KR20210153059A - 중수소화 덱스트로메토르판 및 퀴니딘을 사용하는 정신분열병의 음성 증상의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 퀴니딘 설페이트와 조합하여 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 정신분열증이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 정신분열증의 음성 증상을 치료하는데 유용한 조성물이 또한 개시되어 있다.
Description
본 출원은 2019년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/820,142호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본 개시내용은 정신분열증의 음성 증상의 치료에 관한 것이다. 본 개시내용은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 및 퀴니딘 설페이트의 유효량을 투여함으로써 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
정신분열증은 세계 인구의 약 1%가 유병률을 가지며 장애(disability)의 주요 원인이 되는 심각한 정신과 장애이다(Switaj 등 BMC Psychiatry. 2012;12(1):193; World Health Organization. Mental Health: Schizophrenia. 2012). 질병의 발병은 일반적으로 청소년기 또는 초기 성인기에 발생하며 남성에서 더 일찍 시작되는 경향이 있다. 정신분열증은 소아에서 거의 발생하지 않지만 소아기 발병 정신분열증에 대한 인식이 증가하고 있다(World Health Organization. Mental Health: Schizophrenia. 2012).
정신 분열증의 증상은 일반적으로 "양성" 또는 "음성"으로 설명된다. 양성 증상은 망상, 사고 과정의 장애, 환각, 모순된 생각, 적대감, 및 충동적 행동을 포함한다. 음성 증상에는 동기부여 및 정서적 표현의 결핍, 둔화 정동, 무욕증, 동기부여 부족, 무관심, 사회적 관계 형성 욕구 부족 등이 있다. 음성상은 언어 및 비언어적 의사 소통 모두에서 심각한 표현 결핍으로 나타날 수도 있다. 의사소통 기술의 이러한 손상은 적응형 친사회적 행동 감소, 사회적 고립 및 위축을 초래하는 심각한 기능적 결함을 유발할 수 있다(Del-Monte 등 Psychia Res. 2013;210:29-35; Adamczyk 등 Schizophr Res. 2016;176(2-3):331-339). 또한, 표현 결핍으로 고통받는 환자는 사회적 상호작용에서 등을 돌리고 점점 더 위축되거나 고립되어 질병의 심각성을 더 가중시킬 수 있다. 의사소통은 사회에 통합되어 관계를 형성하고 유지하고, 학교로 진행하고, 이용을 발견하고 유지하는 개인의 능력의 핵심 특징이다(Del-Monte 등 Psychia Res. 2013;210:29-35; Adamczyk 등 Schizophr Res. 2016;176(2-3):331-339). 의사소통의 결핍은 음성 증상의 핵심 특징이며 환자에게 장기적으로 좋지 않은 결과를 초래하는 주요 원인이라고 믿어진다.
음성 증상은 정신분열증 개인의 20%에서 40% 사이에 영향을 미치는 것으로 추정된다(Pai, Nitte Univ J Health Sci. 2015;5(2):104-115). 정신분열증이 있는 안정적인 외래 환자의 거의 60%는 적어도 하나의 음성 증상을 갖고 41%는 두 가지 이상의 음성 증상을 가지고 있다(Bobes 등 J Clin Psychiatry. 2010;71(3):280-6). 음성 증상은 정신분열증의 경과에 영향을 미칠 수 있으며 환자의 장기간 이환율의 상당 부분을 설명할 수 있다(Fervaha 등 Eur Psychiatry. 2014;29(7):449-55; Rabinowitz 등 Schizophr Res. 2012;137(1) -3):147-150, Sicras-Mainar 등BMC Psychiatry. 2014;14:225). 정신분열증의 더 두드러진 음성 증상을 가진 환자는 지속적으로 더 나쁜 기능적 결과를 보였다(Alphs 등 Schizophr Bull. 2006;32(2):225-230; Barnes 등 Health Technol Assess. 2016;20(29); Blanchard 등 Schizophr Res. 2005;77(2-3):151-165; Milev 등 Am J Psychiatry. 2005;162(3):495-506; Ho 등 Am J Psychiatry. 1998;155(9):1196-1201). 음성 증상은 또한 양성 증상보다 삶의 질 저하와 가족/간병인 부담이 더 큰 것과 관련이 있다(Gonfrier 등 J Nutr Health Aging. 2012;16(2):134-137; Kirkpatrick and Fischer, Schizophr Bull. 2006;32(2):246-249; Rofail 등 Qual Life Res. 2016;25(1):201-211; Velligan 등 Schizophr Res. 1997;25(1):21-31; Mantovani 등 Trends Psychiatry Psychother. 2016;38(2):96-99). 이와 같이, 정신분열증의 음성 증상은 질병 관리의 중요한 구성 요소이자 약리학적 치료의 임상적으로 중요한 목표를 나타낸다(Laughren and Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222; Marder 등 Schizophren Bull. 2011;37(2):250-254; Foussias, Schizophr Bull. 2010;36(2):359-369; Strauss 등 J Psychiatr Res. 2013;47(6):783-790). 이러한 표현과 의사소통 결손의 심각성을 감소시키는 치료는 환자의 기능적 능력과 삶의 질을 근본적으로 개선할 가능성이 있다.
ISCTM(International Society for Central Nervous System Clinical Trials and Methodology) 워크숍 패널은 음성 증상의 신뢰할 수 있고 유효한 척도로서 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS, 예를 들어, 음성 인자 점수) 및 음성 증상 평가-16 (NSA-16) 척도의 하위척도 사용을 고려하고, 이러한 중증도는 환자의 기능 장애를 반영한다(Marder 등 Schizophren Bull. 2011;37(2):250-254; Daniel 등 Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011;5(2):87-94; Velligan 등 Psychiatry Res. 2009;169(2):97-100). 또한, 2009 ISCTM 합의문은 원래의 PANSS 음성 하위규모에 비해 PANBS 음성 인자 (예를 들어, PANSC 마더 음성 인자)에 대한 선호도를 표현하였는데, 이는 원래의 하위척도가 N5, 추상적 사고의 어려움 및 N7, 고정관념적 사고를 포함하기 때문이며, 이는 정신분열증의 음성 증상의 허용된 영역 외부에 있는 것으로 여겨진다.(Laughren and Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222).
덱스트로메토르판을 사용한 약리학적 전략을 포함하여 정신분열증의 음성 증상 치료를 위한 다중 개입이 조사 대상이었다(Remington 등 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150; Veerman 등 Drugs. 2017;77(13):1423-1459; Lee 등 J Psychiatr Res. 2015;69:50-56). "현재 조사 중인 전략의 배열과 다양성은 증거 기반 치료의 부족과 병인 및 병태생리학의 기본이 되는 음성 증상에 대한 제한된 이해를 강조한다" (Remington 등 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150 at 134). "음성 증상에 대한 특정 치료법을 뒷받침할 증거가 현재 충분하지 않다." 144에서 Id. "이는 주제의 엄청난 증가와 음성 증상이 확인된 일차 결과인 연구에도 불구하고이다." Id. 현재 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 정신분열병 음성 증상 치료제는 없다.
따라서, 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 약리학적 개입에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다. "이것은 의심할 여지 없이 적어도 부분적으로 음성 증상이 양성 증상의 적절한 제어로 반드시 해결되지 않는 기능 저하에 중요한 역할을 한다는 증거에 의해 주도된다." (Remington 등 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150, 145 페이지). 정신 분열증의 음성 증상이 있는 환자에 대한 효과적인 치료는 환자의 정신 건강, 삶의 질, 간병인 부담을 크게 개선하고 의료 비용을 절감할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염을 퀴니딘 또는 그의 염과 조합하여 사용하여 정신분열증을 가지고 있는 환자의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM)를 퀴니딘 설페이트(Q)와 조합하여 사용하여 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "d6-DM"은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "Q"는 퀴니딘 설페이트를 의미한다.
보다 구체적으로, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 27 mg 내지 54 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4 mg 내지 7.5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 30 mg 내지 45 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4 mg 내지 6 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 34 mg 내지 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖고 임상적으로 안정한 양성 증상을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 치료 전 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원을 겪지 않았다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 환자는 치료 전 6개월 내에 정신과 병원 입원 또는 급성 악화를 갖지 않았다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 환자는 18 이상의 총 PANSS 음성 하위척도 점수(N1 내지 N7)를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 의심/박해, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 환자는 20 이상의 총 PANSS 마더 음성 인자 점수 (N1: 둔화 효과; N2: 정서적 위축; N3: 불량한 관계; N4: 수동적인/무관심한 사회적 위축; N6: 대화의 자발성/흐름 결여; G7: 운동 지연; 및 G16: 적극적인 사회적 회피)를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 비전형 항정신병약으로 치료되고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 3 개월 동안 비전형 항정신병약으로 치료되었고, 비전형 항정신병약의 용량은 적어도 1 개월 동안 안정적이었다. 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원이 없었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 항우울제로 치료되고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 환자는 적어도 3 개월 동안 항우울제로 치료되었고, 그리고 상기 항우울제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 최면제로 치료되고 있다. 일부 구현예에서, 최면제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 불면증, 불안, 안절부절, 또는 초조에 대해 1일 2 mg의 총용량까지 로라제팜으로 치료되고 있다. 일부 구현예에서, 로라제팜의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 하나 이상의 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 클로자핀으로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 로라제팜 이외의 벤조디아제핀으로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 레보도파로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 전형적인 항정신병약으로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 하기인 제제로 치료되고 있지 않다:
(a) 퀴니딘의 혈장 수준을 증가시키고;
(b) CYP2D6에 의해 대사되고;
(c) 퀴니딘과 관련되고;
(d) 덱스트로메토르판과 함께 투여될 때 세로토닌 증후군을 일으키고;
(e) 덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 혈장 수준을 감소시키고;
(f) 클로자핀이거나; 또는
(g) 전형적인 항정신병약이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 항콜린성 약물로 치료되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 치료 1년 전에 전기경련 치료, 반복적 경두개 자기 자극 또는 뇌심부 자극을 받지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 중증 근무력증이 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 분열정동성 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 양극성 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 우울 장애 및/또는 6 이상의 정신분열증(CDSS) 점수에 대한 캘거리 우울증 척도를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 심슨-앵거스 척도 (SAS): 보행, 팔 낙하, 어깨 떨림, 팔꿈치 강직, 손목 강직, 다리 흔들림, 머리 회전, 및 미간 탭의 8개 항목의 합계에 대해 3 초과의 점수를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 처방의에 의해 결정 시, 동반하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환, 신경적 장애, 인지 장애, 신경변성 장애, 간 장애, 신장 장애, 대사 장애, 혈액학적 장애, 면역학적 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 또는 위장 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 자살 위험이 없다. 일부 구현예에서, 자살 위험은 하기 중 하나 이상에 의해 결정된다:
(a) 처방의의 판단;
(b) 환자는 콜롬비아 자살 심각도 등급 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS 자살 관념형성 항목 4(특정 계획 없이, 일부 활동 의도로 활동 자살 관념형성))에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SSSR 항목 4를 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드가 6개월 이내에 발생하였고;
(c) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 5(특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 관념형성)에 대해 예라고 답하고 이들 C-SSRS 항목 5를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드는 6개월 이내에 발생하였고; 그리고
(d) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 (능동 시도, 중단 시도, 유산 시도, 예비 행위 또는 행동)에 대한 5 중 임의의 것에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SRRS 항목 중 임의의 것을 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드는 치료 전 2년 이내에 발생하였다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b), (c) 및 (d) 모두에 의해 결정된다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b) 및 (c)에 의해 결정된다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a) 및 (b)에 의해 결정된다. 예를 들어, 그러한 일부 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b), (c), 또는 (d) 중 어느 하나에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는하기 중 임의의 하나 이상의 심혈관 이력이 없다:
(a) 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축(PVC)의 존재, QTc 연장 또는 심실성 부정맥의 이력 또는 증거;
(b) 심실 조율로 인한 경우를 제외하고 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과 및 여성의 경우 470 msec 초과의 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하는 QTc;
(c) 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력; 및
(d) 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 체위성 빈맥의 이력 또는 존재. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 환자는 (a), (b), (c), 및 (d) 모두의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 구현예에서, 환자는 (a), (b) 및 (c)의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 구현예에서, 환자는 (a) 및 (b)의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 실시예에서 (a), (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 이력이 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 항정신병약에 의한 치료에 부차적인 가성파킨슨증을 가지고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 물질 및/또는 알코올 남용의 이력이 없지만 담배 및/또는 니코틴 제품을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 대마초에 대한 음성 소변 약물 스크리닝에 의해 입증되는 바와 같이 레크리에이션 또는 의약용 마리화나를 사용하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 B형 감염 표면 항원, C형 감염 항체, 또는 HIV 항체에 대해 양성을 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 치료의 첫 번째주 동안, d6-DM은 1일 1회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 두 번째주 동안, d6-DM은 1일 2회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 치료의 처음 3일 동안, d6-DM은 1일 1회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 다음 4일 동안, d6-DM은 1일 2회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자에게 클로자핀 이외의 비전형 항정신병약이 추가로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 18세 내지 60세의 남성 또는 여성 환자이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 출산 가능성의 여성이다. 일부 구현예에서, 환자는: (a) 소변 임신 테스트가 음성이고; (b) 마지막 투여 후 30일 동안 치료 기간 동안 수유 중이거나 임신을 계획하지 않는 경우; (c) 치료 전에 피임 방법을 사용하지 않거나 사용할 의향이 있으며 마지막 투여 후 28일까지 동일한 방법을 계속 사용한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 덱스트로메토르판, 퀴니딘, 아편제 약물, d6-DM, Q, 또는 그의 임의의 성분에 과민증을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 약물에 대한 알러지 또는 과민증을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 1개 이상의 임상적으로 유의한 실험실 비정상, 임상적으로 우려되는 1개 이상의 안전성 값, 또는 상위 2배보다 큰 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 갖지 않는다. 처방의가 결정한 정상 한계.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 정신분열증에 대한 진단 및 통계 매뉴얼(DSM) 기준에 기초하여 정신분열증을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 DSM 기준에 따른 진단은 M.I.N.I.(Mini International Neuropsychiatric Interview)에 의해 확인되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 분열정동성 장애가 없다. 일부 구현예에서, 환자는 양극성 장애가 없다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 치료는 치료 전 기준선으로부터 PANSS 마더 음성 인자 점수의 적어도 20% 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 치료 전 기준선으로부터 PANSS 마더 음성 인자 점수에서 적어도 2점 감소를 초래한다.
본원에 개시된 방법은 또한 선택적으로, 다른 치료제, 예를 들어 정신분열증의 치료에 유용한 하나 이상의 치료제와 함께 d6-DM 및 Q의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 클로자핀 이외의 비전형 항정신병약(예를 들어, 2세대 비전형 항정신병 약물(SGA))과 조합하여 투여될 수 있다.
또한 본원에서는 d6-DM 및 Q의 치료적 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는데 사용하기 위한 d6-DM 및 Q를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는데 있어서 d6-DM 및 Q의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법에서 d6-DM 및 Q의 용도를 제공한다. 정신분열증의 음성 증상을 치료하는데 유용한 조성물이 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상의 치료에 사용하기 위한 치료적 유효량의 d6-DM을 포함하는 약제를 제공하며, 이는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 치료 유효량의 Q과 조합하여 사용된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 d6-DM이 치료 유효량의 Q와 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는, 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는데 사용하기 위한 치료 유효량의 d6-DM을 제공하며, 여기서 두 약제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 d6-DM 및 치료적 유효량의 Q의 조합을 제공하며, 여기서 두 약제는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위해 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 치료 유효량의 Q와 조합하여 사용되는, 치료 유효량의 d6-DM을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM)의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 실시예 1로부터의 연구에서 연구 설계 및 평가 계획을 도시한다. 연구 약물(활성 또는 위약)은 대략 12시간 간격으로 아침에 1 캡슐 및 저녁에 1 캡슐로 투여되었다. M: 아침 용량(mg d6-DM/mg Q); E: 저녁 용량(mg d6-DM/mg Q); *: 4차 방문(43일차) 계층화는 치료 반응 기준에 따른 재무작위화(1:1)를 기반으로 하였다.
도 3은 실시예 1로부터의 연구에서 수정된 치료 의도(mITT) 집단에서 환자의 성향을 도시한다.
도 4는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 NSA-16 총 평균 점수(순차 병행 비교 설계(SPCD), mITT 집단)를 도시한다.
도 5는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 총 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 6는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 음성 하위척도 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 7는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 마더 인자 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 8은 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 친사회적 인자 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 9는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 NSA-16 글로벌 음성 증상 등급(SPCD, mITT 집단)을 도시한다.
도 10은 실시예 1로부터의 연구에서 "많이" 또는 "매우 많이" 개선된 PGI-C 등급: 1상 (기준선에서 6주차까지) 및 2상 (6주차에서 12주차까지)를 도시한다.
도 2는 실시예 1로부터의 연구에서 연구 설계 및 평가 계획을 도시한다. 연구 약물(활성 또는 위약)은 대략 12시간 간격으로 아침에 1 캡슐 및 저녁에 1 캡슐로 투여되었다. M: 아침 용량(mg d6-DM/mg Q); E: 저녁 용량(mg d6-DM/mg Q); *: 4차 방문(43일차) 계층화는 치료 반응 기준에 따른 재무작위화(1:1)를 기반으로 하였다.
도 3은 실시예 1로부터의 연구에서 수정된 치료 의도(mITT) 집단에서 환자의 성향을 도시한다.
도 4는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 NSA-16 총 평균 점수(순차 병행 비교 설계(SPCD), mITT 집단)를 도시한다.
도 5는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 총 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 6는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 음성 하위척도 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 7는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 마더 인자 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 8은 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 PANSS 친사회적 인자 평균 점수(SPCD, mITT 집단)를 도시한다.
도 9는 실시예 1로부터의 연구에서 방문에 의한 NSA-16 글로벌 음성 증상 등급(SPCD, mITT 집단)을 도시한다.
도 10은 실시예 1로부터의 연구에서 "많이" 또는 "매우 많이" 개선된 PGI-C 등급: 1상 (기준선에서 6주차까지) 및 2상 (6주차에서 12주차까지)를 도시한다.
다음의 상세한 설명 및 실시예는 본 개시내용의 특정 구현예를 예시한다. 당업자는 본 개시내용의 범위에 포함되는 본 개시내용의 수많은 변형 및 수정이 있음을 인식할 것이다. 따라서, 특정 구현예에 대한 설명은 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 개시내용을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 상세한 설명 전체에 걸쳐 특정한 용어를 정의한다. 본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시와 관련하여 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
공개 및 미공개 출원, 특허 및 문헌 참조를 포함하지만 이에 국한되지 않는 여기에 인용된 모든 참조는 전체가 참조로 여기에 포함되며 이로써 본 명세서의 일부가 된다. 인용된 참고 문헌이 여기의 개시내용과 상충하는 범위 내에서 명세서가 우선한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단어의 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 형태도 포함하고; 예로서, 용어 "a", "an" 및 "the"는 단수 또는 복수로 이해된다. 예로서, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다. "또는"이라는 용어는 특정 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트(Q)를 투여함으로써 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위한 d6-DM 및 Q의 용도도 제공된다. d6-DM 및 Q를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 또한 개시되어 있고 본원에 기재된 치료 방법 및 용도에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "d6-DM"은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "Q"는 퀴니딘 설페이트를 의미한다.
본 명세서에서 "정신분열증을 가지고 있는 환자"는 정신분열증을 갖고 있는 것으로 진단된 환자를 의미한다.
"정신분열증의 음성 증상"에는 둔화 정동, 정서적 위축, 불량한 관계, 수동적인/무관심한 사회적 위축, 자발성 및 대화 흐름의 부족, 운동 지연, 적극적인 사회적 회피, 추상적 사고의 어려움, 고정관념적 사고, 무언증, 비사회성, 무쾌감증, 및 무욕증 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 둔화 정동이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 정서적 위축이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 불량한 관계이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 수동적/무관심적 사회적 위축이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 자발성 및 대화의 흐름의 부족이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 운동 지연이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 적극적인 사회적 회피이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 추상적 사고의 어려움이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 고정관념적 사고이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 무언증이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 비사회성이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 무쾌감증이다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 음성 증상은 무욕증이다.
음성 증상 외에도, 정신 분열증 환자는 하나 이상의 양성 증상을 나타낼 수 있다. 정신분열증의 예시적인 양성 증상은 망상, 개념적 혼란, 환각, 흥분, 거대자신감, 의심/박해 및 적대감을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "정신분열증의 음성 증상 치료"는 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 개선하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "친사회적 인자 치료"라는 용어는 하나 이상의 친사회적 인자를 개선하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는"은 정신분열증; 우울증; 및 임의의 추체외 증상의 임의의 양성 증상 중 하나 이상에 대한 효과와 상관없이 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 개선하는 것을 의미한다.
용어 "중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트(Q)의 치료 유효량"은 병용 투여시 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 개선하기에 충분한 d6-DM의 양 및 Q의 양을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, d6-DM 및 Q에 적용되는 용어 "조합"은 d6-DM 및 Q 둘 다를 포함하는 단일 약제학적 조성물(제형) 또는 각각이 d6-DM 또는 Q를 포함하는 조합하여 투여될 2개의 개별 약제학적 조성물(제형)을 의미한다.
본원에 사용된 "조합으로" 또는 "공동 투여"로 투여되는 것은 하나의 조성물에서 동시에, 또는 상이한 조성물에서 동시에, 또는 순차적으로 d6-DM 및 Q의 투여를 지칭한다. "병용" 또는 "공동 투여" 투여로 간주되는 순차 투여의 경우, d6-DM 및 Q는 환자의 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데 유익한 효과를 얻을 수 있는 시간 간격으로 분리하여 투여된다.
"환자" 및 "대상체"라는 용어는 인간을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 정신분열증을 가지고 있는 인간이다.
특정 대안적인 구현예에서, 하이드로브로마이드 이외의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판의 염 형태 및 설페이트 이외의 퀴니딘의 염 형태가 본원에 기재된 구현예에서 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 용량은 각각 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 및 퀴니딘(즉, d6-DM 및 Q)의 브롬화수소염 및 설페이트 형태를 지칭한다. 이러한 정보에 기초하여, 당업자는 활성 성분의 각각의 유리 염기 형태에 대한 상응하는 투여량을 계산할 수 있다. 당업자는 덱스트로메토르판의 염에 대한 분자량 및 덱스트로메토르판의 유리 염기에 대한 분자량을 계산하고 이 비율을 사용하여 염 뿐만 아니라 유리 염기에 대한 적절한 투여량을 계산할 수 있다.
치료 방법
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트(Q)를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서는 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, d6-DM은 1일 2회 27 mg 내지 54 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4 mg 내지 7.5 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서는 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, d6-DM은 1일 2회 30 mg 내지 45 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4 mg 내지 6 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, d6-DM은 1일 2회 34 mg 내지 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 갖고 임상적으로 안정한 양성 증상을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 치료 전 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원을 겪지 않았다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 환자는 치료 전 6개월 내에 정신과 병원 입원 또는 급성 악화를 갖지 않았다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 18 이상의 총 PANSS 음성 하위척도 점수(N1 내지 N7)를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 의심/박해, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 환자는 20 이상의 총 PANSS 마더 음성 인자 점수 (N1: 둔화 효과; N2: 정서적 위축; N3: 불량한 관계; N4: 수동적인/무관심한 사회적 위축; N6: 대화의 자발성/흐름 결여; G7: 운동 지연; 및 G16: 적극적인 사회적 회피)를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 비전형 항정신약으로 치료되고, 있고 환자는 적어도 3 개월 동안 비전형 항정신병약으로 치료되었다, 비전형 항정신병약의 용량은 적어도 1 개월 동안 안정적이었다. 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원이 없었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 항우울제로 치료되고 있고, 환자는 적어도 3 개월 동안 항우울제로 치료되었고, 그리고 상기 항우울제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 최면제로 치료되고 있고, 상기 최면제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
일부 구현예에서,본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 불면증, 불안, 안절부절, 또는 초조에 대해 1일 2 mg의 총용량까지 로라제팜으로 치료되고 있고, 상기 로라제팜의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 Q와 동시에 특정 추가 치료제로 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 Q에 의한 치료의 시작 전에 2주 내에 특정 추가 치료제(들)를 취하지 않았거나 또는 추가 치료제의 5 반감기 중 더 길지 않았다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 하나 이상의 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)로 치료되고 있지 않다. 예시적인 MAOI는 카밤아제핀, 사이프로테론, 하이퍼포린, 옥스카르브아제핀, 페노바르비탈, 페나이토인, 리팜피신, 및 세인트 존스 워트(St. John's Wort)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 클로자핀으로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 로라제팜 이외의 벤조디아제핀으로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 레보도파로 치료되고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 전형적인 항정신병약으로 치료되고 있지 않다. 예시적인 전형적인 항정신병약은 할로페리돌, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 플루펜아진, 메소리다진, 트리플루페라진, 퍼펜아진, 및 클로르프로마진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 하기인 제제로 치료되고 있지 않다:
(a) 퀴니딘의 혈장 수준을 증가시키고;
(b) CYP2D6에 의해 대사되고;
(c) 퀴니딘과 관련되고;
(d) 덱스트로메토르판과 함께 투여될 때 세로토닌 증후군을 일으키고;
(e) 덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 혈장 수준을 감소시키고;
(f) 클로자핀이거나; 또는
(g) 전형적인 항정신병약이다.
일부 구현예에서, 환자는 퀴니딘의 혈장 수준을 증가시킬 수 있는 제제로 치료되지 않는다. 퀴니딘의 혈장 수준을 증가시킬 수 있는 예시적인 제제는 아미오다론, 탄산탈수효소 억제제, 시메티딘, 딜티아젬, 이트라코나졸, 케토코나졸, 매크롤라이드 항생제, 프로테아제 억제제, 및 보리코나졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 매크롤라이드 항생제의 비제한적인 예는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 및 록시트로마이신을 포함한다. 프로테아제 억제제의 비제한적인 예는 사퀴나비르, 리토나비르, 아타자나비르, 및 인디나비르를 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 CYP2D6에 의해 대사되고 퀴니딘과 공동 투여되는 경우 증가된 혈장 수준을 가질 수 있는 제제로 치료되지 않는다. CYP2D6에 의해 대사되고 퀴니딘과 공동 투여되는 경우 혈장 수준이 증가할 수 있는 예시적인 제제는 덱스트로메토르판 (일반의약품 또는 처방전), 삼환형 항우울제 (TCA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다, 및 아토목세틴. TCA의 비제한적인 예는 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린을 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 퀴니딘과 관련된 제제로 치료되지 않는다. 퀴니딘과 관련된 예시적인 제제는 퀴닌 및 메플로퀸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 덱스트로메토르판과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 제제로 치료되지 않는다. 덱스트로메토르판과 함께 투여될 때 세로토닌 증후군을 생성하는 예시적인 제제는 MAOI를 포함한다. 예시적인 MAOI의 비제한적인 예는 카밤아제핀, 사이프로테론, 하이퍼포린, 옥스카르브아제핀, 페노바르비탈, 페나이토인, 리팜피신, 및 세인트 존스 워트(St. John's Wort)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 항콜린성 약물로 치료되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 치료 1년 전에 전기경련 치료, 반복적 경두개 자기 자극 또는 뇌심부 자극을 받지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 중증 근무력증이 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 우울 장애 및/또는 6 이상의 정신분열증(CDSS) 점수에 대한 캘거리 우울증 척도.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 심슨-앵거스 척도 (SAS): 보행, 팔 낙하, 어깨 떨림, 팔꿈치 강직, 손목 강직, 다리 흔들림, 머리 회전, 및 미간 탭의 8개 항목의 합계에 대해 3 초과의 점수를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 처방의에 의해 결정 시, 동반하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환, 신경적 장애, 인지 장애, 신경변성 장애, 간 장애, 신장 장애, 대사 장애, 혈액학적 장애, 면역학적 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 또는 위장 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 분열정동성 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 양극성 장애가 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 자살 위험이 없다. 일부 구현예에서, 자살 위험은 하기 중 하나 이상에 의해 결정된다:
(a) 처방의의 판단;
(b) 환자는 콜롬비아 자살 심각도 등급 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS 자살 관념형성 항목 4(특정 계획 없이, 일부 활동 의도로 활동 자살 관념형성))에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SSSR 항목 4를 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드가 6개월 이내에 발생하였고;
(c) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 5(특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 관념형성)에 대해 예라고 답하고 이들 C-SSRS 항목 5를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드는 6개월 이내에 발생하였고; 그리고
(d) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 (능동 시도, 중단 시도, 유산 시도, 예비 행위 또는 행동)에 대한 5 중 임의의 것에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SRRS 항목 중 임의의 것을 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드는 치료 전 2년 이내에 발생하였다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b), (c) 및 (d) 모두에 의해 결정된다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b) 및 (c)에 의해 결정된다. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 자살 위험은 (a) 및 (b)에 의해 결정된다. 예를 들어, 그러한 일부 구현예에서, 자살 위험은 (a), (b), (c), 또는 (d) 중 어느 하나에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는하기 중 임의의 하나 이상의 심혈관 이력이 없다:
(a) 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축(PVC)의 존재, QTc 연장 또는 심실성 부정맥의 이력 또는 증거;
(b) 심실 조율로 인한 경우를 제외하고 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과 및 여성의 경우 470 msec 초과의 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하는 QTc;
(c) 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력; 및
(d) 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 체위성 빈맥의 이력 또는 존재. 예를 들어, 일부 그러한 구현예에서, 환자는 (a), (b), (c), 및 (d) 모두의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 구현예에서, 환자는 (a), (b) 및 (c)의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 구현예에서, 환자는 (a) 및 (b)의 이력이 없다. 예를 들어, 일부 이러한 실시예에서 (a), (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 이력이 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 항정신병약에 의한 치료에 부차적인 가성파킨슨증을 가지고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 환자는 물질 및/또는 알코올 남용의 이력이 없지만 담배 및/또는 니코틴 제품을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 대마초에 대한 음성 소변 약물 스크리닝에 의해 입증되는 바와 같이 레크리에이션 또는 의약용 마리화나를 사용하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 B형 감염 표면 항원, C형 감염 항체, 또는 HIV 항체에 대해 양성을 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 치료의 첫 번째주 동안, d6-DM은 1일 1회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 두 번째주 동안, d6-DM은 1일 2회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 치료의 처음 3일 동안, d6-DM은 1일 1회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 다음 4일 동안, d6-DM은 1일 2회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 친사회적 인자를 치료하는 방법을 제공한다 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q을 투여하는 것을 포함한다. Pro사회적 인자는 다음의 PANSS 인자를 포함한다: G16(적극적인 사회적 회피); N2(정서적 위축); N4(수동적/무관심한 사회적 위축); N7(고정관념적 사고); P3(환각 행동); 및 P6(의심/박해).
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 정신분열증에 대한 진단 및 통계 매뉴얼(DSM) 기준에 기초하여 정신분열증을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, DSM 기준은 American Psychiatric Association's (2000) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR)에 기재된 기준이며, 이는 그러한 기준의 개시내용에 대해 참조로 본원에 포함된다. 일부 구현예에서, DSM 기준은 American Psychiatric Association's (2013) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision (DSM-V)에 기재된 기준이며, 이는 그러한 기준의 개시내용에 대해 참조로 본원에 포함된다.
일부 구현예에서, DSM 기준에 기초한 환자의 정신분열증 진단은 Mini International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I.)에 의해 확인되었다. M.I.N.I. DSM-IV 및 DSM-5를 포함한 정신과 장애에 대한 간략한 구조화된 진단 인터뷰이다. 일부 구현예에서, M.I.N.I. 정신 분열증의 진단을 확인하는 데 사용되는 DSM-IV-TR 기준에 기반한 M.I.N.I. Version 6.0이다. 일부 구현예에서, M.I.N.I. 정신 분열증의 진단을 확인하는 데 사용되는 DSM-V 기준에 기반한 M.I.N.I. Version 7.0.2이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 실시예 1로부터의 연구의 섹션 1.3.1에 기재된 예시적인 포함 기준 중 하나, 하나 초과, 또는 모두를 충족시킨다. 일부 구현예에서, 환자는 실시예 2로부터의 연구의 섹션 2.1에 기재된 예시적인 포함 기준 중 하나, 하나 초과, 또는 모두를 만족시킨다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 실시예 1로부터의 연구의 섹션 1.3.2에 기재된 예시적인 배제 기준 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 실시예 2로부터의 연구의 섹션 2.2에 기재된 예시적인 배제 기준 중 하나 이상을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 18세 내지 60세의 남성 또는 여성 환자이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 출산 가능성의 여성이다. 일부 구현예에서, 환자는: (a) 소변 임신 테스트가 음성이고; (b) 마지막 투여 후 30일 동안 치료 기간 동안 수유 중이거나 임신을 계획하지 않는 경우; (c) 치료 전에 피임 방법을 사용하지 않거나 사용할 의향이 있으며 마지막 투여 후 28일까지 동일한 방법을 계속 사용한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 덱스트로메토르판, 퀴니딘, 아편제 약물, d6-DM, Q, 또는 그의 임의의 성분에 과민증을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 약물에 대한 알러지 또는 과민증을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 1개 이상의 임상적으로 유의한 실험실 비정상, 임상적으로 우려되는 1개 이상의 안전성 값, 또는 상위 2배보다 큰 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 갖지 않는다. 처방의가 결정한 정상 한계.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 환자의 ALDH2 유전자형과 관계없이 d6-DM 및 Q가 투여된다.
Lee 등 (Psychiatr Res. 2015;69:50-56)는 항정신병약 리스페리돈 치료에 추가로 덱스트로메토르판을 평가하였다. 그 연구에서, Lee 등은 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS) 및 음성 증상 평가 척도(SANS)를 사용하여 환자를 평가하였다. 52에서 Id. 리스페리돈과 덱스트로메토르판에 의해 치료된 환자와 리스페리돈과 위약으로 치료한 환자 간에 PANSS와 SANS 점수에서 유의차가 보고되지 않았다. Id.
Lee 등 (Psychiatr Res. 2015;69:50)는 또한 ALDH2 유전자의 ALDH2*2 대립유전자를 가진 13명의 환자 하위군을 평가하였다(7명은 리스페리돈과 덱스트로메토르판 투여, 6명은 리스페리돈과 위약 투여). 표 2를 포함하여 52-53에서 Id. ALDH2 대립유전자는 아시아 인구의 약 50%가 가지고 있지만 백인에서는 거의 볼 수 없다. 54에서 Id. PANSS 음성 증상 하위척도를 포함한 PANSS 점수에서는 두 그룹(덱스트로메토르판 대 위약)에서 유의차가 보고되지 않았지만 총 SANS 점수에서는 유의차가 보고되었다. 52-53에서 Id. Lee 등에 따르면, 이러한 결과는 ALDH2 유전자가 SANS 총점의 변화에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 54에서 Id. Lee 등 또한 연구의 몇 가지 제한 사항을 언급하고 결과가 서구 인구에 적용 가능한지 여부에 대해 질문하였다. Id. 임의의 후속 연구에서 ALDH2*2 대립 유전자를 가진 환자의 이 하위군을 추가로 평가했는지는 분명하지 않는다.
본원에 기재되고 예시된 연구에서, 환자의 ALDH2 유전자형은 결정되지 않았다. d6-DM 및 Q(d6-DM/Q)를 포함하는 조성물은 환자의 ALDH2 유전자형과 상관없이 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위해 투여되었다(예를 들어, 실시예 1로부터의 연구 참조; 실시예 2의 연구도 참조) .
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 예를 들어 정신분열증의 치료에 대해 공지되거나 확인된 하나 이상의 치료제와 같은 다른 치료제와 함께 d6-DM 및 Q가 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자에게 클로자핀 이외의 비전형 항정신병약이 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 비전형 항정신병약은 정신분열증의 치료를 위한 그의 미국 포장 삽입물의 용량 안내 내에서 투여된다. 일부 구현예에서, 비전형 항정신병약은 경구 및 지속성 근육내 주사가능이다. 일부 구현예에서, 비전형 항정신병약은 2세대 비전형 항정신병 약물(SGA)이다. 예시적인 SGA는 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 및 루라시돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 초과의 SGA로 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 불면증에 대한 저용량 쿠에티아핀(예를 들어, 밤에 최대 50 mg)을 제외하고는 하나 초과의 SGA로 치료되지 않는다.
일부 구현예에서, d6-DM은 24 mg, 28 mg, 34 mg 또는 42.63 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 24 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 28 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 34 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 42.63 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, Q는 4.9 mg의 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 단위 복용 형태로 투여되거나 사용된다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 단위 복용 형태는 24 mg, 28 mg, 34 mg, 또는 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 복용 형태는 24 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 복용 형태는 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 복용 형태는 34 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 복용 형태는 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 포함한다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q의 단위 복용 형태는 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q의 단위 복용 형태는 캡슐 형태이다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 조합된 용량으로, 또는 개별 용량으로 투여되거나 사용된다. 일부 구현예에서, 개별 용량은 실질적으로 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q의 조합 용량(또는 동시에 투여되는 개별 용량)은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 더 빈번하게 투여된다. 예를 들어: 1일 24 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q는 단일 용량으로 제공되고; 1일 48 mg의 d6-DM 및 9.8 mg의 Q는 두 가지 용량으로 제공되고, 각 용량은 24 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유하고; 1일 당 68 mg의 d6-DM 및 9.8 mg의 Q는 두 가지 용량으로 제공되고, 각 용량은 34 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유하고; 1일 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q는 단일 용량으로 제공되고; 1일 56 mg의 d6-DM 및 9.8 mg의 Q는 두 가지 용량으로 제공되고, 각 용량은 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유하거나; 또는 1일 85.26 mg의 d6-DM 및 9.8 mg의 Q는 두 가지 용량으로 제공되고, 각 용량은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 조합 용량에서 d6-DM 및 Q의 총량은 1일 투여되는 투여량의 수에 따라 조정되어, 환자에게 적합한 1일 총 투여량을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 1일 당 68 및 9.8 mg의 Q가 2회 용량으로 제공되고, 각각의 용량은 34 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 2회 용량은 6, 8, 10, 12, 14, 또는 16 시간 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2회 용량은 12시간 간격으로 투여된다(예를 들어, 아침 및 저녁).
일부 구현예에서, 1일 당 85.26 mg의 d6-DM 및 9.8 mg의 Q가 2회 용량으로 제공되고, 각각의 용량은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 2회 용량은 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 또는 약 16 시간 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2회 용량은 약 12시간 간격으로 투여된다(예를 들어, 아침 및 저녁).
일부 구현예에서, 치료는 더 낮은 1일 용량, 예를 들어 1일 당 4.9 mg의 Q와 조합된 24 mg 또는 28 mg의 d6-DM에서 개시되고, 1일 당 9.8 mg의 Q와 조합하여 85.26 mg의 d6-DM까지 증가된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 치료의 첫 번째주 동안, d6-DM은 1일 1회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 두 번째주 동안, d6-DM은 1일 2회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료의 처음 3일 동안, d6-DM은 1일 1회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 치료의 다음 4일 동안, d6-DM은 1일 2회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고 치료의 나머지 동안, d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 개시된 투여량 및 범위 밖의 투여량이 일부 경우에 투여될 수 있다. 또한, 통상의 숙련된 임상의 또는 치료 의사는 개인의 반응을 고려하여 요볍을 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있음에 유의한다.
경구 투여는 정신분열증을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위해 Q와 조합된 d6-DM의 유효 투여량을 환자에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 d6-DM 및 Q와 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 조합을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 단위 복용 형태로 경구 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q의 단위 복용 형태는 캡슐 형태이다.
d6-DM 및 Q는 하나 이상의 약제학적 조성물에서 활성 성분으로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 현탁액, 샤세트, 카셰, 용액 및 엘릭시르와 같은 형태로 제조될 수 있다. 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 등을 경구 고형 제제에 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 고체 제제(예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제)로서 제조된다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 액체 제제로서 제조된다. 일부 구현예에서, 경구 고형 제제는 캡슐 또는 정제이다. 원하는 경우, 캡슐 또는 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 별도의 단위 예컨대 캡슐, 카셰, 샤세트, 패치, 정제, 및 에어로졸 스프레이로 제공될 수 있으며, 각각은 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로서 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 조성물은 임의의 통상적인 약학 방법에 의해 제조될 수 있지만, 대부분의 방법은 전형적으로 활성 성분을 하나 이상의 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 선택적으로 생성물을 원하는 제시로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 선택적으로 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 Q는 캡슐 형태로 함께 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 Q를 포함하는 캡슐은 즉시 방출 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 3이다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 24 mg, 28 mg, 34 mg, 또는 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 24 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 34 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 34 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유하고, 1일 2회 투여된다.
[158] 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q를 함유하고, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐(또는 활성 성분으로서 d6-DM 및 Q를 포함하는 다른 조성물)은 또한 불활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 및/또는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘로 이루어지거나 이를 포함한다.
중수소화 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드
덱스트로메토르판(DM)은 (+)-3-메톡시-N-메틸모르피난의 일반적인 이름으로, 모르핀 유사 오피오이드의 우회전 유사체인 분자 부류 중 하나이다. 도 1은 도 1에 도시된 위치에서 중수소가 6개의 수소 원자를 대체한 DM의 중수소화 동위원소인 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM)의 구조를 도시한다.
일부 구현예에서, d6-DM은 단리되거나 정제되고, 예를 들어, d6-DM은 각각 존재하는 d6-DM의 동위이성질체의 총량의 적어도 50중량% (예를 들어, 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 99.9%)의 순도로 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, d6-DM을 포함하는 조성물은 중량 기준으로 동위이성질체의 적어도 50%가 d6-DM이면 화합물의 동위이성질체 분포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, D를 갖는 것으로 지정된 d6-DM의 임의의 위치는 d6-DM 내의 지정된 위치(들)에서 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5%)의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 따라서, 일부 구현예에서, d6-DM을 포함하는 조성물은 동위이성질체의 80% 이상이 지정된 위치(들)에 D를 포함한다면, 화합물의 동위이성질체의 분포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, d6-DM은 화합물의 다른 동위이성질체가 실질적으로 없고, 예를 들어, 다른 동위이성질체의 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만 존재한다.
[164] d6-DM의 합성은 숙련된 합성 화학자에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 관련 절차 및 중간체는 예를 들어 문헌[Kim 등 (Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651) 및 Newman 등 (J Med Chem 1992, 35:4135)]에 개시된다.
일부 구현예에 따른 d6-DM 합성을 위한 편리한 방법은 덱스트로메토르판의 제조에 사용되는 합성 방법에서 적절한 중수소화된 중간체 및 시약을 대체한다. 이러한 방법은 예를 들어 그 전체가 참고로 포함된 미국 특허 번호 7,973,049에 기재되어 있다.
d6-DM을 합성하는 추가 방법은 당업자의 수단에 속한다. d6-DM 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 하기에서 기재된 것을 포함한다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene 등 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser 등 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); 및 그 후속 판.
퀴니딘 설페이트
본 개시내용은 d6-DM과 조합된 퀴니딘 설페이트(Q)의 사용을 구상한다. 대부분의 사람들(미국 일반 인구의 약 90%를 포함하는 것으로 추정됨)에서, 덱스트로메토르판은 CYP2D6에 의해 촉매되고 신체에서 빠르게 제거되는 덱스트로판으로의 광범위한 간 O-탈메틸화를 겪는다(Ramachander 등 J. Pharm. Sci. 1977;66(7):1047-1048; Vetticaden 등 Pharm. Res. 1989;6(1):13-19). 그러나 퀴니딘은 강력한 CYP2D6 억제제이며 특히 이러한 용도로 연구되었다(예를 들어, 미국 제5,206,248호). 퀴니딘, Q ((C20H24N2O2)2ㆍH2SO4ㆍ2H2O)의 설페이트 형태의 화학 구조는 다음과 같다:
퀴니딘 투여는 광범위한 덱스트로메토르판 대사체 표현형을 가진 대상체를 불량한 대사체 표현형으로 전환시킬 수 있다(Inaba 등 Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 22:199-200).
예시적인 척도
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 척도 또는 당업계에 공지된 다른 척도가 사용될 수 있다. 예시적인 척도는 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS), 16-항목 음성 증상 평가 (NSA-16), 임상 전반적 인상(CGI) 척도 (예를 들어, 중증도에 대한 임상 전반적 인상(CGI-S), 변화에 대한 임상 전반적 인상(CGI-C)), 변화에 대한 환자 전반적 인상(PGI-C), 정신분열증에서의 인지 강화를 개선시키기 위한 측정 및 치료 연구 (MATRICS), 공통 인지 배터리 (MCCB), 정신분열에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS), 및 보상 과제에 대한 노력 비용 (EEfRT)을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 척도를 사용하여 치료 전에 환자의 기준선 상태를 평가한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 척도를 사용하여 치료 동안 다양한 지점에서 환자의 진행을 평가한다. 일부 구현예에서, 치료 중 하나 이상의 지점에서 환자의 진행은 치료 전 환자의 기준선 상태와 비교된다.
양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)
PANSS는 정신분열증의 음성 및 양성 증상에 대한 신뢰할 수 있고 유효한 측정으로 광범위하게 사용되는 검증된 임상 척도이다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345). 이 척도는 정신분열증의 양성 및 음성 증후군을 종합적으로 평가하는 30개의 개별 항목으로 구성되며, 여기에는 서로 간의 관계 및 전반적 정신병리학이 포함된다. 각각 "1"(없음)에서 "7"(매우 심함)까지 점수화된다.
PANSS의 확립된 정신측정 특성은 정신분열증의 카테고리적 또는 차원적 관점의 일부로서 긍정적, 부정적 및 일반 정신병리의 평가를 허용한다(Kay, Schizophr Bull. 1987;13(2):261-276; Kumari 등 J Addict Res Ther. 2017;8(3)). 따라서, 항목의 다양한 조합은 일반적으로 정신분열증 음성 증후군의 특정 측면을 점수화하는 인자 구조로 분석된다.
PANSS에 대한 5가지 요소 솔루션의 개념은 임상 시험에서 성공적으로 사용되었으며 정신분열증의 5가지 요소 또는 차원을 식별한다. 1) 음성 증상; 2) 양성 증상; 3) 혼란스러운 생각; 4) 통제되지 않은 적대감/흥분; 5) 불안/우울증(Lindenmayer 등 Psychopathology. 1995;28(1):22-31; Marder 등 J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546). 마더는 2건의 대조 시험에서 5가지 요소 솔루션을 조사한 결과 5가지 모든 측면에서 리스페리돈이 할로페리돌보다 훨씬 더 큰 개선 효과를 나타내었으며, 특히 1인자(음성 증상)에 대한 리스페리돈 대 할로페리돌의 강력한 효과가 있음을 발견하였다. 인자 1, 즉 PANSS Marder 음성 인자는 2006 NIMH-MATRICS Consensus Statement에서 확인된 영역과 더욱 일관되게 만나는, 음성 하위규모에 비해 개선된 함량 타당성의 여러 측면을 갖는다(Kirkpatrick 등 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219).
PANNS 마더(Marder) 음성 인자 점수
PANSS 마더 음성 인자 점수는 정신분열병의 음성 증상에 대한 신뢰할 수 있고 검증된 척도이며 30개 항목의 PANSS 중 다음 7개 항목으로 구성된다.
마더 음성 인자:
● N1: 둔화 정동
● N2: 정서적 위축
● N3: 불량한 관계
● N4: 수동적/관심 없는 사회적 위축
● N6: 자발성과 대화의 흐름 결여
● G7: 운동 지연
● G16: 적극적인 사회적 회피
각각의 PANSS 마더 음성 인자은 음성 증상의 5가지 주요 영역 중 하나와 상관관계가 있다(Kirkpatrick 등 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219). PANSS 항목 N1: 둔화 정동은 둔화 정동과 상관 관계가 있고; N6: 자발성 및 대화 흐름의 부족은 무언증과 상관관계가 있고; N4: 수동적/무관심 사회적 위축; G16: 적극적인 사회적 회피; N3: 불량한 관계는 비사회성과 상관관계가 있는 요소이다. PANSS 항목 N2: 정서적 위축은 무쾌감증과 상관관계가 있고; 그리고 G7: 운동 지연, 무쾌감증 및 무욕증 모두와 상관관계가 있다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345).
PANSS 마더 음성 인자 점수의 두 항목(N4 및 G16)은 전적으로 정보 제공자로부터 얻은 정보를 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 환자는 PANSS 평가자에게 정보를 제공할 수 있도록 충분한 시간을 보내는 신뢰할 수 있는 정보 제공자(예: 사례 관리자, 사회 복지사, 가족 구성원)를 식별한다.
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PANSS 점수에 기초하여 평가된다. 일부 실시예에서, PANSS 점수만이 결정된다. 일부 구현예에서, PANSS 점수는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적 척도 중 임의의 하나 이상)와 조합하여 결정된다.
16-항목 음성 증상 평가(NSA-16)
NSA-16은 정신분열병과 관련된 음성 증상의 존재, 중증도 및 범위에 대한 유효하고 신뢰할 수 있는 척도로 간주되고; 그것은 언어와 문화 전반에 걸쳐 높은 평가자 및 테스트-재테스트 신뢰성을 가지고 있다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345; Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258). NSA-16은 5-인자 모델을 사용하여 음성 증상을 설명한다. (1) 의사소통, (2) 감정/정서, (3) 사회적 참여, (4) 동기부여, (5) 지연. 구조화된 인터뷰를 통해 평가된 이러한 요소는 평가를 표준화하는 데 도움이 되도록 포괄적이고 잘 정의되어 있다. 25-항목 NSA의 잘린 버전인 NSA-16은 여전히 음성 증상의 다차원성을 포착하지만 약 15~20분 안에 완료될 수 있다(Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258). NSA-4 (Alphs 등 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20(2):e31-37)은 다음과 같이 4개의 NSA-16-항목으로 구성된다: 1) 제한된 말의 양, 2) 감정: 감소된 범위, 3) 감소된 사회적 추동, 4) 감소된 관심 뿐만 아니라 전반적 음성 증상 평가.
NSA 전반적 음성 증상 점수는 건강한 젊은 사람에게 일반적으로 존재하는 행동의 부재 또는 감소로 정의될 때 음성 증상의 전반적 중증도를 평가한다. 일부 구현예에서, 등급은 NSA 또는 임의의 다른 유사한 도구의 특정 항목 또는 항목에 의존하지 않는다. 대신, 일부 실시예에서, 등급은 인터뷰의 평가자의 게슈탈트(gestalt)를 측정하고 NSA-16 인터뷰의 완료 후에 평가된다(Alphs 등 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20(2):e31-37).
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 NSA-16을 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, NSA-16은 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, NSA-16은 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적 척도 중 임의의 하나 이상)과 조합하여 사용된다.
CGI(임상 전반적 인상) 척도
CGI는 치료 시작 전후에 환자의 전반적 기능에 대한 임상의의 관점에 대한 간략하고 독립적인 평가를 제공하기 위해 개발되었다(Busner and Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37). CGI는 환자의 병력, 심리사회적 상황, 증상, 행동 및 환자의 기능 능력에 대한 증상의 영향에 대한 지식을 포함하여 사용 가능한 모든 정보를 고려하여 임상의가 결정한 종합적인 요약 측정을 제공한다. CGI는 CGI-S(심각도) 및 CGI-C(변경)라는 2개의 동반 1-항목 측정을 포함한다.
임상 전반적 인상 - 심각도(CGI-S)
CGI-S는 임상의가 동일한 진단을 받은 환자에 대한 과거 경험과 비교하여 평가 당시 환자의 질병의 중증도를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다(Guy, ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338). 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 1, 정상, 전혀 아프지 않는; 2, 경계 정신적으로 아픈; 3, 경미하게 아픈; 4, 중등도로 아픈; 5, 두드러지게 아픈; 6, 심하게 아프거나; 또는 7, 가장 극도로 아픈 환자의 등급 시에 정신적 병의 심각도에 대해 평가된다.
임상 전반적 인상 - 변화(CGI-C)
CGI-C는 임상의가 입원 시 환자의 상태에 대한 임상의의 과거 경험과 비교하여 평가 시점의 환자 상태의 변화를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다. 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 정신병의 변화에 대해 1, 매우 개선됨; 2, 훨씬 개선됨; 3, 최소 개선됨, 4, 변화 없음; 5, 최소 악화됨; 6, 훨씬 악화됨, 또는 7, 매우 악화됨으로서 평가된다.
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 CGI(예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, CGI(예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, CGI(예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적 척도 중 임의의 하나 이상)과 조합하여 사용된다.
환자 전반적 인상 - 심각도(PGI-S)
PGI-S는 다음과 같이 환자의 정신분열증의 중증도를 평가하는 데 사용되는 7점(1-7), 환자 등급 척도이다: 1) 정상, 전혀 아픔 없음; 2) 경계성으로 아픔; 3) 약간 아픔; 4) 중등도로 아픔; 5) 현저하게 아픔; 6) 심하게 아픔; 7) 극도로 아픔.
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PGI-S를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, PGI-S는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, PGI-S는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 척도 중 임의의 하나 이상)과 조합하여 사용된다.
환자 전반적 인상 - 변화(PGI-C)
PGI-C는 다음과 같이 환자의 정신분열증에 대한 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 7점(1-7) 환자 등급 척도이다: 훨씬 더 개선되거나, 훨씬 더 개선되거나, 최소한으로 개선되고, 변화되지 않거나, 최소로 악화되거나, 상당히 악화되거나 또는 매우 악화된다.
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PGI-C를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, PGI-C는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, PGI-C는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 척도 중 임의의 하나 이상)과 조합하여 사용된다.
정신분열증의 인지 개선을 위한 측정 및 치료 연구(MATRICS) 공통 인지 배터리(MCCB)
MCCB는 정신분열증을 가지고 있는 환자의 인지 강화제 시험에서 인지 변화를 평가하기 위한 표준 도구이다. MCCB(Nuechterlein 등 Am J Psychiatry. 2008;165(2):203-213)는 정신분열증 및 관련 장애와 관련된 주요 인지 영역에 대한 비교적 간단한 평가를 제공하기 위한 것이다. MCCB는 7가지 인지 영역을 측정하는 10가지 테스트를 포함한다: 처리 속도, 주목/경계, 작업 기억, 언어 학습, 시각적 학습, 추리, 및 문제 해결 및 사회적 인식.
일부 구현예에서, 인지 영역은 MCCB를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, MCCB는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, MCCB는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 척도 중 임의의 하나 이상)과 조합하여 사용된다.
정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)
CDSS는 특히 정신분열증을 가지고 있는 환자의 우울증을 구체적으로 평가하기 위해 설계된 해밀튼 우울증 척도(Ham-D)에서 파생된 9개 항목의 척도이다(Addington 등 Schizophr Res. 1996;19(2-3):205-12). Ham-D와 달리 CDSS는 무쾌감증, 사회적 위축과 같은 정신분열증의 음성 증상과 겹치는 우울 증상을 포함하지 않는다. CDSS는 우수한 심리 측정 특성을 보여준다. 척도의 각 항목은 0, 없음. 1, 약한; 2, 보통; 또는 3, 심각함으로 점수화된다. CDSS 점수는 각 항목 점수를 더하여 구한다. 6 초과의 점수는 주요 우울 에피소드의 존재를 예측하는데 82%의 특이도와 85%의 민감도를 갖는다.
일부 구현예에서, 우울증은 CDSS를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, CDSS는 단독으로 사용된다. 일부 실시예에서, CDSS는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 척도 중 임의의 하나 이상)와 조합하여 사용된다.
보상 과제에 대한 노력 비용(EEfRT)
보상 과제에 대한 노력 비용 (EEfRT)(Treadway 등 PLoS One. 2009;4(8):e6598)은 환자에게 난이도가 다르고 다양한 수준의 금전적 보상과 관련된 2가지 과제 중에서 선택할 수 있는 기회를 제공하는 다중 시도 컴퓨터 과제이다. 이 과제은 다양한 보상 계획과 보상을 위해 소비한 노력(버튼 누르기)에 대한 확률적 학습을 조사한다. EEfRT에서는 확률이 조작되는데, 이는 노력의 동원과 마찬가지로 확률 할인이 음성 증상을 매우 잘 예측하는 것으로 보이기 때문이다. 또한, 동기부여를 필요로 하는 대부분의 실제상황 선택은 일반적으로 결과의 계획 수준의 불확실성과 연관되기 때문에 확률 조작을 포함하면 작업의 전반적 생태학적 타당성이 향상된다. EEfRT는 보상의 양 또는 보상의 확률과 관련하여 노력을 기울일 의향에 대한 약물 효과를 안정적으로 측정한다. 예를 들어, 암페타민은 낮거나 중간 정도의 확률 보상에 대한 반응으로 노력을 증가시켰다(Wardle 등 J Neurosci. 2011;31(46):16597-16602). 보상 현저성과 행동 반응이 선조체의 도파민 방출과 관련되어 있는 반면, NMDA 수용체를 통한 중뇌 도파민 뉴런에 대한 글루타메이트성 입력은 보상 조건화에도 필요하다(Stuber 등 Science. 2008;321(5896):1690-1692). 일부 구현예에서, 중간 확률 보상을 갖는 어려운 과제 선택의 비율이 음성 증상에 대한 결과 척도로서 사용된다.
일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 EEfRT를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, EEfRT는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, EEfRT는 하나 이상의 추가 척도(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 척도 중 임의의 하나 이상)와 조합하여 사용된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 NSA-16 총점을 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 NSA-16 총점. 일부 구현예에서, 하나 이상의 음성 증상 of 정신분열증는 임의의 하나 이상의 PANSS 총점; PANSS 하위척도 (예를 들어, 양성, 음성, 일반적인 정신병리학, 마더 음성 인자, 흥분 성분, 및/또는 친사회적 인자); NSA-16 인자 영역; NSA 16 전반적 증상/기능 점수; NSA-16 개별 항목 점수; NSA-4 점수; CGI-S 점수; CGI-C 점수; PGI-C 점수; 및 EEfRT 점수를 사용하여 평가된다. 이러한 일부 실시예에서, 척도 중 하나만이 사용된다. 일부 그러한 구현예에서, 모든 척도가 사용된다. 일부 그러한 구현예에서, 둘 이상의 척도의 조합이 사용된다. 일부 구현예에서, 인지는 MCCB 종합 점수를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 우울증은 CDSS를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 실시예 1로부터의 연구에 기재된 효능 엔드포인트(endpoint)/또는 척도 중 임의의 하나 이상을 사용하여 평가된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PANSS 마더 음성 인자 점수를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 NSA-16 전반적 음성 증상 점수를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PGI-S 점수를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PGI-C 점수를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 PANSS 양성 하위척도를 사용하여 평가되고 우울증은 CDSS를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상은 실시예 2로부터의 연구에 기재된 효능 엔드포인트 및/또는 척도 중 임의의 하나 이상을 사용하여 평가된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 임상적으로 안정한 양성 증상을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 입원환자 정신과 입원, 정신 병원 입원 또는 급성 악화, 및/또는 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)의 특정 측면에 대한 특정 점수와 같은 인자에 기초하여 임상적으로 안정적인 양성 증상을 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서, PANSS 양성 하위척도(P1 - P7)는 정신병 증상의 변화를 나타내며, P1: 망상; P2: 개념적 혼란; P3: 환각 행동; P4: 흥분; P5: 거대자신감; P6: 의심/박해; 및 P7: 적대감을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 PANSS 양성 하위척도에 기초하여 임상적으로 안정한 양성 증상을 갖는다.
임상 연구 설계
하기 실시예 1의 임상 연구에서, d6-DM 및 Q를 투여함으로써 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 이점을 평가하였다. 그 연구에는 위약군과 d6-DM 및 Q가 투여된 군이 포함되었다. 이 연구에서 위약군을 갖는 것은 정신과 장애 연구에서 일반적으로 높은 위약 반응이 관찰되기 때문에 특히 유익하였다(예를 들어, 문헌[Fava 등 "The Problem of the Placebo Response in Clinical Trials for Psychiatric Disorders: Culprits, Possible Remedies, and a Novel Study Design Approach," Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127 at 115-116]을 참조한다). "위약 반응은 위약 치료에 무작위로 배정된 환자의 임상 상태에서 명백한 개선을 나타낸다...." 116에서 Id. 따라서 환자의 개선이 약물의 치료적 이점에 의해 제공되는 지 또는 위약 반응에 의해 제공되는 지에 대한 모호성을 피하기 위해, 정신과 장애 치료를 위한 약물 투여와 관련된 연구에는 위약 그룹이 포함되어야 한다.
또한, 하기 실시예 1의 임상 연구는 양성 증상, 우울증(정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도로 평가됨) 및 추체외 증상과 같은 정신분열증의 음성 증상을 악화시킬 수 있는 특정 다른 인자를 고려하였다. 이러한 다른 인자들을 고려한 결과, 연구는 약물 치료가 그러한 다른 악화 증상을 개선하는 것보다 정신 분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 것이라고 결론지었다. 예를 들어, 문헌[Kirkpatrick 등, "The NIMH-MATRICS Consensus Statement on Negative Symptoms," Schizophrenia Bulletin, 32(2):214-219 (2006) (Kirkpatrick); Arango 등, "Pharmacological approaches to treating negative symptoms: A review of clinical trials," Schizophrenia Research, 150(2-3):346-352 (2013)]를 참조한다. 약물이 음성 증상에 직접적인 영향을 미쳤는지 아니면 악화 증상을 개선하여 간접적으로 음성 증상에 영향을 미쳤는지 명확하지 않을 때 발생하는 모호성을 "의사 특이성 문제"라고 한다. 216에서 Kirkpatrick. "정신병 증상이 일반적인 임상 표준으로 치료되고 크게 변하지 않는 임상적으로 안정적인 환자에서 음성 증상의 개선은 명확한 해석을 허용할 것이다." Id.
하기 실시예 1의 임상 연구에서, 환자는 기준선 PANSS 양성 점수가 낮았고 연구 동안 거의 변화를 나타내지 않았다. 또한, 하기 실시예 1로부터의 연구에서, 환자는 우울증(정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도로 평가됨)의 낮은 기준 증상 및 피라미드형 증상을 가졌고 연구 전반에 걸쳐 이러한 증상의 유의한 변화를 경험하지 않았다. 이러한 결과는 d6-DM 및 Q의 투여가 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료했다는 결론을 뒷받침한다.
하기 실시예는 본 개시내용의 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 변경하지 않고 수행될 수 있는 수많은 수정 및 변형을 인식할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 본 개시의 범위 내에 포함된다. 제공된 실시예는 어떤 식으로든 개시내용을 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
정신분열증을 가지고 있는
환자의 부속 치료 치료로서 d6-DM/Q(중수소화 [d6]-덱스트로메토르판
하이드로브로마이드
[d6-DM]/퀴니딘
설페이트
[Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다중중심, 램덤, 이중 맹검, 위약 대조 연구
정신분열증의 음성 증상이 있는 환자에서 부속 요법으로 d6-DM/Q를 사용할 때의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 램덤, 위약 대조 순차 병행 비교 설계(SPCD) 연구가 수행되었다.
연구된 환자 집단은 정신분열증의 음성 증상에 대해 풍부했으며 연구의 일차 효능 엔드포인트는 정신분열증의 음성 증상에 대한 검증되고 널리 사용되는 척도인 16개 항목 음성 증상 평가(NSA-16) 총점이었다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-5; Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-8). 연구된 환자 집단은 배경 2세대 비전형 항정신병 약물로 치료된 임상적으로 안정적인 양성 증상을 보였다. d6-DM/Q는 34 mg의 d6-DM/4.9 mg의 Q(d6-DM/Q-34/4.9)의 용량으로 1일 2회(BID) 테스트되었다.
1 조사 계획
1.1 전체 연구 설계
이는 4주까지의 스크리닝 기간, 2개의 연속 단계를 갖는 12주의 이중 맹검 치료 기간 (1상 및 2상), 및 전화에 의한 5일 추적으로 이루어진 제2상, 다기관, 램덤화, 이중-맹검, 위약-대조 SPCD 연구였다. 연구에 대한 각 환자의 참여 기간은 5일 동안의 스크리닝 단계 및 연구 종료 후 전화 통화를 포함하여 최대 17주로 약 12주였다.
약 120명의 환자가 미국의 15개 센터에 등록될 예정이었다. 임상적으로 안정적이고 병의 잔여(비급성) 단계에 있고 모든 포함을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 정신분열증으로 진단된 환자는 등록 자격이 있었다. 1상에서, 환자들은 1:2(활성:위약) 비율로 랜덤화되어 d6-DM/Q 또는 매칭 위약 캡슐을 받았다. d6-DM/Q 그룹으로 무작위 배정된 환자는 처음 7일 동안 1일에 1일 1회(QD) d6-DM 24 mg/Q 4.9 mg(d6-DM/Q-24/4.9)을 투여받기 시작하였다. 계획된 용량 상승은 8일차에 (d6-DM/Q-24/4.9 BID로 및 14일차에 d6-DM/Q-34/4.9 BID로) 일어나고, 반면에 위약으로 램덤화된 환자는 1상에서 위약 BID를 받았다.
1상을 완료한 환자는 2상에 참여할 수 있다. 1상에서 d6-DM/Q를 받은 환자는 추가 용량 상승 없이 2상에서 계속 d6-DM/Q-34/4.9 BID를 받았다. 1상에서 위약을 받은 환자를 2상 기준선 (4차 방문 [제43일])에서 2개의 치료-반응 하위군 중 1개 (반응자 대 비-반응자)로 계층화하고, 각각의 하위군 내에서 1:1 (활성:위약) 비로 재램덤화하였다. 환자는 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 총점의 변화 퍼센트가 기준선으로부터 20% 감소한 경우에 반응자로 간주되었고, 이러한 기준을 충족하지 못한 환자는 비-반응자로 고려되었다. 1상의 위약으로부터 2상의 d6-DM/Q로 재램덤화된 환자는 1상에서 사용된 동일한 용량 증량 스케줄을 사용하여 2상에서 d6- DM/Q를 제공받기 시작한 반면, 위약으로 재램덤화된 환자들은 2상 전체 기간 동안 위약 BID를 제공받았다. 연구의 개략도가 도 2에 도시되어 있다.
환자는 연구에 대한 적격성을 결정하기 위해 기준선 방문 최대 4주(28일)까지 스크리닝 방문에 참석하였다. 연구 동안, 환자는 표 1에 약술된 바와 같이 기준선/1차 방문 (1일차), 2주차/2차 방문 (15일차), 3주차/3차 방문 (22일차), 6주차/4차 방문 (43일차), 8주차/5차 방문 (57일차), 9주차/6차 방문 (64일차) 및 12주차/7차 방문/초기 종료 방문 (85일차)에 임상 방문에 참석하였다. 환자는 또한 유해 사례 (AE) 및 연구 약물 순응도에 대해 질문하기 위해 8일차 및 50일차에 전화 추적 통화를 받았다. 또한, 연구 종료 후 후속 전화 통화는 건강(즉, AE) 및 약물(즉, 동반 약물)의 모든 변화를 평가하기 위해 86일차 내지 90일차에 매일 이루어졌다.
1.2 대조군의 선택을 포함한 연구
설계에 대한 논의
램덤, 위약 대조, 이중 맹검 연구 설계는 정신 분열증 연구에 내재된 편견의 원인을 줄이기 위해 채택되었다. 또한, 2상에서 위약 치료 환자를 1상 종료 시 반응자 상태에 따라 계층화한 SPCD를 사용하여 교란 위약 반응의 영향을 줄였다. 높은 위약 반응은 통상적으로 행동 및 정신 장애의 연구에서 관찰되며, 이들 적응증에서 약물 개발에 대한 상당한 도전을 구성한다(Fava 등 Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127; Chen 등 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604). 이 연구를 위해 선택된 SPCD(Chen 등 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604)는 신호 검출에 대한 위약 반응의 해로운 영향을 감소시키기 위해 1상의 마지막에 치료 반응에 따라 위약-치료된 환자를 계층화함으로써 이들 문제를 극복하려는 시도를 하였다. 결과적으로 이 설계는 기본적으로 일차 분석에 위약 무반응군만 포함하면 신호 감지가 향상될 것이라는 기대와 함께 차례로 실행되는 2개의 램덤 시험으로 본질적으로 구성된다. 전체 시험 기간 동안 약물 또는 위약을 복용한 환자를 비교할 수 있는 기회(내장 병행 연구 비교)는 이 설계에서 유지되었다.
1상 및 2상의 6주 기간은 1상에서 d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자에 대해 최소 4주 및 최대 10주 동안 d6-DM/Q의 표적 최적 용량에 대한 노출을 보장하기 위해 선택되었다. 이 치료 기간은 또한 연구 치료의 처음 수주 내에 있을 것으로 예상되는 치료 반응을 관찰하고 반응의 기간을 평가하기에 충분한 시간 동안 허용되었다. 국립 정신 건강 연구소(National Institute of Mental Health), FDA, 학계 및 산업계 대표로 구성된 합의 그룹은 정신분열증의 음성 증상 연구를 설계하는 데 6 내지 12주의 치료 기간이 적절한 것으로 확인하였다(Laughren and Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222).
이 연구에 사용된 안전성 평가는 임상 연구의 표준이다. 효능을 평가하는 데 사용되는 등급 척도는 임상적으로 검증된 잘 정립된 도구이며 정신분열증 및 기타 정신과 및 행동 장애의 임상 연구에서 널리 사용되었다. 일차 효능 분석은 Chen 등이 검토한 방법을 기반으로 하였고, SPCD를 사용하여 이전에 수행된 연구에 사용되었다(Chen 등 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604). 전반적 효과의 계산은 1상에서 관찰된 효과와 2상에서 위약 무반응군 계층에서만 관찰된 효과의 조합을 기반으로 한다(Fava 등 Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127).
1.3 연구 집단의 선택
1.3.1 포함 기준
1. 사전 동의 시의 18세 내지 60세의 남성 및 여성
2. Mini International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I.) 버전 6.0(부록 11A)을 사용하여 정신분열증에 대한 DSM-IV-TR 진단 기준을 충족하고 잔류 정신분열증에 대한 DSM-IV-TR 진단 기준을 충족한 환자.
3. 환자는 망상, 환각 및 적대감의 PANSS 항목에서 4 이하의 점수를 가져야 한다. 환자는 PANSS의 다음의 항목: 둔화 정동, 정서적 위축, 수동적인/무관심한 사회적 위축, 또는 대화의 자발성/흐름 결여 및 스크리닝 중 임의의 2개에 대한 4점 이상(보통) 또는 임의의 1개에 대한 5 이상의 PANSS 점수 및 기준선에서 18 이상의 총 PANSS 음성 하위척도 점수 (N1 내지 N7)를 가져야 한다.
4. 출산 가능성의 여성인 경우 환자는, 반드시 하기이어야 한다:
a. 소변 임신 테스트가 음성인 경우(가임 가능성에 관계없이 모든 여성은 임신 테스트를 제출해야 함), 그리고
b. 마지막 투약 방문 후 30일까지 연구 동안 수유 중이거나 임신을 계획하지 않았으며,
c. 스크리닝 방문부터 신뢰할 수 있는 산아 제한 방법을 사용하지 않았거나 사용할 의향이 있으며, 마지막 투약 방문 후 28일까지 동일한 방법을 계속 사용한다.
연구 요건을 충족하는 신뢰할 수 있는 피임 방법은 다음과 같다.
● 자궁내 디바이스
● 정관절제된 파트너
● 외과적 불임술(자궁 및/또는 양쪽 난소 제거 및/또는 양측 난관 결찰술)
● 호르몬 피임제(에스트로겐 함유 산아 제한 환제, 질 링, 패치, 주사 또는 임플란트)
● 2가지 차단 피임법 사용(즉, 다음 중 2가지를 함께 사용): 질내 살정제가 포함된 남성 콘돔, 살정제가 포함된 횡격막; 살정제가 있는 자궁경부 캡
주석: 미니 알약(에스트로겐을 함유하지 않는 소량의 프로게스테론 제제)은 이 연구에서 허용되는 피임법이 아니었다.
금욕적인 출산 가능성의 여성은 연구에 등록할 수 있었다.
여성은 폐경 후(즉, 폐경과 양립할 수 있는 병력[즉, 12개월 이상 동안 월경이 없다고 보고됨]이고 다른 생물학적/외과적 원인이 없는 경우)이 아니면 가임 가능성으로 간주되었다.
모든 남성 환자는 스크리닝 방문으로부터 마지막 투약 방문 후 28일까지, 7차 방문/조기 종료 방문 (제85일)까지 출산 능력의 파트너로 출생 대조군의 동일한 방법을 따랐다.
5. 정신분열증 장애의 치료를 위해 미국 포장 삽입물로부터의 용량 지침 내에서 비정형 항정신병제 (경구 및 장기 작용 근육내 주사제)를 현재 투여받은 환자 (예를 들어, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸 및 루라시돈과 같은 2세대 항정식병제 [SGA])가 적격이었는데, 단 이들은 3개월 이상 (90일) 동안 의약으로 치료되었고, 용량은 스크리닝 방문 전에 적어도 1개월 (30일) 동안 안정하였고 (스크리닝으로부터 기준선/1차 방문 [1일차]로의 변화가 없음), 스크리닝 전에 과거 4개월에 입원한 입원 환자는 없었다.
6. 환자가 3개월 (90일) 동안 최적화된 용량에 있는 한 항우울제 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs; 예를 들어, 플루옥세틴, 세르트알린, 시탈로프람), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 보톡세틴, 빌라조돈)의 병용을 허용하였으며, 단 용량은 기준선 전에 적어도 1개월 (30일) 동안에 안정하였고, 사용된 용량은 그 약물에 대한 미국 표지로부터의 지침 내에 있었다. CYP2D6 기질인 파록세틴은 용량이 1일 10 mg을 초과하지 않는 경우 허용되었다.
7. 불면증의 야간 치료를 위한 잠시에서의 수면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 100 mg/일])의 동반 사용이 허용되었으며, 단 용량은 기준선 전에 적어도 1개월 (30일) 동안 안정하였고 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지되었다. 연구 시작 전에 불안, 안절부절 또는 초조로 로라제팜을 투여받은 환자는 연구 동안 동일한 치료 요법을 유지해야 하였다. 불면증 및 행동 방해의 단기 또는 prn 치료를 위한 로라제팜 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 허용되지 않았다. 투여 기간은 7일 기간 중 3일을 초과해서는 안 된다.
8. 연구자에 따라, 연구 참여의 특성 및 위험 후에, 환자가 사전 동의한 형태 (ICF)의 카피를 서명 및 제공받았던 환자는 그에 대해 완전히 설명되었다.
9. 환자는 조사자가 적절하다고 생각하는 신뢰할 수 있는 정보 제공자가 있어야 한다.
1.3.2 제외 기준
환자가 다음 기준 중 하나라도 충족하는 경우 연구에 등록하지 않았다.
1. 중증 근무력증 환자.
2. 스크리닝 방문 시 현재 주요 우울 장애가 있는 환자 및/또는 6 이상의 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS) 점수.
3. 스크리닝 또는 기준선에서 다음과 같은 심혈관 문제가 있는 환자:
a. 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축의 존재, QTc 연장 또는 심실성 부정맥의 병력 또는 증거.
b. 심실 조율로 인한 경우를 제외하고 스크리닝 방문시 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과 및 여성의 경우 470 msec 초과의 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하는 QTc;
c. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 임의의 가족력.
d. 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 체위성 빈맥의 이력 또는 존재.
4. DM, Q, 아편제 약물(코데인 등) 또는 연구 약물의 기타 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
5. 여러 종류의 약물에 알러지 또는 과민증의 병력이 있는 환자.
6. 기준선 전 3개월(90일) 이내에 Q와 공동 투여된 DM을 받은 환자.
7. PI 판단에 근거하여 진행 중인 항정신병 약물 치료에 부차적인 가성파킨슨증 환자.
8. 기준선 전 3개월(90일) 이내에 전형적인 항정신병 약물로 치료받은 환자. 연구 동안 전형적인 항정신병 약물은 허용되지 않았다.
9. 기준선 전 3개월(90일) 이내에 클로자핀 사용 이력이 있는 환자. 연구 동안 클로자핀은 허용되지 않았다.
10. 현재 항콜린성 약물을 사용 중이거나 항정신병 약물과 관련된 AE 치료를 위한 기준선 전 1개월(30일) 이내에 환자.
11. 현재 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)로 또는 기준선 전 2주 이내에 치료를 받은 환자.
12. 기준선 이전에 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 연구 프로토콜에 따라 금지 동반 약물을 복용한 환자.
13. 연구의 안전성 결과의 해석을 침범할 수 있는 임상적으로 유의미하거나 불안정한 전신 질환을 동반한 환자(예를 들어, 악성[피부 기저 세포 암종 또는 치료되지 않은 전립선암 제외], 저조하게 제어된 당뇨병, 저조하게 제어된 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간질병, 불안정한 허혈성 심장 질환, 팽창된 심근병증, 또는 불안정한 판상 심장 질환), 인지 및 다른 신경변성 장애. 일부 사례는 조사자와 의료 모니터(medical monitor)를 통해 개별적으로 평가되었을 수 있었다.
14. 다음 중 하나로 입증되는 현재 자살 위험:
a. 환자가 자살할 위험이 있었을 수도 있다는 것은 조사자의 판단이다.
b. 환자는 스크리닝 및 기준선 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도 (C-SSRS)에서 질문 4 또는 질문 5에 대해 '예'로 평가되었으며 가장 최근의 에피소드는 스크리닝 및 기준선 전 6개월 이내에 발생하였다.
c. 환자는 스크리닝 및 기준선 이전 12개월 이내에 자살을 시도하였다.
15. 스크리닝 후 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원.
16. 임상적으로 유의한 실험실 비정상(혈액학, 화학 및 요검사)이 있거나 잠재적인 임상 문제의 안전성 값이 있거나 스크리닝 방문 시 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)는 정상 상한이 2배 초과인 환자.
17. 기준선 이전 30일 이내에 현재 참여 중이거나 다른 중재(약물 또는 장치) 임상 연구에 참여한 환자.
18. 조사자의 의견에 따라 연구 지침의 준수를 꺼리거나 할 수 없다.
19. 기준선 전 6개월 이내 또는 의존성(조사자의 재량에 따라 대마초 사용이 허용되었을 수 있음)을 포함하지 않는 물질 및/또는 알코올 남용의 이력이 있는 환자.
20. 스크리닝 전 지난 1년 동안 전기경련 치료, 반복적 경두개 자기 자극 또는 뇌심부 자극을 받은 환자.
21. 기준선 이전 30일 이내에 다른 중재 약물 또는 디바이스 연구에 참여한 환자와 CTS 데이터베이스에서 거의 일치하는 것으로 밝혀진 환자.
1.3.3 치료 또는 평가에서 환자 제거
환자는 구두로 그리고 ICF에서 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 상실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있으며 이유를 제공할 의무가 없다는 것을 조언 받았다.
조사자 또는 후원자는 다음과 같은 이유로 연구에서 환자를 중단할 수 있다:
● 병발성 병, AE, 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 기타 사유의 경우
● 협동, 비-순응, 프로토콜 위배 또는 다른 투여 이유의 결여의 경우.
● QTcF > 500 msec(심실 조율로 인한 경우 제외) 또는 기준선 후 언제든지 > 60 msec의 투여 전 기준선 ECG에서 QTcF 변화를 나타낸 환자. QTcF 값을 기록하고 임상적 유의성을 평가하였다.
● 연구 동안 금지된 병용 약제, 정신요법, 또는 체세포 요법 (광 요법, 반복적인 두개관외 자기 자극, 및 다른 비-침습성 뇌 자극 기술)을 시작한 환자. 환자를 철회하는 결정은 의료 모니터와 함께 사례별로 이루어졌다.
어떤 이유로든 연구 완료 전에 철회한 환자는 7차 방문(조기 종료) 평가를 완료하기 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청되었다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울였다. 어떤 상황에서도, 가능한 경우 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울였다.
환자가 연구에서 철회하고 추가 정보 공개에 대한 동의가 철회된 경우, 추가 평가가 수행되지 않고 추가 데이터가 수집되지 않았다.
연구에서 탈퇴한 환자는 대체되지 않았다.
1.4 치료
1.4.1 투여된 치료
임상 연구 약물은 단단한 파란색 불투명 젤라틴 캡슐(크기 3)로 제공되었다. 다음과 같이 세 가지 다른 캡슐 강도가 제공되었다.
● d6-DM/Q-24/4.9(d6-DM 24 mg/Q 4.9 mg)
● d6-DM/Q-34/4.9(d6-DM 34 mg/Q 4.9 mg)
● 연구 약물과 동일한 부형제를 갖는 d6-DM/Q 위약
이 연구에 사용된 모든 약물은 Good Manufacturing Practice 가이드라인, ICH 가이드라인, GCP 가이드라인 및 해당 법률 및 규정에 따라 준비, 포장 및 표지되었다.
1.4.2 조사용 생성물의 동일성
d6-DM/Q 및 매칭 위약은 고체 경구 투여 형태(젤라틴 캡슐)로 공급되었다. 각 조사용 생성물의 조성은 표 2에 나타낸다.
연구 약물은 즉시 포장된, 맹검되고, 사전 표지된 개별적으로 사전 포장된 블리스터 카드로 공급되었다. 각각의 블리스터 카드는 3주 동안 지속되기에 충분한 연구 약물, 즉 2개의 활성 연구 의약 중 1개 또는 위약의 48개의 캡슐을 함유하였다. 각 3주 블리스터 카드에는 아침과 저녁 용량을 식별하기 위해 명확하게 표지되었다.
1.4.3 치료 그룹에 환자를 할당하는 방법
적격 환자는 1상 기준선에서 d6-DM/Q 또는 매칭 위약의 1:2 비율로 무작위 배정되었다. 1상 기준선에서 위약으로 무작위 배정된 환자는 2상 시작 시 d6-DM/Q 및 위약에 대해 1:1 비율로 다시 무작위 배정되었다. 무작위 재배정은 환자 반응자 상태(반응자 대 무반응자)로 계층화되었다. 반응자는 PANSS 총점에서 기준선(1상)으로부터 20% 이상의 변화가 있는 환자로 정의되었다. 1상에서 초기에 하락한 1상에서의 위약으로 배정된 환자는 또한 통계적 분석 목적을 위해 다른 위약 환자와 동일한 방식으로 2상 치료를 무작위로 배정하였고; 그의 반응자 상태는 그의 조기 종료 방문에서의 측정을 기반으로 하였다.
이중 맹검 연구 약물 할당은 랜덤화 방식을 따르고 Interactive Response Technology(Interactive Response Technology, IRT)을 사용하여 관리되었다. 할당은 필요할 때 연구 센터에 램덤 블록을 동적으로 할당하는 IRT에서 처리하였다. 등록은 연구 전반에 걸쳐 중앙에서 랜덤화되었다.
1.4.4 연구에서 용량 선택
이 연구에서 평가를 위해 선택된 용량은 수용체 약리학을 평가하는 d6-DM의 여러 시험관 내 연구를 기반으로 정신분열증 치료에 잠재적으로 효과적인 것으로 가정되었다. d6-DM/Q의 용량은 또한 d6-DM/Q에 대한 완료된 1상 연구의 데이터를 기반으로 우수한 안전성 및 내약성 프로파일을 가질 것으로 예상되었다. 따라서, 이 연구에 사용된 d6-DM/Q, d6-DM/Q-24/4.9 및 d6-DM/Q-34/4.9의 용량이 이 환자 집단에서 최적의 이익-위험 비율을 제공하도록 선택되었다.
고정 적정 계획을 사용하여 더 높은 용량의 d6-DM/Q(d6-DM/Q-34/4.9)의 단계적 확대는 내약성을 증가시킬 수 있다는 가정 하에 실행되었다.
1.4.5 환자별 용량의 선택 및 시기
환자는 연구 약물의 아침 용량이 현장 인력의 존재 하에 투여된 방문일을 제외하고 약 12시간마다 물(아침 및 저녁)과 함께 경구로 연구 약물을 자가 투여하였다.
1상에서 d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자는, 첫 번째 주 (1일차 내지 7일차) 동안 아침에 d6-DM/Q-24/4.9 QD 및 저녁에 위약, 다음 1주 (8일차 내지 13일차) 동안 d6-DM/Q-24/4.9 BID, 및 연구의 나머지 10주 연구 (14일차 내지 85일차) 동안 d6-DM/Q-34/4.9 BID를 복용하였다.
1상에서 위약으로 무작위 배정된 환자는 1상(1일차 내지 42일차)의 6주 기간 동안 위약 BID를 복용하였다. 2상의 6주 기간 (43일차 내지 85일차) 동안 위약 BID를 계속 보용한 위약으로 램던화된 사람들 및 d6-DM/Q으로 재램던화된 사람은 1상에서 동일한 용량 상승 계획을 사용하는 d6-DM/Q, 즉, 2상의 제1주 (43일차 내지 50일차) 동안 아침에 d6-DM/Q-24/4.9 QD 및 저녁에 위약, 다음 1주 (51일차 내지 58일차) 동안 d6-DM/Q-24/4.9 BID, 및 2상의 나머지 4주 (59일차 내지 85일차) 동안 d6-DM/Q-34/4.9 BID를 복용하였다.
1.4.6 맹검
d6-DM/Q 캡슐 및 위약 캡슐을 포함한 모든 연구 약물은 용량 상승 동안을 포함하여 맹검의 완전성을 유지하기 위해 동일한 외관을 가졌다. 후원자, 환자, 조사자 또는 기타 연구 인원은 환자의 치료 할당을 알지 못하였다. 환자가 어떤 치료를 받았는지 확인하는 것이 의학적으로 필요한 경우 맹검이 깨질 수 있다. 이 경우 조사자는 환자의 맹검해제를 요청하기 위해 의료 모니터 또는 대표자에게 모든 시도를 해야 하였다. IRT 관리자는 맹검이 필요하지 않았으며 연구 약물 목록과 랜덤화 코드에 액세스할 수 있었다.
1.4.7 사전 및 병용 요법
1.4.7.1 허용 동반 약물
허용된 동반 약물은 연구 동안 사용에 대한 우려가 있는지 여부를 결정하기 위해 조사자가 평가하고 필요에 따라 의료 모니터와 논의하였다.
불면증의 야간 치료를 위한 잠시에서의 수면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 100 mg/일])의 동반 사용이 허용되었으며, 단 용량은 기준선 전에 적어도 1개월 동안 안정하였고 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지되었다. 연구 시작 전에 불안, 안절부절 또는 초조로 로라제팜을 투여받은 환자는 연구 기간 동안 동일한 치료 요법을 유지하였다.
불면증 및 행동 방해의 단기 또는 prn 치료를 위한 로라제팜 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 허용되지 않았다. 투약은 7일 기간 중 3일을 초과하지 않아야 한다.
1.4.7.2 금지 약물
환자는 연구 동안 또는 2주 또는 5일 반감기 중 더 긴 기간 동안 금지 약물을 복용하는 것이 1일차에 투여 시작 전에 허용되지 않았다. 금지 약물의 예는 표 3에 제공된다. 방문할 때마다, 환자에게 동반 약물을 복용했는지 여부를 묻고 복용한 경우 조사자는 복용한 약물과 사용 이유를 기록하였다. 스크리닝 방문 후, 진정제/최면제 또는 벤조디아제핀 약물을 Prn 기준으로 사용하고 있던 환자는 MCCB의 인지 기능 평가 당일 또는 그 전날 이러한 약물을 복용하는 것이 허용되지 않았다. 진정제/최면제 또는 벤조디아제핀 약물의 안정적인 용량 요법을 받고 있는 환자는 처방된 대로 약물을 복용해야 하였다.
1.5 효능 및 안전성 변수
1.5.1 평가된 효능 및 안전성 측정 및 흐름도
절차 및 평가 절차는 표 1에 제공된다.
1.5.1.1 효능 측정
일차 효능 측정은 16개 항목 NSA-16 총점이었다. 이차 측정은 PANSS, 중증도에 대한 임상 전반적 인상(CGI-S), 변화에 대한 임상 전반적 인상(CGI-C), 변화에 대한 환자 전반적 인상(PGI-C), MCCB, CDSS, EEfRT, 및 흡연 중단 질문로부터의 점수를 포함하였다. 효능을 측정하는 데 사용되는 척도에 대한 설명이 아래에 제공된다.
1.5.1.1.1 16-항목 음성 증상 평가(NSA-16)
NSA-16(부록 3A)은 정신분열병과 관련된 음성 증상의 존재, 중증도 및 범위에 대한 유효하고 신뢰할 수 있는 척도로 간주되고; 그것은 언어와 문화 전반에 걸쳐 높은 평가자 및 테스트-재테스트 신뢰성을 가지고 있다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345; Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258). NSA-16은 5-인자 모델을 사용하여 음성 증상을 설명한다. (1) 의사소통, (2) 감정/정서, (3) 사회적 참여, (4) 동기부여, (5) 지연. 구조화된 인터뷰를 통해 평가된 이러한 요소는 평가를 표준화하는 데 도움이 되도록 포괄적이고 잘 정의되어 있다. 25-항목 NSA의 잘린 버전인 NSA-16은 여전히 음성 증상의 다차원성을 포착하지만 약 15~20분 안에 완료될 수 있다(Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258). NSA-4 (Alphs 등 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20(2):e31-37)은 다음과 같이 4개의 NSA-16-항목으로 구성된다. 1) 제한된 말의 양, 2) 감정: 감소된 범위, 3) 감소된 사회적 추동, 4) 감소된 관심 뿐만 아니라 전반적 음성 증상 평가.
NSA-16 평가는 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 기준선/1차 방문 (1일차), 3차 방문 (22일차), 4차 방문 (43일차), 6차 방문 (64일차) 및 7차 방문/초기 종료 방문 (85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.1.2 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)
PANSS(부록 2)는 음성 증상 시험에 대한 신뢰할 수 있고 유효한 척도로 광범위하게 사용되는 30-항목의 임상 척도이다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345). 각 항목은 "1"(없음)에서 "7"(매우 심함)까지 점수화된다. PANSS의 하위척도는 다음을 포함한다:
● 양성 하위척도(P1-P7),
● 음성 하위척도(N1-N7),
● 일반 정신병리학 하위척도(G1-G16),
● 친사회적 인자 (G16. 적극적인 사회적 회피, N2. 정서적 위축, N4. 수동적인/무관심한 사회적 위축, N7. 고정관념적 사고, P3. 환각 행동, P6. 의심/박해),
● 마더 음성 인자(N1. 둔화 정동, N2. 정서적 위축, N3. 불량한 관계, N4. 수동적인/무관심한 사회적 위축, N6. 자발성 및 대화 흐름의 부족, G7. 운동 지연, G16. 적극적인 사회적 회피),
● 흥분 요소 (P4. 흥분, P7. 적대감, G4. 긴장, G8. 비협동성, G14. 불량한 충동 조절).
PANSS 평가는 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 기준선/1차 방문 (1일차), 3차 방문 (22일차), 4차 방문 (43일차), 6차 방문 (64일차) 및 7차 방문/초기 종료 방문 (85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.1.3 CGI(임상 전반적 인상) 척도
CGI는 연구 약물 시작 전후에 환자의 전반적 기능에 대한 임상의의 관점에 대한 간략하고 독립적인 평가를 제공하기 위해 개발되었다(Busner and Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37). CGI는 환자의 병력, 심리사회적 상황, 증상, 행동 및 환자의 기능 능력에 대한 증상의 영향에 대한 지식을 포함하여 사용 가능한 모든 정보를 고려하여 임상의가 결정한 종합적인 요약 측정을 제공한다. CGI는 CGI-S(심각도) 및 CGI-C(변경)라는 2개의 동반 1-항목 측정을 포함한다. CGI 양식은 숙련된 평가자가 1분 이내에 완료할 수 있다.
임상 전반적 인상 - 심각도(CGIS)
CGI-S는 임상의가 동일한 진단을 받은 환자에 대한 과거 경험과 비교하여 평가 당시 환자의 질병의 중증도를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다(Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338). 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 1, 정상, 전혀 아프지 않는; 2, 경계 정신적으로 아픈; 3, 경미하게 아픈; 4, 중등도로 아픈; 5, 두드러지게 아픈; 6, 심하게 아프거나; 또는 7, 가장 극도로 아픈 환자의 등급 시에 정신적 병의 심각도에 대해 평가된다.
CGI-S 평가는 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
임상 전반적 인상 - 변화(CGI-C)
CGI-C는 임상의가 입원 시 환자의 상태에 대한 임상의의 과거 경험과 비교하여 평가 시점의 환자 상태의 변화를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다. 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 정신병의 변화에 대해 1, 매우 개선됨; 2, 훨씬 개선됨; 3, 최소 개선됨, 4, 변화 없음; 5, 최소 악화됨; 6, 훨씬 악화됨, 또는 7, 매우 악화됨으로서 평가된다.
CGI-C 평가는 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다. 43일차(4차 방문)에, 기준선 방문(1일차)의 변화를 평가하기 위해 CGI-C가 완료되었다. 85일(7차 방문)에, CGI-C를 완료하여 43일(4차 방문)과 기준선 방문(1일차)의 변화를 평가하였다.
1.5.1.1.4 환자 전반적 인상 - 변경(PGI-C)
PGI-C(부록 5A)는 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 7점(1-7)의 환자 평가 척도이다: 훨씬 더 개선되거나, 훨씬 더 개선되거나, 최소한으로 개선되고, 변화되지 않거나, 최소로 악화되거나, 상당히 악화되거나 또는 매우 악화된다.
PGI-C 평가는 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.1.5 정신분열증의 인지 개선을 위한 측정 및 치료 연구(MATRICS) 공통 인지 배터리(MCCB)
MCCB는 정신분열증을 가지고 있는 환자의 인지 향상 시험에서 인지 변화를 평가하기 위한 표준 도구이다. MCCB(Nuechterlein 등 Am J Psychiatry. 2008;165(2):203-213)는 정신분열증 및 관련 장애와 관련된 주요 인지 영역에 대한 비교적 간단한 평가를 제공하기 위한 것이다. MCCB는 7가지 인지 영역을 측정하는 10가지 테스트를 포함한다. 처리 속도, 주목/경계, 작업 기억, 언어 학습, 시각적 학습, 추리, 및 문제 해결 및 사회적 인식.
MCCB 평가는 스크리닝(-28일차 내지 -1일차), 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다. MCCB는 하루 중 거의 같은 시간(+/- 2시간)에, 가급적이면 AM에 수행되어야 한다. 학습 혼란을 줄이기 위해 다른 버전의 배터리가 다른 방문에서 사용되었다.
1.5.1.1.6 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)
CDSS(부록 6)는 특히 정신분열증을 가지고 있는 환자의 우울증을 구체적으로 평가하기 위해 설계된 해밀튼 우울증 척도(Ham-D)에서 파생된 9개 항목의 척도이다(Addington 등 Schizophr Res. 1996;19(2-3):205-212). Ham-D와 달리 CDSS는 무쾌감증, 사회적 위축과 같은 정신분열증의 음성 증상과 겹치는 우울 증상을 포함하지 않는다. CDSS는 우수한 심리 측정 특성을 보여준다. 척도의 각 항목은 0, 없음. 1, 약한; 2, 보통; 또는 3, 심각함으로 점수화된다. CDSS 점수는 각 항목 점수를 더하여 구한다. 6 초과의 점수는 주요 우울 에피소드의 존재를 예측하는데 82%의 특이도와 85%의 민감도를 갖는다.
CDSS 평가는 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 기준선/1차 방문 (1일차), 3차 방문 (22일차), 4차 방문 (43일차), 6차 방문 (64일차) 및 7차 방문/초기 종료 방문 (85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.1.7 보상 과제에 대한 노력 비용(EEfRT)
보상 과제에 대한 노력 비용 (EEfRT)(Treadway 등 PLoS One. 2009;4(8):e6598)은 참가자에게 난이도가 다르고 다양한 수준의 금전적 보상과 관련된 2가지 과제 중에서 선택할 수 있는 각 시도에 대한 기회를 제공하는 다중 시도 컴퓨터 과제이다. 이 과제은 다양한 보상 계획과 보상을 위해 소비한 노력(버튼 누르기)에 대한 확률적 학습을 조사한다. EEfRT에서는 확률이 조작되는데, 이는 노력의 동원과 마찬가지로 확률 할인이 음성 증상을 매우 잘 예측하는 것으로 보이기 때문이다. 또한, 동기부여를 필요로 하는 대부분의 실제상황 선택은 일반적으로 결과의 계획 수준의 불확실성과 연관되기 때문에 확률 조작을 포함하면 작업의 전반적 생태학적 타당성이 향상된다. EEfRT는 보상의 양 또는 보상의 확률과 관련하여 노력을 기울일 의향에 대한 약물 효과를 안정적으로 측정한다. 예를 들어, 암페타민은 낮거나 중간 정도의 확률 보상에 대한 반응으로 노력을 증가시켰다(Wardle 등 J Neurosci. 2011;31(46):16597-16602). 보상 현저성과 행동 반응이 선조체의 도파민 방출과 관련되어 있는 반면, NMDA 수용체를 통한 중뇌 도파민 뉴런에 대한 글루타메이트성 입력은 보상 조건화에도 필요하다(Stuber 등 Science. 2008;321(5896):1690-1692). 중간 확률 보상을 갖는 어려운 과제 선택의 비율이 음성 증상에 대한 결과 척도로서 사용되었다.
EEfRT 평가는 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.1.8 흡연 중단 질문
기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에 흡연 중단 질문을 하였다. 기준선 방문에서, 환자들은 담배(tobacco, cigarette) 사용에 대해 예를 들어, 전혀, 현재, 이전에 질문을 받았다. 그런 다음 그들은 담배의 수와 빈도에 대해 질문하였다. 4차 및 7차 방문차 방문에서, 대상체들에게 사용법에 변화가 있었는지 질문하였다.
1.5.1.2 효능 변수
주요 효능 변수는 1상 및 2상으로부터의 치료 효과를 조합하는 가중 보통 최소 제곱 시험 통계를 사용하여 SPCD 방법에 기초하여 분석된 NSA-16 총점에 대해 기준선/1차 방문에서 6주차/4차 방문(43일, 1상)로의 변화 및 6주차/4차 방문(43일차)에서 12주/7차 방문(85일, 2상)로의 변화였다.
이차 효능 변수에는 다음 효능 측정에 대해 기준선에서 6주차/4차 방문(43일차, 1상)로의 변화 및 6주차/4차 방문(43일차)에서 12주차/7차 방문(85일, 2상)으로의 변화가 포함되었다:
● PANSS 총점
● PANSS 하위척도 (양성, 음성, 일반적인 정신병리학, 마더 음성 인자, 흥분 요소, 및 친사회적 인자)
● NSA-16(인자 영역, 전체 점수, 개별 항목 및 NSA-4 인자)
● PANSS 총점에서 20% 이상 감소한 환자의 비율
● MCCB 종합 점수
● CGI-S 점수
● CGI-C 점수(기준선 방문 후 측정값 변경)
● PGI-C 점수(기준선 방문 후 측정값 변경)
● CDSS
● EEfRT
1.5.1.3 안정성 측정
안전성은 보고된 AE, 심각한 AE(SAE), 신체 검사(단지 스크리닝 방문을 위해 예정됨), 활력 징후, 체중, 임신 테스트, 임상 실험실 평가 및 휴식기 12-리드 ECG에 의해 평가되었다. 또한 다음 척도를 사용하여 안전성을 평가하였다.
● 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS)
● 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS)
● 바네스 정좌불능 척도(BAS)
● 추체외 증상(SAS)에 대한 심슨 앵거스 척도
1.5.1.3.1 유해 사례
AE는 치료와 관련된 것으로 간주되든지 또는 그렇지 않든지 간에, 치료 시작 후 임상 시험의 과정 동안 발생하는 병간 질병을 포함하여, ICF가 서명한 시점으로부터의 임의의 부적당한 의학적 발생 또는 의도하지 않은 변화 (물리적, 심리학적 또는 거동 포함)로서 정의되었다. 따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되든지 또는 그렇지 않든지 간에, 의약품의 사용과 시간적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들어, 비정상적인 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다.
치료후 발생한 유해 사례 (TEAE)는 연구 의약의 제1 용량 후에 및 연구 의약의 영구 중단 후 30일 이내에 먼저 발생하거나 또는 악화된 AE로서 정의되었다(마지막 용량 + 30일의 날짜에 또는 그 이전인 AE 시작일의 제1 투여일). 통상적으로 임상적으로 예상되는 것으로부터 빈도 또는 크기가 변하지 않는 정상 생리학과 관련된 변화는 AE로 간주되지 않았다(예를 들어, 생리학상 적절한 시간에 발생하는 월경의 개시). 프로토콜에 명시된 것보다 더 많은 용량과 알려진 치료 용량보다 높은 용량으로 치료를 의도적이거나 부주의하게 투여하는 것은 과다용량으로 간주되었다. 결과와 관계없이 과다용량가 보고되었다(독성 영향이 관찰되지 않은 경우에도).
환자가 연구 약물의 최종 용량을 받은 후 보고된 임의의 AE를 해소할 때까지 (환자의 건강이 기준선 상태로 복귀되거나 또는 모든 변수가 정상으로 복귀됨) 또는 사건의 안정화가 발생할 때까지 (조사자는 사건의 임의의 추가의 개선 또는 악화를 예상하지 못함) 연구 의약의 마지막 용량을 받은 30일 후까지 추적하였다.
모든 AE는 3점 척도로 등급이 매겨졌고 다음과 같이 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 표시된 대로 자세히 보고되었다.
연구 약물에 대한 각 AE의 관계는 다음 설명을 사용하여 조사자가 결정되었다:
● 관련 없음: 이러한 카테고리는 환자의 임상 상태, 치료적 개입, 또는 환자에게 투여되는 병용 의약과 같은 다른 인자에 명백하게 관련된 AE에 적용가능하였다.
● 관련성이 낮음: 이러한 카테고리는 환자의 임상 상태, 치료적 개입, 또는 환자에게 투여되는 병용 의약과 같은 다른 인자에 의해 가장 가능성이 높은 AE에 적용가능하였고; 연구 의약에 대한 공지된 반응 패턴을 따르지 않았다.
● 관련 가능성 있음: 이러한 카테고리는 약물 투여 시점으로부터 합리적인 시간 순서를 따랐고/따르거나; 연구 의약에 대해 공지된 반응 패턴을 따르지만; 환자의 임상 상태, 치료적 개입 또는 환자에게 투여되는 병용 의약과 같은 다른 인자에 의해 생산될 수 있는 AE에 적용가능하였다.
● 관련: 이러한 카테고리는 약물 투여 시점으로부터 합리적인 시간 순서를 따랐고; 연구 의약에 대한 공지된 반응 패턴을 따르며; 환자의 임상 상태, 치료적 개입 또는 환자에게 투여되는 병용 의약과 같은 다른 인자에 의해 합리적으로 설명될 수 없는 AE에 적용가능하였다.
1.5.1.3.2 심각한 유해 사례
SAE는 다음 결과 중 임의의 것을 초래한 임의의 용량에서 발생하는 모든 AE로 정의되었다.
● 사망;
● 생명을 위협하는 경험 (초기 리포터의 관점에서, AE가 발생됨에 따라 AE로부터 사망의 즉각적인 위험에 환자를 두는 것; 즉 보다 심각한 형태로 발생한 AE는 사망을 야기할 수 있는 AE를 포함하지 않음);
● 지속성 또는 유의한 불안정성/불능 (불안정성은 정상 생활 기능을 수행하는 사람의 능력의 실질적인 파괴임);
● 입원환자 입원 또는 입원 연장
● 선천성 기형/선천적 결함.
사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원을 필요로 하지 않는 중요한 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 기초하여, 정의에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 환자를 위태롭게 하거나 또는 필요한 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 때 SAE로 간주되었다. 의료 모니터는 SAE(비정상적인 실험실 테스트 값 포함)에 대해 즉시(24시간 이내) 연락해야 하였다.
연구 중 발생했거나 치료와 관련된 것으로 간주되는 지 여부에 관계없이 치료를 중단한 후 30일 이내에 조사자의 주의를 끈 사망은 보고되어야 하였다. AE 또는 SAE의 요건을 충족하는 합병증이 발생하지 않는 한 임신은 AE 또는 SAE로 간주되지 않았지만; 임신 보고서 양식에 보고 되었다. "암" 및 "과다용량"이라는 용어는 SAE에 대한 다른 기준이 충족되지 않는 한 SAE로 간주되지 않았지만; 암 및 과다용량이 AE로 보고되었다.
1.5.1.3.3 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 시(-28일차 내지 -1일차) 및 후속 방문 시 조사자의 재량에 따라 수행되었다. 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관, 및 신경계의 평가가 포함된다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람이 수행되었다.
스크리닝에서 임상적으로 유의하다고 조사자가 결정한 신체 및 신경학적 검사 이상은 병력으로 기록되었다. 스크리닝 검사에서 신체 및 신경학적 검사 결과에 임상적으로 유의한 변화가 있으면 AE로 기록하였다.
1.5.1.3.4 활력 징후 및 체중
스크리닝 시(-28일차 내지 -1일차), 기립성 혈압(BP) 및 심박수(HR) 측정을 수행하였다. 앙와위의 혈압과 심박수는 환자가 앙와위에서 적어도 5분 동안 안정을 취한 후 측정하였다. 각 측정은 2회 수행되고 기록되었다. 앙와위 BP 및 HR 측정 후, 환자를 최대 3분 동안 정치시키고, 이들 정치 3분 이내에 정치 BP 및 HR의 단일 측정을 기록하였다. 호흡수(호흡/분), 체온, 키 및 체중도 기록되었다.
기립성 저혈압 (수축기 혈압 [SBP]에서 ≥20 mm Hg의 감소 또는 앙와위부터 정상까지 3분 이내에 측정된 체위성 변화 시 확장기 혈압 [DBP]에서의 ≥10 mm H g의 감소) 및/또는 체위성 빈맥 (앙와위 측정으로부터 분당 ≥30 (bpm)의 HR 증가 또는 정치시 HR ≥120 bpm))을 나타내는 환자는 배제 기준 3을 충족시켰다.
모든 후속 방문에서, 적어도 5분의 휴식 후에 앙와위/반횡와(semi-recumbent) 수축기 및 확장기 BP 및 HR (심박수/분)을 취하고, 2회 기록하였다. 호흡수(호흡수/분), 체온 및 체중도 기록되었다.
활력 징후와 체중은 표 1에 표시된 대로 모든 방문에서 캡쳐되었다.
1.5.1.3.5 임신 테스트
모든 가임 여성 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 4주 동안 적절한 피임 방법을 사용하도록 지시받았다.
소변 임신 테스트(베타-hCG)는 혈청 베타-hCG 검사를 수행한 스크리닝 방문을 제외한 모든 임상 방문 시 가임기에 관계없이 모든 여성에 대해 시행하였다.
1.5.1.3.6 임상 실험실 평가
혈액 화학, 혈액학 및 요검사를 포함하는 임상 실험실 평가는 표 1에 제시된 방문에서 수행되었다. 임상 실험실 평가는 하기를 포함하였다:
● 혈액 화학 (칼슘, 마그네슘, 인, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 이산화탄소, 혈액 요소 질소, 혈청 크레아티닌, 요산, 알부민, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 락테이트 탈수소효소, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아미노전이효소 [AST/SGOT], 알라닌 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루탐산 피루브산 아미노전이효소 [ALT/SGPT], 크레아틴 키나제, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제, 트리글리세라이드, 총 단백질, 총 콜레스테롤, 및 글리코실화된 헤모글로빈 [HbA1c, 스크리닝 및 방문 7] 시).
● 혈액학(적혈구 수, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 백혈구 수, 중성구, 밴드, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구, 혈소판 수, 및 형태).
● 요검사(pH, 비중, 단백질, 글루코스, 케톤, 빌리루빈, 유로빌리로겐, 아질산염, 백혈구, 및 혈액). 혈액, 단백질, 백혈구 에스테라제 또는 니트레이트에 대해 양성인 샘플에 대해 현미경 분석을 수행한다.
● 알코올 및 남용 물질(펜아일리딘, PCP, 벤조디아제핀, 칸나비노이드, 암페타민, 바르비투르산염, 코카인 및 아편류)의 존재 여부에 대한 소변 검사. (스크리닝 방문만).
● 갑상선 기능은 TSH, T3, T4를 테스트한다(스크리닝 방문만).
● 혈장 항정신병 수준은 스크리닝, 6주차 및 12주차에 측정되었다.
임상적으로 유의한 비정상적 실험실 검사 결과가 있는 모든 환자는 의학적으로 지시된 경우 1주 후 또는 그 이전에 재검사를 실시하도록 의료 모니터에 의해 요구되었다. 임상적으로 유의미한 실험실 비정상이 연구 참가에서 제외되는 근거가 될 수 있다. 실험실 테스트 및 결과를 포함하지만 이에 국한되지 않는 비 eCRF 데이터는 데이터베이스에 동화하기 위해 중앙 실험실에서 데이터 전송을 통해 계약 연구 기관(CRO)으로 전송되었다.
1.5.1.3.7 심전도
ECG 장비는 중앙 판독기가 제공하였다. ECG 데이터는 연구 센터에서 기록되었으며 일반적인 결과, HR(심박수/분), QRS 컴플렉스, PR 및 QTc 간격(밀리초)이 포함되었다. 결과는 중앙 판독기가 조사자에게 72시간 이내에 제공했으며 중요한 결과는 24시간 이내에 보고되었다. 스크리닝 시 존재하는 ECG 이상을 병력으로 기록하였다. 조사자가 임상적으로 유의한 것으로 간주된 스크리닝 시 ECG 상태로부터의 모든 변화를 AE로 기록하였다. 임의의 임상적으로 유의한 비정상 ECG는 연구 의료 모니터와 논의되었고 필요한 경우 1주 기간 내에 반복되었다. ECG 테스트 및 결과를 포함하지만 이에 국한되지 않는 비-eCRF 데이터는 데이터베이스로의 동화를 위해 중앙 판독기에서 데이터 전송을 통해 CRO로 전송되었다. 휴식기 12-리드 ECG는 표 1에 표시된 대로 모든 방문에서 수행되었다. 1상 기준선(1일차) 및 2상 기준선 4차 방문(43일차)에서, 2회의 ECG를 수행하였고; 연구 약물 투여 전 1회, 투여 후 또 다른 2-3시간. 스크리닝 시 3중 ECG를 수행하였다.
1.5.1.3.8 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS)
C-SSRS(부록 10)는 자살 관념형성 및 행동의 스펙트럼에 대한 부담이 적은 척도로, 임의의 치료를 통해 심각도를 평가하고 자살 사건을 추적하기 위해 National Institute of Mental Health Treatment of Adolescent Suicide Attempters Study에 의해 개발되었다. 이는 존재하는 자살경향의 수준 및 유형을 확인하기 위해 임의의 평가 또는 위험 평가 동안 투여될 수 있는 관념형성 및 행동 둘 다의 요약을 제공하는 임상 인터뷰이다. C-SSRS는 치료 중 임상 악화를 모니터링하는 데 사용할 수도 있다. C-SSRS 등급은 모든 클리닉 방문에서 수행되었다.
1.5.1.3.9 추체외 증상에 대한 심슨 앵거스 척도(SAS)
SAS(부록 9A)는 10개 항목으로 구성되며 가성 파킨슨증을 평가하는 데 사용된다. 각 항목의 심각도 등급은 5점 척도를 사용하여 평가된다. SAS 점수의 범위는 0에서 40까지이다. 평가된 징후는 보행, 팔 낙하, 어깨 떨림, 팔꿈치 강직, 손목 강직, 다리 흔들림, 헤드 적하, 미간 탭, 떨림, 및 타액분비를 포함한다. SAS 평가는 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.3.10 바네스 정좌불능 척도(BAS)
BAS(부록 8)는 정좌불능의 객관적인 존재와 빈도, 개인의 주관적인 인식과 고통의 수준, 전체적인 심각성을 평가하는 항목으로 구성된다. BAS는 다음과 같이 점수화된다. 객관적인 정좌불능, 안절부절에 대한 주관적 인식 및 안절부절과 관련된 주관적 고통은 0-3의 4점 척도로 평가되며 합산되어 0에서 9까지의 총점을 얻는다. 정좌불능의 전반적 임상 평가는 0-4 범위의 5점 척도를 사용한다. BAS 평가는 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
1.5.1.3.11 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS)
AIMS(부록 7A)는 12개 항목으로 구성되며 운동 이상증을 평가하는 데 사용되었다. 구강안면, 사지 및 트렁크 운동의 중증도, 무력화에 대한 전반적 판단, 환자 인식과 관련된 항목은 5점 척도(0=없음 내지 4=심각)를 사용하여 등급화되었다. 치과 상태와 관련된 두 가지 항목은 "예" 또는 "아니오" 응답을 사용하여 점수화되었다. AIMS 평가는 기준선/1차 방문(1일차), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 수행되었다.
1.5.2 약물 농도 측정
모든 환자는 연구 약물의 아침 투여 후 2~3시간에 기준선/1차 방문(1일, 투여 후), 4차 방문(43일차) 및 7차 방문/조기 종료 방문(85일차)에서 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM 및 Q 혈장 농도 분석을 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 최대 농도(Cmax) 및 곡선 아래 면적(AUC)은 d6-DM에 대한 PK 모델, 이의 대사물 중수소화(d3)-덱스트로판(d3-DX) 및 d6-DM/Q를 복용하는 환자에 대한 Q를 기반으로 추정되었다. 약물 농도 및 추정된 PK 파라미터를 방문, 치료 그룹 및 대사자 유형별로 요약하였다.
혈장 샘플은 원심분리에 의해 분리된 다음, 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 냉동하였다.
1.5.3 사이토크롬 P450 2D6 및 유전자형 평가
연구 약물 투여 전 기준선 방문(1일차)에서 CYP2D6 유전자형에 대한 혈액 샘플을 수집하였다.
전혈 샘플은 탐색적 바이오마커 분석을 위해 이미 채혈 중일 때 방문할 때마다 수집되었다. 샘플을 처리하고 최대 5년 동안(또는 분취량이 고갈될 때까지) 분취량으로 바이오뱅크에 보관하였다.
1.5.4 측정의 적절성
연구 약물의 효능을 평가하는 데 사용되는 등급 척도는 임상적으로 검증된 잘 정립된 도구이며 정신분열증 및 기타 정신과 및 행동 장애의 임상 연구에서 널리 사용된다. 이 연구에 사용된 안전성 평가는 임상 연구의 표준이며 일반적으로 신뢰할 수 있고 정확하며 관련성이 있는 것으로 인식된다.
1.6 데이터 품질 보증
1.6.1 연구 투여 및 수행
연구 프로토콜의 순응도 및 수집된 데이터의 전체 품질을 보장하기 위해 연구를 통상적으로 모니터링하였다.
연구에 등록된 각 환자에 대해, 각각의 eCRF 내의 데이터가 완료되고 보정되었음을 기술하기 위해 eCFR이 완성되고 연구자에 의해 전자적으로 서명하였다. 이는 연구를 완료하지 못한 환자에게도 적용되었다. 환자가 치료 제한 AE로 인해 연구에서 철회된 경우 결과를 문서화하기 위해 철저한 노력이 이루어져야 하였다. eCRF는 완전성 및 프로토콜 준수에 대해 연구 현장의 연구 모니터에 의해 검토되었다. 후속 인하우스 데이터 검토에서 오류가 감지되면 오류를 명확히 하거나 수정해야 할 수 있으며 변경 사항은 문서화되고 조사자가 승인하였다.
데이터 입력, 쿼리 해상도, 또는 eCRF 승인에 대한 책임이 있는 임의의 현장 인원은 ECRF에 접근하기 전에 훈련을 완료하였다. 교육 완료가 확인되면 전자 데이터 캡처 공급업체에서 사용자 이름을 제공하고 계정이 승인되었다. 처음 저장한 데이터의 변경 사항은 감사 추적을 통해 추적되며 변경 사유는 필수 사항이었다. 감사 추적에는 변경한 사람과 날짜/시간 스탬프에 대한 정보도 포함되었다.
조사자 회의 및 현장 개시 방문(초기 현장 연구 프로토콜 및 절차 교육)은 조사자를 준비하고 성과를 표준화하기 위해 이루어졌다. 연구자와 연구 인원은 Web-Ex 교육 및 분기별 뉴스레터를 통해 프로토콜 수정과 같은 중요한 연구 업데이트를 최신 상태로 유지하고 상기시켰고 현장 모니터는 중간 모니터링 방문 동안 연구 사이트와 함께 분기별 뉴스레터를 검토하였다. 임상 연구 관리자가 감독하는 사내 CRA(임상 연구 동료)가 정기적으로 연구 현장에 전화를 걸어 중요한 연구 업데이트, 환자 스크리닝 및 등록 상태를 검토하고 현장 질문에 답변하였다. 인-하우스 CRA는 또한 애드-호크(ad-hoc) 기준으로 임의의 부위 및 모니터 지원에 이용가능하였다.
1.7 프로토콜에서 계획된 통계적 방법 및 샘플 크기 결정
통계 분석은 통계 분석 소프트웨어(SAS®) 버전 9.3 이상을 사용하여 수행되었다.
1.7.1 엔드포인트
1.7.1.1 효능 엔드포인트
일차 효능 엔드포인트는 NSA-16 총점에서 기준선으로부터의 변화였다.
이차 엔드포인트는 아래 나열된 평가 점수의 기준선(또는 CGI-C 및 PGI-C에 대한 실제 점수)으로부터의 변화였다.
● PANSS 총점, PANSS 하위척도 (양성, 음성, 일반적인 정신병리학, 마더 음성 인자, 흥분 요소, 및 친사회적 인자)
● NSA-16 인자 영역, 전반적 증상/기능 점수, 개별 항목, 및 NSA-4
● MCCB 종합 점수
● CGI-S, CGI-C 및 PGI-C 점수
● CDSS 총점
● EEfRT 점수
● PANSS 총점에서 20% 이상 감소한 환자의 비율
● 흡연 중단 질문
1.7.1.2 안전성 엔드포인트
이 연구의 안전성 엔드포인트에는 보고된 AE의 빈도 및 특성, 활력 징후의 시간 경과에 따른 변화, 체중, 소변 임신 테스트, 임상 실험실 평가, 휴식기 12-리드 ECG, C-SSRS, AIMS, BAS 및 SAS가 포함되었다.
1.7.2 분석 집단
1.7.2.1 수정된 치료 목적 집단
수정된 치료 목적(mITT) 집단은 SPCD 분석을 위한 일차 효능 분석 집단이었다. 이 집단에 포함된 환자는 1상 및 2상에 대해 별도로 결정되었다. mITT 집단의 2상 분석에 포함된 환자는 1상 분석에 포함된 환자의 하위세트였다. mITT 집단은 다음과 같이 정의되었다.
● 1상: 1상에서 기준선 이후 NSA-16 총점 평가를 최소 1회 이상 받은 1상에서 무작위 배정된 모든 환자.
● 2상: 2상으로 재램덤화되고(1상 치료 그룹에 관계없이) 2상에서 NSA-16 총점 평가가 1회 이상(4차 방문[6주차] 이후)된 모든 환자.
프로토콜 수정 4의 변경 사항을 구현할 때, IVRS를 수행한 IRT 공급업체는 약 14명의 1상 위약 환자가 6주차가 아닌 3주차에 2상에 대해 다시 무작위 배정되었음을 발견하였다. 무작위 배정되는 것에 오류가 있는 환자(13명의 환자)는 mITT 분석 집단에서 제외되었다.
SPCD 분석에 사용된 2상 mITT 인구 하위세트는 1상 위약 반응자 상태에 따라 결정되었다.
● 1상 위약 무반응자(이것은 SPCD 분석에 대한 일차 효능 2상 mITT 하위세트임)
● 1상 위약 반응자
● 1상 위약 반응자 및 비반응자.
1.7.2.2 프로토콜별 집단
프로토콜별(PP) 집단에는 효능 평가에 상당한 영향을 미칠 수 있는 주요 프로토콜 위반이 없는 mITT 환자가 포함되었다. 다음 기준은 프로토콜별 분석 집단에서 환자를 제외하기 위한 지침으로 사용되었다.
● 효능 평가에 상당한 영향을 미칠 수 있는 포함 및 제외 기준 위반.
● 연구 약물 순응도 < 80%
● 연구 중 잘못된 치료를 받았다. 구체적으로, 활성 치료군 환자는 위약을 받았거나 위약 치료군 환자는 활성 재치료를 받았다.
● 효능 평가에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 허용되지 않는 약물을 기준선 이후에 복용하였다.
● 활성 치료를 받을 때 6주차 또는 12주차에 정량화 한계 미만인 d6-DM 또는 Q 농도.
1.7.2.3 치료 목적 인구
치료 의도(ITT) 집단은 SPCD 방법론의 민감도 분석에 사용되었다. 이는 1상에서 무작위 배정된 모든 환자와 2상으로 올바르게 다시 무작위 배정된 모든 환자를 포함하였다. 무작위 배정되는 것의 오류가 있는 13명의 환자는 이 ITT 집단에서 제외되었다.
1.7.2.4 안전성 집단
안전성 집단은 모든 안전성 분석에 사용되었다. 이는 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 환자를 포함하였다.
1.7.2.5 12-주 병행군 집단
12-주 병행군 집단은 위약/위약 또는 d6-DM/Q/d6-DM/Q(1상에서 d6-DM/Q로 랜덤화)로 무작위 배정된 환자로 구성되었다. 12주 연구 동안 효능 또는 안전성을 평가하기 위한 것으로, 연구가 병행군 설계인 경우 수행될 수 있다. 위약/d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자는 1상에서 탈락했는지 여부에 관계없이 이 집단에 속하지 않았다.
mITT 12-주 병행군 집단: 이 집단은 기준선 이후 NSA-16 총점이 하나 이상인 12-주 병행군 집단의 환자로 구성되었다.
안전성 12-주 병행군 집단: 이 집단은 연구 약물의 최소 1회 용량을 받은 12-주 병행군 집단의 환자로 구성되었다.
프로토콜당 12-주 병행군 집단: 이 집단은 섹션 1.7.2.1에 정의된 PP 집단에도 포함된 mITT 12-주 병행군 집단의 환자로 구성되었다.
1.7.3 효능 분석
모든 통계적 테스트는 양측으로 이루어졌으며 0.05 수준에서 수행되었다. 정량적 표시는 기술 통계(평균, 표준 편차[SD], 중앙값, 최소값 및 최대값)를 사용하여 요약되었다.
1.7.3.1 일차 효능 분석(SPCD, 혼합 모델 반복 측정)
일차 효능 엔드포인트 (NSA-16 총점에서 기준선으로부터의 변화)을 SPCD 가중 시험 통계를 사용하여 분석하였고, 각각의 단계에서의 치료 효과를 관찰된 데이터 상에서 가능성-기반 혼합-모델 반복 측정 (MMRM) 분석에 의해 추정하였다. (Chen 등 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604). 이 분석에는 mITT 집단(1상 mITT 집단 및 위약 무반응자 2상 mITT 하위세트)의 환자가 포함되었다. MMRM 분석에는 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 기준선 NSA-16 값 및 기준스크리닝 방문 상호작용에 대한 용어가 포함되었다. 구조화되지 않은 공분산이 사용되었다. 처리 효과와 표준 오차는 모델 출력에서 직접 얻었다.
개별 MMRM을 실행하여 1상의 경우 6주차와 2상의 경우 12주차(6주차 내지 12주차)에 치료 그룹 간의 최소 제곱(LS) 평균 차이를 생성하여 결합된 가중 테스트 통계, Z MMRM 를 생성하였다. 1상에서는 미리 지정된 가중치 w=0.6을 사용하고 2상에서는 1-w=0.4 가중치를 사용하였다. 그런 다음 가중 검정 통계를 사용하여 가설 테스트에 대한 양측 p-값을 생성하였다.
1.7.3.2 일차 효능 엔드포인트에 대한 감수성 분석
상이한 통계적 분석, 귀속 방법 또는 환자 집단을 사용하여 분석할 때 데이터의 강건성을 나타내기 위해 1차 엔드포인트에 대해 하기 감수성 분석을 수행하였다:
● mITT 집단과 결측값에 대한 마지막 관찰 이월(LOCF)을 사용한 공분산(ANCOVA)의 일반 최소 제곱(OLS) 분석이 있는 SPCD.
● 연구의 2개의 단계로부터의 무작위 오차가 환자에 대해 두 단계 모두의 데이터와 상관관계가 있을 수 있다는 사실을 설명해주는 미관련 회귀 (SUR) 방법 (Tamura and Huang, Clin Trials. 2007;4(4):309-17). 이 분석은 mITT 집단에 대해 수행되었고, LOCF는 누락 값의 귀속을 위해 사용되었다.
● PP 집단에 대한 MMRM이 있는 SPCD.
1.7.3.3 이차 효능 엔드포인트 분석
섹션 1.7.1.1에 나열된 이차 엔드포인트는 아래에 설명된 방법을 사용하여 분석되었다. 또한, NSA-16 총점(일차 효능 측정)에 대해 일부 효능 분석을 수행하였다.
1.7.3.3.1 MMRM SPCD OLS ANCOVA SPCD에 의한 이차 효능 엔드포인트 분석
기준선, 6주차 및 12주차(CGI-C 및 PGI-C 제외)에서 측정된 모든 정량적 이차 엔드포인트에 대한 기준선으로부터의 변화는 mITT 집단에 대한 SPCD OLS ANCOVA 방법을 사용하여 분석되었으며 연구 단계 내의 LOCF는 6주차 또는 12주차에 누락된 값을 위해 사용되었다. ANCOVA 모델은 치료를 인자로서 포함하고 기준선 값을 공변량으로 포함하였다. 또한 NSA-16, PANSS 및 CDSS(기준선, 3주, 6주, 9주 및 12주차에 평가됨)에서 파생된 이차 엔드포인트를 MMRM SPCD 방법을 사용하여 분석하였다.
CGI-C 및 PGI-C의 경우, 치료를 인자로 하고 기준선 NSA-16 총점을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델이 사용되었다.
1.7.3.3.2 PANSS 반응 분석
6주차 및 12주차에 PANSS 총점에서 ≥20 % 감소와 같은 호의적인 치료 반응을 보인 mITT 집단의 환자 수와 비율을 상(state) 및 치료 그룹별로 요약하였다. LOCF는 환자의 누락 데이터에 사용되었다. 전체 1상 및 2상 치료 차이를 2상 및 1상 처리 효과 비 ρ = 1을 가정하여 SPCD 1 자유도 점수 시험을 통해 시험하였다(vanova 등 Stat Med. 2011;30(23):2793-2803). 또한 치료 효과는 방문시마다 카이제곱 테스트 또는 Fisher's Exact로 테스트하였다.
치료 반응의 2원 반응 변수에 대해, 관찰된 데이터에 대한 일반화 추정 방정식(GEE) 모델 분석을 수행하였다. 일반화된 추정 방정식 모델은 치료, 방문, 방문에 의한 치료 상호작용, 기준선 값, 및 방문에 따른 기준선 상호작용의 항들을 포함하였다. P-값, 오즈비 (OR), 및 그것의 95% 신뢰 구간 (CI)이 각 방문에 대해 제공되었다.
1.7.3.3.3 12-주 병행군 분석
동일한 치료에 대한 12주 노출 하의 치료 효과를 평가하기 위해, 모든 계획된 방문으로부터의 관찰된 데이터를 사용한 NSA-16 총점의 반복 측정 분석을 mITT 12-주 병행군 집단 및 PP 12- 주 병행군 집단을 위해 수행하였다. 이 분석은 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 치료 그룹을 비교하였다. 모델에는 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 기준선 NSA-16 총점 및 기준스크리닝 방문 상호작용에 대한 고정 효과가 포함되었다. 구조화되지 않은 공분산은 기본에서와 같이 첫 번째 선호로 사용되었다.
이 분석은 mITT 12주 집단에 대한 다른 모든 이차 엔드포인트와 함께 NSA-16 총점에 대해 수행되었다. CGI-C 및 PGI-C에 대한 모델에는 치료, 방문 및 방문별 치료 상호작용이 포함되었다.
1.7.3.3.4 PP 집단을 사용한 분석
PP 집단에 대한 일차 효능 엔드포인트 NSA-16 분석(민감도 분석) 외에도, PP 집단을 사용하여 다음 이차 효능 엔드포인트를 분석하였다: PANSS 총점, PANSS 음성 하위척도, PANSS 마더 음성 인자, MCCB 종합 점수 및 CGI-C. SPCD 및 12-주 병행군 비교 분석이 모두 수행되었다.
1.7.3.4 보충 분석
1.7.3.4.1 12-주 병행군 ANCOVA
모든 효능 변수에 대해, 별도의 방문별 ANCOVA 모델을 mITT 12-주 병행군 집단에서 수행하였다. 누락 값은 LOCF에 의해 귀속되었다(단계에 관계없이). ANCOVA 모델은 치료를 인자로서 포함하고 기준선 값을 공변량으로 포함하였다. CGI-C 및 PGI-C의 경우, 모델에 기준 값이 포함되지 않았다. CGI-C의 경우, 12일차 모델은 기준선과 비교하여 차이를 평가하였다.
1.7.3.4.2 CGI-C 및 PGI-C 비례 오즈비(Odds Ratio)
CGI-C 및 PGI-C의 경우, 각 방문 시 비례 오즈 회귀 모델을 통해 오즈비를 구했으며 위약 대비 d6-DM/Q로 호의적인 반응의 오즈를 나타내었다. 오즈비가 >1이면, d6-DM/Q를 복용하는 환자에서 유리한 반응의 가능성이 증가함을 나타낸다. 이 분석은 mITT 집단과 12-주 병행군 집단에서 수행되었다.
1.7.3.4.3 흡연 중단 분석
각 담배 사용 카테고리(전혀, 현재 및 이전)에서 환자의 수 및 백분율에 대한 설명 요약이 제시되었다. 이전의 담배 사용자인 것들 중에서, 사용률의 기술 통계 (1일 단위 수로서 정의됨)를 계산하였다. 기준선에서 현재 사용자이거나 기준선 이후에 흡연을 시작하는 사람들 중에서 비율과 각 방문에서 비율의 기준선으로부터의 변화를 계산하고 기술적으로 요약하였다. 모든 분석은 치료 그룹별로 요약되었으며 mITT(1상) 및 mITT 12-주 병행군 집단에 대해 수행되었다.
1.7.3.4.4 하위군별 SPCD 분석
일차 엔드포인트는 OLS ANCOVA 방법론을 사용하여 mITT 집단에 대해 아래의 각 카테고리에 의해 정의된 하위군을 사용하여 분석되었다.
● 연령 그룹 (< 45, ≥ 45)
● 성별 (남성, 여성)
● 기준 MCCB 종합 점수 (< 30, ≥ 30)
● 기준선 벤조디아제핀/SSRI/SSNI 약물 병용
● 정신분열증 발병 (< 20 년, ≥ 20 년) 및 잔여 정신분열증 (< 4 년, ≥ 4 년)
1.7.3.4.5 기준선 동반 약물에 의한 치료 효과
일차 엔드포인트 (NSA-16 총점)의 분석은 CYP2D6 주요 기질 (아리피프라졸, 리스페리돈, 둘록세틴, 플루옥세틴, 플루오복사민, 미르타자핀, 파록세틴 및 벤라팍신)인 것으로 간주되는 병용 향정신성 의약 (항우울제, 항정신병제) 및 CYP2 D6 주요 기질은 아닌 것으로 여겨지는 병용 향식성 의약을 갖는 하위군을 사용하여 환자의 하위군에 대해 수행하였다. ANCOVA 분석(LOCF)은 mITT(1상) 및 mITT 12-주 병행군 집단을 사용하여 수행되었다.
또한, CYP2D6 기질인 베타 차단제의 병용 사용은 심혈관 관련 AE, 낙상 등과 같은 TEAE에 대해 분석되었다. 이 분석은 CYP2D6의 주요 기질로 간주되는 베타 차단제를 병용하고 있는 환자의 하위군과 CYP2D6의 주요 기질이 아닌 베타 차단제를 복용하는 환자에 대해 수행되었다.
1.7.3.4.6 NSA-16 밴드 패스(Band-Pass) 필터 분석
밴드 패스 필터링은 그럴듯하지 않은 높거나 낮은 수준의 위약 반응을 생성하는 시험 사이트에서 데이터를 필터링하여 보다 정확한 효과 크기를 산출하고 위약과 활성 약물(유효한 경우)을 더 많이 분리하는 통계적 방법이다(Targum 등 Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(8):1188-1195). 기준선으로부터 NSA-16 총점 변화(관찰된 데이터에 대해)는 하나의 밴드 패스 필터(> 0 또는 < -7)를 사용하여 분석되었다. 각 사이트에 대한 기준선 점수에서 평균 NSA-16 변화를 계산하고 밴드 패스 필터 임계값의 경계를 초과하는 점수를 가진 사이트는 정보가 없는 것으로 간주하여 분석에서 제외하였다. 밴드 필터를 적용한 후, 기준선에서 NSA-16 총점 변화를 SPCD 방법론(mITT)과 12-주 병행군 집단을 사용하여 분석하였다.
1.7.4 약동학 및 약력학 분석
기준선(1일차), 4차 방문(6주차) 및 7차 방문(12주차/ET)에 수집된 혈액 샘플에서 얻은 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM 및 Q의 혈장 농도를 전체적으로 그리고 CYP2D6 대사자 그룹별로 설명하고 요약하였다. PK 파라미터(Cmax 및 AUC) 추정을 d6-DM, d3-DX 및 Q에 대해 수행하였다. 예측된 PK 파라미터도 전체적으로 설명적으로 그리고 대사자 그룹별로 요약되었다.
d6-DM, d3-DX 및 Q의 추정된 PK 파라미터와 NSA-16의 기준선으로부터의 변화 사이의 상관관계가 제공되었다.
SGA 농도를 평가하기 위한 채혈은 스크리닝, 6일차 및 12일차에 수행되었으며 혈장 농도의 결과를 설명적으로 요약하였다.
1.7.5 안전성 분석
달리 명시되지 않는 한, 수 및 백분율(예를 들어, AE)의 요약을 포함하는 안전성 분석은 다음 처리 그룹을 사용하여 표시되었다.
● 위약/위약: 연구 동안 위약/위약을 투여받은 환자. 위약/d6-DM/Q로 무작위화되었지만 1상에서 탈락된 환자는 이 집단에 포함되지 않았다는 것을 주목한다. 대신, 이들은 '모든 위약' 치료 그룹에 요약되었다.
● d6-DM/Q/d6-DM/Q: 연구의 전체 기간 동안 d6-DM/Q를 받은 환자.
● 위약/d6-DM/Q: 위약에서 d6-DM/Q로 전환한 환자. 이 그룹은 위약 투여 중 발생한 데이터와 d6-DM/Q 투여 중 발생한 데이터로 세분화되었다.
● 모든 위약: 이는 환자가 위약을 받은 단계의 데이터를 포함하였다.
● 모든 d6-DM/Q: 이는 환자가 d6-DM/Q를 받은 단계의 데이터를 포함하였다.
정량적 요약(예를 들어, ECG, 실험실)의 경우 모든 위약 및 모든 d6-DM/Q 그룹은 포함되지 않았다.
1.7.5.1 유해 사례
AE는 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 버전 18.1을 사용하여 코딩되었다. TEAE, 중단으로 이어지는 AE, 치료 관련 AE 및 SAE의 표 요약은 시스템 기관 등급(SOC) 및 선호 용어(PT)로 요약되었다. d6-DM/Q만 복용하거나 위약만 복용하고 동일한 SOC 또는 PT 내에서 여러 AE가 발생한 환자는 MedDRA 수준 내에서 한 번만 계산되었다. 환자가 위약에서 d6-DM/Q로 전환하고 두 연구 단계에서 동일한 AE 시작이 있는 경우, 위약 및 d6-DM/Q 모두에서 계산되었다.
1.7.5.2 임상 실험실 평가
혈액학, 화학 및 요검사 평가는 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화를 사용하여 방문 및 단계별로 설명적으로 요약되었다. 범위를 벗어난 값은 이동 표을 통해 평가되었다. 각 값은 중앙 실험실에서 제공한 정상 범위를 기준으로 낮음, 보통 또는 높음으로 평가되었다. 각 교대 조합의 빈도는 처리 그룹에 의해 제공되었다.
이동 표는 단계별로 그리고 안전성 12-주 병행군 집단(위약/위약 및 d6-DM/Q/d6-DM/Q)에 대해 생성되었다. 두 단계에서, d6-DM/Q를 복용한 환자를 위약을 복용한 환자와 비교하였다. 1상 이동 표에는 안전성 집단의 모든 환자가 포함된 반면, 2상 이동 표에는 재램덤화된 환자만 포함되었다. 모든 이동 표의 기준선은 각 단계에서 첫 번째 용량 전 마지막 평가였다.
기준선 이후 시점에서 PCS 기준을 충족하는 환자의 수 및 백분율을 치료 그룹별로 요약하였다.
연구 과정에서, 프로토콜에 언급되지 않은 일부 실험실 테스트가 수행되었을 수 있다. 이러한 테스트는 요약되지 않았지만 목록에 포함되고 비프로토콜 테스트로 표시되었다.
1.7.5.3 심전도
HR, PR 간격, QRS 기간, QT 간격(보정되지 않음) 및 QTcF의 정량적 파라미터는 중앙 판독기에 의해 보고되었다. 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 변화 백분율은 각 파라미터에 대해 계산되고 처리군에 의해 요약되었다. 또한, ECG는 기준선, 6주차 및 12주차에 투여 전 및 투여 후 기록되었기 때문에, 투여 전에서 투여 후로의 변화는 이러한 방문에서 요약되었다.
PCS 기준을 충족하는 환자의 수와 백분율을 치료군별로 요약하였다. 기준선 이후 및 방문에 의해 언제든지 요약이 제공되었다. QTcF의 경우, 남성과 여성을 별도로 평가하였다. 환자는 자격을 갖춘 모든 카테고리에 포함되었다.
ECG 전체 해석은 정상 또는 비정상인 수와 백분율로 요약되었다. 이러한 요약에는 심장 전문의의 해석(즉, 중심 ECG)이 사용되었다. 모든 해석 및 해당 세부 사항은 환자별로 나열되었다.
1.7.5.4 활력 징후
환자가 앙아위/반횡와 위치에서 요약된 파라미터는 SBP, DBP 및 HR을 포함하였다. 이 측정값은 두 번 기록되었으므로 두 측정값의 평균을 취하여 아래에 언급된 모든 요약에 사용하였다. 체중도 요약하였다. 이러한 파라미터는 ECG 파라미터와 유사한 방식으로 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화를 통해 요약되었다.
활력 징후도 PCS 기준을 통해 평가되었다. 기준선 이후 어느 시점에서든 확립된 기준을 충족하는 경우 환자를 계수하였다. 모든 활력 징후 파라미터는 환자별 목록에 포함되었다.
1.7.5.5 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 시에만 평가를 위해 예약되었으며 환자별 목록에 제시되었다.
1.7.5.6 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS)
C-SSRS에 대한 점수는 다음 지표를 사용하여 분석되었다.
● 관념형성 심각도: 관념형성 유형에 대한 5개 질문 각각(예/아니오)
● 가장 심각한 관념형성의 강도: 5가지 강도 항목의 합
● 자살 행동 유형: 4가지 자살 행동 유형 각각(예/아니오)
● 자살 행동: 자살 행동 질문
● 실제 치사율: 대부분의 치사율 시도에 대한 실제 치사율 질문(0-5 척도)
● 잠재적 치사율: 대부분의 치사 시도에서 잠재적 치사율 질문(0-2 척도)
예/아니오로 응답한 위에 나열된 개별 질문을 치료군 및 방문별로 요약하였다. 대부분 또는 심각한 관념의 강도를 치료군 및 방문별로 설명하여 요약하였다. 서수 반응을 함유하는 품목을 기술 통계, 수 및 백분율을 통해 요약하였다. 개별 텍스트 설명(일부 질문의 일부로 포함됨)을 포함한 모든 C-SSRS 데이터는 환자별 목록에 포함되었다.
1.7.5.7 추체외 증상에 대한 심슨 앵거스 척도(SAS)
개별 항목과 SAS의 총점을 요약하였다. 기술 통계는 치료군별로 제공되었으며 남성과 여성에 대해 개별적으로 방문했을 뿐만 아니라 전체적으로 남녀 모두에 대해 제공되었다. 각 항목에 대해, 기준선에서 6일차까지 및 기준선에서 12일차까지의 각 점수(0~4)의 환자 수 및 백분율의 이동 표가 전체적으로 요약되었고 남성과 여성에 대해 별도로 요약되었다.
1.7.5.8 바네스 정좌불능 척도(BAS)
객관적인 평가, 주관적인 인식, 주관적인 고통, 종합적인 임상 평가 및 BAS의 총점을 요약하였다. 기술 통계는 치료군별로 제공되었으며 남성과 여성에 대해 개별적으로 방문했을 뿐만 아니라 전체적으로 남녀 모두에 대해 제공되었다. 총점 및 전체 임상 평가의 환자 수 및 백분율의 이동 표는 기준선에 대해 6일차까지, 기준선에 대해 12일차까지, 남성과 여성에 대해 개별적으로 그리고 전체 성별에 대해 제시되었다.
1.7.5.9 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS)
AIMS의 각 하위척도에 대한 점수는 치료군별 기술 통계를 사용하여 요약하고 남성과 여성을 별도로 방문했을 뿐만 아니라 전반적으로 남녀 모두를 방문하였다. 총점 및 전체 임상 평가의 환자 수 및 백분율의 이동 표는 기준선에 대해 6일차까지, 기준선에 대해 12일차까지, 남성과 여성에 대해 개별적으로 그리고 전체 성별에 대해 제시되었다.
1.7.6 샘플 크기의 결정
샘플 크기 계산은 Kane 등 (Arch Gen Psychiatry. 1988;45(9):789-796) 및 Buchanan 등 (Schizophr Bull. 2015;41(4):900-908)과 같은 공개된 연구에 기초하여 1차 엔드포인트에 대한 이변량 정규 분포를 가정하여 수행하였다. 1상와 2상 치료 차이는 모두 -2.5로 가정했고 약물 및 위약 그룹의 표준 편차는 5로 가정하였다(효과 크기 -0.5). 또한 환자의 82%가 1상을 완료하고, 위약에 할당된 이 환자의 70%가 위약 무반응자이며, 이들 중 91%가 2상을 완료할 것이라고 가정하였다. 1상에서 1:2 비율(활성:위약)로 무작위 배정된 120명의 환자 샘플 크기는 이 SPCD 연구에 대해 약 80%의 검정력을 가지며 양측 1형 오류 α=0.05이다. 두 단계의 효과 크기를 -0.425로 가정하면 검정력은 약 70%가 된다.
1.7.7 통계적/분석적 문제
1.7.7.1 공변량에 대한 조정
분석에 사용된 계획된 공변량과 실제 공변량 및 방법은 이 연구에서 다르지 않았다.
1.7.7.2 드롭아웃(dropout) 또는 누락된 데이터 처리
누락된 데이터는 파라미터 및 분석에 따라 다르게 처리되었다. '관찰된 사례'에 대해 수행된 분석(예를 들어, MMRM 분석)은 아래의 귀속 규칙을 따르지 않았다. 고려 사항은 아래를 참조한다.
● 누락된 기준 값은 어떤 상황에서도 귀속되지 않았다.
● SPCD 및 단계별 및 방문 효능 분석의 경우(관찰된 사례 분석 제외), 누락된 데이터는 연구 단계 내에서 LOCF에 의해 귀속되었다. 2상에서 데이터가 없는 환자에 대해서는 귀속이 수행되지 않았다.
● LOCF 접근 방식은 mITT 12-주 병행군 집단에 대한 효능 분석에도 사용되었으며, 이는 기준선 이후 누락되지 않은 마지막 관찰이 각 방문으로 이월되었음을 의미한다.
1.7.7.3 중간 분석 및 데이터 모니터링
이 연구를 위해 데이터 모니터링 안전 위원회가 임명되지 않았으며 중간 분석이 계획되거나 수행되지 않았다.
1.7.7.4 다기관 연구
본 연구에서 수집된 데이터는 전체적으로 분석되었다.
1.7.7.5 다중 비교/다중성
여러 이차 결과 측정을 테스트하기 위해 조정이 이루어지지 않았다. 일부 유의한 결과가 우연히만 발생할 수 있었기 때문에, 과도한 고려사항은 단리된 유의차에 주어지지 않았고; 오히려, 유의차의 패턴 및 1차 엔드포인트 분석과의 그의 일관성에 기초하여 해석을 수행하였다.
1.7.7.6 환자의 "효능 하위세트"의 용도
연구 전반에 걸쳐 동일한 엔드포인트를 평가하는 단일-평가자 대 다중 평가자의 사용의 영향을 평가하기 위해 위약 및 d6-DM/Q 치료군 둘 다로부터 1명 초과의 레이터를 갖는 모든 환자를 제외하고 사후 분석을 수행하였다. 이 분석 결과는 섹션 3.4.1.4.1에 제공된다.
1.7.7.7 하위군의 검사
효능의 하위군 분석에 사용되는 요소는 섹션 1.7.3.4.4에 기재되어 있다. 카테고리는 연령, 성별, 기준선 MCCB 종합 점수, 기준선 수반 벤조디아제핀/SSRI/SSNI 약물 사용 및 정신분열증 발병을 포함하였다.
1.8 연구 또는 계획된 분석 수행의 변경
12-주 병행군 ANCOVA는 섹션 1.7.3.4.1의 모든 효능 엔드포인트에 대해 지정되었지만, NSA-16 관련 효능 엔드포인트에 대해서만 수행되었다. 이는 섹션 1.7.3.3.3에 지정된 대로 유사한 12-주 병행군 MMRM이 수행되었으며 MMRM이 선호되는 방법이기 때문이다.
데이터베이스 잠금 후, 하나의 조사자 (부위 117, 원리 조사자)는 데이터베이스 잠금 전에 보정되지 않은 부위에서 확인된 일부 데이터 입력 오차가 있다는 것을 통신하였다. 이들 불일치를 검토하였고, 변화가 효능 결과 또는 데이터의 전체 온전성에 영향을 미치지 않았고, 안전성 우려가 없었고, 따라서 데이타베이스가 언로킹 및 리로킹되지 않았다는 결론을 내렸다. SOP에 따라 시험 마스터 파일에 편차 보고서가 제출되었다.
2 연구 환자
2.1 환자의 성향
전체적인 환자 성향은 표 4에 요약되어 있고 mITT 집단에 대한 환자 성향은 도 3에 도시되어 있다. 선별된 286명의 환자 중 145명의 환자가 1상에 등록되어 무작위 배정되었다. 무작위 배정된 145명의 환자 중, 48명의 환자는 d6-DM/Q에 무작위 배정되었고 97명의 환자는 1상에서 위약으로 무작위 배정되었고; 한 환자는 위약에 무작위 배정되었지만 연구 약물을 받지 않았다. 무작위 배정된 모든 환자의 경우, 총 123명의 환자가 1상(d6-DM/Q: 43명의 환자; 위약: 80명의 환자)에서 완료되었고, 나머지 21명의 환자는 1상에서 중단되었다. mITT 집단의 경우, 1상에서 d6-DM/Q를 투여받은 47명의 환자 중, 42명의 환자가 2상에 진입하여 계속 d6-DM/Q를 투여받은 반면, 80명의 환자는 1상에서 위약을 투여받았고 66명은 2상에 진입하고, 재램덤화되었다(d6-DM/Q: 32명의 환자; 위약: 34명의 환자). 1상 말기에, 위약군에서 64명의 환자는 무반응자(PANSS 총점의 < 20% 감소)이고 3명의 환자는 반응자(PANSS 총점의 ≥ 20% 감소)였으며 42명은 무반응자였으며 5명은 d6-DM/Q 그룹의 반응자였다.
전반적으로, 모든 무작위 배정된 환자에 대해, 118명의 환자가 연구를 완료하였다(1상 및 2상의 d6-DM/Q: 42명의 환자, 1상 및 2상의 위약: 37명의 환자, 1상의 위약 및 2상의 d6-DM/Q: 39명의 환자). 연구를 중단한 27명의 환자(18.6%) 중에서, 10명은 AE로 인해, 8명은 환자에 의한 중단, 4명은 추적 관찰에 실패, 3명은 연구 약물 비순응으로 인해 중단, 1명은 의사 결정로 인해 중단되었고, 1명은 나열되지 않은 다른 이유로 철회되었다. 중단 이유는 치료군 간에 유사하였다.
3 효능 평가
3.1 분석된 데이터 세트
분석 집단은 표 5에 치료군에 의해 요약되어 있다. 연구 시작 시 무작위 배정된 145명의 환자 중에서, 132명이 ITT 집단에 포함되었고 144명이 안전성 집단에 포함되었으며 110명이 PP 집단에 포함되었다. 무작위 배정된 환자 중, 127명의 환자가 mITT 집단 기준을 충족했으며 1상 mITT 집단에 포함되었다. 총 108명의 환자가 2상 ITT 집단과 2상 mITT 집단에 포함되었다. mITT 집단에 포함된 환자의 배치는 도 3에 제공된다.
이 연구에서 분석된 모든 데이터 세트에 대해, 각 집단에 대한 환자 기준은 섹션 1.7.2에 기재되어 있다.
3.2 인구 통계 및 기타 기준선 특성
3.2.1 인구통계
1상 mITT 집단의 기준선 및 인구통계학적 특성은 표 6에 요약되어 있다. 등록 시 평균(SD) 연령은 45.5세(11.19세)였다. mITT 집단에는 88명의 남성 환자(69.3%)와 39명의 여성 환자(30.7%)가 있었다. mITT 집단에 포함된 대부분의 환자는 흑인(69명 환자[54.3%]) 또는 백인(48명 환자, [37.8%])이었다. 기준선 및 인구통계학적 특성은 치료군 간에 유사하였다. mITT 12-주 병행군 및 안전성 집단의 인구통계학적 및 기준선 특성은 치료군에 걸쳐 표 6에서 발견된 mITT 집단과 유사하였다.
3.2.2 병력
이 연구에서 조사 대상 집단으로 인해, 병력에 대해 가장 일반적으로 보고된 SOC 및 PT는 각각 정신과 장애(144명의 환자[100.0%]) 및 정신분열증, 잔류 유형(144명의 환자[100.0%])이었다. 환자 병력에서 다음으로 가장 빈번하게 보고된 PT는 고혈압이었다(35명의 환자[36.5%] 위약 그룹 및 12명의 환자[25.0%](d6-DM/Q 그룹)).
3.2.3 이전 및 동반 약물
이전 약물은 해부학적 치료 하위군과 표 67의 안전성 집단에 대한 기본 명칭으로 표시된다. 동반 약물은 해부학적 치료 하위군과 표 68의 안전성 집단에 대한 기본 명칭으로 표시된다. 표 17 ~ 94는 부록 1에 포함되어 있다.
SGA의 기준선 동반 사용은 표 17에 안전성 집단에 대해 요약되어 있다. 위약 및 d6-DM/Q 치료군의 환자가 기준선에서 가장 자주 사용하는 SGA는 아리피프라졸(16.7% 위약, 31.3% d6-DM/Q), 올란자핀(27.1% 위약, 25.0% d6-DM/Q) 및 리스페리돈(26.0% 위약, 20.8% d6-DM/Q)였다.
3.2.4 기타 기준선 특성
mITT 집단의 효능 측정에 대한 1상의 기준선 값이 요약되어 표 7에 제시되어 있다. 기준선 값은 2개의 치료군 간에 유사하였다.
mITT 연구 집단에서 위약 무반응자 및 위약 반응자에 대한 2상 기준선 효능 평가가 각각 표 19 및 표 20에 제시되어 있다.
3.3 치료 순응도의 측정
연구 약물 순응도는 표 8에 안전성 집단에 대해 요약되어 제시되어 있다. 각 치료군의 대부분의 환자는 예정된 용량의 80%에서 120% 사이를 복용했으며 순응한 것으로 간주되었다.
3.4 개별 환자 데이터의 효능 결과 및 도표작성
3.4.1 효능 분석
3.4.1.1 일차 효능 엔드포인트(16-항목 음성 증상 평가[NSA-16] 총점)
3.4.1.1.1 일차 분석
일차 효능 분석은 d6-DM/Q 대 위약에 대한 NSA-16 총점의 기준선으로부터의 변화에 대한 SPCD 분석이었다. mITT 집단 (SPCD 가중 Z-통계 = -1.79, p = 0.073, 표 9)을 사용한 SPCD 분석으로 NSA-16 총점에서 기준선으로부터의 변화에서 위약과 비교하여 d6-DM/Q로 수치적으로 더 높은 개선이 관찰되었다. 1상(병행군 디자인을 모방함)에서, 기준선으로부터 NSA-16 총점의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -5.0(5.64), 위약의 경우 -3.4(5.54)였고, 이는 -1.79(95% CI -3.86, 0.29; p = 0.091)의 LS 평균 치료 차이를 수득하였다. d6-DM/Q 또는 위약으로 무작위 배정된 위약 무반응자만을 포함하는 2상에서, NSA-16 총점의 기준선으로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -3.7 (6.41), 및 위약의 경우 -2.4( 5.88)였고, 이는 -1.28 (95% CI -4.39, 1.83; p = 0.413; 도 4)의 LS 평균 치료 차이를 수득하였다.
3.4.1.1.2 민감성 분석
상이한 통계 분석 방법(SUR 방법[LOCF] 및 OLS ANCOVA가 있는 SPCD[LOCF])과 상이한 분석 집단(PP 집단)을 사용한 일차 엔드포인트에 대한 민감도 분석은 일차 분석의 결과를 확증하였고; 또한, d6-DM/Q에 유리한 d6-DM/Q와 위약 간의 통계적으로 유의한 치료 차이는 SUR 방법 (p = 0.048, 표 23) 및 SPCD OLS ANCOVA (p = 0.042, 표 24)로 관찰되었다. 결과의 요약은 표 10에 제공된다.
3.4.1.1.
3 12-주 분석
2상 SPCD 대신에 전통적인 12-주 병행 비교 설계를 모방한, 무작위화되었고 두 단계에서 동일한 치료 배정에서 남아 있는 (또는 조기 철회) 환자 코호트에 대한 NSA-16 총점의 변화의 분석은 d6-DM/Q와 위약 치료 사이에 차이를 나타내지 않았다. NSA-16 총점에서 기준선으로부터의 평균 (SD) 변화는 d6-DM/Q/d6-DM/Q 군의 경우에 -6.6 (7.81)이었고, mITT 12-주 병행 군의 위약/위약 군의 경우에는 -7.0 (7.71)이었다. 집단.
mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 ANCOVA(LOCF) 또는 PP 12-주 병행군 집단을 사용한 MMRM(관찰 데이터)으로 분석했을 때 유사한 결과가 관찰되었다.
3.4.1.1.4 하위군 분석
일차 엔드포인트는 OLS ANCOVA SPCD 방법론을 사용하여 mITT 집단에 대해 아래의 각 카테고리에 의해 정의된 하위군을 사용하여 분석되었다.
● 연령 그룹 (< 45; ≥ 45)
● 성별 (남성, 여성)
● 기준 MCCB 종합 점수 (< 30; ≥ 30)
● 기준선 병용 벤조디아제핀(표 69), SNRI(표 70) 또는 SSRI 약물 사용(표 71)
● 정신분열증 발병 (< 20 년; ≥ 20 년) 및 잔여 정신분열증 (< 4 년; ≥ 4 년)
연령, 성별, 기준선 MCCB 종합 점수, 기준선 동반 약물 사용, 또는 정신분열증 및 잔류 정신분열증의 발병에 따른 하위군 분석에서 d6-DM/Q와 위약 사이에 의미 있는 차등 치료 효과가 관찰되지 않았다.
3.4.1.1.5 밴드 패스 필터 분석
일차 엔드포인트는 분석에서 제외된 하나의 밴드 패스 필터를 사용하여 분석되었고, 평균 NSA-16이 경계를 초과하는 위약에 대한 기준선 점수로부터 변화된 부위 (> 0 또는 <-7). 이 분석의 결과는 SPCD ANCOVA 분석(SPCD 가중 OLS Z-통계량 = -2.25, p=0.025, 표 26)과 함께 d6-DM/Q에 유리한 통계학적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다.
mITT 12-주 병행군 집단에 대해 수행된 유사한 분석에 대한 결과가 표 27에 제시된다.
3.4.1.2 이차 엔드포인트
3.4.1.2.1 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)
PANSS의 분석은 모든 30개 항목의 총점과 다음을 포함하는 30개 항목에서 파생된 다양한 하위척도가 포함하였다: 음성 하위척도 (N1 - N7), 양성 하위척도 (P1 - P7), 일반적인 정신병리학 하위척도 (G1 - G16), 친사회적 요인 (G16, N2, N4, N7, P3, 및 P6), 마더 음성 인자 (N1, N2, N3, N4, N6, G7, 및 G16), 및 흥분 요소 (P4, P7, G4, G8, 및 G14). PANSS 총점 및 하위척도에 대한 결과 요약은 표 11에 포함되어 있다.
3.4.1.2.1.1
PANSS
총점
PANSS 총점 범위는 30에서 210까지이며 점수가 높을수록 증상의 중증도가 더 높음을 나타낸다. 일차 SPCD MMRM 분석으로 PANSS 총점에서 d6-DM/Q를 선호하는 d6- DM/Q와 위약 사이의 통계적으로 유의차가 관찰되었다(SPCD 가중 Z-통계 = -2.25, p = 0.025, 표 28). 1상에서, 기준선으로부터의 PANSS 총점의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -4.7(6.98) 및 위약의 경우 -2.5(6.50)이고, 이는 -2.36(95 % CI -4.77, 0.06, p = 0.055)의 LS 평균 치료 차이를 얻었다. d6-DM/Q 또는 위약으로 무작위 배정된 위약 무반응자만을 포함하는 2상에서, PANSS 총점의 기준선으로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -4.0 (7.71), 및 위약의 경우 -1.4 (7.64)였고, 이는 -2.53 (95% CI -6.51, 1.45; p = 0.209; 도 5)의 LS 평균 치료 차이를 수득하였다. mITT 집단을 사용한 OLS ANCOVA SPCD(p = 0.024, 표 36)와 PP 집단을 사용한 SPCD MMRM 분석(p = 0.022, 표 38)에서 유사한 결과가 관찰되었다.
PANSS 총점에서 기준선으로부터의 변화 분석은 mITT 12-주 병행군 집단의 경우 표 76에 요약되어 있고 PP 12-주 병행군 집단의 경우 표 39에 요약되어 있다.
3.4.1.2.1.2 PANSS 음의 하위척도
음성 하위척도는 PANSS의 7개 항목으로 구성되며 점수 범위는 7에서 49까지이며 점수가 높을수록 음성 증상의 중증도가 높음을 나타낸다. mITT 집단 (도 6) 및 PP 집단 (p = 0.019, 표 40)에서 일차 SPCD MMRM 분석 (SPCD 가중 Z-통계 = -2.20, p = 0.027, 표 30)을 갖는 PANSS 음성 하위규모에서 d6-DM/Q와 위약 사이의 통계적으로 유의차가 d6-DM/Q에 유리하게 관찰되었다. mITT 집단에서 ANCOVA SPCD 분석에서도 유사한 결과가 관찰되었다(p = 0.019, 표 41).
PANSS 음성 하위척도 점수에서 기준선으로부터의 변화 분석은 mITT 12-주 병행군 집단에 대한 표 42 및 PP 12-주 병행군 집단에 대한 표 43에 요약되어 있다.
3.4.1.2.1.3 PANSS 마더 음성 인자
PANSS 마더 음성 인자는 PANSS의 7개 항목으로 구성되며 점수 범위는 7에서 49까지이며 점수가 높을수록 정신분열증의 음성 증상의 중증도가 더 높음을 나타낸다. mITT 집단 (도 7) 및 PP 집단 (p = 0.019, 표 44)에서 일차 SPCD MMRM 분석 (SPCD 가중 Z-통계 = -2.26, p = 0.024, 표 32)을 갖는 PANSS 음성 인자에서 d6-DM/Q와 위약 사이의 통계적으로 유의차가 d6-DM/Q에 유리하게 관찰되었다. mITT 집단에서 SPCD ANCOVA 분석에서도 유사한 결과가 관찰되었다(p = 0.019, 표 45).
PANSS 마더 음성 하위척도 점수에서 기준선으로부터의 변화 분석은 mITT 12-주 병행군 집단에 대한 표 46 및 PP 12-주 병행군 집단에 대한 표 47에 요약되어 있다.
3.4.1.2.1.4 PANSS 친사회적 인자
PANSS 친사회적 인자은 PANSS의 6개 항목으로 구성되며 점수 범위는 6에서 42까지이며 점수가 높을수록 특정 음성 증상의 중증도가 높음을 나타낸다. mITT 집단 (도 8)에서 일차 SPCD MMRM 분석 (SPCD 가중 Z-통계 = -2.60, p = 0.009, 표 34)을 갖는 PANSS 친사회적 인자에서 d6-DM/Q와 위약 사이의 통계적으로 유의차가 d6-DM/Q에 유리하게 관찰되었다. mITT 집단에서 SPCD ANCOVA 분석에서도 유사한 결과가 관찰되었다(p = 0.007, 표 48).
PANSS 친사회적 인자 점수의 기준선으로부터의 변화 분석은 mITT 12-주 병행군 집단에 대한 표 49에 요약되어 있다.
3.4.1.2.1.5 PANSS 양성 하위척도
양성 하위척도는 PANSS의 7개 항목으로 구성되며 점수 범위는 7에서 49까지이며 점수가 높을수록 정신분열증의 양성 증상의 중증도가 높음을 나타낸다. SPCD MMRM 분석(표 29), SPCD ANCOVA 분석 (표 50), 또는 mITT 12-주 병행군 집단(표 51)을 사용한 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 사이에 PANSS 양성 하위척도 점수의 유의차가 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.1.6 PANSS 일반 정신병리학 하위척도
일반 정신병리학 하위척도는 PANSS의 16개 항목을 포함하며 점수 범위는 16 내지 112까지이며 점수가 높을수록 정신분열증의 증상의 중증도가 높음을 나타낸다. mITT 집단 (SPCD 가중 Z-통계 = -1.93, p = 0.054)을 사용한 SPCD 분석으로 PANSS 일반 정신병리학 하위척도 점수에서 기준선으로부터의 변화에서 위약과 비교하여 d6-DM/Q로 수치적으로 더 높은 개선이 관찰되었다. 1상에서, 기준선 점수로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -1.7(4.04) 및 위약의 경우 -0.7 (3.21)이고, 이는 -1.14 (95% CI -2.40, 0.13; p = 0.077)의 LS 평균 치료 차이를 얻었다. 1상에서, 기준선로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -1.3 (5.10) 및 위약의 경우 0.0 (5.14)이고, 이는 -1.40 (95% CI -3.99, 1.19; p = 0.284)의 LS 평균 치료 차이를 얻었다(표 31). SPCD ANCOVA(표 37)와 mITT 12-주 병행군 집단(표 35)을 사용한 분석은 통계적으로 유의차와 함께 유사한 경향을 보여, mITT 12-주 병행군 집단(p = 0.028)를 사용한 12-주 분석에서 볼 수 있는 d6-DM/Q에 유리하였다.
3.4.1.2.1.7 PANSS 흥분 요소
흥분 요소는 PANSS의 5개 항목으로 구성되며 점수 범위는 5에서 35까지이며 점수가 높을수록 증상의 중증도가 높음을 나타낸다. SPCD MMRM 분석, SPCD ANCOVA 분석, 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 사이에 PANSS 흥분 요소의 유의차가 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.1.8 PANSS 반응자 분석
치료 효과는 mITT 집단을 이용한 SPCD 분석과 mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 GEE 분석으로 PANSS 총점에서 기준선보다 20% 감소한 환자의 비율을 분석함으로써 평가되었다. 이러한 분석에서 d6-DM/Q와 위약 간에 통계적으로 유의차는 관찰되지 않았다.
사후 분석도 PANSS 마더 음성 인자 및 PANSS 음성 하위척도(데이터는 표시되지 않음)에 대해 동일한 임계값(기준선에서 20% 감소)을 사용하여 수행되었다.
기준선에서 PANSS 마더(Marder) 음성 인자가 20% 감소한 환자의 비율은 두 단계에서 위약에 비해 d6-DM/Q 그룹에서 통계적으로 유의하게 더 높았다(1상: 21.3% 대 16.3%; 2상: 27.3% 대 3.3%; SPCD p = 0.012).
PANSS 음성 하위척도에서 기준선보다 20% 감소한 환자의 비율은 두 단계에서 위약에 비해 d6-DM/Q 그룹에서 더 높았다(1상: 23.4% 대 13.8%; 2상: 21.2% 대 10%; SPCD p = 0.054).
3.4.1.2.2 NSA-16: 전반적 음성 증상, 전반적 기능 수준, 5-인자 영역 및 NSA-4
3.4.1.2.2.1 전반적 음성 증상 등급
NSA-16의 전반적 음성 증상 등급은 1에서 7까지의 척도로 음성 증상의 중증도에 대한 전반적 인상을 기반으로 한 단일 점수이며, 점수가 높을수록 중증도가 높음을 나타낸다. d6-DM/Q에 유리한 d6-DM/Q와 위약 사이의 통계적으로 유의차가 mITT 집단에서 일차 SPCD MMRM 분석을 통해 NSA-16 전반적 음성 증상 등급에서 관찰되었다(SPCD 가중 Z-통계 = -2.23, p=0.026, 표 52). 1상에서, NSA-16 전반적 음성 증상 등급의 기준선으로부터 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -0.4(0.68) 및 위약의 경우 -0.2(0.65)였으며, -0.17(95% 신뢰구간 -0.40, 0.07, p = 0.167)의 LS 평균 치료 차이를 초래한다. d6-DM/Q 또는 위약으로 무작위 배정된 위약 무반응자만을 포함하는 2상에서, NSA-16 전반적 음성 증상 등급에서 기준선으로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 -0.5(0.76) 및 위약의 경우 -0.1(0.52)이고, -0.29 (95% CI -0.61, 0.03; p = 0.079; 도 9)의 LS 평균 치료 차이를 초래하였다. 유사한 결과가 SPCD OLS ANCOVA에서 관찰되었다(p=0.016, 표 53).
mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 NSA-16 전반적 음성 증상 등급의 기준선으로부터의 변화 분석은 표 54(MMRM 분석) 및 표 55(ANCOVA)에 요약되어 있다.
3.4.1.2.2.2 전반적 기능 수준
전반적 기능 수준은 환자의 기능 수준에 대한 전반적 평가를 제공하는 1에서 7까지의 단일 점수로, 점수가 높을수록 기능에 심각한 손상이 있음을 나타낸다. SPCD MMRM 분석, SPCD ANCOVA 분석 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용하는 12-주 분석을 사용한 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 기능 점수의 NSA-16 전반적 수준에서 유의차가 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.2.3 NSA-4 총점
NSA-4 총점은 NSA-16의 항목 2, 5, 8, 13으로 구성되어 임상의가 정신분열증의 음성 증상의 중증도를 신속하게 결정할 수 있도록 한다. 이 항목은 다음과 같은 행동에 초점을 맞춘다: 제한된 말하기 양(2), 감소된 감정 범위(5), 감소된 사회적 구동(8) 및 감소된 관심(13). SPCD MMRM 분석, MITT 집단을 이용한 SPCD ANCOVA 분석, 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용하는 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 NSA-4 총점에서 유의차가 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.2.4 NSA-16 인자 영역
NSA-16의 항목은 다음의 영역을 포함하는 5-인자 모델을 사용하으 음성 증상을 기재하도록 그룹화된다: 의사소통 (항목 1, 2, 3, 및 4), 감정/정서 (항목 5, 6, 및 7), 사회적 참여 (항목 8, 9, 및 10), 동기부여 (항목 11, 12, 13, 및 14), 및 지연 (항목 15 및 16). mITT 집단을 사용한 SPCD 분석 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 12-주 분석을 통해 NSA-16의 5-인자 영역 중 어느 것에서도 d6-DM/Q와 위약 사이에 유의차가 관찰되지 않았다.
영역별 결과는 다음과 같이 결정되었다.
● 의사 소통: SPCD MMRM 분석, mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석; mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 12-주 분석
● 감정/영향: SPCD MMRM 분석, mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석; mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 12-주 분석
● 사회적 참여: SPCD MMRM 분석, mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석; mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 12-주 분석
● 동기부여: SPCD MMRM 분석, mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석; mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 12-주 분석
● 지연: SPCD MMRM 분석, mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석; mITT 12-주 병행군 집단을 이용한 12-주 분석
3.4.1.2.3 변화에 대한 환자의 전반적 인상(PGI-C)
PGI-C를 사용하여 6주차(1상)의 기준선과 12주차(2상)의 4차 방문(1상 종료)에 대한 치료 반응에 대한 환자의 인상을 평가했으며, 1=매우 많이 개선 내지 7=매우 훨씬 악화. mITT 집단에 대한 단계별 카테고리형 응답의 요약이 결정되었다. 관찰된 데이터(SPCD p = 0.170)에 대한 SPCD ANCOVA 분석을 통해 d6-DM/Q와 위약 그룹 간에 PGI-C 점수에서 통계적으로 유의차는 관찰되지 않았다. 1상에서, d6-DM/Q로 치료한 환자의 27.7% 대 위약의 경우 24%가 증상의 변화를 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 평가하였다. 2상에서, d6-DM/Q로 치료된 환자의 34.4% 대 위약의 경우 13.3%가 12주차에 증상이 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선"되었다고 보고하였다(도 10, SPCD p = 0.170). mITT 집단에 대해 단계별 비례 오즈 회귀를 사용한 PGI-C 분석이 요약되어 있다.
PGI-C 점수에 대한 mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 12-주 분석은 표 21에 표시되고 단계별 비례 오즈 회귀는 표 22에 표시된다. 기준선에 비해 12주차에 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨" 등급을 받은 환자의 비율은 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹의 경우 33.3%(14/42) 및 mITT 12-주 병행군 집단에서 위약/위약 그룹 (p = 0.158, 비례 오즈 회귀)의 경우 18.8% (6/32)였다.
3.4.1.2.4 변화에 대한 임상 전반적 인상(CGI-S)
CGI-S 점수의 범위는 1에서 7까지이며 점수가 높을수록 질병의 중증도가 높음을 나타낸다. 기준선에서 평균(SD) CGI-S 점수는 mITT 집단에서 d6-DM/Q 및 위약 그룹에 대해 각각 3.7(0.74) 및 3.9(0.74)였다. SPCD ANCOVA 분석 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 12-주 분석에서 d6-DM/Q와 위약 사이의 CGI-S 점수에서 유의차는 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.5 변화에 대한 임상 전반적 인상 (CGI-C)
CGI-C를 사용하여 6주차(1상)의 기준선과 12주차(2상)의 4차 방문(1상 종료)에 대한 정신적 병의 변화에 대한 전반적 인상을 평가했으며, 1=매우 많이 개선 내지 7=매우 훨씬 악화. mITT 집단에 대해 단계별 카테고리형 응답 요약을 결정하였다. d6-DM/Q와 mITT 집단에 대한 단계별 비례 오즈 회귀 또는 관찰된 데이터에 대한 SPCD ANCOVA 분석을 사용한 위약 그룹 간에 통계적으로 유의차는 관찰되지 않았다. 1상에서, d6-DM/Q 그룹 환자의 48.9%(23/47)와 위약 그룹 환자의 35.9%(28/78)는 CGIC에 대한 '최소 개선됨', '많이 개선됨' 또는 '매우 많이 개선됨' 등급을 가졌고, 2상에서, d6-DM/Q 군에서 환자의 43.7%(14/32) 및 위약에서 환자의 36.7 %(11/30)의 환자는 CGI-C(SPCD p=0.057)에 대한 '많이 개선됨' 또는 '매우 많이 개선됨' 등급을 가졌다.
mITT 12-주 병행군 집단과 PP 12-주 병행군 집단에 대한 분석 결과는 유사했으며, CGI-C 점수에서는 군 간에 통계적으로 유의차가 없었지만, PP 집단(SPCD p = 0.044)를 사용하는 SPCD ANCOVA에서는 군 간 통계적으로 유의차가 관찰되었다.
3.4.1.2.6 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)
CDSS 점수의 범위는 0에서 27까지이며 점수가 높을수록 심각한 우울증 증상을 나타낸다. 이 연구에서는 점수가 6점 미만인 환자만 포함되었다. 전반적으로 연구에 등록된 환자는 기준선에서 CDSS 점수가 낮았고; 평균(SD) 점수는 1상에서 d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자의 경우 1.1(1.34) 및 위약으로 무작위 배정된 환자의 경우 0.9(1.31)였다. SPCD MMRM 분석(표 56), SPCD ANCOVA 분석 (표 57), 또는 mITT 12-주 병렬 군 집단(표 58)을 사용한 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 사이에 CDSS 점수의 유의차가 관찰되지 않았다. 12주차에 CDSS 점수의 기준선으로부터 평균(SD) 변화는 mITT 12-주 병행군 집단에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹의 경우 -0.2(1.27) 및 위약/위약 그룹의 경우 -0.4(0.99)였다(표 58).
3.4.1.2.7 MATRICS 합의 인지 배터리(MCCB)
MCCB 종합 점수 범위는 0에서 70까지이며 점수가 높을수록 인지 증상이 덜 심한 것을 나타낸다. mITT 집단을 사용한 SPCD ANCOVA 분석을 사용한 MCCB 복합체 점수에서 기준선으로부터의 변화에서 위약과 비교하여 d6-DM/Q에 의해 수치적으로 유리한 개선이 관찰되었다(SPCD 가중 OLS Z-통계 = 1.78, p = 0.074, 표 63). 1상에서, MCCB 종합 점수에서 기준선으로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 1.2(5.11) 및 위약의 경우 1.6(4.55)이었고, -0.12 (95% CI -1.88, 1.64; p = 0.893)의 LS 평균 치료 차이를 초래하였다. 2상에서, MCCB 종합 점수에서 기준선으로부터의 평균(SD) 변화는 d6-DM/Q의 경우 1.6(3.71) 및 위약의 경우 -1.6(4.06)이었고, 3.21(95% CI 1.11, 5.30; p = 0.003)의 LS 평균 치료 차이를 초래하였다. PP 집단을 사용한 유사한 분석은 d6-DM/Q에 유래한 통계적으로 유의차를 보여주었다(p = 0.046, 표 64).
mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 MCCB 종합 점수의 기준선으로부터의 변화에 대한 SPCD ANCOVA 분석 결과는 표 65에, 그리고 PP 12-주 병행군 집단은 표 66에 제공된다. 이러한 분석에서 d6-DM/Q와 위약 치료 간에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.8 보상 과제에 대한 노력 비용(EEfRT)
EEfRT 점수는 다음 8가지 변수에 대해 분석되었다.
● 기준선 프레스 레이트(baseline Press Rate), 대상체는 21초 동안 가능한 한 빠르게 그의 비-우세성 핑키 손가락으로 하드 과제에 대한 키(key)를 누르도록 먼저 촉발되었다. 값은 초당 평균 프레스로 코딩되었다.
● RT 1st 50을 선택하며, 처음 50회의 시험 동안 선택을 하기 위한 평균 반응 시간(밀리초 단위)을 선택한다. 대상체가 선택한 실험만.
● 처음 50회의 시험 동안 완결된 작업의 비율(쉬움 또는 어려움).
● 12% Prob. -Prop. Hi Effort Opts - 1st 50, 작업의 처음 50회 시험 동안 낮은 (12%) 확률 조건에 대해 하드 작업 선택의 비율이 이루어졌다.
● 50% Prob. -Prop. Hi Effort Opts - 1st 50, 작업의 처음 50회 시험 동안 중간 (50%) 확률 조건에 대해 하드 작업 선택의 비율이 이루어졌다.
● 88% Prob. -Prop. Hi Effort Opts - 1st 50, 작업의 처음 50회 시험 동안 높은 (88%) 확률 조건에 대해 하드 작업 선택의 비율이 이루어졌다.
● 모든 -비율 고 Effort Opts - 1st 50, 경질 작업 선택의 전체 비율은 작업의 처음 50회 시도를 위해 이루어졌다.
● Diff-비 높은 노력 Opts -1st 50, 작업의 처음 50회 시험 동안 높은 확률 조건에 대해 하드 작업 선택의 비율이 이루어졌다.
SPCD ANCOVA 분석 또는 mITT 12-주 병행군 집단을 사용한 12-주 분석에 의해 d6-DM/Q 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 유의차가 관찰되지 않았다.
3.4.1.2.9 흡연 중단
현재 흡연자와 mITT 12-주 병행군 집단에 대한 하루 흡연량의 기준선으로부터의 변화를 평가했으며, 흡연 중단에서 d6-DM/Q와 위약 치료 환자 간에 의미 있는 차이가 없었다.
3.4.1.3 탐색적 바이오마커
전혈 샘플은 탐색적 바이오마커 분석을 위해 이미 채혈 중일 때 방문할 때마다 수집되었다. 바이오마커 분석 결과는 가능한 경우 별도의 보고서로 제공된다.
3.4.1.4 사후 분석
3.4.1.4.1 연구 전반에 걸쳐 단일 평가자가 수행한 평가
규정된 앵커 지점으로부터의 후반 분산 및 드리프트는 훈련 노력에도 불구하고 신뢰할만한 등급에서 불일치에 오랫동안 기여하였다. 연구에서 환자의 대략 1/3은 연구 과정 동안 1차 및 2차 엔드포인트를 평가하는 1 초과의 평가자를 가졌다. 연구 전반에 걸쳐 동일한 엔드포인트를 평가하는 단일-평가자의 사용의 영향을 평가하기 위해 위약 및 d6-DM/Q 치료군 둘 다로부터 1명 초과의 레이터를 갖는 모든 환자를 제외하고 사후 분석을 수행하였다. 이러한 결과는 표 12에 요약되어 있다.
더 작은 환자 코호트에도 불구하고 음성 증상에 대한 양성 치료 효과는 NSA-16 및 PANSS의 많은 엔드포인트에서 향상되었다. 통계적으로 유의한 치료 이점은 SPCD 조합된 1상 및 2상 NSA-16 총점 (p = 0.004), NSA-16 전반적인 음성 증상 점수 (p = 0.010), 및 NSA-16 의사소통 영역 (p <0.001)에서 관찰되었다.
SPCD 조합된 1상 및 2상 총점 (p = 0.008), 음성 하위척도 (p = 0.009), PANSS 마더 음성 인자 (p = 0.007), 일반적인 정신병리학 점수 (p = 0.049), 및 친사회적 인자 점수 (p = 0.009)의 단일 평가자 분석은 또한 일차 데이터 분석에서 볼 수 있는 양성 치료 효과의 증대를 일관되게 보여주었다.
3.4.1.4.2 의사소통과 표현에 대한 평가
정신분열증을 가지고 있는 개체는 종종 언어적 및 비언어적 의사소통 모두에서 심각한 표현 결핍을 보이다. 이러한 의사소통 능력의 손상은 적응형 친사회적 행동 장애, 사회적 고립 및 위축를 초래하는 심각한 기능적 결핍을 유발한다. 의사소통 및 표현 영역을 측정하는 NSA-16 및 MCCB뿐만 아니라 PANSS의 특정 인자에 대해 사후 분석을 수행하였다. 연구에 사용된 도구는 참가자에 의해 사용된 언어적 및 비언어적 의사소통을 모두 포착한다(Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-8).
d6-DM/Q로 치료받은 환자에서 의사소통과 상호작용에 중점을 둔 하위 영역의 개선을 향한 강한 경향이 있다. 이러한 전반적 변화 패턴은 다른 사람들과 상호작용하고 참여하는 환자의 능력 향상을 반영하는 것으로 믿어지며, 이의 손상은 정신분열증의 음성 증상의 특징 및 이들 환자의 사회로부터 장기간 철회에 대한 주요 이유 중 하나이다. 이러한 의사소통 영역의 개선에 대한 지원은 MCCB의 주의/경계 하위 영역과 NSA-16 의사소통 요소 영역에서도 분명하였다. 이러한 결과는 표 13에 제공된다.
3.4.2 개별 응답 데이터의 표
반응 데이터 및 기타 관련 연구 정보의 환자별 목록은 다음에 대해 결정되었다.
● 램덤화 계획
● 중단된 환자
● 프로토콜 편차
● 분석에서 제외된 환자
● 인구통계 및 기준선 특성 데이터
● 동반 약물
● 순응도/약물 농도
● 환자별 효능 반응
3.4.3 약물 용량, 약물 농도 및 반응과의 관계
3.4.3.1 약물 용량
d6-DM/Q로 무작위 배정되거나 무작위 재배정화된 환자의 용량은 1주 동안 d6-DM/Q-24/4.9 QD, 1주 동안 d6-DM/Q-24/4.9 BID, 및 4 또는 10주 동안 d6-DM/Q-34/4.9 BID의 고정 적정 계획을 기반으로 하였다. 안전 집단에서 d6-DM/Q 노출 기간은 표 14에 제공된다.
3.4.3.2 약물 농도 및 PK 파라미터 추정치: d6-DM/Q
혈장 농도는 기준선(1주차), 4차 방문(6주차) 및 7차 방문(12주차)에서 d6-DM, d3-DX 및 Q에 대해 측정되었으며 대사자 하위군 및 모든 대사자 유형별로 요약되었다. 모든 환자에 대한 d6-DM의 평균 농도는 49.7 ng/mL (4차 방문 [6주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 53.2 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 및 54.0 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 위약/d6-DM/Q 그룹)였다. 모든 환자에 대한 d3-DX의 평균 농도는 101.2 ng/mL (4차 방문 [6주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 111.6 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 및 124.5 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 위약/d6-DM/Q 그룹)였다. 모든 환자에 대한 d3-3-MM의 평균 농도는 20.5 ng/mL (4차 방문 [6주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 19.4 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 및 23.4 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 위약/d6-DM/Q 그룹)였다. d6-DM, d3-DX 및 d3-3-MM의 평균값은 대사제 유형에 따라 다르다. 모든 환자에 대한 Q의 평균 농도는 17.9 ng/mL (4차 방문 [6주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 20.1 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 및 21.2 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 위약/d6-DM/Q 그룹)였다.
d6-DM, d3-DX 및 Q에 대한 Cmax 및 AUC는 d6-DM/Q를 투여받도록 무작위 배정된 모든 환자에 대해 4차 방문(6주차) 및 7차 방문(12주차)에서 추정되었으며 모든 대사자 유형에 대해 그리고 표 15의 대사자 하위군에 의해 요약되어 있다.
3.4.3.3 d6-DM/Q PK 파라미터와 반응의 관계
기준선으로부터의 NSA-16 총점 변화와 각각 d6-DM, d3-DX 또는 Q에 대한 Cmax 및 AUC 간의 연관성은 mITT 집단에 대한 4차 방문 (6주차; Cmax, 표 77, 표 80, 및 표 83; AUC, 표 86, 표 89, 및 표 92) 및 7차 방문 (12주차; Cmax, 표 78, 표 81, 및 표 84; AUC, 표 87, 표 90, 및 표 93)에서 요약되었다. 피어슨(Pearson) 상관 계수 값은 일반적으로 기준선으로부터의 NSA-16 총점 변화와 모든 3개 분석 물질에 대한 Cmax 및 AUC 값 사이의 낮은 상관 관계를 나타낸다. 이러한 분석은 유사한 결과(Cmax, 표 79, 표 82 및 표 85; AUC, 표 88, 표 91 및 표 94)로 12주 mITT 집단 하위세트에 대해 반복되었다.
3.4.4 약물 농도: 2세대 항정신병약(SGA)
연구 진입 기준에 따라, 환자는 기준선에서 적어도 1개의 SGA에 있었다. 다음 SGA인 아리피프라졸, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈에 대해 혈장 농도를 분석하였다. 결과는 1상 및 2상에서 d6-DM/Q (d6-DM/Q/d6-DM/Q), 1상 및 2상에서 위약 (d6-DM/Q/d6-DM/Q) 또는 2상 단독에서 d6-DM/Q (위약/d6-DM/Q)를 복용하도록 램덤화된 환자를 위해 대사자 하위군에 의해 요약된다. 기준선에서 각 SGA를 복용한 환자의 수는 아리피프라졸 32명, 루라시돈 6명, 올란자핀 36명, 팔리페리돈 18명, 쿠에티아핀 23명, 리스페리돈 31명, 지프라시돈 3명이었다.
3.4.5 약물-약물 및 약물-질환 상호작용
일차 엔드포인트(NSA-16 총점)의 분석은 벤조디아제핀(표 69), SNRI(표 70) 또는 SRRI(표 71)를 기준선으로 병용한 mITT 집단의 환자 하위세트에 대해 수행하여 기준선에서 복용하는 동반 약물은 환자 NSA-16 총점에 영향을 미쳤다. CYP2D6 주요 기질로 간주되는 향정신성 약물(항우울제, 항정신병 약물)을 병용하는 하위군(표 72 및 74)과 CYP2D6 주요 기질로 간주되지 않는 향정신성 약물을 병용하는 하위군(표 73 및 75)에 대해 유사한 분석이 수행되었다. 분석의 의미 있는 해석을 하기에는 각 하위군의 환자 수가 너무 적었다.
일차 엔드포인트의 분석은 또한 환자의 NSA-16 총점에 대한 인지 수준의 효과를 평가하기 위해 기준선에서 MCCB에 대해 <30의 복합 점수를 갖는 환자 (표 59) 대 ≥ 30의 복합 점수를 가진 환자 (표 60)의 하위군에 대해 수행하였다. 어느 하위군에서도 위약과 d6-DM/Q 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없었지만, NSA-16 총점의 수치적으로 더 높은 개선이 기준선에서 ≥ 30의 MCCB 점수를 갖는 하위군에서 관찰되었다. 표준 효과 크기는 기준선에서 ≥ 30의 MCCB 점수를 갖는 하위군에 대해 -0.477 (1상) 및 -0.527 (2상)이었고, 기준선에서 ≤ 30의 CMCB 점수를 갖는 하위 군에 대해서는 -0.226 (1상) 및 0.059 (2상)이었다.
3.4.6 환자별 디스플레이
그룹 평균 데이터가 주요 분석을 나타내기 때문에 환자별 디스플레이 데이터는 이 연구에서 보고되지 않았다.
3.4.7 효능
● SPCD 분석(SPCD 가중 Z-통계량 = -1.79, p = 0.073)과 함께 NSA-16 총점의 기준선으로부터의 변화, 일차 효능 엔드포인트에서 위약과 비교하여 d6-DM/Q에서 수치적으로 더 높은 개선이 관찰되었다. d6-DM/Q와 위약 간의 LS 평균 치료 차이는 1상에서 -1.79(95% CI -3.86, 0.29) 및 2상에서 -1.28(95% CI -4.39, 1.83)이었다. SUR 방법(p = 0.048) 및 SPCD OLS ANCOVA LOCF 데이터(p = 0.042) 분석 방법을 모두 사용하여 일차 엔드포인트의 민감도 분석에서 상당한 치료 효과가 나타났다.
● PANSS 총점 (p = 0.025), PANSS 음성 하위척도 (p = 0.027), PANSS 마더 음성 인자 (p = 0.024), 및 PANSS 친사회적 요인 (p = 0.009)의 SPCD 분석에서 위약에 비해 d6-DM/Q에 유리한 통계적으로 유의차가 관찰되었다. PANSS의 양성 하위척도 (p = 0.700), 흥분 요소, (p = 0.723), 및 일반적인 정신병리학 하위척도 (p = 0. 054)에서 두 그룹 간에 통계적으로 유의차는 관찰되지 않았다.
● NSA-16 전반적 음성 증상 등급의 SPCD 분석에서도 d6-DM/Q 대 위약에 대한 통계적으로 유의차(p=0.026)가 관찰되었다. d6-DM/Q와 위약 간의 LS 평균 치료 차이는 1상에서 -0.17(95% CI -0.40, 0.07) 및 2상에서 -0.29(95% CI -0.61, 0.03)였다.
● 1상에서, PGI-C 척도에 대해 d6-DM/Q로 치료한 환자의 27.7% 대 위약의 경우 24%가 증상의 변화를 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 평가하였다. 2상에서, d6-DM/Q로 치료된 환자의 34.4% 대 위약의 경우 13.3%가 12주차에 증상이 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선"되었다고 보고하였다(SPCD p = 0.170). 12-주 병행군 mITT 집단에서, 기준선에 비해 12주차에 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨" 등급을 받은 환자의 비율은 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹의 경우 33.3%(14/42), 및 위약/위약 그룹 (p = 0.158, 비례 오즈 회귀)의 경우 18.8% (6/32)였다.
● CGI-S, CGI-C, CDSS 총점, MCCB 종합 점수 및 NSA-4 총점을 포함한 다른 이차 엔드포인트의 SPCD 분석을 통해 d6-DM/Q와 위약군 간에 통계적으로 유의차는 관찰되지 않았지만, CGI-C 점수와 MCCB 종합 점수에 대해 d6-DM/Q에 유리한 개선이 수치적으로는 더 높게 관찰되었다.
● 모든 환자에 대한 d6-DM의 평균 농도는 49.7 ng/mL (4차 방문 [6주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 53.2 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹), 및 54.0 ng/mL (7차 방문 [12주차]에서 위약/d6-DM/Q 그룹)였다. d6-DM, d3-DX 및 d3-3MM의 농도는 대사제 유형에 따라 다르다. PK 파라미터는 d6-DM, d3-DX 및 Q에 대해 추정되었다. 이러한 추정된 PK 파라미터를 사용한 PK/약력학(PD) 분석에서, 피어슨 상관 계수 값은 일반적으로 기준선에서 NSA-16 총점 변화와 좋지 않은 상관 관계를 나타내었다.
4 안전성 평가
4.1 활력 징후, 신체 소견 및 안전성과 관련된 기타 관찰
4.1.1 활력 징후
활력 징후 실제 값, 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화가 결정되었다. 측정된 활력 징후 값에 대한 d6-DM/Q의 영향을 암시하는 경향은 관찰되지 않았다.
잠재적으로 임상적으로 유의한(PCS) 활력 징후 이상에 대한 요약이 결정되었다. 치료군 간에 PCS 활력 징후 이상의 발생률에는 의미 있는 차이가 없었다.
4.1.2 신체 및 신경학적 검사
전체 신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 방문 시에만 모든 환자에 대해 예정되었다. 3명의 환자에서 신체검사에서 임상적으로 유의한 이상이 보고되었고 환자의 병력에 기록되었다.
4.1.3 심전도
ECG 파라미터의 요약 및 이러한 파라미터의 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화는 처리 그룹에 의해 결정되었다. 추가로, 1일차 및 6주차에 투여 전에서 투여 후로의 ECG 파라미터의 변화가 결정되었다. 전반적으로, ECG 파라미터의 기준선으로부터의 변화는 ECG 결과에 대한 d6-DM/Q의 영향을 시사하는 경향 없이 작았다.
환자 중 누구도 기준선에서 ≥ 60 msec의 QTcF 변화가 없었고 모든 위약 그룹 또는 모든 d6-DM/Q 그룹에서 PR 간격이 > 200 msec인 환자가 없었다. 전반적으로 여성 2명(모든 d6-DM/Q에서 1명, 모든 위약 그룹에서 1명)이 기준선 이후 값이 > 460 내지 ≤ 485 msec 범위에서 QTcF 간격의 ECG 이상에 대한 PCS 기준을 충족했고, 남성 3명(모든 d6-DM/Q에서 1명 및 모든 위약 그룹에서 2명) QTcF 간격의 ECG 이상에 대한 PCS 기준을 충족했으며 기준선 이후 값은 > 450 내지 ≤ 480 msec 범위이다.
2명의 환자가 심장 장애 SOC에서 AE를 보고하였고; 모든 d6-DM/Q 그룹에서 1명의 환자(120-003)가 빈맥을 보고했고 모든 위약 그룹에서 1명의 환자(119-004)가 심방세동을 보고하였다.
4.1.4 기타 안전성 관찰
4.1.4.1 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS)
방문별 C-SSRS 관념형성 심각도 및 방문별 C-SSRS 자살 행동 유형의 요약을 결정하였다. 가장 심각한 관념형성의 강도가 결정되었다. 또한 방문에 의한 대부분의 치명적인 시도에 대한 실제 및 잠재적 치사율이 결정되었다. 전반적으로, 위약 또는 d6-DM/Q 치료에서 자살 관념형성, 심각성 및 치사율과 관련된 임상적으로 의미 있는 신호는 관찰되지 않았다.
4.1.4.2 추체외 증상에 대한 심슨 앵거스 척도(SAS)
SAS의 총점 및 개별 문항 점수의 요약은 성별 및 표 61에 남녀 통합으로 제공된다. 또한 SAS의 개별 항목에 대한 이동 표는 표 62에 안정성 집단에 대해, 그리고 여성 및 남성 하위군별로 표시되어 있다.
전반적으로, d6-DM/Q를 사용한 치료가 기준선에서 이러한 증상이 있는 환자의 추체외 증상을 악화시키는 역할을 한다는 것을 나타내는 신호 또는 경향은 없었다.
4.1.4.3 바네스 정좌불능 척도(BAS)
BAS의 총점과 개별 문항 점수의 요약은 성별에 따라 결정되었으며 남성과 여성을 합친 것이다. 또한, 전반적 임상 평가의 이동 표과 안전성 집단에 대한 BAS의 개별 항목을 여성 및 남성 하위군별로 결정하였다.
전반적으로, d6-DM/Q를 사용한 치료가 기준선에서 이러한 증상이 있는 환자의 안절부절 증상을 악화시키는 역할을 한다는 것을 나타내는 신호 또는 경향은 없었다.
4.1.4.4 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS)
AIMS의 총점과 하위척도 점수의 요약은 성별에 따라 결정되었으며 남성과 여성을 합친 것이다. 또한 AIMS의 개별 항목에 대한 이동 표는 안정성 집단에 대해, 그리고 여성 및 남성 하위군에 대해 결정되었다.
전반적으로, d6-DM/Q를 사용한 치료가 기준선에서 이러한 증상이 있는 환자의 운동이상증 증상을 악화시키는 역할을 한다는 것을 나타내는 신호 또는 경향은 없었다. d6-DM/Q로 치료받은 환자에서 보고된 운동이상증의 AE는 없었다. 모든 위약 그룹의 한 환자는 2상에서 이상운동증을 AE로 보고하였다. AE는 조사자에 의해 경미하고 연구 약물과 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되었다.
4.2 안전성
● 이 연구 동안 사망은 보고되지 않았다.
● 전반적으로 모든 d6-DM/Q 치료 그룹의 환자 30명(34.1%)과 위약 치료 그룹의 환자 39명(40.6%)이 1개 이상의 TEAE를 보고하였다. TEAE는 심각도가 경증에서 중등도였다.
● 모든 d6-DM/Q 그룹 또는 모든 위약 그룹에서 각각 가장 빈번하게(> 2명의 환자) 보고된 TEAE는 구강 건조증 (4.5% 대 1.0%), 설사 (2.3% 대 3.1%), 현기증 (3.4% 대 3.1%), 두통 (2.3% 대 5.2%), 졸림 (1.1% 대 3.1%) 및 비인두염 (3.4% 대 4.2%)였다.
● 치료 관련 TEAE는 모든 d6-DM/Q 및 모든 위약 치료 그룹에 대해 각각 13.6% 및 18.8%로 보고되었다. 모든 d6-DM/Q에서 2명 이상의 환자에서 보고된 치료 관련 TEAE에는 구강 건조(2.3%) 및 두통(2.3%)이 포함되었으며, 모든 위약 그룹에서 두통 (3.1%), 현기증 (2.1%), 졸림 (3.1%), 설사 (2.1%), 및 진정상태 (2.1%)을 포함하였다.
● SAE는 모든 위약 그룹에서 2명의 환자에 의해 보고되었고 모든 d6-DM/Q 그룹에서는 아무도 보고되지 않았다. 2개의 SAE는 정신분열증 및 요로 감염의 악화였다. 입원 시 정신분열증 악화의 SAE를 경험한 환자에서 연구 약물이 중단되었고 재개되지 않았다. 요로 감염의 SAE를 경험한 환자에서 연구 약물이 하루 동안 중단되었다. 이 환자는 연구를 완료하였다. SAE 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다.
● 전반적으로, 10명의 환자가 TEAE로 인해 연구를 중단하였고; 2명의 환자는 모든 d6-DM/Q 그룹이고 8명의 환자는 모든 위약 그룹이다. 모든 d6-DM/Q 그룹에서 연구 중단으로 이어진 TEAE는 시야 흐림 및 발진이었고, 모든 위약 그룹에서는 안통, 발진, 심방세동, 현기증, 두통, 정신분열증, 및 발기 부전이었다.
● 환자 중 누구도 기준선에서 ≥ 60 msec의 QTcF 변화가 없었고 모든 위약 그룹 또는 모든 d6-DM/Q 그룹에서 PR 간격이 > 200 msec인 환자가 없었다.
● 환자는 기준선에서 SAS(추체외 증상), BAS(안절부절) 및 AIMS(운동이상증)에서 낮은 점수를 받았고 d6-DM/Q를 사용한 치료가 연구 과정 동안 이러한 증상을 악화시키는 역할을 했음을 나타내는 AE 이벤트 또는 경향이 없었다.
5 결과
정신분열증의 음성 증상이 있는 환자를 대상으로 수행된 이 연구에서, d6-DM/Q에 대한 일관된 효능 신호가 정신분열증의 음성 증상을 평가하기 위해 역사적으로 받아 들여진 잘 검증되고 신뢰할 수 있는 여러 도구에서 관찰되었다. 일차 엔드포인트인 NSA-16 총점의 변화는 통계적 유의성에 도달하지 않았지만 개선되는 경향이 있었다(p=0.073). d6-DM/Q로 치료받은 환자는 음성 증상을 구체적으로 평가하는 여러 효능 평가 척도에 대해 결합된(1상 및 2상) SPCD mITT 분석에서 위약과 비교하여 기준선에서 상당히 더 큰 개선을 경험하였다. 이는 NSA-16 전반적인 음성 증상 점수 (p = 0.026), PANSS 마더 음성 인자 (p = 0.024), 및 PANSS 음성 인자 점수 (p = 0.027)를 포함하였다. PANSS 표면 결핍 영역 (p = 0.034) 및 PANSS 경험상 결핍 영역 (p = 0.022), PANSS 친사회적 인자 점수 (p = 0.009), 및 PANSS 일반적인 정신병리학 하위척도 점수 (p = 0.054)에 긍정적인 영향을 미치는 경향에서 위약 치료에 비해 d6-DM/Q가 유리하게 개선되었다. PANSS 총계의 개선은 음성 증상 및 일반 정신병리 하위척도의 개선에 의해 주도되었다. 환자는 기준선 PANSS 양성 점수가 낮았고 연구 동안 거의 변화를 나타내지 않았으므로 결과가 유사 특이적이지 않았다.
단계별 표준화된 효과 크기(절대값)는 NSA-16 총점, PANSS 총점, PANaSS 마더, 및 PANASS 음성(파일에 대한 데이터)에 대해 0.30 내지 0.75의 범위였으며, 이는 결과 중 하나가 통계적으로 유의하지 않은 경우에도 다른 승인된 뉴로사이언스 화합물과 비교할 때 의미있는 치료 효과가 관찰되었음을 시사한다.
평가자 변동성이 효능 엔드포인트에 미치는 영향을 결정하기 위해, NSA-16 및 PANSS에 대해 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 일관되게 평가한 환자의 사후 분석을 수행하였다. 이 사후 분석의 결과는 NSA-16 총점 (p = 0.004), NSA-16 전반적인 음성 증상 점수 (p = 0.010), 및 PANSS 마더 음성 인자 (p = 0.007) 및 음성 인자 점수 (p = 0.009)를 포함하는 몇 개의 결과 측정에 대해 매우 유의미하고 향상되었다. 이 분석에는 mITT 집단에서 총 87명의 환자가 포함되었다.
합의 진술에서 Schooler와 동료(Schooler 등 Schizophr Res. 2015;162(1-3):169-174)는, 정신분열증의 음성 증상에 대한 의미 있는 치료적 이점이 "상당한 개선, 음성 증상을 평가하는 유효하고 신뢰할 수 있는 척도에서 총점의 20% 이상"임을 시사한다. 이 연구(실시예 1)에서는 20% 이상의 개선이라는 이 임계값을 사용하여 PANSS 음성 하위척도 및 PANSS 마더 음성 인자 점수 분석을 수행하였다.
위약과 비교하여 유의하게 더 큰 백분율의 d6-DM/Q 치료된 환자는 PANSS 마더 음성 인자 점수에서 기준선으로부터 20% 이상의 개선을 입증하였다.(1상: 21.3% 대 16.3%; 2상: 27.3% 대 3.3%; p = 0.012). PANSS 음성 하위척도에서 기준선보다 20% 감소한 환자의 비율은 또한 두 단계에서 위약에 비해 d6-DM/Q 그룹에서 더 높았다(1상: 23.4% 대 13.8%; 2상: 21.2% 대 10%; SPCD p = 0.054).
환자 보고 결과 측정인 PGI-C를 사용하여, 1상의 마지막에 PGI-C에 대한 '많이 개선됨' 또는 '매우 많이 개선됨' 등급을 갖는 환자의 비율인 PGl-C는 d6-DM/Q로 치료된 환자에 대해 27.7%였고, 위약으로 치료된 환자 및 2상에서 24%였다(기준선에 대한 12주자). 2상에서, 기준선으로부터 연구 종료까지 개선된 "매우 많이" 또는 "많이"로서 그의 증상을 평가한 위약 (34.4% 대 13.3%)보다 2배 초과의 더 높은 백분율의 d6-DM/Q 환자가 있었다. 12-주 병행군 mITT 집단에서, 기준선에 비해 12주차에 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨" 등급을 받은 환자의 비율은 d6-DM/Q/d6-DM/Q 그룹의 경우 33.3%(14/42), 및 위약/위약 그룹 (p = 0.158, 비례 오즈 회귀)의 경우 18.8% (6/32)였다. 질병의 잔존 상태에 있고 안정적인 용량의 비전형 항정신병약(~3개월)를 복용하고 있는 이 안정적인 환자 집단에서 PGI-C는 임상적으로 의미 있는 정보를 뒷받침하는 신뢰할 수 있는 방식으로 사용될 수 있다.
환자의 음성 증상의 전반적 중증도의 임상의의 견해를 NSA-16 전반적 음성 증상 중증도 점수를 통해 평가한 반면, 질병의 전체 수준을 CGI-S 및 CGE-C로 평가하였다. NSA-16 전반적 음성 증상 중증도 점수(SPCD, p=0.026)에서 통계적으로 유의한 이점이 관찰되었다. d6-DM/Q와 위약 사이에 통계적으로 유의차는 CGI-C 및 CGI-S 측정에서 관찰되지 않았지만, 결과는 위약에 비해 d6-DM/Q의 이점에 대한 경향을 나타내었다. NSA-16 전반적 음성 증상 점수 대 CGI-C/S에서 평가된 다양한 기준점(anchor point) 및 질병 유형은 NSA-16 전반적 음성 증상 점수에서 볼 수 있는 더 강력하고 통계적으로 유의한 결과를 설명할 수 있다. NSA-16 전반적(Global)은 정상적인 건강한 젊은 성인과 비교하여 음성 증상에 대해 매우 특이적인 반면, CGI-C/S는 환자 자신 또는 다른 정신분열증을 가지고 있는 환자를 기준점으로 사용하며 음성 증상이 아닌 전반적 질병에 특이적이다. 대상 증상의 심각도과 변화를 평가하는 수정된 버전의 CGI-C/S는 보다 의미 있는 정보를 제공할 수 있으며 향후 연구에서 고려될 수 있다.
또한 MCCB 종합 점수와 MCCB의 주의/경계 영역에 의해 평가된 인지 개선 경향이 있었고 연구의 2상에서 상당한 이점이 나타났다. 인지 개선을 입증하는 능력은 이 분야의 또 다른 어려운 장애물이었으며 여기에 추가 연구에서 탐구할 가치가 있는 인지적 이점에 대한 잠재력이 있는 것으로 보인다.
이 연구(실시예 1)에서, d6-DM/Q 대 위약에 의해 치료된 환자에서 PANSS의 특정 인자에서 언어적 및 비언어적 의사소통의 측면에서 입증된 효능 신호가 있었다. MCCB의 주의/경계 하위 영역과 NSA-16 의사소통 요소 영역에서도 분명하였다.
환자는 우울증(정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도로 평가됨)의 낮은 기준 증상 및 추체외 증상을 가졌고 연구 전반에 걸쳐 이러한 증상의 유의한 변화를 경험하지 않았고, 이는 음성 증상에 대한 연구 결과의 특이성을 뒷받침한다. 일반적으로, d6-DM/Q는 이 연구(실시예 1)에서 동일 화합물의 다른 임상 시험과 일치하는 안전성 프로파일로 안전하고 내약성이 우수하였다. 모든 d6-DM/Q 그룹 또는 모든 위약 그룹에서 각각 가장 빈번하게(> 2명의 환자) 보고된 TEAE는 구강 건조증 (4.5% 대 1.0%), 설사 (2.3% 대 3.1%), 현기증 (3.4% 대 3.1%), 두통 (2.3% 대 5.2%), 졸림 (1.1% 대 3.1%) 및 비인두염 (3.4% 대 4.2%)였다. 연구에서 사망이 보고되지 않았으며 모든 d6-DM/Q 그룹에서 심각한 AE가 발생하지 않았다.
종합하면, 이 연구의 결과(실시예 1)는 d6-DM/Q를 사용한 보조 치료가 안전하고 효과적이며 음성 증상을 보이는 안정형 정신분열증을 가지고 있는 환자를 위한 임상적으로 유의미한 치료 옵션.를 제공할 수 있음을 나타내는 신뢰할 수 있고 검증된 광범위한 측정에 걸쳐 일관되고 긍정적인 효능 신호를 보여준다. d6-DM/Q의 안전성 프로파일은 이 적응증에 대한 추가 개발에 유리하고 지지적이었다.
실시예 2
정신분열증의 음성 증상의 치료를 위한 d6-DM/Q (
데우덱스트로메토르판
히드로브로마이드
[d6-DM]/퀴니딘
설페이트
[Q])의 효능, 안전성 및
내약성을
평가하기 위한 다중중심, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-아암 연구에 대한 예시적인 파라미터.
실시예 1로부터의 연구에서, 34/4.9 mg 1일 2회(BID) 용량으로 d6-DM/Q로 치료된 환자는 위약 환자와 비교하여 정신분열증의 음성 증상의 개선을 입증하였다. d6-DM/Q는 해당 연구에서 안전하고 내약성이 우수하였다.
고용량 d6-DM/Q(42.63/4.9 mg)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, d6-DM/Q로 무작위화된 환자를 무작위화된 치료 기간의 첫 번째주 동안 1일 1회 내지 2회 d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-28/4.9)의 d6-DM/Q의 초기 용량으로부터 적정하고; 이어서 환자는 무작위화 치료 기간의 나머지 동안 BID로 경구로 투여된 d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-42.63/4.9)을 받는다..
d6-DM/Q-42.63/4.9 BID 용량은 d6-DM/Q의 1상 및 2상 연구에서 일반적으로 잘 용인되는 것으로 나타난 범위 내에서, 그리고 수용체 결합이 유효성 가설을 테스트하기에 충분한다. 이 고용량 d6-DM/Q 42.63/4.9 mg BID는 현재까지 d6-DM/Q 임상 개발 프로그램 전반에 걸쳐 새로운 안전성 신호가 나타나지 않고 여러 적응증에 걸쳐 연구되었다.
12주 치료 기간은 치료 반응을 관찰하고 반응 기간을 평가하기 위해 적절한 기간 동안 d6-DM/Q의 표적 최적 용량에 대한 노출을 보장한다. National Institute of Mental Health (NIMH), FDA, 학계 및 산업계 대표로 구성된 합의 그룹은 정신분열증의 음성 증상 연구를 설계하는 데 최소 12주의 치료 기간이 적절한 것으로 확인하였다(Laughren and Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222).
1 조사 계획
1.1 전체 연구 설계
이것은 정신분열증의 음성 증상이 있는 환자에서 d6-DM/Q의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 멀티센터, 랜덤화, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 위한 가능한 설계이다. 연구에는 최대 4주의 스크리닝 기간, 12주의 이중 맹검 치료 기간 및 30일의 추적 기간이 포함된다. 최대 370명의 환자가 등록되어 있다.
스크리닝 기간(-28일차 내지 -1일차)
스크리닝 기간은 28일(4주)이며 동의를 얻은 시점부터 시작된다. 적격성 요건을 충족하기 위해 필요한 경우 의료 모니터에서 최대 14일(최대 총 42일)의 추가 연장을 요청할 수 있다.
이중 맹검 치료 기간
환자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 d6-DM/Q 또는 매칭 위약 캡슐을 받는다. d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자는 1주 적정 기간을 시작하여 매일 아침(qam) d6-DM 28mg/Q 4.9 mg(d6-DM/Q-28/4.9)의 용량과 처음 3일 동안은 매일 저녁(qpm) 위약의 용량을 받고 다음 4일 동안은 d6-DM/Q-28/4.9 BID를 받는다. 이 1주 적정 기간 후, 환자는 이중 맹검 치료 기간의 나머지 11주 동안 BID 경구 투여되는 d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg(d6-DM/Q-42.63/4.9)을 받는다.
추적 기간
30일의 추적 기간은 마지막 방문(5차 방문[12일차] 또는 조기 종료[ET]) 이후에 시작된다. 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안의 유해 사례(AE) 및 동반 약물 정보를 수집하기 위해 16일차에 환자에게 전화로 연락한다.
평가 및 방문:
환자는 스크리닝, 1차 방문(1일차(기준)) 및 3, 6, 9, 12주 또는 ET에서 임상 방문에 참석한다. 전화 통화는 1일차, 4일차, 7일차, 10일차 및 12일차 또는 ET 방문 후 30일에 발생한다.
연구 절차는 평가 및 방문의 계획(표 16)에 요약된 대로 각 방문에서 수행된다. 일차 효능 측정은 PANSS 마더 음성 인자 점수이다. 이차 효능 측정은 다음이 포함된다. NSA-16 전반적 음성 증상 점수, 중증도에 대한 환자의 전반적 인상(PGI-S) 및 환자 전반적 인상 변화(PGI-C). 기타 결과 측정은 다음이 포함된다. PANSS 양성 하위척도 및 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS). NSA-16은 NSA-16 Global이 평가되는 모든 방문에서 수행되지만 NSA-16은 연구에서 효능 측정이 아니다.
d6-DM, Q 및 특정 대사산물의 혈장 농도에 대한 약동학(PK) 측정은 2차 방문, 4 및 6(또는 ET)에서 수집된 샘플에서 측정된다.
d6-DM/Q의 안전성 및 내약성은 보고된 AE, 신체 검사, 활력 징후, 임상 실험실 측정, 12-리드 심전도(ECG) 및 다음 척도에 의해 평가된다. 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS), 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS), 바네스 정좌불능 척도(BAS) 및 추체외 증상에 대한 심슨 앵거스 척도(SAS).
1.2 환자 수
최대 370명의 환자가 등록되어 있다.
1.3 치료 배정
치료(12주, 이중 맹검, 치료 기간, d6-DM/Q 또는 위약)는 후원사가 제공한 랜덤화 방식에 따라 무작위로 배정된다(1:1 비율).
1.4 연구 평가 및 절차
연구 평가 및 절차에 대한 설명은 섹션 8에 제공된다.
2 환자 선택 및 철회
적격 환자는 18세에서 60세 사이의 성인 외래환자로, 정신분열증 진단을 받고 정신분열증의 음성 증상의 증거를 보여주며 임상적으로 안정적이며 모든 포함 기준을 충족하고 다음 섹션에 언급된 제외 기준을 충족하지 않는다.
초기 진단 평가는 Mini International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I.) 버전 6.0.0 또는 7.0.2(각각 부록 11A 또는 11B)를 사용하여 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 제5판(DSM-V)에 따라 환자가 정신분열증 진단 기준을 충족하는지 평가하기 위해 조사자가 수행한다..
2.1 환자 포함 기준
1. 고지에 의한 동의 당시 18~60세의 남성 및 여성.
2. 정신분열증에 대한 DSM-V 진단 기준을 충족하는 환자는 스크리닝 전 적어도 1년에 발병한 M.I.N.I 버전 7.0.2에 의해 확인되었고, 적어도 6개월 동안 임상적으로 안정하였다(정신 병원 입원 또는 급성 악화 없음). 최근 6개월 이내 입원된 환자는 의료 모니터와 협의 후 사회적인 이유로 스크리닝를 받을 수 있으나 현재 입원 중인 환자는 대상에서 제외한다.
3. 환자는 스크리닝 전 최소 30일 동안 안정적인 생활 환경에 있어야 한다.
4. 환자는 스크리닝 전에 적어도 3개월 동안 임의의 승인된 투여 형태로 클로자핀 이외의 2세대 비전형적 항정신병 약물 (SGA)로 치료되어야 하고, 스크리닝 전 적어도 30일 동안 안정한 용량이어야 하며; 환자는 1차 방문을 통해 임상적으로 안정하게 유지되어야 하고, 불면증에 대해 저용량 쿠에티아핀 (하룻밤 50 mg 이하)을 제외하고는 1종 초과의 SGA로 치료되지 않을 수 있다.
5. 조사자의 판단에 따라 최소 6개월 동안 존재한 음성 증상.
6. 환자의 점수는 다음과 같아야 한다.
a. PANSS 항목 P1: 망상; P3: 환각; P6: 의심/박해; 및 P7: 적대감에 대한 4 이하; 및
b. PANSS의 다음의 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상(보통), 또는 임의의 1개에 대해 5 이상: N1: 둔화 정동; N2: 정서적 위축; N4: 수동적인/무관심한 사회적 위축; 또는 N6: 대화의 자발성/흐름 결여.
7. 성적으로 활동적인 가임 여성은 시험 기간 동안과 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 30일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 피임의 한 방법의 실패의 위험을 최소화하기 위해, 하기 예방책 중 2가지가 사용되어야 한다: 혈관절제술, 난관 결찰, 질 횡경막, 자궁내 장치, 피임 환제, 피임 데포 주사, 피임 임플란트, 또는 살정제를 갖는 콘돔 또는 살정제를 갖는 스폰지. 주기적 금단 (예를 들어, 캘린더, 배란, 증상체온, 배란후 방법), 연구 약물에 대한 노출 지속 기간 동안의 금단의 확대, 또는 금단은 허용되는 피임 방법이 아니다. 멸균된(즉, 난소절제술 및/또는 자궁절제를 가졌음), 폐경후(대안적인 의학적 원인 없이 월경을 갖지 않는 12회 연속 개월), 또는 실제 진정한 금단(이 방법이 환자의 바람직하고 통상적인 생활방식에 속할 때)인 여성은 이러한 요건으로부터 제외된다.
8. 항우울제 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; 예를 들어, 플루옥세틴, 세르트알린, 시탈로프람) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 보톡세틴, 빌라조돈)의 동반 사용은, 용량이 스크리닝 전에 3개월 (90일) 동안 안정하고, 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지되고, 사용된 용량이 그 약물에 대한 미국 표지로부터의 지침 내에 있는 한 허용된다. 사이토크롬 P450(CYP) 2D6 기질인 파록세틴은 용량이 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용된다.
9. 불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제(예를 들어, 졸피뎀 5~10 mg 또는 이와 동등한 용량)의 동반 사용은 1차 방문 이전에 최소 1개월(30일) 동안 용량이 안정한 경우 허용되고, 연구 내내 안정적으로 유지된다.
10. 불면증, 불안, 안절부절 또는 초조의 치료를 위해 1일 총 2 mg의 로라제팜을 투여받는 환자. 환자는 1차 방문 전 최소 1개월(30일) 동안 안정적인 용량을 유지해야 하며 연구 동안 용량이 안정적으로 유지되어야 한다.
11. 연구 참여의 성격과 위험이 충분히 설명된 후 환자 고지에 의한 동의 양식(ICF) 사본에 서명하고 받을 의향이 있다.
12. 모든 절차와 평가를 준수할 수 있도록 충분한 이해와 협력.
13. 환자는 신뢰할 수 있는 정보 제공자(예를 들어, 사례 관리자, 사회 복지사, 가족 구성원)가 있어야 한다. 조사자의 의견에 따르면, 정보 제공자는 환자의 행동, 활동 및 증상을 다룰 수 있도록 적절한 시간을 환자와 함께 보내야 한다. 조사자(또는 피지명인)는 환자의 초기 평가에서(또는 스크리닝 기간 동안) 이 관계를 다루어야 한다.
2.2 환자 배제 기준
환자가 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구에 등록되지 않는다.
1. 스크리닝 방문에서 6 이상의 현재 주요우울장애(MDD) 및/또는 CDSS 점수를 갖는 환자.
2. 분열정동장애 또는 양극성 장애로 진단받은 환자.
3. 1차 방문 전 3개월(90일) 이내에 클로자핀 사용 이력이 있는 환자. 연구 중 클로자핀은 허용되지 않는다.
4. 조사자 판단에 근거하여 진행 중인 항정신병 약물 치료에 부차적인 가성파킨슨증 환자.
5. 스크리닝 동안 심슨-앵거스 척도 (SAS)의 처음 8개 항목의 합계에서 3 초과의 점수를 갖는 환자.
6. 1차 방문 전 또는 연구 동안 3개월(90일) 이내에 모든 전형적인 항정신병약(예를 들어, 할로페리돌, 토라진 등)로 치료받은 환자.
7. 항정신병 약물과 관련된 AE의 치료를 위해 1차 방문 전 1개월(30일) 이내에 항콜린성 약물을 사용하는 환자.
8. 레보도파를 사용 중인 환자.
9. 스크리닝에서 검출할 수 없는 수준의 SGA가 있는 환자. 스크리닝에서 치료 수준 이하의 SGA를 갖는 환자는 적격성에 대해 의료 모니터에 의해 검토된다.
10. 포함 기준 번호 10에 설명된 대로 로라제팜 이외의 임의의 벤조디아제핀을 사용 중인 환자. 로라제팜 이외의 벤조디아제핀은 연구에서 허용되지 않는다.
11. 스크리닝 또는 1차 방문에서 다음 심혈관 병력 또는 소견이 있는 환자:
a. 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축(PVC)의 존재, QTc 연장 또는 심실성 부정맥의 병력 또는 증거.
b. 심실 조율로 인한 경우를 제외하고 스크리닝 방문시 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과 및 여성의 경우 470 msec 초과의 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하는 QTc;
c. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 임의의 가족력.
d. 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 체위성 빈맥의 이력 또는 존재.
12. 현재 임상적으로 유의한 신경적, 간, 신장, 대사, 혈액학적, 면역학적, 심혈관, 폐, 또는 위장 장애, 예컨대 심근경색증, 울혈성 심부전, HIV 혈청반응양성 상태/후천성 면역결핍 증후군, 또는 만성 B형 또는 C형 간염의 임의의 이력이 있는 환자. 경미하거나 잘-조절된 의학적 상태는 환자가 유의한 유해 사건의 과도한 위험에 노출되지 않거나 또는 시험 과정 동안 안전성 또는 효능의 평가를 방해하지 않는 경우에 허용되는 것으로 간주될 수 있다. 연구자가 환자의 의학적 상태(들)의 안정성과 임상 참여에 대한 상태(들)의 잠재적 영향에 대해 불확실한 경우 의료 모니터에 연락해야 한다.
13. DM, d6-DM, Q, 아편제 약물 (코데인, 등), 또는 연구 약물의 임의의 다른 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
14. 1차 방문 전 3개월(90일) 이내에 Q와 공동 투여된 DM을 받은 환자.
15. Q와 공동 투여된 d6-DM을 받은 적이 있거나 실시예 1로부터의 연구에 등록된 환자.
16. 중증 근무력증 환자(Q에 대한 사용금지사유).
17. 1차 방문 전 2주 이내에 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)로 치료받은 환자. MAOI는 연구 약물 중단 후 2주까지 연구 전반에 걸쳐 금지된다.
18. 1차 방문 전 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 금지 동반 약물을 복용한 환자.
19. 스크리닝에서 대마초에 대한 소변 약물 스크리닝 양성으로 입증된 오락용 또는 약용 마리화나를 사용하는 환자.
20. C-SSRS 자살 생각 항목 4(특정 계획 없이 행동할 의도가 있는 적극적인 자살 생각)에서 "예"라고 답한 환자와 이 C-SSRS 항목 4에 대한 기준을 충족하는 가장 최근 에피소드가 지난 6개월 이내에 발생한 환자, 또는 C-SSRS 관념형성 항목 항목 5(특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 관념형성 항목)에서 "예"라고 답하고 이 C-SSRS 항목 5에 대한 가장 최근 에피소드 충족 기준이 지난 6개월 이내에 발생한 환자, 또는 5가지 C-SSRS 자살 행동 항목 (실제 시도, 중단 시도, 유산 시도, 예비 행위, 또는 행동) 중 하나에 "예"라고 답한 환자와 이들 5가지 C-SSRS 자살 행동 항목에 대한 기준을 가장 최근에 충족하는 환자 최근 2년 이내에 발생한 환자, 또는 조사관의 의견에 따라 자살 또는 타살의 심각한 위험이 있는 환자.
21. 임상적으로 유의한 실험실 비정상(혈액학, 화학 및 요검사)이 있거나 잠재적인 임상 문제의 안전성 값이 있거나 스크리닝 방문 시 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)는 정상 상한(ULN)이 2배 초과인 환자.
22. 조사자의 의견에 따라 연구 지침의 준수를 꺼리거나 할 수 없다.
23. 스크리닝 전 6개월 이내에 서브스턴스 및/또는 알코올 남용의 이력이 있는 환자. 모든 담배 및 니코틴 제품은 허용된다.
24. B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 또는 HIV 항체에 대해 양성 반응을 보인 환자.
25. 스크리닝 전 지난 1년 동안 전기경련 치료 (ECT), 반복적인 경두개 자기 자극 (rTMS) 또는 뇌심부 자극 (DBS)을 받은 환자.
26. 수유 중인 여성, 임신 중이거나 임신을 계획 중인 여성.
27. 1차 방문 이전 30일 이내에 다른 중재 약물 또는 기기 연구에 참여한 환자와 임상 시험 대상 데이터베이스(CTSdatabase)에서 "가상 확실한" 일치로 확인된 환자.
2.3 선택적 환자 포함 및 제외 기준
상기 포함 기준 1에서 입원 없는 6개월 기간은 4개월 기간으로 단축될 수 있다.
상기의 포함 기준 6(a)는 다음 포함 기준으로 대체될 수 있다. 환자는 PANSS 항목 P1: 망상; P3: 환각; 및 P7: 적대감에 대해 4 이하의 점수를 가져야 한다.
다음과 같은 추가 포함 기준을 적용할 수 있다: 스크리닝 및 1차 방문에서 20 이상의 PANSS 마더 음성 인자 점수 및 2회 방문 간의 절대 차이 4 미만을 가져야 한다. PANSS 마더 음성 인자: N1: 둔화 정동; N2: 정서적 위축; N3: 불량한 관계; N4: 수동적인/무관심한 사회적 위축; N6: 대화의 자발성/흐름 결여; G7: 모터 지연; G16: 적극적인 사회적 회피.
상기의 포함 기준 9 및 10은 하기의 포함 기준으로 대체될 수 있다: 불면증의 야간 치료를 위한 잠시에서의 수면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 100 mg/일])의 동반 사용이 허용되었으며, 단 용량은 기준선 전에 적어도 1개월 (30일) 동안 안정하였고 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지되었다. 연구 시작 전에 불안, 안절부절 또는 초조로 로라제팜을 투여받은 환자는 연구 동안 동일한 치료 요법을 유지해야 하였다. 불면증 및 행동 방해의 단기 또는 prn 치료를 위한 로라제팜 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 허용되지 않았다. 투여 기간은 7일 기간 중 3일을 초과해서는 안 된다.
상기의 제외 기준 12는 하기의 제외 기준으로 대체될 수 있다: 연구의 안전성 결과의 해석을 침범할 수 있는 임상적으로 유의미하거나 불안정한 전신 질환을 동반한 환자(예를 들어, 악성[피부 기저 세포 암종 또는 치료되지 않은 전립선암 제외], 저조하게 제어된 당뇨병, 저조하게 제어된 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간질병, 불안정한 허혈성 심장 질환, 팽창된 심근병증, 또는 불안정한 판상 심장 질환), 인지 및 다른 신경변성 장애. 일부 사례는 조사자와 의료 모니터(medical monitor)를 통해 개별적으로 평가될 수 있다.
다음과 같은 추가 배제 기준이 적용될 수 있다: 기준선 이전 30일 이내에 현재 참여 중이거나 다른 중재(약물 또는 장치) 임상 연구에 참여한 환자.
2.4 환자 정보제공자
음성 증상을 가진 환자는 질병으로 인해 종종 다른 사람들과의 관계에 어려움을 겪는 것으로 알려져 있다. 그러나 데이터의 정확성을 위해, 정보제공자가 환자의 행동, 활동 및 증상과 이러한 변화에 대해 보고할 수 있도록 환자와 충분히 친해지는 것이 중요한다. 정보제공자는 이러한 항목에 대해 정확하게 보고할 수 있도록 매주 환자와 충분한 시간을 보내야 한다. 특정 요구 사항은 없지만 조사자는 정보제공자와 환자(즉, 가족 구성원, 사회 복지사 또는 사례 관리자) 간의 관계를 문서화하고 관계의 길이를 지정해야 한다. 이 문서는 의료 모니터에 의해 검토되고 정보제공자 관계는 연구의 적격성 과정에서 고려된다.
2.5 환자 위축 기준
환자와 간병인은 구두로 그리고 서면 ICF에서 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 손실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있음을 조언한다. 연구자 또는 후원자는 병발하는 질병, 유해 사례, 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 기타 이유, 연구를 계속할 수 있는 능력에 영향을 미치는 환자의 이해력 또는 인지 기능의 감소의 경우, 또는 협조의 결여, 불이행, 프로토콜 위반 또는 기타 행정상의 이유가 있는 경우 연구에서 환자를 중단할 수 있다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자/간병인에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 상황에 관계없이 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 조사자는 철회 이유에 대해 문의하고, 환자/간병인에게 사용하지 않은 모든 연구 약물을 반환하도록 요청하고, 해결되지 않은 유해 사례에 대해 환자/간병인과 후속 조치를 취해야 한다.
또한, 랜덤화 후 임의의 시간에 QTcF 간격(QTcF) > 500 msec (심실 조율로 인한 것이 아니라) 또는 QT cF 간격 변화를 투여전 기준선 ECG > 60 msec로 나타내는 환자를 연구로부터 철회하였다. QTcF 값은 임상적 중요성에 대해 평가되고 기록된다.
3 환자 치료
3.1 연구 약물의 설명
d6-DM/Q는 활성 성분 d6-DM 및 Q를 함유하는 즉시 방출, 파란색, 불투명, 인쇄된 경질 젤라틴 캡슐(크기 3)로 제공된다. 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘이다. 연구 약물의 각각의 캡슐에는 다음 중 하나가 포함되어 있다.
● d6-DM/Q-28/4.9: 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q
● d6-DM/Q-42.63/4.9: 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q
● 매칭 위약: d6-DM/Q 캡슐과 모양이 동일한다. 불활성 성분만 함유
약물 공급은 맹검(이중 맹검), 개별, 사전 라벨이 붙은 블리스터 카드로 연구 사이트에 제공된다.
연구 약물은 GMP(Good Manufacturing Practice) 지침, ICH(International Council on Harmonization), GCP(Good Clinical Practice) 지침 및 해당 법률 및 규정에 따라 준비, 포장 및 표시된다.
3.2 연구 약물의 투여
연구 약물의 투여는 다음과 같다.
이중 맹검, 램덤, 치료 기간:
환자는 위약-반응자 상태 및 센터에 의해 계층화된 1:1 비율로 램덤화되어 d6-DM/Q 또는 경구 투여되는 매칭 위약 캡슐을 받는다.
d6-DM/Q로 무작위 배정된 환자는 다음과 같은 고정 적정 계획을 갖는다: 처음 3일 동안은 d6-DM/Q-28/4.9 qam, 다음 4일 동안은 d6-DM/Q-28/4.9 BID, 그 후 d6-DM/Q-42.63/4.9 BID는 8일차부터 나머지 11주까지이다.
이중 맹검 치료 기간 동안 연구 약물의 투여는 다음과 같다:
d6-DM/Q 그룹:
● 1일차 내지 3일차: 매일 아침 d6-DM/Q-28/4.9 캡슐; 매일 저녁 매칭 위약의 용량
● 4일차 내지 7일차: d6-DM/Q-28/4.9 캡슐, BID
● 8일차 내지 85일차: d6-DM/Q-42.63/4.9 캡슐, BID
위약 그룹:
● 22일차 내지 106일차: 매칭 d6-DM/Q 위약 캡슐, BID
연구 약물의 포장은 섹션 4.2에 기재되어 있다.
3.3 동반 약물
환자는 연구 동안 또는 1일차 투여 시작 전 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 섹션 3.3.2에 나열된 금지 약물을 복용할 수 없다. 방문할 때마다, 환자에게 동반 약물을 복용했는지 여부를 묻고 복용한 경우 조사자는 복용한 약물과 사용 이유를 기록한다.
d6-DM/Q는 P-당단백질 억제제인 퀴니딘 설페이트(Q)를 함유하고 있다. P-당단백질 기질인 디곡신과 함께 심장 징후에 사용되는 고용량의 Q를 동시에 투여하면, 혈장 또는 혈청 디곡신 농도가 두 배까지 증가할 수 있고; 디곡신을 병행하여 복용하는 환자의 경우 디곡신 농도를 면밀히 모니터링해야 하며 필요에 따라 용량을 줄여야 한다.
작용이 사이토크롬 P450 동종효소 2D6(CYP2D6 생성 대사산물)에 의해 매개되는 전구약물, 예를 들어 진통 및 진해 효과가 각각 모르핀 및 히드로모르폰에 의해 매개되는 것으로 보이는 코데인 및 히드로코돈의 경우, CYP2D6의 Q 매개 억제로 인한 d6-DM/Q의 존재에서 원하는 임상적 이점을 달성하지 못할 수 있다. 대체 치료를 고려해야 한다.
3.3.1 허용되는 동반 약물, 벤조디아제핀 및 최면제의 사용
허용된 동반 약물은 연구 동안 사용에 대한 우려가 있는지 여부를 결정하기 위해 조사자가 평가하고 필요에 따라 의료 모니터와 논의해야 한다.
불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제(예를 들어, 졸피뎀 5 내지 10 mg 또는 이와 동등한 용량)의 동반 사용은 1차 방문 이전에 최소 1개월 동안 용량이 안정한 경우 허용되고, 연구 내내 안정적으로 유지된다. 불면증, 불안, 안절부절 또는 초조의 치료를 위해 1일 총 2 mg의 로라제팜을 투여받는 환자는 1차 방문 전 1개월(30일) 동안 안정적인 용량을 유지해야 하며 연구 동안 동일한 치료 요법을 유지해야 한다.
단기 또는 불안, 불면증 및/또는 행동 장애의 "필요에 따라" 치료를 위한 로라제팜 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 허용되지 않는다. 용량은 7일 기간 중 3일 동안 1일 2 mg을 초과해서는 안 되며 연구 동안 이러한 요법의 총 일수는 45일을 넘지 않아야 한다.
벤조디아제핀 및 비벤조디아제핀 수면 보조제는 추체외 증상(EPS) 척도를 포함하여 예정된 효능 또는 안전성 척도 평가 전 8시간 이내에 투여해서는 안 된다. 조사자는 가능한 경우 스크리닝 및 기준선 평가를 포함하여 마지막 벤조디아제핀 또는 수면 보조제 투여 후 8시간이 경과할 때까지 규모 투여를 연기하는 것이 장려된다. 그러나 효능 및 안전성 척도의 투여를 연기할 수 없는 경우에는, 여전히 척도를 투여하고 벤조디아제핀 또는 수면 보조제의 사용을 문서화하고 전자 케이스 보고서 양식(eCRF)에 약물명, 용량 및 투여 시간 표기를 포함한다.
항우울제, 예컨대 SSRI (예를 들어, 플루옥세틴, 세르트알린, 시탈로프람) 및 SNRI (예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 보톡세틴, 빌라조돈)의 동반 사용은, 용량이 스크리닝 전에 3개월 (90일) 동안 안정하고, 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지되고, 사용된 용량이 그 약물에 대한 미국 표지로부터의 지침 내에 있는 한 허용된다. CYP2D6 기질인 파록세틴은 용량이 1일 10 mg을 초과하지 않는 경우 허용된다.
3.3.2 금지 약물
금지 동반 약물에는 잠재적으로 Q 및/또는 d6-DM의 혈장 수준을 변경할 수 있는 약물 또는 Q와 관련된 약물이 포함된다. 금지 약물의 목록은 상기의 표 3에 제공된다.
환자는 연구 동안 또는 연구 약물 투여의 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간(1일차) 내에 표 3에 나열된 금지 약물을 복용할 수 없다. 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 연구 전반에 걸쳐 금지된다. MAOI를 복용하는 환자는 MAOI를 시작하기 전에 연구 약물의 첫 번째 용량을 복용하기 전에 최소 14일, 연구 약물의 마지막 복용 후 최소 14일이 있어야 한다.
연구에서 레보도파의 사용은 허용되지 않는다. 연구 동안 레크리에이션 및/또는 의료용 마리화나 사용은 허용되지 않는다.
3.4 치료 순응도
각 환자는 치료 동안 각 연구 방문 동안 사용되지 않은 연구 약물 및 빈 약물 블리스터 카드를 반환하도록 지시받는다. 현장 인력은 캡슐 계수를 수행하고 약물 책임 로그에 규정 준수를 기록하고 eCRF에 정보를 입력한다.
연구 약물 순응도는 캡슐 수 및 환자 인터뷰 후에 평가되고; 순응도는 예정된 연구 약물 용량의 적어도 80%를 섭취하는 것으로 정의된다(순응 범위: 80 내지 120%).
추가 탐색 도구(AiCure)는 환자의 순응도를 확인하는 데 사용된다. 그러나 순응도를 측정하는 주요 방법은 현장 인력이 수행하는 캡슐 수이다.
3.5 램덤화 및 맹검
연구에 참여하면(스크리닝에서 ICF에 서명한 후) 각 환자에게 9자리 환자 번호가 할당된다. 처음 6자리 숫자는 국가 코드(센터 번호)로 구성되고; 마지막 3자리는 001부터 시작하여 IWRS(Interactive Web Response System)에서 순차적으로 할당된다. 이 9자리 숫자는 각 환자의 주요 식별자이다.
환자는 1:1 비율로 d6-DM/Q 캡슐 또는 매칭 위약 캡슐(이중 맹검 방식)을 받도록 램덤화된다. 랜덤화 체계는 후원자 또는 피지명인이 고안하고 IWRS 내에서 관리된다. 각 환자는 d6-DM/Q를 받을 확률이 50%이다.
4 연구 약물 물질 및 관리
4.1 연구 약물
d6-DM/Q는 활성 성분 d6-DM(28 mg 또는 42.63 mg) 및 Q(4.9 mg)를 함유하는 즉시 방출형, 파란색, 불투명, 인쇄 경질 젤라틴 캡슐(크기 3)로 제공된다. d6-DM/Q 및 매칭 위약 캡슐의 구성은 섹션 3.1에 기재되어 있다.
4.2 연구 약물 포장 및 라벨링
포장
각 연구 약물 키트는 3주간의 치료와 추가 1주의 공급을 위해 즉시 포장된 개별 라벨이 붙은 블리스터 카드이다. 블리스터 카드 내부에는 4개의 패널이 있으며 각 패널은 2줄의 블리스터 스트립으로 구성되어 있고, 한 줄은 오전 용량(AM으로 표시), 한 줄은 1주일 공급량의 저녁 복용량(PM으로 표시)이다.
4.3 연구 약물 보관
임상 용품은 라벨 요구 사항에 따라 안전한 장소에 보관하고 실온; 15℃ 내지 30℃(59℉ 내지 86℉)까지 허용되는 편위를 갖는 25℃ (77℉)에서 보관해야 한다.
4.4 연구 약물 투여
각 환자는 IWRS 랜덤화 체계에 의해 할당된 의약품 식별 번호(램덤 번호)에 따라 연구 약물을 받는다. 각 연구 사이트의 지정된 직원이 연구 약물 블리스터 카드를 배포한다. 연구 약물은 하루 중 시간에 관계없이 연구 현장 인력이 있는 클리닉에서 환자가 아침 용량의 연구 약물을 복용하는 해당 연구 방문일을 제외하고 자체 투여된다.
각 환자는 약 12 (±4)시간 (아침과 저녁)마다(매일 2캡슐) 물 BID와 함께 연구 약물 1 캡슐을 경구로 섭취하도록 지시받는다. 각 환자에 대해 연구 약물의 각 용량을 섭취하는 시간은 이중 맹검 치료 전반에 걸쳐 계획하게 유지되어야 한다. 연구 약물의 용량은 AiCure 복약 순응도 모니터링 플랫폼에 기록된다.
모든 연구 약물은 이중 맹검 방식으로 공급 및 투여된다.
5 효능 평가
효능 평가는 일차 평가로 PANSS 마더 음성 인자 점수 및 이차 엔드포인트으로서NSA 전반적 음성 증상 점수, 환자 전반적 인상 - 심각도 (PGI-S), 및 환자 전반적 인상 - 변화 (PGI-C)를 포함한다. 다른 결과 측정은 PANSS 양성 하위척도와 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)가 포함된다. 이러한 척도는 다음 섹션에서 설명한다.
5.1 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS) 마더 음성 인자 점수
PANSS(부록 2)는 정신분열병의 음성 및 양성 증상에 대한 신뢰할 수 있고 유효한 측정으로 광범위하게 사용되는 검증된 임상 척도이다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-5). 이 척도는 정신분열증의 양성 및 음성 증후군을 종합적으로 평가하는 30개의 개별 항목으로 구성되며, 여기에는 서로 간의 관계 및 전반적 정신병리학이 포함된다. 각각 "1"(없음)에서 "7"(매우 심함)까지 점수화된다.
PANSS의 확립된 정신측정 특성은 정신분열증의 카테고리적 또는 차원적 관점의 일부로서 긍정적, 부정적 및 일반 정신병리의 평가를 허용한다(Kay 등 Schizophr Bull. 1987;13(2):261-276; Kumari 등 J Addict Res Ther. 2017;8(3)). 따라서, 항목의 다양한 조합은 일반적으로 정신분열증 음성 증후군의 특정 측면을 점수화하는 인자 구조로 분석된다.
PANSS에 대한 5가지 요소 솔루션의 개념은 임상 시험에서 성공적으로 사용되었으며 정신분열증의 5가지 요소 또는 차원을 식별한다. 1) 음성 증상; 2) 양성 증상; 3) 혼란스러운 생각; 4) 통제되지 않은 적대감/흥분; 5) 불안/우울증(Lindenmayer 등 Psychopathology. 1995;28(1):22-31; Marder 등 J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546). 마더는 2건의 대조 시험에서 5가지 요소 솔루션을 조사한 결과 5가지 모든 측면에서 리스페리돈이 할로페리돌보다 훨씬 더 큰 개선 효과를 나타내었으며, 특히 1인자(음성 증상)에 대한 리스페리돈 대 할로페리돌의 강력한 효과가 있음을 발견하였다. 인자 1, 즉 PANSS Marder 음성 인자는 2006 NIMH-MATRICS Consensus Statement에서 확인된 영역과 더욱 일관되게 만나는, 음성 하위규모에 비해 개선된 함량 타당성의 여러 측면을 갖는다(Kirkpatrick 등 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219).
PANNS 마더(Marder) 음성 인자 점수
PANSS 마더 음성 인자 점수는 정신분열병의 음성 증상에 대한 신뢰할 수 있고 검증된 척도이며 30개 항목의 PANSS 중 다음 7개 항목으로 구성된다.
마더 음성 인자:
1. N1: 둔화 정동
2. N2: 정서적 위축
3. N3: 불량한 관계
4. N4: 수동적/관심 없는 사회적 위축
5. N6: 자발성과 대화의 흐름 결여
6. G7: 운동 지연
7. G16: 적극적인 사회적 회피
각각의 PANSS 마더 음성 인자은 음성 증상의 5가지 주요 영역 중 하나와 상관관계가 있다(Kirkpatrick 등 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219). PANSS 항목 N1: 둔화 정동은 둔화 정동과 상관 관계가 있고; N6: 자발성 및 대화 흐름의 부족은 무언증과 상관관계가 있고; N4: 수동적/무관심 사회적 위축; G16: 적극적인 사회적 회피; N3: 불량한 관계는 비사회성과 상관관계가 있는 요소이다. PANSS 항목 N2: 정서적 위축은 무쾌감증과 상관관계가 있고; 그리고 G7: 운동 지연, 무쾌감증 및 무욕증 모두와 상관관계가 있다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-5).
PANSS 마더 음성 인자 점수의 두 항목(N4 및 G16)은 전적으로 정보 제공자로부터 얻은 정보를 기반으로 한다. 환자는 PANSS 평가자에게 정보를 제공할 수 있도록 충분한 시간을 보내는 신뢰할 수 있는 정보 제공자(예: 사례 관리자, 사회 복지사, 가족 구성원)를 식별할 필요가 있다.
PANSS 양성 하위척도(P1 - P7)는 정신병적 증상의 변화에 대해 평가되었고, P1: 망상; P2: 개념적 혼란; P3: 환각 행동; P4: 흥분; P5: 거대자신감; P6: 의심/박해; 및 P7: 적대감을 포함한다.
PANSS 평가는 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 1차 방문 (1일차), 2차 방문 (22일차), 3차 방문 (43일차), 4차 방문 (64일차), 및 5차 방문/ET 방문 (85일차)에서 수행된다.
5.2 음성 증상 평가-16(NSA-16) 전반적 음성 증상 점수
NSA-16(부록 3A 또는 3B)은 정신분열병과 관련된 음성 증상의 존재, 중증도 및 범위에 대한 유효하고 신뢰할 수 있는 척도로 간주되고; 그것은 언어와 문화 전반에 걸쳐 높은 평가자 및 테스트-재테스트 신뢰성을 가지고 있다(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345; Axelrod 등 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258). NSA-16은 5-인자 모델을 사용하여 음성 증상을 설명한다. (1) 의사소통, (2) 감정/정서, (3) 사회적 참여, (4) 동기부여, (5) 지연. 구조화된 인터뷰를 통해 평가된 이러한 요소는 평가를 표준화하는 데 도움이 되도록 포괄적이고 잘 정의되어 있다. 25-항목 NSA의 말단절단된 버전으로서, NSA-16은 여전히 음성 증상의 다차원성을 포획하지만, 대략 15 내지 20분 내에 완료될 수 있다. 대상이 비교될 "정상" 참조 집단은 20대의 건강한 젊은 사람이다.
NSA 전반적 음성 증상 점수는 건강한 젊은 사람에게 일반적으로 존재하는 행동의 부재 또는 감소로 정의될 때 음성 증상의 전반적 중증도를 평가한다. 등급은 NSA 또는 임의의 다른 유사한 도구의 특정 항목 또는 항목에 의존하지 않아야 한다. 대신, 일부 실시예에서, 등급은 인터뷰의 평가자의 게슈탈트(gestalt)를 측정해야 하고, NSA-16 인터뷰의 완료 후에 평가된다(Alphs 등 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20(2):e31-37).
NSA-16 및 NSA 전반적 음성 증상 점수 평가는 1차 방문 (1일차), 2차 방문 (22일차), 3차 방문 (43일차), 4차 방문 (64일차), 및 5차 방문/ET 방문 (85일차)에서 수행된다.
5.3 환자 전반적 인상 - 심각도(PGI-S)
PGI-S(부록 4)는 다음과 같이 환자의 정신분열증의 중증도를 평가하는 데 사용되는 7점(1-7), 환자 등급 척도이다: 1) 정상, 전혀 아픔 없음; 2) 경계성으로 아픔; 3) 약간 아픔; 4) 중등도로 아픔; 5) 현저하게 아픔; 6) 심하게 아픔; 7) 극도로 아픔.
PGI-S 평가는 1차 방문 (1일차), 2차 방문 (22일차), 3차 방문 (43일차), 4차 방문 (64일차), 및 5차 방문/ET (85일차)에서 수행되고에 수행되며, 정신분열증의 음성 증상에 중점을 두다.
5.4 환자 전반적 인상 - 변화(PGI-C)
PGI-C(부록 5A 또는 5B)는 다음과 같이 환자의 정신분열증에 대한 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 7점(1-7) 환자 등급 척도이다: 훨씬 더 개선되거나, 훨씬 더 개선되거나, 최소한으로 개선되고, 변화되지 않거나, 최소로 악화되거나, 상당히 악화되거나 또는 매우 악화된다.
PGI-C 평가는 2차 방문 (22일차), 3차 방문 (43일차), 4차 방문 (64일차), 및 5차 방문/ET 방문 (856일차)에서 수행되고에 수행되며, 정신분열증의 음성 증상에 중점을 두다.
5.5 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)
CDSS(부록 6)는 특히 정신분열증을 가지고 있는 환자의 우울증을 구체적으로 평가하기 위해 설계된 해밀튼 우울증 척도(Ham-D)에서 파생된 9개 항목의 척도이다(Addington 등 Schizophr Res. 1996;19(2-3):205-212). Ham-D와 달리 CDSS는 무쾌감증, 사회적 위축과 같은 정신분열증의 음성 증상과 겹치는 우울 증상을 포함하지 않는다. CDSS는 우수한 심리 측정 특성을 보여준다. 척도의 각 항목은 0, 없음. 1, 약한; 2, 보통; 또는 3, 심각함으로 점수화된다. CDSS 점수는 각 항목 점수를 더하여 구한다. 6 초과의 점수는 주요 우울 에피소드의 존재를 예측하는데 82%의 특이도와 85%의 민감도를 갖는다.
CDSS 평가는 스크리닝(-28일차 내지 -1일차), 1차 방문(1일차), 3차 방문(43일차) 및 5차 방문/ET 방문(85일차)에서 수행된다.
6 약동학 평가
d6-DM, 그의 대사물 (d3-DX 및 d3-3-MM), 및 Q의 혈장 농도는 1일차에 투여 후 (제0주), 43일차에 투여하기 전 및 투여 후에 (6주차) 및 85일차에 투여하는 전 (12주차)에 수집된 샘플로부터 측정된다. 이 샘플은 후원자가 제공한 지침에 따라 수집된다.
각각의 샘플 수집의 날짜 및 시간, 및 샘플 수집 전의 연구 약물의 마지막 용량의 날짜 및 시간을 eCRF에 기록하였다.
혈액 샘플은 원심분리에 의해 분리된 다음, 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 냉동된다. 분석을 위한 샘플의 수집, 보관 및 운송 절차는 연구 시작 시 후원자가 연구 사이트로 제공한다.
d6-DM, d3-DX, d3-3-MM 및 Q의 혈장 농도는 설명적으로 요약되어 있으며 향후 인구 약동학 분석에 사용될 수 있다.
7 안전성 평가
7.1 유해 사례
AE는 치료와 관련된 것으로 간주되든지 또는 그렇지 않든지 간에, 치료 시작 후 임상 시험의 과정 동안 발생하는 병발성 질병을 포함하여, ICF가 서명한 시점으로부터의 임의의 부적당한 의학적 발생 또는 의도하지 않은 변화 (물리적, 정신의학적 [예를 들어, 우울증], 또는 행동을 포함함)이다. 따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되든지 또는 그렇지 않든지 간에, 의약품의 사용과 시간적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들어, 비정상적인 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다. 통상적으로 예상되는 임상적으로 빈도 또는 크기가 변하지 않는 정상적인 성장 및 발생과 관련된 변화는 AE가 아니다(예를 들어, 생리학상 적절한 시간에 발생하는 월경의 개시).
임상 AE는 가능한 경우 증상이 아닌 진단으로 설명해야 한다(예를 들어, "콧물" 대신 감기, 계절성 알러지).
과다용량은 프로토콜에 명시된 것보다 더 높고 알려진 치료적 용량보다 더 많은 용량으로 치료를 의도적 또는 부주의하게 투여하는 것이다. 독성 영향이 관찰되지 않았더라도 결과와 관계없이 보고해야 한다.
AE는 3점 척도로 등급화되고 eCRF에 표시된 대로 자세히 보고된다.
경도: 쉽게 허용되고, 최소한의 불편을 야기하며, 정상적인 일상 활동을 방해하지 않는다
중등도: 정상적인 일상 활동을 방해할 만큼 충분히 불편함
중증: 정상적인 일상 활동을 무력화 및/또는 방해
연구 약물에 대한 각 AE의 관계는 다음 설명을 사용하여 조사자가 결정해야 한다:
관련되지 않음: 사건은 대상체의 임상 상태, 치료 개입, 또는 대상체에게 투여되는 수반되는 의약과 같은 다른 인자에 명백하게 관련된다.
관련과 달리: 사건은 대상체의 임상 상태, 치료적 개입 또는 대상체에게 투여되는 병용 의약과 같은 다른 인자에 의해 생성될 가능성이 가장 높고; 연구 의약에 대한 공지된 반응 패턴을 따르지 않는다.
관련 가능성: 사건은 약물 투여 시점으로부터 합리적인 시간 순서를 따르고/거나; 연구 의약에 대한 공지된 반응 패턴을 따르지만; 대상체의 임상 상태, 치료 개입, 또는 대상체에게 투여되는 수반되는 의약과 같은 다른 인자에 의해 생성될 수 있다.
관련: 사건은 약물 투여 시점으로부터 합리적인 시간 순서를 따르고; 연구 의약에 대한 공지된 반응 패턴을 따르며; 대상체의 임상 상태, 치료 개입, 또는 대상체에게 투여되는 수반되는 의약과 같은 다른 인자에 의해 합리적으로 설명될 수 없다.
7.2 심각한 유해 사례
심각한 유해 사례(SAE)는 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 모든 AE이다.
● 죽음
● 생명을 위협하는 경험 (초기 리포터의 관점에서, AE가 발생됨에 따라 AE로부터 사망의 즉각적인 위험에 대상체를 두는 것, 즉 보다 심각한 형태로 발생한 AE는 사망을 야기할 수 있는 AE를 포함하지 않음)
● 지속성 또는 유의한 장애/불능 (불안정성은 정상 생활 기능을 수행하는 사람의 능력의 실질적인 파괴임)
● 입원환자 입원 또는 입원 연장
● 선천적 기형/선천적 결함
사망을 유발하지 않거나 생명을 위협하거나 입원을 필요로 하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 기초하여, 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 대상체를 위태롭게 하거나 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 경우에 SAE로 간주될 수 있다.
임신은 AE 또는 SAE에 대한 요건을 충족시키는 합병증이 발생하지 않는 한 AE 및 SAE로 간주되지 않지만, 임신 보고서 형태에 보고되어야 한다. 임신했거나 임신할 가능성이 있는 여성은 이 연구에서 제외된다. 환자가 연구 동안 임신하게 되는 경우에, 연구 의약은 중단되어야 하고, 임신 보고서 형태는 임신 동안 잠재적인 약물 노출을 포획하기 위해 완료되어야 하며, 임신은 확인의 24시간 이내에 보고되어야 한다. 임신한 환자는 임신 결과(즉, 정상 분만, 비정상 분만, 자발적(spontaneous)/자발적(voluntary)/치료적 낙태)가 알려질 때까지 추적 관찰해야 합니다. 임신(즉, 산모와 태아)은 결과와 관련하여 분만을 통해 추적해야 한다.
임신 보고서 형태는 또한 남성 환자의 여성 파트너가 연구 약물의 마지막 용량 또는 연구 완료 후 30일 이내에 임신하게 되는 경우에 완료되어야 하며, 어느 쪽이든 더 크다.
"심각한"이라는 용어는 강도의 척도이다. 따라서 심각한 AE가 반드시 심각한 것은 아니다. 예를 들어, 몇 시간 동안 지속되는 메스꺼움은 심각한 것으로 평가될 수 있지만 임상적으로 심각하지 않을 수 있다.
7.3 유해 사례 보고
스크리닝 후 모든 방문에서 환자에게 AE에 관해 질문한다. 조사자는 보고된 모든 AE를 평가하고 기록한다. 환자가 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 새로 보고된 임의의 AE는 해결 (환자의 건강이 기준선 상태로 복귀하거나 또는 모든 변수가 정상으로 복귀함) 또는 사건의 안정화가 발생할 때까지 (연구자는 사건의 임의의 추가의 개선 또는 악화를 예상하지 않음) 연구 종료 방문이 이어질 때까지 계속되었다.
연구 중 발생하거나 연구 약물 중단 후 30일 이내에 연구자의 주의를 끄는 사망은 치료와 관련된 것으로 간주되는 지 여부에 관계없이 후원자에게 보고되어야 한다.
임상적으로 유의미한 것으로 평가된 비정상적인 실험실 시험 값을 포함하는 모든 SAE에 대해, 연구자는 후원자의 의료 모니터와 상담해야 하거나, 필요에 따라 대표로 지정되어야 하고, 이벤트를 알고 있는 지 24시간 이내에 하기에 상세히 설명된 바와 같이 팩스/이메일 형태에 의해 임의의 SAE를 보고한다. 그 후, SAE는 사건의 심각성, 시작 날짜, 중단 날짜, 강도, 빈도, 연구 약물과의 관계, 테스트 약물과 관련하여 취한 조치, 필요한 치료 및 현재까지의 결과와 같은 세부 사항에 대해 평가되어야 한다.
7.4 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝(-28일 내지 -1일차) 및 최종 임상 방문(5차 방문[12일차])에서 수행된다. 신체 검사에는 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관, 및 신경계의 평가가 포함된다. 신경학적 검사에는 정신적 상태, 뇌신경, 운동계, 반사, 협응, 보행 및 정지, 및 감각 시스템에 대한 평가가 포함된다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람이 수행해야 한다.
스크리닝에서 임상적으로 유의하다고 조사자가 결정한 신체 및 신경학적 검사 이상은 병력으로 기록되어야 한다. 스크리닝 검사에서 신체 및 신경학적 검사 결과에 임상적으로 유의한 변화가 있으면 AE로 기록해야 한다.
7.5 활력 징후 측정
혈압(BP) 및 심박수(HR) 측정은 모든 임상 방문에서 (이중으로) 수행된다. 기립성 BP 및 HR은 스크리닝 방문에서만 측정되며, 하기에 기재되어 있으며; 모든 다른 BP와 HR 측정은 환자가 앉거나 반횡와 동안 취해진다.
스크리닝 방문 시 기립성 BP 및 HR: 환자가 누운 위치에서 적어도 5분 동안 휴식한 후에 누운 BP 및 HR을 측정하고; BP와 HR 측정을 동일한 위치에서 2회 수행하고 기록하였다. 앙와위 BP 및 HR 측정 후, 환자는 여전히 3분 이하 동안 지속되고, 서있는 BP 및 HR의 단일 측정이 기록된다(서있는 3분 이내).
호흡수(respiratory)(호흡수/분)(breaths/minute)) 및 체온(℉)은 스크리닝, 1일차(투여 전) 및 최종 클리닉 방문(5차 방문[12주차])에서 평가된다.
체중 및 신장은 스크리닝, 1일차 (1차 방문), 및 85일차 (5차 방문).
7.6 심전도(ECG)
스크리닝 및 각 임상 방문(1, 2, 3, 4, 5, 6차 방문)에서 휴식 시 12-리드 ECG를 수행하고; 스크리닝 ECG는 3회(1분 간격)로 수행된다. ECG는 1차 방문 및 2차 방문에서 투여 전 및 투여 후 1-2시간(±15분)에 수행되고; 다른 모든 방문에서 ECG는 투여 전에만 수행된다(3, 4, 5차 방문).
ECG 장비는 중앙 판독기에 의해 연구 센터에 제공된다. ECG 평가는 연구 센터에서 기록되며 심박수(박동/분), QRS 컴플렉스, PR 및 QTc 간격을 포함한 일반적인 발견을 포함한다. 결과는 중앙 판독기가 72시간 이내에 조사자에게 제공한다. 스크리닝에 존재하는 모든 ECG 이상은 병력으로 기록된다. 조사자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 스크리닝시 ECG 상태로부터의 임의의 변화는 AE로서 포획되어야 한다.
임상적으로 유의미한 비정상적인 ECG는 의료 모니터와 논의해야 하며, 필요한 경우 약 1주 이내에 ECG를 반복해야 한다. 또한, 무작위 배정 후 임의의 시간에 QTcF 간격 > 500 msec (심실 조율로 인한 것이 아니라) 또는 QTcF 간격 증가를 투여전 기준선 ECG (22일차/3주차) > 60 msec로 나타내는 임의의 환자를 연구로부터 철회하였다.
7.7 안전성 척도
AIMS, BAS, SAS 및 C-SSRS 척도는 안전을 위해 평가되며 다음 섹션에서 간략하게 기재된다.
7.7.1 비정상 비자발적 움직임 척도(AIMS)
AIMS(부록 7A 또는 7B)는 12개 항목으로 구성되며 운동 이상증을 평가하는 데 사용된다. 구강안면, 사지 및 트렁크 운동의 중증도, 무력화에 대한 전반적 판단, 환자 인식과 관련된 항목은 5점 척도(0=없음 내지 4=심각)를 사용하여 등급화된다. 치과 상태와 관련된 두 가지 항목은 "예" 또는 "아니오" 응답을 사용하여 점수화된다.
AIMS 평가는 1차 방문 (1일차), 3차 방문 (43일차), 및 5차 방문/ET 방문 (85일차)에서 수행된다.
7.7.2 바네스 정좌불능 척도(BAS)
BAS(부록 8)는 정좌불능의 객관적인 존재와 빈도, 개인의 주관적인 인식과 고통의 수준, 전체적인 심각성을 평가하는 항목으로 구성된다.
BAS는 다음과 같이 점수화된다.
객관적인 정좌불능, 안절부절에 대한 주관적 인식 및 안절부절과 관련된 주관적 고통은 0-3의 4점 척도로 평가되며 합산되어 0에서 9까지의 총점을 얻는다. 정좌불능의 전반적 임상 평가는 0-4 범위의 5점 척도를 사용한다.
BAS 평가는 1차 방문 (1일차), 3차 방문 (43일차), 및 5차 방문/ET 방문 (85일차)에서 수행된다.
7.7.3 추체외 증상에 대한 심슨 앵거스 척도(SAS)
SAS(부록 9A 또는 9B)는 10개 항목으로 구성되며 가성 파킨슨증을 평가하는 데 사용된다. 각 항목의 심각도 등급은 5점 척도를 사용하여 평가된다. SAS 점수의 범위는 0에서 40까지이다. 평가된 징후는 보행, 팔 낙하, 어깨 떨림, 팔꿈치 강직, 손목 강직, 다리 흔들림, 머리 회전, 미간 탭, 떨림, 및 타액분비를 포함한다.
SAS 평가는 스크리닝(-28일차 내지 -1일차), 1차 방문(1일차), 3차 방문(43일차) 및 5차 방문/ET 방문(85일차)에서 수행된다.
7.7.4 컬럼비아 자살 심각도 등급 척도(C-SSRS)
C-SSRS (부록 10)는 존재하는 자살경향의 수준 및 유형을 확인하기 위해 임의의 평가 또는 위험 평가 동안 투여될 수 있는 관념형성 및 행동 둘 다의 요약을 제공하는 임상 인터뷰이다. C-SSRS는 치료 중 임상 악화를 모니터링하는 데 사용할 수도 있다.
자살경향은 C-SSRS 척도의 "기준선/스크리닝" 및 "마지막 방문 이후" 버전을 사용하여 연구 동안 모니터링된다. 자살 사건 및 자살 관념형성을 갖는 환자의 수명 경험 및 연구에 진입하기 전 특정 기간 내에 자살 이벤트 또는 관념의 발생을 평가하는 "기준/스크리닝" 버전은 적격성을 결정하기 위해 스크리닝에서 모든 환자에 대해 완료된다. 지난 6개월 이내에 적극적인 자살 관념형성이 있었던 환자, 지난 2년 이내에 자살 행동을 한 환자, 또는 조사자의 임상적 판단에 따라 심각한 자살 위험이 있는 환자는 연구에서 제외해야 한다(섹션 2.2, 제외 기준 참조). "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식은 스크리닝 후 방문에서도 작성된다.
C-SSRS 평가는 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 1차 방문 (1일차), 2차 방문 (22일차), 3차 방문 (43일차), 4차 방문 (64일차), 및 5차 방문/ET 방문 (85일차)에서 수행된다.
8 평가 및 절차 계획
평가 및 절차 계획은 표 16에 제공된다.
연구 절차의 설명
각 연구 방문 시, 연구 인원은 환자 데이터 및 사전 정의된 연구 평가 결과에 관한 정보를 IWRS 데이터베이스에 입력해야 한다. 추가 지침은 IRT 사이트 매뉴얼에 제공된다.
아래 나열된 투여 전후 절차는 일반적으로 합리적인 수준의 유연성 내에서 수행되어야 하는 순서대로 나열되어 있다. NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C 평가는 모두 투여 전에 수행되며 해당 방문에 대한 연구 절차 중에 가능한 한 빨리 완료되어야 한다. 모든 투여 전 ECG 및 투여 전 채혈은 각 방문 시 상기의 척도가 완료된 후에만 수행해야 한다. 스크리닝에서 이중 등록에 대한 CTSdatabase 확인은 더 복잡한 작업이 수행되기 전에 사이트가 잠재적 이중 등록을 인식할 수 있도록 첫 번째 사후 동의 절차 중 하나로 수행해야 한다.
스크리닝 방문(-28일차 내지 -1일차)
다음 절차는 1일차 전 28일 이내에 스크리닝에서 수행된다.
1. 조사자 또는 위임 현장 인력은 환자가 고지에 의한 동의 문서를 제공하고, 연구에 대한 근거를 설명하여, 환자가 질문에 충분한 시간을 제공한다. 환자는 연구 관련 절차를 수행하기 전에 고지에 의한 동의서를 제공해야 한다.
2. 허가 형태가 완료되고 환자 정보가 CTSdatabase에 입력된다.
3. 자격을 갖춘 인증된 평가자가 PANSS를 관리한다.
4. 정신과 병력이 기록되고 M.I.N.I. 시험이 실시된다.
5. 적절하게 훈련되고 인증된 평가자가 우울증 증상을 평가하기 위해 CDSS를 관리한다.
6. 적절한 훈련을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 자살 행동의 심각한 위험이 있는 환자를 제외하기 위해 "기준선/스크리닝" C-SSRS 양식을 작성한다.
7. 환자 인구 통계를 포함한 병력 및 수반되는 약물 사용(일반의약품[OTC] 약물, 비타민 및 보충제 포함)을 검토하고 기록한다.
8. 포함 및 제외 기준(적격 형태)을 검토한다.
9. 환자와 정보 제공자의 관계에 대한 자세한 정보를 수집하고 문서화한다.
10. 활력 징후를 이중으로 측정하고 기록한다(스크리닝에서만 기립성 BP 및 HR [섹션 7.5 참조], 호흡수 및 체온). 체중과 키도 기록된다.
11. 신체 및 신경학적 검사를 시행한다.
12. 적절하게 훈련되고 경험이 풍부한 임상의가 SAS를 관리하여 EPS를 평가한다.
13. 휴지 상태의 12-리드 ECG는 3회 수행된다(1분 간격).
14. 혈액 및 소변 표본은 임상 실험실 평가(공복 혈당, 지질, TSH 및 HbA1c를 포함한 화학; 혈액학; 및 요검사)를 위해 수집된다.
15. 혈장 항정신병 수준의 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
16. 혈청 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
17. B형 및 C형 간염(HBsAg 및 HCAb) 및 HIV 항체 스크리닝을 위해 혈액 표본을 수집한다.
18. 소변 표본은 약물 스크리닝을 위해 수집된다.
19. 환자가 연구 참여를 계속할 자격이 있는지 확인하기 위해 평가를 검토한다.
포함 및 제외 기준선 평가를 위한 스프리닝 절차에 따라, 프로토콜 적격성 양식이 승인을 위해 의료 모니터에 제출된다. 조사자 및 의료 모니터에 의해 자격이 있는 것으로 간주되는 환자는 1차 방문(1일차)을 위해 돌아옵니다. 조사자가 임상적으로 유의하다고 간주하고 환자를 연구 참여에 대한 더 높은 위험에 놓이게 할 수 있는 참조 정상 범위를 벗어난 ECG 발견 또는 실험실 테스트 결과를 갖는 환자는 중단된다(램덤화되지 않음).
1차 방문(기준선, 램덤화, 1일차/0주차 ±3일 윈도우)
환자는 이중 맹검 치료 기간 동안 12주 동안 d6-DM/Q 또는 매칭 위약 캡슐을 받도록 램덤화된다(1:1 비율). 이중 맹검 치료 기간 동안 연구 약물의 첫 번째 용량은 1일차에 클리닉에서 투여된다.
무작위 배정은 모든 2차 방문 사전 투여 절차가 완료된 후 발생하고; 이 방문은 3일 이내에 이루어져야 한다. 1차 방문(1일차 ±3일 윈도우)에서 다음 절차가 수행된다.
사전 투여:
1. 자격을 갖춘 인증된 평가자가 NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C를 관리한다.
2. 적절하게 훈련되고 인증된 평가자가 우울증 증상을 평가하기 위해 CDSS를 관리한다.
3. 적절하게 교육을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 작성한다.
4. 활력 징후를 측정하고 기록한다(앉아 있거나 반횡와의 BP 및 HR [이중]).
5. 휴식기 12-리드 ECG가 수행된다(투여 전, 상기 척도가 투여된 후).
6. 환자에게 AE 및 수반되는 약물 사용(OTC 약물, 비타민 및 보충제 포함)에 대해 질문한다.
7. 혈액 및/또는 소변 표본은 안전 실험실 평가(화학[공복 글루코스 및 지질 포함], 혈액학, 요검사)를 위해 수집되고, 상기 척도가 투여된 후 혈액 채취가 수행되어야 한다.
8. 혈장 항정신병 수준의 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
9. 소변 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
10. 적절하게 훈련되고 경험이 풍부한 임상의가 AIMS, SAS, 및 BAS를 관리하여 EPS를 평가한다.
11. 사용하지 않은 모든 연구 약물에 대한 검토는 현장 인력이 수행한다. 다음 방문을 통해 BID 투여를 위해 충분한 연구 약물이 분배된다.
환자는 포함을 모두 충족하고 제외 기준은 충족하지 않는 것으로 결정되면 무작위 배정되고(위에 기재된 스크리닝 및 1차 방문 평가를 기반으로 함), IWRS를 통해 연구 약물 키트 번호가 할당된다.
약물 투여 연구:
연구 약물의 첫 번째 용량은 하루 중 시간에 관계없이 클리닉에서 연구 약물 블리스터 카드의 AM 스트립에서 투여된다.
투여 후:
1. 혈장 d6-DM, Q 및 d6-DM 대사산물의 PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다(투여 후 1 내지 3시간 사이).
2. 휴지 12-리드 ECG는 투여 후 1 내지 2시간(±15분) 사이에 수행된다.
환자 지침
환자는 다음 방문까지 연구 약물 BID를 취하도록 지시된다(아침에 AM으로 표지된 블리스터 팩으로부터 1개의 캡슐 및 저녁에 PM로 표지된 블리스터팩으로부터 1개 캡슐; 대략 12시간마다). 환자는 또한 각 연구 방문 시 사용하지 않은 연구 약물을 가져오도록 지시받는다.
환자는 AiCure를 사용하여 클리닉 외부에서 연구 약물 순응도를 모니터링하도록 상기시킨다.
조사자 및/또는 연구 조정자는 환자에게 연구 절차에 관한 상세한 지침을 제공한다. 그들은 또한 임의의 비-연구 약물을 복용하기 전에 연구 사이트와 상의하도록 지시받는다. 이러한 요건은 직접 검토되며, 조사자의 재량에 따라 고지에 의한 동의에 추가하여 서면 지침이 환자에게 제공될 수도 있다.
조사자는 각 방문이 끝날 때 환자에게 질문하여 환자에게 필요한 것이 무엇인지 이해하고 있는지 확인한다.
12주, 이중 맹검 치료 기간
8.1.3.1 안전 전화 연락(8일차/1주차 ±3일 윈도우)
환자는 1주차(8일차 ±3일)에 AE를 평가하고 동반 약물에 관해 문의하기 위해 전화를 받는다. 환자에게 지시대로 연구 약물을 복용했는지도 묻는다.
2차 방문(22일차/3주차 ±6일 윈도우)
22일차 (±6일 윈도우) 아침에 다음 절차가 수행된다.
사전 투여:
1. 자격을 갖춘 인증된 평가자가 NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C를 관리한다.
2. 휴식기 12-리드 ECG가 수행된다(투여 전, 상기 척도가 투여된 후).
약물 투여 연구:
연구 약물은 상기의 절차를 완료한 후 클리닉에서 새로 분배된 블리스터 팩의 AM 스트립에서 투여된다.
투여 후:
1. 환자에게 AE 및 수반되는 약물 사용(OTC 약물, 비타민 및 보충제 포함)에 대해 질문한다.
2. 적절하게 교육을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 작성한다.
3. 활력 징후를 이중으로 측정하고 기록한다(앉아 있거나 반횡와의 BP 및 HR).
4. 소변 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
5. 사용하지 않은 모든 연구 약물에 대한 검토는 현장 인력이 수행한다. 다음 방문을 통해 BID 투여를 위해 충분한 연구 약물이 분배된다.
6. 휴지 12-리드 ECG는 투여 후 1 내지 2시간(±15분) 사이에 수행된다.
환자 지침
환자는 다음 방문까지 연구 약물 BID를 취하도록 지시된다(아침에 AM으로 표지된 블리스터 팩으로부터 1개의 캡슐 및 저녁에 PM로 표지된 블리스터팩으로부터 1개 캡슐; 대략 12시간마다). 환자는 또한 각 연구 방문 시 사용하지 않은 연구 약물을 가져오도록 지시받는다.
환자는 AiCure를 사용하여 클리닉 외부에서 연구 약물 순응도를 모니터링하도록 상기시킨다.
조사자 및/또는 연구 조정자는 환자에게 연구 절차에 관한 상세한 지침을 제공한다. 그들은 또한 임의의 비-연구 약물을 복용하기 전에 연구 사이트와 상의하도록 지시받는다. 이러한 요건은 직접 검토되며, 조사자의 재량에 따라 고지에 의한 동의에 추가하여 서면 지침이 환자에게 제공될 수도 있다.
조사자는 각 방문이 끝날 때 환자에게 질문하여 환자에게 필요한 것이 무엇인지 이해하고 있는지 확인한다.
안전 전화 연락(29일차/4주차 ±3일 윈도우)
환자는 4주차(29일차 ±3일)에 AE를 평가하고 동반 약물에 관해 문의하기 위해 전화를 받는다. 환자에게 지시대로 연구 약물을 복용했는지도 묻는다.
3차 방문(43일차/6주차 ±6일 윈도우)
64일차(±6일 윈도우) 아침에 다음 절차가 수행된다.
사전 투여:
1. 자격을 갖춘 인증된 평가자가 NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C를 관리한다.
2. 휴식기 12-리드 ECG가 수행된다(투여 전, 상기 척도가 투여된 후).
3. 혈장 d6-DM, Q 및 대사산물의 PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다(투여 전, 상기의 척도가 투여된 후).
약물 투여 연구:
연구 약물은 하루 중 시간에 관계없이 클리닉에서 새로 분배된 블리스터 팩의 AM 스트립에서 투여된다.
투여 후:
1. 환자에게 AE 및 수반되는 약물 사용(OTC 약물, 비타민 및 보충제 포함)에 대해 질문한다.
2. 적절하게 훈련되고 경험이 풍부한 임상의가 SAIMS, SAS, 및 BAS를 관리하여 EPS를 평가한다.
3. 적절하게 훈련되고 인증된 평가자가 우울증 증상을 평가하기 위해 CDSS를 관리한다.
4. 적절하게 교육을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 작성한다.
5. 소변 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
6. 혈액 및/또는 소변 표본은 안전 실험실 평가(화학[공복 혈당 및 지질 포함], 혈액학, 요검사)를 위해 수집된다.
7. 혈장 항정신병 수준의 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
8. 혈장 d6-DM, Q 및 대사산물의 PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다(투여 후 1 내지 3시간 사이).
9. 사용하지 않은 모든 연구 약물에 대한 검토는 현장 인력이 수행한다. 다음 방문을 통해 BID 투여를 위해 충분한 연구 약물이 분배된다.
환자 지침
환자는 다음 방문까지 연구 약물 BID를 취하도록 지시된다(아침에 AM으로 표지된 블리스터 팩으로부터 1개의 캡슐 및 저녁에 PM로 표지된 블리스터팩으로부터 1개 캡슐; 대략 12시간마다). 환자는 또한 각 연구 방문 시 사용하지 않은 연구 약물을 가져오도록 지시받는다.
환자는 AiCure를 사용하여 클리닉 외부에서 연구 약물 순응도를 모니터링하도록 상기시킨다.
조사자 및/또는 연구 조정자는 환자에게 연구 절차에 관한 상세한 지침을 제공한다. 그들은 또한 임의의 비-연구 약물을 복용하기 전에 연구 사이트와 상의하도록 지시받는다. 이러한 요건은 직접 검토되며, 조사자의 재량에 따라 고지에 의한 동의에 추가하여 서면 지침이 환자에게 제공될 수도 있다.
조사자는 각 방문이 끝날 때 환자에게 질문하여 환자에게 필요한 것이 무엇인지 이해하고 있는지 확인한다.
안전 전화 연락(50일차/7주차 ±3일 윈도우)
환자는 7주차(50일차 ±3일)에 AE를 평가하고 동반 약물에 관해 문의하기 위해 전화를 받는다. 환자에게 지시대로 연구 약물을 복용하고 있는지도 묻는다.
4차 방문(64일차/9주차 ±6일 윈도우)
다음 절차는 85일차 아침(±6일 윈도우)에 수행된다.
사전 투여:
1. 자격을 갖춘 인증된 평가자가 NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C를 관리한다.
2. 휴식기 12-리드 ECG가 수행된다(투여 전, 상기 척도가 투여된 후).
약물 투여 연구:
연구 약물은 하루 중 시간에 관계없이 클리닉에서 새로 분배된 블리스터 팩의 AM 스트립에서 투여된다.
투여 후:
1. 활력 징후를 이중으로 측정하고 기록한다(앉아 있거나 반횡와의 BP 및 HR).
2. 환자에게 AE 및 수반되는 약물 사용(OTC 약물, 비타민 및 보충제 포함)에 대해 질문한다.
3. 적절하게 교육을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 작성한다.
4. 소변 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
5. 사용하지 않은 모든 연구 약물에 대한 검토는 현장 인력이 수행한다. 다음 방문을 통해 BID 투여를 위해 충분한 연구 약물이 분배된다.
환자 지침
환자는 최종 방문(6차 방문; 106일차)까지 연구 약물 BID를 취하도록 지시된다(아침에 AM으로 표지된 블리스터 팩으로부터 1개의 캡슐 및 저녁에 PM로 표지된 블리스터팩으로부터 1개 캡슐; 대략 12시간마다). 환자는 또한 각 연구 방문 시 사용하지 않은 연구 약물을 가져오도록 지시받는다.
환자는 AiCure를 사용하여 클리닉 외부에서 연구 약물 순응도를 모니터링하도록 상기시킨다.
조사자 및/또는 연구 조정자는 환자에게 연구 절차에 관한 상세한 지침을 제공한다. 그들은 또한 임의의 비-연구 약물을 복용하기 전에 연구 사이트와 상의하도록 지시받는다. 이러한 요건은 직접 검토되며, 조사자의 재량에 따라 고지에 의한 동의에 추가하여 서면 지침이 환자에게 제공될 수도 있다.
조사자는 각 방문이 끝날 때 환자에게 질문하여 환자에게 필요한 것이 무엇인지 이해하고 있는지 확인한다.
안전 전화 연락(71일차/10주차 ±3일 윈도우)
환자는 10주차(71일차 ±3일)에 AE를 평가하고 동반 약물에 관해 문의하기 위해 전화를 받는다. 환자에게 지시대로 연구 약물을 복용했는지도 묻는다.
5차 방문(85일차/12주차 ±6일 윈도우)/조기 종료 방문
다음 절차는 85일차(±6일 윈도우)에 또는 12일차 이전에 철회한 환자의 ET 방문에 대해 수행된다.
사전 투여:
● 자격을 갖춘 인증된 평가자가 NSA-16, NSA-16 Global, PANSS, PGI-S 및 PGI-C를 관리한다.
● 휴식기 12-리드 ECG가 수행된다(투여 전, 상기 척도가 투여된 후).
● 혈장 d6-DM, Q 및 대사산물의 PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다(투여 전, 상기의 척도가 투여된 후).
약물 투여 연구:
연구 약물의 마지막 용량은 이중 맹검 치료를 완료한 환자(조기 중단한 환자가 아님)에 대해 하루 중 시간에 관계없이 환자가 가져온 연구 약물 블리스터 카드의 AM 스트립에서 투여된다.
투여 후:
● 활력 징후를 이중으로 측정하고 기록하고(앉아 있거나 반횡와에서 BP 및 HR, 호흡수 및 체온); 체중과 키도 기록된다.
● 신체 및 신경학적 검사를 시행한다.
● 환자에게 AE 및 수반되는 약물 사용(OTC 약물, 비타민 및 보충제 포함)에 대해 질문한다.
● 적절하게 훈련되고 경험이 풍부한 임상의가 AIMS, SAS, 및 BAS를 관리하여 EPS를 평가한다.
● 적절하게 훈련되고 인증된 평가자가 우울증 증상을 평가하기 위해 CDSS를 관리한다.
● 적절하게 교육을 받은 조사자(또는 자격을 갖춘 피지명인)는 "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 작성한다.
● 혈액 및/또는 소변 표본은 안전 실험실 평가(화학[공복 혈당, 지질 및 HbA1c 포함], 혈액학, 요검사)를 위해 수집된다.
● 혈장 항정신병 수준의 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
● 소변 임신 테스트는 출산 가능성의 여성 모두에 대해 수행된다.
● 환자는 사용하지 않은 모든 연구 약물을 반환한다. 사용하지 않은 모든 연구 약물에 대한 검토는 현장 인력이 수행한다.
마지막 환자 접촉 시, 현장 인력은 CTSdatabase에 액세스하고 환자 연구 ID와 마지막 접촉의 특성(즉, 완성자 또는 ET)을 입력한다.
조기 종료 절차:
모든 환자는 5차 방문/ET에서 완전한 평가를 받는다. 또한 시험에 무작위 배정된 후 언제든지 철회된 모든 환자에 대해 5차 방문/ET 평가가 완료되고; 평가는 가능한 한 연구 약물의 마지막 용량 후 48시간 이내에 완료되어야 한다. 새로운 향정신성 약물을 투여하기 전에 5차 방문/ET 방문에 대한 모든 평가, 특히 효능 평가를 완료하기 위한 시도가 이루어져야 한다. 그러나 환자가 V5/ET 절차 이전에 정신분열증 증상을 악화시키기 위해 새로운 구조 약물을 받은 경우, 효능 평가를 수행해서는 안 된다.
치료를 중단한 환자의 경우, 연구 약물은 당일 클리닉에서 투여되지 않으므로 12-리드 ECG 및 혈액/소변 표본 수집(임상 실험실 검사 또는 약동학)에 대한 특정 시간 프레임이 없다.
안전 추적 전화 연락(16일차/115일차 ±3일 윈도우)
환자는 16주차(115일차 ±3일)에 전화로 연락하여 최종 방문 이후 AE 또는 약물 변경을 경험했는지 묻는다. AE를 경험한 환자는 안전성 평가를 위해 예정에 없던 방문을 위해 클리닉에 다시 방문해야 할 수도 있다.
이 전화 연락 당시에 이전에 보고되었지만 아직 해결되지 않은 모든 AE는 해결 (환자의 건강이 기준선 상태로 복귀하거나 또는 모든 변수가 정상으로 복귀함) 또는 사건의 안정화가 발생할 때까지 (연구자는 사건의 임의의 추가의 개선 또는 악화를 예상하지 않음) 연구 종료 방문이 이어질 때까지 계속되었다.
연구 약물의 투여 후 및 마지막 투여 후 최대 30일에 임의의 새로 보고된 AE는 해결 (환자의 건강이 기준선 상태로 복귀하거나 또는 모든 변수가 정상으로 복귀함) 또는 사건의 안정화가 발생할 때까지 (연구자는 사건의 임의의 추가의 개선 또는 악화를 예상하지 않음) 연구 종료 방문이 이어질 때까지 계속되었다.
9 통계
이 연구를 위해 계획된 통계 방법의 개요는 다음과 같다. 전체 통계 방법은 연구의 맹검 해제 전에 통계 분석 계획(SAP)에 제공된다.
9.1 분석 집단
이 연구의 분석 집단은 다음과 같이 정의된다.
안전성 집단: 무작위 배정되고 연구 약물의 최소 1회 용량을 복용하는 모든 환자. 모든 안전성 분석은 안정성 집단을 기반으로 한다.
변형된 치료 의도(mITT): 기준선 및 적어도 하나의 기준선 후 PANSS 측정 둘 다를 갖는 안전성 집단의 모든 환자. 모든 효능 분석은 mITT 집단을 기반으로 한다.
9.2 인구통계 및 기준선 특성
인구 통계 및 기준선 특성은 기술 통계를 사용하여 처리군에 의해 요약된다.
9.3 효능 분석
9.3.1 연구 엔드포인트
9.3.1.1 일차 효능 엔드포인트
일차 효능 엔드포인트는 PANSS 마더 음성 인자 점수에서 기준선에서 5차 방문(12일차)로의 변경이다.
9.3.1.2 이차 효능 엔드포인트
이차 효능 엔드포인트에는 다음 결과 측정(PGI-C 원 점수 측정 변경)에 대한 기준선에서 5차 방문(12일차)로의 변경을 포함한다.
● NSA-16 전반적 음성 증상 점수
● PGI-S
● PGI-C
9.3.1.3 기타 결과 측정
기타 결과 측정은 다음 측정에 대한 기준선에서 5차 방문(12일차)로의 변경을 포함한다.
● PANSS 양성 하위척도
● 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS)
9.3.2 일차 효능 분석
일차 효능 엔드포인트는 기준선에서 12일차까지의 PANSS 마더 음성 인자 점수의 변화이다. 일차 효능 엔드포인트는 관찰된 데이터에 대한 가능성 기반 선형 혼합 효과 모델 반복 측정(MMRM)을 사용하여 분석된다. 모델에는 치료, 시험 센터, 방문, 방문별 치료 상호작용 및 기준스크리닝 상호작용에 대한 고정 효과가 포함된다. 구조화되지 않은 공분산 모델이 사용된다. 소규모 시험 센터는 데이터베이스 맹검 해제 전에 분석을 위해 지역 및 실시에 따라 풀링된다.
이 연구의 목적은 d6-DM/Q 대 위약을 시작한 환자의 결과로 미래 집단에서 예상되는 약물 효과를 평가하는 것이다. 일차 이익 추정치는 다음과 같이 정의된다.
● 집단: mITT
● 변수: 기준선에서 12일차까지 PANSS 마더 음성 인자 점수의 변화.
● 중간 사건: "치료 정책" 전략이 뒤따르며, 램덤 치료 고수 및/또는 금지 약물 시작에 관계없이 관심 변수에 대한 값이 사용된다.
● 집단 수준 요약: PANSS 마더 음성 인자 점수에서 기준선에서 12일차까지 평균 변화의 치료 간 차이이다.
연구 동안 수집된 모든 데이터는 통계 분석에 사용된다. 일차 효능 분석의 경우, 상기에 기재된 MMRM 방법을 사용하여 치료 효과를 추정한다. 무작위 결측(MAR) 가정에서, MMRM은 치료 기간 동안의 치료 효과에 대한 비편향 추정치를 제공한다. 비무작위 결측 (MNAR) 하에 다중 대치(MI)에 의해 귀속된 누락 값을 사용하는 분석 및 기타 방법은 민감도 분석으로 수행된다.
9.3.3 이차 효능 및 기타 결과 측정 분석
이차 효능 엔드포인트 및 기타 결과 측정은 적절한 경우 일차 효능 분석과 유사한 방식으로 분석된다. 자세한 내용 및 분석 방법은 SAP에 기재되어 있다.
9.4 약동학적 분석
d6-DM, 그의 대사산물 d3-DX 및 d3-3-MM, Q의 혈장 농도가 설명적으로 요약되어 있다.
9.5 안전성 분석
안전성 분석은 무작위 배정되고 연구 약물의 최소 1회 용량을 복용하는 모든 환자로 정의된 안전성 집단을 기반으로 한다. 생물학적 파라미터 및 AE에 대한 데이터 요약으로 구성된다. 안전성 분석은 처리별로 표로 작성된다.
9.5.1 유해 사례
AE는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)을 사용하여 코딩된다. 1개 이상의 AE를 경험한 환자의 백분율은 치료, 기관계 분류(SOC), 사망, 비치명적 SAE, AE, 연구 중단을 초래하는 AE, 및 치료 후 발생한 AE(TEAE)에 의해 요약된다.
9.5.2 활력 징후 및 심전도
BP(확장기 및 수축기), 심박수, 호흡수, 체중, ECG 파라미터에 대한 기준선(1차 방문, 1일/0주차)의 절대값 및 백분율 변화에 대한 요약 통계가 제공된다. 사전 정의된 정상 범위를 벗어난 모든 값은 개별 환자 데이터 목록에서 강조된다.
9.5.3 임상 실험실 측정
실험실 파라미터는 기술 통계를 통해 그리고 1차 방문(0주차)과 치료 종료 사이의 정상 범위에 대한 결과 변화를 통해 증가, 감소 또는 변화 없음으로 요약된다.
9.5.4 안전성 척도
C-SSRS, SAS, BAS 및 AIMS는 기술 통계를 통해 그리고 기준선(1차 방문, 1일/0주차)에서 기준선 이후 방문 및 치료 종료까지 각 점수의 환자 수 및 백분율의 이동 표를 통해 요약된다.
Claims (54)
- 정신분열증을 갖고 임상적으로 안정적인 양성 증상을 갖는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트(Q)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 환자에게 d6-DM을 1일 2회 27 mg 내지 54 mg의 용량으로 투여하고 Q를 1일 2회 4 mg 내지 7.5 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 환자에게 d6-DM을 1일 2회 30 mg 내지 45 mg의 용량으로 투여하고 Q를 1일 2회 4 mg 내지 6 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 환자에게 d6-DM을 1일 2회 34 mg 내지 42.63 mg의 용량으로 투여하고 Q를 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 치료 전 4개월 이내에 입원환자 정신과 입원을 겪지 않았던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 치료 전 6개월 이내에 정신과 병원 입원 또는 급성 악화를 겪지 않았던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었던, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 환자는 18 이상의 총 PANSS 음성 하위척도 점수(N1 내지 N7)를 갖는 것으로 평가되었던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 망상, 환각, 의심/박해, 및 적대감의 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 항목에 대해 4 이하의 점수를 갖는 것으로 평가되었던, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 환자는 둔화 효과 (N1), 정서적 위축 (N2), 수동적인/무관심한 사회적 위축 (N4), 및 대화의 자발성/흐름 결여 (N6)의 PANSS 항목 중 임의의 2개에 대해 4 이상 또는 임의의 1개에 대해 5 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었던, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 환자는 20 이상의 총 PANSS 마더(Marder) 음성 인자 점수를 갖는 것으로 평가된, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 비전형 항정신병약으로 치료되고 있고, 상기 환자는 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 3개월 동안 비전형 항정신병약으로 치료되었고, 그리고 상기 비전형 항정신병약의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안전적이었던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 항우울제로 치료되고 있고, 상기 환자는 적어도 3 개월 동안 항우울제로 치료되었고, 그리고 상기 항우울제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 최면제로 치료되고 있고, 상기 최면제의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 불면증, 불안, 안절부절, 또는 초조에 대해 1일 2 mg의 총용량까지 로라제팜으로 치료되고 있고, 상기 로라제팜의 용량은 d6-DM 및 Q에 의한 치료 전 적어도 1개월 동안 안정적이었던, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 하나 이상의 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 클로자핀으로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 로라제팜 이외의 벤조디아제핀으로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 레보도파로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 전형적인 항정신병약으로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 하기인 제제로 치료되고 있지 않는, 방법:
(a) 퀴니딘의 혈장 수준을 증가시키고;
(b) CYP2D6에 의해 대사되고;
(c) 퀴니딘과 관련되고;
(d) 덱스트로메토르판과 함께 투여될 때 세로토닌 증후군을 일으키고;
(e) 덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 혈장 수준을 감소시키고;
(f) 클로자핀이거나; 또는
(g) 전형적인 항정신병약임. - 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 항콜린성 약물로 치료되고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 치료 1년 전에 전기경련 치료, 반복적 경두개 자기 자극 또는 뇌심부 자극을 받지 않은 것인, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 중증 근무력증을 가지고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 분열정동성 장애를 가지고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 양극성 장애를 가지고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 우울 장애 및/또는 6 이상의 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도(CDSS, Calgary Depression Scale)를 가지고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 심슨-앵거스 척도 (SAS): 보행, 팔 낙하, 어깨 떨림, 팔꿈치 강직, 손목 강직, 다리 흔들림, 머리 회전, 및 미간 탭의 8개 항목의 합계에 대해 3 초과의 점수를 갖지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 처방의에 의해 결정 시, 동반하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환, 신경적 장애, 인지 장애, 신경변성 장애, 간 장애, 신장 장애, 대사 장애, 혈액학적 장애, 면역학적 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 또는 위장 장애를 갖지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 자살 위험을 가지고 있지 않는, 방법.
- 제31항에 있어서, 자살 위험이 하기 중 하나 이상에 의해 결정되는, 방법:
(a) 처방의의 판단
(b) 환자가 콜롬비아 자살 심각도 등급 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS 자살 관념형성 항목 4(특정 계획 없이, 일부 활동 의도로 활동 자살 관념형성))에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SSSR 항목 4를 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드가 6개월 이내에 발생하였고;
(c) 환자가 C-SSRS 자살 행동 항목 5(특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 관념형성)에 대해 예라고 답하고 이들 C-SSRS 항목 5를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드는 6개월 이내에 발생하였고; 그리고
(d) 환자가 C-SSRS 자살 행동 항목 (능동 시도, 중단 시도, 유산 시도, 예비 행위 또는 행동)에 대한 5 중 임의의 것에 대해 예라고 답하고, 이들 C-SRRS 항목 중 임의의 것을 충족시키는 환자의 가장 최근의 에피소드는 치료 전 2년 이내에 발생하였다. - 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 하기 중 임의의 하나 이상의 심혈관 이력을 가지고 있지 않는, 방법.
(a) 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축(PVC)의 존재, QTc 연장 또는 심실성 부정맥의 이력 또는 증거;
(b) 심실 조율로 인한 경우를 제외하고 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과 및 여성의 경우 470 msec 초과의 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하는 QTc;
(c) 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력; 및
(d) 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 체위성 빈맥의 이력 또는 존재. - 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 항정신병약에 의한 치료에 부차적인 가성파킨슨증을 가지고 있지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 물질 및/또는 알코올 남용의 이력이 없지만 담배 및/또는 니코틴 제품을 사용할 수 있는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 대마초에 대한 음성 소변 약물 스크리닝에 의해 입증되는 바와 같이 레크리에이션 또는 의약용 마리화나를 사용하지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 d6-DM 및 Q를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 B형 감염 표면 항원, C형 감염 항체, 또는 HIV 항체에 대해 양성을 나타내지 않는, 방법.
- 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
치료 첫 번째주 동안, d6-DM은 1일 1회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고;
치료 두 번째주 동안, d6-DM은 1일 2회 24 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고
치료의 나머지 기간 동안, d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되는, 방법. - 정신분열증을 가지고 있는 환자에서 정신분열증의 음성 증상을 특이적으로 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 d6-DM 및 Q를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
치료의 처음 3일 동안, d6-DM은 1일 1회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 1회 4.9 mg의 용량으로 투여되고;
치료의 다음 4일 동안, d6-DM은 1일 2회 28 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되고; 그리고
치료의 나머지 기간 동안 d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q는 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 클로자핀 이외의 비전형 항정신병약이 추가로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 18세 내지 60세의 남성 또는 여성 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 출산 가능성의 여성인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자는 하기인 방법:
(a) 음성 소변 임신 테스트를 갖고;
(b) 마지막 용량 후 30일 동안 치료 기간 동안 수유 중이거나 임신을 계획하지 않고; 그리고
(c) 치료 전에 피임 방법을 사용하지 않거나 사용할 의향이 있고 마지막 용량 후 28일까지 동일한 방법을 계속 사용함. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 덱스트로메토르판, 퀴니딘, 아편제 약물, d6-DM, Q, 또는 이들의 임의의 성분에 과민증이 없는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 하나 이상의 약물에 대한 알러지 또는 과민증을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 처방의에 의해 결정 시, 하나 이상의 임상적으로 유의한 실험실 비정상, 임상적 관심의 하나 이상의 안전성 값, 또는 정상 상한보다 2배 초과인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 정신분열증에 대한 정신적 장애의 진단 및 통계 편람 (DSM) 기준에 기초하여 정신분열증을 갖는 것으로 진단되는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 DSM 기준에 따른 진단은 미니 국제 신경정신과 인터뷰(M.I.N.I., Mini International Neuropsychiatric Interview)에 의해 확인된, 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 치료 전 기준선으로부터 PANSS 마더 음성 인자 점수를 적어도 20% 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 치료 전 기준선으로부터 PANSS 마더 음성 인자 점수를 적어도 2 포인트 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제5항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 d6-DM은 1일 2회 34 mg 내지 42.63 mg의 용량으로 투여되고 Q가 1일 2회 4.9 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제4항 또는 제51항에 있어서, 상기 d6-DM은 1일 2회 34 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제4항 또는 제51항에 있어서, 상기 d6-DM은 1일 2회 42.63 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, d6-DM 및 Q의 투여에 의해 친사회적 인자를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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