JP2022526101A - 重水素化デキストロメトルファン及びキニジンを使用して統合失調症の陰性症状を治療する方法 - Google Patents

重水素化デキストロメトルファン及びキニジンを使用して統合失調症の陰性症状を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、統合失調症の陰性症状を治療する方法に関する。本方法は、硫酸キニジンと組み合わせた重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファンを、統合失調症を有する患者に投与することを含む。統合失調症の陰性症状の治療に有用な組成物もまた、開示される。【選択図】図３

Description

本出願は、２０１９年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８２０，１４２号の優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、統合失調症の陰性症状の治療に関する。本開示は、有効量の重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジンを投与することにより、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法を提供する。
統合失調症は、有病率が世界人口の約１％である重度の精神障害であり、身体障害の主要な原因である（Ｓｗｉｔａｊ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２；１２（１）：１９３；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ：Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．２０１２）。疾病の発症は、一般に青年期または成人期初期の間であり、男性では早期に始まる傾向がある。統合失調症は小児には稀にしか発生しないが、小児期に発症する統合失調症の認識は高まりつつある（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ：Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．２０１２）。
統合失調症の症状は通常、「陽性」または「陰性」と表される。陽性症状としては、妄想、思考過程の障害、幻覚、思考滅裂、敵意、及び衝動的な行動などが挙げられる。陰性症状としては、意欲及び感情の表出障害、情動の平板化、意欲消失、意欲の欠如、感情鈍麻、及び社会的関係形成に対する欲求の欠如が挙げられる。陰性症状は、言語的コミュニケーション及び非言語的コミュニケーションの両方における重度の表出障害として現れる場合がある。このコミュニケーションスキルの障害は、適応性のある向社会的行動の減少、社会的孤立、及び引きこもりをもたらす重度の機能障害を引き起こす可能性がある（Ｄｅｌ－Ｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ Ｒｅｓ．２０１３；２１０：２９－３５、Ａｄａｍｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１６；１７６（２－３）：３３１－３３９）。さらに、表出障害を患う患者は、社会的相互作用から離れ、ますます引きこもるかまたは孤立するようになり、自身の疾病の重症度をさらに増加させる恐れがある。コミュニケーションは、社会に溶け込むため、すなわち、人間関係を構築し維持するため、学校に通うため、雇用を見つけて維持するための、個人の能力の重要な特徴である（Ｄｅｌ－Ｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ Ｒｅｓ．２０１３；２１０：２９－３５、Ａｄａｍｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１６；１７６（２－３）：３３１－３３９）。コミュニケーションにおける障害は、陰性症状の中心的な特徴であり、患者の長期的な転帰不良の主因であると考えられている。
統合失調症を有する者の２０％～４０％が、陰性症状に罹患していると推定されている（Ｐａｉ，Ｎｉｔｔｅ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉ．２０１５；５（２）：１０４－１１５）。安定した統合失調症の外来患者のほぼ６０％が少なくとも１つの陰性症状を有しており、４１％が２つ以上の陰性症状を有している（Ｂｏｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１０；７１（３）：２８０－６）。陰性症状は統合失調症の経過に影響を与え、患者の長期有病率の多くの原因となり得る（Ｆｅｒｖａｈａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４；２９（７）：４４９－５５、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１２；１３７（１－３）：１４７－１５０、Ｓｉｃｒａｓ－Ｍａｉｎａｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４；１４：２２５）。より顕著な統合失調症の陰性症状を有する患者は、一貫してより悪化した機能的転帰を示している（Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２５－２３０、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｓｓｅｓｓ．２０１６；２０（２９）、Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２００５；７７（２－３）：１５１－１６５、Ｍｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１６２（３）：４９５－５０６、Ｈｏ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８；１５５（９）：１１９６－１２０１）。陰性症状はまた、陽性症状よりも大きな生活の質の低下、及び家族／介護者のより大きな負担を伴う（Ｇｏｎｆｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ．２０１２；１６（２）：１３４－１３７、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２４６－２４９、Ｒｏｆａｉｌ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１６；２５（１）：２０１－２１１、Ｖｅｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．１９９７；２５（１）：２１－３１、Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．２０１６；３８（２）：９６－９９）。したがって、統合失調症の陰性症状は、疾病管理の重要な要素を表しており、薬理学的治療の臨床的に重要な標的である（Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２、Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ Ｂｕｌｌ．２０１１；３７（２）：２５０－２５４、Ｆｏｕｓｓｉａｓ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２０１０；３６（２）：３５９－３６９、Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１３；４７（６）：７８３－７９０）。これらの表出障害及びコミュニケーション障害の重症度を軽減する治療は、患者の機能的能力及び生活の質を根本的に改善する可能性がある。
中枢神経系臨床試験及び手法のための国際学会（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）（ＩＳＣＴＭ）ワークショップパネルは、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ、例えば、陰性因子スコア）の下位尺度及び陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）スコアを、これらの重症度が患者の機能障害を反映することから、陰性症状の信頼性の高い有効な指標として使用することを検討している（Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ Ｂｕｌｌ．２０１１；３７（２）：２５０－２５４、Ｄａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｌａｔ Ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ．２０１１；５（２）：８７－９４、Ｖｅｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１６９（２）：９７－１００）。さらに、２００９年のＩＳＣＴＭの合意声明では、元のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度に対するＰＡＮＳＳ陰性因子（例えば、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子）の優先性が表明され、これは、元の下位尺度に、統合失調症の陰性症状の許容ドメイン外にあると思われるＮ５（抽象的思考の困難）及びＮ７（常同的思考）が含まれているためである（Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２）。
統合失調症の陰性症状の治療のための複合的介入は、デキストロメトルファンを使用した薬理学的戦略を含む調査の対象となっている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６；３：１３３－１５０、Ｖｅｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ．２０１７；７７（１３）：１４２３－１４５９、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１５；６９：５０－５６）。「現在調査中の一連の戦略及び戦略の多様性は、エビデンスに基づく治療の欠如、ならびに病因及び病態生理学の根底にある陰性症状に関する我々の理解が限られていることを強調している」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６；３：１３３－１５０、１３４頁）。「現在のところ、陰性症状の特定の治療法を支持するにはエビデンスが不十分である」（同上、１４４頁）。「これは、論題に加えて、陰性症状が特定された主要転帰である試験が大幅に増加しているにもかかわらずである」（同上）。現在、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した統合失調症の陰性症状の治療法は存在しない。
したがって、統合失調症の陰性症状を治療するための安全で効果的な薬理学的介入のアンメットニーズが依然として存在する。「このことは、必ずしも陽性症状を適切に管理することで対処されるとは限らない機能減退に対して、陰性症状が重要な役割を果たしているというエビデンスによって、確実に、少なくとも部分的に促進される」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６；３：１３３－１５０、１４５頁）。統合失調症の陰性症状を有する患者に対する効果的な治療は、患者の精神的健康、生活の質、介護者の負担を大幅に改善し、医療費を削減し得る。
Ｓｗｉｔａｊ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２；１２（１）：１９３；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ：Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．２０１２ Ｄｅｌ－Ｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ Ｒｅｓ．２０１３；２１０：２９－３５ Ａｄａｍｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１６；１７６（２－３）：３３１－３３９ Ｐａｉ，Ｎｉｔｔｅ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉ．２０１５；５（２）：１０４－１１５ Ｂｏｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１０；７１（３）：２８０－６ Ｆｅｒｖａｈａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４；２９（７）：４４９－５５ Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１２；１３７（１－３）：１４７－１５０ Ｓｉｃｒａｓ－Ｍａｉｎａｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４；１４：２２５ Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２５－２３０ Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｓｓｅｓｓ．２０１６；２０（２９） Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２００５；７７（２－３）：１５１－１６５ Ｍｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１６２（３）：４９５－５０６ Ｈｏ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８；１５５（９）：１１９６－１２０１ Ｇｏｎｆｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ．２０１２；１６（２）：１３４－１３７ Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２４６－２４９ Ｒｏｆａｉｌ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１６；２５（１）：２０１－２１１ Ｖｅｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．１９９７；２５（１）：２１－３１ Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．２０１６；３８（２）：９６－９９ Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２ Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ Ｂｕｌｌ．２０１１；３７（２）：２５０－２５４ Ｆｏｕｓｓｉａｓ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２０１０；３６（２）：３５９－３６９ Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１３；４７（６）：７８３－７９０ Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ Ｂｕｌｌ．２０１１；３７（２）：２５０－２５４ Ｄａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｌａｔ Ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ．２０１１；５（２）：８７－９４ Ｖｅｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１６９（２）：９７－１００ Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６；３：１３３－１５０ Ｖｅｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ．２０１７；７７（１３）：１４２３－１４５９ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１５；６９：５０－５６
本開示は、いくつかの実施形態では、キニジンまたはその塩と組み合わせた、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩を使用した、統合失調症を有する患者の陰性症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、硫酸キニジン（Ｑ）と組み合わせた、重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）を使用した、統合失調症を有する患者の陰性症状を治療する方法を提供する。本明細書で使用する場合、「ｄ６－ＤＭ」という用語は、重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファンを意味する。本明細書で使用する場合、「Ｑ」という用語は、硫酸キニジンを意味する。
より具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、２７ｍｇ～５４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４ｍｇ～７．５ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３０ｍｇ～４５ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４ｍｇ～６ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有しかつ臨床的に安定した陽性症状を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前６ヶ月以内に精神科病院へ入院していないかまたは急性増悪を経ていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている。いくつかの実施形態では、当該患者は、１８以上の合計ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（Ｎ１～Ｎ７）を有していると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、猜疑心／迫害感、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている。いくつかの実施形態では、患者は、２０以上の合計ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア（Ｎ１：情動の平板化、Ｎ２：情動的引きこもり、Ｎ３：疎通性の障害、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｎ６：会話の自発性／流暢さの欠如、Ｇ７：運動減退、及びＧ１６：自主的な社会回避）を有していると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が非定型抗精神病薬で治療されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、非定型抗精神病薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、非定型抗精神病薬の用量は、少なくとも１ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗うつ薬で治療されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、患者は抗うつ薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、抗うつ薬の用量は少なくとも１ヶ月間安定している。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が睡眠薬で治療されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、睡眠薬の用量は、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に少なくとも１ヶ月間安定している。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、不眠症、不安、内的不穏、または激越に対して１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムで治療されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ロラゼパムの用量は、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に少なくとも１ヶ月間安定している。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が１つ以上のモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がクロザピンで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がロラゼパム以外のベンゾジアゼピンで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がレボドパで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が定型抗精神病薬で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、
（ａ）キニジンの血漿レベルを増加させる薬剤、
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤、
（ｃ）キニジンに関連する薬剤、
（ｄ）デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせる薬剤
（ｅ）デキストロメトルファン及びキニジンの血漿レベルを減少させる薬剤、
（ｆ）クロザピンである薬剤、または
（ｇ）定型抗精神病薬である薬剤、で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗コリン性薬物で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前の１年以内に、電気痙攣治療、反復経頭蓋磁気刺激法、または深部脳刺激法を受けていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が重症筋無力症を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が統合失調感情障害を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が双極性障害を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抑うつ障害及び／または６以上の統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）スコアを有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）の８つの項目：歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下（ｈｅａｄ ｒｏｔａｔｉｏｎ）、及び眉間叩打の合計が３を超えるスコアを有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、処方医により決定される、臨床的に重要または不安定な全身性疾患、神経障害、認知障害、神経変性障害、肝障害、腎障害、代謝障害、血液障害、免疫障害、心血管障害、肺障害、または胃腸障害の併発を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が自殺リスクを有していない、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自殺リスクは、以下のうちの１つ以上によって決定される：
（ａ）処方医の判断、
（ｂ）患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮項目４（実行する意思が多少あるが具体的な計画はない、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目４に合致する患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、
（ｃ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意思のある、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５に合致する患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、ならびに
（ｄ）患者が５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目（積極的な企図、中断された企図、中止された企図、準備行為、または行動）のいずれかにはいと答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに合致する患者の直近のエピソードが治療前の２年以内に生じた。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の全てによって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）によって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）及び（ｂ）によって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のいずれか１つによって決定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が次のうちのいずれか１つ以上の心血管既往を有していない、方法を提供する：
（ａ）完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス、
（ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、中央判定に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ、
（ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴、及び
（ｄ）臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の全ての既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）及び（ｂ）の既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のいずれか１つの既往を有していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗精神病薬による治療に続発する偽性パーキンソン症候群を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、物質及び／またはアルコールの乱用の既往がないがタバコ及び／またはニコチン製品を使用している場合がある、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、大麻の尿中薬物スクリーニングが陰性であることから明らかなように娯楽用または医療用マリファナを使用していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体の検査で陽性ではない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、治療の第１週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の第２週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは３４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、治療の最初の３日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の次の４日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、クロザピン以外の非定型抗精神病薬をさらに投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、１８歳～６０歳の男性患者または女性患者である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、妊娠可能な女性である。いくつかの実施形態では、患者は、（ａ）尿妊娠検査で陰性であり、（ｂ）最終投与から３０日にわたる治療期間中、授乳中でないかまたは妊娠を予定しておらず、かつ（ｃ）禁欲しているか、または治療前に避妊法を使用して最終投与の２８日後まで同じ方法を継続する意思がある。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、デキストロメトルファン、キニジン、オピエート薬物、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、またはこれらの任意の成分に対する過敏症を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の薬物に対するアレルギーまたは過敏症を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、処方医により決定される、１つ以上の臨床的に重要な臨床検査異常、臨床的に懸念される１つ以上の安全性値、または基準値上限の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、統合失調症に関する精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）基準に基づいて統合失調症を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準に基づく診断は、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）によって確認されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、統合失調感情障害を有していない。いくつかの実施形態では、患者は、双極性障害を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、治療は、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２ポイントの減少をもたらす。
本明細書に開示される方法はまた、任意選択で、例えば、統合失調症の治療に有用な１つ以上の治療剤などの他の治療剤と併せたｄ６－ＤＭ及びＱの投与を含み得る。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、クロザピン以外の非定型抗精神病薬（例えば、第２世代非定型抗精神病薬（ＳＧＡ））と組み合わせて投与され得る。
本明細書では、ｄ６－ＤＭ及びＱの治療的使用もまた提供される。いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する際に使用するためのｄ６－ＤＭ及びＱを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する際のｄ６－ＤＭ及びＱの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する薬物の製造方法における、ｄ６－ＤＭ及びＱの使用を提供する。統合失調症の陰性症状を治療するために有用な組成物もまた、提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状の治療に使用するための治療有効量のｄ６－ＤＭを含む薬物であって、治療有効量のＱと同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用される、薬物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状の治療に使用するための治療有効量のｄ６－ＤＭであって、ｄ６－ＤＭが治療有効量のＱと組み合わせて投与されることを特徴とし、両方の薬物が、同時に、別々に、または連続して投与される、治療有効量のｄ６－ＤＭを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状の治療に使用するための治療有効量のｄ６－ＤＭと治療有効量のＱとの組み合わせであって、両方の薬物が、同時に、別々に、または連続して投与される、組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状の治療に使用するための治療有効量のｄ６－ＤＭを含む医薬組成物であって、治療有効量のＱと同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用される、医薬組成物を提供する。
重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）の化学構造を示す。 実施例１の試験の試験デザイン及び評価のスケジュールを示す。試験薬（実薬またはプラセボ）を、約１２時間間隔で、朝に１カプセル、夕方に１カプセル投与した。Ｍ：朝の用量（ｄ６－ＤＭ（ｍｇ）／Ｑ（ｍｇ））；Ｅ：夕方の用量（ｄ６－ＤＭ（ｍｇ）／Ｑ（ｍｇ））；＊：来院４（４３日目）の層別化は治療応答基準に基づくものであり、その後再ランダム化（１：１）した。 実施例１の試験の修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団における患者の内訳を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＮＳＡ－１６合計平均スコア（逐次並行比較デザイン（ＳＰＣＤ）、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＰＡＮＳＳ合計平均スコア（ＳＰＣＤ、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度平均スコア（ＳＰＣＤ、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子平均スコア（ＳＰＣＤ、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＰＡＮＳＳ向社会的因子平均スコア（ＳＰＣＤ、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験における来院ごとのＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定（ＳＰＣＤ、ｍＩＴＴ集団）を示す。 実施例１の試験のステージ１（ベースライン～６週目）及びステージ２（６週目～１２週目）における、「中等度」改善または「著明」改善したＰＧＩ－Ｃ評定を示す。
以下の詳細な説明及び実施例は、本開示の特定の実施形態を説明するものである。当業者は、本開示の範囲に含まれる本開示の多くの変形及び修正が存在することを認識するであろう。したがって、特定の実施形態の説明は、本開示の範囲を制限すると見なされるべきではない。
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語が詳細な説明の全体を通して定義される。別途本明細書で定義されない限り、本開示に関連して使用される全ての科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
公開されている及び未公開の特許出願、特許、及び文献参照を含むがこれらに限定されない、本明細書で引用される全ての参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、これにより本明細書の一部となる。引用された参照文献が本明細書の開示と矛盾する範囲で、本明細書が優先されるものとする。
本明細書で使用する場合、単語の単数形は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形も含む。例として、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であると理解される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つ以上の要素を意味する。「または」という用語は、特定の文脈により別段に示されない限り、「及び／または」を意味するものとする。
本開示は、いくつかの実施形態では、重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジン（Ｑ）を患者に投与することにより、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法を提供する。ｄ６－ＤＭ及びＱの、例えば、統合失調症の陰性症状の治療における使用もまた、提供される。ｄ６－ＤＭ及びＱを含む組成物（例えば、医薬組成物）もまた開示され、それらは、本明細書に記載の治療方法に有用である。
本明細書で使用する場合、「ｄ６－ＤＭ」という用語は、重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファンを意味する。本明細書で使用する場合、「Ｑ」という用語は、硫酸キニジンを意味する。
本明細書で使用する場合、「統合失調症を有する患者」という用語は、統合失調症を有すると診断された患者を意味する。
「統合失調症の陰性症状」には、情動の平板化、情動的引きこもり、疎通性の障害、受動性／意欲低下による社会的引きこもり、会話の自発性と流暢さの欠如、運動減退、自主的な社会回避、抽象的思考の困難、常同的思考、アロギー、非社会性（ａｓｏｃｉａｌｉｔｙ）、失快楽症、及び意欲消失のうちの１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、情動の平板化である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、情動的引きこもりである。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、疎通性の障害である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、受動性／意欲低下による社会的引きこもりである。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、会話の自発性と流暢さの欠如である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、運動減退である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、自主的な社会回避である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、抽象的思考の困難である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、常同的思考である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、アロギーである。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、非社会性である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、失快楽症である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陰性症状は、意欲消失である。
陰性症状に加えて、統合失調症患者はまた、１つ以上の陽性症状も呈し得る。統合失調症の例示的な陽性症状としては、妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、誇大性、猜疑心／迫害感、及び敵意が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「統合失調症の陰性症状を治療する」という用語は、１つ以上の統合失調症の陰性症状を改善することを意味する。
本明細書で使用する場合、「向社会的因子を治療する」という用語は、１つ以上の向社会的因子を改善することを意味する。
本明細書で使用する場合、「統合失調症の陰性症状を特異的に治療する」という用語は、統合失調症の任意の陽性症状、抑うつ、及び任意の錐体外路症状のうちの１つ以上に対する効果にかかわらず、１つ以上の統合失調症の陰性症状を改善することを意味する。
「治療有効量の重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジン（Ｑ）」という用語は、組み合わせて投与された際に１つ以上の統合失調症の陰性症状を改善するのに十分な、ｄ６－ＤＭの量及びＱの量を指す。本明細書で使用する場合、ｄ６－ＤＭ及びＱに適用される「組み合わせ」という用語は、ｄ６－ＤＭ及びＱの両方を含む単一の医薬組成物（製剤）、または組み合わせて投与されるｄ６－ＤＭもしくはＱをそれぞれ含む２つの別個の医薬組成物（製剤）を意味する。
本明細書で使用する場合、「組み合わせて」投与されるまたは「同時投与」とは、ｄ６－ＤＭ及びＱを１つの組成物で同時に、または異なる組成物で同時にもしくは連続して投与することを指す。「組み合わせた」投与または「同時投与」と見なされる連続投与の場合、ｄ６－ＤＭ及びＱは、患者の統合失調症の１つ以上の陰性症状の治療に対する有益な効果を結果として得ることのできる時間間隔で分離して投与される。
「患者」及び「対象」という用語は、ヒトを意味する。いくつかの実施形態では、患者は、統合失調症を有するヒトである。
特定の代替的実施形態では、臭化水素酸塩以外の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンの塩形態、及び硫酸塩以外のキニジンの塩形態が、本明細書に記載の実施形態にて使用され得る。
別途明記されない限り、本明細書に記載の用量は、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン及びキニジンの、臭化水素酸及び硫酸の塩形態（すなわち、ｄ６－ＤＭ及びＱ）をそれぞれ指す。このような情報に基づいて、当業者は、活性成分の遊離塩基形態のそれぞれに対応する投薬量を算出することができる。当業者は、デキストロメトルファンの塩の分子量及びデキストロメトルファンの遊離塩基の分子量を算出し、その比を使用して、遊離塩基及び塩の適切な投薬量を算出することができる。
治療方法
本開示は、いくつかの実施形態では、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量の重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジン（Ｑ）を患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、ｄ６－ＤＭは、２７ｍｇ～５４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４ｍｇ～７．５ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、ｄ６－ＤＭは、３０ｍｇ～４５ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４ｍｇ～６ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有しかつ臨床的に安定した陽性症状を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前６ヶ月以内に精神科病院へ入院していないかまたは急性増悪を経ていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている。いくつかの実施形態では、患者は、１８以上の合計ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（Ｎ１～Ｎ７）を有していると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、猜疑心／迫害感、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている。いくつかの実施形態では、患者は、２０以上の合計ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア（Ｎ１：情動の平板化、Ｎ２：情動的引きこもり、Ｎ３：疎通性の障害、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｎ６：会話の自発性／流暢さの欠如、Ｇ７：運動減退、及びＧ１６：自主的な社会回避）を有していると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が非定型抗精神病薬で治療されており、患者が非定型抗精神病薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、非定型抗精神病薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗うつ薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、患者が抗うつ薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、抗うつ薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が睡眠薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、睡眠薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、不眠症、不安、内的不穏、または激越に対して１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムで治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、ロラゼパムの用量が少なくとも１ヶ月間安定している、方法を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及びＱと同時に特定の追加の治療剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療の開始前に、特定の追加の治療剤（複数可）を、２週間以内またはその追加の治療剤（複数可）の５半減期以内のいずれか長い期間、服用していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が１つ以上のモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）で治療されていない、方法を提供する。例示的なＭＡＯＩとしては、カルバマゼピン、シプロテロン、ハイパーフォリン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、及びセントジョーンズワートが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がクロザピンで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がロラゼパム以外のベンゾジアゼピンで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がレボドパで治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が定型抗精神病薬で治療されていない、方法を提供する。例示的な定型抗精神病薬としては、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、及びクロルプロマジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、
（ａ）キニジンの血漿レベルを増加させる薬剤、
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤、
（ｃ）キニジンに関連する薬剤、
（ｄ）デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせる薬剤、
（ｅ）デキストロメトルファン及びキニジンの血漿レベルを減少させる薬剤、
（ｆ）クロザピンである薬剤、または
（ｇ）定型抗精神病薬である薬剤、で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者は、キニジンの血漿レベルを増加させ得る薬剤で治療されていない。キニジンの血漿レベルを増加させ得る例示的な薬剤としては、アミオダロン、炭酸脱水酵素阻害薬、シメチジン、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド抗生物質、プロテアーゼ阻害薬、及びボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。マクロライド抗生物質の非限定的な例としては、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、及びロキシスロマイシンが挙げられる。プロテアーゼ阻害薬の非限定的な例としては、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、及びインジナビルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝され、かつキニジンと同時投与された場合に血漿レベルを増加させ得る薬剤で治療されていない。ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝され、かつキニジンと同時投与された場合に血漿レベルを増加させ得る例示的な薬剤としては、デキストロメトルファン（市販薬または処方薬）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、及びアトモキセチンが挙げられるが、これらに限定されない。ＴＣＡの非限定的な例としては、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、及びノルトリプチリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、患者は、キニジンに関連する薬剤で治療されていない。キニジンに関連する例示的な薬剤としては、キニーネ及びメフロキンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、患者は、デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせ得る薬剤で治療されていない。デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせる例示的な薬剤としては、ＭＡＯＩが挙げられる。ＭＡＯＩの非限定的な例としては、カルバマゼピン、シプロテロン、ハイパーフォリン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、及びセントジョーンズワートが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗コリン性薬物で治療されていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が治療前の１年以内に、電気痙攣治療、反復経頭蓋磁気刺激法、または深部脳刺激法を受けていない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が重症筋無力症を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抑うつ障害及び／または６以上の統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）スコアを有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）の８つの項目：歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下、及び眉間叩打の合計が３を超えるスコアを有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、処方医によって決定される、臨床的に重要または不安定な全身性疾患、神経障害、認知障害、神経変性障害、肝障害、腎障害、代謝障害、血液障害、免疫障害、心血管障害、肺障害、または胃腸障害の併発を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が統合失調感情障害を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が双極性障害を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が自殺リスクを有していない、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自殺リスクは、以下のうちの１つ以上によって決定される：
（ａ）処方医の判断、
（ｂ）患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮項目４（実行する意思が多少あるが具体的な計画はない、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目４に合致する患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、
（ｃ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意思のある、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５に合致する患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、ならびに
（ｄ）患者が５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目（積極的な企図、中断された企図、中止された企図、準備行為、または行動）のいずれかにはいと答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに合致する患者の直近のエピソードが治療前の２年以内に生じた。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の全てによって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）によって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）及び（ｂ）によって決定される。例えば、いくつかのそのような実施形態では、自殺リスクは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のいずれか１つによって決定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が次のうちのいずれか１つ以上の心血管既往を有していない、方法を提供する：
（ａ）完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス、
（ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、中央判定に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ、
（ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴、及び
（ｄ）臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の全ての既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、患者は、（ａ）及び（ｂ）の既往を有していない。例えば、いくつかのそのような実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のいずれか１つの既往を有していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が抗精神病薬による治療に続発する偽性パーキンソン症候群を有していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、物質及び／またはアルコールの乱用の既往がないがタバコ及び／またはニコチン製品を使用している場合がある、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者が、大麻の尿中薬物スクリーニングが陰性であることから明らかなように娯楽用または医療用マリファナを使用していない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、患者がＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体の検査で陽性ではない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、治療の第１週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の第２週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは３４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含み、治療の最初の３日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の次の４日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の向社会的因子を治療する方法であって、治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを患者に投与することを含む方法を提供する。向社会的因子には、以下のＰＡＮＳＳ因子：Ｇ１６（自主的な社会回避）、Ｎ２（情動的引きこもり）、Ｎ４（受動性／意欲低下による社会的引きこもり）、Ｎ７（常同的思考）、Ｐ３（幻覚による行動）、及びＰ６（猜疑心／迫害感）が含まれる。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、統合失調症に関する精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）基準に基づいて統合失調症を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準は、そのような基準の開示のために参照により本明細書に組み込まれる、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ（２０００）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）に記載されている基準である。いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準は、そのような基準の開示のために参照により本明細書に組み込まれる、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ（２０１３）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－Ｖ）に記載されている基準である。
いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準に基づく統合失調症の患者の診断は、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）によって確認されている。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－ＩＶ及びＤＳＭ－５におけるものを含む、精神障害の簡潔な構造化された診断面接である。いくつかの実施形態では、統合失調症の診断の確認に使用されるＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ基準に基づくＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．第６．０版である。いくつかの実施形態では、統合失調症の診断の確認に使用されるＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－Ｖ基準に基づくＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．第７．０．２版である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、実施例１の試験のセクション１．３．１に記載されている例示的な選択基準のうちの１つ、２つ以上、または全てを満たす。いくつかの実施形態では、患者は、実施例２の試験のセクション２．１に記載されている例示的な選択基準のうちの１つ、２つ以上、または全てを満たす。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、実施例１の試験のセクション１．３．２に記載されている例示的な除外基準のうちの１つ以上を有していない。いくつかの実施形態では、患者は、実施例２の試験のセクション２．２に記載されている例示的な除外基準のうちの１つ以上を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、１８歳～６０歳の男性患者または女性患者である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、妊娠可能な女性である。いくつかの実施形態では、患者は、（ａ）尿妊娠検査で陰性であり、（ｂ）最終投与から３０日にわたる治療期間中、授乳中でないかまたは妊娠を予定しておらず、かつ（ｃ）禁欲しているか、または治療前に避妊法を使用して最終投与の２８日後まで同じ方法を継続する意思がある。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、デキストロメトルファン、キニジン、オピエート薬物、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、またはこれらの任意の成分に対する過敏症を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の薬物に対するアレルギーまたは過敏症を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、処方医により決定される、１つ以上の臨床的に重要な臨床検査異常、臨床的に懸念される１つ以上の安全性値、または基準値上限の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、患者のＡＬＤＨ２遺伝子型にかかわらず、ｄ６－ＤＭ及びＱを投与される。
Ｌｅｅ ａｔ ａｌ．（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１５；６９：５０－５６）は、抗精神病薬リスペリドンによる治療の上乗せとしてデキストロメトルファンを評価した。当該試験において、Ｌｅｅらは、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）及び陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）を使用して患者を評価した（同上、５２頁）。リスペリドン及びデキストロメトルファンで治療された患者とリスペリドン及びプラセボで治療された患者との間で、ＰＡＮＳＳスコア及びＳＡＮＳスコアに有意差は報告されなかった（同上）。
Ｌｅｅ ａｔ ａｌ．（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１５；６９：５０）はまた、ＡＬＤＨ２遺伝子のＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を有する１３名の患者のサブグループを評価した（７名にリスペリドン及びデキストロメトルファンを投与し、６名にリスペリドン及びプラセボを投与した）（同上、５２～５３頁、表２を含む）。ＡＬＤＨ２対立遺伝子は、アジア人集団の約５０％が保有しているが、白人では稀にしか見られない（同上、５４頁）。ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度を含むＰＡＮＳＳスコアでは、２つの群（デキストロメトルファン対プラセボ）に有意差は報告されなかったが、合計ＳＡＮＳスコアには有意差が報告された（同上、５２～５３頁）。Ｌｅｅらによると、これらの結果は、ＡＬＤＨ２遺伝子がＳＡＮＳ合計スコアの変化に影響を及ぼす可能性があることを示している（同上、５４頁）。Ｌｅｅらはまた、この試験のいくつかの限界に言及し、この結果が西洋人集団に適用可能か否かを疑問視した（同上）。その後の試験のいずれかにおいてＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を有する患者のこのサブグループがさらに評価されたかは、明らかではない。
本明細書中に説明及び例示された試験において、患者のＡＬＤＨ２遺伝子型は決定されていなかった。患者のＡＬＤＨ２遺伝子型にかかわらず統合失調症の陰性症状を治療するために、ｄ６－ＤＭ及びＱを含む組成物（ｄ６－ＤＭ／Ｑ）を投与した（例えば、実施例１の試験を参照されたい。また、実施例２の試験も参照されたい）。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、例えば、統合失調症の治療のための公知のまたは同定された１つ以上の治療剤などの他の治療剤と併せてｄ６－ＤＭ及びＱを投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、クロザピン以外の非定型抗精神病薬をさらに投与される。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬は、統合失調症の治療のためにその米国添付文書の用量ガイダンス内で投与される。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬は、経口用及び長時間作用型筋肉内注射剤である。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬は、第２世代非定型抗精神病薬（ＳＧＡ）である。例示的なＳＧＡとしては、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、及びルラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、患者は、複数のＳＧＡで治療されていない。いくつかの実施形態では、患者は、不眠症用の低用量クエチアピン（例えば、夜間に最大５０ｍｇ）を除いて、複数のＳＧＡで治療されていない。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、２４ｍｇ、２８ｍｇ、３４ｍｇ、または４２．６３ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、２４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、２８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、３４ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、４．９ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回投与される。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、単位剤形で投与または使用される。いくつかの実施形態では、単位剤形には、２４ｍｇ、２８ｍｇ、３４ｍｇ、または４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、２４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、３４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱの単位剤形は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱの単位剤形は、カプセルの形態である。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、組み合わせ用量または分割用量で投与または使用される。いくつかの実施形態では、分割用量は、実質的に同時に投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱの組み合わせ用量（または同時に投与される分割用量）は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれを上回る頻度で投与される。例えば、１日当たり２４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが単回用量で提供されるか；１日当たり４８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には２４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれているか；１日当たり６８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には３４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれているか；１日当たり２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが単回用量で提供されるか；１日当たり５６ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれているか；または１日当たり８５．２６ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれている。いくつかの実施形態では、組み合わせ用量中のｄ６－ＤＭ及びＱの総量は、患者に適切な１日総投薬量を提供するように、１日当たりに投与される用量数に応じて調整され得る。
いくつかの実施形態では、１日当たり６８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には３４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、２回用量は６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、または１６時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、２回用量は、１２時間間隔で（例えば、朝及び夕方に）投与される。
いくつかの実施形態では、１日当たり８５．２６ｍｇのｄ６－ＤＭ及び９．８ｍｇのＱが２回用量で提供され、各用量には４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱが含まれる。いくつかの実施形態では、２回用量は約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、２回用量は、約１２時間間隔で（例えば、朝及び夕方に）投与される。
いくつかの実施形態では、治療は、より低い１日用量、例えば、１日当たり４．９ｍｇのＱと組み合わせた２４ｍｇまたは２８ｍｇのｄ６－ＤＭで開始され、１日当たり９．８ｍｇのＱと組み合わせた８５．２６ｍｇのｄ６－ＤＭまで増加される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療の第１週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の第２週の間、ｄ６－ＤＭは２４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは３４ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、治療の最初の３日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日１回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日１回投与され；治療の次の４日間、ｄ６－ＤＭは２８ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与され；残りの治療期間、ｄ６－ＤＭは４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、Ｑは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
当業者には明らかであるように、これらの開示された投薬量外及び範囲外である投薬量が、場合によっては投与され得る。さらに、通常の技能を有する臨床医または治療医は、個々の応答を考慮して、治療を中断、調整、または終了する方法及び時期を知っているであろうことに留意されたい。
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療するために、Ｑと組み合わせた有効投薬量のｄ６－ＤＭを患者に提供するために経口投与を用いることができる。いくつかの実施形態では、製剤は、ｄ６－ＤＭ及びＱと、当業者に公知の薬学的に許容可能な担体または希釈剤との組み合わせを含有し得る。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、経口投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、単位剤形で経口投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱの単位剤形は、カプセルの形態である。
ｄ６－ＤＭ及びＱは、１つ以上の医薬組成物中に活性成分として製剤化され得る。そのような医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な担体、及び任意選択で、他の治療成分も含有し得る。
医薬組成物は、散剤、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、サシェ剤、カシェ剤、溶剤、及びエリキシル剤などの形態に調製することができる。デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を、経口固形調製物に使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口固形調製物として（例えば、散剤、カプセル剤、錠剤として）調製される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口液体調製物として調製される。いくつかの実施形態では、経口固形調製物は、カプセル剤または錠剤である。必要に応じて、カプセル剤または錠剤を、標準的な水性または非水性技法でコーティングすることができる。
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、パッチ剤、錠剤、及びエアロゾルスプレー剤などの別々の単位であって、それぞれが所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油型エマルション、もしくは油中水型液体エマルション中の溶液もしくは懸濁液として含む、別々の単位として提供され得る。そのような組成物は、従来の調剤法のいずれかによって調製することができるが、方法の大半は、通常、１つ以上の成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体、微細固体担体、またはその両方と均一かつ均質に混合し、次いで、任意選択で、生成物を所望の形に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、任意選択で１つ以上の追加の成分とともに、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することで製造され得る。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱは、カプセルの形態で一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及びＱを含むカプセルは、即時放出カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬質ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは３である。
いくつかの実施形態では、各カプセルは、２４ｍｇ、２８ｍｇ、３４ｍｇ、または４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有する。いくつかの実施形態では、各カプセルは、２４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有する。いくつかの実施形態では、各カプセルは、２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有する。いくつかの実施形態では、各カプセルは、３４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有する。いくつかの実施形態では、各カプセルは、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有する。いくつかの実施形態では、各カプセルは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、各カプセルは、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、各カプセルは、３４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有し、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、各カプセルは、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱを含有し、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、各カプセル（または活性成分としてｄ６－ＤＭ及びＱを含む他の組成物）はまた、不活性成分も含有する。いくつかの実施形態では、不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化シリコーン、及び／またはステアリン酸マグネシウムを含み得る。いくつかの実施形態では、不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化シリコーン、及びステアリン酸マグネシウムからなるか、またはそれを含む。
重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン
デキストロメトルファン（ＤＭ）は、モルヒネ様オピオイドの右旋性類似体である分子のクラスの１つである、（＋）－３－メトキシ－Ｎ－メチルモルフィナンの通称である。図１は、重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）の構造を示しており、ｄ６－ＤＭは、重水素が図１に示す位置で６個の水素原子から置き換わるＤＭの重水素化同位体である。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは単離または精製され、例えば、ｄ６－ＤＭは、存在するｄ６－ＤＭの同位体置換体の総量の少なくとも５０重量％の純度（例えば、少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または９９．９％）でそれぞれ存在する。したがって、いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭを含む組成物は、同位体置換体の少なくとも５０重量％がｄ６－ＤＭである限り、化合物の同位体置換体の分布を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｄを有すると示されたｄ６－ＤＭ中の任意の位置は、ｄ６－ＤＭ中の示された位置（複数可）に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の最小限の重水素取り込みを有する。したがって、いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭを含む組成物は、同位体置換体の少なくとも８０％が示された位置（複数可）でＤを含む限り、化合物の同位体置換体の分布を含み得る。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、化合物の他の同位体置換体を実質的に含まず、例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、または０．５％未満の他の同位体置換体が存在する。
ｄ６－ＤＭの合成は、通常の技能を有する合成化学者によって容易に実現され得る。関連する手順及び中間体は、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００１，１１：１６５１）及びＮｅｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９２，３５：４１３５）に開示されている。
いくつかの実施形態によるｄ６－ＤＭを合成するための好都合な方法は、デキストロメトルファンの調製に利用される合成方法において、適切な重水素化中間体及び試薬を代替する。これらの方法は、例えば、その全体が参照により組み込まれる米国特許第７，９７３，０４９号に記載されている。
ｄ６－ＤＭを合成するさらなる方法は、当該技術における通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。ｄ６－ＤＭの合成に有用な合成化学変換及び保護基の手法（保護及び脱保護）は当該技術分野において公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＰａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの後続版に記載されているものが含まれる。
硫酸キニジン
本開示は、ｄ６－ＤＭと組み合わせた硫酸キニジン（Ｑ）の使用を想定している。大部分の人々（米国の一般集団の約９０％を含むと推定される）において、デキストロメトルファンは、ＣＹＰ２Ｄ６によって触媒される肝臓での広範なデキストロルファンへのＯ－脱メチル化を受け、身体から急速に排出される（Ｒａｍａｃｈａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；６６（７）：１０４７－１０４８、Ｖｅｔｔｉｃａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９８９；６（１）：１３－１９）。しかしながら、キニジンは強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害薬であり、この用途で特に試験されている（例えば、米国特許第５，２０６，２４８号を参照されたい）。キニジンの硫酸塩形態であるＱの化学構造（（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２・Ｈ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）は、以下の通りである：
Figure 2022526101000002
キニジンの投与により、デキストロメトルファンの高い代謝能の表現型を有する対象を、低代謝能の表現型に変換することができる（Ｉｎａｂａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６；２２：１９９－２００）。
例示的な尺度
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の尺度、または当該技術分野で公知の他の尺度が使用され得る。例示的な尺度としては、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、１６項目の陰性症状評価（ＮＳＡ－１６）、臨床全般印象度（ＣＧＩ）尺度（例えば、重症度の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｓ）、変化の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｃ））、変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）、統合失調症における認知機能改善のための測定と治療研究（ＭＡＴＲＩＣＳ）コンセンサス認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）、統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）、及び報酬課題に対する労力の支出（Ｅｆｆｏｒｔ Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｒｅｗａｒｄ Ｔａｓｋ）（ＥＥｆＲＴ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、尺度のうちの１つ以上を使用して、治療前の患者のベースライン状態を評価する。いくつかの実施形態では、尺度のうちの１つ以上を使用して、治療中の様々な時点での患者の経過を評価する。いくつかの実施形態では、治療中の１つ以上の時点での患者の経過を、治療前の患者のベースライン状態と比較する。
陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
ＰＡＮＳＳは、統合失調症の陰性症状及び陽性症状の信頼性の高い有効な指標として広く使用されている検証済みの臨床尺度である（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５）。この尺度は、統合失調症の陽性症候群及び陰性症候群をまとめて評価する３０の異なる項目で構成されており、これには、互いの関係及び全般的な精神病理との関係も含まれる。それぞれ、「１」（なし）～「７」（最重度）でスコア化される。
ＰＡＮＳＳの確立された精神測定特性により、統合失調症のカテゴリー的または次元的観点の一部として、陽性、陰性、及び総合精神病理の評価が可能となる（Ｋａｙ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．１９８７；１３（２）：２６１－２７６、Ｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｄｄｉｃｔ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１７；８（３））。したがって、項目の様々な組み合わせは、統合失調症の陰性症候群の特定の側面をスコア化するための因子構造として総合的に解析される。
ＰＡＮＳＳの５因子ソリューションの概念は、臨床試験で成功裏に使用されており、統合失調症の５つの因子または次元、すなわち、１）陰性症状、２）陽性症状、３）解体型思考、４）制御不能な敵意／興奮、及び５）不安／抑うつを特定している（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１９９５；２８（１）：２２－３１、Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；５８（１２）：５３８－５４６）。Ｍａｒｄｅｒは、２つの対照試験において５因子ソリューションを調査し、５つの次元全てをリスペリドンがハロペリドールよりも大幅に改善させ、因子１（陰性症状）に関して、リスペリドンがハロペリドールに対して特に強力な効果を有していることを明らかにした。因子１、すなわちＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子は、陰性下位尺度と比較して内容の妥当性が向上したいくつかの側面を有しており、２００６年ＮＩＭＨ－ＭＡＴＲＩＣＳ合意声明において特定されたドメインとより一貫して合致する（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２１４－２１９）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアは、統合失調症の陰性症状の信頼性の高い検証済みの指標であり、３０項目のＰＡＮＳＳのうちの以下の７項目から構成される：
Ｍａｒｄｅｒ陰性因子：
・Ｎ１：情動の平板化
・Ｎ２：情動的引きこもり
・Ｎ３：疎通性の障害
・Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり
・Ｎ６：会話の自発性と流暢さの欠如
・Ｇ７：運動減退
・Ｇ１６：自主的な社会回避
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子の各々は、陰性症状の５つの主要ドメインのうちの１つと相関する（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２１４－２１９）。ＰＡＮＳＳ項目Ｎ１：情動の平板化は情動の平板化と相関し、Ｎ６：会話の自発性と流暢さの欠如はアロギーと相関し、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｇ１６：自主的な社会回避、及びＮ３：疎通性の障害は、非社会性と相関する因子である。ＰＡＮＳＳ項目Ｎ２：情動的引きこもりは失快楽症と相関し、Ｇ７：運動減退は失快楽症と意欲消失の両方に相関する（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの項目のうちの２つ（Ｎ４及びＧ１６）は、情報提供者から得られた情報のみに基づく。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＡＮＳＳ評価者に情報を提供することができるように患者と十分な時間を過ごしている信頼できる情報提供者（例えば、ケースマネージャー、ソーシャルワーカー、家族）を特定する。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＡＮＳＳスコアに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＰＡＮＳＳスコアのみが判定される。いくつかの実施形態では、ＰＡＮＳＳスコアは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて判定される。
１６項目の陰性症状評価（ＮＳＡ－１６）
ＮＳＡ－１６は、統合失調症に伴う陰性症状の存在、重症度、及び範囲の有効かつ信頼性の高い指標であると考えられており、言語及び文化を越えて、高い評価者間信頼度及び試験－再試験信頼度を有している（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５、Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－２５８）。ＮＳＡ－１６は、（１）コミュニケーション、（２）感情／情緒、（３）社会的関与、（４）動機付け、及び（５）精神遅延という５因子モデルを使用して、陰性症状を記述する。構造化面接を通じて評価されるこれらの因子は、評価の標準化に役立つように包括的であり、かつ明確に定義されている。２５項目のＮＳＡの短縮版として、ＮＳＡ－１６は依然として陰性症状の多次元性を捉えるが、約１５～２０分で完了することができる（Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－２５８）。ＮＳＡ－４（Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１；２０（２）：ｅ３１－３７）は、ＮＳＡ－１６の以下の４つの項目：１）発話量の限定、２）感情：範囲の減少、３）社会的意欲の低下、及び４）趣味及び関心の低下、ならびに陰性症状の総合的な全般的評定で構成されている。
ＮＳＡ全般陰性症状スコアは、健康な若者に通常現れる行動の欠如または低下として定義される場合の、陰性症状の総合的な重症度を評定する。いくつかの実施形態では、評定は、ＮＳＡまたは他の任意の同様の手段からの任意の特定の項目（複数可）に依存しない。代わりに、いくつかの実施形態では、評定は、面接の評価者のゲシュタルトを測定し、ＮＳＡ－１６の面接の完了後に評価される（Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１；２０（２）：ｅ３１－３７）。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＮＳＡ－１６を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＮＳＡ－１６は単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＮＳＡ－１６は、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
臨床全般印象度（ＣＧＩ）尺度
ＣＧＩは、治療開始前後の患者の全般的機能に関する臨床医の見解の、簡潔で独立した評価を提供するために開発された（Ｂｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｔａｒｇｕｍ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｅｄｇｍｏｎｔ）．２００７；４（７）：２８－３７）。ＣＧＩは、患者の既往、心理社会的状況、症状、行動、及び患者の機能能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能な全ての情報を考慮に入れた、臨床医が決定する総合的な要約指標を提供する。ＣＧＩは、ＣＧＩ－Ｓ（重症度）及びＣＧＩ－Ｃ（変化）という２つの随伴する１項目指標で構成されている。
臨床全般印象度－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｓは、臨床医が、評価時の患者の疾病の重症度を、同じ診断を受けた患者に関する臨床医の過去の経験と比較して評定することを必要とする７段階の尺度である（Ｇｕｙ，ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９７６：７６－３３８）。総合的な臨床経験を考慮して、患者は、評定時点の精神疾患の重症度に関して、１．正常、２．精神疾患の境界線上、３．軽度の精神疾患、４．中等度の精神疾患、５．顕著な精神疾患，６．重度の精神疾患、または７．非常に重度の精神疾患と評価される。
臨床全般印象度－変化（ＣＧＩ－Ｃ）
ＣＧＩ－Ｃは、臨床医が、評価時の患者の状態の変化を、入院時のその患者の状況に関する臨床医の過去の経験と比較して評定することを必要とする７段階の尺度である。総合的な臨床経験を考慮して、患者は、精神疾患の変化について、１．著明改善、２．中等度改善、３．軽度改善、４．不変、５．軽度悪化、６．中等度悪化、または７．著明悪化と評価される。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）は、単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）は、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
患者全般印象度－重症度（ＰＧＩ－Ｓ）
ＰＧＩ－Ｓは、患者の統合失調症の重症度を以下の通り評価するために使用される、患者が評定する７段階（１～７）の尺度である：１）正常、２）精神疾患の境界線上、３）軽度の精神疾患、４）中等度の精神疾患、５）顕著な精神疾患，６）重度の精神疾患、７）非常に重度の精神疾患。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＧＩ－Ｓを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＰＧＩ－Ｓは、単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＰＧＩ－Ｓは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
患者全般印象度－変化（ＰＧＩ－Ｃ）
ＰＧＩ－Ｃは、患者の統合失調症に関する治療応答を以下の通り評価するために使用される、患者が評定する７段階（１～７）の尺度である：著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、軽度悪化、中等度悪化、または著明悪化。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＧＩ－Ｃを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＰＧＩ－Ｃは、単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＰＧＩ－Ｃは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
統合失調症における認知機能改善のための測定と治療研究（ＭＡＴＲＩＣＳ）コンセンサス認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）
ＭＣＣＢは、統合失調症の認知増強剤の試験における認知的変化を評価するための標準的ツールである。ＭＣＣＢ（Ｎｕｅｃｈｔｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８；１６５（２）：２０３－２１３）は、統合失調症及び関連障害に関連する主要な認知ドメインの比較的簡潔な評価を提供することを目的としている。ＭＣＣＢには、処理速度、注意／覚醒、ワーキングメモリー、言語学習、視覚学習、推論と問題解決、及び社会認知という７つの認知ドメインを測定する１０個の試験が含まれる。
いくつかの実施形態では、認知ドメインは、ＭＣＣＢを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＭＣＣＢは単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣＣＢは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
ＣＤＳＳは、特に統合失調症患者の抑うつを評価するために設計されたハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍ－Ｄ）から派生した９項目の尺度である（Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．１９９６；１９（２－３）：２０５－１２）。Ｈａｍ－Ｄとは異なり、ＣＤＳＳには、失快楽症及び社会的引きこもりなどの統合失調症の陰性症状と重複する抑うつ症状は含まれていない。ＣＤＳＳは、優れた精神測定特性を示している。尺度の各項目は、０．なし、１．軽度、２．中等度、または３．重度としてスコア化される。ＣＤＳＳスコアは、各項目スコアを合算することにより得られる。６を超えるスコアは、大うつ病エピソードの存在の予測に対して、８２％の特異度及び８５％の感度を有する。
いくつかの実施形態では、抑うつは、ＣＤＳＳを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＣＤＳＳは単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤＳＳは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
報酬課題に対する労力の支出（ＥＥｆＲＴ）
報酬課題に対する労力の支出（ＥＥｆＲＴ）（Ｔｒｅａｄｗａｙ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２００９；４（８）：ｅ６５９８）は、難易度が異なり、金銭的報酬のレベルの変動に関連付けられている２つの課題の間で選択する機会を患者に与える、複数回試行されるコンピューター化された課題である。この課題では、可変的な報酬スケジュール及び報酬のために費やされた労力（ボタンの押下）に応じた確率的学習を検査する。ＥＥｆＲＴでは確率が操作されるが、これは、労力の動員と同様に、確率割引が陰性症状を高度に予測するように思われるためである。さらに、動機付けを必要とする大部分の現実世界の選択は通常、結果のある程度の不確実性に関連していることから、確率操作を含めることにより、課題の総合的な生態学的妥当性が向上する。ＥＥｆＲＴは、報酬の量または報酬の確率に関連した労力を費やす意欲に対する薬物の作用を確実に測定する。例えば、アンフェタミンは、低確率及び中程度の確率の報酬に応答して労力を増加させた（Ｗａｒｄｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（４６）：１６５９７－１６６０２）。報酬の顕現性及び行動応答は線条体でのドパミン放出に関連しているが、ＮＭＤＡ受容体を介した中脳ドパミン神経細胞へのグルタミン酸作動性入力も報酬条件付けに必要である（Ｓｔｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００８；３２１（５８９６）：１６９０－１６９２）。いくつかの実施形態では、中程度の確率の報酬を伴う難しい課題を選択する比率は、陰性症状の転帰指標として使用される。
いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＥＥｆＲＴを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＥＥｆＲＴは単独で使用される。いくつかの実施形態では、ＥＥｆＲＴは、１つ以上のさらなる尺度（例えば、本明細書に記載の例示的な尺度のいずれか１つ以上）と組み合わせて使用される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＮＳＡ－１６合計スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、任意の１つ以上のＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ下位尺度（例えば、陽性、陰性、総合精神病理、Ｍａｒｄｅｒ陰性因子、興奮成分、及び／または向社会的因子）、ＮＳＡ－１６因子ドメイン、ＮＳＡ－１６全般的症状／機能スコア、ＮＳＡ－１６個別項目スコア、ＮＳＡ－４スコア、ＣＧＩ－Ｓスコア、ＣＧＩ－Ｃスコア、ＰＧＩ－Ｃスコア、ならびにＥＥｆＲＴスコアを使用して評価される。いくつかのそのような実施形態では、尺度のうちの１つのみが使用される。いくつかのそのような実施形態では、全ての尺度が使用される。いくつかのそのような実施形態では、２つ以上の尺度の組み合わせが使用される。いくつかの実施形態では、認知は、ＭＣＣＢ複合スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、抑うつは、ＣＤＳＳを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、実施例１の試験に記載されている有効性評価項目及び／または尺度のいずれか１つ以上を使用して評価される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＧＩ－Ｓスコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＧＩ－Ｃスコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度を使用して評価され、抑うつは、ＣＤＳＳを使用して評価される。いくつかの実施形態では、統合失調症の１つ以上の陰性症状は、実施例２の試験に記載されている有効性評価項目及び／または尺度のいずれか１つ以上を使用して評価される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、臨床的に安定した陽性症状を有している。いくつかの実施形態では、患者は、精神科への入院、精神科病院への入院もしくは急性増悪、及び／または陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）の特定の側面に関する特定のスコアなどの因子に基づいて、臨床的に安定した陽性症状を有していると診断されている。
いくつかの実施形態では、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度（Ｐ１～Ｐ７）は、精神病性症状の変化を示しており、この尺度には、Ｐ１：妄想、Ｐ２：概念の統合障害、Ｐ３：幻覚による行動、Ｐ４：興奮、Ｐ５：誇大性、Ｐ６：猜疑心／迫害感、及びＰ７：敵意が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度に基づく臨床的に安定した陽性症状を有する。
臨床試験デザイン
以下の実施例１の臨床試験では、ｄ６－ＤＭ及びＱの投与による統合失調症の陰性症状の治療の利益を評価した。当該試験には、プラセボ群ならびにｄ６－ＤＭ及びＱを投与される群を含めた。精神障害の試験では高いプラセボ反応が一般的に認められることから、本試験にプラセボ群を含めることは特に有益であった（例えば、Ｆａｖａ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｌａｃｅｂｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｕｌｐｒｉｔｓ，Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，ａｎｄ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２００３；７２（３）：１１５－１２７ １１５－１１６頁）を参照されたい）。「プラセボ反応は、プラセボ治療にランダムに割り付けられた患者の臨床状態の明らかな改善を表す……」（同上、１１６頁）。したがって、患者の改善が薬物の治療的利益によってもたらされるのか、またはプラセボ反応によるものなのかという不明瞭さを回避するために、精神障害の治療のための薬物の投与を含む試験には、プラセボ群を含める必要がある。
また、以下の実施例１の臨床試験では、陽性症状、抑うつ（統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度で評価）、及び錐体外路症状など、統合失調症の陰性症状を悪化させる可能性のある他の特定の因子を考慮した。これらの他の因子を考慮した後、本試験は、薬物治療がそのような他の悪化させる症状を改善するのではなく、統合失調症の陰性症状を特異的に治療していると結論付けた。例えば、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＮＩＭＨ－ＭＡＴＲＩＣＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，”Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３２（２）：２１４－２１９（２００６）（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ）、Ａｒａｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，”Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５０（２－３）：３４６－３５２（２０１３）を参照されたい。薬物が陰性症状に直接影響を及ぼしたのか、または代わりに悪化させる症状を改善することによって陰性症状に間接的に影響を及ぼしたのかが明確でない場合に生じる不明瞭さは、「疑似特異性問題（ｐｓｅｕｄｏ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｐｒｏｂｌｅｍ）」と呼ばれる（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ、２１６頁）。「精神病性症状が通常の臨床基準で治療されかつ著しく変化しない、臨床的に安定した患者の陰性症状の改善は、明確な解釈を可能にするであろう」（同上）。
以下の実施例１の臨床試験では、患者はベースラインのＰＡＮＳＳ陽性スコアが低く、試験中ほとんど変化を示さなかった。また、以下の実施例１の試験では、患者は、抑うつのベースラインの症状（統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度により評価）及び錐体路症状が少なく、試験全体を通じてこれらの症状に著しい変化は示されなかった。このような結果は、ｄ６－ＤＭ及びＱの投与が統合失調症の陰性症状を特異的に治療したという結論を裏付ける。
以下の実施例は、本開示の例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示の趣旨または範囲を変更することなく実施され得る多くの修正及び変形を認識するであろう。そのような修正及び変形は、本開示の範囲内に包含される。提供される実施例は、いかなる意味においても本開示を限定するものではない。
実施例１
統合失調症患者に対する補助治療としてのｄ６－ＤＭ／Ｑ（重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
補助療法として服用した場合のｄ６－ＤＭ／Ｑの有効性、安全性、及び忍容性を評価するための、統合失調症の陰性症状を有する患者を対象としたランダム化プラセボ対照逐次並行比較デザイン（ＳＰＣＤ）試験を実施した。
試験患者集団は、統合失調症の陰性症状が多く、本試験の主要有効性評価項目は、統合失調症の陰性症状の広く使用されている検証済みの指標である１６項目の陰性症状評価（ＮＳＡ－１６）合計スコアであった（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－５、Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－８）。試験患者集団は、第２世代非定型抗精神病薬によるバックグラウンド治療を受けた、臨床的に安定した陽性症状を有していた。ｄ６－ＤＭ／Ｑを、３４ｍｇのｄ６－ＤＭ／４．９ｍｇのＱ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９）の１日２回（ＢＩＤ）の用量で試験した。
１ 治験の計画
１．１ 試験の全般的デザイン
本試験は、最長４週間のスクリーニング期間、２つの連続したステージ（ステージ１及びステージ２）を含む１２週間の二重盲検治療期間、及び電話による５日間の追跡調査からなる、第２相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照ＳＰＣＤ試験であった。各患者の本試験への参加期間は約１２週間であり、スクリーニング期及び５日間の試験終了後の電話を含めて、最長１７週間であった。
米国の１５施設において患者約１２０名を登録する予定であった。統合失調症と診断され、臨床的に安定しており、疾病の残遺（非急性）期にあり、選択基準を全て満たし、除外基準のいずれにも該当しない患者を登録に適格とした。ステージ１では、患者を１：２（実薬：プラセボ）の比率でランダム化し、ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルまたは対応するプラセボカプセルのいずれかを投与した。最初の７日間の１日目に、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群にランダム化した患者にｄ６－ＤＭ ２４ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９）を１日１回（ＱＤ）で投与を開始した。ステージ１では、予定した用量漸増を８日目（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９ ＢＩＤまで）及び１４日目（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９ ＢＩＤまで）に行い、一方、プラセボにランダム化された患者には、プラセボをＢＩＤ投与した。
ステージ１を完了した患者をステージ２への参加に適格とした。ステージ１でｄ６－ＤＭ／Ｑを投与した患者には、ステージ２ではさらなる用量漸増を行わずｄ６－ＤＭ／Ｑ ３４／４．９ ＢＩＤを継続して投与した。ステージ１でプラセボを投与した患者を、ステージ２のベースライン時（来院４［４３日目］）に２つの治療－応答サブグループ（レスポンダー対ノンレスポンダー）のうちの１つに層別化し、各サブグループ内で１：１（実薬：プラセボ）の比率で再ランダム化した。陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアの変化率がベースラインから２０％以上減少した患者をレスポンダーと見なし、この基準を満たさなかった患者をノンレスポンダーと見なした。ステージ１でのプラセボからステージ２でのｄ６－ＤＭ／Ｑに再ランダム化された患者に、ステージ１で使用したものと同じ用量漸増スケジュールを使用してステージ２でｄ６－ＤＭ／Ｑの投与を開始し、一方、プラセボに再ランダム化された患者に、ステージ２の全期間にわたりプラセボをＢＩＤ投与した。試験の概略を図２に示す。
試験に対する適格性を判定するために、患者はベースライン来院の４週間（２８日）前までにスクリーニング来院した。試験中、表１に概要を示した通り、患者は、ベースライン／来院１（１日目）、２週目／来院２（１５日目）、３週目／来院３（２２日目）、６週目／来院４（４３日目）、８週目／来院５（５７日目）、９週目／来院６（６４日目）及び１２週目／来院７／早期中止来院（８５日目）にクリニックに来院した。また、有害事象（ＡＥ）及び試験薬の服薬遵守状況について尋ねるため、患者に８日目及び５０日目に追跡調査の電話を掛けた。さらに、健康（すなわち、ＡＥ）及び薬物（すなわち、併用薬）のあらゆる変化を評価するために、試験終了後の追跡調査電話を８６日目～９０日目に毎日掛けた。
Figure 2022526101000003
Figure 2022526101000004
Figure 2022526101000005
Figure 2022526101000006
１．２ 対照群の選択を含む試験デザインについての考察
統合失調症の試験に固有のバイアスの原因を低減させるために、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験デザインを採用した。さらに、プラセボで治療した患者を、ステージ１終了時点の患者のレスポンダー状態に従ってステージ２で層別化したＳＰＣＤを使用して、交絡させるプラセボ反応の影響を低減させた。行動障害及び精神障害に関する試験では高いプラセボ反応が一般的に認められ、これらの適応症の医薬品開発に対する相当な難題となっている（Ｆａｖａ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２００３；７２（３）：１１５－１２７、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ．２０１１；３２（４）：５９２－６０４）。本試験に選択したＳＰＣＤ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ．２０１１；３２（４）：５９２－６０４）では、シグナル検出に対するプラセボ反応の悪影響を低減させるため、ステージ１終了時点の治療応答に従ってプラセボで治療した患者を層別化することにより、これらの難題の克服を試みる。結果として、このデザインを、主要解析にプラセボノンレスポンダーのみを含めることによりシグナル検出が増強されることを予期して、相次いで行われる２つのランダム化試験で基本的に構成した。試験の全期間にわたって薬物またはプラセボを服用した患者を比較する機会（組み込み型並行試験比較（ｂｕｉｌｔ－ｉｎ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ））を、このデザインとともに保持した。
ステージ１及びステージ２の６週間の期間は、ステージ１でｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者に対し、ｄ６－ＤＭ／Ｑの目標至適用量を少なくとも４週間、最長１０週間、確実に曝露させるために選択した。また、この治療期間により、試験治療の最初の数週間以内であると予測された治療応答を観察して応答期間を評価するのに十分な時間が得られた。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ、ＦＤＡ、学界、及び産業界の代表者で構成されたコンセンサスグループにより、６～１２週間の治療期間が、統合失調症の陰性症状の試験デザインに適切であると確認された（Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２）。
本試験で使用した安全性評価は、臨床研究において標準的なものである。有効性の評価に使用される評定尺度は、臨床的に検証済みであり、かつ統合失調症ならびに他の精神障害及び行動障害の臨床試験に広く使用されている、十分に確立された手段である。主要有効性解析は、Ｃｈｅｎらが検討した方法に基づいており、ＳＰＣＤを使用した以前に行われた試験（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ．２０１１；３２（４）：５９２－６０４）で用いられていた。総合的な効果の算出は、プラセボノンレスポンダー層のみを対象とした、ステージ１で認められた効果とステージ２で認められた効果との組み合わせに基づく（Ｆａｖａ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２００３；７２（３）：１１５－１２７）。
１．３ 試験集団の選択
１．３．１ 選択基準
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳～６０歳（１８歳及び６０歳を含む）の男女
２．精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）第６．０版（付録１１Ａ）を使用して統合失調症に関するＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ診断基準を満たし、かつ残遺型統合失調症に関するＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ診断基準を満たした患者。
３．患者は、ＰＡＮＳＳ項目の妄想、幻覚、及び敵意のスコアが４以下でなければならないとした。患者は、ＰＡＮＳＳの次の項目：情動の平板化、情動的引きこもり、受動性／意欲低下による社会的引きこもり、または会話の自発性／流暢さの欠如のうち、いずれか２つでＰＡＮＳＳスコアが４（中等度）以上であるか、またはいずれか１つでＰＡＮＳＳスコアが５以上であり、かつスクリーニング及びベースライン時の合計ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（Ｎ１～Ｎ７）が１８以上でなければならないとした。
４．妊娠する可能性のある女性の場合は、患者は、
ａ．尿妊娠検査で陰性でなければならず、（妊娠の可能性にかかわらず全ての女性が妊娠検査を提出する必要がある）、かつ
ｂ．最終投与来院から３０日にわたる試験期間中、授乳中でないかまたは妊娠を予定していてはならず、かつ
ｃ．禁欲しているか、または信頼性の高い避妊法を使用して、スクリーニング来院時から最終投与来院の２８日後まで同じ方法を継続する意思がなければならないとした。
試験要件を満たす信頼性の高い避妊法は以下の通りとした：
・子宮内避妊器具
・精管切除したパートナー
・不妊手術（子宮及び／または両卵巣を摘出済みである、及び／または両側卵管結紮術を施行済みである）
・ホルモン避妊薬（エストロゲン含有避妊用ピル、膣リング、パッチ、注射、またはインプラント）
・２つのバリア式避妊法の使用（すなわち、以下のうちの２つを併用）：膣内殺精子剤付き男性用コンドーム、殺精子剤付きペッサリー；殺精子剤付き頸管キャップ
注：ミニピル（エストロゲンを含有しない極低用量のプロゲステロン調製物）は、本試験では許容可能な避妊形態としなかった。
禁欲している妊娠可能な女性は、本試験に登録可能とした。
女性は、閉経後（すなわち、閉経と矛盾しない既往［すなわち、１２ヶ月以上月経がないという報告］があり他の生物学的／外科的原因がない）でない限り、妊娠の可能性があると見なされた。
全ての男性患者は、スクリーニング来院時から最終投与来院である来院７／早期中止来院（８５日目）の２８日後まで、妊娠可能なパートナーと同じ避妊法に従っていなければならないとした。
５．統合失調症障害の治療のために米国添付文書の用量ガイダンス内で非定型抗精神病薬（経口用及び長時間作用型筋肉内注射剤）（例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、及びルラシドンなどの第２世代抗精神病薬［ＳＧＡ］）を現在投与されている患者は、少なくとも３ヶ月間（９０日間）その薬物で治療されており、スクリーニング来院前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）は用量が安定しており（スクリーニングからベースライン／来院１［１日目］までに変化がないことを含む）、スクリーニング前の過去４ヶ月間は精神科へ入院していなかったことを条件として、適格であった。
６．選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ；例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ボルチオキセチン、ビラゾドン）などの抗うつ薬の併用は、患者が３ヶ月間（９０日間）最適化された用量を服用している限り、その用量がベースライン前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）安定しており、使用された用量が当該薬物の米国の表示のガイダンス内であることを条件として許容した。ＣＹＰ２Ｄ６の基質であるパロキセチンは、用量が１０ｍｇ／日を超えないことを条件として許容した。
７．不眠症の夜間治療用の就寝時の睡眠薬（例えば、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、トラゾドン［最大１００ｍｇ／日］）の併用は、用量がベースライン前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）安定しており、試験全体を通じて安定したままであることを条件として許容した。試験参加前に、不安、内的不穏、または激越に対してロラゼパムを服用している患者は、試験期間中、同一の治療レジメンを継続することとした。不眠症及び行動障害の短期または必要に応じた治療用のロラゼパムの使用を除き、他のベンゾジアゼピンは全て禁止とした。投与期間は７日間の期間のうち、３日間を超えてはならないとした。
８．治験責任医師に従い、試験参加の性質及びリスクが十分に説明された後に患者インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、その写しを受け取ることができる患者。
９．患者は、治験責任医師が適切と判断した場合、信頼できる情報提供者を有していなければならないとした。
１．３．２ 除外基準
以下のいずれかの基準を満たした患者を、本試験に登録しないこととした：
１．重症筋無力症の患者。
２．スクリーニング来院時に大うつ病を現状有している、及び／または統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）スコアが６以上である患者。
３．スクリーニング時またはベースライン時に以下のような心血管系の懸念がある患者：
ａ．完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス。
ｂ．心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、スクリーニング来院時の中央判定に基づく、スクリーニング時におけるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ。
ｃ．先天性ＱＴ間隔延長症候群の何らかの家族歴。
ｄ．臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在。
４．ＤＭ、Ｑ、オピエート薬物（コデインなど）または試験薬の他の任意の成分に対する既知の過敏症を有する患者。
５．いくつかの分類の薬物に対するアレルギーまたは過敏症の既往を有する患者。
６．ベースライン前３ヶ月（９０日）以内にＤＭとＱの同時投与を受けた患者。
７．ＰＩの判断に基づく、継続中の抗精神病薬物治療に続発する偽性パーキンソン症候群の患者。
８．ベースライン前３ヶ月（９０日）以内にいずれかの定型抗精神病薬により治療された患者。試験中、定型抗精神病薬は禁止とした。
９．ベースライン前３ヶ月（９０日）以内にクロザピンの使用歴がある患者。試験中、クロザピンは禁止とした。
１０．抗精神病薬に伴うＡＥの治療のために、抗コリン性薬物を現在使用しているか、またはベースライン前１ヶ月（３０日）以内に使用していた患者。
１１．モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）により現在治療されているか、またはベースライン前２週間以内に治療されていた患者。
１２．治験実施計画書によって禁止されている併用薬を、ベースライン前の２週間以内または５半減期以内のいずれか長い期間、服用していた患者。
１３．試験の安全性結果の解釈を交絡させる可能性のある臨床的に重要または不安定な全身性疾患（例えば、悪性腫瘍［皮膚基底細胞癌または未治療の前立腺癌を除く］、コントロール不良の糖尿病、コントロール不良の高血圧、不安定な肺疾患、腎疾患もしくは肝疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）、認知障害及び他の神経変性障害を併発している患者。一部の症例は、治験責任医師及び医療モニターとともに個別に評価された可能性がある。
１４．以下のいずれかによって立証される現在の自殺リスク：
ａ．治験責任医師の判断である、患者が自殺の危険に晒されていた可能性。
ｂ．患者が、スクリーニング及びベースラインのコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）で質問４または質問５に対して「はい」と評定され、直近のエピソードがスクリーニング及びベースライン前６ヶ月以内に生じた。
ｃ．患者はスクリーニング及びベースライン前１２ヶ月以内に自殺を企図した。
１５．スクリーニングの４ヶ月以内に精神科へ入院した患者。
１６．スクリーニング来院時に、臨床的に重要な臨床検査異常（血液学的検査、生化学的検査、及び尿検査）を有するか、もしくは臨床的に懸念される可能性のある安全性値を有するか、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が基準値上限の２倍を超える患者。
１７．他の介入（薬物またはデバイス）臨床試験に、現在参加しているか、またはベースライン前３０日以内に参加していた患者。
１８．治験責任医師の見解による、試験の指示に応じる意思がないこと、または応じることができないこと。
１９．６ヶ月以内にタバコ（大麻の使用は治験責任医師の裁量により許可された可能性がある）を除く、物質及び／またはアルコールの乱用の既往があるか、またはベースライン前１年以内に依存状態であった患者。
２０．スクリーニング前の過去１年間に、電気痙攣治療、反復経頭蓋磁気刺激法、または深部脳刺激法を受けたことのある患者。
２１．ＣＴＳデータベース中で、ベースライン前３０日以内に別の介入薬物試験または介入デバイス試験に参加した患者と実質的に確実に一致することが判明した患者。
１．３．３ 患者の治療または評価の打ち切り
患者には、口頭及びＩＣＦ上で、不利益または本来与えられた権利に対する利益の喪失なしに、いつでも試験を中止する権利を有していること、またその理由を示す義務がないことを通知した。
治験責任医師または治験依頼者は、以下のいずれかの理由により、患者の試験を中止する場合があった：
・併発疾病、ＡＥ、患者の健康または幸福に関するその他の理由の場合。
・協力の欠如、不遵守、治験実施計画書違反、またはその他の管理上の理由の場合。
・５００ミリ秒超のＱＴｃＦを示すか（心室ペーシングによる場合を除く）、またはベースライン以降のいずれかの時点における投与前のベースラインＥＣＧからのＱＴｃＦ変化量が６０ミリ秒を超える患者。ＱＴｃＦ値を記録し、臨床的重要性について評価した。
・試験中に併用禁止薬、心理療法または身体療法（光線療法、反復経頭蓋磁気刺激法、及び他の非侵襲的脳刺激技法）を開始した患者。患者の中止の決定は、医療モニターとともにケースバイケースで行った。
何らかの理由で試験完了前に中止した患者には、来院７（早期中止）の評価を完了するためにクリニックに来院するよう依頼した。患者が予定された来院に来院しなかった場合は、患者と連絡を取るためにあらゆる努力を払った。いかなる状況においても、可能であれば、患者の転帰を記録に残すためにあらゆる努力を払った。
患者が試験を中止し、さらなる情報の開示に対する同意が撤回された場合、その後の評価は実施せず、追加のデータを収集しなかった。
試験を中止した患者の補充は行わなかった。
１．４ 治療
１．４．１ 施行した治療
臨床試験薬を、青色不透明硬質ゼラチンカプセル（サイズ３）として提供した。以下の通り、３つの異なるカプセルの力価を提供した：
・ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９（ｄ６－ＤＭ ２４ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）
・ｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９（ｄ６－ＤＭ ３４ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）
・試験薬と同じ賦形剤を用いたｄ６－ＤＭ／Ｑプラセボ
本試験で使用した薬物は全て、医薬品の製造管理及び品質管理の基準のガイドライン、ＩＣＨガイドライン、ＧＣＰガイドライン、及び適用可能な法律及び規制に準拠して調製、包装、及び表示した。
１．４．２ 治験薬（複数可）の同定
ｄ６－ＤＭ／Ｑ及び対応するプラセボを固形経口剤形（ゼラチンカプセル）として供給した。各治験薬の組成を表２に示す。
Figure 2022526101000007
試験薬は、包装済みであり、盲検化し、予めラベル貼付し、予め個別に包装したブリスターカードとして供給した。各ブリスターカードには、３週間継続するのに十分な試験薬、すなわち、４８カプセルの２種類の試験用実薬のうちの１種類またはプラセボが含まれていた。３週間のブリスターカードのそれぞれには、朝及び夕方の用量を識別するために明確にラベル貼付した。
１．４．３ 治療群への患者の割り付け方法
適格患者を、ステージ１のベースライン時にｄ６－ＤＭ／Ｑまたは対応するプラセボに１：２の比率でランダム化した。ステージ１のベースライン時にプラセボにランダム化された患者を、ステージ２の開始時に、１：１の比率でｄ６－ＤＭ／Ｑ及びプラセボに再ランダム化した。患者のレスポンダー状態（レスポンダー対ノンレスポンダー）によって再ランダム化を層別化した。ＰＡＮＳＳ合計スコアがベースライン（ステージ１）から２０％以上変化した患者をレスポンダーと定義した。ステージ１の早期に脱落したステージ１でプラセボに割り付けられた患者も、統計解析の目的で、他のプラセボ患者と同様の方法でステージ２の治療にランダムに割り付けた。これら患者のレスポンダー状態は、早期中止来院時の測定値に基づいていた。
二重盲検試験薬の割り付けは、ランダム化スキームを遵守し、自動応答技術（ＩＲＴ）を使用して管理した。割り当てをＩＲＴにより処理し、必要に応じてランダム化ブロックを試験施設に動的に割り付けた。登録は試験全体にわたって一元的にランダム化した。
１．４．４ 試験における用量の選択
本試験で評価するために選択した用量を、受容体薬理学を評価するｄ６－ＤＭのいくつかのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に基づいて、統合失調症の治療に有効である可能性があると仮定した。ｄ６－ＤＭ／Ｑの用量はまた、完了したｄ６－ＤＭ／Ｑの第１相試験のデータに基づいて、良好な安全性及び忍容性プロファイルを有することが予期された。したがって、本試験で使用したｄ６－ＤＭ／Ｑの用量であるｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９及びｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９を、この患者集団における最適なベネフィット・リスク比を提供するために選択した。
固定漸増スキームを使用したより高用量のｄ６－ＤＭ／Ｑ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９）への漸増を、忍容性を高める可能性があるという前提のもとに実施した。
１．４．５ 各患者の用量の選択及び投与時期
患者は、施設担当者の存在下で試験薬の朝の用量が投与された来院日を除いて、約１２時間ごとに試験薬を水で経口自己投与した（朝及び夕方）。
ステージ１でｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者は、１週目（１～７日目）の間、朝にｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９をＱＤで、夕方にプラセボを服用し、次の１週間（８～１３日目）にｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９をＢＩＤで、試験の残りの１０週間（１４～８５日目）にｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９をＢＩＤで服用した。
ステージ１でプラセボにランダム化された患者は、ステージ１の６週間の期間（１～４２日目）にわたりプラセボをＢＩＤで服用した。プラセボに再ランダム化された患者は、ステージ２の６週間の期間（４３～８５日目）、ＢＩＤのプラセボの服用を継続し、ｄ６－ＤＭ／Ｑに再ランダム化された患者は、ステージ１と同じ用量漸増スケジュール、すなわち、ステージ２の１週目（４３～５０日目）の間、朝にｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９ ＱＤ、夕方にプラセボ、次の１週間（５１～５８日目）にｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９ ＢＩＤ、ステージ２の残りの４週間（５９～８５日目）にｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９ ＢＩＤ、を使用して、ｄ６－ＤＭ／Ｑを服用した。
１．４．６ 盲検化
ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセル及びプラセボカプセルを含む全ての試験薬は、用量漸増中も含めて、盲検の完全性を維持するために同一の外観であった。治験依頼者、患者、治験責任医師、他の試験担当者のいずれも、患者の治療割り付けを認識していなかった。患者がどの治療を受けたかを特定することが医学的に必要となった場合、盲検性を破ることができた。その場合、治験責任医師が、患者の盲検解除を依頼するため医療モニターまたは代表者に連絡を取る全ての試みを行うこととした。ＩＲＴ管理者は盲検化を要求されず、試験薬リスト及びランダム化コードにアクセスすることができた。
１．４．７ 前療法及び併用療法
１．４．７．１ 併用許容薬
併用許容薬については、治験責任医師が評価し、必要に応じて医療モニターと協議し、試験中の使用に何らかの懸念があるか否かを判定することとした。
不眠症の夜間治療用の就寝時の睡眠薬（例えば、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、トラゾドン［最大１００ｍｇ／日］）の併用は、用量がベースライン前の少なくとも１ヶ月間安定しており、試験全体を通じて安定したままであることを条件として許容した。試験参加前に、不安、内的不穏、または激越に対してロラゼパムを服用している患者は、試験期間中、同一の治療レジメンを継続した。
不眠症及び行動障害の短期または必要に応じた治療用のロラゼパムの使用を除き、他のベンゾジアゼピンは全て禁止とした。投与は７日間の期間のうち、３日間を超えないこととした。
１．４．７．２ 禁止薬
試験中または１日目の投与開始前の２週間もしくは５半減期のいずれか長い期間、患者のあらゆる禁止薬の服用を禁止した。禁止薬の例を表３に記載する。各来院時に、何らかの併用薬を服用したか否かについて患者に質問し、服用した場合は、治験責任医師が服用した薬物及びその使用理由を記録した。スクリーニング来院後、必要に応じて鎮静薬／睡眠薬またはベンゾジアゼピン系薬物を使用していた患者は、ＭＣＣＢによる認知機能の評価の当日または前日に、これらの薬物のいずれの服用も禁止とした。鎮静薬／睡眠薬またはベンゾジアゼピン系薬物の投与レジメンが安定している患者は、処方通りに薬物を服用することとした。
Figure 2022526101000008
Figure 2022526101000009
１．５ 有効性及び安全性の変数
１．５．１ 有効性及び安全性の評価測定値及びフローチャート
手順及び評価のスケジュールを表１に示す。
１．５．１．１ 有効性指標
主要有効性指標は、１６項目のＮＳＡ－１６の合計スコアであった。副次的指標には、ＰＡＮＳＳ、重症度の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｓ）、変化の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｃ）、変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）、ＭＣＣＢ、ＣＤＳＳ、ＥＥｆＲＴ、及び禁煙に関する質問からのスコアを含めた。有効性の測定に使用した尺度の説明を以下に示す。
１．５．１．１．１ １６項目の陰性症状評価（ＮＳＡ－１６）
ＮＳＡ－１６（付録３Ａ）は、統合失調症に伴う陰性症状の存在、重症度、及び範囲の有効かつ信頼性の高い指標であると考えられており、言語及び文化を越えて、高い評価者間信頼度及び試験－再試験信頼度を有している（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５、Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－２５８）。ＮＳＡ－１６は、（１）コミュニケーション、（２）感情／情緒、（３）社会的関与、（４）動機付け、及び（５）精神遅延という５因子モデルを使用して、陰性症状を記述する。構造化面接を通じて評価されるこれらの因子は、評価の標準化に役立つように包括的であり、かつ明確に定義されている。２５項目のＮＳＡの短縮版として、ＮＳＡ－１６は依然として陰性症状の多次元性を捉えるが、約１５～２０分で完了することができる（Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－２５８）。ＮＳＡ－４（Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１；２０（２）：ｅ３１－３７）は、ＮＳＡ－１６の以下の４つの項目：１）発話量の限定、２）感情：範囲の減少、３）社会的意欲の低下、及び４）趣味及び関心の低下、ならびに陰性症状の総合的な全般的評定で構成されている。
ＮＳＡ－１６の評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン／来院１（１日目）、来院３（２２日目）、来院４（４３日目）、来院６（６４日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．１．２ 陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
ＰＡＮＳＳ（付録２）は、陰性症状試験の信頼性の高い有効な指標として広く使用されている３０項目の臨床尺度である（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５）。各項目は、「１」（なし）～「７」（最重度）でスコア化される。ＰＡＮＳＳの下位尺度には、以下が含まれる：
・陽性下位尺度（Ｐ１～Ｐ７）、
・陰性下位尺度（Ｎ１～Ｎ７）、
・総合精神病理下位尺度（Ｇ１～Ｇ１６）、
・向社会的因子（Ｇ１６．自主的な社会回避、Ｎ２．情動的引きこもり、Ｎ４．受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｎ７．常同的思考、Ｐ３．幻覚による行動、Ｐ６．猜疑心／迫害感）、
・Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア（Ｎ１．情動の平板化、Ｎ２．情動的引きこもり、Ｎ３．疎通性の障害、Ｎ４．受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｎ６．会話の自発性と流暢さの欠如、Ｇ７．運動減退、Ｇ１６．自主的な社会回避）、
・興奮成分（Ｐ４．興奮、Ｐ７：敵意、Ｇ４．緊張、Ｇ８．非協調性、Ｇ１４．衝動性の調節障害）。
ＰＡＮＳＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン／来院１（１日目）、来院３（２２日目）、来院４（４３日目）、来院６（６４日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．１．３ 臨床全般印象度（ＣＧＩ）尺度
ＣＧＩは、試験薬開始前後の患者の全般的機能に関する臨床医の見解の、簡潔で独立した評価を提供するために開発された（Ｂｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｔａｒｇｕｍ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｅｄｇｍｏｎｔ）．２００７；４（７）：２８－３７）。ＣＧＩは、患者の既往、心理社会的状況、症状、行動、及び患者の機能能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能な全ての情報を考慮に入れた、臨床医が決定する総合的な要約指標を提供する。ＣＧＩは、ＣＧＩ－Ｓ（重症度）及びＣＧＩ－Ｃ（変化）という２つの随伴する１項目指標で構成されている。経験豊富な評価者は１分未満でＣＧＩフォームを完成させることができる。
臨床全般印象度－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｓは、臨床医が、評価時の患者の疾病の重症度を、同じ診断を受けた患者に関する臨床医の過去の経験と比較して評定することを必要とする７段階の尺度である（Ｇｕｙ Ｗ．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９７６：７６－３３８）。総合的な臨床経験を考慮して、患者は、評定時点の精神疾患の重症度に関して、１．正常、２．精神疾患の境界線上、３．軽度の精神疾患、４．中等度の精神疾患、５．顕著な精神疾患，６．重度の精神疾患、または７．非常に重度の精神疾患と評価される。
ＣＧＩ－Ｓの評価は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
臨床全般印象度－変化（ＣＧＩ－Ｃ）
ＣＧＩ－Ｃは、臨床医が、評価時の患者の状態の変化を、入院時のその患者の状況に関する臨床医の過去の経験と比較して評定することを必要とする７段階の尺度である。総合的な臨床経験を考慮して、患者は、精神疾患の変化について、１．著明改善、２．中等度改善、３．軽度改善、４．不変、５．軽度悪化、６．中等度悪化、または７．著明悪化と評価される。
ＣＧＩ－Ｃの評価は、来院４（４３日目）及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。４３日目（来院４）に、ベースライン来院（１日目）からの変化量を評価するためにＣＧＩ－Ｃを完了した。８５日目（来院７）に、４３日目（来院４）からの変化量及びベースライン来院（１日目）からの変化量を評価するためにＣＧＩ－Ｃを完了した。
１．５．１．１．４ 患者全般印象度－変化（ＰＧＩ－Ｃ）
ＰＧＩ－Ｃ（付録５Ａ）は、治療応答を、著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、軽度悪化、中等度悪化、または著明悪化として評価するために使用される、患者が評定する７段階（１～７）の尺度である。
ＰＧＩ－Ｃの評価は、来院４（４３日目）及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．１．５ 統合失調症における認知機能改善のための測定と治療研究（ＭＡＴＲＩＣＳ）コンセンサス認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）
ＭＣＣＢは、統合失調症の認知増強剤の試験における認知的変化を評価するための標準的ツールである。ＭＣＣＢ（Ｎｕｅｃｈｔｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８；１６５（２）：２０３－２１３）は、統合失調症及び関連障害に関連する主要な認知ドメインの比較的簡潔な評価を提供することを目的としている。ＭＣＣＢには、処理速度、注意／覚醒、ワーキングメモリー、言語学習、視覚学習、推論と問題解決、及び社会認知という７つの認知ドメインを測定する１０個の試験が含まれる。
ＭＣＣＢの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。ＭＣＣＢは、ほぼ同じ時間帯（±２時間）に、好ましくはＡＭに行うこととした。学習交絡（ｌｅａｒｎｉｎｇ ｃｏｎｆｏｕｎｄ）を減少させるために、異なる来院時に別の版のバッテリーを使用した。
１．５．１．１．６ 統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
ＣＤＳＳ（付録６）は、特に統合失調症患者の抑うつを評価するために設計されたハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍ－Ｄ）から派生した９項目の尺度である（Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．１９９６；１９（２－３）：２０５－１２）。Ｈａｍ－Ｄとは異なり、ＣＤＳＳには、失快楽症及び社会的引きこもりなどの統合失調症の陰性症状と重複する抑うつ症状は含まれていない。ＣＤＳＳは、優れた精神測定特性を示している。尺度の各項目は、０．なし、１．軽度、２．中等度、または３．重度としてスコア化される。ＣＤＳＳスコアは、各項目スコアを合算することにより得られる。６を超えるスコアは、大うつ病エピソードの存在の予測に対して、８２％の特異度及び８５％の感度を有する。
ＣＤＳＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン／来院１（１日目）、来院３（２２日目）、来院４（４３日目）、来院６（６４日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．１．７ 報酬課題に対する労力の支出（ＥＥｆＲＴ）
報酬課題に対する労力の支出（ＥＥｆＲＴ）（Ｔｒｅａｄｗａｙ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２００９；４（８）：ｅ６５９８）は、難易度が異なり、金銭的報酬のレベルの変動に関連付けられている２つの課題の間で選択する機会を各試行につき参加者に与える、複数回試行されるコンピューター化された課題である。この課題では、可変的な報酬スケジュール及び報酬のために費やされた労力（ボタンの押下）に応じた確率的学習を検査する。ＥＥｆＲＴでは確率が操作されるが、これは、労力の動員と同様に、確率割引が陰性症状を高度に予測するように思われるためである。さらに、動機付けを必要とする大部分の現実世界の選択は通常、結果のある程度の不確実性に関連していることから、確率操作を含めることにより、課題の総合的な生態学的妥当性が向上する。ＥＥｆＲＴは、報酬の量または報酬の確率に関連した労力を費やす意欲に対する薬物の作用を確実に測定する。例えば、アンフェタミンは、低確率及び中程度の確率の報酬に応答して労力を増加させた（Ｗａｒｄｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（４６）：１６５９７－１６６０２）。報酬の顕現性及び行動応答は線条体でのドパミン放出に関連しているが、ＮＭＤＡ受容体を介した中脳ドパミン神経細胞へのグルタミン酸作動性入力も報酬条件付けに必要である（Ｓｔｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００８；３２１（５８９６）：１６９０－１６９２）。中程度の確率の報酬を伴う難しい課題を選択する比率を、陰性症状の転帰指標として使用した。
ＥＥｆＲＴの評価は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．１．８ 禁煙に関する質問
禁煙に関する質問は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で尋ねた。ベースライン来院時に、患者にタバコ（紙巻きタバコ）の利用方法について尋ねた（例えば、一度もない、現在喫煙している、以前喫煙していた）。その後、紙巻きタバコの本数及び頻度について患者に尋ねた。来院４及び来院７に、利用方法に何らかの変化があったか否かを被験者に尋ねた。
１．５．１．２ 有効性変数
主要有効性変数は、ステージ１及び２からの治療効果を組み合わせた、重み付けした通常の最小二乗検定統計を使用してＳＰＣＤ法に基づき解析したＮＳＡ－１６合計スコアの、ベースライン／来院１から６週目／来院４（４３日目、ステージ１）まで、及び６週目／来院４（４３日目）から１２週目／来院７（８５日目、ステージ２）までの変化量であった。
副次的有効性変数には、ベースラインから６週目／来院４（４３日目、ステージ１）まで、及び６週目／来院４（４３日目）から１２週目／来院７（８５日目、ステージ２）までの以下の有効性指標の変化量を含めた：
・ＰＡＮＳＳ合計スコア
・ＰＡＮＳＳ下位尺度（陽性、陰性、総合精神病理、Ｍａｒｄｅｒ陰性因子、興奮成分、及び向社会的因子）
・ＮＳＡ－１６（因子ドメイン、全般的スコア、個別項目、及びＮＳＡ－４因子）
・ＰＡＮＳＳ合計スコアが２０％以上低下した患者の割合
・ＭＣＣＢ複合スコア
・ＣＧＩ－Ｓスコア
・ＣＧＩ－Ｃスコア（ベースライン以降の来院時の変化量を測定する）
・ＰＧＩ－Ｃスコア（ベースライン以降の来院時の変化量を測定する）
・ＣＤＳＳ
・ＥＥｆＲＴ
１．５．１．３ 安全性指標
安全性を、報告されたＡＥ、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、身体検査（スクリーニング来院のみ予定）、バイタルサイン、体重、妊娠検査、臨床検査評価、及び安静時１２誘導ＥＣＧによって評価した。さらに、以下の尺度を使用して安全性を評価した：
・コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
・異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
・Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）
・Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
１．５．１．３．１ 有害事象
ＡＥを、治療と関連していると見なされるか否かにかかわらず、治療開始後の臨床試験の経過中に生じた、併発疾病を含む、ＩＣＦ署名時からのあらゆる不都合な医療上の出来事または意図しない変化（身体的、心理的、または行動上の変化を含む）と定義した。したがって、ＡＥは、医薬品の使用と時間的に関連した、あらゆる好ましくないまたは意図しない徴候（例えば、臨床検査所見の異常を含む）、症状または疾患のことであり、当該医薬品と関連していると見なされるか否かを問わない。
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を、試験薬の初回投与後及び試験薬の永久中止後３０日以内（最終投与日＋３０日以前であるＡＥ開始日以前の初回投与日）に最初に生じたかまたは悪化したＡＥと定義した。正常な生理機能に伴う変化であって、通常臨床的に予想されるものと頻度または程度が変化しなかった変化は、ＡＥと見なさなかった（例えば、生理学的に適切な時期に生じた月経の開始）。治験実施計画書で規定されている用量よりも高く、かつ既知の治療用量よりも高い用量での故意または不注意による治療薬の投与は、過剰投与と見なした。過剰投与は転帰にかかわらず（毒性作用が認められなかった場合であっても）報告した。
患者が試験薬の最終投与を受けた後、及び試験薬の最終投与を受けてから３０日後までに報告されたあらゆるＡＥを、消失する（患者の健康状態がベースライン状態に戻るか、もしくは全ての変数が正常に戻る）まで、または事象の安定化が生じる（治験責任医師が事象の何らかのさらなる改善もしくは悪化を予期しない）まで、追跡調査した。
全てのＡＥを３段階の尺度で評価し、以下の通り、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に示すように詳細に報告した：
Figure 2022526101000010
治験責任医師は、以下の説明を使用して各ＡＥと試験薬との関係を判定した：
・関連なし：このカテゴリーは、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の因子と明らかに関連するＡＥに適用可能であった。
・おそらく関連なし：このカテゴリーは、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の因子によって生じた可能性が最も高く、かつ試験薬に対する既知の応答パターンに従わなかったＡＥに適用可能であった。
・関連があるかもしれない：このカテゴリーは、薬物投与時から妥当な時系列に従い、及び／または試験薬に対する既知の応答パターンに従ったが、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の因子によって生じた可能性のあったＡＥに適用可能であった。
・関連あり：このカテゴリーは、薬物投与時から妥当な時系列に従い、試験薬に対する既知の応答パターンに従っており、かつ患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の因子によって合理的に説明することができないＡＥに適用可能であった。
１．５．１．３．２ 重篤な有害事象
ＳＡＥを、いずれかの用量で生じ、以下のいずれかの転帰に至ったあらゆるＡＥと定義した：
・死亡、
・生命を脅かす経験（最初の報告者の見解において、ＡＥが生じた際に、そのＡＥによる死亡の差し迫ったリスクに患者が置かれているもの；すなわち、これにはより重度の形で生じたならば死亡を引き起こした可能性のあるＡＥは含まれない）、
・永続的または著しい身体障害／無能力（身体障害とは、人々の正常な生活機能を行う能力が大幅に損なわれていることである）、
・入院または入院の延長、
・先天性異常／先天性欠損。
死亡に至らなかったか、生命を脅かさなかったか、または入院を必要としなかった重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、患者を危険に晒したか、または定義に記載されている転帰のうちの１つを防止するために内科的もしくは外科的介入を必要とした場合に、ＳＡＥと見なした。あらゆるＳＡＥ（臨床検査値異常を含む）については、直ちに（２４時間以内に）医療モニターに連絡する必要があった。
試験中に発生した死亡、または治療関連性と見なされるか否かにかかわらず、治療中止後３０日以内に治験責任医師が知り得た死亡は報告することとした。ＡＥまたはＳＡＥの要件を満たす合併症が発生しない限り、妊娠はＡＥまたはＳＡＥと見なさなかったが、妊娠報告書に報告した。「がん」及び「過剰投与」という用語は、ＳＡＥの他の基準を満たさない限りＳＡＥと見なさなかったが、がん及び過剰投与はＡＥとして報告した。
１．５．１．３．３ 身体検査及び神経学的検査
身体検査及び神経学的検査を、スクリーニング時（－２８日目～－１日目）に、及び治験責任医師の裁量でその後の来院時に実施した。検査には、頭部、眼、耳、鼻、咽喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器系、消化器系、筋骨格系、心血管系、及び神経系の評価が含まれた。身体検査及び神経学的検査は、可能な限り、毎回同一人物が実施した。
スクリーニング時に治験責任医師により臨床的に重要であると判定された身体検査及び神経学的検査の異常を、病歴として記録した。スクリーニング検査からの身体検査所見及び神経学的検査所見における臨床的に重要なあらゆる変化を、ＡＥとして記録した。
１．５．１．３．４ バイタルサイン及び体重
スクリーニング時（－２８日目～－１日目）に、起立時血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）の測定を実施した。患者を仰臥位で少なくとも５分間安静にさせた後、仰臥位ＢＰ及びＨＲを測定した。各測定を２回行って記録した。仰臥位ＢＰ及びＨＲの測定後、患者を最大３分間立位で静止させ、立位ＢＰ及びＨＲの単回測定をこの３分間の立位中に記録した。呼吸数（呼吸／分）、体温、身長、及び体重も記録した。
起立性低血圧（３分以内に測定した仰臥位から立位への体位変化時の収縮期血圧［ＳＢＰ］の２０ｍｍ Ｈｇ以上の減少もしくは拡張期血圧［ＤＢＰ］の１０ｍｍ Ｈｇ以上の減少）、及び／または体位性頻脈（仰臥位測定値からの３０拍毎分（ｂｐｍ）以上のＨＲの増加もしくは立位での１２０ｂｐｍ以上のＨＲ）を呈する患者は、除外基準３を満たした。
その後の全ての来院時に、少なくとも５分間の安静後、仰臥位／半横臥位の収縮期及び拡張期のＢＰ及びＨＲ（拍／分）を２回採取して記録した。呼吸数（呼吸／分）、体温、及び体重も記録した。
バイタルサイン及び体重は、表１に示す通り全ての来院時に取得した。
１．５．１．３．５ 妊娠検査
妊娠の可能性のある全ての女性患者に対して、試験薬の最終投与後最大４週間、適切な避妊法を使用するように指示した。
妊娠の可能性にかかわらず、血清ベータ－ｈＣＧ検査を実施するスクリーニング来院時を除き、全てのクリニック来院時に全ての女性について尿妊娠検査（ベータ－ｈＣＧ）を実施した。
１．５．１．３．６ 臨床検査評価
血液生化学的検査、血液学的検査、及び尿検査を含む臨床検査評価を、表１に示す来院時に実施した。臨床検査評価には、以下を含めた：
・血液生化学的検査（カルシウム、マグネシウム、リン、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血液尿素窒素、血清クレアチニン、尿酸、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］、クレアチンキナーゼ、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、トリグリセリド、総タンパク質、総コレステロール、及びグリコシル化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ、スクリーニング時及び来院７］）。
・血液学的検査（赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、好中球、好中球桿状核球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、血小板数、及び形態）。
・尿検査（ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩、白血球、及び血液）。血液、タンパク質、白血球エステラーゼまたは硝酸塩に対して陽性である試料について、顕微鏡解析を実施する。
・アルコール及び乱用物質（フェネエリジン（ｐｈｅｎｅｙｅｌｉｄｉｎｅ）、ＰＣＰ、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、アンフェタミン、バルビツール酸系、コカイン、及びオピエート）の存在に関する尿スクリーニング（スクリーニング来院のみ）。
・甲状腺機能検査ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４（スクリーニング来院のみ）。
・スクリーニング時、６週目、１２週目に血漿抗精神病薬レベルを測定した。
臨床的に重要な臨床検査異常の結果を有する患者については、医学的に必要と示される場合には、１週間後またはそれよりも早く再検査を受けるように医療モニターより求めた。臨床的に重要な臨床検査異常は、試験参加から除外する根拠となった可能性がある。臨床検査及び結果を含むがこれらに限定されない非ｅＣＲＦデータを、データベースへの同化のために中央検査室からのデータ転送により、開発業務受託機関（ＣＲＯ）に送付した。
１．５．１．３．７ 心電図
ＥＣＧ装置は中央判定者から提供された。ＥＣＧデータを試験施設で記録し、データには、一般所見、ＨＲ（拍／分）、ＱＲＳ群、ならびにＰＲ間隔及びＱＴｃ間隔（ミリ秒）が含まれた。結果は中央判定者が７２時間以内に治験責任医師に提供し、重要な所見があれば２４時間以内に報告した。スクリーニング時に存在したＥＣＧ異常を、病歴として記録した。治験責任医師が臨床的に重要であると判断したスクリーニング時のＥＣＧの状態からのあらゆる変化を、ＡＥとして記録した。あらゆる臨床的に重要なＥＣＧ異常について試験医療モニターと協議し、必要に応じて１週間以内に再度実施した。ＥＣＧ検査及び結果を含むがこれらに限定されない非ｅＣＲＦデータを、データベースへの同化のために中央判定者からのデータ転送により、ＣＲＯに送付した。安静時１２誘導ＥＣＧを、表１に示す通り全ての来院時に実施した。ステージ１のベースライン（１日目）、及びステージ２のベースライン来院４（４３日目）時点で、ＥＣＧを２回実施した。１回は試験薬投与前、もう１回は投与の２～３時間後であった。スクリーニング時にＥＣＧを３回繰り返し実施した。
１．５．１．３．８ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
Ｃ－ＳＳＲＳ（付録１０）は、Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者らにより、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ＨｅａｌｔｈのＴｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ａｔｔｅｍｐｔｅｒｓ Ｓｔｕｄｙのために開発された、自殺念慮及び自殺行動のスペクトラムの低負荷の指標であり、重症度を評価し、何らかの治療を通じて自殺事象を追跡するためのものである。これは、存在する自殺傾向のレベル及びタイプを明らかにするために、あらゆる評価またはリスク評価の間に施行することができる、念慮及び行動の両方の概要を提供する臨床面接である。Ｃ－ＳＳＲＳは、臨床的悪化をモニタリングするために治療中に使用することもできる。Ｃ－ＳＳＲＳの評定は全てのクリニック来院時に実施した。
１．５．１．３．９ Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
ＳＡＳ（付録９Ａ）は１０項目から構成され、偽性パーキンソン症候群の評価に使用される。各項目の重症度のグレードを、５段階の尺度を使用して評定する。ＳＡＳスコアは０～４０の範囲であり得る。評価される徴候には、歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下、眉間叩打、振戦、及び流涎が含まれる。ＳＡＳの評価は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．３．１０ Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）
ＢＡＳ（付録８）は、アカシジアの客観的症状の存在及び頻度、個々の主観的症状の自覚の程度及び苦痛のレベル、ならびに包括的重症度を評価する項目から構成されている。ＢＡＳは以下の通りスコア化される：アカシジアの客観的症状、主観的症状の内的不穏の自覚の程度及び主観的症状の内的不穏に関連した苦痛を０～３の４段階の尺度で評定し、合計して０～９の範囲の合計スコアを得る。アカシジアの包括的臨床評価は、０～４の範囲の５段階の尺度を使用する。ＢＡＳの評価は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．１．３．１１ 異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
ＡＩＭＳ（付録７Ａ）は１２項目から構成されており、これをジスキネジアの評価に使用した。口腔顔面、四肢、及び躯幹の運動、能力の減退及び患者の自覚の程度に関する総合判定の重症度に関する項目を、５段階の尺度（０＝なし～４＝最重度）を使用して評定した。歯の状態に関する２項目を「はい（あり）」または「いいえ（なし）」の回答を使用してスコア化した。ＡＩＭＳの評価は、ベースライン／来院１（１日目）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）時点で実施した。
１．５．２ 薬物濃度の測定
ベースライン／来院１（１日目、投与後）、来院４（４３日目）、及び来院７／早期中止来院（８５日目）において、試験薬の朝の投与から２～３時間後に、全患者からｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿中濃度解析用に血漿試料を収集した。ｄ６－ＤＭ／Ｑを服用した患者のｄ６－ＤＭ、その代謝物である重水素化（ｄ３）－デキストロルファン（ｄ３－ＤＸ）、及びＱのＰＫモデルに基づいて、最高濃度（Ｃｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）を推定した。薬物濃度及び推定ＰＫパラメータを来院、治療群及び代謝能のタイプごとに要約した。
血漿試料を遠心分離により分離し、次いで解析ユニットでアッセイするまで－２０℃で凍結した。
１．５．３ シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６及び遺伝子型の評価
試験薬投与前のベースライン来院時（１日目）に、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型同定用の血液試料を収集した。
すでに採血したいずれかの来院時に、探索的バイオマーカー解析用の全血試料も収集した。試料を処理し、アリコートで最大５年間（またはアリコートが枯渇するまで）、バイオバンクに保存した。
１．５．４ 測定の適切性
試験薬の有効性の評価に使用される評定尺度は、臨床的に検証済みであり、かつ統合失調症ならびに他の精神障害及び行動障害の臨床試験に広く使用されている、十分に確立された手段である。本試験で使用した安全性評価は、臨床研究において標準的であり、一般的に信頼性が高く、正確であり、適切であると認識されている。
１．６ データの品質保証
１．６．１ 試験の管理及び実施
本試験では、治験実施計画書の遵守及び収集したデータの全体的な品質を確保するために、日常的にモニタリングした。
本試験に登録した各患者について、ｅＣＲＦに記入し、治験責任医師が電子署名し、各ｅＣＲＦ内のデータが記入済みであり正確であることを保証した。試験を完了できなかった患者にもこれを適用した。治療を制限するＡＥのために患者が試験を中止した場合、転帰を記録に残すために徹底的な努力を払うこととした。試験施設の試験モニターが、治験実施計画書の完全性及び遵守についてｅＣＲＦを審査した。後続の社内でのデータ審査で検出されたエラーは、エラーの解明または修正を必要とする場合がある。変更を記録して治験責任医師が承認した。
データ入力、質問への回答、またはｅＣＲＦ承認を担当する施設担当者はいずれも、ｅＣＲＦにアクセスする前に訓練を完了した。電子データ取得ベンダーは、訓練完了が確認された後、ユーザー名を提供し、その後、アカウントが承認された。最初に一旦保存されたデータへの変更は監査証跡を介して追跡され、変更の理由は必須であった。監査証跡には、変更を行った者及び日付／時間の記録の情報も含まれていた。
治験責任医師を準備し、作業を標準化するために、治験責任医師会議及び施設初回来院（初回施設治験実施計画書（Ｉｎｉｔｉａｌ Ｓｉｔｅ Ｓｔｕｄｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）及び手順の訓練）を実施した。治験責任医師及び試験スタッフには常に最新情報を伝え、Ｗｅｂ－Ｅｘ訓練及び季刊ニュースレターを介して、治験実施計画書の改訂などの重要な試験の最新情報を知らせた。また、現場モニターは、中間モニタリング来院時に、試験施設とともに季刊ニュースレターを審査した。臨床試験マネージャーが監督する社内臨床開発モニター（ＣＲＡ）は、試験施設を定期的に立ち寄り、重要な試験の最新情報、患者のスクリーニング、及び登録状況を審査し、施設のあらゆる質問に回答した。社内ＣＲＡはまた、いずれの施設でも利用可能であり、モニタリング支援も臨時で利用可能であった。
１．７ 治験実施計画書で計画された統計法及びサンプルサイズの決定
統計解析ソフトウェア（ＳＡＳ（登録商標））第９．３版以上を使用して、統計解析を実施した。
１．７．１ 評価項目
１．７．１．１ 有効性評価項目
主要有効性評価項目は、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量とした。
副次的評価項目は、以下に記載する評価のスコアにおけるベースラインからの変化量（またはＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃの実際のスコア）とした：
・ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ下位尺度（陽性、陰性、総合精神病理、Ｍａｒｄｅｒ陰性因子、興奮成分、及び向社会的因子）
・ＮＳＡ－１６因子ドメイン、全般的症状／機能スコア、個別項目、及びＮＳＡ－４）
・ＭＣＣＢ複合スコア
・ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｃ、及びＰＧＩ－Ｃのスコア
・ＣＤＳＳ合計スコア
・ＥＥｆＲＴスコア
・ＰＡＮＳＳ合計スコアが２０％以上低下した患者の割合
・禁煙に関する質問
１．７．１．２ 安全性評価項目
本試験における安全性評価項目には、報告されたＡＥの頻度及び性質、バイタルサイン、体重、尿妊娠検査、臨床検査評価、安静時１２誘導ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ、ＡＩＭＳ、ＢＡＳ、及びＳＡＳの経時的変化を含めた。
１．７．２ 解析集団
１．７．２．１ 修正治療企図集団
修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団を、ＳＰＣＤ解析の主要有効性解析集団とした。この集団に含まれる患者を、ステージ１とステージ２とに分けて決定した。ｍＩＴＴ集団のステージ２の解析に含まれる患者は、ステージ１の解析に含まれる患者の部分集団であった。ｍＩＴＴ集団を以下の通り定義した：
・ステージ１：ステージ１でランダム化され、ステージ１でベースライン以降のＮＳＡ－１６合計スコア評価が少なくとも１回実施された全患者。
・ステージ２：ステージ２に再ランダム化され（ステージ１の治療群を問わない）、ステージ２（来院４［６週目］以降）にＮＳＡ－１６合計スコア評価が少なくとも１回実施された全患者。
治験実施計画書の第４回改訂の変更を実行する際に、ＩＶＲＳを行ったＩＲＴベンダーは、ステージ１のプラセボ患者約１４名が、６週目ではなく３週目にステージ２に再ランダム化されたことに気づいた。ランダム化エラーのあった患者（患者１３名）をｍＩＴＴ解析集団から除外した。
ＳＰＣＤ解析で使用したステージ２のｍＩＴＴ集団の部分集団を、ステージ１のプラセボレスポンダーの状態によって判定した：
・ステージ１のプラセボノンレスポンダー（これがＳＰＣＤ解析用の主要有効性のステージ２のｍＩＴＴ部分集団であった）
・ステージ１のプラセボレスポンダー
・ステージ１のプラセボレスポンダー及びノンレスポンダー
１．７．２．２ 治験実施計画書に適合した集団
治験実施計画書に適合した（ＰＰ）集団には、有効性評価に著しく影響を与える可能性のある重大な治験実施計画書違反がなかったｍＩＴＴ患者を含めた。治験実施計画書に適合した解析集団から患者を除外するための指針として、以下の基準を使用した。
・有効性評価に著しく影響を与える可能性のある選択基準及び除外基準の違反。
・試験薬の服薬遵守率が８０％未満
・試験中に不正確な治療を受けたこと。具体的には、プラセボを受けた実薬治療群の患者、または実薬による再治療を受けたプラセボ治療群の患者。
・ベースライン以降に、有効性評価に著しく影響を与える可能性のある禁止薬（複数可）を服用したこと。
・実薬治療を受けている場合、６週目または１２週目に定量限界を下回ったｄ６－ＤＭまたはＱの濃度。
１．７．２．３ 治療企図集団
治療企図（ＩＴＴ）集団をＳＰＣＤ手法の感度解析に使用した。これには、ステージ１でランダム化された全患者と、ステージ２に正しく再ランダム化された全患者が含まれた。ランダム化エラーのあった患者１３名をこのＩＴＴ集団から除外した。
１．７．２．４ 安全性集団
全ての安全性解析には安全性集団を使用した。これには、試験薬の投与を少なくとも１回受けた全患者が含まれた。
１．７．２．５ １２週間並行群間集団
１２週間並行群間集団は、プラセボ／プラセボまたはｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ（ステージ１でｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された）にランダム化された患者から構成された。これは、本試験が並行群間デザインであった場合に行われるのと同様に、１２週間の試験期間において有効性または安全性を評価することを目的とした。プラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者は、ステージ１で脱落したか否かにかかわらず、この集団の一部としなかったことに留意されたい。
ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団：この集団は、少なくとも１回のベースライン以降のＮＳＡ－１６合計スコアを有する１２週間並行群間集団の患者で構成された。
安全性に関する１２週間並行群間集団：この集団は、試験薬の投与を少なくとも１回受けた１２週間並行群間集団の患者で構成された。
治験実施計画書に適合した１２週間並行群間集団：この集団は、セクション１．７．２．１で定義したＰＰ集団にも該当するｍＩＴＴ １２週間並行群間集団の患者で構成された。
１．７．３ 有効性解析
統計学的検定は全て両側とし、０．０５レベルで実施した。定量的表示は記述統計（平均値、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、及び最大値）を使用して要約した。
１．７．３．１ 主要有効性解析（ＳＰＣＤ、混合モデル反復測定）
主要有効性評価項目（ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量）を、ＳＰＣＤ加重検定統計量を使用して解析し、各ステージにおける治療効果を、実測データに対する尤度に基づく混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）解析により推定した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ．２０１１；３２（４）：５９２－６０４）。この解析には、ｍＩＴＴ集団（ステージ１のｍＩＴＴ集団及びプラセボノンレスポンダーのステージ２のｍＩＴＴ部分集団）の患者が含まれた。ＭＭＲＭ解析には、治療、来院、治療と来院との交互作用、ベースラインのＮＳＡ－１６値、及びベースラインと来院との交互作用に関する項が含まれた。無構造共分散を使用した。モデル出力から治療効果及び標準誤差を直接求めた。
ステージ１については６週目、ステージ２については１２週目（６～１２週目）の治療群間の最小二乗（ＬＳ）平均差を生成するために別々のＭＭＲＭを実施し、合計した加重検定統計量であるＺＭＭＲＭを生成した。ステージ１には予め規定したｗ＝０．６の加重値を使用し、ステージ２には１－ｗ＝０．４の加重値を使用した。続いて、加重検定統計量を使用して、仮説検定の両側ｐ値を生成した。
１．７．３．２ 主要有効性評価項目に関する感度解析
異なる統計解析、補完法、または患者集団を使用して解析した場合のデータの頑健性を示すため、主要評価項目に関して以下の感度解析を実施した：
・ｍＩＴＴ集団を使用した通常の最小二乗（ＯＬＳ）共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）及び欠測値に対する最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）を用いたＳＰＣＤ。
・試験の２つのステージからのランダムエラーが両方のステージのデータを有する患者について相関していた可能性があるという事実を説明する、見かけ上無関係な回帰（ＳＵＲ）法（Ｔａｍｕｒａ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ．２００７；４（４）：３０９－１７）。この解析はｍＩＴＴ集団に対して実施し、欠測値の補完にはＬＯＣＦを使用した。
・ＰＰ集団に対するＭＭＲＭを用いたＳＰＣＤ。
１．７．３．３ 副次的有効性評価項目の解析
セクション１．７．１．１に記載した副次的評価項目を、以下に記載する方法を使用して解析した。さらに、ＮＳＡ－１６合計スコア（主要有効性指標）について、いくつかの有効性解析を実施した。
１．７．３．３．１ ＭＭＲＭ ＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ ＳＰＣＤによる副次的有効性評価項目の解析
ベースライン、６週目及び１２週目に測定した全ての定量的な副次的評価項目（ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃを除く）のベースラインからの変化量を、ｍＩＴＴ集団に対してＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ法を使用して解析し、６週目または１２週目の欠測値については、試験ステージ内のＬＯＣＦを使用した。ＡＮＣＯＶＡモデルでは、治療を因子として、及びベースライン値を共変量として含めた。さらに、ＮＳＡ－１６、ＰＡＮＳＳ及びＣＤＳＳ（ベースライン、３週目、６週目、９週目及び１２週目に評価したもの）から派生した副次的評価項目について、ＭＭＲＭ ＳＰＣＤ法を使用して解析した。
ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃについては、治療を因子とし、ベースラインのＮＳＡ－１６合計スコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルを使用した。
１．７．３．３．２ ＰＡＮＳＳ応答解析
治療応答が良好であった、すなわち、６週目及び１２週目にＰＡＮＳＳ合計スコアが２０％以上低下したｍＩＴＴ集団の患者の数及びパーセントを、ステージ及び治療群ごとに要約した。患者の欠測データにはＬＯＣＦを使用した。ステージ２及び１の治療効果比をρ＝１と仮定したＳＰＣＤ １自由度スコア検定（１ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｆｒｅｅｄｏｍ ｓｃｏｒｅ ｔｅｓｔ）により、総合的なステージ１及び２の治療差の検定を行った（Ｉｖａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２０１１；３０（２３）：２７９３－２８０３）。さらに、各来院時にカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率法により治療効果を検定した。
治療応答のバイナリ応答変数については、実測データに対する一般化推定方程式（ＧＥＥ）モデル解析を実施した。一般化推定方程式モデルには、治療、来院、治療と来院との交互作用、ベースライン値、及びベースラインと来院との交互作用の項を含めた。来院ごとのＰ値、オッズ比（ＯＲ）、及びその９５％信頼区間（ＣＩ）を得た。
１．７．３．３．３ １２週間並行群間解析
同一治療への１２週間の曝露下での治療効果を評価するため、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団及びＰＰ １２週間並行群間集団について、予定された全来院日の実測データを使用したＮＳＡ－１６合計スコアの反復測定解析を実施した。この解析では、線形混合効果モデルを使用して経時的に治療群を比較した。このモデルには、治療、来院、治療と来院との交互作用、ベースラインのＮＳＡ－１６合計スコア、及びベースラインと来院との交互作用に関する固定効果を含めた。主要有効性解析と同様に、無構造共分散を最優先として使用した。
ｍＩＴＴ １２週間集団について、この解析を、他の全ての副次的評価項目に加えてＮＳＡ－１６合計スコアに対して実施した。ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃのモデルには、治療、来院、及び治療と来院との交互作用を含めた。
１．７．３．３．４ ＰＰ集団を使用した解析
ＰＰ集団に対する主要有効性評価項目のＮＳＡ－１６解析（感度解析）に加えて、以下の副次的有効性評価項目：ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子、ＭＣＣＢ複合スコア及びＣＧＩ－Ｃもまた、ＰＰ集団を使用して解析した。ＳＰＣＤ及び１２週間並行群間比較解析の両方を実施した。
１．７．３．４ 補足的解析
１．７．３．４．１ １２週間並行群間ＡＮＣＯＶＡ
全ての有効性変数について、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団に対して、別々の来院ごとのＡＮＣＯＶＡモデルを実施した。欠測値はＬＯＣＦにより補完した（ステージを問わない）。ＡＮＣＯＶＡモデルでは、治療を因子として、及びベースライン値を共変量として含めた。ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃについては、モデルにベースライン値を含めなかった。ＣＧＩ－Ｃについては、１２週目のモデルでベースラインとの差を評価した。
１．７．３．４．２ ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃの比例オッズ比
ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃについては、各来院時に比例オッズ回帰モデルによりオッズ比を求め、オッズ比は、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑで良好な応答のオッズを表した。１を超えるオッズ比は、ｄ６－ＤＭ／Ｑを服用している患者における良好な応答の可能性が高いことを示した。この解析は、ｍＩＴＴ集団及び１２週間並行群間集団に対して実施した。
１．７．３．４．３ 禁煙の解析
タバコ使用カテゴリーの各々（一度もない、現在喫煙している、及び以前喫煙していた）の患者の数及びパーセンテージの記述的要約を示した。元タバコ使用者のうち、使用率（１日当たりの単位数と定義）の記述統計を算出した。ベースライン時に喫煙者であったか、またはベースライン以降に喫煙を開始した者のうち、各来院時の使用率及び使用率のベースラインからの変化量を算出し、記述的に要約した。全ての解析を治療群ごとに要約し、ｍＩＴＴ（ステージ１）及びｍＩＴＴ １２週間並行群間集団に対して実施した。
１．７．３．４．４ サブグループごとのＳＰＣＤ解析
主要評価項目を、ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ手法を用いて、ｍＩＴＴ集団に対して以下の各カテゴリーにより定義されるサブグループを使用して解析した。
・年齢群（４５歳未満、４５歳以上）
・性別（男性、女性）
・ベースラインのＭＣＣＢ複合スコア（３０未満、３０以上）
・ベースラインのベンゾジアゼピン／ＳＳＲＩ／ＳＳＮＩの薬物併用
・統合失調症（２０年未満、２０年以上）及び残遺型統合失調症（４年未満、４年以上）の発症
１．７．３．４．５ ベースラインの併用薬による治療効果
ＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質であると考えられる向精神薬（抗うつ薬、抗精神病薬）（アリピプラゾール、リスペリドン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン及びベンラファキシン）を併用している患者のサブグループ、ならびにＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質ではないと考えられる向精神薬を併用しているサブグループに対して、主要評価項目（ＮＳＡ－１６合計スコア）の解析を実施した。ＡＮＣＯＶＡ解析（ＬＯＣＦ）を、ｍＩＴＴ（ステージ１）及びｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用して行った。
さらに、ＣＹＰ２Ｄ６の基質であるベータ遮断薬の併用を、心血管系関連ＡＥ、転倒などのＴＥＡＥについて解析した。ＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質と考えられるベータ遮断薬を併用している患者のサブグループに対して、及びＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質ではないベータ遮断薬を服用している患者に対して、解析を行った。
１．７．３．４．６ ＮＳＡ－１６バンドパスフィルタ解析
バンドパスフィルタリングは、妥当性のない高レベルまたは低レベルのプラセボ反応を生じる試験施設からのデータをフィルタリングして除去する統計学的手法であり、これにより、より正確な効果量及びプラセボからの実薬のより優れた分離（有効である場合）が得られる（Ｔａｒｇｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；２４（８）：１１８８－１１９５）。ベースラインからのＮＳＡ－１６合計スコアの変化量（実測データ上）を、１つのバンドパスフィルタ（０超または－７未満）を使用して解析した。各施設のベースラインスコアからのＮＳＡ－１６の平均変化量を算出し、バンドパスフィルタ閾値の境界を超えるスコアであった施設を情報価値がないと見なし、解析から除外した。バンドフィルタを適用後、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量をＳＰＣＤ手法（ｍＩＴＴ）を使用して、１２週間並行群間集団に対して解析した。
１．７．４ 薬物動態及び薬力学的解析
ベースライン（１日目）、来院４（６週目）及び来院７（１２週目／ＥＴ）時点で収集した血液試料から得たｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿中濃度を、総合的に及びＣＹＰ２Ｄ６代謝能の群ごとに記述的に要約した。ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ及びＱについて、ＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の推定を実施した。予測されたＰＫパラメータについても、総合的に及び代謝能の群ごとに記述的に要約した。
ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ及びＱの推定ＰＫパラメータとＮＳＡ－１６のベースラインからの変化量との間の相関を示した。
スクリーニング時、６週目、１２週目にＳＧＡ濃度を評価するための採血を実施し、血漿中濃度から得られた結果を記述的に要約した。
１．７．５ 安全性解析
別途明記されない限り、以下の治療群を使用して、数及びパーセント（例えば、ＡＥ）の要約を含む安全性解析を示した：
・プラセボ／プラセボ：試験中にプラセボ／プラセボを投与された患者。プラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化されたが、ステージ１で脱落した患者は、この集団に含まれていないことに留意されたい。代わりに、これらを「全プラセボ」治療群としてまとめた。
・ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ：試験の全期間にわたりｄ６－ＤＭ／Ｑを投与された患者。
・プラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ：プラセボからｄ６－ＤＭ／Ｑに切り替えた患者。この群をさらに、プラセボ服用中に生じたデータとｄ６－ＤＭ／Ｑ服用中に生じたデータに分けた。
・全プラセボ：これには、患者がプラセボを投与されたステージのデータを含めた。
・全ｄ６－ＤＭ／Ｑ：これには、患者がｄ６－ＤＭ／Ｑを投与されたステージのデータを含めた。
定量的な要約（例えば、ＥＣＧ、臨床検査）については、全プラセボ群及び全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群は含めなかった。
１．７．５．１ 有害事象
ＡＥは、ＩＣＨ国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）第１８．１版を使用してコード化した。ＴＥＡＥ、中止に至ったＡＥ、治療関連ＡＥ、及びＳＡＥの表形式の要約を、器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語（ＰＴ）ごとにまとめた。ｄ６－ＤＭ／Ｑのみ、またはプラセボのみを服用し、同一のＳＯＣまたはＰＴ内に複数のＡＥを有した患者は、ＭｅｄＤＲＡのレベル内で１回のみカウントした。プラセボからｄ６－ＤＭ／Ｑに切り替え、両方の試験ステージで同じＡＥが起こった患者の場合は、プラセボとｄ６－ＤＭ／Ｑの両方でカウントした。
１．７．５．２ 臨床検査評価
血液学的検査、生化学的検査、及び尿検査の評価を、ベースラインからの変化量及びベースラインからの変化率を使用して、来院ごと及びステージごとに記述的に要約した。範囲外値はシフトテーブルによって評価した。各値は、中央検査機関から提供された正常範囲に基づいて、低値、正常値、または高値として評価した。各シフトの組み合わせの頻度を治療群ごとに示した。
シフトテーブルは、ステージごとに、また安全性に関する１２週間並行群間集団（プラセボ／プラセボ及びｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ）に対して作成した。両方のステージにおいて、ｄ６－ＤＭ／Ｑを服用した患者をプラセボを服用した患者と比較した。ステージ１のシフトテーブルには安全性集団の全患者を含めたが、ステージ２のシフトテーブルには再ランダム化された患者のみを含めた。全てのシフトテーブルのベースラインは、各ステージの初回投与前の最終評価とした。
ベースライン以降のいずれかの時点でＰＣＳ基準を満たす患者の数及びパーセントを治療群ごとに要約した。
試験期間にわたって、治験実施計画書に言及されていないいくつかの臨床検査が実施された可能性がある。これらの検査は要約しないこととしたが、一覧表に含めることとし、治験実施計画書外の検査としてフラグを付けることとした。
１．７．５．３ 心電図
ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ持続期間、ＱＴ間隔（未補正）、及びＱＴｃＦの定量的パラメータは、中央判定者が報告した。各パラメータについてベースラインからの変化量及びベースラインからの変化率を算出し、治療群ごとに要約した。さらに、ベースライン時、６週目、及び１２週目の投与前後のＥＣＧを記録したため、これらの来院時における投与前から投与後の変化量を要約した。
ＰＣＳ基準を満たす患者の数及びパーセンテージを治療群ごとに要約した。ベースライン以降のいずれかの時点について、及び来院ごとに要約を行った。ＱＴｃＦについては、男女別々に評価した。患者を、適格とした全てのカテゴリーに含めた。
ＥＣＧの総合的な解釈を、正常または異常であった数及びパーセンテージごとに要約した。これらの要約には、心臓病専門医の解釈（すなわち、中央心電図）を使用した。全ての解釈及び対応する詳細を患者ごとに一覧表にした。
１．７．５．４ バイタルサイン
患者が仰臥位／半横臥位となったときから要約したパラメータには、ＳＢＰ、ＤＢＰ、及びＨＲが含まれた。これらの測定値を２回記録したため、２回の測定値の平均をとり、以下に挙げる全ての要約に使用した。体重も要約した。これらのパラメータを、ＥＣＧパラメータと同様の方法で、ベースラインからの変化量及びベースラインからの変化率によって要約した。
バイタルサインもまた、ＰＣＳ基準によって評価した。ベースライン以降のいずれかの時点で、確立された基準を満たす患者をカウントした。バイタルサインのパラメータは全て、患者ごとの一覧表に含めた。
１．７．５．５ 身体検査及び神経学的検査
身体検査及び神経学的検査を、評価のためにスクリーニング時のみ予定し、患者ごとの一覧表に示した。
１．７．５．６ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
Ｃ－ＳＳＲＳのスコア付けを以下の指標を使用して解析した：
・念慮の重症度：念慮のタイプに関する５つの質問の各々（はい／いいえ）
・最も重度の念慮の強度：５つの強度項目の合計
・自殺行動のタイプ：４つの自殺行動のタイプの各々（はい／いいえ）
・自殺行動：自殺行動に関する質問
・実際の致死性：最も致死的な企図に関する実際の致死性についての質問（０～５段階）
・致死可能性：最も致死的な企図に関する致死可能性についての質問（０～２段階）
はい／いいえで回答した上記の個々の質問について、治療群及び来院ごとに要約した。最も強いまたは重度の念慮の強度を、治療群及び来院ごとに記述的に要約した。順序回答を含む項目は、記述統計、数及びパーセンテージによって要約した。個々の文章の記述（いくつかの質問の一部として含まれる）を含む全てのＣ－ＳＳＲＳデータを、患者ごとの一覧表に含めた。
１．７．５．７ Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
ＳＡＳの個別項目及び合計スコアを要約した。男女別に、また男女全体で、治療群ごと、及び来院ごとに記述統計を示した。各項目について、ベースライン～６週目及びベースライン～１２週目の各スコア（０～４）の患者の数及びパーセントのシフトテーブルを、全体で及び男女別で要約した。
１．７．５．８ Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）
ＢＡＳの客観的症状の評価、主観的症状の自覚の程度、主観的症状の苦痛、及び包括的臨床評価、ならびに合計スコアを要約した。男女別に、また男女全体で、治療群ごと、及び来院ごとに記述統計を示した。ベースライン～６週目及びベースライン～１２週目について、合計スコア及び包括的臨床評価の患者の数及びパーセントのシフトテーブルを、男女別に、また男女全体で示した。
１．７．５．９ 異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
ＡＩＭＳの各下位尺度のスコアを、男女別に、また男女全体で、治療群ごと、及び来院ごとの記述統計を使用して要約した。ベースライン～６週目及びベースライン～１２週目について、合計スコア及び包括的臨床評価の患者の数及びパーセントのシフトテーブルを、男女別に、また男女全体で示した。
１．７．６ サンプルサイズの決定
サンプルサイズの算出を、Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９８８；４５（９）：７８９－７９６）及びＢｕｃｈａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２０１５；４１（４）：９００－９０８）などの公表されている試験に基づいて、主要評価項目の二変量正規分布を仮定して実施した。ステージ１及び２の治療差はいずれも－２．５と仮定し、薬物群及びプラセボ群の標準偏差は５に等しいと仮定した（－０．５の効果量）。さらに、患者の８２％がステージ１を完了し、プラセボに割り付けられたこれらの患者の７０％がプラセボノンレスポンダーであり、これらの患者の９１％がステージ２を完了すると仮定した。ステージ１で１：２の比率（実薬：プラセボ）でランダム化された患者１２０名のサンプルサイズは、このＳＰＣＤ試験では、両側の第一種の過誤α＝０．０５で約８０％の検出力を有したであろう。両方のステージの効果量を－０．４２５と仮定した場合、検出力は約７０％であったであろう。
１．７．７ 統計／解析に関する事項
１．７．７．１ 共変量の調整
本試験では、解析に使用した計画時及び実際の共変量及び方法に差はなかった。
１．７．７．２ 脱落または欠測データの取扱い
欠測データの取扱いは、パラメータ及び解析によって異なっていた。「観察された症例」に対して行われた解析（ＭＭＲＭ解析など）は、以下の補完規則のいずれにも従わなかったことに留意されたい。考慮事項については下記を参照されたい：
・ベースライン値の欠測はいずれの状況においても補完しなかった。
・ＳＰＣＤ及びステージごと及び来院ごとの有効性解析（観察された症例の解析を除く）については、欠測データを試験ステージ内のＬＯＣＦにより補完した。ステージ２のデータがない患者については補完を行わなかった。
・ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団の有効性解析にはＬＯＣＦアプローチも使用した。これは、ベースライン以降に観察された最後の非欠測値が各来院日に繰り越されたことを意味する。
１．７．７．３ 中間解析及びデータモニタリング
本試験ではデータモニタリング安全委員会を設立せず、また中間解析は計画も実施もしなかった。
１．７．７．４ 多施設試験
本試験で収集したデータは全体として解析した。
１．７．７．５ 多重比較／多重性
複数の副次的転帰指標を試験するための調整は行わなかった。いくつかの有意な結果が偶然のみによって生じた可能性があるため、単独の有意差については必要以上の検討は行わず、むしろ有意差のパターン及び主要評価項目解析とのそれらの整合性に基づいて解釈を行った。
１．７．７．６ 患者の「有効性部分集団」の使用
プラセボ群とｄ６－ＤＭ／Ｑ治療群の両方から複数の評価者がいた全ての患者を除外して事後解析を実施し、試験全体を通じて同一の評価項目を評価する複数の評価者の使用に対する、単一評価者の使用の影響を評価した。この解析の結果をセクション３．４．１．４．１に示す。
１．７．７．７ サブグループの検討
有効性のサブグループ解析に使用した因子を、セクション１．７．３．４．４に記載した。このカテゴリーには、年齢、性別、ベースラインのＭＣＣＢ複合スコア、ベースラインのベンゾジアゼピン／ＳＳＲＩ／ＳＳＮＩの薬物併用、及び統合失調症の発症が含まれた。
１．８ 試験の実施または計画された解析に関する変更
１２週間並行群間ＡＮＣＯＶＡを、セクション１．７．３．４．１の全有効性評価項目について規定したが、ＮＳＡ－１６に関連する有効性評価項目についてのみ実施した。これは、類似した１２週間並行群間ＭＭＲＭをセクション１．７．３．３．３に規定した通りに実施しており、ＭＭＲＭが好ましい方法であるためである。
データベースロック後、１名の治験責任医師（施設１１７、首席治験医師）が、データベースロック前に修正されなかった一部のデータ入力エラーが施設で確認されたことを伝達した。これらの不一致について調査し、当該変更は有効性結果またはデータの全体的な完全性に影響を及ぼさず、安全性の懸念がないと結論付けたことから、データベースの解錠及び再ロックは行わなかった。逸脱報告書は、ＳＯＰに従って試験マスターファイルに保管した。
２ 試験患者
２．１ 患者の内訳
患者全体の内訳を表４に要約し、ｍＩＴＴ集団の患者の内訳を図３に示す。スクリーニングした２８６名の患者のうち、１４５名の患者をステージ１に登録し、ランダム化した。ランダム化した患者１４５名のうち、ステージ１では患者４８名をｄ６－ＤＭ／Ｑに、患者９７名をプラセボにランダム化した。患者１名はプラセボにランダム化されたが、試験薬は投与されなかった。ランダム化した全患者について、合計１２３名の患者がステージ１を完了し（ｄ６－ＤＭ／Ｑ：患者４３名；プラセボ：患者８０名）、残りの患者２１名がステージ１の期間中に中止した。ｍＩＴＴ集団については、このうち患者４７名がステージ１でｄ６－ＤＭ／Ｑを投与され、患者４２名がステージ２に移行し、ｄ６－ＤＭ／Ｑが継続投与され、一方、患者８０名がステージ１でプラセボを投与され、６６名がステージ２に移行し、再度ランダム化された（ｄ６－ＤＭ／Ｑ：患者３２名、プラセボ：患者３４名）。ステージ１終了時、プラセボ群では患者６４名がノンレスポンダー（ＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％未満の低下）、患者３名がレスポンダー（ＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％以上の低下）であり、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群では４２名がノンレスポンダー、５名がレスポンダーであった。
全体として、ランダム化された全患者については、患者１１８名が試験を完了した（ステージ１及び２でｄ６－ＤＭ／Ｑ：患者４２名、ステージ１及び２でプラセボ：患者３７名、ステージ１がプラセボでステージ２がｄ６－ＤＭ／Ｑ：患者３９名）。試験中止した患者２７名（１８．６％）のうち、１０名はＡＥによるものであり、８名は患者による中止、４名は追跡不能、３名は試験薬の服薬不遵守による中止、１名は医師の判断による中止、及び１名は記載されていないその他の理由（複数可）による中止であった。中止の理由は投与群間で類似していた。
Figure 2022526101000011
３ 有効性の評価
３．１ 解析したデータセット
解析集団を治療群ごとに表５に要約する。試験開始時にランダム化された患者１４５名のうち、１３２名がＩＴＴ集団に含まれ、１４４名が安全性集団に含まれ、１１０名がＰＰ集団に含まれた。ランダム化された患者のうち、患者１２７名がｍＩＴＴ集団の基準を満たし、ステージ１のｍＩＴＴ集団に含まれた。患者計１０８名がステージ２のＩＴＴ集団、及びステージ２のｍＩＴＴ集団に含まれた。ｍＩＴＴ集団に含まれる患者の内訳を図３に示す。
本試験において解析した全データセットについて、各集団の患者基準をセクション１．７．２に記載する。
Figure 2022526101000012
３．２ 人口統計学的特性及び他のベースライン特性
３．２．１ 人口統計学
ステージ１のｍＩＴＴ集団のベースライン特性及び人口統計学的特性を表６に要約する。登録時の平均（ＳＤ）年齢は４５．５（１１．１９）歳であった。ｍＩＴＴ集団は、８８名の男性患者（６９．３％）及び３９名の女性患者（３０．７％）であった。ｍＩＴＴ集団に含まれた患者の大半は、黒人（患者６９名［５４．３％］）または白人（患者４８名［３７．８％］）であった。ベースライン特性及び人口統計学的特性は治療群間で類似していた。ｍＩＴＴ １２週間並行群間及び安全性集団の人口統計学的特性及びベースライン特性は、表６に見出されるｍＩＴＴ集団と治療群間で同程度であった。
Figure 2022526101000013
Figure 2022526101000014
３．２．２ 病歴
本試験で調査されている集団に起因して、病歴について最も多く報告されたＳＯＣ及びＰＴは、それぞれ精神障害（患者１４４名［１００．０％］）及び残遺型統合失調症（患者１４４名［１００．０％］）であった。次に高頻度に報告された患者の病歴のＰＴは高血圧であった（プラセボ群で患者３５名［３６．５％］、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で患者１２名［２５．０％］）。
３．２．３ 前治療薬及び併用薬
表６７に、安全性集団について、解剖学的治療サブグループ及び基本語ごとに前治療薬を示す。表６８に、安全性集団について、解剖学的治療サブグループ及び基本語ごとに併用薬を示す。表１７～９４は付録１に含まれている。
安全性集団について、ベースラインのＳＧＡの併用を表１７に要約した。プラセボ治療群及びｄ６－ＤＭ／Ｑ治療群の患者によってベースライン時に最も頻繁に使用されたＳＧＡは、アリピプラゾール（プラセボが１６．７％、ｄ６－ＤＭ／Ｑが３１．３％）、オランザピン（プラセボが２７．１％、ｄ６－ＤＭ／Ｑが２５．０％）、及びリスペリドン（プラセボが２６．０％、ｄ６－ＤＭ／Ｑが２０．８％）であった。
３．２．４ 他のベースライン特性
ｍＩＴＴ集団における有効性指標に関するステージ１でのベースライン値を要約し、表７に示す。ベースライン値は２治療群間で同程度であった。
ｍＩＴＴ試験集団におけるプラセボノンレスポンダー及びプラセボレスポンダーに関するステージ２のベースラインの有効性評価を、それぞれ表１９及び表２０に示す。
Figure 2022526101000015
Figure 2022526101000016
３．３ 治療の遵守状況の測定
試験薬の服薬遵守状況を、安全性集団について表８に要約して示す。各治療群の患者の大半は、予定用量の８０～１２０％を服用し、遵守していると見なされた。
Figure 2022526101000017
Figure 2022526101000018
３．４ 有効性結果及び個別患者データの作表
３．４．１ 有効性の解析
３．４．１．１ 主要有効性評価項目（１６項目の陰性症状評価［ＮＳＡ－１６］合計スコア）
３．４．１．１．１ 主要解析
主要有効性解析は、プラセボに対するｄ６－ＤＭ／ＱについてのＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量のＳＰＣＤ解析であった。ｍＩＴＴ集団を使用したＳＰＣＤ解析によるＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量において、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑで数値的に高い改善が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－１．７９、ｐ＝０．０７３、表９）。ステージ１（並行群間デザインを模倣）では、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－５．０（５．６４）、プラセボで－３．４（５．５４）であり、ＬＳ平均治療差は－１．７９（９５％ＣＩ －３．８６，０．２９、ｐ＝０．０９１）となった。ｄ６－ＤＭ／Ｑまたはプラセボにランダム化されたプラセボノンレスポンダーのみを含むステージ２では、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－３．７（６．４１）、プラセボで－２．４（５．８８）であり、ＬＳ平均治療差は－１．２８（９５％ＣＩ －４．３９，１．８３、ｐ＝０．４１３、図４）となった。
Figure 2022526101000019
Figure 2022526101000020
３．４．１．１．２ 感度解析
異なる統計解析方法（ＳＵＲ法［ＬＯＣＦ］及びＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡを用いたＳＰＣＤ［ＬＯＣＦ］）、ならびに異なる解析集団（ＰＰ集団）を使用した、主要評価項目に対する感度解析により、主要解析の所見が実証された。さらに、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間で、ｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的に有意な治療差が、ＳＵＲ法（ｐ＝０．０４８、表２３）及びＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ（ｐ＝０．０４２、表２４）のいずれにおいても認められたが、ＰＰ集団を使用したものでは認められなかった（表２５）。結果の要約を表１０に示す。
Figure 2022526101000021
３．４．１．１．３ １２週間の解析
２ステージのＳＰＣＤの代わりに従来の１２週間並行比較デザインを模倣した、両方のステージでランダム化され同じ治療割り付けに維持された（または早期中止した）患者コホートのＮＳＡ－１６合計スコアの変化量を解析したところ、ｄ６－ＤＭ／Ｑ治療とプラセボ治療との間に差は示されなかった。ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で－６．６（７．８１）、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団のプラセボ／プラセボ群で－７．０（７．７１）であった。
同様の結果が、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用したＡＮＣＯＶＡ（ＬＯＣＦ）で解析した場合、またはＰＰ １２週間並行群間集団を使用したＭＭＲＭ（実測データ）で解析した場合に認められた。
３．４．１．１．４ サブグループ解析
主要評価項目を、ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ ＳＰＣＤ手法を用いて、ｍＩＴＴ集団に対して以下の各カテゴリーにより定義されるサブグループを使用して解析した。
・年齢群（４５歳未満、４５歳以上）
・性別（男性、女性）
・ベースラインのＭＣＣＢ複合スコア（３０未満、３０以上）
・ベースラインのベンゾジアゼピン（表６９）、ＳＮＲＩ（表７０）、またはＳＳＲＩ（表７１）の薬物併用
・統合失調症（２０年未満、２０年以上）及び残遺型統合失調症（４年未満、４年以上）の発症
年齢、性別、ベースラインのＭＣＣＢ複合スコア、ベースラインの併用薬の使用、または統合失調症及び残遺型統合失調症の発症によるサブグループ解析について、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間に意味のある治療効果の差は認められなかった。
３．４．１．１．５ バンドパスフィルタ解析
主要評価項目を１つのバンドパスフィルタを使用して解析した。このフィルタは、プラセボについて、境界を超えた（０超または－７未満）ベースラインスコアからのＮＳＡ－１６の平均変化量を有する施設を解析から除外した。この解析の結果、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析でｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的に有意な治療差が示された（ＳＰＣＤ加重ＯＬＳ Ｚ統計量＝－２．２５、ｐ＝０．０２５、表２６）。
ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団に対して実施した同様の解析の結果を表２７に示す。
３．４．１．２ 副次的評価項目
３．４．１．２．１ 陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
ＰＡＮＳＳの解析には、３０項目全ての合計スコア及びこれら３０項目から派生した様々な下位尺度が含まれており、それらには、陰性下位尺度（Ｎ１～Ｎ７）、陽性下位尺度（Ｐ１～Ｐ７）、総合精神病理下位尺度（Ｇ１～Ｇ１６）、向社会的因子（Ｇ１６、Ｎ２、Ｎ４、Ｎ７、Ｐ３、及びＰ６）、Ｍａｒｄｅｒ陰性因子（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ６、Ｇ７、及びＧ１６）、ならびに興奮成分（Ｐ４、Ｐ７、Ｇ４、Ｇ８、及びＧ１４）が含まれる。ＰＡＮＳＳ合計スコア及び下位尺度の結果の要約を表１１に示す。
Figure 2022526101000022
３．４．１．２．１．１ ＰＡＮＳＳ合計スコア
ＰＡＮＳＳ合計スコアは３０～２１０の範囲であり、スコアが高いほど症状の重症度が高いことを示している。主要ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析によるＰＡＮＳＳ合計スコアにおいて、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間にｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－２．２５、ｐ＝０．０２５、表２８）。ステージ１では、ＰＡＮＳＳ合計スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－４．７（６．９８）、プラセボで－２．５（６．５０）であり、ＬＳ平均治療差は－２．３６（９５％ＣＩ －４．７７，０．０６、ｐ＝０．０５５）となった。ｄ６－ＤＭ／Ｑまたはプラセボにランダム化されたプラセボノンレスポンダーのみを含むステージ２では、ＰＡＮＳＳ合計スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－４．０（７．７１）、プラセボで－１．４（７．６４）であり、ＬＳ平均治療差は－２．５３（９５％ＣＩ －６．５１，１．４５、ｐ＝０．２０９、図５）となった。ｍＩＴＴ集団を使用したＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ ＳＰＣＤ（ｐ＝０．０２４、表３６）及びＰＰ集団を使用したＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析（ｐ＝０．０２２、表３８）で同様の結果が認められた。
ＰＡＮＳＳ合計スコアのベースラインからの変化量の解析を、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団については表７６に、ＰＰ １２週間並行群間集団については表３９に要約する。
３．４．１．２．１．２ ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度
陰性下位尺度はＰＡＮＳＳの７項目から構成されており、スコアは７～４９の範囲であり、スコアが高いほど陰性症状の重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団（図６）及びＰＰ集団（ｐ＝０．０１９、表４０）において、主要ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析によるＰＡＮＳＳ陰性下位尺度にて、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間にｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－２．２０、ｐ＝０．０２７、表３０）。ｍＩＴＴ集団におけるＡＮＣＯＶＡ ＳＰＣＤ解析で同様の結果が認められた（ｐ＝０．０１９、表４１）。
ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアのベースラインからの変化量の解析を、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団については表４２に、ＰＰ １２週間並行群間集団については表４３に要約する。
３．４．１．２．１．３ ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子はＰＡＮＳＳの７項目から構成されており、スコアは７～４９の範囲であり、スコアが高いほど統合失調症の陰性症状の重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団（図７）及びＰＰ集団（ｐ＝０．０１９、表４４）において、主要ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析によるＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子にて、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間にｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－２．２６、ｐ＝０．０２４、表３２）。ｍＩＴＴ集団におけるＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析で同様の結果が認められた（ｐ＝０．０１９、表４５）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性下位尺度スコアのベースラインからの変化量の解析を、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団については表４６に、ＰＰ １２週間並行群間集団については表４７に要約する。
３．４．１．２．１．４ ＰＡＮＳＳ向社会的因子
ＰＡＮＳＳ向社会的因子はＰＡＮＳＳの６項目から構成されており、スコアは６～４２の範囲であり、スコアが高いほど特定の陰性症状の重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団（図８）において、主要ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析によるＰＡＮＳＳ向社会的因子にて、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間にｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－２．６０、ｐ＝０．００９、表３４）。ｍＩＴＴ集団におけるＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析で同様の結果が認められた（ｐ＝０．００７、表４８）。
ＰＡＮＳＳ向社会的因子スコアのベースラインからの変化量の解析を、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団について表４９に要約する。
３．４．１．２．１．５ ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度
陽性下位尺度はＰＡＮＳＳの７項目から構成されており、スコアは７～４９の範囲であり、スコアが高いほど統合失調症の陽性症状の重症度が高いことを示す。ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析（表２９）、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析（表５０）、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析（表５１）により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間でＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアに有意差は認められなかった。
３．４．１．２．１．６ ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度
総合精神病理下位尺度はＰＡＮＳＳの１６項目から構成されており、スコアは１６～１１２の範囲であり、スコアが高いほど統合失調症の重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団を使用したＳＰＣＤ解析によるＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアのベースラインからの変化量において、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑで数値的に高い改善が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－１．９３、ｐ＝０．０５４）。ステージ１では、ベースラインスコアからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－１．７（４．０４）、プラセボで－０．７（３．２１）であり、ＬＳ平均治療差は－１．１４（９５％ＣＩ －２．４０，０．１３、ｐ＝０．０７７）となった。ステージ２では、ベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－１．３（５．１０）、プラセボで０．０（５．１４）であり、ＬＳ平均治療差は－１．４０（９５％ＣＩ －３．９９，１．１９、ｐ＝０．２８４）となった（表３１）。ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡを使用した解析（表３７）及びｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した解析（表３５）において同様の傾向が示され、ｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析で見られた（ｐ＝０．０２８）。
３．４．１．２．１．７ ＰＡＮＳＳ興奮成分
興奮成分はＰＡＮＳＳの５項目から構成されており、スコアは５～３５の範囲であり、スコアが高いほど症状の重症度が高いことを示す。ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間でＰＡＮＳＳ興奮成分に有意差は認められなかった。
３．４．１．２．１．８ ＰＡＮＳＳレスポンダー解析
ｍＩＴＴ集団を使用したＳＰＣＤ解析により、及びｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用したＧＥＥ解析により、ＰＡＮＳＳ合計スコアがベースラインから２０％低下した患者の割合を解析することによって治療効果を評価した。これらの解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間に統計学的有意差は認められなかった。
また、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子及びＰＡＮＳＳ陰性下位尺度について、同じ閾値（ベースラインから２０％低下）を使用して事後解析を実施した（データは示さず）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子がベースラインから２０％低下した患者の割合は、両方のステージにおいて、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群がプラセボと比較して統計学的に有意に高かった（ステージ１：２１．３％対１６．３％、ステージ２：２７．３％対３．３％、ＳＰＣＤ ｐ＝０．０１２）。
ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度がベースラインから２０％低下した患者の割合は、両方のステージにおいて、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群がプラセボと比較して高かった（ステージ１：２３．４％対１３．８％、ステージ２：２１．２％対１０％、ＳＰＣＤ ｐ＝０．０５４）。
３．４．１．２．２ ＮＳＡ－１６：全般陰性症状、機能の全般レベル、５因子ドメイン、及びＮＳＡ－４
３．４．１．２．２．１ 全般陰性症状の評定
ＮＳＡ－１６の全般陰性症状の評定は、１～７段階の陰性症状の重症度の総合的な印象に基づく単一のスコアであり、スコアが高いほど重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団の主要ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析によるＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定において、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間にｄ６－ＤＭ／Ｑ群に有利な統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－２．２３、ｐ＝０．０２６、表５２）。ステージ１では、ＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定のベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－０．４（０．６８）、プラセボで－０．２（０．６５）であり、ＬＳ平均治療差は－０．１７（９５％ＣＩ －０．４０，０．０７、ｐ＝０．１６７）となった。ｄ６－ＤＭ／Ｑまたはプラセボにランダム化されたプラセボノンレスポンダーのみを含むステージ２では、ＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定のベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで－０．５（０．７６）、プラセボで－０．１（０．５２）であり、ＬＳ平均治療差は－０．２９（９５％ＣＩ －０．６１，０．０３、ｐ＝０．０７９、図９）となった。ＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡで同様の結果が認められた（ｐ＝０．０１６、表５３）。
ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用したＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定のベースラインからの変化量の解析を、表５４（ＭＭＲＭ解析）及び表５５（ＡＮＣＯＶＡ）に要約する。
３．４．１．２．２．２ 機能の全般レベル
機能の全般レベルは、患者の機能レベルの総合的な評価を提供する１～７の尺度での単一のスコアであり、より高いスコアは機能の重度の障害を示す。ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間でＮＳＡ－１６の機能の全般レベルのスコアに有意差は認められなかった。
３．４．１．２．２．３ ＮＳＡ－４合計スコア
ＮＳＡ－４合計スコアはＮＳＡ－１６の項目２、５、８、及び１３から構成され、臨床医が統合失調症の陰性症状の重症度を迅速に判定することができる。これらの項目は以下の行動：発話量の限定（２）、感情の範囲の減少（５）、社会的意欲の低下（８）及び趣味及び関心の低下（１３）に焦点を当てている。ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間でＮＳＡ－４合計スコアに有意差は認められなかった。
３．４．１．２．２．４ ＮＳＡ－１６因子ドメイン
ＮＳＡ－１６の項目は５因子モデルを使用して陰性症状を記述するためにグループ化され、以下のドメイン：コミュニケーション（項目１、２、３、及び４）、感情／情緒（項目５、６、及び７）、社会的関与（項目８、９、及び１０）、動機付け（項目１１、１２、１３、及び１４）、ならびに精神遅延（項目１５及び１６）が含まれる。ｍＩＴＴ集団を使用したＳＰＣＤ解析またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析では、ＮＳＡ－１６の５因子ドメインのいずれにおいても、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間に有意差は認められなかった。
ドメインごとの結果は以下のように決定した：
・コミュニケーション：ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析；ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析
・感情／情緒：ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析；ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析
・社会的関与：ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析；ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析
・動機付け：ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析；ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析
・精神遅延：ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析、ｍＩＴＴ集団を用いたＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析；ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析
３．４．１．２．３ 変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）
ＰＧＩ－Ｃを使用して、ベースラインに対する６週目時点（ステージ１）、及び来院４（ステージ１の終了時）に対する１２週目時点（ステージ２）の治療応答の患者の印象度を、１＝著明改善～７＝著明悪化で評価した。ｍＩＴＴ集団に対するステージごとのカテゴリカル応答の要約を求めた。実測データに対するＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群とプラセボ群との間でＰＧＩ－Ｃスコアに統計学的有意差は認められなかった（ＳＰＣＤ ｐ＝０．１７０）。ステージ１では、症状の変化を「中等度改善」または「著明改善」と評定したのは、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者が２７．７％であり、それに対してプラセボは２４％であった。ステージ２では、１２週目の症状が「中等度改善」または「著明改善」と報告したのは、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者が３４．４％であり、それに対してプラセボは１３．３％であった（図１０、ＳＰＣＤ ｐ＝０．１７０）。ステージごとの比例オッズ回帰を使用したＰＧＩ－Ｃの解析を、ｍＩＴＴ集団について要約する。
ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析を、ＰＧＩ－Ｃスコアについては表２１に、ステージごとの比例オッズ回帰については表２２に示す。１２週目にベースラインと比較して「中等度改善」または「著明改善」と評定した患者の割合は、ｍＩＴＴ １２週間並行群間比較集団において、ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で３３．３％（１４／４２）、プラセボ／プラセボ群で１８．８％（６／３２）であった（比例オッズ回帰によりｐ＝０．１５８）。
３．４．１．２．４ 変化の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｓスコアは１～７の範囲であり、スコアが高いほど疾病の重症度が高いことを示す。ｍＩＴＴ集団におけるベースライン時のＣＧＩ－Ｓスコアの平均値（ＳＤ）は、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群及びプラセボ群でそれぞれ３．７（０．７４）及び３．９（０．７４）であった。ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間でＣＧＩ－Ｓスコアに有意差は認められなかった。
３．４．１．２．５ 変化の臨床全般印象度（ＣＧＩ－Ｃ）
ＣＧＩ－Ｃを使用して、ベースラインに対する６週目時点（ステージ１）、及び来院４（ステージ１の終了時）に対する１２週目時点（ステージ２）の精神疾患における変化の全般印象度を、１＝著明改善～７＝著明悪化で評価した。ｍＩＴＴ集団について、ステージごとのカテゴリカル応答の要約を求めた。ｍＩＴＴ集団についての実測データまたはステージごとの比例オッズ回帰に対するＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群とプラセボ群との間に統計学的有意差は認められなかった。ステージ１では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群の４８．９％（２３／４７）の患者、プラセボ群の３５．９％（２８／７８）の患者が、ＣＧＩ－Ｃで「軽度改善」、「中等度改善」または「著明改善」と評定され、ステージ２では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群の４３．７％（１４／３２）の患者、プラセボの３６．７％（１１／３０）の患者が、ＣＧＩ－Ｃで「中等度改善」または「著明改善」と評定された（ＳＰＣＤ ｐ＝０．０５７）。
ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団及びＰＰ １２週間並行群間の解析結果は類似しており、ＣＧＩ－Ｃスコアに群間の統計学的有意差は認められなかったが、ＰＰ集団を使用したＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡでは群間の統計学的有意差が認められた（ＳＰＣＤ ｐ＝０．０４４）。
３．４．１．２．６ 統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
ＣＤＳＳスコアは０～２７の範囲であり、より高いスコアはうつ病の重度の症状を示している。本試験では、スコアが６未満の患者のみを含めた。全体として、本試験に登録された患者はベースライン時のＣＤＳＳスコアが低く、ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者の平均（ＳＤ）スコアは１．１（１．３４）であり、ステージ１でプラセボにランダム化された患者では０．９（１．３１）であった。ＳＰＣＤ ＭＭＲＭ解析（表５６）、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析（表５７）、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析（表５８）により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間でＣＤＳＳスコアに有意差は認められなかった。１２週目時点のＣＤＳＳスコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団において、ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で－０．２（１．２７）、プラセボ／プラセボ群で－０．４（０．９９）であった（表５８）。
３．４．１．２．７ ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知機能評価バッテリー（ＭＣＣＢ）
ＭＣＣＢ複合スコアは０～７０の範囲であり、スコアが高いほど認知症状の重症度が低いことを示している。ｍＩＴＴ集団を使用したＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析によるＭＣＣＢ複合スコアのベースラインからの変化量において、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑで数値的に良好な改善が認められた（ＳＰＣＤ加重ＯＬＳ Ｚ統計量＝１．７８、ｐ＝０．０７４、表６３）。ステージ１では、ＭＣＣＢ複合スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで１．２（５．１１）、プラセボで１．６（４．５５）であり、ＬＳ平均治療差は－０．１２（９５％ＣＩ －１．８８，１．６４、ｐ＝０．８９３）となった。ステージ２では、ＭＣＣＢ複合スコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで１．６（３．７１）、プラセボで－１．６（４．０６）であり、ＬＳ平均治療差は３．２１（９５％ＣＩ １．１１，５．３０、ｐ＝０．００３）となった。ＰＰ集団を使用した同様の解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が示された（ｐ＝０．０４６、表６４）。
ＭＣＣＢ複合スコアのベースラインからの変化量のＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析の結果を、ｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用したものについては表６５に、ＰＰ １２週間並行群間集団を用いたものについては表６６に示す。これらの解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ治療とプラセボ治療との間に統計学的有意差は認められなかった。
３．４．１．２．８ 報酬課題に対する労力の支出（ＥＥｆＲＴ）
以下の８つの変数についてＥＥｆＲＴスコアを解析した：
・ベースライン押下速度：被験者にまず、利き手でない方の小指で２１秒間、難しい課題のキーをできるだけ速く押すように促した。値を１秒当たりの平均押下としてコード化した。
・Ｃｈｏｉｃｅ ＲＴ １ｓｔ ５０：最初の５０回の試行中に選択を行う平均反応時間（ミリ秒）。被験者が選択を行った試行のみである。
・完了：最初の５０回の試行中に完了した課題（易しいまたは難しい）の割合。
・１２％ Ｐｒｏｂ．－Ｐｒｏｐ．Ｈｉ Ｅｆｆｏｒｔ Ｏｐｔｓ－１ｓｔ ５０：課題の最初の５０回の試行中に低い（１２％）確率条件に対して難しい課題を選択した割合。
・５０％ Ｐｒｏｂ．－Ｐｒｏｐ．Ｈｉ Ｅｆｆｏｒｔ Ｏｐｔｓ－１ｓｔ ５０：課題の最初の５０回の試行中に中程度（５０％）の確率条件に対して難しい課題を選択した割合。
・８８％ Ｐｒｏｂ．－Ｐｒｏｐ．Ｈｉ Ｅｆｆｏｒｔ Ｏｐｔｓ－１ｓｔ ５０：課題の最初の５０回の試行中に高い（８８％）の確率条件に対して難しい課題を選択した割合。
・Ａｌｌ－Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ Ｈｉ Ｅｆｆｏｒｔ Ｏｐｔｓ－１ｓｔ ５０：課題の最初の５０回の試行中に難しい課題を選択した全割合。
・Ｄｉｆｆ－Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ Ｈｉ Ｅｆｆｏｒｔ Ｏｐｔｓ －１ｓｔ ５０：課題の最初の５０回の試行中に高い確率条件に対して難しい課題を選択した割合の間の差。
ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ解析により、またはｍＩＴＴ １２週間並行群間集団を使用した１２週間解析により、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間に有意差は認められなかった。
３．４．１．２．９ 禁煙
現喫煙者及びｍＩＴＴ １２週間並行群間集団について、ベースラインからの１日当たりの喫煙本数の変化量を評価したところ、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者とプラセボで治療した患者との間に、禁煙に関して意味のある差はなかった。
３．４．１．３ 探索的バイオマーカー
すでに採血したいずれかの来院時に、探索的バイオマーカー解析用の全血試料を収集した。バイオマーカー解析の結果は、入手可能な場合は別個の報告書に示す。
３．４．１．４ 事後解析
３．４．１．４．１ 試験全体を通じて単一評価者が実施した評価
評価者の相違及び定められたアンカーポイントからのずれは、訓練の努力にもかかわらず、長い間、信頼性の高い評定に一貫性がないことの一因となっている。本試験の患者の約３分の１には、試験期間中に主要評価項目及び副次的評価項目を評価した複数の評価者がいた。プラセボ治療群とｄ６－ＤＭ／Ｑ治療群の両方から複数の評価者がいた全ての患者を除外して事後解析を実施し、試験全体を通じて同一の評価項目を評価する単一評価者の使用の影響を評価した。これらの所見を表１２に要約する。
Figure 2022526101000023
比較的小さな患者コホートにもかかわらず、陰性症状に対する正の治療効果は、ＮＳＡ－１６及びＰＡＮＳＳの多くの評価項目にわたって増強された。ステージ１及びステージ２を合算したＳＰＣＤのＮＳＡ－１６合計スコア（ｐ＝０．００４）、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア（ｐ＝０．０１０）、及びＮＳＡ－１６コミュニケーションドメイン（ｐ＜０．００１）において、統計学的に有意な治療的利益が認められた。
ステージ１及びステージ２を合算したＳＰＣＤの合計スコア（ｐ＝０．００８）、陰性下位尺度（ｐ＝０．００９）、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子（ｐ＝０．００７）、総合精神病理スコア（ｐ＝０．０４９）、及び向社会的因子スコア（ｐ＝０．００９）の単一評価者解析においても、主要データ解析で見られた正の治療効果の増大が一貫して示された。
３．４．１．４．２ コミュニケーション及び表出の評価
統合失調症を有する者は、言語的コミュニケーション及び非言語的コミュニケーションの両方における重度の表出障害を有することが多い。このコミュニケーション能力の障害は、適応性のある向社会的行動の障害、社会的孤立、及び引きこもりをもたらす重度の機能障害を引き起こす。ＰＡＮＳＳの特定の因子、ならびにコミュニケーションドメイン及び表出ドメインを測定するＮＳＡ－１６及びＭＣＣＢについて、事後解析を行った。本試験で使用した手段は、参加者が使用した言語的コミュニケーション及び非言語的コミュニケーションの両方を捉える（Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－８）。
ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療した患者には、コミュニケーション及び相互作用に焦点を当てたサブドメインに強い改善傾向が存在する。この総合的な変化パターンは、他者と交流し関わる患者の能力の改善を反映していると考えられており、この障害は統合失調症の陰性症状の特徴の１つであり、これらの患者の社会からの長期引きこもりに関する主要な理由である。これらのコミュニケーションドメインの改善への支持は、ＭＣＣＢの注意／覚醒サブドメイン及びＮＳＡ－１６のコミュニケーション因子ドメインにおいても明らかであった。これらの結果を表１３に示す。
Figure 2022526101000024
Figure 2022526101000025
３．４．２ 個別応答データの作表
以下について、応答データ及びその他の関連試験情報の患者ごとの一覧表を求めた：
・ランダム化スキーム
・中止した患者
・治験実施計画書からの逸脱
・解析から除外した患者
・人口統計学的特性及びベースライン特性のデータ
・併用薬
・服薬遵守状況／薬物濃度
・患者ごとの有効性応答
３．４．３ 薬物用量、薬物濃度、及び応答との関係
３．４．３．１ 薬物用量
ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化または再ランダム化された患者の用量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９ ＱＤを１週間、ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２４／４．９ ＢＩＤを１週間、及びｄ６－ＤＭ／Ｑ－３４／４．９ ＢＩＤを４週間または１０週間の、固定漸増スキームに基づくものであった。安全性集団におけるｄ６－ＤＭ／Ｑの曝露期間を表１４に示す。
Figure 2022526101000026
３．４．３．２ 薬物濃度及びＰＫパラメータの推定値：ｄ６－ＤＭ／Ｑ
ベースライン（１日目）、来院４（６週目）及び来院７（１２週目）時点でのｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、及びＱの血漿中濃度を測定し、代謝能のサブグループごと及び全ての代謝能のタイプごとに要約した。全患者のｄ６－ＤＭの平均濃度は、４９．７ｎｇ／ｍＬ（来院４［６週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、５３．２ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、及び５４．０ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のプラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）であった。全患者のｄ３－ＤＸの平均濃度は、１０１．２ｎｇ／ｍＬ（来院４［６週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、１１１．６ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、及び１２４．５ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のプラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）であった。全患者のｄ３－３－ＭＭの平均濃度は、２０．５ｎｇ／ｍＬ（来院４［６週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、１９．４ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、及び２３．４ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のプラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）であった。ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ及びｄ３－３－ＭＭの平均値は、代謝能のタイプによって異なっていた。全患者のＱの平均濃度は、１７．９ｎｇ／ｍＬ（来院４［６週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、２０．１ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、及び２１．２ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のプラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）であった。
ｄ６－ＤＭ／Ｑの投与にランダム化された全患者について、来院４（６週目）及び来院７（１２週目）時点のｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、及びＱのＣｍａｘ及びＡＵＣを推定し、全ての代謝能のタイプについて、及び代謝能のサブグループごとに表１５に要約した。
３．４．３．３ ｄ６－ＤＭ／Ｑ ＰＫパラメータの応答との関係
ｍＩＴＴ集団について、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量と、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、またはＱのＣｍａｘ及びＡＵＣとの関連性をそれぞれ、来院４時点（６週目；Ｃｍａｘ、表７７、表８０、及び表８３；ＡＵＣ、表８６、表８９、及び表９２）ならびに来院７時点（１２週目；Ｃｍａｘ、表７８、表８１、及び表８４；ＡＵＣ、表８７、表９０、及び表９３）で要約した。ピアソン相関係数値は、全体として、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量と、３つの分析対象物全てのＣｍａｘ値及びＡＵＣ値との間の相関が低いことを示した。これらの解析を、１２週間ｍＩＴＴ集団の部分集団に対して再度実施し、同様の結果を得た（Ｃｍａｘ、表７９、表８２、及び表８５；ＡＵＣ、表８８、表９１、及び表９４）。
Figure 2022526101000027
Figure 2022526101000028
Figure 2022526101000029
３．４．４ 薬物濃度：第２世代抗精神病薬（ＳＧＡ）
試験登録基準に従って、患者はベースライン時に少なくとも１種のＳＧＡを服用していた。以下のＳＧＡ：アリピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、及びジプラシドンについて、血漿中濃度を解析した。結果を、ステージ１及び２でｄ６－ＤＭ／Ｑの投与（ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ）、ステージ１及び２でプラセボの投与（ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ）、またはステージ２のみｄ６－ＤＭ／Ｑの投与（プラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ）にランダム化された患者の代謝能のサブグループごとに要約する。ベースライン時に各ＳＧＡを服用していた患者数は、アリピプラゾールが患者３２名、ルラシドンが患者６名、オランザピンが患者３６名、パリペリドンが患者１８名、クエチアピンが患者２３名、リスペリドンが患者３１名、及びジプラシドンが患者３名であった。
３．４．５ 薬物－薬物及び薬物－疾患の相互作用
ベースライン時にベンゾジアゼピン（表６９）、ＳＮＲＩ（表７０）、またはＳＲＲＩ（表７１）を併用していたｍＩＴＴ集団の患者の部分集団について、主要評価項目（ＮＳＡ－１６合計スコア）の解析を実施し、ベースライン時に服用していた併用薬が患者のＮＳＡ－１６合計スコアに影響を及ぼすか否かを判定した。ＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質と考えられる向精神薬（抗うつ薬、抗精神病薬）を併用したサブグループ（表７２及び表７４）ならびにＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質とは考えられない向精神薬を併用したサブグループ（表７３及び表７５）について、同様の解析を実施した。各サブグループの患者数が少なすぎたため、解析の意味のある解釈を行うことができなかった。
また、ベースライン時のＭＣＣＢで複合スコアが３０未満の患者のサブグループ（表５９）と、これに対する複合スコアが３０以上の患者のサブグループ（表６０）についても主要評価項目の解析を実施し、認知レベルが患者のＮＳＡ－１６合計スコアに及ぼす影響を評価した。いずれのサブグループにおいてもプラセボとｄ６－ＤＭ／Ｑとの間に統計学的有意差は存在しなかったが、ベースライン時のＭＣＣＢスコアが３０以上のサブグループでは、ＮＳＡ－１６合計スコアに数値的に高い改善が認められた。ベースライン時のＭＣＣＢスコアが３０以上のサブグループでは、標準効果量は－０．４７７（ステージ１）及び－０．５２７（ステージ２）であり、ベースライン時のＭＣＣＢスコアが３０以下のサブグループでは、－０．２２６（ステージ１）及び０．０５９（ステージ２）であった。
３．４．６ 患者ごとの表示
患者ごとの表示データは、群平均データが主要な解析を表しているため、本試験では報告しなかった。
３．４．７ 有効性
・ＳＰＣＤ解析を用いた、主要有効性評価項目であるＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量において、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑで数値的に高い改善が認められた（ＳＰＣＤ加重Ｚ統計量＝－１．７９、ｐ＝０．０７３）。ｄ６－ＤＭ／ＱとプラセボとのＬＳ平均治療差は、ステージ１で－１．７９（９５％ＣＩ －３．８６，０．２９）、ステージ２で－１．２８（９５％ＣＩ －４．３９，１．８３）であった。ＳＵＲ解析法（ｐ＝０．０４８）とＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ ＬＯＣＦデータ解析法（ｐ＝０．０４２）の両方による主要評価項目の感度解析において、有意な治療効果が見られた。
・ＰＡＮＳＳ合計スコア（ｐ＝０．０２５）、ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度（ｐ＝０．０２７）、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子（ｐ＝０．０２４）、及びＰＡＮＳＳ向社会的因子（ｐ＝０．００９）のＳＰＣＤ解析において、プラセボに対してｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差が認められた。ＰＡＮＳＳの陽性下位尺度（ｐ＝０．７００）、興奮成分（ｐ＝０．７２３）、及び総合精神病理下位尺度（ｐ＝０．０５４）に、２群間で統計学的有意差は認められなかった。
・ＮＳＡ－１６全般陰性症状の評定のＳＰＣＤ解析においても、プラセボに対してｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な統計学的有意差（ｐ＝０．０２６）が認められた。ｄ６－ＤＭ／ＱとプラセボとのＬＳ平均治療差は、ステージ１で－０．１７（９５％ＣＩ －０．４０，０．０７）、ステージ２で－０．２９（９５％ＣＩ －０．６１，０．０３）であった。
・ステージ１では、ＰＧＩ－Ｃ尺度での症状の変化を「中等度改善」または「著明改善」と評定したのは、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者が２７．７％であり、それに対してプラセボは２４％であった。ステージ２では、１２週目の症状が「中等度改善」または「著明改善」と報告したのは、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者が３４．４％であり、それに対してプラセボは１３．３％であった（ＳＰＣＤ ｐ＝０．１７０）。１２週間並行群間ｍＩＴＴ集団において、１２週目にベースラインと比較して「中等度改善」または「著明改善」と評定した患者の割合は、ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で３３．３％（１４／４２）、プラセボ／プラセボ群で１８．８％（６／３２）であった（比例オッズ回帰によりｐ＝０．１５８）。
・ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｃ、ＣＤＳＳ合計スコア、ＭＣＣＢ複合スコア、及びＮＳＡ－４合計スコアを含む他の副次的評価項目のＳＰＣＤ解析では、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群とプラセボ群との間に統計学的有意差は認められなかったが、ＣＧＩ－Ｃスコア及びＭＣＣＢ複合スコアについては、ｄ６－ＤＭ／Ｑに有利な数値的に高い改善が認められた。
・全患者のｄ６－ＤＭの平均濃度は、４９．７ｎｇ／ｍＬ（来院４［６週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、５３．２ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）、及び５４．０ｎｇ／ｍＬ（来院７［１２週目］時点のプラセボ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群）であった。ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ及びｄ３－３ＭＭの濃度は、代謝能のタイプによって異なっていた。ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ及びＱについてＰＫパラメータを推定した。これらの推定ＰＫパラメータを使用したＰＫ／薬力学的（ＰＤ）解析において、ピアソン相関係数値は、全体として、ＮＳＡ－１６合計スコアのベースラインからの変化量との相関が低いことを示した。
４ 安全性評価
４．１ バイタルサイン、身体所見、及び安全性に関連する他の観察項目
４．１．１ バイタルサイン
バイタルサインの実測値、ベースラインからの変化量、及びベースラインからの変化率を求めた。バイタルサインの測定値に対するｄ６－ＤＭ／Ｑの影響を示唆する傾向は認められなかった。
臨床的に重要である可能性のある（ＰＣＳ）バイタルサイン異常の要約を求めた。治療群間でＰＣＳバイタルサイン異常の発現率に意味のある差はなかった。
４．１．２ 身体検査及び神経学的検査
スクリーニング来院時のみ、全患者の全身身体検査及び神経学的検査を予定した。患者３名について身体検査で臨床的に重要な異常が報告され、患者の病歴に記録された。
４．１．３ 心電図
ＥＣＧパラメータの要約及びこれらのパラメータのベースラインからの変化量及びベースラインからの変化率を治療群ごとに求めた。さらに、１日目及び６週目における投与前から投与後のＥＣＧパラメータの変化量を求めた。全体として、ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化量は小さく、ＥＣＧの結果に対するｄ６－ＤＭ／Ｑの影響を示唆する傾向はなかった。
全プラセボ群または全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群のいずれにおいても、ＱＴｃＦのベースラインからの変化量が６０ミリ秒以上であった患者、及びＰＲ間隔が２００ミリ秒超であった患者はいなかった。全体として、女性２名（全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で１名及び全プラセボ群で１名）が、ベースライン以降の値が４６０ミリ秒超～４８５ミリ秒以内の範囲でありＱＴｃＦ間隔のＥＣＧ異常のＰＣＳ基準を満たし、男性３名（全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で１名及び全プラセボ群で２名）が、ベースライン以降の値が４５０ミリ秒超～４８０ミリ秒以内の範囲でありＱＴｃＦ間隔のＥＣＧ異常のＰＣＳ基準を満たした。
心臓障害のＳＯＣで患者２名がＡＥを報告し、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群の患者１名（１２０－００３）が頻脈を、全プラセボ群の患者１名（１１９－００４）が心房細動を報告した。
４．１．４ 他の安全性の観察項目
４．１．４．１ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
来院ごとのＣ－ＳＳＲＳ念慮の重症度及び来院ごとのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動のタイプの要約を求めた。最も重度の念慮の強度を決定した。さらに、来院ごとの最も致死的な企図に対する実際の致死性及び致死可能性を判定した。全体として、自殺念慮、重症度、及び致死性に関連する臨床的に意味のあるシグナルは、プラセボ治療またはｄ６－ＤＭ／Ｑ治療のいずれにおいても認められなかった。
４．１．４．２ Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
ＳＡＳの合計スコア及び個別項目スコアの要約を、性別ごとに、また男女を合算して表６１に示す。さらに、ＳＡＳの個々の項目のシフトテーブルを、安全性集団について、また女性及び男性のサブグループごとに、表６２に示す。
全体として、ベースライン時に錐体外路症状を有していた患者において、ｄ６－ＤＭ／Ｑによる治療が錐体外路症状の悪化に役割を果たしたことを示すシグナルまたは傾向はなかった。
４．１．４．３ Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）
ＢＡＳの合計スコア及び個別項目スコアの要約を、性別ごとに、また男女を合算して求めた。さらに、ＢＡＳの包括的臨床評価及び個々の項目のシフトテーブルを、安全性集団について、また女性及び男性のサブグループごとに求めた。
全体として、ベースライン時に内的不穏症状を有していた患者において、ｄ６－ＤＭ／Ｑによる治療が内的不穏症状の悪化に役割を果たしたことを示すシグナルまたは傾向はなかった。
４．１．４．４ 異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
ＡＩＭＳの合計スコア及び下位尺度スコアの要約を、性別ごとに、また男女を合算して求めた。さらに、ＡＩＭＳの個々の項目のシフトテーブルを、安全性集団について、また女性及び男性のサブグループごとに求めた。
全体として、ベースライン時にジスキネジア症状を有していた患者において、ｄ６－ＤＭ／Ｑによる治療がジスキネジア症状の悪化に役割を果たしたことを示すシグナルまたは傾向はなかった。ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者において、ジスキネジアのＡＥは報告されなかった。全プラセボ群の患者１名がステージ２でジスキネジアをＡＥとして報告した。治験責任医師により、このＡＥは軽度であり試験薬と関連があるかもしれないと判断された。
４．２ 安全性
・本試験中、死亡は報告されなかった。
・全体として、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ治療群の患者３０名（３４．１％）及び全プラセボ治療群の患者３９名（４０．６％）が、１件以上のＴＥＡＥを報告した。ＴＥＡＥの重症度は軽度から中等度であった。
・全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群または全プラセボ群のいずれかで最も高頻度に（患者２名超）報告されたＴＥＡＥは、それぞれ口内乾燥（４．５％対１．０％）、下痢（２．３％対３．１％）、浮動性めまい（３．４％対３．１％）、頭痛（２．３％対５．２％）、傾眠（１．１％対３．１％）及び上咽頭炎（３．４％対４．２％）であった。
・全ｄ６－ＤＭ／Ｑ治療群及び全プラセボ治療群で、それぞれ１３．６％及び１８．８％の治療関連ＴＥＡＥが報告された。患者２名以上で報告された治療関連ＴＥＡＥには、全ｄ６－ＤＭ／Ｑにおいては口内乾燥（２．３％）及び頭痛（２．３％）が含まれ、全プラセボ群においては、頭痛（３．１％）、浮動性めまい（２．１％）、傾眠（３．１％）、下痢（２．１％）、及び鎮静（２．１％）が含まれた。
・ＳＡＥは、全プラセボ群の患者２名から報告され、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群においては報告がなかった。２件のＳＡＥは統合失調症の増悪及び尿路感染であった。入院時に統合失調症の増悪のＳＡＥを発現し、復帰しなかった患者は、試験薬を中止した。尿路感染のＳＡＥを発現した患者は、試験薬を１日中断した。この患者は試験を完了した。いずれのＳＡＥも試験薬との関連なしと考えられた。
・全体として、患者１０名がＴＥＡＥのために試験を中止し、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群の患者が２名であり、全プラセボ群の患者が８名であった。試験中止に至ったＴＥＡＥは、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群では霧視及び発疹であり、全プラセボ群では眼痛、発疹、心房細動、浮動性めまい、頭痛、統合失調症、及び勃起不全であった。
・全プラセボ群または全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群のいずれにおいても、ＱＴｃＦのベースラインからの変化量が６０ミリ秒以上であった患者、及びＰＲ間隔が２００ミリ秒超であった患者はいなかった。
・患者はベースライン時点でＳＡＳ（錐体外路症状）、ＢＡＳ（内的不穏）、及びＡＩＭＳ（ジスキネジア）のスコアが低く、試験期間中、ｄ６－ＤＭ／Ｑによる治療がこのような症状の悪化に役割を果たしたことを示すＡＥまたは傾向はなかった。
５ 結果
統合失調症の陰性症状を有する患者を対象に行った本試験では、ｄ６－ＤＭ／Ｑの一貫した有効性シグナルが、統合失調症の陰性症状の評価のために歴史的に受け入れられてきた十分に検証された信頼性の高い複数の手段にわたって認められた。主要評価項目であるＮＳＡ－１６合計スコアの変化量は統計学的有意差には至らなかったが、改善傾向があった（ｐ＝０．０７３）。ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者は、陰性症状を特異的に評価するいくつかの有効性評定尺度について、合算（ステージ１及びステージ２）ＳＰＣＤ ｍＩＴＴ解析において、プラセボと比較してベースラインからの有意に大きな改善を示した。これらには、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア（ｐ＝０．０２６）、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子（ｐ＝０．０２４）、及びＰＡＮＳＳ陰性因子スコア（ｐ＝０．０２７）が含まれた。ＰＡＮＳＳ表出障害ドメイン（ｐ＝０．０３４）及びＰＡＮＳＳ経験障害ドメイン（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａｌ Ｄｅｆｉｃｉｔ Ｄｏｍａｉｎ）（ｐ＝０．０２２）、ＰＡＮＳＳ向社会的因子スコア（ｐ＝０．００９）において、ｄ６－ＤＭ／Ｑがプラセボ治療よりも有利である有意な改善があり、また、ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアに対して正に影響する傾向（ｐ＝０．０５４）があった。ＰＡＮＳＳ合計の改善は、陰性症状及び総合精神病理下位尺度の改善によってもたらされた。患者はベースラインのＰＡＮＳＳ陽性スコアが低く、試験中ほとんど変化を示さなかったことから、この所見は疑似特異的（ｐｓｅｕｄｏ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）ではなかった。
ステージごとの標準化効果量（絶対値）は、ＮＳＡ－１６合計スコア、ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ、及びＰＡＮＳＳ陰性（ファイル上のデータ）については０．３０～０．７５の範囲であり、結果のうちの１つが統計学的に有意でなかった場合であっても、他の既承認の神経科学的化合物と比較した場合、意味のある治療効果が認められたことが示唆された。
有効性評価項目に対する評価者のばらつきの影響を判定するため、ＮＳＡ－１６及びＰＡＮＳＳについて、試験全体を通じて同一の評価者が一貫して評定した患者の事後解析を実施した。この事後解析の結果は、ＮＳＡ－１６合計スコア（ｐ＝０．００４）、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア（ｐ＝０．０１０）、及びＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子（ｐ＝０．００７）及び陰性因子スコア（ｐ＝０．００９）を含むいくつかの転帰指標において極めて有意かつ向上した。本解析には、ｍＩＴＴ集団の患者計８７名が含まれた。
Ｓｃｈｏｏｌｅｒ及び同僚ら（Ｓｃｈｏｏｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１５；１６２（１－３）：１６９－１７４）は、合意声明において、統合失調症の陰性症状に対する意味のある治療的利益は、「陰性症状を評価する有効かつ信頼性の高い指標での、合計スコアの２０％以上の有意な改善」であろうことを示唆している。本試験（実施例１）では、この２０％以上の改善の閾値を使用して、ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度及びＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの解析を実施した。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアに関して、プラセボ群と比較して有意に高いパーセンテージのｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者が、ベースラインからの２０％以上の改善を示した（ステージ１：２１．３％対１６．３％、ステージ２：２７．３％対３．３％、ｐ＝０．０１２）。ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度がベースラインから２０％低下した患者の割合もまた、両方のステージにおいて、ｄ６－ＤＭ／Ｑ群がプラセボと比較して高かった（ステージ１：２３．４％対１３．８％、ステージ２：２１．２％対１０％、ＳＰＣＤ ｐ＝０．０５４）。
患者報告型転帰指標であるＰＧＩ－Ｃを使用した場合、ステージ１終了時点のＰＧＩ－Ｃで「中等度改善」または「著明改善」と評定した患者の割合は、ｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者で２７．７％、プラセボで治療された患者及びステージ２（ベースラインと比較した１２週目）で２４％であった。ステージ２では、ベースラインから試験終了時にかけて症状が「著明」改善または「中等度」改善したと評定した患者のパーセンテージが、ｄ６－ＤＭ／Ｑを投与された方がプラセボよりも２倍超高かった（３４．４％対１３．３％）。１２週間並行群間ｍＩＴＴ集団において、１２週目にベースラインと比較して「中等度改善」または「著明改善」と評定した患者の割合は、ｄ６－ＤＭ／Ｑ／ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で３３．３％（１４／４２）、プラセボ／プラセボ群で１８．８％（６／３２）であった（比例オッズ回帰によりｐ＝０．１５８）。疾病が残遺状態にあり、安定した用量の非定型抗精神病薬を服用中（約３ヶ月）の安定した患者のこの集団において、ＰＧＩ－Ｃは、臨床的に意味のある情報を裏付ける信頼性の高い方法で使用することができた。
ＮＳＡ－１６全般陰性症状重症度スコアにより患者の陰性症状の全般的重症度に関する臨床医の見解を評価し、その一方で、ＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｃにより疾病の総合的なレベルを評価した。ＮＳＡ－１６全般陰性症状重症度スコアについて統計学的に有意な利益が認められた（ＳＰＣＤ、ｐ＝０．０２６）。ＣＧＩ－Ｃ及びＣＧＩ－Ｓの指標では、ｄ６－ＤＭ／Ｑとプラセボとの間に統計学的有意差は認められなかったが、結果から、プラセボと比較してｄ６－ＤＭ／Ｑが有益である傾向が示された。ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア対ＣＧＩ－Ｃ／Ｓで評価した様々なアンカーポイント及び疾病のタイプは、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコアで見られる、より強力で統計学的に有意な結果を説明し得る。ＮＳＡ－１６全般は、正常な健康若年成人と比較して陰性症状に非常に特異的であるのに対し、ＣＧＩ－Ｃ／Ｓは、患者自身または他の統合失調症患者をアンカーポイントとして使用し、疾病全体に特異的であって陰性症状に特異的ではない。標的とする総体症状の重症度及び変化を評価するＣＧＩ－Ｃ／Ｓの修正版は、より意味のある情報を提供する可能性があり、今後の試験で検討され得るであろう。
また、ＭＣＣＢ複合スコア及びＭＣＣＢの注意／覚醒ドメインによって評価した認知に改善傾向があり、本試験のステージ２で見られた有意な利益が認められた。認知の改善を実証する能力は、この分野のもう一つの困難な障害であり、ここに、さらなる試験における探求に値する認知的利益への可能性があり得ると思われる。
本試験（実施例１）では、プラセボに対してｄ６－ＤＭ／Ｑで治療された患者における、ＰＡＮＳＳの特定の因子の言語的コミュニケーション及び非言語的コミュニケーションの側面に関して実証された有効性のシグナルが存在した。これらは、ＭＣＣＢの注意／覚醒サブドメイン及びＮＳＡ－１６のコミュニケーション因子ドメインにおいても明らかであった。
患者は、抑うつのベースラインの症状（統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度により評価）及び錐体外路症状が少なく、試験全体を通じてこれらの症状に著しい変化は示されなかったことから、陰性症状に関する試験所見の特異性が裏付けられた。全体として、ｄ６－ＤＭ／Ｑは本試験（実施例１）において安全かつ忍容性良好であり、同じ化合物の他の臨床試験と一致する安全性プロファイルを有していた。全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群または全プラセボ群のいずれかで最も高頻度に（患者２名超）報告されたＴＥＡＥは、それぞれ口内乾燥（４．５％対１．０％）、下痢（２．３％対３．１％）、浮動性めまい（３．４％対３．１％）、頭痛（２．３％対５．２％）、傾眠（１．１％対３．１％）及び上咽頭炎（３．４％対４．２％）であった。本試験では死亡は報告されず、全ｄ６－ＤＭ／Ｑ群で重篤なＡＥは生じなかった。
総合すると、本試験（実施例１）の結果により、ｄ６－ＤＭ／Ｑによる補助治療が陰性症状を示す安定した統合失調症患者に対して安全で効果的かつ臨床的に意味のある治療選択肢を提供し得ることを示している、信頼性が高く検証済みの幅広い指標にわたる有効性の一貫した陽性シグナルが示された。ｄ６－ＤＭ／Ｑの安全性プロファイルは良好であり、この適応症のさらなる開発を支持するものであった。
実施例２
統合失調症の陰性症状の治療のためのｄ６－ＤＭ／Ｑ（重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験の例示的パラメータ
実施例１の試験において、１日２回（ＢＩＤ）、３４／４．９ｍｇの用量でｄ６－ＤＭ／Ｑにより治療された患者は、プラセボ服用患者と比較して統合失調症の陰性症状の改善を示した。ｄ６－ＤＭ／Ｑは、当該試験において安全かつ忍容性良好であった。
より高用量のｄ６－ＤＭ／Ｑ（４２．６３／４．９ｍｇ）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するため、ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者を、ランダム化治療期間の最初の１週間、ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９）の初回用量のｄ６－ＤＭ／Ｑを１日１回から、１日２回に漸増する。その後、残りのランダム化治療期間、患者はｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９）のＢＩＤの経口投与を受ける。
ｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９ ＢＩＤの用量は、ｄ６－ＤＭ／Ｑの第１相試験及び第２相試験で概して忍容性が良好であることが示された範囲内での、及び受容体結合が有効性仮説を試験するのに十分な範囲内でのｄ６－ＤＭの曝露を伴う。このより高用量のｄ６－ＤＭ／Ｑ ４２．６３／４．９ｍｇ ＢＩＤは、これまでのｄ６－ＤＭ／Ｑ臨床開発プログラムにわたって新たな安全性シグナルが出現することなく、複数の適応症にわたり試験されている。
１２週間の治療期間は、治療応答を観察して応答期間を評価するのに十分な期間、ｄ６－ＤＭ／Ｑの目標至適用量に確実に曝露させる。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＭＨ）、ＦＤＡ、学界、及び産業界の代表者で構成されたコンセンサスグループにより、最短で１２週間の治療期間が、統合失調症の陰性症状の試験デザインに適切であると確認された（Ｌａｕｇｈｒｅｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２２０－２２２）。
１ 治験の計画
１．１ 試験の全般的デザイン
本試験は、統合失調症の陰性症状を有する患者を対象とした、ｄ６－ＤＭ／Ｑの有効性、安全性、及び忍容性を評価するための多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験の実現可能なデザインである。本試験には、最大４週間のスクリーニング期間、１２週間の二重盲検治療期間、及び３０日間の追跡調査期間が含まれる。最大で３７０名の患者を登録する。
スクリーニング期間（－２８日目～－１日目）
スクリーニング期間は２８日間（４週間）であり、同意が得られた時点で開始する。適格性要件を満たすために、必要に応じて、医療モニターはさらに最大１４日間（最大合計４２日間）の延長を要請することができる。
二重盲検治療期間
患者を１：１の比率でランダム化し、その間、ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルまたは対応するプラセボカプセルのいずれかを投与する。ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者は１週間の漸増期間を開始し、ここで、患者は最初の３日間、ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９）の用量を毎朝（ｑａｍ）、プラセボの用量を毎夕（ｑｐｍ）投与され、次いで、その後の４日間、ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９ ＢＩＤを投与される。この１週間の漸増期間後、二重盲検治療期間の残りの１１週間、患者はｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９）のＢＩＤの経口投与を受ける。
追跡調査期間
３０日間の追跡調査期間を、最終来院（来院５［１２週目］または早期中止［ＥＴ］）後に開始する。試験薬の最終投与後３０日間の有害事象（ＡＥ）及び併用薬の情報を収集するため、１６週目に患者に電話連絡する。
評価及び来院：
患者は、スクリーニング時、来院１（１日目（ベースライン））、及び３週目、６週目、９週目、及び１２週目、またはＥＴ時にクリニックに来院する。１週目、４週目、７週目、及び１０週目に、ならびに１２週目またはＥＴ来院の３０日後に電話を掛ける。
評価及び来院のスケジュール（表１６）に概説するように、各来院時に試験手順を実施する。主要有効性指標は、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアである。副次的有効性指標には、ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア、重症度の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｓ）、及び変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）が含まれる。その他の転帰指標には、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度及び統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）が含まれる。ＮＳＡ－１６は、ＮＳＡ－１６全般を評価する全ての来院時に行われるが、本試験においてＮＳＡ－１６は有効性指標ではない。
来院２、来院４、及び来院６（またはＥＴ）に収集した試料から、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び特定の代謝物の血漿中濃度の薬物動態（ＰＫ）測定値を測定する。
ｄ６－ＤＭ／Ｑの安全性及び忍容性は、報告されたＡＥ、身体検査、バイタルサイン、臨床検査測定値、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及び以下の尺度：コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）、Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）、及びＳｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）により評価する。
１．２ 患者数
最大で３７０名の患者を登録する。
１．３ 治療割り付け
治療（１２週間の二重盲検治療期間、ｄ６－ＤＭ／Ｑまたはプラセボ）を、治験依頼者が提供するランダム化スキームに基づいてランダムに割り付ける（１：１の比率）。
１．４ 試験の評価及び手順
試験の評価及び手順の説明をセクション８に示す。
Figure 2022526101000030
Figure 2022526101000031
Figure 2022526101000032
２ 患者の選択及び中止
適格患者は、統合失調症と診断され、統合失調症の陰性症状のエビデンスを示し、臨床的に安定しており、以下のセクションに記載されている全ての選択基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しない、１８歳～６０歳の成人外来患者である。
初回の診断評価は治験責任医師が実施し、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）第６．０．０版または第７．０．２版（それぞれ付録１１Ａまたは１１Ｂ）を使用して、患者が精神疾患の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－Ｖ）による統合失調症の診断基準を満たすか否かを評価する。
２．１ 患者選択基準
１．インフォームドコンセント時点で１８歳～６０歳（１８歳及び６０歳を含む）の男女
２．Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．第７．０．２版により確認された統合失調症に関するＤＳＭ－Ｖ診断基準を満たし、スクリーニングの少なくとも１年前に発症し、少なくとも６ヶ月間臨床的に安定している（精神科病院への入院または急性増悪がない）患者。スクリーニング前の過去６ヶ月以内に社会的理由で入院していた患者は、医療モニターの診察後に許可されるが、現在入院している患者は除外される。
３．患者は、スクリーニング前の少なくとも３０日間、安定した生活状況にあることが求められる。
４．患者は、スクリーニングの少なくとも３ヶ月前に、いずれかの既承認の剤形のクロザピン以外の第２世代非定型抗精神病薬（ＳＧＡ）で治療され、スクリーニングの少なくとも３０日前に安定した用量を服用中であることとする。患者は来院１を通じて、（首席治験医師の見解により）臨床的に安定したままでなければならず、不眠症用の低用量クエチアピン（夜間に最大５０ｍｇ）を除いて、複数のＳＧＡによる治療を受けてはならない。
５．治験責任医師の判断による、少なくとも６ヶ月存在する陰性症状。
６．患者は、以下のスコアを有していることとする：
ａ．ＰＡＮＳＳ項目のＰ１：妄想、Ｐ３：幻覚、Ｐ６：猜疑心／迫害感、及びＰ７：敵意で４以下、ならびに
ｂ．ＰＡＮＳＳの以下の項目：Ｎ１：情動の平板化、Ｎ２：情動的引きこもり、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、またはＮ６：会話の自発性と流暢さの欠如、のうちのいずれか２つで４以上（中等度）、またはいずれか１つで５以上。
７．妊娠の可能性があり、性的活動のある女性は、試験期間中及び試験薬の最終投与後少なくとも３０日間は、効果的な避妊法を使用しなければならない。１つの避妊法が失敗するリスクを最小限に抑えるために、以下の予防策：精管切除、卵管結紮術、膣ペッサリー、子宮内避妊器具、避妊用ピル、避妊デポ注射、避妊インプラント、または殺精子剤付きコンドームもしくは殺精子剤付きスポンジのうちの２つを使用しなければならない。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）、試験薬への曝露期間中の禁欲の宣言、または膣外射精は許容される避妊法ではない。不妊女性（すなわち、卵巣摘出術及び／または子宮摘出術を施術済み）、閉経後の女性（別の医学的原因のない１２ヶ月連続の無月経）、または正しい禁欲を実践している女性（当該方法が患者の好ましい通常の生活様式と一致する場合）は、この要件を免除する。
８．選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）及びセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ；例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ボルチオキセチン、ビラゾドン）などの抗うつ薬の併用は、用量がスクリーニング前の３ヶ月間（９０日間）安定しており、試験全体を通じて安定したままであり、使用される用量が当該薬物の米国の表示のガイダンス内である限り、許容される。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６の基質であるパロキセチンは、用量が１０ｍｇ／日を超えないことを条件として許容される。
９．不眠症の夜間治療用の就寝時の睡眠薬（例えば、５～１０ｍｇの用量のゾルピデムまたは同等物）の併用は、用量が来院１の前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）安定しており、試験全体を通じて安定したままであることを条件として許容される。
１０．不眠症、不安、内的不穏、または激越の治療用の１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムを服用中である患者。患者は、来院１の前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）、安定した用量を服用中であるものとし、用量は試験期間中安定したままとする。
１１．試験参加の性質及びリスクが十分に説明された後に患者インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、その写しを受け取る意思があること。
１２．全ての手順及び評価の遵守が可能となる十分な理解力及び協力。
１３．患者は、信頼できる情報提供者（例えば、ケースマネージャー、ソーシャルワーカー、家族）を有していなければならない。治験責任医師の見解により、情報提供者は、行動、活動、及び症状を話せることができるように、患者と十分な時間を過ごすこととする。治験責任医師（または被指名人）は、患者の初期評価（またはスクリーニング期間中）にこの関係に対処することとする。
２．２ 患者除外基準
以下のいずれかの基準を満たす患者を、本試験に登録しないこととする：
１．スクリーニング来院時に大うつ病（ＭＤＤ）を現状有している、及び／またはＣＤＳＳスコアが６以上である患者。
２．統合失調感情障害または双極性障害と診断された患者。
３．来院１の前３ヶ月（９０日）以内にクロザピンの使用歴がある患者。試験中、クロザピンは禁止とする。
４．治験責任医師の判断に基づく、継続中の抗精神病薬物治療に続発する偽性パーキンソン症候群の患者。
５．スクリーニング中に、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）の最初の８項目の合計が３を超えるスコアを得た患者。
６．来院１の前３ヶ月（９０日）以内または試験期間中にいずれかの定型抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、ソラジンなど）により治療された患者。
７．抗精神病薬に伴うＡＥの治療のために、抗コリン性薬物を来院１の前１ヶ月（３０日）以内に使用している患者。
８．レボドパを服用中の患者。
９．スクリーニング時にＳＧＡのレベルが検出不能である患者。スクリーニング時にＳＧＡのレベルが治療量以下であり、適格性について医療モニターに審査される患者。
１０．選択基準番号１０に記載されているロラゼパム以外のいずれかのベンゾジアゼピンを服用中の患者。ロラゼパム以外のベンゾジアゼピンは本試験では禁止とする。
１１．スクリーニング時または来院１時点で以下のいずれかの心血管の既往または所見を有する患者：
ａ．完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス。
ｂ．心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、スクリーニング来院時の中央判定に基づく、スクリーニング時におけるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ。
ｃ．先天性ＱＴ間隔延長症候群の何らかの家族歴。
ｄ．臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在。
１２．心筋梗塞、うっ血性心不全、ＨＩＶ血清反応陽性状態／後天性免疫不全症候群、または慢性Ｂ型肝炎もしくは慢性Ｃ型肝炎のいずれかの既往など、臨床的に重要な神経障害、肝障害、腎障害、代謝障害、血液障害、免疫障害、心血管障害、肺障害、または胃腸障害を現状有している患者。軽症または十分にコントロールされた病状は、その病状が患者を重大な有害事象の過度のリスクに晒すことがなく、または試験期間中に安全性もしくは有効性の評価に支障を来さない場合、許容できると見なされる場合がある。患者の病状（複数可）の安定性及び試験への参加に対するその病状（複数可）の潜在的な影響に関して、治験責任医師が確信が持てない場合は、医療モニターに連絡することとする。
１３．ＤＭ、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、オピエート薬物（コデインなど）または試験薬の他の任意の成分に対する既知の過敏症を有する患者。
１４．来院１の前３ヶ月（９０日）以内にＤＭとＱの同時投与を受けた患者。
１５．ｄ６－ＤＭとＱの同時投与を受けたことがあるか、または実施例１の試験に登録された患者。
１６．重症筋無力症（Ｑの禁忌症）の患者。
１７．来院１の前２週間以内にモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）により治療された患者。試験薬中止の２週間後まで、ＭＡＯＩは試験全体を通じて禁止とする。
１８．併用禁止薬を、来院１の前２週間以内または５半減期以内のいずれか長い期間、服用している患者。
１９．スクリーニング時に大麻の尿中薬物スクリーニングが陽性であることから明らかなように、娯楽用または医療用マリファナを使用している患者。
２０．Ｃ－ＳＳＲＳ自殺念慮項目４（実行する意思が多少あるが具体的な計画はない、積極的な自殺念慮）に「はい」と答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目４に合致する患者の直近のエピソードが過去６ヶ月以内に生じた患者、または
Ｃ－ＳＳＲＳ自殺念慮項目５（具体的な計画及び意思のある、積極的な自殺念慮）に「はい」と答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５に合致する患者の直近のエピソードが過去６ヶ月以内に生じた患者、または
患者が５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目（実際の企図、中断された企図、中止された企図、準備行為、もしくは行動）のいずれかに「はい」と答え、これらの５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目のいずれかの基準に合致する直近のエピソードが過去２年以内に生じた患者、または
治験責任医師の見解により、自殺もしくは殺人の重篤なリスクが存在する患者。
２１．スクリーニング来院時に、臨床的に重要な臨床検査異常（血液学的検査、生化学的検査、及び尿検査）を有するか、もしくは臨床的に懸念される可能性のある安全性値を有するか、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が基準値上限（ＵＬＮ）の２倍を超える患者。
２２．治験責任医師の見解による、試験の指示に応じる意思がないこと、または応じることができないこと。
２３．スクリーニング前の６ヶ月以内に物質及び／またはアルコールの乱用の既往を有する患者。タバコ及びニコチン製品は全て許容される。
２４．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体の検査で陽性である患者。
２５．スクリーニング前の過去１年間に、電気痙攣治療（ＥＣＴ）、反復経頭蓋磁気刺激法（ｒＴＭＳ）、または深部脳刺激法（ＤＢＳ）を受けたことのある患者。
２６．授乳中であるか、妊娠中であるか、または妊娠する計画がある女性。
２７．臨床試験被験者データベース（ＣＴＳデータベース）中で、来院１の前３０日以内に別の介入薬物試験または介入デバイス試験に参加した患者と「実質的に確実に」一致することが判明した患者。
２．３ 任意選択の患者選択基準及び除外基準
上記の選択基準１では、入院していない６ヶ月の期間を４ヶ月の期間に短縮することができる。
上記の選択基準６（ａ）を、次の選択基準に置き換えることができる：患者はＰＡＮＳＳ項目のＰ１：妄想、Ｐ３：幻覚、及びＰ７：敵意で４以下のスコアを有している必要がある。
以下の追加の選択基準を適用することができる：患者はスクリーニング時及び来院１のＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアが２０以上で、かつ２回の来院間の絶対差が４ポイント未満でなければならない。ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子：Ｎ１：情動の平板化、Ｎ２：情動的引きこもり、Ｎ３：疎通性の障害、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｎ６：会話の自発性と流暢さの欠如、Ｇ７：運動減退、Ｇ１６：自主的な社会回避。
上記の選択基準９及び１０は、以下の選択基準に置き換えることができる：不眠症の夜間治療用の就寝時の睡眠薬（例えば、エスゾピクロン、ソルピデム、ザレプロン、トラゾドン［最大１００ｍｇ／日］）の併用は、用量がベースライン前の少なくとも１ヶ月間（３０日間）安定しており、試験全体を通じて安定したままであることを条件として許容される。試験参加前に、不安、内的不穏、または激越に対してロラゼパムを服用している患者は、試験期間中、同一の治療レジメンを継続することとする。不眠症及び行動障害の短期または必要に応じた治療用のロラゼパムの使用を除き、他のベンゾジアゼピンは全て禁止とする。投与期間は７日間の期間のうち、３日間を超えないこととする。
上記の除外基準１２は、以下の除外基準に置き換えることができる：試験の安全性結果の解釈を交絡させる可能性のある臨床的に重要または不安定な全身性疾患（例えば、悪性腫瘍［皮膚基底細胞癌または未治療の前立腺癌を除く］、コントロール不良の糖尿病、コントロール不良の高血圧、不安定な肺疾患、腎疾患もしくは肝疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）、認知障害及び他の神経変性障害を併発している患者。一部の症例は、治験責任医師及び医療モニターとともに個別に評価される可能性がある。
以下の追加除外基準を適用することができる：他の介入（薬物またはデバイス）臨床試験に、現在参加しているか、またはベースライン前３０日以内に参加していた患者。
２．４ 患者情報提供者
陰性症状を有する患者は、その疾病のため、他者との関係に関わることが困難なことが多いと認識されている。しかしながら、データの正確さのために、患者の行動、活動及び症状、ならびにこれらのあらゆる変化について報告できるように、情報提供者が十分に患者に精通していることが極めて重要である。情報提供者は、これらの項目について正確に報告できるように、毎週患者とともに十分な時間を過ごすこととする。具体的な要件はないが、治験責任医師は、情報提供者と患者との関係（すなわち、家族、ソーシャルワーカー、またはケースマネージャー）を記録に残し、関係の長さを明記することが求められる。この文書は医療モニターにより審査され、情報提供者の関係が試験の適格性プロセスにおいて考慮される。
２．５ 患者の中止基準
患者及び介護者に、口頭及びＩＣＦ書面上で、不利益または本来与えられた権利に対する利益の喪失なしに、いつでも試験を中止する権利を有していることを通知する。治験責任医師または治験依頼者は、併発疾病、有害事象、患者の健康もしくは幸福に関するその他の理由、試験継続の能力に影響を及ぼす患者の理解力もしくは認知機能の減退がある場合、または協力の欠如、不遵守、治験実施計画書違反、もしくはその他の管理上の理由がある場合には、患者の試験を中止することができる。患者が予定された来院に来院しない場合は、患者／介護者と連絡を取るためにあらゆる努力を払うこととする。いかなる状況においても、患者の転帰を記録に残すためにあらゆる努力を払うこととする。治験責任医師は、中止理由を尋ね、未使用の試験薬を全て返却するよう患者／介護者に要請し、あらゆる未解決の有害事象に関して患者／介護者に追跡調査を行うこととする。
さらに、５００ミリ秒超のＱＴｃ間隔（ＱＴｃＦ）を示すか（心室ペーシングによる場合を除く）、またはランダム化以降のいずれかの時点における投与前のベースラインＥＣＧからのＱＴｃＦ間隔の変化量が６０ミリ秒を超える患者は、試験中止とする。臨床的重要性についてＱＴｃＦ値を評価し記録する。
３ 患者の治療
３．１ 試験薬の説明
ｄ６－ＤＭ／Ｑは、活性成分ｄ６－ＤＭ及びＱを含有する、即時放出型の印刷された青色不透明硬質ゼラチンカプセル（サイズ３）として提供する。不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化シリコーン、及びステアリン酸マグネシウムである。各試験薬のカプセルには、以下のうちの１つが含まれている：
・ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９：２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ
・ｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９：４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ
・対応するプラセボ：ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルと外観が同一であり、不活性成分のみを含む
試験施設への薬物の供給は、盲検化（二重盲検）した、事前にラベル貼付した個別のブリスターカードにて行う。
試験薬は、医薬品の製造管理及び品質管理の基準（ＧＭＰ）のガイドライン、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、医薬品の臨床試験に関する基準（ＧＣＰ）のガイドライン、及び適用可能な法律及び規制に準拠して調製、包装、及び表示した。
３．２ 試験薬の投与
試験薬の投与は以下の通りとする：
二重盲検ランダム化治療期間：
患者を１：１の比率でランダム化し、プラセボレスポンダーの状態及び施設により層別化し、ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルまたは対応するプラセボカプセルのいずれかを経口投与する。
ｄ６－ＤＭ／Ｑにランダム化された患者は以下の固定漸増スケジュールを有する：最初の３日間はｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９ ｑａｍ、次の４日間はｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９ ＢＩＤ、続いて８日目から開始し残りの１１週間にわたってｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９ ＢＩＤ。
二重盲検治療期間中の試験薬の投与は以下の通りとする：
ｄ６－ＤＭ／Ｑ群：
・１日目～３日目：ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９カプセルを毎朝、対応するプラセボの用量を毎夕
・４日目～７日目：ｄ６－ＤＭ／Ｑ－２８／４．９カプセル、ＢＩＤ
・８日目～８５日目：ｄ６－ＤＭ／Ｑ－４２．６３／４．９カプセル、ＢＩＤ
プラセボ群：
・２２日目～１０６日目：対応するｄ６－ＤＭ／Ｑプラセボカプセル、ＢＩＤ
試験薬の包装についてはセクション４．２に記載する。
３．３ 併用薬
患者は、試験中または１日目の投与開始前の２週間もしくは５半減期（いずれか長い期間）、セクション３．３．２に記載されている禁止薬のいずれも服用してはならない。各来院時に、何らかの併用薬を服用したか否かについて患者に質問し、服用した場合は、治験責任医師が服用した薬物及びその使用理由を記録する。
ｄ６－ＤＭ／Ｑは、Ｐ糖タンパク質阻害薬である硫酸キニジン（Ｑ）を含有する。心臓の適応症に使用される比較的高用量でＱをＰ糖タンパク質の基質であるジゴキシンと併用投与すると、血漿中または血清中のジゴキシン濃度が２倍にもなる可能性がある。ジゴキシンを併用服用している患者では、ジゴキシン濃度を注意深くモニタリングし、必要に応じて用量を減量することとする。
シトクロムＰ４５０アイソエンザイム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６産生代謝物）によりその作用が媒介されるプロドラッグの場合、例えば、鎮痛及び鎮咳作用がそれぞれモルヒネ及びヒドロモルホンにより媒介されると思われるコデイン及びヒドロコドンの場合、Ｑが媒介するＣＹＰ２Ｄ６の阻害により、ｄ６－ＤＭ／Ｑの存在下で所望の臨床上の利益を達成できない可能性がある。別の治療法を検討する必要がある。
３．３．１ 併用許容薬、ベンゾジアゼピン及び睡眠薬の使用
併用許容薬については、治験責任医師が評価し、必要に応じて医療モニターと協議し、試験中の使用に何らかの懸念があるか否かを判定することとする。
不眠症の夜間治療用の就寝時の睡眠薬（例えば、５～１０ｍｇの用量のゾルピデムまたは同等物）の併用は、用量が来院１の前の少なくとも１ヶ月間安定しており、試験全体を通じて安定したままであることを条件として許容される。不眠症、不安、内的不穏、または激越の治療用の１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムを服用中である患者は、来院１前の１ヶ月間（３０日間）に安定した用量を服用中であるものとし、試験期間中、同一の治療レジメンを継続することとする。
不安、不眠症及び／または行動障害の短期または「必要に応じた」治療用のロラゼパムの使用を除き、他のベンゾジアゼピンは全て禁止とする。用量は、７日間の期間のうち３日間で１日当たり２ｍｇを超えてはならず、試験中、このような療法は合計４５日間を超えないこととする。
ベンゾジアゼピン系及び非ベンゾジアゼピン系の睡眠補助薬は、錐体外路症状（ＥＰＳ）尺度を含む予定されたあらゆる有効性または安全性尺度の評価前の８時間以内に投与してはならない。治験責任医師は、スクリーニング及びベースライン評価時を含めて、可能であれば、ベンゾジアゼピンまたは睡眠補助薬の最終投与から８時間が完全に経過するまで、尺度の施行を遅らせることが推奨される。しかしながら、有効性及び安全性の尺度の施行を遅らせることが実行不可能な場合には、尺度をそのまま施行し、ベンゾジアゼピンまたは睡眠補助薬の使用について、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に薬物名、用量、及び投与時間の表記を含めて記録に残すこととする。
ＳＳＲＩ（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）及びＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ボルチオキセチン、ビラゾドン）などの抗うつ薬の併用は、用量がスクリーニング前の３ヶ月間（９０日間）安定しており、試験全体を通じて安定したままであり、使用される用量が当該薬物の米国の表示のガイダンス内である限り、許容される。ＣＹＰ２Ｄ６の基質であるパロキセチンは、用量が１０ｍｇ／日を超えないことを条件として許容される。
３．３．２ 禁止薬
併用禁止薬には、Ｑ及び／またはｄ６－ＤＭの血漿レベルを変化させる可能性があり得る薬物、またはＱに関連する薬物が含まれる。禁止薬の例の一覧を上記の表３に示す。
患者は、試験中または試験薬投与（１日目）の２週間以内もしくは５半減期以内のいずれか長い期間、表３に記載されている禁止薬のいずれも服用してはならない。モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）は試験全体を通じて禁止とする。ＭＡＯＩを服用している患者は、試験薬の初回投与の服用前の少なくとも１４日間と、試験薬の最終投与からＭＡＯＩを開始するまでの少なくとも１４日間は、あけることとする。
レボドパの使用は本試験では禁止とする。娯楽用及び／または医療用マリファナの使用は試験中禁止とする。
３．４ 治療の遵守状況
あらゆる未使用の試験薬及び空の薬物ブリスターカードを、治療中の各試験来院の際に返却するよう各患者に指示する。施設スタッフは、カプセルを計数し、その服薬遵守状況を薬物管理記録（Ｄｒｕｇ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ ｌｏｇ）に記録するとともに、その情報をｅＣＲＦに記入する。
試験薬の遵守状況を、カプセル計数及び患者の問診の後に評価する。服薬遵守は、試験薬の予定用量の少なくとも８０％を摂取した場合と定義する（服薬遵守範囲：８０～１２０％）。
追加の探索的ツール（ＡｉＣｕｒｅ）は、患者の服薬遵守の確保を補助するために使用するが、服薬遵守を測定する主な方法は、施設スタッフが行うカプセルの計数である。
３．５ ランダム化及び盲検化
試験への参加の際（スクリーニング時にＩＣＦに署名後）、各患者に９桁の患者番号を割り付ける。最初の６桁は国コード－施設番号で構成され、最後の３桁は双方向ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）によって順番に割り付けられ、００１から始まる。この９桁の番号は、各患者の主な識別子である。
患者を１：１の比率で（二重盲検的に）ランダム化し、ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルまたは対応するプラセボカプセルのいずれかを投与する。ランダム化スキームは、治験依頼者または被指名人が考案し、ＩＷＲＳ内で管理する。各患者がｄ６－ＤＭ／Ｑを投与される確率は５０％である。
４ 試験薬の材料及び管理
４．１ 試験薬
ｄ６－ＤＭ／Ｑは、活性成分ｄ６－ＤＭ（２８ｍｇまたは４２．６３ｍｇ）及びＱ（４．９ｍｇ）を含有する、即時放出型の印刷された青色不透明硬質ゼラチンカプセル（サイズ３）として提供する。ｄ６－ＤＭ／Ｑ及び対応するプラセボカプセルの組成をセクション３．１に記載する。
４．２ 試験薬の包装及び表示
包装
各試験薬キットは、３週間の治療及び補足の１週間の供給用に予め包装された、個別にラベル貼付されたブリスターカードである。ブリスターカードの内部には４枚のパネルがあり、それぞれ１週間の供給用の２列のブリスターストリップから構成されており、１列は朝の用量用（ＡＭと示されている通り）であり、１列は夕方の用量用（ＰＭと示されている通り）である。
４．３ 試験薬の保管
臨床用品は、表示の要件を遵守して安全な場所に保管し、室温（２５℃（７７°Ｆ）であり、１５℃～３０℃（５９°Ｆ～８８°Ｆ）の逸脱は許容する）で保持しなければならない。
４．４ 試験薬の投与
各患者は、ＩＷＲＳのランダム化スキームにより割り付けられた薬物識別番号（ランダム化番号）に従って試験薬を受領する。各試験施設の指定されたスタッフが試験薬ブリスターカードを分配する。試験薬は、試験施設担当者の立ち会いの下、患者がクリニックで試験薬の朝の服用を行う該当する試験来院日を除き、時間帯にかかわらず自己投与する。
各患者に、試験薬のカプセル１つを、約１２（±４）時間（朝及び夕方）ごとに水で１日２回経口摂取する（１日２カプセル）ように指示する。試験薬の各用量を摂取する時間は、各患者ごとに二重盲検治療の全体を通じて一貫性を保つこととする。試験薬の用量をＡｉＣｕｒｅ服薬遵守モニタリングプラットフォームに記録する。
全ての試験薬を二重盲検的に供給し、投与する。
５ 有効性の評価
有効性評価には、主要評価としてＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア、副次的評価項目として、ＮＳＡ全般陰性症状スコア、患者全般印象度－重症度（ＰＧＩ－Ｓ）、及び患者全般印象度－変化（ＰＧＩ－Ｃ）が含まれる。その他の転帰指標には、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度及び統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）が含まれる。これらの尺度を、以下のセクションに記載する。
５．１ 陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア
ＰＡＮＳＳ（付録２）は、統合失調症の陰性症状及び陽性症状の信頼性の高い有効な指標として広く使用されている検証済みの臨床尺度である（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５）。この尺度は、統合失調症の陽性症候群及び陰性症候群をまとめて評価する３０の異なる項目で構成されており、これには、互いの関係及び全般的な精神病理との関係も含まれている。それぞれ、「１」（なし）～「７」（最重度）でスコア化される。
ＰＡＮＳＳの確立された精神測定特性により、統合失調症のカテゴリー的または次元的観点の一部として、陽性、陰性、及び総合精神病理の評価が可能となる（Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．１９８７；１３（２）：２６１－２７６、Ｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｄｄｉｃｔ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１７；８（３））。したがって、項目の様々な組み合わせは、統合失調症の陰性症候群の特定の側面をスコア化するための因子構造として総合的に解析される。
ＰＡＮＳＳの５因子ソリューションの概念は、臨床試験で成功裏に使用されており、統合失調症の５つの因子または次元、すなわち、１）陰性症状、２）陽性症状、３）解体型思考、４）制御不能な敵意／興奮、及び５）不安／抑うつを特定している（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１９９５；２８（１）：２２－３１、Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；５８（１２）：５３８－５４６）。Ｍａｒｄｅｒは、２つの対照試験において５因子ソリューションを調査し、５つの次元全てをリスペリドンがハロペリドールよりも大幅に改善させ、因子１（陰性症状）に関して、リスペリドンがハロペリドールに対して特に強力な効果を有していることを明らかにした。因子１、すなわちＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子は、陰性下位尺度と比較して内容の妥当性が向上したいくつかの側面を有しており、２００６年ＮＩＭＨ－ＭＡＴＲＩＣＳ合意声明において特定されたドメインとより一貫して合致する（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２１４－２１９）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコア
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアは、統合失調症の陰性症状の信頼性の高い検証済みの指標であり、３０項目のＰＡＮＳＳのうちの以下の７項目から構成される：
Ｍａｒｄｅｒ陰性因子：
１．Ｎ１：情動の平板化
２．Ｎ２：情動的引きこもり
３．Ｎ３：疎通性の障害
４．Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり
５．Ｎ６：会話の自発性と流暢さの欠如
６．Ｇ７：運動減退
７．Ｇ１６：自主的な社会回避
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子の各々は、陰性症状の５つの主要ドメインのうちの１つと相関する（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ．２００６；３２（２）：２１４－２１９）。ＰＡＮＳＳ項目Ｎ１：情動の平板化は情動の平板化と相関し、Ｎ６：会話の自発性と流暢さの欠如はアロギーと相関し、Ｎ４：受動性／意欲低下による社会的引きこもり、Ｇ１６：自主的な社会回避、及びＮ３：疎通性の障害は、非社会性と相関する因子である。ＰＡＮＳＳ項目Ｎ２：情動的引きこもりは失快楽症と相関し、Ｇ７：運動減退は失快楽症と意欲消失の両方に相関する（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５）。
ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの項目のうちの２つ（Ｎ４及びＧ１６）は、情報提供者から得られた情報のみに基づく。患者は、ＰＡＮＳＳ評価者に情報を提供することができるように患者と十分な時間を過ごしている信頼できる情報提供者（例えば、ケースマネージャー、ソーシャルワーカー、家族）を特定する必要がある。
精神病性症状の変化については、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度（Ｐ１～Ｐ７）も評価し、この尺度には、Ｐ１：妄想、Ｐ２：概念の統合障害、Ｐ３：幻覚による行動、Ｐ４：興奮、Ｐ５：誇大性、Ｐ６：猜疑心／迫害感、及びＰ７：敵意が含まれる。
ＰＡＮＳＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来院１（１日目）、来院２（２２日目）、来院３（４３日目）、来院４（６４日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
５．２ 陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）全般陰性症状スコア
ＮＳＡ－１６（付録３Ａまたは３Ｂ）は、統合失調症に伴う陰性症状の存在、重症度、及び範囲の有効かつ信頼性の高い指標であると考えられており、言語及び文化を越えて、高い評価者間信頼度及び試験－再試験信頼度を有している（Ｄａｎｉｅｌ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１３；１５０（２－３）：３４３－３４５、Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９９３；２７（３）：２５３－２５８）。ＮＳＡ－１６は、１）コミュニケーション、２）感情／情緒、３）社会的関与、４）動機付け、及び５）精神遅延という５因子モデルを使用して、陰性症状を記述する。構造化面接を通じて評価されるこれらの因子は、評価の標準化に役立つように包括的であり、かつ明確に定義されている。２５項目のＮＳＡの短縮版として、ＮＳＡ－１６は依然として陰性症状の多次元性を捉えるが、約１５～２０分で完了することができる。被験者と比較する「正常な」参照集団は、２０代の健康な若者である。
ＮＳＡ全般陰性症状スコアは、健康な若者に通常現れる行動の欠如または低下として定義される場合の、陰性症状の総合的な重症度を評定する。評定は、ＮＳＡまたは他の任意の同様の手段からの任意の特定の項目（複数可）に依存してはならない。代わりに、評定は、面接の評価者のゲシュタルトを測定し、ＮＳＡ－１６の面接の完了後に評価されるべきである（Ａｌｐｈｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１；２０（２）：ｅ３１－３７）。
ＮＳＡ－１６及びＮＳＡ全般陰性症状スコアの評価は、来院１（１日目）、来院２（２２日目）、来院３（４３日目）、来院４（６４日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
５．３ 患者全般印象度－重症度（ＰＧＩ－Ｓ）
ＰＧＩ－Ｓ（付録４）は、患者の統合失調症の重症度を以下の通り評価するために使用される、患者が評定する７段階（１～７）の尺度である：１）正常、２）精神疾患の境界線上、３）軽度の精神疾患、４）中等度の精神疾患、５）顕著な精神疾患，６）重度の精神疾患、７）非常に重度の精神疾患。
ＰＧＩ－Ｓの評価は、来院１（１日目）、来院２（２２日目）、来院３（４３日目）、来院４（６４日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施し、統合失調症の陰性症状に焦点を当てたものである。
５．４ 患者全般印象度－変化（ＰＧＩ－Ｃ）
ＰＧＩ－Ｃ（付録５Ａまたは５Ｂ）は、患者の統合失調症に関する治療応答を以下の通り評価するために使用される、患者が評定する７段階（１～７）の尺度である：著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、軽度悪化、中等度悪化、または著明悪化。
ＰＧＩ－Ｃの評価は、来院２（２２日目）、来院３（４３日目）、来院４（６４日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施し、統合失調症の陰性症状に焦点を当てたものである。
５．５ 統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
ＣＤＳＳ（付録６）は、特に統合失調症患者の抑うつを評価するために設計されたハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍ－Ｄ）から派生した９項目の尺度である（Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．１９９６；１９（２－３）：２０５－１２）。Ｈａｍ－Ｄとは異なり、ＣＤＳＳには、失快楽症及び社会的引きこもりなどの統合失調症の陰性症状と重複する抑うつ症状は含まれていない。ＣＤＳＳは、優れた精神測定特性を示している。尺度の各項目は、０．なし、１．軽度、２．中等度、または３．重度としてスコア化される。ＣＤＳＳスコアは、各項目スコアを合算することにより得られる。６を超えるスコアは、大うつ病エピソードの存在の予測に対して、８２％の特異度及び８５％の感度を有する。
ＣＤＳＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来院１（１日目）、来院３（４３日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
６ 薬物動態の評価
ｄ６－ＤＭ、その代謝物（ｄ３－ＤＸ及びｄ３－３－ＭＭ）、ならびにＱの血漿中濃度を、１日目（０週目）の投与後、４３日目（６週目）の投与前後、及び８５日目（１２週目）の投与前に、収集した試料から測定する。これらの試料を治験依頼者により提供された指示に従って収集する。
各試料の収集の日時、及び試料収集前の試験薬の最終投与の日時を、ｅＣＲＦに記録する。
血液試料を遠心分離により分離し、次いで解析ユニットでアッセイするまで－２０℃で凍結する。試験開始時に、試験依頼者は、解析用試料の収集、保管、及び輸送に関する手順を試験施設に提供する。
ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿中濃度は記述的に要約され、今後の集団ＰＫ解析に使用される可能性がある。
７ 安全性の評価
７．１ 有害事象
ＡＥとは、治療と関連していると見なされるか否かにかかわらず、治療開始後の臨床試験の過程で生じる、併発疾病を含む、ＩＣＦ署名時からのあらゆる不都合な医療上の出来事または意図しない変化（身体的、精神医学的［例えば、抑うつ］、または行動上の変化を含む）である。したがって、ＡＥは、医薬品の使用と時間的に関連した、あらゆる好ましくないまたは意図しない徴候（例えば、臨床検査所見の異常を含む）、症状または疾患のことであり得、当該医薬品と関連していると見なされるか否かを問わない。正常な成長及び発達に伴う変化であって、通常臨床的に予想されるものと頻度または程度が変化しない変化は、ＡＥではない（例えば、生理学的に適切な時期に生じる月経の開始）。
臨床的なＡＥは診断別に記載し、可能な場合、症状別に記載しないこととする（例えば、「鼻水」ではなく、感冒、季節性アレルギー）。
過剰投与とは、治験実施計画書で規定されている用量よりも高く、かつ既知の治療用量よりも高い用量での故意または不注意による治療薬の投与である。過剰投与は、毒性作用が認められなかった場合であっても転帰にかかわらず報告しなければならない。
ＡＥを３段階の尺度で評価し、ｅＣＲＦに示すように詳細に報告する：
軽度：容易に耐えられるものであり、ごくわずかな不快感が生じるが通常の日常生活に支障を来さない
中等度：通常の日常活動に支障を来すのに十分な不快感
重度：通常の日常生活ができない及び／または妨げられる
治験責任医師は、以下の説明を使用して各ＡＥと試験薬との関係を判定することとする：
関連なし：当該事象は、被験者の臨床状態、治療的介入、または被験者に投与された併用薬などの他の因子と明らかに関連する
おそらく関連なし：当該事象は、被験者の臨床状態、治療的介入、または被験者に投与された併用薬などの他の因子によって生じた可能性が最も高く、かつ試験薬に対する既知の応答パターンに従わない
関連があるかもしれない：当該事象は、薬物投与時から妥当な時系列に従い、及び／または試験薬に対する既知の応答パターンに従うが、被験者の臨床状態、治療的介入、または被験者に投与された併用薬などの他の因子によって生じた可能性がある
関連あり：当該事象は、薬物投与時から妥当な時系列に従い、試験薬に対する既知の応答パターンに従っており、かつ被験者の臨床状態、治療的介入、または被験者に投与された併用薬などの他の因子によって合理的に説明することができない
７．２ 重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）とは、いずれかの用量で生じ、以下のいずれかの転帰に至るあらゆるＡＥである：
・死亡
・生命を脅かす経験（最初の報告者の見解において、ＡＥが生じた際に、そのＡＥによる死亡の差し迫ったリスクに被験者が置かれているもの；すなわち、これにはより重度の形で生じたならば死亡を引き起こした可能性のあるＡＥは含まれない）
・永続的または著しい身体障害／無能力（身体障害とは、人々の正常な生活機能を行う能力が大幅に損なわれていることである）
・入院または入院の延長
・先天性異常／先天性欠損
死亡に至らないか、または生命を脅かさないか、または入院を必要としない可能性のある重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、被験者を危険に晒す可能性があるか、または記載されている転帰のうちの１つを防止するために内科的もしくは外科的介入を必要とし得る場合に、ＳＡＥと見なされる場合がある。
ＡＥまたはＳＡＥの要件を満たす合併症が発生しない限り、妊娠はＡＥまたはＳＡＥと見なされないが、妊娠報告書に報告しなければならない。妊娠中または妊娠する可能性のある女性は本試験から除外する。試験中に患者が妊娠した場合、試験薬の投与を中止し、妊娠中の薬物曝露の可能性を把握するために妊娠報告書に記入しなければならず、妊娠は告知から２４時間以内に報告しなければならない。妊娠の転帰（すなわち、正常分娩、異常分娩、自然流産／妊娠中絶／治療的流産）が判明するまで、いずれの妊娠患者も追跡調査しなければならない。妊娠状態（すなわち、母親及び胎児）は、転帰に関して出産を通じて追跡調査しなければならない。
男性患者の女性パートナーが試験薬の最終投与後または試験完了後３０日以内のいずれか長い期間までに妊娠した場合も、妊娠報告書に記入しなければならない。
「重度」という用語は、強度の１つの指標であるため、重度のＡＥが必ずしも重篤というわけではない。例えば、数時間持続する悪心は重度と評価される場合があるが、臨床的に重篤ではない場合がある。
７．３ 有害事象の報告
スクリーニング以降の全ての来院時に、ＡＥに関して患者に質問する。治験責任医師は、報告された全てのＡＥを評価し、記録する。患者が試験薬の最終投与を受けた後、及び試験終了来院までに報告されたあらゆる新たなＡＥを、消失する（患者の健康状態がベースライン状態に戻る、もしくは全ての変数が正常に戻る）まで、または事象の安定化が生じる（治験責任医師が事象の何らかのさらなる改善もしくは悪化を予期しない）まで、追跡調査する。
試験中に発生した死亡、または治療関連性と見なされるか否かにかかわらず、試験薬中止後３０日以内に治験責任医師が知り得た死亡は治験依頼者に報告しなければならない。
臨床的に重要と評価された臨床検査値異常を含む全てのＳＡＥについて、治験責任医師は、必要に応じて治験依頼者の医療モニターまたは指定代理人に相談し、あらゆるＳＡＥを、以下に詳述する通り、当該事象を認識してから２４時間以内にＦＡＸ／ｅメール形式にて報告することとする。その後、以下の詳細：事象の重篤度、開始日、終了日、強度、頻度、試験薬との関係、被験薬に関して取った処置、必要な治療、及びこれまでの転帰について、ＳＡＥを評価しなければならない。
７．４ 身体検査及び神経学的検査
身体検査及び神経学的検査を、スクリーニング時（－２８日目～－１日目）及び最終クリニック来院時（来院５［１２週目］）に実施する。身体検査には、頭部、眼、耳、鼻、咽喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器系、消化器系、筋骨格系、心血管系、及び神経系の評価が含まれる。神経学的検査には、精神状態、脳神経、運動系、反射、協調運動、歩行及び起立、及び感覚系の評価が含まれる。身体検査及び神経学的検査は、可能な限り、毎回同一人物が実施することとする。
スクリーニング時に治験責任医師により臨床的に重要であると判定された身体検査及び神経学的検査の異常を、病歴として記録することとする。スクリーニング検査からの身体検査所見及び神経学的検査所見における臨床的に重要なあらゆる変化を、ＡＥとして記録することとする。
７．５ バイタルサインの測定
血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）の測定を、全てのクリニック来院時に（２回ずつ）実施する。起立時ＢＰ及びＨＲをスクリーニング来院時のみ測定し、また、以下に説明する。他の全てのＢＰ及びＨＲの測定は、患者が座位／半横臥位の間に行う。
スクリーニング来院の起立時ＢＰ及びＨＲ：患者を仰臥位で少なくとも５分間安静にさせた後、仰臥位ＢＰ及びＨＲを測定する。ＢＰ及びＨＲの測定は同一体位で２回行い、記録する。仰臥位ＢＰ及びＨＲの測定後、患者を最大３分間立位で静止させ、立位ＢＰ及びＨＲの単回測定を（この３分間の立位中に）記録する。
呼吸数（呼吸／分）及び体温（°Ｆ）を、スクリーニング時、１日目（投与前）、及び最終クリニック来院時（来院５［１２週目］）に評価する。
スクリーニング時、１日目（来院１）、及び８５日目（来院５）に、体重及び身長を記録する。
７．６ 心電図（ＥＣＧ）
スクリーニング時及び各クリニック来院時（来院１、来院２、来院３、来院４、来院５、及び来院６）に安静時１２誘導ＥＣＧを実施し、スクリーニング時のＥＣＧは３回繰り返し（１分間隔）実施する。ＥＣＧを来院１及び来院２の投与前及び投与後１～２時間（±１５分）に実施する。他の全ての来院時のＥＣＧは、投与前のみ実施する（来院３、来院４及び来院５）。
ＥＣＧ装置は、中央判定者が試験施設に提供する。ＥＣＧ評価を試験施設で記録し、評価には、心拍数（拍／分）、ＱＲＳ群、ならびにＰＲ間隔及びＱＴｃ間隔などの一般所見が含まれる。結果は、中央判定者が７２時間以内に治験責任医師に提供する。スクリーニング時に存在するあらゆるＥＣＧ異常を、病歴として記録する。治験責任医師が臨床的に重要であると判断したスクリーニング時のＥＣＧの状態からのあらゆる変化を、ＡＥとして把握することとする。
あらゆる臨床的に重要なＥＣＧ異常について医療モニターと協議し、必要に応じて、ＥＣＧを約１週間以内に再度実施することとする。さらに、５００ミリ秒超のＱＴｃＦ間隔を示すか（心室ペーシングによる場合を除く）、またはランダム化以降のいずれかの時点における投与前のベースラインＥＣＧ（２２日目／３週目）からのＱＴｃＦ間隔の増加が６０ミリ秒を超える患者は、試験中止とする。
７．７ 安全性尺度
ＡＩＭＳ、ＢＡＳ、ＳＡＳ、及びＣ－ＳＳＲＳ尺度を安全性の目的で評価し、以下のセクションに簡潔に記載する。
７．７．１ 異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
ＡＩＭＳ（付録７Ａまたは７Ｂ）は１２項目から構成されており、ジスキネジアの評価に使用される。口腔顔面、四肢、及び躯幹の運動、能力の減退及び患者の自覚の程度に関する総合判定の重症度に関する項目を、５段階の尺度（０＝なし～４＝最重度）を使用して評定する。歯の状態に関する２項目を「はい（あり）」または「いいえ（なし）」の回答を使用してスコア化する。
ＡＩＭＳの評価は、来院１（１日目）、来院３（４３日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
７．７．２ Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）
ＢＡＳ（付録８）は、アカシジアの客観的症状の存在及び頻度、個々の主観的症状の自覚の程度及び苦痛のレベル、ならびに包括的重症度を評価する項目から構成されている。
ＢＡＳは以下の通りスコア化される：
アカシジアの客観的症状、主観的症状の内的不穏の自覚の程度及び主観的症状の内的不穏に関連した苦痛を０～３の４段階の尺度で評定し、合計して０～９の範囲の合計スコアを得る。アカシジアの包括的臨床評価は、０～４の範囲の５段階の尺度を使用する。
ＢＡＳの評価は、来院１（１日目）、来院３（４３日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
７．７．３ Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
ＳＡＳ（付録９Ａまたは９Ｂ）は１０項目から構成され、偽性パーキンソン症候群の評価に使用される。各項目の重症度のグレードを、５段階の尺度を使用して評定する。ＳＡＳスコアは０～４０の範囲であり得る。評価される徴候には、歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下、眉間叩打、振戦、及び流涎が含まれる。
ＳＡＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来院１（１日目）、来院３（４３日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
７．７．４ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
Ｃ－ＳＳＲＳ（付録１０）は、存在する自殺傾向のレベル及びタイプを明らかにするために、あらゆる評価またはリスク評価の間に施行することができる、念慮及び行動の両方の概要を提供する臨床面接である。Ｃ－ＳＳＲＳは、臨床的悪化をモニタリングするために治療中に使用することもできる。
自殺傾向を、Ｃ－ＳＳＲＳ尺度の「ベースライン／スクリーニング」版及び「前回来院以降」版を使用して試験中にモニタリングする。自殺事象及び自殺念慮を有する患者の生涯経験、ならびに試験参加前の規定期間内の自殺事象または自殺念慮の出現を評価する「ベースライン／スクリーニング」版を、スクリーニング時に全患者を対象に完了して、適格性を判定する。過去６ヶ月以内に積極的な自殺念慮があった患者、過去２年以内に自殺行動があった患者、または治験責任医師の臨床的判断により重篤な自殺のリスクを呈する患者はいずれも、本試験から除外することとする（セクション２．２の除外基準を参照されたい）。「前回来院以降」のＣ－ＳＳＲＳフォームもスクリーニング後の来院時に記入する。
Ｃ－ＳＳＲＳの評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来院１（１日目）、来院２（２２日目）、来院３（４３日目）、来院４（６４日目）、及び来院５／ＥＴ来院（８５日目）時点で実施する。
８ 評価及び手順のスケジュール
評価及び手順のスケジュールを表１６に示す。
試験手順の説明
各試験来院時、試験スタッフのメンバーは、患者データ及び予め定められた試験評価結果に関する情報をＩＷＲＳデータベースへ入力することが求められる。さらなる指示はＩＲＴ施設マニュアルに示されている。
以下に記載する投与前及び投与後の手順は、一般に、適切な程度の柔軟性の範囲内で、それらを実施すべき順序で記載されている。ＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃの評価はいずれも投与前に行い、該当する来院の試験手順中、可能な限り早期に完了するものとする。投与前のＥＣＧ及び投与前の採血はいずれも、各来院時に上記の尺度が完了した後にのみ行うこととする。スクリーニング時の二重登録に関するＣＴＳデータベースチェックは、施設がより複雑な作業を実施する前に二重登録の可能性を認識するように、最初の同意後の手順の１つとして実施することとする。
スクリーニング来院（－２８～－１日目）
以下の手順を、１日目の前２８日以内のスクリーニング時に実施する。
１．治験責任医師または委任された施設スタッフは、患者にインフォームドコンセント文書を提供し、試験の基本原理を説明し、質問するのに十分な時間を患者に与える。患者は、試験に関連するあらゆる手順を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
２．承認フォームに記入し、患者情報をＣＴＳデータベースに入力する。
３．適格であり認可された評価者がＰＡＮＳＳを施行する。
４．精神医学的既往を記録し、Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．検査を行う。
５．十分な訓練を受け認可された評価者が、ＣＤＳＳを施行し抑うつの症状を評価する。
６．自殺行動のリスクが著しく高い患者を除外するため、十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「ベースライン／スクリーニング」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
７．患者の人口統計学的特性、及びあらゆる併用薬（市販の［ＯＴＣ］医薬品、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用を含む病歴を調査し、記録する。
８．選択基準及び除外基準（適格性フォーム）を審査する。
９．患者と患者の情報提供者との関係に関する詳細な情報を収集し、記録する。
１０．バイタルサインを２回ずつ測定し記録する（起立時ＢＰ及びＨＲ（スクリーニング時のみ）［セクション７．５を参照されたい］、呼吸数、及び体温）。体重及び身長も記録する。
１１．身体検査及び神経学的検査を行う。
１２．十分な訓練を受けた経験豊富な臨床医が、ＳＡＳを施行しＥＰＳについて評価する。
１３．安静時１２誘導ＥＣＧを３回繰り返し（１分間隔）実施する。
１４．臨床検査評価（空腹時血糖、脂質、ＴＳＨ、及びＨｂＡ１ｃを含む生化学的検査、血液学的検査ならびに尿検査）用に、血液及び尿検体を収集する。
１５．血漿抗精神病薬レベルの評価用に血液検体を収集する。
１６．妊娠可能な全ての女性に対して血清妊娠検査を実施する。
１７．Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎（ＨＢｓＡｇ及びＨＣＡｂ）ならびにＨＩＶ抗体スクリーニング用に血液検体を収集する。
１８．薬物スクリーニング用に尿検体を収集する。
１９．評価を審査し、患者が試験に引き続き参加するのに適格であることを確認する。
選択基準及び除外基準の評価のためのスクリーニング手順に従い、治験実施計画書適格性フォームを医療モニターに提出し、承認を得る。治験責任医師及び医療モニターが適格と判断した患者は、来院１（１日目）に来院する。ＥＣＧ所見または臨床検査の結果が、治験責任医師が臨床的に重要であると見なす参照正常範囲外である患者であって、その結果により試験参加のリスクが比較的高い可能性がある患者は、中止とする（ランダム化を行わない）。
来院１（ベースライン、ランダム化；１日目／０週目±３日の枠）
患者をランダム化し（１：１の比率）、二重盲検治療期間中の１２週間、ｄ６－ＤＭ／Ｑカプセルまたは対応するプラセボカプセルのいずれかを投与する。二重盲検治療期用の試験薬の初回用量を、１日目にクリニックで投与する。
来院２の投与前手順が全て完了した後にランダム化を実施する。この来院は３日の枠以内に行うものとする。来院１（１日目±３日の枠）に、以下の手順を実施する：
投与前：
１．適格であり認可された評価者がＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃを施行する。
２．十分な訓練を受け認可された評価者が、ＣＤＳＳを施行し抑うつの症状を評価する。
３．十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「前回来院以降」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
４．バイタルサインを測定し記録する（座位／半横臥位のＢＰ及びＨＲ［２回ずつ］）。
５．安静時１２誘導ＥＣＧを実施する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
６．ＡＥ及び併用薬（ＯＴＣ薬、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用に関して患者に質問する。
７．安全性臨床検査評価（生化学的検査［空腹時血糖値及び脂質を含む］、血液学的検査、尿検査）のために血液検体及び／または尿検体を収集する（採血は全て、上記の尺度を施行した後に行うものとする）。
８．血漿抗精神病薬レベルの評価用に血液検体を収集する。
９．妊娠可能な全ての女性に対して尿妊娠検査を実施する。
１０．十分な訓練を受けた経験豊富な臨床医が、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、及びＢＡＳを施行しＥＰＳについて評価する。
１１．未使用の試験薬は全て、施設スタッフが調査する。次の来院までのＢＩＤ投与に十分な試験薬を分配する。
患者を、（上述のスクリーニング及び来院１の評価に基づいて）選択基準の全てを満たし、除外基準のいずれにも該当しないと判定した後にランダム化し、ＩＷＲＳを介して試験薬キット番号を割り付ける。
試験薬の投与：
試験薬の初回用量を、試験薬ブリスターカードのＡＭストリップから、時間帯にかかわらずクリニックで投与する。
投与後：
１．血漿ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及びｄ６－ＤＭ代謝物のＰＫ評価用に血液検体を収集する（投与後１～３時間）。
２．投与後１～２時間（±１５分）に安静時１２誘導ＥＣＧを実施する。
患者への指示
患者には、次の来院まで試験薬をＢＩＤで（朝にＡＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、夕方にＰＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、約１２時間ごと）服用するよう指示する。また、各試験来院時に未使用の試験薬があれば持参するよう患者に指示する。
クリニック外での試験薬の服薬遵守状況をモニタリングするためにＡｉＣｕｒｅを使用するよう患者に注意喚起する。
治験責任医師及び／または試験コーディネーターは、試験手順に関する詳細な指示を患者に与える。患者にはまた、あらゆる非試験薬を服用する前に試験施設に相談するように指示する。これらの要件は直接審査され、治験責任医師の裁量により、インフォームドコンセントに加えて書面による指示も患者に提供される場合がある。
治験責任医師は、各来院の終了時に患者に質問し、何を求められているかを患者が理解していることを確認する。
１２週間の二重盲検治療期間
８．１．３．１ 安全性に関する電話連絡（８日目／１週目±３日の枠）
１週目（８日目±３日）に、患者に電話をしてＡＥを評価し、併用薬に関して質問する。また、指示通りに試験薬を服用したか否かも患者に尋ねる。
来院２（２２日目／３週目±６日の枠）
２２日目（±６日の枠）の朝に以下の手順を実施する：
投与前：
１．適格であり認可された評価者がＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃを施行する。
２．安静時１２誘導ＥＣＧを実施する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
試験薬の投与：
上記の手順の完了後、クリニックにて、新たに分配したブリスターパックのＡＭストリップから試験薬を投与する。
投与後：
１．ＡＥ及び併用薬（ＯＴＣ薬、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用に関して患者に質問する。
２．十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「前回来院以降」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
３．バイタルサインを２回ずつ測定し記録する（座位／半横臥位のＢＰ及びＨＲ）。
４．妊娠可能な全ての女性に対して尿妊娠検査を実施する。
５．未使用の試験薬は全て、施設スタッフが調査する。次の来院までのＢＩＤ投与に十分な試験薬を分配する。
６．投与後１～２時間（±１５分）に安静時１２誘導ＥＣＧを実施する。
患者への指示
患者には、次の来院まで試験薬をＢＩＤで（朝にＡＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、夕方にＰＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、約１２時間ごと）服用するよう指示する。また、各試験来院時に未使用の試験薬があれば持参するよう患者に指示する。
クリニック外での試験薬の服薬遵守状況をモニタリングするためにＡｉＣｕｒｅを使用するよう患者に注意喚起する。
治験責任医師及び／または試験コーディネーターは、試験手順に関する詳細な指示を患者に与える。患者にはまた、あらゆる非試験薬を服用する前に試験施設に相談するように指示する。これらの要件は直接審査され、治験責任医師の裁量により、インフォームドコンセントに加えて書面による指示も患者に提供される場合がある。
治験責任医師は、各来院の終了時に患者に質問し、何を求められているかを患者が理解していることを確認する。
安全性に関する電話連絡（２９日目／４週目±３日の枠）
４週目（２９日目±３日）に、患者に電話をしてＡＥを評価し、併用薬に関して質問する。また、指示通りに試験薬を服用したか否かも患者に尋ねる。
来院３（４３日目／６週目±６日の枠）
６４日目（±６日の枠）の朝に以下の手順を実施する：
投与前：
１．適格であり認可された評価者がＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃを施行する。
２．安静時１２誘導ＥＣＧを実施する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
３．血漿ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝物のＰＫ評価用に血液検体を収集する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
試験薬の投与：
時間帯にかかわらず、クリニックにて、新たに分配したブリスターパックのＡＭストリップから試験薬を投与する。
投与後：
１．ＡＥ及び併用薬（ＯＴＣ薬、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用に関して患者に質問する。
２．十分な訓練を受けた経験豊富な臨床医が、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、及びＢＡＳを施行しＥＰＳについて評価する。
３．十分な訓練を受け認可された評価者が、ＣＤＳＳを施行し抑うつの症状を評価する。
４．十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「前回来院以降」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
５．妊娠可能な全ての女性に対して尿妊娠検査を実施する。
６．安全性臨床検査評価（生化学的検査［空腹時血糖値及び脂質を含む］、血液学的検査、尿検査）のために血液検体及び／または尿検体を収集する。
７．血漿抗精神病薬レベルの評価用に血液検体を収集する。
８．血漿ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝物のＰＫ評価用に血液検体を収集する（投与後１～３時間）。
９．未使用の試験薬は全て、施設スタッフが調査する。次の来院までのＢＩＤ投与に十分な試験薬を分配する。
患者への指示
患者には、次の来院まで試験薬をＢＩＤで（朝にＡＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、夕方にＰＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、約１２時間ごと）服用するよう指示する。また、各試験来院時に未使用の試験薬があれば持参するよう患者に指示する。
クリニック外での試験薬の服薬遵守状況をモニタリングするためにＡｉＣｕｒｅを使用するよう患者に注意喚起する。
治験責任医師及び／または試験コーディネーターは、試験手順に関する詳細な指示を患者に与える。患者にはまた、あらゆる非試験薬を服用する前に試験施設に相談するように指示する。これらの要件は直接審査され、治験責任医師の裁量により、インフォームドコンセントに加えて書面による指示も患者に提供される場合がある。
治験責任医師は、各来院の終了時に患者に質問し、何を求められているかを患者が理解していることを確認する。
安全性に関する電話連絡（５０日目／７週目±３日の枠）
７週目（５０日目±３日）に、患者に電話をしてＡＥを評価し、併用薬に関して質問する。また、指示通りに試験薬を服用しているか否かも患者に尋ねる。
来院４（６４日目／９週目±６日の枠）
８５日目（±６日の枠）の朝に以下の手順を実施する：
投与前：
１．適格であり認可された評価者がＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃを施行する。
２．安静時１２誘導ＥＣＧを実施する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
試験薬の投与：
時間帯にかかわらず、クリニックにて、新たに分配したブリスターパックのＡＭストリップから試験薬を投与する。
投与後：
１．バイタルサインを２回ずつ測定し記録する（座位／半横臥位のＢＰ及びＨＲ）。
２．ＡＥ及び併用薬（ＯＴＣ薬、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用に関して患者に質問する。
３．十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「前回来院以降」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
４．妊娠可能な全ての女性に対して尿妊娠検査を実施する。
５．未使用の試験薬は全て、施設スタッフが調査する。次の来院までのＢＩＤ投与に十分な試験薬を分配する。
患者への指示
患者には、最終来院（来院６、１０６日目）まで試験薬をＢＩＤで（朝にＡＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、夕方にＰＭと表示されたブリスターパックから１カプセル、約１２時間ごと）服用するよう指示する。また、各試験来院時に未使用の試験薬があれば持参するよう患者に指示する。
クリニック外での試験薬の服薬遵守状況をモニタリングするためにＡｉＣｕｒｅを使用するよう患者に注意喚起する。
治験責任医師及び／または試験コーディネーターは、試験手順に関する詳細な指示を患者に与える。患者にはまた、あらゆる非試験薬を服用する前に試験施設に相談するように指示する。これらの要件は直接審査され、治験責任医師の裁量により、インフォームドコンセントに加えて書面による指示も患者に提供される場合がある。
治験責任医師は、各来院の終了時に患者に質問し、何を求められているかを患者が理解していることを確認する。
安全性に関する電話連絡（７１日目／１０週目±３日の枠）
１０週目（７１日目±３日）に、患者に電話をしてＡＥを評価し、併用薬に関して質問する。また、指示通りに試験薬を服用したか否かも患者に尋ねる。
来院５（８５日目／１２週目±６日の枠）／早期中止来院
８５日目（±６日の枠）または１２週目前に中止した患者のＥＴ来院に以下の手順を実施する：
投与前：
・適格であり認可された評価者がＮＳＡ－１６、ＮＳＡ－１６全般、ＰＡＮＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、及びＰＧＩ－Ｃを施行する。
・安静時１２誘導ＥＣＧを実施する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
・血漿ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝物のＰＫ評価用に血液検体を収集する（投与前、上記の尺度を施行した後）。
試験薬の投与：
二重盲検治療を完了した患者（早期に中止した患者ではない）に対して、患者が持ち込んだ試験薬ブリスターカードのＡＭストリップから、試験薬の最終用量を時間帯にかかわらず投与する。
投与後：
・バイタルサインを２回ずつ測定し記録する（座位／半横臥位のＢＰ及びＨＲ、呼吸数、及び体温）。体重及び身長も記録する。
・身体検査及び神経学的検査を行う。
・ＡＥ及び併用薬（ＯＴＣ薬、ビタミン、及びサプリメントを含む）の使用に関して患者に質問する。
・十分な訓練を受けた経験豊富な臨床医が、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、及びＢＡＳを施行しＥＰＳについて評価する。
・十分な訓練を受け認可された評価者が、ＣＤＳＳを施行し抑うつの症状を評価する。
・十分な訓練を受けた治験責任医師（または適格な被指名人）が、「前回来院以降」Ｃ－ＳＳＲＳフォームに記入する。
・安全性臨床検査評価（生化学的検査［空腹時血糖値、脂質、及びＨｂＡ１ｃを含む］、血液学的検査、尿検査）のために血液検体及び／または尿検体を収集する。
・血漿抗精神病薬レベルの評価用に血液検体を収集する。
・妊娠可能な全ての女性に対して尿妊娠検査を実施する。
・患者は、未使用の試験薬を全て返却する。未使用の試験薬は全て、施設スタッフが調査する。
最後の患者への連絡時に、施設スタッフはＣＴＳデータベースにアクセスし、患者の試験ＩＤ及び最終連絡の性質（すなわち、完了者またはＥＴ）を入力する。
早期中止の手順：
全ての患者を来院５／ＥＴで完全に評価する。さらに、試験へのランダム化後、いずれかの時点で中止したいずれの患者についても、来院５／ＥＴの評価を完了する。評価は、可能な限り、試験薬の最終投与から４８時間以内に完了するものとする。あらゆる新たな向精神薬の投与前に、来院５／ＥＴ来院についての全ての評価、特に有効性評価を完了するように試みるものとする。ただし、Ｖ５／ＥＴ手順前に統合失調症の症状の悪化に対する新たなレスキュー薬を患者に投与した場合には、有効性評価を実施しないこととする。
治療を中止した患者については、クリニックでその日に試験薬は投与されないため、１２誘導ＥＣＧ及び血液／尿検体収集（臨床検査または薬物動態）のための特定の時間枠はない。
安全性フォローアップの電話連絡（１６週目／１１５日目±３日の枠）
１６週目（１１５日目±３日）に患者に電話連絡し、前回来院以降に何らかのＡＥを経験したか、または薬物の変更があったか否かを尋ねる。ＡＥを経験した患者は、安全性評価のための予定外の来院のためにクリニックに来院する必要がある場合がある。
以前に報告され、この電話連絡時にはまだ消失していないいずれのＡＥも、消失する（患者の健康状態がベースライン状態に戻る、もしくは全ての変数が正常に戻る）まで、または事象の安定化が生じる（治験責任医師が事象の何らかのさらなる改善もしくは悪化を予期しない）まで、追跡調査する。
試験薬投与後及び最終投与から３０日後までに新たに報告されたＡＥについてはいずれも、消失する（患者の健康状態がベースライン状態に戻る、もしくは全ての変数が正常に戻る）まで、または事象の安定化が生じる（治験責任医師が事象の何らかのさらなる改善もしくは悪化を予期しない）まで、追跡調査する。
９ 統計
本試験で計画された統計法の概要を以下に示す。完全な統計法は、試験の盲検解除前に統計解析計画書（ＳＡＰ）に示す。
９．１ 解析集団
本試験の解析集団を、以下の通り定義する：
安全性集団：ランダム化され、試験薬を少なくとも１用量服用した全患者。安全性解析は全て、安全性集団に基づく。
修正治療企図（ｍＩＴＴ）：ベースライン及びベースライン以降の少なくとも１回の両方でＰＡＮＳＳを測定した安全性集団の全患者。有効性解析は全て、ｍＩＴＴ集団に基づく。
９．２ 人口統計学的特性及びベースライン特性
人口統計学的特性及びベースライン特性を、記述統計を使用して治療群ごとに要約する。
９．３ 有効性解析
９．３．１ 試験評価項目
９．３．１．１ 主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアのベースラインから来院５（１２週目）までの変化量である。
９．３．１．２ 副次的有効性評価項目
副次的有効性評価項目には、以下の転帰指標のベースラインから来院５（１２週目）までの変化量（ＰＧＩ－Ｃの生スコア測定値の変化量）が含まれる：
・ＮＳＡ－１６全般陰性症状スコア
・ＰＧＩ－Ｓ
・ＰＧＩ－Ｃ
９．３．１．３ その他の転帰指標
その他の転帰指標には、以下の指標のベースラインから来院５（１２週目）までの変化量が含まれる：
・ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度
・統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
９．３．２ 主要有効性解析
主要有効性評価項目は、ベースラインから１２週目までのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの変化量である。主要有効性評価項目を、実測データに対する尤度に基づく線形混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して解析する。このモデルには、治療、試験施設、来院、治療と来院との交互作用、及びベースラインと来院との交互作用に関する固定効果を含める。無構造共分散モデルを使用する。データベースの盲検解除前に、解析のために地域及び実施に従って小規模試験施設をプールする。
本試験の目的は、ｄ６－ＤＭ／Ｑを開始した患者とプラセボを開始した患者から得られる将来の集団における予測される薬物の作用を評価することである。主要な関心事項の推定対象は以下の通り定義される：
・集団：ｍＩＴＴ
・変数：ベースラインから１２週目までのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの変化量。
・中間事象（複数可）：「治療方針」戦略に従うことにより、ランダム化治療の遵守及び／または禁止薬の開始にかかわらず、目的の変数の値を使用する。
・集団レベルの要約：ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアのベースラインから１２週目までの平均変化量の治療間の差。
試験中に収集した全データを統計解析に使用する。主要有効性解析については、上述のＭＭＲＭ法を使用して治療効果を推定する。ランダムな欠測（ＭＡＲ）の仮定の下で、ＭＭＲＭは治療期間に対する治療効果の偏りのない推定値を提供する。ランダムでない欠測（ＭＮＡＲ）下で多重補完法（ＭＩ）により補完した欠測値による解析及び他の方法を、感度解析として実施する。
９．３．３ 副次的有効性及びその他の転帰指標の解析
副次的有効性評価項目及びその他の転帰指標を、適切な場合には、主要有効性解析と同様の方法で解析する。さらなる詳細及び解析方法をＳＡＰに記載する。
９．４ 薬物動態解析
ｄ６－ＤＭ、その代謝物であるｄ３－ＤＸ及びｄ３－３－ＭＭ、ならびにＱの血漿中濃度を記述的に要約する。
９．５ 安全性解析
安全性解析は、ランダム化され、試験薬を少なくとも１用量服用した全患者と定義される安全性集団に基づく。安全性解析は、生物学的パラメータ及びＡＥのデータ要約から構成される。安全性解析は、治療別に作表する。
９．５．１ 有害事象
ＡＥは、ＩＣＨ国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化した。１件以上のＡＥを経験した患者のパーセンテージを、治療、器官別大分類（ＳＯＣ）、死亡、非致死性のＳＡＥ、ＡＥ、試験中止に至ったＡＥ、及び治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）ごとに要約する。
９．５．２ バイタルサイン及び心電図
ＢＰ（拡張期及び収縮期）、心拍数、呼吸数、体重、及びＥＣＧパラメータについて、ベースライン（来院１；１日目／０週目）からの絶対値及び変化率の要約統計量を示す。所定の正常範囲外の全ての値を、個別患者データ一覧表において強調する。
９．５．３ 臨床検査測定値
臨床検査パラメータを、記述統計により、及び来院１（０週目）から治療終了までの間の正常範囲に関する増加、減少、または変化なしとする結果の推移により、要約する。
９．５．４ 安全性尺度
Ｃ－ＳＳＲＳ、ＳＡＳ、ＢＡＳ、及びＡＩＭＳを、記述統計により、及びベースライン（来院１；１日目／０週目）からベースライン以降の来院及び治療終了までの各スコアの患者の数及びパーセントのシフトテーブルにより要約する。
付録１
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付録２．陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
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 陽性・陰性症状評価尺度のための構造化臨床面接

ＳＣＩ－ＰＡＮＳＳ

Ｌ．Ａ．Ｏｐｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈ．Ｄ．Ｓ．Ｒ．Ｋａｙ，Ｐｈ．Ｄ．Ｊ．Ｐ．Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ，Ｍ．Ｄ．Ａ．Ｆｉｓｚｂｅｉｎ，Ｍ．Ｄ．

「会話の自発性と流暢さの欠如」（Ｎ６）、「疎通性の障害」（Ｎ３）、及び「概念の統合障害」（Ｐ２）に関するデータ

こんにちは、……です。あなたのこととあなたがここにいる理由について、この後３０～４０分間話をします。あなた自身とあなたのバックグラウンドについて何か話すことから始めていただけますか。
（面接者への指示：以下に挙げる具体的な質問に進む前に、概略の状況で疎通性を確立させるために、非指示的な段階を少なくとも５分間設けること。）

「不安」（Ｇ２）に関するデータ

１．この１週間に心配になったり神経質になったりしたことがありましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問３までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

２．あなたはいつも落ち着いていてリラックスしていると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問８までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

３．あなたは何に対して神経質になりますか（心配になりますか、落ち着かなくなりますか、またはリラックスできなくなりますか）。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４．どのくらい神経質になりますか（心配になりますか、など）。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５．時々震えることがありましたか、または鼓動がとても早くなることがありましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
６．パニック状態になりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
７．睡眠、食事、または活動への参加に影響がありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

「妄想（一般）」（Ｐ１）及び「不自然な思考内容」（Ｇ９）に関するデータ

８．物事は順調に進んでいますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
９．最近何か悩んでいることはありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１０．人生に対する考えと人生の目的を教えてください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

１１．特定の哲学（何らかの特別なルール、教示、または宗教の教義）に従っていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１２．悪魔を信じていると言う人もいますが、どう思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合（すなわち、被験者は悪魔を信じていない場合）は質問１４までスキップする。
はいの場合（すなわち、被験者は悪魔を信じている場合）は次へ進む。

１３．このことについてもっと話してもらえますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１４．他人の心を読むことができますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１６までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１５．それはどんな効果がありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１６．他の人はあなたの心を読むことができますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１７．どのようにしてそれができますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１８．誰かがあなたの心を読みたがるのに何か理由はありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１９．あなたの考えをコントロールするのは誰ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

「猜疑心／迫害感」（Ｐ６）及び「衝動性の調節障害」（Ｇ１４）に関するデータ

２０．最近どのように時間を過ごしていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２１．ひとりでいることが好きですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２２．他の人と一緒に活動に参加しますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問２５までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

２３．それはなぜですか。人を恐れていますか、それとも人が嫌いですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問２６までスキップする。はいの場合は次へ進む。

２４．説明してもらえますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
質問２６までスキップする。

２５．それについて教えてください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２６．友人は多いですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問３０までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

２７．数人だけですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問２９までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

２８．全くいませんか。それはなぜですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
質問３２までスキップする。

２９．なぜ友人が数人だけなのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３０．親しい友人ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問３２までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

３１．なぜ親しくないのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３２．ほとんどの人のことを信頼できると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問３４までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

３３．なぜ信頼できないのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３４．特に信頼できない人はいますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
質問３４がいいえで質問３２がはいの場合、質問４１までスキップする。
質問３４がいいえで質問３２がいいえの場合、質問３６までスキップする。
質問３４にはいの場合は次へ進む。

３５．彼らが誰なのかを教えてもらえますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３６．人（または特定の人の名前）を信頼しないのはなぜですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「わからない」または「言いたくない」場合は次へ進む。そうではない場合は、質問４１までスキップする。

３７．……を信頼しない十分な理由はありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３８．……はあなたに何かしましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３９．……は今あなたに何かするかもしれませんか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問４１までスキップする。はいの場合は次へ進む。

４０．説明してもらえますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４１．他の人とうまくやっていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問４３までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

４２．何が問題ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４３．あなたは短気ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４４．けんかになりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問４８までスキップする。はいの場合は次へ進む。

４５．けんかはどのように始まりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４６．そのけんかについて教えてください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４７．それはどのくらいの頻度で起こりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
４８．時々自分自身をコントロールできなくなりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問５０までスキップする。はいの場合は次へ進む。

４９．自分自身をコントロールできなくなったとき、どうなりますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５０．ほとんどの人のことが好きですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問５２までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

５１．なぜそうではないのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５２．あなたのことが嫌いな人がいるかもしれませんか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問５４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

５３．その理由は何ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５４．他の人はあなたの陰口を言っていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問５７までスキップする。はいの場合は次へ進む。

５５．他の人はあなたについて何と言っていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５６．それはなぜですか。＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５７．あなたをスパイするか、またはあなたに対して陰謀を働かせる人はいますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
５８．時々危険を感じますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問６４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

５９．あなたの人生は危険にさらされていると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
６０．誰かがあなたを傷つけようと思っていますか、それともあなたを殺そうとさえ思っているかもしれませんか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
６１．警察に助けを求めたことはありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
６２．自分で問題に対処したり、あなたを傷つける可能性のある人に対して行動を起こしたりすることがありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問６４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

６３．何をしましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

「幻覚による行動」（Ｐ３）及びそれに伴う妄想に関するデータ

６４．時々奇妙なまたは珍しい体験をすることがありますか。
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６５．頭の中に他の人には聞こえない雑音または声が聞こえると言う人がいます。あなたはどうですか。
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はいの場合は質問６８までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

６６．ラジオまたはテレビから個人的な連絡を受けることはありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問６８までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

６７．神または悪魔からですか。
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いいえの場合は質問８３までスキップする。はいの場合は次へ進む。
６８．何が聞こえますか。
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６９．それは私の声と同じくらいはっきりしていて大きいですか。
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７０．これらの声、雑音、メッセージなどはどのくらいの頻度で聞こえますか。
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７１．これは特定の時間帯に起こりますか、それとも常に起こりますか。
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雑音のみが聞こえる場合は質問８０までスキップする。声が聞こえる場合は次へ進む。

７２．誰の声かわかりますか。
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７３．その声は何と言っていますか。
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７４．その声は良いものですか、悪いものですか。
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７５．心地良いですか、それとも不快ですか。
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７６．その声はあなたの思考または活動を妨げていますか。
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７７．その声は時々あなたに命令または指示を出しますか。
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いいえの場合は質問８０までスキップする。はいの場合は次へ進む。

７８．例えばどのようなものですか。
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７９．普段、これらの命令（指示）に従いますか。
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８０．これらの声（または雑音）をどう思いますか。彼らは本当にどこから来るのでしょうか。
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８１．なぜあなたはこのような経験があるのでしょうか。
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８２．これらは普通の経験ですか。
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８３．普通のものが時々奇妙に見えたり、歪んで見えたりしますか。
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８４．「幻」が見えたり、他人には見えないものが見えたりすることがありますか。
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いいえの場合は質問８８までスキップする。はいの場合は次へ進む。

８５．例えばどのようなものですか。
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８６．その幻はとてもリアルにまたは生きているように見えますか。
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８７．どのくらいの頻度でこのような経験をしますか。
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８８．時々普通ではない臭いがしたり、他の人には臭わない臭いがしたりしますか。
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いいえの場合は質問９０までスキップする。はいの場合は次へ進む。

８９．説明してください。
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９０．体内から奇妙な感覚または普通ではない感覚を受けますか。
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いいえの場合は質問９２までスキップする。はいの場合は次へ進む。

９１．これについて教えてください。
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「心気症」（Ｇ１）に関するデータ

９２．体の調子はどうですか。
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「良い」以外の場合は、質問９４までスキップする。「良い」の場合は次へ進む。
９３．自分は最高の健康状態にあると思いますか。
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はいの場合は質問９５までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

９４．何に悩んでいますか。
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９５．病気または疾患がありますか。
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９６．体のどこかの部分に問題がありますか。
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はいの場合は質問９８までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

９７．頭はどうですか。心臓はどうですか。胃はどうですか。体の他の部分はどうですか。
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９８．説明していただけますか。
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９９．頭や体の形や大きさが変化したことはありますか。
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いいえの場合は質問１０２までスキップする。はいの場合は次へ進む。
１００．説明してください。
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１０１．なぜこれらの変化が起こったのですか。
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「抑うつ」（Ｇ６）に関するデータ
１０２．先週の気分はいかがでしたか。概ね良かったですか、それとも概ね悪かったですか。
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「概ね悪い」の場合は質問１０４までスキップする。「概ね良い」の場合は次へ進む。

１０３．この１週間、悲しくなったり不幸せに感じたりしたことはありましたか。
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いいえの場合は質問１１４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１０４．何か特に悲しいことはありますか。
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１０５．どのくらいの頻度で悲しくなりますか。
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１０６．どれくらい悲しかったですか。
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１０７．最近泣いていますか。
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１０８．気分が睡眠に何らかの影響を及ぼしたことがありますか。
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１０９．気分が食欲に影響を及ぼしたことがありますか。
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１１０．気分のせいで活動への参加が減っていますか。
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１１１．自分を傷つけることを考えたことがありますか。
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いいえの場合は質問１１４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１１２．人生を終わらせることを考えたことがありますか。
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いいえの場合は質問１１４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１１３．自殺をしようとしたことはありますか。
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「罪責感」（Ｇ３）及び「誇大性」（Ｐ５）に関するデータ
１１４．平均的な人と比較して、自分をどのように表しますか。少し良いですか、おそらく少し悪いですか、またはほぼ同じですか。
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「良い」の場合は質問１１７までスキップする。
「ほぼ同じ」の場合は質問１１８までスキップする。
「悪い」の場合は次へ進む。

１１５．どのように悪いのですか。
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１１６．あなた自身のことをどう思いますか。
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質問１２０までスキップする。
１１７．どのように良いのですか。
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質問１２０までスキップする。

１１８．あなたは何らかの点で特別ですか。
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いいえの場合は質問１２０までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１１９．どのような点で特別ですか。
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１２０．自分には生まれつき才能があると思いますか。
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１２１．ほとんどの人が持っていない才能または能力を持っていますか。
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いいえの場合は質問１２３までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１２２．説明してください。
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１２３．何か特別な力を持っていますか。
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いいえの場合は質問１２６までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１２４．それらは何ですか。
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１２５．それらの力はどこから来ていますか。
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１２６．感覚外知覚（ＥＳＰ）を持っているか、または他人の心を読むことができますか。
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１２７．とても裕福ですか。
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いいえの場合は質問１２９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１２８．説明してください。
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１２９．自分自身をとても賢いと思いますか。
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いいえの場合は質問１３１までスキップする。はいの場合は次へ進む。
１３０．なぜそう言うのですか。
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１３１．自分自身を有名であると表現しますか。
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１３２．何人かはテレビ、ラジオ、または新聞からあなたのことを知っていますか。
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いいえの場合は質問１３４までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１３３．それについて教えてもらえますか。
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１３４．信心深いですか。
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いいえの場合は質問１４０までスキップする。はいの場合は次へ進む。
１３５．あなたは神に近いですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１４０までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１３６．神はあなたに何らかの特別な役割または目的を与えましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１３７．あなたは神の使者の一人、または天使となり得ますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１３９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１３８．神の使者（天使）として、どのような特別な力を持っていますか。
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１３９．おそらく自分は神であると考えていますか。
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１４０．人生に何か特別な使命がありますか。
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いいえの場合は質問１４３までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１４１．あなたの使命は何ですか。
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１４２．誰があなたにその使命を与えたのですか。
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１４３．何か悪いこと、つまり申し訳なく感じることや罪悪感を抱くことをしたことがありましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１４９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１４４．今そのことにどのくらい悩んでいますか。
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１４５．それに対して罰を受けるのに値すると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１４９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１４６．どのような種類の罰に値しますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１４７．時折自分を罰することを考えますか。
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いいえの場合は質問１４９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１４８．自分自身を罰するという考えの下で行動したことがありますか。
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「失見当識」（Ｇ１０）に関するデータ

１４９．今日の日付（つまり、日、月、及び年）を教えてください。
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はいの場合は質問１５１までスキップする。いいえの場合は次へ進む。

１５０．今日は何曜日なのか教えてください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１５１．あなたが今いる場所の名前は何ですか。
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入院中ではない場合、質問１５４までスキップする。入院中の場合は次へ進む。

１５２．何という病棟にいますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１５３．あなたが今滞在している場所の住所は何ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
伝えられる場合、質問１５５までスキップする。伝えられない場合、次へ進む。

１５４．あなたの家の住所を教えてもらえますか。
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入院中ではない場合、質問１５６までスキップする。入院中の場合は次へ進む。

１５５．誰かが電話であなたに連絡しなければならないとしたら、その人は何番に掛けますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１５６．誰かが家にいるあなたに連絡しなければならないとしたら、その人は何番に掛けますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１５７．あなたを治療している医師の名前は何ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
入院中ではない場合、質問１５９までスキップする。入院中の場合は次へ進む。

１５８．他のスタッフは誰がいて、彼らが何をしているのか教えてもらえますか。
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１５９．現在の大統領（首相など）は誰か知っていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１６０．私たちの知事（州知事など）は誰ですか。
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１６１．この市（町など）の市長（町政執行官など）は誰ですか。
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「抽象的思考の困難」（Ｎ５）に関するデータ

ここから１組の単語を言いますので、それらがどのような重要な点で似ているかを教えてください。例えば、「リンゴ」と「バナナ」という単語から始めましょう。これらはどのように似ていますか。共通しているのは何ですか。回答が「どちらも果物である」であれば、続いて以下の通り話す：いいですね。では……はどうですか（付録Ａの異なる難易度の類似性リストから他の３つの項目を選択する）。

得られた回答が具体的なもの、脱線したもの、または特異的なものであった場合（例えば、「両方とも皮がある」、「食べられる」、「小さい」、または「サルが好きなもの」）、続いて以下のように話す：わかりました、ただそれらは両方とも果物です。では、……と……はどうですか。これらはどのように似ていますか（付録Ａの異なる難易度の類似性リストから他の３つの項目を選択する）。

付録Ａ
「抽象的思考の困難」の評価における類似性の項目
Figure 2022526101000175
 「木片を肩に乗せる」という表現を聞いたことがあるでしょう。本当はどういう意味ですか。「本を表紙で判断しない」というとても古いことわざがあります。このことわざのもっと深い意味は何ですか（難易度を変えて付録Ｂのリストから他の２つのことわざを選択する）。

付録Ｂ
「抽象的思考の困難」の評価におけることわざの解釈を評価するための項目
Figure 2022526101000176
Figure 2022526101000177
 「判断力と病識の欠如」（Ｇ１２）に関するデータ
１６２．どのくらい病院（クリニックなど）に入院していますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１６３．なぜ病院（クリニックなど）に来たのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１６４．病院（クリニックなど）に入院する必要がありましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問１６７までスキップする。いいえの場合は次へ進む。
１６５．治療が必要な問題がありましたか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１６９までスキップする。はいの場合は次へ進む。
１６６．あなたには精神的な問題または心の問題があると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１６９までスキップする。はいの場合は次へ進む。

１６７．なぜ、精神的な問題または心の問題があると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
いいえの場合は質問１６９までスキップする。はいの場合は次へ進む。
１６８．その問題について、またその問題が何から構成されているか教えてもらえますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１６９．あなたの考えとしては、薬を飲む必要はありますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
はいの場合は質問１７１までスキップする。
いいえでありかつ薬物療法を受けていない場合は質問１７２までスキップする。
いいえでありかつ薬物療法を受けている場合は次へ進む。
１７０．ではなぜ薬を飲んでいるのですか。
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質問１７２までスキップする。

１７１．それはなぜですか。薬は何らかの形であなたの助けになりますか。
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１７２．現時点で、何か精神的な問題または心の問題を抱えていますか。
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はいの場合は質問１７４までスキップする。いいえの場合は次へ進む。
１７３．どんな理由で病院（クリニックなど）にいるのですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
質問１７５までスキップする。

１７４．説明してください。
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１７５．これらの問題はどのくらい深刻ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
入院していない場合は、質問１７８までスキップする。
入院中の場合は次へ進む。

１７６．退院する準備はできていますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１７７．退院後、問題に対する薬を服用すると思いますか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１７８．将来の計画は何ですか。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１７９．長期的な目標についてはどうですか。
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さて、今あなたに尋ねなければならないことはこれが全てです。何か質問はありますか。ご協力ありがとうございました。
Figure 2022526101000178
付録３Ａ．陰性症状評価－１６尺度（ＮＳＡ－１６）

陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）指導書

Ｌａｒｒｙ Ａｌｐｈｓ，ＭＤ，ＰｈＤ
（著作権）２００６

ＮＳＡの評定規則・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３０３ページに該当］
目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３０３ページに該当］
情報源・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３０３ページに該当］
参照集団・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３０３ページに該当］
アンカー（項目記述子）の使用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３０３ページに該当］
半構造化面接の使用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
時間枠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
全般的スコアの評定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
評価者・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７９
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７９ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）評定尺度－簡易式・・・・・・・・・・・３８０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３８０ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）－長文式・・・・・・・・・・・・・・・３８４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３８４ページであり、本明細書では３０４ページに該当］
陰性症状評価の全般的評定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３１４ページに該当］
陰性症状の定義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３１４ページに該当］
全般陰性症状の評定－重症度・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３１４ページに該当］
機能の全般レベル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９１
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９１ページであり、本明細書では３１５ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）の精神測定の開発・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３１８ページに該当］
目標・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３１８ページに該当］
論理的根拠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３１８ページに該当］
原理・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３１８ページに該当］
表１．精神測定の開発・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３１８ページに該当］
表２．さらなる精神測定の開発・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９５
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９５ページであり、本明細書では３１９ページに該当］
参照文献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９５
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９５ページであり、本明細書では３１９ページに該当］
ＮＳＡの評定規則

陰性症状の暫定的な定義

陰性症状は、健常者に通常存在する行動の低下または欠如を表す。これらには、限定されないが、個人的、社会的、及び感情的行動に関連する行動が含まれる。具体的には、統合失調症の陰性症状には、感情表出及び知覚の低下、思考及び発話の流暢性及び生産性の低下、社会的関与への欲求の低下、ならびに他者との社会的交流の低下、ならびに目標指向的行動の喪失または欠如が含まれると考えられる。これらの症状は、統合失調症患者の、当該患者の社会における他者と比較した大幅な機能低下の一因である。

目的

陰性症状評価（ＮＳＡ）の目的は、統合失調症の陰性症状の概念と一般的に関連する行動の信頼性の高い評定を可能にすることである。この尺度は行動を評定するものであり、精神病理を評定するものではないことを強調する必要がある。したがって、この尺度のスコアは必ずしも精神病理または病因を意味しない。例えば、被験者は、抑うつ、薬物レジメン、施設収容、非協調性、欠陥症候群、またはさらには人格様式によって、いくつかの項目で高い評定を得る可能性がある。この尺度を使用する評価者は、病因が現在使用されている特定の試験において探索されるものとは別のものであるという理由で、判断の際に評定を修正すべきではない。

情報源

ＮＳＡの情報源は、半構造化臨床面接である。この情報は、最終評定を行う際に、良好な臨床判断とともに適用すること。
評価者は、面接外の供給源からの情報を認識していてもよく、かつそれを認識しておくことが奨励される。被験者の報告が（看護師、家族などの）外部の報告と異なる場合は、これらの不一致を明確にすること。同様に、患者が矛盾する情報を提供した場合、または特定の領域において、面接からの他の情報が被験者の述べた行いと異なる場合、評価者は、この行動の重症度スコアを割り当てる際に、自らの最良の臨床判断を用いること。

参照集団

被験者と比較する「正常な」参照集団は、２０代の若者である。この若者は、（１）別の時点での同一人物ではなく、（２）類似した状況下で生活しているほぼ同年齢の健常者ではなく、（３）他の入院患者ではない。

アンカー（項目記述子）の使用

本尺度に提供されているアンカーは、ガイドとして使用し、評定対象者に適用される限り使用すること。全ての人を記述することまたは全ての人に適用することができる可能性のあるアンカーのセットは存在しない。評定対象の被験者が、提供されたアンカーの使用が困難となる特殊な状況にある場合、評価者は、提供されるアンカーを被験者の状況に当てはめるための最善の努力を払うこと。

一般に、ＮＳＡの重症度スコアは以下のように解釈することができる：

１．評価対象の行動は、健康な若いヒトと比較して、低下または欠如していない
２．評価対象の行動の低下は最小限であり、有意性は疑わしい
３．評価対象の行動は軽度に低下しており、訓練を受けた評価者によってのみ低下が認められ得るが、明確な低下が認められる
４．評価対象の行動は中等度に低下しており、その低下は訓練を受けていない評価者に明らかである
５．評定対象の行動は著しく低下し、この行動は容易に観察でき、被験者の機能に明らかに支障を来している
６．評価対象の行動は重度に低下するかまたは完全に欠如しており、それが明白であり、機能に著しく支障を来している

十分な情報を得るために評価者が思い切った努力を払ったにもかかわらず、その行動を評定できない場合は、最善の推測を行う。評価者の最善の推測は、評価対象者と関係のない人の推測よりも優れている可能性がある。

半構造化面接の使用

半構造化面接は、どの質問をしなければならないかを評価者に思い出させる助けとなる刺激として使用すること。被験者によっては、提供されたものとは異なる方法で質問することが必要な場合がある。ほとんどの被験者は、評価対象の行動の低下の頻度及び重症度に関する十分な情報を収集するために、より詳細な質問を行う必要がある。

面接は、おそらくほとんどの患者に対して２０～３０分で実施することができ、ＢＰＲＳ面接と併せると最も効率的に実施される。

時間枠

項目を評定する間の時間枠は個々の試験によって定義されるべきであるが、特定の項目（例えば、＃１、＃２、及び＃３）については、面接中に認められた行動のみを評定する。より長い間隔を必要とする項目については、時間枠は過去７日間と定義されることが多い。より早期の時点からの情報は、評価者及び被験者にとっては見解を得るために有用であり得るが、面接中または指定された時間枠の間に認められた行動の低下のみを評定する。

全般的スコアの評定

本項目は、健康な若者に通常現れる行動の欠如または低下として定義される場合の、陰性症状の総合的な重症度を評定する。評定は、ＮＳＡまたは他の任意の同様の手段からの任意の特定の項目（複数可）に依存してはならない。代わりに、評定は、面接の評価者のゲシュタルトを測定すべきであり、多くの場合、面接開始から数分以内に評定可能である。

評価者

評価者は、臨床試験の開始前にＮＳＡの使用について訓練を受けること。複数の評価者の高い評価者間信頼度を達成するためには、おそらく全く同じ刺激（ビデオテープまたは一般的な面接など）を使用するのが最良である。評価者は訓練を受けたメンタルヘルスの専門家であるべきであるが、これまでの知見では、この尺度を確実に評定するために上級学位を有している必要はないことが実証されている。

陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）評定尺度－簡易式

１．回答までに時間がかかる
１）話し始める前に異常な沈黙はない
２）不自然な沈黙は最小限であり、かろうじて正常範囲だと思われる
３）質問に答える前に長く沈黙することが多い
４）頻繁に沈黙する（回答の２０～４０％）
５）たいていの場合沈黙する（回答の４０～８０％）
６）ほとんど全ての回答で沈黙する（回答の８０～１００％）
９）評定不可

２．発話量の限定
１）正常の発話量
２）発話量の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）発話量は低下したが、少し促せばもっと話す
４）定期的に被験者を促すことによってのみ発話の流れが維持される
５）答えは通常、二言三言に限られる、及び／または促すかまたは誘導した場合のみ詳細を話す
６）被験者にもっと話させようとする努力にもかかわらず、答えは通常、言葉を用いないか、または一言もしくは二言に限られる
９）評定不可

３．発話内容の劣化
１）正常の発話内容
２）内容に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）概念が時々あいまいである
４）多くの概念があいまいである。わかりやすく説明するように要求した後でもいくつかの概念はあいまいなままである
５）わかりやすく説明するように要求した後でも、大半の概念があいまいなままである
６）あいまいな印象の概念を明確にすることができない
９）評定不可

４．不明瞭な発話
１）発話は明瞭で、聞き取りにくい言葉はない
２）しどろもどろで不明瞭な発話は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）ろれつが回らず不明瞭な言葉が少しあるが、内容で理解できる
４）聞き取りにくい言葉を繰り返すように被験者に要求しなければならないことが時々ある
５）理解しにくい言葉が多く、繰り返すよう被験者に頻繁に要求せねばならないが、繰り返せば通常は理解できる
６）繰り返した後でも、ほとんどの言葉が理解できない
９）評定不可

５．感情：範囲の減少（この評価の時間枠を指定すること）
１）正常な感情範囲
２）範囲の減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）健常者に比べると範囲は限られるようだが、指定された時間内に少なくとも４種類の感情を説得力を持って報告した
４）説得力を持って特定した感情経験は２、３種類であった
５）説得力を持って特定できた感情経験は１種類のみであった
６）報告した感情範囲はほとんど、または全くなかった
９）評定不可

６．情緒：強さの変化減少
１）正常な情緒変化
２）変化に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）情緒の強さは健常者と比べると弱いが、会話の内容に応じて情緒の強さが自発的に変化する様子が多少見られる
４）情緒的反応は明らかに鈍いが、より具体的な質問をすると、情緒の強さの適切な変化が引き出せる
５）促した後でも、情緒の強さの変化はごくわずかである
６）情緒的反応は、促した後でも全く変化しない
９）評定不可

７．情緒：要求された情緒表現の低下
１）被験者は、要求された全ての情緒表現を説得力を持って示す
２）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちの５つを説得力を持って示す
３）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか４つを示す
４）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか２つまたは３つを示す
５）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか１つを示す
６）被験者は、要求されたどの情緒表現も示すことができない
９）評定不可

８．社会的意欲の低下
１）正常な社会的意欲
２）社会的意欲の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）社会的交流に対する願望がある程度低下しているようである
４）社会的接触を持つことへの願望は明らかに低下しているが、毎週いくつかの社会的接触を持っている
５）社会的接触を持つことに対する願望は著しく低下しているが、少数の人との接触を自ら維持している（家族など）
６）社会的交流を持ちたいという願望が全くない
９）評定不可

９．面接担当者との疎通性の障害
１）正常な疎通性
２）疎通性の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）被験者の関心が低下しているように見えるため、面接担当者は時々会話を維持させる必要がある
４）やり取りは一般的に鈍く、退屈で、被験者が無関心なため、面接担当者が会話をリードする必要がしばしばある
５）面接担当者は、被験者が面接に参加するよう促す必要がある
６）促しても、面接担当者とのかかわりには結びつかない
９）評定不可

１０．性的関心
１）何らかの形の性的行為を１日１回以上行いたいという願望がある
２）何らかの形の性的行為を週に３～６回行いたいという願望がある
３）何らかの形の性的行為を週に１、２回行いたいという願望がある
４）何らかの形の性的行為を月に１～３回行いたいという願望がある
５）何らかの形の性的行為を年に数回行いたいという願望がある
６）性的関心は示されない
９）評定不可

１１．身だしなみと衛生管理の悪さ
１）正常な身だしなみ及び衛生状態
２）身だしなみ及び衛生管理の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）清潔ではあるがきちんとしていない、または服装が不釣り合い
４）服がよれよれであるかまたはボタンがかかっていない（まるで起きぬけのような格好）
５）服が汚れている、もしくは服にしみがある、または被験者に臭いがある
６）服がひどく汚れている、及び／または被験者から悪臭がする
９）評定不可

１２．目的意識の低下
１）正常な目的意識
２）目的意識の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）人生の目標はややあいまいだが、現在の活動から被験者には目的があることが伺える
４）被験者は人生の目標を思いつくことに困難があるが、活動は限られた目標（複数可）に向けられている
５）目標が極めて限られているか、または提案する必要があり、活動もそれらのいずれかを達成することに向けられていない
６）特定できる人生の目標がない
９）評定不可

１３．関心の低下
１）正常な関心
２）関心低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）関心の範囲、及び／またはそれらに対するやる気が低下した様子である
４）関心の範囲が明らかに狭くなり、抱いた関心に対するやる気も特にない
５）関心は１つまたは２つのみであり、表面的にこれらを求めている
６）関心を刺激するものがほとんどまたは全くない
９）評定不可

１４．日常活動の低下
１）正常な日常活動
２）活動の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）通勤、通学、またはボランティアをしているが結果を出せていない。趣味がほとんどない
４）若年健常者がするような活動をしていない（失業中、または教育を目的とした最低限の雇用状態の場合もあるが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
５）１日のほとんどを、精神的努力または身体的努力を最低限しか要さないことをして過ごしている（テレビを見たり、喫煙したり、コーヒーを飲んだり、店まで歩いたりするが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
６）身近で何が起こっているかにほとんどまたは全く関心がなく、１日のほとんどを椅子に座っているかまたはベッドに横たわって過ごしている
９）評定不可

１５．ジェスチャー表現の減少
１）正常なジェスチャー表現
２）ジェスチャー減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）会話中に通常見られる手及び頭のジェスチャーが減少
４）手または頭のジェスチャーがめったになく、ジェスチャーは被験者が特別関心のある話題を話すときだけに限られる場合がある
５）極めて感情的になりやすい話題を話すときでもジェスチャーは稀である
６）ジェスチャーが全く見られない
９）評定不可

１６．緩慢な動作
１）正常な動作速度
２）動作速度の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）随意運動が若干鈍い、または遅い
４）動作が全般的に緩慢である
５）ほとんどの動作が遅れ、努力を要する
６）かなりの努力を要さないと全ての動作ができず、椅子から立ち上がるにも助けがいる
９）評定不可

全般陰性症状の評定

１ 本症状のエビデンスはない
２ 本症状のエビデンスは最小限である
３ 本症状のエビデンスは軽度である
４ 何気なく観察した者にも本症状の中等度のエビデンスが明らかである
５ 何気なく観察した者にも本症状の顕著なエビデンスが容易に明らかである
６ 重度であり、明らかであるのみならず、機能に著しい影響を及ぼしている
７ 最重度の症状であり、被験者は普通に生活ができない

陰性症状評価尺度－１６（ＮＳＡ－１６）－長文式

１．回答までに時間がかかる。被験者に質問した後、答えるまでに不自然に長い沈黙がある。これらの沈黙の頻度の重症度を評定する。

１．話し始める前に異常な沈黙はない
２．不自然な沈黙は最小限であり、かろうじて正常範囲だと思われる
３．質問に答えるまで長く沈黙することが多く、質問が聞こえていないのではないかと思わせられる
４．頻繁に沈黙する（回答の２０～４０％）
５．たいていの場合沈黙する（回答の４０～８０％）
６．ほとんど全ての回答で沈黙する（回答の８０～１００％）
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

２．発話量の限定。この項目は、面接中の被験者の発話量を評価する。この項目の評定は、質問に対する被験者の回答が短いこと、及び／または面接担当者が促した場合のみに詳細を話すことを示す。

１．正常の発話量
２．発話量の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．発話は低下したように思われるが、少し促せばもっと話す可能性がある
４．定期的に被験者を促すことによってのみ発話が維持される
５．答えは通常、二言三言に限られる、及び／または促すかまたは誘導した場合のみ詳細を話す
６．（被験者に詳細を話させようとする最善の努力にもかかわらず）答えは通常、言葉を用いないか、または一言もしくは二言に限られる
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

３．発話内容の劣化。被験者はたくさん話すか、または少し話すが、伝わる情報が極めて限定されている。この兆候が顕著な場合、面接担当者は、会話が終わっても、会話の始めと比べて少ししか情報が得られなかったと感じる。最低限しか答えなかった被験者に対しては、徹底的に質問した後にどのような情報が得られたかに基づいて項目を評定する。

１．正常の発話内容
２．内容に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．概念が時々あいまいである
４．概念があいまいである、及び／または面接担当者がわかりやすく説明するように要求した後でもいくつかの概念はあいまいなままである
５．面接担当者がわかりやすく説明するよう要求した後でも、概念があいまいなままである
６．あいまいな概念を明確にすることができない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

４．不明瞭な発話。発声が悪いため、被験者の発話が理解できない。他の発話が正常で、これらの発話が面接担当者に対するものではない場合は、精神病による内的音声化であると評定しないこと。訛りの強い被験者に対しては、被験者の言語能力ではなく発話能力に基づいて評定すること。

１．発話は明瞭で、聞き取りにくい言葉はない
２．しどろもどろで不明瞭な発話は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．ろれつが回らず不明瞭な言葉が少しあるが、内容で理解できる
４．聞き取りにくい言葉を繰り返すように被験者に要求しなければならないことが時々ある
５．理解しにくい言葉が多く、繰り返すよう被験者に頻繁に要求せねばならないが、繰り返せば通常は理解できる
６．繰り返した後でも、ほとんどの言葉が理解できない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

５．感情：範囲の減少。感情は人間が内的生活で感じる内容である。この項目は、被験者が先週（または他の指定された期間）経験した感情の範囲を評価する。先週１週間、幸せな気分になったか、悲しい気分になったかなどの質問に対する被験者の回答、及び面接後半で報告されるこれらの感情に基づいて評価する。感情全般には、幸せ、悲しみ、誇り、恐れ、驚き、及び怒りが含まれるが、これらに限定されない。この項目は、別途評定される情緒を表現する能力とは区別すること（被験者の感情面が自閉症的で、文脈で判断できないと感じる場合は、被験者の経験を解釈し、それに基づいて感情の範囲を評定する）。

１．正常な感情範囲
２．範囲の減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．健常者に比べると範囲は限られるようだが、指定された時間枠内に少なくとも４種類の感情を説得力を持って報告した
４．説得力を持って特定した感情経験は２、３種類であった
５．説得力を持って特定した感情経験は１種類のみであった
６．報告した感情範囲はほとんど、または全くなかった
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

６．情緒：強さの変化減少。この項目は、健常者に大きく異なる情緒の強さを引き起こすと思われる事柄について話す際の、被験者が面接中に示す情緒の強さの変化を評価する。

１．正常な情緒変化
２．変化に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．情緒の強さは健常者と比べると弱いが、会話の内容に応じて情緒の強さが自発的に変化する様子が多少見られる
４．情緒的反応は明らかに鈍いが、より具体的な質問をすると、情緒の強さの適切な変化が引き出せる
５．促した後でも、情緒の強さの変化はごくわずかである
６．情緒的反応は、促した後でも全く変化しない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

７．情緒：要求された情緒表現の低下。情緒とは人間の感情の外部への表出である。この項目は、被験者が幸せなとき、悲しいとき、誇らしく思うとき、怖いとき、驚いたとき、及び怒ったときにどのような表情をするか見せることを面接担当者に要求されて表情及びジェスチャーを変えることにより示される、様々な情緒を表現する被験者の能力を評価する（能力はあっても、要求されて表情を作ることを嫌がる被験者もいる。面接担当者は、被験者が表情を装うことができない、または表情を装いたくないと納得できるまで被験者を促してもよい。情緒表現が正しい場合でも、いい加減な情緒表現及び説得力のない情緒表現は不可。また、情緒表現の説明では不可）。

１．被験者は、要求された全ての情緒表現を説得力を持って示す
２．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちの５つを説得力を持って示す
３．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか４つを示す
４．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか２つまたは３つを示す
５．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか１つを示す
６．被験者は、どの情緒表現も示すことができない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

８．社会的意欲の低下。この項目は、社会的交流をどの程度持ちたいかという被験者の願望を評価する。願望は、他の人との実際の社会的接触またはその試みの回数により部分的に評価することができる。重症度を評定するには、社会的交流の種類及びその頻度を精査する。基準範囲は２０歳の健常者であることを忘れないこと。多くの被験者は２～３と評定される可能性がある。

１．正常な社会的意欲
２．社会的意欲の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．社会的交流に対する願望がある程度低下しているようである
４．社会的接触を持つことへの願望は明らかに低下しているが、毎週いくつかの接触を持っている
５．社会的接触を持つことに対する願望は著しく低下しているが、少数の人との接触を自ら維持している（家族など）
６．社会的交流を持ちたいという願望が全くない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

９．面接担当者との疎通性の障害。この項目は、面接担当者と被験者が互いに積極的にコミュニケーションを取っているという面接担当者の主観的な感覚を評価する。言葉と言葉以外の両方のコミュニケーションの側面を評価すること。敵意を疎通性の欠如と評定しないこと。

１．正常な疎通性
２．疎通性の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．被験者の関心が低下しているように見えるため、面接担当者は時々会話を維持させる必要がある
４．やり取りは一般的に鈍く、退屈で、被験者が無関心なため、面接担当者が会話をリードする必要がしばしばある
５．面接担当者は、被験者が面接に参加するよう促す必要がある
６．促しても、面接担当者とのかかわりには結びつかない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１０．性的関心。この項目は、性的行為に対する関心を被験者がどの程度維持しているかを評価する。多くの場合、行動が欲求を示し、行動の欠如が欲求の欠如を示し得るが、実際の行動だけを評定しないこと。この項目を評定する際には、被験者の婚姻状況及び環境状況を考慮する（病気のため、適切な性交渉の相手が見つけられない場合もある。入院している場合は、性交渉しないよう指示されていることがある）。性的関心は、性交渉、前戯、マスターベーション、妄想、いちゃつき（これらに限定されない）など、あらゆる性的行為または関心で表わされ得る。被験者が性的関心があると主張してもその行動が言葉と一致しない場合は、評価者はこの不一致についての説明を被験者に求めること。

１．何らかの形の性的行為を１日１回以上行いたいという願望がある
２．何らかの形の性的行為を週に３～６回行いたいという願望がある
３．何らかの形の性的行為を週に１、２回行いたいという願望がある
４．何らかの形の性的行為を月に１～３回行いたいという願望がある
５．何らかの形の性的行為を年に数回行いたいという願望がある
６．性的関心は示されない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１１．身だしなみと衛生管理の悪さ。被験者は、頭髪の手入れの悪さ、服装のだらしなさなどを示す。中産階級の人々が見て悪趣味だと見なされ得ることが単に行われる場合は、身だしなみが悪いと評定しないこと（例えば、ワイルドな髪型または厚化粧）。

１．正常な身だしなみ及び衛生状態
２．身だしなみ及び衛生管理の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．清潔ではあるがきちんとしていない、または服装が不釣り合い
４．服がよれよれであり、ボタンがかかっていない（まるで起きぬけのような格好）
５．服が汚れている、もしくは服にしみがある、または臭いがある
６．服がひどく汚れている、及び／または被験者から悪臭がする
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１２．目的意識の低下。この項目は、被験者が人生に総合的な目標を置いているかどうかを評価する。被験者がすでに、申し分がなく調和の取れているように見える人生を送っている場合には、被験者は良い目的意識を持っていると判断されるために変更を計画する必要はない。

１．正常な目的意識
２．目的意識の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．人生の目標はややあいまいだが、現在の活動から被験者には目的があることが伺える
４．被験者は人生の目標を思いつくことに困難があるが、活動は限られた目標（複数可）に向けられている
５．目標が極めて限られているか、または提案する必要があり、活動もそれらのいずれかを達成することに向けられていない
６．特定できる人生の目標がない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１３．趣味及び関心の低下。この項目は、被験者の関心の範囲及び強さを評価する。

１．正常な関心
２．関心低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．関心の範囲、及び／またはそれらに対するやる気が低下した様子である
４．関心の範囲が明らかに狭くなり、抱いた関心に対するやる気も特にない
５．関心は１つまたは２つのみであり、表面的にこれらを求めている
６．特定できる目標がない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１４．日常活動の低下。この項目は、被験者の日常活動のレベル及び環境の中で提供される機会を利用することができない程度を評価する。被験者が起床してから就寝するまで何をするか完全な説明を得ること。被験者の活動を精神疾患のない若者の活動と比較する。被験者が外来としてメンタルヘルスプログラムに参加している場合は、その参加のレベルを判断する（つまり、積極的に参加しているか、または単なる時間潰しなのか）。被験者が入院している場合は、その日常活動を入院していない若者に対して評定するように評定し、入院生活による制限がある場合はその制限を考慮しない。

１．正常な日常活動
２．活動の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．通勤、通学、またはボランティアをしているが結果を出せていない。趣味がほとんどない
４．若年健常者がするような活動をしていない（失業中、または教育を目的とした最低限の雇用状態の場合もあるが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
５．１日のほとんどを、精神的努力または身体的努力を最低限しか要さない活動をして過ごしている（テレビを見たり、喫煙したり、コーヒーを飲んだり、店まで歩いたりするが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
６．身近で何が起こっているかにほとんどまたは全く関心がなく、１日のほとんどを椅子に座っているかまたはベッドに横たわって過ごしている
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１５．ジェスチャー表現の減少。通常、発話中にコミュニケーションを促進するジェスチャー及び体の動きが健常者より少ないか、または全く見られない。不随意運動障害を評定しないこと。

１．正常なジェスチャー表現
２．ジェスチャー減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．会話中に通常見られる手及び頭のジェスチャーが減少
４．手または頭のジェスチャーがめったになく、ジェスチャーは被験者が特別関心のある話題を話すときだけに限られる場合がある
５．極めて感情的になりやすい話題を話すときでもジェスチャーは稀である
６．ジェスチャーが全く見られない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１６．緩慢な動作。この項目は、被験者の随意運動がどの程度緩慢になっているかを評価する。最低限でも、歩行動作及び椅子から立ち上がる動作を評定すること。これらの動作を若年健常者と比較して評定する。

１．正常な動作速度
２．動作速度の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．随意運動が若干鈍い、または遅い
４．動作が全般的に緩慢である
５．ほとんどの動作が遅れ、努力を要する
６．かなりの努力を要さないと全ての動作ができず、椅子から立ち上がるにも助けがいる
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）
全般陰性症状の評定。この項目を、単一の項目または合計スコアに基づくのではなく、被験者の陰性症状の総合的な印象に基づいて評定する。
１．陰性症状のエビデンスはない
２．陰性症状のエビデンスは最小限である
３．陰性症状の軽度のエビデンスがある
４．何気なく観察した者にも陰性症状の中等度のエビデンスが明らかである
５．何気なく観察した者にも陰性症状の顕著なエビデンスが容易に明らかである
６．機能に著しく明らかな影響を及ぼしている陰性症状の重度のエビデンスがある
７．最重度の陰性症状（普通に生活ができない）

陰性症状評価の全般的評定

陰性症状の定義

陰性症状は、健常者に通常存在する行動の低下または欠如を表す。これらには、限定されないが、個人的、社会的、及び感情的行動に関連する行動が含まれる。具体的には、統合失調症の陰性症状には、感情表出及び知覚の低下、思考及び発話の流暢性及び生産性の低下、社会的関与への欲求の低下、ならびに他者との社会的交流の低下、ならびに目標指向的行動の喪失または欠如が含まれると考えられる。これらの症状は、統合失調症患者の、当該患者の社会における他者と比較した機能低下の実質的な一因である。

全般陰性症状の評定－重症度

このスコアは、被験者の陰性症状に関する総合的な評価を表す。評定は、任意の特定の行動の平均ではなく、面接で見られる全てのゲシュタルトであること。障害を評定する際、陰性症状によると判断した障害のみを評定すること。参照対象は正常な健康若年成人である。

１）障害なし（評価者の心に陰性症状の疑いは生じていない）。
２）最小限の陰性症状（訓練された観察者には、臨床的に意味のある陰性症状が存在するかどうかが不明である。存在する場合、被験者の生活にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない）。
３）軽度の陰性症状（注意深い観察により陰性症状が存在することが示唆されるが、何気ない会話においては、または訓練を受けていない観察者によっては見逃される可能性がある。被験者は、これらの障害に関連するほとんどの問題を克服することができる）。
４）中等度の陰性症状（陰性症状が明らかに存在し、被験者の生活の一部の領域に悪影響を及ぼしている）。
５）顕著な陰性症状（被験者に会った人全てに明らかとなる陰性症状が存在している。被験者の生活の多くの側面が、これらの症状によって悪影響を受けている）。
６）重度の陰性症状（陰性症状が非常に顕著であり、それにより被験者の生活が著しく妨害されている）。
７）最重度の陰性症状（陰性症状が極めて顕著であり、それにより被験者の生活が完全に妨害されている。これらの症状は、評価者が観察した中で最も顕著なものであるか、または評価者の経験が限られている場合、評価者が想像し得る中で最も重度なものである）。

機能の全般レベル

このスコアは、被験者の機能レベルに関する総合的な評価を表す。評定は、任意の特定の領域の平均ではなく、被験者の生活領域全てにおける被験者の機能レベルについて知られている全てのゲシュタルトであること。参照対象は正常な健康若年成人である。

１）障害なし（評価者の心に機能障害の疑いは生じていない）。
２）最小限の障害（訓練された観察者には、機能障害が存在するかどうかが不明であり、存在する場合、この障害は、被験者の生活にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない）。
３）軽度の障害（注意深い観察により、被験者が何らかの機能障害を経験していることが示唆されるが、何気ない交流においては、または訓練を受けていない観察者によっては障害は見逃される可能性がある。被験者は、人生の目標のほとんどを達成することができる）。
４）中等度の障害（訓練された観察者であれば、機能障害は明らかである。いくつかの人生の目標は達成されない）。
５）顕著な障害（被験者に会った人全てに明らかとなる機能障害が存在している。被験者の生活の多くの側面が悪影響を受けている）。
６）重度の障害（機能障害が非常に顕著であり、それにより被験者の生活が著しく妨害されている）。
７）最重度の障害（機能障害が極めて顕著であり、それにより被験者の生活が完全に妨害されている。機能は評価者が観察した中での最低レベルであるか、または経験がない場合は評価者が想像し得る最低レベルである）。

ＮＳＡ－１６を評定するための半構造化面接

感情
１．過去７日間の調子はいかがでしたか。
２．この１週間に、不安になったり、神経質になったり、心配になったことがありましたか。それはどのような感じでしたか。どの程度でしたか。なぜそのような気分になりましたか。この面接に参加することに不安を感じますか。
３．この１週間に、悲しくなったこと、または落ち込んだことがありましたか。それはどのような感じでしたか。どの程度でしたか。なぜそのような気分になりましたか。
４．この１週間に、幸せな気分になったことがありましたか。なぜそのような気分になりましたか。幸せな気分のときはどのような感じですか（誇り、恐れ、驚き、及び怒りにも同じ質問をしてください。このセクションの終了後に感情をほとんど特定できない場合は、感情を引き起こしそうな状況を示してください［道に迷う、交通事故に遭いそうになる、表彰、口論、パーティ］。ただし、経験した可能性のある感情を示唆しないでください）。
５．先週、感情が麻痺した、またはむなしく感じたことはありましたか。

情緒
６．幸せなときの表情を見せていただけますか（悲しみ、誇り、恐れ、驚き、及び怒りにもこの質問を繰り返してください）。

日常活動
７．現在、働いていますか。ご職業は何ですか。常勤で働いていますか。雇用主はあなたの仕事ぶりに満足していますか。
８．この１週間の、起床してからの典型的な１日の過ごし方を教えてください。

一般的興味
９．どのようなことをするのが楽しいですか。他にはどのようなことを楽しみますか。この１週間に、それらのことをしましたか。
１０．世界情勢に興味がありますか。新聞を読みますか。テレビでニュースを見ますか。この１週間の重要なニュースについて、いくつか話してください。
１１．スポーツは好きですか。好きなスポーツは何ですか。好きなチームはどこですか。そのスポーツで活躍している選手は誰ですか。この１週間に、何かスポーツをしましたか。

社会的興味
１２．一人暮らしですか。それとも誰かと一緒に住んでいますか。
１３．他の人と一緒にいることは好きですか。他の人と一緒に過ごす時間が多いですか。あなたにとって、その人々に親しみを感じるのは難しいことですか。
１４．あなたのお友達は誰ですか。そのお友達とどれくらいの頻度で会いますか。この１週間、そのお友達に会いましたか。そのお友達に電話をしましたか。先週お友達と集まったとき、何をするか、どこへ行くかを決めたのは誰ですか。
１５．あなたの幸せと健康状態を心配してくれる人がいますか。

性的関心
１６．性的な考えを持つこと、または性欲を感じることが時々ありますか。どれぐらいの頻度でありますか。先週１週間で、セックスをしたいと思ったことは何回ありますか。
１７．性欲を感じるとき、その性的緊張をどのように解消しますか。この１週間で、何らかの形で性的行為を行ったことは何回ありますか。
１８．以前に比べて、性への関心が強まりましたか、それとも弱まりましたか。

目的意識
１９．あなたの生きがいは何ですか。あなたがこれまでしてきたことで、あなたにとって重要なことは何ですか。
２０．将来の目標や計画は何ですか。１年後のあなたは、何をしていると思いますか。５年後はどうですか。これらの目標を達成するために、どのような計画を立てていますか。

運動減退
２１．体の動きに問題はありますか。歩く様子を見られるように、部屋を行き来してもらえますか。
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）の精神測定の開発

目標

統合失調症の陰性症状を幅広く鋭敏に評価する新規尺度の開発

論理的根拠

尺度開発時に存在していた尺度には、以下の問題のうちの１つ以上が存在していた
・統合失調症の全体的な概念が包括されていない
・アンカーが十分に定義されていない
・精神測定の開発が不十分
・変化に敏感ではない
・評価者の訓練が困難

原理

文化的バイアスの可能性を最小限にする病因（他の病態、薬物治療の副作用、または年齢を含む）への帰属なしに行動を評定すること

Figure 2022526101000179
Figure 2022526101000180
Figure 2022526101000181
 参照文献
１．Ａｌｐｈｓ ＬＤ，Ｓｕｍｍｅｒｆｅｌｔ Ａ，Ｌａｎｎ Ｈ，Ｍｕｌｌｅｒ ＲＪ．Ｔｈｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ａ ｎｅｗ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ １９８９；２５（２）：１５９－１６３．
２．Ａｘｅｌｒｏｄ ＢＮ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＲＳ，Ａｌｐｈｓ ＬＤ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １６－ｉｔｅｍ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９９３；２７（３）：２５３－２５８．
３．Ａｘｅｌｒｏｄ ＢＮ ａｎｄ Ａｌｐｈｓ ＬＡ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｎｏｖｉｃｅ Ｒａｔｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９：２５－２８，１９９３．
４．Ａｘｅｌｒｏｄ ＢＮ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＲＳ，Ｗｏｏｄａｒｄ ＪＬ ａｎｄ Ａｌｐｈｓ ＬＤ．Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ５２：１７３－１７９，１９９４．
５．Ｂｏｗ－Ｔｈｏｍａｓ ＣＣ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＩ，Ｍｉｌｌｅｒ ＡＬ，Ｏｌｓｅｎ Ｊ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｒｏｍ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｔ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ １９９９；８６（２）：１３１－１４２．
６．Ｅｃｋｅｒｔ ＳＬ，Ｄｉａｍｏｎｄ ＰＭ，Ｍｉｌｌｅｒ ＡＬ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＩ，Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ ＬＧ，Ｔｒｕｅ ＪＥ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ ｃｈａｎｇｅ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ １９９６；６３（１）：６７－７５．
７．Ｒａｓｋｉｎ Ａ，Ｐｅｌｃｈａｔ Ｒ，Ｓｏｏｄ Ｒ，Ａｌｐｈｓ ＬＤ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ Ｊ．Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌ １９：６２７－６３５，１９９３．
付録３Ｂ．陰性症状評価－１６尺度（ＮＳＡ－１６）

陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）指導書

Ｌａｒｒｙ Ａｌｐｈｓ，ＭＤ，ＰｈＤ
第３．０版
（著作権）２００６

ＮＳＡの評定規則・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３２２ページに該当］
目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３２２ページに該当］
情報源・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３２２ページに該当］
参照集団・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３２２ページに該当］
アンカー（項目記述子）の使用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７７
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７７ページであり、本明細書では３２２ページに該当］
半構造化面接の使用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３２３ページに該当］
時間枠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３２３ページに該当］
全般的スコアの評定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７８
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７８ページであり、本明細書では３２３ページに該当］
評価者・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７９
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３７９ページであり、本明細書では３２４ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）評定尺度－簡易式・・・・・・・・・・・３８０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３８０ページであり、本明細書では３２５ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）－長文式・・・・・・・・・・・・・・・３８４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３８４ページであり、本明細書では３２９ページに該当］
陰性症状評価の全般的評定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３３５ページに該当］
陰性症状の定義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３３５ページに該当］
全般陰性症状の評定－重症度・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９０
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９０ページであり、本明細書では３３５ページに該当］
機能の全般レベル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９１
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９１ページであり、本明細書では３３６ページに該当］
陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）の精神測定の開発・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３３９ページに該当］
目標・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３３９ページに該当］
論理的根拠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３３９ページに該当］
原理・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３３９ページに該当］
表１．精神測定の開発・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９４
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９４ページであり、本明細書では３３９ページに該当］
表２．さらなる精神測定の開発・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９５
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９５ページであり、本明細書では３４０ページに該当］
参照文献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３９５
［訳者注：ＷＯ２０２０／１９０９７１では３９５ページであり、本明細書では３４０ページに該当］

ＮＳＡの評定規則

陰性症状の暫定的な定義

陰性症状は、健常者に通常存在する感情表出及び意志的行動の低下または欠如を表す。これらには、限定されないが、個人的、社会的、及び感情的行動に関連する行動が含まれる。具体的には、統合失調症の陰性症状には、感情表出及び知覚の低下、思考及び発話の流暢性及び生産性の低下、社会的関与への欲求の低下、ならびに他者との社会的交流の低下、目標指向的行動の喪失または欠如、ならびに目的意識の低下が含まれると考えられる。これらの症状は、統合失調症患者の、当該患者の社会における他者と比較した大幅な機能低下の一因である。

Ａ．目的

陰性症状評価（ＮＳＡ）は、統合失調症の陰性症状の概念と一般的に関連する行動の信頼性の高い評定を可能にすることを目的とする。この尺度は行動を評定するものであり、精神病理学的状態を評定するものではないことを強調する必要がある。したがって、この尺度のスコアは必ずしも精神病理学的意味または病因学的意味を有しない。例えば、被験者は、抑うつ、薬物レジメン、施設収容、非協調性、欠陥症候群、運動症状、またはさらには人格様式によって、いくつかの項目で高い評定を得る可能性がある。この尺度を使用する評価者は、病因が現在使用されている特定の試験において探索されるものとは別のものであるという理由で、判断の際に評定を修正すべきではない。

Ｂ．情報源

ＮＳＡの情報源は、半構造化臨床面接である。この情報は、最終評定を行う際に、良好な臨床判断とともに適用すること。
評価者は、面接外の供給源からの情報を認識していてもよく、かつそれを認識しておくことが奨励される。被験者の報告が（看護師、家族などの）外部の報告と異なる場合は、これらの不一致を明確にすること。同様に、患者が矛盾する情報を提供した場合、または特定の領域において、面接からの他の情報が被験者の述べた行いと異なる場合、評価者は、この行動の重症度スコアを割り当てる際に、自らの最良の臨床判断を用いること。データソースの変更によるスコアの経時的なばらつきを減少させるために、試験全体を通じて同じ情報源を使用する必要があることに留意されたい。

Ｃ．参照集団

被験者と比較する「正常な」参照集団は、統合失調症を有しない２０代の若者である。この若者は、（１）別の時点での同一人物ではなく、（２）類似した状況下で生活しているほぼ同年齢の健常者ではなく、（３）他の入院患者ではない。

Ｄ．アンカー（項目記述子）の使用

本尺度に提供されているアンカーは、ガイドとして使用し、評定対象者に適用される限り使用すること。全ての人を記述することまたは全ての人に適用することができる可能性のあるアンカーのセットは存在しない。評定対象の被験者が、提供されたアンカーの使用が困難となる特殊な状況にある場合、評価者は、提供されるアンカーを被験者の状況に当てはめるための最善の努力を払うこと。
一般に、ＮＳＡの重症度スコアは以下のように解釈することができる：
１．評価対象の行動は、健康な若者と比較して、低下または欠如していない
２．評価対象の行動の低下は最小限であり、有意性は疑わしい
３．評価対象の行動は軽度に低下しており、訓練を受けた評価者によってのみ低下が認められ得るが、明確な低下が認められる
４．評価対象の行動は中等度に低下しており、その低下は訓練を受けていない評価者に明らかである
５．評定対象の行動は著しく低下し、この行動は容易に観察でき、被験者の機能に明らかに支障を来している
６．評価対象の行動は重度に低下するかまたは完全に欠如しており、それが明白であり、機能に著しく支障を来している

十分な情報を得るために評価者が思い切った努力を払ったにもかかわらず、その行動を評定できない場合は、最善の推測を行う。評価者の最善の推測は、評価対象者と関係のない人の推測よりも優れている可能性がある。

Ｅ．半構造化面接の使用

半構造化面接は、どの質問をしなければならないかを評価者に思い出させる助けとなる刺激として使用すること。被験者によっては、提供されたものとは異なる方法で質問することが必要な場合がある。ほとんどの被験者は、評価対象の行動の低下の頻度、重症度、及び機能に対する影響に関する十分な情報を収集するために、より詳細な質問を行う必要がある。

面接は、おそらくほとんどの患者に対して２０～３０分で実施することができ、他の症状面接、例えば、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）面接または簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）面接と併せると効率的に実施することができる。

Ｆ．時間枠

項目を評定する間の時間枠は個々の試験によって定義されるべきであるが、特定の項目（例えば、１～４、６～７、９、１５～１６）については、面接中に認められた行動のみを評定する。より長い間隔を必要とする項目については、時間枠は過去１週間と定義されることが多い。より早期の時点からの情報は、評価者及び被験者にとっては見解を得るために有用であり得るが、面接中または指定された時間枠の間に認められた行動の低下のみを評定する。

Ｇ．全般的スコアの評定

本項目は、健康な若者に通常現れる行動の欠如または低下として定義される場合の、陰性症状の総合的な重症度を評定する。評定は、ＮＳＡまたは他の任意の同様の手段からの任意の特定の項目（複数可）に依存してはならない。代わりに、評定は、面接中及び評定期間中の陰性症状の頻度、重症度及び機能的影響に関する評価者のゲシュタルトを測定すべきである。全般的スコアは、面接開始から数分以内に評定可能であることが多い。

Ｈ．評価者

評価者は、臨床試験の開始前にＮＳＡ－１６の使用について訓練を受けること。複数の評価者の高い評価者間信頼度を達成するためには、おそらく全く同じ刺激（ビデオテープまたは一般的な面接など）を使用するのが最良である。評価者は訓練を受けたメンタルヘルスの専門家であるべきであるが、これまでの知見では、この尺度を確実に評定するために上級学位を有している必要はないことが実証されている。

陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）評定尺度－簡易式

１．回答までに時間がかかる
１）話し始める前に異常な沈黙はない
２）不自然な長い沈黙は最小限であり、かろうじて正常範囲だと思われる
３）質問に答える前に長く沈黙することが多い
４）頻繁に長く沈黙する（回答の２０～４０％）
５）たいていの場合長く沈黙する（回答の４０～８０％）
６）ほとんど全ての回答で長く沈黙する（回答の８０～１００％）
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

２．発話量の限定
１）正常の発話量
２）発話量の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）発話量は低下したが、少し促せばもっと話す
４）定期的に被験者を促すことによってのみ発話の流れが維持される
５）答えは通常、二言三言に限られる、及び／または促すかまたは誘導した場合のみ詳細を話す
６）被験者にもっと話させようとする努力にもかかわらず、答えは通常、言葉を用いないか、または一言もしくは二言に限られる
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

３．発話内容の劣化
１）正常の発話内容
２）内容に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）概念が時々あいまいである
４）多くの概念があいまいである。わかりやすく説明するように要求した後でもいくつかの概念はあいまいなままである
５）わかりやすく説明するように要求した後でも、大半の概念があいまいなままである
６）あいまいな印象の概念を明確にすることができない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

４．不明瞭な発話
１）発話は明瞭で、聞き取りにくい言葉はない
２）しどろもどろで不明瞭な発話は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）ろれつが回らず不明瞭な言葉が少しあるが、内容で理解できる
４）聞き取りにくい言葉を繰り返すように被験者に要求しなければならないことが時々ある
５）理解しにくい言葉が多く、繰り返すよう被験者に頻繁に要求せねばならないが、繰り返せば通常は理解できる
６）繰り返した後でも、ほとんどの言葉が理解できない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

５．感情：範囲の減少（この評価の時間枠を規定する）
１）正常な感情範囲
２）範囲の減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）健常者に比べると範囲は限られるようだが、指定された時間内に少なくとも４種類の感情を説得力を持って報告した
４）説得力を持って特定した感情経験は２、３種類であった
５）説得力を持って特定できた感情経験は１種類のみであった
６）報告した感情範囲はほとんど、または全くなかった
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

６．情緒：強さの変化減少
１）正常な情緒変化
２）変化に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）情緒の強さは健常者と比べると弱いが、会話の内容に応じて情緒の強さが自発的に変化する様子が多少見られる
４）情緒的反応は明らかに鈍いが、より具体的な質問をすると、情緒の強さの適切な変化が引き出せる
５）促した後でも、情緒の強さの変化はごくわずかである
６）情緒的反応は、促した後でも全く変化しない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

７．情緒：要求された情緒表現の低下
１）被験者は、要求された全ての情緒表現を説得力を持って示す
２）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちの５つを説得力を持って示す
３）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか４つを示す
４）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか２つまたは３つを示す
５）被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか１つを示す
６）被験者は、要求されたどの情緒表現も示すことができない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

８．社会的意欲の低下
１）正常な社会的意欲
２）社会的意欲の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）社会的交流に対する願望がある程度低下しているようである
４）社会的接触を持つことへの願望は明らかに低下しているが、毎週いくつかの社会的接触を持っている
５）社会的接触を持つことに対する願望は著しく低下しているが、少数の人との接触を自ら維持している（家族など）
６）社会的交流を持ちたいという願望が全くない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

９．面接担当者との疎通性の障害
１）正常な疎通性
２）疎通性の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）被験者の関心が低下しているように見えるため、面接担当者は時々会話を維持させる必要がある
４）やり取りは一般的に鈍く、退屈で、被験者が無関心なため、面接担当者が会話をリードする必要がしばしばある
５）面接担当者は、被験者が面接に参加するよう促す必要がある
６）促しても、面接担当者とのかかわりには結びつかない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１０．感情的及び身体的な親密性への関心
１）何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を１日１回以上行いたいという願望がある
２）何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を週に３～６回行いたいという願望がある
３）何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を週に１、２回行いたいという願望がある
４）何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を月に１～３回行いたいという願望がある
５）何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を年に数回行いたいという願望がある
６）感情的及び／または身体的な親密性への関心は示されない
９）評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１１．身だしなみと衛生管理の悪さ
１）正常な身だしなみ及び衛生状態
２）身だしなみ及び衛生管理の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）清潔ではあるがきちんとしていない、または服装が不釣り合い
４）服がよれよれであるかまたはボタンがかかっていない（まるで起きぬけのような格好）
５）服が汚れている、もしくは服にしみがある、または被験者に臭いがある
６）服がひどく汚れている、及び／または被験者から悪臭がする
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１２．目的意識の低下
１）正常な目的意識
２）目的意識の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）人生の目標はややあいまいだが、現在の活動から被験者には目的があることが伺える
４）被験者は人生の目標を思いつくことに困難があるが、活動は限られた目標（複数可）に向けられている
５）目標が極めて限られているか、または提案する必要があり、活動もそれらのいずれかを達成することに向けられていない
６）特定できる人生の目標がない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１３．関心の低下
１）正常な関心
２）関心低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）関心の範囲、及び／またはそれらに対するやる気が低下した様子である
４）関心の範囲が明らかに狭くなり、抱いた関心に対するやる気も特にない
５）関心は１つまたは２つのみであり、表面的にこれらを求めている
６）関心を刺激するものがほとんどまたは全くない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１４．日常活動の低下
１）正常な日常活動
２）活動の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）通勤、通学、またはボランティアをしているが結果を出せていない。趣味がほとんどない
４）若年健常者がするような活動をしていない（失業中、または教育を目的とした最低限の雇用状態の場合もあるが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
５）１日のほとんどを、精神的努力または身体的努力を最低限しか要さないことをして過ごしている（テレビを見たり、喫煙したり、コーヒーを飲んだり、店まで歩いたりするが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
６）身近で何が起こっているかにほとんどまたは全く関心がなく、１日のほとんどを椅子に座っているかまたはベッドに横たわって過ごしている
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１５．ジェスチャー表現の減少
１）正常なジェスチャー表現
２）ジェスチャー減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）会話中に通常見られる手及び頭のジェスチャーが減少
４）手または頭のジェスチャーがめったになく、ジェスチャーは被験者が特別関心のある話題を話すときだけに限られる場合がある
５）極めて感情的になりやすい話題を話すときでもジェスチャーは稀である
６）ジェスチャーが全く見られない
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

１６．緩慢な動作
１）正常な動作速度
２）動作速度の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３）随意運動が若干鈍い、または遅い
４）動作が全般的に緩慢である
５）ほとんどの動作が遅れ、努力を要する
６）かなりの努力を要さないと全ての動作ができず、椅子から立ち上がるにも助けがいる
９）評定不可（あらゆる努力をしても評定できない場合のみ使用）

全般陰性症状の評定

１ 本症状のエビデンスはない
２ 本症状のエビデンスは最小限である
３ 本症状のエビデンスは軽度である
４ 何気なく観察した者にも本症状の中等度のエビデンスが明らかである
５ 何気なく観察した者にも本症状の顕著なエビデンスが容易に明らかである
６ 重度であり、明らかであるのみならず、機能に著しい影響を及ぼしている
７ 最重度の症状であり、被験者は普通に生活ができない

陰性症状評価尺度－１６（ＮＳＡ－１６）－長文式

１．回答までに時間がかかる。被験者に質問した後、答えるまでに不自然に長い沈黙がある。これらの沈黙の頻度の重症度を評定する。

１．話し始める前に異常な沈黙はない
２．不自然な沈黙は最小限であり、かろうじて正常範囲だと思われる
３．質問に答えるまで長く沈黙することが多く、質問が聞こえていないのではないかと思わせられる
４．頻繁に長く沈黙する（回答の２０～４０％）
５．たいていの場合長く沈黙する（回答の４０～８０％）
６．ほとんど全ての回答で長く沈黙する（回答の８０～１００％）
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

２．発話量の限定。この項目は、面接中の被験者の発話量を評価する。この項目の評定は、質問に対する被験者の回答が短いこと、及び／または面接担当者が促した場合のみに詳細を話すことを示す。

１．正常の発話量
２．発話量の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．発話は低下したように思われるが、少し促せばもっと話す可能性がある
４．定期的に被験者を促すことによってのみ発話が維持される
５．答えは通常、二言三言に限られる、及び／または促すかまたは誘導した場合のみ詳細を話す
６．（被験者に詳細を話させようとする最善の努力にもかかわらず）答えは通常、言葉を用いないか、または一言もしくは二言に限られる
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

３．発話内容の劣化。被験者はたくさん話すか、または少し話すが、伝わる情報が極めて限定されている。この兆候が顕著な場合、面接担当者は、会話が終わっても、会話の始めと比べて少ししか情報が得られなかったと感じる。最低限しか答えなかった被験者に対しては、徹底的に質問した後にどのような情報が得られたかに基づいて項目を評定する。

１．正常の発話内容
２．内容に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．概念が時々あいまいである
４．概念があいまいである、及び／または面接担当者がわかりやすく説明するように要求した後でもいくつかの概念はあいまいなままである
５．面接担当者がわかりやすく説明するよう要求した後でも、概念があいまいなままである
６．あいまいな概念を明確にすることができない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）
４．不明瞭な発話。発声が悪いため、被験者の発話が理解できない。他の発話が正常で、これらの発話が面接担当者に対するものではない場合は、精神病による内的音声化であると評定しないこと。訛りの強い被験者に対しては、被験者の言語能力ではなく発話能力に基づいて評定すること。

１．発話は明瞭で、聞き取りにくい言葉はない
２．しどろもどろで不明瞭な発話は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．ろれつが回らず不明瞭な言葉が少しあるが、内容で理解できる
４．聞き取りにくい言葉を繰り返すように被験者に要求しなければならないことが時々ある
５．理解しにくい言葉が多く、繰り返すよう被験者に頻繁に要求せねばならないが、繰り返せば通常は理解できる
６．繰り返した後でも、ほとんどの言葉が理解できない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

５．感情：範囲の減少。感情は人間が内的生活で感じる内容である。この項目は、被験者が先週（または他の指定された期間）経験した感情の範囲を評価する。先週１週間、幸せな気分になったか、悲しい気分になったかなどの質問に対する被験者の回答、及び面接後半で報告されるこれらの感情に基づいて評価する。感情全般には、幸せ、悲しみ、誇り、恐れ、驚き、及び怒りが含まれるが、これらに限定されない。この項目は、別途評定される情緒を表現する能力とは区別すること（被験者の感情面が自閉症的で、文脈で判断できないと感じる場合は、被験者の経験を解釈し、それに基づいて感情の範囲を評定する）。

１．正常な感情範囲
２．範囲の減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．健常者に比べると範囲は限られるようだが、指定された時間枠内に少なくとも４種類の感情を説得力を持って報告した
４．説得力を持って特定した感情経験は２、３種類であった
５．説得力を持って特定した感情経験は１種類のみであった
６．報告した感情範囲はほとんど、または全くなかった
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

６．情緒：強さの変化減少。この項目は、健常者に大きく異なる情緒の強さを引き起こすと思われる事柄について話す際の、被験者が面接中に示す情緒の強さの変化を評価する。

１．正常な情緒変化
２．変化に最小限の減少が見られるが、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．情緒の強さは健常者と比べると弱いが、会話の内容に応じて情緒の強さが自発的に変化する様子が多少見られる
４．情緒的反応は明らかに鈍いが、より具体的な質問をすると、情緒の強さの適切な変化が引き出せる
５．促した後でも、情緒の強さの変化はごくわずかである
６．情緒的反応は、促した後でも全く変化しない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

７．情緒：要求された情緒表現の低下。情緒とは人間の感情の外部への表出である。この項目は、被験者が幸せなとき、悲しいとき、誇らしく思うとき、怖いとき、驚いたとき、及び怒ったときにどのような表情をするか見せることを面接担当者に要求されて表情及びジェスチャーを変えることにより示される、様々な情緒を表現する被験者の能力を評価する（能力はあっても、要求されて表情を作ることを嫌がる被験者もいる。面接担当者は、被験者が表情を装うことができない、または表情を装いたくないと納得できるまで被験者を促してもよい。情緒表現が正しい場合でも、いい加減な情緒表現及び説得力のない情緒表現は不可。また、情緒表現の説明では不可）。

１．被験者は、要求された全ての情緒表現を説得力を持って示す
２．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちの５つを説得力を持って示す
３．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか４つを示す
４．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか２つまたは３つを示す
５．被験者は、要求された６つの情緒表現のうちのいずれか１つを示す
６．被験者は、どの情緒表現も示すことができない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

８．社会的意欲の低下。この項目は、社会的交流をどの程度持ちたいかという被験者の願望を評価する。願望は、他の人との実際の社会的接触またはその試みの回数により部分的に評価することができる。重症度を評定するには、社会的交流の種類及びその頻度を精査する。基準範囲は２０歳の健常者であることを忘れないこと。多くの被験者は２～３と評定される可能性がある。

１．正常な社会的意欲
２．社会的意欲の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．社会的交流に対する願望がある程度低下しているようである
４．社会的接触を持つことへの願望は明らかに低下しているが、毎週いくつかの接触を持っている
５．社会的接触を持つことに対する願望は著しく低下しているが、少数の人との接触を自ら維持している（家族など）
６．社会的交流を持ちたいという願望が全くない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

９．面接担当者との疎通性の障害。この項目は、面接担当者と被験者が互いに積極的にコミュニケーションを取っているという面接担当者の主観的な感覚を評価する。言葉と言葉以外の両方のコミュニケーションの側面を評価すること。敵意を疎通性の欠如と評定しないこと。

１．正常な疎通性
２．疎通性の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．被験者の関心が低下しているように見えるため、面接担当者は時々会話を維持させる必要がある
４．やり取りは一般的に鈍く、退屈で、被験者が無関心なため、面接担当者が会話をリードする必要がしばしばある
５．面接担当者は、被験者が面接に参加するよう促す必要がある
６．促しても、面接担当者とのかかわりには結びつかない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１０．感情的及び身体的な親密性への関心。この項目は、感情的及び／または身体的な親密行為に対する関心を被験者がどの程度維持しているかを評価する。多くの場合、行動が欲求を示し、行動の欠如が欲求の欠如を示し得るが、それでも実際の行動だけを評定しないこと。この項目を評定する際には、被験者の婚姻状況及び環境状況を考慮する（病気のため、適切な相手が見つけられない場合もある。入院している場合は、他者と親密にならないように指示されていることがある）。感情的及び身体的な親密性への関心は、多種多様な行為により表わされ得る。被験者が感情的及び身体的な親密性への関心に対する関心があると主張しても、その行動が言葉と一致しない場合は、評価者はこの不一致についての説明を被験者に求めること。

１．何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を１日１回以上行いたいという願望がある
２．何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を週に３～６回行いたいという願望がある
３．何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を週に１、２回行いたいという願望がある
４．何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を月に１～３回行いたいという願望がある
５．何らかの形の感情的及び／または身体的な親密行為を年に数回行いたいという願望がある
６．感情的及び／または身体的な親密性への関心は示されない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１１．身だしなみと衛生管理の悪さ。被験者は、頭髪の手入れの悪さ、服装のだらしなさなどを示す。中産階級の人々が見て悪趣味だと見なされ得ることが単に行われる場合は、身だしなみが悪いと評定しないこと（例えば、ワイルドな髪型または厚化粧）。

１．正常な身だしなみ及び衛生状態
２．身だしなみ及び衛生管理の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．清潔ではあるがきちんとしていない、または服装が不釣り合い
４．服がよれよれであり、ボタンがかかっていない（まるで起きぬけのような格好）
５．服が汚れている、もしくは服にしみがある、または臭いがある
６．服がひどく汚れている、及び／または被験者から悪臭がする
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１２．目的意識の低下。この項目は、被験者が人生に総合的な目標を置いているかどうかを評価する。被験者がすでに、申し分がなく調和の取れているように見える人生を送っている場合には、被験者は良い目的意識を持っていると判断されるために変更を計画する必要はない。

１．正常な目的意識
２．目的意識の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．人生の目標はややあいまいだが、現在の活動から被験者には目的があることが伺える
４．被験者は人生の目標を思いつくことに困難があるが、活動は限られた目標（複数可）に向けられている
５．目標が極めて限られているか、または提案する必要があり、活動もそれらのいずれかを達成することに向けられていない
６．特定できる人生の目標がない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１３．趣味及び関心の低下。この項目は、被験者の関心の範囲及び強さを評価する。

１．正常な関心
２．関心低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．関心の範囲、及び／またはそれらに対するやる気が低下した様子である
４．関心の範囲が明らかに狭くなり、抱いた関心に対するやる気も特にない
５．関心は１つまたは２つのみであり、表面的にこれらを求めている
６．特定できる目標がない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１４．日常活動の低下。この項目は、被験者の日常活動のレベル及び環境の中で提供される機会を利用することができない程度を評価する。被験者が起床してから就寝するまで何をするか完全な説明を得ること。被験者の活動を精神疾患のない若者の活動と比較する。被験者が外来としてメンタルヘルスプログラムに参加している場合は、その参加のレベルを判断する（つまり、積極的に参加しているか、または単なる時間潰しなのか）。被験者が入院している場合は、その日常活動を入院していない若者に対して評定するように評定し、入院生活による制限がある場合はその制限を考慮しない。

１．正常な日常活動
２．活動の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．通勤、通学、またはボランティアをしているが結果を出せていない。趣味がほとんどない
４．若年健常者がするような活動をしていない（失業中、または教育を目的とした最低限の雇用状態の場合もあるが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
５．１日のほとんどを、精神的努力または身体的努力を最低限しか要さない活動をして過ごしている（テレビを見たり、喫煙したり、コーヒーを飲んだり、店まで歩いたりするが、メンタルヘルスプログラムに週１日以上参加している場合もある）
６．身近で何が起こっているかにほとんどまたは全く関心がなく、１日のほとんどを椅子に座っているかまたはベッドに横たわって過ごしている
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１５．ジェスチャー表現の減少。通常、発話中にコミュニケーションを促進するジェスチャー及び体の動きが健常者より少ないか、または全く見られない。不随意運動障害を評定しないこと。

１．正常なジェスチャー表現
２．ジェスチャー減少は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．会話中に通常見られる手及び頭のジェスチャーが減少
４．手または頭のジェスチャーがめったになく、ジェスチャーは被験者が特別関心のある話題を話すときだけに限られる場合がある
５．極めて感情的になりやすい話題を話すときでもジェスチャーは稀である
６．ジェスチャーが全く見られない
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

１６．緩慢な動作。この項目は、被験者の随意運動がどの程度緩慢になっているかを評価する。最低限でも、歩行動作及び椅子から立ち上がる動作を評定すること。これらの動作を若年健常者と比較して評定する。

１．正常な動作速度
２．動作速度の低下は最小限であり、かろうじて正常範囲内だと思われる
３．随意運動が若干鈍い、または遅い
４．動作が全般的に緩慢である
５．ほとんどの動作が遅れ、努力を要する
６．かなりの努力を要さないと全ての動作ができず、椅子から立ち上がるにも助けがいる
９．評定不可（あらゆる努力をしてもこの項目を評定できない場合のみ使用）

全般陰性症状の評定。この項目を、単一の項目または合計スコアに基づくのではなく、被験者の陰性症状の総合的な印象に基づいて評定する。

１．陰性症状のエビデンスはない
２．陰性症状のエビデンスは最小限である
３．陰性症状の軽度のエビデンスがある
４．何気なく観察した者にも陰性症状の中等度のエビデンスが明らかである
５．何気なく観察した者にも陰性症状の顕著なエビデンスが容易に明らかである
６．機能に著しく明らかな影響を及ぼしている陰性症状の重度のエビデンスがある
７．最重度の陰性症状（普通に生活ができない）

陰性症状評価の全般的評定

陰性症状の定義

陰性症状は、健常者に通常存在する感情表出及び意志的行動の低下または欠如を表す。これらには、限定されないが、個人的、社会的、及び感情的行動に関連する行動が含まれる。具体的には、統合失調症の陰性症状には、感情表出及び知覚の低下、思考及び発話の流暢性及び生産性の低下、社会的関与への欲求の低下、ならびに他者との社会的交流の低下、ならびに目標指向的行動の喪失または欠如、ならびに目的意識の低下が含まれると考えられる。これらの症状は、統合失調症患者の、当該患者の社会における他者と比較した大幅な機能低下の一因である。

全般陰性症状の評定－重症度

このスコアは、被験者の陰性症状に関する総合的な評価を表す。評定は、任意の特定の行動の平均ではなく、面接で見られる全てのゲシュタルトであること。障害を評定する際、陰性症状によると判断した障害のみを評定すること。参照対象は正常な健康若年成人である。

１）障害なし（評価者の心に陰性症状の疑いは生じていない）。
２）最小限の陰性症状（訓練された観察者には、臨床的に意味のある陰性症状が存在するかどうかが不明である。存在する場合、被験者の生活にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない）。
３）軽度の陰性症状（注意深い観察により陰性症状が存在することが示唆されるが、何気ない会話においては、または訓練を受けていない観察者によっては見逃される可能性がある。被験者は、これらの障害に関連するほとんどの問題を克服することができる）。
４）中等度の陰性症状（陰性症状が明らかに存在し、被験者の生活の一部の領域に悪影響を及ぼしている）。
５）顕著な陰性症状（被験者に会った人全てに明らかとなる陰性症状が存在している。被験者の生活の多くの側面が、これらの症状によって悪影響を受けている）。
６）重度の陰性症状（陰性症状が非常に顕著であり、それにより被験者の生活が著しく妨害されている）。
７）最重度の陰性症状（陰性症状が極めて顕著であり、それにより被験者の生活が完全に妨害されている。これらの症状は、評価者が観察した中で最も顕著なものであるか、または評価者の経験が限られている場合、評価者が想像し得る中で最も重度なものである）。

機能の全般レベル

このスコアは、被験者の機能レベルに関する総合的な評価を表す。評定は、任意の特定の領域の平均ではなく、被験者の生活領域全てにおける被験者の機能レベルについて知られている全てのゲシュタルトであること。参照対象は正常な健康若年成人である。

１）障害なし（評価者の心に機能障害の疑いは生じていない）。
２）最小限の障害（訓練された観察者には、機能障害が存在するかどうかが不明であり、存在する場合、この障害は、被験者の生活にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない）。
３）軽度の障害（注意深い観察により、被験者が何らかの機能障害を経験していることが示唆されるが、何気ない交流においては、または訓練を受けていない観察者によっては障害は見逃される可能性がある。被験者は、人生の目標のほとんどを達成することができる）。
４）中等度の障害（訓練された観察者であれば、機能障害は明らかである。いくつかの人生の目標は達成されない）。
５）顕著な障害（被験者に会った人全てに明らかとなる機能障害が存在している。被験者の生活の多くの側面が悪影響を受けている）。
６）重度の障害（機能障害が非常に顕著であり、それにより被験者の生活が著しく妨害されている）。
７）最重度の障害（機能障害が極めて顕著であり、それにより被験者の生活が完全に妨害されている。機能は評価者が観察した中での最低レベルであるか、または経験がない場合は評価者が想像し得る最低レベルである）。

ＮＳＡ－１６を評定するための半構造化面接

感情
それぞれの推奨された感情について、次のように尋ねます：それはどのくらいの頻度で起こりましたか。どのくらいの強さでしたか。それはあなたがやりたいことをする能力に影響を与えましたか。

１．この１週間の調子はいかがでしたか。
２．この１週間に、不安になったり、神経質になったり、心配になったことがありましたか。もしあれば、それはどのような感じでしたか。この１週間、何について心配したり神経質になったりしましたか。この面接に参加することに不安を感じますか。
３．この１週間に、悲しくなったこと、または落ち込んだことがありましたか。それはどのような感じでしたか。どの程度でしたか。何について悲しくなりましたか。
４．この１週間に、幸せな気分になったことがありましたか。なぜそのような気分になりましたか。幸せな気分のときはどのような感じですか（誇り、恐れ、驚き、及び怒りにも同じ質問をしてください。このセクションの終了後に感情をほとんど特定できない場合は、感情を引き起こしそうな状況を示してください［道に迷う、交通事故に遭いそうになる、表彰、口論、パーティ］。ただし、経験した可能性のある感情を示唆しないでください）。

情緒
５．これから、あなたにいくつかの感情を示してもらいます。映画俳優のふりをするのが一番うまくいくでしょう。あなたの顔から様々な感情がどのように見えるかを見せてもらいます。幸せなときの表情を見せていただけますか（悲しみ、誇り、恐れ、驚き、及び怒りにもこの質問を繰り返してください）。

日常活動
６．現在、働いていますか。ご職業は何ですか。常勤で働いていますか。そうではない場合、週に何時間働いていますか。雇用主はあなたの仕事ぶりに満足していますか。通学していますか。その場合、週に何時間ですか。あなたの成績はどの種類でしたか。
住んでいる場所の料理、掃除、または他の家事を担当していますか。あなたの担当は何ですか。この作業を期待通りに行えていますか。
日帰りプログラム、職業リハビリテーション、または授産活動に参加しますか。その場合、週に何時間参加しますか。必要に応じて参加しますか。
７．この１週間の、起床してからの典型的な１日の過ごし方を教えてください。この後何をしますか（あいまいな発言については続けて尋ねること。例えば、患者が「朝食を食べます」と言った場合、何を食べるか、また誰が作るのかを尋ねる。患者が「薬を飲みます」と言った場合、患者が自分自身で服用するのか、または誰かが患者にそれを思い出させるのかを尋ねたくなるであろう）。

一般的興味
８．どのようなことをするのが楽しいですか。他にはどのようなことを楽しみますか。何か趣味はありますか。ＴＶを楽しみますか。インターネット、映画、音楽、またはゲームで時間を過ごしますか。この１週間に、それらのことをしましたか。
９．世界情勢に興味がありますか。新聞を読みますか、またはニュースをオンラインでチェックしますか。テレビでニュースを見ますか。この１週間の重要なニュースについて、いくつか話してください。

１０．スポーツは好きですか。好きなスポーツは何ですか。好きなチームはどこですか。そのチームをよく視聴しますか。そのチームの記録を知っていますか。追いかけているトッププレイヤーはいますか。この１週間に、何かスポーツをしましたか。

社会的興味
１１．一人暮らしですか。それとも誰かと一緒に住んでいますか。
１２．身近に感じる人はいますか。親しくなりたいと思う人はいますか。あなた自身に関するとても個人的な情報を誰かと共有できますか。先週、他の人とどのくらいの頻度で時間を過ごしましたか。どんな活動を一緒にしましたか。その人と電話、電子メール、またはテキストメッセージで連絡しますか。他の人たちと一緒にもっと多くの時間を過ごしたいですか。
１３．今週、友達と実際に会ったり、電話やメール、またはテキストメッセージで話したりして時間を過ごしたことがありますか。どのくらいの頻度ですか。もしそうなら、どのくらいの頻度でこれらの連絡をとりましたか。あなたのお友達は誰ですか。今週、あなたに何かを誘った人はいますか。それを受け入れましたか。今週、一緒にどこかに行くように誰かに頼みましたか。
１４．あなたの幸せと健康状態を心配してくれる人がいますか。

感情的及び身体的な親密性への関心
１５．他の人との感情的及び身体的な親密性を求めたいという強い感情または願望を持つことが時々ありますか。どれぐらいの頻度でこのことを考えますか。先週１週間で、誰かに近づきたい、または親密になりたいと思ったことは何回ありますか。あなたの人生の中で、感情的にもしくは身体的に親密である、または親密になりたいと思っている人はいますか。
１６．感情的及び身体的な親密性には、インターネットやテレビで親密な内容を見ること、または自分自身や他の誰かに触れたりするなどの行為が含まれると言う場合、この１週間にこれらのことを何回しましたか。
１７．以前に比べて、感情的または身体的な親密性への関心が強まりましたか、それとも弱まりましたか。

目的意識
１８．どんなことから満足感を得ますか、またはあなたの生きがいは何ですか。達成したい人生の目標はありますか。１年後のあなたは、何をしていると思いますか。５年後はどうですか。
１９．これらの目標を達成するために、どのような計画を立てていますか。先週、これらの目標についてどのくらいの頻度で考えましたか。この１週間、目標を達成するためにどのようなステップを踏みましたか。

運動減退
２０．体の動きに問題はありますか。動きが遅くなったように見えますか。他の人があなたの動きについて何か言いましたか。歩く様子を見られるように、部屋を行き来してもらえますか。

陰性症状評価－１６（ＮＳＡ－１６）の精神測定の開発
目標
統合失調症の陰性症状を幅広く鋭敏に評価する新規尺度の開発
論理的根拠
尺度開発時に存在していた尺度には、以下の問題のうちの１つ以上が存在していた
・統合失調症の全体的な概念が包括されていない
・アンカーが十分に定義されていない
・精神測定の開発が不十分
・変化に敏感ではない
・評価者の訓練が困難
原理
文化的バイアスの可能性を最小限にする病因（他の病態、薬物治療の副作用、または年齢を含む）への帰属なしに行動を評定すること

Figure 2022526101000182
Figure 2022526101000183
Figure 2022526101000184
 参照文献
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８．Ａｌｐｈｓ ＬＤ，Ａｘｅｌｒｏｄ ＢＮ，Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｔｏ Ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ．１４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｍａｙ ２２－２７，１９９３．
９．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｄａｎｉｅｌ Ｄ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｂａｒｔｋｏ Ｊ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｃｒｏｓｓ ｌａｎｇｕａｇｅｓ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ ２００５
１０．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｄａｎｉｅｌ Ｄ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｂａｒｔｋｏ Ｊ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｃｒｏｓｓ ｌａｎｇｕａｇｅｓ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ．１３ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｗｉｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｄａｖｏｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ４－１０，２００６．
１１．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｄａｎｉｅｌ Ｄ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｂａｒｔｋｏ Ｊ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｃｒｏｓｓ ｌａｎｇｕａｇｅｓ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｍａｙ ２００６．
１２．Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ Ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ａ ｓｔａｂｌｅ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，” Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｍａｙ ２００６．
１３．Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ Ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｆｔｅｒ ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｎｅｗ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ，Ｊｕｎｅ ２００６．
１４．Ｈａｉｇ Ｇ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ．”Ａｒｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ ｆａｃｔｏｒ ｓｃｏｒｅｓ” Ｎｅｗ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，Ｊｕｎｅ ２００６．
１５．Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ Ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＮＳＡ－１６）ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ａ ｓｔａｂｌｅ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｕｍ，Ｊｕｎｅ ２００６．
１６．Ｖｅｌｌｉｇａｎ Ｄ，Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ Ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＮＳＡ－１６）ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｊｕｌｙ ２００６．
１７．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｄａｎｉｅｌ ＤＧ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＩ，Ｂａｒｔｋｏ Ｊ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ，Ｄａｖｉｓ ＪＭ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ａｃｒｏｓｓ Ｌａｎｇｕａｇｅｓ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ，５８ｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，Ｏｃｔ ２００６．
１８．Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＩ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ ＧＭ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ，Ｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．５８ｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．Ｏｃｔ ２００６．
１９．Ｌｅｅｕｗｅｎｋａｍｐ Ｏ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＬ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ ＧＭ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ＆ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＳＰＯＲ）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８－３０，２００６．
２０．Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＬ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ａｌｐｈｓ，Ｌ．Ｓｃｏｒｅ Ｃｈａｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ Ｗｉｔｈ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｒａｔｉｎｇｓ” Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（ＷＦＳＢＰ／ＩＣＢＰ）Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃｈｉｌｅ，Ａｐｒｉｌ １７－２１，２００７．
２１．Ｌｅｅｕｗｅｎｋａｍｐ Ｏ，Ｖｅｌｌｉｇａｎ ＤＬ ，Ｗａｎｇ Ｍ，Ｈａｉｇ Ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ，Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＩＣＯＳＲ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，Ｍａｒｃｈ ２８－Ａｐｒｉｌ １，２００７．
２２．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｃａｚｏｒｌａ Ｐ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，ａｎｄ Ｍｏｒｌｏｃｋ Ｒ，Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｏｕｒ－ｉｔｅｍ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＮＳＡ－４）Ｓｃａｌｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＡＰＡ，２００７．
２３．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｃａｚｏｒｌａ Ｐ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｍ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，ａｎｄ Ｍｏｒｌｏｃｋ Ｒ，Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １６－ｉｔｅｍ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＮＳＡ－１６）Ｓｃａｌｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＡＰＡ，２００７．
２４．Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｃａｚｏｒｌａ Ｐ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｍｏｒｌｏｃｋ Ｒ，Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｏｕｒ－Ｉｔｅｍ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＮＳＡ－４）Ｓｃａｌｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，” ＵＳ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ＆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ Ｏｃｔｏｂｅｒ １３，２００７
２５．Ｖａｎ Ｗｉｌｌｉｇｅｎｂｕｒｇ Ａ，Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｍｏｒｌｏｃｋ Ｒ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ， ”Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ４－Ｉｔｅｍ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＮＳＡ－４）ｂｙ Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ Ｔｒａｉｎｅｄ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ，” １４ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｗｉｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍｏｎｔｒｅｕｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ３ｒｄ － ７ｔｈ，２００８，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９８：３７，２００８．
２６．Ｃａｚｏｒｌａ Ｐ，Ａｌｐｈｓ Ｌ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｍ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ，Ｍｏｒｌｏｃｋ Ｒ，”Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＮＳＡ－１６）Ｓｃａｌｅ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，” １４ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｗｉｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍｏｎｔｒｅｕｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ３ｒｄ － ７ｔｈ，２００８，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９８：５３，２００８．
２７．Ｄａｎｉｅｌ ＤＧ，Ａｌｐｈｓ Ｌ， Ｃａｚｏｒｌａ Ｐ， Ｂａｒｔｋｏ ＪＪ，Ｐａｎａｇｉｄｅｓ Ｊ， Ｔｒａｉｎｉｎｇ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｃｒｏｓｓ Ｌａｎｇｕａｇｅｓ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＳＡ－１６ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＡＮＳＳ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｃａｌｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｆａｃｔｏｒ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ
付録４．患者全般印象度－重症度（ＰＧＩ－Ｓ）

重症度の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｓ）

統合失調症症状の重症度：

統合失調症症状の現在の重症度を最も良く表している以下の回答を選択してください。

□ １＝正常
□ ２＝精神疾患の境界線上
□ ３＝軽度の精神疾患
□ ４＝中等度の精神疾患
□ ５＝顕著な精神疾患
□ ６＝重度の精神疾患
□ ７＝非常に重度の精神疾患
付録５Ａ．変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）

変化の患者全般印象度
（ＰＧＩＣ）
Figure 2022526101000185
 試験入院時点から現在までの、統合失調症の症状に関する変化の全般印象度を評定してください。

□ １＝著明改善
□ ２＝中等度改善
□ ３＝軽度改善
□ ４＝不変
□ ５＝軽度悪化
□ ６＝中等度悪化
□ ７＝著明悪化

参照文献：Ｇｕｙ Ｗ，ｅｄｉｔｏｒ．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９７６．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ。
付録５Ｂ．変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）

変化の患者全般印象度（ＰＧＩ－Ｃ）
ベースラインとの比較

試験薬の服用を開始してからの統合失調症症状の総合的な変化を最も良く表している以下の回答を選択してください。

□ １＝著明改善
□ ２＝中等度改善
□ ３＝軽度改善
□ ４＝不変
□ ５＝軽度悪化
□ ６＝中等度悪化
□ ７＝著明悪化
付録６．統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度
面接担当者：最初の質問は、記載の通りに行うこと。補足の調査用の質問または限定用の質問は面接担当者の裁量で用いること。
時間枠は、明記されない限り過去１週間を指す。注意：最後の項目の＃９は面接を通じての観察に基づく。
Figure 2022526101000186
Figure 2022526101000187
付録７Ａ．異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）

異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）－概要

■ＡＩＭＳは、神経弛緩薬を投与されている患者の遅発性ジスキネジア（ＴＤ）の出現を記録する。
■ＡＩＭＳ試験は、ＴＤを検出し、患者のＴＤの重症度を経時的に追跡するために使用する。

臨床的有用性
ＡＩＭＳは、臨床医が施行しスコア化する１２項目のアンカー尺度である
■項目１～１０は５段階のアンカー尺度で評定する。
・項目１～４は口腔顔面運動を評価する。
・項目５～７は四肢及び躯幹のジスキネジアを扱う。
・項目８～１０は、検査担当者が判断する総合的重症度、ならびに運動に対する患者の意識の程度及びそれに伴う苦痛を扱う。
■項目１１～１２は、歯及び／または義歯の問題に関する、はい・いいえ式の質問であり、これはこのような問題がジスキネジアと誤診される可能性があるためである。

検査手順
間接観察及びＡＩＭＳの検査手順を、以下の２ページに記載する。

スコア付け１
１．項目１～７（カテゴリーＩ、ＩＩ、ＩＩＩ）の合計スコアを算出することができる。これらは観察された運動を表す。
２．項目８は総合重症度指標として使用することができる。
３．項目９（能力の減退）及び１０（意識している程度）は、臨床的判断に有用となり得る追加情報を提供する。
４．項目１１（歯の状態）及び１２（義歯）は、口唇、顎及び舌の運動を判定するのに有用であり得る情報を提供する。

精神測定特性
ＡＩＭＳは総合的評定法である。ＡＩＭＳでは、評価者は、観察した動きを、ＴＤを有する人に見られる平均的な運動障害と比較することが求められる。このような相対的判断は、バックグラウンド及び経験の異なる評価者間で変動する可能性がある。

１．Ｒｕｓｈ ＪＡ Ｊｒ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｍｅａｓｕｒｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００，１６６－１６８。

ＡＩＭＳの検査手順

次ページのＡＩＭＳの完了前または完了後のいずれかで、安静時に（例えば待合室で）気づかれない状態で患者を観察する。

この検査で使用する椅子は、アームのない硬くて安定したものでなければならない。

質問事項
１．患者に口の中に何か（ガムまたはキャンディーなど）がないか尋ね、ある場合はそれを取り除くように指示する。
２．患者の歯の現在の状態について尋ねる。義歯を装着しているかどうかを尋ねる。
現在、歯または義歯に悩まされていることがあるかどうかを尋ねる。
３．患者の口、顔、手、または足の運動に気づいているかどうか尋ねる。気づいている場合は、そのことを説明して、現在それにどれくらい悩まされているか、または活動に支障を来しているかを示すように患者に指示する。
４．患者を椅子に座らせ、手を膝に置き、脚を少し離し、足を床と平らにさせる（患者をこの姿勢にした状態で、全身の運動を見る）。
５．患者に手をどこにも支えずに下ろして座るように指示し、男性の場合は手を脚の間に、女性でワンピースを着用している場合は手を膝の上に置くように指示する（手及びその他の身体領域を観察する）。
６．患者に口を開けるように指示する（口の中で静止している舌を観察する）。これを２回行う。
７．患者に舌を突き出すように指示する（舌の運動の異常を観察する）。これを２回行う。
８．１０～１５秒間、まず右手で、次に左手で、患者の親指を各指でできるだけ速く軽く叩くように患者に指示する（顔及び脚の運動を観察する）。
９．患者の左右の腕を片側ずつ曲げて伸ばす。
１０．患者に起立するように指示する（患者を側面から観察する。再度、臀部を含む全身領域を観察する）。
１１．両腕を前に伸ばし、手のひらを下に向けるように患者に指示する。（躯幹、脚、及び口を観察する。）
１２．患者を数歩歩かせ、回転させ、歩いて椅子に戻らせる（手及び歩行を観察する）。これを２回行う。
Figure 2022526101000188
付録７Ｂ．異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）
Figure 2022526101000189
付録８．Ｂａｒｎｅｓアカシジア尺度（ＢＡＳ）

ＩＩ．薬原性アカシジアの評定尺度
（Ｂａｒｎｅｓアカシジア評定尺度）

手順

患者をまず座位で、その後何気ない会話をしながら立位で観察すること（どちらの状態でも最低２分間は観察すること）。他の状態で観察された症状（例えば、病棟で何らかの活動をしているとき）も評定してよい。続いて、直接質問することによって主観的現象を引き出すこと。

客観的症状

０ 正常、時に四肢のそわそわした運動がある
１ 特徴的な内的不穏運動：脚／足ののろのろ歩きもしくはとぼとぼ歩き、もしくは座位での片脚の振り回し、及び／または立位での脚の揺り動かしもしくは「足踏み」が存在する。ただしこうした運動が存在するのは観察時間の半分未満である
２ 上記１で記載されたような観察された現象が観察時間の少なくとも半分に存在する。
３ 患者は絶えず特徴的な内的不穏運動をしており、及び／または観察期間中に歩かずにまたは歩き回らずにじっと立ったまま、または座ったままでいることができない

主観的症状

内的不穏の自覚の程度
０ 内的不穏は存在しない
１ 非特異的な内的不穏感
２ 患者は脚をじっとしていられないこと、または脚を動かしたいという欲求を自覚している、及び／またはじっと立っているように要求されたときに、内的不穏に対する不満が特に悪化する
３ ほとんどいつでも動いているという強烈な強迫感を自覚している、及び／またはほとんどいつでも歩きたいまたは歩き回りたいという強い欲求を訴える

内的不穏に関連した苦痛
０ 苦痛なし
１ 軽度
２ 中等度
３ 重度

アカシジアの包括的臨床評価
０ なし。内的不穏に対する自覚のエビデンスがない。内的不穏の主観的な訴えまたは脚を動かしたいという強迫的な欲求なしに、アカシジアの特徴的な運動が観察された場合、仮性アカシジアに分類する
１ 疑わしい。非特異的な内部緊張及びそわそわした運動
２ 軽度のアカシジア。脚の内的不穏に気づいており、及び／またはじっと立っているように要求されたときに内的不穏が悪化する。そわそわした運動が存在するが、特徴的なアカシジアの内的不穏運動は必ずしも観察されない。こうした状態はほとんどまたは全く苦痛の原因にはなっていない
３ 中等度のアカシジア。上の軽度のアカシジアで記載した内的不穏に気づいている。これに併せて、立位時における脚の揺り動かしのような特徴的な内的不穏運動が観察される。患者はその状態を苦痛に感じる
４ 顕著なアカシジア。内的不穏の主観的経験の中に、歩きたいまたは歩き回りたいという強迫的な欲求が含まれるが、患者は少なくとも５分間は座っていることができる。その状態は明らかに苦痛である
５ 重度のアカシジア。患者はほとんどいつも、あちこち歩き回りたいという強い強迫感を訴える。２～３分以上座っている、または横になっていることができない。強烈な苦痛及び不眠を伴う持続的な内的不穏

Ａ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｋａｔｈｉｓｉａ．Ｔ．Ｒ．Ｅ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９８９），１５４，６７２－６７６より転載。

（著作権）１９８９ Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｓｔｓ。
付録９Ａ．Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ 錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度
（ＳＡＳ）
Figure 2022526101000190
Figure 2022526101000191
Figure 2022526101000192
Figure 2022526101000193
Figure 2022526101000194
付録９Ｂ．Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ 錐体外路症状評価尺度（ＳＡＳ）
Figure 2022526101000195
Figure 2022526101000196
Figure 2022526101000197
付録１０．コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）

コロンビア自殺重症度
評価尺度
（Ｃ－ＳＳＲＳ）
ベースライン／スクリーニング版
バージョン ２００９年１月１４日

Ｐｏｓｎｅｒ，Ｋ．、Ｂｒｅｎｔ，Ｄ．、Ｌｕｃａｓ，Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．、Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｐ．、Ｚｅｌａｚｎｙ，Ｊ．、Ｂｕｒｋｅ，Ａ．、Ｏｑｕｅｎｄｏ， Ｍ．、Ｍａｎｎ，Ｊ．
免責事項：
本尺度は、実施に関して訓練を受けた個人により使用されることを意図している。コロンビア自殺重症度評価尺度に含まれている質問は、推奨される調査項目である。最終的には、自殺念慮または行動の有無の決定は、尺度測定を実施する個人の判断による。
本尺度の行動自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ Ｍａｎｎ、ＭＤ、及びＭａｒｉａ Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、精神障害神経科学センター（ＣＣＮＭＤ）、ニューヨーク州精神医学研究所、１０５１ Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ １００３２によって開発されたコロンビア自殺史フォームで使用されるものに基づいている。（Ｏｑｕｅｎｄｏ Ｍ． Ａ、Ｈａｌｂｅｒｓｔａｍ Ｂ．＆ Ｍａｎｎ Ｊ．Ｊ． Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｕｉｃｉｄａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ： ｕｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ． Ｉｎ Ｍ．Ｂ． Ｆｉｒｓｔ ［Ｅｄ．］ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ｐｐ． １０３－１３０， ２００３．）

Ｃ－ＳＳＲＳの再版は、ニューヨーク州精神医学研究所（１０５１ Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １００３２）のＫｅｌｌｙ Ｐｏｓｎｅｒ博士にご連絡ください。質問および訓練要件に関しては、ｐｏｓｎｅｒｋ＠ｎｙｓｐｉ．ｃｏｌｕｍｂｉａ．ｅｄｕまでご連絡ください。
（著作権） ２００８ Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ， Ｉｎｃ．
Figure 2022526101000198
Figure 2022526101000199
Figure 2022526101000200
Figure 2022526101000201
Figure 2022526101000202
 コロンビア自殺重症度
評価尺度
（Ｃ－ＳＳＲＳ）
前回来院以降
バージョン ２００９年１月１４日

Ｐｏｓｎｅｒ，Ｋ．、Ｂｒｅｎｔ，Ｄ．、Ｌｕｃａｓ，Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．、Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．、Ｆｉｓｈｅｒ， Ｐ．、Ｚｅｌａｚｎｙ，Ｊ．、Ｂｕｒｋｅ，Ａ．、Ｏｑｕｅｎｄｏ， Ｍ．、Ｍａｎｎ，Ｊ．

免責事項：
本尺度は、実施に関して訓練を受けた個人により使用されることを意図している。コロンビア自殺重症度評価尺度に含まれている質問は、推奨される調査項目である。最終的には、自殺念慮または行動の有無の決定は、尺度測定を実施する個人の判断による。

本尺度の行動自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ Ｍａｎｎ、ＭＤ、及びＭａｒｉａ Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、精神障害神経科学センター（ＣＣＮＭＤ）、ニューヨーク州精神医学研究所、１０５１ Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ １００３２によって開発されたコロンビア自殺史フォームで使用されるものに基づいている。（Ｏｑｕｅｎｄｏ Ｍ．Ａ、Ｈａｌｂｅｒｓｔａｍ Ｂ．＆ Ｍａｎｎ Ｊ．Ｊ． Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｕｉｃｉｄａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ： ｕｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ． Ｉｎ Ｍ．Ｂ． Ｆｉｒｓｔ ［Ｅｄ．］ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ｐｐ． １０３－１３０， ２００３．）

Ｃ－ＳＳＲＳの再版は、ニューヨーク州精神医学研究所（１０５１ Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１００３２）のＫｅｌｌｙ Ｐｏｓｎｅｒ博士にご連絡ください。質問および訓練要件に関しては、ｐｏｓｎｅｒｋ＠ｎｙｓｐｉ．ｃｏｌｕｍｂｉａ．ｅｄｕまでご連絡ください。
（著作権）２００８ Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ，Ｉｎｃ．
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付録１１Ａ．精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ）
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付録１１Ｂ．精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ）
Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．

精神病性障害に関する研究のための
ＭＩＮＩ精神疾患簡易構造化面接法

英語版 ７．０．２



ＤＳＭ－５用

（著作権） Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９２－２０１６ Ｓｈｅｅｈａｎ ＤＶ

無断複製禁止。この文書のどの部分も、Ｓｈｅｅｈａｎ博士からの書面での許可なしに、いかなる形、またはコピーを含む電子的または機械的な手段、またはいかなる情報保存または検索システムによっても複製または送信することはできない。非営利または公的な環境（大学、非営利病院、政府機関を含む）で働く個人研究者、臨床医、学生は、個人的な臨床および研究目的での使用であればＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．テスト用紙のコピーを作成することができるが、業務用またはいかなる金銭的利益を得るための使用は禁止されている。金銭的利益の獲得を含む使用はすべて、著作権保持者からのライセンス契約および使用毎のライセンス料の支払いを必要とする。

免責事項

より良い効率性および正確性を持って患者を評価・追跡できるよう支援することが目的である。本プログラムで収集および処理されるいかなるデータに関する行動をとる前に、認可を得た臨床医にレビューおよび解釈を行ってもらうべきである。

本プログラムは、資格を有する認可された医者（精神科医）による完全な医療・精神医学的評価を実施する場で使用されるために設計・意図されていない。訓練を受けた者により誘発された症状に関する正確なデータ収集および処理を促進するためのツールとして意図されているにすぎない。これは診断テストではない。




精神病性障害研究用Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ ７．０．２ （２０１６年８月８日）（２０１６／０８／０８）
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 Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ ７．０．２ （２０１６年８月８日）（２０１６／０８／０８）
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 精神病性障害：診断アルゴリズムＩ
現行の診断と生涯の診断の両方に対し、適切な診断ボックスに丸をすること（必要に応じて個別に）。ある診断が陽性となると、その時間枠のその他の診断は除外される。統合失調症の「Ａ」基準が現在は満たされていないが、生涯では存在する場合、現行の診断と生涯の診断が異なる可能性がある。
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 精神病性障害：診断アルゴリズムＩＩ
現行の診断と生涯の診断の両方に対し、適切な診断ボックスに丸をすること（必要に応じて個別に）。ある診断が陽性となると、その時間枠のその他の診断は除外される。統合失調症の「Ａ」基準が生涯の間で存在する場合、現行の診断と生涯の診断が異なる可能性がある。
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 参考文献
１．Ｓｈｅｅｈａｎ ＤＶ、Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ、Ｈａｒｎｅｔｔ－Ｓｈｅｅｈａｎ Ｋ、Ａｍｏｒｉｍ Ｐ、Ｊａｎａｖｓ Ｊ、Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｅ、Ｈｅｒｇｕｅｔａ Ｔ、Ｂａｋｅｒ Ｒ、Ｄｕｎｂａｒ Ｇ：Ｔｈｅ Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）：Ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８：５９（ｓｕｐｐｌ ２０）：２２－３３．

２．Ｓｈｅｅｈａｎ ＤＶ，Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ，Ｈａｒｎｅｔｔ－Ｓｈｅｅｈａｎ Ｋ，Ｊａｎａｖｓ Ｊ，Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｅ．Ｂｏｎａｒａ ＬＩ，Ｋｅｓｋｉｎｅｒ Ａ，Ｓｃｈｉｎｋａ Ｊ，Ｋｎａｐｐ Ｅ，Ｓｈｅｅｈａｎ ＭＦ，Ｄｕｎｂａｒ ＧＣ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＭＩＮＩ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）：Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＳＣＩＤ－Ｐ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７：１２：２３２－２４１．

３．Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ，Ｓｈｅｅｈａｎ Ｄ，Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｆ，Ａｍｏｒｉｍ Ｐ，Ｂｏｎｏｒａ Ｉ，Ｓｈｅｅｈａｎ Ｋ，Ｊａｎａｖｓ Ｊ．Ｄｕｎｂａｒ Ｇ．Ｔｈｅ ＭＩＮＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）
Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｖａｌｉｄｉｔｙ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＣＩＤＩ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；１２：２２４－２３１．

４．Ａｍｏｒｉｍ Ｐ，Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ，Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｆ，Ｈｅｒｇｕｅｔａ Ｔ，Ｓｈｅｅｈａｎ Ｄ：ＤＳＭ－ＩＩＩ－Ｒ Ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）．Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｆｏｒ ｄｉｓｃｏｒｄａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＩＤＩ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８：．１１３：２６－３４．

謝辞

著者は、ＤＳＭ ＩＩＩ－Ｒ及びＤＳＭ ＩＶの旧版ＭＩＮＩに対し貴重な貢献をしてくださった以下の人々に感謝を表明する：

１．（現在他界されてしまったが、）ＤＳＭ ＩＩＩ－Ｒ、ＤＳＭ ＩＶ、及びＩＣＤ－１０のＭＩＮＩの初期考案において近しい協力者であったＹｖｅｓ Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ氏
２．Ｊｕｒｉｓ Ｊａｎａｖｓ氏、Ｅｍｍａｎｕｅｌｌｅ Ｗｅｉｌｌｅｒ氏、Ｃｈｒｉｓｔｅｒ Ａｌｌｇｕｌａｎｄｅｒ氏、Ｋａｔｈｙ Ｈａｒｎｅｔｔ－Ｓｈｅｅｈａｎ氏、Ｂｏｘｙ Ｂａｋｅｒ氏、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｈｅｅｈａｎ氏、Ｃｈｒｉｓ Ｇｒａｙ氏、Ｔｈｉｅｒｒｙ Ｈｅｒｇｕｅｔａ氏、Ｎ．Ｋａｄｒｉ氏、Ｄａｖｉｄ Ｂａｌｄｗｉｎ氏、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｅｖｅｎ氏、Ｒｏｓａｒｉｏ Ｈｉｄａｌｇｏ氏、Ｍａｒｅｌｌｉ Ｓｏｔｏ－Ｃｏｌｏｎ氏、Ｏｓｓａｍａ Ｏｓｍａｎ氏
３．精神病性障害モジュールの拡張版とＤＳＭ ＩＩＩ－Ｒのアルゴリズムの開発に関して広範な研究を行ってきたＰａｔｒｉｃｉａ Ａｍｏｒｉｍ氏。私たちは精神病性障害用ＭＩＮＩ ７、及びＤＳＭ－５用ＭＩＮＩ Ｐｌｕｓ ７で彼女のモデルをさらに進化させた。
４．ＤＳＭ－ＩＶのＭＩＮＩ ６．０．０に貢献されたＥｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ委員会の皆様：
Ｃｈｒｉｓｔｅｒ Ａｌｌｇｕｌａｎｄｅｒ氏、ストックホルム、スウェーデン
Ａ．Ｃａｒｌｏ Ａｌｔａｍｕｒａ氏、ミラノ、イタリア
Ｃｙｒｉｌ Ｈｏｓｃｈｌ氏、プラハ、チェコ共和国
Ｇｅｏｒｇｅ Ｐａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕ氏、アテネ、ギリシャ
Ｈａｎｓ Ａｇｒｅｎ、ヨーテボリ、スウェーデン
Ｈａｎｓ－Ｊｕｒｇｅｎ Ｍｏｌｌｅｒ氏、ミュンヘン、ドイツ
Ｈａｎｓ－Ｕｌｒｉｃｈ Ｗｉｔｔｃｈｅｎ氏、ドレスデン、ドイツ
Ｉｓｔｖａｎ Ｂｉｔｔｅｒ氏、ブダペスト、ハンガリー
Ｊｅａｎ－Ｐｉｅｒｒｅ Ｌｅｐｉｎｅ氏、パリ、フランス
Ｊｕｌｅｓ Ａｎｇｓｔ氏、チューリッヒ、スイス
Ｊｕｌｉｏ Ｂｏｂｅｓ氏、オビエド、スペイン
Ｌｕｃｉａｎｏ Ｃｏｎｔｉ氏、ピサ、イタリア
Ｍａｒｅｌｌｉ Ｃｏｌｏｎ－Ｓｏｔｏ ＭＤ、プエルトリコ、米国
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｖａｎ Ａｍｅｒｉｎｇｅｎ ＭＤ、トロント、カナダ
Ｒｏｓａｒｉｏ Ｈｉｄａｌｇｏ ＭＤ、タンパ、米国
Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｋａｓｐｅｒ氏、ウィーン、オーストリア
Ｔｈｏｍａｓ Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ氏、ボン、ドイツ
５．質の高い翻訳が７０以上の言語または方言で利用可能になるように協力いただいたＭａｐｉ及び多くの国際的な学術翻訳チーム。Ｍａｐｉ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｐｉｇｒｏｕｐ．ｃｏｍ）は現在、ＭＩＮＩの全ての言語に対する公式の翻訳・言語検証サービスである。
６．長年にわたりＭＩＮＩの精度と臨床価値を向上させるために無数の提案をしてくださった個人臨床医の皆様及び患者の皆様：ＪＭ Ｇｉｄｄｅｎｓ氏には自殺障害モジュールのＭＩＮＩ ７版に関して助言を頂き、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｖａｎ Ａｍｅｒｉｎｇｅｎ博士にはＡＤＨＤモジュールに関して支援していただき、Ｐａｕｌｉｎｅ Ｐｏｗｅｒｓ博士には神経性無食欲症及び大食症のモジュールに関する助言を頂いた。
７．ＭＩＮＩの検証研究は、部分的に、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍと欧州委員会からの助成金を受けて行われた。



Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ ７．０．２ （２０１６年８月８日）（２０１６／０８／０８）

Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ． ＰＬＵＳ

以下の網掛けされたモジュールは、標準ＭＩＮＩで利用可能なモジュールを超えた、ＭＩＮＩ ＰＬＵＳで利用可能な追加モジュールである。
以下の網掛けのないモジュールは、標準ＭＩＮＩに含まれている。

ＭＩＮＩ ＰＬＵＳのこれらのモジュールは、研究の具体的なニーズにより決められた通りに、標準ＭＩＮＩモジュールに挿入するか、置き換えることができる。
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 統合失調症及び精神病性障害の研究、及び臨床現場における精神病性障害のサブタイピングには、標準ＭＩＮＩではなく精神病性障害用のＭＩＮＩを使用すること。多くの臨床現場では、このレベルの精神病性障害のサブタイピングの詳細は必要なく、標準ＭＩＮＩで十分である。

小児・青年期の患者には、精神病性障害のＭＩＮＩ ＫｉｄまたはＭＩＮＩ Ｋｉｄ内のＭｉｎｉ Ｋｉｄ Ｐａｒｅｎｔを使用すること。

電子版のＭＩＮＩも利用可能である。ＭＩＮＩのいずれかの版の可用性とライセンスについては、電子版または論文／ｐｄｆ版のいずれであっても、ｄａｖｉｄｖｓｈｅｅｈａｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍからＤａｖｉｄ Ｓｈｅｅｈａｎ ＭＤ ＭＢＡまでお問い合わせください。

Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ ７．０．２ （２０１６年８月８日）（２０１６／０８／０８）
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状の治療に使用するための治療有効量のｄ６－ＤＭを含む医薬組成物であって、治療有効量のＱと同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用される、医薬組成物を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
統合失調症を有しかつ臨床的に安定した陽性症状を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
治療有効量の重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジン（Ｑ）を前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目２）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
ｄ６－ＤＭを２７ｍｇ～５４ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４ｍｇ～７．５ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目３）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
ｄ６－ＤＭを３０ｍｇ～４５ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４ｍｇ～６ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目４）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
ｄ６－ＤＭを３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４．９ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目５）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、前記患者が治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない、前記方法。
（項目６）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が治療前６ヶ月以内に精神科病院へ入院していないかまたは急性増悪を経ていない、前記方法。
（項目７）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、前記方法。
（項目８）
前記患者が、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記患者が、１８以上の合計ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（Ｎ１～Ｎ７）を有していると評価されている、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、前記患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、猜疑心／迫害感、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、前記方法。
（項目１１）
前記患者が、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、２０以上の合計ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアを有していると評価されている、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が非定型抗精神病薬で治療されており、前記患者がｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に前記非定型抗精神病薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、前記非定型抗精神病薬の用量がｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
（項目１４）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が抗うつ薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記患者が前記抗うつ薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、前記抗うつ薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
（項目１５）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が睡眠薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記睡眠薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
（項目１６）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、不眠症、不安、内的不穏、または激越に対して１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムで治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記ロラゼパムの用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
（項目１７）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が１つ以上のモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）で治療されていない、前記方法。
（項目１８）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者がクロザピンで治療されていない、前記方法。
（項目１９）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者がロラゼパム以外のベンゾジアゼピンで治療されていない、前記方法。
（項目２０）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者がレボドパで治療されていない、前記方法。
（項目２１）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が定型抗精神病薬で治療されていない、前記方法。
（項目２２）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、
（ａ）キニジンの血漿レベルを増加させる薬剤、
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤、
（ｃ）キニジンに関連する薬剤、
（ｄ）デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせる薬剤、
（ｅ）デキストロメトルファン及びキニジンの血漿レベルを減少させる薬剤、
（ｆ）クロザピンである薬剤、または
（ｇ）定型抗精神病薬である薬剤、
で治療されていない、前記方法。
（項目２３）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が抗コリン性薬物で治療されていない、前記方法。
（項目２４）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が治療前の１年以内に、電気痙攣治療、反復経頭蓋磁気刺激法、または深部脳刺激法を受けていない、前記方法。
（項目２５）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が重症筋無力症を有していない、前記方法。
（項目２６）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が統合失調感情障害を有していない、前記方法。
（項目２７）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が双極性障害を有していない、前記方法。
（項目２８）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が抑うつ障害及び／または６以上の統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）スコアを有していない、前記方法。
（項目２９）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）の８つの項目：歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下、及び眉間叩打の合計が３を超えるスコアを有していない、前記方法。
（項目３０）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、処方医により決定される、臨床的に重要または不安定な全身性疾患、神経障害、認知障害、神経変性障害、肝障害、腎障害、代謝障害、血液障害、免疫障害、心血管障害、肺障害、または胃腸障害の併発を有していない、前記方法。
（項目３１）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が自殺リスクを有していない、前記方法。
（項目３２）
自殺リスクが、以下：
（ａ）処方医の判断、
（ｂ）前記患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮項目４（実行する意思が多少あるが具体的な計画はない、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目４に合致する前記患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、
（ｃ）前記患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意思のある、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５に合致する前記患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、ならびに
（ｄ）前記患者が５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目（積極的な企図、中断された企図、中止された企図、準備行為、または行動）のいずれかにはいと答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに合致する前記患者の直近のエピソードが治療前の２年以内に生じた、
のうちの１つ以上によって決定される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、
（ａ）完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス、
（ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、中央判定に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ、
（ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴、及び
（ｄ）臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在、
のうちのいずれか１つ以上の心血管既往を有していない、前記方法。
（項目３４）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が抗精神病薬による治療に続発する偽性パーキンソン症候群を有していない、前記方法。
（項目３５）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、物質及び／またはアルコールの乱用の既往がないがタバコ及び／またはニコチン製品を使用している場合がある、前記方法。
（項目３６）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者が、大麻の尿中薬物スクリーニングが陰性であることから明らかなように娯楽用または医療用マリファナを使用していない、前記方法。
（項目３７）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
前記患者がＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体の検査で陽性ではない、前記方法。
（項目３８）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
治療の第１週の間、前記ｄ６－ＤＭが２４ｍｇの用量で１日１回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日１回投与され、
治療の第２週の間、前記ｄ６－ＤＭが２４ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与され、
残りの治療期間、前記ｄ６－ＤＭが３４ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、前記方法。
（項目３９）
統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
治療の最初の３日間、前記ｄ６－ＤＭが２８ｍｇの用量で１日１回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日１回投与され、
治療の次の４日間、前記ｄ６－ＤＭが２８ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与され、
残りの治療期間、前記ｄ６－ＤＭが４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、前記方法。
（項目４０）
前記患者が、クロザピン以外の非定型抗精神病薬をさらに投与される、項目１～３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記患者が、１８歳～６０歳の男性患者または女性患者である、項目１～４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記患者が妊娠可能な女性である、項目１～４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記患者が、
（ａ）尿妊娠検査で陰性であり、
（ｂ）最終投与から３０日にわたる治療期間中、授乳中でないかまたは妊娠を予定しておらず、かつ
（ｃ）禁欲しているか、または治療前に避妊法を使用して最終投与の２８日後まで同じ方法を継続する意思がある、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記患者が、デキストロメトルファン、キニジン、オピエート薬物、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、またはこれらの任意の成分に対する過敏症を有していない、項目１～４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記患者が、１つ以上の薬物に対するアレルギーまたは過敏症を有していない、項目１～４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、処方医により決定される、１つ以上の臨床的に重要な臨床検査異常、臨床的に懸念される１つ以上の安全性値、または基準値上限の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有していない、項目１～４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記患者が、統合失調症に関する精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）基準に基づいて統合失調症を有すると診断されている、項目１～４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＤＳＭ基準に基づく診断が、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）によって確認されている、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記治療が、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２０％の減少をもたらす、項目１～４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記治療が、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２ポイントの減少をもたらす、項目１～４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ｄ６－ＤＭが、３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、項目１～３、または５～５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ｄ６－ＤＭが、３４ｍｇの用量で１日２回投与される、項目４または５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ｄ６－ＤＭが、４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与される、項目４または５１に記載の方法。
（項目５４）
前記ｄ６－ＤＭ及び前記Ｑの投与により、向社会的因子を治療することをさらに含む、項目１～５３のいずれか１項に記載の方法。
付録２．陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
Figure 2022526101000369
Figure 2022526101000370
Figure 2022526101000371
Figure 2022526101000372
Figure 2022526101000373
Figure 2022526101000374
Figure 2022526101000375
Figure 2022526101000376
Figure 2022526101000377
Figure 2022526101000378
Figure 2022526101000379
Figure 2022526101000380
Figure 2022526101000381
Figure 2022526101000382
Figure 2022526101000383
Figure 2022526101000384
Figure 2022526101000385
Figure 2022526101000386
Figure 2022526101000387
Figure 2022526101000388
Figure 2022526101000389
Figure 2022526101000390
付録６．統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）
統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度
面接担当者：最初の質問は、記載の通りに行うこと。補足の調査用の質問または限定用の質問は面接担当者の裁量で用いること。
時間枠は、明記されない限り過去１週間を指す。注意：最後の項目の＃９は面接を通じての観察に基づく。
Figure 2022526101000391
Figure 2022526101000392

Claims (54)

  1. 統合失調症を有しかつ臨床的に安定した陽性症状を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
    治療有効量の重水素化［ｄ６］－臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジン（Ｑ）を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  2. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    ｄ６－ＤＭを２７ｍｇ～５４ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４ｍｇ～７．５ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  3. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    ｄ６－ＤＭを３０ｍｇ～４５ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４ｍｇ～６ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  4. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    ｄ６－ＤＭを３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回、Ｑを４．９ｍｇの用量で１日２回、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  5. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、前記患者が治療前４ヶ月以内に精神科へ入院していない、前記方法。
  6. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が治療前６ヶ月以内に精神科病院へ入院していないかまたは急性増悪を経ていない、前記方法。
  7. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、前記方法。
  8. 前記患者が、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている、請求項７に記載の方法。
  9. 前記患者が、１８以上の合計ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（Ｎ１～Ｎ７）を有していると評価されている、請求項７または８に記載の方法。
  10. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、前記患者が、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）項目の妄想、幻覚、猜疑心／迫害感、及び敵意で４以下のスコアを有していると評価されている、前記方法。
  11. 前記患者が、情動の平板化（Ｎ１）、情動的引きこもり（Ｎ２）、受動性／意欲低下による社会的引きこもり（Ｎ４）、及び会話の自発性／流暢さの欠如（Ｎ６）のＰＡＮＳＳ項目のうちのいずれか２つで４以上、またはいずれか１つで５以上のスコアを有していると評価されている、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記患者が、２０以上の合計ＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアを有していると評価されている、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が非定型抗精神病薬で治療されており、前記患者がｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に前記非定型抗精神病薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、前記非定型抗精神病薬の用量がｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
  14. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が抗うつ薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記患者が前記抗うつ薬で少なくとも３ヶ月間治療されており、前記抗うつ薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
  15. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が睡眠薬で治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記睡眠薬の用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
  16. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、不眠症、不安、内的不穏、または激越に対して１日当たり最大２ｍｇの総用量のロラゼパムで治療されており、ｄ６－ＤＭ及びＱによる治療前に、前記ロラゼパムの用量が少なくとも１ヶ月間安定している、前記方法。
  17. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が１つ以上のモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）で治療されていない、前記方法。
  18. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者がクロザピンで治療されていない、前記方法。
  19. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者がロラゼパム以外のベンゾジアゼピンで治療されていない、前記方法。
  20. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者がレボドパで治療されていない、前記方法。
  21. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が定型抗精神病薬で治療されていない、前記方法。
  22. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、
    （ａ）キニジンの血漿レベルを増加させる薬剤、
    （ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤、
    （ｃ）キニジンに関連する薬剤、
    （ｄ）デキストロメトルファンと同時投与された場合にセロトニン症候群を生じさせる薬剤、
    （ｅ）デキストロメトルファン及びキニジンの血漿レベルを減少させる薬剤、
    （ｆ）クロザピンである薬剤、または
    （ｇ）定型抗精神病薬である薬剤、
    で治療されていない、前記方法。
  23. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が抗コリン性薬物で治療されていない、前記方法。
  24. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が治療前の１年以内に、電気痙攣治療、反復経頭蓋磁気刺激法、または深部脳刺激法を受けていない、前記方法。
  25. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が重症筋無力症を有していない、前記方法。
  26. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が統合失調感情障害を有していない、前記方法。
  27. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が双極性障害を有していない、前記方法。
  28. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が抑うつ障害及び／または６以上の統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（ＣＤＳＳ）スコアを有していない、前記方法。
  29. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）の８つの項目：歩行、腕落下、肩懸振、肘硬直、手首硬直、脚落下、頭落下、及び眉間叩打の合計が３を超えるスコアを有していない、前記方法。
  30. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、処方医により決定される、臨床的に重要または不安定な全身性疾患、神経障害、認知障害、神経変性障害、肝障害、腎障害、代謝障害、血液障害、免疫障害、心血管障害、肺障害、または胃腸障害の併発を有していない、前記方法。
  31. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が自殺リスクを有していない、前記方法。
  32. 自殺リスクが、以下：
    （ａ）処方医の判断、
    （ｂ）前記患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮項目４（実行する意思が多少あるが具体的な計画はない、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目４に合致する前記患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、
    （ｃ）前記患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意思のある、積極的な自殺念慮）にはいと答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５に合致する前記患者の直近のエピソードが６ヶ月以内に生じた、ならびに
    （ｄ）前記患者が５つのＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目（積極的な企図、中断された企図、中止された企図、準備行為、または行動）のいずれかにはいと答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに合致する前記患者の直近のエピソードが治療前の２年以内に生じた、
    のうちの１つ以上によって決定される、請求項３１に記載の方法。
  33. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、
    （ａ）完全心ブロック、心室性頻脈、中央判定者によって評価された臨床的に重要な心室性期外収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、またはトルサード・ド・ポワントの既往またはエビデンス、
    （ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、男性は４５０ミリ秒超、女性は４７０ミリ秒超である、中央判定に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃ、
    （ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴、及び
    （ｄ）臨床的に重要な失神、起立性低血圧、または体位性頻脈の既往または存在、
    のうちのいずれか１つ以上の心血管既往を有していない、前記方法。
  34. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が抗精神病薬による治療に続発する偽性パーキンソン症候群を有していない、前記方法。
  35. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、物質及び／またはアルコールの乱用の既往がないがタバコ及び／またはニコチン製品を使用している場合がある、前記方法。
  36. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者が、大麻の尿中薬物スクリーニングが陰性であることから明らかなように娯楽用または医療用マリファナを使用していない、前記方法。
  37. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    前記患者がＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体の検査で陽性ではない、前記方法。
  38. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    治療の第１週の間、前記ｄ６－ＤＭが２４ｍｇの用量で１日１回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日１回投与され、
    治療の第２週の間、前記ｄ６－ＤＭが２４ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与され、
    残りの治療期間、前記ｄ６－ＤＭが３４ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、前記方法。
  39. 統合失調症を有する患者の統合失調症の陰性症状を特異的に治療する方法であって、
    治療有効量のｄ６－ＤＭ及びＱを前記患者に投与することを含み、
    治療の最初の３日間、前記ｄ６－ＤＭが２８ｍｇの用量で１日１回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日１回投与され、
    治療の次の４日間、前記ｄ６－ＤＭが２８ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与され、
    残りの治療期間、前記ｄ６－ＤＭが４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、前記方法。
  40. 前記患者が、クロザピン以外の非定型抗精神病薬をさらに投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記患者が、１８歳～６０歳の男性患者または女性患者である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記患者が妊娠可能な女性である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記患者が、
    （ａ）尿妊娠検査で陰性であり、
    （ｂ）最終投与から３０日にわたる治療期間中、授乳中でないかまたは妊娠を予定しておらず、かつ
    （ｃ）禁欲しているか、または治療前に避妊法を使用して最終投与の２８日後まで同じ方法を継続する意思がある、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記患者が、デキストロメトルファン、キニジン、オピエート薬物、ｄ６－ＤＭ、Ｑ、またはこれらの任意の成分に対する過敏症を有していない、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記患者が、１つ以上の薬物に対するアレルギーまたは過敏症を有していない、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記患者が、処方医により決定される、１つ以上の臨床的に重要な臨床検査異常、臨床的に懸念される１つ以上の安全性値、または基準値上限の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有していない、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記患者が、統合失調症に関する精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）基準に基づいて統合失調症を有すると診断されている、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記ＤＳＭ基準に基づく診断が、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）によって確認されている、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記治療が、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２０％の減少をもたらす、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記治療が、治療前のベースラインからのＰＡＮＳＳ Ｍａｒｄｅｒ陰性因子スコアの少なくとも２ポイントの減少をもたらす、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記ｄ６－ＤＭが、３４ｍｇ～４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、前記Ｑが、４．９ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１～３、または５～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ｄ６－ＤＭが、３４ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４または５１に記載の方法。
  53. 前記ｄ６－ＤＭが、４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４または５１に記載の方法。
  54. 前記ｄ６－ＤＭ及び前記Ｑの投与により、向社会的因子を治療することをさらに含む、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
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