TW202402271A - Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量 - Google Patents

Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量 Download PDF

Info

Publication number
TW202402271A
TW202402271A TW112120594A TW112120594A TW202402271A TW 202402271 A TW202402271 A TW 202402271A TW 112120594 A TW112120594 A TW 112120594A TW 112120594 A TW112120594 A TW 112120594A TW 202402271 A TW202402271 A TW 202402271A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
patient
subject
Prior art date
Application number
TW112120594A
Other languages
English (en)
Inventor
湯瑪士 Ｈ 弗勒
史帝芬 Ｊ 科內福斯
維雪爾 Ｓ 科拉迪亞
迪米特里斯 Ａ 帕帕尼柯勞
卡門加布里埃拉 塞班
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW202402271A publication Critical patent/TW202402271A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本揭露關於化合物 (I)，

Description

NR2B-NMDA受體NAM用於憂鬱障礙的劑量
相關申請的交叉引用
本申請要求2022年6月2日提交的美國臨時專利申請案號63/365749的權益，其揭露內容藉由引用以其整體併入本文。 發明領域
本揭露關於重度憂鬱障礙（MDD）（包括治療抵抗性憂鬱症）的治療。本揭露進一步關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的皮下劑量和/或方案，用於治療憂鬱障礙（例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害、季節性情感障礙和/或任何前述的組合）。幾個實施方式涉及化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的皮下劑量，用於治療由含NR2B的NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙，包括但不限於憂鬱障礙（例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和/或任何前述的組合）。幾個實施方式涉及化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在治療患有重度憂鬱障礙的患者的治療抵抗性憂鬱症中之用途。
發明背景
憂鬱症係一種嚴重且危及生命的病症，具有高發病率和慢性病程。這係一種世界範圍內的常見疾病，有超過2.64億人受到影響（WHO（2020）World Health Organization: Depression (Depression. Key facts) [世界衛生組織：憂鬱症（憂鬱症.關鍵事實）]（網際網路），可獲得自：https://crediblemeds.org/）。如果憂鬱症持續時間較長且強度為中度或重度，則會使受影響的人遭受巨大痛苦，損害工作、自理和維持人際關係的能力。
儘管抗憂鬱藥物廣泛可用，但約三分之一的重度憂鬱障礙（MDD）患者未能對足夠持續時間和劑量的抗憂鬱治療產生足夠響應，並且大多數患者未能維持對標準抗憂鬱藥物的長期響應（Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR,等人 (2006) Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry [需要一個或幾個治療步驟的憂鬱症門診患者的急性和長期結果：STAR*D報告]. Am J Psychiatry [美國精神病學雜誌]; 163(11):1905-17）。這種慢性症狀使患者容易產生治療抵抗。
難治性憂鬱症（TRD）被定義為在使用至少兩種不同的抗憂鬱藥以足夠的劑量、足夠的持續時間治療後，缺乏臨床上有意義的改善。
患有TRD的患者很可能有自殺意念，並經歷不成比例的疾病負擔，導致嚴重損害和發病率增加（Shelton RC, Osuntokun O, Heinloth AN,等人 (2010) Therapeutic options for treatment resistant depression[治療抵抗性憂鬱症的治療選擇]. CNS Drugs [中樞神經系統藥物]; 24(2):131-61）。
因此，對於更有效或更好耐受的快速起效抗憂鬱藥存在大量未滿足的醫療需求，該等藥物可以有效中斷憂鬱發作並能夠預防未來的憂鬱發作。
氯胺酮係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑，在標籤外研究中已被證明對TRD有效，但受到致精神錯亂副作用的限制。此外，氯胺酮已被證明快速起效並可降低自殺傾向。氯胺酮的功效為靶向N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體抑制作為快速起效抗憂鬱機制提供了理論依據。
SPRAVATO®（艾氯胺酮）係一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療TRD，也被批准用於治療有急性自殺意念或行為的MDD，以及被歐洲藥品管理局（EMA）批准用於中度至重度MDD發作，作為急性短期治療與口服抗憂鬱藥聯合使用，以快速減少根據臨床判斷構成精神緊急情況的症狀。雖然氯胺酮和SPRAVATO®均已表現出一定程度的功效並顯示出快速的作用模式，但它們的安全性並非沒有副作用，這對患者和臨床醫生都有意義。
靶向NMDA受體的特定子集係一種潛在地減輕NMDA受體抑制的副作用，同時保留抗憂鬱功效的方法。輸注曲索羅地（traxoprodil）（一種對NMDA受體NR2B亞型具有選擇性的負變構調節劑，也稱為CP-101,606）對TRD患者有效，其響應程度和持續時間與氯胺酮相當，但在患者中產生解離效應的可能性較低。MK-0657（利萊南達（Rislenemdaz），一種選擇性NR2B拮抗劑，也稱為MK-0657或CERC-30）不會在TRD患者中引起解離效應，並且通常是安全的。
重度憂鬱障礙（MDD）的常規藥物療法包括屬於不同類別的抗憂鬱藥。該等包括但不限於選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、血清素神經腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））和多模式抗憂鬱藥。許多患者開始使用一種療法進行治療，失敗後可能會嘗試另一種療法，但又再次失敗，因此被稱為「治療抵抗性」。
針對給定藥物提出新的劑量方案的基本原理係，這種劑量方案的開發需要平衡所述藥物的患者依從性、治療功效和副作用；這係一個不容易實現的目標，因此需要大量的技能。
因此，對於更有效或更好耐受的快速起效抗憂鬱藥存在大量未滿足的醫療需求，該等藥物可以有效中斷憂鬱發作並能夠預防未來的憂鬱發作。
在幾個實施方式中，本文提供了用於治療憂鬱障礙的新穎方法。在幾個實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在幾個實施方式中，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。在幾個實施方式中，憂鬱障礙係潛在快速起效的抗憂鬱作用可能是有益的一種憂鬱障礙（包括但不限於例如重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症或本文揭露的其他憂鬱障礙）。在幾個實施方式中，快速響應對於患有治療抵抗性憂鬱症的那些患者係有意義的，該等患者包括對以足夠的持續時間和足夠的劑量使用的常規抗憂鬱藥沒有響應的群體。憂鬱障礙常常導致自殺想法或行為，使患者處於危險之中。此外，即使常規抗憂鬱藥最終有效，常規抗憂鬱治療也可能需要幾週的時間才能實現治療益處。因此需要快速起效、安全的抗憂鬱治療。本文揭露的幾個實施方式解決了本文揭露的上述或其他問題。如本文所用，化合物 (I) 或式 (I) 的化合物係6-((1 S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥乙基)吡啶-3-醇，其具有下式： (I)
具有INN名稱為onfasprodil。Onfasprodil係一種NR2B-NMDA受體非變構調節劑（NAM），其可以如WO 2016/049165（將其藉由引用以其整體併入本文）中所述製備。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽係一種高效、選擇性且可逆的低分子量的含NR2B的NMDA受體NAM。本文揭露的一或多種治療旨在讓患者快速實現顯著的抗憂鬱效果，尤其是患有治療抵抗性憂鬱症的患者。
本文揭露的幾個實施方式提供了使用化合物 (I) 和/或包含化合物 (I) 的新穎配製物治療憂鬱障礙、特別是重度憂鬱障礙、尤其是治療抵抗性憂鬱症的方法。在幾個實施方式中，有利地，化合物 (I) 以快速起效的形式提供且在患者中活性快速起始。在幾個實施方式中，治療憂鬱障礙（例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症等）的方法具有增加的功效，其中化合物 (I) 作為快速起效配製物（例如，皮下配製物）提供。快速響應（例如使用本文揭露的化合物 (I) 實現的快速響應）對於治療抵抗性憂鬱症係有意義的，即使是在對以足夠的持續時間和足夠的劑量使用的常規抗憂鬱藥沒有響應的群體中。在幾個實施方式中，如本文揭露的，本文揭露的化合物 (I) 的組成物可有效治療對以足夠的持續時間和足夠的劑量使用的常規抗憂鬱藥沒有響應的群體中的憂鬱障礙（例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症等）。在幾個實施方式中，足夠的持續時間係預期常規抗憂鬱藥在患者中實現完全功效的時間。
因此，仍然需要實現快速的抗憂鬱效果，因為重度憂鬱症患者處於自殺或自我傷害的風險中，而常規抗憂鬱藥物可能需要幾週的時間才能發揮功效。
此外，患有重度憂鬱障礙並有自殺傾向的患者通常需要住院4-5天。化合物 (I) 具有快速起作用的功效，可以減少患者住院的天數（或完全消除住院），並因此相對於患者需要至少4週才能對治療產生響應的其他抗憂鬱藥提供獲益。在幾個實施方式中，使用本文揭露的化合物 (I) 的治療將住院時間減少等於或至少約：1天、2天、3天、4天、5天或包括和/或跨上述值的範圍。例如，在幾個實施方式中，使用本文揭露的化合物 (I) 的治療將住院時間減少1至5天、2至5天、3至5天、4至5天、1至4天、2至4天、3至4天、1至3天、2至3天、或1至2天。
在幾個實施方式中，使用化合物 (I) 的治療允許患者快速實現其憂鬱症狀和自殺傾向的顯著改善。
本揭露還旨在減輕患有重度憂鬱障礙、特別是治療抵抗性憂鬱症的患者的一或多種憂鬱症狀。本揭露部分地基於治療需要輔助治療重度憂鬱障礙、特別是治療抵抗性憂鬱症的患者的重度憂鬱障礙。
本揭露還旨在減輕患有以下的患者的一或多種憂鬱症狀：重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和季節性情感障礙。在幾個實施方式中，本揭露藉由提供化合物 (I) 的皮下劑量克服了該等缺點。
在第一方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在第二方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在第三方面，提供了減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在第四方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在第五方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，其中該受試者（例如患者）符合基於DSM-5結構化臨床訪談（SCID-5）的MDD DSM-5標準，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的方面，提供了預防有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的復發性重度憂鬱障礙和當前重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在本揭露之其他方面，該等方法包括用一或多種抗憂鬱藥進行輔助治療，包括向有需要的受試者（例如患者）投與治療有效量的一或多種抗憂鬱藥。一或多種抗憂鬱藥可包括例如鋰、常規抗憂鬱藥、草藥抗憂鬱藥、情緒穩定劑、抗精神病藥和苯二氮平類藥物中之至少一種。
一或多種抗憂鬱藥可包括例如選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、多模式抗憂鬱藥、或其組合。
在另一方面，提供了治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，其中該受試者（例如患者）對至少兩種抗憂鬱治療（其中至少一種用於治療當前重度憂鬱發作）沒有響應，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的方面，提供了治療有需要的成人患者的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與至少一種口服抗憂鬱藥的組合。
本文揭露的幾個實施方式涉及化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的皮下劑量，用於治療由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙。在幾個實施方式中，由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙係憂鬱障礙。在幾個實施方式中，本揭露關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的皮下劑量，用於治療重度憂鬱障礙（包括但不限於治療抵抗性憂鬱症）。本揭露之皮下劑量也可用於的由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的其他疾病或障礙包括重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、和重度憂鬱障礙中的自我傷害、季節性情感障礙。本文揭露的幾個實施方式涉及治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法。在幾個實施方式中，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在幾個實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在幾個實施方式中，重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。幾個實施方式涉及化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在治療患有重度憂鬱障礙的患者的治療抵抗性憂鬱症中之用途。
美國精神醫學學會的障礙（DSM-V）提供了用於鑒定本文所述障礙的診斷工具。熟悉該項技術者將認識到，存在本文所述之精神障礙的替代命名法、疾病分類學和分類系統，並且該等隨著醫學和科學的進步而發展。 定義
本文使用的章節標題僅用於組織目的，而不應被解釋為限制所描述的主題。在一個標題（例如組成物）下揭露的特徵可以與在不同標題（例如，治療方法）下揭露的特徵組合使用。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與熟悉該項技術者所理解的相同的含義。應當注意的是，當描述本揭露之某些特徵或方面時，特定術語的使用不應被視為暗示該術語在本文中被重新定義以被限制為包括與該術語相關聯的本揭露之特徵或方面的任何具體特徵。
除非另有明確說明，本申請使用的術語和短語（尤其是所附申請專利範圍中的術語和短語）及其變體中，應當被解釋為開放式的而不是限制性的。作為前述的實例，術語「包括」應理解為「包括，但不限於」、「包括但不限於」等；如本文所用，術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義，並且係包容性的或開放式的，並且不排除另外的、未列舉的要素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「具有至少；」術語「包括」應解釋為「包括但不限於；」術語「實例」用於提供討論中的項目的示例性情況，而不是其詳盡的或限制性的列表；諸如「較佳的是」、「較佳的」、「期望的」或「期望」等術語以及類似含義的詞語的使用不應該被理解為暗示某些特徵對於本發明的結構或功能係關鍵的、必要的或者甚至係重要的，而是僅僅旨在強調在本發明的特定的實施方式中可能使用或者可能不使用的可替代的或另外的特徵。另外，術語「包含」應與短語「具有至少」或「包括至少」同義地解釋。當在方法的上下文中使用時，術語「包含」係指該方法包括至少所述之步驟，但可以包括另外的步驟。當在化合物、組成物或裝置的上下文中使用時，術語「包含」係指化合物、組成物或裝置包括至少所列舉的特徵或組分，但也可以包括另外的特徵或組分。同樣，用連詞「和」連接的一組項目不應該被理解為要求該等項目中之每個和每者都存在於該組中，而是應該被理解為「和/或」，除非另有明確說明。同樣，用連詞「或」連接的一組項目不應被理解為要求該組之間的相互排斥，而應被理解為「和/或」，除非另有明確說明。
另外，短語「基本上由......組成」將被理解為包括具體列舉的那些要素以及那些不會實質上影響所要求保護的技術的基本和新穎特徵的另外要素。短語「由……組成」排除了任何未指定的要素。
關於本文中基本上任何複數和/或單數術語的使用，熟悉該項技術者可以根據上下文和/或應用適當地從複數轉換為單數和/或從單數轉換為複數。為清楚起見，本文可以明確地闡述各種單數/複數排列。不定冠詞「一個（a）」或「一種（an）」不排除複數。僅僅在彼此不同的從屬請求項中敘述某些措施這一事實不表明該等措施的組合不能被有利地使用。申請專利範圍中之任何附圖標記不應被解釋為限制範圍。
在整個說明書中對「一個實施方式（one embodiment）」或「一個實施方式（an embodiment）」的提及意味著結合該實施方式描述的特定特徵、結構或特性被包括在至少一個實施方式中。因此，在整個說明書的各個地方出現的短語「在一個實施方式中」或「在實施方式中」不一定都指同一實施方式。此外，特定特徵、結構或特性可以在一或多個實施方式中以任何合適的方式組合。
當提及各種特徵時，可以使用術語「或包括和/或跨前述值的範圍」。該等術語（及其變體）旨在包含包括或跨任何前述值的任何範圍。例如，關於情緒改善的%，該%可以表現為「等於或至少約：1%、5%、10%、20%，或包括和/或跨越上述值的範圍。」該語言不僅包括所提供的特定%以及超過該值的範圍（例如，等於或至少約1%、等於或至少約5%、等於或至少約10%，以及等於或至少約20%），而且還包括跨該等值的%範圍（例如，從1%到20%、1%到10%、1%到5%、5%到20%、5%至10%、10%至20%）。類似地，關於情緒改善的%，該%可以表示為「等於或小於約：1%、5%、10%、20%，或包括和/或跨上述值的範圍。」該語言不僅包括所提供的特定%以及低於該值的範圍（例如，等於或小於約1%、等於或小於約5%、等於或小於約10%以及等於或小於約20%），而且還包括跨該等值的%範圍（例如，從1%到20%、1%到10%、1%到5%、5%到20%、5%至10%、10%至20%）。
如本文所用，化合物 (I)，具有式 (I) 的化合物，式 (I) 係6-((1 S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥乙基)吡啶-3-醇，其具有下式： (I) 並且具有INN名稱為onfasprodil。Onfasprodil係一種高效、選擇性和可逆的低分子量負變構調節劑（NAM），靶向N-甲基-D-天冬胺酸受體（NMDAR）的NR2B亞基。有證據表明，NR2B選擇性負變構調節劑（NAM）MK-0657（也稱為CERC-301）和CP-101,606發生解離型不良事件的頻率較低。儘管由於缺乏針對各種亞型的選擇性抑制劑，NMDAR的各個單獨亞型對泛NMDAR抑制的不利影響的相對貢獻知之甚少，但綜合起來，這表明使用選擇性抑制含NR2B的NMDA受體的化合物來實現安全但快速起作用的抗憂鬱療效係可行的。
如本文所用，術語「鹽（salt/salts）」或「鹽形式」係指相應化合物（例如本文指定的化合物（例如化合物 (I) 或另外的藥物活性成分，例如如本文所定義））的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留化合物的生物學有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。如本文指定的化合物（例如化合物 (I) 或另外的藥物活性成分，例如如本文所定義）可以藉由胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在而形成酸鹽和/或鹼鹽。本揭露之化合物能夠形成酸加成鹽，因此，如本文所用，術語化合物 (I) 的藥學上可接受的鹽意指化合物 (I) 的藥學上可接受的酸加成鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。
藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法由鹼性或酸性部分合成。通常，可以藉由以下方式來製備此類鹽：使化合物的游離酸形式與化學計量量的適當鹼（如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應，或藉由使化合物的游離鹼形式與化學計量量的適當酸反應。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中、或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。其他適合的鹽的列表可以例如見於以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學]」, 第22版, Mack Publishing Company [馬克出版公司] (2013)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽手冊：性質、選擇和用途]」（Wiley-VCH [威利-VCH出版社], Weinheim [魏因海姆], 2011, 第2版）。
本文給出的一些定量表達沒有用術語「約」限定。應當理解，無論是否明確使用術語「約」，本文給出的每個量都係指實際給定值，也係指基於本領域普通技術可以合理推斷的該給定值的近似值，包括由於該給定值的實驗和/或測量條件而產生的近似值。在實施方式中，術語「約」係指值的範圍為指定值 ± 10%。
如本文所用，術語「輔助療法」也稱為輔助治療、輔助性療法、附加療法或增強療法，係除了主要或初始療法之外投與的療法。在實施方式中，本揭露之上下文中的主要或初始療法係抗憂鬱療法，例如，如本文所揭露。還有非藥物治療，例如心理治療和跨顱磁刺激，也可以作為輔助性療法的選擇。
如本文所用，除非另有說明，術語「抗憂鬱藥」、「抗憂鬱療法」、「常規抗憂鬱藥」等應指可用於治療憂鬱症的任何藥劑。抗憂鬱藥、抗憂鬱療法或常規抗憂鬱藥還包括在MGH抗憂鬱治療響應問卷（ATRQ）（其藉由引用以其整體併入本文）中的抗憂鬱藥物列表下列出的那些。在某些情況下，可以用抗精神病藥物增強抗憂鬱療法。合適的實例包括但不限於選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥；天然產品，例如卡瓦胡椒（Kava-Kava）、聖約翰草等；膳食補充劑，例如S-腺苷甲硫胺酸等；神經肽，例如甲狀腺促素釋放激素等；靶向神經肽受體的化合物，例如神經激肽受體拮抗劑等；以及激素，例如三碘甲狀腺胺酸等。選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）和選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）包括但不限於氟西汀（例如，Prozac®）、度洛西汀（例如，Cymbalta®）、去甲文拉法辛（例如，Pristiq®）、文拉法辛（例如，Effexor®）、米那普侖（例如，Savella®）、西酞普蘭（例如，Celexa®）、艾司西酞普蘭（例如，Lexapro®）、氟伏沙明（例如，Luvox®）、帕羅西汀（例如，Paxil®、Pexeva®）、舍曲林（例如，Zoloft®）。單胺氧化酶抑制劑的實例包括異卡波肼（例如，Marplan®）、苯乙肼（例如，Nardil®）、反苯環丙胺（例如，Parnate®）和司來吉蘭（例如，Eldepryl®、Emsam®）。單胺氧化酶的可逆抑制劑的實例包括嗎氯貝胺。（例如，Aurorix®）、吡吲哚（例如，Pirazidol®）。去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括三級胺三環類藥物和二級胺三環類藥物。三環類抗憂鬱藥的合適實例包括阿米替林（例如，Elavil®、Endep®）、氯米帕明（例如，Anafranil®）、多慮平（例如，Adapin®、Sinequan®、Quitaxon®、Aponal®）、伊米帕明（例如，Tofranil®）、曲米帕明（例如，Surmontil®）、阿莫沙平（例如，Asendin®）、地昔帕明（例如，Norpramin®）、馬普替林（例如，Ludiomil®）、去甲替林（例如，Pamelor®）、普羅替林（例如，Vivactil®）、哌泊非嗪（例如，Azafen®）、諾昔替林（例如，Agedal®、Elronon®）。多模式抗憂鬱藥的合適實例包括維拉佐酮（例如，Viibryd®）、沃替西汀。（例如，Trintellix®、Brintellix®）。合適的去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑包括安非他酮（例如，Wellbutrin®）。在實施方式中，「抗憂鬱藥」、「抗憂鬱療法」、「常規抗憂鬱藥」被FDA批准用於治療MDD。
術語「抗精神病藥」包括但不限於： (a) 典型或傳統的抗精神病藥，例如啡噻𠯤類（例如，氯普麻、硫利達井、氟配非那靜、配非那靜、三氟拉嗪、左美丙嗪）、硫𠮿類（例如替沃硫𠮿、氟哌硫𠮿）、丁醯苯類（例如，氟派醇（haioperidol））、二苯并氮雜卓類（例如，洛克塞平）、二氫吲哚酮類（例如，𠰌啉酮）、取代的苯甲醯胺類（例如，舒必利、胺磺必利）等；以及 (b) 非典型抗精神病藥，例如帕潘立酮、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、佐替平、齊拉西酮、伊潘立酮、哌羅匹隆、布南色林、舍吲哚等；以及其他例如索奈哌唑（sonepiprazole）、阿立哌唑、奈莫必利等。在實施方式中，「非典型抗精神病藥」選自由阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮和帕潘立酮組成之群組。在另一個實施方式中，非典型抗精神病藥選自由以下組成之群組：阿立哌唑、喹硫平、奧氮平和利培酮；較佳的是，非典型抗精神病藥選自由以下組成之群組：阿立哌唑、喹硫平和奧氮平。
熟悉該項技術者可以容易地確定抗憂鬱藥（例如，SSRI、SNRI、TCA、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、MAOI（包括RIMA）、多模式抗憂鬱藥、天然產物、膳食補充劑、神經肽、靶向神經肽受體的化合物、激素、抗精神病藥和本文揭露的其他藥劑）的治療有效或有效劑量水平和劑量方案。例如，批准銷售的藥劑的治療劑量和方案係公開可得的，例如列在包裝標籤上、標準劑量指南中、標準劑量參考如醫師案頭參考（醫藥經濟公司（Medical Economics Company）或線上http:///www.pdrel.com）或其他來源中。
如本文所用，術語「AUClast」係指從零時間到最後可測量濃度的時間的血漿濃度-時間曲線下的面積。一般情況下的「零時間」係指皮下注射預期劑量的時間。
除非本文另有說明，本文中的術語「基線」或「基線評估」係指緊接開始用化合物I或其藥學上可接受的鹽治療之前的時間。
術語「組合療法」、「伴隨」和「同時投與」應意指藉由投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與一或多種另外的治療劑（例如，作為輔助療法）組合來治療有需要的患者，其中藉由任何合適的方式投與該一或多種另外的治療劑。可以在治療期的整個或部分期間同時或以任何順序依次投與藥劑。術語「組合療法」、「伴隨」和「伴隨投與」還涵蓋如本文所定義的輔助療法。術語「組合療法」、「伴隨」和「伴隨投與」還涵蓋用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和一或多種治療劑（例如為如本文所定義的精神障礙（例如憂鬱障礙）開出的標準護理藥物）進行治療。在實施方式中，化合物 (I) 以與一種至五種另外的治療劑（例如，1、2、3、4或5種另外的治療劑）一起的方案投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 以與一種、兩種、三種、四種或五種另外的治療劑一起的方案投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 在與一或兩種另外的治療劑一起的方案中投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 以與一種其他治療劑一起的方案投與。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 以與當前向患者投與的另外的治療劑（包括患者對其具有響應不足的當前一或多種抗憂鬱藥）一起的方案投與。在又進一步實施方式中，化合物 (I) 以與一或多種先前未投與給患者的另外的治療劑一起的方案投與。在再其他實施方式中，化合物 (I) 以與先前投與給患者的一或多種另外的治療劑一起的方案投與。當化合物 (I) 和一或多種另外的治療劑以單獨的劑型投與時，每種化合物每天投與的劑量數可以相同或不同，更典型地不同。一或多種另外的治療劑可以按照主治醫師的處方和/或其標籤給藥，並且化合物 (I) 按照本文所述給藥。通常，患者同時接受抗憂鬱藥和化合物 (I) 的治療，其中兩者均按照其規定的給藥方案投與。化合物 (I) 和一或多種抗憂鬱藥可以根據同時或交替方案、在療法過程中的相同或不同時間、以分開或單一形式同時投與。在實施方式中，一或多種另外的治療劑選自一或多種抗憂鬱藥、抗精神病藥（例如，非典型抗精神病藥）、情緒穩定劑（例如，鋰）、苯二氮平類藥物及其組合。在特定的實施方式中，一或多種另外的治療劑係一或多種抗憂鬱藥。
如本文所用，術語「憂鬱發作」或「重度憂鬱發作」係指如本文所定義的重度憂鬱障礙的特徵。
「重度憂鬱發作」可以定義為至少兩週的憂鬱情緒或興趣喪失，可能伴有其他憂鬱症狀。症狀必須持續一天的大部分時間（即，至少三分之二的患者清醒時間），幾乎每天（即，至少十四天中的十天）至少連續兩週。患者通常將「憂鬱情緒」描述為感到悲傷、絕望、無助或無價值感。在觀察者看來，患者也可能表現出悲傷，例如藉由面部表情、姿勢、聲音和淚水。兒童和青少年的情緒可能會煩躁。患者通常將「失去興趣」描述為對愛好不那麼感興趣，或者對以前認為令人愉快的活動沒有任何樂趣。
重度憂鬱發作可能伴有其他憂鬱症狀，包括不節食時體重顯著減輕或體重增加（例如，一個月內體重變化超過5%），或食慾減少或增加；失眠或嗜睡；心理動作性激躁或遲緩；疲勞或精力喪失；無價值感或過度或不適當的內疚感；思考或集中注意力的能力下降；或猶豫不定；以及反復出現死亡想法、反復出現有或沒有具體計畫的自殺意念、或自殺企圖。
如本文所用，術語「Cmax」應指任何投與（例如，單次或重複投與）後測定的觀察到的最大血漿濃度。在一些實施方式中，本文揭露的方法進一步包括測量患者的血漿水平。
如本文所用，術語「憂鬱障礙」意指包括主要是悲傷或憂鬱情緒並伴有心理和/或身體症狀的臨床障礙。憂鬱障礙可為輕度憂鬱障礙、中度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙、臨床憂鬱障礙或產後憂鬱障礙。示例性憂鬱障礙包括但不限於重度憂鬱障礙，包括重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙和重度憂鬱障礙中的自我傷害、持續性憂鬱障礙、季節性情感障礙、圍產期憂鬱症（例如產後憂鬱症）、經前焦慮障礙、反應性憂鬱症、失樂症、悲憂、中年憂鬱症、晚年憂鬱症、由可識別的應激物引起的憂鬱症、治療抵抗性憂鬱症或其組合，其中每一種都預期使用本文所述之方法和組成物進行治療。存在許多熟悉該項技術者熟知的方法和技術，用於診斷憂鬱障礙、用於評估此類病症或其症狀隨時間的狀態或嚴重性、以及用於監測此類病症或症狀的狀態或嚴重性隨時間的變化，包括對治療或療法的響應。在實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在進一步的實施方式中，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。在另一個實施方式中，憂鬱障礙係季節性情感障礙。
如本文所用，術語「憂鬱症狀」係指與以下相關的一或多個症狀：憂鬱障礙，特別是重度憂鬱障礙，其包括持續的焦慮或悲傷的感覺、無助感、絕望感、悲觀感、內疚感、和/或無價值感、精力不足、不寧、應激性、疲勞、對愉快的活動或愛好失去興趣、過度睡眠或失眠、暴飲暴食或食慾不振、難以思考、集中注意力或做出決定、自殺想法，以及自殺企圖。該等症狀的存在、數量、嚴重程度、頻率和持續時間可能因個體而異，並且對於特定個體而言可能隨時間而變化。憂鬱症狀可以表現為憂鬱障礙，重度憂鬱障礙。
術語「藥物」、「活性物質」、「活性成分」、「藥物活性成分」、「活性劑」或「治療劑」應理解為意指游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物、特別是本文指定類型的化合物。
如本文所用，術語「沒有響應」係指由於功效不足而對先前或當前的抗憂鬱治療響應不足，例如，如果患者表明他們當前的症狀幾乎沒有任何改善。先前或當前的抗憂鬱治療已使用足夠的持續時間和足夠的劑量，例如，治療有效劑量。例如，之前或當前的抗憂鬱治療已使用至少4週，例如，至少6週。在幾個實施方式中，對藥物沒有響應的患者係用該藥物治療的時間等於或至少約為以下的患者：3週、4週、5週、6週、7週或包括和/或跨上述值的範圍。熟練治療相關疾病的臨床醫生可以評估響應不足。
如本文所用，「響應不足」係指患者從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度小於約50%的降低。通常，響應不足係在憂鬱症當前/活躍發作期間。在一些實施方式中，響應不足係指患者從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低約26%至小於約50%。在其他實施方式中，響應不足係指患者從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低約26%至約49%、約26%至約45%、約26%至約40%、約26%至約35%、約26%至約30%、約30%至約49%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約49%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約49或約40%至約45%。在一些實施方式中，響應不足係指患者從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低25%或更少、從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低10%或更少、從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低5%或更少、從開始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度降低0%。患者的響應可以藉由本文描述的一或多種量表和/或藉由醫生/臨床判斷來測量。在一些實施方式中，藉由MGH-ATRQ、MADRS或SHAPS來測量響應不足。在進一步的實施方式中，藉由MGH-ATRQ測量響應不足。
如本文所用，術語「重度憂鬱障礙」或MDD例如參考DSM-5標準（其全部內容藉由引用併入本文）來定義。重度憂鬱障礙通常指單次或復發性重度憂鬱發作。它的特徵係1) 精神障礙，其滿足以下五種或更多症狀，該等症狀在同一2週內出現並代表與之前功能的變化；至少其中一種症狀係 (i) 憂鬱情緒或 (ii) 失去興趣或樂趣： i) 憂鬱/悲傷情緒；ii) 失去興趣和樂趣；iii) 不節食時體重顯著減輕或體重增加或食慾減少或增加；iv) 失眠或嗜睡；v) 心理動作性激躁或遲緩；vi) 疲勞或精力喪失；vii) 無價值感或過度或不適當的內疚感；viii) 思考或集中注意力的能力下降或猶豫不定；ix) 反復出現死亡想法或自殺意念、計畫或企圖；2) 症狀導致臨床上顯著的痛苦或社交、職業或其他功能損害；3) 發作不能更好地用精神病性障礙來解釋；4) 發作並非由某種物質的生理效應或其他醫療狀況所致；5) 從未有過躁狂或輕躁症發作（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [精神疾病診斷與統計手冊], 第5版, American Psychiatric Association [美國精神醫學學會], 2013）。表見下文進一步定義了重度憂鬱發作/障礙的標準：
296.2x 重度憂鬱障礙（單次發作）的診斷標準
A.  存在單一的重度憂鬱發作。
B.  重度憂鬱發作不能更好地用精神分裂情感性障礙來解釋，並且不與思覺失調症、思覺失調症樣障礙、妄想症或未另行指定的精神病性障礙疊加。
C.  從來沒有出現過躁狂發作、混合發作或輕躁症發作。注意：如果所有躁狂樣或輕躁症樣發作都是物質或治療引起的，或者係由於一般醫療狀況的直接生理效應引起的，則此排除不適用。
296.3x 重度憂鬱障礙（復發性）的診斷標準
A.  存在兩次或更多次重度憂鬱發作 注意：要被視為單獨的發作，必須有至少連續2個月的時間間隔，在此期間不符合重度憂鬱發作的標準。
B.  重度憂鬱發作不能更好地用精神分裂情感性障礙來解釋，並且不與思覺失調症、思覺失調症樣障礙、妄想症或未另行指定的精神病性障礙疊加。
C.  從來沒有出現過躁狂發作、混合發作或輕躁症發作。 注意：如果所有躁狂樣、混合樣或輕躁症樣發作都是物質或治療引起的，或者係由於一般醫療狀況的直接生理效應引起的，則此排除不適用。
原則上，根據本揭露使用的術語重度憂鬱障礙可以指急性重度憂鬱障礙或慢性重度憂鬱障礙。在特定的實施方式中，重度憂鬱障礙係急性重度憂鬱障礙。
術語「具有已知尖端扭轉型室速風險的藥物」係指任何可以延長QT間期並導致尖端扭轉型室速的藥物。www.qtdrugs.org中列出了已知可引起尖端扭轉型室速的藥物的實例。
如本文所用，術語「無響應者」或「無響應」係指患者在治療後沒有經歷臨床上有意義的改善（例如，對於給定的憂鬱症評估測試，相對於基線的變化為50%或更少，對於給定的憂鬱症評估測試，相對於基線的變化為25%或更少，對於給定的憂鬱症評估測試，相對於基線的變化為10%或更少，對於給定的憂鬱症評估測試，相對於基線的變化為5%或更少，對於給定的憂鬱症評估測試，相對於基線的變化為0%（或包括前述值和/或跨前述值的範圍）），或者改善沒有統計學顯著性。在幾個實施方式中，憂鬱評估測試係MADRS。在幾個實施方式中，憂鬱評估測試係MGH-ATRQ。在幾個實施方式中，憂鬱評估測試係漢密爾頓憂鬱量表（HAM-D）。在幾個實施方式中，憂鬱評估測試係臨床整體印象-嚴重程度量表（CGI-S）。就所謂的患者對治療有部分響應而言，這係指自治療開始以來，一些輕微至中度的症狀改善，但一些初始症狀仍然存在並困擾患者，並且該等持續的症狀仍然影響行為和功能。例如，患者對其日常活動的積極性、生產力和興趣可能仍然受到損害。在一個實施方式中，患者比基線好，但仍然有症狀，從而需要進一步的抗憂鬱治療。在另一個實施方式中，患者經歷與基線憂鬱量表評分（包括例如但不限於MADRS、MGH-ATRQ、HAM-D、CGI-S）相比 ＜ 50%但 ≥ 25%的降低。
如本文所用，術語「患者」係指患病並將從治療中獲益的受試者。在實施方式中，受試者（例如患者），患有重度憂鬱障礙。輕度憂鬱障礙、中度憂鬱障礙和重度憂鬱障礙可以根據蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（Montgomery–Åsberg Depression disorder Rating Scale，MADRS）的憂鬱症狀嚴重程度的總分來表徵。例如，在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前，患者的測量的MADRS得分為24或更高。在特定的實施方式中，患者被診斷為復發性重度憂鬱障礙（MDD），並且當前重度憂鬱發作持續至少4週，例如至少6週，例如至少8週，如由精神障礙診斷和統計手冊第五版（DSM-5）標準定義和/或由SCID-5和充分的臨床精神病學評估確認和/或由簡明國際神經精神病學訪談（MINI）（Pettersson, A., Modin, S., Wahlström, R. 等人The Mini-International Neuropsychiatric Interview is useful and well accepted as part of the clinical assessment for depression and anxiety in primary care: a mixed-methods study. [簡明國際神經精神病學訪談係有用的並被廣泛接受為初級保健中憂鬱和焦慮臨床評估的一部分：一項混合方法研究] BMC Fam Pract[BMC家庭實踐] 19 ,19 (2018)）和充分的臨床精神病學評估確認。在本揭露之特定的實施方式中，患者需要針對治療抵抗性憂鬱症的輔助療法。在特定的實施方式中，患者係成人。如本文所用，術語「成人」係指約18歲或以上的人。
術語「藥物組成物」在本文中定義為係指含有至少一種待投與至受試者（例如患者）的活性成分或治療劑的混合物或溶液，用以治療影響受試者（例如患者）的特定病症（即疾病、障礙或病症或其至少一種臨床症狀）。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」包括如熟悉該項技術者所知的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合（參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學], 第22版, Mack Printing Company [馬克出版公司], 2013, 第1049-1070頁）。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮了其在治療或藥物組成物中之用途。
如本文所用，「懷孕」被定義為女性受孕後直到妊娠終止的狀態，藉由陽性人絨毛膜促性腺激素（hCG）實驗室測試確定。
如本文所用，術語「準備行為（preparatory behavior）」意指企圖自殺的行動或準備，但在潛在傷害開始之前。這可能包括語言表現或想法之外的任何事情，如分步實施方法（assembling a method）（例如，購買槍支、收集藥片）或準備自殺死亡（例如，寫遺書、贈送物品）。
如本文所用，術語「心理療法」係指知情並有意應用源自既定心理學原理的臨床方法和人際立場，目的係説明人們改變他們的行為、認知、情緒、和/或其他個人特徵（在參與者認為需要的方向上）。
如本文所用，術語「自我傷害」意指故意自我施加痛苦的、破壞性或傷害性的行動，而沒有死亡的意圖。
如本文所用，術語「標準護理治療」係指對患有精神障礙（例如重度憂鬱障礙）的患者的醫師處方治療，包括但不限於有自殺傾向和/或有自殺意念的患者，該等患者已被評估為有迫在眉睫的自殺風險。
通常，標準護理治療由治療醫師或其他衛生保健專業人員按照處方提供，並伴隨化合物 (I) 治療，例如，在與化合物 (I) 治療相同的治療期間提供標準護理治療。標準護理治療也可以在用化合物 (I) 治療之前並且可以在用化合物 (I) 治療停止後繼續。對於標準護理治療中使用的抗憂鬱藥，化合物 (I) 和一或多種抗憂鬱藥可以藉由相同或不同的投與途徑投與。
如本文所用，術語「自殺」意指由自我導向的傷害性行為造成的死亡，並且具有任何因該行為而死亡的意圖。
如本文所用，術語「自殺傾向」係指自殺的想法（自殺意念）以及自殺、自殺企圖和準備行動（自殺行為）。
如本文所用，術語「自殺企圖」意指非致命的自我導向的潛在傷害性行為，並且具有任何因該行為而死亡的意圖。自殺企圖可能導致或不導致傷害。
如本文所用，術語「自殺行為」包括自殺、自殺企圖、和準備自殺的行動。
如本文所用，術語「自殺意念」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，不伴有準備行為。自殺意念係指考慮或計畫自殺。想法的範圍可以從製定詳細的計畫到稍作考慮，但不包括最終的自殺行動。被動自殺意念係指有自殺或自我傷害的想法、但無實施計畫的情況。主動自殺意念係指有自殺或自我傷害的想法、並且有實施計畫的情況。
如本文所用，術語「自殺意念伴意圖」或「自殺意念伴自殺意圖」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，帶有自我破壞性行動以死亡告終的願望、目的（aim、purpose）或目標。自殺意念伴意圖或自殺意念伴自殺意圖可以藉由自殺意念評定量表進行評估，該量表係指用於測量自殺意念嚴重程度的多種標準化問卷、臨床儀器或症狀清單中之任何一種。此類自殺意念症狀評定量表包括但不限於自殺意念量表（SSI）、自殺狀態表（SSF）、希恩自殺追蹤量表（S-STS）或哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）。
如本文所用，術語「無意圖的自殺意念」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，但沒有這樣做的意圖。
如本文所用，術語「穩定劑量」係指藥劑的劑量或類型沒有變化。
如本文所用，術語治療（「treat」、「treating」、「treatment」）或療法（「therapy」）意指獲得有益或所希望的結果，例如臨床結果。有益的或期望的結果可以包括但不限於減輕患有重度憂鬱障礙或治療抵抗性憂鬱症的患者的一或多種症狀，例如本文所定義的。例如，治療的一個方面係所述治療應對患者具有最小的不利影響，例如所使用的藥劑應該具有高水平的安全性，例如不會產生先前已知治療方案的副作用。如本文所用，例如，關於病症的症狀，術語「減輕」係指減少患者中的病症的症狀的頻率和幅度中之至少一個。
如本文所用，術語「治療憂鬱障礙」可以指憂鬱障礙例如重度憂鬱障礙的症狀的減輕，如藉由蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（MADRS）得分的降低所測量的。在一些方面，術語「治療憂鬱障礙」係指如藉由MADRS得分測量的相對於基線的變化。在一些方面，術語「治療憂鬱障礙」係指緩解，如藉由MADRS得分的降低所測量的。在一些方面，術語「治療憂鬱障礙」係指如MADRS得分所測量的50%或更大的改善。術語憂鬱障礙尤其係指重度憂鬱障礙，例如，治療抵抗性憂鬱症。雖然MADRS量表在本文中經常用作測量憂鬱症的量表，但術語「治療憂鬱障礙」也可以（或可替代地）指在本文揭露的任何憂鬱症測量（例如，麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷、簡明國際神經精神病學訪談、劍橋自動神經心理學成套測驗、數位符號替換任務、情緒偏離任務等）中的改善的得分。在幾個實施方式中，改善可為增加的得分，其中量表為憂鬱測量的改善提供更高的得分。可替代地，在幾個實施方式中，得分的改善可為得分的降低，其中量表為增強的憂鬱症狀提供更高的得分。
如本文所用，術語「難治性（treatment refractory）」或「治療抵抗性憂鬱症（treatment resistant depression）」或TRD例如參考DSM-5標準（其全部內容藉由引用併入本文）來定義。治療抵抗性憂鬱症係指患者對足夠劑量的至少兩種不同的抗憂鬱藥（特別是，兩種抗憂鬱藥，但在當前憂鬱發作期間不超過五種）沒有響應（例如，未能沒有或已實現部分沒有）的重度憂鬱障礙類型。在其他實施方式中，TRD被定義為在當前憂鬱發作中對至少兩種足夠劑量和持續時間（例如，至少6週持續時間）的口服抗憂鬱藥沒有響應的患者中的重度憂鬱障礙。例如，治療抵抗性憂鬱症可為對一或多種抗憂鬱藥有抗性或無響應的憂鬱障礙，例如本文所述之抗憂鬱藥，例如選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、血清素神經腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））和多模式抗憂鬱藥。上面列出的抗憂鬱藥類別並不詳盡。治療抵抗性憂鬱症可以藉由麻省總醫院（MGH）抗憂鬱治療響應問卷（ATRQ）（這係一種用於確定重度憂鬱障礙的治療抵抗力的自評量表）進行評估。
熟悉該項技術者將認識到，可以回顧性地和/或前瞻性地確定對給定抗憂鬱藥的足夠療程響應失敗。在實施方式中，前瞻性地確定對抗憂鬱藥的足夠療程響應失敗中之至少一個。在另一個實施方式中，前瞻性地確定對抗憂鬱藥的足夠療程響應失敗中之至少兩個。在另一個實施方式中，回顧性地確定對抗憂鬱藥的足夠療程響應失敗中之至少一個。在另一個實施方式中，在當前憂鬱發作中回顧性地確定對抗憂鬱藥的足夠療程響應失敗中之至少兩個。
如本文所用，術語「治療有效量」係指在醫生或其他臨床醫生所尋求的受試者中引起生物或藥物響應（包括減輕所治療的疾病或障礙的一或多個症狀）的活性化合物或藥劑的量。在本揭露之一些實施方式中，化合物 (I) 的治療有效量在約0.1 mg和約15 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約0.1 mg和約1 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約0.3 mg和約1 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約0.5 mg和約1 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約1 mg和約5 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約1 mg和約10 mg之間。在其他實施方式中，治療有效量在約1 mg和約15 mg之間。在又其他實施方式中，治療有效量係約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 mg。在又其他實施方式中，治療有效量係1 mg。在又其他實施方式中，治療有效量係4 mg。在又其他實施方式中，治療有效量係10 mg。
如本文所用，「具有生育潛力的女性」係指生理上能夠懷孕的所有女性，除非她們在使用化合物I時以及在最後一次治療後1週內使用高效的避孕方法。高效的避孕方法包括： •   完全禁欲（當這與受試者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •   在複用化合物I前至少六週，女性雙側輸卵管結紮術、女性絕育（已進行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術）或全子宮切除術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •   男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性參與者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該參與者的唯一伴侶。 •   使用宮內節育裝置（IUD）或宮內節育系統（IUS）。如果使用IUD或IUS，則在接受研究治療之前，該裝置或系統應已放置且患者能夠良好耐受至少3個月。
不允許使用口服（雌激素和黃體酮）、注射或植入激素避孕方法來達到避孕目的。
婦女在其12個月自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（例如年齡適當、血管舒縮症狀史）或在用化合物I治療之前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮時被認為是停經後且沒有生育潛能。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女的生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她被認為沒有生育潛能。
如本文所用，術語「受試者（例如患者）」係指哺乳生物，較佳的是人（男性或女性）。具體地，受試者係患者。
如本文所用，如果受試者（例如患者）會在生物學上、醫學上或生活品質方面從治療中獲益，那麼此類受試者（例如患者）係對此類治療「有需要的」。
本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。 治療憂鬱症的方法
本揭露提供了治療重度憂鬱障礙（MDD）的方法。該方法通常涉及向患有MDD的個體皮下投與治療有效量的化合物I。在各種實施方式中，治療與一或多種抗憂鬱療法（例如，一或多種口服抗憂鬱藥）聯合。
在一些實施方式中，MDD的診斷藉由滿足基於DSM-5結構化臨床訪談（SCID-5）的精神障礙診斷和統計手冊第五版（DSM-5）MDD標準來確認。在一些實施方式中，受試者的特徵在於蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）≥ 20，例如 ≥ 21、≥ 22、≥ 23、≥ 24、≥ 25。
本文揭露了在有需要的患者中治療憂鬱障礙（例如，重度憂鬱障礙）的方法，該等方法包括向患者皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。本揭露還涉及在有需要的患者中治療治療抵抗性憂鬱症的方法，該等方法包括向患者皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。
本揭露特別涉及治療有需要的成年患者的治療抵抗性憂鬱症的方法，該等方法包括向患者皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與至少一種口服抗憂鬱藥的組合。
本揭露提供了治療患有憂鬱症的受試者（例如患者）中的憂鬱症狀的方法，該等方法包括向受試者（例如患者）皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。本揭露還提供了治療患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）中的憂鬱症狀的方法，該等方法包括向受試者（例如患者）皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。本揭露還提供了治療患有具有急性自殺意念或行為的重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）中的憂鬱症狀的方法，該等方法包括向受試者（例如患者）皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。本揭露進一步提供了治療患有治療抵抗性憂鬱症的受試者（例如患者）中的憂鬱症狀的方法，該等方法包括向受試者（例如患者）皮下投與化合物I或其藥學上可接受的鹽。
本揭露還提供了減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該等方法包括向受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，將治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽向受試者（例如患者）皮下投與，以緩解與重度憂鬱障礙相關的一或多個症狀。
本文揭露的方法包括向患者皮下投與治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，化合物I或其藥學上可接受的鹽呈藥物組成物的形式。藥物組成物可以包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，本文揭露的方法包括向患者皮下投與治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽，無論是否以藥物組成物的形式。
在一些實施方式中，受試者（例如患者）根據麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）（Gregory M. Chandler, Dan V. Iosifescu, Mark H. Pollack, Steven D. Targum & Maurizio Fava. Validation of the Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (ATRQ)[麻省總醫院抗憂鬱治療史問卷的驗證]. CNS Neuroscience & Therapeutics [中樞神經系統神經科學與治療] 16 (2010) 322-325）被表徵為至少一個抗憂鬱治療失敗。在一些實施方式中，受試者（例如患者）被表徵為對至少一個抗憂鬱治療具有次優響應。例如，根據MGH-ATRQ，受試者對至少一個抗憂鬱治療（≥ 8週，足夠且穩定的劑量至少4週）有 ＜ 50%響應。在一些實施方式中，受試者（例如患者）患有單次發作的重度憂鬱障礙。在一些實施方式中，受試者（例如患者）患有復發性重度憂鬱障礙。在一些實施方式中，受試者（例如患者），患有慢性重度憂鬱障礙。在一些實施方式中，受試者（例如患者）被表徵為患有治療抵抗性憂鬱症。在一些實施方式中，藉由滿足MDD的DSM-5標準，並且在當前的憂鬱發作中對足夠劑量和持續時間的至少兩種不同抗憂鬱藥沒有足夠的響應，來確認TRD的診斷。通常，本文揭露的方法進一步包括向受試者（例如患者）投與一或多種另外的抗憂鬱治療，例如口服抗憂鬱藥。
在一些實施方式中，本揭露還提供了一種治療患有復發性或慢性憂鬱症（例如復發性或慢性重度憂鬱障礙）的受試者（例如患者）的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本揭露還提供了一種治療患有復發性重度憂鬱障礙且當前重度憂鬱發作持續至少8週的受試者（例如患者）的方法。在一些實施方式中，本揭露進一步提供了一種治療患有復發性重度憂鬱障礙且當前重度憂鬱發作持續至少8週的受試者（例如患者）的方法，其中受試者（例如患者）係治療抵抗的。
在一些實施方式中，本揭露還提供了一種治療受試者（例如患者）的方法，該受試者符合基於DSM-5的結構化臨床訪談（SCID-5）的MDD DSM-5標準，該方法包括向受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，根據MGH ATRQ，受試者（例如患者）在當前發作中未能藉由 ＞ 1次且 ＜ 8次試驗，和/或根據MGH ATRQ，在足夠或有效且穩定的劑量持續至少4週下，對當前抗憂鬱治療（重度憂鬱發作 ≥ 8週）有 ＜ 50%響應。
在一些實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的皮下投與用於被認為對治療抵抗性的憂鬱受試者（例如患者）的門診患者組。本文揭露的方法有利地消除了將患者帶到醫院或診所進行皮下投與的必要性。結果，受試者（例如患者）可以在家中進行包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的組成物的投與。在一些實施方式中，本文揭露的方法不需要在醫學監督的健康護理環境中密切監測受試者（例如患者）。
給藥量和給藥方案包括本文所述之那些的任何組合，例如，投與和劑量部分中描述的那些。例如，在一些較佳的實施方式中，本文揭露的方法包括將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以單次皮下注射的形式皮下投與給受試者（例如患者）。待投與的每個劑量在以下範圍內：約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg的劑量投與。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約4 mg的劑量投與。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約10 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種對有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括選擇患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。如本文別處揭露的，在幾個實施方式中，該方法包括投與劑量等於或小於約1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg或包括和/或跨上述值的範圍的化合物 (I)。例如，在幾個實施方式中，該方法包括投與範圍1 mg至5 mg、5 mg至15 mg、1至12.5 mg或小於15 mg的劑量的化合物 (I)。在幾個實施方式中，需要治療的受試者係患有憂鬱障礙的受試者。
在各種實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，該方法包括選擇患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙。
在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括選擇患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在幾個實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，該方法包括選擇患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在幾個實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙，該方法包括皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在幾個實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括選擇患有治療抵抗性憂鬱症的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在幾個實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。在特定的實施方式中，本文提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的治療抵抗性憂鬱症的方法，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有治療抵抗性憂鬱症，該方法包括皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在幾個實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。在特定的實施方式中，本文提供了一種治療患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括皮下投與治療有效量的約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在各種實施方式中，本文提供了用於長期治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以至少六個月，例如，至少一年，長達兩年的方案投與。
在各種實施方式中，本揭露提出了一種減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在各種實施方式中，本揭露提出了一種減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向受試者（例如患者）皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在各種實施方式中，本揭露提出了一種減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）在投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前，未能對兩種或更多種抗憂鬱治療產生足夠的響應。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在各種實施方式中，本揭露提出了一種減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害或任何前述的組合。在特定的實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在另一個特定的實施方式中，憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱障礙。在實施方式中，重度憂鬱障礙包括單次重度憂鬱發作。在實施方式中，重度憂鬱障礙包括復發性重度憂鬱發作。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，受試者（例如患者）患有憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，其中憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，對用至少一種抗憂鬱藥治療沒有響應，即受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對用至少一種抗憂鬱藥治療沒有響應。在實施方式中，至少一種抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。可以以足夠的劑量向患者投與一或多種抗憂鬱藥，該劑量可以由主治醫師確定和/或可以按照其標籤規定的劑量給藥。類似地，抗憂鬱藥已投與適當的持續時間，例如，如其標籤所示的持續時間。在實施方式中，抗憂鬱藥已投與至少四週的持續時間，例如，至少六週的持續時間。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）患有憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，其中憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，對用至少兩種抗憂鬱藥治療沒有響應，即受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對用至少兩種抗憂鬱藥治療沒有響應。在實施方式中，至少兩種抗憂鬱藥中之至少一種係口服抗憂鬱藥。可以以足夠的劑量向患者投與一或多種抗憂鬱藥，該劑量可以由主治醫師確定和/或可以按照其標籤規定的劑量給藥。類似地，抗憂鬱藥已投與適當的持續時間，例如，如其標籤所示的持續時間。在實施方式中，抗憂鬱藥已投與至少四週的持續時間，例如，至少六週的持續時間。
在特定的實施方式中，本揭露提出了一種減輕有需要的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括選擇患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本揭露提出了一種減輕有需要的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本揭露提出了一種減輕有需要的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括選擇患有治療抵抗性憂鬱症的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本揭露提出了一種減輕有需要的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有治療抵抗性憂鬱症；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在各種實施方式中，本揭露提出了治療重度憂鬱障礙（例如治療抵抗性憂鬱症）的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽；其中需要治療的受試者（例如患者）患有重度憂鬱發作，並且其中受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥沒有響應。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的受試者（例如患者）中治療憂鬱障礙（例如重度憂鬱障礙，例如治療抵抗性憂鬱症）的方法，該方法包括以下步驟： (a) 確定或已經確定受試者（例如患者）的基線MADRS得分； (b) 向所述受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中相對於測量的基線MADRS得分，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量改善了（例如降低了）MADRS得分約至少30%，例如至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分；並且視需要地 (c) 在步驟 (b) 後定期重新評估所述受試者（例如患者）以確定相對有效性；其中重新評估包括測量受試者（例如患者）的MADRS得分。
在各種實施方式中，本文揭露的方法進一步包括以下步驟：在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後，定期評估受試者（例如患者）獲得治療益處的證據以確定是否需要繼續治療。在實施方式中，在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療4週後評估受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的方法，其中患者在當前重度憂鬱發作中對至少一種（例如至少兩種）抗憂鬱藥沒有響應，該方法包括經至少4週，例如至少6週的時間向受試者（例如患者）投與第一抗憂鬱藥，然後向患者皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地，繼續用第一抗憂鬱藥治療。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種治療有需要的受試者（例如患者）的治療抵抗性憂鬱症的方法，其中患者在當前重度憂鬱發作中對至少一種（例如至少兩種）抗憂鬱藥沒有響應，該方法包括經至少4週，例如至少6週的時間向患者投與第一抗憂鬱藥，然後向患者皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地，繼續用第一抗憂鬱藥治療。
在各種實施方式中，治療方法進一步包括以下步驟：確定或已經確定與基線評估相比，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，例如在24小時、7天、14天、21天和/或28天的MADRS總得分，從而評估治療的功效，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
在各種實施方式中，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有降低的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天具有降低的MADRS總得分。
在各種實施方式中，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分改善（例如降低）超過30%，例如超過35%、超過40%、超過45%、超過50%、特別是超過50%，例如，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天時的MADRS總得分改善超過30%，例如，超過35%、超過40%、超過45%、超過50%、特別是超過50%。
在各種實施方式中，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分小於12，例如小於11、小於10、小於9、小於8、小於7、小於6、小於5，例如，與基線評估相比，受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天時的MADRS總得分小於12，例如小於11、小於10、小於9、小於8、小於7、小於6、小於5。
在各種實施方式中，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，與基線評估相比，受試者（例如患者）的MADRS總得分降低了大於或至少約：30分、25分、20分、15分、10分、5分（或跨上述值和/或包括上述值的範圍）。在各種實施方式中，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，與基線評估相比，受試者（例如患者）的MADRS總得分等於或小於約：30分、25分、20分、15分、10分、5分（或跨上述值和/或包括上述值的範圍）。在幾個實施方式中，在最初皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天評估治療後的MADRS得分。
在各種實施方式中，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，受試者（例如患者）在本文揭露的任何憂鬱症量度（例如，麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷、簡明國際神經精神病學訪談、劍橋自動化神經心理學成套測驗、數位符號替代任務、情緒偏離任務等）中具有改善的得分，與基線評估相比，其改善（例如視情況而定可以增加或減少）等於或至少約：25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、100%（或跨上述值和/或包括上述值的範圍）。在幾個實施方式中，在最初皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天評估治療後的得分。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害，並且沒有伴有精神病特徵的重度憂鬱障礙、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感性障礙。
在各種實施方式中，年齡18至65歲的受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有連續持續超過兩年的急性憂鬱發作，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有邊緣型人格障礙或反社會人格障礙，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有臨床診斷為自閉症、失智或智能障礙，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有自殺企圖或自殺行為史，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）未懷孕或未泌乳，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有活動性HIV、Covid-19和B型或C型肝炎感染病史，並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）靜息QTcF不 ≥ 450 msec（男性）或不 ≥ 460 msec（女性），並且患有憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約1 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.3 mg和約1 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg和約1 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約5 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約4 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約10 mg的劑量投與。
有利地，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可以作為單劑量投與一次。
在本文揭露的方法的任何實施方式中，化合物 (I) 作為游離鹼投與。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括選擇患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本揭露提供了一種向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）；並且其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。在實施方式中，受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中有需要的受試者（例如患者）係患有重度憂鬱發作的受試者（例如患者），並且其中受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱治療沒有響應。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中需要治療的受試者（例如患者）係患有憂鬱障礙的受試者（例如患者），並且不患有具有精神病特徵的重度憂鬱障礙、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感性障礙。在實施方式中，受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中需要治療的受試者（例如患者）係患有憂鬱障礙且沒有連續持續超過兩年的急性憂鬱發作的受試者（例如患者）。在實施方式中，受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中需要治療的受試者（例如患者）係患有憂鬱障礙且沒有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀的受試者（例如患者）。在實施方式中，受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中需要治療的受試者（例如患者）係患有憂鬱障礙且沒有邊緣型人格障礙或反社會人格障礙的受試者（例如患者）。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且不具有自閉症、失智或智能障礙的臨床診斷。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中該受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且沒有自殺企圖或自殺行為的歷史。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且沒有懷孕或泌乳。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且沒有活動性HIV、Covid-19和B型或C型肝炎感染的病史。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中該受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，其中該受試者（例如患者）患有憂鬱症，並且靜息QTcF不 ≥ 450 msec（男性）或不 ≥ 460 msec（女性）。在實施方式中，需要治療的受試者（例如患者）係已經被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中該受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且平均收縮壓不 ＞ 140 mmHg或平均舒張壓不 ＞ 90 mmHg。在幾個實施方式中，皮下投與化合物 (I) 後，患者的血壓沒有升至平均收縮壓 ＞ 140 mmHg或舒張壓 ＞ 90 mmHg。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，其中受試者（例如患者）患有憂鬱障礙，並且沒有懷孕。
在各種實施方式中，憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和/或任何前述的組合。在特定的實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在進一步的實施方式中，重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
在如本文其他地方揭露的幾個實施方式中，使用本文其他地方揭露的化合物 (I) 對憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕係使用本文提供的任何一或多種測試條件（包括在下面的實例部分提供的那些條件）來測量的。在幾個實施方式中，憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕藉由自我報告、蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale）（MADRS）、簡明國際神經精神病學訪談（Mini International Neuropsychiatric Interview）（M.I.N.I.）（例如，版本7.0.2）、麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire）（MGH-ATRQ）、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（Columbia Suicide Severity Rating Scale）（C-SSRS）、臨床整體印象（Clinical Global Impression）（CGI）來測量或藉由在上述量表中報告的任何單一憂鬱量度（例如，症狀）來測量。在幾個實施方式中，憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕係指任何前述量表、量度（例如，MADRS量表的任何一或多個量度）或症狀的減輕等於或至少約50%。在幾個實施方式中，憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕係指任何前述量表、量度或症狀的減輕（相對於基線），該減輕等於或至少約：10%的減輕、25%的減輕、30%的減輕、40%的減輕、50%的減輕、60%的減輕、70%的減輕、80%的減輕、90%的減輕、100%的減輕，或包括前述值和/或跨前述值的範圍。在幾個實施方式中，在皮下投與化合物 (I) 後等於或至少約24小時、7天、14天、21天和/或28天測量憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕。在幾個實施方式中，憂鬱症狀和/或憂鬱障礙的減輕可以被測量為積極結果（改善情緒等）的得分的改善。
在幾個實施方式中，CADSS、MOAA/S和AAESI用於證明化合物 (I) 投與的安全性。CADSS係評估解離效應的問卷。每個項目的評分為0到4分，並將各個得分相加得到總得分，範圍從最低0分到最高92分。管理該量表的訓練有素的工作人員還將記錄他們對參與者精神狀態和整體健康狀況的主觀解釋，以及是否有任何發現可能與研究藥物有關。MOAA/S係一個用於評估參與者響應性的量表，評分範圍從0（= 對疼痛的斜方肌擠壓沒有響應）到5（= 對以正常語調說出的名字[清醒]很容易做出響應）。記憶隙/失憶症屬於特別關注的AE（AESI）。使用定向問題的記憶評估由合格人員進行評估。在幾個實施方式中，患者在投與前和投與後的安全性得分變化小於或等於約：10%、20%、30%、40%或包括上述值和/或跨上述值的範圍。
在幾個實施方式中，基於將參與者分類為CYP2D6代謝者表現型和/或CYP3A4代謝者表現型來選擇患者群體。在一些實施方式中，使用CYP2D6抑制劑或CYP2D6活性降低的患者被排除在患者群體之外。在一些實施方式中，使用CYP3A4抑制劑或CYP3A4活性降低的患者被排除在患者群體之外。
在幾個實施方式中，皮下注射的局部耐受性高（並且化合物 (I) 的注射導致前述量度的低發生率、低度病變或輕度症狀）。在幾個實施方式中，化合物 (I) 的皮下注射在患者中提供輕度至中度AE或沒有AE。
涉及治療方法的所有前述實施方式和下文實施方式同樣適用於： 用於在根據本揭露之治療方法中使用的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽； 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在根據本揭露之治療方法中之用途； 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的用於在根據本揭露之治療方法中使用的藥物組成物，；以及 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物在根據本揭露之治療方法中之用途。 投與和劑量
在幾個實施方式中，本文提供皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法。在本揭露之上下文中，給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。在各種實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以固定劑量投與給受試者（例如患者）。
在各種實施方式中，本文提供向有需要的受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以固定劑量投與。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量基於患者體重計算。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg、特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法。
在各種實施方式中，本揭露提供了向有需要的受試者（例如患者）皮下投與約1 mg和約15 mg之間，例如約1 mg和約10 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法。在幾個實施方式中，該方法包括投與皮下劑量等於或小於約1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg或包括和/或跨上述值的範圍的化合物 (I)。例如，在幾個實施方式中，該方法包括投與皮下劑量範圍1 mg至5 mg、1 mg至10 mg、5 mg至15 mg、1至12.5 mg或小於15 mg的化合物 (I)。在幾個實施方式中，需要治療的受試者係患有憂鬱障礙的受試者。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。在各種實施方式中，如本文別處揭露的，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽藉由皮下注射以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。在各種實施方式中，如本文別處揭露的，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽藉由皮下注射以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽藉由皮下注射以約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約4 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約10 mg的劑量投與。
在各種實施方式中，該方法包括以單次皮下注射進行皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在各種實施方式中，該方法包括在上臂或腹部區域皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本揭露提供了一種向有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括選擇患有治療抵抗性憂鬱症的受試者（例如患者）；並皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，本揭露提供了一種治療治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括向有需要的受試者（例如患者）投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，約0.1 mg和約15 mg之間，例如約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有治療抵抗性憂鬱症。
在各種實施方式中，化合物 (I) 作為游離鹼投與。 給藥方案
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單劑量投與而不重複。在幾個實施方式中，化合物 (I) 藉由給藥方案投與。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週投與一次。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週投與兩次。在各種實施方式中，每週投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽等於或少於約：1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次，或包括上述值和/或跨上述值的範圍。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週投與一次。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每三週投與一次。在又其他實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每月投與一次。在又其他實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每六週投與一次。在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的劑量等於或大於每週、每2週、每3週、每4週、每6週、每8週或包括上述值和/或跨上述值的範圍投與一次。
在各種實施方式中，用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年或約2年。在一些實施方式中，用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續等於或至少約：2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、約2年、或包括前述值和/或跨前述值的範圍。 包裝或藥物產品
在進一步特定的實施方式中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或藥物產品，其中化合物 (I) 特別地是游離鹼。在本文所述之包裝或藥物產品的進一步實施方式中，治療說明書指導投與約0.1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在本文所述之包裝或藥物產品的進一步實施方式中，治療說明書指導投與約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在本文所述之包裝或藥物產品的再進一步實施方式中，治療說明書指導化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於皮下投與。此外，在本文所述之包裝或藥物產品的進一步特定的實施方式中，治療說明書指導化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週一次、每三週一次、每月一次，或每六週投與一次投與。 適合治療的受試者
所揭露的方法適合於治療被診斷為患有重度憂鬱障礙的個體。所揭露的方法特別適合於治療被診斷為患有治療抵抗性或難治性憂鬱症的個體。特別適合用根據本揭露之方法治療的受試者係那些對至少兩種常規抗憂鬱藥沒有響應的受試者。還適合治療的是對足夠的劑量和持續時間（例如 ≥ 6週的持續時間）的2種或更多種但不超過5種先前抗憂鬱治療沒有響應的受試者，其中兩個失敗的治療係兩種不同的抗憂鬱藥，如麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）所鑒定的。還適合治療的是對至少一種抗憂鬱藥物具有部分響應的受試者。還適合治療的是根據MGH-ATRQ對至少一種抗憂鬱治療（持續時間 ≥ 8週，足夠且穩定的劑量至少4週）響應 ＜ 50%的受試者。
所揭露的方法還適用於患有復發性重度憂鬱障礙（MDD）並且當前重度憂鬱發作持續時間至少8週的受試者，例如，根據《精神疾病診斷和統計手冊》第五版（DSM-5）標準定義。該診斷還可以藉由SCID-5和臨床精神病學評估來確認。
在各種實施方式中，個體處於自殺風險中。
在各種實施方式中，個體對至少一種不同於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的抗憂鬱藥物具有抵抗性（例如，沒有響應或陰性響應）。在又其他實施方式中，個體對除化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之外的至少一種抗憂鬱藥物具有部分響應。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）的特徵在於患有治療抵抗性或難治性憂鬱症。在各種實施方式中，受試者（例如患者）的特徵在於具有治療抵抗性或難治性憂鬱症並且處於自殺風險中。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）的MADRS得分在基線時係至少20，例如，至少21、至少22、至少23、至少24。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）年齡18至65歲。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有艾氯胺酮、氯胺酮或阿氯胺酮（arketamine）治療失敗的歷史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）患有憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，其中憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）對至少一種抗憂鬱藥（例如常規抗憂鬱藥）的治療沒有響應，即受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥的治療沒有響應。在實施方式中，至少一種抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。可以以足夠的劑量向患者投與一或多種抗憂鬱藥，該劑量可以由主治醫師確定和/或可以按照其標籤規定的劑量給藥。類似地，抗憂鬱藥已投與適當的持續時間，例如，如其標籤所示的持續時間。在實施方式中，抗憂鬱藥已投與至少四週的持續時間，例如，至少六週的持續時間。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）患有憂鬱症發作，例如重度憂鬱發作，其中憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）對用至少兩種抗憂鬱藥（例如其中一或多種可為常規抗憂鬱藥）的治療沒有響應，即受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對用至少兩種抗憂鬱藥的治療沒有響應。在實施方式中，至少兩種抗憂鬱藥中之至少一種係口服抗憂鬱藥。可以以足夠的劑量向患者投與一或多種抗憂鬱藥，該劑量可以由主治醫師確定和/或可以按照其標籤規定的劑量給藥。類似地，抗憂鬱藥已投與適當的持續時間，例如，如其標籤所示的持續時間。在實施方式中，抗憂鬱藥已投與至少四週的持續時間，例如，至少六週的持續時間。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）係男性或女性。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有連續持續超過兩年的急性憂鬱發作。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在當前憂鬱發作期間或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內未接受電擊痙攣休克療法。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在當前憂鬱發作期間或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內未接受跨顱磁刺激。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在當前憂鬱發作期間或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內未接受迷走神經刺激。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在當前憂鬱發作期間或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內未接受深層腦刺激。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）之前或當前沒有診斷出具有精神病特徵的重度憂鬱障礙、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感性障礙，例如，如由SCID-5確定。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前的一個月內沒有進行過解毒治療。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有邊緣型人格障礙或反社會人格障礙，例如，基於DSM-5標準。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有臨床診斷為自閉症、失智或智能障礙。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內沒有自殺企圖或自殺行為的歷史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有表現出有自殺意圖的想法，例如，如CSSRS藉由在基線時對Q4或Q5的肯定回答所確定的。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）未表現出明顯的腎功能衰竭的跡象，這由基線時估計的腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m 2來指示。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有對化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，或類似作用機制的藥物，即，影響NMDA受體的藥物的過敏史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有活動性B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺乏病毒（HIV）或活動性COVID-19感染。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）除兒童期熱性癲癇外，沒有癲癇病史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有包括以下任何一項的心臟異常或心臟再極化異常： a)  在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的心肌梗塞、心絞痛或冠狀動脈旁路手術史。 b) 在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的有臨床意義的心律不整（例如，心室性心搏過速）、完全性左束支傳導阻滯、高度房室傳導（AV）阻滯（例如，雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）病史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）基線時靜息QTcF不 ≥ 450 msec（男性）或不 ≥ 460 msec（女性）。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）不存在尖端扭轉型室速（TdP）的風險因素，包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或臨床上顯著/症狀性心搏過緩病史或以下任何一種： a)  長QT症候群、特發性猝死家族史或先天性長QT症候群。 b) 具有「已知TdP風險」且無法停用或被安全替代藥物替代的一或多種伴隨藥物。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）基線時平均收縮壓不 ＞ 140 mmHg，舒張壓不 ＞ 90 mmHg；或高血壓危象的既往史。
在各種實施方式中，受試者（例如患者）沒有出血性中風或已知的腦血管障礙（例如，動脈瘤或動靜脈畸形）或其他部位（例如，主動脈）已知的動脈瘤性血管疾病史。
在一些實施方式中，受試者（例如患者）不是懷孕或哺乳（泌乳）女性。
在一些實施方式中，受試者（例如患者）不是具有生育能力且未使用高效避孕的女性。
在一些實施方式中，受試者（例如患者）不是在用化合物I或其藥學上可接受的鹽時以及在停止化合物I或其藥學上可接受的鹽的藥物治療後1週內不願意在性交中使用保險套的性活躍男性。
在一些實施方式中，受試者（例如患者）在用化合物I或其藥學上可接受的鹽治療期間，沒有用如表1所定義的下列藥物中之任何一種： [表1]
藥物 禁止期
氯胺酮、艾氯胺酮、阿氯胺酮 治療前2個月和治療期間
ECT、跨顱磁刺激（TMS）、深層腦刺激（DBS）和迷走神經刺激（VNS） 從基線和在治療期間
金剛烷胺 從基線和在治療期間
單胺氧化酶抑制劑（MAOI） 治療前至少14天和治療期間
西酞普蘭、艾司西酞普蘭 從基線和在治療期間
具有已知尖端扭轉型室速的藥物 治療前7天和治療後7天
阿米替林、去甲替林 治療前24小時內長達到治療後至少4小時
喹硫平 治療前12小時內長達到治療後至少4小時
用於避孕目的的口服 和全身激素避孕藥 從基線長達到治療後1週
全身性皮質類固醇 從基線並且直至治療結束禁止長期使用
咳嗽去充血劑 治療前12小時內長達到治療結束後至少4小時
苯托品和苯海拉明 治療前12小時內。禁止連續使用
苯二氮平類藥物 治療前12小時內和治療後4小時內
曲唑酮 治療前24小時內和治療後24小時內
醇 治療前24小時內和治療24小時內
大麻、醫用大麻和心理刺激藥物（安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿莫非尼） 治療前24小時內和治療後24小時內
類鴉片 治療前24小時內和治療後24小時內
響應量度
本領域已知可用於診斷或監測患有MDD的患者的幾種量表。該等量表的示例包括但不限於麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）、蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）、臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）量表、臨床整體印象改善量表（CGI-I）量表、患者對變化的整體印象（PGIC）、DSM-5 SCID-5結構化臨床訪談、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）、漢密爾頓憂鬱評定量表（HAM-D）和簡明國際神經精神病學訪談（M.I.N.I.）。
本領域已知的指數或量表（例如下文所述之那些）的改善表明化合物 (I) 對於治療MDD係有效的。這種改善可以藉由比較患有MDD的受試者（例如患者）的治療前和治療後得分來確定。 麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）
在各種實施方式中，MGH-ATRQ用於診斷和/或監測患者的憂鬱症。MGH-ATRQ以逐步程序檢查先前和當前抗憂鬱治療的持續時間和劑量是否充足（Chandler 2010）。在評估抗憂鬱藥的持續時間和劑量時，檢查者必須始終詢問每種治療的依從性。此外，MGH-ATRQ以從0%（完全沒有改善）到100%（完全改善）評估改善程度。 蒙哥馬利阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（MADRS）
在一些實施方式中，MADRS用於診斷和/或監測患者。蒙哥馬利阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（MADRS，西格瑪公司（SIGMA）版本）係臨床醫生評定的量表，設計用於測量憂鬱障礙嚴重程度並檢測由抗憂鬱治療引起的變化：該測試由10個項目組成，每個項目從0（項目不存在或正常）至6（症狀為重度或持續存在）進行評分，總得分可能為60。得分越高代表病症越嚴重。MADRS評價明顯的傷心、報告的傷心、內心緊張、睡眠、食慾、注意力、倦怠、興趣水平、悲觀想法和自殺想法。
在一個實施方式中，皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於治療憂鬱障礙，例如，如本文所揭露的，其中憂鬱症的治療由受試者（例如患者）的MADRS總得分的改善來確定。 漢密爾頓憂鬱評定量表（HAM-D）
在一些實施方式中，HAM-D用於診斷和/或監測患者。漢密爾頓憂鬱評定量表（HAM-D）（Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry [神經病學、神經外科和精神病學雜誌] 23:56-62, 1960），藉由引用併入本文。24項HAM-D問卷用於評估患者憂鬱症的嚴重程度並評估抗憂鬱療法的功效。HAM-D得分通常解釋如下：非常嚴重，＞ 23；嚴重，19-22；中度，14-18；輕度，8-13；沒有憂鬱症，0-7。對治療的響應可以定義為HAM-D得分下降50%或更多的患者。緩解定義為HAM-D得分為7或更低。 臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）
在一些實施方式中，CGI-S用於診斷和/或監測患者。CGI-S（Guy 1976）係一種臨床醫生評定的量表，用於測量患者疾病的整體嚴重程度，並與醫生觀察到的其他患者的嚴重程度進行比較。將患者按1到7的等級進行評定，其中1表示「正常狀態」，7表示「病情最嚴重的患者」。CGI-S由在評估精神疾病方面接受過廣泛專業培訓和具有經驗的研究者、副研究者或評定者進行執行。
在一個實施方式中，皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於治療憂鬱障礙，例如，如本文所揭露的，其中憂鬱症的治療由受試者（例如患者）的CGI-S總得分的改善來確定。 臨床整體印象改善（CGI-I）
在一些實施方式中，CGI-I用於診斷和/或監測患者。臨床整體印象改善（CGI-I）量表（Guy 1976）係臨床醫生評定的量表，用於評定精神疾病的總體改善或惡化，無論研究者是否認為這係藥物治療的結果。將患者按1到7的等級進行評定，1表示患者非常明顯改善，7表示患者非常明顯惡化。
在一個實施方式中，皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於治療憂鬱障礙，例如，如本文所揭露的，其中憂鬱症的治療由受試者（例如患者）的CGI-I總得分的改善來確定。 患者對變化的整體印象（PGIC）
在一些實施方式中，PGIC用於診斷和/或監測患者。PGIC量表旨在量化相對於基線的疾病活動度。參與者被要求根據李克特（Likert）量表計算他們當前和以前的健康狀況之間的差異。PGIC由許多點組成，該等點顯示了最佳患者偏好、辨別能力和測試-重測試能力，並針對特定的條件和疾病參數進行了調整。 DSM-5 SCID-5結構化臨床訪談
在各種實施方式中，SCID-5用於診斷和/或監測患者的憂鬱症。SCID-5係半結構化訪談指南，用於進行主要的DSM-5診斷（以前在軸I（Axis I）上診斷）。這種臨床醫生評定的診斷評估由在精神疾病診斷方面接受過廣泛專業培訓和具有經驗的研究者、副研究者或評定者進行。 藥物組成物
在幾個實施方式中，提供了包含化合物 (I) 的藥物組成物。在幾個實施方式中，藥物配製物適合投與給需要治療的受試者。在幾個實施方式中，本發明揭露的適於皮下投與的藥物組成物包含化合物 (I) 與一或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散劑、懸浮液或乳液或無菌粉末的組合，其可在使用前重構成無菌注射溶液或分散體，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使配製物與預期接受者的血液等滲的溶質、或懸浮劑或增稠劑中之一或多種（或全部）（例如在「Remington Essentials of Pharmaceutics [雷明頓藥劑學要點], 2013, 第1版, Linda Felton編輯, 出版社Pharmaceutical Press [英國醫藥出版社] 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; 特別在第30章）。在幾個實施方式中，可與化合物 (I) 組合使用的藥物賦形劑包括例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用輔料手冊], 2012, 第7版, Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook和Marian E. Fenton編輯, ISBN 978 0 85711 027 5」中描述的那些。可以用於本文揭露的藥物組成物中的合適的水性和非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）及其合適的混合物、植物油（如橄欖油）和可注射有機酯（例如油酸乙酯和環糊精）中之一或多種。適當流動性可以例如藉由以下方式來維持：藉由使用包衣材料（如卵磷脂），在分散體的情況下藉由維持所需粒度，以及藉由使用界面活性劑。
藥物組成物配製後，可以將其作為溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水粉末或凍乾粉末儲存在無菌小瓶中。此類配製物可以以即用型形式、需要在使用前重構的凍乾形式、需要在使用前稀釋的液體形式或其他可接受的形式儲存。在一些實施方式中，藥物組成物提供在一次性容器（例如，一次性小瓶、安瓿、注射器或自動注射器（類似於例如，EpiPen®））中，而在其他實施方式中提供多次使用容器（例如，多次使用小瓶）。
在幾個實施方式中，藥物組成物係水性的。在幾個實施方式中，藥物組成物包含注射用水。在幾個實施方式中，化合物 (I) 以乾燥形式（例如，粉末、固體等）提供。在幾個實施方式中，乾燥形式的化合物 (I) 用載劑（例如，液體）建構或重構。在幾個實施方式中，化合物 (I) 的乾燥形式在使用前（包括在護理時）用載劑建構或重構。
根據本揭露使用的具體藥物組成物包含凍乾配製物，該凍乾配製物包含與水混合的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，凍乾配製物包含作為游離鹼的化合物 (I)。在幾個實施方式中，化合物 (I) 在使用前重構。 伴隨療法
在各種實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的受試者（例如患者）中治療憂鬱障礙的方法，該方法包括向受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物與至少一種另外的治療劑（例如抗憂鬱治療）組合投與。
在幾個實施方式中，受試者（例如患者）可以同時接受抗憂鬱藥和化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療，其中兩者均藉由其規定的給藥方案投與。
在各種實施方式中，「有需要的受試者（例如患者）」可為在接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療之前已經開了處方或目前正在用至少一種其他治療劑（「背景療法」）的受試者（例如患者）。背景療法可為例如針對精神障礙（例如，憂鬱障礙）開具的標準護理藥物。背景療法可為例如本文揭露的至少一種另外的抗憂鬱藥。背景療法可為例如常規的抗憂鬱藥。背景療法可為，例如，至少一種另外的抗憂鬱藥和情緒穩定劑，例如，鋰，如本文所揭露的。背景療法可為例如至少一種另外的抗憂鬱藥和抗精神病藥，例如，非典型抗精神病藥，如本文所揭露的。背景療法還可能包括其他伴隨藥物，例如，苯二氮平類藥物，不禁止任何心理治療。在一些實施方式中，在受試者（例如患者）接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，有需要的受試者（例如患者）繼續背景療法。在進一步的實施方式中，有需要的受試者（例如患者）在接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前停止接受背景療法，例如立即或逐漸停止。在進一步的實施方式中，受試者（例如患者）在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前，接受背景療法至少4週，例如至少6週。在進一步的實施方式中，受試者（例如患者）在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前接受背景療法至少4週，例如至少6週，並在受試者（例如患者）接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後繼續背景療法。
用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療和本文所述之背景療法可用作治療如本文所述之憂鬱障礙的強化策略。強化策略對於治療抵抗性憂鬱症的治療特別有用。
在一些實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與目前投與給受試者（例如患者）的其他一或多種抗憂鬱藥（包括受試者（例如患者）對其響應不足的目前抗憂鬱藥）一起附加地投與。在其他實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與先前未投與給受試者（例如患者）的抗憂鬱藥一起附加地投與。在其他實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以與先前投與給受試者（例如患者）的一或多種抗憂鬱藥一起的方案投與。
在一些實施方式中，其他抗憂鬱療法可以包括一種抗憂鬱藥物。在其他實施方式中，其他抗憂鬱療法包括兩種或更多種抗憂鬱藥物。在進一步的實施方式中，其他抗憂鬱療法包括兩種抗憂鬱藥物。在又其他實施方式中，其他抗憂鬱療法包括三種抗憂鬱藥物。
因此，在本揭露之一個方面，提供了用於與至少一種其他治療劑組合使用以治療憂鬱障礙的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。憂鬱障礙可為本文揭露的任何一種。在實施方式中，憂鬱障礙係MDD。特別地，憂鬱障礙係TRD。在實施方式中，至少一種其他治療劑係至少一種抗憂鬱藥，例如口服抗憂鬱藥。
在幾個實施方式中，化合物 (I) 和至少一種其他治療劑，例如，一或多種抗憂鬱藥（包括一或多種常規和草藥抗憂鬱藥）、一或多種抗精神病藥、情緒穩定劑、一或多種苯二氮平類藥物可以藉由相同或不同的投與途徑投與。投與抗憂鬱藥的合適方法的實例包括但不限於口服、靜脈內、鼻內、肌內、皮下、經皮、口腔或直腸。在特定的實施方式中，至少一種其他治療劑係至少一種口服投與的其他抗憂鬱藥。
因此，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可以作為組合療法投與，例如，作為精神障礙（例如，憂鬱障礙）的一或多種其他治療或療法的輔助或附加療法。化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可以與一或多種另外的治療劑投與，例如與一至三種另外的治療劑組合，例如與一至兩種另外的治療劑組合，例如與一種另外的治療劑組合。在特定的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以與當前向受試者（例如患者）投與的至少一種其他治療劑一起的方案投與。在實施方式中，一或多種另外的治療劑選自由一或多種抗憂鬱藥、一或多種抗精神病藥、一或多種情緒穩定劑、一或多種苯二氮平類藥物、及其組合組成之群組。在特定的實施方式中，一或多種另外的治療劑中之至少一種係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。在特定的實施方式中，一或多種另外的治療劑中之至少一種係抗憂鬱藥，例如口服抗憂鬱藥，受試者例如患者對其響應不足。
在各種實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為與一或多種另外的抗憂鬱藥的組合療法投與；其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為急性治療投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為與一或多種另外的抗憂鬱藥的組合療法投與；其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為急性治療投與並且其中一或多種抗憂鬱藥作為長期治療投與。
在各種實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為附加療法投與給正在接受如上所述之背景療法的受試者（例如患者）一段時間（例如，至少1週、2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、12個月、18個月、24個月或更長）。
在各種實施方式中，提供了化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於治療患者憂鬱障礙，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為附加療法投與給正在接受如上所述之背景療法的患者一段時間（例如，至少1週、2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、12個月、18個月、24個月或更長）。在一些實施方式中，在患者接受如上所述之背景療法情況下用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽進行治療持續等於或大於約：4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、約2年、或包括前述值和/或跨前述值的範圍的時間段。
熟悉該項技術者可以容易地確定一或多種另外的治療劑（例如本文定義的一或多種抗憂鬱藥、一或多種抗精神病藥、一或多種情緒穩定劑、一或多種苯二氮平類藥物）的治療有效量/劑量水平和劑量方案，並根據其處方劑量方案（例如主治醫師開具的和/或其標籤所示的劑量方案）投與。例如，批准銷售的藥劑的治療劑量和方案係公開可得的，例如列在包裝標籤上、標準劑量指南中、標準劑量參考如醫師案頭參考（醫藥經濟公司（Medical Economics Company）或線上http:///www.pdrel.com）或其他來源中。
可用於根據本揭露之組合或背景療法的抗憂鬱藥的實例係FDA批准用於重度憂鬱障礙的抗憂鬱藥。
如本文其他地方所揭露的，可用於根據本揭露之組合或背景療法中的抗憂鬱藥的實例包括但不限於選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如，安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））和多模式抗憂鬱藥，例如，如本文所述。
在實施方式中，憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、吡吲哚、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、哌泊非嗪、諾昔替林、維拉佐酮、沃替西汀和安非他酮。
在特定的實施方式中，抗憂鬱藥選自由血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）或其組合組成之群組。
在特定的實施方式中，抗憂鬱藥選自由SSRI、SNRI、三環類抗憂鬱藥、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑及其組合組成之群組，例如，抗憂鬱藥選自由氟西汀、伊米帕明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林及其組合組成之群組。
在各種實施方式中，至少一種抗憂鬱治療，例如一種上述抗憂鬱藥，正在被用於或正在被開出處方以治療患有重度憂鬱障礙（例如，治療抵抗性憂鬱症）的受試者（例如患者）的當前重度憂鬱發作。
如本文所揭露的，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可與另一種抗憂鬱藥（如上所列出）和/或抗精神病藥和/或情緒穩定劑聯合投與。抗精神病藥或情緒穩定劑的實例包括但不限於鋰，例如，碳酸鋰、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，在給受試者（例如患者）投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的過程中未投與任何其他抗憂鬱藥。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，化合物 (I) 作為游離鹼投與。
在各種實施方式中，如本文別處揭露的，憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙和重度憂鬱障礙中的自我傷害。在特定的實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在進一步的實施方式中，重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
如本文別處揭露的，與本揭露之伴隨療法相關的所有上述實施方式和下文實施方式同樣適用於： 用於在根據本揭露之伴隨療法中使用的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽； 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在根據本揭露之伴隨療法中之用途； 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的用於在根據本揭露之伴隨療法中使用的藥物組成物；以及 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物在根據本揭露之伴隨療法中之用途。 本揭露之進一步實施方式
在另一方面，本揭露關於用於在治療憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露關於用於在減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露關於用於在治療治療抵抗性憂鬱症中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙，特別是治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和季節性情感障礙。在特定的實施方式中，憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。在進一步的實施方式中，重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
在另一方面，本揭露關於用於在治療憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。本揭露關於在用於治療重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。本揭露還關於在用於治療具有急性自殺意念或行為的重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。本揭露還關於用於在治療治療抵抗性憂鬱症中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽中的憂鬱症狀，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，提供用於在治療重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中重度憂鬱障礙對至少兩種抗憂鬱治療（其中至少一種用於治療當前重度憂鬱發作）沒有響應，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，至少兩種抗憂鬱藥係兩種不同的抗憂鬱藥。
在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽皮下投與，例如，藉由皮下注射，劑量係約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg之間，特別是0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg或0.32 mg/kg患者體重。
在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與，例如，藉由皮下注射。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約1 mg之間的劑量投與。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.3 mg和約1 mg之間的劑量投與。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg和約1 mg之間的劑量投與。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約5 mg之間的劑量投與。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。在實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg、約4 mg或約10 mg的劑量投與。
在特定的實施方式中，本揭露關於用於在治療重度憂鬱障礙（例如，治療抵抗性憂鬱症）中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在特定的實施方式中，本揭露關於用於在治療重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該重度憂鬱障礙對當前重度憂鬱發作中至少一種抗憂鬱療法沒有響應，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在特定的實施方式中，本揭露關於用於在治療重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該重度憂鬱障礙對當前重度憂鬱發作中至少兩種抗憂鬱療法沒有響應，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在另一方面，提供用於在治療重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該重度憂鬱障礙對至少兩種抗憂鬱治療（其中至少一種用於治療當前重度憂鬱發作）沒有響應，其中式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。在實施方式中，至少兩種抗憂鬱藥係兩種不同的抗憂鬱藥。
在特定的實施方式中，本揭露還提供了在用於治療復發性重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在特定的實施方式中，本揭露還提供了在用於治療受試者（例如患者）的復發性重度憂鬱障礙和持續至少8週的當前重度憂鬱發作中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。在特定的實施方式中，重度憂鬱發作持續至少8週但不超過24個月。
在實施方式中，憂鬱障礙的特徵係治療抵抗性憂鬱症。在實施方式中，藉由滿足MDD的DSM-5標準，並且在當前的憂鬱發作中對足夠劑量和持續時間的至少兩種不同抗憂鬱藥沒有足夠的響應，來確認TRD的診斷。在特定的實施方式中，按照麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ），受試者（例如患者）對足夠的劑量和持續時間（例如 ≥ 6週的持續時間）的2種或更多種但不超過5種先前抗憂鬱治療沒有響應，其中兩個失敗的治療係兩種不同的抗憂鬱藥。
在實施方式中，受試者（例如患者）的特徵在於對至少一種抗憂鬱治療具有＜ 50%響應，例如，按照MGH-ATRQ，受試者目前患有持續≥8週的重度憂鬱發作並且已經以足夠且穩定的劑量（即有效劑量）接受抗憂鬱療法至少4週。在實施方式中，受試者（例如患者）患有單次發作的重度憂鬱障礙。在實施方式中，受試者（例如患者）患有復發性重度憂鬱障礙。
在特定的實施方式中，受試者係人患者。
在特定的實施方式中，受試者係成年患者。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單劑量投與而不重複。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 藉由給藥方案投與。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週投與一次。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週投與兩次。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週投與一次。在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每三週投與一次。在又進一步實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每月投與一次。在又進一步實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每六週投與一次。
在特定的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週一次或更低頻率投與。
在進一步的實施方式中，治療進一步包括投與一或多種另外的治療劑，例如，一或多種用於治療精神障礙（例如憂鬱障礙）的標準護理藥物。在實施方式中，治療進一步包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前投與一或多種另外的治療劑，持續約至少4週的時間，例如，約至少6週。在實施方式中，在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後，繼續用一或多種另外的治療劑進行治療。在實施方式中，一或多種另外的治療劑選自由一或多種抗憂鬱藥、一或多種抗精神病藥、一或多種情緒穩定劑、一或多種苯二氮平類藥物、及其組合組成之群組。在特定的實施方式中，一或多種另外的治療劑中之至少一種係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。
在實施方式中，一或多種另外的治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物及其組合組成之群組。在特定的實施方式中，一或多種另外的治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑及其組合組成之群組。
在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與目前投與給受試者（例如患者）的其他一或多種抗憂鬱藥（包括受試者（例如患者）對其響應不足的目前抗憂鬱藥）一起附加地投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與先前未投與給受試者（例如患者）的抗憂鬱藥一起附加地投與。在另一個實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以與先前投與給受試者（例如患者）的一或多種抗憂鬱藥一起的方案投與。
在特定的實施方式中，本揭露還提供了在用於治療受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱療法沒有響應，其中該治療包括經至少4週（例如至少6週）的時間向受試者（例如患者）投與第一抗憂鬱藥，然後向受試者（例如患者）皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，和視需要地，用該第一抗憂鬱藥繼續治療。
在特定的實施方式中，本揭露還提供了在用於治療受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者（例如患者）在當前重度憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱療法沒有響應，其中該治療包括經至少4週（例如至少6週）的時間向受試者（例如患者）投與第一抗憂鬱藥，然後向受試者（例如患者）皮下投與約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，和視需要地，用該第一抗憂鬱藥繼續治療。
在進一步的實施方式中，本揭露關於用於在治療治療抵抗性憂鬱症中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與，並且其中治療進一步包括投與一或多種另外的治療劑，例如抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物或其組合。
如本文所述，化合物 (I) 可以用作輔助治療，或者換句話說，作為附加物與一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）聯合使用，或者與一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）組合使用，例如，患者可能已經投與或者還投與了一或多種抗憂鬱藥。因此，在進一步特定的實施方式中，本揭露關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於如本文所述使用，包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，作為有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）的輔助治療。在進一步特定的實施方式中，本揭露關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於如本文所述使用，包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，與有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）聯合。在進一步特定的實施方式中，本揭露關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於如本文所述使用，包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，與有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）組合。
在進一步的特定的實施方式中，本揭露進一步關於本文所述之包裝或藥物產品，其中治療說明書指導皮下投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，作為有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）的輔助治療。在進一步特定的實施方式中，本揭露進一步關於本文所述之包裝或藥物產品，其中治療說明書指導投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，與有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）聯合。在進一步特定的實施方式中，本揭露進一步關於本文所述之包裝或藥物，其中治療說明書指導投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，與有效量的一或多種治療劑（例如一或多種抗憂鬱藥）組合。這一或多種抗憂鬱藥可以選自本文揭露的任何抗憂鬱藥。
在進一步的實施方式中，提供了在用於與一或多種另外的治療劑組合使用以治療憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的實施方式中，提供了用於與一或多種另外的治療劑組合使用以治療重度憂鬱障礙的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的實施方式中，提供了用於與一或多種另外的治療劑組合使用以治療治療抵抗性憂鬱症的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在特定的實施方式中，提供了用於與一或多種口服抗憂鬱藥組合使用以治療重度憂鬱障礙的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在進一步的實施方式中，提供了用於與一或多種口服抗憂鬱藥組合使用以治療治療抵抗性憂鬱症的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在特定的實施方式中，提供了用於與一或多種口服抗憂鬱藥組合使用以治療治療抵抗性憂鬱症的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與。
在特定的實施方式中，本揭露還提供了用於在治療患者的治療抵抗性憂鬱症中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間，例如，約0.1 mg和約1 mg之間、約0.3 mg和約1 mg之間、約0.5 mg和約1 mg之間、約1 mg和約5 mg之間、約1 mg和約10 mg之間、約1 mg和約15 mg之間的劑量皮下投與，並且其中治療進一步包括投與一或多種口服抗憂鬱藥。在實施方式中，患者係成年人。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.2 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.3 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.4 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.6 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.7 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.8 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.9 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約2 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約3 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約4 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約5 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約6 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約7 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約8 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約9 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約10 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約11 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約12 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約13 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約14 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約15 mg的劑量投與。
在進一步的實施方式中，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg、約4 mg或約10 mg的劑量投與。
在實施方式中，抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
在實施方式中，憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、吡吲哚、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、哌泊非嗪、諾昔替林、維拉佐酮、沃替西汀和安非他酮。
在特定的實施方式中，抗憂鬱療法選自由血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及其組合組成之群組。
在特定的實施方式中，抗憂鬱療法選自由SSRI、SNRI、三環類抗憂鬱藥、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑及其組合組成之群組。
在特定的實施方式中，抗憂鬱藥選自由氟西汀、伊米帕明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林及其組合組成之群組。
在特定的實施方式中，抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。
本揭露之進一步實施方式概述如下： 實施方式a
實施方式1a.  一種用於在治療憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式2a.  一種用於在治療憂鬱障礙中使用的藥物組成物，其包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中皮下投與該藥物組成物。
實施方式3a.  一種用於在治療憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該治療包括以下步驟： (a) 確定或已經確定受試者（例如患者）的基線MADRS得分；以及 (b) 向所述受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中相對於測量的基線MADRS得分，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量改善了MADRS得分約至少至少約30%，例如至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式4a.  如實施方式3a所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該受試者（例如患者）在步驟 (b) 之後被定期評估以確定相對有效性，其中該評估包括測量該受試者（例如患者）的MADRS得分。
實施方式5a.  如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙，特別是治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和季節性情感障礙。
實施方式6a.  如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中憂鬱障礙係重度憂鬱障礙，例如急性MDD。
實施方式7a.  如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
實施方式8a.  如實施方式7a所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該治療抵抗性憂鬱症包括部分抵抗。
實施方式9a.  一種用於在治療憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式10a.      一種用於在治療重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式11a.      一種用於在治療具有急性自殺意念或行為的重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式12a.      一種用於在治療治療抵抗性憂鬱症中的憂鬱症狀中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式13a.      一種用於在減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一種憂鬱症狀的方法中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式14a.      一種用於在治療重度憂鬱發作中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式15a.      一種用於在預防重度憂鬱發作中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式16a.      如實施方式14a和15a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該重度憂鬱發作持續至少4週，例如，持續至少6週，至少8週。
實施方式17a.      一種用於在治療重度憂鬱障礙特別是急性MDD中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式18a.      一種用於在治療單次發作重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式19a.      一種用於在治療復發性重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式20a.      一種用於在治療復發性重度憂鬱障礙和持續至少6週，例如至少8週的當前重度憂鬱發作中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式21a.      如實施方式14a至20a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該重度憂鬱發作持續至少6週，例如，持續至少8週，但少於24個月。
實施方式22a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式23a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱治療具有部分響應。
實施方式24a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式25a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱治療具有部分響應。
實施方式26a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種但不超過五種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式27a.      如實施方式24a至26a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該至少兩種抗憂鬱治療係兩種不同的抗憂鬱藥。
實施方式28a.      如實施方式22a至27a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該一或多種抗憂鬱治療已投與持續至少4週，例如，持續至少6週。
實施方式29a.      如實施方式22a至28a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式30a.      如實施方式22a至29a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式31a.      一種用於在治療治療抵抗性憂鬱症中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式32a.      一種用於在治療受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙中使用的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該受試者（例如患者）符合基於DSM-5結構化臨床訪談（SCID-5）的MDD DSM-5標準，並且其中皮下投與該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式33a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該治療進一步包括以下步驟：在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後，定期評估受試者（例如患者）獲得治療益處的證據以確定是否需要繼續治療。
實施方式34a.      如實施方式33a所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療約4週後評價該受試者（例如患者）。
實施方式35a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別是0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg或0.32 mg/kg患者體重的量投與。
實施方式36a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
實施方式37a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式38a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.3 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式39a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式40a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約5 mg之間的劑量投與。
實施方式41a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。
實施方式42a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
實施方式43a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg的劑量投與。
實施方式44a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg、約4 mg或約10 mg的劑量投與。
實施方式45a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽投與一次而不重複、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每三週一次、每月一次或每六週一次。
實施方式46a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽投與一次而不重複。
實施方式47a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每兩週一次或更低頻率投與。
實施方式48a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每三週一次或更低頻率投與。
實施方式49a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每月一次或更低頻率投與。
實施方式50a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每六週一次或更低頻率投與。
實施方式51a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年或約2年。
實施方式52a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後在選自以下群組的一或多個憂鬱評估工具中得分改善，該群組由以下組成：蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）、簡明國際神經精神病學訪談（M.I.N.I.）（例如，版本7.0.2）、麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）和臨床整體印象（CGI）。
實施方式53a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有復發性重度憂鬱障礙且當前重度憂鬱發作持續至少4週、例如至少6週、至少8週的受試者（例如患者）。
實施方式54a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對治療有抵抗性的受試者（例如患者）。
實施方式55a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給有部分抵抗性的受試者（例如患者）。
實施方式56a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前對其它抗憂鬱療法響應不足的受試者（例如患者）。
實施方式57a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥沒有足夠響應的受試者（例如患者）。
實施方式58a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱藥沒有足夠響應的受試者（例如患者）。
實施方式59a.      如實施方式56a至58a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該響應不足包括部分響應。
實施方式60a.      如實施方式56a至59a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該當前重度憂鬱發作持續約至少約4週，例如，至少約6週，至少約8週。
實施方式61a.      如實施方式56a至60a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥係根據實施方式29a和30a中任一項所述。
實施方式62a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在基線時具有至少約20、至少約21、至少約22、至少約23、至少約24、至少約25的MADRS得分的受試者（例如患者）。
實施方式63a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該治療進一步包括以下步驟：確定或已經確定與基線評估相比，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，例如在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7、14、21和/或28天的MADRS總得分，從而評估治療的功效，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式64a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有降低的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天具有降低的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式65a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分改善超過30%，例如超過35%、超過40%、超過45%、超過50%，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天時的MADRS總得分改善超過30%，例如，超過35%、超過40%、超過45%、超過50%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式66a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有小於12的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天具有小於12的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式67a.      一種用於與一或多種另外的治療劑組合使用以治療精神障礙的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式68a.      如實施方式67a所述之用途，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽用於如實施方式1a至66a中任一項所述使用。
實施方式69a.      如實施方式1a至66a中任一項所述之用途，其中該治療進一步包括投與一或多種另外的治療劑。
實施方式70a.      如實施方式69a所述之用途，其中除了開具用於治療精神障礙的一或多種標準護理藥物之外，還使用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽進行治療。
實施方式71a.      如實施方式67a至70a中任一項所述之用途，其中該精神障礙係憂鬱障礙。
實施方式72a.      如實施方式71a所述之用途，其中該憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。
實施方式73a.      如實施方式72a所述之用途，其中該重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害或季節性情感障礙。
實施方式74a.      如實施方式67a至73a中任一項所述之用途，其中該障礙例如在當前重度憂鬱發作期間對一或多種另外的治療劑或標準護理藥物中之至少一種，例如至少兩種沒有足夠的響應。
實施方式75a.      如實施方式67a至74a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該治療包括在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前，投與該一或多種另外的治療劑約至少4週，例如約至少6週。
實施方式76a.      如實施方式67a至75a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後繼續用該一或多種另外的治療劑進行治療。
實施方式77a.      如實施方式67a至76a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該一或多種另外的治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物及其組合組成之群組。
實施方式78a.      如實施方式67a至77a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該一或多種另外的治療劑中之至少一種係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。
實施方式79a.      如實施方式67a至78a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該一或多種另外的治療劑係一或多種抗憂鬱藥。
實施方式80a.      如實施方式77a至79a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、多模式抗憂鬱藥、及其組合。
實施方式81a.      如實施方式80a所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：SSRI、SNRI、三環類抗憂鬱藥、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑及其組合組成之群組，例如，抗憂鬱藥選自由氟西汀、伊米帕明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林及其組合。
實施方式82a.      如實施方式77a至80a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮、沃替西汀及其組合。
實施方式83a.      如實施方式77a至82a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自由以下組成之群組：鋰（例如碳酸鋰）、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
實施方式84a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在上臂或腹部區域皮下投與。
實施方式85a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單次皮下注射投與。
實施方式86a.     如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽呈藥物組成物的形式，該藥物組成物視需要地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。
實施方式87a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 作為游離鹼投與。
實施方式88a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 被配製用於從皮下注射裝置遞送。
實施方式89a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 被配製用於作為單次皮下注射劑從皮下注射裝置遞送。
實施方式90a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如由麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）確定對以足夠的劑量和持續時間（例如，持續至少6週）的2種或更多種但不超過5種的之前抗憂鬱治療沒有響應的受試者（例如患者），其中兩次失敗的治療係兩種不同的抗憂鬱藥。
實施方式91a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽以有效且穩定的劑量投與給受試者（例如患者）至少4週，該受試者（例如患者）例如根據MGH-ATRQ例如在持續 ≥ 8週的重度憂鬱發作期間對至少一種抗憂鬱治療具有 ＜ 50%響應。
實施方式92a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給受試者（例如患者），該受試者（例如患者）被診斷為復發性重度憂鬱障礙（MDD）和持續至少8週的當前重度憂鬱發作，例如由精神障礙診斷和統計手冊第五版（DSM-5）標準定義的。
實施方式93a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給特徵在於具有治療抵抗性或難治性憂鬱症的受試者（例如患者）。
實施方式94a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給人患者。
實施方式95a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給成年患者。
實施方式96a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對艾氯胺酮、氯胺酮或阿氯胺酮沒有治療失敗史的受試者（例如患者）。
實施方式97a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）的受試者（例如患者），其中該受試者（例如患者）在當前憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥的治療沒有響應。
實施方式98a.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）的受試者（例如患者），其中該受試者（例如患者）在當前憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱藥的治療沒有響應。
實施方式99a.      如實施方式97a和98a中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一種抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。
實施方式100a.    如實施方式97a至99a中任一項所述使用的化合物，其中該抗憂鬱藥已投與持續至少四週，例如，持續至少六週。
實施方式101a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物或其藥學上可接受的鹽投與給男性或女性受試者（例如患者）。
實施方式102a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有連續持續超過兩年的急性憂鬱發作的受試者（例如患者）。
實施方式103a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受電擊痙攣休克療法的受試者（例如患者）。
實施方式104a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受跨顱磁刺激的受試者（例如患者）。
實施方式105a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受迷走神經刺激的受試者（例如患者）。
實施方式106a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受深層腦刺激的受試者（例如患者）。
實施方式107a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給之前或當前沒有診斷出例如由SCID-5確定的具有精神病性特徵的重度憂鬱障礙、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感性障礙的受試者（例如患者）。
實施方式108a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀的受試者（例如患者）。
實施方式109a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一個月內未進行過解毒治療的受試者（例如患者）。
實施方式110a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與沒有例如基於DSM-5標準的邊緣型人格障礙或反社會人格障礙的受試者（例如患者）。
實施方式111a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有臨床診斷為自閉症、失智或智能障礙的受試者（例如患者）。
實施方式112a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內沒有自殺企圖或自殺行為史的受試者（例如患者）。
實施方式113a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有表現出例如由CSSRS藉由基線時對Q4或Q5的「是」響應確定的自殺意念和意圖的受試者（例如患者）。
實施方式114a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有表現出基線時由估計腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m 2表明的明顯腎功能衰竭的證據的受試者（例如患者）。
實施方式115a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽或具有類似作用機制的藥物（即，影響NMDA受體的藥物）沒有過敏史的受試者（例如患者）。
實施方式116a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有活動性B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺乏病毒（HIV）或活動性COVID-19感染的受試者（例如患者）。
實施方式117a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給除兒童期熱性癲癇外沒有癲癇病史的受試者（例如患者）。
實施方式118a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有包括以下中任何一項的心臟異常或心臟再極化異常的受試者（例如患者）： a)  在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的心肌梗塞、心絞痛或冠狀動脈旁路手術史。 b) 在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的有臨床意義的心律不整（例如，心室性心搏過速）、完全性左束支傳導阻滯、高度房室傳導（AV）阻滯（例如，雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）病史。
實施方式119a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給基線時靜息QTcF不 ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 460 msec（女性）的受試者（例如患者）。
實施方式120a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不存在尖端扭轉型室速（TdP）的風險因素的受試者（例如患者），該等風險因素包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史、或有臨床上顯著/症狀性心搏過緩病史或以下任何一種： a)  長QT症候群、特發性猝死家族史或先天性長QT症候群。 b) 具有「已知TdP風險」且無法停用或被安全替代藥物替代的一或多種伴隨藥物。
實施方式121a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給基線時平均收縮壓不 ＞ 140 mmHg或舒張壓不 ＞ 90 mmHg或不具有高血壓危象既往史的受試者（例如患者）。
實施方式122a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有出血性中風或已知的腦血管障礙（例如，動脈瘤或動靜脈畸形）或其他部位（例如，主動脈）的已知動脈瘤性血管疾病病史的受試者（例如患者）。
實施方式123a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不是懷孕或哺乳（泌乳）女性的受試者（例如患者）。
實施方式124a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不是具有生育能力且未使用高效避孕女性的受試者（例如患者）。
實施方式125a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給的受試者（例如患者），該受試者（例如患者）不是在用化合物I或其藥學上可接受的鹽時以及在停止化合物I或其藥學上可接受的鹽的藥物治療後1週內不願意在性交中使用保險套的性活躍男性。
實施方式126a.    如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物I或其藥學上可接受的鹽治療期間沒有用如表1所定義的下列藥物中之任何一種的受試者（例如患者）。
實施方式127a.    一種用於在治療以下中使用的治療劑：精神障礙，例如，憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙，例如，治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害，其中該治療進一步包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式128a.    如實施方式127a所述使用的治療劑，其中該治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物及其組合組成之群組。
實施方式129a.    如實施方式127a和128a中任一項所述使用的治療劑，其中該治療劑係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。
實施方式130a.    如實施方式127a至129a中任一項所述使用的治療劑，其中在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前投與該治療劑，持續約至少4週的時間，例如，約至少6週。
實施方式131a.    如實施方式127a至130a中任一項所述使用的治療劑，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後繼續用該治療劑治療。
實施方式132a.    如實施方式128a至131a中任一項所述使用的治療劑，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式133a.    如實施方式128a至132a中任一項所述使用的治療劑，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式134a.    如實施方式128a至133a中任一項所述使用的治療劑，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自由以下組成之群組：鋰成員（例如碳酸鋰）、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
實施方式135a.    如實施方式127a至134a中任一項所述使用的治療劑，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽進行的治療係根據如實施方式1a至66a和84a至126a中任一項所述。
在本揭露中在單獨實施方式的上下文中描述的某些特徵也可以在單個實施方式中組合地實施。相反，在單一實現方式的背景下描述的不同特徵還可以分開地或以任何適合的子組合在多個實施方式中實現。此外，儘管特徵可以在上面被描述為在某些組合中起作用，但是來自所要求保護的組合的一或多個特徵在一些情況下可以從該組合中刪除，並且該組合可以作為子組合或子組合的變體被要求保護。 實施方式b：
實施方式1b. 式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療憂鬱障礙的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式2b. 藥物組成物在製造用於治療憂鬱障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中皮下投與該藥物組成物。
實施方式3b. 式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療憂鬱障礙的藥物中之用途，其中該治療包括以下步驟： (a) 確定或已經確定受試者（例如患者）的基線MADRS得分；以及 (b) 向所述受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中相對於測量的基線MADRS得分，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量改善了MADRS得分約至少至少約30%，例如至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式4b. 如實施方式3b所述之用途，其中該受試者（例如患者）係在步驟 (b) 之後定期評估以確定相對有效性，其中該評估包括測量該受試者（例如患者）的MADRS得分。
實施方式5b. 如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙，特別是治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和季節性情感障礙。
實施方式6b. 如前述實施方式中任一項所述之用途，其中憂鬱障礙係重度憂鬱障礙，例如急性MDD。
實施方式7b. 如前述實施方式中任一項所述之用途，其中憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
實施方式8b. 如實施方式7b所述之用途，其中該治療抵抗性憂鬱症包括部分抵抗。
實施方式9b. 式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療憂鬱症狀的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式10b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式11b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療具有急性自殺意念或行為的重度憂鬱障礙中的憂鬱症狀的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式12b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療治療抵抗性憂鬱症中的憂鬱症狀的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式13b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式14b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療重度憂鬱發作的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式15b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於預防重度憂鬱發作的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式16b.      如實施方式14b和15b中任一項所述之用途，其中該重度憂鬱發作持續至少4週，例如，持續至少6週、至少8週，例如，約8週。
實施方式17b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療重度憂鬱障礙、特別是急性MDD的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式18b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療單次發作重度憂鬱障礙的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式19b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療復發性重度憂鬱障礙的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式20b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療復發性重度憂鬱障礙和持續至少6週，例如至少8週的當前重度憂鬱發作的藥物中之用途，其中皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式21b.      如實施方式14b至20b中任一項所述之用途，其中該重度憂鬱發作持續至少6週，例如，持續至少8週，但少於24個月。
實施方式22b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式23b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱治療具有部分響應。
實施方式24b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式25b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱治療具有部分響應。
實施方式26b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該憂鬱障礙或憂鬱發作例如在當前的憂鬱發作中對至少兩種但不超過五種抗憂鬱治療沒有足夠的響應。
實施方式27b.      如實施方式24b至26b中任一項所述之用途，其中該至少兩種抗憂鬱治療係兩種不同的抗憂鬱藥。
實施方式28b.      如實施方式22b至27b中任一項所述之用途，其中該一或多種抗憂鬱治療已投與持續至少4週，例如，持續至少6週。
實施方式29b.      如實施方式22b至28b中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式30b.      如實施方式22b至29b中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式31b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療治療抵抗性憂鬱症中的藥物中之用途，其中皮下投與該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式32b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療受試者（例如患者）的重度憂鬱障礙的藥物中之用途，其中該受試者（例如患者）符合基於DSM-5結構化臨床訪談（SCID-5）的MDD DSM-5標準，並且其中皮下投與該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式33b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該治療進一步包括以下步驟：在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後，定期評估受試者（例如患者）獲得治療益處的證據以確定是否需要繼續治療。
實施方式34b.      如實施方式33b所述之用途，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療約4週後評價該受試者（例如患者）。
實施方式35b.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別是0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg或0.32 mg/kg患者體重的量投與。
實施方式36b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
實施方式37b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式38b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.3 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式39b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg和約1 mg之間的劑量投與。
實施方式40b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約5 mg之間的劑量投與。
實施方式41b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約10 mg之間的劑量投與。
實施方式42b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg和約15 mg之間的劑量投與。
實施方式43b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg的劑量投與。
實施方式44b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg、約4 mg或約10 mg的劑量投與。
實施方式45b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽投與一次而不重複、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每三週一次、每月一次或每六週一次。
實施方式46b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽投與一次而不重複。
實施方式47b.      如前述實施方式中任一項所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每兩週一次或更低頻率投與。
實施方式48b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每三週一次或更低頻率投與。
實施方式49b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每月一次或更低頻率投與。
實施方式50b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以每六週一次或更低頻率投與。
實施方式51b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年或約2年。
實施方式52b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後在選自以下群組的一或多個憂鬱評估工具中得分改善，該群組由以下組成：蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）、簡明國際神經精神病學訪談（M.I.N.I.）（例如，版本7.0.2）、麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）和臨床整體印象（CGI）。
實施方式53b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有復發性重度憂鬱障礙且當前重度憂鬱發作持續至少4週、例如至少6週、至少8週的受試者（例如患者）。
實施方式54b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對治療有抵抗性的受試者（例如患者）。
實施方式55b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給有部分抵抗性的受試者（例如患者）。
實施方式56b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前對其它抗憂鬱療法響應不足的受試者（例如患者）。
實施方式57b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥沒有足夠響應的受試者（例如患者）。
實施方式58b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如在當前重度憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱藥沒有足夠響應的受試者（例如患者）。
實施方式59b.      如實施方式56b至58b中任一項所述之用途，其中該響應不足包括部分響應。
實施方式60b.      如實施方式56b至59b中任一項所述之用途，其中該當前重度憂鬱發作持續約至少約4週，例如，至少約6週，至少約8週。
實施方式61b.      如實施方式56b至60b中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥係根據實施方式29b和30b中任一項所述。
實施方式62b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在基線時具有至少約20、至少約21、至少約22、至少約23、至少約24、至少約25的MADRS得分的受試者（例如患者）。
實施方式63b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中該治療進一步包括以下步驟：確定或已經確定與基線評估相比，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，例如在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天的MADRS總得分，從而評估治療的功效，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式64b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有降低的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天具有降低的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式65b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分改善超過30%，例如超過35%、超過40%、超過45%、超過50%，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天時的MADRS總得分改善超過30%，例如，超過35%、超過40%、超過45%、超過50%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式66b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有小於12的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後24小時、7天、14天、21天和/或28天具有小於12的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式67b.      式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於與一或多種另外的治療劑組合以治療精神障礙憂鬱障礙的藥物中之用途，其中皮下投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式68b.      如實施方式67b所述之用途，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽如實施方式1b至64b中任一項所述使用。
實施方式69b.      如實施方式1b至66b中任一項所述之用途，其中該治療進一步包括投與一或多種另外的治療劑。
實施方式70b.      如實施方式69b所述之用途，其中除了開具用於治療精神障礙的一或多種標準護理藥物之外，還使用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽進行治療。
實施方式71b.      如實施方式67b至70b中任一項所述之用途，其中該精神障礙係憂鬱障礙。
實施方式72b.      如實施方式71b所述之用途，其中該憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。
實施方式73b.      如實施方式72b所述之用途，其中該重度憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙或重度憂鬱障礙中的自我傷害。
實施方式74b.      如實施方式67b至73b中任一項所述之用途，其中該障礙例如在當前重度憂鬱發作期間對一或多種另外的治療劑或標準護理藥物中之至少一種，例如至少兩種沒有足夠的響應。
實施方式75b.      如實施方式67b至74b中任一項所述之用途，其中該治療包括在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前，投與該一或多種另外的治療劑約至少4週，例如約至少6週。
實施方式76b.      如實施方式67b至75b中任一項所述之用途，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後繼續用該一或多種另外的治療劑進行治療。
實施方式77b.      如實施方式67b至76b中任一項所述之用途，其中該一或多種另外的治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物及其組合組成之群組。
實施方式78b.      如實施方式67b至77b中任一項所述之用途，其中該一或多種另外的治療劑中之至少一種係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。
實施方式79b.      如實施方式67b至78b中任一項所述之用途，其中該一或多種另外的治療劑係一或多種抗憂鬱藥。
實施方式80b.      如實施方式77a至79a中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、多模式抗憂鬱藥、及其組合。
實施方式81b.      如實施方式80b所述之用途，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：SSRI、SNRI、三環類抗憂鬱藥、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑及其組合組成之群組，例如，抗憂鬱藥選自由氟西汀、伊米帕明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林及其組合。
實施方式82b.      如實施方式77a至80a中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮、沃替西汀及其組合。
實施方式83b.      如實施方式77a至82a中任一項所述之用途，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自由以下組成之群組：鋰（例如碳酸鋰）、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
實施方式84b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在上臂或腹部區域皮下投與。
實施方式85b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單次皮下注射投與。
實施方式86b.     如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽呈藥物組成物的形式，該藥物組成物視需要地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。
實施方式87b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 作為游離鹼投與。
實施方式88b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 被配製用於從皮下注射裝置遞送。
實施方式89b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中化合物 (I) 被配製用於作為單次皮下注射劑從皮下注射裝置遞送。
實施方式90b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給例如由麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）確定對以足夠的劑量和持續時間（例如，持續至少6週）的2種或更多種但不超過5種的之前抗憂鬱治療沒有響應的受試者（例如患者），其中兩次失敗的治療係兩種不同的抗憂鬱藥。
實施方式91b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽以有效且穩定的劑量投與給受試者（例如患者）至少4週，該受試者（例如患者）例如根據MGH-ATRQ例如在持續 ≥ 8週的重度憂鬱發作期間對至少一種抗憂鬱治療具有 ＜ 50%響應。
實施方式92b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給受試者（例如患者），該受試者（例如患者）被診斷為復發性重度憂鬱障礙（MDD）和持續至少8週的當前重度憂鬱發作，例如由精神障礙診斷和統計手冊第五版（DSM-5）標準定義的。
實施方式93b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給特徵在於具有治療抵抗性或難治性憂鬱症的受試者（例如患者）。
實施方式94b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給人患者。
實施方式95b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給成年患者。
實施方式96b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對艾氯胺酮、氯胺酮或阿氯胺酮沒有治療失敗史的受試者（例如患者）。
實施方式97b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）的受試者（例如患者），其中該受試者（例如患者）在當前憂鬱發作中對至少一種抗憂鬱藥的治療沒有響應。
實施方式98b.      如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給患有憂鬱症發作（例如重度憂鬱發作）的受試者（例如患者），其中該受試者（例如患者）在當前憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱藥的治療沒有響應。
實施方式99b.      如實施方式97b和98b中任一項所述之用途，其中至少一種抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。
實施方式100b.    如實施方式97b至99b中任一項所述之用途，其中該抗憂鬱藥已投與持續至少四週，例如，持續至少六週。
實施方式101b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將化合物或其藥學上可接受的鹽投與給男性或女性受試者（例如患者）。
實施方式102b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有連續持續超過兩年的急性憂鬱發作的受試者（例如患者）。
實施方式103b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受電擊痙攣休克療法的受試者（例如患者）。
實施方式104b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受跨顱磁刺激的受試者（例如患者）。
實施方式105b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受迷走神經刺激的受試者（例如患者）。
實施方式106b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在當前憂鬱症發作中或在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一年內未接受深層腦刺激的受試者（例如患者）。
實施方式107b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給之前或當前沒有診斷出例如由SCID-5確定的具有精神病性特徵的重度憂鬱障礙、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感性障礙的受試者（例如患者）。
實施方式108b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀的受試者（例如患者）。
實施方式109b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療前一個月內未進行過解毒治療的受試者（例如患者）。
實施方式110b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與沒有例如基於DSM-5標準的邊緣型人格障礙或反社會人格障礙的受試者（例如患者）。
實施方式111b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有臨床診斷為自閉症、失智或智能障礙的受試者（例如患者）。
實施方式112b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前一年內沒有自殺企圖或自殺行為史的受試者（例如患者）。
實施方式113b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有表現出例如由CSSRS藉由基線時對Q4或Q5的「是」響應確定的自殺意念和意圖的受試者（例如患者）。
實施方式114b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有表現出基線時由估計腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m 2表明的明顯腎功能衰竭的證據的受試者（例如患者）。
實施方式115b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給對化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽或具有類似作用機制的藥物（即，影響NMDA受體的藥物）沒有過敏史的受試者（例如患者）。
實施方式116b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有活動性B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺乏病毒（HIV）或活動性COVID-19感染的受試者（例如患者）。
實施方式117b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給除兒童期熱性癲癇外沒有癲癇病史的受試者（例如患者）。
實施方式118b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有包括以下中任何一項的心臟異常或心臟再極化異常的受試者（例如患者）： a)  在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的心肌梗塞、心絞痛或冠狀動脈旁路手術史。 b) 在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療之前6個月內的有臨床意義的心律不整（例如，心室性心搏過速）、完全性左束支傳導阻滯、高度房室傳導（AV）阻滯（例如，雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）病史。
實施方式119b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給基線時靜息QTcF不 ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 460 msec（女性）的受試者（例如患者）。
實施方式120b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不存在尖端扭轉型室速（TdP）的風險因素的受試者（例如患者），該等風險因素包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史、或有臨床意義/症狀性心搏過緩病史或以下中之任何： a)  長QT症候群、特發性猝死家族史或先天性長QT症候群。 b) 具有「已知TdP風險」且無法停用或被安全替代藥物替代的一或多種伴隨藥物。
實施方式121b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給基線時平均收縮壓不 ＞ 140 mmHg或舒張壓不 ＞ 90 mmHg或不具有高血壓危象既往史的受試者（例如患者）。
實施方式122b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給沒有出血性中風或已知的腦血管障礙（例如，動脈瘤或動靜脈畸形）或其他部位（例如，主動脈）的已知動脈瘤性血管疾病病史的受試者（例如患者）。
實施方式123b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不是懷孕或哺乳（泌乳）女性的受試者（例如患者）。
實施方式124b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給不是具有生育能力且未使用高效避孕女性的受試者（例如患者）。
實施方式125b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給的受試者（例如患者），該受試者（例如患者）不是在用化合物I或其藥學上可接受的鹽時以及在停止化合物I或其藥學上可接受的鹽的藥物治療後1週內不願意在性交中使用保險套的性活躍男性。
實施方式126b.    如前述實施方式中任一項所述之用途，其中將該化合物或其藥學上可接受的鹽投與給在用化合物I或其藥學上可接受的鹽治療期間沒有用如表1所定義的下列藥物中之任何一種的受試者（例如患者）。
實施方式127b.    一種用於在治療以下中使用的治療劑：精神障礙，例如，憂鬱障礙，例如，重度憂鬱障礙，例如，治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害，其中該治療進一步包括皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式128b.    如實施方式127b所述使用的的治療劑，其中該治療劑選自由抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物及其組合組成之群組。
實施方式129b.    如實施方式127b和128b中任一項所述使用的治療劑，其中該治療劑係抗憂鬱藥，例如，口服抗憂鬱藥。
實施方式130b.    如實施方式127b至129b中任一項所述使用的治療劑，其中在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前投與該治療劑，持續約至少4週的時間，例如，約至少6週。
實施方式131b.    如實施方式127b至130b中任一項所述使用的治療劑，其中在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後繼續用該治療劑治療。
實施方式132b.    如實施方式128b至131b中任一項所述使用的治療劑，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式133b.    如實施方式128b至132b中任一項所述使用的治療劑，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式134b.    如實施方式128b至133b中任一項所述使用的治療劑，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自由以下組成之群組：鋰成員（例如碳酸鋰）、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
實施方式135b.    如實施方式127b至134b中任一項所述使用的治療劑，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽進行的治療係根據如實施方式1b至66b和84b至126b中任一項所述。 實施方式c
實施方式1c.  一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式2c.  一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
實施方式3c.  一種減輕患有憂鬱障礙的受試者（例如患者）的至少一個憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式4c.  一種用於長期治療有需要的受試者（例如患者）憂鬱障礙的方法，該方法包括向該有需要的受試者（例如患者）皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式5c.  一種治療患有重度憂鬱障礙的受試者（例如患者）的難治性憂鬱症的方法，該方法包括皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
實施方式6c.  一種將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽皮下投與給有需要的受試者（例如患者）的方法，該方法包括在該受試者的皮膚下皮下投與化合物 (I)。
實施方式7c.  一種治療有需要的受試者（例如患者）的憂鬱障礙的方法，該方法包括以下步驟： a.  確定或已經確定受試者（例如患者）的基線MADRS得分；以及 b.  向所述受試者（例如患者）皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中相對於測量的基線MADRS得分，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量使MADRS得分改善約至少至少約30%，例如至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式8c.  如實施方式7c所述之方法，其中該受試者（例如患者）係在步驟 (b) 之後定期評估以確定相對有效性，其中該評估包括測量該受試者（例如患者）的MADRS得分。
實施方式9c.  如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有憂鬱障礙。
實施方式10c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有重度憂鬱障礙。
實施方式11c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）已被診斷為或被診斷為患有治療抵抗性憂鬱症（TRD）。
實施方式12c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中在選自以下群組的一或多個憂鬱評估工具中得分改善，該群組由以下組成：蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）、簡明國際神經精神病學訪談（M.I.N.I.）（例如，版本7.0.2）、麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）和臨床整體印象（CGI）。
實施方式13c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg至約15 mg之間的劑量皮下投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
實施方式14c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg至約10 mg之間的劑量皮下投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
實施方式15c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約1 mg、約4 mg或約10 mg的劑量皮下投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
實施方式16c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次投與給該受試者（例如患者）。
實施方式17c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次投與給該受試者（例如患者）。
實施方式18c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週一次投與給該受試者（例如患者）。
實施方式19c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每三週一次投與給該受試者（例如患者）。
實施方式20c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽a) 每月一次投與給該受試者（例如患者）；或b) 每六週一次投與給該受試者（例如患者）。
實施方式21c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年、或約2年。
實施方式22c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙和重度憂鬱障礙中的自我傷害。
實施方式23c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。
實施方式24c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
實施方式25c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前，未能對兩種或更多種抗憂鬱治療產生足夠的響應。
實施方式26c.      如實施方式25c所述之方法，其中該抗憂鬱治療選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式27c.      如實施方式26c所述之方法，其中該抗憂鬱治療選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式28c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）正在經歷重度憂鬱發作。
實施方式29c.      如實施方式25c至28c中任一項所述之方法，其中該兩種或更多種抗憂鬱藥中之至少一種用於治療當前重度憂鬱發作。
實施方式30c.      如實施方式29c所述之方法，其中該受試者（例如患者）在該當前重度憂鬱發作中對該至少一種抗憂鬱藥沒有響應。
實施方式31c.      如實施方式30c所述之方法，其中該至少一種抗憂鬱藥係口服抗憂鬱藥。
實施方式32c.      如實施方式29c所述之方法，其中該受試者（例如患者）在該當前重度憂鬱發作中對至少兩種抗憂鬱藥沒有響應。
實施方式33c.      如實施方式32c所述之方法，其中該至少兩種抗憂鬱藥不相同。
實施方式34c.      如實施方式32c和33c中任一項所述之方法，其中該至少兩種抗憂鬱藥中之至少一種係口服抗憂鬱藥。
實施方式35c.      如實施方式28c至34c中任一項所述之方法，其中該當前重度憂鬱發作持續約至少4週，例如，至少6週，約8週。
實施方式36c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中治療與至少一種另外的治療劑組合。
實施方式37c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）除了接受一或多種為精神障礙（例如憂鬱障礙）開出的標準護理藥物的治療之外，還接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療。
實施方式38c.      如實施方式36c和37c中任一項所述之方法，其中治療與至少一種另外的抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑或其組合進行組合。
實施方式39c.      如實施方式36c至38c中任一項所述之方法，其中該至少一種另外的治療劑係至少一種抗憂鬱藥。
實施方式40c.      如實施方式36c至39c中任一項所述之方法，其中在該受試者（例如患者）接受化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療後，該受試者（例如患者）繼續用該至少一種另外的治療劑進行治療。
實施方式41c.      如實施方式38c至40c中任一項所述之方法，其中該至少一種抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
實施方式42c.      如實施方式41c所述之方法，其中該至少一種另外的抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
實施方式43c.      如實施方式38c至42c中任一項所述之方法，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自鋰（例如碳酸鋰）、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
實施方式44c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）在投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前具有至少約20、至少約21、至少約22、至少約23、至少約24的MADRS得分。
實施方式45c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其進一步包括以下步驟：確定或已經確定與基線評估相比，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，例如在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天的MADRS總得分，從而評估治療的功效，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式46c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有降低的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天具有降低的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式47c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分改善超過約30%，例如超過約35%、超過約40%、超過約45%、超過約50%，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天時的MADRS總得分改善超過約30%，例如，超過約35%、超過約40%、超過約45%、超過約50%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式48c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有小於12的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者（例如患者）在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天具有小於12的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前受試者（例如患者）的MADRS總得分。
實施方式49c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者（例如患者）沒有伴隨（例如沒有同時）用選自以下的治療（例如抗憂鬱治療）進行治療：氯胺酮、化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽、電擊痙攣休克療法、跨顱磁刺激、深層腦刺激、迷走神經刺激、金剛烷胺、單胺氧化酶抑制劑、西酞普蘭、依他普侖、具有已知尖端扭轉型心室性心搏過速的藥物（例如，根據www.qtdrug.org）、阿米替林、去甲替林、喹硫平、苯托品、苯海拉明、曲唑酮、大麻、醫用大麻、心理刺激藥物（例如，安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿莫非尼或類鴉片）。
實施方式50c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在上臂或腹部區域皮下投與。
實施方式51c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單次皮下注射進行皮下投與。
實施方式52c.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為游離鹼投與。
實施方式53c.      一種組成物，其包含化合物 (I) 與載劑的組合，其中該組成物被配置用於皮下分配至患者。
實施方式54c.      如實施方式53c所述之組成物，其中該載劑包含以下，由以下組成，或基本上由以下組成：注射用水。
實施方式55c.      如實施方式53c或54c所述之組成物，其中該組成物包含張度劑和/或係等滲的。
實施方式56c.      一種裝置，其包含如實施方式53c至55c中任一項所述之組成物，其中該裝置包含配置成容納該組成物的室和配置成排出該組成物皮下進入該患者體內的刺穿元件。
實施方式57c.      如實施方式56c所述之裝置，其進一步包含致動器，該致動器可被活化以將該組成物注射到該患者體內。
實施方式58c.      如實施方式57c所述之裝置，其中該致動器係按鈕或柱塞。
實施方式59c.      如實施方式56c至58c中任一項所述之裝置，其中該刺穿元件係針。
實施方式60c.      一種套組（kit），其包含如實施方式53c至55c中任一項所述之組成物和/或如實施方式56c至59c中任一項所述之裝置。
實施方式61c.      如實施方式60c所述之套組，其進一步包含使用說明。
在本揭露中在單獨實施方式的上下文中描述的某些特徵也可以在單個實施方式中組合地實施。相反，在單一實現方式的背景下描述的不同特徵還可以分開地或以任何適合的子組合在多個實施方式中實現。此外，儘管特徵可以在上面被描述為在某些組合中起作用，但是來自所要求保護的組合的一或多個特徵在一些情況下可以從該組合中刪除，並且該組合可以作為子組合或子組合的變體被要求保護。 實例縮寫
AE 不良事件
ANCOVA 共變異數分析
APA 美國精神醫學學會
AUC 曲線下面積
AUClast 從零時間到最後可測量濃度時間的曲線下面積
AV 房室傳導
BP 血壓
C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表
CADSS 臨床執行的解離狀態量表
CGI 臨床整體印象量表
CGI-I 臨床改善整體印象
CGI-S 臨床嚴重程度整體印象
ClinRO 臨床醫生報告的結果
cm 厘米
Cmax 最大血漿藥物濃度
CNS 中樞神經系統
COA 臨床結果評估
COVID-19 冠狀病毒病
CR 濃度-響應
CRF 病例報告/記錄表格（紙質或電子）
CYP2D6 細胞色素P450 2D6
DBP 舒張壓
DBS 深層腦刺激
DDI 藥物-藥物相互作用
DNA 去氧核糖核酸
DR 劑量響應
DSM-5 精神障礙診斷和統計手冊，第五版
DSST 數位符號替換任務
EBT 情緒偏離任務
ECG 心電圖
ECT 電擊痙攣休克療法
EMA 歐洲藥品管理局
EOS 研究結束
FDA 食品和藥物管理局
FIH 首次人體
HBV B型肝炎病毒
HCV C型肝炎病毒
HIV 人免疫缺乏病毒
HV 健康志願者
I.E. 併發事件
i.v. 靜脈內
ICF 知情同意書
IN 研究人員通知
IRT 交互回應技術
IUD 宮內節育器
IUS 宮內節育系統
kg 千克
M.I.N.I. 簡明國際神經精神病學訪談
MADRS 蒙哥馬利阿斯伯格憂鬱量表
MAOI 單胺氧化酶抑制劑
MCP 多重比較程序
MCP-Mod 多重比較程序-建模
MDD 重度憂鬱障礙
mg 毫克
MGH-ATRQ 麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷
mL 毫升
mmHg 毫米汞柱
MOAA/S 改良型觀察者警覺性和鎮靜評估
msec 毫秒
NAM 負變構調節劑
ng 奈克
NMDA N-甲基-D-天冬胺酸
NMDAR N-甲基-D-天冬胺酸受體
PD 藥效學
PE 體格檢查
PGIC 患者對變化的整體印象
PK 藥物動力學
PoC 概念驗證
PRO 患者報告的結果
PT 凝血酶原時間
QTcF 藉由Fridericia公式校正的QT間隔
RO 受體佔有率
S-STS 希恩自殺追蹤量表
s.c. 皮下
SAD 單次遞增劑量
SAE 嚴重不良事件
SARS-CoV-2 嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒2
SBP 收縮壓
SIGMA MADRS結構化訪談指南
SNRI 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑
SPRAVATO 艾氯胺酮
SSRI 選擇性血清素再攝取抑制劑
T1/2 消除半衰期
TdP 尖端扭轉型室速
TEAE 治療中出現的不良事件
Tmax 達到最大血漿濃度的時間
TMS 跨顱磁刺激
TRD 治療抵抗性憂鬱症
VNS 迷走神經刺激
WHO 世界衛生組織
μM 微莫耳
實例 1 吸收、生體可用率和藥物動力學
化合物 (I) 在動物中表現出較低的口服生體可用率（在小鼠、大鼠或狗中 ＜ 10%）。皮下投與後，生體可用率出乎意料地更高（小鼠為61%，大鼠為70%）。與口服管飼給藥相比，皮下投與途徑出乎意料地顯示出更高的生體可用率。
在比較不同投與途徑的大鼠PK研究中，化合物 (I) 暴露（基於AUClast）在皮下給藥後最高，然後係氣管內給藥、鼻內給藥、然後口腔給藥。 實例 2 皮下給藥的臨床前研究化合物 (I)
已知NMDA受體阻斷劑如氯胺酮和MK-801（也稱為地佐環平）可逆轉氟派醇引起的大鼠僵住症。藉由量化該模型中氟派醇誘導的僵住症的逆轉程度來測量化合物 (I) 的藥效學效果。測量大鼠的運動活性作為誘導致精神錯亂作用潛力的替代模型。 大鼠氟派醇誘導的僵住症（ BAR 測試）：
桿測試用於評估僵住症，將大鼠的前爪放在樹脂玻璃平臺上方6”的水平金屬桿上，每次試驗長達60秒記錄握住桿所花費的時間。當動物的前爪返回平臺或60秒後測試結束。
在該測試中，藉由皮下注射媒劑（陰性對照）或化合物 (I)（0.1、0.3、1、3和10 mg/kg）來治療大鼠。CP-101,606（曲索羅地），一種NR2B亞基特異性NMDA受體拮抗劑，以10 mg/kg（皮下注射）作為陽性對照。給藥後30分鐘開始測試。
在所有測試劑量下，化合物 (I) 劑量依賴性地減少握桿時間（圖2），最小有效劑量為0.1 mg/kg，並且發現可以逆轉氟派醇誘導的僵住症。
數據表示為平均值 ± SEM（N = 10）。數據藉由單因素變異數分析進行分析。*與氟派醇（hal）+ 媒劑相比，p ＜ 0.05。 自主活動測試
運動活性係一種除了基本的探索驅動力之外還可以檢測多種活動測量變化的量度。它經常被用作致精神錯亂作用的臨床前替代物。在該測試中，將大鼠放置在運動活性室中，並藉由電腦系統自動記錄的水平光電管光束中斷來測量行進的距離。
在此測試中，首先將大鼠放入室內進行30分鐘的基線測量。然後藉由皮下注射媒劑（陰性對照）、化合物 (I)（1、3、10和30 mg/kg）或氯胺酮（1、3、10和30 mg/kg，陽性對照）處理大鼠。它們立即被放回同一室進行另外60分鐘的測試。
皮下注射3、10和30 mg/kg的化合物 (I) 在注射後20分鐘開始增加運動活性，這種情況在整個測試過程中持續存在（圖3B）。氯胺酮在逆轉氟派醇引起的僵住症的劑量（10和30 mg/kg）下可誘導強烈的興奮性運動（圖3A）。與氯胺酮誘導的效果相比，化合物 (I) 的效果在定性上不同（被觀察者描述為探索性的）且適度。 大鼠定量腦波圖（ qEEG ）
定量EEG（qEEG）實驗可即時評估動物休息時或藥物投與後的EEG頻率，從而轉化各種CNS活性化合物對大腦活動的影響。先前的研究表明，NR2B選擇性NAM在臨床前種類中具有獨特的EEG譜指紋，其定義為中低頻帶的減少，最顯著的是α、β和β子帶的減少（Keavy等人, 2016; Nagy等人, 2016）。
在該測試中，藉由皮下注射媒劑（陰性對照）或化合物 (I)（0.1、0.3和1 mg/kg）來治療大鼠。EEG記錄在給藥前60分鐘（習慣階段）開始，並持續至達至給藥後2小時。
結果（圖4）表明，化合物 (I) 優先調節中頻譜功率，特別是在β（主要由β1子帶驅動）和α頻帶內，同時對相對γ功率沒有高於媒劑的顯著影響，證實其體內選擇性與NR2B NAM相同。
數據表示為平均值 ± SEM（N = 10）。數據藉由單因素變異數分析進行分析。
總而言之，該等非臨床數據表明，皮下投與給大鼠的化合物 (I) 對NR2B亞基具有活性和選擇性，並逆轉氟派醇誘導的僵住症，氟派醇誘導的僵住症係靶標接合和藥效活性的模型。
總之，臨床前數據被認為支持在臨床研究中對患者皮下投與化合物 (I)。 實例 3 皮下劑量的化合物 (I) 的臨床研究 使用皮下劑量的化合物 (I) 在 HV 中進行的第 1 期研究
這係一項SAD（單次劑量遞增）研究，採用隨機、參與者和研究者盲法、安慰劑對照設計，以研究健康參與者皮下投與化合物 (I) 的安全性、耐受性和PK。該研究正在進行中，將包括大約32名非日本參與者和12名日本參與者。研究參與者（非日本人）已被納入三個連續佇列並接受單次皮下劑量的1、4或12 mg化合物 (I) 或安慰劑。每個佇列中有八名參與者完成了治療，其中化合物 (I) 與安慰劑的隨機比例為3 : 1。隨後，12名日本參與者將被納入單一佇列並接受一定劑量的皮下化合物 (I) 或安慰劑。日本佇列中化合物 (I) 的確切劑量將根據非日本參與者佇列的結果來確定。
第一SAD（單次遞增劑量）佇列（1、4和12 mg皮下化合物 (I) 或安慰劑）的初步結果表明，化合物 (I) 的安全性和耐受性在研究中測試的劑量範圍內係可接受的。 目的
該非驗證性研究的主要目的係評估在患有TRD的參與者中單次皮下注射化合物 (I) 連同標準藥理學抗憂鬱（SoC）治療的安全性和即時功效，該安全性和即時功效藉由MADRS（Montgomery SA, Asberg M (1979) A new depression scale designed to be sensitive to change [一種對變化敏感的新型憂鬱量表]. Brit J Psychiat[英國精神病學]; 134:382-9）評估，MADRS係憂鬱障礙試驗中經驗證且廣泛使用的量表，在研究藥物投與後約24小時評估。 目標、終點和被估量 表 3-1 目標和相關終點
一或多個目標 一或多個終點
一或多個主要目標 一或多個主要目標的一或多個終點
● 評估化合物 (I)（相比於安慰劑）在單次s.c.（皮下）注射後在治療抵抗性憂鬱症中的功效 ● 皮下注射後24小時的與基線評估相比的MADRS總得分
一或多個次要目標 一或多個次要目標的一或多個終點
● 評估單次皮下注射後化合物 (I) 的安全性和耐受性 ● 治療中出現的不良事件（TEAE）的發生率和嚴重程度，包括特別關注的AE；標準安全評估，如生命徵象、ECG、血液學、血液化學、尿分析；臨床醫生執行的解離狀態量表（CADSS）得分、改良型觀察者警覺性/鎮靜評估（MOAA/S）、C-SSRS（哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表）、使用定向問題的記憶評估、局部耐受性評估結果
● 評估單次皮下注射後血漿中的化合物 (I) PK ● 化合物 (I) 在血漿中的PK特性藉由以下描述：從零時間到最後可測量濃度時間的曲線下面積（AUClast）、最大血漿藥物濃度（Cmax）、達到最大血漿濃度的時間（Tmax）（參數不限）。
● 評估化合物 (I) 的抗憂鬱作用的持續時間 ● 第8、15、22和29天就診時與基線相比的MADRS總得分
● 表徵化合物 (I) 的劑量-響應和暴露-響應關係 ● 單次皮下注射後24小時時相對於MADRS總得分從基線的變化的化合物 (I) 的劑量-響應關係 ● 在24小時（第2天）時相對於MADRS總得分從基線的變化的化合物 (I) 的暴露-響應關係
一或多個探究性目標 一或多個探究性目標的一或多個終點
● 評估參與者對其疾病嚴重程度變化的印象 ● 藉由就診藉由患者對變化的整體印象（PGIC）得分評估獲得改善的參與者比例
● 評估化合物 (I) 對響應和緩解量度的功效 ● 第2、8和29天就診時的治療響應百分比（%）（MADRS較基線的＞ 50%改善） 第2、8和29天就診時的治療緩解百分比（%）（MADRS ＜ 12）
● 評估化合物 (I) 對憂鬱症狀和情緒的作用 ● 第8、15、22和29天就診時與基線相比的MADRS總得分 ● 第8、15、22和29天就診時與基線相比的臨床嚴重程度整體印象（CGI-S）得分 ● 第8、15、22和29天就診時藉由臨床改善整體印象（CGI-I）評估的獲得改善的患者比例
● 評估治療對認知和情緒偏離的影響 ● 與基線相比，第2、8、15、22和29天就診時的數位符號替換任務（DSST）得分 ● 與基線相比，第2、8、15、22和29天就診時的情緒偏離任務（EBT）
● 表徵化合物 (I) 對解離、鎮靜和失憶症的作用 ● 與基線相比，每次就診和時間點的CADSS（臨床執行的解離狀態量表）得分 ● 與基線相比，每次就診和時間點的MOAA/S（改良型觀察者警覺性和鎮靜評估）量表得分 ● 使用定向問題的記憶評估
● 如果數據允許，評估每個參與者的CYP2D6基因型狀態（視需要）以及PK參數與CYP2D6基因型之間的相關性 ● 將參與者分類為CYP2D6代謝表現型 ● 針對相關性的主要關注的PK參數（如果數據允許）：Cmax、AUClast（參數不限）
● 進行視需要的基因研究以調查藥物相關的響應機制，以更好地瞭解疾病和/或化合物 (I) 的安全性和功效 ● DNA採樣。由於該目標的探索性，終點不是預先定義的。
該臨床研究旨在確定在注射化合物 (I) 後24小時，皮下注射化合物 (I)（相比於安慰劑）連同標準護理藥理學抗憂鬱（SoC）治療對患有TRD的參與者的憂鬱症狀變化的影響，該等參與者已經對至少兩種常規抗憂鬱藥沒有足夠的響應。 基本原理
基於上述定義，主要被估量的理由係它將允許估計化合物 (I) 在被認為是治療抵抗性的憂鬱症參與者群體中的快速效應。快速響應具有臨床價值，因為常規抗憂鬱藥可能需要幾週的時間才能減輕憂鬱症狀。
主要被估量由以下屬性描述： 1.  群體：患有治療抵抗性憂鬱症的參與者，他們之前對至少2種抗憂鬱藥未能表現出足夠的治療響應。 2.  主要變數：MADRS總得分從基線到給藥後24小時的變化。 3.  目的治療：第1天作為單次皮下注射投與的隨機治療（化合物 (I) 或安慰劑治療）。憂鬱症的允許的伴隨藥物（即SoC）的劑量在試驗期間必須保持穩定。 4.  在24小時在MADRS評估之前處理併發事件（IE）： •  具有潛在混雜效應的伴隨藥物/療法的新攝入或改變：假設策略 •  攝入禁用藥物：假設策略 •  攝入救援藥物：假設策略 •  與流行病相關的IE：假設策略 •  由於不良事件（AE）、缺乏功效或其他原因導致研究中止的IE：治療原則
使用禁用藥物、救援藥物或使用具有潛在混雜效應的新的或改變的伴隨療法的參與者將繼續參加研究並按計劃進行評估。
綜合測量：研究藥物和安慰劑之間變數平均值的差異。
多重比較程序-建模（MCP-Mod）方法將用於評估主要目標。 研究設計
如圖1所示，這係一項TRD參與者的非驗證性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，旨在評估連同藥理學抗憂鬱標準護理（「SoC」）治療，單次皮下化合物 (I) 投與的功效、安全性、耐受性和藥物動力學。大約56名參與者將被隨機分配到全球20-25個中心。
參與者將以1 : 1 : 1 : 1的比例隨機分配到以下四個治療組之一： •   化合物 (I) 皮下單次投與1 mg •   化合物 (I) 皮下單次投與4 mg •   化合物 (I) 皮下單次投與10 mg •   安慰劑皮下單次投與
篩選期從參與者簽署知情同意書時開始，持續長達28天。參與者的資格係根據篩選期間以及隨機化前第1天進行的評估確定的。除實驗室結果外，包括主要功效量表（MADRS）在內的所有其他基線評估都必須在隨機化前的第1天進行，並在給藥前根據資格標準進行審查。在第1天/給藥前，符合資格的參與者將被隨機分配至上述治療組之一。
治療在第1天進行單次皮下注射，然後在投與後在臨床部位進行至少4小時的安全性觀察。站點人員將在投與後的前30分鐘內持續觀察研究參與者是否出現不良事件，尤其是CNS（中樞神經系統）或心血管AE。安全評估將包括體格檢查（PE）、ECG、生命徵象、標準臨床實驗室評估（血液學、血液化學和尿分析）、執行CADSS、MOAA/S、C-SSRS以及使用定向問題的記憶評估。藉由目視檢查注射區域來評估局部耐受性。達到輕微變化閾值的注射部位異常也將進行定量評估。
如果滿足以下所有標準，參與者最早可在給藥後4小時離開臨床站點： •   參與者既沒有報告也沒有出現任何CNS不良事件（解離、失憶、鎮靜） •   根據C-SSRS評估，自殺強度沒有增加，也沒有出現新的自殺意念 •   無臨床相關的QTcF延長（QTcF ≥ 500 msec或QTcF較基線增加 ≥ 60 msec） •   血壓（BP）無臨床相關異常（90 ≤ 收縮壓（SBP）≥ 180 mmHg或50 ≤ 舒張壓（DBP）≥ 105 mmHg或與基線相比SBP升高或降低至少20 mmHg或DBP升高或降低至少15 mmHg）或BP的任何升高並伴有症狀，例如頭痛、暈眩、噁心、視力障礙或其他神經系統症狀 •   研究者未發現任何其他需要持續監測的AE
如果參與者在給藥後4小時無法離開臨床站點，將按照如下所述進行延長的安全監測。
給藥後隨訪期將在治療後持續4週（28天）。評估功效和安全性的站點就診安排在第2天（給藥後24小時），隨後在隨訪期間每週（即第8、15、22和29天）進行。針對主要目標的評估將在第2天（給藥後24小時）進行。每次站點就診後3天都會進行電話回訪。研究結束（EOS）就診將在第29天在站點完成，安全性隨訪回訪將在第31天（給藥後30天）藉由電話進行。研究的總持續時間約為8週（56天），包括篩選。 第 1 天 AE 情況時的擴展安全性監測
如果需要在第1天至少4小時的監測之外進行延長監測，則將評估以下： •  監測CNS不良事件（解離、失憶、鎮靜）： •  如果存在任何解離型AE、失憶症或嗜睡/鎮靜，應在臨床站點對參與者進行監測，直至該等AE完全消退。如果解離型AE或認知症狀在發生後6小時內未消退，則參與者將被要求留在臨床站點進行過夜監測，並在第2天完成評估且AE消退後即可出院。應盡可能準確地捕獲解離型不良事件和認知不良事件的發生和消退時間。建議盡可能進行以下評估以追蹤CNS AE（例如，參與者係清醒的）： •  如果存在解離型AE，建議每小時執行CADSS，直到總得分恢復到基線或正常水平（即總得分不高於4） •  如果存在記憶隙/失憶症，應至少每小時一次藉由定向問題進行評估，直至失憶症得到消退 •  鎮靜/嗜睡應藉由每小時詢問或執行MOAA/S進行評估，直到AE消退 •   監測自殺意念或行為： •  如果存在中度至重度自殺意念或任何自殺行為，無論是根據評定量表還是研究者判斷，研究者必須讓參與者住院至少過夜 •  如果自殺意念係輕微的，無論是根據評定量表還是研究者的判斷，研究者的判斷可用於允許參與者離開臨床環境，但在這種情況下，應做出安排，讓家人或朋友在參與者身邊至少24小時。如果無法做出此類安排，建議參與者至少住院過夜 •   QTcF延長的監測： •  如果至少10分鐘後藉由重複ECG確認初始QTcF延長，則應根據研究者的判斷開始對參與者進行密切觀察 •  應每30分鐘進行ECG，直至QTcF低於500 msec且相對基線的增加小於60 msec •  如果需要，應測定並糾正血清電解質水平（特別是低鉀血症、低鎂血症） •  研究者可自行決定是否諮詢心臟病專家 •   監測血壓升高： •  應監測血壓升高，但除非有臨床指征，否則不建議進行初始治療。與化合物 (I) 治療相關的血壓升高通常是暫時的，並且血壓通常在3-4小時內恢復至給藥前值 •  給藥後1.5小時，如果SBP ≥ 160 mmHg和/或DBP ≥ 100 mmHg，應每30分鐘繼續進行評估，直到： 1. 血壓 ＜ 160 mmHg SBP且 ＜ 100 mmHg DBP，或 2. 根據研究者的臨床判斷，參與者臨床穩定，或 3. 如果有臨床指征，將參與者轉診接受適當的醫療護理 4. 如果給藥後4小時後血壓仍保持 ≥ 160 mmHg SBP和/或/ ≥ 100 mmHg DBP，則應將參與者轉診進行立即醫學治療 研究設計的基本原理和總體研究設計
該研究的主要目的係調查在患有治療抵抗性憂鬱症的參與者中皮下投與化合物 (I) 後的功效。本研究的設計已經經過選擇，以充分評估主要目標，並遵循美國精神醫學學會（APA）憂鬱障礙治療指南（Alan J. Gelenberg, Marlene P. Freeman, John Markowitz (2010) Practice guideline for treatment of patients with major depressive disorder [重度憂鬱障礙患者治療實踐指南] 第1-118頁）。
隨機、安慰劑對照設計旨在限制預期偏差和測量偏差的影響。選擇平行設計係因為它確保了治療組之間的無偏比較。這種設計還避免了不同設計中可能出現的任何潛在的遺留效應，例如交叉。
研究中包括了具有不同劑量的三個化合物 (I) 組，以允許估計化合物 (I) 的抗憂鬱作用的劑量-響應和暴露-響應關係。該等數據將與正在進行的重度憂鬱障礙第2b期研究的數據一起用於為治療抵抗性憂鬱症的未來關鍵研究選擇劑量。
相對較長的隨訪期（4週或28天）旨在評估化合物 (I) 的抗憂鬱作用的持續時間。該資訊將用於選擇關鍵第3期研究的給藥間隔。
該研究包括頻繁的就診時間表，每週在臨床站點進行站點就診，並在就診之間進行電話回訪，以進行安全性和功效評估。
在之前完成的一項對治療抵抗性憂鬱症參與者進行的PoC研究中，化合物 (I) 的功效在靜脈內投與後進行了評估。將目前皮下注射化合物 (I) 的研究結果與靜脈內注射化合物 (I) 的類似群體中已完成的PoC研究結果進行比較，以探索化合物 (I) 藉由皮下或靜脈內途徑投與時，在安全性和功效方面是否存在任何重大差異。因此，重要的是要確保這兩項研究採用基本相同的設計、相同的主要終點並招募相同的參與者群體。 功效評估的選擇和時機的基本原理
對於主要目標，將使用MADRS Montgomery和Asberg 1979（其係評估重度憂鬱發作的標準）來確定功效。選擇給藥後24小時時間點進行初步分析以收集有關化合物 (I) 的資訊。實現快速抗憂鬱效果具有臨床意義，因為患有重度憂鬱症的參與者處於自殺或自我傷害的風險中，而常規抗憂鬱藥物可能需要幾週的時間才能發揮功效。主要終點及其時機也與已完成的PoC研究相同，以確保兩項研究的結果可以進行比較。 安全性評估的基本原理
根據已完成的FIH和PoC研究以及正在進行的健康志願者皮下注射化合物 (I) 的SAD研究，選擇安全性評估及其頻率。
與化合物 (I) 相關的最常見AE包括解離型事件/失憶症和鎮靜。該等將使用用於鑒定先前化合物 (I) 研究中的相關事件的AE收集、CADSS和MOAA/S進行監測。
與化合物 (I) 相關的其他潛在風險係QTc延長和血壓升高。該等事件與化合物 (I) 的Cmax相關並且在投與後的前4小時內趨於下降。因此，注射後的前4小時期間將頻繁進行ECG和BP測量，以鑒定對QTc和BP的潛在影響。
其他安全性評估包括標準實驗室測試（血液學、血液化學和尿分析）、體格檢查以及AE和SAE監測。由於患有重度憂鬱障礙或治療抵抗性憂鬱症的參與者處於自殺風險中，因此每次就診時都會使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）來監測自殺想法和行為。 患者群體的選擇
該研究打算在患有治療抵抗性憂鬱症的參與者中研究化合物 (I)，在該等參與者中快速起效的抗憂鬱藥物可能是有益的。治療抵抗將根據研究者對先前治療方案及其結果的回顧性評估並得到醫療記錄的支持來定義。已完成的PoC研究中使用了相同的方法，並在此進行了調整，以確保參加這兩項研究的參與者代表相同的參與者群體。
定義其他資格標準以確保研究群體的同質性並最大限度地減少與研究參與相關的風險。 治療持續時間的基本原理
快速響應對於治療抵抗性憂鬱症係有意義的，即對使用以足夠持續時間和足夠劑量的常規抗憂鬱藥未能產生響應的群體。憂鬱障礙常常導致自殺想法或行為，使患者處於危險之中。然而，常規抗憂鬱治療可能需要幾週時間才能達到治療益處。因此需要快速起效、安全的抗憂鬱治療。為了評估化合物 (I) 是否可以在皮下投與後快速改善治療抵抗性憂鬱症的症狀，單劑量治療就足夠了。
該研究的另一個目的係評估皮下投與化合物 (I) 的功效持續時間。為了評估功效持續時間，單劑量治療係最合適的方法，因為它提供了有關單次注射功效的直接資訊，而沒有重複給藥的任何混雜效應。
在已完成的PoC研究中，藉由首次給藥後24小時的MADRS總得分測量，化合物 (I) 在減輕憂鬱症狀方面優於安慰劑。當以每兩週0.16 mg/kg劑量或每週0.32 mg/kg劑量投與時，化合物 (I) 在重複給藥6週後也顯著優於安慰劑。其他兩個劑量組（每週0.16 mg/kg和每兩週0.32 mg/kg）也顯示出MADRS得分的數值改善。然而，PoC結果證明對化合物 (I) 的早期響應（第一劑量後24小時）和重複投與的結果（6週結果）相似，表明早期響應可能指示長期結果。在PoC研究中，首次藥物投與後，已觀察到積極治療組中MADRS得分的最大改善。後來的藥物投與後，效果沒有進一步累積。出人意料的是，這表明單次藥物投與足以估計最大藥物效果。 對照藥物（比較物 / 安慰劑）或組合藥物的選擇的基本原理
使用雙盲安慰劑組對比化合物 (I) 組以提供比較組以無偏地收集功效、安全性和耐受性數據。基於憂鬱障礙試驗中安慰劑的高度響應，安慰劑對於評估研究藥物的功效係必要的（Kirsch I (2019) Placebo Effect in the Treatment of Depression and Anxiety [治療憂鬱和焦慮的安慰劑效應]. Front Psychiatry [精神病學前沿]; 10:407）。 中期分析的目的和時機
出於內部建模目的，將在大約28名參與者在第29天完成研究（或在第29天之前停止）後進行中期分析。此中期分析的目的將超出研究目標。這種用於內部建模目的的中期分析將由非盲藥理學成員進行。用於內部建模目的的中期分析的非盲結果將不會傳達給盲法研究團隊。
研究期間的任何時間都可以進行進一步的中期分析，以支持與當前臨床研究、贊助商的臨床開發計畫或任何新的安全性問題相關的決策。 研究群體
在全球總共20-25個中心中，大約56名TRD參與者將被隨機分配接受化合物(I)：1 mg、4 mg或10 mg或安慰劑，同時接受標準藥理學抗憂鬱SoC治療，比例為1 : 1 : 1 : 1。
TRD的定義基於根據治療史對抗憂鬱治療失敗的回顧性評估，如以下納入標準所述。
研究人員必須確保所有考慮進行研究的參與者符合以下資格標準。不應有另外的標準被研究者應用，以便研究群體將代表所有的有資格參與者。
參與者的選擇將藉由檢查篩選時的所有資格標準和基線時的相關資格標準來確定。資格標準的相關記錄（例如，檢查表）必須與研究站點的原始文件一起儲存。
偏離任何進入標準都將參與者排除在招募到本研究中之外。 納入標準
具有納入此研究資格的參與者必須符合以下所有標準： 1.  必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。 2.  篩選時18至65歲（包括端值）的男性和女性參與者。 3.  參與者被診斷為復發性MDD，且當前重度憂鬱發作持續至少為8週（根據DSM-5標準定義），並經MINI和篩選時充分的臨床精神病學評估證實。 4.  篩選時和第1天隨機化前MADRS ≥ 24。 5.  如由MGH抗憂鬱治療響應問卷確定，基於患者的報告和既往精神病史，由研究者評估並由病歷進一步記錄，對以足夠的劑量和持續時間（持續 ≥ 6週，根據每種藥劑定義的劑量）的2種或更多種但不超過5種抗憂鬱治療無響應，其中兩個失敗的治療係兩種不同的抗憂鬱藥並且至少其中一種用於當前憂鬱發作。艾氯胺酮、氯胺酮或阿氯胺酮治療失敗的患者被排除在外。 6.  參與者必須同意在試驗持續期間接受藥理學標準護理治療，以治療他們的MDD（如由一或多個治療醫師基於臨床判斷和當地治療指南確定的）。 7.  如果參與者正在用任何其他類型的精神病藥物，該等藥物的劑量需要保持穩定，其中精神病藥物的穩定劑量定義為在基線（如果適用）前至少6週，抗精神病藥物或情緒穩定劑的劑量或類型沒有變化。 8.  基線前至少4週抗憂鬱藥應保持劑量穩定。基線前6週或更短時間沒有開始新的抗憂鬱藥。基線前4週或更短時間沒有開始心理療法。 9.  能夠良好溝通，理解並遵守研究要求。 排除標準
符合任何以下標準的參與者不具有納入此研究的資格： 1.  當前急性憂鬱發作連續持續超過兩年，或參與者在篩選前一年內接受過電擊痙攣休克療法（ECT）、迷走腦刺激（VNS）或深層腦刺激（DBS）。 2.  在篩選時評估的從M.I.N.I、模組C（躁狂和輕躁症發作）和模組K（精神病性障礙和具有精神病特徵的情感疾患）獲得的任何先前或當前診斷為具有精神病特徵的MDD、雙相情感障礙、思覺失調症或精神分裂情感障礙。 3.  篩選前1個月內具有急性酒精或物質使用障礙或需要解毒的戒斷症狀的參與者，或接受解毒治療的參與者（住院或門診患者），在篩選時從SCID-5獲得。 4.  根據DSM-5標準和研究者的判斷，在篩選時評估具有當前邊緣型人格障礙或反社會人格障礙的參與者。 5.  自閉症、失智、或智能障礙的當前臨床診斷。 6.  在篩選前一年內有自殺企圖或自殺行為史的參與者，以及C-SSRS記錄的在篩選或基線時對Q4或Q5做出「是」響應的具有自殺意念的參與者。 7.  篩選時具有藉由估計的腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m2指示的顯著的腎功能衰竭的證據的參與者。 8.  篩選時、或篩選的30天或5個半衰期內（以較長者為準）使用其他研究藥物。 9.  對任何研究治療或賦形劑或具有類似作用機制的藥物（即影響NMDA受體的藥物）有過敏史。 10.      根據病史和/或現有醫療記錄，活動性B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺乏病毒（HIV）或活動性COVID-19感染。 11.      癲癇病史。注意：不排除兒童期高熱癲癇。 12.      心臟異常或心臟再極化異常，包括以下任何一種： •  開始研究治療之前的6個月內，有心肌梗塞、心絞痛或冠狀動脈旁路手術的病史 •  在開始研究治療前6個月內臨床上顯著的心律不整（例如心室性心搏過速）、完全性左束支傳導阻滯、高度房室傳導（AV）阻滯（例如雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）。 13.      篩選或基線時靜息QTcF ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 460 msec（女性）。 14.      尖端扭轉型室速（TdP）的風險因素，包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或臨床上顯著/症狀性心搏過緩病史或以下任何一種： •  長QT症候群、特發性猝死家族史或先天性長QT症候群 •  具有「已知TdP風險」且無法停用或被安全替代藥物替代的一或多種伴隨藥物 15.      參與者在篩選時或第1天首次給藥前平均收縮壓 ＞ 140 mmHg或舒張壓 ＞ 90 mmHg；或高血壓危象的既往史。 16.      沒有出血性中風或已知的腦血管障礙（例如，動脈瘤或動靜脈畸形）或其他部位（例如，主動脈）已知的動脈瘤性血管疾病史。 17.      篩選或基線時懷孕（包括人絨毛膜促性腺激素[hCG]測試呈陽性）或泌乳期。 18.      有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在給藥期間以及停止使用研究藥物後1週內使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：•  完全禁止異性性交（當這與對象的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •  女性絕育（已行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在使用研究藥物前至少六週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •  男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性參與者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該參與者的唯一伴侶。 •  使用宮內節育裝置（IUD）或宮內節育系統（IUS）。如果使用IUD或IUS，則在接受研究治療之前，該裝置或系統應已放置且患者能夠良好耐受至少3個月。 不允許使用口服（雌激素和黃體酮）、注射或植入激素避孕方法來達到避孕目的。 如果當地法規與上述避孕方法不同並需要採取更廣泛的措施來預防懷孕，則適用當地法規並將在ICF中進行說明。 如果婦女有12個月自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（即年齡適當、血管舒縮症狀史）或在至少六週之前進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮時被認為是停經後且沒有生育潛能。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女的生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她被認為沒有生育潛能。 19.      在用研究藥物時和停止研究治療後1週，在性交時不願意使用保險套的性活躍男性。所有性活躍的男性參與者都需要保險套，以防止他們生育孩子，並且防止藉由精液向他們的伴侶傳遞研究藥物。此外，男性參與者不應在上述時間段內捐獻精子。 20.      參與者使用方案禁止的藥物（見表3-4） 21.      研究者認為會使參與者的安全性面臨風險、影響依從性或使患者成為不適合研究的候選人的任何其他病症（例如，已知的肝病/肝功能障礙、活動性惡性腫瘤等）。 一般注意事項：在篩選和/或基線時的安全性實驗室評估超出以上指定的範圍的情況下，可以在隨機化前重複評估一次。如果重複值保持在指定範圍之外，則將參與者排除在本研究之外。 研究治療
研究治療由化合物 (I) 或安慰劑組成。化合物 (I) 20 mg將以凍乾粉末形式集中供應在小瓶中（藥物形式）。
將20 mg化合物 (I) 用注射用水重構以獲得所有化合物 (I) 劑量的注射溶液。安慰劑將由站點提供的0.9%氯化鈉輸注袋組成。
研究治療的皮下注射（第1天）必須在參與者在站點時投與。
研究治療物的儲存和管理要求的細節以及參與者編號、開處方/分配和投與研究治療物所依據的說明書在藥房手冊中進行了概述。 研究藥物和對照藥物[ 表 3-2] 研究藥物和對照藥物
研究 / 對照 藥物 藥物劑型 投與 途徑 供應類型 贊助商（全球 或本地）
化合物 (I) 20 mg 凍乾於小瓶中 注射液用粉劑 注射用（重構後） 開放標籤供應， 小瓶（一個小瓶/套組） 贊助商（全球）
安慰劑 0.9%氯化鈉溶液 注射用 開放標籤；輸注袋/瓶 站點本地
本研究的研究治療係化合物 (I) 。由於化合物 (I) 和安慰劑之間的製備差異，需要獨立於研究人員的非盲合格站點人員來維持盲法。 另外的研究治療
本試驗不包括除研究藥物、對照藥物（安慰劑）和抗憂鬱藥理學標準護理之外的其他治療。
研究中的標準護理藥物治療由以下組成：抗憂鬱藥或抗憂鬱藥與其他用於憂鬱障礙增強的藥物的組合。建議研究期間用作背景療法的抗憂鬱藥經FDA批准用於MDD適應症（見下表3-3）。 [ 表 3-3] 研究期間推薦用作背景療法的抗憂鬱藥
通用名稱
選擇性血清素再攝取抑制劑（ SSRI ）
氟西汀 氟西汀緩釋
帕羅西汀 帕羅西汀控釋
舍曲林
選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（ SNRI ）
去甲文拉法辛 去甲文拉法辛延 釋
度洛西汀
左旋米那普侖
文拉法辛
去甲腎上腺素 - 多巴胺再攝取抑制劑
安非他酮
血清素去甲腎上腺素受體促效劑
米氮平
多模式抗憂鬱藥 / 血清素能作用
維拉佐酮
沃替西汀
依匹哌唑（Brexipiprazole）
*表改編自FDA批准的治療重度憂鬱障礙（MDD）的藥物。2021 治療組（ arm/group ）
第1天，參與者將以1 : 1 : 1 : 1的比例隨機分配到以下四個治療組之一： •   化合物 (I) 1 mg單次投與，皮下注射一次 •   化合物 (I) 4 mg單次投與，皮下注射一次 •   化合物 (I) 10 mg單次投與，皮下注射一次 •   安慰劑單次投與，皮下注射一次 治療持續時間
參與者將在第1天接受單次皮下注射。 伴隨療法
參與者加入研究後投與的所有藥物、程序和重要非藥物療法（包括物理療法和輸血、SARS-CoV-2疫苗）必須記錄在伴隨藥物/重要非藥物療法CRF中。
研究者應指導參與者在加入研究後通知研究站點他/她使用的任何新藥物。必須記錄參與者加入研究後投與的所有藥物、程序和重要非藥物療法。應盡可能準確地記錄每次用藥的開始和停止日期和時間。
必須針對所有排除標準/禁用藥物對每種伴隨藥物進行單獨評估。
所有允許的用於治療憂鬱症的伴隨基線精神病藥物必須記錄為標準護理（SoC），並在整個研究過程中保持不變。隨機化後SoC的任何變化（劑量改變或開始新藥）均應記錄在醫療記錄中並在eCRF中報告。
某些苯二氮平類藥物，特別是蘿拉西泮或三氮二氮平（經國家授權）將被允許偶爾或長期使用。給藥前12小時內和給藥後4小時內不應使用該等藥物，除非用作救援藥物，24小時內不得超過2 mg。此類蘿拉西泮或三氮二氮平的使用將記錄為一或多種伴隨藥物，投與時間應記錄在醫療記錄中並在eCRF中報告。
隨機化前2天內不應投與任何疫苗。
對於使用強效CYP2D6抑制劑（例如，小蘗鹼、安非他酮、達克替尼、氟西汀、帕羅西汀、奎寧定）的參與者，皮下注射投與後的即刻應格外小心地進行監測。應仔細觀察所有安全觀察是否增加或意外的頻率和嚴重性。
根據非臨床資訊，預計化合物 (I) 主要藉由CYP2D6的氧化代謝消除（消除的64%）。消除途徑的抑制可能導致化合物 (I) 暴露的增加。已進行以下研究來評估藉由CYP2D6的主要消除途徑上潛在的藥物-藥物相互作用： •   已經藉由SimCYP ®軟體在藥物-藥物相互作用（DDI）模擬中研究了強CYP2D6抑制劑（例如氟西汀、帕羅西汀和安非他酮）對靜脈內輸注的化合物 (I) 的暴露的影響。在氟西汀或帕羅西汀存在的情況下，類比的Cmax值最多高1.3倍，所有CYP2D6基因型（弱代謝型、強代謝型或超代謝型）的AUC值最多高2倍。在存在強CYP2D6抑制劑的情況下所得的平均暴露值在靜脈內輸注後FIH研究中調查的暴露範圍內，劑量：0.016、0.048、0.16、0.24、0.32和0.48 mg/kg。對於強CYP2D6抑制劑安非他酮，估計沒有藥物-藥物間相互作用。在用HV進行的皮下SAD研究中，皮下投與最高劑量（12 mg）後，探索性平均AUClast和Cmax值分別為257 h*ng/mL和77.4 ng/mL，與FIH研究中靜脈內輸注0.16 mg/kg化合物 (I) 後的暴露值相當。如上所述，本研究中皮下投與最高劑量（10 mg）後的平均暴露值在FIH研究中在存在強CYP2D6抑制劑的情況下調查的暴露範圍內。 •   此外，在PoC研究中，化合物 (I) 劑量：0.16和0.32 mg/kg，大約70%的參與者接受了至少一種CYP2D6抑制劑（弱到強CYP2D6抑制劑或它們的組合）。兩種劑量下的Cmax值和0.16 mg/kg下的AUC值均未超過FIH研究中確定的暴露範圍。
基於總體臨床經驗，全部安全性數據表明化合物 (I) 總體上係安全的並且耐受性良好，並且觀察到的不良事件係暫時的。對於建議的化合物 (I) 劑量小於或等於10 mg，由於CYP2D6抑制作用導致暴露增加而導致劑量過量或意外AE的風險被認為較低。總之，CYP2D6抑制劑可以作為聯合用藥。然而，使用強CYP2D6抑制劑時必須謹慎。
根據非臨床資訊，化合物 (I) 可能影響主要藉由CYP3A4和CYP2D6消除的化合物的消除。化合物 (I) 對咪達唑侖（CYP3A4底物）和地昔帕明（CYP2D6底物）暴露的影響已經藉由SimCYP ®軟體在藥物-藥物相互作用（DDI）模擬中進行了研究。靜脈內輸注後，在最高試驗化合物 (I) 劑量0.48 mg/kg時，估計兩種探針底物的暴露均未增加。因此，化合物 (I) 皮下劑量≤ 10 mg時，共同投與敏感性CYP3A4和CYP2D6底物的劑量過量或意外不良事件的風險被認為不顯著。 禁用藥物
在列出的時間點不允許使用下表中顯示的治療。該藥物清單並不是窮舉的。應評估每種藥物的鎮靜、解離、自殺、心血管和呼吸系統效應的一或多種潛在累加效應，以及對記憶和認知功能的影響。在每次研究就診前至少一個藥物半衰期和每次研究藥物投與後一個半衰期內，應避免使用具有潛在影響的藥物。 [ 表 3-4] 禁用藥物或治療
藥物 禁止期 針對研究治療採取的行動 ** 原因
氯胺酮、艾氯胺酮、阿氯胺酮 篩選前2個月以及整個研究期間 不投與研究治療 安全性和PD相互作用-累加效應（NMDA受體拮抗劑）
ECT、跨顱磁刺激（TMS）、深層腦刺激（DBS）和迷走神經刺激（VNS） 從篩選以及整個試驗期間 不投與研究治療 PD相互作用
金剛烷胺 從篩選以及整個試驗期間 不投與研究治療 安全性（CNS累加效應）和PD相互作用（弱非競爭性NMDA受體拮抗劑）
單胺氧化酶抑制劑（MAOI） 從篩選（基線前至少14天）以及整個試驗期間 不投與研究治療 安全性（高血壓效應的累加風險和誘導高血壓危象的可能性）和PD相互作用
西酞普蘭、艾司西酞普蘭 從篩選以及整個試驗期間 不投與研究治療 安全性（QT延長的累加風險、尖端扭轉型室速的已知風險）
根據https://crediblemeds.org/，具有已知尖端扭轉型室速風險的藥物 研究藥物注射前7天和注射後7天。 不投與研究治療 安全性（QT延長的累加風險、尖端扭轉型室速的風險）
阿米替林、去甲替林 研究藥物注射前24小時內長達到研究藥物注射後少4小時 不投與研究治療 安全性（QT延長的累加風險、尖端扭轉型室速的風險）
喹硫平 研究藥物注射前12小時內長達到研究藥物注射後少4小時 不投與研究治療 安全性（QT延長的累加風險、尖端扭轉型室速的風險）
用於避孕目的的口服和全身激素避孕藥 從基線長達到研究藥物注射後1週 不投與研究治療 直到專門的臨床研究表明化合物 (I) 和激素避孕藥之間沒有藥物-藥物相互作用，才被接受為高效避孕。
全身性皮質類固醇 從篩選並且直至研究結束禁止長期使用 不投與研究治療 安全性（累加的心血管和神經精神效應）
咳嗽去充血劑 研究藥物注射前12小時內長達到研究藥物注射結束後至少4小時 不投與研究治療 安全性（累加鎮靜效應）和安全性評估的混雜效應
苯托品和苯海拉明 研究藥物注射前12小時內。禁止連續使用。 不投與研究治療 安全性（累加鎮靜效應）和安全性評估的混雜效應
曲唑酮 研究藥物注射前24小時內和治療後24小時內 不投與研究治療 安全性（QT延長的累加風險）
醇 研究藥物注射前24小時內和治療後24小時內* 不投與研究治療 安全性（累加鎮靜和CNS效應）、安全性和功效評估的混雜效應
大麻、醫用大麻和心理刺激藥物（安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿莫非尼等） 每次研究就診前24小時內和研究藥物注射後24小時內* 不投與研究治療 安全性（累加CNS效應）、安全性和功效評估的混雜效應
類鴉片 每次研究就診前24小時內和研究藥物注射後24小時內* 不投與研究治療 安全性（累加鎮靜和CNS效應）、安全性和功效評估的混雜效應
*在禁止使用的情況下或當受試者在就診時出現醉酒（如酒精等）時，應根據允許的就診視窗考慮重新安排就診時間 **處於給藥後隨訪期的參與者應繼續隨訪，即使他們正在使用禁用藥物。
救援藥物
贊助商不會提供救援藥物。
可以考慮使用以下救援藥物，該等藥物的使用情況應記錄在醫療記錄和eCRF中。
對於煩躁、焦慮或攻擊性行為（根據研究者的判斷或當地臨床實踐）：根據需要，咪達唑侖（最大劑量2.5 mg口服或肌內）、任何短效苯二氮平類藥物（例如，蘿拉西泮）或抗精神病藥（例如，喹硫平、奧氮平、異丙嗪或醯胺哌啶酮）。
如果臨床需要，可以隨時將禁用藥物（見表3-4）作為救援藥物投與。 研究治療和其他治療的處理 開研究治療處方和採用研究治療的說明
研究參與者將接受以下研究治療中之一種作為單次皮下注射：化合物 (I)（1 mg、4 mg、10 mg）或安慰劑。
研究治療將在臍線以上（即顱側）但不在距臍5 cm以內的腹部區域作為單次皮下注射投與。不得在有疤痕、炎症、增殖性皮膚病（包括痣）、紋身、燒傷或其他皮膚異常的區域投與注射。注射必須由經過培訓的人員採用適當的技術進行，並考慮參與者的體形（例如，局部皮下組織的厚度）。對於瘦的參與者，建議使用皮膚襞技術。注射將緩慢投與（經15-30秒）。必須注意不要作為肌內注射投與研究治療，因為這可能會改變化合物 (I) 的PK並因此改變安全性和功效譜。
研究治療（化合物 (I) 或安慰劑）將由IRT分配並記錄在IRT系統中。
將為每個研究站點提供研究治療（化合物 (I)）套組。 功效評估 獨立站點評定者處理功效評估
化合物 (I) 與安慰劑相比的主要功效終點係基於MADRS量表、SIGMA版本來評估的。
化合物 (I) 的投與與許多暫時性不良事件相關，包括鎮靜、解離症狀、記憶隙/失憶症和心血管事件。為了最大限度地減少引入偏倚的風險，經過培訓的合格站點人員將進行功效和安全性評估。執行MADRS、CGI-I和CGI-C的獨立站點評定者將不同於評估生命徵象、不良事件、ECG結果、MOAA/S、CADSS和C-SSRS的評定者。MADRS、CGI-I和CGI-C的獨立站點評定者不得訪問或審查參與者的安全性記錄，因此不得為參與者提供臨床護理。參與者的臨床護理將由研究中心的非MADRS、CGI-I和CGI-C評定者的研究者或代表進行。
只要有可能，應盡一切努力在每個站點使用MADRS、CGI-S和CGI-I的相同獨立評定者來評估整個研究過程中的同一參與者。如果不可能，則應根據需要對適當的先前評估進行審查並與先前的評定者進行溝通。量表或訪談中之任何臨床相關安全性發現必須與研究者溝通。
在研究期間，研究者和獨立站點評定者的角色（包括他們的後備人員）在參與站點中不可互換。 蒙哥馬利阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（ MADRS ）西格瑪公司（ SIGMA ）版本
蒙哥馬利阿斯伯格憂鬱障礙評定量表（MADRS，西格瑪公司（SIGMA）版本）係臨床醫生評定的量表，設計用於測量憂鬱障礙嚴重程度並檢測由抗憂鬱治療引起的變化：該測試由10個項目組成，每個項目從0（項目不存在或正常）至6（症狀為重度或持續存在）進行評分，總得分可能為60。得分越高代表病症越嚴重。MADRS評估明顯的傷心、報告的傷心、內心緊張、睡眠、食慾、注意力、倦怠、興趣水平、悲觀想法和自殺想法（Khan A, Khan SR, Shankles EB,等人(2002) Relative sensitivity of the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the Hamilton Depression rating scale and the Clinical Global Impressions rating scale in antidepressant clinical trials[蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表、漢密爾頓憂鬱評定量表和臨床整體印象評定量表在抗憂鬱藥物臨床試驗中的相對敏感度]. Int Clin Psychopharmacol [國際臨床精神藥理學] 第281-5頁）。該測試展現出高評定者間可靠性。在本研究中，將使用以下回憶期：針對主要終點的「具有情感正常基線的最近7天」、「在過去的4個小時裡」、「最近7天」和「自上次評估後」。只要有可能，MADRS應由同一評定者執行，以在整個研究過程中評估同一參與者。
MADRS係用於憂鬱障礙登記研究的標準量表。它的執行相對較快，並不主要關注憂鬱障礙的軀體症狀，而是解決核心情緒症狀，如傷心、緊張、倦怠、悲觀想法和自殺想法。MADRS對治療效果隨時間的變化很敏感，被認為是憂鬱症登記量表的黃金標準。 另外的評估 臨床結果評估（ COA ）
在地方或地區當局宣佈的公共衛生緊急情況（即大流行、傳染病或自然災害）期間限制或阻止站點研究就診時，可以遠端收集COA數據。 臨床醫生報告結果（ ClinRO ）
ClinRO將用於確定憂鬱症的診斷，並在篩選時評估和記錄患者的治療史。它們還將用於藉由以下工具測量化合物 (I) 對自殺傾向和疾病嚴重程度的影響： •   M.I.N.I. •   SCID-5 •   MGH-ATRQ •   C-SSRS •   CGI（CGI-S和CGI-I） 簡明國際神經精神病學訪談（ M.I.N.I. ），版本 7.0.2
M.I.N.I.係針對DSM-5和ICD-10中主要精神障礙的簡短結構化臨床訪談。它分為多個診斷模組，包括與每種障礙的標準相對應的篩選問題，使醫生能夠評估是否滿足診斷標準。
完整的M.I.N.I.版本將提供給站點。M.I.N.I. 將由合格人員在篩選時以紙質形式執行。
模組A（重度憂鬱發作）、模組B（自殺傾向）、模組C（躁狂和輕躁症發作）、模組K（精神病性障礙和具有精神病特徵的情感疾患）、模組I（酒精使用障礙）、模組J（物質使用障礙、非酒精）、模組P（反社會人格障礙）和模組Y（邊緣型人格障礙）應用於資格標準中定義的資格目的。應根據需要使用其他模組。訪談結果必須添加到源記錄中以確認資格標準。 DSM-5 （ SCID-5 ）結構化臨床訪談
SCID-5係針對DSM-5障礙的半結構化訪談指南。它由熟悉DSM-5分類和診斷標準的合格人員執行。用於本試驗的版本係SCID-5臨床試驗版本（SCID-5-CT）。它藉由DSM-5診斷過程一步一步地指導臨床醫生，並允許評估是否符合診斷標準。訪談問題與每個相應的DSM-5標準一起提供，這有助於評定每個標準是否存在。SCID-5-CT涵蓋臨床環境中最常見的DSM-5診斷。
SCID-5-CT僅在篩選時執行。 麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（ MGH-ATRQ ）
MGH-ATRQ以逐步程序檢查先前和當前抗憂鬱治療的持續時間和劑量是否充足（Chandler 2010）。在評估抗憂鬱藥的持續時間和劑量時，檢查者必須始終詢問每種治療的依從性。此外，MGH-ATRQ以從0%（完全沒有改善）到100%（完全改善）評估改善程度。
MGH-ATRQ將在篩選時執行。響應「改善低於25%」的治療將被視為失敗的治療。每個參與者在當前和之前的發作中使用的所有治療（失敗和成功）均應列在MGH-ATRQ上，並輸入相應的CRF頁。MGH-ATRQ上列出的以及篩選時正在進行的所有治療也應輸入伴隨藥物CRF頁。 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（ C-SSRS ）
C-SSRS係前瞻性評估自殺意念和自殺行為的問卷。在本研究中，將使用以下回憶期：「一個月/一年」和「自上次評估以來」。 臨床整體印象（ CGI ）
CGI係三項觀察者評定量表，用於衡量精神障礙患者治療研究中症狀的嚴重程度、治療響應和治療功效（Guy (1976) ECDEU assessment manual for psychopharmacology[精神藥理學ECDEU評估手冊] (網際網路)）。CGI提供了臨床醫生確定的總體匯總測量，該測量考慮了所有可用資訊，包括患者病史、社會心理環境、症狀、行為以及症狀對患者功能能力的影響的知識。CGI由熟悉所研究的疾病和可能的治療進展的經驗豐富的臨床醫生進行評估。CGI的評定不考慮臨床醫生是否相信任何臨床變化是否由藥物引起，也不考慮症狀的病因。
出於研究目的，將使用兩個項目：CGI-S（評定疾病嚴重程度）和CGI-I（評定自治療開始後的變化）。對於CGI-S將使用以下回憶期：「在過去的4小時裡」、「最近7天」和「自上次評估以來」。CGI-S和CGI-I將由合格的站點人員以電子/紙質方式執行。 患者報告的結果（ PRO ）
PGIC將評估參與者對化合物 (I) 對其疾病嚴重程度的影響的印象。
參與者拒絕完成PRO測量中的全部或任何部分均應記載在研究數據捕獲系統中，並且不應作為方案偏差捕獲。參與者調查問卷應以參與者最熟悉的語言完成。應給與參與者足夠的空間和時間來完成一或多個PRO測量。應告知參與者，已完成的一或多個測量並未經過研究者/研究人員的審查。 患者對變化的整體印象（ PGIC ）
PGIC量表旨在量化相對於基線的疾病活動度。參與者被要求根據李克特（Likert）量表計算他們當前和以前的健康狀況之間的差異。PGIC由許多點組成，該等點顯示了最佳患者偏好、辨別能力和測試-重測試能力，並針對特定的條件和疾病參數進行了調整。 數位健康技術（選定的國家）
劍橋自動化神經心理學成套測驗（CANTAB）評估（即認知測試和情緒偏離任務）將在站點由供應商提供的預裝了應用程式的平板電腦上執行。測試將在有設備和訓練有素的人員的站點進行。評估將在以下研究就診期間進行：篩選（僅培訓）、第1天給藥前、第2天（給藥後24小時）、第8天、第15天、第22天和第29天。在對參與者執行測試之前，站點人員需要完成供應商提供的培訓。有關詳細資訊，請參閱供應商提供的培訓材料。平板電腦將在研究結束時歸還。
測試組將包括數位符號替換任務（DSST）和情感偏離任務（EBT），並且將大約需要6-7分鐘才能完成。
DSST係認知能力的整體測量，需要多個認知領域才能有效完成。它測量注意力和處理速度 。該任務向參與者展示一系列與數字相關的抽象符號。當螢幕上突出顯示特定數字時，參與者必須使用食指在觸控式螢幕上繪製相應的抽象符號。要求參與者在90秒內完成盡可能多的符號。結果量度包括總正確率、錯誤率和延遲（移動延遲和響應延遲）。
EBT係測量人們是否能夠感知他人面部情緒的評估。參與者被要求觀看在不同強度的快樂和悲傷情緒之間變化的人臉圖像。然後，他們指出他們是否認為螢幕上顯示的臉係快樂的還係悲傷的。許多臉可能顯得模棱兩可，這意味著參與者應該選擇他們認為螢幕上顯示的情緒。該任務大約需要四分鐘完成，並且自始至終都遵循一致的格式；在螢幕上非常簡短地呈現一張臉，然後係帶有「悲傷」或「快樂」按鈕的螢幕，可用於響應選擇。不會對響應決定提供回饋。EBT的關鍵結果量度係偏離點-與替代情緒相比，選擇快樂的試驗比例，調整到0到15的範圍。這用於確定參與者在面部情緒感知（快樂或悲傷）中感知偏離的程度和方向。此外，還可以使用延遲測量和每種情緒被選擇次數的測量。 藥物動力學
將在-1小時、0小時（治療）、0.17小時、0.33小時、0.5小時、0.75小時、1小時、1.5小時、2小時、4小時和24小時時間點收集藥物動力學（PK）樣本。化合物 (I) 的血漿濃度將藉由經驗證的LC-MS/MS方法測定。血漿中化合物 (I) 的定量下限（LLOQ）被認為是0.1 ng/mL。低於LLOQ的濃度將被報告為「零」，並且缺失的數據將在生物分析數據報告中按原樣標記。從接受安慰劑治療的參與者收集的樣本將不會被測量。將用Phoenix WinNonlin（版本8或更高版本）使用實際記錄的採樣時間和一或多種非間室方法確定化合物 (I) 的以下PK參數：主要PK參數：AUClast、Tmax和Cmax；次要PK參數：如果數據允許，將估計另外的PK參數，例如T1/2、從時間零到無窮大的曲線下面積（AUCinf）、AUC0-t（如果需要，在PK分析期間定義時間範圍）、CL/F、Vz/F（數據不限）。線性梯形法則將用於AUC計算。用於潛在確定T1/2的對終末消除期的迴歸分析將包括Cmax之後的至少3個數據點。如果終末期的迴歸分析的R 2值小於0.75，則不會報告PK參數的值，這取決於終末消除期的估計（例如 CL/F、Vz/F、AUCinf）。 生物標誌物
基因研究的目的可為為了更好地瞭解化合物 (I) 的安全性和功效，或者更多地瞭解人疾病，或者幫助開發檢測、監測和治療疾病的方法。非臨床資訊表明化合物 (I) 主要藉由多晶型酶CY2D6的氧化代謝消除。CYP2D6基因型狀態支持在給定劑量下對PK及其的潛在變異性的理解。CYP2D6基因型的知識可用於更好地理解暴露-響應分析。將來，可能會根據CYP2D6基因型狀態選擇或排除患者。將從同意的患者收集血液樣本以評估CYP2D6和其他多態性。 其他評估
注射部位的局部耐受性將藉由研究者或代表對以下參數的臨床評估來評估：紅斑/發紅、硬結/腫脹、出血斑/挫傷、疼痛。將目視評估紅斑、硬結和出血斑的存在。如果任何異常的尺寸超過2.5 cm，則還必須測量病變的準確尺寸。病變尺寸將被估計並記錄為最適合的橢圓體形式的最大直徑。病變將按如下所述進行分級並記錄在eCRF中：輕度病變：2.5-5 cm，中度病變：5.1-10 cm，重度病變：＞ 10 cm。 不良事件
不良事件（AE）係在提供參加該研究的書面知情同意書後，臨床研究參與者中任何不幸的醫學事件（例如，任何不利和非預期的徵兆[包括異常的實驗室發現]、症狀或疾病）。因此，AE可能或可能不在時間上或因果關係中與藥物（研究）產品的使用相關聯。在研究期間的每次就診中，必須藉由對參與者的非指示性詢問來尋求AE的發生。當在就診期間或兩次就診之間或藉由體檢發現、實驗室測試發現或其他評估由參與者自願提供不良事件時，也可以檢測到不良事件。
AE必須記錄在與他們相關的體征、症狀或診斷下，附有以下資訊（盡可能）。嚴重程度等級如下：輕度：通常是短暫的，通常不會干擾正常活動；中度：不適程度足以干擾正常活動；重度：妨礙正常活動。
在知情同意書時已經存在的病症應記錄在參與者的病史中。應盡可能使用診斷而非個體潛在體征和症狀來描述不良事件（包括構成AE的實驗室異常）。不良事件監測應在最後一劑研究治療後繼續至少30天。一旦檢測到不良事件，必須追蹤，直到其消退或直到判斷為永久性（例如，在研究結束時繼續），並且必須在每次就診時評估（或者在必要時更頻繁地）嚴重程度的任何變化、與治療它所需的干預措施的疑似關係以及結果。
僅當它們滿足以下標準中之至少一個時，異常實驗室值或測試結果才能構成不良事件：它們引起臨床體征或症狀，它們被認為具有臨床意義，它們需要治療。臨床上重大的異常實驗室值或測試結果必須藉由審查超出正常範圍/臨床上值得注意的範圍的值、自基線或前一次就診的重大變化或者被認為對於患有潛在疾病的參與者來說非典型的值來鑒別。實驗室和其他測試異常的警報範圍包含在表3-5中。 [ 表 3-5] 臨床上值得注意的生命徵象值
變數 標準值 相對於基線的變化
心跳率/脈搏 ≥ 120 bpm；≤ 50 bpm 增加 ≥ 15 bpm 減少 ≥ 15 bpm
收縮壓 ≥ 180 mm Hg；≤ 90 mm Hg 增加 ≥ 20 mm Hg 減少 ≥ 20 mm Hg
舒張壓 ≥ 105 mm Hg；≤ 50 mm Hg 增加 ≥ 15 mm Hg 減少 ≥ 15 mm Hg
bpm = 搏動次數/分鐘
解離意味著自身內部或自身與環境之間缺乏聯繫。它與「精神病」不同，「精神病」意味著固定的錯誤信念（妄想）或錯誤的感官體驗（幻覺），但可以與做夢的正常認知過程進行比較，在夢中，一個人與自己的身體和現實世界脫節。幻覺記憶和似曾相識係典型的解離體驗。解離的兩種主要形式係去人格化和失現實感。在去人格化中，人們感到與自己脫節，而在失現實感中，人們感到與世界脫節。這種體驗通常被描述為一種不真實感，就好像在自己和自己對世界的體驗之間隔著一層膜。解離與幻覺不同，因為不存在錯誤的感官體驗（例如，聽到不存在的聲音）。相反，正常的感官體驗的發生就好像它們不完全正常，就好像觀察者和所經歷的物體之間存在某種脫節。在極端情況下，去人格化可能涉及一種感覺，即一個人的自我不是一個人的自我，或者也許可以在一個人身上識別出多個自我。解離會影響認知過程。一個人的記憶並不是虛假的，但它們被記得就好像不知何故不完全真實。在嚴重的情況下，實際事件可能會被遺忘。
失憶症意味著記憶喪失。解離型失憶症係指由於解離而無法記住事物，即由於自我與世界之間缺乏聯繫的感覺。所有其他類型的失憶症都發生在沒有解離的環境中。在評估解離型AE或關注的認知AE（例如失憶症或鎮靜）時，參與者和研究者將在原始文件中以書面形式詳細描述該等特別關注的AE。報告的術語對於參與者的經歷應盡可能具體。研究者將仔細記錄此類AE的發生和消退時間。自事件開始後的前4小時內，應更頻繁地每小時執行安全性量表。
為了確保參與者安全性並且增強確定研究藥物的肝毒性潛力的可靠性，必須遵循用於鑒定、監測和評價肝臟事件的標準化過程。肝臟化學測試（即ALT、AST、TBL、PT/INR、ALP和G-GT）用於確認潛在的肝毒性。
一旦參與者暴露於研究治療，應在研究期間評估以下兩類異常腎臟實驗室警報值：與正常水合狀態下的基線相比，血清肌酸酐增加 ≥ 25%；以下任何一項：尿蛋白-肌酸酐比（PCR）≥ 1 g/g或 ≥ 100 mg/mmol，或新發試紙蛋白尿 ≥ 3+，或新發試紙血尿 ≥ 3+（排除月經、尿路感染（UTI）、劇烈運動或外傷後）。異常腎臟事件結果必須在第一次評估後24-48小時內得到確認。
無
[ 圖 1]描繪了實例3中描述的研究方案中的週期。
[ 圖 2]顯示了化合物 (I) 在藉由皮下注射媒劑（陰性對照）、化合物 (I)（1、3、10和30 mg/kg）或氯胺酮（1、3、10和30 mg/kg，陽性對照）治療的大鼠中氟派醇誘導的僵住症中的逆轉活性。數據表示為平均值 ± SEM（N = 10）。數據藉由單因素變異數分析（One-Way ANOVA）進行分析。*與氟派醇（hal）+ 媒劑相比，p ＜ 0.05。
[ 圖 3]顯示了藉由皮下注射媒劑（陰性對照）、化合物 (I)（1、3、10和30 mg/kg）或氯胺酮（1、3、10和30 mg/kg，陽性對照）治療後的大鼠運動活性。
[ 圖 4]顯示了使用定量腦波圖（qEEG）的氯胺酮和化合物 (I) 對大鼠運動活性的影響。在該測試中，藉由皮下注射媒劑（陰性對照）或化合物 (I)（0.1、0.3和1 mg/kg）來治療大鼠。數據表示為平均值 ± SEM（N = 10）。數據藉由單因素變異數分析進行分析。
無

Claims (65)

  1. 一種治療有需要的受試者，例如患者的憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 一種治療有需要的受試者，例如患者的憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  3. 一種減輕患有憂鬱障礙的受試者，例如患者的至少一種憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  4. 一種治療有需要的受試者，例如患者的重度憂鬱障礙的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該重度憂鬱障礙係急性的。
  6. 一種治療有需要的受試者，例如患者的重度憂鬱障礙的方法，其中該受試者，例如患者符合基於DSM-5結構化臨床訪談（SCID-5）的MDD DSM-5標準，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  7. 一種治療有需要的受試者，例如患者的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  8. 一種治療有需要的受試者，例如患者重度憂鬱障礙的憂鬱症狀的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種治療有需要的受試者，例如患者的重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  10. 一種預防有需要的受試者，例如患者的重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種治療有需要的受試者，例如患者的復發性重度憂鬱障礙和當前重度憂鬱發作的方法，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項9至11中任一項所述之方法，其中該重度憂鬱發作持續至少4週，例如，至少6週，例如，至少8週。
  13. 一種治療有需要的受試者，例如患者的重度憂鬱障礙的方法，其中該受試者，例如患者對其中至少一種抗憂鬱治療用於治療當前重度憂鬱發作的至少兩種抗憂鬱治療沒有響應，該方法包括向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該至少兩種抗憂鬱治療係兩種不同的抗憂鬱治療。
  15. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該治療進一步包括向該受試者，例如患者投與一或多種另外的治療劑。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該治療進一步包括向該受試者，例如患者投與一或多種藥理學標準護理治療。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者係治療抵抗性的。
  18. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者係部分抵抗性的。
  19. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者未能對至少一種抗憂鬱治療產生足夠響應。
  20. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者未能對至少兩種抗憂鬱治療產生足夠響應。
  21. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者處於自殺風險中。
  22. 如請求項15至21中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑或標準護理治療包括抗憂鬱藥、抗精神病藥、情緒穩定劑、苯二氮平類藥物或其組合。
  23. 如請求項15至22中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前已經接受穩定劑量的該一或多種另外的治療劑或標準護理治療至少4週。
  24. 如請求項15至23中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前已經接受穩定劑量的該一或多種另外的治療劑或標準護理治療至少6週。
  25. 如請求項15至24中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑或標準護理治療係一或多種另外的抗憂鬱藥。
  26. 如請求項15至25中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑或標準護理治療中之至少一種係口服抗憂鬱藥。
  27. 如請求項22至26中任一項所述之方法，其中該抗精神病藥或情緒穩定劑選自由以下組成之群組：鋰例如碳酸鋰、丙戊酸、拉莫三𠯤、奧氮平、阿立哌唑和利培酮。
  28. 一種治療有需要的成年患者的治療抵抗性憂鬱症的方法，該方法包括與至少一種口服抗憂鬱藥聯合地向該受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I)， 或其藥學上可接受的鹽。
  29. 如請求項13至28中任一項所述之方法，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗憂鬱藥（TCA）、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（例如安非他酮）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（包括單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA））、或多模式抗憂鬱藥。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該抗憂鬱藥選自由以下組成之群組：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多慮平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、維拉佐酮和沃替西汀。
  31. 如請求項15至30中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者在用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽治療後繼續用該一或多種另外的治療劑或標準護理治療進行治療。
  32. 如前述請求項中任一項所述之方法，該方法進一步包括以下步驟： (a)   確定或已經確定該受試者，例如患者的基線MADRS得分；以及 (b)   向所述受試者，例如患者皮下投與治療有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中相對於測量的基線MADRS得分，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量使該MADRS得分改善約至少至少約30%，例如至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者，例如患者的MADRS總得分。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該受試者，例如患者在步驟 (b) 之後被定期評估以確定相對有效性，其中該評估包括測量該受試者，例如患者的MADRS得分。
  34. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以0.1 mg和15 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  35. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以0.1 mg和1 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  36. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以0.3 mg和1 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  37. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以0.5 mg和1 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  38. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以1 mg和5 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  39. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以1 mg和10 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  40. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以1 mg和15 mg之間的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  41. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  42. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以1 mg、4 mg或10 mg的劑量投與，其中給藥量係指化合物 (I) 的游離鹼。
  43. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次投與給該受試者，例如患者。
  44. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次投與給該受試者，例如患者。
  45. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每兩週一次投與給該受試者，例如患者。
  46. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每三週一次投與給該受試者，例如患者。
  47. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽a) 每月一次投與該受試者，例如患者；或b) 每六週一次投與給該受試者，例如患者。
  48. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中用化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的治療持續至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年或約2年。
  49. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該憂鬱障礙選自重度憂鬱障礙、治療抵抗性憂鬱症、重度憂鬱障礙中的自殺傾向、具有自殺意念的重度憂鬱障礙、具有自殺意念和自殺意圖的重度憂鬱障礙、具有自殺行為的重度憂鬱障礙、重度憂鬱障礙中的自我傷害和季節性情感障礙。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該憂鬱障礙係重度憂鬱障礙。
  51. 如請求項50所述之方法，其中該重度憂鬱障礙係急性的。
  52. 如請求項49所述之方法，其中該憂鬱障礙係治療抵抗性憂鬱症。
  53. 如請求項52所述之方法，其中該治療抵抗性憂鬱症包括部分抵抗。
  54. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中在選自由以下組成之群組的多種憂鬱評估工具中之一種中，得分與基線相比改善：蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表（MADRS）、簡明國際神經精神病學訪談（M.I.N.I.）例如7.0.2版、麻省總醫院抗憂鬱治療響應問卷（MGH-ATRQ）、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）和臨床整體印象（CGI）。
  55. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者在投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前具有至少約20、至少約21、至少約22、至少約23或至少約24的MADRS得分。
  56. 如前述請求項中任一項所述之方法，其進一步包括以下步驟：確定或已經確定與基線評估相比，在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，例如在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天的MADRS總得分，從而評估治療的功效，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者，例如患者的MADRS總得分。
  57. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有降低的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天具有降低的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者，例如患者的MADRS總得分。
  58. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中其中與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後，MADRS總得分改善超過約30%，例如超過約35%、超過約40%、超過約45%、超過約50%，例如，與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天的MADRS總得分改善超過約30%，例如，超過約35%、超過約40%、超過約45%、超過約50%，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者，例如患者的MADRS總得分。
  59. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後具有小於12的MADRS總得分，例如，與基線評估相比，該受試者，例如患者在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽後約24小時、約7天、約14天、約21天和/或約28天具有小於12的MADRS總得分，其中基線係在皮下投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之前該受試者，例如患者的MADRS總得分。
  60. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在上臂或腹部區域皮下投與。
  61. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為皮下注射投與。
  62. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單次皮下注射投與。
  63. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為游離鹼投與。
  64. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽被配製用於從皮下注射裝置遞送。
  65. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽被配製用於作為單次皮下注射從皮下注射裝置遞送。
TW112120594A 2022-06-02 2023-06-01 Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量 TW202402271A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263365749P 2022-06-02 2022-06-02
US63/365,749 2022-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202402271A true TW202402271A (zh) 2024-01-16

Family

ID=87036816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112120594A TW202402271A (zh) 2022-06-02 2023-06-01 Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202402271A (zh)
WO (1) WO2023233357A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
IL303357A (en) * 2020-12-04 2023-08-01 Novartis Ag Dosing regimen for the NR2B-NMDA RECEPTOR NAM for the treatment of depression

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023233357A1 (en) 2023-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI843711B (zh) 用於治療憂鬱症的艾司氯胺酮（ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ）
US11980596B2 (en) Delivery of esketamine for the treatment of depression
US20240277608A1 (en) Esketamine for the treatment of depression
KR20220137033A (ko) 부작용이 감소된 nmda 길항제
KR20200035035A (ko) 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
CA3153856A1 (en) Intranasal administration of esketamine
US20220168286A1 (en) Treatment of raynaud's disease
US20230270738A1 (en) Methods of treating agitation associated with alzheimer's disease
TW202102219A (zh) 使用氘化右旋美沙芬(dextromethorphan)及奎尼丁(quinidine)治療精神分裂症之負面徵候之方法
TW202402271A (zh) Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量
WO2022118264A1 (en) Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression
AU2021390209A9 (en) Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression
US20240358692A1 (en) Treatment of scleroderma
RU2804834C2 (ru) Применение мавоглуранта при снижении употребления кокаина или при предупреждении рецидива употребления кокаина
US20240358693A1 (en) Methods of treating pain
KR20240024085A (ko) 부작용이 감소된 nmda 수용체 길항제
WO2024196949A1 (en) Treatment of scleroderma
JP2024540104A (ja) アルツハイマー病に関連する激越を治療する方法
WO2024216061A1 (en) Methods of treating depression and anhedonia
WO2024025955A1 (en) Treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia (cias) with the cns-penetrant sgc stimulator zagociguat in combination with antipsychotics
CA3209781A1 (en) Use of luvadaxistat for the treatment of cognitive impairment
CN116710084A (zh) mGluR5拮抗剂用于治疗安非他命成瘾的用途
EA039995B1 (ru) Применение придопидина для лечения болезни хантингтона