KR20220137033A - 부작용이 감소된 nmda 길항제 - Google Patents

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KR20220137033A
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라즈 메흐라
티모시 휘태커
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실로스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원 개시내용은 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애와 같은 정신 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

부작용이 감소된 NMDA 길항제
본원 개시내용은 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애와 같은 정신 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
우울증은 모든 의학적 장애 중 가장 무력한 질환이며 주요한 공중 보건 문제이다. 이는 인생의 초기에 자주 나타나며 평생 동안 만성적으로 발생할 수 있으며, 심혈관 및 신경계 질환과 같은 다른 의학적 질병의 예후에 악영향을 미칠 수 있다.
항우울제와 인지 행동 치료요법이 우울증을 앓고 있는 일부 개체에게 효과적일 수 있지만 최대 20%는 이러한 중재에 반응하지 않으며 반응한 많은 사람들은 결국 재발한다. 유사하게, 우울증 개체의 추정된 50%는 이용 가능한 임상 중재에 의해 단지 부분적으로(부적절하게) 치료된다. 문헌(Al Harbi, Patient Prefer. Adherence, Vol. 6, pp. 369-388 (2012))을 참조한다. 우울증 완화에 대한 NIMH 연속적 치료 대안(STAR*D) 연구에서, 제1선 항우울제 치료요법으로 치료받은 환자의 대략 절반은 증상이 본래 강도의 적어도 절반으로 감소하였고, 환자의 약 1/3만이 차도를 보였다(참조: Chan 2013). 이들 환자들은 결국 회복할 수 있지만 많은 사람들이 시행착오를 통한 치료요법으로의 접근을 필요로 하고, 많은 사람들은 궁극적으로 시간이 지남에 따라 치료 내성 우울증이 발병된다. 예를 들어, 문헌(Sackheim, J. Clin. Psychiatry, Vol. 62, Suppl. 16, pp. 10-17 (2001))을 참조한다. 이것은 자살 생각 및 자살경향성과 같은 훨씬 더 심각한 병태로 이어질 수 있다. 자살은 잠재적으로 예방할 수 있는 비극임에도 불구하고 명백하고 현존하며 증가하는 공중 보건 문제로 남아 있다. 자살의 발생률은 진단되지 않았거나 부적절하게 치료받은 정신 장애를 가진 개인에서 특히 높다.
트리사이클릭 항우울제와 모노아민 옥시다제 억제제의 발견 치료는 우울증 치료에 혁신을 일으켰다. 그러나 우울증 치료를 위해 최근에 개발된 약물조차도 완전한 효과를 달성하는 데 몇 주에서 수개월이 걸리며 임의의 안전한 용량에서 모든 대상체에게 효과적이지 않을 수 있다. 예를 들어, 대부분의 항우울제는 우울증 증상에 효과를 갖기 시작하는데 평균 6주가 필요하다. 일부 환자는 항우울제 약물에 전혀 반응하지 않으며 다른 환자에게는 일부 유형만이 증상을 개선하는 것으로 보인다. 그 동안 개체는 계속해서 우울증에 시달리고 자해의 위험이 있으며 개인 및 직업 생활에 부정적인 영향을 경험한다. 예를 들어, 문헌(Burcusa and Iacono, Clin. Psychol. Rev. Vol. 27, No. 8, pp. 959-985 (2007))을 참조한다. 신속하고 지속적인 항우울제 효과를 제공하는 것은 공중 보건에 상당한 영향을 미칠 것이다.
발명의 개요
하나 이상의 구현예의 세부사항은 하기의 기재에 제시된다. 본 발명의 다른 특성, 목적 및 이점은 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 케타민의 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 외상후 스트레스 장애를 이전에 진단을 받은 적이 있고/있거나 현재 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 주요 우울증 장애를 이전에 진단을 받은 적이 있고/있거나 현재 앓고 있다.
약어
N: 관찰 횟수; SD: 표준 편차; Min: 최소; Max: 최대; IN: 비강내.
도 1a-1c는 30 mg 라세미 케타민(도 1a), 75 mg 라세미 케타민 (도 1b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 1c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 1일째 케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 2a-2c는 30 mg 라세미 케타민(도 2a), 75 mg 라세미 케타민 (도 2b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 2c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 4일째 케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 3a-3c는 30 mg 라세미 케타민(도 3a), 75 mg 라세미 케타민 (도 3b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 3c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 8일째 케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 4a-4c는 30 mg 라세미 케타민(도 4a), 75 mg 라세미 케타민 (도 4b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 4c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 1일째 케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 5a-5c는 30 mg 라세미 케타민(도 5a), 75 mg 라세미 케타민 (도 5b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 5c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 4일째 노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 6a-6c는 30 mg 라세미 케타민(도 6a), 75 mg 라세미 케타민 (도 6b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 6c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 8일째 노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 7a-7c는 30 mg 라세미 케타민(도 7a), 75 mg 라세미 케타민 (도 7b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 7c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 1일째 하이드록시노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 8a-8c는 30 mg 라세미 케타민(도 8a), 75 mg 라세미 케타민 (도 8b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 8c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 4일째 하이드록시노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 9a-9c는 30 mg 라세미 케타민(도 9a), 75 mg 라세미 케타민 (도 9b), 또는 90 mg 라세미 케타민 (도 9c)에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 A에서 8일째 하이드록시노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 10a-10c는 라세미 케타민 60 mg IN + 위약 IV 및 케타민 IV 0.3 mg/kg 라세미 케타민 (60 mg In과 등가 용량) + 위약 IN에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 B에서 1일째(도 10a), 4일째 (도 10b), 또는 8일째 (도 10c) 케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 11a-11c는 라세미 케타민 60 mg IN + 위약 IV 및 케타민 IV 0.3 mg/kg 라세미 케타민 (60 mg In과 등가 용량) + 위약 IN에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 B에서 1일째(도 11a), 4일째 (도 11b), 또는 8일째 (도 11c) 노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 12a-12c는 라세미 케타민 60 mg IN + 위약 IV 및 케타민 IV 0.3 mg/kg 라세미 케타민 (60 mg In과 등가 용량) + 위약 IN에 대해 실시예 1에 기재된 연구의 파트 B에서 1일째(도 12a), 4일째 (도 12b), 또는 8일째 (도 12c) 하이드록시노르케타민에 대한 약동학 파라미터를 기재하는 표이다.
도 13a-13b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 MADRS 우울증 스코어를 기재하는 표(도 13a) 및 그래프(도 13b)이다.
도 14a-13b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 CGIS-SI/B 자살 생각 스코어를 기재하는 표(도 14a) 및 그래프(도 14b)이다.
도 15a-13b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한, S-STS 자살경향성 스코어를 기재하는 표(도 15a) 및 그래프(도 15b)이다.
도 16a-16b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 PGIS-SI/B 자살 생각 스코어를 기재하는 표(도 16a) 및 그래프(도 16b)이다.
도 17은 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 8일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 CGIC-SI/B 자살 생각 스코어를 기재하는 표이다.
도 18은 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한, PGIC-SI/B 스코어를 기재하는 표이다.
도 19a-19b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 MADRS 항목 스코어를 기재하는 표(도 19a) 및 그래프(도 19b)이다.
도 20a-20b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 STS CMCM ("현시점에 자살 위험") 스코어를 기재하는 표(도 20a) 및 그래프(도 20b)이다.
도 21a-21b는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 9일째 대상체 1 및 대상체 2에 대한 STS CMCM ("다음 7일 이내에 자살 위험") 스코어를 기재하는 표(도 21a) 및 그래프(도 21b)이다.
도 22는 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 4일째 투여 전 내지 24시간까지 대상체 1 및 대상체 2에 대한, MOAA/S 경각심/진정 스코어를 기재하는 표이다.
도 23은 연구의 실시예 3에 기재된 1일 내지 4일째 투여 전 내지 24시간까지 대상체 1 및 대상체 2로부터의 CADSS 해리 스코어를 기재하는 표이다.
도 24는 연구의 실시예 3에 기재된 대상체 1에 대한 1일 내지 9일째 및 대상체 2에 대한 1일 내지 4일째 S에 대한 C-SSRS 스코어를 기재하는 표이다.
정의
본원 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에서 명백히 다르게 제공되는 것을 제외하고 본원에 사용된 바와 같은 하기의 용어 각각은 하기에 제시된 의미를 갖는다. 추가의 정의는 본원 전반에 걸쳐 제시된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원 개시내용이 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원 개시내용의 목적을 위해 하기의 용어가 정의된다.
단위, 접두사 및 기호는 SI(Systeme International de Unites) 승인 형식으로 표시된다. 수치 범위는 그 범위를 한정하는 수를 포괄한다. 본원에 제공된 표제는 전체로서 명세서를 참조하여 가질 수 있는 본원 개시내용의 다양한 양상의 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에서 정의되는 용어들은 본원 명세서 전체를 참조하여 보다 완전하게 정의된다.
본원에 사용되는 용어 "a", "an" 또는 "the"는 하나 초과의 구성원을 갖는 양상을 포함할 뿐만 아니라, 하나의 구성원을 갖는 양상을 포함한다. 예를 들어, 단수 형태 "a," "an," 및 "the"는 달리 명백하게 언급되지 않는 경우 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 상기 복수의 세포를 포함하고, "제제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 제제 등에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 지정된 특성 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B "(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C"와 같은 문구에 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 하기의 양상 중 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 및 "대략적으로"는 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도가 주어진 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차 정도를 의미한다. 일반적이고 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 10% 이내 또는 5% 이내이다. "약 X"에 대한 언급은 구체적으로 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X를 지적한다. 따라서 "약 X"는 예를 들어 "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면 기재를 지지하기 위한 것으로 의도된다. 특히 주어진 양과 관련하여 용어 "약" 및 "대략적으로"는 주어진 양 자체를 포함하고 기재한다.
"약"이 수치 범위의 시작 부분에 적용되는 경우, 범위의 양쪽 끝 부분에 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. 값 세트의 첫 번째 값에 "약"이 적용되는 경우 해당 세트의 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 5, 10, 또는 15 mg"은 "약 5, 약 10, 또는 약 15 mg"과 동등하다.
"라세미 케타민"은 케타민의 2개의 에난티오머의 1:1 혼합물을 언급한다: (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥사논 및 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥사논.
"등가 용량"은 생물유용성을 기준으로 활성제의 등가 용량을 언급한다. 생물 유용성에 기초한 등가 용량은 활성제의 2개 이상의 용량(예를 들어, 각각 비강내 제형 및 정맥내 제형으로 제형화된 용량)의 약물 흡수 정도 및 속도를 비교함에 의해, 예를 들어, 각각 혈액 이하 면적 또는 혈장 농도-시간 곡선(AUC) 및/또는 최대 농도(Cmax)를 결정함에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 생물유용성에 기초한 등가 용량은 2개의 용량 각각이 서로의 약 80% 내지 약 125% 이내의 AUC 및/또는 Cmax를 나타낼 때 존재한다.
"자살 생각"은 대상체가 예를 들어 하나 이상의 죽고 싶은 소망, 비특이적 능동적 자살 생각, 의도 없는 능동적 생각, 행동할 의도가 있는 능동적 생각, 및 구체적인 계획이나 의도가 있는 능동적 생각 중 하나 이상을 경험하는 정신 장애를 언급한다. 이러한 생각 및/또는 경험의 존재 및 빈도는 콜럼비아 자살 중증도 평가 스케일(Columbia Suicide Severity Rating Scale)과 같은 당업계에 공지된 여러 정신과 시험을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Ghasemi, 등, Health Promot. Perspect., Vol. 5, No. 3, pp. 156-168 (2015))을 참조하고, 이것은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
"자살경향성"은 예를 들어, 자살 시도를 포함하는 자살에 대한 능동적 단계(들)을 취하는 자살 생각을 경험한 대상체를 언급한다. 예를 들어, 문헌(Klonsky, 등, Annu. Rev. Clin. Psychol. Vol. 12, pp. 307-330 (2016))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
대상체의 "치료" 또는 "치료요법"은 역전, 완화, 개선, 억제 또는 질환과 관련된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 늦추는 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 활성제의 투여를 언급한다. 일부 구현예에서, "치료"는 장애의 하나 이상의 증상의 감소 및/또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도의 감소를 포함하는 특정 장애의 해소를 포함한다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에 치료학적 제제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)에 의한 경구, 정맥내, 비강내, 근육내, 피하, 복막내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함할 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
"대상체"는 임의의 사람 또는 비-사람 동물을 포함한다. "비-사람 동물"이라는 용어는 비-사람 영장류, 양, 개와 같은 척추동물 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
치료학적 제제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료요법과 조합하여 사용할 때 장애 증상의 중증도 감소, 장애 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간 증가, 장애로 인한 결함 또는 장애 개선에 의해 입증된 바와 같이 정신 장애의 발병을 늦추거나 장애의 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 장애 퇴행을 촉진하는 하나 이상의 추가 치료요법의 능력은 임상 시험 중 사람 대상체, 사람에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서와 같이 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법을 사용하거나, 시험관 내 검정에서 제제의 활성을 검정함에 의해 평가할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 치료 효과의 척도는 치료 효과의 실질적인 중요성에 기초하여 "임상적으로 의미 있는" 것이다. 예를 들어, 치료 효과가 대상체에게 실제로 실제적이고, 감지할 수 있고/있거나 현저한 영향을 미치는지의 여부(예를 들어, 임상적으로 유의적인 효과의 부재는 대상체에서의 차이가 본원에 제공된 바와 같은 치료의 투여 전 및 후에서와 같이 유사한 것으로 고려될 수 있기에 충분히 작은 경우 일어난다). 당업자는 특정 효과가 "임상적으로 유의적인" 것인지의 여부를 인지한다. 예를 들어, 중증 우울증 및/또는 자살경향성을 나타내는 기준선 스코어(본원에 기재된 임의의 스케일 사용) 및 중증 우울증 및/또는 자살경향성의 완화를 나타내는 치료 후 스코어를 갖는 대상체는 임상적으로 유의적인 효과이다.
본원에 사용된 바와 같이, "AUC0-t"는 시간 = 0부터 마지막 측정가능한 농도가 발생하는 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적을 지칭한다. 일부 구현예에서, 마지막 측정가능한 농도는 t = 32 시간(예를 들어, AUC0-t = AUC0-32)에서 발생한다.
"반응하지 않는" 대상체는 목적하는 결과에 대해 임상적으로 유의적인 변화를 제공하지 않는 하나 이상의 요법으로 치료를 받았거나 현재 치료 중인 대상체를 나타낸다(예를 들어, 반응하지 않는 대상체는 특정 치료에 불응성인 환자를 포함한다). 예를 들어, 대상체는 치료요법에 반응하여 측정 가능한 변화를 나타내지 않을 수 있다. 예를 들어, 비-반응 대상체는 우울증 스케일 점수에서 양성 변화를 나타낼 수 있지만 그 변화는 임상적으로 유의적이지 않다.
본원에 사용된 바와 같이, 참조 스코어와 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한" 정신과 평가 또는 부작용 프로필 시험 스코어는 동일한 점수에 상응하고, 당업자는 예를 들어 실험 오류, 일상적인 대상체별 평가 및 일상적인 통계학적 분석으로 인해 소정의 값을 여전히 기재하면서 특정 시험 스코어가 합리적인 정도(예를들어 ±10%)로 다양할 수 있음을 이해한다.
"약제학적으로 허용되는" 문구는 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유류와 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 지적한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 세포, 유기체 또는 대상체에 활성제의 투여를 보조하는 물질을 언급한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본원 개시내용의 조성물에 포함될 수 있고 대상체에 대해 유의적인 유해한 독성학적 효과를 유발하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거, 일반 슈크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 향제 및 색소, 리포좀, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 제형에 안정성, 멸균성 및 등장성을 제공하기 위한 물질(예를 들어, 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트제 및 완충제), 미생물의 작용을 예방하기 위한 물질(예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 항미생물제 및 항진균제) 또는 식용 향미 등을 제형에 제공하기 위한 물질일 수 있다. 일부 경우에, 담체는 표적 세포 또는 조직으로의 소분자 약물 또는 항체의 전달을 촉진하는 제제이다. 당업자는 다른 약제학적 담체가 본원 개시내용에 유용하다는 것을 인지할 것이다.
본원에 기재된 방법에 사용된 바와 같이, 용어 "감소시키는"은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 개시하기 전에 취한 대상체에서 동일한 파라미터의 기준선 측정(또는 측정)에 비해 지적된 파라미터의 감소를 지칭하거나, 동일한 파라미터의 기준선 측정(또는 측정)에 비해 지적된 파라미터의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 동일한 파라미터는 건강한 대상체(예를 들어, 본원에 기재된 정신 장애를 갖지 않는 대상체)에서 측정된다. 일부 구현예에서, 동일한 파라미터는 또 다른 치료 방식(예를 들어, 본원에 기재된 정신 장애에 대한 표준 치료)에 대하여 측정된다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "증가시키는"은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 개시하기 전에 취한 대상체에서 동일한 파라미터의 기준선 측정(또는 측정)에 대해 지적된 파라미터의 증가를 지칭하거나, 동일한 파라미터의 기준선 측정(또는 측정)에 대해 지적된 파라미터의 증가를 지칭한다. 일부 구현예에서, 동일한 파라미터는 건강한 대상체(예를 들어, 본원에 기재된 정신 장애를 갖지 않는 대상체)에서 측정된다. 일부 구현예에서, 동일한 파라미터는 또 다른 치료 방식(예를 들어, 본원에 기재된 정신 장애에 대한 표준 치료)에 대하여 측정된다.
"상승작용" 또는 "상승작용적"이라는 용어는 본원에서 조합 치료요법의 2가지 치료학적 제제의 조합 효과가 단독으로 투여될 때 각 제제의 효과의 합보다 더 크다는 것을 의미하기 위해 사용된다. "상승작용적 양" 또는 "상승작용적 유효량"은 "상승작용적"이 본원에 정의된 바와 같이 상승작용적 효과를 유도하는 2개의 조합 파트너의 조합의 양이다. 2개 조합 파트너 사이의 상승작용적 상호작용을 결정하고, 상기 효과에 대한 최적 범위와 상기 효과에 대한 각각의 성분의 절대 용량 범위는 서로 다른 w/w(중량당 중량) 비율 범위 및 용량에 대한 조합 파트너를 치료가 필요한 대상체에 투여함에 의해 결정적으로 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서 상승작용의 관찰은 사람 및 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있고, 시험관내 모델 또는 생체내 모델은 상승작용 효과를 측정하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 존재한다. 예시적인 상승작용적 효과는 치료학적 효능 증진, 동일하거나 증가된 효능 수준에서 용량 감소, 약물 내성 발달 감소 또는 지연, 동시 증진 또는 동일한 치료학적 작용(예를 들어, 치료학적 제제 중 적어도 하나와 동일한 치료학적 효과) 및 치료학적 제제 중 적어도 하나의 원치 않는 약물 효과(예를 들어, 부작용 및 부반응)의 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 2개 치료학적 제제의 상승작용적 비율은 예를 들어, 우울증의 당업계에 인정된 생체내 모델(예를 들어, 동물 모델) (예를 들어, 절망 기반, 보상 기반, 또는 불안 기반 마우스 모델)에서 상승작용적 효과를 결정함에 의해 동정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 지적되지 않는 경우 인용된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우 이의 분수(예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 지적되지 않는 경우, 본원 개시내용에서 케타민의 양에 대한 임의의 언급은 케타민의 유리 당량을 기준으로 한다. 예를 들어, 케타민 30 mg은 유리 형태의 케타민 30 mg 또는 케타민의 염 형태(예를 들어, 케타민 히드로클로라이드)의 등가량을 언급한다.
본원 개시내용의 다양한 양상은 본원에서 추가로 상세히 기재된다.
서론
우울증은 우울한 기분과 활동에 대한 관심이나 즐거움이 현저히 감소된 것을 특징으로 한다. 다른 증상으로는 상당한 체중 감소 또는 체중 증가, 식욕 감소 또는 증가, 불면증 또는 과수면, 정신 운동성 초조 또는 지체, 피로 또는 에너지 상실, 무가치감 또는 과도하거나 부적절한 죄책감, 사고 또는 집중 능력 감소 또는 우유부단함, 반복되는 죽음에 대한 생각, 자살 생각 또는 자살 시도를 포함할 수 있다. 문헌(Kennedy, Dialogues Clin. Neurosci., Vol. 10, No. 3, pp. 271-277 (2008))을 참조한다. 다양한 신체 증상도 나타날 수 있다. 우울한 감정은 흔하지만 우울증 장애는 증상이 역치에 도달하고 최소 2주 동안 지속되는 경우에만 진단된다. 우울증은 경증에서 매우 중증까지 중증도가 다양할 수 있다. 흔히 대부분 에피소드이지만 재발하거나 만성일 수 있다. 처음에 단일 주요 우울증 에피소드를 겪은 사람들의 50% 초과는 결국 또 다른 에피소드로 발달한다. 불행하게도, 우울증에 대한 현재의 약리학적 개입은 완전한 치료학적 효과를 성취하는 데 몇 주에서 수개월이 걸리고, 많은 대상체가 이러한 치료요법에 내성을 갖거나 내성이 될 것이다. 예를 들어, 문헌(Kupfer, Dialogues Clin. Neurosci., Vol. 7, No. 3, pp. 191-205 (2005))을 참조한다.
케타민은 사람과 동물 둘 다에서 정맥 주사, 단기 작용 마취제로서 사용되었다. 진통제 외에도 케타민은 "해리성 마취" 상태를 생성하고 이러한 효과를 유도하기 위해 오락용으로도 사용된다. 예를 들어, 문헌(Li 및 Vlisides, Front. Hum. Neurosci., Vol. 10, Article 612, pp. 1-15 (2016); 및 Spravato® ((S)-ketamine) Package Insert dated February 11, 2020; www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/211243s003lbl.pdf)을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
저용량에서 케타민은 약한 진정과 행복감을 생성하는 반면, 보다 높은 용량에서 개체는 펜시클리딘 하이드로클로라이드(PCP)와 유사한 해리 효과를 경험한다. 케타민의 다른 신체 효과는 현기증, 균형 장애, 메스꺼움, 구토, 발한, 떨림, 근긴장 이상 운동, 호흡 억제 및 수면 무호흡을 포함한다. 문헌(Zanos, 등, Pharmacol. Rev., Vol. 70, No. 3, pp. 621-660 (2018))을 참조한다. 케타민 투여 후 가장 흔히 관찰되는 부작용은 부유 감각, 생생한 꿈, 환각, 긴장과다 및 섬망과 같은 정신적 출현 현상으로 나타난다. 이들 효과는 투여 후 최대 24시간 동안 계속될 수 있다. 문헌(Perumal, 등, J. Res. Pharm. Pract., Vol. 4, No. 2, pp. 89-93 (2015))을 참조한다.
투여 후, 케타민은 탈메틸화되어 노르케타민을 형성하고, 케타민 및 노르케타민 둘 다는 하이드록실화되어 하이드록시페닐케타민, 6-하이드록시케타민, 하이드록시페닐노르케타민 및 6-하이드록시노르케타민(본원에서 하이드록시노르케타민으로도 지칭됨)을 형성할 수 있다. 이들 (라세미) 화합물의 구조는 하기에 나타낸다.
Figure pct00001
이들 대사물 각각은 특유의 수용체 결합 프로필 및 약리학적 활성을 갖는다. 예를 들어, 문헌(Zanos, 등, Pharmacol. Rev., Vol. 70, No. 3, pp. 621-660 (2018))을 참조한다. 예를 들어, 라세미 케타민은 약 1.06μM의 Ki로 NMDA 수용체에 결합하고, (S)-노르케타민 및 (R)-노르케타민은 각각 약 2.25μM 및 26.46μM의 Ki를 갖고, (2S,6S)-하이드록시노르케타민 및 (2R,6R)-하이드록시노르케타민은 각각 약 21.19μM 및 100μM 이상의 Ki를 갖는다. 문헌(Moaddel, 등, Eur. J. Pharmacol., Vol. 698, pp. 228-234 (2013))을 참조한다. 케타민과 노르케타민은 둘 다 마취 활성을 갖고, 케타민 또는 노르케타민을 투여받은 대상체는 마취 회복기 동안 증가된 움직임을 나타낸다. 대조적으로, 동일한 용량의 6-하이드록시노르케타민은 마취 또는 운동 활성을 제공하지 않는다. 문헌(Leung and Baillie, J. Med. Chem., Vol. 29, pp. 2396-2399 (1986))을 참조한다. 그러나 케타민과 마찬가지로 6-하이드록시노르케타민은 항우울제 성질을 나타낸다. 문헌(Pham, 등, Biol. Psychiatry, Vol. 84, No. 1, pp. e3-e6 (2018))을 참조한다.
본 출원은 부분적으로, 라세미 케타민의 비강내 투여가 라세미 케타민의 정맥내 투여 또는 (R)- 또는 (S)-케타민(예를 들어, 적어도 약 95% (R)-케타민 또는 적어도 약 95% (S)-케타민)의 비강내 투여에 비해 유리한 성질을 제공한다는 놀라운 발견에 기초한다. 또한, 케타민의 각 에난티오머 및 상응하는 대사물의 상이한 생리학적 및 심리적 효과를 활용하여 다양한 정신 장애에 대해 부정적 부작용이 감소된 치료를 포함하여 유익한 치료를 제공할 수 있다.
제형
일부 구현예는 약 5%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 조성물은 비강내 투여용으로 제형화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 7.5%(w/v) 내지 약 15%(w/v)의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 10.5%, 약 11%, 약 11.5%, 약 12%, 약 12.5%, 약 13%, 약 13.5%, 약 14%, 약 14.5%, 약 15% 또는 이 사이의 값의 수용액을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 7.5%(w/v)의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 15%(w/v)의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 30 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 예를 들어, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 45 mg 내지 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg 또는 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 30 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 60 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 제형은 2회 용량(예를 들어, 비강내 전달 장치의 2회 분무 방출)에 걸쳐 약 30 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총량을 제공한다. 예를 들어, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 제형은 2개 용량에 걸쳐 약 45 mg 내지 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총량을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총량을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 2개 용량에 걸쳐 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg 또는 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총량을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 2개 용량에 걸쳐 약 60 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 2개 용량에 걸쳐 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 2개 용량에 걸쳐 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 예시적인 방부제는 파라벤(예를 들어, 알킬 파라벤), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 프로필렌 글리콜, 4차 암모늄 염(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민은 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.04 mg/mL의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 0.02 mg/mL의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 계면활성제, 항산화제, 완충제 및 흡수 증진제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
예시적인 계면활성제는 이온성, 비이온성 및 양쪽성 표면 활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 트윈, PEG, 소르비탄 에스테르 및 에톡실화된 지방산. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 1% 내지 약 10% 계면활성제(w/v)의 양으로 계면활성제를 포함한다.
예시적인 항산화제는 토코페롤, 부틸 히드록시톨루엔, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 0.001% 내지 약 5%(w/w)의 양으로 항산화제를 포함한다.
예시적인 흡수 증진제는 키토산, 카프로산 염, 및 사이클로펜타데칼락톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 양으로 흡수 증진제를 포함한다.
예시적인 완충제는 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 및 아미노산 기반 완충제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 약 0.1% 내지 약 5%(w/w)의 양으로 완충제를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 물 또는 식염수이다.
일부 구현예에서, 제형은 표 1에 기재된 바와 같다.
[표 1]
Figure pct00002
*케타민 1 mg = 케타민 하이드로클로라이드 1.15 mg
단일 분무당 15 mg에서, 표 1에 기재된 제형은 2회 분무에서 30 mg의 용량, 4회 분무에서 60 mg의 용량 및 6회 분무에서 90 mg의 용량을 제공한다.
일부 구현예에서, 제형은 표 2에 기재된 바와 같다.
[표 2]
Figure pct00003
*케타민 1 mg = 케타민 하이드로클로라이드 1.15 mg
단일 분무당 7.5 mg에서, 표 2에 기재된 제형은 4회 분무에서 30 mg의 용량, 8회 분무에서 60 mg의 용량 및 12회 분무에서 90 mg의 용량을 제공한다.
치료 방법
일부 구현예는 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 정신 장애(예를 들어, 자살 경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증 또는 외상 후 스트레스 장애)를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 정신 장애는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 관찰된 해결에 비해 보다 신속하게 해결된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 대상체의 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 또는 외상후 스트레스 장애는 보다 신속하게 해결된다. 일부 구현예에서, 정신 장애는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 관찰된 해결에 비해 약 1.2x 신속하게 내지 10x 보다 신속하게, 예를 들어, 1.2x, 1.4x, 1.6x, 1.8x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 5.5x, 6x, 6.5x, 7x, 7.5x, 8x, 8.5x, 9x, 9.5x, 10x 보다 신속하게 또는 이들 사이의 임의의 값으로 해결된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 정신 장애는 등가 용량의 (S)-케타민(예를 들어, 비강내 (S)-케타민) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 관찰된 해결에 비해 보다 신속하게 해결된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 대상체의 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 또는 외상후 스트레스 장애는 보다 신속하게 해결된다. 일부 구현예에서, 정신 장애는 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 관찰된 해결에 비해 약 1.2x 보다 신속하게 내지 약 10x 보다 신속하게, 예를 들어, 1.2x, 1.4x, 1.6x, 1.8x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 5.5x, 6x, 6.5x, 7x, 7.5x, 8x, 8.5x, 9x, 9.5x, 10x 보다 신속하게 또는 이들 사이의 임의의 값으로 해결된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 정신 장애 치료에 대한 대상체의 순응도는 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량에 비해 개선된다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, 정신 장애 치료에 대한 대상체의 순응도는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량에 비해 개선된다. 예를 들어, 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울 장애, 치료 내성 우울증 또는 외상 후 스트레스 장애의 치료에 대한 대상체의 순응도가 개선된다.
많은 방법을 사용하여 대상체에서 자살경향성 및/또는 자살 생각을 측정할 수 있다. 비제한적인 예로는 자살경향성 장애(MINI)에 대한 미니 국제 정신 인터뷰 버전(Mini International Psychiatric Interview Version) 7.02 (MINI), 임상 전반적 인상(CGI), 환자 전반적 인상(Patient Global Impression)(PGI), 콜럼비아-자살 중증도 평가 스케일(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)(CSSRS), 몽고메리 아스베르크 우울증 평가(Montgomery-Asberg Depression Rating)(MADRS) 및 쉰한 자살 추적 스케일 임상적으로 유의적인 변화 측정(Sheehan Suicide Tracking Scale Clinically Meaningful Change Measure)(STS-CMCM)을 포함한다. 예를 들어, 문헌(Ghasemi 등, Health Promot. Perspect., Vol. 5, No. 3, pp. 156-168 (2015))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
DSM-5에 대한 자살경향성 장애에 대한 MINI는 MDD의 1차 진단을 확인하고, 현재 자살 생각 및 행동(SI/B)을 평가하고, 동반이환된 신경정신과적 장애를 평가하기 위해 투여될 수 있는 반-구조화된 임상 인터뷰(예를 들어, 스크리닝시)이다. MINI는 자격을 갖추고 훈련을 받은 사람에 의해 시행되는 경우 전체 정신과 접수 시험을 알리고 보완할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Sheehan 등 J. Clin Psychiatry, 1998; 59(suppl 20): 22-33; Sheehan and Giddens (2015). Suicidality: A Roadmap for Assessment and Treatment. (1st ed.). Tampa, FL: Harm Research Press. Nov. 2015(출처: HarmResearch.org) ISBN: 978-0-9969729-0-1; 및 Sheehan and Giddens. (2016). Suicidality Assessment and Documentation for Healthcare Providers: A Brief, Practical Guide. (1st ed.). Tampa, FL: Harm Research Press. April 2016. (출처: HarmResearch.org) ISBN: 978-0-9969729-1-8))을 참조한다.
S-STS CMCM(버전 01/01/19)은 표준 22개 항목 스케일에서 SI/B와 여러 환자 및 임상의가 평가한 항목을 평가하는 임상의 평가 결과 측정이다. 처음 16개 항목은 "전혀 그렇지 않다"(0)에서 "매우 그렇다"(4)까지 범위의 Likert 유형 스케일로 평가되고, 선택 스코어링(즉, 4개의 특정 항목은 상기 항목의 2개에서 최고 스코어를 기준으로 스코어링됨) 항목은 0에서 52까지 범위의 총 스코어를 산출한다. 마지막 6개 항목은 환자가 방문을 놓치고 스케일을 완성할 수 없는 경우에만 사용되고; 상기 놓친 방문이 자살 시도 또는 자살 완료로 인한 것이라면 가능한 최대 스코어는 100이다. CMCM은 또한 5가지 상이한 단일 항목 전반적 평가를 산출한다: 1) 대상체별 자살 시도 가능성; 2) 대상체별 요구되는 치료; 3) 자살 충동, 생각 및 행동의 임상의 전반적 중증도; 4) 상기 시점에서의 자살 위험에 대한 임상의 판단 및 자살경향성에 요구되는 관리 수준; 및 5) 향후 7일 이내에 대상체가 자살 시도를 하거나 자살로 사망할 가능성에 대한 임상의 판단.
일부 구현예에서, 대상체의 S-STS CMCM 총 스코어는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 24시간에 약 15점에서 약 25점으로 감소된다. 일부 구현예에서, S-STS CMCM 총 스코어는 약 15점에서 약 20점으로, 약 17점에서 약 22점으로, 또는 약 20점에서 약 25점으로 감소된다.
CGIS-SI/B 스케일은 자살경향성 특정 증상 중증도의 5개 항목 임상의 평가 척도이다. 임상의는 지정된 회상 기간 동안(예를 들어, 스크리닝 시, 기준선에서, 또는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전) 대상체가 경험한 자살경향성의 가장 심각한 수준을 평가하며, 반응은 1(전혀 자살하지 않음)에서 5(가장 극단적인 자살 중)까지 범위의 5점 리커트(Likert) 유형 스케일로 보고된다. 임상의는 이어서 1(매우 크게 개선됨)에서 5(매우 크게 악화됨) 범위의 5점 리커트 유형 스케일상에서 기준선에서의 이들의 병태와 비교하여 대상체의 자살경향성이 얼마나 변화하였는지 평가할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Meltzer 등 Arch Gen Psychiatry. 2003; 60(1):82-91)을 참조한다.
일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 4 이상이다. 일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 전에 4 이상이다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 4, 5, 6 또는 7, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간 전이다.
일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4로 (예를 들어, 1 내지 4 유닛으로) 감소한다. 일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 3으로 (예를 들어, 1 내지 3 유닛으로) 감소한다. 일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 2로 (예를 들어, 1 내지 2 유닛으로) 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 3 또는 4점만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 3점만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 4점만큼 감소한다.
일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 이상(예를 들어, 3, 4, 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 4 이상(예를 들어, 4 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4만큼, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 2 내지 5(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4만큼, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 적어도 5분 내지 약 24시간 전에서 2, 3, 4 또는 5이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에서 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 2, 3, 4, 5이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 4 시간, 약 1.5 시간 내지 약 5 시간, 약 2 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 10 시간에 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다.
일부 구현예에서, 제1 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1 시간 내지 약 12시간에 결정되고, 제2 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 24시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 4시간 내지 약 8시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 제2 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간 내지 약 24시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 CGIS-SI/B 스코어 및 제2 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후에 등가 시간, 예를 들어 4시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 CGIS-SI/B 스코어 및 제2 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후 상이한 시간, 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 4 시간 및 투여 후 12시간에 결정된다.
PGIS-SI/B는 질병의 일반적인 중증도에 대한 대상체의 관점을 평가하기 위한 5점 대상체 평가 스케일이고, 이는 1(전혀 자살 충동이 아님) 내지 5 (극도로 자살 충동) 범위의 단일 항목 리커트 유형 스케일로 평가된다. PGIS-SI/B 및 PGIC-SI/B 스케일은 다양한 시점에 투여될 수 있다(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전 또는 라세미 케타민의 1회 이상의 투여 후). 예를 들어, 문헌(Mohebbi 등 Eur Psychiatry. 2018; 53:17-22)을 참조한다.
일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 이상이다. 일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 전에 3 이상이다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5 시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4로 (예를 들어, 1 내지 4 유닛으로) 감소한다. 일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 3으로 (예를 들어, 1 내지 3 유닛으로) 감소한다. 일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 2로 (예를 들어, 1 내지 2 유닛으로) 감소한다.
일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 이상(예를 들어, 3, 4, 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 6만큼 감소한다. 일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 4 이상(예를 들어, 4 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4만큼, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 내지 5(예를 들어, 3, 4, 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 4만큼, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 2, 3, 4 또는 5이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에서 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 2, 3, 4, 또는 5이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 4 시간, 약 1.5 시간 내지 약 5 시간, 약 2 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 10 시간에 1, 2, 3 또는 4만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 24시간에 3 또는 4점 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 3점만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 PGIS-SI/B 스코어는 4점만큼 감소한다.
일부 구현예에서, 제1 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1 시간 내지 약 12시간에 결정되고, 제2 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 24시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 4시간 내지 약 8시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 제2 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간 내지 약 24시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 PGIS-SI/B 스코어 및 제2 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후에 등가 시간, 예를 들어 4시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 PGIS-SI/B 스코어 및 제2 PGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후 상이한 시간, 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 4 시간 및 투여 후 12시간에 결정된다.
일부 구현예에서, CSSRS를 사용하여 대상체에서 자살경향성 및/또는 자살 생각을 측정한다. CSSRS는 대상체에서 자살 행동 및 생각 둘 다를 평가할 수 있다. 예를 들어 CSSRS는 자살 시도의 치사율과 빈도, 지속 시간, 통제 가능성, 생각의 이유 및 억제력과 같은 자살 생각의 기타 특성을 평가할 수 있고, 이 모두는 완전한 자살을 유의적으로 예측할 수 있다. 예를 들어, www.med.upenn.edu/cbti/assets/user-content/documents/Columbia-Suicide%20Severity%20Rating%20Scales%20(C-SSRS).pdf)을 참조한다. 일부 구현예에서, CSSRS를 사용하여 대상체에서 자살 생각 및 행동의 개요를 제공할 수 있다.
CSSRS는 자살 생각에 대한 몇 가지 질문을 제공하며, 대상체는 "예" 또는 "아니오"로 대답한다. 그러한 질문은 죽고 싶은 소망; 비특이적 능동적 자살 생각; 행동할 의도 없이 모든 방법(계획이 아님)으로 능동적 자살 생각; 행동할 의도가 있는 능동적 자살 생각; 특별한 계획 없이; 구체적인 계획과 의도를 가진 능동적 자살 생각에 대한 것이다. 추가로, CSSRS는 생각의 강도를 평가하는 데 도움이 되도록 대상체별로 평가되는 특성을 포함한다. 이러한 특성은 빈도에 대한 질문(예를 들어, 1주에 1회 미만, 1주 1회, 1주 2-5회, 매일 또는 거의 매일, 매일 여러 번); 지속 시간(예를 들어, 일시적, 1시간 미만, 1-4시간, 4-8시간, 8시간 초과); 통제 가능성(예를 들어, 용이하게 생각을 통제할 수 있음, 거의 어려움 없이 생각을 통제할 수 있음, 약간 어려움으로 생각을 통제할 수 있음, 많은 어려움으로 생각을 통제할 수 있음, 생각을 통제할 수 없음, 생각을 통제하려고 시도하지 않음); 억제물(예를 들어, 억제물이 자살 시도를 확실히 막았음, 억제물이 관련자를 막았을 가능성이 있음, 불확실한 억제물이 관련자를 막았을 가능성이 높음, 억제물이 관련자를 막지 않았을 가능성이 높음 및 억제물이 확실히 관련자를 막지 못함); 및 생각의 이유(예를 들어, 완전히 주의를 끌기 위해, 대부분 주의를 끌기 위해, 동등하게 주의를 끌기 위해 및 통증을 종료/중단하기 위해, 대부분 통증을 종료/중단하기 위해, 및 통증을 완전히 종료/중단하기 위해)를 포함한다. CSSRS은 또한 자살 행동 및 실제 자살 시도에 관한 질문, 예를 들어, 시도가 있었는지 묻는 것; 자학하기 위해 무엇을 했는지 묻는 것, 및 대상체가 죽을 수 있는 위험한 일을 했는지 묻는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 이상이다. 예를 들어, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 질문에 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 전에 본원에 기재된 CSSRS에 대한 4, 5, 6 또는 7개의 질문에 "예"라고 대답한다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 CSSRS에 대한 3, 4, 5, 6 또는 7개 질문에 대해 "예"라고 대답한다.
일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 7만큼(예를 들어, 1 내지 7 유닛 만큼) 감소한다. 예를 들어, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문에 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, CSSRS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 5만큼 (예를 들어, 1 내지 5 유닛만큼) 감소한다. 일부 구현예에서, CSSRS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 3만큼 (예를 들어, 1 내지 3 유닛만큼) 감소한다.
일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 7만큼 감소한다. 예를 들어, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3, 4, 5, 6 또는 7개 질문에 대해 "예"라고 대답하고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 6 이상(예를 들어, 6 또는 7)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 7만큼, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7만큼 감소한다. 일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 3 내지 5(예를 들어, 3, 4, 또는 5)이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 5만큼, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같은 CSSRS에 대한 3, 4, 5, 6 또는 7개 질문에 대해 "예"라고 대답하고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 5분 내지 약 24시간에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 예를 들어, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간에 CSSRS에 대한 3, 4, 5, 6 또는 7개 질문에 대해 "예"라고 대답하고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 CSSRS에 대한 3, 4, 5, 6 또는 7개 질문에 대해 "예"라고 대답하고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 4 시간, 약 1.5 시간 내지 약 5 시간, 약 2 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 10 시간에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답한다.
일부 구현예에서, 제1 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1 시간 내지 약 12시간에 결정되고, 제2 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 24시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터의 제1 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 4시간 내지 약 8시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 제2 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간 내지 약 8시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 CSSRS 스코어 및 제2 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후에 등가 시간, 예를 들어 4시간에 결정된다. 일부 구현예에서, 제1 CSSRS 스코어 및 제2 CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 후 상이한 시간, 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 4 시간 및 투여 후 12시간에 결정된다.
2개 버전의 CSSRS이 사용될 수 있다: 대상체에서 평생 및 12개월 자살 생각 및 행동을 평가할 수 있는 기준선 버전 및 CSSRS가 대상체에게 마지막으로 투여된 이후 대상체가 가질 수 있는 자살 생각 또는 행동을 평가할 수 있는 "마지막 방문 이후" 버전. 예를 들어, 대상체는 CSSRS의 기준선 버전이 시행된 후에 시도를 한 경우 "마지막 방문 이후" 버전에서 자살 시도에 대한 질문에 "예"로만 응답해야 한다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전에 CSSRS의 기준선 버전을 투여받는다. 예를 들어, CSSRS의 베이스라인 버전은 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6개월에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CSSRS의 기준선 버전은 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 1주, 약 1시간 내지 약 1개월, 약 1시간 내지 약 3개월, 약 3개월 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 1주 내지 약 5개월, 또는 약 1일 내지 약 6개월에 투여된다.
일부 구현예에서, 기준선 이후의 자살 생각의 발생은 기준선 CSSRS 후 CSSRS 투여에서 5개의 자살 생각 하위범주(즉, 죽고 싶음; 비특이적 능동적 자살 생각; 행동할 의도 없이 임의의 방법으로 능동적 자살 생각; 행동할 약간의 의도와 함께 능동적 자살 생각; 및 특정 계획 및 의도와 함께 능동적 자살 생각) 중 적어도 1개에 대해 "예"라고 대답한 것으로서 정의된다. 일부 구현예에서, 기준선 이후의 자살 행동의 발생은 기준선 CSSRS 후 CSSRS 투여에서 4개의 자살 행동 하위범주(즉, 실제 시도, 중단된 시도, 폐지된 시도 및 준비 행위 또는 행동) 중 적어도 1개에 대해 "예"라고 대답한 것으로 정의된다. 일부 구현예에서, 훈련된 평가자는 대상체로부터의 응답에 기초하여 CSSRS를 완료한다.
일부 구현예에서, CSSRS의 마지막 이후 버전은 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, CSSRS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 후. 일부 구현예에서, CSSRS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 약 24시간에 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 2이다. 예를 들어, 대상체는 본원에 기술된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 후 CSSRS에 대한 0, 1 또는 2개의 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CSSRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간이다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 2 내지 약 12시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 4 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간에 CSSRS에 대한 0, 1, 또는 2개 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, CSSRS는 마지막 방문 이후 버전의 CSSRS이다.
일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 5의 CSSRS에 대한 생각의 강도를 갖는다. 예를 들어, 대상체의 생각 의도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 생각 강도는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간이다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 생각 강도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간 후이다. 일부 구현예에서, CSSRS의 마지막 이후 버전은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 투여된다.
일부 구현예에서, CSSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 7만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 CSSRS에 대해 "예"라고 대답한 질문의 수에 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 후에 본원에 기재된 CSSRS에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문에 대해 "예"라고 대답한다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 CSSRS에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 적은 질문(예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 상대적으로)에 대해 "예"라고 대답한다. 일부 구현예에서, CSSRS의 마지막 이후 버전은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 투여된다. 일부 구현예에서, CSSRS의 기준선 버전은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 CSSRS에 대한 보다 낮은 생각의 강도를 갖는다. 예를 들어, 대상체의 생각 강도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 대상체의 생각 강도에 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 25만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 생각 강도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 대상체의 생각 강도에 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 15 내지 약 25, 약 10 내지 약 25, 또는 약 5 내지 약 25만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체의 생각 강도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 생각 강도는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소한다(예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 상대적으로). 일부 구현예에서, CSSRS의 마지막 이후 버전은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 투여된다. 일부 구현예에서, CSSRS의 기준선 버전은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 투여된다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체에서 CSSRS 스코어는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여 받은 대상체 보다 약 1 내지 약 7점이 낮다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체에서 CSSRS 스코어는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여 받은 대상체 보다 신속한 비율로 개선된다. 예를 들어, CSSRS 스코어는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 대상체 보다 신속하게 0.25 점/hr, 0.5 점/hr, 0.75 점/hr, 1 점/hr, 1.25 점/hr, 1.5 점/hr, 1.75 점/hr, 2 점/hr, 2.25 점/hr, 2.5 점/hr, 2.75 점/hr, 3 점/hr, 3.25 점/hr, 3.5 점/hr, 3.75 점/hr, 4 점/hr, 또는 이들 사이의 임의의 값의 비율로 개선된다.
몽고메리-아스버그 우울증 평가 스케일(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)(MADRS)은 대상체에서 우울증 에피소드의 중증도를 측정하는 데 사용할 수 있는 진단 설문지이다. 일부 구현예에서, MADRS는 자살 생각을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, MADRS는 하기에 관한 10개 항목을 포함한다: 1) 겉보기 슬픔(예를 들어, 연설, 표정 및 자세에 반영되는 보통의 일시적인 우울 이상의 낙담, 우울 및 절망을 나타냄); 2) 보고된 슬픔(예를 들어, 외모에 반영되는지 여부에 관계없이 우울한 기분에 대한 보고를 나타내며, 우울함, 낙담 또는 도움을 받을 수 없고 희망이 없는 느낌을 포함할 수 있음); 3) 내적 긴장(예를 들어, 불분명한 불편함, 초조함, 내적 혼란, 공황, 공포 또는 고뇌에 이르는 정신적 긴장의 감정을 나타냄); 4) 감소된 수면(예를 들어, 건강할 때 대상체의 정상적인 패턴과 비교하여 감소된 수면 시간 또는 수면 깊이의 경험을 나타냄); 5) 식욕 감소(예를 들어, 건강할 때와 비교하여 식욕 상실의 느낌을 나타냄); 6) 집중의 어려움(예를 들어, 생각을 수집하는 데 어려움을 겪으면서 무력해지는 집중력 부족을 나타냄); 7) 나태함(예를 들어, 시작하는 데 어려움이 있거나 일상 활동을 시작하고 수행하는 데 느림을 나타냄); 8) 느낄 수 없음(예를 들어, 주변 환경에 대한 관심 감소, 일반적으로 즐거움을 주는 활동에 대한 주관적 경험, 상황이나 사람에 대해 적절한 감정으로 반응하는 능력 감소); 9) 비관적인 생각(예를 들어, 죄책감, 열등감, 자책, 죄, 후회, 파멸에 대한 생각을 나타냄); 및 10) 자살 생각(예를 들어, 삶이 살 가치가 없다는 느낌, 자연사를 환영한다는 느낌, 자살 생각 및 자살 준비). 각각의 항목은 0에서 6까지로 평가되며, 0은 대상체가 항목에 설명된 내용과 전혀 다름을 반영하고, 6은 대상체가 항목에 설명된 내용과 매우 유사함을 반영한다. 예를 들어, 겉보기 슬픔에 대해 0 스코어는 대상체가 어떤 슬픔도 나타내지 않음을 나타낼 수 있는 반면, 6의 스코어는 대상체가 항상 비참해 보이고, 예를 들어, 대상체가 극도로 낙담해 있음을 지적할 수 있다. 또 다른 예로서, 자살 생각의 경우, 0의 스코어는 대상체가 삶을 영위하거나 인생을 있는 그대로 받아들임을 나타낼 수 있고; 2의 스코어는 대상체가 삶에 지치고 일시적인 자살 생각을 가질 수 있음을 지적할 수 있고; 4의 스코어는 대상체가 죽는 것이 더 나을 것이라고 느끼는 것을 나타낼 수 있고(예를 들어, 자살 생각이 일반적이고 자살이 가능한 해결책으로 고려되지만 구체적인 계획이나 의도는 없음); 6의 스코어는 기회가 있을 때 대상체가 자살에 대한 명시적인 계획을 가지고 있음을 지적할 수 있다(예를 들어, 대상체가 자살을 능동적으로 준비하였다). 따라서 각 항목에 대한 각 스코어를 합산한 총 스코어는 0에서 60까지의 스케일로 있다. 일부 구현예에서, 대상체에 대한 약 0 내지 약 6의 MADRS에 대한 총 스코어는 대상체가 우울증과 관련된 증상을 갖지 않음을 반영하고; 약 7 내지 약 9의 스코어는 대상체가 경미한 우울증을 갖고 있음을 반영하고; 약 20 내지 약 34의 스코어는 대상체가 중간 정도의 우울증을 가지고 있음을 반영하고; 약 34 내지 약 60의 스코어는 대상체가 심각한 우울증을 갖고 있음을 반영한다.
일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 10 내지 약 60이다. 예를 들어, 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강 내 투여 전 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 40 내지 약 60, 약 30 내지 약 60, 또는 약 20 내지 약 60. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 또는 약 60이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 전이다.
일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 6이다. 예를 들어, 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 2 내지 약 6, 또는 약 1 내지 약 6. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 10 내지 약 60이고, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 6이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 40 내지 약 60, 약 30 내지 약 60, 또는 약 20 내지 약 60 및 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 2 내지 약 6, 또는 약 1 내지 약 6. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 또는 약 60이고, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24 시간이고, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간 또는 약 45분 내지 약 24시간이다.
일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 60만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 60만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 50 내지 약 60, 약 40 내지 약 60, 약 30 내지 약 60, 약 20 내지 약 60 또는 약 10 내지 약 60만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 총 MADRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소한다(예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 상대적으로). 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 약 20점 내지 약 30점, 예를 들어, 약 20-25점, 약 22-27점 또는 약 25-30점까지 감소한다.
일부 구현예에서, MADRS의 항목 10, 예를 들어, 자살 생각을 사용하여 자살 생각을 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 6만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 6만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 5 내지 6, 4 내지 6, 3 내지 6 또는 2 내지 6만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS에 대한 항목 10의 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소한다(예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 상대적으로).
일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 24시간에 4, 5, 또는 6점만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 4점만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 5점만큼 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 6점만큼 감소한다.
일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전에 MADRS를 투여받는다. 예를 들어, MADRS는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6개월에 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, MADRS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 1주, 약 1시간 내지 약 1개월, 약 1시간 내지 약 3개월, 약 3개월 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 1주 내지 약 5개월, 또는 약 1일 내지 약 6개월에 대상체에게 투여된다.
STS-CMCM은 대상체에서 자살 생각 및 행동에서의 변화를 측정하기 위해 사용될 수 있는 진단적 설문지이다. STS-CMCM은 또한 자살 생각 및 행동에 대한 포괄적인 설명을 제공할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Sheehan 등, Innov. Clin. Neurosci. Vol. 11, No. 9-10, pp. 93-140 (2014))을 참조한다. STS-CMCM은 4개 부분을 포함한다. 제1 부분은 "전혀 그렇지 않다" (0) 내지 "매우 그렇다" (4) 범위에 이르는 0 내지 4의 스케일 상에 자살경향성 현상의 심각성을 평가하는 16개 항목 스케일을 포함할 수 있다. 제2 부분은 다음을 포함하여 평가할 일련의 추가 항목을 대상체에 부여한다: 1) 대상체의 자살 생각 및 행동에서 중요한 악화 또는 완화 인자일 수 있는 일련의 위험 또는 보호 항목; 2) 일련의 11점(0-10) 구분된 시각적 아날로그(DISCAN) 스케일; 및 3) 자살 충동, 생각 및 행동의 전반적 중증도와 관련된 항목 및 대상체가 치료 필요에 대한 자가 평가를 제공하는 기회. DISCAN 스케일은 자살경향성에 대처할 수 있는 능력과 의지, "안전하게 유지"하려는 능력과 의지, 자살경향성이 의도된 정도, 충동적인 정도, 이들의 삶의 질에 영향을 미치는 정도, 및 이들의 직업, 사회 또는 가족 생활을 손상시키는 정도를 평가하는 대상체를 포함할 수 있다. 제3 부분은 임상의가 대상체의 자살 위험에 대한 판단과 대상체의 자살 생각과 행동에 필요한 관리 수준에 대한 판단에 관한 평가를 포함한다. 제3 부분은 스케일의 조기 섹션에서 수집된 모든 정보와 다른 대상체의 추가 정보 및 임상의가 평가를 완료하는 데 필요하다고 생각하는 임의의 추가 프로브 질문에서 수집한 모든 정보를 기반으로 하는 자살경향성에 대한 전반적 평가를 포함할 수 있다. 제4 섹션 부분은 대상체가 후속 약속을 놓치고 가용할 수 없는 경우 임상의에 의해 완료될 수 있고, 이는 스케일의 완료를 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 대상체의 STS-CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 적어도 2만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 STS-CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 STS-CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 STS-CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소한다(예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 상대적으로). 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전에 STS-CMCM을 투여받는다. 예를 들어, STS-CMCM은 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6개월에 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, STS-CMCM은 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 1주, 약 1시간 내지 약 1개월, 약 1시간 내지 약 3개월, 약 3개월 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 1주 내지 약 5개월, 또는 약 1일 내지 약 6개월에 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 대상체가 하나 이상의 추가 요법을 투여받고 있을 때, 대상체는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 없이 하나 이상의 추가 요법의 투여에 비해 임상적으로 유의적인 체중 증가를 경험하지 않는다. 임상적으로 유의적인 체중 증가는 치료 과정 동안에 체질량의 적어도 약 5%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 이들 사이의 임의의 값의 체중 증가를 의미한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 추가 치료요법과 조합되어 투여될 때 하나 이상의 상승작용 효과를 제공한다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료요법의 효능은 단독으로 투여되는 경우 각각의 개별 제제의 효능의 합보다 더 크다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전과 비교하여 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 CSSRS 스코어의 변화는 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전과 비교하여 하나 이상의 추가 치료요법 및 하나 이상의 추가 요법의 투여 후 CSSRS 스코어의 변화 보다 크다. 일부 구현예에서, 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능은 증가된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법의 효능은 증가된다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료요법의 효능이 증가된다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 투여되는 하나 이상의 추가 치료요법의 효능은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 투여 후 관찰된 효능에 비해 증가된다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 하나 이상의 추가 치료요법의 효능은 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 투여 후 관찰된 효능에 비해 증가된다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 하나 이상의 추가 치료요법의 치료학적 효과를 제공하기 위해 요구되는 용량은 단독으로 투여되는 경우 각각의 개별 제제의 용량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 치료학적 효과를 제공하는 데 필요한 하나 이상의 추가 치료요법의 용량은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 용량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 치료학적 효과를 제공하는 데 필요한 하나 이상의 추가 치료요법의 용량은 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 용량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 감소된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법의 용량은 감소된다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료요법의 용량은 감소된다. 예를 들어, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 5% 내지 약 95%, 또는 이의 사이의 임의의 값, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 만큼 감소될 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 추가 치료요법의 용량은 약 5% 내지 약 95%, 또는 이의 사이의 임의의 값, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 만큼 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료요법을 사용한 치료에 내성 개시는 단독으로 투여되는 경우 각각의 개별 제제를 사용한 치료의 내성 개시에 비해 지연된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법을 사용한 치료에 대한 내성 개시는 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 경우 치료의 내성의 개시에 비해 지연된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법을 사용한 치료에 대한 내성 개시는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 경우 치료의 내성의 개시에 비해 지연된다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 하나 이상의 추가 치료요법의 하나 이상의 부작용은 단독으로 투여되는 경우 각각의 개별 제제의 부작용에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 부작용은 감소된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법의 하나 이상의 부작용은 감소된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법의 하나 이상의 부작용은 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량으로 투여한 후 관찰된 하나 이상의 부작용에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법의 하나 이상의 부작용은 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량으로 투여한 후 관찰된 하나 이상의 부작용에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료요법 둘 다의 하나 이상의 부작용은 감소된다. 일부 구현예에서, 부작용의 총수는 감소된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 부작용의 크기는 감소된다. 일부 구현예에서, 부작용의 총수 및 하나 이상의 나머지 부작용의 크기 둘 다는 또한 감소된다.
일부 구현예에서, 케타민의 하나 이상의 부작용은 인지 장애, 운동 장애, 현기증, 메스꺼움, 구토, 발한, 혈압 상승, 궤양성 방광염 또는 간질성 방광염을 포함한다. 일부 구현예에서, 케타민의 하나 이상의 부작용은 인지 장애, 운동 장애, 현기증, 메스꺼움, 구토, 발한, 혈압 상승, 궤양성 방광염 또는 간질성 방광염으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 인지 장애는 정신이상발동 효과, 현기증, 미각이상, 진정, 해리, 행복감, 청력 변화, 시력 변화, 및 환각 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 인지 장애는 정신이상발동 효과, 현기증, 미각이상, 진정, 해리, 행복감, 청력 변화, 시력 변화, 및 환각 중 하나 이상으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 인지 장애는 진정을 포함한다. 일부 구현예에서, 인지 장애는 진정이다. 일부 구현예에서, 운동 장애는 떨림, 균형 문제, 또는 근긴장 이상 운동을 포함한다. 일부 구현예에서, 운동 장애는 떨림, 균형 문제, 및 근긴장 이상 운동 중 하나 이상으로 이루어진다.
많은 방법을 사용하여 케타민 관련 부작용을 평가할 수 있다. 이러한 방법의 비제한적 예는 경각심/진정 스케일(MOAA/S), 보우들 시각 아날로그 스케일(Bowdle Visual Analog Scale(VAS)), 임상의 관리 해리 상태 스케일 (Clinician Administered Dissociative States Scale(CADSS)), 기분 상태 프로필(POMS), 선택 반응 시간 시험, 스턴베르크(Sternberg) 단기 기억 작업 및 비강 자극에 대한 대상체 평가(SRAIIⓒ)(케타민의 비강 내 투여용)의 변형된 관찰자의 평가를 포함한다.
일부 구현예에서, MOAA/S를 사용하여 대상체 내 진정을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Kim 등, Br J Anaesth, Vol. 115, No. 4, pp. 569-577 (2015))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. MOAA/S는 0에서 5까지의 스케일이고, 여기서 0은 환자가 고통스러운 승모근 압박 후 반응이 없음을 나타내고; 1은 대상체가 고통스러운 승모근 압박 후에만 반응함을 나타내고; 2는 환자가 가볍게 찌르거나 흔든 후에만 반응함을 나타내고; 3은 대상체가 이름을 크게 및/또는 반복적으로 호출한 후에만 응답함을 나타내고; 4는 대상체가 정상적인 어조로 말하는 이름에 무기력한 반응을 가짐을 나타내고; 5는 대상체가 정상적인 어조로 말하는 이름에 쉽게 반응함을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 전이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MOAAS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 또는 6이고, 대상체의 MOAA/S는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 적어도 5분 내지 약 24시간 전에서 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에서 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24 시간에서 5 또는 6이고, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간 또는 약 45분 내지 약 24시간에서 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 변화하지 않는다(즉, 증가하거나 감소하지 않는다). 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 5만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 MOAA/S 스코어는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 및/또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여에 비해 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1, 2, 3, 4 또는 5만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간이다(예를 들어, (S)- 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 및/또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여에 상대적으로).
일부 구현예에서, 보우들 시각 아날로그 스케일(VAS)은 대상체에서 환각 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Bowdle, 등 Anesthesiology, Vol. 88, No. 1, pp. 82-88 (1998))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 보우들 VAS는 대상체가 현재 감정을 평가하도록 요구받는 설문지이다. 예를 들어, 설문지는 평가 대상에 대해 하기의 항목을 포함할 수 있다: 1) 내 몸이나 신체 부위가 모양이나 위치가 변하는 것 같았고; 2) 내 주변의 크기, 깊이 또는 모양이 변하는 것 같았고; 3) 시간의 경과가 변경되었고; 4) 나는 비현실적인 느낌을 가졌고; 5) 내 생각을 통제하기가 어려웠고; 6) 색상의 강도가 변화되었고; 7) 소리의 강도가 변화되었고; 8) 나는 실제가 아닌 음성이나 소리를 들었고; 9) 나는 사건, 사물 또는 다른 사람들이 나에게 구체적인 특정 의미를 가지고 있다는 생각을 갖고 있고; 10) 나는 다른 사람들이 나를 반대한다는 의심스러운 생각 또는 믿음을 가졌고; 11) 나는 불안함을 느꼈고; 12) 나는 기분이 좋음을 느꼈고; 13) 나는 졸음을 느꼈다. 각 항목은 대상체가 0에서 100까지 스코어를 매겼고 총 스코어는 최대 1300으로 대상체가 심각한 부작용을 경험했음을 나타낸다. 0의 스코어는 대상체가 항목에 기재된 대로 전혀 느끼지 않았음을 반영하는 반면(즉, 매우 적은 부작용), 100의 스코어는 대상체가 항목 처럼 극도로 느꼈음을 반영한다. 따라서, 개별 및 전체 스코어가 낮을수록 환각 효과가 더 적음을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항목 1, 2, 3, 5, 6, 및 7은 조합되어 유도 변수 "주관적 외부 지각"을 평가한다. 일부 구현예에서, 항목 4, 8, 9, 10, 및 11은 조합되어 유도 변수 "주관적 내부 지각"을 평가한다. 일부 구현예에서, 항목 12 및 13은 개별 VAS 항목으로서 평가한다.
일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 50이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 25 내지 약 75이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 50 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 10, 약 0 내지 약 20, 약 0 내지 약 30, 약 0 내지 약 40, 약 0 내지 약 50, 약 0 내지 약 60, 약 0 내지 약 70, 약 0 내지 약 80, 약 0 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 80 내지 약 100, 약 70 내지 약 100, 약 60 내지 약 100, 약 50 내지 약 100, 약 40 내지 약 100, 약 30 내지 약 100, 약 20 내지 약 100, 또는 약 10 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 5 내지 약 20, 약 15 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 60이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 전에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 50이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 25 내지 약 75이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 50 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 10, 약 0 내지 약 20, 약 0 내지 약 30, 약 0 내지 약 40, 약 0 내지 약 50, 약 0 내지 약 60, 약 0 내지 약 70, 약 0 내지 약 80, 약 0 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 80 내지 약 100, 약 70 내지 약 100, 약 60 내지 약 100, 약 50 내지 약 100, 약 40 내지 약 100, 약 30 내지 약 100, 약 20 내지 약 100, 또는 약 10 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5 내지 약 20, 약 15 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 60이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 50이고, 대상체의 보우들 VAS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 50이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 25 내지 약 75이고, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 25 내지 약 75이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 50 내지 약 100이고, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 50 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 10, 약 0 내지 약 20, 약 0 내지 약 30, 약 0 내지 약 40, 약 0 내지 약 50, 약 0 내지 약 60, 약 0 내지 약 70, 약 0 내지 약 80, 약 0 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 80 내지 약 100, 약 70 내지 약 100, 약 60 내지 약 100, 약 50 내지 약 100, 약 40 내지 약 100, 약 30 내지 약 100, 약 20 내지 약 100, 또는 약 10 내지 약 100이고 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 10, 약 0 내지 약 20, 약 0 내지 약 30, 약 0 내지 약 40, 약 0 내지 약 50, 약 0 내지 약 60, 약 0 내지 약 70, 약 0 내지 약 80, 약 0 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 80 내지 약 100, 약 70 내지 약 100, 약 60 내지 약 100, 약 50 내지 약 100, 약 40 내지 약 100, 약 30 내지 약 100, 약 20 내지 약 100, 또는 약 10 내지 약 100이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 5 내지 약 20시간, 약 15 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 60이고, 대상체의 보우들 VAS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5 내지 약 20, 약 15 내지 약 40, 약 10 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 60이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 전에 측정되고 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 후에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간. 일부 구현예에서, 대상체의 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24 시간에 측정되고, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간 또는 약 45분 내지 약 24시간에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 대상체의 보우들 VAS 스코어에 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 10만큼 변화한다(즉, 증가하거나 감소한다). 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간.
일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10 내지 약 1300만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 및/또는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여 후에 관찰되는 스코어에 비해 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10 내지 약 1300만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 200, 약 10 내지 약 300, 약 10 내지 약 400, 약 10 내지 약 500, 약 10 내지 약 600, 약 10 내지 약 700, 약 10 내지 약 800, 약 10 내지 약 900, 약 10 내지 약 1000, 약 10 내지 약 1100, 약 10 내지 약 1200, 약 1200 내지 약 1300, 약 1100 내지 약 1300, 약 1000 내지 약 1300, 약 900 내지 약 1300, 약 800 내지 약 1300, 약 700 내지 약 1300, 약 600 내지 약 1300, 약 500 내지 약 1300, 약 400 내지 약 1300, 약 300 내지 약 1300, 약 200 내지 약 1300, 또는 약 100 내지 약 1300만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 보우들 VAS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후(또는 (S)- 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 또는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여 후) 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간이다.
일부 구현예에서, 임상의 관리 해리 상태 스케일 (CADSS)을 사용하여 대상체에서 해리 상태를 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Luckenbaugh, 등 J. Affect. Disord., Vol. 159, pp. 56-61 (2014))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. CADSS 평가는 느린 동작의 사물, 사물이 비현실적으로 보이는 것, 일어나고 있는 것과 분리된 느낌, 신체 외부의 경험, 관중 또는 관찰자로서의 느낌, 신체에서 분리된 느낌, 몸이 바뀌었음의 감각, 사람이 움직이지 않음/죽음/기계적으로 보임, 사물이 다르게 보임, 색상의 강도가 감소함, 사물을 마치 터널/광각 렌즈에서 보는 것처럼 보임, 일이 더 오래 걸리고, 일이 빠르게 일어나고, 설명할 수 없는 일이 발생함, 무슨 일이 일어나고 있는지 추적을 하지 못하고, 소리의 강도가 변하고, 안개 속을 들여다보는 것처럼 특별한 선명도가 나타나고, 색상이 더 밝아 보임에 관한 진술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 CADSS는 0(해리 없음)에서 92(극단적인 해리) 범위의 스코어에 대해 0에서 4까지의 대상체가 평가하는 23개의 진술서를 포함한다. 0 스코어는 대상체가 항목에 기재된 대로 전혀 느끼지 않았음을 나타내는 반면 4점은 대상체가 제기된 질문에 최대 수준으로 동의함을 나타낸다. 예를 들어 0은 전혀 반영하지 않고, 1은 약간의 동의를 반영하고, 2는 보통의 동의를 반역하고, 3은 격하게 동의를 반영하고, 4는 표시된 질문에 대한 최대 동의 수준을 반영한다. 따라서 개별 또는 전체 스코어가 낮을수록 해리가 적음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 스케일의 일부는 대상체에 의해 완료된다. 일부 구현예에서, 스케일의 일부는 대상체의 훈련받은 관찰자에 의해 완료된다.
일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 10이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 0 내지 약 6, 약 0 내지 약 7, 약 0 내지 약 8, 약 0 내지 약 9, 약 9 내지 약 10, 약 8 내지 약 10, 약 7 내지 약 10, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 약 3 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 10이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 7 또는 약 4 내지 8이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 전. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스케일 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 전에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 10이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 0 내지 약 6, 약 0 내지 약 7, 약 0 내지 약 8, 약 0 내지 약 9, 약 9 내지 약 10, 약 8 내지 약 10, 약 7 내지 약 10, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 약 3 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 10이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 7 또는 약 4 내지 8이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스케일 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 10이고, 대상체의 CADSS는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 10이다. 예를 들어, 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 0 내지 약 6, 약 0 내지 약 7, 약 0 내지 약 8, 약 0 내지 약 9, 약 9 내지 약 10, 약 8 내지 약 10, 약 7 내지 약 10, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 약 3 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 10이고 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 0 내지 약 5, 약 0 내지 약 6, 약 0 내지 약 7, 약 0 내지 약 8, 약 0 내지 약 9, 약 9 내지 약 10, 약 8 내지 약 10, 약 7 내지 약 10, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 약 3 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 10이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 전 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 8이고, 대상체의 CADSS는 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 8이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 전에 측정되고 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 5분 내지 약 24시간 후에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스케일 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24 시간에 측정되고, 대상체의 CADSS 스케일 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간 또는 약 45분 내지 약 24시간에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 5만큼 변화한다(즉, 증가하거나 감소한다). 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간.
일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 92만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 CADDS 스코어는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 및/또는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여 후에 관찰되는 스코어에 비해 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10 내지 약 92만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 내지 약 90, 약 1 내지 약 80, 약 1 내지 약 70, 약 1 내지 약 60, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 80 내지 약 92, 약 70 내지 약 92, 약 60 내지 약 92, 약 50 내지 약 92, 약 40 내지 약 92, 약 30 내지 약 92, 약 20 내지 약 92, 또는 약 10 내지 약 92 만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADDS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후(또는 (S)- 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 또는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 정맥내 투여 후) 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 측정된다.
일부 구현예에서, 기분 상태의 프로필(POMS) (예를 들어, POMS 2판)을 사용하여 대상체에서 일시적인 감정 및 기분을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Lin, 등 JPA Vol. 32, No. 3, pp. 273-277 (2014))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 기분 상태 프로필은 대상체에서 기분 변화를 모니터링하는 항목을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 기분 상태 스코어의 프로필은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 대상체의 기분 상태의 프로필은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간.
일부 구현예에서, 선택 반응 시간(CRT) 시험을 사용하여 대상체에서 정신 운동 수행을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Hindmarch, 등 Br. J. Clin. Pharmcol., Vol. 49, No. 2, pp. 118-125 (2000))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 선택 반응 시간 시험은 컴퓨터를 사용하여 시행되고, 여기서 대상체에게 숫자 키패드와 동일한 화면이 제공된다. 스크린에서 키가 켜지면 대상체는 별도의 키패드에서 해당 버튼을 누른다. 소정의 시도에 대해 키패드 상의 키에 공간적으로 상응하는 4~8개의 숫자가 있는 사각형이 컴퓨터 스크린에 켜진다. 키 조명의 순서는 무작위일 수 있다. 일부 실시예에서, 키 조명의 순서는 중앙 버튼과 버튼의 자극 세트의 일부인 임의의 버튼 사이에서 교호하는 패턴을 따른다. 일부 구현예에서, 자극 세트 크기는 시험 동안에 4 내지 6에서 8로 진행한다. 대안 선택의 수는 각 사이클의 반응 블록에 따라 증가할 수 있다. CRT 시험은 3개의 결과 변수를 포함할 수 있다: 인지 반응 시간(RRT)은 대상체가 빛을 알아차리는 데 걸리는 시간이고(예를 들어, 자극이 시작된 후 시작 버튼에서 손가락을 떼기까지의 시간); 운동 반응 시간(MRT)은 대상체가 시작 버튼에서 손가락을 떼고 반응 버튼을 만지기까지의 시간이고; 총 반응 시간(TRT)은 RRT와 MRT의 합이다. 반응의 정확도가 또한 기록될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 CRT 시험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRT 시험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간 또는 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간.
일부 구현예에서, 스턴베르크 단기 기억 작업(SSTM)은 대상체에서 즉시 기억을 측정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Sternberg, Science, Vol. 153, Issue. 3736, pp. 652-654 (1966))을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. SSTM은 대상체에게 컴퓨터 스크린에 신속하게 표시되는 일련의 숫자를 기억하도록 요청하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, SSTM은 2, 4, 및 6 자극 숫자의 대상 목록을 신속하게 표시하는 것을 포함할 수 있고(예를 들어, 1.2초/숫자에서) 각 숫자 목록이 표시된 후 2초 후에 일련의 24 프로브 숫자가 표시된다. 대상체는 "예" 또는 "아니오"에 해당하는 응답 상자의 버튼을 눌러 각 프로브가 대상 목록에 나타나는지의 여부를 가능한 한 빨리 확인해야 한다. 대상 목록에 나타난 프로브를 "양성"이라고 하고 대상 목록에 나타나지 않은 프로브를 "음성"이라고 할 수 있다. SSTM은 숫자 순서 크기 길이가 2, 4, 및 6인 세 번의 시도를 포함할 수 있다. 수행능은 응답 대기 시간과 정확도를 측정하여 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 SSTM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 대상체의 SSTM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간이다.
일부 구현예에서, 비강내 자극의 대상체 평가(SRAII)는 비강내 케타민(예를 들어, 라세미 케타민 또는 (S)-케타민), 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된 대상체에서 비강내 자극을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SRAII는 본원에 기재된 바와 같이 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 약물의 비강내 투여의 주관적 효과를 평가하는 데 사용될 수 있다. SRAII는 대상체가 평가를 제공하도록 요청받는 5가지 카테고리가 있다. 예를 들어, 카테고리는 다음을 포함할 수 있다: 1) 작열감; 2) 코/재채기를 풀 필요가 있음; 3) 콧물 및/또는 코 배설물; 4) 안면 압력 또는 통증; 및 5) 코 막힘. 일부 구현예에서, 각각의 항목은 6점 스케일로 스코어를 매긴다. 예를 들어, 0은 전혀 어려움이 없음을 나타내고; 1은 매우 가벼운 어려움을 나타내고; 2는 경미한/약간의 어려움을 나타내고; 3은 보통 어려움을 나타내고; 4는 심각한 어려움을 나타내고; 5는 매우 심각한 어려움, 예를 들어, 가능한 최악을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 SRAII는 본원에 기재된 바와 같은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 5이다. 예를 들어, 본원에 기재된 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 0 내지 약 1, 약 0 내지 약 2, 약 0 내지 약 3, 약 0 내지 약 4, 약 4 내지 약 5, 약 3 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 5. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII는 본원에 기재된 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5이다. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 측정된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 45분 내지 약 24시간 후에 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 및 후 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전과 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 0 내지 약 5만큼 변화한다(즉, 증가하거나 감소한다). 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간과 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 약 24시간이 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 및 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 24시간, 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간이다.
일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 증가 용량의 비강내 투여에 상대적으로 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5 내지 약 25만큼 감소된다. 예를 들어, 대상체의 SRAII 스코어는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 후 관찰되는 스코어에 상대적으로, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5 내지 약 25만큼 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 20 내지 약 25, 약 15 내지 약 25, 또는 10 내지 약 25만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 약 24시간에 본원에 기재된 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 5분 내지 1시간, 약 5분 내지 6시간, 약 5분 내지 12시간, 약 5분 내지 18시간, 약 18시간 내지 24시간, 약 12시간 내지 24시간, 또는 약 6시간 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 대상체의 SRAII 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후(또는 (S)- 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 등가 용량의 투여 후) 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간에 측정된다.
일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
대상체가 자살 생각을 나타내는 일부 구현예에서, 대상체는 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상으로 이전에 진단된 적이 있다. 대상체가 자살 생각을 나타내는 일부 구현예에서, 대상체는 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상을 현재 앓고 있다.
대상체가 자살경향성을 나타내는 일부 구현예에서, 대상체는 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상으로 이전에 진단된 적이 있다. 대상체가 자살경향성을 나타내는 일부 구현예에서, 대상체는 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상을 현재 앓고 있다.
일부 구현예에서, 치료 내성 우울증은 I기 내지 IV기이다. 일부 구현예에서, 치료 내성 우울증은 V기이다. 일부 구현예에서, 대상체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타낸다: 원치 않는 짜증나는 기억, 악몽, 플래시백, 외상 상기시킴에 노출된 후의 정서적 고통, 또는 외상 상기시킴에 노출된 후의 신체적 반응; 및 하나 이상의 외상 관련 생각 또는 감정 및 트라우마 관련 외부 상기시킴 중 하나 이상.
일부 구현예에서, 대상체는 다음 특징 중 2개 이상을 나타낸다: 외상적 사건의 주요 특징을 회상할 수 없음, 자신 또는 세계에 대한 지나치게 부정적인 생각 및 추정, 외상적 사건을 일으킨 것에 대해 자신 또는 타인에 대한 과장된 비난, 부정적인 영향, 활동에 대한 관심 감소, 고립감, 및 긍정적인 감정 경험의 어려움. 일부 구현예에서, 대상체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타낸다: 과민성 또는 공격성, 위험하거나 파괴적인 행동, 과각성, 고조된 놀람 반응, 집중 곤란, 및 수면 곤란. 일부 구현예에서, 특징은 약 1개월 이상 동안 존재하고, 사회적 또는 직업적 상황에서 고통 및/또는 기능적 손상을 야기하고, 약물 또는 물질 남용으로 인한 것이 아니다. 일부 구현예에서 특징들은 적어도 1개월 내지 최대 약 12개월 동안 존재한다.
일부 구현예에서, 약 30 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다. 예를 들어, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 약 30 mg 내지 약 60 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 약 45 mg 내지 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 약 60 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg 또는 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 30 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 60 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 75 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 용량당 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 자살 생각의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 주요 우울증 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 2.0배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.8 내지 약 2.2배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 2.0배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.2 내지 약 3.5배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.4 내지 약 3.2배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.9배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 노르케타민의 Tmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 하나의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 2개의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 3개의 용량을 투여한 후 결정된다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 2.1배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.7 내지 약 2.1배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.9배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 약 2.2 내지 약 3.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 약 2.4 내지 약 2.8배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 약 2.6배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 상대적 비율 및 퍼센트는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 15분 내지 약 8시간에 측정된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 비율은 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4 시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 또는 이들 사이의 임의의 값에서 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 상대적 비율 및 퍼센트는 약 24시간 내지 약 1개월 동안 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 상대적 비율 및 퍼센트는 약 24시간 내지 약 2주 동안 측정된다. 예를 들어, 약 24 시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 2주, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 측정 기간 동안 (예를 들어, 약 24시간 내지 약 1개월) 1일 2회, 1일 1회, 격일 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 주 1회 또는 이들의 조합으로 비강내로 투여된다.
일부 구현예에서, 케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 20분 내지 약 120분, 예를 들어, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 70분, 약 80분, 약 90분, 약 100분, 약 110분, 약 120분, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 20분 내지 약 90분, 예를 들어, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 70분, 약 80분, 약 90분, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 30분 내지 약 90분이다.
일부 구현예에서, 노르케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 360분, 예를 들어, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 135분, 약 150분, 약 165분, 약 180분, 약 195분, 약 210분, 약 225분, 약 240분, 약 255분, 약 270분, 약 285분, 약 300분, 약 315분, 약 315분, 약 330분, 약 345분, 약 360분, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 100분 내지 약 250분이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 8시간, 예를 들어, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2시간 내지 약 4시간, 예를 들어, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Tmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 3시간 내지 약 4시간이다.
일부 구현예에서, 케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약225 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여 후 케타민의 Cmax는 약 25 ng/mL 내지 약 225 ng/mL, 예를 들어, 약 25 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL, 약 155 ng/mL, 약 165 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 185 ng/mL, 약 195 ng/mL, 약 205 ng/mL, 약 215 ng/mL, 약 225 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng/mL 내지 약 205 ng/mL, 예를 들어, 약 85 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL, 약 155 ng/mL, 약 165 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 185 ng/mL, 약 195 ng/mL, 약 205 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 C max는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 75 ng/mL 내지 약 175 ng/mL, 예를 들어, 약 75 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 C max는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 95 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 예를 들어, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 40 ng/mL 내지 약 375 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 50 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 예를 들어, 약 50 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 275 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 90 ng/mL 내지 약 180 ng/mL, 예를 들어, 약 90 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 110 ng/mL, 약 120 ng/mL, 약 130 ng/mL, 약 140 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 160 ng/mL, 약 170 ng/mL, 약 180 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng/mL 내지 약 85 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 90 ng/mL 내지 약 130 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 120 ng/mL 내지 약 150 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 160 ng/mL 내지 약 195 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 140 ng/mL 내지 약 180 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 215 ng/mL 내지 약 225 ng/mL이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 40 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 55 ng/mL 내지 약 245 ng/mL, 예를 들어, 약 55 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL, 약 155 ng/mL, 약 165 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 185 ng/mL, 약 195 ng/mL, 약 205 ng/mL, 약 215 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 235 ng/mL, 약 245 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 55 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 95 ng/mL 내지 약 135 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 130 ng/mL 내지 약 155 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 150 ng/mL 내지 약 185 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 175ng/mL 내지 약 215 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 210 ng/mL 내지 약 245 ng/mL이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2시간 내지 약 9시간, 예를 들어, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민의 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 4시간 내지 약 7시간, 예를 들어, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 4.5시간 내지 약 12.5시간, 예를 들어, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5시간 내지 약 10시간, 예를 들어, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 0.5시간, 약 10시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 7시간 내지 약 8시간이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5.5시간 내지 약 22.5시간, 예를 들어, 약 5.5시간, 약 6 시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 약 13시간, 약 13.5시간, 약 14시간, 약 14.5시간, 약 15시간, 약 15.5시간, 약 16시간, 약 16.5시간, 약 17시간, 약 18.5시간, 약 19시간, 약 19.5시간, 약 20시간, 약 20.5시간, 약 21시간, 약 21.5시간, 약 22시간, 약 22.5시간 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 8시간 내지 약 15시간, 예를 들어, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 약 13시간, 약 13.5시간, 약 14시간, 약 14.5시간, 약 15시간, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시케타민의 t½은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 10시간 내지 약 12시간이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 제거율은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 150 L/h 내지 약 350 L/h, 예를 들어, 약 150 L/h, 약 175 L/h, 약 200 L/hr, 약 225 L/h, 약 250 L/h, 약 275 L/h, 약 300 L/hr, 약 325 L/h, 약 350 L/h, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 제거율은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 200 L/h 내지 약 300 L/h, 예를 들어, 약 200 L/hr, 약 225 L/h, 약 250 L/h, 약 275 L/h, 약 300 L/hr, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 제거율은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 195 L/h 내지 약 245 L/h, 예를 들어, 약 195 L/h, 약 200 L/hr, 약 225 L/h, 약 230 L/h, 약 235 L/h, 약 240 L/h, 약 245 L/h, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 Vd/F는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2.5 L/kg 내지 약 6 L/kg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 Vd/F는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,000 L 내지 약 2,500 L, 예를 들어, 약 1,000 L, 약 1,250 L, 약 1,500 L, 약 1,750 L, 약 2,000 L, 약 2,250 L, 약 2,500 L 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 겉보기 Vd/F는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,250 L 내지 약 1,750 L, 예를 들어, 약 1,250 L, 약 1,300 L, 약 1,350 L, 약 1,400 L, 약 1,450 L, 약 1,500 L, 약 1,550 L, 약 1,600 L, 약 1,650 L, 약 1,700 L, 약 1,750 L 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 제거율 상수(Kel (1/h 또는 h-1))는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0.1 h-1 내지 약 0.25 h-1, 예를 들어, 약 0.1 h-1, 약 0.15 h-1, 약 0.2 h-1, 약 0.25 h-1, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 제거율 상수(Kel (1/h 또는 h-1))는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0.05 h-1 내지 약 0.15 h-1, 예를 들어, 약 0.05 h-1, 약 0.1 h-1, 약 0.15 h-1 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 제거율 상수(Kel (1/h 또는 h-1))는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0.09 h-1 내지 약 0.1 h-1이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 제거율 상수(Kel (1/h 또는 h-1))는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0.05 h-1 내지 약 0.15 h-1, 예를 들어, 약 0.05 h-1, 약 0.1 h-1, 약 0.15 h-1 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 제거율 상수(Kel (1/h 또는 h-1))는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 0.09h-1 내지 약 0.1h-1이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 예를 들어, 약 70 ng*h/mL, 약 100 ng*h/mL, 약 125 ng*h/mL, 약 150 ng*h/mL, 약 175 ng*h/mL, 약 200 ng*h/mL, 약 225 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 600, ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 250 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 200 ng*h/mL 내지 약 450 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 400 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 600 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 350 ng*h/mL, 예를 들어, 약 70 ng*h/mL, 약 100 ng*h/mL, 약 125 ng*h/mL, 약 150 ng*h/mL, 약 175 ng*h/mL, 약 200 ng*h/mL, 약 225 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 70 ng*h/mL 내지 약 150 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 100 ng*h/mL 내지 약 250 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 200 ng*h/mL 내지 약 350 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 225 ng*h/mL 내지 약 525 ng*h/mL, 예를 들어, 약 225 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 225 ng*h/mL 내지 약 325 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 300 ng*h/mL 내지 약 425 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 400 ng*h/mL 내지 약 525 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 220 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 예를 들어, 약 220 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 220 ng*h/mL 내지 약 375 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 350 ng*h/mL 내지 약 525 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 500 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL, 예를 들어, 약 250 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 850 ng*h/mL, 약 950 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,150 ng*h/mL, 약 1,250 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,450 ng*h/mL, 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1750 ng*h/mL, 약 1,850 ng*h/mL, 약 1,950 ng*h/mL, 약 2,050 ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 950 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 900 ng*h/mL 내지 약 1,550 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,500 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 725 ng*h/mL, 예를 들어, 약 250 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 700 ng*h/mL, 약 725 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 250 ng*h/mL 내지 약 400 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 375 ng*h/mL 내지 약 550 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 500 ng*h/mL 내지 약 725 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 675 ng*h/mL 내지 약 1,800 ng*h/mL, 예를 들어, 약 675 ng*h/mL, 약 800 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL, 약 1,000 ng*h/mL, 약 1,100 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,300 ng*h/mL, 약 1,400 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,600 ng*h/mL, 약 1,700 ng*h/mL, 약 1,800 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 약 675 ng*h/mL 내지 약 1,050 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 1,000 ng*h/mL 내지 약 1,450 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 1,400 ng*h/mL 내지 약 1,800 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 850 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL, 예를 들어, 약 850 ng*h/mL, 약 950 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,150 ng*h/mL, 약 1,250 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,450 ng*h/mL, 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1850 ng*h/mL, 약 1,950 ng*h/mL, 약 2,050 ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 850 ng*h/mL 내지 약 1,350 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 1,300 ng*h/mL 내지 약 1,850 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 약 1,800 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL, 예를 들어, 약 300 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,900 ng*h/mL, 약 2,050ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 약 2,450 ng*h/mL, 약 2,600 ng*h/mL, 약 2,750 ng*h/mL, 약 2,900 ng*h/mL, 약 3,100 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 700 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 700 ng*h/mL 내지 약 900 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 850 ng*h/mL 내지 약 950 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 900 ng*h/mL 내지 약 1,100 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,100 ng*h/mL 내지 약 1,300 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,300 ng*h/mL 내지 약 1,700 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,700 ng*h/mL 내지 약 2,400 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2,400 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 825 ng*h/mL, 예를 들어, 약 300 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 700 ng*h/mL, 약 800 ng*h/mL, 약 825 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 450 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 400 ng*h/mL 내지 약 550 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 500 ng*h/mL 내지 약 825 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 650 ng*h/mL 내지 약 1,900 ng*h/mL, 예를 들어, 약 650 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 850 ng*h/mL, 약 950 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,150 ng*h/mL, 약 1,250 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,450 ng*h/mL, 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,900 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 450 ng*h/mL 내지 약 950 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 900 ng*h/mL 내지 약 1,400 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,350 ng*h/mL 내지 약 1,900 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,050 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL, 예를 들어, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,900 ng*h/mL, 약 2,050ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 약 2,450 ng*h/mL, 약 2,600 ng*h/mL, 약 2,750 ng*h/mL, 약 2,900 ng*h/mL, 약 3,100 ng*h/mL 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,050 ng*h/mL 내지 약 1,850 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,800 ng*h/mL 내지 약 2,600 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 라세미 케타민은 비강내로 투여되고, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2,550 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 예를 들어, 약 70 ng*h/mL, 약 100 ng*h/mL, 약 125 ng*h/mL, 약 150 ng*h/mL, 약 175 ng*h/mL, 약 200 ng*h/mL, 약 225 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 600, ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL이고, 케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약 225 ng/mL 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 예를 들어, 약 70 ng*h/mL, 약 100 ng*h/mL, 약 125 ng*h/mL, 약 150 ng*h/mL, 약 175 ng*h/mL, 약 200 ng*h/mL, 약 225 ng*h/mL, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 600, ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL이고, 케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng/mL 내지 약 205 ng/mL, 예를 들어, 약 70 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL, 약 155 ng/mL, 약 165 ng/mL, 약 185 ng/mL, 약 205 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 70 ng*h/mL 내지 약 250 ng*h/mL, 약 200 ng*h/mL 내지 약 450 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL 이고, 케타민의 Cmax는 는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 75 ng/mL 내지 약 1755 ng/mL, 예를 들어, 약 75 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL, 예를 들어, 약 250 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 850 ng*h/mL, 약 950 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,150 ng*h/mL, 약 1,250 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,450ng*h/mL, 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1750 ng*h/mL, 약 1,850 ng*h/mL, 약 1,950 ng*h/mL, 약 2,050 ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이고 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 40 ng/mL 내지 약 375 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL, 예를 들어, 약 250 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 850 ng*h/mL, 약 950 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,150 ng*h/mL, 약 1,250 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,450 ng*h/mL, 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,850 ng*h/mL, 약 1,950 ng*h/mL, 약 2,050 ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL이고, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 50 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 예를 들어, 약 50 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 275 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 50 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 약 210 ng/mL 내지 약 245 ng/mL, 약 240 ng/mL 내지 약 275 ng/mL이고, 노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 950 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL 내지 약 1,550 ng*h/mL, 또는 약 1,500 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL, 예를 들어, 약 300 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,900 ng*h/mL, 약 2,050ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 약 2,450 ng*h/mL, 약 2,600 ng*h/mL, 약 2,750 ng*h/mL, 약 2,900 ng*h/mL, 약 3,100 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이고 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL, 예를 들어, 약 300 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,750 ng*h/mL, 약 1,900 ng*h/mL, 약 2,050ng*h/mL, 약 2,200 ng*h/mL, 약 2,450 ng*h/mL, 약 2,600 ng*h/mL, 약 2,750 ng*h/mL, 약 2,900 ng*h/mL, 약 3,100 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이고, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 55 ng/mL 내지 약 245 ng/mL, 예를 들어, 약 55 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 105 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 145 ng/mL, 약 155 ng/mL, 약 165 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 185 ng/mL, 약 195 ng/mL, 약 205 ng/mL, 약 215 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 235 ng/mL, 약 245 ng/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 700 ng*h/mL 내지 약 1,550 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL 내지 약 2,050 ng*h/mL, 약 2,000 ng*h/mL 내지 약 2,500 ng*h/mL, 약 2,500 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL이고, 6-하이드록시노르케타민의 Cmax는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 55 ng/mL 내지 약 125 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 180 ng/mL, 또는 약 175 ng/mL 내지 약 245 ng/mL이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 80 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL, 예를 들어, 약 80 ng*h/mL, 약 125 ng*h/mL, 약 175 ng*h/mL, 약 225 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 80 ng*h/mL 내지 약 175 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 150 ng*h/mL 내지 약 275 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 375 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 350 ng*h/mL 내지 약 475 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 450 ng*h/mL 내지 약 575 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 550 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 875 ng*h/mL, 예를 들어, 약 250 ng*h/mL, 약 275 ng*h/mL, 약 300 ng*h/mL, 약 325 ng*h/mL, 약 350 ng*h/mL, 약 375 ng*h/mL, 약 400 ng*h/mL, 약 425 ng*h/mL, 약 450 ng*h/mL, 약 475 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 525 ng*h/mL, 약 550 ng*h/mL, 약 575 ng*h/mL, 약 600 ng*h/mL, 약 625 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 675 ng*h/mL, 약 700 ng*h/mL, 약 725 ng*h/mL, 약 750 ng*h/mL, 약 775 ng*h/mL, 약 800 ng*h/mL, 약 825 ng*h/mL, 약 850 ng*h/mL, 약 875 ng*h/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 475 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 450 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 650 ng*h/mL 내지 약 875 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 375 ng*h/mL 내지 약 3,700 ng*h/mL, 예를 들어, 약 375 ng*h/mL, 약 500 ng*h/mL, 약 650 ng*h/mL, 약 900 ng*h/mL, 약 1,050 ng*h/mL, 약 1,200 ng*h/mL, 약 1,350 ng*h/mL, 약 1,500 ng*h/mL, 약 1,650 ng*h/mL, 약 1,800 ng*h/mL, 약 1,950 ng*h/mL, 약 2,100 ng*h/mL, 약 2,250 ng*h/mL, 약 2,400 ng*h/mL, 약 2,550 ng*h/mL, 약 2,700 ng*h/mL, 약 2,850 ng*h/mL, 약 3,000 ng*h/mL, 약 3,150 ng*h/mL, 약 3,300 ng*h/mL, 약 3,450 ng*h/mL, 약 3,600 ng*h/mL, 약 3,700 ng*h/mL 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 375 ng*h/mL 내지 약 1,250 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,200 ng*h/mL 내지 약 1,400 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 1,350 ng*h/mL 내지 약 2,700 ng*h/mL이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-inf는 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2,600 ng*h/mL 내지 약 3,700 ng*h/mL이다.
일부 구현예에서, 케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2.5% 내지 약 8%, 예를 들어, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2.5% 내지 약 5%이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 4% 내지 약 6%이다. 일부 구현예에서, 케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5% 내지 약 8%이다.
일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 6% 내지 약 15%, 예를 들어, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 10.5%, 약 11%, 약 11.5%, 약 12%, 약 12.5%, 약 13%, 약 13.5%, 약 14%, 약 14.5%, 약 15%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 2.5% 내지 약 5%이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 4% 내지 약 6%이다. 일부 구현예에서, 노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 5% 내지 약 8%이다.
일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 16% 내지 약 34%, 예를 들어, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 16% 내지 약 24%이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 구현예에서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 잔류 면적은 라세미 케타민의 비강내 투여 후 약 26% 내지 약 34%이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 AUC0-t은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 AUC0-t의 약 80% 내지 약 125%이다. 예를 들어, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 AUC0-t은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 AUC0-t의 약 80% 내지 약 95%이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 AUC0-inf은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 AUC0-inf의 약 80% 내지 약 125%이다. 예를 들어, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 AUC0-inf은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 AUC0-inf의 약 80% 내지 약 95%이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-t은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-t 보다 약 1.1 내지 약 4.0배 초과이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-inf은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-inf 보다 약 1.1 내지 약 4.0배 초과이다. 예를 들어, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0배 초과 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 AUC0-t은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-t 보다 약 1.3 내지 약 3.6배 초과이다. 예를 들어, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 또는 약 3.6배 초과 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 AUC0-inf은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 AUC0-inf 보다 약 1.1 내지 약 3.1배 초과이다. 예를 들어, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0 또는 약 3.1배 초과 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 Cmax는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 Cmax의 약 25% 내지 약 125%이다. 예를 들어, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 Cmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 Cmax의 약 25% 내지 약 100%이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 Cmax는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 Cmax의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 Cmax는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 Cmax의 약 50% 내지 약 70%이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Cmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Cmax 보다 약 1.5 내지 6.0배 초과이다. 예를 들어, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 또는 약 6.0 배 초과, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Cmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Cmax 보다 약 1.4 내지 약 5.0배 초과이다. 예를 들어, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 또는 약 5.0배 초과 또는 이들 사이의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민에 대한 Tmax는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 대한 Tmax의 약 1.6 내지 약 6.0배 초과이다. 예를 들어, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 또는 약 6.0 배 초과, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax의 약 30% 내지 약 550%이다. 예를 들어, 약 30%, 약 45%, 약 60%, 약 75%, 약 90%, 약 105%, 약 120%, 약 140%, 약 155%, 약 170%, 약 185%, 약 200%, 약 215%, 약 230%, 약 245%, 약 260%, 약 275%, 약 290%, 약 305%, 약 320%, 약 340%, 약 355%, 약 370%, 약 385%, 약 400%, 약 415%, 약 430%, 약 445%, 약 460%, 약 475%, 약 490%, 약 505%, 약 520%, 약 540%, 약 550%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 240%이다. 예를 들어, 약 80%, 약 100%, 약 120%, 약 140%, 약 160%, 약 180%, 약 200%, 약 220%, 약 240%, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 180%이다. 예를 들어, 약 90%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 20% 내지 약 200%이다. 예를 들어, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 또는 이들 사이의 임의의 값. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 50% 내지 약 100%이다. 예를 들어, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax은 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민의 투여 후 6-하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 65% 내지 약 85%이다. 예를 들어, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 비해 보다 높은 노출 및/또는 보다 높은 혈장 농도의 케타민의 하나 이상의 활성 대사물을 제공한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 활성 대사물은 노르케타민, 6-히드록시노르케타민, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 비해 보다 높은 노출 및/또는 보다 높은 혈장 농도의 노르케타민을 제공한다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 비해 보다 높은 노출 및/또는 보다 높은 혈장 농도의 6-하이드록시노르케타민을 제공한다. 일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민의 투여는 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민에 비해 보다 높은 노출 및/또는 보다 높은 혈장 농도의 노르케타민 및 6-하이드록시노르케타민을 제공한다.
일부 구현예에서, 비강내 라세미 케타민 및 정맥내 라세미 케타민 및/또는 정맥내 (S)-케타민, 또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 "등가" 용량은 AUC0-inf 값의 등가에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.8배 더 높은 (예를 들어, 적어도 1.9배 더 높거나 적어도 2배 더 높은) 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.8 내지 약 2.2배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.7배 더 높은 (예를 들어, 적어도 1.8배 더 높거나 적어도 1.9배 더 높거나 적어도 2배 더 높은) 노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.2 내지 약 3.5배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.4 내지 약 3.2배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 적어도 2.5배 더 높은 (예를 들어, 적어도 2.8배 더 높거나 적어도 3배 더 높은) 노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 95% 내지 약 105%인 노르케타민의 Tmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 하나의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 2개의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 3개의 용량을 투여한 후 결정된다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.9배 더 높은 (예를 들어, 적어도 2배 더 높거나 적어도 2.1배 더 높은) 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.7 내지 약 2.1배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.7배 더 높은 (예를 들어, 적어도 1.8배 더 높거나 적어도 1.9배 더 높은) 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 약 2.2 내지 약 3.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 약 2.4 내지 약 2.8배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax보다 적어도 2.4배 더 높은 (예를 들어, 적어도 2.5배 더 높거나 적어도 2.6배 더 높은) 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타낸다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민의 비강내 투여는 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 95% 내지 약 105%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타낸다.
일부 구현예에서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 하나의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 2개의 용량을 투여한 후 결정된다. 일부 구현예에서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상은 라세미 케타민의 3개의 용량을 투여한 후 결정된다.
일부 구현예에서, 대상체의 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 스케일(MADRS) 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 20-60 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 30-60 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 적어도 50%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 15 유닛 이하이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 총 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 48시간 후 12 유닛 이하이다.
일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 4, 5 또는 6 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 또는 6 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MADRS 항목 10 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 1 유닛의 4시간 투여에 의해 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체의 자살 생각 및 행동(CGIS-SI/B) 스코어의 임상 전반적 인상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 4 또는 5 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CGIS-SI/B 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 1 또는 2 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 쉰한-자살경향성 트랙킹 스케일(S-STS) 임상적으로 유의적인 변화 측정 (CMCM) 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 15-52 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 S-STS CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 20-52 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 STS CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 적어도 50%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 -STS CMCM 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후에 1-3 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 쉰한-자살경향성 트랙킹 스케일(S-STS) 임상적으로 유의적인 변화 측정 (CMCM) 위험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 5 내지 10 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 적어도 50%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 0 내지 2 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 0 또는 1 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 각성/진정의 변형된 관찰자의 평가(MOAA/S) 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 MOAA/S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 15분 내지 6시간 후 4 또는 5 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 임상의 관리 해리 상태 스케일(CADSS) 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 제로 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CADSS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1시간 내지 6시간에 제로 유닛이다.
일부 구현예에서, 대상체의 C-SSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 2 유닛 내지 9 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 C-SSRS 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 2 유닛 내지 5 유닛이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CSSR-S 스코어는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 제로 유닛이다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 진정이 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 해리가 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 진정이 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 해리가 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 진정이 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 이내에 임상적으로 유의적인 해리가 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
(i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
(ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
(iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
(iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
(v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
(vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
(b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는다. 일부 구현예에서, 임상적으로 유의적인 진정 및 임상적으로 유의적인 해리는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 적어도 50%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 48시간 후 적어도 50%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 적어도 50%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 관해에 대한 표준 미만이다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 48시간 후 관해에 대한 표준 미만이다.
일부 구현예에서, MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 관해에 대한 표준 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 4, 5, 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 2의 C-SSRS 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어 및 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어 및 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어; 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어; 및 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어를 갖는다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 1회 내지 개월 당 약 1회, 예를 들어, 하루 1회, 격일 1회, 주당 2회 또는 주당 1회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 1회 내지 2주 마다 약 1회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 1회 내지 주당 약 1회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 주당 약 1회 내지 주당 약 2회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 주당 2회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 1회, 격일 1회, 주당 3회, 주당 2회 또는 주당 1회 비강으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4일 마다 (예를 들어, 1일째, 4일째, 8일째, 12일째, 16일째 등) 비강내 투여된다.
본원에 기재된 일부 구현예는 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정맥내 투여 및/또는 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 (예를 들어, 정맥내 또는 동맥내 투여) 간의 비교를 제공한다.
일부 구현예에서, 비강내 (S)-케타민은 Spravato®이다. 일부 구현예에서, 비강내 (S)-케타민은 32.3 mg의 (S)-케타민 하이드로클로라이드(28 mg의 (S)-케타민과 등가인), 시트르산 일수화물, 에데테이트 이나트륨, 수산화나트륨 및 물로 필수적으로 이루어진 용액이다. 일부 구현예에서, 비강내 (S)-케타민은 투명하고 무색의 수용액이고 pH는 4.5이다. 문헌(Spravato® ((S)-ketamine) Package Insert dated February 11, 2020; www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/211243s003lbl.pdf)을 참조하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예는 비강내 라세미 케타민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 "전"의 시간을 참조한다. 투여 전 시간은 지적된 특정 시간 또는 시간 범위(예를 들어, 약 30분, 약 1시간, 약 1일 내지 약 1주, 6개월 등)이거나, 특정 시간이나 범위가 특정되지 않은 경우 투여 전 임의의 시간일 수 있다.
조합 치료요법
본원 개시내용의 방법은 또한 하나 이상의 추가 치료요법 (예를 들어, 항우울제)와 조합된, 본원 개시내용의 임의의 구현예에 기재된 바와 같이 케타민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료를 고려한다. 따라서, 본원의 어느 곳이나 기재된 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료요법과 조합하여 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료요법과 조합하여 투여되는 경우, 별도의 투여 형태가 대상체에게 투여될 수 있다. 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 하나 이상의 추가 치료요법은 본원 개시내용의 비강내 케타민 투여 형태와 동시에 또는 본원 개시내용의 케타민 투여 형태와 순차적으로, 어느 순서로든 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 비강내 케타민 투여 형태 및 하나 이상의 추가 치료요법은 동일하거나 상이한 날에 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 주당 2회 비강내 투여되고 하나 이상의 추가 치료요법은 하루 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 전형적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 항우울제, 전기경련 치료요법, 경두개 자기 자극, 벤조디아제핀, 기분 안정화제, 및 프라미펙솔로 이루어진 하나 이상의 추가 치료요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 인지 행동 치료요법을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 주요 우울증 장애에 대한 표준 치료이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 자살경향성에 대한 표준 치료이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 자살 생각에 대한 표준 치료이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 치료 내성 우울증에 대한 표준 치료이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 외상 후 스트레스 장애에 대한 표준 치료이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 프라미펙솔이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 전형적 항정신병제이다. 대표적인 전형적 항정신병제는 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모자이드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진, 및 주클로펜틱솔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 비정형 항정신병제이다. 대표적인 비정형 항정신병제는 아리피프라졸, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아세나핀, 팔리페리돈, 지프라시돈 또는 루라시돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 항우울제이다. 일부 구현예에서, 항우울제는 비정형 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 또는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다.
일부 구현예에서, 항우울제는 비정형 항우울제이다. 대표적인 비정형 항우울제는 미르타자핀, 미안세린, 부프로피온, 트라조돈, 네파조돈, 티아넵틴, 오피프라몰, 아고멜라틴, 빌라조돈 및 보티옥세틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제이다. 대표적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 대표적인 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제는 아토목세틴, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀나시프란, 밀나시프란, 시부트라민, 트라마돌 및 벤라팍신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제는 모노아민 옥시다제 억제제이다. 대표적인 모노아민 옥시다제 억제제는 모클로베미드, 라사길린, 셀레길린 또는 사피나미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 대표적인 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제는 레복세틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 벤조디아제핀이다. 대표적인 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 기분 안정화제이다. 대표적인 기분 안정화제는 리튬, 발프로산, 라모트리진 또는 카르바마제핀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 전기경련 치료요법 또는 경두개 자기 자극이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 세르트랄린이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 벤라팍신이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 하나의 추가 치료요법이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 2개, 3개, 또는 4개의 추가 치료요법이다.
일부 구현예에서, 대상체는 전형적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 항우울제, 전기경련 치료요법, 경두개 자기 자극, 벤조디아제핀, 기분 안정화제, 및 프라미펙솔로 이루어진 하나 이상의 추가 치료요법을 이전에 투여받았고; 여기서, 상기 대상체는 이전의 하나 이상의 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 주요 우울증 장애에 대한 표준 치료를 이전에 받았고 대상체는 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 자살경향성에 대한 표준 치료를 이전에 받았고 대상체는 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 자살 생각에 대한 표준 치료를 이전에 받았고 대상체는 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 내성 우울증에 대한 표준 치료를 이전에 받았고 대상체는 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 외상 후 스트레스 장애에 대한 표준 치료를 이전에 받았고 대상체는 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 전형적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 항우울제, 전기경련 치료요법, 경두개 자기 자극, 벤조디아제핀, 기분 안정화제, 및 프라미펙솔로 이루어진 하나 이상의 추가 치료요법을 이전에 투여받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 프라미펙솔을 투여 받았고 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모자이드, 프로클로페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진 및 주클로펜틱솔와 같은 하나 이상의 전형적인 항정신병제를 이전에 투여받은 적이 있고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 비정형 항정신병제, 예를 들어, 아리피라졸, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 아세나핀, 팔리페리돈, 지프라시돈, 또는 루라시돈을 이전에 투여받았고 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 항우울제를 투여 받았고 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 항우울제는 비정형 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 또는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 미르타자핀, 미안세린, 부프로피온, 트라조돈, 네파조돈, 티아넵틴, 오피프라몰, 아고멜라틴, 빌라조돈 및 보티옥세틴과 같은 하나 이상의 비정형 항우울제를 이전에 투여받았고 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린과 같은 하나 이상의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 이전에 투여받았고 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어, 아토목세틴, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀나시프란, 밀나시프란, 시부트라민, 트라마돌, 및 벤라팍신을 이전에 투여받았고, 이전의 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 모노아민 옥시다제 억제제, 예를 들어, 모클로베미드, 라사길린, 셀레길린 또는 사피나미드를 이전에 투여받았고, 이전의 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어, 레복세틴을 이전에 투여받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 벤조디아제핀, 예를 들어, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람을 이전에 투여받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 기분 안정화제, 예를 들어, 리튬, 발프로산, 라모트리진 또는 카르바마제핀을 이전에 투여받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료요법은 전기경련 치료요법 또는 경두개 자기 자극이고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체는 세르트랄린을 이전에 투여 받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 벤라팍신을 이전에 투여 받았고, 이전 치료요법에 반응하지 않았다.
일부 구현예에서, 대상체에게 이전에 투여된 하나 이상의 추가 치료요법은 하나의 추가 치료요법이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 이전에 투여된 하나 이상의 추가 치료요법은 2개의 추가 치료요법이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 이전에 투여된 하나 이상의 추가 치료요법은 3개의 추가 치료요법이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 이전에 투여된 하나 이상의 추가 치료요법은 4개의 추가 치료요법이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 이전에 투여된 하나 이상의 추가 치료요법은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 추가 치료요법이다.
일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비강내 급성으로 투여된다. 예를 들어, 자살 대상체에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1주에서 4주까지 투여될 수 있거나 자살경향성이 해소될때까지 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비강내 만성으로 투여된다. 예를 들어, 주요 우울증 장애를 앓고 있는 대상체에서 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수개월 내지 수년 동안 또는 우울증이 해소될 때까지 투여될 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, (S)-케타민은 정맥내 투여된다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, (S)-케타민은 비강내로 투여된다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 비강내로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하기 위한 비강내 투여 의약의 제조에서의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하기 위한 비강내 투여 의약의 제조에서의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하기 위한 비강내 투여 의약의 제조에서의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에서 케타민의 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위한 비강내 투여 의약의 제조에서의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
비강내 전달
일부 구현예에서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비강내로 투여된다. 투여는 적합한 비강내 전달 장치를 통해 성취될 수 있다.
일부 구현예에서, 장치 (예를 들어, 비강내 장치)는 하나 이상의 용량의 라세미 케타민을 대상체의 비강에 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 대상체의 콧구멍용으로 디자인된다. 일부 구현예에서, 장치는 특정 양 또는 특정 용량의 라세미 케타민을 측정하도록 디자인된다. 일부 구현예에서, 장치는 대상체의 호흡에 의한 작동을 위해 실행되도록 디자인된다. 일부 구현예에서, 장치는 1개 초과의 용량을 대상체의 비강으로 전달하도록 디자인된다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 라세미 케타민을 대상체의 비강으로 분무할 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 노즈피스를 통해 에어로졸을 제공하기 위한 노즐을 포함한다. 노즐은 일부 구현예에서 노즈피스 내에 동축으로 위치되는 헤드, 및 헤드에 유체 연결되는 전달 튜브를 포함한다. 일부 구현예에서, 노즐은 노즈피스를 통해 물질의 제트를 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 계량된 용량의 라세미 케타민을 노즐에 전달하기 위한 물질 공급 유닛을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 물질 공급 유닛은 노즐에 유동적으로 연결되고 작동 시에 계량된 용량의 라세미 케타민을 노즐에 전달하도록 구성되는 기계적 전달 펌프를 포함하고, 상기 노즐은 에어로졸을 생성한다. 전달 펌프는 노즐에 대해 계량된 용량의 라세미 케타민을 전달하여 에어로졸을 생성하기 위해 첫 번째 비작동 위치에서 두 번째 작동 위치로 노즐에 상대적으로 이동할 수 있다.
일부 구현예에서, 기계적 전달 펌프는 예를 들어 현탁액 또는 용액으로서 라세미 케타민을 포함하는 액체의 계량된 용적을 작동시 노즐에 전달하기 위한 액체 전달 펌프를 포함한다.
일부 구현예에서, 물질 공급 유닛은 비작동 위치에 있을 때 작동 방향으로 전달 펌프를 편향시키기 위한 편향 요소, 이러한 구현예에서 탄성 요소, 특히 압축 스프링, 및 부하 기전을 추가로 포함하고, 일부 구현예에서, 비작동 위치에 있을 때 전달 펌프를 편향시키는 것과 같이 편향시키는 요소를 작동력으로 부하하기 위한 제1 및 제2 레버를 포함한다. 일부 구현예에서, 부하 기전은 편향 요소가 이에 의해 부하되지 않는 제1 정지 위치와, 전달 펌프에 의해 구속될 때 작동력으로 편향 요소가 전달 펌프에 부하를 가하는 제2 작동 위치 사이에서 이동 가능하다.
일부 구현예에서, 장치는 물질 공급 유닛의 작동을 야기하도록 작동가능하게 구성된 트리거 기전을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 트리거 기전은 하우징 내의 챔버에서 미리 결정된 압력의 생성 시 물질 공급 유닛의 작동을 야기하도록 작동 가능하게 구성된다. 일부 구현예에서, 트리거 기전은 마우스피스를 통해 미리 결정된 유속의 생성 시 물질 공급 유닛의 작동을 야기하도록 작동 가능하게 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 트리거 기전은 제1 및 제2 정지 구성원, 및 압축 스프링과 같은 탄성 요소를 포함하는 제1 및 제2 편향 요소를 포함하고, 이는 제1 및 제2 정지 구성원 중 각각의 것을 내부의 정지 위치로 편향시키는 작용을 하여 제1 및 제2 정지 구성원은 비작동 위치에서 작동 위치로 전달 펌프의 이동을 방지하도록 작용한다.
일부 구현예에서, 트리거 기전은 각각의 중심축에서 회전할 수 있고 이의 하나의 말단이 제1 및 제2 정지 구성원 중 각각의 하나로 커플링된 제1 및 제2 아암을 추가로 포함하여 상기 아암의 해제 위치로의 회전이 아암이 커플링된 정지 구성원의 각각의 하나가 제1 및 제2 편향 요소에 대해 해제 위치로 외부적으로 이동하게 하여 정지 구성원이 전달 펌프의 헤드의 외측에 배치되고 전달 펌프가, 편향 요소에 의해 편향되면 작동 위치로 구동된다. 작동 위치로 구동될 때 계량된 용량의 라세미 케타민은 전달 펌프에서 노즐로 전달되고 노즐은 에어로졸을 생성하도록 작동한다.
일부 구현예에서, 트리거 기전은 하우징의 챔버 벽의 일부를 한정하는 탄성 구성원로서의 다이어프램(diaphragm)을 추가로 포함한다. 다이어프램은 하우징의 챔버 내에서 미리 결정된 작동 압력이 생성되면 아암의 다른 원위 말단과 맞물리도록 편향되어 해제 위치로 회전되도록 구성된다. 상기 작동 압력은 장치의 효과적인 작동을 위해 노즈피스가 대상체의 콧구멍에 충분히 삽입될 때까지 성취될 수 없고, 상기 위치에서 대상체의 날숨으로부터 뿜어나온 공기가 직접적으로 대기로 이탈하는 것을 방지한다. 노즈피스가 대상체의 콧구멍에 충분히 삽입되어 장치의 효과적인 작동을 제공하지 못하는 동안 대상체의 날숨에서 뿜어나온 공기가 대기로 이탈하여 하우징의 챔버 내 작동 압력의 발생을 방지한다.
상기 구성으로, 상기 장치는 대상체의 구강 날숨에 의해 사전 프라이밍되고 작동될 수 있으므로 작동의 경우에서 대상체에 의한 작동력의 적용을 필요로 하지 않으며 대상체의 구강 인두 연막의 폐쇄를 제공한다.
일부 구현예에서, 장치는 계량된 용적의 액체의 유액을 배출하기 위해 일정 용적의 액체를 함유하는 챔버의 수동 압축에 의해 작동되는 기계적 액체 전달 펌프를 포함한다.
일부 구현예에서, 장치는 필터, 유량계, 유량 조절기, 및 분무기 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 노즐은 비대칭 분무 프로필을 갖는 에어로졸 분무를 전달하도록 구성될 수 있고, 에어로졸 분무는 수평면에서보다 수직 시상면에서 훨씬 더 큰 분무 각도를 갖는다. 이러한 에어로졸 분무는 비강의 후방 영역, 특히 후각 영역으로 물질을 전달하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
일부 구현예에서, 수직 시상면에서의 분무 각도는 약 35° 초과, 약 40° 초과, 약 45° 초과, 또는 약 50° 초과이다. 일부 구현예에서, 수평면에서의 분무 각도는 약 35° 이하, 약 30° 이하, 약 25° 이하, 약 20° 이하, 또는 약 15° 이하이다.
일부 구현예에서, 에어로졸 분무는 타원형 분무 영역을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 분무는 실질적으로 직사각형 분무 영역을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 노즐에 유동적으로 연결되어 노즈피스로부터 에어로졸 분무로서 조성물을 전달하는 라세미 케타민을 포함하는 조성물의 계량된 용량을 전달하기 위한 물질 공급 유닛을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 물질 공급 유닛은 다수의 계량된 용량의 조성물을 전달하기 위한 다중-용량 유닛이다. 일부 구현예에서, 물질 공급 유닛은 단일의 계량된 용량의 조성물을 전달하기 위한 단일-용량 유닛이다. 일부 구현예에서, 물질 공급 유닛은 탄성 요소를 부하함으로써 예비 프라이밍 가능하며, 이는 해제될 때 탄성 요소가 물질 공급 유닛을 작동시켜 노즐을 통해 계량된 용량의 조성물을 전달한다. 일부 구현예에서, 장치는 노즐을 통해 계량된 용량의 조성물을 전달하기 위한 피스톤을 포함한다.
일부 구현예에서, 장치는 예를 들어 제1 용량 및 제2 용량을 나타내기 위한 하나 이상의 표시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 표시기는 색상 변화 또는 숫자 변화일 수 있다. 예를 들어, 용량이 분배된 후 표시기는 대상체가 볼 수 있도록 관찰(viewing) 윈도우 뒤에 위치하게 된다. 일부 구현예에서, 장치는 1개 또는 2개의 관찰 윈도우를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 용량이 분배된 후, 제1 관찰 윈도우는 적색이 될 수 있는 반면, 제2 관찰 윈도우는 블랭크로 유지될 수 있다. 제2 용량이 분해된 후, 관찰 윈도우 둘 다는 적색이 될 수 있다. 따라서, 대상체는 제1 및/또는 제2 용량이 분배되었는지 여부를 신속하게 결정하는 데 어려움을 갖지 않고, 따라서 과다-복용 및/또는 과소-복용의 위험이 없다.
일부 구현예에서, 장치는 프라임이 없고 한 손으로 작동될 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 1회용이다. 일부 구현예에서, 각각의 장치는 1개 또는 2개 용량의 라세미 케타민을 제공한다. 일부 구현예에서, 장치는 1개 또는 2개 용량의 라세미 케타민을 함유하는 저장소, 및 저장소 내로 활주하도록 탑재된 (피스톤과 같은) 분배기 구성원을 포함한다. 분배기 구성원의 이동은 라세미 케타민의 용량을 분배하게 한다. 이중 용량 장치에서, 피스톤은 두 번의 연속 작동 스트로크로 이동하여 별도의 제1 및 제2 용량을 분배한다. 일부 구현예에서, 장치는 사용자가 (i) 용량이 분배되지 않았는지; (ii) 제1 용량만 전달되었는지; 및 (iii) 제1 용량과 제2 용량 둘 다가 분배되었는지를 육안으로 관찰할 수 있도록 표시기를 추가로 포함한다. 예를 들어, 장치에서 관찰 윈도우 내 착색된 표시 영역은 제1 용량이 분배된 후 색을 변화시킬 수 있고, 제2 용량이 분배된 후에 다시 색을 변화시킬 수 있다(또는 또 다른 착색된 표시 영역이 존재하는 경우 색을 변화시킬 수 있다). 유사하게, 분배기 구성원의 작동은 제1 용량이 분배된 후에 제1 착색된 표시 영역이 가려지게 할 수 있고, 제2 용량이 분배된 후에 제2 착색 표시 영역이 가려지게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 장치는 Aptar Biodose (BDS) 시스템이다.
다른 적합한 비강내 전달 장치는 미국 특허 제7,299,949호 (예를 들어, 도 1-3 참조); 제9,555,950호 (예를 들어, 도 1-3 참조); 제10,099,019호 (예를 들어, 도 1-41 참조); 제10,179,216호 (예를 들어, 도 1-5 참조); 제10,525,218호 (예를 들어, 도 1-26 참조); 제10,549,052호 (예를 들어, 도 1-19 참조); 제7,784,460호 (예를 들어, 도 1-8 참조); 제8,146,589호 (예를 들어, 도 1-5 참조); 제8,875,711호 (예를 들어, 도 1 참조); 및 제8,985,116호 (예를 들어, 도 1); 및 미국 공개 공보 제20040039352호; 제20090054923호; 제20120000459호; 제20120017902호; 제20130245560호; 제20140018295호; 제20150190268호; 제20170020383호; 제20170151397호; 제20170216540호; 제20180256836호; 제20180256867호; 제20180272085호; 제20180361085호; 제20190054016호; 제20190070372호; 제20190083722호; 제20190117916호; 제20190117918호; 제20190143054호; 제20190269867호; 제20190290863호; 제20190290864호; 제20190314588호; 제20190358078호; 제20190358417호; 제20200023146호; 제20200054843호; 제20200060972호; 제20200206012호; 제20200206441호; 및 제20200206547호에 기재되어 있고, 이들 각각은 임의의 도면을 포함하는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 서열 승인 번호는 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본원의 개시내용은 하기의 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해된다. 이들은 그러나 본원 개시내용의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1. 정상적인 건강한 지원자에서 다중 용량의 비강 및 정맥 내 케타민의 약력학, 약동학 및 안전성에 관한 2개 부분 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 병렬 디자인 및 부분 교차 연구
본 실시예는 정상적인 건강한 지원자에서 다중 용량의 비강 및 정맥 내 케타민의 약력학, 약동학 및 안전성을 연구하기 위한 2개 부분 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 병렬 디자인 및 부분 교차 연구를 기재한다.
연구 개요
상기 프로토콜은 2개 부분을 포괄한다. 부분 A는 8일 이내에 3회 투여된 비강 내 라세미 케타민의 다양한 용량의 정신분열 효과, 약동학 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 다중 용량, 병렬 디자인 코호트이다. 상기 부분은 스크리닝 방문, 치료 단계 및 후속 방문으로 이루어진다. 스크리닝 30일 이내에, 적격의 대상체를 입회시키고 치료 단계에 무작위 배정한다. 대상체는 투여 1일 전에(-1일) 클리닉에 입원하고 10일(9박) 동안 연구 클리닉에 입원 환자로 남아 있다.
부분 A는 1일, 4일 및 8일에 비강 내 투여되는 라세미 케타민 또는 위약의 반복된 단일 용량으로 이루어진다. 4개의 용량 수준이 있다:
ㆍ 치료 W: 위약 비강내
ㆍ 치료 X: 라세미 케타민 30 mg 비강내
ㆍ 치료 Y: 라세미 케타민 75 mg 비강내
ㆍ 치료 Z: 라세미 케타민 90 mg 비강내
시험은 각각 8명의 대상체로 이루어진 6개의 순차적 코호트를 포함하였다. 각 코호트에서 대상체는 용량 수준당 대상체가 균일하게 분포되도록 무작위 배정하였다(즉, 2명의 대상체는 위약을 투여받고, 2명의 대상체는 30 mg을 투여받고, 2명의 대상체는 75 mg을 투여받고, 2명의 대상체는 90 mg을 투여받았다). 각 코호트를 치료한 후 안전성 검토 팀은 사용 가능한 안전성 정보를 기반으로 임의의 용량 수준을 계속할 가능성을 평가하였다.
약력학, 약동학 및 안전성 평가는 투여 후 24시간까지 수행되었다. 조사자의 재량에 따라 대상체는 마지막 투여 후 대략 24시간에 퇴원하였다. 대상체는 제1 약물 투여 후 12일(±1일)에 안전성 후속 방문을 위해 복귀한다. 조기 철회의 경우에, 연구 종료 절차는 철회 시점에 (또는 직후) 완료하였고, 대상체는 조사자의 판단에 따라 제1 약물 투여 후 12일 (±1일)에 안전성 후속 방문을 위해 복귀하도록 요구받을 수 있다.
부분 B는 8일 이내에 3회 투여된 비강 내 대 IV 케타민의 단일 용량의 정신분열 효과, PK 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 2-기 부분 교차 연구이다. 스크리닝 30일 이내에, 적격의 대상체를 입회시키고 치료 단계에 무작위 배정하였다. 대상체는 연구 클리닉에서 10일(9박) 2회의 입원을 적어도 4일의 휴약 시간으로 분리하여 참여한다.
부분 B는 60 mg의 단일 용량 수준으로 이루어지고, 하나의 치료 기간에는 1일, 4일 및 8일에 라세미 케타민 비강 내로 무작위 투여되고 다른 기간에는 1, 4일 및 8일에 0.3mg/kg IV로 투여된다. 케타민 0.3mg/kg의 IV 용량은 예상되는 혈장 노출에 기초하여 라세미 케타민 60 mg 용량과 동등한 것으로 간주되었다. 대상체는 2명의 대상체가 위약을 투여받고 12명의 대상체가 활성 치료를 투여받도록 대상체를 무작위로 배정하여 하기 열거된 치료를 받았다. 맹검을 유지하기 위해 각 연구 치료제는 비강내 및 IV로 투여되었다.
ㆍ 치료 A: 위약 (비강내 + IV)
ㆍ 치료 B: 라세미 케타민 60 mg 비강내 + 위약 IV
ㆍ 치료 C: 케타민 IV 0.3 mg/kg (비강내 60 mg과 등가의 용량) + 위약 비강내
PD, PK, 및 안전성 평가는 투여 후 대략 24시간까지 수행하였다. 조사자의 재량에 따라, 대상체는 각각의 치료 기간에 마지막 투여 후 대략 24시간에 퇴원하였다. 대상체는 치료 2기에서 제1 약물 투여 후 12일(±1일)에 안전성 후속 방문을 위해 복귀하였다. 조기 철회의 경우에, 연구 종료 절차는 철회 시점에 (또는 직후) 완료하였고, 대상체는 조사자의 판단에 따라 마지막 약물 투여 후 12일 (±1일)에 안전성 후속 방문을 위해 복귀하도록 요구받을 수 있다.
목적
연구의 1차 목적은:
(1) 정신분열 및 해리 효과에 대한 평가 스케일 및 정신운동 시험에 의한 평가시 다중 투여(반복 단일 투여) 후 라세미 케타민(비강 내 케타민 HCl) 및 IV 케타민의 약력학적(PD) 효과를 결정하기 위한 것이다.
2차 목적은:
(2) 단일 및 다중 비강 내 및 IV 용량의 케타민 후 케타민 및 이의 대사물(노르케타민 및 6-하이드록시노르케타민)의 약동학(PK) 파라미터를 평가하기 위한 것이고;
(3) 단일 및 다중 용량 투여 후 라세미 케타민 60 mg 및 0.3 mg/kg의 케타민 IV의 생물유용성을 비교하는 것이고;
(4) 케타민 혈장 농도와 심전도 파라미터 간의 상관관계를 평가하고;
(5) 케타민의 단일 및 다중 비강내 및 IV 용량의 안전성을 평가하는 것이다.
탐색 목적은:
(6) 비강내 라세미 케타민 투여 후 케타민 및 노르케타민의 용량 비례성을 연구하는 것이고;
(7) 케타민 및 이의 대사물에 대한 PK 파라미터와 다양한 PD 효과 간의 상관관계를 조사하는 것이다.
대상체의 수
충분한 수의 건강한 대상체를 스크리닝하고 치료 단계로 무작위 배정하여 부분 A의 용량 수준당 최소 9명의 대상체(총 36명의 대상체)와 부분 B의 최소 11명의 대상체로부터 평가 가능한 데이터를 확보하였다.
부분 A에 참여한 대상체는 부분 B에 참여하는데 적격일 수 있다.
포함 기준
하기는 포함 기준이다. 대상체는 적격이기 위해서는 하기의 포함 기준 각각을 충족해야 한다:
(1) 20세 내지 55세 연령의 건강한 남성 또는 여성 대상체 포함;
(2) 18.0 내지 35.0 kg/m2의 범위 내 체질량 지수(BMI) 포함, 및 적어도 50.0 kg의 최소 체중;
(3) 적어도 3개월 동안 비흡연자 및 소변 코티닌 시험에 음성인 시험;
(4) 남성의 성 파트너와 함께 가임기 여성 대상자는 스크리닝 전 적어도 1개월(경구 및 경피 피임약의 경우 적어도 3개월) 및 마지막 연구 약물 투여 후 적어도 1개월 동안 의학적으로 허용되는 피임을 사용하고 계속 사용할 의사가 있어야 함;
(5) 가임기가 없는 여성 대상체는 외과적으로 불임(대상체의 병력에 따라 결정되는 자궁적출술 및/또는 양측 난소절제술/난관난소절제술)이거나 선천적으로 불임이어야 하거나, 다른 원인이 없고 FSH 수준이 ≥26 IU/L.6인 적어도 1년 동안 무월경인 것으로 정의되는 폐경후여야 함;
(6) 분당 50회에서 100회 사이의 안정시 심박수 포함;
(7) 연구의 성격을 이해하고 서면 동의서를 제공하고 모든 연구 평가를 완료할 수 있을 만큼 영어 또는 프랑스어를 말하고 읽고 이해할 수 있어야 함; 및
(8) 임의의 프로토콜-특이적 절차의 개시 전 서면 동의서를 제공해야함.
배제 기준
하기는 배제 기준이다. 스크리닝에서 다음 배제 기준 중 하나라도 충족되면 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 있는 것으로 간주되지 않고;
(1) 일생 동안 스스로 자가-보고한 물질 또는 알콜 의존성 또는 남용(니코틴 및 카페인 제외) 및/또는 이들의 물질 또는 알콜 의존을 치료하기 위해 물질 또는 알콜 재활 프로그램에 참여한 적이 있거나 참여할 계획이 있음;
(2) 이들의 일생 동안 케타민 또는 펜시클리딘(PCP)의 자가 보고한 남용;
(3) 조사자 또는 피지명인이 판단한 신체 검사, 병력, 12-리드 심전도, 활력 징후 또는 실험실 값에 의해 평가된 임상적으로 유의한 이상;
(4) 임상적으로 유의적인 질병(예를 들어, 심장, 폐, 간, 신장, 혈액, 위장, 내분비, 면역, 피부, 종양 또는 근골격) 또는 조사자 또는 피지명인의 의견으로 대상체의 안전성 또는 연구 결과의 타당성을 위협하는 임상적으로 중요한 병태의 병력 또는 존재;
(5) 정신병의 개인 또는 1급 가족력, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애, 신체형 장애 및 행동 장애 중 어느 하나의 개인 병력;
(6) 중추신경계(CNS)와 관련된 신경학적 장애의 개인 병력: 뇌의 선천적 기형, 뇌종양, 다발성 경화증, CNS의 변성 질환, 또는 지난 1년 이내에 또는 후유증을 초래한 CNS의 염증성 질환;
(7) 녹내장의 병력 또는 현재 진단;
(8) 공지된 고혈압 또는 140/90 mmHg 이상의 혈압(혈압은 부위의 SOP에 따라 반복될 수 있음);
(9) 선천성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 심실상 및 심실 심장 박동 장애, 연장된 QT 증후군(즉, QTcF >450 msec) 및 관련 위험 인자(즉, 저칼륨혈증, 장기 QT 증후군의 가족력)을 포함한 심장 장애의 존재 또는 병력;
(10) 콜럼비아-자살 중증도 평가 스케일(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS; 기준 버전)에 의해 평가된 자살 생각 또는 자살 행동의 임의의 이력(일생);
(11) 임의의 향정신성 약물을 사용한 현재(즉, 마지막 3개월 이내) 치료;
(12) 대상체 자가 보고에 기초한 색맹(색 강도의 보우들 VAS 인식용);
(13) 피어싱 또는 비강 내 라세미 케타민의 흡수 또는 약동학을 방해할 수 있는 임의의 의학적 병태(예를 들어, 비 용종, 임상적으로 유의적인 비중격 이탈[교정 또는 지속], 또는 코의 기타 신체적 이상)의 존재;
(14) 소아 열성 발작을 제외한 간질 또는 발작의 임의의 병력;
(15) 케타민 또는 관련 약물(기타 NMDA 수용체 길항제) 또는 식품, 약물 또는 벌침에 대한 중증 알레르기 반응(아나필락시스 포함)의 병력, 또는 이전 상태의 천식;
(16) 금지된 의약의 사용;
(17) 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 연질 약물(예를 들어, 마리화나) 또는 스크리닝 전 1년 이내에 경성 약물(예를 들어, 코카인, 크랙, 헤로인을 포함한 오피오이드 유도체 및 암페타민 유도체)의 사용;
(18) 양성 소변 약물 스크린 (UDS);
(19) 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 알코올의 정기적 사용(1유닛 = 와인 150mL, 맥주 360mL 또는 40% 알콜 45mL인 경우 주당 알콜 14유닛 초과);
(20) 양성 호흡 알콜 시험, 그러나 대상체는 조사자 또는 피지명인의 재량에 따라 일정이 변경될 수 있음;
(21) 정맥 접근의 어려움 또는 카테터 삽입을 진행하기 부적절하거나 의지가 없음;
(22) 양성의 임신 시험을 갖고, 현재 임신 중이거나 수유 중인 여성 대상체, 또는 마지막 연구 약물 투여 후 30일 이내에 임신할 계획이었던 여성 대상체;
(23) 투여 전 7일 이내에 혈장 기증 또는 30일 이내에 50mL 내지 499 mL 혈액의 기증 또는 혈액 손실(스크리닝 시 채취된 용적 제외), 또는 최초 투여 전 56일 이내에 499 mL 초과;
(24) B형 간염, C형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 양성;
(25) 제거 반감기가 알려진 경우(예를 들어. 시판 제품) 또는 30일 이내(제거 반감기가 알려지지 않은 경우) 또는 첫 번째 약물 투여 이전에 생물학적 제제의 경우 90일 이내에 5배의 연구용 약물로 치료, 또는 상기 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 양립할 수 없다고 판단되는 연구에 동시에 등록됨;
(26) 본 연구와 직접 제휴한 후원자, 임상 연구 기관 또는 연구 현장 직원의 고용인 또는 생물학적 또는 법적으로 입양된, 배우자, 부모, 자녀 또는 형제자매로 정의되는 직계 가족;
(27) 조사자 또는 피지명인의 의견에 따라 어떤 이유로든 연구 프로토콜을 준수하는 데 부적절하거나 준수할 가능성이 없는 것으로 간주되는 대상체; 또는
(28) 법적 혐의가 계류 중이거나 보호 관찰 중인 대상체.
식이 및 기타 제한 사항
포함 및 배제 기준 외에도 대상체는 지정된 시간 동안 다음 각 제한 사항을 준수하는 데 동의해야 한다:
(1) 대상체는 각 연구 방문 전 24시간 동안 알콜을 삼가해야 하고 금주를 호흡 알콜 시험으로 확인하였고
(2) 대상체는 스크리닝부터 후속 방문 후까지 연구 전반에 걸쳐 레크리에이션 약물 사용을 삼가해야 하고;
(3) 대상체는 투여 전 적어도 8시간 동안 금식(음식을 금함)해야 하고, 투여 후 적어도 4시간 동안, 투여 전 적어도 1시간 및 투여 후 적어도 1시간을 제외하고는 물이 임의로 허용되었고;
(4) 대상체들은 치료 단계 1주일 전부터 후속 방문 후까지 다음 음식을 삼가하도록 요청받는다: 자몽 또는 자몽 함유 제품, 석류, 포멜로, 스타 과일 쥬스/제품, 양귀비 씨앗 함유 식품, 세비야 오렌지, 및 오렌지 쥬스;
(5) 대상체들은 치료 단계 1주일 전부터 후속 방문 후까지 하루에 450 mg 초과의 카페인(예를 들어, 차 5잔 또는 일반 커피 3잔 또는 콜라 8캔 또는 에너지 음료 2잔)을 섭취하지 않도록 요청받고 대상체는 연구 장소에 수용되어 있는 동안 카페인 함유 음료를 섭취하는 것이 허용되지 않았고;
(6) 대상체들은 연구 약물이 그들의 판단력 및/또는 숙련된 작업을 수행하는 능력을 손상시키지 않는다는 것을 조사자가 확신할 때까지 운전, 기계 조작 또는 위험한 활동에 참여하는 것을 삼가하도록 요청받았고, 대상체들은 영향을 받은 상태에서 운전이 범죄이고 이들이 영향 하에 운전 동안에 적발된 경우 이들이 법의 최대 범위 내에서 기소될 수 있음을 통지받고;
(7) 대상체는 각 연구 방문 전 48시간 동안 격렬한 신체 활동을 삼가하도록 요청받았고, 대상체는 연구 현장에 대상체가 머무는 동안 격렬한 운동을 하는 것을 허용되지 않았고, 안전상의 이유로 대상체는 착석해 있어야 하거나 약물 투여 후 처음 4시간 동안 침대에서 반쯤 누워있어야 하고;
(8) 대상체는 연구 기간 동안 및 후속 방문 후 30일 동안 헌혈을 삼가해야 하고;
(9) 대상체는 사전 동의서(ICF)와 클리닉 행동 강령을 따라야 했다.
시험 제품(들), 투여 용량 및 투여 방식
부분 A에서 대상체는 위약 또는 라세미 케타민(30 mg, 75 mg 또는 90 mg)을 투여받도록 무작위 배정되었고, 용량 수준당 대상체들이 고르게 분포되었다. 연구 약물(위약 및 활성)은 1일, 4일 및 8일에 적어도 8시간의 밤새 금식 후 비강내 투여되었다.
부분 B에서, 다음 연구 치료는 이중 더미(double-dummy) 방식으로 주어졌으며, 각 대상체는 비강내 및 IV로서 연구 약물(위약 및/또는 활성제)을 투여받는다:
ㆍ 치료 A: 위약 비강내 + 위약 IV
ㆍ 치료 B: 라세미 케타민 60 mg 비강내 + 위약 IV
ㆍ 치료 C: 케타민 0.3 mg/kg IV + 위약 비강내
연구 치료제는 적어도 8시간의 밤새 금식 후 치료 기간 둘 다의 1일, 4일 및 8일에 투여되었다.
연구 약물 투여 시간은 부분 A에서 첫 번째 분무 투여로 설정되었고 부분 B에서 주입 시작으로 설정되었다.
비강내 투여
투여일에 대상체당 하루에 총 6번의 분무가 있었다. 대상체들은 약물 투여 전에 코를 부드럽게 풀도록 지시받았다. 투여 개시는 시간 제로로 고려되었다. 약물은 훈련된 연구 직원에 의해 각 2회 용량 장치로부터 각 콧구멍에 하나씩 2개의 분무(분무당 0.1mL)로 투여되었다. 연구별 절차는 약물 투여 동안에 대상체의 머리에 필요한 표준 위치와 분무 투여 후 킁킁 거리는 것과 관련하여 대상체에게 제공된 지침을 자세히 설명한다. 적절한 흡입을 확인하기 위해 각 투여 후 비강 검사를 수행하였다.
이전 연구에 비해 분무 용적이 2배 증가했기 때문에 비강 내 약물의 최적 흡수를 보장하기 위해 각 이중 용량 장치에서 약물 투여를 약 5분 간격으로 분리하였다. 대상체는 투여 후 1시간 동안 이들의 코를 풀 수 없다. 마지막 비강내 약물 투여 후 대략 24시간인 9일째에 후각/미각 평가를 수행하였다. 연구 약물 투여 시간은 제1 분무 투여로서 설정하였다.
IV 주입 기간 동안 부분 B에서 6회 분무를 투여하도록 노력하였으므로 제1 분무는 주입 개시 후 투여하고 마지막 분무는 주입 종료 전에 투여한다.
정맥내 투여
부분 B에서, 케타민 IV의 용량은 입원 당시의 대상체의 체중을 기준으로 하였다. IV 연구 약물은 대략 10분 동안 투여되는 IV 주입액으로서 투여되었다. 대상체의 실제 주입 시작 및 종료 시간은 원본 문서에 기록하였다. 연구 약물 투여 시간을 연구 약물 주입의 시작으로 설정하였다.
평가 기준: 약력학
1차 약력학적 평가변수는 최대(피크) 효과(Emax), 기준선으로부터의 최대 변화(CFBmax), 및 해당되는 경우 효과 곡선 이하 시간 평균 면적(TA_AUE):
(1) 보우들 가시적 아날로그 스케일 (VAS); 및
ㆍ 내부 및 외부 인식 및 TA_AUE에 대한 Emax
(2) 임상의 관리 해리 상태 스케일 (CADSS)
ㆍ 총 스코어에 대해 Emax 및 CFBmax.
2차 평가변수는 다음을 포함한다: Emax, 최저 효과 (Emin), CFBmax, 기준선으로부터 최소 변화 (CFBmin), 및 해당되는 경우 TA_AUE:
(3) 선택 반응 시간 (CRT);
ㆍ 운동 반응 시간(MRT), 인식 반응 시간(RRT) 및 총 반응 시간(TRT)의 CFBmax 및 기준선-조정된 TA_AUE;
ㆍ 올바른 퍼센트의 CFBmin 및 기준선-조정된 TA_AUE;
(4) 스턴베르크 단기 기억 (SSTM) 작업; 및
ㆍ d' 풀링에 대한 Emin 및 CFBmin;
ㆍ 모든 유효한 응답에 대해 풀링된 평균 반응 시간에 대한 Emax 및 CFBmax;
(5) POMS 2 (단지 부분 B에서 치료 B 및 치료 C에 대해);
ㆍ CFBmax 전체 기분 장애;
(6) 비강내 자극의 대상체-평가된 평가(SRAII);
ㆍ Emax 및 CFBmax.
평가 기준: 약동력학
케타민, 노르케타민 및 6-하이드록시노르케타민(해당되는 경우)에 대해 본 연구에서 평가된 PK 파라미터는 다음을 포함한다.
(1) 최대 관찰 혈장 농도까지의 시간(Tmax);
(2) 최대 관찰 혈장 농도 (Cmax);
(3) 시간 제로에서 마지막 측정 가능한 농도(AUC0-t)까지의 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적;
(4) 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적(AUC0-inf);
(5) 곡선(λ)의 말단(로그 선형) 부분과 관련된 1차 속도 상수;
(6) 말단 제거 반감기(t½);
(7) 겉보기 제거율 (케타민 단독) (CL/F); 및
(8) 분포의 겉보기 용적(케타민 단독) (Vd/F);
평가 기준: 안전성
안전성 평가변수는 다음을 포함한다:
(1) 심전도 파라미터와 혈장 내 비강 내 라세미 케타민의 PK 농도 간의 상관관계가 있는지 여부를 결정하기 위한 홀터(Holter) 모니터;
(2) 유형, 발병률 및 중증도를 포함하는 부작용;
(3) 활력 징후(혈압, 호흡수, 심박수, 산소 포화도 및 구강 온도);
(4) 12-리드 심전도(심실 심박수 및 PR, QRS, QT 및 QTc 간격);
(5) 임상적 연구 시험;
(6) 신체 검사;
(7) 비강 검사; 및
(8) 콜럼비아 자살 중증도 평가 스케일(C-SSRS).
대상체 중단
완료 전에 연구에서 자발적으로 동의를 철회하거나 (예를 들어, 부작용으로 인해) 중단한 임의의 대상체는 연구에서 철회된 것으로 간주되었다. 대상체는 하기의 임의의 상황 하에 연구로부터 중단될 수 있다:
(1) 조사자 또는 피지명인이 평가한 불내성 AE의 발생;
(2) 조사자 또는 피지명인에 의해 평가된 활력 징후, 심전도, 임상 실험실 또는 신체 검사 평가에서 임상적으로 유의적인 이상;
(3) 동의서 철회;
(4) 후속 처리 실패;
(5) 행정적 이유;
(6) 후원자 결정;
(7) 프로토콜의 주요 위반;
(8) 자격이 있는 조사자의 의견으로 이것이 대상체에게 최상의 관심 대상에 있는 경우;
(9) 임신;
(10) 연구 요건 및 제한 사항을 준수하지 않음(예를 들어, 임의의 연구 방문 시 양성의 소변 코티닌 시험, 병용 약물 사용); 및
(11) 연구 종료,
가족 비상 사태, 연구 약물과 관련 없는 일시적인 병발 질병(예를 들어, 감기), 또는 치료 불순응 행위와 같은 사건으로 인해 대상체가 예정된 방문에 참여할 수 없었지만 대상체가 연구를 계속하기를 원하는 경우, 조사자의 동의 하에, 연구 현장 직원은 연구에 가능한 경우 방문 일정을 변경하고 연구 대상을 유지하려고 시도할 수 있다.
대상체가 약물 투여 후 어떤 이유로든 연구 참여를 조기에 중단한 경우, 조사자 또는 피지명인은 후속 방문을 위해 예정된 평가를 수행하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 대체 대상체는 후원자의 재량에 따라 주요 조사자와 동의하여 추가될 수 있다.
통계학적 방법
치료 집단 정의:
다음 분석 집단이 부분 A에 사용되었다:
ㆍ 부분 A 무작위 배정된 집단: 연구에 무작위 배정된 모든 대상체.
ㆍ 부분 A 안전성 집단: 임의의 연구 치료를 받은 모든 무작위 배정된 대상체.
ㆍ 부분 A 약력학적(PD) 집단: 임의의 연구 치료를 받고 PD 분석에서 이들을 배제할 프로토콜 편차 또는 기타 상황이 없는 부분 A 안전성 집단의 모든 대상체.
ㆍ 부분 A 약동학적 (PK) 집단: 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 부분 A 안전성 집단에서 모든 대상체는 PK 분석에서 이들을 배제할 프로토콜 편차 또는 기타 상황이 없는 평가할 수 있는 PK 데이터를 갖는다.
하기 분석 집단이 부분 B를 위해 사용되었다:
ㆍ 부분 B 무작위 배정된 집단: 연구에 무작위 배정된 모든 대상체.
ㆍ 부분 B 안전성 집단: 임의의 연구 치료를 받은 모든 무작위 배정된 대상체.
ㆍ 부분 B 완료자 집단: 연구 치료제(예를 들어, 케타민 60 mg 비강 내 및 IV) 둘 다를 투여받고 이들이 프로토콜 편차를 갖는지의 여부에 관계없이 치료 기간 둘 다를 완료한 부분 B 안전성 모집단의 모든 대상체.
ㆍ 부분 B 약동학적 (PK) 집단: 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 부분 B 안전성 집단에서 모든 대상체는 PK 분석에서 이들을 배제할 프로토콜 편차 또는 기타 상황이 없는 평가할 수 있는 PK 데이터를 갖는다.
ㆍ 부분 B 생물유용성 집단: 연구 치료제(예를 들어, 케타민 60 mg 비강 내 및 IV) 둘 다를 투여받고 치료 기간 둘 다를 완료한 부분 B PK 집단에서 모든 대상체.
약력학 및 약동학:
PK 및 PD 통계학적 분석은 SAS®(릴리스 9.4 이상)를 사용하여 수행되었다. PK 파라미터 도출은 Phoenix WinNonlin(Windows 7 플랫폼에서 버전 8.0 이상)을 사용하여 수행되었다.
부분 A에 대해, 부분 A PD 집단에 대한 기재 통계가 제공되었다. 각 시점에서 PD 데이터는 n, 평균, 표준 오차(SE), 최소값, 1사분위수(Q1), 메디안, 3사분위수(Q3) 및 최대값을 포함하는 요약 통계로 요약되었다. PD 유래된 평가변수는 기재적 통계를 사용한 치료에 의해 요약하였다. PD 데이터는 그래픽으로 표시되고(해당되는 경우) 부분 A 무작위화된 집단에 대해 열거된다.
부분 B에 대해 기재 통계 및 추론 분석이 부분 B 완료자 집단에 대해 수행되었다. 부분 B 무작위화된 집단에 대해 각 PD 파라미터 및 평가변수에 대한 목록이 제공되었다.
각각의 시점에서 PD 데이터는 n, 평균, 표준 오차(SE), 최소값, 1사분위수(Q1), 메디안, 3사분위수(Q3) 및 최대값을 포함하는 기재 통계로 요약되었다. 유래된 평가변수는 기술 통계를 사용하여 치료 및 쌍을 이루는 차이에 의해 요약되었다. PD 데이터는 그래픽으로 표시되고(해당되는 경우) 부분 B 무작위화된 집단에 대해 열거된다.
부분 A 및 부분 B에 대해, PK 기재 통계는 부분 A 및 부분 B PK 집단을 사용하여 수행하였다. n, 산술 평균, 표준 편차(SD), CV%, 메디안, 최소값 및 최대값을 포함하는 기재 통계는 다음 분석 물질의 혈장 농도에 대한 처리에 의해 각 시점에 대해 계산되어 제시되었다: 케타민, 노르케타민 및 6-하이드록시노르케타민. 시간에 대한 농도(원래 및 로그 변환)의 평균(SD) 및 개별 시간 경과 플롯이 생성되었다.
모든 분석 물질에 대한 PK 파라미터는 비구획 분석(Phoenix WinNonlin®, 버전 8.0)을 사용하여 계산되었고, n, 산술 평균, SD, CV%, 메디안, 최소값, 최대값, 기하 평균 및 Tmax, t½ 및 λ를 제외한 기하 CV%를 포함한 기재 통계를 사용한 처리에 의해 요약되었다. Tmax 데이터는 최소, Q1, 메디안, Q3, 및 최대와 함께 요약되었다. t½ 및 λ 데이터는 n, 평균, SD, CV, 최소, 메디안 및 최대로 요약되었다. 부분 A와 부분 B 둘 다에 대해 후속 방문 시 수집된 PK 혈액 샘플링은 PK 파라미터 계산에 대해 사용되지 않는다.
결과
실시예 1에 기재된 임상 연구의 부분 A의 결과를 도 1-9에 나타낸다. 도 1-3은 1일, 4일 및 8일에 케타민에 대한 약동학적 파라미터를 기재한다(각각 도 1, 도 2 및 도 3). 도 4-6은 1일, 4일 및 8일에 노르케타민에 대한 약동학적 파라미터를 기재한다(각각 도 4, 도 5 및 도 6). 도 7-9는 1일, 4일 및 8일에 하이드록시노르케타민에 대한 약동학적 파라미터를 기재한다(각각 도 7, 도 8 및 도 9).
실시예 1에 기재된 임상 연구의 부분 B의 결과는 도 10a-10c, 도 11a-11c 및 도 12a-12c에 나타낸다.
실시예 2. 건강한 성인 지원자에서 비강 내 케타민과 공동 투여된 경구 세르트랄린 또는 벤라팍신의 다중 용량의 약물-약물 상호작용에 관한 개방 표지 연구
본 실시예는 건강한 성인 지원자에서 비강 내 케타민과 공동 투여된 경구 세르트랄린 또는 벤라팍신의 다중 용량의 약물-약물 상호작용을 결정하기 위한 개방 표지 연구를 기재한다.
연구 개요
이것은 건강한 대상체에서 단일 센터, 개방 표지 연구이다. 각 대상체는 의료 스크리닝 방문, 치료 기간 및 후속 방문에 참여한다. 상기 연구의 총 지속기간은 대략 7주이다. 스크리닝 30일 이내에, 적격의 대상체는 2개 아암 중 1개에 무작위 배정한다:
ㆍ 아암 1: 라세미 케타민(60 mg) + 벤라팍신 연장 방출(Effexor® XR)
ㆍ 아암 2: 라세미 케타민 (60 mg) + 세르트랄린 (Zoloft®)
대상체는 -1일에 입원하고 13일(12박) 동안 임상 연구실에 감금된다. 1일에 대상체에게 라세미 케타민 60 mg의 단일 용량을 투여한 다음 PK 샘플링 및 PD 및 안전성 평가를 수행하였다. 라세미 케타민과 벤라팍신/세르트랄린 용량 사이에는 대략 44시간이 있다. 3일째에 대상체에게 연속 9일 동안 벤라팍신 또는 세르트랄린의 단일 경구 용량을 제공하고(3일째부터 11일째까지) 더 낮은 용량(75 mg 벤라팍신, 50 mg 세르트랄린)으로 시작하여 더 높은 용량(150 mg 벤라팍신, 100 mg 세르트랄린)으로 증가시켜 벤라팍신 및 세르트랄린의 정상 상태 농도를 성취한다.
라세미 케타민 60 mg의 제2 용량은 벤라팍신/세르트랄린의 최대 농도 시간에 상응하도록 11일째 벤라팍신 또는 세르트랄린 투여 4시간 후에 비강 내 투여되며, 이는 약물 상호작용의 검출을 가능하게 한다. 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세르트랄린에 대한 식품 효과로 인해 및 이전 연구에서 수행된 공복 상태를 모방하기 위해 식사 후 적어도 3시간 후에 비강내 투여된다.
케타민 PK 샘플은 제1 투여 후 1일 및 2일에, 및 케타민의 제2 투여 후 11일 및 12일에 채취한다. 벤라팍신 또는 세르트랄린에 대한 연속 PK 샘플링은 PD 및 안전성 평가와 함께 케타민 없이 10일째, 케타민 존재 11일째에 시작하여 예상되는 정상 상태에서 수행된다. 3일부터 10일까지 벤라팍신 또는 세르트랄린에 대한 사전 투여 PK 샘플을 사용하여 이러한 약물에 대해 정상 상태가 달성되었는지 확인한다.
대상체는 12일에 퇴원하고 15일에 후속 방문을 한다.
목적:
상기 연구의 1차 목적은 단일 용량의 라세미 케타민(IN 케타민 HCl)의 PK 및 대사에 대한 세르트랄린 또는 벤라팍신의 동시 투여 효과를 결정하는 것이다.
2차 목적은:
(1) 세르트랄린 또는 벤라팍신의 PK에 대한 라세미 케타민 및 이의 대사물의 단일 용량의 효과를 평가하고;
(2) 라세미 케라틴 및 세르트랄린 또는 벤라팍신 간의 PD 상호작용(BP)을 평가하고;
(3) 세르트랄린 또는 벤라팍신과 동시 투여된 라세미 케타민의 안전성 및 관용성을 평가하는 것이다.
대상체의 수
대략 48명의 건강한 대상체(아암당 24명 대상체)를 2개의 연구 치료 아암 중 하나로 무작위화하고 치료 아암당 적어도 14명의 대상체(총 28명의 대상체)로부터 완전한 데이터를 보장하기 위한 의도를 갖는다.
포함 기준:
스크리닝에서 다음 포함 기준 중 각각 하나라도 충족되면 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 있는 것으로 간주되고:
(1) 20세 내지 55세 연령의 건강한 남성 또는 여성 대상체 포함;
(2) 18.0 내지 35.0 kg/m2 의 범위 내 체질량 지수(BMI) 포함, 및 적어도 50.0 kg의 최소 체중;
(3) 적어도 3개월 동안 비흡연자 및 소변 코티닌 시험에 음성인 시험;
(4) 남성의 성 파트너와 함께 가임기 여성 대상자는 스크리닝 전 적어도 1개월(경구 및 경피 피임약의 경우 적어도 3개월) 및 마지막 연구 약물 투여 후 적어도 1개월 동안 의학적으로 허용되는 피임을 사용하고 계속 사용할 의사가 있어야 함;
(5) 가임기가 없는 여성 대상체는 외과적으로 불임(대상체의 병력에 따라 결정되는 자궁적출술 및/또는 양측 난소절제술/난관난소절제술)이거나 선천적으로 불임이어야 하거나, 다른 원인이 없고 FSH 수준이 ≥26 IU/L.6인 적어도 1년 동안 무월경인 것으로 정의되는 폐경후여야 함;
(6) 가임 여성 파트너가 있는 남성 대상체는 스크리닝에서 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 적어도 90일 동안 의학적으로 허용되는 피임을 사용하고 계속 사용할 의사가 있어야 함;
(7) 분당 50회에서 분당 100회 사이의 휴식기 심박수 및 심박수 측정은 현장의 표준 운영 절차(SOP)에 따라 반복될 수 있음;
(8) 연구의 성격을 이해하고 서면 동의서를 제공하고 모든 연구 평가를 완료할 수 있을 만큼 영어 또는 프랑스어를 말하고 읽고 이해할 수 있어야 함; 및
(9) 임의의 프로토콜-특이적 절차의 개시 전 서면 동의서를 제공해야 함;
(10) 모든 연구 요건 및 제한을 준수할 의지가 있고 준수할 수 있어야 함.
배제 기준
스크리닝에서 다음 배제 기준 중 하나라도 충족되면 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 있는 것으로 간주되지 않고:
(1) 일생 동안 스스로 자가-보고한 물질 또는 알콜 의존성 또는 남용(니코틴 및 카페인 제외) 및/또는 이들의 물질 또는 알콜 의존을 치료하기 위해 물질 또는 알콜 재활 프로그램에 참여한 적이 있거나 참여할 계획이 있음;
(2) 이들의 일생 동안 케타민 또는 펜시클리딘(PCP)의 자가 보고한 남용;
(3) 조사자 또는 피지명인이 판단한 신체 검사, 병력, 심전도, 활력 징후 또는 연구 값에 의해 평가된 임상적으로 유의적인 이상;
(4) 임상적으로 유의적인 질병(예를 들어, 심장, 폐, 간, 신장, 혈액, 위장, 내분비, 면역, 피부, 종양 또는 근골격) 또는 조사자 또는 피지명인의 의견으로 대상체의 안전성 또는 연구 결과의 타당성을 위협하는 임의의 병태의 병력 또는 존재;
(5) 정신병의 개인 또는 1급 가족력, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애, 신체형 장애 및 행동 장애의 개인 병력;
(6) CNS와 관련된 신경학적 장애의 개인 병력: 뇌의 선천적 기형, 뇌종양, 다발성 경화증, CNS의 변성 질환, 또는 지난 1년 이내에 또는 후유증을 초래한 CNS의 염증성 질환;
(7) 녹내장의 병력 또는 현재 진단;
(8) 공지된 고혈압 또는 140/90 mmHg 이상의 혈압(혈압은 부위의 SOP에 따라 반복될 수 있음);
(9) 선천성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 심실상 및 심실 심장 박동 장애, 연장된 QT 증후군(즉, QTc >450 msec) 및 관련 위험 인자(즉, 저칼륨혈증, 장기 QT 증후군의 가족력)을 포함한 심장 장애의 존재 또는 병력;
(10) 콜럼비아-자살 중증도 평가 스케일(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS; 기준 버전)에 의해 평가된 자살 생각 또는 자살 행동의 임의의 이력(일생);
(11) 임의의 향정신성 약물을 사용한 현재(즉, 마지막 3개월 이내) 치료;
(12) IN 라세미 케타민의 흡수 또는 PK를 방해할 수 있는 임의의 의학적 병태(예를 들어, 비 용종, 임상적으로 유의적인 비중격 이탈[교정 또는 지속], 또는 코의 기타 신체적 이상)의 존재;
(13) 간질 또는 발작의 임의의 병력(소아 열성 발작을 제외);
(14) 케타민 또는 관련 약물(기타 NMDA 수용체 길항제), 벤라팍신 또는 관련 약물(기타 SNRI), 또는 세르트랄린 또는 관련 약물(기타 SSRI) 또는 임의의 음식, 약물 또는 벌침에 대한 중증 알레르기 반응(아나필락시스 포함)의 병력, 또는 이전 상태의 천식;
(15) 금지된 의약의 사용;
(16) 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 연질 약물(예를 들어, 마리화나) 또는 스크리닝 전 1년 이내에 경성 약물(예를 들어, 코카인, 크랙, 헤로인을 포함한 오피오이드 유도체 및 암페타민 유도체)의 사용;
(17) 양성 소변 약물 스크린 (UDS);
(18) 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 알코올의 정기적 사용([1유닛 = 와인 150mL, 맥주 360mL 또는 40% 알콜 45mL]인 경우 주당 알콜 14유닛 초과);
(19) 양성 호흡 알콜 시험, 그러나 대상체는 조사자 또는 피지명인의 재량에 따라 일정이 변경될 수 있음;
(20) 정맥 접근의 어려움 또는 카테터 삽입을 진행하기 부적절하거나 의지가 없음;
(21) 현재 임신 중(양성의 임신 시험을 갖는), 수유 중, 모유 수유 중이거나 마지막 연구 약물 투여 후 30일 이내에 임신할 계획인 여성 대상체;
(22) B형 간염, C형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 양성;
(23) 투여 전 7일 이내에 혈장 기증 또는 30일 이내에 50mL 내지 499 mL 혈액의 기증 또는 혈액 손실(스크리닝 시 채취된 용적 제외), 또는 최초 투여 전 56일 이내에 499 mL 초과;
(24) 제거 반감기가 알려진 경우(예를 들어. 시판 제품) 또는 30일 이내(제거 반감기가 알려지지 않은 경우) 또는 첫 번째 약물 투여 이전에 생물학적 제제의 경우 90일 이내에 5배의 연구용 약물로 치료, 또는 상기 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 양립할 수 없다고 판단되는 연구에 동시에 등록됨;
(25) 본 연구와 직접 제휴한 후원자, 임상 연구 기관 또는 연구 현장 직원의 고용인 또는 생물학적 또는 법적으로 입양된, 배우자, 부모, 자녀 또는 형제자매로 정의되는 직계 가족;
(26) 조사자 또는 피지명인의 의견에 따라 어떤 이유로든 연구 프로토콜을 준수하는 데 부적절하거나 준수할 가능성이 없는 것으로 간주되는 대상체; 및
(27) 법적 혐의가 계류 중이거나 보호 관찰 중인 대상체.
식이 및 기타 제한 사항
포함 및 배제 기준 외에도 대상체는 지정된 시간 동안 다음 각 제한 사항을 준수하는 데 동의해야 한다:
(1) 대상체는 각 연구 방문 전 24시간 동안 알콜을 삼가해야 하고 금주를 호흡 알콜 시험으로 확인하고;
(2) 대상체는 스크리닝부터 후속 방문 후까지 연구 전반에 걸쳐 레크리에이션 약물 사용을 삼가해야 하고;
(3) 대상체는 케타민 투여 전 적어도 3시간 및 케타민 투여 후 적어도 1시간 동안 금식(음식을 삼가)해야 하고;
(4) 벤라팍신 또는 세르트랄린과 함께 제공되는 물 및 식사와 함께 제공되는 유체를 제외하고 벤라팍신 또는 세르트랄린을 투여 1시간 전부터 투여 후 1시간까지 수분을 섭취할 수 없고;;
(5) 대상체들은 치료 단계 1주일 전부터 후속 방문 후까지 다음 음식을 삼가하도록 요청받는다: 자몽 또는 자몽 함유 제품, 석류, 포멜로, 스타 과일 쥬스/제품, 양귀비 씨앗 함유 식품, 세비야 오렌지, 및 오렌지 쥬스;
(6) 대상체들은 치료 단계 1주일 전부터 후속 방문 후까지 하루에 450 mg 초과의 카페인(예를 들어, 차 5잔 또는 일반 커피 3잔 또는 콜라 8캔 또는 에너지 음료 2잔)을 섭취하지 않도록 요청받고 대상체는 연구 장소에 수용되어 있는 동안 카페인 함유 음료를 섭취하는 것이 허용되지 않고;
(7) 대상체들은 연구 약물이 그들의 판단력 및/또는 숙련된 작업을 수행하는 능력을 손상시키지 않는다는 것을 조사자가 확신할 때까지 운전, 기계 조작 또는 위험한 활동에 참여하는 것을 삼가하도록 요청받았고, 대상체들은 영향을 받은 상태에서 운전이 범죄이고 이들이 영향 하에 운전 동안에 적발된 경우 이들이 법의 최대 범위 내에서 기소될 수 있음을 통지받고;
(8) 대상체는 각 연구 방문 전 48시간 동안 격렬한 신체 활동을 삼가하도록 요청받았고, 대상체는 연구 현장에 대상체가 머무는 동안 격렬한 운동을 하는 것이 허용되지 않았고, 안전상의 이유로 대상체는 3일 제1 벤라팍신 또는 세르트랄린 투여 후 및 각각 7일 또는 5일에 벤라팍신 또는 세르트랄린의 용량 증분 후 뿐만 아니라 1일 및 11일째 비강내 라세미 투여 후 처음 4시간 동안 착석해 있어야하거나 침대에서 반쯤 누워있어야 하고;
(9) 대상체는 연구 기간 동안 및 후속 방문 후 30일 동안 헌혈을 삼가해야 하고;
(10) 대상체는 사전 동의서(ICF)와 클리닉 행동 강령을 따라야 한다.
시험 제품(들), 투여 용량 및 투여 방식
대상체는 2개 아암 중 1개에 무작위 배정한다:
ㆍ 아암 1: 벤라팍신과 함께 라세미 켄타민 60 mg
ㆍ 아암 2: 세르트랄린과 함께 라세미 케타민 60 mg
1일에 라세미 케타민 60 mg을 2개의 1회용 2회 용량 장치를 사용하여 (총) 4회 분무로 비강 투여한다. 제1 장치에서 2회 분무(콧구멍당 1회 분무)를 투여한다. 약 5분 후, 제2 1회용 장치에서 2회 추가 분무(콧구멍당 1개 분무)를 투여한다. 대상체는 라세미 케타민을 사용한 투여 후 1시간 동안 이들의 코를 풀수 없다.
대상체는 비강내 라세미 케타민 투여 전에 코를 약하게 풀도록 지시받는다. 약물 투여 동안에 대상체의 머리에 필요한 표준 위치와 분무 투여 후 킁킁 거리는 것과 관련하여 대상체에게 제공된 지침을 포함하는 세부사항은 연구별 절차에 명시된다.
아암 1
3일 내지 6일 부터, 대상체에게 단일 경구 용량의 75 mg 벤라팍신 (1 x 75 mg 벤라팍신 캡슐)이 투여되고 벤라팍신 용량은 7일부터 10일까지 150 mg (2 x 75 mg 벤라팍신 캡슐)으로 증량시킨다.
아암 2
3일 내지 4일에, 대상체에게 단일 경구 용량의 50 mg 세르트랄린(1 x 50 mg 세르트랄린 캡슐)이 투여되고 세르트랄린 용량은 5일부터 10일까지 100 mg(2 x 50 mg 세르트랄린 캡슐)으로 증량시킨다.
3일부터 11일까지 매일 벤라팍신 또는 세르트랄린은 식사 시작 후 약 45분에 투여되고 대상체는 전체 식사를 완료하는 데 약 30분의 시간이 주어진다. 음식의 임의의 잔류량을 기록한다. 10일차와 11일차 아침에 제공되는 식사는 표준화되고 구성이 유사하다. 연구 약물은 약 240mL의 물과 함께 투여되고, 5분 이내에 전체를 삼켜야 한다. 투여 시간은 적용 가능한 경우 제1 캡슐 투여로 설정된다.
11일에 벤라팍신 150 mg 또는 세르트랄린 100 mg을 먼저 투여하고, 비강 분무 투여를 위한 동일한 과정 후, 1일째와 거의 동일한 시간에 라세미 케타민 60 mg을 두 번째 용량으로 투여한다(벤라팍신 또는 세르트랄린 투여 후 대략 4시간). 라세미 케타민 투여 시간은 제1 분무 투여로서 설정한다. 비강 검사는 각각의 라세미 케타민 투여 후 비강 검사를 수행하여 적당한 흡입을 확인하였다.
평가 기준: 약동력학
케타민, 노르케타민 및 하이드록시케타민에 대해 이 연구에서 평가할 PK 파라미터는 해당되는 경우 세르트랄린 또는 벤라팍신의 존재 또는 부재하에 다음을 포함한다:
(1) Cmax: 최대 관찰된 혈장 농도;
(2) AUC0-inf: 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적;
(3) AUC0-t: 0에서부터 마지막 측정가능한 농도까지 혈장 농도 시간 곡선 하의 면적(용량 1 및 3에 대해);
(4) Tmax: 최대 관찰된 혈장 농도에 대한 시간;
(5) kel: 곡선의 말단(로그-선형) 부분과 관련된 1차 속도 상수(세르트랄린 또는 벤라팍신의 존재 또는 부재하의 용량 3에 대해);
(6) t½: 겉보기 1차 최종 제거 반감기(0.693/kel로 계산됨);
(7) CL/F: 겉보기 제거율(총 케타민 단독); 및
(8) Vd/F: 분포의 겉보기 용적(총 케타민 단독).
벤라팍신 및 세르트랄린 및 이들의 해당 대사물에 대한 다른 PK 파라미터는 다음을 포함한다:
(9) Cmax;
(10) AUCτ: 투여 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적;
(11) CLss: 정상-상태의 제거율; 및
(12) Tmax.
평가 기준: 약력학
상기 연구에서 평가될 PD 파라미터는 다음을 포함한다:
(13) 혈압
ㆍ 혈압에서 기준선으로부터 최대 변화(CFBmax)
ㆍ 혈압에서 CFBmax까지의 시간
다른 PD 평가변수는 적당히 평가될 수 있다.
평가 기준: 안전성
안전성 평가변수는 다음을 포함한다:
(14) AE (유형, 발병률 및 중증도);
(15) 활력 징후(혈압, 호흡수, 심박수, 산소 포화도 및 구강 온도);
(16) 12-리드 심전도(심전도; 심박수 및 PR, QRS, QT 및 QTc 간격);
(17) 임상적 연구 시험;
(18) 콜럼비아 자살 중증도 평가 스케일(C-SSRS);
(19) 임상의 관리 해리 상태 스케일 (CADSS);
(20) 신체 검사; 및
(21) 비강 검사.
정지 기준
완료 전에 연구에서 자발적으로 동의를 철회하거나 (예를 들어, 부작용으로 인해) 중단한 임의의 대상체는 연구에서 철회된 것으로 간주되었다. 대상체는 하기의 임의의 상황 하에 연구로부터 중단될 수 있다:
(1) 조사자 또는 피지명인이 평가한 불내성 AE의 발생;
(2) 조사자 또는 피지명인에 의해 평가된 활력 징후, 심전도, 임상 실험실 또는 신체 검사 평가에서 임상적으로 유의적인 이상;
(3) 동의서 철회;
(4) 후속 처리 실패;
(5) 행정적 이유;
(6) 후원자 결정;
(7) 프로토콜의 주요 위반;
(8) 자격이 있는 조사자의 의견으로 이것이 대상체에게 최상의 관심 대상에 있는 경우;
(9) 임신;
(10) 연구 요건 및 제한 사항을 준수하지 않음(예를 들어, 임의의 연구 방문 시 양성의 소변 코티닌 시험, 병용 약물 사용); 및
(11) 연구 종료,
벤라팍신 또는 세르트랄린을 사용한 투여 후 구토를 경험한 대상체는 철회할 수 있다. 평가는 사례별로 수행된다.
가족 비상 사태, 연구 약물과 관련 없는 일시적인 병발 질병(예를 들어, 감기), 또는 치료 불순응 행위와 같은 사건으로 인해 대상체가 예정된 방문에 참여할 수 없었지만 대상체가 연구를 계속하기를 원하는 경우, 조사자의 동의 하에, 연구 현장 직원은 연구에 가능한 경우 방문 일정을 변경하고 연구 대상을 유지하려고 시도할 수 있다.
대상체가 약물 투여 후 어떤 이유로든 연구 참여를 조기에 중단한 경우, 조사자 또는 피지명인은 후속 방문을 위해 예정된 평가를 수행하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 대체 대상체는 후원자의 재량에 따라 주요 조사자와 동의하여 추가될 수 있다.
통계학적 방법
치료 집단 정의:
ㆍ 무작위 배정된 집단: 치료 아암 중 하나로 무작위화된 모든 대상체
ㆍ 안전성 집단: 임의의 연구 약물을 투여받은 모든 무작위 배정된 대상체
ㆍ 약동학적 (PK) 집단: 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 안전성 집단에서 모든 대상체는 평가할 수 있는 PK 데이터를 갖고, 대상체를 PK 집단으로부터 배제할 임의의 프로토콜 편차 또는 기타 상황을 경험하지 못하였다.
ㆍ 생물유용성 집단: 적어도 하나의 PK 파라미터에 대한 모든 치료를 완료한 안전성 집단에서 모든 대상체. 3개 이상의 연속 샘플이 누락되거나 총 5개 이상의 샘플이 누락된 대상체는 생물유용성 집단에 포함되지 않는다.
ㆍ 약력학적 (PD) 집단: 임의의 기준선 후 BP 측정을 갖는 안전성 집단에서 모든 대상체.
안전성 평가의 분석
안전성 분석은 안전성 집단을 사용하여 수행한다. 부작용의 발생률, 중단을 초래한 부작용 및 심각한 부작용은 치료 아암별로 요약되어 적어도 1회의 부작용을 경험한 피험자의 수와 백분율을 보여준다. 이들 개요는 규제 활동에 대한 의학 사전(MedDRA, 버전 22.0 이상)을 사용하여 시스템 기관 등급 및 선호하는 용어, 최대 중증도 및 연구 치료와의 관계에 따라 나타낸다.
실험실 데이터는 실험실 패널, 실험실 시험, 치료 아암 및 방문에 의해 요약된다. 실험실 이상은 목록에 있는 치료 아암 및 대상체에 의해 요약된다. 각 실험실 패널에 대해 실험실 데이터는 치료 아암 및 대상체별로 열거된다. 활력 징후(BP, 호흡수, 심박수, 산소 포화도)는 절대값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 처리에 의해 각 시점에서 요약된다. 혈압은 케타민 안전성의 알려진 요소이므로 특별히 고려된다.
12-리드 심전도 데이터(심실 심박수 및 PR, QRS, QT 및 QTc 간격의 절대값 및 기준선으로부터의 변화)는 기재 통계를 사용하여 치료 및 시점별로 요약된다. 치료 및 시점별 전체 평가를 위해 빈도(숫자 및 퍼센트)를 계산한다.
임상의 관리 해리 상태 스케일(CADSS)은 다음 요약 스코어에 대한 치료 및 시점별로 요약된다.
ㆍ 대상체 평가된 서브스케일 (항목 1 내지 19의 합)
ㆍ 관찰자 평가된 서브스케일 (항목 20 내지 23의 합)
ㆍ 총 스코어 (항목 1 내지 23의 합)
또한 개별 CADSS 항목 및 요약 스코어에 대한 반응을 열거한다.
콜럼비아 자살 중증도 평가 스케일(C-SSRS).
각 대상체의 기준선 신체 검사 및 비강 검사와 관련된 임의의 발견 또는 발견의 부재를 기록한다. 투여 후 기록된 임의의 비정상적 발견은 기준선으로부터 임상적으로 유의적인 변화로서 판단되는 경우 부작용으로서 기록한다.
약동학 분석
약동학 기재 통계는 PK 집단을 사용하여 수행한다. 생물유용성 집단은 추론 분석을 위해 사용한다. 치료는 1일차 케타민 60 mg, 10일차 벤라팍신 150 mg 또는 세르트랄린 100 mg, 11일차 케타민 60 mg, 및 11일차 벤라팍신 150 mg 또는 세르트랄린 100 mg으로 정의된다.
케타민, 노르케타민 및 히드록시케타민에 대한 혈장 농도 데이터는 각 치료 및 시점에 대한 기재 통계를 사용하여 요약된다. 약동학적 파라미터는 모든 분석 물질에 대해 비구획 방법을 사용하여 유래된다. 유사한 분석은 벤라팍신 및 세르트랄린 및 이들의 대사물 (N-데스메틸벤라팍신 및 O-데스메틸벤라팍신, N-데스메틸세르트랄린)에 대해 수행한다.
n, 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(CV), 최소값, 메디안 및 최대값을 포함한 기재 통계는 처리 및 시점별로 요약된다. PK 파라미터는 치료에 의해 요약된다. 시간에 대한 농도의 그래프(본래 및 로그-전환된)를 생성한다. 정량화 한계(BLQ) 미만의 농도는 요약 통계 및 평균 농도 시간 플롯의 생성을 위해 0으로 설정한다.
PK 파라미터 계산을 위해 농도 시간 데이터는 다음과 같이 처리된다. 제1 정량화 가능한 농도 전 BLQ 농도는 0으로 설정되고; 제1 정량화 가능한 농도 이후의 BLQ 농도는 누락된 것으로 처리되고; 투여에 대한 사전 투여 샘플링 시간은 0으로 설정한다. 후속 방문 시 수집된 PK 혈액 샘플링은 PK 파라미터 계산에 대해 사용되지 않는다. n, 평균, SD, 기하 평균, 기하 CV, 최소값, 메디안 및 최대값을 포함한 기재 통계는 Tmax, t½ 및 λ를 제외한 모든 PK 파라미터에 대한 용량 수준에 의해 계산된다. Tmax 데이터는 n, 최소값, 메디안, 최대값, 사분위수 1 및 3으로 요약된다. t½ 및 λ 데이터는 n, 평균, SD, CV, 최소, 메디안 및 최대로 요약된다.
일부 PK 샘플링 시점이 누락된 경우에도 모든 대상체에 대해 약동학적 프로필을 분석한다. PK 파라미터는 품질 관리 기준에 적용된다. 품질 관리 기준이 충족되면, PK 파라미터는 분석 및 모델에 사용된다. PK에 대한 품질 관리 기준은 신뢰할 수 없는 데이터를 제거하기에 충분하다.
Cmax, AUC0-inf 및 CL/F의 비교는 케타민 단독 및 벤라팍신 또는 세르트랄린과의 조합에 대해 수행된다. Cmax, AUCτ 및 CLss의 비교는 케타민의 존재 또는 부재하에 벤라팍신 및 세르트랄린에 대해 수행된다. 비교는 결과로 파라미터의 로그를 사용하여 분산의 혼합 효과 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 수행된다. 치료는 고정 효과로 포함되고, 대상체는 무작위 효과로서 포함된다.
대사 비율은 분자량 조정 대사물 대 모 비율을 사용하여 노르케타민 및 하이드록시케타민으로의 케타민 전환에 대해 계산된다. 벤라팍신과 세르트랄린을 이들의 상응하는 대사물로 개별적으로 또는 케타민과 함께 전환하는 것도 상이한 경로를 통한 대사 상호작용에 대한 더 많은 통찰력을 제공하기 위해 평가될 것이다.
약력학적 측정의 분석
PD 평가변수의 분석은 PD 집단을 사용하여 수행된다. PD 평가변수는 CFBmax 및 시간 CFBmax을 포함한다.
혈압 변화는 투여 1일, 10일 및 11일에 CFB로 분석된다. 통계 모델은 케타민 또는 벤라팍신/세르트랄린 단독의 효과와 각 시점 및 관련 파라미터에 대한 약물 조합의 효과를 비교하기 위해 사용된다.
케타민과 세르트랄린 사이 및 케타민과 벤라팍신 사이의 가능한 PD 상호작용이 탐구된다. 각 시점의 약력학적 데이터는 기술 통계로 요약되고 그래프로 제공된다(해당되는 경우). 유래된 평가변수는 기재 통계를 사용하여 요약된다.
실시예 3. 자살 위험이 임박한 주요 우울증 장애가 있는 성인에게 투여된 비강 내 라세미 케타민의 효능, 안전성 및 관용성을 평가하기 위한 2-부분 단계 2 연구
본 실시예는 자살 위험이 임박한 MDD로 진단된 성인 대상체에서 비강 내(IN) 투여된 라세미 케타민과 SOC의 효능, 안전성 및 관용성을 결정하기 위한 단계 2, 다기관, 2-부분 연구를 기재한다.
연구 개요
자살 위험이 임박한 MDD로 진단된 성인 대상체에서 상기 단계 2, 다기관, 2-부분 연구는 비강내(IN) 투여된 라세미 케타민과 SOC의 효능, 안전성 및 관용성을 평가한다. 부분 1에서, 16명의 대상체는 개방 표지 라세미 케타민(90 mg)을 투여받는다. 연구의 부분 2는 이중 맹검이고 120명의 대상체가 1:1로 무작위 배정되어 라세미 케타민(90 mg) 또는 일치하는 위약을 투여받는다.
상기 연구 일정은 부분 1 및 2에 대해 동일하다. 응급실이나 병원에 입원한 후, 각 대상체는 1 내지 2일의 스크리닝 단계, 연구 약물이 주 2회 투여되는 SOC를 포함한 16일의 치료 단계 및 최대 5주간의 연구 참여를 위한 2주간의 안전성 후속 단계에 참여한다. 대상체는 대략 7일 동안(스크리닝 포함) 입원 환자로 치료되고, 대상체가 퇴원 기준을 충족한다고 가정하면, 임상적으로 그렇게 하는 것이 적절하다면 외래 환자로서 시험을 계속하기 위해 6일째에 퇴원할 것이다. 대상체는 연구 약물을 투여받고 16일차까지 주당 2회 연구 평가를 받기 위해 클리닉으로 복귀한다. 대상체는 여러 심리 측정 스케일을 사용하여 효능에 대해 평가되고 임상 실험실 평가, 심전도(ECG), 활력 징후 및 신체 검사를 사용하여 안전성에 대해 평가된다. 연구 약물의 마지막 투여 후, 대상체는 19일, 22일, 25/26일 및 29/30일에 4번의 직접 안전 후속 방문을 포함하여 2주 동안 안전성에 대해 계속 모니터링된다.
연구 전반에 걸쳐, 안전성 데이터는 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해 정기적으로 검토된다. 또한 SRC의 구성원은 입원 병동에서 퇴원 준비를 확인한다.
목적:
본 연구의 주요 목적은 자살 위험이 임박한 주요 우울증 장애(MDD)가 있는 성인의 우울증 증상에 대한 라세미 케타민 + 표준 치료(SOC)의 효능을 평가하는 것이다.
2차 목적은:
(1) 자살 위험이 임박한 MDD를 갖는 성인에서 자살경향성의 증상에 대한 라세미 케타민 + SOC의 효능을 평가하는 것이고;
(2) 자살 위험이 임박한 MDD를 갖는 성인에서 라세미 케타민과 SOC의 안전성과 관용성을 평가하는 것이다.
탐구 목적은 쉰한-자살경향성 트랙킹 스케일(S-STS) - 임상적으로 유의적인 변화 측정(CMCM)의 심리측정 성질을 평가하는 것이다.
대상체의 수
부분 1: 16명의 대상체가 계획된다. 부분 2: 대략 120명의 무작위 배정된 대상체가 계획되고 아암 당 60명의 대상체를 포함한다.
포함 기준:
대상체는 연구에 참여하기 위해 다음 요구 사항을 모두 충족해야 한다:
(1) 대상체는 연구의 성격을 충분히 이해하고 서면 동의서를 제공하고 모든 연구 평가를 완료할 수 있을 만큼 영어 또는 프랑스어를 말하고 읽고 이해할 수 있어야 한다.
(2) 대상체는 사전 동의 시점에 18세에서 65세 연령이다.
(3) 성적으로 활동적인 남성 대상체는 성적 활동을 삼가하는 데 동의하거나 동의 시점부터 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 성적 활동을 하게 되면 의학적으로 허용되는 피임법을 사용할 의사가 있어야 한다.
(4) 가임기 여성 대상체는 스크리닝시 혈청 임신 테스트에서 음성이어야 하고, 모유 수유 중이거나 수유 중이 아니어야 한다. 여성은 성적 활동을 삼가하는 데 의지가 있거나 동의 시점부터 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 1개월 동안 성적 활동을 하게 되면 의학적으로 허용되는 피임법을 사용할 의지가 있어야 한다.
(5) 대상체는 현재 MDD(정신병적 특징이 없는 단극성) 진단을 위한 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판(DSM-5) 기준을 충족하며, 정신과적 섭취를 기반으로 하고 자살경향성(MINI) 장애에 대한 Mini 국제 정신과 인터뷰 버전 7.02에 의해 확인된 증상이 최소 4주 동안 존재한다.
(6) 대상체는 1일에 투여 전 ≥28의 몽고메리 아스베르크 우울증 평가 스케일(MADRS) 총 스코어를 갖는다.
(7) 대상체는 MADRS의 항목 10에 대해 5 또는 6의 스코어를 갖는다.
(8) 조사자의 의견으로, 대상체는 자살의 상당한 위험으로 인해 정신과 입원이 필요하고, S-STS CMCM 총 스코어에 대해 ≥ 15, 상기 시점(p12 상단)에 자살 시도 또는 자살 사망의 대상체의 위험의 S-STS CMCM 임상의 판단에 대해 6-9 스코어(포함)를 갖는다.
(9) 조사자의 의견으로, 대상체는 현재 의도가 있는 자살 생각을 갖고, 이는 스크리닝 및 기준선에서 MINI 자살경향성 모듈에 의해 확인되며, 특히 질문 B3의 현재 증상과 관련된 양성 반응 및 질문 B10 또는 B11에서 지난 24시간 이내 증상과 관련된 양성 반응을 갖는다.
(10) 조사자의 의견으로, 임박한 자살경향성이 유발 사건(즉, 대상체의 현재 자살경향성의 개시 또는 악화에 기여하는 명확하게 식별 가능한 상황 스트레스 요인)을 기반으로 하는 경우, 활성 자살경향성은 >72시간 동안 존재해야 한다.
(11) 대상체는 C-SSRS에서 확인된 바와 같이 이전 자살 시도(들)의 병력을 갖고 적어도 한 번은 실제 시도의 병력이 있거나, 시도가 중단되거나 폐기된 경우 조사자의 의견으로 의도가 심각한 것으로 판단된다.
(12) SOC 치료의 일환으로 대상체는 대략 7일의 권장 기간(6일까지 스크리닝) 동안 자발적으로 입원하는 데 동의하고, 임상적으로 필요한 경우 입원 기간이 더 길어질 수 있음을 완전히 이해한다(즉, 6일째 퇴원하는 것이 안전하지 않다).
(13) 대상체는 조사자의 재량에 따라 적어도 연구 기간 동안 처방된 비조사적 항우울제 치료요법(들)을 받을 의지가 있고 받을 수 있다.
(14) 대상체는 스크리닝부터 마지막 연구 방문(29/30일)까지 기존 치료요법을 유지할 의지와 유지할 수 있고 프로토콜에 의해 금지된 특정 치료요법 뿐만 아니라 알콜 및 레크리에이션 약물의 사용을 피할 의지가 있고 피할 수 있다. 급성 알콜 중독이 있는 대상체는 스크리닝해서는 안되고(그러나 술에 취한 후에는 스크리닝될 수 있음); 중독이 의심되는 대상체는 BAC 또는 음주 측정기로 확인할 수 있다.
(15) 대상체는 연구 약물의 IN 투여를 완료할 수 있다.
배제 기준
다음 기준 중 하나라도 존재하면 대상체는 연구 참여에서 배제한다:
(1) 이전 COVID 질병의 지속적인 후유증이 있는 대상체 또는 스크리닝 후 1개월 이내에 COVID 감염 또는 최근 COVID 감염을 암시하는 증상을 보고한 대상체.
(2) 대상체는 MINI에 의해 확인된 바와 같이 양극성 장애, 정신병적 특성을 갖는 임의의 기분 장애, 정신분열증 또는 기타 정신병 장애, 강박 장애 또는 반사회적 인격 장애의 평생 진단을 갖는다. (외상 후 스트레스 장애 및 범불안 장애(GAD)/공황 장애가 있는 대상체는 MDD가 가장 두드러진 진단인 한 반드시 제외되지 않음을 주지한다)
(3) 조사자의 의견으로, 대상체는 ATRQ에 의해 확인된 항우울제(보조제 및/또는 전기경련 치료요법[ECT]의 존재 또는 부재)의 >4회의 적절한 치료학적 시험에서 만성, 불응성 치료 내성 우울증을 갖는다.
(4) 조사자의 의견으로, 대상체는 현재 경계성 성격 장애 진단을 갖거나, 대상체가 지난 5년 이내에 경계성 성격 장애에 대한 완전한 진단 기준을 충족하지 못한 경우, 대상체는 반복적인 비자살 자해의 병력 또는 자해 행동의 병력을 갖는다.
(5) 대상체는 상기 시점(S-STS CMCM p12 상단)에서 대상체의 자살 시도 또는 자살로 인한 사망의 위험에 대한 S-STS CMCM 임상의 판단에서 10의 스코어를 갖는다.
(6) 대상체는 지적 장애, 치매를 포함한 신경인지 장애로 진단되거나 중등도 또는 중증 외상성 뇌 손상의 병력을 갖는다. 조사자가 현재의 증상이 안전성 및/또는 효능 평가의 수행 또는 해석을 방해하지 않을 것이라고 믿는다면 경미한 외상성 뇌 손상이 반드시 배제되지 않는다.
(7) 대상체는 임의의 임상적으로 유의적인 혈액학적, 간, 호흡기, 신장, 신경학적, 알려진 양성 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 위장 장애 또는 상기 연구에서 수행된 안전성 평가 결과를 혼동시킬 수 있는 기타 질환에 대한 병력 또는 현재 소견을 갖는다.
(8) 대상체는 발작(소아 열성 발작 제외)의 병력을 갖는다.
(9) 대상체는 스크리닝 시 체질량 지수(BMI) >40 또는 <18을 갖는다.
(10) 대상체는 조사자의 판단으로 스크리닝 또는 기준선에서 대상체를 제외해야 하는 제어되지 않는 고혈압 또는 혈압(BP)을 알고 있다(BP는 현장의 표준 작업 절차[SOP]에 따라 반복될 수 있음).
(11) 대상체는 심혈관 질환, 진행성 동맥경화증, 구조적 심장 이상, 심근병증, 심각한 심장 리듬 이상, 관상 동맥 질환, 선천성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 심실상 및 심실 심장 리듬 장애, 장기간 QT 증후군(즉, QTcF >450 msec) 및 관련 위험 인자(즉, 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 가족력), 실신, 심장 전도 문제(예를 들어, 임상적으로 유의한 심장 차단), 실신 및 실신전을 포함한 운동 관련 심장 사건, 임상적으로 유의적인 서맥 또는 기타 심각한 심장 문제의 공지된 병력 또는 현재의 발견을 갖는다.
(12) 대상체는 돌연 심장사 또는 심실 부정맥의 알려진 가족력을 갖는다.
(13) 대상체는 중증의 부정맥, 심장 전도 문제 또는 잠재적인 안전성 문제로 간주되는 기타 이상과 같이 스크리닝 또는 기준선에서 수행된 12-리드 ECG에서 임의의 임상적으로 유의적인 이상을 갖는다.
(14) 대상체는 연구에서 수행된 안전성 평가 결과를 혼동스럽게 할 수 있는 만성 또는 급성 질환, 장애 또는 기타 병태(예를 들어, 기면증)를 동시에 갖는다.
(15) 대상체는 IN 케타민의 흡수를 방해할 수 있는 임의의 의학적 병태(예를 들어, 비 용종, 임상적으로 유의적인 비중격 이탈[교정 또는 지속], 또는 코의 기타 신체적 이상)를 갖는다.
(16) 대상체가 스크리닝 전 6개월 내 중등도 또는 중증 물질 사용 장애에 대한 DSM-5 기준을 충족하거나, 조사자의 의견으로 물질 사용의 금단 증상의 위험이 있거나(예를 들어, 오피에이트 또는 알콜 의존성), 평생 동안 케타민, 펜시클리딘, 리세르그산 디에틸아미드 또는 4-메틸렌디옥시-메탐페타민 환각제 관련 사용 장애의 병력을 갖는다. 니코틴 사용 장애는 허용된다.
(17) 대상체는 스크리닝 시 펜시클리딘(PCP), 코카인 또는 암페타민(암페타민, 메스암페타민[mAMP] 및 3,4 메틸렌디옥시-메스암페타민[MDMA] 포함)에 대한 양성 소변 시험을 갖는다.
(18) 대상체는 스크리닝에서 B형 간염, C형 간염 또는 HIV 결과가 양성이다.
(19) 대상체는 임의의 정신과 치료를 위해 케타민 또는 에스케타민을 사용한 임의의 병력을 갖는다.
(20) 대상체는 연구용 제품(들), 밀접하게 관련된 화합물 또는 임의의 성분에 대한 공지되거나 의심되는 불내성 또는 과민증을 갖는다.
(21) 조사자의 의견으로, 대상체는 임상적으로 유의적인 혈액, 간담도 또는 신장 질환을 나타내는 이상을 포함하여 임의의 임상적으로 유의적인 실험실 이상을 갖는다.
(22) 대상체는 연구 약물의 제1 투여 전 30일 이내에 백신을 포함한 연구용 제품을 투여 받았다.
(23) 대상체는 이전에 현재 연구에 등록되었다. 이전에 스크리닝되었지만 무작위화되지 않은 대상체는 연구 의료 모니터의 승인을 받아 현재 연구에 대해 다시 스크리닝될 수 있다.
(24) 대상체는 금지 및 제한 약물과 관련된 요구 사항 및 참여 전 필요한 휴약 기간을 충족하지 않거나 준수할 의지가 없다. 금지된 약물은 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 오피오이드 또는 오피오이드 수용체에서 활성이 있는 약물, 정신 자극제, 라모트리진, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 조절제, 마그네슘 또는 연구에서 수행된 안전성 평가 결과를 혼동시킬 수 있는 임의의 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스크리닝 2주 이내에 이들 금지된 임의의 약물을 받은 대상체는 연구에서 배제된다. 강력한 CYP 3A4 억제제는 제1 투여 후 1주일 이내와 마지막 투여 후 적어도 1일까지 허용되지 않는다. 강력한 CYP 3A4 유도제는 제1 투여 후 30일 이내와 마지막 투여 후 적어도 1일까지 허용되지 않는다. 최근에 스크리닝 전 3개월 이내에 리튬 또는 칼슘 채널 차단제를 중단한 대상체도 배제된다.
(25) 대상체는 본 연구와 직접 제휴한 후원자, 임상 연구 기관 또는 연구 현장 직원의 고용인 또는 생물학적 또는 법적으로 입양된, 배우자, 부모, 자녀 또는 형제자매로 정의되는 직계 가족이다.
(26) 대상체는 법적 혐의가 계류 중이거나 보호 관찰 중이다.
(27) 조사자의 의견으로,어떤 이유로든 연구 프로토콜을 준수하는 데 부적합하거나 준수할 가능성이 없는 것으로 간주된다.
(28) 대상체는 법적으로 무능력하거나, 지난 1년 동안 비자발적으로 입원했거나, 연구 평가의 수행 또는 해석을 방해할 수 있는 다른 중대한 정신 건강 문제, 신체 문제 또는 생활 환경을 갖는다.
동반 치료
SOC는 조사자의 재량에 따라 증거/경험적 기반 항우울제 옵션을 포함해야 하는 연구 기간 동안 모든 대상체에 대해 요구된다. 또한, 대상체는 행동 치료요법을 포함한 SOC 심리 치료요법에 참여하는 것이 허용된다. 벤조디아제핀(로라제팜의 ≤6mg/일에 등가인 용량) 약물은 프로토콜 제한 약물 섹션에 정의된 대로 필요에 따라 제한된 기반으로 용할 수 있지만 연구 약물 투여 및 평가 전 24시간 이내에는 절대 복용할 수 없다. 단기 작용 비-벤조디아제핀 최면제 (예를 들어, 졸피뎀, 잘레플론)이 허용된다.
평가 기준:
1차 효능 평가변수:
1차 효능 평가변수는 초기 투여 후 24시간에 MADRS 총 스코어의 기준선으로부터의 변화이다.
2차 효능 평가변수:
2차 평가변수는 24시간 및 16일차 기준선으로부터 다음과 같은 변화가 될 것이다:
(1) S-STS 총 스코어
(2) 16일(유일하게)에 MADRS 총 스코어
(3) SI/B에 대한 중증도의 임상 전반적 인상(CGI) (PGIS-SI/B) 및 SI/B에서의 변화(CGIC-SI/B)
(4) SI/B에 대한 중증도의 환자 전반적 인상(PGI) (PGIS-SI/B) 및 SI/B에서의 변화(PGIC-SI/B)
(5) 자살 충동, 생각 및 행동의 S-STS 임상의 평가된 전반적 중증도
(6) 상기 시점에서 대상체의 자살 시도 또는 자살에 의한 사망 위험의 S-STS 임상의 판단
(7) 다음 7일 이내에 자살 시도를 하거나 자살로 사망할 대상체의 가능성(위험)의 S-STS 임상의 판단
(8) 자살 충동, 생각 및 행동의 S-STS 대상체 평가된 전반적 중증도
(9) S-STS 대상체 평가 치료가 요구되는 스코어
(10) MADRS 항목 10 반응률 (반응 ≤3)
(11) MADRS 반응(기준선으로부터 총 스코어 ≥50% 감소)
(12) MADRS 관해 (총 스코어 ≤12)
탐색적 평가변수:
탐색적 평가변수는 타당성, 신뢰성 및 S-STS CMCM에 의한 변화 검출 능력의 분석이다.
안전성 평가변수:
IN 라세미 케타민의 안전성 및 관용성은 다음에 의해 평가된다:
(1) 치료-응급 부작용 (TEAE)의 빈도 및 중증도
(2) 임상적으로 유의적인 실험실, 활력 징후, ECG 또는 신체 검사 이상이 신규 또는 악화되는 빈도
(3) 임상의 관리 해리 상태 스케일 (CADSS)
(4) 각성/진정의 변형된 관찰자의 평가(MOAA/S) 스케일
(5) 콜럼비아 자살 중증도 평가 스케일(C-SSRS)
통계학적 방법
부분 1 및 부분 2 결과에 대해 별도의 요약이 준비된다. 기재 통계는 부분 1의 결과를 요약하는 데 사용된다. 1차 효능 평가변수인 부분 2 데이터의 분석을 위해, 최초 투여 후 24시간에서 기준선으로부터의 MADRS 총 스코어에서 변화는 공변량, 고정된 효과로서의 치료 및 무작위 대상체 효과를 포함하는 ANCOVA 모델을 사용하여 분석된다. 민감도 분석은 MADRS 항목 10을 공변량으로 사용하여 수행한다. 2차 효능, 안전성 및 민감도 분석을 포함한 통계학적 분석의 자세한 세부사항은 프로토콜 및/또는 통계 분석 계획(SAP)에 기재되어 있다.
샘플 크기 결정
부분 1에서 계획된 샘플 크기는 16명의 대상체이고, 향후 시험 계획에 사용할 수 있는 효능 평가변수의 변동성에 대한 유의적인 평가를 제공하기에 충분한 것으로 간주된다.
부분 2에서, 계획된 샘플 크기는 0.50, 2측 유의성 수준 0.10의 효과 크기를 추정하고, 대략 15% 탈락률을 추정하여 계산된다. 이들 추정에 기초하여, 80% 검정력을 성취하려면 60명의 대상체를 각 치료 그룹에 무작위로 배정할 필요가 있다. 상기 계산에 사용되는 치료 차이 및 표준 편차는 이전의 케타민 연구의 결과 및 임상적 판단에 기초한다.
연구 및 치료 지속기간
연구 기간의 순서와 최대 기간은 다음과 같다:
ㆍ 1- 내지 2-일 스크리닝 단계
ㆍ 16일 치료 단계
ㆍ 2주 안전성 후속 단계
따라서, 각각의 대상체에 대한 최대 연구 지속기간은 대략 5주이다.
모든 대상체는 후속 연구를 위해 추천되고; 여기에는 연구 자격이 없는 대상체, 참여를 중단한 대상체 및 연구를 완료한 대상체가 포함된다.
결과
상기 연구는 현재 진행중이다. 2명의 대상체에서 처음 8일로부터의 데이터(총 16일)는 하기 및 도 13a-24에 기재된다.
2명의 대상체는 대상체 1과 2에 대해 투여 전 MADRS 스코어가 각각 35와 38인 중증 주요 우울증 장애(MDD)로 시험에 참여하였다. 35 이상의 스코어는 중증으로 간주되고, 18-34 스코어는 중등도 MDD를 지적한다.
대상체 1의 MADRS 총 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 스코어 35에서 8로 감소하였다. 유사하게, 대상체 2의 MADRS 총 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 스코어 38에서 15로 감소하였다. 따라서 대상체 둘 다는 MADRS 총 스코어를 기준으로 단 24시간 만에 중증 MDD에서 관해로 가는 매우 신속하고 임상적으로 유의적인(> 50% 감소) 반응을 입증하였다. 비강 내 라세미 케타민은 또한 다음 투여를 통해 지속적인 반응을 전달하고, 4일에 제2 용량을 투여 받은 후 증상이 추가로 감소되었고, 대상체 2는 8일에 MADRS 총 스코어가 16으로 관해 스코어 바로 위에 있다. 도 13a-13b를 참조한다.
대상체 1의 MADRS 항목 10(자살경향성) (범위 0 내지 6) 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 스코어 5에서 0로 감소하였다. MADRS 항목 10 스코어는 또한 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 스코어 5에서 0으로 감소하였다. 따라서, 대상체 둘 다는 또한 다음 투여까지 지속되는 신속하고 임상적으로 유의적인 반응(MADRS 항목 10 반응의 정의 충족, 점수 < 3)을 입증하였다. 도 19a-19b를 참조한다.
대상체 1의 CGIS-SI/B(범위 1-5) 스코어는 비강 내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 4의 기준선에서 1("전혀 자살이 아님")로 감소했으며 그 후에도 1로 유지되었다. 대상체 2의 CGIS-SI/B 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 4에서 2("경미한 자살")로 감소했으며 3일째에 1로 추가로 감소하였다. 따라서, 대상체 둘 다는 현저한 임상적 개선을 입증하였다. 도 14a-14b를 참조한다.
대상체 1의 S-STS CMCM 스코어 (범위 0 내지 52)는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 18에서 0으로 감소하였다. 대상체 2의 S-STS CMCM 스코어는 비강내 라세미 케타민의 투여 후 24시간에 22로부터 3까지 유사하게 감소하였다. 이전 결과와 일관되게 대상체 둘 다는 신속하고 임상적으로 유의적인 개선을 입증하였다. 도 15a-15b를 참조한다.
비강내 라세미 케타민의 투여 후 24시간에, 대상체 1의 PGIS-SI/B 스코어(범위 1-5)가 기준선 3에서 1("존재하지 않음")로 감소하고 대상체 2의 PGIS-SI/B 스코어가 4에서 1로 감소하였고, 대상체 둘 다는 이후 1의 PGIS-SI/B 스코어로 유지되었다. 이것은 신속한 임상적 개선을 입증한다. 도 16a-16b를 참조한다.
대상체 1의 CGIC-SI/B 스코어(범위 1-7)는 비강내 라세미 케타민의 투여 후 4시간에 1이고 비강내 라세미 케타민의 투여 후 24시간에 대상체 2의 CGIC-SI/B 스코어는 1이고, 대상체 둘 다는 이후 1의 CGIC-SI/B 스코어로 유지되었다. 도 17을 참조한다.
대상체 1의 PGIC-SI/B 스코어(범위 1-5)는 비강내 라세미 케타민의 투여 후 24시간에 2에서 1로 감소하고, 이후 1의 PGIC-SI/B 스코어로 유지되었다. 대상체 2의 PGIC-SI/B 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 3에서 2로 감소했으며 3일째에 1로 추가로 감소하였다. 도 18을 참조한다.
대상체 1의 S-STS CMCM 스코어(범위 0 내지 9)는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 7에서 3으로 감소하였다. 대상체 2의 S-STS CMCM 스코어는 비강내 라세미 케타민의 투여 후 24시간에 7로부터 3까지 감소하였다. 이들 스코어는 8일에 2로 감소하였고; 대상체 1은 9일에 2로 유지되었고, 대상체 2의 스코어는 9일에 제로였다. 이전 결과와 일관되게 대상체 둘 다는 신속하고 임상적으로 유의적인 개선을 입증하였다. 도 20a-20b를 참조한다.
대상체 1의 S-STS CMCM "다음 7일 이내에 자살 위험" 스코어(범위 1 내지 10)는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 5에서 2로 감소하였다. 대상체 2의 S-STS CMCM "다음 7일 이내에 자살의 위험" 스코어는 비강내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 기준선 7에서 1로 감소하였다. 스코어는 4일에 1로 유지되었고 8일에 0으로 추가로 감소하였다. 이전 결과와 일관되게 대상체 둘 다는 신속하고 임상적으로 유의적인 개선을 입증하였다. 도 21a-21b를 참조한다.
대상체 1의 자살 생각에 대한 C-SSRS 스코어("예" 또는 "아니오")는 비강 내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 예에서 아니오로 개선되었고, 대상체 2의 자살 생각에 대한 C-SSRS 스코어는 비강 내 라세미 케타민 투여 후 24시간에 예에서 아니오로 개선되었다. 대상체 둘 다에 대해 자살 생각 및 자살 행동에 대한 C-SSRS 스코어는 나머지 연구 기간에 걸쳐 "아니오"를 유지하였다. 도 24를 참조한다.
CADSS 스케일은 케타민을 사용한 널리 공지된 부작용인 해리를 측정한다. 실제로 Spravato®(비강 내(S)-케타민) 표지는 약물 투여 후 적어도 2시간 동안 환자를 모니터링해야 하는 해리 위험에 대한 블랙 박스 경고를 갖고 있다. 표지는 또한 (S)-케타민을 투여받은 환자의 일부 61%-69%가 CADSS 평가(56mg 또는 84mg 용량에서)에서 해리성 변화를 나타냄을 지적한다.
대조적으로, 비강내 라세미 케타민은 도 23에 도시된 바와 같이 예기치 않게 더 적은 해리를 제공한다. 대상체 1은 CADSS 스케일에서 제로 이상의 스코어를 받은 적이 없었고(해리 없음) 대상체 2는 비강내 라세미 케타민 투여 후 40분에 2 스코어를 받았고, 이는 해리에 대한 임상 역치(스코어 >4)를 충족하지 않는다. 대상체 2는 투여 후 1시간에 CADSS 스케일 상에서 제로 스코어를 받았다. 따라서, 대상체는 임상적으로 관련된 해리를 나타내지 않았다.
MOAA/S 스케일은 환자에서 진정의 척도이다. 비강내 (S)-케타민은 또한 48-61%의 대상체가 56 mg 또는 84 mg 용량에서 진정을 발생시킴으로 진정 위험에 대한 블랙 박스 경고를 갖는다(환자는 투여 후 적어도 2시간동안 모니터링되어야 한다). 투여 전, 대상체 1은 5의 MOAA/S 스코어를 가졌고, 이는 비강내 라세미 케타민 투여 후 15분에 4로 감소하였고, 30분에 5였다. 대상체 2는 시험 전반에 걸쳐 5의 MOAA/S 스코어로 유지되었다. 따라서, 비강내 (S)-케타민과 대조적으로, 비강내 라세미 케타민이 투여된 대상체는 신속하고 임상적으로 유의적인 치료를 제공하기에 충분한 용량에서 진정을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는다. 도 22를 참조한다.
예비 데이터는 비강 내 라세미 케타민이 유의적인 진정 또는 해리 없이 우울증과 자살경향성을 신속하고, 유의적으로 지속적 개선을 지적한다. 16일째에 예상되는 효과 손실(즉, 지속적인 효과)이나 비강내 라세미 케타민의 비강내 투여의 안전성 및 관용성에 대한 어떠한 변화도 없다.
본원 개시내용에 인용된 각각의 참고문헌의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 인용된다.
본원 개시내용의 다수의 구현예가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 본원 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구현예는 하기의 특허청구범위 내에 있다.

Claims (184)

  1. 자살경향성(suicidality) 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하기 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 자살 생각의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하기 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 우울증 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 전형적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 항우울제, 전기경련 치료요법, 경두개 자기 자극, 벤조디아제핀, 기분 안정화제, 및 프라미펙솔로 이루어진 하나 이상의 추가 치료요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 전형적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 항우울제, 전기경련 치료요법, 경두개 자기 자극, 벤조디아제핀, 기분 안정화제, 및 프라미펙솔로 이루어진 하나 이상의 추가 치료요법을 이전에 투여받았고; 여기서, 상기 대상체가 이전의 하나 이상의 치료요법에 반응하지 않은, 방법.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 전형적인 항정신병제가 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모자이드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진, 또는 주클로펜틱솔인, 방법.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 비정형 항정신병제가 아리피프라졸, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 아세나핀, 팔리페리돈, 지프라시돈, 또는 루라시돈인, 방법.
  8. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 항우울제가 비정형 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제로 이루어진, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 비정형 항우울제가 미르타자핀, 미안세린, 부프로피온, 트라조돈, 네파조돈, 티아네프틴, 오피프라몰, 아고멜라틴, 빌라조돈, 또는 보르티옥세틴인, 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 또는 세르트랄린인, 방법.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀라시프란, 밀나시프란, 시부트라민, 트라마돌 또는 벤라팍신인, 방법.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 모노아민 옥시다제 억제제가 모클로베미드, 라사길린, 셀레길린 또는 사피나미드인, 방법.
  13. 청구항 8에 있어서, 상기 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 레복세틴인, 방법.
  14. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 벤조디아제핀이 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 또는 트리아졸람인, 방법.
  15. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 기분 안정화제가 리튬, 발프로산, 라모트리긴 또는 카바마제핀인, 방법.
  16. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 하나 이상의 치료요법이 전기경련 치료요법 또는 경두개 자기 자극인, 방법.
  17. 청구항 4 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 비해 상기 대상체의 입원 기간을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 청구항 4 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 자살경향성이 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 비해 보다 신속하게 해소되는, 방법.
  19. 청구항 4 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 자살경향성의 재발이 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 비해 감소하는, 방법.
  20. 청구항 4 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 우울증이 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 비해 보다 신속하게 해소되는, 방법.
  21. 청구항 4 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여된 하나 이상의 치료요법의 용량이 상기 비강내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 전 대상체에게 투여되는 하나 이상의 치료요법의 용량에 비해 감소되는, 방법.
  22. 청구항 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료요법이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제인, 방법.
  23. 청구항 17 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료요법이 세르트랄린인, 방법.
  24. 청구항 17 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료요법이 벤라팍신인, 방법.
  25. 청구항 4 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 부재하에 하나 이상의 추가 치료요법의 투여에 비해 임상적으로 유의적인 체중 증가를 경험하지 않은, 방법.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 부작용의 크기가 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 비해 감소되는, 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 비해 하나 이상의 부작용에서 감소를 나타내는, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료요법의 하나 이상의 부작용이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 부재하에 등가 용량의 하나 이상의 추가 치료요법에 비해 감소되는, 방법.
  29. 케타민의 하나 이상의 부작용의 감소를 필요로 하는 상기 대상체에서 케타민의 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용이 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 관찰되는 하나 이상의 부작용에 비해 감소되는, 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용이 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 관찰되는 하나 이상의 부작용에 비해 감소되는, 방법.
  32. 청구항 29 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용이 인지 장애, 운동 장애, 현기증, 메스꺼움, 구토, 발한, 혈압 상승, 궤양성 방광염, 또는 간질성 방광염을 포함하는, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 인지 장애가 정신분열 효과, 현기증, 미각이상, 진정, 해리, 행복감, 청력 변화, 시력 변화, 및 환각 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 인지 장애가 진정을 포함하는, 방법.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 상기 인지 장애가 진정인, 방법.
  36. 청구항 32 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애가 떨림, 균형 문제, 또는 근긴장 이상 운동을 포함하는, 방법.
  37. 청구항 1, 2, 4 내지 19 또는 21 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜럼비아-자살 중증도 평가 스케일(Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS)) 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 3 유닛 초과인, 방법.
  38. 청구항 1, 2, 4 내지 19 또는 21 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 6 유닛인, 방법.
  39. 청구항 1, 2, 4 내지 19 또는 21 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 7 유닛인, 방법.
  40. 청구항 1, 2, 4 내지 19, 또는 21 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 약 1시간 내지 약 24시간에 결정되는, 방법.
  41. 청구항 1, 2, 4 내지 19 또는 21 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSSRS가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 후 1 내지 7 유닛 만큼 감소하는, 방법.
  42. 청구항 1, 2, 4 내지 19 또는 21 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSSRS가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 후 1 내지 5 유닛 만큼 감소하는, 방법.
  43. 청구항 41 또는 42에 있어서, 제1 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 약 1 시간 내지 약 12시간에 결정되고, 제2 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1 시간 내지 약 12시간에 결정되는, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 대상체로부터의 제1 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 4시간 내지 약 8시간에 결정되는, 방법.
  45. 청구항 43 또는 44에 있어서, 상기 대상체로부터 제2 CSSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간 내지 약 8시간에 결정되는, 방법.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 각성 및 진정의 변형된 관찰자의 평가(MOAA/S) 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 4 또는 5인, 방법.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MOAA/S 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 5인, 방법.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 1시간 내지 약 24시간에 결정되는, 방법.
  49. 청구항 1 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10분 내지 약 2시간에 5인, 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체 보다 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10분 내지 약 2시간에 1 내지 4 유닛 높은, 방법.
  51. 청구항 49에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 등가 용량의 (S)- 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체 보다 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10분 내지 약 2시간 후에 1 내지 4 유닛 높은, 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 MOAA/S 스코어에서 증가율이 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 대상체에서 MOAA/S 스코어에서 증가율 보다 높은, 방법.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 MOAA/S 스코어에서 증가율이 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 대상체에서 MOAA/S 스코어에서 증가율 보다 높은, 방법.
  54. 청구항 49에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 등가 용량의 (S)-케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체 보다 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 투여 후 약 10분 내지 약 2시간에 2 내지 4 유닛 높고, 등가 용량의 정맥내 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된 대상체 보다 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 10분 내지 약 2시간에 2 내지 4 유닛 높은, 방법.
  55. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보우들 가시 유사체 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 약 45분 내지 약 24시간에 약 0 내지 약 50인, 방법.
  56. 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보우들 가시 유사체 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 24시간에 약 0 내지 약 50인, 방법.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보우들 가시 유사체 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 24시간에 약 10 내지 약 1300만큼 감소되는, 방법.
  58. 청구항 56 또는 57에 있어서, 상기 보우들 가시 유사체 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간에 결정되는, 방법.
  59. 청구항 1 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상의 관리 해리 상태 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 24시간에 약 0 내지 약 10인, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 임상의 관리 해리 상태 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 45분 내지 약 24시간에 약 1 내지 약 92만큼 감소되는, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 임상의 관리 해리 상태 스케일 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간에 결정되는, 방법.
  62. 청구항 1 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 기분 상태 스코어의 프로필이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  63. 청구항 1 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 기분 상태 스코어의 프로필이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 12시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  64. 청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 기분 상태 스코어의 프로필이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  65. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 선택 반응 시간 시험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  66. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 선택 반응 시간 시험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 12시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  67. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 선택 반응 시간 시험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  68. 청구항 1 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 스테른베르크 단기 기억 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  69. 청구항 1 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 스테른베르크 단기 기억 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 12시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  70. 청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 스테른베르크 단기 기억 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간 내지 약 4시간에 투여 전과 실질적으로 동일한, 방법.
  71. 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 후 비강 내 자극의 대상체 평가에 대해 1 또는 0의 스코어를 갖는, 방법.
  72. 청구항 1 내지 49 또는 58 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 유의적인 진정이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 임상적으로 유의적인 진정이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  74. 청구항 72에 있어서, 임상적으로 유의적인 진정이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  75. 청구항 1 내지 49 또는 58 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 유의적인 진정이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 24시간 내에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 4시간에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  77. 청구항 75에 있어서, 임상적으로 유의적인 해리가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 약 1시간에 대상체에서 관찰되지 않는, 방법.
  78. 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상으로 이전에 진단된 적이 있는, 방법.
  79. 청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 자살경향성, 자살 생각, 주요 우울증 장애, 치료 내성 우울증, 및 외상후 스트레스 장애 중 하나 이상을 현재 앓고 있는, 방법.
  80. 청구항 77 또는 78에 있어서, 상기 치료 내성 우울증이 단계 I 내지 단계 IV인, 방법.
  81. 청구항 77 또는 78에 있어서, 상기 치료 내성 우울증이 단계　V인, 방법.
  82. 청구항 77 또는 78에 있어서, 상기 대상체의 치료 내성 우울증 스코어를 분류하기 위한 매사추세츠주 일반 병원 단계 방법이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 2 내지 10인, 방법.
  83. 청구항 77 또는 78에 있어서, 상기 대상체의 항우울제 치료 병력 형태 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전 1 내지 4인, 방법.
  84. 청구항 77 또는 78에 있어서, 상기 대상체가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강 내 투여 전, 원치 않는 짜증나는 기억, 악몽, 플래시백, 외상 상기시킴에 노출된 후의 정서적 고통, 또는 외상 상기시킴에 노출된 후의 신체적 반응; 및 하나 이상의 외상 관련 생각 또는 감정 및 트라우마 관련 외부 상기시킴의 특징 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 대상체가 외상적 사건의 주요 특징을 회상할 수 없음, 자신 또는 세계에 대한 지나치게 부정적인 생각 및 추정, 외상적 사건을 일으킨 것에 대해 자신 또는 타인에 대한 과장된 비난, 부정적인 영향, 활동에 대한 관심 감소, 고립감, 및 긍정적인 감정 경험의 어려움의 특징 중 2개 이상을 나타내는, 방법.
  86. 청구항 84 또는 85에 있어서, 상기 대상체가 과민성 또는 공격성, 위험하거나 파괴적인 행동, 과각성, 고조된 놀람 반응, 집중 곤란, 및 수면 곤란의 특징 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
  87. 청구항 84 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 특징이 약 1개월 초과 동안 존재하고, 사회적 또는 직업적 상황에서 고통 및/또는 기능적 손상을 생성하고, 약물 또는 물질 남용으로 인한 것이 아닌, 방법.
  88. 청구항 1 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 비강 내 투여되는, 방법.
  89. 청구항 1 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg 내지 약 60 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 비강 내 투여되는, 방법.
  90. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 mg 내지 약 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 비강 내 투여되는, 방법.
  91. 청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg 또는 90 mg의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 비강 내 투여되고, 바람직하게 용량 당 약 60 mg인, 방법.
  92. 청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, 케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 2시간 내지 약 9시간인, 방법.
  93. 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 4시간 내지 약 7시간인, 방법.
  94. 청구항 1 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 5.5시간 내지 약 21.5시간인, 방법.
  95. 청구항 1 내지 94 중 어느 한 항에 있어서, 6-하이드록시노르케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 10시간 내지 약 12시간인, 방법.
  96. 청구항 1 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, 노르케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 4.5시간 내지 약 12.5시간인, 방법.
  97. 청구항 1 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 노르케타민에 대한 t½이 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 7시간 내지 약 8시간인, 방법.
  98. 청구항 1 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 1회 내지 개월당 약 1회 비강으로 투여되는, 방법.
  99. 청구항 1 내지 98 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 1회 내지 2주 마다 약 1회 비강으로 투여되는, 방법.
  100. 청구항 1 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 1회 내지 주당 약 1회 비강으로 투여되는, 방법.
  101. 청구항 1 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 주당 약 1회 내지 주당 약 2회 비강으로 투여되는, 방법.
  102. 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 주당 2회 비강 내 투여되는, 방법.
  103. 청구항 1 내지 102 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 1회, 격일 1회, 주당 3회, 주당 2회 또는 주당 1회 비강으로 투여되는, 방법.
  104. 청구항 1 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, 상기 케타민의 Tmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 20분 내지 약 120분인, 방법.
  105. 청구항 1 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 케타민의 Tmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 30분 내지 약 90분인, 방법.
  106. 청구항 1 내지 105 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민의 Tmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 45분 내지 약 8시간인, 방법.
  107. 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민의 Tmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 45분 내지 약 360분인, 방법.
  108. 청구항 1 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, 상기 케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약 225 ng/mL인, 방법.
  109. 청구항 1 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 70 ng/mL 내지 약 205 ng/mL인, 방법.
  110. 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 15 ng/mL 내지 약 275 ng/mL인, 방법.
  111. 청구항 1 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 80 ng/mL 내지 약 265 ng/mL인, 방법.
  112. 청구항 1 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 40 ng/mL 내지 약 375 ng/mL인, 방법.
  113. 청구항 1 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민의 Cmax가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 160 ng/mL 내지 약 195 ng/mL인, 방법.
  114. 청구항 1 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 300 ng*h/mL 내지 약 3,100 ng*h/mL인, 방법.
  115. 청구항 1 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민에 대한 AUC0-t가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 850 ng*h/mL 내지 약 950 ng*h/mL인, 방법.
  116. 청구항 1 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민에 대한 AUC0-t가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 2,200 ng*h/mL인, 방법.
  117. 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민에 대한 AUC0-t가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 900 ng*h/mL 내지 약 1,550 ng*h/mL인, 방법.
  118. 청구항 1 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민의 AUC0-inf가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 375 ng*h/mL 내지 약 3,700 ng*h/mL인, 방법.
  119. 청구항 1 내지 118 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-하이드록시노르케타민의 AUC0-inf가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 1,200 ng*h/mL 내지 약 1,400 ng*h/mL인, 방법.
  120. 청구항 1 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민의 AUC0-inf가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 250 ng*h/mL 내지 약 875 ng*h/mL인, 방법.
  121. 청구항 1 내지 120 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노르케타민에 대한 AUC0-inf가 라세미 케타민의 비강 내 투여 후 약 450 ng*h/mL 내지 약 675 ng*h/mL인, 방법.
  122. 청구항 33에 있어서, 상기 인지 장애가 해리를 포함하는, 방법.
  123. 청구항 33 또는 34에 있어서, 상기 인지 장애가 해리인, 방법.
  124. 청구항 1 내지 123 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
  125. 청구항 1 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타내는, 방법.
  126. 청구항 1 내지 125 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t를 나타내는, 방법.
  127. 청구항 1 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타내는, 방법.
  128. 청구항 1 내지 127 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.8 내지 약 2.2배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf를 나타내는, 방법.
  129. 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax보다 약 2.2 내지 약 3.5배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타내는, 방법.
  130. 청구항 1 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 약 2.4 내지 약 3.2배 더 높은 노르케타민의 Cmax를 나타내는, 방법.
  131. 청구항 1 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 노르케타민의 Tmax를 나타내는, 방법.
  132. 청구항 1 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 노르케타민의 Tmax를 나타내는, 방법.
  133. 청구항 1 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 하나의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  134. 청구항 1 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 2개의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  135. 청구항 1 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, 노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 3개의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  136. 청구항 1 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
  137. 청구항 1 내지 136 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.7 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타내는, 방법.
  138. 청구항 1 내지 137 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 약 1.9 내지 약 2.3배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타내는, 방법.
  139. 청구항 1 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.5 내지 약 2.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf를 나타내는, 방법.
  140. 청구항 1 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 약 1.7 내지 약 2.1배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t를 나타내는, 방법.
  141. 청구항 1 내지 140 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax 보다 약 2.2 내지 약 3.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타내는, 방법.
  142. 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Cmax 보다 약 2.4 내지 약 2.8배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax를 나타내는, 방법.
  143. 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 80% 내지 약 125%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타내는, 방법.
  144. 청구항 1 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 Tmax의 약 90% 내지 약 110%인 하이드록시노르케타민의 Tmax를 나타내는, 방법.
  145. 청구항 1 내지 144 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 하나의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  146. 청구항 1 내지 144 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 2개의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  147. 청구항 1 내지 144 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시노르케타민의 AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, 및 Tmax 중 하나 이상이 라세미 케타민의 3개의 용량을 투여한 후 결정되는, 방법.
  148. 청구항 1 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 스케일(MADRS) 총 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 20-60 유닛인, 방법.
  149. 청구항 1 내지 148 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 총 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 30-60 유닛인, 방법.
  150. 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 총 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 적어도 50% 만큼 감소되는, 방법.
  151. 청구항 1 내지 150 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 총 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 15 유닛 이하인, 방법.
  152. 청구항 1 내지 151 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 총 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 48시간에 12 유닛 이하인, 방법.
  153. 청구항 1 내지 152 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 항목 10 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 4, 5, 또는 6 유닛인, 방법.
  154. 청구항 1 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 항목 10 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 또는 6 유닛인, 방법.
  155. 청구항 1 내지 154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MADRS 항목 10 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 4시간에 적어도 1 유닛 만큼 감소되는, 방법.
  156. 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 자살 생각 및 행동의 심각도 점수의 임상 전반적 인상(CGIS-SI/B)이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 4 또는 5 유닛인, 방법.
  157. 청구항 1 내지 156 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CGIS-SI/B 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 1 또는 2 유닛인, 방법.
  158. 청구항 1 내지 157 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 쉰한-자살경향성 트랙킹 스케일(S-STS) 임상적으로 유의적인 변화 측정 (CMCM) 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 15-52 유닛인, 방법.
  159. 청구항 1 내지 158 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 S-STS CMCM 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 20-52 유닛인, 방법.
  160. 청구항 1 내지 159 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 - STS CMCM 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 적어도 50% 만큼 감소되는, 방법.
  161. 청구항 1 내지 160 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 -STS CMCM 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 1-3 유닛인, 방법.
  162. 청구항 1 내지 161 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 쉰한-자살경향성 트랙킹 스케일(S-STS) 임상적으로 유의적인 변화 측정 (CMCM) 위험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 5 내지 10 유닛인, 방법.
  163. 청구항 1 내지 162 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 다음 7일 이내 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 적어도 50% 만큼 감소되는, 방법.
  164. 청구항 1 내지 163 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 0 내지 2 유닛인, 방법.
  165. 청구항 1 내지 163 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 0 또는 1 유닛인, 방법.
  166. 청구항 1 내지 165 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 각성/진정의 변형된 관찰자의 평가(MOAA/S) 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전 5 유닛인, 방법.
  167. 청구항 1 내지 166 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 MOAA/S 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 15분 내지 6시간에 4 또는 5 유닛인, 방법.
  168. 청구항 1 내지 167 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 임상의 관리 해리 상태 스케일 (CADSS) 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 제로 유닛인, 방법.
  169. 청구항 1 내지 168 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CADSS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 1시간 내지 6시간에 제로 유닛인, 방법.
  170. 청구항 1 내지 169 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 C-SSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 2 유닛 내지 9 유닛인, 방법.
  171. 청구항 1 내지 170 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 C-SSRS 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 전에 2 유닛 내지 5 유닛인, 방법.
  172. 청구항 1 내지 171 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CSSR-S 스코어가 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 후 24시간에 제로 유닛인, 방법.
  173. 자살경향성 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
  174. 자살 생각 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
  175. 주요 우울증 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.5배 더 높은 노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 노르케타민의 Cmax.
  176. 자살경향성 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살경향성을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
  177. 자살 생각 치료를 필요로 하는 대상체에서 자살 생각을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
  178. 주요 우울증 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 주요 우울증 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 대상체가 하기 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계:
    (i) 적어도 20 유닛의 MADRS 총 스코어;
    (ii) 4, 5 또는 6 유닛의 MADRS 항목 10 스코어;
    (iii) 4 또는 5 유닛의 CGIS-SI/B 스코어;
    (iv) 적어도 15 유닛의 S-STS CMCM 스코어;
    (v) 적어도 5 유닛의 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 스코어; 및
    (vi) 적어도 2의 C-SSRS 스코어; 및
    (b) 치료학적 유효량의 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 라세미 케타민의 비강내 투여가 하기 중 하나 이상을 나타내는 방법:
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-t보다 적어도 1.5배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-t;
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf보다 적어도 1.2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 AUC0-inf; 및
    등가 용량의 라세미 케타민의 정맥내 투여에 의해 나타나는 노르케타민의 Cmax 보다 적어도 2배 더 높은 하이드록시노르케타민의 Cmax.
  179. 청구항 173 내지 178 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 적어도 50%만큼 감소되는, 방법.
  180. 청구항 173 내지 179 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 48시간 후 적어도 50%만큼 감소되는, 방법.
  181. 청구항 173 내지 180 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상은 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 적어도 50%만큼 감소되는, 방법.
  182. 청구항 173 내지 181 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 96시간 후 관해에 대해 표준 미만인, 방법.
  183. 청구항 173 내지 182 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 48시간 후 관해에 대해 표준 미만인, 방법.
  184. 청구항 173 내지 183 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MADRS 총계, MADRS 항목 10, CGIS-SI/B, S-STS CMCM, 다음 7일 이내에 자살의 S-STS CMCM 위험 및 C-SSRS 스코어 중 하나 이상이 라세미 케타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비강내 투여 24시간 후 관해에 대해 표준 미만인, 방법.
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