TWI843711B - 用於治療憂鬱症的艾司氯胺酮（ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ） - Google Patents

用於治療憂鬱症的艾司氯胺酮（ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ） Download PDF

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Abstract

本發明提供維持憂鬱症患者在初始投予期期間投予治療有效量之艾司氯胺酮(esketamine)後所達成之穩定緩解或穩定反應之方法，該等方法包含在後續投予期期間持續投予治療有效量之艾司氯胺酮至少五個月。本發明亦提供長期治療患者的憂鬱症之方法，該等方法包含向需要該治療之該患者投予臨床證明安全且臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮至少六個月。在一些實施例中，憂鬱症是重度憂鬱症或難治性憂鬱症。

Description

用於治療憂鬱症的艾司氯胺酮(ESKETAMINE) 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張於2018年11月5日申請之美國臨時專利申請案第62/755,905號之優先權；2018年5月24日申請之美國臨時專利申請案第62/675,846號之優先權；2018年5月4日申請之美國臨時專利申請案第62/667,406號之優先權；2018年4月26日申請之美國臨時專利申請案第62/663,206號之優先權；2018年4月26日申請之美國臨時專利申請案第62/663,219號之優先權；及2017年12月22日申請之美國臨時專利申請案第62/609,504號之優先權；所有申請案均以引用方式全文併入本文。
本發明關於醫藥產品及用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法。在一些實施例中，方法可用於治療頑固性或難治性憂鬱症。在其他實施例中，方法可用於治療自殺意念。本發明包含向有此需要之患者投予臨床證明安全且治療有效量之艾司氯胺酮(esketamine)作為單一療法或與至少一種抗憂鬱劑作為組合療法。
重度憂鬱症(MDD)影響約7至15%的總人口。MDD在世界各地與顯著的發病率及死亡率相關且是失能的主要原因。儘管用多種抗憂鬱劑藥物治療，大約三分之一的患者無法達成緩解，且被視為具有難治性憂鬱症(TRD)。獲益於口服AD之患者即使持續治療仍具有高復發比例。
TRD對患者生活的影響難以充分描述。許多患者具有長達數年的憂鬱發作。嚴重憂鬱的患者失去活下去的意願，企圖自殺增加了7倍。預期壽命降低了10年。在極端病例中，他們甚至無法從事基本的自我照護活動如洗澡或進食，或照顧自己更別提照顧需要他們照顧的人像是父母、配偶等。這不僅影響患者自己，也影響了家人及依賴他們的人。他們還喪失了體驗樂趣的能力，對於過去喜歡做的事不再享受，這剝奪了人們生命的本質及生活的動力。基本上TRD奪走了他們的人生。有理論指出這些效應與麩胺酸(glutamate)途徑的失調有關。
麩胺酸是哺乳動物腦中主要的興奮性神經傳導物，在突觸可塑性、學習及記憶上具有重要角色。在升高的水準下，麩胺酸是強效的神經元興奮性毒素，可引起快速或延遲的神經毒性。多年來，麩胺酸在憂鬱症病理生理學的角色越來越受到關注，因為麩胺酸系統的異常活性可能造成在憂鬱患者觀察到的突觸可塑性受損。典型的麻醉藥物氯胺酮(ketamine)不僅在憂鬱症動物模型中顯示活性，也在小規模的重度憂鬱症患者(包括難治性憂鬱症對象)之臨床研究中顯示活性。以亞麻醉的低劑量靜脈內輸注投予時，氯胺酮單次劑量在患者顯示持續數天的強健抗憂鬱劑效應，且經由重複輸注可維持數週。
氯胺酮(對應S-及R-鏡像異構物之外消旋混合物)是麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體之苯環己哌啶結合部位的非選擇性拮抗劑，儘管這可能不主要媒介抗憂鬱劑效應。鏡像異構物S-氯胺酮(艾司氯胺酮)相較於R-氯胺酮顯示大約3至4倍較高之體外麩胺酸NMDA受體親和性。與氯胺酮及艾司氯胺酮相關的主要擔憂在於長期使用導致神經毒性之可能性及長期重複劑量的氯胺酮/艾司氯胺酮是否可維持顯著的抗憂鬱劑效應(Molero,et al.,「Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine：A Critical Review,」CNS Drugs(2018)32：411-420)。特別是，先前研究表明艾司氯胺酮(不同於R-氯胺酮)無法在囓齒動物模型中誘發持續的抗憂鬱劑效應(C.Yang et al.,「R-Ketamine：a rapid onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects,」Transl.Psychiatry(2015)5：1-11)。此外，相較於R-氯胺酮，艾司氯胺酮顯示較高的非所欲之擬精神病不良反應，包括顯著減少腦中PV陽性細胞，此與精神病及認知損傷相關(同前註)。文獻未提供關於艾司氯胺酮長期給藥的累積效應或耐受性的指南。
仍然需要提供有效、長期且安全的憂鬱症治療，特別是在被診斷出患有頑固性或難治性憂鬱症的患者。
本發明係關於用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法，其包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮。
本發明進一步關於用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法，其包含向有需要之患者投予如本文中定義之臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮與至少一種抗憂鬱劑之組合療法。
本發明亦關於維持憂鬱症患者在初始投予期期間投予治療有效量之艾司氯胺酮(esketamine)後所達成之穩定緩解或穩定反應之方法，該等方法包含在後續投予期期間持續投予治療有效量之艾司氯胺酮至少五個月。在一些實施例中，憂鬱症是重度憂鬱症或難治性憂鬱症。
本發明進一步關於長期治療患者的憂鬱症之方法，該等方法包含向需要該治療之該患者投予臨床證明安全且/或臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮至少六個月。在一些實施例中，憂鬱症是重度憂鬱症或難治性憂鬱症。
治療方法包括長期治療，包括持續至少約六個月。在一些實施例中，治療可持續至少約一年、至少約18個月、或至少約兩年。例如，長期治療可包括約六個月至約兩年的持續時間範圍。在患者受益於治療的情況下，治療可延長更長的時間期間。
在一些實施例中，至少一種抗憂鬱劑獨立地選自由下列所組成之群組：單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、天然產物、膳食補充劑、神經肽、靶向神經肽受體之化合物及荷爾蒙。
在其他實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物之組合：單胺氧化酶抑制劑(MAOI)諸如不可逆MAOI(苯乙肼、反苯環丙胺)、可逆性(MOAI)嗎氯貝胺(moclobemide)及類似物；三環類諸如丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)及類似物；四環類諸如馬普替林(maprotiline)及類似物；非環類諸如諾米芬辛(nomifensine)及類似物；三唑并吡啶諸如曲唑酮(trazodone)及類似物；抗膽鹼劑例如莨菪鹼；血清素再吸收抑制劑諸如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)及類似物；血清素受體拮抗劑諸如奈法唑酮(nefazadone)、噻奈普汀(tianeptine)及類似物；血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑諸如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(des-venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levo-milnacipran)及類似物；正腎上腺素性及特定血清素性劑諸如米氮平(mirtazapine)及類似物；正腎上腺素再吸收抑制劑諸如委玻西汀(reboxetine)及類似物；非典型抗精神病藥物諸如丁氯苯丙酮(bupropion)及類似物等；鋰、三重再吸收抑制劑、天然產物諸如卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John's Wort)及類似物；膳食補充劑諸如S-腺苷甲硫胺酸及類似物；及神經肽諸如促甲狀腺激素釋放激素及類似物等；靶向神經肽受體之化合物諸如神經激肽受體拮抗劑及類似物；及荷爾蒙諸如三碘甲腺胺酸及類似物。
在其他實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物之組合：單胺氧化酶抑制劑；三環類；四環類；非環類；三唑并吡啶；血清素再吸收抑制劑；血清素受體拮抗劑；血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑；血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑；正腎上腺素性及特定血清素性劑；正腎上腺素再吸收抑制劑；非典型抗精神病藥物；天然產物；膳食補充劑；神經肽；靶向神經肽受體之化合物；及荷爾蒙。較佳地，艾司氯胺酮與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、非典型抗精神病藥物、及/或抗精神病藥物(例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)及齊拉西酮(ziprasidone))輔助療法。更佳的是，艾司氯胺酮係與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：單胺基氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、及血清素正腎上腺素再吸收抑制劑。更佳的是，艾司氯胺酮係與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：血清素再吸收抑制劑及血清素正腎上腺素再吸收抑制劑。
在又進一步實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物之組合：苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米 氮平(mirtazapine)、丁氯苯丙酮(bupropion)、促甲狀腺激素釋放激素及三碘甲腺胺酸。
較佳地，艾司氯胺酮係與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：鋰、利魯唑(riluzole)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米氮平(mirtazapine)及丁氯苯丙酮(bupropion)。更佳的是，艾司氯胺酮係與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)及氟伏沙明(fluvoxamine)。更佳的是，艾司氯胺酮係與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物組合投予：氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)及氟伏沙明(fluvoxamine)。
在仍進一步實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮與一或多種選自由下列所組成之群組之化合物之組合：神經肽諸如促甲狀腺激素釋放激素及類似物；靶向神經肽受體之化合物諸如神經激肽受體拮抗劑及類似物；及荷爾蒙諸如三碘甲腺胺酸及類似物。
在其他實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予如本文中定義之臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮、至少一種抗憂鬱劑、與至少一種非典型抗精神病藥物之組合療法。
在進一步實施例中，用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法係經提供且包含向有需要之患者投予如本文中定義之臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮、至少一種抗憂鬱劑、與至少一種選自由下列所組成之群組之非典型抗精神病藥物之組合療法：喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、普瑞斯哌唑(brexpiprazole)、奧氮平(olanzapine)、魯拉西酮(lurasidone)、利培酮(risperidone)及帕潘立酮(paliperidone)。
在其他實施例中，用於治療憂鬱症之方法可與輔助療法組合，輔助療法諸如抗精神病療法、電擊痙攣休克治療法(ECT)、跨顱磁刺激(TMS)、或其組合。
本發明進一步關於艾司氯胺酮在製備用於治療有此需要之患者的憂鬱症(例如重度憂鬱症)之藥物的用途。在一些實施例中，藥物係用於治療頑固性或難治性憂鬱症。在其他實施例中，藥物係用於治療自殺意念。
本發明進一步關於用於治療有此需要之對象的憂鬱症(例如重度憂鬱症)、較佳地頑固性或難治性憂鬱症之方法中的艾司氯胺酮。
在另一實施例中，提供包含用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之艾司氯胺酮之組成物。在一些實施例中，組成物係用於治療頑固性或難治性憂鬱症。在其他實施例中，藥物係用於治療自殺行為及/或自殺意念。
圖1繪示ESKETINTRD3002第3期臨床試驗的研究設計示意圖。
圖2繪示在雙盲誘導期期間MADRS總分隨時間觀察值MMRM的最小平方平均變化(±SE)。LS平均及SE係基於MMRM，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(鼻內艾司氯胺酮+口服AD、口服AD+鼻內安慰劑)、天數、國家、類別或口服抗憂鬱劑(SNRI或SSRI)、及治療乘天數(treatment-by-day)為固定效應模型項目，且以基線值為共變數。分數的負變化表示改善。*單邊p<0.025。
圖3為第2天之反應率的長條圖；反應是指使用艾司氯胺酮及口服抗憂鬱劑的患者MADRS相較於基線改善
Figure 107146335-A0202-12-0008-89
50%。
圖4為第28天之反應率的長條圖；反應是指使用艾司氯胺酮及口服抗憂鬱劑的患者MADRS相較於基線改善
Figure 107146335-A0202-12-0008-90
50%。
圖5為第28天之緩解率的長條圖；緩解是指MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0008-91
12。
圖6之長條圖顯示報告移動性、自我照顧、活動、疼痛、及焦慮/憂鬱症問題(第2至5級)的對象百分比。
圖7使用安全性分析集繪示在雙盲誘導期期間隨時間之收縮壓的算術平均數(±SE)。
圖8繪示隨時間之舒張壓的算術平均數(±SE)；雙盲誘導期，使用安全性分析集。
圖9使用安全性分析集繪示在雙盲期期間隨時間之臨床醫師評估的解離症狀量表總分(CADSS)。
圖10繪示隨時間之改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)分數的算術平均數(±SE)；雙盲誘導期，使用安全性分析集。
圖11繪示美國TRD患者之MADRS總分隨時間之最小平方平均變化(觀察例)。
圖12繪示美國TRD患者之患者評分之憂鬱症嚴重性的變化(觀察例)，如PHQ-9所評估。
圖13繪示美國TRD患者之功能障礙(觀察例)，如SDS所評估。
圖14繪示初始給藥後4週達成反應之美國TRD患者的百分比(觀察例)。
圖15繪示初始給藥後4週達成臨床醫師評分之緩解的美國TRD患者的百分比。
圖16繪示美國TRD患者之PHQ-9嚴重性類別的頻率分布(觀察例)。
圖17繪示初始給藥後4週CGI-S
Figure 107146335-A0202-12-0009-92
1分降低的美國TRD患者百分比(觀察例)。
圖18繪示ESKETINTRD3005第3期臨床試驗的研究設計示意圖。
圖19繪示MADRS總分隨時間觀察值MMRM的最小平方平均變化(±SE)；雙盲誘導期(研究ESKETINTRD3005：全分析集)。
圖20使用ESKETINTRD3005安全性分析集繪示在雙盲誘導期期間隨時間之收縮壓的算術平均數(±SE)。
圖21使用ESKETINTRD3005安全性分析集繪示在雙盲誘導期期間隨時間之舒張壓的算術平均數(±SE)。
圖22使用安全性分析集之雙盲期期間隨時間之CADSS總分作圖。
圖23繪示使用全分析集在雙盲誘導期期間MADRS總分隨時間LOCF ANCOVA的最小平方平均變化(±SE)。LS平均及SE係基於共變數分析(ANCOVA)模型，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(鼻內esk+口服AD、口服AD+鼻內安慰劑)、地區、及口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)為因子，且以基線值為共變數。結果未因重新估計樣本大小而調整。分數的負變化表示改善。
圖24繪示使用全分析集在雙盲誘導期期間的子群MADRS總分森林圖，顯示從基線(95%信賴區間)到第28天的最小平方平均治療差異變化MMRM。少於5名對象的子群未呈現。結果未因重新估計樣本大小而調整。
圖25繪示使用全分析集，在雙盲誘導期期間年齡65至74歲組之MADRS總分隨時間觀察值之算術平均數變化(±SE)。
圖26繪示使用全分析集，在雙盲誘導期期間年齡
Figure 107146335-A0202-12-0010-93
75歲組之MADRS總分隨時間觀察值之算術平均數變化(±SE)。
圖27繪示使用全分析集，在雙盲誘導期期間第1階段MADRS總分隨時間(觀察值)MMRM的最小平方平均變化(±SE)。LS平均及SE係基於重複測量混合模型(MMRM)，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(鼻內esk+口服AD、口服AD+鼻內安慰劑)、天數、地區、口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)、治療乘天數為固定效應模型項目，且以基線值為共變數。結果未因重新估計樣本大小而調整。分數的負變化表示改善。
圖28繪示使用全分析集，在雙盲誘導期期間第2階段MADRS總分隨時間(觀察值)MMRM的最小平方平均變化(±SE)。S平均及SE係基於重複測量混合模型(MMRM)，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(鼻內esk+口服AD、口服AD+鼻內安慰劑)、天數、地區、口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)、及治療乘天數為固定效應模型項目，且以基線值為共變數。結果未因重新估計樣本大小而調整。分數的負變化表示改善。
圖29繪示年齡
Figure 107146335-A0202-12-0010-94
65歲之美國TRD患者之MADRS總分隨時間之最小平方平均變化(觀察例)。MADRS總分在0至60之範圍內；分數越高表示病況越嚴重。
圖30基於基線及雙盲期終點的CGI-S分數繪示疾病嚴重性的頻率分布(LOCF)。CGI-S分數在1(正常，完全沒有疾病)至7(屬於最極度疾病患者)之範圍內。CGI-S分數在1(正常，完全沒有疾病)至7(屬於最極度疾病患者)之範圍內。
圖31繪示達成反應之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0010-95
65歲之美國TRD患者百分比(觀察例)，如MADRS所評估。臨床醫師評分之反應定義為MADRS總分相較於基線
Figure 107146335-A0202-12-0010-96
50%降低。
圖32繪示達成緩解之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0011-97
65歲之美國TRD患者百分比(觀察例)，如MADRS所評估。臨床醫師評分之緩解定義為MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0011-98
12。
圖33繪示達成患者評分之緩解之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0011-99
65歲之美國TRD患者百分比(觀察例)，如PHQ-9所評估。
圖34繪示具有臨床上有意義的反應之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0011-100
65歲之美國TRD患者百分比，如CGI-S所評估。
圖35繪示具有臨床顯著反應之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0011-101
65歲之美國TRD患者百分比，如CGI-S所評估。臨床上有意義的反應及臨床顯著反應分別定義為CGI-S相較於基線降低
Figure 107146335-A0202-12-0011-102
1分或
Figure 107146335-A0202-12-0011-103
2分。
圖36基於基線及雙盲期終點的臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)分數繪示疾病嚴重性的頻率分布。
圖37顯示評估鼻內艾司氯胺酮在經評估為有立即自殺風險之對象中快速減少重度憂鬱症症狀包括自殺意念的療效及安全性的研究設計。
圖38使用最後觀察值推估資料顯示MADRS總分在雙盲期隨時間相較於基線的最小平方平均值變化(±SE)。LS平均及SE係基於共變數分析(ANCOVA)模型，以治療(安慰劑、艾司氯胺酮84mg)、抗憂鬱劑療法(AD單一療法、AD加上附加療法)及分析中心為因子，且以基線值為共變數。
圖39顯示CGJSR從基線到4及24小時的平均變化(SE)。平均變化及SE係基於相較於基線的變化等級(LOCF)資料且使用ANCOVA模型分析，以治療、分析中心、及SoC作為固定效應及基線值(未分級為共變數)。
圖40關聯在4及24小時自殺風險解決之患者百分比。
圖41顯示在雙盲基線、第1天：給藥後4小時、雙盲終點、及追蹤終點的SIBAT分數頻率分布。臨床整體判斷自殺風險分數在0至6之範圍內。0：不自殺；1：偶爾有自殺意念存在，但沒有特別的介入需要；2：有一些明確的自殺意念存在，鼓勵患者根據需 要安排專業接觸；3：自殺風險需要排定的門診追蹤；但不需要其他立即介入；4：自殺風險需要立即介入，但不需要住院(例如藥物、緊急門診追蹤)；5：自殺風險需要立即住院，但不需要自殺預防措施；6：自殺風險需要住院且需要自殺預防措施。
圖42顯示MADRS分數從基線到4小時(主要終點)及約24小時的最小平方平均變化(SE)。
圖43關聯在第1天、第2天及終點之患者百分比與彼等各別MADRS反應及緩解。
圖44關聯在DB終點及追蹤期間具有緩解之患者百分比。
圖45使用最後觀察值推估資料顯示BSS總分在雙盲期隨時間相較於基線的最小平方平均值變化(±SE)。
圖46及47呈現雙盲期各治療組隨時間之血壓平均值。
圖48是雙盲期期間隨時間之CADSS總分作圖(研究ESKETINSUI2001：安全性分析集)。
圖49為實例4的試驗設計。
圖50的流程圖彙總實例4的對象及治療資訊。
圖51顯示維持無復發的對象累積比例；實例4維持期(Kaplan-Meier估計值)(全(穩定緩解者)分析集)。
圖52顯示維持無復發的對象累積比例；實例4維持期(Kaplan-Meier估計值)(全(穩定反應者)分析集)。
圖53顯示隨時間之收縮壓的算術平均數(±SE)；實例4維持期(安全性(MA)分析集)。
圖54顯示隨時間之舒張壓的算術平均數(±SE)；實例4維持期(安全性(MA)分析集)。
圖55顯示隨時間之CADSS總分的算術平均數(±SE)；實例4維持期(安全性(MA)分析集)。
圖56是實例4之子群風險比：Cox回歸(全(穩定緩解者)分析集)的森林圖。在任一組中，無事件之子群的風險比估計值未顯示。少於5名對象的子群未呈現。
圖57為實例5的試驗設計。在進入試驗時，轉移進入無反應者對象持續接受在ESKETINTRD3005研究起始的相同口服抗憂鬱劑。新的口服AD僅用於直接進入對象。
圖58顯示實例5的CGI-S頻率分布。
圖59顯示實例5年齡組
Figure 107146335-A0202-12-0013-104
65歲的偵測-注意力算術平均數(±SE)(簡單反應時間)(所有收案分析集)。
圖60至62分別顯示EQ-5D-5L所測量之焦慮/憂鬱症、日常活動、及疼痛/不適的障礙程度。
圖63顯示隨時間之收縮壓的算術平均數(±SE)；實例5的誘導及優化/維持期(所有收案分析集)。
圖64顯示隨時間之舒張壓的算術平均數(±SE)；實例5的誘導及優化/維持期(所有收案分析集)。
圖65是實例5在誘導及優化/維持期期間(所有收案分析集)隨時間之CADSS總分圖。
圖66顯示實例5在誘導及優化/維持期期間(所有收案分析集)隨時間之簡明精神病評分正性症狀子量表總分的平均值(±)SE的圖。
圖67顯示實例5在IND及OP/MA期基於觀察例資料的隨時間之MADRS總分平均值。
圖68顯示具有相較於基線
Figure 107146335-A0202-12-0013-105
50%減少之反應及MADRS
Figure 107146335-A0202-12-0013-106
12之緩解的患者反應。
圖69顯示實例5在IND及OP/MA期基於觀察例資料的隨時間之PHQ-9總分平均值。
圖70繪示活動降低及增加。MK-801誘導的活動改變描述於實例6的第3.3節。大體病理學未顯露出任何組織變化。
圖71顯示重複劑量神經毒性研究。蘇木素-伊紅(HE)染色後壓部皮質顯示如實例6所述，神經元壞死不存在於艾司氯胺酮HCl處理大鼠(54mg/天)且存在於(+)MK-801順丁烯二酸鹽處理大鼠。圖71A為艾司氯胺酮HCl處理大鼠(54mg/天)的後壓部皮 質影像，顯示不存在神經元壞死。圖71B為來自(+)MK-801順丁烯二酸鹽處理動物的後壓部皮質影像。箭頭顯示壞死神經元(皺縮、嗜酸性細胞質與濃縮細胞核)。圖71C為來自(+)MK-801順丁烯二酸鹽處理動物的後壓部皮質中壞死神經元(箭頭)的較高倍數影像。
圖72繪示重複劑量神經毒性研究。Fluoro-Jade(FJ)染色後壓部皮質顯示如實例6所述，神經元壞死不存在於艾司氯胺酮HCl處理大鼠(54mg/天)且存在於(+)MK-801處理大鼠。圖72A為艾司氯胺酮HCl處理大鼠(54mg/天)的後壓部皮質影像，顯示不存在神經元壞死。圖72B為來自(+)MK-801順丁烯二酸鹽處理動物的後壓部皮質影像。
圖73的流程圖顯示實例7的患者安排。七名參與者在早於第74天開始追蹤期，在研究的開放標籤期期間接受2週研究藥物。
圖74A及74B的折線圖顯示實例7雙盲期中MADRS總分隨時間之平均變化(±SE)。變化顯示在第1(A)及2(B)階段中。第2階段僅由在第1階段接受安慰劑且具有中度至嚴重症狀的參與者組成(n=28)。第1階段(第1至8天)及第2階段(第8至15天)係於方法的設計部分討論且顯示於圖73的垂直軸。BL指示基線；2H，給藥後2小時。誤差槓指示SE。第2階段僅由該些在第1階段接受安慰劑且具有中度至嚴重症狀的參與者組成(n=28)。
圖75的折線圖顯示進入實例7開放標籤期之參與者MADRS總分從基線到追蹤終點的平均變化。第1階段(第1至8天)、第2階段(第8至15天)、開放標籤階段(第15至74天)、及追蹤階段(第74至130天)係於方法的設計部分討論且顯示於圖73的垂直軸。BL指示基線；誤差槓，SE。
圖76A及76B的折線圖顯示實例7雙盲期中隨時間之平均MADRS總分(±SE)。第2階段僅由該些在第1階段接受安慰劑且具有中度至嚴重症狀的參與者組成(n=28)。在2小時時間點，使用改良版MADRS且推估睡眠及食慾項目基線分數。
圖77是在實例7雙盲期期間的兩個階段接受相同治療之參與者按階段之隨時間平均收縮壓作圖。
圖78是在實例7雙盲期期間的兩個階段接受相同治療之參與者按階段之隨時間平均舒張壓作圖。
圖79是在實例7的兩個階段接受相同治療之參與者的隨時間平均CADSS總分作圖。
圖80是艾司氯胺酮之平均血漿濃度-時間曲線圖。
圖81是降艾司氯胺酮(noresketamine)之平均血漿濃度-時間曲線圖。
圖82A及82B分別是實例10的Cmax與劑量及AUClast與劑量資料。顯示Cmax(r=0.53)及AUClast(r=0.70)的回歸線。
本發明係關於用於治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法，其包含向有需要之患者投予臨床證明安全及治療有效量之艾司氯胺酮。在一些實施例中，方法係用於治療頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。在其他實施例中，藥物係用於治療自殺意念。
這些方法有利地允許為患有憂鬱症的患者定製有效的方案。該等患者包括已診斷為MDD、TRD、有自殺性、或原本未接受憂鬱症治療的患者。
亦描述了維持憂鬱症患者在初始投予期期間投予治療有效量之艾司氯胺酮後所達成之穩定緩解或穩定反應之方法。該等方法包括在後續投予期期間持續投予治療有效量之艾司氯胺酮至少五個月。
因此，亦提供了長期治療患者之憂鬱症的方法。這些方法包含向需要治療之患者投予臨床證明安全且臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮至少六個月。理想地，經過六個月的治療後，患者的認知表現基於基線測量維持穩定。在一些實施例中，治療可持續至少約一年、至少約18個月、或至少約兩年。例如，長期治療可包括約 六個月至約兩年的持續時間範圍。治療亦可持續由主治醫師判定之更長的時間期間，包括但不限於4、5、6、7、8、9、10或更長年。在一些實施例中，艾司氯胺酮在誘導期期間以初始一週給藥二次至多四週，且之後給藥頻率小於一週二次。
在本發明的某些實施例中，艾司氯胺酮可與在本文中描述之一或多種抗憂鬱劑組合投予，較佳的是與一至三種抗憂鬱劑組合、更佳的是與一至二種抗憂鬱劑組合。
在本發明的某些實施例中，艾司氯胺酮可與一或多種抗憂鬱劑組合投予，且進一步與在本文中描述之一或多種非典型抗精神病藥物組合。
在一實施例中，本發明係關於包含艾司氯胺酮及一或多種抗憂鬱劑之組合療法；其中艾司氯胺酮係作為急性治療投予。在另一實施例中，本發明係關於包含艾司氯胺酮及一或多種抗憂鬱劑之組合療法，其中該艾司氯胺酮係作為急性治療投予且其中該一或多種抗憂鬱劑係作為慢性治療投予。
在其他實施例中，諸如在誘導期期間，艾司氯胺酮可作為單一療法使用且不與任何其他活性化合物組合。
本文給出的一些定量表現不適用用語「約(about)」。應當理解的是，無論是否明確使用用語「約」，本文給出的每一個數量皆是指實際的給定值，且亦意指基於所屬技術領域中之通常知識可合理推斷的此類給定值之近似值，包括由於此類給定值之實驗及/或測量條件所致的近似值。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「艾司氯胺酮(esketamine)」應意指氯胺酮之(S)-鏡像異構物，即式(I)之化合物：
Figure 107146335-A0202-12-0016-452
 亦稱為(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己酮。「艾司氯胺酮(Esketamine)」亦指氯胺酮之(S)-鏡像異構物的鹽，例如氯化物鹽諸如鹽酸鹽，即式(II)之化合物：
Figure 107146335-A0202-12-0017-453
 亦稱為(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，艾司氯胺酮實質上不含氯胺酮之(R)-鏡像異構物即式(III)之化合物：
Figure 107146335-A0202-12-0017-454
在其他實施例中，艾司氯胺酮含有基於艾司氯胺酮樣本之重量計小於約10重量%的氯胺酮之(R)-鏡像異構物。在進一步實施例中，艾司氯胺酮含有基於艾司氯胺酮樣本之重量計小於約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.005、或0.001重量%的氯胺酮之(R)-鏡像異構物。在又其他實施例中，艾司氯胺酮含有基於艾司氯胺酮樣本之重量計約0.001至約10重量%的氯胺酮之(R)-鏡像異構物。在仍進一步實施例中，艾司氯胺酮含有基於艾司氯胺酮樣本之重量計約0.001至約10重量%、約0.001至約5重量%、約0.001至約1、約0.001至約0.5、約0.001至約0.1、約0.1至約5、約0.1至約1、約0.1至約5、或約0.5至約5重量%的氯胺酮之(R)-鏡像異構物。
用語「艾司氯胺酮(esketamine)」亦可包括彼之其他醫藥上可接受之鹽，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者選 擇。「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」意指無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象的艾司氯胺酮之鹽。大致上參見G.S.Paulekuhn,「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」,J.Med.Chem.,2007,50：6665-72、S.M.Berge,「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci.,1977,66：1-19、及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥上可接受的鹽之實例係該些藥學上有效並適合用於投予至患者且無不當毒性、刺激性、或過敏性反應之鹽類。
其他醫藥上可接受的鹽之實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物(諸如氫溴酸鹽)、碘化物(諸如氫碘酸鹽)、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。特別是，艾司氯胺酮之鹽是一種鹽酸鹽。
在本發明之某些實施例中，艾司氯胺酮係經鼻內投予。在本發明之某些實施例中，艾司氯胺酮係以其對應的鹽酸鹽經鼻內投予。在本發明之某些實施例中，艾司氯胺酮係以其對應的鹽酸鹽以16.14%重量/體積溶液(相當於14%重量/體積的艾司氯胺酮鹽基)經鼻內投予。
在本發明之某些實施例中，艾司氯胺酮係作為溶液經鼻內投予，該溶液包含161.4mg/mL的艾司氯胺酮鹽酸鹽(相當於140mg/mL的艾司氯胺酮鹽基)、0.12mg/mL的伸乙二胺四乙酸(EDTA) 及1.5mg/mL檸檬酸pH 4.5於水中。在本發明之某些實施例中，艾司氯胺酮係經鼻內投予，其中鼻內遞送投予100μL之包含161.4mg/mL的艾司氯胺酮鹽酸鹽(相當於140mg/mL的艾司氯胺酮鹽基)、0.12mg/mL的伸乙二胺四乙酸(EDTA)及1.5mg/mL檸檬酸pH 4.5於水中之溶液。在某些實施例中，艾司氯胺酮係使用鼻噴霧泵經鼻內投予，其中泵遞送100μL之包含161.4mg/mL的艾司氯胺酮鹽酸鹽(相當於140mg/mL的艾司氯胺酮鹽基)、0.12mg/mL的伸乙二胺四乙酸(EDTA)及1.5mg/mL檸檬酸pH 4.5於水中之溶液。
一般來說，鼻噴霧裝置中之單一泵可經組態以遞送約50μL至約200μL的艾司氯胺酮溶液至對象的鼻孔，包括約60μL、約70μL、約80μL、約90μL、約100μL、約110μL、約120μL、約130μL、約140μL、約150μL、約160μL、約170μL、約180μL、及約200μL。因此，兩個泵遞送約100μL至約400μL至對象。
在本發明之某些實施例中，需要臨床證明安全且治療有效量之艾司氯胺酮治療之患者係患有憂鬱症(例如重度憂鬱症)發作之患者。在本發明之某些實施例中，有此需要之患者患有憂鬱症(例如重度憂鬱症)發作，其中該憂鬱症(例如重度憂鬱症)發作對於至少二種口服抗憂鬱劑之治療無反應(即患者對於至少二種口服抗憂鬱劑之治療無反應)。在其他實施例中，有此需要之老年患者患有憂鬱症(例如重度憂鬱症)發作，其中該憂鬱症(例如重度憂鬱症)發作對於二種口服抗憂鬱劑之治療無反應(即老年患者對於二種口服抗憂鬱劑之治療無反應)。
在本發明之某些實施例中，有此需要之患者患有憂鬱症(例如重度憂鬱症)。例如，患者的MADRS測量分數為18或更多或CGI量表分數為4或更多。
如本文中所使用，用語「憂鬱症(depression)」包括重度憂鬱症、持續性憂鬱症、季節性情感疾患、產後憂鬱症、經前情緒低落症、反應性抑鬱、失樂症、憂愁情緒、中年憂鬱症、晚年憂鬱 症、因可識別的壓力源所致之憂鬱症、難治性憂鬱症、或其組合。在某些實施例中，憂鬱症是重度憂鬱症。在其他實施例中，重度憂鬱症伴隨憂鬱病質特質或焦慮性痛苦。在進一步實施例中，憂鬱症係難治性憂鬱症。
如本文中所使用，用語「無反應者(non-responder)」是指接受抗憂鬱劑藥物治療的患者並未完全復原(例如MADRS總分相較於基線的變化為25%或更小)。
如本文中所使用，用語「重度憂鬱症發作(episode of major depressive disorder)」是指患者具有足以符合精神疾病診斷與統計手冊第5版(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM 5)指明之重度憂鬱症標準之重度憂鬱症症狀的連續期間(例如約2週或更久)。
如本文中所使用，「自殺(suicide)」是「結束自己的生命的動作」。見http：//en.wikipedia.org/wiki/Suicide-cite_note-7。自殺包括企圖自殺或非致命自殺行為，即意圖終結自己生命但並未導致死亡的自我傷害。企圖自殺是由個體自我起始的行為序列，在起始時，個體預期該組動作將導致他或她自己死亡。
如本文中所使用，「自殺意念(suicidal ideation)」係指關於自殺的想法或不尋常的關注自殺，或想要結束自己的生命或不想再活下去，但不見得採取任何積極作法來這麼做。自殺意念的範圍差異很大，從稍縱即逝到慢性且進展到詳細規劃、角色扮演、及不成功的企圖，可能故意建構以失敗或被發現，或可能完全意在導致死亡。在一些實施例中，當患者的平均基線MADRS總分為約38或更高時，該患者被歸類為「自殺性(suicidal)」。在其他實施例中，當患者的平均基線BBSS為22分或更高時，該患者被歸類為自殺性。在進一步實施例中，當患者的SIBAT臨床整體自殺風險判斷為6分或更高時，該患者被歸類為自殺性。在又其他實施例中，患者具有這些分數的一或多種組合。
如本文中所使用，用語「聯合療法(co-therapy)」、「組合療法(combination therapy)」、「輔助治療(adjunctive treatment)」、「輔助療法(adjunctive therapy)」、「組合治療(combined treatment)」、及「共投(co-administration)」應指藉由投予艾司氯胺酮與一或多種抗憂鬱劑之組合來治療有此需要之患者，其中艾司氯胺酮與(多種)抗憂鬱劑藉由任何合適手段投予。在一些實施例中，艾司氯胺酮以具有一至五種抗憂鬱劑的方案投予。在其他實施例中，艾司氯胺酮以具有一、二、三、四、或五種抗憂鬱劑的方案投予。在其他實施例中，艾司氯胺酮以具有一或二種抗憂鬱劑的方案投予。在進一步實施例中，艾司氯胺酮以具有目前向患者投予之抗憂鬱劑的方案投予。在其他實施例中，艾司氯胺酮以具有不同抗憂鬱劑的方案投予。在又進一步實施例中，艾司氯胺酮以具有先前未向患者投予之抗憂鬱劑的方案投予。在仍其他實施例中，艾司氯胺酮以具有先前向患者投予之抗憂鬱劑的方案投予。其中，艾司氯胺酮及(多種)抗憂鬱劑係以分開劑量形式投予，各化合物每日所投予之劑量之數目可係相同的或不同的且較典型為不同的。抗憂鬱劑可按照主治醫師處方及/或按照其標示給藥且艾司氯胺酮係如本文所述給藥。一般而言，患者同時接受抗憂鬱劑及艾司氯胺酮兩者之治療，其中兩者均由其處方之給藥方案投予。
艾司氯胺酮及(多種)抗憂鬱劑可經由相同或不同的投予途徑投予。合適的投予方法之實例包含但不限於：口服投予、靜脈投予(iv)、鼻內投予(in)、肌肉內投予(im)、皮下投予(sc)、經皮投予、經頰投予或直腸投予。在一些實施例中，艾司氯胺酮係經鼻內投予。如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「抗憂鬱劑(antidepressant)」應指任何可用於治療憂鬱症之醫藥品。合適實例包括但不限於單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、或非典型抗精神病藥物。其他實例包括但不限於單胺氧化酶抑制劑諸如苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺 (moclobemide)、及類似物；三環類諸如丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)及類似物；四環類諸如馬普替林(maprotiline)及類似物；非環類諸如諾米芬辛(nomifensine)及類似物；三唑并吡啶諸如曲唑酮(trazodone)及類似物；血清素再吸收抑制劑諸如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)及類似物；血清素受體拮抗劑諸如奈法唑酮(nefazadone)、及類似物；血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑諸如文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)及類似物；正腎上腺素性及特定血清素性劑諸如米氮平(mirtazapine)及類似物；正腎上腺素再吸收抑制劑諸如委玻西汀(reboxetine)、噁沃西汀(edivoxetine)及類似物；非典型抗精神病藥物諸如丁氯苯丙酮(bupropion)及類似物；天然產物諸如卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John's Wort)及類似物；膳食補充劑諸如S-腺苷甲硫胺酸及類似物；及神經肽諸如促甲狀腺激素釋放激素及類似物；靶向神經肽受體之化合物諸如神經激肽受體拮抗劑及類似物；及荷爾蒙諸如三碘甲腺胺酸及類似物。在一些實施例中，抗憂鬱劑係丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯 乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑、或三碘甲腺胺酸。較佳地，抗憂鬱劑係選自由下列所組成之群組：氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛及舍曲林。
抗憂鬱劑(例如，單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、天然產物、膳食補充劑、神經肽、靶向神經肽受體之化合物、荷爾蒙及其他在本文中揭示之醫藥品)的治療有效量/劑量水準及劑量方案可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易判定。例如，經核准銷售的醫藥品之治療劑量的量及方案可公開獲得，例如在包裝標示、標準劑量指南、標準劑量參考文獻諸如Physician’s Desk Reference(Medical Economics Company or online at http：///www.pdrel.com)或其他來源所列出者。
本文中所使用之用語「抗精神病藥物(antipsychotic)」包括但不限於：(a)典型或傳統抗精神病藥物，諸如啡噻
Figure 107146335-A0202-12-0023-107
(例如，氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、左美丙嗪(levomepromazin))、噻吨(例如，硫噻吨(thiothixene)、氟哌噻吨(flupentixol))、丁醯苯(例如，氟哌啶醇(haloperidol))、二苯氧氮呯(例如，洛沙平(loxapine))、二氫吲哚酮(例如，嗎啉酮(molindone))、經取代的苯甲醯胺(例如，磺必利(sulpride)、胺磺必利(amisulpride))、及類似物；及(b)非典型抗精神病藥物及情緒穩定劑，諸如帕潘立酮(paliperidone)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、佐替呯(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、波那舍林(blonanserin)、舍吲哚(sertindole)、ORG-5222(Organon)、及類 似物；及其他諸如索尼哌唑(sonepiprazole)、阿立哌唑(aripiprazole)、奈莫必利(nemonapride)、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-111(Scotia)、NE-100(Taisho)、二丙戊酸(情緒穩定劑)及類似物。
在一實施例中，「非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotic)」係選自由下列所組成之群組：阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮及帕潘立酮。在另一實施例中，非典型抗精神病藥物係選自由下列所組成之群組：阿立哌唑、喹硫平、奧氮平及利培酮。較佳地，非典型抗精神病藥物係選自由下列所組成之群組：阿立哌唑、喹硫平及奧氮平。
如本文中所使用，用語「頑固性或難治性憂鬱症(treatment-refractory or treatment-resistant depression)」及縮寫「TRD」應被定義為在患者目前的憂鬱發作中對至少二種不同的抗憂鬱劑(較佳地介於二及五種抗憂鬱劑)無適當反應之重度憂鬱症。在其他實施例中，TRD係定義為在患者目前的憂鬱發作中對適當劑量及期間的至少二種口服抗憂鬱劑無反應之重度憂鬱症。
所屬技術領域中具有通常知識者將認可，對於給定抗憂鬱劑的適當療程無反應可經回溯性或前瞻性判定。在一實施例中，對於抗憂鬱劑的適當療程無反應中之至少一者係經前瞻性判定。在另一實施例中，對於抗憂鬱劑的適當療程無反應中之至少二者係經前瞻性判定。在另一實施例中，對於抗憂鬱劑的適當療程無反應中之至少一者係經回溯性判定。在另一實施例中，對於抗憂鬱劑的適當療程無反應中之至少二者係於目前憂鬱發作中經回溯性判定。
「至少二種口服抗憂鬱劑(at least two oral antidepressants)」或「至少二種不同的口服抗憂鬱劑(at least two different oral depressants)」係以可由主治醫師判定之適當劑量向患者投予。類似地，抗憂鬱劑係以如主治醫師所判定之合適期間投予。
除非另有說明，本文中所使用之用語「治療(treating/treatment)」及類似用語應包括對於個體或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人)的管理及照護，以達到防治疾病、病況或病症的 目的，且包括投予本發明之化合物以預防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症、或消除疾病、病況、或病症。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明(clinically proven)」(獨立地使用或修飾用語「安全(safe)」及/或「有效(effective)」)應指證據已經藉由足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市核准的類似研究之第三期臨床試驗證明。較佳地對於艾司氯胺酮研究來說，將使用有適當大小、隨機分組、雙盲對照研究來臨床證明艾司氯胺酮的效應。最佳地要臨床證明艾司氯胺酮治療重度憂鬱症例如難治性憂鬱症的效應，將以彈性給予鼻內艾司氯胺酮(28mg、56mg或84mg±20%)與最近或同時起始的口服抗憂鬱劑共同投予，相較於最近或同時起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑的隨機分組、雙盲、活性對照研究進行，其中患者的病況藉由本文所述之技術評估，諸如MADRS、Hamilton、CGI、Beck氏憂鬱症量表、QIDS或PHQ-9，包括第1天至第28天的評估、以及如本文所述之後續投予期期間的評估。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明有效(clinically proven effective)」是指治療的療效已被第三期臨床試驗證明為統計學上顯著的，即以小於0.05的α水準而言，臨床試驗的結果不可能是出於機率所致，或臨床療效結果足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市核准的類似研究。例如，當以28mg、56mg或84mg(±25%)之治療有效劑量彈性鼻內給藥且與最近或同時起始的口服抗憂鬱劑共同投予時，艾司氯胺酮作為包括本文所述之誘導及維持期且如實例中具體闡述之給藥方案的一部分臨床證明有效治療重度憂鬱症例如難治性憂鬱症之患者，減少患者至少約50%的MADRS分數(相對於患者測量的基線MADRS分數)。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「安全(safe)」當指稱醫藥治療(療法)或組合療法時，應指當以本發明之方式使用時，在不引起過度不良反應(諸如毒性、刺激、或過敏反應)下與合理的益處/風險比例相符。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明安全(clinically proven safe)」是指治療的安全性已被第三期臨床試驗藉由分析試驗資料及結果證明，建立了治療不引起過度的不良反應且與足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市核准的類似研究之統計學上顯著的臨床益處(例如療效)相符。例如，當以28mg、56mg或84mg(±25%)之治療有效劑量彈性鼻內給藥且與最近或同時起始的口服抗憂鬱劑共同投予時，艾司氯胺酮作為包括本文所述之誘導及維持期且如實例中具體闡述之給藥方案的一部分臨床證明安全治療重度憂鬱症例如難治性憂鬱症之患者。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕欲治療的疾病或病症之症狀。理想地，治療有效量係經臨床證明安全且臨床證明有效的量。在一些實施例中，抗憂鬱劑係以主治醫師判定之治療有效量利用。在其他實施例中，艾司氯胺酮係以治療有效量利用。
治療有效量之艾司氯胺酮及/或抗憂鬱劑可在如本文所述之(多個)初始期及/或(多個)後續期期間投予。在一些實施例中，治療有效量之艾司氯胺酮係約20至約100mg。在其他實施例中，治療有效量之艾司氯胺酮係約30至約90mg。在進一步實施例中，治療有效量之艾司氯胺酮係約40至約80mg。在又其他實施態樣中，治療有效量之艾司氯胺酮係約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg。在進一步實施例中，治療有效量係約28mg、約56mg、或約84mg。在其他實施 例中，治療有效量係約56mg或約84mg。在又進一步實施態樣中，治療有效量之艾司氯胺酮係約28mg。在其他實施例中，治療有效量之艾司氯胺酮係約56mg。在仍進一步實施態樣中，治療有效量之艾司氯胺酮係約84mg。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「對象(subject)」及「患者(patient)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人。較佳的是，對象或患者已經歷及/或展現至少一種待治療及/或預防之疾病或病症的症狀。
在一些實施例中，對象或患者係成人。如本文中所使用，本文使用之用語「成人(adult)」係指年齡約18歲至約65歲的人。
在其他實施例中，對象或患者係老人或老年人。如本文中所使用，用語「老人(geriatric)」及「老年人(elderly)」可交換使用，以指稱年齡約65歲或更年長的人對象。年齡介於
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65至
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75之間的老年患者似乎比起
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75的患者對治療更具反應性。
在進一步實施例中，對象或患者係兒科對象。如本文中所使用，用語「兒科(pediatric)」係指比年齡約18歲更年輕的人對象。
本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。
如本文中所使用，「穩定緩解(stable remission)」係指患者在誘導期期間達成對艾司氯胺酮實質上完全反應後，患者過去4週中的至少3週MADRS總分為12或更小。在本文的某些例示性實施態樣中，「穩定緩解」的患者包括該些在誘導期後第13或14週具有一次MADRS總分高於12的波動或錯過一次MADRS評估者。在其他實施例中，「穩定緩解」的患者包括該些在誘導期後第15及16週具有MADRS總分12或更小者。
如本文中所使用，「穩定反應(stable response)」係指患者在誘導期期間達成對艾司氯胺酮實質上完全反應後，患者過去2週中每一週的MADRS總分相較於基線(誘導期第1天；隨機分組前/第一次鼻內劑量之前)減少50%或更高，但不符合穩定緩解的標準。
如上所述，描述了治療患者憂鬱症的方法。方法包括在一、二或可選地三個期(即初始及後續投予期)投予艾司氯胺酮。在一些實施例中，期(phases)包括初始誘導期、延長誘導期、維持期、或其任何組合。因此，在各期中投予有效量的艾司氯胺酮。醫師可評估患者的病況，以從本文中指明之劑量範圍判定最有益患者的初始/誘導及維持劑量及投予頻率。艾司氯胺酮的有效量在各期中可為相同或不同。
本文所述之方法允許在「優化期(optimization phase)」優化向患有或易患憂鬱症之患者投予的艾司氯胺酮之劑量。優化可被認為是在誘導期之後的維持期的一部分。在一些實施例中，本文描述的方法不需要調整艾司氯胺酮劑量。事實上，艾司氯胺酮可在本文所討論的期(例如，誘導及維持)之期間，以觀察到並保持患者的艾司氯胺酮反應之最低給藥頻率投予。已發現艾司氯胺酮的有效量為約28至約84mg。
如本文中所使用，「誘導期(induction phase)」或「急性給藥期(acute dosing phase)」是艾司氯胺酮向患者初始投予的時間期間。在一些實施例中，誘導期足夠長以達成強健、穩定減少憂鬱症狀。誘導期可取決於的因素包括但不限於特定患者及/或患者性別、年齡、體重、投予時間、投予頻率及伴發疾病。誘導期可包括初始誘導期及延長誘導期。整體誘導期(初始期及延長期一起)可為一段約4至約12週、約4至約11週、約4至約10週、約4至約9週、約4至約8週、約4至約7週、約4至約6週、約5至約12週、約5至約11週、約5至約10週、約5至約9週、約5至約8週、約5至約7週、約5至約6週、約6至約12週、約6至約11週、約6至約10週、約6至約9週、約6至約8週、約7至約12週、約7至約11 週、約7至約10週、約7至約9週、約8至約12週、約8至約11週、或約8至約10週的期間。在一些實施例中，整體誘導期係約4至約8週。
在初始誘導期中，患者經一週至少二次之給定頻率投予治療有效量之艾司氯胺酮。在一些實施例中，患者經一週3次之給定頻率投予治療有效量之艾司氯胺酮。在給藥為一週3次的情況下，給藥係當週的第1、3、及5天±1天。初始誘導期一般是指患者顯示對治療有反應但尚未就緒以進展至維持期的時間期間。在其中的時間點，患者的反應由所屬技術領域中具有通常知識者評估。在一些實施例中，患者的反應係每日評估。在其他實施例中，患者的反應係每週評估二次。在進一步實施例中，患者的反應係每二天評估一次。在又其他實施例中，患者的反應係於初始誘導期結束時評估。一般而言，患者的反應可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術及測試評估。在一些實施例中，患者的MADRS分數係經判定並用來作為初始誘導期是否已經結束的決定。初始誘導期係理想地長，以達成減少憂鬱症狀。在一些實施例中，初始誘導期係約1至約4週的期間。在其他實施例中，誘導期係一段至多約1週、至多約2週、至多約3週、或至多約4週的期間。在進一步實施例中，初始誘導期係約1至約3週、約1至約2週、約2至約4週、約2至約3週、約3至約4週、1週、2週、3週、4週、至多1週、至多2週、至多3週、或至多4週。在初始誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量可由主治醫師判定。在一些實施例中，在初始誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量係約28mg。在一些實施例中，在初始誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量係約56mg。在其他實施例中，在初始誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量係約84mg。
本文中所使用之用語「每週二次(twice weekly)」係指在每週(7天)期間內二次的頻率。例如，「每週二次」在本文中可指艾司氯胺酮的投予。「每週二次」亦可指在本文中討論的一或多期中監測患者的頻率。在一些實施例中，每週二次係指一週的第1天及 第2天的頻率。在其他實施例中，每週二次係指一週的第1天及第3天的頻率。在進一步實施例中，每週二次係指一週的第1天及第4天的頻率。在仍其他實施例中，每週二次係指一週的第1天及第5天的頻率。「第1天」可為一週的任何一天，包括星期天、星期一、星期二、星期三、星期四、星期五、或星期六。一般而言，關於艾司氯胺酮的投予，每週二次係指一週的第1天及第4天的頻率。在錯過劑量的情況下，可在此後儘快服用該劑量，之後繼續處方方案。
在一些患者族群(諸如老年人)中，初始誘導期減少的憂鬱症狀不足，且需要延長誘導期。在延長初始誘導期中，進行以一週至少二次之給定頻率持續投予治療有效量之艾司氯胺酮。在其中的時間點，患者的反應再次由所屬技術領域中具有通常知識者評估。在一些實施例中，患者的反應係每日評估。在其他實施例中，患者的反應係每週評估二次。在進一步實施例中，患者的反應係每二天評估一次。一般而言，患者的反應可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術及測試評估。在一些實施例中，患者的MADRS分數係經判定並用來作為延長誘導期是否已經結束的決定。延長誘導期係理想地長，以達成實質減少憂鬱症狀，因此達成對艾司氯胺酮的實質完全反應。
在本文中使用之用語「對艾司氯胺酮之實質完全反應(substantially complete response to esketamine)」係指患者的MADRS分數相較於基線減少到相較於基線至少50%改善。在一些實施例中，對艾司氯胺酮之實質完全反應係指患者的MADRS分數相較於基線至少改善50%或比患者基線分數約低-20。在其他實施例中，實質完全反應包括MADRS分數減少約-20或更小、-19或更小、-18或更小、-17或更小、-16或更小、-15或更小、-14或更小、-13或更小、-12或更小、-11或更小、或-10或更小。在進一步實施例中，實質完全反應導致患者具有相較於MADRS基線分數減少約-15至約-20。如果患者的MADRS分數相較於開始治療時的MADRS分數減少約50%，亦可獲得對艾司氯胺酮的實質完全反應。在艾司氯胺酮治療 期間的任何時間點可觀察到這種實質完全反應。在一些實施例中，當患者在治療後4小時的MADRS總分相較於基線減少，觀察到實質完全反應。在其他實施例中，當患者在治療後2天的MADRS總分相較於基線減少，觀察到實質完全反應。
延長誘導期是導致對艾司氯胺酮之實質完全反應的時間期間。在一些實施例中，延長誘導期係約1至約8週。在其他實施例中，延長誘導期係一段至多約1週、至多約2週、至多約3週、至多約4週、至多約5週、至多約6週、至多約7週、或至多約8週的期間。在進一步實施例中，延長誘導期係約1至約8週、約1至約7週、約1至約6週、約1至約5週、約1至約4週、約1至約3週、約2至約8週、約2至約7週、約2至約7週、約2至約6週、約2至約5週、約2至約4週、約3至約8週、約3至約7週、約3至約6週、約3至約5週、約4至約8週、約4至約7週、約4至約6週、約5至約8週、約5至約7週、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、或約8週。在延長誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量可由主治醫師判定。在一些實施例中，在延長誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量係約56mg。在其他實施例中，在延長誘導期期間投予的艾司氯胺酮之有效量係約84mg。
投予可進一步包含在誘導期之後的優化/維持期，且其中患者在誘導期期間達成對艾司氯胺酮之實質完全反應後，艾司氯胺酮以小於一週二次的頻率在優化/維持期期間投予。在一些實施例中，在優化/維持期期間的投予頻率係每週一次、每二週一次、每個月一次、或其組合。
在一或多個誘導期、優化期、或維持期期間的任何階段，患者對治療的反應可使用本文所述之技術評估。此評估可執行直到患者被所屬技術領域中具有通常知識者認定已達成對治療方案的合適反應。在一些實施例中，當患者的MADRS分數相較於基線減少
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50%或從約20到約13，可稱誘導期為已完成。在其他實施例中，患者的MADRS分數可為約19、約18、約17、約16、約15、約14、 或約13。MADRS分數
Figure 107146335-A0202-12-0032-112
12的患者被認定為緩解，且如果穩定達四週，應移至或維持在維持期中。
在誘導期或延長誘導期結束時，主治醫師應評估患者以優化任何後續投予期諸如「維持期」或「長期療法期」的給藥量及頻率。預計在後續的投予期間諸如維持期，鼻內治療頻率將從誘導期或延長誘導期的頻率(每週至少二次)減少至每週給藥一次達至少4週。在一些實施例中，後續投予諸如維持期係至少約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約17週、約18週、約19週、約20週、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、1年、或約2年。在一些實施例中，在後續投予期期間持續投予艾司氯胺酮係至少六個月。在其他實施例中，在後續投予期期間持續投予艾司氯胺酮係至少一年。在進一步實施例中，在後續投予期期間的投予頻率係每週一次或每二週一次、或其組合。在又其他實施例中，在後續投予期期間艾司氯胺酮的給藥頻率及有效量是維持穩定緩解或穩定反應的最小頻率及量。
後續投予(諸如在維持期)可包括更長的時間期間，這取決於患者的病況。在一些實施例中，該些更長的期間可為至少約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、約10年、或超過約10年，包括無限期。例如，針對經診斷為TRD之患者，治療可為無限期。在其他實施例中，治療頻率減少至雙週一次。在進一步實施例中，治療頻率減少至每三週一次。在又其他實施例中，治療頻率減少至每月一次。患者將按照時程維持，直到患者達成緩解、維持反應、或治療失敗。如果一週一次治療至少4週讓患者達成緩解或維持反應，則鼻內治療療程的頻率可基於憂鬱症狀的嚴重性降低至每隔一週一次的維持劑量，且針對一些患者族群而言，治療頻率可如上所討論減少至約每三或四週一次。
所屬技術領域中具有通常知識者將認可，本文所述之維持期可持續直到不需要進一步治療，且如例如憂鬱症的延長緩解(包 括例如緩解一或多個與憂鬱症相關的症狀)、社會及/或職業功能改善至正常或病前水準、或其他憂鬱症已知的測量值所示。
有效量的艾司氯胺酮在維持期期間向患者投予。如上所述，在維持期期間投予之艾司氯胺酮的量係誘發如上文針對誘導期所討論之組織系統中之生物或藥物反應的量。在某些實施例中，艾司氯胺酮的有效量係維持艾司氯胺酮在誘導期所達到之藥效動力學穩態之量。在其他實施例中，如果每隔一週、每三週或每四週治療使憂鬱症狀開始惡化，將增加艾司氯胺酮的給藥以穩定患者。例如如果患者每隔一週給藥且他們的症狀開始惡化，則艾司氯胺酮可每週投予一次以維持在維持期期間的反應。同樣地，在維持期期間的任何時間，可評估患者的反應。
對於老年患者，建議的艾司氯胺酮劑量為約28至約84mg。建議初始劑量(在第一處理療程)為約28mg的艾司氯胺酮。基於約28mg劑量的療效及耐受性，下一次治療療程的劑量可維持在約28mg或增加至約56mg。取決於約56mg劑量的療效及耐受性，後續治療療程的劑量可維持在約56mg或增加至約84mg、或減少至約28mg。取決於約84mg劑量的耐受性，後續治療療程的劑量可維持在約84mg或減少至約56mg。
對於肝損傷患者，建議的艾司氯胺酮劑量為約28至約56mg。建議初始劑量(在第一處理療程)為約28mg的艾司氯胺酮。基於約28mg劑量的療效及耐受性，下一次治療療程的劑量可維持在約28mg或增加至約56mg。醫師應定期監測肝受損患者的藥物耐受性，因為艾司氯胺酮在肝臟中廣泛代謝。
對於治療有自殺意念且有立即的自殺風險的重度憂鬱症患者，由於病況的嚴重性給藥應更為積極。方法包括在一或二期(即初始誘導期)及可選地在某些情況下(維持期)投予艾司氯胺酮。由於患者的生命面臨立即的風險，艾司氯胺酮的初始劑量係以患者在誘導期可耐受一週兩次之艾司氯胺酮的最高有效量給藥。在一些實施例中，患者持續接受現有(即目前起始的)抗憂鬱劑療法，同時在誘導 期期間開始接受艾司氯胺酮療法。在其他實施例中，患者起始新的抗憂鬱劑療法，同時在誘導期期間開始接受艾司氯胺酮療法。在進一步實施例中，患者持續接受先前投予的抗憂鬱劑療法，同時在誘導期期間開始接受艾司氯胺酮療法。抗憂鬱劑應依照MDD治療標示以適用患者之病況/健康之方式給藥。誘導期應為約4至約8週、約4至約7週、約4至約6週、最佳的是約4週。在誘導期結束時，如果患者對治療有適當反應或處於緩解，則應停止艾司氯胺酮給藥。應監測患者，以確保單獨接受抗憂鬱劑的患者維持穩定/或處於緩解。如果艾司氯胺酮與抗憂鬱劑之第一組合無法穩定患者，或在艾司氯胺酮給藥停止後與艾司氯胺酮一起起始之抗憂鬱劑的治療失敗，則開始第二誘導期。
在第二誘導期中，患者將以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受第二種新的抗憂鬱劑。替代地，患者將以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受在先前誘導期期間使用的相同抗憂鬱劑。艾司氯胺酮一週給藥二次。抗憂鬱劑將依照MDD治療標示以適用患者之病況/健康之方式給藥。第二誘導期應為約4至約8週、約4至約7週、約4至約6週、最佳的是約4週。在第二誘導期結束時，如果患者對治療有適當反應或處於緩解，則應停止艾司氯胺酮給藥，且應監測患者以確保單獨接受抗憂鬱劑的患者維持穩定/或處於穩定緩解。如果無法穩定患者，或在艾司氯胺酮給藥停止後與艾司氯胺酮一起起始之抗憂鬱劑的治療失敗，則開始第三誘導期。
在第三誘導期中，患者將以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受第三種新的抗憂鬱劑。替代地，患者將以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受在第二誘導期期間使用的相同抗憂鬱劑。艾司氯胺酮一週給藥二次。抗憂鬱劑將依照MDD治療標示以適用患者之病況/健康之方式給藥。第三誘導期應為約4至約8週、約4至約7週、約4至約6週、最佳的是約4週。在第三誘導期結束時，患者將繼續進入指明TRD之維持期，因為患者現在已經符合TRD患者的資格。本文所述之方法允許優化向患有或易患憂鬱症 之患者投予的艾司氯胺酮之劑量。在一些實施例中，本文描述的方法不需要調整艾司氯胺酮劑量。
一般來說，患者可以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受在任何先前誘導期期間使用的相同抗憂鬱劑，包括接受其中無法穩定患者或以其他方式治療失敗之抗憂鬱劑。例如，在一種用於治療患者的難治性憂鬱症之方法中，其中患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑皆無反應，可向患者投予艾司氯胺酮每週至少二次，其中單獨使用艾司氯胺酮或與在第一誘導期之先前無效的口服抗憂鬱劑相同或不同的第一口服抗憂鬱劑一起使用。在患者無法達成對艾司氯胺酮之實質完全反應之情況下，患者可以最高可耐受劑量之艾司氯胺酮單獨重新起始，或同時接受與第二誘導期之第一口服抗憂鬱劑相同或不同之第二口服抗憂鬱劑。在患者在第二誘導期期間達成對艾司氯胺酮之實質完全反應之情況下，患者接著可在後續維持期期間少於每週二次地投予治療有效量之艾司氯胺酮。
如果在本文所述之任一期錯過一或多劑(例如二劑)的艾司氯胺酮，將基於給藥頻率方案盡可能排定下一劑。如果錯過超過2劑，按照臨床判斷，可能需要調整艾司氯胺酮的劑量或頻率。
本發明之較佳醫藥組成物，將作為活性成份的S-氯胺酮鹽酸鹽根據習知製藥合成技術與醫藥載劑較佳為水緊密混合，該載劑可能有各種各樣的形式，取決於所欲投予之製劑形式。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
調配醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,edited by Lieberman et al；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Volumes 1-2,edited by Avis et al；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Volumes 1-2,edited by Lieberman et al；Marcel Dekker,Inc出版。
一種合適的S-氯胺酮之水性配方包含水及S-氯胺酮；其中S-氯胺酮基於醫藥組成物之總體積計以約25mg/mL至約250mg/mL、較佳地約55mg/mL至約250mg/mL或約100mg/mL至約250mg/mL之範圍的量、或之間的任何量或範圍存在。較佳地，S-氯胺酮以約150mg/ml至約200mg/mL之範圍的量、或之間的任何量或範圍存在。更佳地，S-氯胺酮以約150mg/mL至約175mg/mL之範圍的量、或之間的任何量或範圍存在。更佳地，S-氯胺酮以約160mg/mL至約163mg/mL之範圍的量、例如約161.4mg/mL的量存在。
另一種合適的S-氯胺酮之水性配方包含水及S-氯胺酮；其中S-氯胺酮以下列範圍的量存在：約eq.100mg/mL至約eq.250mg/mL、或之間的任何量或範圍，基於醫藥組成物之總體積計。較佳地，S-氯胺酮以下列範圍的量存在：約eq.125mg/ml至約eq.180mg/mL、或之間的任何量或範圍。更佳地，S-氯胺酮以下列範圍的量存在：約eq.140mg/mL至約eq.160mg/mL、或之間的任何量或範圍例如約eq.140mg/mL的量。
用於本發明之合適醫藥組成物較佳係水性配方。如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「水性(aqueous)」應指配方的主要液體組分是水。較佳地，水佔大於約80wt-%的醫藥組成物之液體組分，更佳的是大於約90wt-%、更佳的是大於約95wt-%、更佳的是約98wt-%。
在用於本發明之合適醫藥組成物中，組成物的水含量基於組成物的總重量計在85±14wt.-%的範圍內、更佳的是85±12wt.-%、仍更佳的是85±10wt.-%、最佳的是85±7.5wt.-%且特別是85±5wt.-%。
在用於本發明之合適醫藥組成物中，較佳地組成物的水含量基於組成物的總重量計在90±14wt.-%的範圍內、更佳的是 90±12wt.-%、仍更佳的是90±10wt.-%、最佳的是80±7.5wt.-%且特別是90±5wt.-%。
在用於本發明之另一種醫藥組成物中，組成物的水含量基於組成物的總重量計在95±4.75wt.-%的範圍內、更佳的是95±4.5wt.-%、仍更佳的是95±4wt.-%、又更佳的是95±3.5wt.-%、最佳的是95±3wt.-%且特別是95±2.5wt.-%。
在用於本發明之另一種醫藥組成物中，組成物的水含量基於組成物的總重量計在75至99.99wt.-%的範圍內、更佳的是80至99.98wt.-%、仍更佳的是85至99.95wt.-%、又更佳的是90至99.9wt.-%、最佳的是95至99.7wt.-%且特別是96.5至99.5wt.-%。
在用於本發明之另一種醫藥組成物中，組成物進一步包含一或多種緩衝劑及/或緩衝劑系統(即共軛酸鹼對)。
如本文所用，用語「緩衝劑(buffer)」應指任何固體或液體組成物(較佳地水性、液體組成物)，該固體或液體組成物當被加入到水性配方中時調整該配方的pH。所屬技術領域中具有通常知識者將認可緩衝劑可以任何方向(朝向更酸、更鹼或更中性pH)調整水性配方的pH。較佳地，緩衝劑係醫藥上可接受的。
可用於本發明之水性配方的緩衝劑之合適實例包括但不限於檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸、硼酸、硼酸鈉、丁二酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、及類似物。較佳地，緩衝劑或緩衝劑系統係選自由下列所組成之群組：NaOH、檸檬酸、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。
在一實施例中，緩衝劑係經選擇以調整本發明之S-氯胺酮鹽酸鹽醫藥組成物(例如本文所述之水性配方)的pH成為約pH 3.5至約pH 6.5之範圍、或之間的任何量或範圍之pH。較佳地，緩衝劑係經選擇以調整本發明之S-氯胺酮鹽酸鹽組成物的pH至約自約pH 4.0至約pH 5.5的範圍、或之間的任何量或範圍、更佳的是自約pH 4.5至約pH 5.0之範圍、或之間的任何量或範圍。
較佳地，緩衝劑及緩衝劑系統(較佳地NaOH)的濃度分別經調整以提供足夠的緩衝能力。
在一實施例中，本發明關於一種包含S-氯胺酮鹽酸鹽、水、及緩衝劑或緩衝劑系統(較佳地NaOH)之醫藥組成物；其中緩衝劑或緩衝劑系統係以足以產生pH範圍為約pH 4.0至約pH 6.0、或之間的任何量或範圍的配方之量存在。
可選地，本發明之醫藥組成物可含有保存劑。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「抗微生物保存劑(antimicrobial preservative)」及「保存劑(preservative)」較佳地係指任何通常添加至醫藥組成物以避免微生物降解或微生物生長的物質。就此而言，微生物生長一般扮演必要角色，即保存劑發揮避免微生物汙染的主要目的。在另一態樣中，理想的是亦可避免微生物分別對活性成分及賦形劑的任何效應，即避免微生物降解。
保存劑的代表性實例包括但不限於氯化苄烷銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苄醇、溴硝丙二醇(bronopol)、溴化十六基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、甲基對羥基苯甲酸酯、乙基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯、丁基對羥基苯甲酸酯、異丁基對羥基苯甲酸酯、苄基對羥基苯甲酸酯、山梨酸、及山梨酸鉀。
當S-氯胺酮鹽酸鹽的含量足夠高時，較佳的是在本發明使用之醫藥組成物中完全不存在保存劑，因此由於其保存性質，所欲的架儲期或使用穩定性可藉由藥物本身存在達成。較佳地，在這些情況下，S-氯胺酮鹽酸鹽之濃度係至少eq.120mg/mL、較佳地自約eq.120mg/mL至約eq.175mg/ml之範圍、或之間的任何量或範圍，更佳地自約eq.125mg/mL至約eq.150mg/mL之範圍的量、或之間的任何量或範圍例如約eq.126mg/mL或約eq.140mg/mL。
如本文中所使用，用語「穿透劑(penetration agent)」、「穿透增強劑(penetration enhancer)」、及「滲透劑(penetrant)」係指任何增加或促進醫藥組成物之活性成分(例如S-氯胺酮鹽酸鹽)的吸收及/或生體可用率的物質。較佳地，穿透劑增加或促進醫藥組成物之活性成分(例如S-氯胺酮鹽酸鹽)在鼻投予後的吸收及/或生體可用率(即增加或促進活性成分經由黏膜吸收及/或生體可用率)。
合適實例包括但不限於十四基麥芽糖苷、甘膽酸鈉、牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)、卵磷脂、及類似物；及聚葡萄胺糖(及鹽)、及表面活性成分諸如氯化苄烷銨、十二基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium docusate)、聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-9、辛苯聚醇、去氧膽酸鈉、聚精胺酸、及類似物。較佳地，穿透劑係牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)。
穿透劑可經由任何機制作用，包括例如藉由增加膜流動性、在上皮細胞上產生短暫親水性孔洞、降低黏膜層黏度或打開緊密連接。一些穿透劑(例如膽鹽及梭鏈孢酸衍生物)亦可抑制膜中的酶活性，藉此改善活性成分的生體可用率。
較佳地，選擇穿透劑以符合下列一或多個(更佳的是所有)一般規定：(a)其較佳地以暫時性及/或可逆性方式有效增加活性成分的吸收(較佳地鼻吸收)；(b)其係藥學上惰性的；(c)其係非過敏性、非毒性的及/或非刺激性；(d)其係高度有效的(少量有效)；(e)其與醫藥組成物的其它組分相容；(f)其係無氣味、無色及/或無味的；(g)其係經主管機關接受；及(h)其係不昂貴且可以高純度取得。
在本發明之一實施態樣中，選擇穿透劑以增加穿透(S-氯胺酮鹽酸鹽之吸收及/或生體可用率)而不引起鼻刺激。在本發明之另一實施態樣中，選擇穿透劑以改善S-氯胺酮鹽酸鹽之吸收及/或生體可用率；並且進一步選擇以增強一致給藥療效。
在一實施例中，本發明關於一種包含S-氯胺酮鹽酸鹽及水之醫藥組成物；在本文中醫藥組成物不含有抗微生物保存劑；且其中醫藥組成物進一步含有穿透增強劑，較佳地TUDCA。
在另一實施例中，本發明關於一種包含S-氯胺酮鹽酸鹽及水之醫藥組成物；在本文中醫藥組成物不含有抗微生物保存劑；且其中醫藥組成物進一步含有牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)；其中TUDCA係以約1.0mg/mL至約25.0mg/mL之範圍的濃度、或之間的任何量或範圍、較佳地以約2.5mg/mL至約15mg/mL之範圍的濃度、或之間的任何量或範圍、較佳地以約5mg/mL至約10mg/mL之範圍的濃度、或之間的任何量或範圍存在。在另一實施例中，本發明關於醫藥組成物，其中TUDCA係以約5mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，本發明關於醫藥組成物，其中TUDCA係以約10mg/mL之濃度存在。
用於本發明之醫藥組成物可進一步含有一或多種額外賦形劑例如，潤濕劑、界面活性劑組分、助溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑組分、及類似物。
合適抗氧化劑組分(如果使用的話)之實例包括但不限於下列一或多者：亞硫酸鹽；抗壞血酸；抗壞血酸鹽諸如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、或抗壞血酸鉀；棕櫚酸抗壞血酯；反丁烯二酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其鈉鹽或鈣鹽；生育酚；五倍子酸酯諸如五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、或五倍子酸十二酯；維生素E；及其混合物。抗氧化劑組分向液體組成物提供長期穩定性。添加抗氧化劑組分可幫助增強且確保組成物的穩定性且使組成物甚至在40℃下六個月後穩定。如果存在的話，合適量的抗氧化劑組分係組成物總重量的約0.01wt.-%至約3wt.-%、較佳地約0.05wt.-%至約2wt.-%。
可包括助溶劑及乳化劑以促進通常不可溶於液體載劑之活性成分或其他賦形劑更一致的分散。合適乳化劑(如果使用的話)之實例包括但不限於例如，明膠、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、及其混合物。合適助溶劑之實例包括聚乙二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷(trisaminomethane)、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、柳酸鈉、乙酸鈉、及其混合物。
較佳地，助溶劑包括甘油。助溶劑或乳化劑通常以足以將活性成分(即S-氯胺酮)溶解或分散於載劑中之量存在。當包括助溶劑或乳化劑時，典型量為組成物的總重量之約1wt.-%至約80wt.-%、較佳地約20wt.-%至約65wt.-%、且更佳的是約25wt.-%至約55wt.-%。
合適等張劑(如果使用的話)包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖、及其混合物。當包括等張劑時，合適量一般為組成物的總重量之約0.01wt.-%至約15wt.-%、更佳地約0.3wt.-%至約4wt.-%、且更佳的是約0.5wt.-%至約3wt.-%。
懸浮劑或增黏劑可添加至本發明之醫藥組成物，以例如增加在鼻中的停留時間。合適實例包括但不限於羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶型纖維素、卡波姆、果膠、藻酸鈉、聚葡萄胺糖鹽、結蘭膠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯啶酮、黃原膠、及類似物。
有利的是，艾司氯胺酮可以單一每日劑量投予，或每日總劑量可以每日二次、三次、或四次、較佳地每日二次的分次劑量投予。一般而言，分次劑量應在較為靠近的時間給予。在一些實施例中，分次劑量係於約20分鐘內、約15分鐘、約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘、約1分鐘、或小於各者投予。此外，在彈性給藥方案中，患者可每天、一週二次、一週一次、每隔一週一次或每月一次給藥。例如，一劑艾司氯胺酮係於第1天投予且另一劑艾司氯胺酮係於第2天投予、或一劑艾司氯胺酮係於第1天投予且另一劑艾司氯胺酮係於第3天投予、或一劑艾司氯胺酮係於第1天 投予且另一劑艾司氯胺酮係於第4天投予、或一劑艾司氯胺酮係於第1天投予且另一劑艾司氯胺酮係於第5天投予。另外，艾司氯胺酮較佳地係以鼻內形式經由局部使用合適鼻內媒劑諸如鼻噴霧泵投予。
如所述，向患者投予艾司氯胺酮之方法導致達成艾司氯胺酮最大血漿濃度(Cmax)約45至約165ng/mL之藥物動力學輪廓。所屬技術領域中具有通常知識者將理解任何範圍或個別Cmax值可變化±30%。在一些實施例中，Cmax係約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、或約165ng/mL。在其他實施例中，Cmax係約50至約150、約50至約125、約50至約100、約50至約75、約75至約150、約75至約125、或約75至約100ng/mL。在進一步實施例中，當投予投予約28mg之艾司氯胺酮時，Cmax係約45至約75、約50至約70、約55至約65、約45至約70、約45至約65、約45至約60、約45至約55、約55至約75、或約60至約70ng/mL。在又其他實施例中，當投予投予約56mg之艾司氯胺酮時，Cmax係約65至約120、約70至約120、約70至約110、約70至約100、約70至約90、約70至約80、約80至約120、約80至約110、約80至約90、約90至約120、或約90至約110ng/mL。在仍進一步實施例中，當投予約84mg之艾司氯胺酮時，Cmax係約90至約165、約95至約165、約95至約155、約95至約145、約95至約135、約95至約125、約95至約115、約105至約165、約105至約155、約105至約145、約105至約135、約105至約125、約105至約115、約115至約165、約115至約155、約115至約145、約115至約135、約115至約125、約125至約165、約125至約155、約125至約145、約125至約135、約135至約165、約135至約155、約135至約145、或約145至約165ng/mL。
類似地，向患者投予艾司氯胺酮之方法導致達成自時間0至最後可定量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast)約125 至約490ng*h/mL之藥物動力學輪廓。在本文中使用之用語「AUClast」係指自時間零至最後可測量濃度時間之血漿濃度-時間曲線下面積。「時間零(Time zero)」在一般情況下是指預定劑量的起點。例如，在關於鼻內投予之實例1中，時間0定義為自第一鼻內裝置向一個鼻孔投予第一鼻內噴霧之時間。在所欲劑量需要投予二個口服錠劑的情況下，時間0是投予第一錠劑的時間。所屬技術領域中具有通常知識者將理解任何範圍或個別AUClast值可變化±30%。在一些實施例中，AUClast係約125、約130、約135、約140、約145、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、或約490ng*h/mL。在其他實施例中，AUClast係約150至約450、約200至約400、約250至約350、約150至約350、或約200至約300ng*h/mL.。在進一步實施例中，當投予投予約28mg之艾司氯胺酮時，AUClast係約125至約185、約130至約180、約135至約175、約140至約170、約145至約165、或約150至約160ng*h/mL.。在又其他實施例中，當投予投予約56mg之艾司氯胺酮時，AUClast係約210至約320、約220至約310、約230至約300、約240至約290、約250至約280、或約260至約270ng*h/mL.。在仍進一步實施例中，當投予投予約84mg之艾司氯胺酮時，AUClast係約305至約490、約310至約480、約320至約470、約330至約460、約340至約450、約350至約450、約360至約440、約370至約430、約380、約420、或約390至約410ng*hmL。
投予艾司氯胺酮之方法亦可導致達成上述Cmax與AUClast個別值及範圍之組合的藥物動力學輪廓。
代表性鼻噴霧裝置揭示於美國專利第6,321,942號，以引用方式併入本文中。例如，可利用連續排放部分排放量作為噴霧之拋棄式霧化器進行在本文中揭示之方法。一般而言，該等裝置允許藥 物以二次連續衝程噴霧至患者的兩個鼻孔。裝置可為立即可用，其中藥物從介質容器中排放。裝置一般能夠分開第一排放衝程與第二排放衝程，以預防在單一動作中完全排空介質容器。裝置可採取雙衝程拋棄式泵的形式，其在單次使用後丟棄，且能夠個別部分排放，具有高給藥精確度及可靠性。
在一實施例中，鼻噴霧裝置係單次使用裝置，在二次噴霧(一個鼻孔一次噴霧)中共遞送28mg的艾司氯胺酮。該裝置可由患者在醫療保健專業人員的監督下操作。關於劑量的量，28mg劑量可使用一個裝置，56mg劑量使用二個裝置，或84mg劑量使用三個裝置。亦較佳的是在每個裝置使用之間，間隔5分鐘。如實例1所述，時間0定義為自第一鼻內裝置向一個鼻孔投予第一鼻內噴霧之時間。
揭露態樣
本揭露關於且包括至少下列態樣。
1.一種用於治療重度憂鬱症之方法，其包含向有此需要之患者鼻內投予臨床證明安全且臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮；其中有此需要之患者係患有重度憂鬱發作之人患者且其中患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑無反應。
2.一種治療重度憂鬱症之方法，其包含向有此需要之患者投予艾司氯胺酮；其中有此需要之患者患有重度憂鬱發作且其中患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑無反應；其中艾司氯胺酮經鼻內投予；且其中向患者投予之治療有效量之艾司氯胺酮係臨床證明安全且有效。
3.一種用於治療人患者之重度憂鬱症之方法，其包含下列步驟：(a)藉由測量人患者的基線MADRS分數來診斷人患者； (b)向人患者鼻內投予臨床上證明安全且有效之治療有效量之艾司氯胺酮；其中治療有效量改善相對於所測量的基線MADRS分數至少50%之MADRS分數；且其中艾司氯胺酮係以預先決定的間隔投予；及(c)在步驟(b)後定期重新評估人患者以判定相對有效性；其中重新評估包含測量人患者的MADRS分數。
4.如態樣1、2或3之方法，其中重度憂鬱症係頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
5.如態樣1、2、3或4之方法，其中治療有效量之至少一種抗憂鬱劑係與艾司氯胺酮共同投予。
6.如態樣5之方法，其中組合療法包含艾司氯胺酮與一至二種抗憂鬱劑。
7.如態樣5之方法，其中各抗憂鬱劑係獨立地選自由下列所組成之群組：丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑及三碘甲腺胺酸。
8.如態樣5之方法，其中各抗憂鬱劑係獨立地選自由下列所組成之群組：單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素 正腎上腺素性再吸收抑制劑；正腎上腺素性及特定血清素性劑及非典型抗憂鬱劑。
9.如態樣5之方法，其中各種抗憂鬱劑係獨立地選自由下列所組成之群組：苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)及丁氯苯丙酮(bupropion)。
10.如態樣5之方法，其中組合療法包含艾司氯胺酮及一至二種獨立地選自由下列所組成之群組之抗憂鬱劑：氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛及舍曲林。
11.如態樣5之方法，其中組合療法包含艾司氯胺酮，且至少一種抗憂鬱劑進一步包含非典型抗憂鬱劑。
12.如態樣11之方法，其中非典型抗憂鬱劑係選自由下列所組成之群組：阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮及帕潘立酮。
13.如態樣12之方法，其中非典型抗憂鬱劑係選自由下列所組成之群組：阿立哌唑、喹硫平及奧氮平。
14.一種用於治療頑固性或難治性憂鬱症之醫藥組成物，其包含艾司氯胺酮、可選地至少一種抗憂鬱劑、及至少一種醫藥上可接受之載劑。
15.一種艾司氯胺酮在製備用於治療有此需要之患者的頑固性或難治性憂鬱症的藥物之用途。
16.一種用於治療有此需要之患者的頑固性或難治性憂鬱症之方法中的艾司氯胺酮。
17.一種組成物，其包含用於治療頑固性或難治性憂鬱症之艾司氯胺酮。
18.一種醫藥產品，其包含用於向患有難治性憂鬱症之患者投予之艾司氯胺酮，其中艾司氯胺酮係以臨床上證明安全且有效量經鼻內投予至患者。
19.一種維持憂鬱症患者在初始投予期期間投予治療有效量之艾司氯胺酮後所達成之穩定緩解或穩定反應之方法，該等方法包含在後續投予期期間持續投予治療有效量之艾司氯胺酮至少五個月。
20.如態樣19之方法，其中憂鬱症係難治性憂鬱症。
21.如態樣19或20之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮在初始及後續投予期經鼻內、肌肉內、皮下、經皮、經頰、或經直腸投予。
22.如態樣21之方法，其中投予係鼻內投予。
23.如態樣19至22中任一項之方法，其中治療有效量之至少一種抗憂鬱劑在初始及後續投予期與艾司氯胺酮共同投予。
24.如態樣23之方法，其中艾司氯胺酮係與一至二種抗憂鬱劑共同投予。
25.如態樣24之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑、或三碘甲腺胺酸。
26.如態樣23至25中任一項之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素 性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、或非典型抗憂鬱劑。
27.如態樣23至26中任一項之方法，其中各種抗憂鬱劑獨立地係苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)或丁氯苯丙酮(bupropion)。
28.如態樣23至27中任一項之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛、或舍曲林。
29.如態樣23之方法，其中至少一種抗憂鬱劑係非典型抗憂鬱劑。
30.如態樣29之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮、或帕潘立酮。
31.如態樣30之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、或奧氮平。
32.如態樣19至31中任一項之方法，其中初始投予期包含誘導期，其中艾司氯胺酮以一週至少二次之頻率投予。
33.如態樣32之方法，其中頻率係一週二次。
34.如態樣32或33之方法，其進一步包含在誘導期期間評估患者反應。
35.如態樣32至34中任一項之方法，其中初始投予期進一步包含在誘導期之後的優化期，且其中患者在誘導期期間達成對艾司氯胺酮之實質完全反應後，艾司氯胺酮以小於一週二次的頻率在優化期期間投予。
36.如態樣35之方法，其進一步包含在優化期期間評估患者反應且基於反應調整優化期期間的投予頻率以達成穩定緩解或穩定反應。
37.如態樣36之方法，其中在優化期期間的投予頻率係每週一次、每二週一次、或其組合。
38.如態樣19至37中任一項之方法，其中在初始及後續投予期期間，有效量之艾司氯胺酮係28mg、56mg、或84mg。
39.如態樣32至38中任一項之方法，其中在後續投予期期間持續投予艾司氯胺酮係至少六個月。
40.如態樣32至39中任一項之方法，其中在後續投予期期間持續投予艾司氯胺酮係至少一年。
41.如態樣32至40中任一項之方法，其中在後續投予期期間的投予頻率係每週一次、每二週一次、或其組合。
42.如態樣32至41中任一項之方法，其中在後續投予期期間，有效量之艾司氯胺酮係56mg或84mg。
43.在態樣32至42中任一項之方法，其中在後續投予期期間艾司氯胺酮的給藥頻率及有效量是維持穩定緩解或穩定反應的最小頻率及量。
44.如態樣19至43中任一項之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係臨床證明安全且臨床證明有效的量。
45.一種用於長期治療患者的憂鬱症之方法，其包含向需要治療之患者投予臨床證明安全且臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮至少六個月。
46.如態樣45之方法，其中艾司氯胺酮係投予至少一年。
47.如態樣45或46之方法，其中艾司氯胺酮係投予至多二年。
48.如態樣45至47中任一項之方法，其中憂鬱症係難治性憂鬱症。
49.如態樣45至47中任一項之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內投予。
50.如態樣45至48中任一項之方法，其中治療有效量之至少一種抗憂鬱劑與艾司氯胺酮共同投予。
51.如態樣50之方法，其中艾司氯胺酮係與一至二種抗憂鬱劑共同投予。
52.如態樣51之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑、或三碘甲腺胺酸。
53.如態樣50至52中任一項之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、或非典型抗憂鬱劑。
54.如態樣50至53中任一者之方法，其中各種抗憂鬱劑獨立地係苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)或丁氯苯丙酮(bupropion)。
55.如態樣50至54中任一項之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛、或舍曲林。
56.如態樣55之方法，其中至少一種抗憂鬱劑係非典型抗憂鬱劑。
57.如態樣56之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮、或帕潘立酮。
58.如態樣57之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、或奧氮平。
59.如態樣45至58中任一項之方法，其中艾司氯胺酮在誘導期期間以初始一週給藥二次至多四週，且之後給藥頻率小於一週二次。
60.如態樣59之方法，其中艾司氯胺酮在誘導期後一週給藥一次或每二週一次。
61.如態樣45至60中任一項之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係28mg、56mg、或84mg。
62.如態樣45至61中任一項之方法，其中經過六個月的治療後，患者的認知表現基於基線測量維持穩定。
63.一種用於治療老年患者之重度憂鬱症之方法，其包含：在已定義期限的初始誘導期期間，向需要治療重度憂鬱症之患者，以一週至少二次之頻率投予治療有效量之艾司氯胺酮；在初始誘導期後評估患者反應；及基於患者是否達成對艾司氯胺酮之實質完全反應的評估，在延長誘導期期間以一週至少二次之頻率持續投予。
64.如態樣63之方法，其中老年患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑無反應。
65.如態樣64之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係經鼻內、肌肉內、皮下、經皮、經頰或經直腸投予。
66.如態樣63至65中任一項之方法，其中投予係經鼻內投予。
67.如態樣63至66中任一項之方法，其中初始誘導期係至多2週。
68.如態樣63至66中任一項之方法，其中初始誘導期係至多3週。
69.如態樣63至66中任一項之方法，其中初始誘導期係至多4週。
70.如態樣63至66中任一項之方法，其中延長誘導期係至多8週。
71.如態樣63至70中任一項之方法，其中有效量係28mg、56mg或84mg。
72.如態樣63至71中任一項之方法，其中在老年患者已達成對艾司氯胺酮之實質完全反應後，之後在優化期期間以不多於一週一次之頻率投予艾司氯胺酮。
73.如態樣72之方法，其進一步包含在優化期期間定期評估患者反應。
74.如態樣63至73中任一項之方法，其中在初始誘導期、延長誘導期、或其組合中的頻率係每週二次。
75.如態樣63至74中任一項之方法，其中重度憂鬱症係頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
76.如態樣63至75中任一項之方法，其中治療有效量之至少一種抗憂鬱劑與艾司氯胺酮共同投予。
77.如態樣63至76中任一項之方法，其中組合療法包含艾司氯胺酮與一至二種抗憂鬱劑。
78.如態樣77之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西 酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑、或三碘甲腺胺酸。
79.如態樣77或78之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、或非典型抗憂鬱劑。
80.如態樣77至79中任一者之方法，其中各種抗憂鬱劑獨立地係苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)或丁氯苯丙酮(bupropion)。
81.如態樣77至80中任一項之方法，其包含一或二種獨立地係氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛、或舍曲林之抗憂鬱劑。
82.如態樣79之方法，其中至少一種抗憂鬱劑係非典型抗憂鬱劑。
83.如態樣82之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮、或帕潘立酮。
84.如態樣82或83之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、或奧氮平。
85.如態樣63至84中任一項之方法，其中患者係至少65歲。
86.一種用於治療重度憂鬱症患者之方法，其包含向需要治療重度憂鬱症之患者投予臨床證明安全且臨床證明有效的治療有效量之艾司氯胺酮。
87.如態樣86之方法，其中患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑之適當劑量及期間皆無反應。
88.如態樣86或87之方法，其中患者已診斷為頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
89.如態樣86之方法，其中患者具有自殺意念作為重度憂鬱症的症狀。
90.如態樣89之方法，其中患者有立即的自殺風險。
91.如態樣86至90中任一項之方法，其中患者係成人。
92.如態樣86至91中任一項之方法，其中患者係老年患者。
93.如態樣86至92中任一項之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內、肌肉內、皮下、經皮、經頰或經直腸投予。
94.如態樣86至93中任一項之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內投予。
95.如態樣86至94中任一項之方法，其中治療有效量之至少一種抗憂鬱劑與艾司氯胺酮共同投予。
96.如態樣95之方法，其中艾司氯胺酮係與一至二種抗憂鬱劑共同投予。
97.如態樣95或96之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、阿莫沙平(amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、丁氯苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、奈法唑酮(nefazadone)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、委玻 西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St.John’s Wart)、S-腺苷甲硫胺酸、促甲狀腺激素釋放激素、神經激肽受體拮抗劑、或三碘甲腺胺酸。
98.如態樣95或96之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係單胺氧化酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正腎上腺素性再吸收抑制劑、正腎上腺素性及特定血清素性劑、或非典型抗憂鬱劑。
99.如態樣95至98中任一者之方法，其中各種抗憂鬱劑獨立地係苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)或丁氯苯丙酮(bupropion)。
100.如態樣96至99中任一項之方法，其中各抗憂鬱劑獨立地係氟西汀、丙米嗪、丁氯苯丙酮、文拉法辛、或舍曲林。
101.如態樣95之方法，其中至少一種抗憂鬱劑係非典型抗憂鬱劑。
102.如態樣101之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮、或帕潘立酮。
103.如態樣101或102之方法，其中非典型抗憂鬱劑係阿立哌唑、喹硫平、或奧氮平。
104.一種用於治療重度憂鬱症之醫藥組成物，其包含艾司氯胺酮、可選地至少一種抗憂鬱劑、及至少一種醫藥上可接受之載劑。
105.一種用於治療頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症之醫藥組成物，其包含艾司氯胺酮、可選地至少一種抗憂鬱劑、及至少一種醫藥上可接受之載劑。
106.一種用於治療自殺意念之醫藥組成物，其包含艾司氯胺酮、可選地至少一種抗憂鬱劑、及至少一種醫藥上可接受之載劑。
107.一種艾司氯胺酮在製備用於治療有此需要之患者的重度憂鬱症的藥物之用途。
108.如態樣107之用途，其中患者患有頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
109.如態樣107之用途，其中患者出現自殺意念。
110.一種用於治療有此需要之患者的重度憂鬱症之方法中的艾司氯胺酮。
111.如態樣110之艾司氯胺酮，其中患者患有頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
112.如態樣110之艾司氯胺酮，其中患者出現自殺意念。
113.一種組成物，其包含用於治療重度憂鬱症之艾司氯胺酮。
114.一種組成物，其包含用於治療頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症之艾司氯胺酮。
115.一種組成物，其包含用於治療自殺意念之艾司氯胺酮。
116.一種醫藥產品，其包含用於向患有重度憂鬱症之患者投予之艾司氯胺酮，其中艾司氯胺酮係以臨床上證明安全且有效量經鼻內投予至患者。
117.如態樣116之醫藥產品，其中患者患有頑固性憂鬱症或難治性憂鬱症。
118.如態樣116之醫藥產品，其中患者出現自殺意念。
119.一種向患者投予艾司氯胺酮之方法，其包含：第一期，為期約一週至約四週，其中以每週二次的頻率向患者投予約28mg至約84mg的艾司氯胺酮，且其中方法係臨床證明安全。
120.如態樣119之方法，其中投予約28mg的艾司氯胺酮。
121.如態樣119或120之方法，其中投予艾司氯胺酮達成約45至約75ng/mL之艾司氯胺酮的最大血漿濃度(Cmax)、約125至約185 ng*h/mL之自時間0至最後可定量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast)、或其組合。
122.如態樣119至121中任一項之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內投予。
123.如態樣122之方法，其中約28mg之艾司氯胺酮係以至少二次噴霧投予。
124.如態樣123之方法，其中約28mg之艾司氯胺酮係經由各鼻孔一次噴霧投予。
125.如態樣119之方法，其中投予約56mg的艾司氯胺酮。
126.如態樣119或125之方法，其中投予艾司氯胺酮達成約65至約120ng/mL之艾司氯胺酮的最大血漿濃度(Cmax)、約210至約320ng*h/mL之自時間0至最後可定量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast)、或其組合。
127.如態樣125或126之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內投予。
128.如態樣127之方法，其中約56mg之艾司氯胺酮係以至少4次噴霧投予。
129.如態樣128之方法，其中艾司氯胺酮係經由在時間0各鼻孔一次噴霧共約28mg，且在約5分鐘後重複共約56mg投予。
130.如態樣119之方法，其中投予約84mg的艾司氯胺酮。
131.如態樣119或130之方法，其中投予艾司氯胺酮達成約90至約165ng/mL之艾司氯胺酮的最大血漿濃度(Cmax)、約305至約490ng*h/mL之自時間0至最後可定量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast)、或其組合。
132.如態樣130或131之方法，其中艾司氯胺酮係經鼻內投予。
133.如態樣132之方法，其中約84mg之艾司氯胺酮係以至少6次噴霧投予。
134.如態樣133之方法，其中艾司氯胺酮係經由在時間0各鼻孔一次噴霧共約28mg、在約5分鐘後重複共約56mg、且在約5分鐘後再次重複在約10分鐘內共約84mg投予。
135.如態樣119至134中任一項之方法，其中第一期為期約4週。
136.如態樣119至135中任一項之方法，其進一步包含在第一期後之第二期，為期約1至約4週，其中以每週一次的頻率向患者投予約56mg至約84mg的艾司氯胺酮。
137.如態樣136之方法，其中在第二期期間以每週一次的頻率向患者投予投予約56mg的艾司氯胺酮。
138.如態樣136之方法，其中在第二期期間以每週一次的頻率向患者投予投予約84mg的艾司氯胺酮。
139.如態樣136至138中任一項之方法，其中艾司氯胺酮在第二期係經鼻內投予。
140.如態樣136至139中任一項之方法，其中第二期為期約4週。
141.如態樣119至140中任一項之方法，其進一步包含在第二期後之第三期，為期約至少一週，其中以每2週或每週一次的頻率向患者投予約56mg至約84mg的艾司氯胺酮。
142.如態樣141之方法，其中在第三期期間以每2週或每週一次的頻率向患者投予投予約56mg的艾司氯胺酮。
143.如態樣141之方法，其中在第三期期間以每2週或每週一次的頻率向患者投予投予約84mg的艾司氯胺酮。
144.如態樣141至143中任一項之方法，其中艾司氯胺酮在第三期係經鼻內投予。
145.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少一個月。
146.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少二個月。
147.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少三個月。
148.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少四個月。
149.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少五個月。
150.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期約至少六個月。
151.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期至少約一年。
152.如態樣141至144中任一項之方法，其中第三期為期至少約一年。
153.如態樣119至152中任一項之方法，其中方法進一步包含共同投予抗憂鬱劑，且其中方法經臨床證明有效治療重度憂鬱症。
154.如態樣153之方法，其中抗憂鬱劑經口服投予。
155.如態樣153或154之方法，其中重度憂鬱症係難治性憂鬱症。
156.一種醫藥產品，其包含一或多個鼻內噴霧裝置，其中該一或多個裝置包含艾司氯胺酮組成物且該一或多個裝置經組態以投予約28至約84mg之艾司氯胺酮，且其中該醫藥產品經臨床證明安全且/或臨床證明有效的治療重度憂鬱症。
157.如態樣156之醫藥產品，其中重度憂鬱症係難治性憂鬱症。
158.如態樣156或157之醫藥產品，其中產品包含一個裝置。
159.如態樣156之醫藥產品，其中裝置經組態以用二或更多次噴霧投予艾司氯胺酮。
160.如態樣158或159之醫藥產品，其中裝置包含約28mg之艾司氯胺酮。
161.如態樣156之醫藥產品，其中產品包含多於一個裝置且各裝置包含約28mg之艾司氯胺酮。
162.如態樣161之醫藥產品，其中各裝置係單次使用裝置。
163.如態樣162之醫藥產品，其包含三個裝置。
164.如態樣156至163中任一項之醫藥產品，其進一步包含執行態樣119至155之方法中之任一項之說明。
165.一種治療有自殺意念之重度憂鬱症之方法，其包含：在已定義期限的第一誘導期期間，以最高可耐受劑量每週投予二次艾司氯胺酮；與艾司氯胺酮同時投予第一口服抗憂鬱劑；及評估患者以判定是否達成對艾司氯胺酮之實質完全反應。
166.如態樣165之方法，其中如果患者達成對艾司氯胺酮之實質完全反應，則停止治療。
167.如態樣166之方法，其中監測患者以確保單獨接受第一口服抗憂鬱劑之患者維持穩定或緩解。
168.如態樣165之方法，其中如果在第一誘導期期間未達成實質完全反應，則起始第二誘導期。
169.如態樣168之方法，其中在第二誘導期期間，患者以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受第二口服抗憂鬱劑。
170.如態樣169之方法，其中第二口服抗憂鬱劑係與第一口服抗憂鬱劑相同。
171.如態樣169之方法，其中第二口服抗憂鬱劑係與第一口服抗憂鬱劑不同。
172.如態樣169至171中任一項之方法，其中監測患者以確保單獨接受第二口服抗憂鬱劑之患者維持穩定或緩解。
173.如態樣169至172中任一項之方法，其中如果在第二誘導期期間未達成實質完全反應，則起始第三誘導期。
174.如態樣173之方法，其中在第三誘導期期間，患者以最高可耐受劑量重新起始艾司氯胺酮，且同時接受第三口服抗憂鬱劑。
175.如態樣174之方法，其中第三口服抗憂鬱劑係與第二口服抗憂鬱劑相同。
176.如態樣174之方法，其中第三口服抗憂鬱劑係與第二口服抗憂鬱劑不同。
177.如態樣165至176中任一項之方法，其進一步包含在後續維持期中向患者投予一週少於二次治療有效量之艾司氯胺酮。
178.如態樣165至177中任一項之方法，其中第一、第二、及第三誘導期獨立地係至少4週。
179.一種用於治療患者的難治性憂鬱症之方法，其中患者在目前的憂鬱發作中對至少二種口服抗憂鬱劑無反應，方法包含：向患者投予第一口服抗憂鬱劑，且在已定義期限的第一誘導期期間，每週至少二次向患者投予艾司氯胺酮；在第一誘導期期間評估患者；及其中患者無法達成對艾司氯胺酮之實質完全反應，在已定義期限的第二誘導期中，患者以最高可耐受劑量之艾司氯胺酮重新起始，且同時接受第二口服抗憂鬱劑。
180.如態樣179之方法，其中第一口服抗憂鬱劑係與至少二種口服抗憂鬱劑中之至少一者相同。
181.如態樣179之方法，其中第一口服抗憂鬱劑係與至少二種口服抗憂鬱劑中之至少一者不同。
182.如態樣179之方法，其中第一口服抗憂鬱劑係與至少二種口服抗憂鬱劑不同。
183.如態樣179至182中任一項之方法，其中如果患者在第二誘導期期間無法達成對艾司氯胺酮之實質完全反應，則在已定義期限的第三誘導期中，患者以艾司氯胺酮重新起始，且同時接受第三口服抗憂鬱劑。
184.如態樣183之方法，其中第三口服抗憂鬱劑係與第二口服抗憂鬱劑相同。
185.如態樣183之方法，其中第三口服抗憂鬱劑係與第二口服抗憂鬱劑不同。
186.如態樣179至185中任一項之方法，其進一步包含當患者達成對艾司氯胺酮之實質完全反應時，在後續維持期期間每週至多一次向患者投予治療有效量之艾司氯胺酮。
187.如態樣179至186中任一項之方法，其中第一、第二、及第三誘導期獨立地係至少4週。
188.一種治療患者的難治性憂鬱症之方法，該方法包含：向該患者投予治療有效量之口服抗憂鬱劑；及在至少4週之誘導期期間每週至少二次向該患者鼻內投予治療有效量之艾司氯胺酮；及在後續維持期期間每週至多一次向該患者鼻內投予治療有效量之艾司氯胺酮，其中方法經臨床證明安全且/或臨床證明有效。
189.如態樣188之方法，其中艾司氯胺酮在後續維持期期間每二週投予一次。
190.如態樣188之方法，其中投予頻率可在誘導期及/或維持期期間調整。
191.如態樣188之方法，其中在誘導期期間投予之治療有效量之艾司氯胺酮係約28mg至約84mg。
192.如態樣191之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係約28mg。
193.如態樣191之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係約56mg。
194.如態樣191之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮係約84mg。
195.如態樣191之方法，其中治療有效量之艾司氯胺酮在誘導期開始時係約56mg且在誘導期期間調整至約84mg。
196.如態樣192之方法，其中患者係65歲或更年長。
197.如態樣188之方法，其中在維持期期間投予之治療有效量之艾司氯胺酮係約56mg或約84mg。
198.如態樣188至197中任一項之方法，其中在誘導及維持期期間，治療有效量之艾司氯胺酮係以2或更多次噴霧自鼻內投予裝置遞送。
199.如態樣188至198中任一項之方法，其中治療持續至少六個月。
200.如態樣188至198中任一項之方法，其中治療持續至多二年。
如本文中所使用，AD=抗憂鬱劑；AE=不良事件；ESK=艾司氯胺酮鼻噴霧；PBO=安慰劑鼻噴霧；PHQ-9=患者依從性問卷；SDS=Sheehan失能量表；CGI-S=臨床整體印象-嚴重性；MADRS=Montgomery-Åsberg憂鬱症評分量表；SD=標準偏差；SNRI=血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑；SSRI=選擇性血清素再吸收抑制劑；LS=最小平方；SE=標準誤差；BMI=身體質量指數；BPIC-SS=膀胱疼痛/間質性膀胱炎症狀分數；BPRS+=簡明精神病評分量表4項正性症狀子量表；C=到院門診；CADSS=臨床醫師投予之解離狀態量表；CGADR=出院就緒性臨床整體評估；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重性評分量表；DNA=去氧核糖核酸；ECG=心電圖；EQ-5D-5L=EuroQol-5面向-5程度；EW=提前退出；GAD-7=廣泛性焦慮症7項量表；HE=蘇木素及伊紅染色法；HbA1c測試，糖化血色素測試；HRUQ=健康照護資源使用問卷；HVLT-R=Hopkins言語學習測試-修訂版；IDS-C30=臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項量表；LOE=缺乏療效；MDD-重度憂鬱症；LTF=失去追蹤(lost to follow-up)；MGH-ATRQ=麻州總醫院抗憂鬱劑治療史問卷；MGH-Female RLHQ=麻州總醫院女性生殖週期及荷爾蒙問卷；MINI=迷你國際神經精神性訪談；MOAA/S=改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性；NS=無統計顯著性；OL=開放標籤；OTH=其他退出原因；PAQ，患者依從性問卷；PHQ-9=患者健康問卷-9；PWC-20=醫師戒斷檢查表20項量表；QIDS=16項憂鬱症狀自我報告快速量表；RNA=核糖核酸；SDS，Sheehan失能量表；SAFER=狀態-特質、評估、表面效 度、生態效度、三P原則；STOP-Bang=打鼾、疲倦、觀察到呼吸暫停、高血壓、身體質量指數、年齡、頸圍、性別(問卷)；TRD=難治性憂鬱症；TSH=促甲狀腺素；RA=僅遠距評估；LOCF=最後觀察值推估；WBP=患者退出；WD=退出。
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
實例1： 鼻內艾司氯胺酮用於治療難治性憂鬱症(TRD)之療效(第3期臨床試驗)
艾司氯胺酮治療頑固性或難治性憂鬱症(TRD)之能力係經由以下描述之臨床研究評估，該臨床研究的進行是為了評估彈性給予鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑在成人TRD對象中之療效、安全性及耐受性。本研究作為樞紐性第3期短期療效及安全性研究，支持監管機關對於查驗登記鼻內艾司氯胺酮用於治療TRD之規定。
本研究的假設是，在成人TRD對象中，從失敗的抗憂鬱劑治療轉換成鼻內艾司氯胺酮加上一種新起始的口服抗憂鬱劑，在改善憂鬱症狀方面將優於轉換成新起始的口服抗憂鬱劑治療(活性對照)加上鼻內安慰劑。
本研究的主要目的是評估將成人TRD對象的先前抗憂鬱劑治療(這些對象對該治療並無反應)轉換成彈性給予鼻內艾司氯胺酮(28mg、56mg或84mg)加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於轉換成新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑在改善憂鬱症狀上的療效，評估方式為MADRS總分從第1天(隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時相較於基線的變化。
關鍵次要目的是評估鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑對成人TRD對象之下列參數的效應：(a)憂鬱症狀(由對象報告)、 (b)到第2天開始臨床反應、及(c)功能及相關失能。額外次要目的包括(a)憂鬱症反應率、(b)憂鬱症緩解率、(c)憂鬱症的整體嚴重性、(d)焦慮症狀及(e)健康相關生活品質及健康狀態。
為了探討鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑在成人TRD對象的安全性及耐受性，亦測量下列參數：(a)TEAE，包括特別關注的AE、(b)局部鼻耐受性、(c)對心跳速率、血壓、呼吸速率、及血氧飽和度的效應、(d)對警覺性及鎮靜的效應、(e)潛在類精神病效應、(f)解離症狀、(g)對認知功能的潛在效應、(h)對自殺意念/行為的潛在效應、(i)潛在的治療引發之膀胱炎症狀及/或下泌尿道症狀、(j)停止鼻內艾司氯胺酮治療後潛在的戒斷及/或反彈症狀、及(k)對嗅覺的潛在效應。
亦評估鼻內艾司氯胺酮在接受鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑的成人TRD對象中之PK作為次要目的的一部分。
研究藥物資訊
艾司氯胺酮係供應為在鼻噴霧泵中之艾司氯胺酮鹽酸鹽(16.14%重量/體積[w/v]；相當於14% w/v的艾司氯胺酮鹽基)的透明、無色鼻內溶液。溶液係由下列組成：經調配於0.12mg/mL伸乙二胺四乙酸(EDTA)及1.5mg/mL檸檬酸pH 4.5之注射用水中之161.4mg/mL艾司氯胺酮鹽酸鹽(相當於140mg的艾司氯胺酮鹽基)。其係提供於鼻噴霧泵中，每100-μL噴霧遞送16.14mg艾司氯胺酮鹽酸鹽(14mg艾司氯胺酮鹽基)。各個別鼻噴霧泵(裝置)含有共28mg(即2次噴霧)。
安慰劑溶液係供應為透明、無色注射用水之鼻內溶液，添加苦味劑(苯甲地那銨[Bitrex®]，最終濃度0.001mg/mL)以模擬含有活性藥物之鼻內溶液的味道。安慰劑溶液係提供於匹配的鼻噴霧泵裝置中。氯化苄烷銨以0.3mg/mL之濃度添加作為保存劑。各個別鼻噴霧泵(裝置)含有2次噴霧。
口服抗憂鬱劑藥物
度洛西汀30mg係獲自商業原料且由試驗委託者負責提供。物理性狀及賦形劑清單請參考包裝仿單/SmPC。
艾司西酞普蘭10mg係獲自商業原料且由試驗委託者負責提供。物理性狀及賦形劑清單請參考包裝仿單/SmPC。
舍曲林50mg及25mg(如適用)係獲自商業原料且由試驗委託者負責提供。物理性狀及賦形劑清單請參考包裝仿單/SmPC。
文拉法辛75mg及37.5mg(如適用)係獲自商業原料且由試驗委託者負責提供。物理性狀及賦形劑清單請參考包裝仿單/SmPC。
研究設計概述
這是一個針對男性及女性成人TRD對象的隨機分組、雙盲、活性對照、多中心研究，評估彈性給予鼻內艾司氯胺酮(28mg、56mg或84mg)加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑的療效、安全性及耐受性。該研究具有3期，分別簡述如下。研究設計的示意圖提供於圖1。
篩選/前瞻觀察期(4週期間)
此期前瞻性評估對象對目前口服抗憂鬱劑治療方案的治療反應。在持續相同治療方案(相同劑量)4週後，對他們目前的口服抗憂鬱劑治療無反應的對象(由獨立、遠距評估者評估)符合繼續進入雙盲誘導期的資格。對研究中心計劃主持人加盲無反應的研究標準。
進入雙盲誘導期的合格對象中止他們目前的(多種)口服抗憂鬱劑藥物。如果臨床需要，可在額外、可選的至多3週期間， 按照當地處方資訊或臨床判斷減量及中止對象目前的(多種)抗憂鬱劑藥物。
由於雙盲誘導期的第1天起始新的口服抗憂鬱劑，因此不需要減量中止他們的(多種)抗憂鬱劑藥物的合格對象立即繼續進入雙盲誘導期。
雙盲誘導期(4週期間)
研究包括227名隨機分組的對象(其中4人未接受鼻內及/或口服AD研究藥物，因此不包括於分析集)，這些對象以1：1的比例(每個治療組n=98名對象)隨機分組以接受鼻內艾司氯胺酮或鼻內安慰劑的雙盲治療。鼻內治療療程(艾司氯胺酮或安慰劑)每週發生二次。此外，所有對象在第1天起始新的開放標籤口服抗憂鬱劑且在此期的持續期間每天服用。所分配的口服抗憂鬱劑係4種口服抗憂鬱劑藥物(度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、或文拉法辛緩釋型[XR])中的1種，前提為對象先前在目前的憂鬱發作中並未對其無反應、先前並未對其無法耐受(終生)、且其係在參與國家中可獲得者。
在誘導期結束時，有反應的對象(定義為MADRS總分從基線[第1天隨機分組前]到4週雙盲誘導期結束時減少
Figure 107146335-A0202-12-0067-113
50%)如果符合所有其他進入研究標準，則符合參與後續研究ESKETINTRD3003的資格(ESKETINTRD3003係一項較長期的療效維持研究，涉及鼻內艾司氯胺酮的重複治療療程)。
如果對象在雙盲誘導期結束前因為撤回同意以外的原因退出研究，則在中止日期的1週內進行提前退出門診，隨後進行追蹤期。
追蹤期(24週期間)
此期包括所有不符合資格或選擇不參與療效維持研究ESKETINTRD3003且在雙盲誘導期已接受至少1劑鼻內研究藥物的對象。在此期期間並無投予鼻內治療療程。
在追蹤期開始時，研究計劃主持人及/或對象的主治醫師會安排進一步的憂鬱症治療臨床/標準照護。在此期是否持續口服抗憂鬱劑係由計劃主持人酌情決定，然而為了更好地評估鼻內研究藥物的潛在戒斷症狀，建議在追蹤期的至少前2週持續口服抗憂鬱劑藥物，除非經判定為臨床不適當。
追蹤期亦允許收集額外訊息資料，以評估對象在6個月期間的重度憂鬱發作進程。
考慮到至多3週的可選的減量期，對象參與研究的期限為11週(繼續進入ESKETINTRD3003的對象)或35週(完成追蹤期的對象)。
研究族群
本研究收案對象的納入標準如下。本研究收案的各潛在對象需滿足所有下列標準。
1.在簽署知情同意書(ICF)時，對象為年齡18歲(或如果研究發生國家的最小知情同意法定年齡>18則更年長)到64歲(含)的男性或女性。
2.在篩選/前瞻觀察期開始時，基於臨床評估且由MINI證實，對象符合單次發作MDD(如果為單次發作MDD，則期間
Figure 107146335-A0202-12-0068-114
2年)或復發型MDD的DSM-5診斷標準，且無精神病特徵。
3.在篩選/前瞻觀察期開始時，對象的病史為目前的憂鬱症發作對
Figure 107146335-A0202-12-0068-115
2種但
Figure 107146335-A0202-12-0068-116
5種口服抗憂鬱劑治療無反應，此係使用MGH-ATRQ評估且由病歷紀錄及藥局/處方紀錄證實。對象在篩選/前瞻觀察期開始時採用無反應的口服抗憂鬱劑治療。如PAQ所記錄，對象在整個篩選/前瞻觀察期遵守持續口服(多種)抗憂鬱劑治療藥物(無調整劑量)。前2週期間錯過
Figure 107146335-A0202-12-0068-117
4天的抗憂鬱劑藥物被視 為不當的依從性。如果所有其他進入標準皆符合，則篩選/前瞻觀察期對他們目前的(多種)口服抗憂鬱劑藥物無反應的對象(由獨立、遠距評估者評估)符合隨機分組的資格。
4.在篩選/前瞻觀察期開始時，對象的IDS-C30總分
Figure 107146335-A0202-12-0069-118
34。
5.使用試驗中心獨立資格評估，證實對象目前的重度憂鬱發作及在目前的憂鬱發作中之抗憂鬱劑治療反應。
6.基於在篩選/前瞻觀察期執行的身體檢查、病歷紀錄、生命徵象(包括血壓)、脈搏血氧飽和度、及12導程ECG，對象為醫學穩定。如有任何納入及排除標準未指明的異常，其臨床顯著性的判定應由計劃主持人決定並記錄在對象的原始文件中且由計劃主持人首字母簽名。
7.基於在篩選/前瞻觀察期執行的臨床實驗室測試，對象為醫學穩定。如果血清化學項目、血液學、或尿分析的結果在正常參考範圍之外，則對象只有在計劃主持人判定該異常或與正常的偏離並無臨床顯著性或對該研究族群而言為適當且合理，才能納入。此判定記錄在對象的原始文件中且由計劃主持人首字母簽名。
有甲狀腺疾病/病症既有病史且經甲狀腺荷爾蒙治療的對象在篩選/前瞻觀察期開始之前已達穩定劑量3個月，且在篩選/前瞻觀察期具有在正常範圍內的促甲狀腺素(TSH)。
8.對象對於自行投予鼻內藥物感到自在且能夠遵守提供的鼻內投予說明。
9.在開始篩選/前瞻期之前，女性對象符合下列任一項：(a)不具生育能力：停經後(年齡>45歲閉經至少12個月或任何年齡閉經至少6個月且血清促濾泡素(FSH)水準>40IU/L)；永久不孕(例如輸卵管閉塞、子宮切除術、雙側輸卵管切除術)；或以其他方式不能懷孕；或(b)有生育能力但實行高度有效的節育方法，該節育方法符合關於參與臨床研究的對象使用節育方法的地方法規：例如，經口、注射、或植入激素避孕方法的既定使用；宮內 節育器(IUD)或子宮內系統(IUS)的放置；阻隔方法(例如具有殺精泡沫/凝膠/膜/霜/栓劑的保險套或具有殺精泡沫/凝膠/膜/霜/栓劑的封閉蓋[隔膜或子宮頸/穹頂蓋])；男性伴侶絕育(輸精管切除的伴侶應為該對象的唯一伴侶)；或真正的節慾(當這符合對象的較佳及通常的生活型態時)。如果生育能力在研究開始後改變(例如沒有異性性行為的婦女變成有異性性行為)，則女性對象開始如上文所述之高度有效的節育方法。婦女同意在整個研究期間及最後一劑鼻內研究藥物之後至少6週持續使用這些避孕方法。
10.有生育能力的婦女在篩選/前瞻觀察期開始時血清(β-人絨毛膜促性腺激素[β-hCG])為陰性，且在隨機分組前的雙盲誘導期第1天尿液妊娠測試陰性。
11.與有生育能力婦女有性行為且未進行輸精管切除術的男性，從雙盲誘導期第1天(隨機分組前)直到最後一劑鼻內研究藥物後3個月，同意使用阻隔方法進行節育，例如，具有殺精泡沫/凝膠/膜/霜/栓劑的保險套、或伴侶使用具有殺精泡沫/凝膠/膜/霜/栓劑的封閉蓋(隔膜或子宮頸/穹頂蓋)。替代地，有生育能力的女性伴侶可實行高度有效的節育方法，例如，經口、注射、或植入激素避孕方法的既定使用；宮內節育器(IUD)或子宮內系統(IUS)的放置；或男性伴侶絕育。如果生育能力在研究開始後改變，則男性研究對象的女性伴侶開始如上文所述之高度有效的節育方法。
12.對象願意並能夠遵守本臨床試驗計劃書中指明之禁止事項及限制。
13.每個對象簽署ICF，表明他或她瞭解研究的目的及研究所需的程序，並願意參加研究。
本研究收案對象的排除標準如下。符合下列任一標準之任何潛在對象將被排除於參與本研究之外：
1.對象的憂鬱症狀先前已顯示對下列無反應：(a)按照臨床判斷在目前重度憂鬱發作中的艾司氯胺酮或氯胺酮、或(b)在目前重度憂鬱發作中(基於MGH-ATRQ)各國可用之雙盲誘導期的所有口服抗憂鬱劑治療選項(即度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、及文拉法辛XR)、或(c)在目前重度憂鬱發作中適當治療療程的電擊痙攣休克治療法(ECT)，定義為至少7次單側性ECT治療。
2.對象在目前憂鬱症發作中具有迷走神經刺激(VNS)植入或已接受腦部深層刺激(DBS)。
3.對象目前或先前具有下列DSM-5診斷：精神病病症或MDD合併精神病、躁鬱症或相關病症(由MINI證實)、共病強迫症、智能障礙(僅DSM-5診斷碼319)、邊緣性人格疾患、反社會性人格疾患、做作型人格疾患、或自戀型人格疾患。
4.按照計劃主持人的臨床判斷，對象在篩選/前瞻觀察期開始之前6個月內具有殺人意念/意圖，或按照計劃主持人的臨床判斷或基於C-SSRS具有自殺意念且有一些行動意圖，在C-SSRS上對應自殺意念的第4題(積極自殺意念且有一些行動意圖，但無具體計畫)或第5題(積極自殺意念且有具體計畫和意圖)回答「是」，或在篩選/前瞻觀察期開始之前的過去一年內有自殺行為病史。排除在雙盲誘導期開始之前報告有自殺意念且有行動意圖或自殺行為的對象。
5.在篩選/前瞻觀察期開始前6個月內根據DSM-5標準具有中度或嚴重物質或酒精使用疾患病史的對象(尼古丁或咖啡因除外)。氯胺酮、苯環己哌啶(PCP)、二乙基麥角酸醯胺(LSD)、或3,4-亞甲二氧基-甲基安非他命(MDMA)迷幻劑相關使用病症之病史(終生)為排除條件。
6.目前或過去具有痙攣病史的對象(無後遺症的非複雜性兒童期熱性痙攣並非排除條件)。
7.在篩選/前瞻觀察期期間，對象的UPSIT總分
Figure 107146335-A0202-12-0071-119
18，表示嗅覺喪失。
8.對象具有下列心血管相關病況中之一者：(a)腦血管疾病且有中風或短暫性缺血發作病史、(b)動脈瘤血管疾病(包括顱內、胸部、或腹部大動脈、或周邊動脈血管)、(c)冠狀動脈疾病伴隨心肌梗塞、不穩定型心絞痛、在篩選/前瞻觀察期開始之前12個月內進行血管重建手術(例如冠狀動脈成形術或繞道手術)、或計畫進行血管重建手術、(d)血液動力學顯著性瓣膜性心臟疾病諸如二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、或主動脈瓣閉鎖不全或(e)任何病因之美國紐約心臟協會(NYHA)第III至IV級心衰竭。
9.即使已接受飲食、運動、或抗高血壓療法，對象在篩選/前瞻觀察期開始時仍具有不受控制的高血壓病史，或任何過去高血壓危象病史或持續不受控制的高血壓證據，定義為在篩選/前瞻觀察期期間仰躺收縮壓(SBP)>19kPa(140mmHg)或舒張壓(DBP)>12kPa(90mmHg)且在此期期間重複測試時持續高於此範圍。雙盲誘導期第1天隨機分組前仰躺SBP>19kPa(140mmHg)或DBP>12kPa(90mmHg)亦為排除條件。
潛在對象可在篩選/前瞻觀察期期間進行他/她目前的抗高血壓藥物方案調整且接著重新評估以評估他們的血壓控制。對象在雙盲誘導期第1天之前已達穩定方案至少2週。
10.對象在篩選/前瞻觀察期開始時或第1天隨機分組前具有目前或過去顯著肺功能不全/病況病史或動脈血氧飽和度(SpO2)<93%。
11.對象在篩選/前瞻觀察期開始時或在雙盲誘導期第1天隨機分組前具有臨床顯著的ECG異常，定義為：(a)根據腓特烈西亞公式校正QT間隔(QTcF)：
Figure 107146335-A0202-12-0072-120
450msec、(b)第2級及第3級AV阻斷、或PR間隔>200msec之第1級AV阻斷、左束枝阻斷(LBBB)、或右束枝阻斷(RBBB)之證據、(c)新的缺血特徵、(d)心律不整(心房早期收縮[PAC]及心室早期收縮[PVC]除外)。
12.對象具有尖端扭轉之額外風險因子的病史(例如心衰竭、低血鉀、長QT症候群家族病史)、或使用延長QT間隔/校正QT(QTc)間隔的併用藥物。
13.對象具有肝硬化病史、或暗示肝硬化之症狀及徵候(例如食道靜脈曲張、腹水、及凝血酶原時間增加)或篩選/前瞻觀察期的丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值
Figure 107146335-A0202-12-0073-121
2x正常上限值或總膽紅素>1.5倍ULN。就膽紅素上升而言，如果計劃主持人認為且試驗委託者的醫學人員同意該膽紅素上升與Gilbert氏病一致，則該對象可以參與研究。
14.對象在篩選/前瞻觀察期開始時或雙盲誘導期第1天隨機分組前具有(多個)陽性藥物濫用測試結果(包括巴比妥酸鹽、美沙酮、鴉片類、古柯鹼、苯環己哌啶、及安非他命/甲基安非他命)。篩選時因為處方/成藥鴉片類、巴比妥酸鹽、或安非他命而具有陽性測試結果的對象，如果在雙盲誘導期第1天之前(隨機分組前)根據提供給計劃主持人且重製於下表6的限制中止該藥物至少1週或5個半衰期(以較長者為準)，則可以繼續留在篩選/前瞻觀察期。第1天(隨機分組前)藥物濫用測試結果必須為陰性，該對象才能進行隨機分組。除了上述原因之外，不允許重新測試(多個)陽性測試結果。先前在篩選/前瞻觀察期開始之前間歇使用大麻素不是排除條件，只要對象不符合物質使用疾患的標準。然而，雙盲誘導期第1天給藥前大麻素陽性測試結果為排除條件。
15.對象具有不受控制的糖尿病或繼發性糖尿病，證據為篩選/前瞻觀察期的HbA1c>9%或在篩選/前瞻觀察期開始之前的前3個月有糖尿病酮酸症、高血糖昏迷、或嚴重低血糖伴隨失去意識的病史。
16.對象具有未治療的青光眼、目前刺穿性或穿孔性眼創傷、腦創傷、高血壓性腦病變、鞘內療法腦室分流、或任何與顱內壓增加或眼內壓增加或計畫性眼科手術相關的其他病況。
17.對象具有任何可能妨礙鼻內研究藥物遞送或吸收的解剖或醫療病況(例如鼻或上呼吸道的顯著結構性或功能性異常；鼻孔或鼻道阻塞或黏膜病灶；過去2年內進行鼻竇手術)。
18.對象具有異常或未修復的鼻中膈彎曲伴隨下列任1或多項症狀：(a)過去幾個月內1或兩個鼻孔可影響研究參與的堵塞、(b)鼻塞(特別是1邊)、(c)經常流鼻血、(d)經常鼻竇感染、或(e)睡眠時呼吸作響。
19.對象在篩選/前瞻觀察期開始之前5年內具有惡性腫瘤之病史(例外為鱗狀及基底細胞皮膚癌及子宮頸原位癌、或計劃主持人認為且試驗委託者之醫療監測者同意該惡性腫瘤被視為已治癒且復發風險極小)。
20.對象對艾司氯胺酮/氯胺酮及/或其賦形劑或雙盲誘導期所有可用的口服抗憂鬱劑治療選項具有已知過敏(allergies)、過敏性(hypersensitivity)、不耐、或禁忌。
21.對象使用任何不允許在第1天給藥的禁止療法，如標題「研究前及併用療法」的章節及表6所述。
22.對象在篩選/前瞻觀察期開始時服用苯并二氮呯的每日總劑量大於6mg/天之蘿拉西泮(lorazepam)的等效物。
23.對象的STOP-Bang問卷分數
Figure 107146335-A0202-12-0074-122
5，其中必須排除阻塞性睡眠呼吸中止症(例如呼吸中止-低淺呼吸指數[AHI]<30)。如果阻塞性睡眠呼吸中止症的對象使用正壓呼吸裝置或其他有效治療他或她的睡眠呼吸中止之治療/療法，則可以包括該對象。
24.對象在篩選/前瞻觀察期開始之前的60天內接受研究性藥物(包括研究性疫苗)或使用侵入性研究性醫療裝置、或在篩選/前瞻觀察期開始之前的先前1年已參與2或更多種MDD或其他精神性病況臨床干預性研究、或目前收案於研究性試驗。
25.對象係在收案於本研究時或在最後一劑鼻內研究藥物後6週內懷孕、或哺乳、或計劃懷孕的女性。
26.對象具有後天性免疫不全症候群(AIDS)的診斷。本研究不需要進行人免疫不全病毒(HIV)測試。
27.對象具有任何病況或狀況/情況而使計劃主持人認為參與對該對象而言不是最有利的(例如危害其福祉)，或該病況或狀況/情況可能防止、限制、或混淆計劃書指明的評估。
28.對象在篩選/前瞻觀察期開始之前12週內進行重大手術(例如需要全身麻醉)、或無法從手術完全恢復、或在對象預期參與研究的時間期間計畫進行手術。計畫進行局部麻醉手術的對象可以參與。
29.對象係計劃主持人或研究中心之雇員(直接涉及本提議研究或其他在該計劃主持人或研究中心指導下的研究)，以及雇員或計劃主持人之家庭成員。
計劃主持人確保符合所有的研究收案標準。如果在給予第一劑研究藥物之前對象的狀態改變(包括實驗室結果或收到額外病歷紀錄)，而使他或她不再符合所有資格標準，則該對象將被排除在參與研究之外。
此外，潛在對象在研究期間必須願意並能夠遵守下列禁止事項及限制才有資格參與：
1.納入及排除標準；
2.研究前及併用療法限制，包括鼻內研究藥物之禁止併用藥物清單。
3.自誘導期第1天至雙盲誘導期的最終門診，陽性尿液藥物篩檢出使用苯環己哌啶(PCP)、3,4-亞甲二氧基-甲基安非他命(MDMA)、或古柯鹼將導致中止。
4.對象在每次鼻內治療療程之前及之後24小時內必須禁絕飲酒。如果對象看似酒精中毒，則不應給藥。
5.在所有鼻內研究藥物給藥當天，所有對象必須留在臨床研究中心直到研究程序完成且對象就緒以出院，並且在從臨床研究 中心出院時必須有負責的成人陪同。對象在研究藥物給藥後24小時內不得駕車或操作機械。
6.對象在欲投予研究藥物鼻內劑量之前的24小時內不得攝取葡萄柚汁、酸橙、或奎寧。
7.從進入研究直到雙盲誘導期結束禁止ECT、DBS、跨顱磁刺激(TMS)、及VNS。
8.接受心理治療的對象可以持續接受心理治療，只要此療法在篩選/前瞻觀察期之前的6個月內頻率已穩定且維持不變直到雙盲誘導期結束。
治療配置、隨機分組及加盲
本研究執行中央隨機分組。基於在研究之前由試驗委託者準備或在試驗委託者的監督下準備的電腦產生的隨機分組時程，將對象以1：1比例隨機分配至2個治療組中的1組。隨機分組藉由使用隨機塊狀排列平衡且以國家及在雙盲誘導期起始的口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)進行分層。分配獨特治療代碼給交互式網路反應系統(IWRS)，以決定對象的治療分配及匹配的研究藥物套組。在計劃主持人選擇雙盲誘導期的口服抗憂鬱劑治療後，研究中心將此訊息輸入IWRS中。請求者在聯繫IWRS時使用他或她自己的使用者識別及個人識別碼，且接著取得相關的對象細節以獨特地識別對象。
計劃主持人不具有隨機分組代碼。代碼維持在IWRS內，其具有允許計劃主持人解盲個別對象的功能。
有可能解盲治療分配的資料(例如鼻內研究藥物血漿濃度、治療配置)在處理上特別小心，以確保維持加盲完整性且最小化偏差的可能性。這可能包括做出特別的準備，諸如使計劃主持人、臨床團隊、或其他人(如適當)無法看見有疑問的資料直到資料庫上鎖及解盲之時。
在正常情況下，應等到所有對象皆已完成研究且資料庫經最終確定才解除盲性。否則，只有在特定緊急治療/行動方針取決於 知道對象的治療狀態時才能解除盲性。在這種情況下，計劃主持人可以藉由聯繫IWRS來緊急判定治療識別。如果可能的話，建議計劃主持人在解除盲性之前聯繫試驗委託者或其指定人以討論具體狀況。可在每週7天、每天24小時以電話與試驗委託者或其指定人聯繫。如果解除盲性，將盡快通知試驗委託者。解盲的日期及時間記錄於IWRS，解盲原因記錄於電子個案報告表(eCRF)及原始文件中。從IWRS收到之指示解碼的文件將以安全方式保留在對象的原始文件中。
治療分配經解盲的對象仍將返院進行排定的提前退出門診及追蹤期門診。
一般來說，只有在研究已完成且臨床資料庫關閉後才能完整揭示隨機分組代碼。為了進行期間分析，將隨機分組代碼及(如果需要的話)隨機分組代碼翻譯成治療及對照組揭示給有授權者且僅該些包括在期間分析中的對象。
在雙盲誘導期結束時，將資料庫上鎖以進行此期的分析及報告。僅將對象的治療分配顯露給試驗委託者的研究人員。對計劃主持人及研究中心人員加盲治療分配，直到所有對象完成追蹤期的研究參與。
為了維持鼻內研究藥物的盲性，艾司氯胺酮及安慰劑鼻內裝置為無法區別。
共有227名對象在研究中被隨機分組。其中，3名對象未接受任何研究藥物(鼻內或口服AD)且1名對象未接受鼻內及口服AD研究藥物兩者。
下表1列出研究對象的人口學及基線特徵。一般來說，治療組在基線特徵方面類似。大部分進入研究的對象為女性，所有對象的平均年齡為45.7歲，範圍自19至64歲。
Figure 107146335-A0202-12-0078-455
Figure 107146335-A0202-12-0079-456
在227名隨機分組的對象中，197名完成28天的雙盲誘導期。最常見的退出原因是不良事件。後續86名對象進入追蹤期且118名對象繼續進入ESKETINTRD3003臨床研究。下表2呈現了從研究中退出的數量及原因。
Figure 107146335-A0202-12-0080-457
下表3呈現基線精神病病史。平均(SD)基線MADRS總分為37.1，範圍自21至52。
Figure 107146335-A0202-12-0080-458
Figure 107146335-A0202-12-0081-459
Figure 107146335-A0202-12-0082-460
劑量及投予 篩選/前瞻觀察期
在篩選/前瞻觀察期開始時，對象服用在篩選/前瞻觀察期開始時無反應的口服抗憂鬱劑治療且在本期的持續期間持續此相同治療以證實無反應。對研究中心及計劃主持人加盲無反應的研究標準。在此期期間，使用PAQ評估抗憂鬱劑治療依從性。
在完成4週前瞻抗憂鬱劑治療及抗憂鬱劑治療反應評估之後，抗憂鬱劑藥物可減量且在至多3週期間按照當地處方資訊或臨 床判斷中止(例如具有短半衰期的抗憂鬱劑治療，諸如帕羅西汀及文拉法辛XR；或耐受性疑慮)。
雙盲誘導期
在此期期間，對象在研究中心自我投予雙盲艾司氯胺酮(56mg或84mg)或安慰劑鼻內治療每週二次共4週作為彈性給藥方案。此外，對象在第1天同時起始新的、開放標籤口服抗憂鬱劑(即度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、或文拉法辛XR)且在此期的持續期間持續服用。
鼻內研究藥物
在所有鼻內治療療程中，在對象進行鼻內治療療程及給藥後觀察期期間有醫師、護士、或其他最近(即1年內)受過心肺復甦術(CPR)訓練的適當研究中心人員在場。此外，現場有支持換氣及復甦設備。下表4描述如何投予雙盲誘導期的各鼻內治療療程。
Figure 107146335-A0202-12-0083-461
在第1天的第一鼻內劑量之前，對象用裝滿安慰劑溶液的示範鼻內裝置練習噴霧(噴到空氣中，非鼻內)。
所有對象在研究中心進行自我投予鼻內研究藥物(艾司氯胺酮或安慰劑)治療療程一週二次共4週。第一治療療程在第1天進行。鼻內治療療程不會在連續日發生。
在第1天，隨機分組至鼻內艾司氯胺酮之對象以56mg之劑量開始。在第4天，劑量增加至84mg或維持56mg，由計劃主持人基於療效及耐受性判定。在第8天，劑量增加至84mg(如果第4天劑量為56mg)、維持相同、或減少至56mg(如果第4天劑量為84mg)，由計劃主持人基於療效及耐受性判定。在第11天，劑量增加至84mg(如果第8天劑量為56mg)、維持相同、或減少至56mg(如果第8天劑量為84mg)，由計劃主持人基於療效及耐受性判定。在第15天，如果因耐受性所需，允許劑量自84mg減少至56mg；第15天不允許劑量增加。在第15天之後，劑量維持穩定(不變)。
每次投予研究藥物之前至少2小時限制進食。第一次鼻噴霧之前至少30分鐘限制飲用任何流體。
如果對象在給藥日鼻塞，建議延遲給藥日(按照允許的門診時窗(visit window))。劑量不會在連續日給予。如果使用鼻內解除充血劑以減少鼻塞，不可在鼻內研究藥物給藥之前的1小時內使用。
在所有鼻內治療療程中，對象留在臨床研究中心直到研究程序完成且對象就緒以出院，並且在從臨床研究中心出院時有負責的成人陪同。對象在每個給藥日的最後一劑鼻內研究藥物之後的24小時內不得駕車或操作機械。
口服抗憂鬱劑藥物
從第1天開始，在所有對象起始新的、開放標籤口服抗憂鬱劑治療且在此期的持續期間持續服用。口服抗憂鬱劑係4種口服抗憂鬱劑藥物(度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、或文拉法辛XR)中的1種。抗憂鬱劑藥物是由計劃主持人基於MGH-ATRQ回顧 及關於先前抗憂鬱劑治療的相關資訊進行分配，且係對象先前在目前的憂鬱發作中並未對其無反應、先前並未對其無法耐受(終生)、且係在參與國家中可獲得者。
口服抗憂鬱劑的給藥始於第1天且遵守各別產品當地處方資訊，且強制滴定至最大耐受劑量。下表5呈現計劃書指明之滴定時程。
Figure 107146335-A0202-12-0085-462
如果無法耐受較高劑量，則允許基於臨床判斷向下滴定。然而，對象的最大耐受劑量不應低於下列最小治療劑量：舍曲林(50mg/天)、文拉法辛XR(150mg/天)、艾司西酞普蘭(10mg/天)、及度洛西汀(60mg/天)。雖然需要較低劑量的對象可以持續參與研究並完成雙盲誘導期，但該等對象不符合參與療效維持研究ESKETINTRD3003的資格且在完成雙盲誘導期後繼續進入追蹤期。
所有對象具有額外4週口服抗憂鬱劑藥物的供應，以確保在轉變至進一步臨床/標準照護期間不中斷抗憂鬱劑療法。
研究中心人員指示對象如何投予及儲存在雙盲誘導期期間供應的口服抗憂鬱劑治療以在家使用。
在鼻內治療療程中，建議在雙盲誘導期期間的晚上且在每天同一時間服用口服抗憂鬱劑治療。此外，在鼻內給藥日，如果口服抗憂鬱劑用藥頻率大於每天一次(例如一天二次)，則建議在鼻內治療療程之後至少3小時才服用劑量。
鼻內給藥日的血壓監測指南：
考慮到治療引發之收縮壓及舒張壓暫時性上升的可能性，在鼻內給藥日遵守下列指南：如果在第1天完成納入及排除標準之後，對象的給藥前收縮壓(SBP)
Figure 107146335-A0202-12-0086-123
160mmHg及/或舒張壓(DBP)
Figure 107146335-A0202-12-0086-124
100mmHg，則建議在對象坐著或躺下休息10分鐘之後重複血壓測量。如果重複的給藥前SBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-125
160mmHg及/或DBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-126
100mmHg，則暫停給藥且排定對象在隔天或給定的門診時窗內返院。如果下次門診血壓持續上升，則排定對象在進一步給藥之前進行心臟專科醫師或基層醫療醫師諮詢。
如果在給藥日的任何給藥後時間點SBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-127
180mmHg但<200mmHg及/或DBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-128
110mmHg但<120mmHg，則中斷進一步鼻內給藥且將對象轉介給心臟專科醫師或基層醫療醫師進行追蹤評估。
在心臟專科醫師或基層醫療醫師評估且假設對象獲准持續參與研究之後，如果下次排定門診的給藥前血壓在可接受的範圍內，則對象可持續鼻內給藥。
如果在給藥日的任何給藥後時間點SBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-129
200mmHg及/或DBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-130
120mmHg，則中止對象進一步給藥且將對象轉介給心臟專科醫師或基層醫療醫師進行追蹤評估。
在雙盲誘導期期間，在給藥後1.5小時如果SBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-132
160mmHg及/或DBP
Figure 107146335-A0202-12-0086-131
100mmHg，則應每30分鐘持續評估一次直到血壓<160mmHg SBP且<100mmHg DBP，或直到若臨床需要將對象轉介至適當醫療照護。
追蹤期
在雙盲誘導期接受至少1劑鼻內研究藥物、但未進入後續維持臨床研究ESKETINTRD3003的對象則進入24週追蹤期。在此期期間不投予鼻內研究藥物。
在追蹤期開始時，研究計劃主持人及/或對象的主治醫師會安排進一步的憂鬱症治療臨床/標準照護。在此期是否持續口服抗憂鬱劑藥物係由計劃主持人酌情決定；然而為了更好地評估鼻內研究藥物的潛在戒斷症狀，建議在追蹤期的至少前2週持續口服抗憂鬱劑藥物，除非經判定為臨床不適當。
治療順從性
計劃主持人或指定研究中心人員必須保持所有鼻內研究藥物及口服抗憂鬱劑藥物的分配及返還紀錄。每個對象在整個研究期間的藥物供應皆造冊及記錄。
對象接受關於口服抗憂鬱劑治療順從性的說明。在研究期間，計劃主持人或指定研究中心人員負責提供額外說明以再教育任何對象，以確保服用口服抗憂鬱劑的順從性。
在篩選/前瞻觀察期期間的抗憂鬱劑治療依從性係使用PAQ評估。前2週期間錯過
Figure 107146335-A0202-12-0087-133
4天的抗憂鬱劑藥物被視為不當的依從性。
在雙盲誘導期期間的抗憂鬱劑治療順從性係藉由執行丸劑計算(即順從性檢查)及藥品記錄(drug accountability)評估。
所有鼻內研究藥物劑量皆由對象在研究中心、在計劃主持人或指定人直接監督下自我投予，且將被記錄。
研究前及併用療法
在篩選/前瞻觀察期開始時記錄在此期開始之前至多30天內所投予的研究前非抗憂鬱劑療法。
在篩選/前瞻觀察期開始時記錄在目前的憂鬱發作期間服用的所有(多種)抗憂鬱劑治療(即包括該些在篩選/前瞻觀察期開始之前超過30天所服用者)，包括MDD輔助治療。此外，亦獲得有關對4種抗憂鬱劑選擇(即度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、及文拉法辛XR)中任一者的任何不耐病史的資訊。
記錄從簽署知情同意書開始直到最後一次追蹤門診為止的整個研究期間的併用療法。這段時間以外只有出現新的或惡化的不良事件時，亦獲得有關併用療法的資訊直到事件解決。
對象持續依照他們原本的時程使用他們經允許的併用藥物(例如抗高血壓藥物)；然而，應考慮所受的限制及下表6。值得注意的是，如果口服抗高血壓藥物是在早上服用，則在鼻內給藥日服用早上劑量。
接受心理治療的對象可以持續接受心理治療，只要此療法在篩選/前瞻觀察期開始之前的6個月內頻率已穩定且維持不變直到雙盲誘導期完成後。
所有與研究藥物不同的療法(處方藥物或成藥，包括疫苗、維生素、草本補充劑；非藥物療法，諸如心理治療、電刺激、針灸、特殊飲食、及運動計畫)皆經記錄。除非計劃書允許，否則不應為了使對象進入研究的明確目的，而對有效的現存療法做出修改(例如血壓用藥的調整)。
救援藥物
試驗委託者不供應救援藥物。如果發生無法藉由停止進一步投予鼻內艾司氯胺酮/安慰劑來解決的治療引發之不良事件，則可考慮下列救援藥物：用於精神激動或焦慮：視需要給予咪達唑侖(midazolam)(最大劑量2.5mg口服或IM)或短效型苯并二氮呯
用於噁心：視需要給予昂丹司瓊(ondansetron)8mg舌下、甲氧氯普胺(metoclopramide)(10mg口服或IV或IM)或茶苯海明(dimenhydrinate)(25至50mg，IV或IM)
不建議治療暫時性血壓上升，因為血壓一般在2小時內返回給藥前的值。任何治療效應可能導致低血壓。
禁止藥物
提供禁止藥物清單(不包括全部)作為計劃主持人的一般指南且重製於下表6。事前(或事後盡快)通知試驗委託者任何投予禁止療法的情況。
Figure 107146335-A0202-12-0089-463
Figure 107146335-A0202-12-0090-464
Figure 107146335-A0202-12-0091-465
鼻內研究藥物的劑量數彙總於下表7。
Figure 107146335-A0202-12-0092-466
鼻內研究藥物的平均、眾數及最終劑量摘要彙總於下表8。
Figure 107146335-A0202-12-0092-467
在雙盲誘導期的第25天，66/99名(66/7%)對象接受84mg劑量的艾司氯胺酮。在經鼻內艾司氯胺酮治療的115名對象中，11名(9.6%)對象在雙盲期期間降低他們的劑量。口服抗憂鬱劑研究藥物的暴露時間彙總於下表9。
Figure 107146335-A0202-12-0093-468
Figure 107146335-A0202-12-0094-469
研究評估
下表10及11所呈現的時間及事件時程彙總適用於本研究之療效、PK、生物標記、藥物遺傳學、醫療資源使用情況、健康經濟、及安全性測量的頻率及時間(timing)。
Figure 107146335-A0202-12-0094-470
Figure 107146335-A0202-12-0095-471
Figure 107146335-A0202-12-0096-472
Figure 107146335-A0202-12-0097-473
Figure 107146335-A0202-12-0098-474
Figure 107146335-A0202-12-0098-475
Figure 107146335-A0202-12-0099-476
Figure 107146335-A0202-12-0100-477
除了給藥後評估之外，特定門診之由對象報告的結果評估係於任何測試、程序、或該到院門診的其他諮詢之前進行或完成，以免影響對象的看法。提供建議的研究程序順序。實際的評估日期及時間記錄在原始文件及eCRF中。
從每個對象收集的大約總血液體積為123.5mL(見下表12)。若有安全性原因或樣本的技術問題，可重複收集或收集非排定的樣本。由計劃主持人判定有需要或當地法規規定下，可執行額外的血清或尿液妊娠測試，以確立對象在參與研究期間的任何時間皆無懷孕。
Figure 107146335-A0202-12-0100-478
Figure 107146335-A0202-12-0101-479
篩選/前瞻觀察期
在進行任何研究程序之前，計劃主持人(或指定研究人員)回顧並向每個對象解釋書面ICF。在簽署ICF之後，對年齡18歲(或如果研究發生國家的最小知情同意法定年齡>18則更年長)到64歲(含)的對象進行篩選以判定研究參與的資格。
基於臨床評估且由MINI證實，對象必須符合單次發作MDD(如果為單次發作MDD，則期間
Figure 107146335-A0202-12-0101-134
2年)或復發型MDD的DSM-5診斷標準，且無精神病特徵。此外，在篩選/前瞻觀察期開始時，對象的IDS-C30總分必須
Figure 107146335-A0202-12-0101-135
34。
在此期開始時，對象目前的憂鬱症發作必須為對
Figure 107146335-A0202-12-0101-136
2種但
Figure 107146335-A0202-12-0101-137
5種口服抗憂鬱劑治療無反應，此係使用MGH-ATRQ評估且由病歷紀錄及藥局/處方紀錄證實。對象在進入時接受口服抗憂鬱劑治療但無反應，且在此期的持續期間以相同劑量繼續此治療，以前瞻性證實無反應。使用PAQ評估抗憂鬱劑治療依從性。前2週期間錯過
Figure 107146335-A0202-12-0101-138
4天的抗憂鬱劑藥物被視為不當的依從性。
使用試驗中心獨立資格評估，證實對象目前的重度憂鬱發作及在目前的憂鬱發作期間對所使用之抗憂鬱劑療法的抗憂鬱劑治療反應。
由獨立、加盲的評估者執行遠距MADRS評估，以評估在此期期間的憂鬱症狀。對計劃主持人及研究中心加盲關於進入雙盲誘導期的反應標準之特定細節。符合資格的無反應者(由遠距加盲的評估者判定)中止他們目前的(多種)抗憂鬱劑藥物及任何其他禁止的精神科藥物，包括輔助非典型抗精神病藥物。允許繼續苯并二氮呯或非苯并二氮呯安眠藥，但對於相對於鼻內治療療程的投予時間有特定限制。
所有其他未繼續進入雙盲誘導期的對象在此時結束研究參與。不需要進一步研究門診或追蹤。
可選的抗憂鬱劑減量期
由於所有無反應者對象皆在雙盲誘導期期間起始新的口服抗憂鬱劑，因此在中止目前的抗憂鬱劑治療之後不需要停藥期或無藥物期。然而，允許在額外、可選的至多3週期間，按照當地處方資訊或臨床判斷減量及中止目前的口服抗憂鬱劑藥物。
減量期一直到完成4週前瞻抗憂鬱劑治療及評估抗憂鬱劑治療反應之後才開始。
雙盲誘導期
在此期期間，對象自我投予雙盲艾司氯胺酮(56mg或84mg)或安慰劑鼻內治療每週二次共4週作為彈性給藥方案。此外，對象同時起始新的、開放標籤口服抗憂鬱劑。
將研究對象(患有TRD)以1：1比例隨機分配至下列2個雙盲治療組中的1組(每組大約98名對象)：1.鼻內安慰劑或2.鼻內艾司氯胺酮(56mg或84mg)。在同一天(即第1天)，將對象切換至新的、開放標籤口服抗憂鬱劑治療。口服抗憂鬱劑係4種口服抗憂鬱劑藥物(度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、或文拉法辛XR)中的1種。抗憂鬱劑藥物是由計劃主持人(基於MGH-ATRQ回顧及相關的先前抗憂鬱劑治療資訊)分配，且係對象先前在目前的憂 鬱發作中並未對其無反應、先前並未對其無法耐受(終生)、且係在參與國家中可獲得者。口服抗憂鬱劑的給藥始於第1天且遵守各別產品當地處方資訊，且強制滴定至最大耐受劑量。選定口服抗憂鬱劑之滴定時程如上表5呈現。
經由電話聯繫獲得的溝通資訊以書面記錄提供在原始文件中以供審閱。在由研究中心人員與對象進行的電話聯繫門診期間，將獲得不良事件及併用療法資訊。此外，指明的臨床醫師投予的評估係由適當合格人員執行。
在雙盲誘導期結束時，有反應的對象(定義為MADRS總分從基線[第1天隨機分組前]到4週雙盲誘導期結束時減少
Figure 107146335-A0202-12-0103-139
50%)符合進入後續維持臨床研究的資格(研究ESKETINTRD3003)。為了維持研究盲性，所有反應者對象包括對活性對照(即口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑)有反應者皆符合進入研究ESKETINTRD3003的資格。ESKETINTRD3003的參與在雙盲誘導期完成之後立即開始。對象接受口服抗憂鬱劑藥物且經指示繼續服用他們的口服抗憂鬱劑藥物直到他們的下一次研究門診(即研究ESKETINTRD3003之穩定期的第一次研究門診)。
該些未進入研究ESKETINTRD3003之對象則進入追蹤期。
提前退出
如果對象在雙盲誘導期結束前因為撤回同意以外的原因退出，則在中止日期的1週內進行提前退出門診，隨後進行追蹤期。如果提前退出門診和排定的門診發生在同一天，則在同一天執行提前退出門診且不需要進行重複的評估。
研究計劃主持人及/或對象的主治醫師會安排進一步的憂鬱症治療臨床/標準照護。試驗計劃主持人及/或主治醫師判定是否要繼續目前的口服抗憂鬱劑藥物。
若適用，提前退出的對象接受額外的口服抗憂鬱劑藥物且建議他們在追蹤期的至少前2週繼續服用該口服抗憂鬱劑藥物，除非經判定為臨床不適當。
追蹤期
所有在雙盲誘導期接受至少1劑鼻內研究藥物且未參與後續ESKETINTRD3003研究的對象則進入24週追蹤期。到院門診及遠距評估門診係如時間及事件時程所指明而執行。在此期期間，評估中止鼻內艾司氯胺酮之後的安全性及耐受性，包括潛在戒斷症狀。此外，收集資料以評估對象的目前重度憂鬱發作在6個月期間內的病程。
研究計劃主持人及/或對象的主治醫師會安排進一步的憂鬱症治療臨床/標準照護。在此期期間不投予鼻內研究藥物。為了更好地評估鼻內藥物的潛在戒斷症狀，建議在追蹤期的至少前2週持續口服抗憂鬱劑藥物，除非經判定為臨床不適當。是否持續抗憂鬱劑係由計劃主持人酌情決定。
如果資訊係經由電話聯繫獲得，則將在原始文件中提供溝通內容的書面文件以供審閱。
在研究結束時持續存在的任何臨床上顯著的異常將由計劃主持人追蹤，直到解決或直到達到臨床上穩定的終點為止。所有不良事件及特殊報告狀況(無論嚴重或不嚴重)皆須報告，直到完成對象的最後一次研究相關程序。
療效評估
建議各種由對象報告的結果評估應在其他程序進行之前完成。
主要療效評估
主要療效評估係MADRS總分。在研究期間，MADRS係由獨立遠距評估者執行。該10項臨床醫師投予、臨床醫師評分的MADRS量表是設計用於MDD對象，以測量憂鬱症狀的整體嚴重性(包括憂鬱症嚴重性)及偵測因抗憂鬱劑治療所致的變化。MADRS量表係用來作為本研究的主要療效測量，因為其經過驗證、可靠、且為主管衛生機關所接受可作為在重度憂鬱症中判定療效的主要量表。
MADRS量表係由10個項目組成，各項從0(不存在或正常的項目)至6(症狀嚴重或連續存在)評分，總計可能的分數為60分。分數越高表示病況越嚴重。MADRS評估表觀悲傷、報告悲傷、內心緊張、睡眠、食慾、注意力、疲倦、興趣水準、悲觀想法、及自殺想法。該測試展現高度評估者間可靠性。
主要療效終點是MADRS總分從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時的變化。
在本研究中，對研究藥物有反應之2個治療組之任一組的對象(即有反應者)係定義為符合反應標準之對象，該反應標準定義為MADRS總分從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時減少
Figure 107146335-A0202-12-0105-140
50%。
除了作為主要療效測量之外，MADRS也用於評估到第2天開始臨床反應(即抗憂鬱劑效應)且維持於雙盲誘導期的持續期間的關鍵次要療效終點。開始臨床反應係定義為到第2天(即，使用第一劑雙盲鼻內藥物後一天)MADRS總分改善
Figure 107146335-A0202-12-0105-141
50%且持續到雙盲期結束。
MADRS也用於評估在4週雙盲誘導期結束時評估有反應的對象及緩解中之對象(定義為對象的MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0105-142
12)比例的次要目的。
關鍵次要療效評估(臨床醫師填寫)
MADRS係使用修改的24小時回想期投予，以進行關於到第2天開始臨床反應且維持於雙盲誘導期的持續期間的關鍵次要療效評估。
在第2天使用具有24小時回想期的MADRS。此縮短回想期的可行性已經過患者及醫師證實，而且有資料支持此縮短回想期的心理計量學性質。具有7天回想期的MADRS係用於所有後續用於關鍵次要療效評估(在雙盲誘導期的持續期間維持第2天達成的臨床反應)的MADRS評估。
關鍵次要療效評估(患者報告結果)
患者健康問卷(PHQ-9)係9項、用於評估憂鬱症狀的對象報告結果測量。量表評量DSM-5 MDD標準的9個症狀領域中之各者的分數且同時用來作為篩選工具及憂鬱症治療的反應測量。每個項目以4點量表評分(0=完全沒有、1=幾天、2=超過一半的天數、及3=幾乎每天)。將對象的項目答案加總，以提供總分(範圍為0至27)，分數越高表示憂鬱症狀的嚴重性越高。回想期為2週。
Sheehan失能量表(SDS)係用於評估功能影響及相關失能的次要目的。SDS係對象報告結果測量，且係經廣泛使用及接受用於評估功能障礙及相關失能的5項問卷。前三個項目使用0至10評分量表評估(1)工作/學校、(2)社交生活、及(3)家庭生活/家庭責任的中斷。將前三個項目的分數加總以產生0至30的總分，其中分數越高表示障礙越大。SDS還有一個未上學或未工作天數的項目及一個生產力下降(underproductive)天數的項目。本研究的回想期為7天。
臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)提供臨床醫師判定的對象疾病嚴重性之整體彙總測量，其考量所有可用資訊包括了解對象病史、精神社會因素、症狀、行為、及症狀對對象之功能能力(ability to function)的影響。CGI-S以0至7的量表評估精神病理學的嚴重性。考量總體臨床經驗，在評分時根據下列評估對象心理疾病的嚴重性：0=未評估；1=正常(完全沒有疾病)；2=瀕臨心理疾病；3=輕微疾 病；4=中度疾病；5=顯著疾病；6=嚴重疾病；7=屬於最極度疾病患者。CGI-S允許在給定時間對對象的病況進行整體評估。
7項對象報告之廣泛性焦慮症7項量表(GAD-7)係用於測量焦慮症狀的次要目的。GAD-7係簡短且經驗證的整體焦慮測量。每個項目以4點量表評分(0=完全沒有；1=幾天；2=超過一半的天數；及3=幾乎每天)。將項目答案加總，以產生範圍0至21的總分，其中分數越高表示越焦慮。回想期為2週。
Euro-Qol-5面向-5程度(EQ-5D-5L)係用來作為健康結果測量之標準化工具，主要設計為供作答者自行填寫。其係由EQ-5D-5L描述系統及EQ視覺類比量表(EQ-VAS)組成。EQ-5D-5L描述系統包含下列5個面向：移動性、自我照顧、日常活動、疼痛/不適及焦慮/憂鬱症。將5個面向中之各者分成5個感知之問題程度(第1級表示沒有問題、第2級表示輕微問題、第3級表示中度問題、第4級表示嚴重問題、及第5級表示極度問題)。
對象考慮最符合他或她「今天」的健康的回答來選擇5個面向中之各者的答案。描述系統係用於表示健康狀態。EQ-VAS自我評分是在0至100的量表上，記錄作答者對於他或她在填寫時的整體健康狀態的自我評估。
主要終點
主要療效終點是MADRS總分的變化，即測量從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時的變化。
主要終點結果：
採用連續守門(固定序列)方式，調整多重性且強烈控制主要終點及3個關鍵次要療效終點(開始臨床反應、SDS總分變化、及PHQ-9總分變化)的第一型錯誤。依序分析3個關鍵次要終點，且只有在終點個別具有單邊0.025顯著水準且階層中的先前終點具有單邊0.025顯著水準(包括主要終點)，才認為具有單邊0.025 水準的統計顯著性。如果主要終點具有統計顯著性，則選定的次要終點按下列順序評估：開始臨床反應、SDS總分變化、PHQ-9總分變化。
主要療效終點係MADRS總分從基線到第28天的變化。MADRS總分在0至60之範圍內。主要療效分析係對全分析集執行，其包括所有接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑研究藥物的隨機分組的對象。如下表13所示，鼻內艾司氯胺酮+口服AD的MADRS總分變化的結果優於口服AD+鼻內安慰劑。(圖2基於MMRM分析呈現MADRS總分在雙盲期隨時間相較於基線的最小平方平均值變化(±SE)。)艾司氯胺酮+口服AD在第28天相較於基線的平均變化(SD)為-21.4(12.32)，活性對照則為-17.0(13.88)。基於以治療、天數、國家、口服抗憂鬱劑類別及治療乘天數作為因子且基線值為共變數之MMRM模型，艾司氯胺酮+口服AD與活性對照之間的最小平方平均差異(SE)為-4.0(1.69)。治療組之間的差異具有統計顯著性(單邊p=0.010)。MMRM分析被視為除了EU以外所有申請文件的主要分析。
基於以治療、國家及口服抗憂鬱劑類別為因子且以基線值為共變數之從基線到終點(DB)的MADRS總分變化之ANCOVA模型的結果與MMRM分析一致(艾司氯胺酮+口服AD與活性對照之間的最小平方平均差異(SE)為-3.5(1.63)，單邊p=0.017)。
Figure 107146335-A0202-12-0108-480
Figure 107146335-A0202-12-0109-481
次要終點
第一個關鍵次要終點係使用PHQ-9總分之對象報告憂鬱症狀從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時的變化。
第二關鍵次要終點係到第2天開始顯示臨床反應且維持到4週雙盲誘導期結束的對象比例。開始臨床反應係定義為MADRS總分到使用第一劑雙盲藥物後一天[第2天]減少
Figure 107146335-A0202-12-0109-143
50%且持續到4週雙盲週誘導期結束。在雙盲誘導期結束之前中止研究的對象不被視為維持臨床反應。
第三個關鍵次要終點是SDS總分的變化，即測量從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時的變化。
其他次要療效終點包括：(a)4週雙盲誘導期結束時有反應者(MADRS總分相較於基線減少
Figure 107146335-A0202-12-0109-144
50%)的比例、(b)4週雙盲誘導期結束時緩解中之對象(MADRS
Figure 107146335-A0202-12-0109-145
12)的比例、及(c)下列從基線(第1天隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時的變化：憂鬱症的嚴重性(使用CGI-S)、焦慮症狀(如GAD-7所測量)、健康相關生活品質及健康狀態(如EQ-5D-5L所評估)。
次要終點結果 開始臨床反應
如果MADRS總分到第2天開始相較於基線至少改善50%且每次門診時皆維持直到第28天，則定義對象為具有臨床反應。允許對象在第8、15或22天波動(無反應)，然而分數必須顯示至少25%改善。不符合該等標準、或在第28天前因任何原因中止研究的對象被視為無反應者且分配的值為否，表示他們不符合開始臨床反應的標準。
下表14顯示，艾司氯胺酮+口服AD組中7.9%的對象相較於活性對照組中4.6%的對象達成臨床反應。治療組之間的差異不具有單邊0.025水準的統計顯著性。因此，基於關鍵次要終點的預定義檢定序列，無法對SDS總分及PHQ 9總分進行正式評估。
Figure 107146335-A0202-12-0110-482
基於MADRS總分的反應及緩解率
反應(MADRS總分相較於基線改善
Figure 107146335-A0202-12-0111-146
50%)及緩解(MADRS總分為
Figure 107146335-A0202-12-0111-147
12)率呈現於表15及圖3至5。
Figure 107146335-A0202-12-0111-483
Sheehan失能量表(SDS)
SDS係對象報告結果測量，且係經廣泛使用及接受用於評估功能障礙及相關失能的5項問卷。前三個項目使用0至10評分量表評估(1)工作/學校、(2)社交生活、及(3)家庭生活/家庭責任的中斷。將前三個項目的分數加總以產生0至30的總分，其中分數越高表示障礙越大。
如下表16所示，鼻內艾司氯胺酮+口服AD的SDS總分變化的結果優於口服AD+鼻內安慰劑。艾司氯胺酮+口服AD在第28天相較於基線的平均變化(SD)為-13.3(8.22)，活性對照則為-9.5(8.38)。基於以治療、天數、國家、口服抗憂鬱劑類別及治療乘天數作為因子且基線值為共變數之MMRM模型，艾司氯胺酮+口服AD與活性對照之間的最小平方平均差異(SE)為-3.6(1.18)。基於關鍵次要終點 的預定義檢定序列，無法對SDS總分進行正式評估，因為治療組的開始臨床反應之間並無統計顯著差異。標稱單邊p值=0.001。
基於以治療、國家及口服抗憂鬱劑類別為因子且以基線值為共變數之SDS總分從基線到終點(DB)的變化之ANCOVA模型的結果與MMRM分析一致。
Figure 107146335-A0202-12-0112-484
患者健康問卷-9項(PHQ-9)
PHQ-9係9項、評估憂鬱症狀的自我報告量表。每個項目以4點量表評分(0=完全沒有、1=幾天、2=超過一半的天數、及 3=幾乎每天)，總分範圍為0至27。分數越高表示憂鬱症的嚴重性越高。
如下表17所示，鼻內艾司氯胺酮+口服AD的PHQ-9總分變化的結果優於口服AD+鼻內安慰劑。艾司氯胺酮+口服AD在第28天相較於基線的平均變化(SD)為-12.8(6.43)，活性對照則為-10.2(7.84)。基於以治療、天數、國家、口服抗憂鬱劑類別及治療乘天數作為因子且基線值為共變數之MMRM模型，艾司氯胺酮+口服AD與活性對照之間的最小平方平均差異(SE)為-2.2(0.89)。基於關鍵次要終點的預定義檢定序列，無法對PHQ-9總分進行正式評估，因為治療組的開始臨床反應之間並無統計顯著差異。標稱單邊p值=0.006。
基於以治療、國家及口服抗憂鬱劑類別為因子且以基線值為共變數之PHQ-9總分從基線到終點(DB)的變化之ANCOVA模型的結果與MMRM分析一致(見附件3)。
Figure 107146335-A0202-12-0113-485
Figure 107146335-A0202-12-0114-486
安全性評估
將研究期間發生的任何臨床相關變化記錄在eCRF的不良事件部分。在研究結束/提前退出時持續存在的任何臨床上顯著的異常將由計劃主持人追蹤，直到解決或直到達到臨床上穩定的終點為止。研究包括下列根據時間及事件時程提供的時間點進行的安全性及耐受性的評估。
不良事件
研究持續期間的不良事件係由對象(或適當時由照護者、代理人、或對象之法律上可接受的代表)報告。不良事件由計劃主持人追蹤。對特別關注的TEAE分開檢查。
臨床實驗室測試
收集用於血清化學及血液學的血液樣本及用於尿分析的尿液樣本。計劃主持人審查實驗室報告、記錄此次審查、並將研究期間發生的任何臨床相關變化記錄在eCRF的不良事件部分。實驗室報告隨原始文件歸檔。在治療的起始或安全性追蹤有時間緊迫性且預期無法在需要開始給藥前取得中央實驗室結果的情形下，或如果因為安全性理由而需要採取行動，則允許使用當地實驗室。
以下測試由中央實驗室執行(除非另行說明)：
Figure 107146335-A0202-12-0115-487
下列測試係於時間及事件時程指明的時間點進行：
1.脂質項目：總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、低密度脂蛋白(HDL)膽固醇、及三酸甘油酯
2.血清及尿液妊娠測試(僅適用於有生育能力的婦女)
3.尿液藥物篩檢：巴比妥酸鹽、美沙酮、鴉片類、古柯鹼、大麻素(大麻素僅於第1天給藥前測試)、苯環己哌啶、及安非他命/甲基安非他命
4.酒精呼氣測試
5.促甲狀腺素(TSH)
6.糖化血色素(HbA1c)測試
7.血清促濾泡素(FSH)水準測試，只有在需要記載女性對象不具生育能力時才進行(參見納入標準編號0)
單一、12導程ECG
在收集ECG期間，對象應待在安靜、無分心事物(例如電視、手機)的環境中。在ECG收集之前，對象應以仰躺姿勢休息至少5鐘，並且應避免說話或移動手臂或腿部。
所有ECG描圖均被發送到中央ECG實驗室。心電圖是由中央ECG實驗室在排定的時間點讀取及彙總。計劃主持人或亞計劃主持人需要審查研究門診的所有ECG，以評估任何潛在安全性疑慮或排除性病況的證據。
生命徵象(體溫、脈搏/心跳、呼吸速率、血壓)
血壓及脈搏/心跳測量值用全自動化裝置仰躺評估。只有在自動化裝置不可用時，才會使用手動技術。測量血壓及脈搏/心跳之前應在安靜、無分心事物(例如電視、手機)的環境中休息至少5分鐘。
建議測量耳溫。使用自動化裝置測量呼吸速率。
脈搏血氧飽和度
脈搏血氧飽和度係用於測量動脈氧飽和度。在每個給藥日，在第一次鼻噴霧前將裝置連接到手指、腳趾、或耳朵，接著在第一次噴霧後進行測及記錄。任何動脈血氧飽和度(SpO2)<93%且持續 超過2分鐘，且藉由額外手動測量身體另一部分證實，則報告為不良事件。
在鼻內治療療程日，脈搏血氧飽和度係從給藥前到給藥後t=1.5小時每15分鐘執行一次。如果在給藥後1.5小時時間間隔期間的任何時間
Figure 107146335-A0202-12-0117-148
93%，則每5分鐘執行一次脈搏血氧飽和度直到恢復
Figure 107146335-A0202-12-0117-149
93%，或直到若臨床需要將對象轉介至適當醫療照護。
身體檢查、身高、體重、及頸圍
身體檢查、體重、及身高係如時間及事件時程所示執行或測量。此外，計算出身體質量指數(BMI)，並測量頸圍作為STOP-Bang問卷所需資訊的一部分。
鼻檢查
鼻檢查(包括上呼吸道/喉部)是由合格醫療從業人員進行。篩選時檢查是為了要排除任何具有可能妨礙藥物遞送或吸收的解剖或醫療病況的對象。
後續檢查由對鼻孔、鼻黏膜、及咽喉目視檢查鼻紅斑、鼻漏、鼻炎、微血管/血管破裂、及鼻出血所組成，並且評分為不存在、輕微、中度、或嚴重。將任何治療引發的相較於基線檢查的變化或惡化記錄為不良事件。
鼻症狀問卷
對象填寫鼻症狀問卷。鼻症狀問卷係經開發以評估鼻內投予研究藥物後的鼻耐受性。問卷詢問的是鼻症狀，由對象基於他或她在評估時的感覺來評分為無、輕微、中度、或嚴重。
C-SSRS
執行C-SSRS以評估潛在自殺意念及行為。C-SSRS是一種低負荷的自殺意念及行為譜系測量，在美國國立精神衛生研究院 的青少年自殺企圖者治療研究(Treatment of Adolescent Suicide Attempters Study)中開發，透過任何治療評估嚴重性並追蹤自殺事件。此臨床訪談提供自殺意念及行為兩者的彙總，可在任何評估或風險評估期間投予，以識別存在的自殺的程度及類型。在治療期間亦可使用C-SSRS監測臨床惡化。
本研究中使用了兩種C-SSRS的版本，即基線/篩選版本及自從上次門診後版本。C-SSRS的基線/篩選版本用於篩選/前瞻觀察期。在此版本中，評估2個時間點(「終生」及「在過去6個月中」)的自殺意念，且評估2個時間點(「終生」及「在過去一年中」)的自殺行為。本研究中的所有後續C-SSRS評估使用自從上次門診後版本，其評估自從對象上次門診後的自殺意念及行為。
CADSS
CADSS是用於測量當前狀態解離症狀的工具，且經投予以評估治療引發的解離症狀。CADSS由23個主觀項目組成，分成3組分：人格解體(項目3至7、20、及23)、現實感喪失(項目1、2、8至13、16至19、及21)及失憶症(項目14、15、及22)。參與者的反應以5點量表編碼(0=完全沒有到4=極度)。CADSS具有優異的評估者間可靠性及內部一致性。
BPRS+
投予BPRS的四個項目以評估潛在的治療引發之精神病症狀。BPRS是一種18項評分量表，用於評估各種精神病及情感性症狀，由觀察對象及對象自己的報告兩者評分。據報告，其在臨床藥物研究及臨床環境中提供快速及有效率的治療反應評估。本研究使用僅4項正性症狀子量表BPRS+(即多疑、幻覺、不尋常的想法、及概念紊亂)。其對於變化具有高度敏感性，且透過訓練及標準訪談程序可達成優異的評估者間可靠性。
MOAA/S
MOAA/S係用於測量治療引發的鎮靜，其與美國麻醉師協會(ASA)連續區所定義的鎮靜程度相關。MOAA/S分數在0=對疼痛刺激無反應(對應ASA的全身麻醉連續區)至5=對正常語調說出的名字有清楚反應(清醒；對應ASA的最小鎮靜連續區)之範圍內。
在每個鼻內給藥日，MOAA/S係從給藥前到給藥後t=+1.5小時每15分鐘執行一次。如果在1.5小時給藥後間隔期間的任何時間分數
Figure 107146335-A0202-12-0119-150
3，則每5分鐘執行一次MOAA/S直到達到4的分數(此時才可恢復每15分鐘一次的頻率直到t=+1.5小時給藥後)。如果對象在t=+1.5小時給藥後沒有至少5的分數，則進一步監測他們。對於分數為4的對象，每15分鐘重複評估一次。至於分數
Figure 107146335-A0202-12-0119-151
3的對象，每5分鐘重複一次評估直到分數恢復5，或直到若臨床需要將對象轉介至適當醫療照護。
CGADR
CGADR係用於測量對象目前的臨床狀態，且為臨床醫師對於從研究中心出院就緒性的評估。臨床醫師對問題「基於對象的整體臨床狀態(例如鎮靜、血壓、及其他不良事件)，是否認為該對象已就緒可以出院？」回答「是」或「否」。
在每個鼻內給藥日，CGADR係於給藥後1小時及1.5小時執行；如果給藥後1.5小時的回答不是「是」，則每15分鐘重複一次評估直到達成「是」的回答，或直到若臨床需要將對象轉介至適當醫療照護。對象不可在1.5小時時間點之前出院。在所有鼻內治療療程當天，對象留在臨床研究中心直到研究程序完成且對象就緒可以出院。
PWC-20
投予PWC-20以評估停止鼻內艾司氯胺酮治療後潛在的戒斷症狀。在第25天執行評估，以建立在中止鼻內艾司氯胺酮治療之 前的基線。為了更好地評估鼻內藥物的潛在戒斷症狀，建議在追蹤期的至少前2週持續口服抗憂鬱劑藥物，除非經判定為臨床不適當。
PWC-20是一個20項的簡單且正確方法，評估在停止研究藥物後發展停藥症狀的可能性。PWC-20是可靠且敏感的用於評估停藥症狀的工具。停藥症狀發生得早且消失得相當快速，取決於減量速度、每日用藥劑量、及藥物排除半衰期。
BPIC-SS
BPIC-SS係對象報告結果測量，其係經開發以識別適合參加評估膀胱疼痛症候群新治療臨床研究的膀胱疼痛症候群/間質性膀胱炎族群。
BPIC-SS係用於監測對象的膀胱炎、膀胱疼痛、及間質性膀胱炎潛在症狀。BPIC-SS包括8個問題，回想期為過去7天，且評估由BPS對象識別的關鍵症狀，包括膀胱疼痛及/或壓力及排尿頻率的症狀概念。對象使用5點量表回答項目(基於頻率的問題，0=從未、1=很少、2=有時、3=大多數時間、4=總是，而關於與症狀有關的困擾的項目，0=完全不會、1=一點、2=有些、3=中度、及4=極大程度)。問題8使用0至10的數字評分量表，記錄過去7天最嚴重的膀胱疼痛。加總對象選擇的反應選項旁的數字以計算總分。量表可能的分數範圍為0至38。總分19或更高表示良好敏感度/特異性且被視為區別具有顯著膀胱症狀或膀胱炎者的相關門檻。
如果遺漏任何項目都無法計算總分。
在目前的研究中，如果對象具有BPIC-SS量表分數>18且基於尿分析及顯微鏡檢查並無泌尿道感染證據，則將他或她轉介給專科醫師進行進一步評估。因此如果BPIC-SS分數>18，除了尿分析之外，在適用研究日獲得尿液培養。
認知測試：電腦化認知測試組及HVLT-R
電腦化認知測試組提供多個認知領域的評估，包括注意力、視覺學習及記憶、及執行功能。測試使用文化中性刺激，使其能夠在多種語言/多文化環境中使用。電腦化測試組包括：簡單及選擇反應時間測試；評分回答速度(以10為底的對數轉換正確回答的反應時間的平均)
視覺情節記憶；使用反正弦轉換正確回答的比例評分視覺回想測試
工作記憶(n back)；評分正確回答速度(以10為底的對數轉換正確回答的反應時間的平均)
執行功能；迷宮/定序測試，評分錯誤總數
所有測量已利用傳統神經心理測試驗證，且對各種藥物(包括酒精及苯并二氮呯)在認知表現上的效應具敏感性。完成認知測試組需要大約25分鐘。
HVLT-R言語學習及記憶測量是一種12項的字詞清單回想測試。測試包括3個學習試驗、一個24個字詞辨識清單(包括12個目標及12個陪襯字詞)、及一個延遲回想(20分鐘)試驗。由電腦輔助進行；說明及字詞清單出現在螢幕上。測試人員記錄每個正確地回想的字詞，學習、短期、及延遲回想的分數則經由測試軟體產生。HVLT-R是經過良好驗證且廣泛使用的言語情節記憶測量。
依照下列順序投予測試：HVLT-R、電腦化認知測試組、及HVLT-R延遲。
UPSIT及嗅覺臨限測試
為了評估任何潛在的治療引發之嗅覺效應，在研究期間指明的時間點之前及指明的時間點，使用經驗證的標準化嗅覺測試定性及定量評估嗅覺功能。投予了2項測試：UPSIT評估對象識別氣味的能力。這個標準化測試是世界上最廣泛使用的嗅覺測試，它衍生自基本的心理測試測量理論，且著重於對象識別超過臨限水準之氣味分子的比較能力。UPSIT由4本 信封大小的小冊子組成，每本含有10種埋置於10至50μm聚合物微膠囊中的「刮開嗅聞」氣味分子，位於小冊子頁面底部的棕色長條。此工具的內部一致性及重測信度係數>0.90。許多研究顯示此測試及相關測試對於與多種病因相關的細微嗅覺功能變化具有敏感性，包括該些因為病毒、頭部外傷、及一些神經退化性疾病所致者。
嗅覺臨限測試使用強迫選擇單階梯臨限程序評估嗅覺臨限。此測試定量類玫瑰氣味分子苯基乙醇(PEA)的偵測臨限。使用此氣味分子是因為其不易刺激鼻內三叉神經。此測試對來自廣泛病症的嗅覺缺陷敏感。
這些測試以雙側投予(即，兩個鼻孔同時進行)。在篩選/前瞻觀察期期間進行測試以建立對象的基線敏感度。後續隨時間變化判定相較於此基線的變化程度。相較於基線的變化百分比作為各測試各對象的相依測量。
MINI
對象進行MINI(簡短結構化診斷性訪談)以證實MDD的診斷且判定是否有其他精神性病況存在。其具有大約15分鐘的投予時間。
MGH-ATRQ
MGH-ATRQ係用於判定MDD的治療抗性。MGH-ATRQ評估目前重度憂鬱發作所使用之所有抗憂鬱劑藥物的持續時間及劑量的適當性。此外，MGH-ATRQ以0%(完全沒有改善)至100%(完全改善)的量表評估改善程度。MGH-ATRQ係由臨床醫師協同對象填寫。
STOP-Bang問卷
STOP-Bang問卷是一種簡要、容易使用、經驗證、且敏感的阻塞性睡眠呼吸中止症(OSA)篩選工具。此問卷具有8個評估 阻塞性睡眠呼吸中止症之關鍵風險因子的項目：打鼾、疲倦、觀察到睡眠時呼吸中止、高血壓(high blood pressure)、身體質量指數(body mass index)、年齡(age)、頸圍(neck size)、及性(gender)。STOP-Bang問題不指定回想期。對象針對關於打鼾、疲倦、觀察到呼吸中止、及高血壓的問題(這些是STOP-BANG縮寫中的「STOP」項目)回答是或否；此費時大約1分鐘。
研究中心人員針對關於身體質量指數(超過35kg/m2？)、年齡(大於50歲？)、頸圍(男性大於17英吋[43cm]或女性大於16英吋[41cm]？)、及性別(男性？)的問題回答是或否。
加總回答是的數目來計算STOP-BANG總分，產生的分數範圍為0至8。STOP-Bang的分數
Figure 107146335-A0202-12-0123-153
5表示中度至嚴重的阻塞性睡眠呼吸中止症風險(呼吸中止-低淺呼吸指數>30)。
研究中心獨立資格評估
獨立的精神科醫師/精神病學家在篩選/前瞻觀察期以電話對所有對象執行研究中心獨立資格評估，以證實憂鬱症的診斷及研究資格。
IDS-C30
30項的IDS-C30是設計來評估憂鬱症狀的嚴重性。IDS評估由DSM-5所指定的所有標準症狀領域，以診斷重度憂鬱發作。這些評估可用於篩選憂鬱症，雖然它們主要是用來測量症狀的嚴重性。在評估之前的7天期間是經常用於評估症狀嚴重性的時段。IDS-C30的心理計量性質已在各種研究樣本中建立。
麻州總醫院女性生殖週期及荷爾蒙問卷(MGH-女性RLHQ)：模組I及月經週期追蹤
MGH-女性RLHQ模組I(生育能力、停經狀態、及月經週期)是一種目標在於將關於生殖荷爾蒙及狀態的相關資訊最低收 集標準化的簡短問卷。其係由臨床醫師填寫。此資訊可促進內源性及外源性生殖荷爾蒙對MDD治療療程影響的探察性分析，且可能影響對未來MDD婦女的照護。
月經週期追蹤(上次經期的開始日期)係於時間及事件時程所指明的研究門診中記錄。
PAQ
對象在篩選/前瞻觀察期期間對他們的口服抗憂鬱劑治療方案的依從性係使用PAQ評估。此為一個簡短、2項的對象報告結果測量，由德州大學西南醫學中心(University of Texas Southwestern Medical Center)開發，以評估對象在過去2週內有多常服用他/她的抗憂鬱劑治療方案以及他或她是否對他/她的抗憂鬱劑治療方案做出任何改變。加總問題1c至1f的回答選項來計算總分，0=依從且1或更高=不依從。
樣本收集及處理
將樣本收集的實際日期及時間記錄於eCRF或實驗室申請表中。如果血液樣本是經由留置導管收集，則每次收集血液樣本之前，自導管移除稍大於鎖的死區體積之適量(1mL)的漿液性血狀組織液(serosanguineous fluid)並丟棄。在血液樣本收集後，將導管用符合美國藥典(USP)的0.9%氯化鈉(或等效物)沖洗並注入等於鎖的死區體積之體積。
對象完成/退出 完成
如果對象在4週雙盲誘導期結束時完成MADRS評估(即第28天MADRS)，則他或她被視為完成研究的雙盲誘導期。在雙盲誘導期完成之前因任何原因提前中止研究治療的對象不被視為完 成研究的雙盲誘導期。進入追蹤期的對象如果在追蹤期的第24週完成MADRS評估，則他或她被視為完成此期研究。
退出研究
對象因為下列任一原因退出研究：
1.失去追蹤
2.撤回同意
3.違反計劃書程序(依個案判定)
4.解除盲性(雙盲誘導期)
5.缺乏療效
6.計劃主持人或試驗委託者認為(例如因為安全性或耐受性原因諸如不良事件)中止研究最有益於對象。
7.對象懷孕
8.研究因徒勞無益由試驗委託者終止
9.死亡
如果對象失去追蹤，研究中心人員應盡一切合理的努力以聯繫對象及判定中止/退出的原因。
當對象在研究完成之前退出，應記錄退出的原因。分配給退出對象的研究藥物不得分配給另一名對象。如果對象在雙盲誘導期結束前因為撤回同意以外的原因退出研究，則在中止日期的1週內進行提前退出門診，隨後進行追蹤期。
安全性分析
使用安全性分析集，分析雙盲誘導期的安全性資料。
不良事件
計劃主持人在eCRF中所使用的用於識別不良事件的原始報告用語使用MedDRA編碼。在雙盲誘導期期間開始的所有報告的不良事件(即TEAE、及自從基線後惡化的不良事件)皆包括於分析 中。對於每起不良事件，將經歷給定事件至少1次發生的對象百分比依治療組彙總。在追蹤期期間發生的不良事件分開彙總。
對特別關注的TEAE分開檢查。在SAP中列出了特別關注的AE。將死亡、因為不良事件中止治療、或經歷嚴重不良事件的對象分開彙總。
臨床實驗室測試
實驗室資料依實驗室測試類型彙總。將參考範圍及顯著異常結果(指明於統計分析計畫)用於實驗室資料彙總。計算每個實驗室分析物在基線及在研究各期各排定的時間點的敘述統計學。呈現相較於基線結果的變化。提供異常的頻率表列。提供實驗室結果在參考範圍外及顯著異常結果的對象清單。
ECG
對心血管變數的效應藉由敘述統計學及頻率表列評估。這些表格包括觀察值及相較於基線值的變化。
將心電圖資料依ECG參數彙總。計算觀察值在基線及在各排定的時間點相較於基線的變化之敘述統計學。製作異常的頻率表列。
所分析的ECG變數為心跳速率、PR間隔、QRS間隔、QT間隔、及使用下列校正方法的QTc間隔：根據Bazett公式校正的QT(QTcB)及QTcF。
將各排定時間點的QTc間隔及相較於雙盲基線的變化之敘述統計學彙總。將QTc間隔>450msec、>480msec、或>500msec的對象百分比，以及QTc間隔相較於基線增加<30msec、30至60msec、或>60msec的對象百分比彙總。
報告ECG波形相較於基線讀數發生變化的所有重要異常(例如，T波形態學的變化或發生U波)。
生命徵象
將各排定時間點的體溫、脈搏/心跳、呼吸速率、脈搏血氧飽和度、及血壓(收縮及舒張)(仰躺)值及相較於基線的變化之敘述統計學彙總。將具有超過臨床重要極限的值的對象百分比彙總。
鼻檢查
依治療組列出相較於基線鼻檢查發現的變化(包括上呼吸道/咽喉)。檢查提供基於對鼻孔、鼻黏膜、及咽喉目視檢查鼻紅斑、鼻漏、鼻炎、微血管/血管破裂及鼻出血的評分(不存在、輕微、中度、或嚴重)。依治療組呈現每次檢查評分相較於雙盲基線的變化的轉換表。
鼻症狀問卷
將每個排定的時間點之鼻症狀問卷的分數依治療組敘述地彙總。
C-SSRS
基於C-SSRS的自殺相關想法及行為依治療組的發生率及轉換表彙總。定義自殺意念及自殺行為的分開終點並依治療組敘述地彙總。遺漏分數無法歸因。
CADSS、BPRS+、及MOAA/S
將各排定時間點的每個分數及相較於給藥前的變化之敘述統計學彙總。
出院就緒性臨床整體評估、PWC-20、BPIC-SS、UPSIT、及嗅覺臨限測試
將各排定時間點的每個分數及相較於基線的變化及/或變化百分比之敘述統計學彙總。
認知測試
將各排定時間點的認知領域分數及相較於基線的變化之敘述統計學彙總。
不良事件定義及分類
不良事件係在臨床研究中經投予藥物(研究性或非研究性)產品之對象的任何不良醫學事件。不良事件不一定與治療有因果關係。因此不良事件可為時間上與使用藥物(研究性或非研究性)產品相關之任何有害且非預期的徵候(包括異常發現)、症狀、或疾病，無論是否與該藥物(研究性或非研究性)產品有關(按照國際醫藥法規協和會[ICH]的定義)。這包括任何相較於基線病況為新開始或嚴重性或頻率加重的事件、或診斷程序的異常結果，包括實驗室測試異常。
基於ICH及EU的人用藥品藥物警戒指南，嚴重不良事件係指下列在任何劑量下的任何不良醫學事件：
‧導致死亡
‧危及生命(例如，對象在事件發生時有死亡風險。「危及生命」並不是指如果更為嚴重，假設可能造成死亡的事件。)
‧需要住院或延長目前的住院
‧導致持續或顯著失能/無能力
‧先天異常/先天缺陷
‧疑似經由藥品傳播任何傳染原
‧具醫學重要性*
*應進行醫學及科學判斷，以決定快速報告是否也適用於其他狀況，諸如可能不是立即危及生命或導致死亡或住院，但可能 危害對象或可能需要介入以預防上述定義列出的其他結果中之一者的重要醫學事件。這些通常應被視為嚴重。
如果發生嚴重非預期不良事件且有證據暗示研究藥物與該事件(例如，急性過敏(anaphylaxis)死亡)之間有因果關係，則將該事件報告為疑似嚴重非預期不良反應，即使其為研究終點之組分(例如，所有原因死亡率)亦然。
如果不良事件的本質或嚴重性與適用產品的參考安全性資訊不一致，則該不良事件被視為未列出。關於艾司氯胺酮，不良事件的預期性係由其是否列出於計劃主持人手冊的參考安全性資訊章節中判定。
關於度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、及文拉法辛XR，不良事件的預期性係由其是否列出於SmPC或US處方資訊中判定。
不良事件的歸因依照以下列出之歸因定義如果為可能(possible)、很可能(probable)、或極有可能(very likely)，則該不良事件被視為與藥物的使用相關。
無關：與使用藥物無關之不良事件。
存疑：替代解釋(例如(多種)併用藥物、(多種)伴發疾病)更為可能，或時間關係暗示因果關係不太可能之不良事件。
可能：可能因使用藥物所致之不良事件。替代解釋(例如(多種)併用藥物、(多種)伴發疾病)未有定論。時間關係是合理的；因此，無法排除因果關係。
很可能：可能因使用藥物所致之不良事件。時間關係具有暗示性(例如，經停用藥物證實)。替代解釋(例如(多種)併用藥物、(多種)伴發疾病)較不可能。
極有可能：被列出為可能的不良反應且無法用替代解釋(例如(多種)併用藥物、(多種)伴發疾病)合理解釋的不良事件。時間關係非常具有暗示性(例如，經停用藥物及重新用藥證實)。
使用下列常規類別敘述用語評估嚴重性等級： 輕微：察覺到可輕易耐受、造成極小不適且不干擾日常活動的症狀。
中度：有足夠的不適存在，造成對正常活動的干擾。
嚴重：極度痛苦，造成顯著的功能障礙或無能力。防止正常的日常活動。
計劃主持人使用臨床判斷評估非由對象直接經歷之事件的嚴重性(例如，實驗室異常)。
特殊報告狀況
可能需要快速報告及/或安全性評估之受到關注的試驗委託者研究藥物安全性事件包括但不限於：試驗委託者研究藥物過量(overdose)
疑似濫用/不當使用試驗委託者研究藥物
無意或意外暴露於試驗委託者研究藥物
涉及試驗委託者產品的藥物錯誤(無論有無個體/病患暴露於試驗委託者研究藥物，例如名稱混淆)
將特殊報告狀況記錄於eCRF中。符合嚴重不良事件標準的任何特殊報告狀況記錄在eCRF的嚴重不良事件頁面。
程序：所有不良事件
所有不良事件及特殊報告狀況(不論嚴重或不嚴重)的報告，係從獲得已簽署姓名及日期的ICF之時開始，直到完成對象最後一次研究相關程序(可包括安全性追蹤聯繫)為止。使用嚴重不良事件表報告嚴重不良事件(包括在最後一劑研究藥物後的30天內向計劃主持人自發性報告的嚴重不良事件)。試驗委託者評估任何由計劃主持人在計劃書指明的時段以外自發性報告的安全性資訊。
所有符合嚴重不良事件定義的事件皆報告為嚴重不良事件，無論是否為計劃書指定評估。記錄及報告預期事件。
所有不良事件(無論嚴重性(seriousness)、嚴重程度(severity)、或與研究藥物之假設關係為何)皆使用醫學用語記錄於原始文件及eCRF中。當徵候及症狀係因常見病因所致時，盡量給出診斷(例如，咳嗽、流鼻水、打噴嚏、咽喉痛、及鼻塞(head congestion)應報告為「上呼吸道感染」)。計劃主持人將他們對不良事件與研究療法的關係之意見記錄於eCRF中。所有處理不良事件所需的措施皆記錄於原始文件中並報告。
試驗委託者負責向主管機關適當報告不良事件。
所有有門診期的研究(包括開放標籤研究)，提供「皮夾(研究)卡」給對象，並指示其在研究期間隨身攜帶有下列資訊的該卡：
‧研究編號
‧對象參與臨床研究的聲明(以(多種)當地語言撰寫)
‧計劃主持人姓名及24小時連絡電話
‧當地試驗委託者名稱及24小時連絡電話(專供醫療人員撥打)
‧研究中心編號
‧對象編號
‧緊急解除盲性所需的任何其他資訊
嚴重不良事件
研究期間發生的所有嚴重不良事件，應由研究中心人員在知悉事件的24小時內，向適當的試驗委託者聯絡人報告。
追蹤所有在研究結束時未解決、或在對象中止參與研究時未解決的嚴重不良事件，直到發生下列任一項：
‧事件已解決
‧事件已穩定
‧事件已恢復到基線(如有基線值/狀態)
‧事件可歸因於研究藥物以外的藥劑或與研究進行無關的因子
‧已不可能獲得任何額外資訊(對象或健康照護者拒絕提供額外資訊、在盡到盡責的追蹤努力後失去追蹤)
疑似由藥品傳播傳染原報告為嚴重不良事件。任何在對象參與研究期間所發生的需要住院的事件(或延長住院)報告為嚴重不良事件，除了因下列住院以外：
‧非旨在治療急性疾病或不良事件的住院(例如，社會因素諸如待安置於長照機構)
‧進入研究前已計畫好的手術或程序(必須記錄於eCRF中)。簽署ICF之前已計畫好且其中導致計畫住院的潛在病況沒有惡化的住院不被視為嚴重不良事件。任何導致原始計畫住院延長的不良事件應報告為新的嚴重不良事件。
為了方便起見，計劃主持人可以選擇讓對象在治療期的持續期間住院。
造成研究對象死亡的原因，無論是否預期事件或事件是否與研究藥物相關，皆被視為嚴重不良事件。
懷孕
所有初始懷孕報告應由研究中心人員在他們知悉事件的24小時以內，使用適當懷孕通知表格向試驗委託者報告。異常懷孕結果(例如，自然流產、死產、及先天異常)被視為嚴重不良事件且應使用嚴重不良事件表格報告。在研究期間懷孕的任何對象應立即退出研究並中止進一步研究治療。
由於研究藥物對精子的效應未知，參與研究的男性對象之伴侶的懷孕應由研究中心人員在他們知悉事件的24小時以內，使用適當懷孕通知表格報告。
懷孕結果及任何嬰兒出生後後遺症的追蹤資訊是必要的。
所有不良事件摘要
在雙盲期期間所有治療引發不良事件(TEAE)的整體摘要呈現於表18。整體而言，84.3%的艾司氯胺酮+口服AD組對象及60.6%的活性對照組對象在雙盲期期間經歷至少一起TEAE。
Figure 107146335-A0202-12-0133-488
圖6顯示在基線及終點報告以EQ-5D-%L個別面向判定之問題的對象百分比。
下表19依安全性分析集的治療組彙總在雙盲期期間發生之治療引發之不良事件(任一治療組>5%的對象)。在雙盲期期間，艾司氯胺酮+口服AD組最常見(>20%)的TEAE係噁心(26.1%)、眩暈(vertigo)(26.1%)、味覺障礙(24.3%)、及暈眩(dizziness)(20.9%)。活性對照組最常見的TEAE係頭痛(17.4%)。
Figure 107146335-A0202-12-0134-489
導致研究藥物停用的不良事件
有9名對象(8名對象為艾司氯胺酮+口服AD組及1名對象為活性對照組)因為治療引發之不良事件中止雙盲誘導期之鼻內研究藥物(表20)。有4名艾司氯胺酮+口服AD組的對象因為治療引發之不良事件中止雙盲誘導期之口服抗憂鬱劑研究藥物(表21)。三名艾司氯胺酮+口服AD組的對象因為鼻內及口服AD兩種藥物中止雙盲期。(彙總於表20及21中)。
Figure 107146335-A0202-12-0135-490
Figure 107146335-A0202-12-0136-491
嚴重不良事件
兩名對象在雙盲期期間經歷嚴重的治療引發不良事件。一名活性對照組的對象經歷姿勢性眩暈，該事件被視為與鼻內安慰劑及口服AD兩者有存疑關係。一名艾司氯胺酮+口服AD組的對象因為摩托車事故經歷多重損傷(且後續在正式資料庫上鎖後死亡)。該事件被視為與艾司氯胺酮無關且與口服AD有存疑關係。
一名艾司氯胺酮+口服AD組的對象在追蹤期期間最後一次鼻內投予艾司氯胺酮後83天經歷大腦出血。此被視為與艾司氯胺酮有存疑關係且與口服AD無關。
血壓
艾司氯胺酮組的暫時性血壓上升在給藥後大約40分鐘達到顛峰，且在90分鐘恢復正常範圍。艾司氯胺酮+口服AD組的收縮BP最大平均上升(包括所有給藥日)為11.6，且活性對照組為5.0。艾司氯胺酮組的舒張BP最大平均上升(包括所有給藥日)為8.1，且活性對照組為4.5。圖7及8呈現雙盲期各治療組隨時間所測量之血壓平均值。
臨床醫師評估之解離症狀量表(CADSS)
臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)係於每次劑量開始之前、給藥後40分鐘、及1.5小時測量。CADSS係用於評估治療引發之解離症狀及感知變化，且總分在0至92之範圍內，分數越高表示病況越嚴重。由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀在劑量開始後不久開始且在給藥後1.5小時消失(如圖9所示)。
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)係用於測量治療引發的鎮靜，其與美國麻醉師協會(ASA)連續區所定義的鎮靜程度相關。MOAA/S分數在0(對疼痛刺激無反應；對應ASA的全身麻醉連續區)至5(對正常語調說出的名字有清楚反應[清醒]；對應ASA的極小鎮靜連續區)之範圍內。由MOAA/S測量之鎮靜暗示鎮靜在給藥後1.5小時消失(如圖10所示)。
藥物動力學
在時間及事件時程指明的時間點收集大約2mL的靜脈血液樣本，用於測量艾司氯胺酮、降艾司氯胺酮、及其他代謝物(如有需要)的血漿濃度。記錄PK採血的確切日期及時間。
由試驗委託者或在試驗委託者的監督下使用經驗證、特異性、非掌性、且敏感的液相層析-串聯式質譜(LC-MS/MS)方法分析血漿樣本，以判定艾司氯胺酮(及如有需要，降艾司氯胺酮)的濃度。如有需要，使用合格的研究方法分析一些血漿樣本，以記錄其他分析物(例如循環代謝物或苯甲地那銨)的存在。此外，可儲存血漿PK樣本以供將來分析代謝物輪廓。
藥物動力學參數
使用族群PK模型構建分析艾司氯胺酮(及如有需要，降艾司氯胺酮)的血漿濃度-時間資料。基本PK參數的典型族群值(例如，艾司氯胺酮廓清分布體積)係與個體間變異性一起估計。探索對象人口統計學、實驗室參數值、及其他共變數對艾司氯胺酮PK的效應。
藥物動力學/藥效動力學評估
評估MADRS總分(及可能選擇不良事件作為額外PD參數)與艾司氯胺酮PK指標之間的關係。如果圖解分析中有任何視覺趨勢，則採用合適模型以描述暴露效應關係。
生物標記、藥物遺傳學(DNA)、及表現(RNA)評估
在研究期間，在時間及事件時程指定的時間點收集血液以評估生物標記。生物標記血液樣本係於給藥前收集。較佳的是對象在樣本收集日遵守低脂飲食。
在血液中，探討有關(但不限於)免疫系統活性、下視丘-腦下垂體-腎上腺(HPA)軸活化、神經滋養因子、及代謝因子之生物標記(蛋白質、代謝物、及核糖核酸[RNA])。基於科學資訊或技術創新新增或刪除生物標記，前提條件是不增加收集血液的總體積。
在時間及事件時程指定的時間點收集DNA分析的血液樣本，以評估與憂鬱症有關之途徑(例如，HPA軸、發炎、生長因子、單胺轉運蛋白、離子通道、及晝夜節律)中之基因的遺傳及表觀遺傳變異。基因分型僅在篩選樣本進行；藥物遺傳學及表觀遺傳評估可在任何/所有收集樣本執行。
DNA樣本用於與艾司氯胺酮、口服抗憂鬱劑、TRD、或MDD有關的研究。它們亦可用於開發與艾司氯胺酮、口服抗憂鬱劑、TRD、或MDD有關的測試/測定。藥物遺傳學研究係由與艾司氯胺酮、口服抗憂鬱劑、TRD、或MDD臨床終點相關的1或多個候選基因分析或整個基因體之遺傳標誌分析(如適當)所組成。
醫療資源使用情況
在研究的追蹤期期間收集與醫療接觸相關的醫療資源使用情況資料。排除計劃書強制規定的程序、測試、及接觸。所收集的資料可用於進行探察性經濟分析且包括：(a)醫療照護接觸的數量及持續時間，包括手術、及其他選定程序(住院及門診)、(b)住院持續時間(總天數停留時間，包括不同病房；例如加護病房的持續時間)、(c)診斷及治療測試及程序的數量及特性、及/或(d)門診醫療接觸及治療(包括醫師門診或急診、測試及程序、及藥物)。
藥物動力學分析
列出所有對象的血漿艾司氯胺酮(及如有需要，降艾司氯胺酮)濃度。使用族群PK模型構建分析艾司氯胺酮(及如有需要，降艾司氯胺酮)的血漿濃度-時間資料。資料可與其他選定研究的資料結合，以支持有關的結構模型。基本PK參數的典型族群值係與個體間變異性一起估計。探索對象人口統計學、實驗室參數值、及其他共變數對艾司氯胺酮PK的效應。
藥物動力學/藥效動力學分析
評估MADRS總分(及可能選擇不良事件作為額外PD參數)與艾司氯胺酮PK指標之間的關係。如果圖解分析中有任何視覺趨勢，則採用合適模型以描述暴露效應關係。
生物標記及藥物遺傳學分析
彙總基線生物標記值及從基線生物標記值到時間及事件時程所指明的時間點的變化。探察性分析可包括治療組之間的生物標記測量的比較，以及基線及相較於基線生物標記值的變化在療效及其他測量的相關性。額外探察性分析亦可包括基線及相較於基線生物標記測量的變化與臨床反應、維持/穩定反應、復發、及無反應的關係。
藥物遺傳學分析亦可包括與治療反應、維持/穩定反應、復發、無反應、及MDD/TRD相關的候選基因分析或全基因體相關分析。表現分析可包括測試已知信使RNA/微小RNA(mRNA/miRNA)轉錄物或全轉錄體分析與抗憂鬱劑治療反應及MDD/TRD的關係。
用於分析的統計方法
下文概述了用於分析療效及安全性資料的統計方法的一般描述。在雙盲誘導期結束時，將資料庫上鎖以進行此期的分析及報告。僅將對象的治療分配顯露給試驗委託者的研究人員。對計劃主持人及研究中心人員加盲治療分配，直到所有對象完成追蹤期的研究參與。
主要療效及安全性分析集如下：全分析集：所有在雙盲誘導期接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑的隨機分組對象。
安全性分析集：所有在雙盲誘導期接受至少1劑鼻內研究藥物或1劑口服抗憂鬱劑的隨機分組對象。
本研究計畫的最大樣本大小計算，是假設艾司氯胺酮與活性對照之間的雙盲誘導期治療差異為MADRS總分6.5分，標準偏差為12，單邊顯著水準為0.0125，且退出率為25%。需要將最多約98名對象隨機分組至各治療組以達成90%檢定力，使用無期間分析的固定設計。在此計算中使用的治療差異及標準偏差係基於ESKETINTRD2003研究A小組的結果及臨床判斷。
重新估計樣本大小或因徒勞無益停止的期間分析
在隨機分組66名研究對象(每個治療組大約33名對象)之後4週執行一個未加盲的期間分析。預估在當時大約50名全分析集的對象完成研究的雙盲誘導期(每個治療組大約25名對象)。監測退出率以確保期間分析包括足夠的對象數量。期間分析的目的是為 了重新估計樣本大小或因為徒勞無益而停止研究。可調整樣本大小以達成所欲的檢定力，同時維持控制整體第一型錯誤。本研究計畫的最大樣本大小為每個治療組98人。
開發嚴格的期間統計分析計劃(SAP)及章程，詳述基於期間資料的樣本大小重新估計演算法及如何進行分析。IDMC執行期間分析，且基於期間SAP所定義之規則，做出任何樣本大小調整建議。任何樣本大小的變化由IDMC(或統計支持團體的統計學家)向IWRS供應商溝通，以確保適當的對象數量收案於研究。進行臨床研究之研究中心的艾司氯胺酮團隊成員或職員無人獲知期間分析的結果及對樣本大小做出的任何調整。
施行程序以確保期間分析的結果不會影響研究、計劃主持人、或對象的行為。
療效分析
療效分析係對全分析集執行，其包括所有在雙盲誘導期接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑藥物的隨機分組的對象。
主要療效變數(MADRS總分在雙盲誘導期第4週相較於基線的變化)使用MMRM分析。模型包括基線MADRS總分作為共變數，且治療、國家、抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)、天數、及天數乘治療交互作用為固定效應，及隨機的對象效應。使用適當對比，執行艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑組與口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑之比較。
就EU申請文件而言，主要療效分析係基於使用最後觀察值推估(LOCF)資料之共變數分析(ANCOVA)模型。該模型包括治療、國家、及口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)為因子及基線MADRS總分為共變數。使用適當對比，執行艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑組與鼻內安慰劑加上口服抗憂鬱劑之比較。
在主管機關接受PHQ-9作為關鍵次要終點的前提下，3個關鍵次要療效終點中的第一個：PHQ-9總分在雙盲誘導期第4週相較於基線的變化，使用上述用於MADRS總分之相同模型分析。
就第二個關鍵次要療效終點的分析而言，使用調整國家及抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)之Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢定，比較艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑組與口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑組到第2天開始顯示臨床反應且維持於雙盲誘導期的持續期間之對象比例。臨床反應係定義為到第2天(即，使用第一劑雙盲鼻內藥物後一天)MADRS總分改善
Figure 107146335-A0202-12-0142-154
50%且持續到雙盲期結束。在雙盲誘導期結束之前中止研究的對象不被視為維持臨床反應。
第三個關鍵次要療效終點(SDS總分在雙盲誘導期第4週相較於基線的變化)使用ANCOVA分析。該模型包括治療、國家、及口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)為因子及基線SDS總分為共變數。使用適當對比，執行各鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑組與口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑之比較。將問題H1至H3的答覆分開彙總。
採用連續守門(固定序列)方式，調整多重性且強烈控制主要終點及3個關鍵次要療效終點(PHQ-9總分變化、開始臨床反應、及SDS總分變化)的第一型錯誤。
彙總每次門診的反應及緩解率。
GAD-7總分相較於基線的變化及CGI-S分數在雙盲誘導期結束時相較於基線的變化等級，係使用基於LOCF資料的ANCOVA模型分析，以國家及抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)為因子，及各別基線分數(CGI-S為未分級分數)為共變數。
彙總不同時間的EQ-5D-5L資料的面向分數、健康狀態指數、及整體健康狀態分數。
此外，彙總雙盲誘導期所有門診之所有療效終點的分數。提供摘要以顯示相關子群(例如，抗憂鬱劑類別SNRI及SSRI)間效應的一致性。
美國亞族群分析-臨床療效及安全性
在整體分析中，ESK+AD在主要療效終點方面顯示統計顯著且臨床上有意義地優於AD+PBO(主要療效終點即MADRS總分相較於基線的變化(Montgomery,British Journal of Psychiatry.1979；134：382-389))。在此分析中，這些治療組的療效及安全性僅在美國患者中分析，並評估美國族群與整體研究族群之間的療效及安全性差異。
A.結果
就臨床醫師評分的評估而言，MADRS係於基線；及第2(給藥後約24小時)、8、15、22、及28天投予。類似地，臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)量表(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976：218-222)係於基線；第4、8、11、15、22天；及4週雙盲終點投予。
就患者評分的評估而言，9項患者健康問卷-9(PHQ-9)(Spitzer,JAMA.1999；282(18)：1737-1744)及Sheehan失能量表(SDS)(Sheehan DV.The Anxiety Disease.A Leading Psychiatrist Offers New Hope for Victims of Severe Anxiety.New York,NY：Charles Scribner & Sons；1983)係於基線、第15天及第28天投予。
B.患者人口統計學/疾病特徵
納入標準包括年齡18至64歲(含)的成年人、經迷你國際神經精神性訪談證實符合DSM-5的MDD診斷標準，且臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項總分
Figure 107146335-A0202-12-0143-155
34(中度至嚴重憂鬱症)
在篩選期結束時，患者必須具有TRD且無反應，定義為MADRS總分從第1週至第4週改善
Figure 107146335-A0202-12-0143-156
25%且第2週及第4週的MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0143-157
28。
在91名美國患者中，46人接受ESK+AD，44人接受AD+PBO，及一人無給藥。2個治療組之間的基線患者人口統計學及疾病特徵大致上類似。見表22。整體平均年齡為44.1歲，且大約三分之二(61.1%)的患者為女性，且大部分(83.3%)患者為高加索人。MDD平均診斷年齡為27.5歲，表示平均來說有>15年的憂鬱症病史。基線MADRS、CGI-S及PHQ-9分數與TRD族群一致。
Figure 107146335-A0202-12-0144-492
C.功效
療效藉由測量MADRS總分、SDS分數、PHQ-9分數及CGI-S分數判定。就MADRS總分、SDS分數、及PHQ-9分數而言，治療效應檢定係基於重複測量混合模型(MMRM)，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(ESK+AD、AD+PBO)、天數、口服抗憂鬱劑類別(血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑[SNRI]或選擇性血清素再吸收抑制劑[SSRI])、治療乘天數為固定效應模型項目，且以基線值為共變數。就CGI-S分數而言，治療效應檢定係基於最後觀察值推估(LOCF)之共變數分析(ANCOVA)模型，以相較於基線的變化等級作為反應變數，以治療(ESK+AD、AD+PBO)及口服抗憂鬱劑類別(SNRI或SSRI)為因子，及基線值(未分級)為共變數。就每次分析而言，負差異有利於艾司氯胺酮鼻噴霧加上新的口服AD。
結果說明兩個治療組在4週雙盲誘導期之MADS總分的最小平方(LS)平均變化皆降低。見圖11。
治療效應在給藥後約24小時(第2天)及第28天有利ESK+AD組，且差異在第28天達到統計顯著性。見表23。LS平均差異(SE)在給藥後約24小時(第2天)為-1.6(2.15；P=0.225)且在第28天為-5.5(2.58；P=0.017)。
Figure 107146335-A0202-12-0145-493
Figure 107146335-A0202-12-0146-494
在第4天，觀察到2個治療組之間藉由CGI-S測量之憂鬱症嚴重性改善有統計顯著差異(P=0.015)。在初始給藥後4週，差異接近顯著性(P=0.070)。見表24。
Figure 107146335-A0202-12-0146-495
兩個治療組之患者評分的憂鬱症嚴重性皆降低，但ESK+AD組在第28天的降低量值較大。見圖12。ESK+AD組在基線時的平均PHQ-9分數為20.2，且AD+PBO組為20.9。在第28天，平均PHQ-9總分分別為8.0及11.7。PHQ-9的LS平均差異(SE)為-3.1(1.52；P=0.024)。
兩個治療組之功能障礙皆降低，但ESK+AD組在第28天的改善量值較大。見圖13。ESK+AD組的基線平均SDS分數為23.4，且AD+PBO組為24.1。在第28天，平均衍生SDS總分分別為9.7及16.7。SDS總分的LS平均差異(SE)為-5.2(2.13；P=0.009)。
D.安全性
安全性係經由治療引發之不良事件(TEAE)、嚴重AE、生命徵象、簡明精神病評分量表(BPRS)評估之精神病症狀、臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)測量之解離、及出院就緒性評估。
整體而言，91.3%的ESK+AD組患者及77.3%的AD+PBO組患者觀察到TEAE。見表25A。沒有死亡。一名ESK+AD組的患者在追蹤期期間經歷SAE(在第98天大腦出血)。四名患者停用鼻噴霧藥物(n=3 ESK；n=1 PBO)；沒有患者停用新的口服AD。
最常見的TEAE(任一治療組
Figure 107146335-A0202-12-0147-158
5%)顯示於表4。美國患者與整體研究族群之間的TEAE發生率類似。在研究期間觀察到的AE大部分是輕微至中度嚴重性，且本質為短暫的。
如在整體族群中觀察到的，CADSS總分測量的當前狀態解離症狀及短暫感知效應在出院之前的給藥後觀察期期間自發性消失(給藥後60至90分鐘內)。各治療組中大多數(>90%)患者在給藥後1.5小時就緒可以出院。整體族群的生命徵象與BPRS發現一致。
Figure 107146335-A0202-12-0147-496
Figure 107146335-A0202-12-0148-497
E.摘要
這些結果顯示，ESK+AD提供快速開始且持續4週的效應，且大致上在美國TRD患者中耐受良好。這些觀察與整體研究族群的觀察一致，表示美國族群在療效方面無顯著差異。在STAR-D第3級(即第1級或第2級治療無緩解的MDD患者)中，在約6週時間達到主要結果(17項Hamilton憂鬱症評分量表分數
Figure 107146335-A0202-12-0148-159
7)發生於8至12%的患者。見Rush,CNS Drugs.2009；23(8)：627-647。相比之下， ESK+AD在初始給藥後4週導致MADRS總分的LS平均變化、患者評分之憂鬱症嚴重性、及功能障礙的改善。
此外，臨床醫師評分之憂鬱症嚴重性在ESK+AD給藥後24小時觀察到統計顯著改善。在ESK+AD及AD+PBO治療組注意到臨床醫師及患者評分之療效測量的改善。
在美國TRD患者中，ESK+AD相較於AD+PBO(活性對照)提供臨床上有意義、有統計顯著性、且快速減少憂鬱症狀的證據。在一些患者中，早在給藥後24小時即觀察到臨床醫師評分之憂鬱症嚴重性的顯著改善。在初始給藥後4週觀察到MADRS總分的LS平均變化、患者評分之憂鬱症嚴重性、及功能障礙的改善。
整體而言，美國患者的安全性及反應/緩解結果與整體族群的結果類似。
美國亞族群最終分析-反應、緩解、及安全性
如上所討論之整體分析中，ESK+AD在主要療效終點方面(即MADRS總分相較於基線的變化)顯示統計顯著且臨床上有意義地優於AD+PBO。見以上引述之Montgomery。在此分析中，這些治療組的反應、緩解、及安全性僅在美國患者中分析，並評估美國族群與整體研究族群之間的療效及安全性差異。
A.結果
就臨床醫師評分的評估而言，MADRS係於基線；及第2(給藥後約24小時)、8、15、22、及28天投予。類似地，臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)量表(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976：218-222)係於基線；第4、8、11、15、22天；及4週雙盲終點投予。
就患者評分的評估而言，9項患者健康問卷-9(PHQ-9)(Spitzer,JAMA.1999；282(18)：1737-1744)及Sheehan失能量表(SDS) (Sheehan DV.The Anxiety Disease.A Leading Psychiatrist Offers New Hope for Victims of Severe Anxiety.New York,NY：Charles Scribner & Sons；1983)係於基線、第15天及第28天投予。
B.患者人口統計學/疾病特徵
納入標準包括年齡18至64歲(含)的成年人、經迷你國際神經精神性訪談證實符合DSM-5的MDD診斷標準，且臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項總分
Figure 107146335-A0202-12-0150-160
34(中度至嚴重憂鬱症)。
在篩選期結束時，患者必須具有TRD且無反應，定義為MADRS總分從第1週至第4週改善
Figure 107146335-A0202-12-0150-161
25%且第2週及第4週的MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0150-162
28。
在91名美國患者中，46人接受ESK+AD，44人接受AD+PBO，及一人無給藥。2個治療組之間的基線患者人口統計學及疾病特徵大致上類似。見表22。整體平均年齡為44.1歲，且大約三分之二(61.1%)的患者為女性，且大部分(83.3%)患者為高加索人。MDD平均診斷年齡為27.5歲，表示平均來說有>15年的憂鬱症病史。基線MADRS、CGI-S及PHQ-9分數與TRD族群一致。
C.功效
療效藉由測量反應、緩解及臨床醫師評分之症狀嚴重性的變化評估。MADRS基線分數有
Figure 107146335-A0202-12-0150-163
50%降低的患者被視為有反應。臨床醫師評分之MADRS分數
Figure 107146335-A0202-12-0150-164
12且患者評分之PHQ-9分數<5的患者被分類為「緩解中」。最後，如果CGI-S有
Figure 107146335-A0202-12-0150-165
1分降低且CGI-S有
Figure 107146335-A0202-12-0150-166
2分降低，患者被視為在臨床醫師評分之症狀嚴重性上具有變化。
給藥後大約24小時(第2天)，ESK+AD的11/43名(25.6%)患者及AD+PBO的9/40名(22.5%)患者達成反應。第28天的反應為ESK+AD的26/40名(65.0%)患者相較於AD+PBO組的15/38名(39.5%)患者。見圖14。類似地，給藥後大約24小時(第2 天)，ESK+PBO組的6/43名(14.0%)患者及AD+PBO組的4/40名(10.0%)患者達成臨床醫師評分之緩解。
第28天的臨床醫師評分之緩解率為ESK+AD組的18/40名(45.0%)患者及AD+PBO組的9/38名(23.7%)患者。見圖15。
第15天及第28天的PHQ-9嚴重性類別頻率分布如圖16所示。在第15天時，緩解(即分數<5)患者的百分比在ESK+AD組為11.4%且在AD+PBO組為19.5%。在初始給藥後4週，緩解(即分數<5)患者的百分比在ESK+AD組為23.8%且在AD+PBO組為18.4%。另外，在初始給藥後4週時，嚴重憂鬱症(即分數20至27)患者的百分比在AD+PBO組(26.3%)比起在ESK+AD組(2.4%)高出10倍以上。
另外，在第4天，在ESK+AD組觀察到CGI-S
Figure 107146335-A0202-12-0151-167
1分降低的患者幾乎是在PBO+AD組的兩倍(47.6相較於26.3%)；在第28天，百分比分別為77.5及63.9%。見圖17。在第4天，CGI-S
Figure 107146335-A0202-12-0151-168
2分降低的患者百分比在ESK+AD組幾乎2倍高於PBO+AD組(14.3相較於7.9%)；在第28天，百分比分別為52.5相較於44.4%。
D.安全性
安全性係經由治療引發之不良事件(TEAE)、嚴重AE、生命徵象、簡明精神病評分量表(BPRS)評估之精神病症狀、臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)測量之解離、及出院就緒性評估。見表25B，其顯示基於整體臨床狀態(包括鎮靜、感知變化、血壓、及其他不良事件)評估之出院就緒性的臨床整體評估。
Figure 107146335-A0202-12-0152-498
整體而言，91.3%的ESK+AD組患者及77.3%的AD+PBO組患者觀察到TEAE。見表23。沒有死亡。一名ESK+AD組的患者在追蹤期期間經歷SAE(在第98天大腦出血)。四名患者停用鼻噴霧藥物(n=3 ESK；n=1 PBO)，沒有患者停用新的口服AD。
最常見的TEAE(任一治療組
Figure 107146335-A0202-12-0152-169
5%)顯示於表23。美國患者與整體研究族群之間的TEAE發生率類似。在研究期間觀察到的AE大部分是輕微至中度嚴重性，且本質為短暫的。
如在整體族群中觀察到的，CADSS總分測量的當前狀態解離症狀及短暫感知效應在出院之前的給藥後觀察期期間自發性消失(給藥後60至90分鐘內)。各治療組中大多數(>90%)患者在給藥後1.5小時就緒可以出院。整體族群的生命徵象與BPRS發現一致。
E.結論
這些結果顯示，ESK+AD相較於AD+PBO提供快速開始且持續4週的效應，且大致上在美國TRD患者中耐受良好。這些結果亦顯示，ESK+AD顯示在美國TRD患者的憂鬱症狀反應及緩解方面有臨床上有意義的改善且具有有利的安全性輪廓。具體而言，ESK+AD顯示臨床醫師評分(CGI-S)及患者評分(PHQ-9)之評估改善。同樣地，這些觀察與整體研究族群的觀察一致，表示美國族群在療效方面無顯著差異。
然而，在STAR-D第3級中(其包括第1級或第2級治療無緩解的MDD患者)，整體急性反應率(基於憂鬱症狀自我報告快速量表，其係於每次急性治療到院門診投予)為16.8%且整體急性緩解率為13.7%。見Rush,American Journal of Psychiatry.2006；163(11)：1905-1917及Howland RH.Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services.2008；46(10)：21-24。相比之下，ESK+AD在初始給藥後4週觀察到的反應及緩解率遠遠較高(分別為45及65.0%，如MADRS所評估)。
實例2： 鼻內艾司氯胺酮用於治療老年患者難治性憂鬱症(TRD)之療效(第3期臨床試驗)
艾司氯胺酮治療頑固性或難治性憂鬱症(TRD)之能力係經由以下描述之臨床研究評估，該臨床研究的進行是為了評估彈性給予鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑在老年TRD對象中之療效、安全性及耐受性。本研究作為樞紐性第3期短期療效及安全性研究，支持監管機關對於查驗登記鼻內艾司氯胺酮用於治療TRD之規定。研究設計的示意圖提供於圖18。
本研究的假設是，在老年TRD對象中，從失敗的抗憂鬱劑治療轉換成鼻內艾司氯胺酮加上一種新起始的口服抗憂鬱劑，在改善憂鬱症狀方面將優於轉換成新起始的口服抗憂鬱劑治療(活性對照)加上鼻內安慰劑。
本研究的主要目的是評估將老年難治性憂鬱症(TRD)對象的先前抗憂鬱劑治療(這些對象對該治療並無反應)轉換成彈性給予鼻內艾司氯胺酮(28mg、56mg或84mg)加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於轉換成新起始的口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑在改善憂鬱症狀上的療效，評估方式為Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表(MADRS)總分從第1天(隨機分組前)到4週雙盲誘導期結束時相較於基線的變化。
關鍵次要目的是評估鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑對老年TRD對象之下列參數的效應：(a)憂鬱症狀(由對象報告)、(b)到第2天開始臨床反應、及(c)功能及相關失能。額外次要目的包括 (a)憂鬱症反應率、(b)憂鬱症緩解率、(c)憂鬱症的整體嚴重性、(d)焦慮症狀及(e)健康相關生活品質及健康狀態。
為了探討鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑相較於新起始的口服抗憂鬱劑(活性對照)加上鼻內安慰劑在老年TRD對象的安全性及耐受性，亦測量下列參數：(a)TEAE，包括特別關注的AE、(b)局部鼻耐受性、(c)對心跳速率、血壓、呼吸速率、及血氧飽和度的效應、(d)對警覺性及鎮靜的效應、(e)潛在類精神病效應、(f)解離症狀、(g)對認知功能的潛在效應、(h)對自殺意念/行為的潛在效應、(i)潛在的治療引發之膀胱炎症狀及/或下泌尿道症狀、(j)停止鼻內艾司氯胺酮治療後潛在的戒斷及/或反彈症狀、及(k)對嗅覺的潛在效應。
艾司氯胺酮、安慰劑溶液、及口服抗憂鬱劑藥物係如實例1之「研究藥物資訊」所述提供。
研究設計概述
這是一項包括138名經隨機分組之老年TRD對象的隨機分組、雙盲、活性對照、多中心研究。該研究具有3期，分別簡述如下。
篩選/前瞻觀察期(4週期間)與實例1所述者相同。
雙盲誘導期(4週期間)
研究包括138名隨機分組的對象(一名對象未接受任何研究藥物(鼻內或口服AD)，因此不包括於安全性分析集及全分析集)。其他137名對象接受鼻內及口服AD兩種研究藥物且包括於完整分析集(FAS)。鼻內治療療程(艾司氯胺酮或安慰劑)每週發生二次。此外，所有對象在第1天起始新的開放標籤口服抗憂鬱劑且在此期的持續期間每天服用。所分配的口服抗憂鬱劑係4種口服抗憂鬱劑藥物(度洛西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、或文拉法辛緩釋型[XR]) 中的1種，前提為對象先前在目前的憂鬱發作中並未對其無反應、先前並未對其無法耐受(終生)、且其係在參與國家中可獲得者。
在誘導期結束時，有反應的對象(定義為MADRS總分從基線[第1天隨機分組前]到4週雙盲誘導期結束時減少
Figure 107146335-A0202-12-0155-170
50%)如果符合所有其他進入研究標準，則符合參與後續研究ESKETINTRD3003的資格(ESKETINTRD3003係一項較長期的療效維持研究，涉及鼻內艾司氯胺酮的重複治療療程)。
如果對象在雙盲誘導期結束前因為撤回同意以外的原因退出研究，則在中止日期的1週內進行提前退出門診，隨後進行追蹤期。
追蹤期(24週期間)與實例1所述者相同。 研究族群
本研究收案對象的納入及排除標準如實例1之「研究族群」所述，不同之處在於在簽署知情同意書(ICF)時，對象為年齡
Figure 107146335-A0202-12-0155-171
65歲(含)的男性或女性。本研究收案的各潛在對象需滿足所有標準。
此外，潛在對象必須願意並能夠遵守如實例1之「研究族群」所述之禁止事項及限制。
治療配置、隨機分組及加盲
治療配置、隨機分組及加盲係如實例1所述執行。
在FAS中，130/137名(94.9%)對象為白人且85/137名(62.0%)對象為女性。平均年齡為70.0歲，範圍自65至86歲。在所有隨機分組分析集的138名對象中，122人(88.4%)完成雙盲期且16人提前退出，其中的6起退出是因為「不良事件」、3起是因為「對象退出」、4起是因為「缺乏療效」、1起是因為「失去追蹤」、1起是因為違反計劃書及1起是因為「其他」原因。後續，15名對象進入追蹤期、111名對象繼續進入ESKETINTRD3004研究且2名對象繼續進入54135419TRD3008。
對象及治療資訊
共有302名對象在13個國家(比利時、巴西、保加利亞、芬蘭、法國、意大利、立陶宛、波蘭、南非、西班牙、瑞典、英國及美國)的57個研究中心進行了篩選。因為GCP問題排除美國研究中心的3名對象，將138名具有DSM-5(精神疾病診斷與統計手冊第5版)之MDD診斷的對象(年齡65歲或更年長)以1：1之比例隨機分組至兩組(72人為鼻內艾司氯胺酮加上口服AD及66人為口服AD加上鼻內安慰劑)。
在138名隨機分組的對象中，1名對象未接受任何研究藥物(鼻內或口服AD)，因此不包括於安全性分析集及全分析集。其他137名對象接受鼻內及口服AD兩種研究藥物且包括於完整分析集。
Figure 107146335-A0202-12-0156-499
在138名隨機分組的對象中，122名(88.4%)對象完成28天的雙盲誘導期。結果呈現於表27。最常見的退出原因是不良事件。後續，15名對象進入追蹤期、111名對象繼續進入ESKETINTRD3004研究且2名對象在ESKETINTRD3004結束後繼續進入54135419TRD3008。
Figure 107146335-A0202-12-0157-500
全分析集的人口學及基線特徵顯示於表28。一般來說，治療組在基線特徵方面類似。大部分進入研究的對象是女性(62.0%)。所有對象平均(SD)年齡為70.0(4.52)歲，範圍自65至86歲。見圖26。
Figure 107146335-A0202-12-0157-501
Figure 107146335-A0202-12-0158-502
Figure 107146335-A0202-12-0159-503
Figure 107146335-A0202-12-0160-504
全分析集的基線精神病病史呈現於表29。平均(SD)基線MADRS總分為35.2(6.16)，範圍自19至51。84.7%的對象篩選時在MGH-ATRQ記錄為對2或更多種服用至少6週之抗憂鬱劑治療無反應。剩餘15.3%的對象在篩選時記錄為對1種抗憂鬱劑無反應，且對第二種抗憂鬱劑無反應係於篩選/前瞻觀察期期間前瞻性證實。
Figure 107146335-A0202-12-0160-505
Figure 107146335-A0202-12-0161-506
Figure 107146335-A0202-12-0162-507
劑量及投予
篩選/前瞻觀察期：篩選/前瞻觀察期與實例1所述者相同。
雙盲誘導期：雙盲誘導期與實例1所述者相同。
鼻內研究藥物：鼻內研究藥物與實例1所述者相同。見表4。
口服抗憂鬱劑藥物：口服抗憂鬱劑藥物治療與實例1所述者相同。見表5。
鼻內給藥日的血壓監測指南：鼻內給藥日的血壓監測指南與實例1所述者相同。
追蹤期：追蹤期與實例1所述者相同。
治療順從性：治療順從性與實例1所述者相同。
研究前及併用療法：研究前及併用療法與實例1所述者相同。
救援藥物：救援藥物的使用描述於實例1。
禁止藥物：禁止藥物清單與實例1表6所列者相同。
鼻內研究藥物的劑量數與實例1表7所述者相同。
鼻內研究藥物的平均、眾數及最終劑量摘要彙總於表30。在雙盲誘導期的第15天，49/65名(75.4%)對象接受84mg劑量的艾司氯胺酮。在經鼻內艾司氯胺酮治療的72名對象中，17名(23.6%)對象在雙盲期期間降低他們的劑量。
Figure 107146335-A0202-12-0163-508
Figure 107146335-A0202-12-0164-509
口服AD的平均、眾數及最終劑量摘要依各口服AD類型彙總於表31。
Figure 107146335-A0202-12-0164-510
Figure 107146335-A0202-12-0165-511
口服抗憂鬱劑研究藥物的暴露時間彙總於下表32及33。
Figure 107146335-A0202-12-0166-512
Figure 107146335-A0202-12-0167-513
研究評估
研究評估係如實例1所述執行。時間及事件時程與實例1之表10及11所述者相同。從每個對象收集的大約總血液體積與實例1所述者相同。見表12。
篩選/前瞻觀察期
篩選/前瞻觀察期與實例1所述者相同。在簽署ICF之後，篩選年齡
Figure 107146335-A0202-12-0168-172
65歲(含)的對象以判定研究參與的資格。
可選的抗憂鬱劑減量期：可選的抗憂鬱劑減量期係如實例1所述執行。
雙盲誘導期：雙盲誘導期係如實例1所述執行。
提前退出：提前退出的患者根據實例1之程序追蹤。
追蹤期：追蹤期係如實例1所述執行。
療效評估
療效評估係如實例1所述執行。
主要療效評估：主要療效評估係於實例1描述。
關鍵次要療效評估(臨床醫師填寫)：關鍵次要療效評估(臨床醫師填寫)係於實例1描述。
關鍵次要療效評估(患者報告結果)：關鍵次要療效評估(患者報告結果)係於實例1描述。
主要終點：主要終點係於實例1描述。
主要終點結果：主要終點結果與實例1所述者相同。見表34及圖19。
Figure 107146335-A0202-12-0168-514
Figure 107146335-A0202-12-0169-515
圖23基於MMRM分析顯示MADRS總分在雙盲期隨時間相較於基線的最小平方平均值變化(±)。此資料顯示當相較於較年輕族群時，需要較長的誘導期才能達成所欲的反應。見圖2，其顯示對應較年輕族群之反應(-▲-)。
次要終點：次要終點與實例1所述者相同。
子群分析
基於MMRM分析，顯示預先計畫子群治療差異之森林圖係顯示於圖24。年齡子群有明顯差異。依年齡組之MADRS總分隨時間之算術平均數變化呈現於圖25及26。65至74歲之對象在第28天基於MMRM分析之LS平均變化差異(SE)為-4.9(2.04)及75歲及以上之對象為-0.4(5.02)。然而，較高年齡組的對象數量少。
主要終點事後分析
如SAP所指明的，加權組合檢定是主要療效終點的主要分析，因為進行重新估計樣本大小的期間分析。執行使用未加權MMRM分析(基本上忽略期間分析)之事後分析且使用此方式之單邊p值為0.018。使用未加權ANCOVA分析之事後單邊p值為0.017。
此外，探索治療乘階段(在IA執行之前及之後)交互作用。在第1階段(在IA執行之前收案的對象)及第2階段(在IA執行之後收案的對象)見到差別治療效應。第1階段的LS平均(SE)治療差異為-1.6(2.62)，且第2階段為-5.6(2.63)。各治療組隨時間之LS平均值變化見圖27(第1階段)及圖28(第2階段)。
基於MADRS總分的反應及緩解率
反應(MADRS總分相較於基線改善
Figure 107146335-A0202-12-0170-173
50%)及緩解(MADRS總分為
Figure 107146335-A0202-12-0170-174
12)率呈現於表35。
Figure 107146335-A0202-12-0170-516
鼻內艾司氯胺酮+口服AD及口服AD+鼻內安慰劑組第28天基於MADRS總分之反應率(相較於基線改善
Figure 107146335-A0202-12-0170-175
50%)分別為17/63(27.0%)及8/60(13.3%)。鼻內艾司氯胺酮+口服AD及口服AD +鼻內安慰劑組第28天之緩解率(MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0171-176
12)分別為11/63(17.5%)及4/60(6.7%)。
安全性評估：安全性評估係如實例1所述執行。
不良事件：不良事件係如實例1所述追蹤。
臨床實驗室測試：臨床實驗室測試係如實例1所述執行。
對象完成/退出 完成
如實例1所述，如果對象在4週雙盲誘導期結束時完成MADRS評估(即第28天MADRS)，則他或她被視為完成研究的雙盲誘導期。
退出研究：對象因為實例1提供的九個原因中之任一者退出研究。
安全性分析：使用安全性分析集，分析雙盲誘導期的安全性資料。
不良事件：計劃主持人在eCRF中所使用的用於識別不良事件的原始報告用語係如實例1所述使用MedDRA編碼。
臨床實驗室測試：臨床實驗室測試係如實例1所述執行。
ECG：對心血管變數的效應藉由敘述統計學及頻率表列評估。這些表格包括觀察值及相較於基線值的變化。將心電圖資料如實例1所述依ECG參數彙總。
生命徵象：生命徵象係如實例1所述獲得。
鼻檢查：鼻檢查係如實例1所述執行。
鼻症狀問卷：如實例1所述，將每個排定的時間點之鼻症狀問卷的分數依治療組敘述地彙總。
C-SSRS：如實例1所述，將基於C-SSRS的自殺相關想法及行為依治療組的發生率及轉換表彙總。定義自殺意念及自殺行為的分開終點並依治療組敘述地彙總。遺漏分數無法歸因。
CADSS、BPRS+、及MOAA/S：如實例1所述，將各排定時間點的每個分數及相較於給藥前的變化之敘述統計學彙總。
出院就緒性臨床整體評估、PWC-20、BPIC-SS、UPSIT、及嗅覺臨限測試
如實例1所述，將各排定時間點的每個分數及相較於基線的變化及/或變化百分比之敘述統計學彙總。
認知測試：將各排定時間點的認知領域分數及相較於基線的變化之敘述統計學彙總。
不良事件定義及分類：不良事件定義及分類係如實例1所述執行。
特殊報告狀況：特殊報告狀況係於實例1中討論
程序：所有不良事件
所有不良事件及特殊報告狀況(不論嚴重或不嚴重)的報告，係如實例1所述從獲得已簽署姓名及日期的ICF之時開始，直到完成對象最後一次研究相關程序(可包括安全性追蹤聯繫)為止。
嚴重不良事件：嚴重不良事件研究係如實例1所述執行。
懷孕：懷孕係如實例1所述評估。
所有不良事件摘要
在雙盲期期間所有治療引發不良事件(TEAE)的整體摘要呈現於表36。整體而言，70.8%的艾司氯胺酮+口服AD組對象及60.0%的口服AD+安慰劑組對象在雙盲期期間經歷至少一起TEAE。
Figure 107146335-A0202-12-0172-517
Figure 107146335-A0202-12-0173-518
表37依安全性分析集的治療組彙總在雙盲期期間發生之治療引發之不良事件(任一治療組>5%的對象)。在雙盲期期間，艾司氯胺酮+口服AD組最常見(>10%)的TEAE係暈眩(20.8%)、噁心(18.1%)、頭痛(12.5%)、疲勞(12.5%)、血壓上升(12.5%)、眩暈(11.1%)及解離(11.1%)。口服AD+安慰劑組最常見的TEAE是焦慮(7.7%)、暈眩(7.7%)及疲勞(7.7%)。沒有死亡。
Figure 107146335-A0202-12-0173-519
Figure 107146335-A0202-12-0174-520
導致研究藥物停用的不良事件
有6名對象(4名對象為艾司氯胺酮+口服AD組及2名對象為口服AD+安慰劑組)因為治療引發之不良事件中止雙盲誘導期之鼻內研究藥物。見表19。有2名對象(1名對象為艾司氯胺酮+口服AD組及1名對象為口服AD+安慰劑組)因為TEAE中止雙盲期。見表38及39。
Figure 107146335-A0202-12-0174-521
Figure 107146335-A0202-12-0175-522
Figure 107146335-A0202-12-0175-523
Figure 107146335-A0202-12-0176-524
嚴重不良事件
五名對象在雙盲期期間經歷嚴重的治療引發不良事件。一名艾司氯胺酮+口服AD組的對象經歷焦慮症，該事件被視為與鼻內艾司氯胺酮及口服AD兩者有可能關係。一名艾司氯胺酮+口服AD組的對象經歷血壓上升，該事件被視為與鼻內艾司氯胺酮有很可能關係且與口服AD無關。此外，一名艾司氯胺酮+口服AD組的對象經歷髖部骨折，該事件被視為與鼻內艾司氯胺酮及口服AD兩者無關。一名口服AD+安慰劑組的對象經歷絕望感覺及步態異常。第一起事件被視為與鼻內安慰劑有可能關係且與口服AD無關。第二起事件被視為與鼻內安慰劑有可能關係且與口服AD有極有可能關係。一名口服AD+安慰劑組的對象經歷暈眩，該事件被視為與鼻內安慰劑及口服AD兩者有存疑關係。
血壓
艾司氯胺酮+口服AD組的暫時性血壓上升在給藥後大約40分鐘達到顛峰，且在90分鐘恢復正常範圍。艾司氯胺酮+口服AD組的收縮BP最大平均上升(包括所有給藥日)為16.0mm Hg，且口服AD+安慰劑組為11.1mm Hg。艾司氯胺酮+口服AD組的舒張 BP最大平均上升(包括所有給藥日)為9.5mm Hg，且口服AD+安慰劑組為6.8mm Hg。圖20及21呈現雙盲期各治療組隨時間之血壓平均值。
臨床醫師評估之解離症狀量表(CADSS)
臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)係於每次劑量開始之前、給藥後40分鐘、及1.5小時測量。CADSS係用於評估治療引發之解離症狀及感知變化，且總分在0至92之範圍內，分數越高表示病況越嚴重。
由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀在劑量開始後不久開始且在給藥後1.5小時消失。見圖22。艾司氯胺酮組在各給藥日的鎮靜對象比例(給藥後MOAA/S分數
Figure 107146335-A0202-12-0177-177
3)<4%。
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)係用於測量治療引發的鎮靜，其與美國麻醉師協會(ASA)連續區所定義的鎮靜程度相關。MOAA/S分數在0(對疼痛刺激無反應；對應ASA的全身麻醉連續區)至5(對正常語調說出的名字有清楚反應[清醒]；對應ASA的最小鎮靜連續區)之範圍內。各給藥日經歷給藥後MOAA/S分數
Figure 107146335-A0202-12-0177-178
3對象比例呈現於表40。艾司氯胺酮組在各給藥日的鎮靜對象比例<4%。
Figure 107146335-A0202-12-0177-525
Figure 107146335-A0202-12-0178-526
藥物動力學
如實例1所述，在時間及事件時程指明的時間點收集大約2mL的靜脈血液樣本，用於測量艾司氯胺酮、降艾司氯胺酮、及其他代謝物(如有需要)的血漿濃度。血漿樣本係如實例1所述分析。
藥物動力學參數：艾司氯胺酮(及如有需要，降艾司氯胺酮)的血漿濃度-時間資料係如實例1所述分析。
藥物動力學/藥效動力學評估：如實例1所述評估MADRS總分(及可能選擇不良事件作為額外PD參數)與艾司氯胺酮PK指標之間的關係。
生物標記、藥物遺傳學(DNA)、及表現(RNA)評估
在研究期間，如實例1所述在時間及事件時程指定的時間點收集血液以評估生物標記。
在血液中，如實例1所述探討有關(但不限於)免疫系統活性、下視丘-腦下垂體-腎上腺(HPA)軸活化、神經滋養因子、及代謝因子之生物標記(蛋白質、代謝物、及核糖核酸[RNA])。
如實例1所述，在時間及事件時程指定的時間點收集DNA分析的血液樣本，以評估與憂鬱症有關之途徑(例如，HPA軸、發炎、生長因子、單胺轉運蛋白、離子通道、及晝夜節律)中之基因的遺傳及表觀遺傳變異。
醫療資源使用情況：在研究的追蹤期期間如實例1所述收集與醫療接觸相關的醫療資源使用情況資料。
藥物動力學分析：藥物動力學分析係如實例1所述執行。
藥物動力學/藥效動力學分析：如實例1所述評估MADRS總分(及可能選擇不良事件作為額外PD參數)與艾司氯胺酮PK指標之間的關係。
生物標記及藥物遺傳學分析：生物標記及藥物遺傳學分析係如實例1所述執行。
用於分析的統計方法
實例1概述了用於分析療效及安全性資料的統計方法的一般描述。
重新估計樣本大小或因徒勞無益停止的期間分析：重新估計樣本大小或因徒勞無益而停止的期間分析係如實例1所述執行。
療效分析：療效分析係如實例1所述執行。
美國亞族群分析-臨床療效及安全性
雖然使用加權組合檢定之主要療效分析不具有統計顯著性，但ESK+AD變化相較於AD+PBO在改善憂鬱症狀方面的治療差異是臨床上有意義的，如在老年TRD對象在28天後評估的MADRS總分變化。基於MMRM分析，ESK+AD與AD+PBO之間的差異之中位數不偏估計為-3.6(95% CI：-7.20,0.07)。差異類似於在評估SSRI/SNRI口服AD相較於安慰劑在憂鬱症成年人研究中所見者。
ESK+AD相較於AD+PBO在第28天具有較高的憂鬱症反應(大約2倍較高)及緩解率(大約3倍較高)數字改善，暗示艾司氯胺酮鼻噴霧加上口服抗憂鬱劑治療在老年TRD對象的真正臨床獲益。
基於CGI-S分數，ESK+AD相較於AD+PBO在改善憂鬱症整體嚴重性方面亦有臨床上有意義的治療差異。
A.結果
就臨床醫師評分的評估而言，MADRS係於基線及第8、15、22及28天投予。MADRS分數係由對對象的治療反應加盲之獨立評估者藉由電話遠距獲得。類似地，臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)量表係於基線；第4、8、11、15、18、22、25天；及4週雙盲終點投予。
就患者評分的評估而言，9項患者依從性問卷-9(PHQ-9)及Sheehan失能量表(SDS)係於基線、第15天、及第28天投予。雖然研究變更刪除了PHQ-9及SDS評估，但研究中心平板未經修改，因此仍收集資料。
B.患者人口統計學/疾病特徵
納入標準包括成年人、年齡
Figure 107146335-A0202-12-0181-179
65歲、符合DSM-5的無精神病特徵之復發型MDD或單次發作MDD(發作期間>2年)診斷標準且臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項分數
Figure 107146335-A0202-12-0181-180
31。
納入標準亦包括在目前憂鬱症發作中對
Figure 107146335-A0202-12-0181-181
1種但
Figure 107146335-A0202-12-0181-182
8種以治療劑量服用至少6週之AD治療無反應(MADRS
Figure 107146335-A0202-12-0181-183
25%改善)(基於麻州總醫院抗憂鬱劑治療反應問卷-老年版本)。
患者目前的重度憂鬱發作、憂鬱症症狀嚴重性(第1週MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0181-184
24)、及在目前的憂鬱發作中之AD治療反應必須使用研究中心獨立資格評估證實。
在70名年齡
Figure 107146335-A0202-12-0181-185
65歲的美國患者中，34人接受ESK+AD及36人接受AD+PBO。2個治療組之間的基線患者人口統計學及疾病特徵大致上類似(表41)。整體平均年齡為70.0歲，57.1%為女性，且大多數患者為白人(98.6%)。MDD平均診斷年齡為42.5歲，表示此族群平均來說有>27年的憂鬱症病史。基線MADRS、CGI-S及PHQ-9分數與成人TRD族群一致。
Figure 107146335-A0202-12-0181-527
C.功效
療效藉由測量MADRS總分、SDS分數、PHQ-9分數、及CGI-S分數判定。治療組之間的主要療效終點比較係MADRS總分從基線到第28天的變化。其他療效測量係CGI-S分數、SDS總分、及PHQ-9總分的變化，這些測量評估一般臨床病況及功能。療效分析以單邊0.025顯著水準進行。
就MADRS、PHQ-9、及SDS總分而言，治療效應檢定係基於觀察例資料的重複測量混合模型(MMRM)，以相較於基線的變化作為反應變數，以治療(ESK+AD、AD+PBO)、天數、口服AD類別(SNRI或SSRI)、及治療乘天數為固定效應模型項目，且以基線值為共變數。就CGI-S分數而言，治療效應檢定係基於最後觀察值推估(LOCF)資料之共變數分析(ANCOVA)模型，以相較於基線的變化等級作為反應變數，以治療(ESK+AD、AD+PBO)、及口服AD類別(SNRI或SSRI)為因子，及基線值(未分級)為共變數。
結果說明兩個治療組在4週雙盲誘導期之MADRS總分的最小平方(LS)平均變化皆降低。見圖29。在第28天觀察到ESK+AD相較於AD+PBO在MADRS總分有統計顯著性改善(LS平均差異[SE]：-5.4[2.48]；單邊P=0.016)。見表42。
總而言之，ESK+AD相較於AD+PBO(活性對照)在4週時顯示臨床上有意義的、統計顯著性減少年齡
Figure 107146335-A0202-12-0182-186
65歲的美國TRD患者之憂鬱症狀及憂鬱症整體嚴重性及健康相關生活品質及功能改善。
Figure 107146335-A0202-12-0182-528
Figure 107146335-A0202-12-0183-529
由CGI-S所評估之臨床醫師評分之憂鬱症嚴重性在初始給藥後4天時類似。然而，在初始給藥後4週時，觀察到兩個治療組之間藉由CGI-S測量之憂鬱症嚴重性改善有統計顯著差異(單邊P=0.005)。見表43。
Figure 107146335-A0202-12-0183-530
Figure 107146335-A0202-12-0184-531
基於基線及雙盲期終點之CGI-S分數的疾病嚴重性的頻率分布顯示於圖30。在基線時，ESK+AD及AD+PBO組中具有正常/瀕臨/輕微疾病之患者百分比類似(分別為2.9%及2.8%)。在雙盲終點時，ESK+AD組中具有正常/瀕臨/輕微疾病之患者百分比相較於AD+PBO組為3.8倍較高(分別為42.4%及11.2%)。
兩個治療組的患者評分之憂鬱症嚴重性(如PHQ-9總分所評估)及功能障礙(如SDS總分所評估)皆降低，但ESK+AD組在第28天的差異量值顯著較高。見表24。就PHQ-9而言，LS平均差異(SE)為-4.4(1.68；單邊P=0.006)。就SDS而言，LS平均差異(SE)為-7.6[2.68；單邊P=0.004]。
D.安全性
安全性評估包括報告不良事件、臨床實驗室測試、生命徵象測量值、身體檢查、心電圖及鼻檢查。安全性係經由治療引發之AE(TEAE)評估。整體而言，64.7%的ESK+AD組美國患者及58.3%的AD+PBO組患者觀察到TEAE。見表25。沒有死亡。在各組觀察到一起嚴重的AE。三名患者停用鼻噴霧(n=2 ESK[收縮BP上升>180；髖部骨折]，n=1 PBO)及一名AD+PBO組患者停用口服AD(BP上升、暈眩、及周邊水腫)。大多數TEAE的嚴重性為輕微或中度，且未觀察到新的或非預期的安全性信號。
最常見(任一治療組
Figure 107146335-A0202-12-0184-187
5%)的TEAE顯示於表44。TEAE傾向為輕微至中度嚴重性，且本質為短暫的。美國患者的AE發生率類似於在整體研究族群所觀察到者。結果顯示，ESK+AD在年齡
Figure 107146335-A0202-12-0184-188
65歲之患者中顯示有統計顯著性、臨床上有意義的AD療效， 其中的安全性輪廓與在較年輕患者所觀察到者類似。這些觀察與全球分析類似，其顯示臨床上有意義的AD療效且與該些在ESK第3期研究及第2期研究之較年輕族群中所發現者類似。
Figure 107146335-A0202-12-0185-532
美國亞族群分析-反應、緩解、及安全性
如上所討論之整體分析中，ESK+AD在主要療效終點方面(即老年患者之MADRS總分相較於基線的變化)顯示統計顯著且臨床上有意義地優於AD+PBO。見以上引述之Montgomery。在此分析中，這些治療組的反應、緩解、及安全性僅在美國老年患者中分析，並評估美國族群與整體研究族群之間的療效及安全性差異。
A.結果
就臨床醫師評分的評估而言，MADRS係於基線及第8、15、22、及28天投予。類似地，臨床整體印象-嚴重性(CGI-S)量表係於基線及第4、8、11、15、18、22、25及28天投予。
就患者評分的評估而言，9項患者依從性問卷-9(PHQ-9)係於基線、第15天、及第28天投予。
B.患者人口統計學/疾病特徵
納入標準包括成年人、年齡
Figure 107146335-A0202-12-0186-189
65歲、符合精神疾病診斷與統計手冊第五版(DSM-5)的無精神病特徵之復發型MDD或單次發作MDD(發作期間>2年)的診斷標準。在目前憂鬱症發作中對
Figure 107146335-A0202-12-0186-190
1種但
Figure 107146335-A0202-12-0186-192
8種以治療劑量服用至少6週之AD治療無反應(Montgomery-Åsberg憂鬱症評分量表[MADRS]
Figure 107146335-A0202-12-0186-191
25%改善)(基於麻州總醫院抗憂鬱劑治療反應問卷-老年版本)。臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項分數
Figure 107146335-A0202-12-0186-193
31。目前的重度憂鬱發作、憂鬱症症狀嚴重性(第1週MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0186-194
24)、及在目前的憂鬱發作中之AD治療反應使用研究中心獨立資格評估證實。
在70名年齡
Figure 107146335-A0202-12-0186-195
65歲的美國患者中，34人接受ESK+AD及36人接受AD+PBO。2個治療組之間的基線患者人口統計學及疾病特徵大致上類似。見表45。整體平均年齡為70.0歲，57.1%為女性，且大多數患者為白人(98.6%)。MDD平均診斷年齡為42.5歲，表示此族群平均來說有>27年的憂鬱症病史。基線MADRS、CGI-S及PHQ-9分數與成人TRD族群一致。
Figure 107146335-A0202-12-0187-533
C.功效
療效藉由測量MADRS總分、SDS分數、PHQ-9分數及CGI-S分數判定。MADRS基線分數有
Figure 107146335-A0202-12-0187-196
50%降低的患者被視為有反應。臨床醫師評分之MADRS分數
Figure 107146335-A0202-12-0187-197
12且患者評分之PHQ-9分數<5的患者被分類為「緩解中」。如果有CGI-S
Figure 107146335-A0202-12-0187-198
1分降低之臨床上有意義的反應且有CGI-S
Figure 107146335-A0202-12-0187-199
2分降低之臨床顯著反應，患者被視為在臨床醫師評分之症狀嚴重性上具有變化。
大約初始給藥後八天，ESK+AD及AD+PBO基於MADRS之反應率分別為6.3%(2/32)及0%(0/35)。
初始給藥後二十八天，ESK+AD治療之患者基於MADRS之反應率相較於AD+PBO治療之患者為幾乎2倍較高(8/30[26.7%]相較於5/34[14.7%])。見圖31。初始給藥後二十八天，ESK+AD治療之患者基於MADRS之緩解率相較於AD+PBO治療之患者為大約5倍較高(5/30[16.7%]相較於1/34[2.9%])。見圖32。在初始給藥後第28天時，ESK+AD組之患者評分之緩解相較 於AD+PBO組為幾乎2.5倍較高(22.6%[7/31]相較於9.4%[3/32])。見圖33。
第15天初始給藥後，治療組之間基於PHQ-9之患者評分之緩解率類似(8.0%[2/25]相較於8.7%[2/23])。
在初始給藥後4週時，ESK+AD組相較於AD+PBO組之臨床上有意義的反應為幾乎2倍較高及臨床顯著反應為幾乎4倍較高(分別是63.3%相較於29.4%及43.2%相較於11.8%)。見圖34及35。
D.安全性
安全性係經由治療引發之AE(TEAE)評估。整體而言，64.7%的ESK+AD組美國患者及58.3%的AD+PBO組患者觀察到TEAE。見表27。沒有死亡；在各組觀察到一起嚴重的AE。三名患者停用鼻噴霧(n=2 ESK[收縮BP上升>180；髖部骨折]，n=1 PBO)及一名AD+PBO組患者停用口服AD(BP上升、暈眩、及周邊水腫)。
最常見(任一治療組
Figure 107146335-A0202-12-0188-200
5%)的TEAE顯示於表46。TEAE傾向為輕微至中度嚴重性，且本質為短暫的。美國患者的TEAE發生率類似於在整體研究族群所觀察到者。
Figure 107146335-A0202-12-0188-534
Figure 107146335-A0202-12-0189-535
E.結論
這些結果顯示，在此來自一較大、多國研究之年齡
Figure 107146335-A0202-12-0189-201
65歲之美國TRD患者的亞族群中，ESK+AD治療達到反應(即MADRS基線分數
Figure 107146335-A0202-12-0189-203
50%降低)的患者幾乎是AD+PBO治療的二倍。此外，ESK+AD治療患者的緩解率(即MADRS分數
Figure 107146335-A0202-12-0189-204
12)相較於AD+PBO治療的患者大約為5倍較高。
因此，ESK+AD顯示在臨床醫師評分(CGI-S)及患者評分(PHQ-9)之緩解上臨床有意義且臨床顯著的改善。美國患者的安全性、反應、及緩解結果與總研究族群的結果類似。
實例3
此為隨機分組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。見Canuso,「Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide：Results of a Double-Blind,Randomized Placebo-Controlled Study,」Am.J.Psych.,2018,1-11，其以引用方式併入本文中。收案大約70名年齡19至64歲、有立即自殺風險的男性及女性MDD對象，該些對象被送到急診室(ER)或其他允許場所且經評估為有立即自殺風險。大部分對象為女性，且所有對象的平均年齡為大約36歲。平均基線Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表 (MADRS)總分超過38(對應嚴重憂鬱症)，且平均基線Beck氏自殺意念量表(BSS)分數超過22。超過一半的對象之自殺意念及行為評估工具(SIBAT)臨床整體自殺風險判斷的分數為6，對應於需要住院且採取自殺預防措施的自殺風險。研究設計的示意圖提供於圖37。
研究由在第1天給藥之前24小時(或至多48小時，經諮詢試驗委託者之醫療監測者)內執行的篩選評估、緊接在後的25天雙盲治療期(第1至25天)以一週二次給藥、及56天追蹤期(第26天至第81天)組成。本研究設計為POC研究，因此使用雙邊0.20顯著水準。
隨機分組：將68名對象以1：1比例隨機分組至2種治療中的1種：鼻內艾司氯胺酮84mg(N=36)或鼻內安慰劑(N=32)。隨機分組以研究中心及醫師在第1天隨機分組前對於對象之標準照護抗憂鬱劑治療需求的評估(即抗憂鬱劑單一療法或抗憂鬱劑加上附加療法)進行分層。此外，所有對象接受積極的臨床照護，包括住院及起始或優化標準抗憂鬱劑藥物(由主治醫師基於臨床判斷及實踐指南判定)。
療效的主要分析集：主要療效分析係基於意圖治療(ITT)分析集，其定義為包括所有在雙盲期期間接受至少1劑研究藥物且具有基線及第1天給藥後4小時MADRS總分評估的隨機分組對象。
主要療效變數/主要時間點：MADRS總分從基線(第1天給藥前)到第1天給藥後4小時的變化。MADRS係由10個涵蓋所有核心憂鬱症狀的項目組成，其中各項從0(項目不存在或為正常)至6(症狀嚴重或連續存在)評分。分數越高表示病況越嚴重。
次要療效變數：
a.MADRS總分從基線到第2天及第25天的變化
b.MADRS自殺項目從基線到第1天給藥後4小時、第2天及第25天的變化
c.自殺意念及行為評估工具(SIBAT)之臨床整體自殺風險判斷從基線到第1天給藥後4小時、第2天、及第25天的變化
d.持續反應(開始臨床反應)定義為MADRS總分從第1天開始相較於基線至少50%減少且維持到雙盲期結束(第25天)
e.Beck氏自殺意念量表(BSS)從基線到第1天給藥後4小時、第2天、及第25天的變化
f.Beck氏絕望量表從基線到第1天給藥後4小時及第25天的變化
預期效應值及計畫的樣本大小：樣本大小係基於艾司氯胺酮與安慰劑組之間，從基線到第1天(給藥後4小時)的MADRS總分平均變化至少有6分治療差異的假設。兩組皆使用9的標準偏差。使用2樣本t檢定，各組中需要有32名對象偵測到6分治療差異，檢定力91%，整體單邊顯著水準0.10(與雙邊顯著水準0.20相同)。假設8%隨機分組的對象在提供基線後療效測量值之前中止，則各治療組所需的對象總數為35。此第2a期概念證明研究的樣本大小選擇目標是增加偵測治療信號的敏感度，同時亦維持不大的樣本大小。因此，檢定力設定在高值(
Figure 107146335-A0202-12-0191-205
90%；β
Figure 107146335-A0202-12-0191-206
0.1)，但第1型錯誤率指明單邊α=0.10。
主要目的：主要目的是要評估鼻內艾司氯胺酮84mg相較於鼻內安慰劑在經評估為有立即自殺風險之對象中減少MDD症狀包括自殺意念的療效，如Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表(MADRS)總分在第1天給藥後4小時相較於基線的變化所測量。
對象及治療資訊：
此為隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，包括68名經隨機分組的基於臨床評估(DSM-IV 296.22、296.23、296.32、或296.33)且由迷你國際神經精神性訪談(MINI)證實診斷為MDD且有立即自殺風險但無精神病特徵的對象。對象必須具有目前的自殺意念且有意圖，由MINI獲得的問題B5[想過自殺(殺死自己)？]及問題 B9[意圖將自殺想法付諸行動？]回答「是」證實；且對象在第1天給藥前必須具有MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0192-207
22。由於主要終點(第1天：給藥後4小時)時的退出率低於假設，因此研究收案中止於68名對象，其為足夠數量的可評估對象。在68名隨機分組的對象中，2名對象未接受研究藥物，因此不包括於安全性或ITT分析集。在ITT分析集中，35/66名(53.0%)對象為白人且43/66名(65.2%)對象為女性。平均年齡為35.8歲，範圍自19至64歲。在所有隨機分組分析集的68名對象中，49人(72.1%)完成雙盲期且19人提前退出，其中的6起退出是因為不良事件、5起是因為缺乏療效、2起是因為失去追蹤、2起是因為撤回同意及4起是因為其他原因。後續，49名對象進入56天追蹤期。
療效： 主要療效終點
基於ANCOVA模型，MADRS總分從基線到第1天給藥後4小時的變化結果有利於艾司氯胺酮84mg，相較於安慰劑的最小平方平均差異(SE)為-5.3(2.10)。使用雙邊顯著水準0.20，治療組之間的差異有統計顯著性(雙邊p=0.015)。
次要療效終點
Figure 107146335-A0202-12-0192-536
Figure 107146335-A0202-12-0193-537
安全性
在雙盲期期間，艾司氯胺酮84mg組最常見(>20%)的TEAE係噁心(37.1%)、暈眩(34.3%)、味覺障礙(31.4%)、頭痛(31.4%)、解離(31.4%)及嘔吐(20.0%)。安慰劑組最常見(>20%)的TEAE係頭痛(25.8%)。
四名對象在雙盲期期間經歷嚴重的治療引發不良事件且所有皆為艾司氯胺酮84mg組。二名對象經歷自殺意念、1名對象經歷精神激動、及1名對象經歷憂鬱症狀。六名對象在追蹤期期間經歷嚴重不良事件(5人為安慰劑組及1人為艾司氯胺酮84mg組)。安慰劑組的SAE包括3起企圖自殺(非致命)、1名對象經歷自殺意念、及1名對象出現蜂窩性組織炎。艾司氯胺酮組對象的SAE為自殺意念。
有6名對象(1名對象為安慰劑組及5名對象為艾司氯胺酮84mg組)因為治療引發之不良事件中止雙盲期。
艾司氯胺酮84mg組的暫時性血壓上升在給藥後40分鐘達到顛峰，安慰劑組及艾司氯胺酮84mg組的收縮BP最大平均上升(包括所有給藥日)分別為8.7及16.7。安慰劑及艾司氯胺酮84mg組之舒張BP最大平均上升(包括所有給藥日)分別為7.6及11.9。
由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀的開始發生在劑量開始後不久且在給藥後2小時消失。
結果 對象及治療資訊
總共有68名具有DSM-IV-TR(精神疾病診斷與統計手冊第4版修訂版)MDD診斷的對象(年齡19至64歲)以1：1的比例隨機分組至兩組(32人為安慰劑及36人為艾司氯胺酮84mg)。各分析集包括的對象數量包括於表48。所有收案對象皆來自美國。
在68名隨機分組的對象中，66人包括於安全性分析集(定義為在雙盲期接受至少一劑研究藥物)。二名對象經隨機分組但未接受研究藥物。所有安全性對象(N=66)皆包括於意圖治療(ITT)分析集(定義為在雙盲期期間接受至少一劑研究藥物且具有基線及第1天給藥後4小時MADRS總分評估)。四十九名對象包括於安全性(FU)分析集(定義為所有在追蹤期期間具有至少1次門診的對象)。
Figure 107146335-A0202-12-0194-89
研究完成/退出資訊
在68名所有隨機分組分析集的對象中，19名(27.9%)對象中止雙盲期。對象在雙盲期的完成及退出資訊提供於表49。較多艾司氯胺酮84mg組的對象因為不良事件中止(5名對象為艾司氯胺酮84mg組相較於1名對象為安慰劑組)，然而較多安慰劑組的對象因為缺乏療效中止(4名對象為安慰劑組相較於1名對象為艾司氯胺酮84mg組)。
四名對象因為其他原因在雙盲期期間退出。細節係提供於下。
1)一名對象(艾司氯胺酮84mg組)在隨機分組後但在給藥之前經歷血壓上升且因此退出。
2)一名對象(艾司氯胺酮84mg組)因為缺乏交通工具退出。
3)一名對象(安慰劑組)改變心意且決定不參與試驗。然而，研究協調員誤將她隨機分組至試驗中。
4)一名對象(安慰劑組)在第22天因為臨床醫師不足而沒有給藥，接著該對象第25天沒有出現。對象回院進行提前退出門診，但沒有回院進行追蹤期。
Figure 107146335-A0202-12-0195-90
人口統計學及基線特徵
ITT分析集的人口學及基線特徵顯示於表50。一般來說，治療組在基線特徵方面類似。大部分進入雙盲期的對象是女性(65.2%)。所有對象平均(SD)年齡為35.8(13.03)歲，範圍自19至64歲。75.8%的對象接受抗憂鬱劑單一療法；24.2%的對象接受抗憂鬱劑加上附加療法。
ITT分析集的基線精神病病史呈現於表51。平均(SD)基線MADRS總分為38.6(6.53)，範圍自20至52。大部分對象在由SIBAT模組8評估之臨床整體自殺風險判斷具有6的分數(51.5%)。6的值對應於需要住院且採取自殺預防措施的自殺風險。
Figure 107146335-A0202-12-0196-91
Figure 107146335-A0202-12-0197-92
Figure 107146335-A0202-12-0198-93
Figure 107146335-A0202-12-0199-94
暴露程度
給藥天數呈現於表52。艾司氯胺酮84mg組比起安慰劑組有較多對象接受所有8個給藥療程(74.3%相較於64.5%)。雙盲藥物的暴露時間彙總於表53。五名對象將他們的艾司氯胺酮劑量從84mg減少到56mg。其中，3人因為不良事件減少他們的劑量，2人錯誤地減少他們的劑量且被視為重大計畫書偏離。此外，1名對象在第15天將裝置2的藥物套組編號記錄錯誤，因此劑量看似減少但實際上則否(表54)。
Figure 107146335-A0202-12-0200-95
Figure 107146335-A0202-12-0200-96
Figure 107146335-A0202-12-0201-97
主要終點分析-MADRS總分從基線到第1天給藥後4小時的變化
主要療效終點係MADRS總分從基線到第1天給藥後4小時的變化。MADRS總分在0至60之範圍內。主要療效分析係於意圖治療(ITT)分析集執行，其包括所有在雙盲期期間接受至少1劑研究藥物且具有基線及第1天：給藥後4小時MADRS總分評估的隨機分組對象。由於這是一個第2a期的概念證明研究，因此統計顯著性係基於0.20的雙邊α水準。本文件中呈現的所有p值皆為雙邊。
如下表55所示，艾司氯胺酮84mg的MADRS總分變化的結果優於安慰劑。艾司氯胺酮84mg在第1天給藥後4小時相較於基線的平均變化(SD)為-13.4(9.03)，安慰劑則為-9.1(8.38)。基於以治療、抗憂鬱劑療法及分析中心作為因子且基線值為共變數之ANCOVA模型，艾司氯胺酮84mg與安慰劑之間的最小平方平均差異(SE)為-5.3(2.10)。使用雙邊顯著水準0.20，治療組之間的差異有統計顯著性(雙邊p=0.015)。
Figure 107146335-A0202-12-0201-98
Figure 107146335-A0202-12-0202-99
次要終點分析 MADRS總分：從基線到第2天(DB)及到終點(DB)的變化
第2天(DB)之MADRS總分變化的結果顯示於表56。艾司氯胺酮84mg相較於基線的平均變化(SD)為-19.3(12.02)，安慰劑則為-12.8(9.77)。基於以治療、抗憂鬱劑療法及分析中心作為因子且以基線值為共變數之ANCOVA模型，使用雙邊顯著水準0.20，艾司氯胺酮84mg組統計上優於安慰劑組(雙邊p值=0.015)。因此，艾司氯胺酮組之MADRS總分在第2天及第25天DB終點的變化統計上優於安慰劑組(分別為雙邊p=0.015及p=0.159)。
Figure 107146335-A0202-12-0202-100
Figure 107146335-A0202-12-0203-101
如下表57所示，艾司氯胺酮84mg在終點(DB)的MADRS總分變化的結果優於安慰劑。艾司氯胺酮84mg相較於基線的平均變化(SD)為-26.4(14.52)，安慰劑則為-23.0(10.83)。基於與上述相同的ANCOVA模型，使用雙邊顯著水準0.20，艾司氯胺酮84mg組統計上優於安慰劑組(雙邊p值=0.159)。見圖38。
Figure 107146335-A0202-12-0203-102
Figure 107146335-A0202-12-0204-103
MADRS自殺項目：隨時間相較於基線的變化
MADRS評估之自殺項目隨時間相較於基線的變化結果可見附件1。有利艾司氯胺酮84mg之統計顯著性差異見於第1天：給藥後4小時(雙邊p=0.002)、第2天(DB)(雙邊p=0.129)及終點(DB)(雙邊p=0.143)。
SIBAT-臨床整體自殺風險判斷：從基線到第1天：給藥後4小時、第2天(DB)、及終點(DB)的變化
臨床整體自殺風險判斷(模組8)彙總衍生自完整SIBAT工具所收集之資訊的臨床醫師整體判斷自殺風險。其操作如同許多其他已用於其他精神病研究之CGI-嚴重性量表。臨床整體自殺風險判斷的變化係設計為直接辨識臨床有意義的自殺意念變化且允許分類自殺風險。
SIBAT分數變化的分析係基於SIBAT變化等級之ANCOVA模型，以治療、抗憂鬱劑療法、及分析中心為因子，且以基線值(未分級)為共變數。當比較第1天：給藥後4小時相較於基線的平均變化等級，二個治療組之間有有利艾司氯胺酮84mg的顯著差異(雙邊p值=0.112)。見表58。見圖39。具體而言，在第1天：給藥後4小時及第2天的SIBAT臨床整體自殺風險判斷艾司氯胺酮組統計上優於安慰劑組(即雙邊p<0.2)。此差異在第25天DB終點並不 明顯。見圖40，其係基於LOCF資料且使用控制分析中心及抗憂鬱劑療法之Cochran-Mantel-Haenszel檢定分析。
Figure 107146335-A0202-12-0205-104
如表59所示，從基線到第2天(DB)的變化可見類似結果。雖然未示出，但在終點(DB)時，治療組之間無統計顯著差異(雙邊p=0.922)。
Figure 107146335-A0202-12-0205-105
Figure 107146335-A0202-12-0206-106
就ITT對象而言，安慰劑及艾司氯胺酮84mg組中基線SIBAT分數為5(自殺風險需要立即住院，但不需要自殺預防措施)或6(自殺風險需要住院且需要自殺預防措施)的對象百分比分別為96.8%及100%。在第1天：給藥後4小時，具有分數5或6之安慰劑組的對象百分比為80.6%，及艾司氯胺酮84mg組為63.6%。圖41的長條圖顯示在雙盲基線、第1天：給藥後4小時、雙盲終點、及追蹤終點的SIBAT分數頻率分布。圖42之長條圖顯示MADRS分數從基線到4小時(主要終點)及約24小時的最小平方平均變化(SE)。
MADRS總分的持續反應(開始臨床反應)
持續反應之結果係顯示於表60。持續反應定義為MADRS總分從第1天：給藥後4小時開始相較於基線至少50%減少且維持到雙盲期結束(第25天)。四名艾司氯胺酮84mg組的對象及2名安慰劑組的對象在整個雙盲期具有持續反應。治療組之間無統計顯著差異(雙邊p=0.608)。
Figure 107146335-A0202-12-0206-107
Figure 107146335-A0202-12-0207-108
圖43係關聯在第1天、第2天及終點之患者百分比與彼等各別MADRS反應及緩解的長條圖。
圖44係關聯在DB終點及追蹤期間第53天及第81天具有緩解之患者百分比的長條圖。
Beck氏自殺意念量表(BSS)：從基線到第1天：給藥後4小時、第2天(DB)、及終點(DB)的變化
BSS是一個21項自我報告工具，偵測及測量年齡17歲及以上之成年人及青少年自殺意念的嚴重性。BSS總分表示自殺意念的嚴重性，且藉由加總前19項之評分計算；總分在0至38之範圍內，分數越高表示自殺意念越高。分數增加反映自殺風險增加。
如表61至63所示，艾司氯胺酮84mg與安慰劑在第1天：給藥後4小時、第2天(DB)、或終點(DB)之BSS總分變化並無統計顯著差異，使用上述用於MADRS總分之相同ANCOVA模型。見圖45。
Figure 107146335-A0202-12-0207-109
Figure 107146335-A0202-12-0208-110
Figure 107146335-A0202-12-0208-111
Figure 107146335-A0202-12-0209-112
Figure 107146335-A0202-12-0209-113
Beck氏絕望量表(BHS)：從基線到第1天：給藥後4小時及終點(DB)的變化
BHS係自我報告測量，評估一個人對未來的負面期待或悲觀程度。其係由20個是非題組成，藉由贊同悲觀陳述或否定樂觀 陳述來檢查作答者在過去一週的態度。每項陳述的各個答案被分配0或1的分數。BHS總分是項目答案的加總，且在0至20之範圍內，其中分數越高表示絕望的程度越高。
如表64所示，艾司氯胺酮84mg與安慰劑在第1天：給藥後4小時之BHS總分變化並無統計顯著差異(雙邊p=0.297)。然而，使用雙邊顯著水準0.20，在終點(DB)艾司氯胺酮84mg組統計上優於(雙邊p=0.165)安慰劑。(表65)。
Figure 107146335-A0202-12-0210-114
Figure 107146335-A0202-12-0210-115
Figure 107146335-A0202-12-0211-116
安全性 所有不良事件摘要
在雙盲期期間所有治療引發不良事件(TEAE)的整體摘要呈現於表66。整體而言，80.6%的安慰劑組對象及94.3%的艾司氯胺酮84mg組對象在雙盲期期間經歷至少一起TEAE。
整體而言，33/35名(94.3%)接受艾司氯胺酮84mg的對象及25/31名(80.6%)接受安慰劑的對象在雙盲期期間經歷至少一起治療引發不良事件(TEAE)。
Figure 107146335-A0202-12-0211-117
Figure 107146335-A0202-12-0212-118
表67依安全性分析集的治療組彙總在雙盲期期間發生之治療引發之不良事件(任何治療組>5%的對象)。在雙盲期期間，艾司氯胺酮84mg組最常見(>20%)的TEAE係噁心(37.1%)、暈眩(34.3%)、味覺障礙(31.4%)、頭痛(31.4%)、解離(31.4%)及嘔吐(20.0%)。安慰劑組最常見的TEAE係頭痛(25.8%)。
Figure 107146335-A0202-12-0212-119
Figure 107146335-A0202-12-0213-120
Figure 107146335-A0202-12-0214-121
在追蹤期期間發生的不良事件彙總於表68。總共有77.3%的安慰劑組對象及48.1%的艾司氯胺酮84mg組對象在追蹤期期間經歷至少一起不良事件。
Figure 107146335-A0202-12-0214-122
Figure 107146335-A0202-12-0215-123
Figure 107146335-A0202-12-0216-125
死亡
沒有死亡。
導致研究藥物停用的不良事件
有6名對象(1名對象為安慰劑組及5名對象為艾司氯胺酮84mg組)因為治療引發之不良事件中止雙盲期。見表69。
Figure 107146335-A0202-12-0217-126
嚴重不良事件
四名對象在雙盲期期間經歷嚴重的治療引發不良事件且所有皆為艾司氯胺酮84mg組(表70)。二名對象經歷自殺意念、1名對象經歷精神激動、及1名對象經歷憂鬱症狀。一名安慰劑對象在中止研究後經歷在雙盲期後的嚴重的重度憂鬱症加重。此對象未參與追蹤期。
Figure 107146335-A0202-12-0218-127
如表71所示，6名對象在追蹤期經歷嚴重不良事件(5人為安慰劑組及1人為艾司氯胺酮84mg組)。
Figure 107146335-A0202-12-0218-128
生命徵象
艾司氯胺酮組的暫時性血壓上升在給藥後大約40分鐘達到顛峰，安慰劑組的收縮BP最大平均上升(包括所有給藥日)為8.7，艾司氯胺酮84mg組為16.7。安慰劑組的舒張BP最大平均上升(包括所有給藥日)為7.6，且艾司氯胺酮84mg組為11.9。總而言 之，在艾司氯胺酮組觀察到一般在給藥後2小時返回正常範圍的暫時性血壓上升。見圖46及47。
其他安全性觀察 臨床醫師評估之解離症狀量表(CADSS)
CADSS係於每次劑量開始之前、給藥後40分鐘、2小時、及4小時測量。CADSS係用於評估治療引發之解離症狀及感知變化，且總分在0至92之範圍內，分數越高表示病況越嚴重。
由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀在劑量開始後不久開始且在給藥後2小時消失(圖55)。見表72A及72B。
Figure 107146335-A0202-12-0219-129
Figure 107146335-A0202-12-0220-130
Figure 107146335-A0202-12-0220-131
Figure 107146335-A0202-12-0221-132
Figure 107146335-A0202-12-0222-133
總而言之，在艾司氯胺酮組觀察到之解離症狀(如CADSS所測量)與先前研究一致。這些症狀是短暫的(在2hrs內消失)且隨著重複給藥減弱。
發明內容
相較於安慰劑，鼻內艾司氯胺酮84mg在經評估為有立即自殺風險之MDD對象中顯示臨床上有意義且有統計顯著性的快速減少憂鬱症狀，如4小時及第2天之MADRS總分相較於基線的變化所顯示。自殺的顯著改善亦在4小時及第2天觀察到，如MADRS自殺項目及SIBAT臨床整體自殺風險判斷兩者所測量。在任何這些時間點，BSS並未偵測到差異。如先前於TRD之艾司氯胺酮研究所觀察到的，由CADSS所測量之感知(解離)症狀及BP上升似乎在開始投予後不久發生且在投予後2小時消失。此外，感知症狀隨著重複給藥減弱。值得注意的是，在追蹤期期間，3名安慰劑組的對象企圖自殺(非致命)，但艾司氯胺酮組則無。
第2a期POC研究的結果支持在經評估為有立即自殺風險之患者中，鼻內艾司氯胺酮是快速減少MDD症狀包括自殺意念的有效治療之假設。本研究中包括的對象為嚴重憂鬱且有自殺傾向，證 據為彼等之高基線MADRS及BSS分數。所有對象積極地以初始住院治療及優化的標準照護抗憂鬱劑藥物治療。因此，兩個治療組的對象在雙盲期期間的所有療效測量皆經歷臨床上有意義的改善並不令人驚訝。儘管安慰劑組有非特異性改善，艾司氯胺酮對於MDD症狀的有益效應(如MADRS總分及MADRS自殺項目所測量)可在早期時間點及雙點終點區別。
實例4
本研究的主要目的係評估鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑相較於口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑，在經鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑(AD)的誘導及優化療程後已達成穩定緩解(主要)或穩定反應(次要)的TRD對象中延緩憂鬱症狀復發的療效，評估艾司氯胺酮加上口服AD相較於口服AD加上鼻內安慰劑延緩憂鬱症狀復發的療效。想解決的關鍵問題是，在穩定緩解者/反應者組中，是否可停止艾司氯胺酮而僅由口服AD達成長期維持。復發裁定委員會審查視為臨床相關的事件以判定復發是否發生。
本研究與3個短期療效及安全性研究及長期開放標籤安全性研究一起支持監管機關對於查驗登記艾司氯胺酮鼻噴霧用於治療TRD之規定。
對象及治療資訊
這是一項包括705名收案TRD對象的隨機分組、雙盲、平行組別、活性對照、多中心研究。本研究評估鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑相較於口服抗憂鬱劑加上鼻內安慰劑，在經鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑的誘導及優化期治療後呈穩定緩解的TRD成年男性及女性中延緩憂鬱症狀復發的療效、安全性、及耐受性。試驗設計見圖49。
在705名收案對象中，437人(62.0%)係直接收案至3003研究，150人(21.3%)從ESKETINTRD3001研究轉移而來，及 118人(16.7%)從ESKETINTRD3002研究轉移而來。見圖50。在所有收案分析集中，635名(90.1%)對象為白人且457名(64.8%)對象為女性。平均年齡為46.1歲，範圍自18至64歲。在437名安全性(IND)分析集對象(僅直接進入對象)中，273名(62.5%)對象完成28天IND期及164人(37.5%)退出。大部分對象因為不符合繼續進入下一期的標準而中止IND期(114名對象)。
在455名進入OP期的艾司氯胺酮治療對象(包括182名來自TRD3001或TRD3002研究的艾司氯胺酮治療轉移進入對象)中，297名(65.3%)對象完成12週OP期及158名(34.7%)對象退出。最常見的中止原因是因為對象不符合繼續進入下一期的標準(107名對象)。
在全(穩定緩解者)分析集的176名對象中，159名(90.3%)對象完成MA期(其中，63人(35.8%)具有復發事件且96人(54.5%)在研究終止時仍維持無復發)。最常見的退出原因是「其他」(8名對象)。
在全(穩定反應者)分析集的121名對象中，113名(93.4%)對象完成MA期(其中，50人(41.3%)具有復發事件且63人(52.1%)在研究終止時仍維持無復發)。最常見的退出原因是「對象退出」(3名對象)。共有545名對象進入追蹤期及532人(97.6%)完成追蹤期。
對象在基線時(IND)呈現的中位數MADRS總分為38(嚴重憂鬱症)且目前憂鬱發作的中位數持續時間為64週，其中27.4%具有自殺意念的終生病史(29.1%在過去6個月)及14.9%有自殺行為的終生病史。超過89.0%的對象在開始誘導期之前已接受3或更多種AD且無反應(定義為
Figure 107146335-A0202-12-0224-403
25%改善)。對象報告憂鬱症(45.1%)、焦慮症(9.1%)、及酒精濫用(13.5%)家族病史。
治療持續時間/試驗持續時間：每名對象參與至多5期：4週篩選前瞻觀察期(僅直接進入對象)+可選的至多3週減量期、4週開放標籤誘導期(僅直接進入對象)、12週優化期(直接進 入對象為開放標籤及轉移進入對象為雙盲)、可變持續時間的雙盲維持期及2週追蹤期。對象參與的最大持續時間可變，取決於他或她為直接進入研究或是由雙盲短期研究中之一者轉移而來，以及他或她是否符合特定的期標準(例如，在誘導期結束時符合反應的標準、在優化期結束時呈穩定緩解/反應、及他或她何時及是否在維持期復發)。直接進入的對象參與至多5期，且轉移進入的對象在已參與他們所轉移而來的研究中之篩選前瞻觀察及誘導期之後在目前的研究參與至多3期。直接及轉移進入對象的納入/排除標準相同。
功效 顯著水準
當穩定緩解者發生33起復發事件且至少30起復發(31起實際包括於期間分析)來自優化期經鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑治療之隨機分組穩定緩解者(清單1)時，進行預先計畫的療效資料期間分析。期間分析的目的是為了重新估計樣本大小或因為療效而停止研究。獨立的外部統計支持團體(Cytel)進行分析且IDMC審查未加盲結果並建議繼續研究。基於預先定義的規則，由樣本大小重新估計判定的最終樣本大小為59。Janssen團隊及研究中心維持對IDMC樣本大小建議加盲直到清單1對象發生59起復發。
期間療效分析係以0.0097之顯著水準(雙邊)執行。由於研究並未因期間分析的療效停止，因此最終療效分析以0.046的顯著水準(雙邊)執行。
主要終點
主要療效分析係於全(穩定緩解者)分析集執行，其包括175名穩定緩解者及1名穩定反應者(被錯誤隨機分組為穩定緩解者)，其係定義為以鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑治療後的優化期結束時穩定緩解的隨機分組對象。將對象以1：1的比例隨機分組為穩定緩解者(清單1)以繼續接受鼻內艾司氯胺酮加上口服AD (N=90)，或中止艾司氯胺酮且接受口服AD加上鼻內安慰劑(N=86)；這些對象在維持期期間接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑。
維持期的復發時間結果在延緩復發上有利於鼻內艾司氯胺酮+口服AD(相較於口服AD +鼻內安慰劑)。整體而言，24名(26.7%)鼻內艾司氯胺酮+口服AD組的對象及39名(45.3%)口服AD +鼻內安慰劑組的對象在維持期期間經歷復發事件。基於加權組合檢定，治療組之間的差異具有統計顯著性(雙邊p=0.003)，其係低於統計顯著性臨限(0.046)。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +鼻內安慰劑之估計風險比基於加權估計值使用ADDPLAN為0.49(95% CI：0.29,0.84)。最常見的復發原因是2次相隔5至15天的連續評估MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0226-404
22。
療效不因地區、性別、年齡、直接或轉移進入、或口服AD組(SNRI及SSRI)而有重大差異。
其他次要療效終點
次要療效變數包括：
- 在優化期結束時以鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑治療後有穩定反應(但未達緩解)的對象從對象隨機分組到維持期第一次記錄(最早日期)復發的時間。
- MADRS從基線(MA)到終點(MA)的變化
- 基於MADRS有反應及緩解的對象比例
- PHQ-9從基線(MA)到終點(MA)的變化
- CGI-S從基線(MA)到終點(MA)的變化
- GAD-7從基線(MA)到終點(MA)的變化
- EQ-5D-5L從基線(MA)到終點(MA)的變化
- SDS從基線(MA)到終點(MA)的變化
以鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑治療後，全(穩定反應者)分析集對象(包括121名對象：120名穩定反應者及1名在 優化期結束時不符合穩定緩解或穩定反應標準之對象)之從對象隨機分組到維持期第一次記錄(最早日期)復發的時間結果在延緩復發上有利於鼻內艾司氯胺酮+口服AD(相較於口服AD +鼻內安慰劑)。整體而言，16名(25.8%)鼻內艾司氯胺酮+口服AD組的對象及34名(57.6%)口服AD +鼻內安慰劑組的對象在維持期期間經歷復發事件。使用雙邊對數等級檢定，治療組之間的差異有統計顯著性(雙邊p<0.001)。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +鼻內安慰劑之估計風險比基於以治療作為因子之Cox比例風險模型為0.30(95% CI：0.16,0.55)。
將對象以1：1的比例隨機分組為穩定反應者(清單2)以繼續接受鼻內艾司氯胺酮加上口服AD(N=62)，或中止艾司氯胺酮且接受口服AD加上鼻內安慰劑(N=59)。兩個隨機分組清單皆以國家進行分層。
安全性
整體而言，76.9%的對象在IND期期間經歷至少一起TEAE。在安全性(OP)分析集(安全性(OP)及安全性(MA)分析集不包括在後續期期間持續接受口服AD +安慰劑(TEP)的轉移進入對象)，73.6%的對象在OP期期間經歷至少一起TEAE。在安全性(MA)分析集中，82.2%的艾司氯胺酮+口服AD組對象及45.5%的口服AD+安慰劑組對象在MA期期間經歷至少一起TEAE。就TEP對象而言，61.6%的對象在OP期期間經歷至少一起TEAE且68.5%在MA期期間經歷至少一起TEAE。
在IND期期間最常見的TEAE(>10%)是眩暈(22.7%)、暈眩(22.2%)、噁心(21.5%)、味覺障礙(20.6%)、嗜眠(14.9%)、頭痛(13.7%)、感覺異常(11.0%)、解離(11.0%)、感覺違常(10.8%)、視力模糊(10.3%)及鎮靜(10.1%)。在安全性(OP)分析集中，在OP期期間最常見的TEAE是眩暈(20.0%)、味覺障礙(17.4%)、嗜眠(13.8%)、暈眩(13.4%)、頭痛(12.5%)及噁心(10.5%)。在安全性 (MA)分析集中，在雙盲MA期期間艾司氯胺酮+口服AD最常見的TEAE是味覺障礙(26.3%)、眩暈(25.0%)、嗜眠(21.1%)、暈眩(20.4%)、頭痛(17.8%)、噁心(16.4%)、視力模糊(15.8%)、解離(13.8%)及口腔感覺遲鈍(13.2%)。在安全性(MA)分析集中，>10%的口服AD +安慰劑對象沒有TEAE。就TEP對象而言，在OP期期間最常見的TEAE是頭痛(18.6%)，及在MA期期間為病毒性上呼吸道感染(24.1%)、頭痛(22.2%)及味覺障礙(14.8%)。
在本研究中無死亡報告。
本研究有32名對象報告39起嚴重不良事件(SAE)。在安全性(IND)分析集中，共有13名對象在IND期期間經歷嚴重的治療引發不良事件(TEAE)。三名對象具有被計劃主持人視為極有可能與鼻內艾司氯胺酮有關的嚴重TEAE：定向力障礙(第1天)、自殺意念(第8天)、鎮靜(第22天)，及一名對象在同一天(第5天)具有二起被視為極有可能與鼻內艾司氯胺酮有關的嚴重TEAE：自主神經系統不平衡及單純型部分痙攣。一名對象具有被計劃主持人視為很可能與鼻內艾司氯胺酮有關之嚴重TEAE：陷窩性發作(第1天)。一名對象具有被視為可能與鼻內艾司氯胺酮有關之嚴重TEAE：體溫過低(第10天)。在安全性(OP)分析集中，十一名對象在OP期期間經歷嚴重的治療引發不良事件。沒有嚴重的TEAE被認為是可能、很可能或極有可能與艾司氯胺酮有關。安全性(MA)分析集中的五名對象(4人為艾司氯胺酮+口服AD，1人為口服AD +安慰劑)在MA期期間經歷嚴重的治療引發不良事件。所有事件均被視為與鼻內藥物或口服AD無關。二名對象在追蹤期具有被視為與口服AD無關的嚴重AE。一名對象經歷二起被視為可能與口服AD有關之嚴重AE。無TEP對象在OP期期間經歷嚴重的治療引發不良事件。一名TEP對象在MA期期間經歷嚴重的TEAE，其被視為與鼻內藥物或口服AD無關。
安全性(IND)分析集有22名對象因為治療引發不良事件中止IND期鼻內研究藥物，且安全性(OP)分析集有5名對象因為治療 引發不良事件中止OP期鼻內研究藥物。按照研究設計，如有需要這些對象在追蹤期可持續口服AD。八名對象因為治療引發不良事件中止IND期口服AD藥物及2名對象中止OP期口服AD藥物。安全性(MA)分析集有7名對象(4名對象為艾司氯胺酮+口服AD，3名對象為口服AD +安慰劑)因為治療引發之不良事件中止MA期之鼻內研究藥物。按照研究設計，如有需要這些對象在追蹤期可持續口服AD。三名艾司氯胺酮+口服AD組的對象因為治療引發不良事件中止MA期口服AD研究藥物；口服AD +鼻內安慰劑組中沒有對象因為治療引發不良事件中止MA期口服AD研究藥物。安全性(OP_TEP)分析集中，沒有TEP對象因為治療引發不良事件中止OP期鼻內研究藥物或口服AD。安全性(MA_TEP)分析集有2名TEP對象中止MA期鼻內研究藥物。這些對象中有一人是因為鼻內及口服AD兩種藥物而中止MA期。
其他安全性觀察
艾司氯胺酮+口服AD組的暫時性血壓上升在給藥後40分鐘達到顛峰，且在給藥後1.5小時返回靠近給藥前水準。
由CADSS測量之解離/感知變化症狀暗示這些症狀的開始發生在鼻內給藥療程開始後不久且在給藥後1.5小時消失。
艾司氯胺酮+口服AD在所有期的各給藥日之鎮靜(如MOAA/S量表
Figure 107146335-A0202-12-0229-405
3所測量)對象的比例
Figure 107146335-A0202-12-0229-406
3.9%。
對象及治療資訊
共有1097名對象在16個國家(比利時、巴西、加拿大、捷克共及國、愛沙尼亞、法國、德國、匈牙利、意大利、墨西哥、波蘭、斯洛伐克、西班牙、瑞典、土耳其、及美國)的164個研究中心收案。排除378起篩選失敗及14名來自研究中心PL10002的有GCP問題的對象，收案705名具有DSM-5(精神疾病診斷與統計手冊第5版)MDD診斷的對象。
四百三十七名對象係直接收案至3003研究，150名對象從ESKETINTRD3001研究轉移而來，及118名對象從ESKETINTRD3002研究轉移而來。結果呈現於表73。
Figure 107146335-A0202-12-0230-134
各期及分析集的對象數量呈現於表74。
Figure 107146335-A0202-12-0230-135
Figure 107146335-A0202-12-0231-136
研究完成/退出資訊
在437名安全性(IND)分析集對象(僅直接進入對象)中，273名(62.5%)對象完成28天IND期及164人(37.5%)退出。結果呈現於表75。大部分對象因為「不符合繼續進入下一期的標準」而中止IND期(114名對象)。
Figure 107146335-A0202-12-0231-137
在安全性(OP)分析集的455名進入OP期的對象(包括182名來自TRD3001或TRD3002研究的艾司氯胺酮治療轉移進入對 象)中，297名(65.3%)對象完成12週OP期及158名(34.7%)對象退出。結果呈現於表76。
Figure 107146335-A0202-12-0232-138
最常見的中止原因是因為對象「不符合繼續進入下一期的標準」(107名對象)。應注意安全性(OP)及安全性(MA)分析集不包括在後續期期間持續接受口服AD +安慰劑(TEP)的轉移進入對象，這些分析集的研究完成/退出資訊見表77及78。
Figure 107146335-A0202-12-0232-139
Figure 107146335-A0202-12-0233-140
Figure 107146335-A0202-12-0233-141
在全(穩定緩解者)分析集的176名對象中，159名(90.3%)對象完成MA期(其中，63人(35.8%)具有復發事件且96人(54.5%)在研究終止時仍維持無復發)。結果呈現於表79。最常見的退出原因是「其他」(8名對象)。
Figure 107146335-A0202-12-0233-142
Figure 107146335-A0202-12-0234-143
在全(穩定反應者)分析集的121名對象中，113名(93.4%)對象完成MA期(其中，50人(41.3%)具有復發事件且63人(52.1%)在研究終止時仍維持無復發)。結果呈現於表80。最常見的退出原因是「對象退出」(3名對象)。
Figure 107146335-A0202-12-0234-144
對象可從IND期、OP期或MA期進入追蹤期。共有545名對象進入追蹤期及532人(97.6%)完成追蹤期。
人口統計學及基線特徵
所有收案分析集的人口學及基線特徵顯示於表81。大部分收案對象是女性(64.8%)。
Figure 107146335-A0202-12-0235-145
Figure 107146335-A0202-12-0236-146
Figure 107146335-A0202-12-0237-147
平均(SD)年齡為46.1(11.10)歲，範圍自18至64歲。所有收案分析集的基線精神病病史呈現於表82。平均(SD)基線(IND)MADRS總分為37.9(5.50)，範圍自4至53。
Figure 107146335-A0202-12-0238-148
Figure 107146335-A0202-12-0239-149
Figure 107146335-A0202-12-0240-150
安全性(IND)分析集的人口學及基線特徵及基線精神病病史顯示於表83及84。大部分收案對象是女性(61.3%)。平均(SD)年齡為46.5(10.96)歲，範圍自19至64歲。平均(SD)基線(IND)MADRS總分為37.8(5.51)，範圍自4至53。
Figure 107146335-A0202-12-0240-152
Figure 107146335-A0202-12-0241-153
Figure 107146335-A0202-12-0242-154
Figure 107146335-A0202-12-0243-155
Figure 107146335-A0202-12-0243-156
Figure 107146335-A0202-12-0244-157
Figure 107146335-A0202-12-0245-158
全(穩定緩解者)分析集的人口學及基線特徵及基線精神病病史顯示於表85及86。大部分隨機分組至MA期的穩定緩解者是女性(66.5%)。平均(SD)年齡為45.8(11.64)歲，範圍自19至64歲。平均(SD)基線(IND)MADRS總分為37.5(4.93)，範圍自26至49。
Figure 107146335-A0202-12-0246-159
Figure 107146335-A0202-12-0247-160
Figure 107146335-A0202-12-0248-161
Figure 107146335-A0202-12-0248-162
Figure 107146335-A0202-12-0249-163
Figure 107146335-A0202-12-0250-164
Figure 107146335-A0202-12-0251-165
暴露程度
全(穩定緩解者)分析集及全(穩定反應者)分析集在MA期期間的鼻內研究藥物暴露程度顯示於表87及88。
Figure 107146335-A0202-12-0251-166
Figure 107146335-A0202-12-0252-167
Figure 107146335-A0202-12-0252-168
Figure 107146335-A0202-12-0253-169
在MA期的第1天，40/90名(44.4%)在全(穩定緩解者)分析集中接受鼻內艾司氯胺酮的對象接受56mg劑量的艾司氯胺酮及50/90人(55.6%)接受84mg劑量的艾司氯胺酮。在全(穩定反應者)分析集中，20/61名(32.8%)對象接受56mg劑量的艾司氯胺酮及41/61名(67.2%)對象接受84mg劑量的艾司氯胺酮。從第4週(MA)開始，鼻內治療療程頻率可調整(若適用)為固定的4週間隔。表89及 90顯示全(穩定緩解者)分析集及全(穩定反應者)分析集的對象在MA期期間至少50%的時間所接受的給藥方案。在90名在MA期期間經鼻內艾司氯胺酮治療的隨機分組穩定緩解者中，62名(68.9%)對象大部分時間使用「每隔一週」給藥時程。在62名在MA期期間經鼻內艾司氯胺酮治療的隨機分組穩定反應者中，21名(33.9%)對象大部分時間使用「每隔一週」給藥時程。
Figure 107146335-A0202-12-0254-170
Figure 107146335-A0202-12-0254-171
主要終點分析
期間療效分析係以0.0097之顯著水準(雙邊)執行。由於研究並未因期間分析的療效停止，因此最終療效分析以0.046的顯著水準(雙邊)執行。
主要療效分析係基於全(穩定緩解者)分析集，其係定義為優化期結束時穩定緩解且在維持期期間接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑的隨機分組對象。一名被錯誤隨機分組為穩定 緩解者的穩定反應者對象包括於此分析集。主要療效終點是在優化期結束時達成穩定緩解的艾司氯胺酮治療對象從隨機分組到維持期期間第一次記錄(最早日期)復發的時間。
復發定義為下列任一者：
‧ 2次相隔5至15天的連續評估MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0255-407
22。使用第二次MADRS評估的日期作為復發日期。
‧ 因為憂鬱症惡化住院或任何其他按照臨床判斷判定為暗示憂鬱症復發的臨床相關事件，諸如企圖自殺、完成自殺、或自殺預防性住院。如果因為任何這些事件住院，則使用住院開始日期作為復發日期。否則(對象沒有住院的話)使用事件日期。
‧ 如果兩個復發標準皆符合，則定義較早日期為此對象的復發日期。
一名對象過早隨機分組(在OP期的第12週期間)但直到一週後才開始MA期。此對象的復發時間係從維持期的開始日期計算。主要療效分析係於全(穩定緩解者)分析集執行，其包括以鼻內艾司氯胺酮加上口服抗憂鬱劑治療後的優化期結束時175名穩定緩解者及1名穩定反應者(被錯誤隨機分組為穩定緩解者)。這些對象在維持期期間接受至少1劑鼻內研究藥物及1劑口服抗憂鬱劑。如下表91所示，結果在延緩復發上有利於鼻內艾司氯胺酮+口服AD(相較於口服AD +鼻內安慰劑)。整體而言，24名(26.7%)鼻內艾司氯胺酮+口服AD組的對象及39名(45.3%)口服AD +鼻內安慰劑組的對象在維持期期間經歷復發事件。基於加權組合檢定，治療組之間的差異具有統計顯著性(雙邊p=0.003)且低於0.046(統計顯著性臨限)。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +鼻內安慰劑之估計風險比基於加權估計值使用R為0.49(95% CI：0.29,0.84)。使用ADDPLAN之風險比的計算非常類似0.49(0.29；0.83)。
Figure 107146335-A0202-12-0256-172
二個治療組之復發時間的Kaplan-Meier曲線呈現於圖51。經歷復發對象的復發事件原因彙總於表92。最常見的復發原因是2次相隔5至15天的連續評估MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0256-408
22。
Figure 107146335-A0202-12-0256-173
子群分析
基於Cox比例風險模型，顯示預先計畫子群風險比之森林圖係顯示於圖56。一般來說，子群結果有利於艾司氯胺酮+口服AD治療組。
敏感度分析
二個敏感度分析係於全(穩定緩解者)分析集執行，使用未加權對數等級檢定及Cox比例風險模型，累積63起事件且基於第59起事件的臨界日期。應注意第59起事件的敏感度分析實際上係以61起復發進行，因為3起復發與第59起事件發生在同一天。結果呈現於表93及94。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +鼻內安慰劑之估計風險比基於63起事件係0.47(95% CI：0.28,0.78)，基於61起事件係0.46(0.27,0.77)。結果係與主要療效分析一致。
Figure 107146335-A0202-12-0257-174
Figure 107146335-A0202-12-0258-175
其他次要療效終點分析 穩定反應者(但非緩解者)的復發時間
比較全(穩定反應者)分析集之治療組之間的對象從對象隨機分組到維持期第一次記錄(最早日期)復發的時間。一名對象過早隨機分組(在OP期的第12週期間)但直到一週後才開始MA期，及一名對象跳過MA期的第1週。這二名對象的復發時間係從維持期的開始日期計算。如下表95所示，結果在延緩復發上有利於鼻內艾司氯胺酮+口服AD(相較於口服AD +鼻內安慰劑)。整體而言，16名(25.8%)鼻內艾司氯胺酮+口服AD的對象及34名(57.6%)口服AD +鼻內安慰劑組的對象在維持期期間經歷復發事件。使用雙邊對數等級檢定，治療組之間的差異有統計顯著性(雙邊p<0.001)。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +鼻內安慰劑之估計風險比基於以治療作為因子之Cox比例風險模型為0.30(95% CI：0.16,0.55)。二個治療組之復發時間的Kaplan-Meier曲線呈現於圖52。
艾司氯胺酮+口服AD組的中位數復發時間(95% CI)為635.0(264.0；635.0)天；口服AD +鼻噴霧安慰劑組的中位數復發時間 (95% CI)為88.0(46.0；196.0)天(基於Kaplan-Meier估計值)。注意到的是，應小心解讀艾司氯胺酮加上口服AD組的中位數復發時間估計值，因為其受到一名具有長復發時間之對象的嚴重影響。
Figure 107146335-A0202-12-0259-176
安全性 所有不良事件摘要
安全性(IND)、安全性(OP)及安全性(MA)分析集(安全性(OP)及安全性(MA)分析集不包括在後續期期間持續接受口服AD +安慰劑(TEP)的轉移進入對象)在IND、OP及MA期期間的所有治療引發不良事件(TEAE)的整體摘要呈現於表96至98。整體而言，76.9%的對象在IND期期間經歷至少一起TEAE；在安全性(OP)分析集中，73.6%的對象在OP期期間經歷至少一起TEAE；在安全性(MA)分析集中，82.2%的艾司氯胺酮+口服AD組對象及45.5%的口服AD+安慰劑對象在MA期期間經歷至少一起TEAE。
Figure 107146335-A0202-12-0260-177
Figure 107146335-A0202-12-0260-179
Figure 107146335-A0202-12-0260-180
Figure 107146335-A0202-12-0261-181
在OP及MA期期間持續接受口服AD +安慰劑的轉移進入對象的TEAE彙總於表99及100。整體而言，61.6%的TEP對象在OP期期間經歷至少一起TEAE；68.5%的TEP對象在MA期期間經歷至少一起TEAE。
Figure 107146335-A0202-12-0261-182
Figure 107146335-A0202-12-0261-183
Figure 107146335-A0202-12-0262-184
表101至103依安全性(IND)、安全性(OP)及安全性(MA)分析集的治療組彙總在IND、OP及MA期期間發生之治療引發之不良事件(任何治療組>5%的對象)。在IND期期間最常見的TEAE(>10%)是安全性(IND)分析集中的眩暈(22.7%)、暈眩(22.2%)、噁心(21.5%)、味覺障礙(20.6%)、嗜眠(14.9%)、頭痛(13.7%)、感覺異常(11.0%)、解離(11.0%)、感覺違常(10.8%)、視力模糊(10.3%)及鎮靜(10.1%)。在安全性(OP)分析集中，在OP期期間最常見的TEAE是眩暈(20.0%)、味覺障礙(17.4%)、嗜眠(13.8%)、暈眩(13.4%)、頭痛(12.5%)及噁心(10.5%)。在安全性(MA)分析集中，在雙盲MA期期間艾司氯胺酮+口服AD組最常見的TEAE是味覺障礙(26.3%)、眩暈(25.0%)、嗜眠(21.1%)、暈眩(20.4%)、頭痛(17.8%)、噁心(16.4%)、視力模糊(15.8%)、解離(13.8%)及口腔感覺遲鈍(13.2%)。在安全性(MA)分析集中，>10%的口服AD +安慰劑組對象沒有TEAE。大多數AE在給藥日的給藥後觀察到且在同一天消失。
Figure 107146335-A0202-12-0262-185
Figure 107146335-A0202-12-0263-186
Figure 107146335-A0202-12-0264-187
Figure 107146335-A0202-12-0265-188
Figure 107146335-A0202-12-0266-189
表104及105彙總安全性(OP_TEP)及安全性(MA_TEP)分析集在OP及MA期期間發生之治療引發之不良事件(>5%的對象)。在OP期期間，TEP對象最常見的TEAE是頭痛(18.6%)。在MA期期間，TEP對象最常見的TEAE是病毒性上呼吸道感染(24.1%)、頭痛(22.2%)及味覺障礙(14.8%)。
Figure 107146335-A0202-12-0266-191
Figure 107146335-A0202-12-0266-192
Figure 107146335-A0202-12-0267-193
導致研究藥物停用的不良事件
安全性(IND)分析集有22名對象因為治療引發不良事件中止IND期鼻內研究藥物(表106)，且有8名對象因為TEAE中止口服AD藥物(表107)。安全性(OP)分析集有5名對象因為治療引發不良事件中止OP期鼻內研究藥物(表108)，且有2名對象因為TEAE中止口服AD藥物(表109)。如有需要，中止鼻內研究藥物的對象在追蹤期可持續口服AD。
Figure 107146335-A0202-12-0267-194
Figure 107146335-A0202-12-0268-195
Figure 107146335-A0202-12-0269-196
Figure 107146335-A0202-12-0269-197
Figure 107146335-A0202-12-0269-198
Figure 107146335-A0202-12-0270-199
Figure 107146335-A0202-12-0270-200
安全性(MA)分析集有7名對象(4名對象為艾司氯胺酮+口服AD，3名對象為口服AD +安慰劑)因為治療引發之不良事件中止MA期之鼻內研究藥物(表110)。這些對象中的四名(3名對象為艾司氯胺酮+口服AD，1名對象為口服AD +安慰劑)在維持期期間復發且表明不良事件導致復發，鼻內研究藥物因為此事件中止。如有需要，這些對象在追蹤期可持續口服AD。安全性(MA)分析集的三名艾司氯胺酮+口服AD組的對象因為治療引發不良事件中止MA期口 服抗憂鬱劑研究藥物(表111)。這三名對象在維持期期間復發且表明不良事件導致復發，口服AD藥物因為此事件中止。口服AD +鼻內安慰劑組中沒有對象因為治療引發不良事件中止MA期口服AD研究藥物。
Figure 107146335-A0202-12-0271-201
Figure 107146335-A0202-12-0271-202
安全性(OP_TEP)分析集中，沒有轉移進入安慰劑對象因為治療引發不良事件中止OP期鼻內研究藥物或口服AD(表112及113)。
Figure 107146335-A0202-12-0272-203
Figure 107146335-A0202-12-0272-204
安全性(MA_TEP)分析集有2名轉移進入安慰劑對象中止MA期鼻內研究藥物。這些對象中有一人是因為鼻內及口服AD兩種藥物而中止MA期且包括於表114及115兩者中。
Figure 107146335-A0202-12-0272-205
Figure 107146335-A0202-12-0273-206
Figure 107146335-A0202-12-0273-207
嚴重不良事件
在本研究中無死亡報告。
本研究有32名對象報告39起嚴重不良事件(SAE)。在安全性(IND)分析集中，共有13名對象在IND期期間經歷嚴重的治療引發不良事件(TEAE)(表116)。
Figure 107146335-A0202-12-0274-208
三名對象具有被計劃主持人視為極有可能與鼻內艾司氯胺酮有關的嚴重TEAE：定向力障礙(第1天)、自殺意念(第8天)、鎮靜(第22天)，及一名對象具有二起被視為極有可能與鼻內艾司氯胺酮有關的嚴重TEAE：自主神經系統不平衡(第5天)及單純型部分痙攣(第5天)。一名對象具有被計劃主持人視為很可能與鼻內艾司氯胺酮有關之嚴重TEAE：陷窩性發作(第1天)。一名對象具有被視為可能與鼻內艾司氯胺酮有關之嚴重TEAE：體溫過低 (第10天)。在安全性(OP)分析集中，十一名對象在OP期期間經歷嚴重的治療引發不良事件(表117)。沒有嚴重的TEAE被認為是可能、很可能或極有可能與艾司氯胺酮有關。
Figure 107146335-A0202-12-0275-209
安全性(MA)分析集中的五名對象(4名對象為艾司氯胺酮+口服AD，1名對象為口服AD +安慰劑)在MA期期間經歷嚴重的治療引發不良事件(表118)。所有事件均被視為與鼻內藥物或口服AD無關。
Figure 107146335-A0202-12-0276-210
二名對象在追蹤期具有被視為與口服AD無關的嚴重AE(表119)。一名對象經歷二起被視為可能與口服AD有關之嚴重AE。
Figure 107146335-A0202-12-0276-211
Figure 107146335-A0202-12-0277-212
在安全性(OP_TEP)分析集中，沒有轉移進入安慰劑對象在OP期期間經歷嚴重的治療引發不良事件(表120)。
Figure 107146335-A0202-12-0277-213
一名TEP對象在MA期期間經歷嚴重的TEAE，其被視為與鼻內藥物或口服AD無關(表121)。
Figure 107146335-A0202-12-0277-214
生命徵象
圖53及54呈現維持期各治療組隨時間之血壓平均值。
艾司氯胺酮組的暫時性血壓上升在給藥後大約40分鐘達到顛峰，且在給藥後1.5小時返回靠近給藥前水準。
其他安全性觀察 臨床醫師評估之解離症狀量表(CADSS)
臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)係於每次劑量開始之前、給藥後40分鐘、及1.5小時測量。CADSS係用於評估治療引發之解離症狀及感知變化，且總分在0至92之範圍內，分數越高表示病況越嚴重。
由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀在劑量開始後不久開始且在給藥後1.5小時消失(圖55)。
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)係用於測量治療引發的鎮靜，其與美國麻醉師協會(ASA)連續區所定義的鎮靜程度相關。MOAA/S分數在0(對疼痛刺激無反應；對應ASA的全身麻醉連續區)至5(對正常語調說出的名字有清楚反應[清醒]；對應ASA的最小鎮靜連續區)之範圍內。
艾司氯胺酮+口服AD在所有期的各給藥日之鎮靜(如MOAA/S量表
Figure 107146335-A0202-12-0278-409
3所測量)對象的比例
Figure 107146335-A0202-12-0278-410
3.9%。
結論
對於該些以艾司氯胺酮加上口服AD治療16週後呈穩定緩解者而言，以艾司氯胺酮加上口服AD持續治療在延緩復發時間上顯示統計顯著優於口服AD加上鼻內安慰劑治療。
在艾司氯胺酮+口服AD治療16週後呈穩定緩解的對象中，以艾司氯胺酮加上口服AD持續治療顯示臨床上有意義且統計顯著地(雙邊p=0.003)優於口服AD +安慰劑鼻噴霧治療，如延緩復發時間所測量。
整體而言，26.7%的艾司氯胺酮+口服AD對象及45.3%的口服AD +安慰劑鼻噴霧對象經歷復發；基於Kaplan Meier估計值，6個月復發率分別為34.5%及48.6%。艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD +安慰劑之估計風險比(95% CI)基於加權估計值為0.49(0.29,0.84)，表示在研究期間的任何時間點，為穩定緩解者且以艾司氯胺酮+口服AD持續治療組的對象比起切換至口服AD加上安慰劑的對象平均51%較不可能復發。基於Kaplan-Meier估計值，艾司氯胺酮加上口服AD組的中位數復發時間(累積存活函數等於0.5[或50%]的時間點)為不可估計(NE)，因為此組從未達到50%。口服AD加上安慰劑鼻噴霧的中位數復發時間(95% CI)為273(97.0；NE)天。
在艾司氯胺酮+口服AD治療16週後呈穩定反應(但未達緩解)的對象中，以艾司氯胺酮加上口服AD持續治療在延緩復發時間上顯示臨床上有意義且統計顯著地優於口服AD加上安慰劑鼻噴霧(雙邊p<0.001)。
基於Kaplan Meier估計值，6個月復發率分別為24.4%及59.4%。鼻內艾司氯胺酮+口服AD相對於口服AD加上安慰劑鼻噴霧之估計風險比基於Cox比例風險模型為0.30(95% CI：0.16,0.55)，表示在研究期間的任何時間點，為穩定反應者且以艾司氯胺酮+口服AD持續治療組的對象比起切換至口服AD加上安慰劑鼻噴霧的對象平均70%較不可能復發。注意到的是，應小心解讀艾司氯胺酮加上口服AD的中位數復發時間估計值，因為其受到一名具有長復發時間(即635天)之對象的嚴重影響。
如所示，對於該些以艾司氯胺酮加上口服AD治療16週後呈穩定反應(但非緩解)者而言，以艾司氯胺酮加上口服AD持續治療在延緩復發時間上顯示統計顯著優於單獨口服AD。
實例5 治療持續時間/試驗持續時間
每名對象參與至多4期：至多4週篩選期(僅直接進入對象)、4週開放標籤誘導(IND)期(直接進入對象及轉移進入的無反應者對象)、48週開放標籤優化/維持(OP/MA)期(所有來自目前研究開放標籤IND期的反應者對象及轉移進入反應者對象)、及4週追蹤期。直接進入對象的對象參與ESKETINTRD3004研究的最大持續時間為60週；轉移進入之無反應者對象為56週，及轉移進入之反應者對象為52週。估計750的樣本大小，以具有至少300名對象接受6個月及至少100名對象接受12個月的鼻內艾司氯胺酮治療。此外，轉移進入對象收案自3005研究，以得到100名以艾司氯胺酮給藥的老年對象。試驗設計見圖57。
療效及安全性分析集
療效及安全性分析是基於全(IND)分析集及全(OP/MA)分析集。全(IND)分析集係定義為在開放標籤IND期接受至少1劑鼻內研究藥物或1劑口服抗憂鬱劑的所有對象(直接進入及轉移進入之無反應者對象)。全(OP/MA)分析係定義為在OP/MA期接受至少1劑鼻內研究藥物或1劑口服抗憂鬱劑的所有對象。安全性變數包括隨時間之認知功能、治療引發之不良事件(TEAE)包括特別關注的TEAE、隨時間之生命徵象、隨時間之臨床醫師投予之解離症狀量表(CADDS)、及改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)分數
Figure 107146335-A0202-12-0280-411
3。療效變數包括MADRS，其係由10個涵蓋所有核心憂鬱症狀的項目組成：各項從0(症狀不存在或為正常)至6(症狀嚴重或連續存在)評分。總分(0至60)藉由加總所有10個項目的分數計算。分數越高表示病況越嚴重。
主要目的
本研究的主要目的是評估鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑在TRD對象的長期安全性及耐受性，特別注意對認知功能的潛在效應、潛在的治療引發之膀胱炎症狀及/或下泌尿道症狀、及停止鼻內艾司氯胺酮治療後潛在的戒斷及/或反彈症狀。
次要目的
評估鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑對於TRD對象在下列的效應：
(三)‧ 安全性及耐受性，特別注意下列：
- 治療引發之不良事件(TEAE)，包括特別關注的TEAE
- 局部鼻耐受性
- 對心跳速率、血壓、呼吸速率及血氧飽和度的效應
- 對警覺性及鎮靜的效應
- 潛在精神呼吸性
- Sis樣效應
- 解離症狀
‧ 對自殺意念/行為的潛在效應。
(三)‧ 長期療效，包括對下列的效應：
憂鬱症狀(臨床醫師及自我報告)、憂鬱症整體嚴重性、功能障礙及相關失能、焦慮症狀、及健康相關生活品質及健康狀態
隨時間之反應率，定義為：- Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表(MADRS)總分相較於基線(IND期)減少
Figure 107146335-A0202-12-0281-412
50%的對象百分比，- 9項患者健康問卷(PHQ-9)總分相較於基線(IND期)減少
Figure 107146335-A0202-12-0281-413
50%的對象百分比
隨時間之緩解率，定義為：- MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0281-414
12之對象百分比，- PHQ-9總分
Figure 107146335-A0202-12-0281-416
5之對象百分比
對象及治療資訊
共有1161名對象在21個國家(阿根廷、澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、保加利亞、芬蘭、法國、德國、意大利、韓國、馬來西亞、墨西哥、波蘭、南非、西班牙、瑞典、臺灣、土耳其、英國及美國)的123個研究中心進行篩選或收案。排除338起篩選失敗及21名來自研究中心US10025的有GCP問題的對象，收案802名具有DSM-5(精神疾病診斷與統計手冊第5版)MDD診斷的對象。
六百九十一名對象係直接收案至3004研究及111名對象從TRD3005研究轉移而來(88名無反應者及23名反應者)。
這是一個評估鼻內艾司氯胺酮加上新起始的口服抗憂鬱劑於TRD對象之安全性及療效的開放標籤、多中心、長期研究。本研究包括802名收案的男性及女性成人TRD對象。在802名收案對象中，691人(86.2%)是直接進入對象及111人(13.8%)是來自研究ESKETINTRD3005的轉移進入對象(88人為進入IND期的無反應者及23人為進入研究的OP/MA期的反應者)。在所有收案分析集中，686名(85.5%)對象為白人且502名(62.6%)對象為女性。平均年齡為52.2歲，範圍自18至86歲。性別分布類似於急性第3期研究(主要為女性)，而中位數年齡稍微較高，反映包括老年對象。本研究的178名老年對象佔收案分析集的22.2%，符合最少收案100名老年對象的監管規定。
在全(IND)分析集的779名直接進入或來自TRD3005研究之轉移進入無反應者對象中，580人(74.5%)完成IND期及198人(25.4%)提前退出。大部分對象因為對象「不符合繼續進入下一期的標準」(84名對象)及「不良事件」(52名對象)而中止IND期。在進入OP/MA期的603名對象中(包括23名來自TRD3005研究之轉移進入反應者)，150人(24.9%)完成OP/MA期。在48週OP/MA期結束之前中止的453名對象中，331人因為試驗委託者終止研究而中 止(所需的對象數量符合足夠的治療暴露)。其他最常見的中止原因是因為「對象退出」(30名對象)，及因為「不良事件」及「缺乏療效」退出(各25名對象)。對象可從IND期或OP/MA期進入追蹤期。共有357名對象進入追蹤期及326人(91.3%)完成追蹤期。
在802名收案對象中，1名對象未接受鼻內研究藥物但接受口服AD及1名對象接受鼻內研究藥物但未接受口服AD。這些對象包括於所有收案分析集。見表122及123。
Figure 107146335-A0202-12-0283-215
Figure 107146335-A0202-12-0283-216
Figure 107146335-A0202-12-0284-217
對象在前2週接受彈性劑量的鼻內ESK，隨後固定劑量(28mg-僅用於老年對象，56mg或84mg用於所有年齡組)加上新起始的口服抗憂鬱劑(下列中之一者：舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛XR或氟西汀)。艾司氯胺酮在IND期間一週二次給藥。在OP/MA中，每週投予發生於第5至8週。從OP/MA期的第9至52週，艾司氯胺酮視MADRS分數而定每週或每隔一週給藥，目標是達到最低頻率以持續緩解。從第8週開始，每4週間隔可切換至每隔一週治療(如果MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0284-417
12)或回復到每週治療(如果MADRS總分>12)。從第15天(患者<65歲)或第18天(患者
Figure 107146335-A0202-12-0284-418
65歲)，艾司氯胺酮鼻噴霧的劑量維持相同。在劑量向上滴定之初始期之後，維持相同的口服抗憂鬱劑劑量。兩種藥物皆允許基於耐受性而減少劑量。
對象的出院就緒性係基於整體不良事件(包括暈眩、鎮靜、感知變化、血壓)評估：在IND期的門診中，大約60至65%的對象在給藥後1小時就緒可以出院，且超過95%的對象在給藥後1.5h就緒可以出院；在OP/MA期，在給藥後1小時就緒可以出院的對象百分比大約為65至70%且給藥後1.5h為97至99%。
研究完成/退出資訊
在779名全(IND)分析集對象(直接進入及轉移進入無反應者)中，580名(74.5%)對象完成28天IND期及198人(25.4%)提前退出。結果呈現於表124。大部分對象因為對象「不符合繼續進入下一期的標準」(MADRS總分<50%改善)(84名對象)及「不良事件」(52名對象)而中止IND期。
Figure 107146335-A0202-12-0285-218
在進入OP/MA期的603名對象中(包括23名來自TRD3005研究之轉移進入反應者)，150名(24.9%)對象完成48週的OP/MA期。在48週OP/MA期結束之前中止的453名對象中，331人因為試驗委託者終止研究而中止(所需的對象數量符合足夠的治療暴露)。結果呈現於表125。最常見的中止原因是因為「試驗委託者終止研究」(331名對象)、「對象退出」(30名對象)，及因為「不良事件」及「缺乏療效」退出(各25名對象)。(請注意：研究在符合艾司氯胺酮暴露目標後終止(至少300名對象治療6個月及100名對象治療12個月)。
Figure 107146335-A0202-12-0285-219
Figure 107146335-A0202-12-0286-220
對象可從IND期或OP/MA期進入追蹤期。共有357名對象進入追蹤期及326人(91.3%)完成追蹤期。
2名對象在OP/MA期期間中止治療。在上次月經之後，一名對象二次暴露於56mg ESK劑量且第2名對象暴露一次於ESK 84mg劑量。兩起懷孕皆於第一孕期期間自發流產，計劃主持人評估與艾司氯胺酮的因果關係並不適用。一例父親暴露至艾司氯胺酮發生在研究期間。對象的伴侶的懷孕無併發症且經由自然分娩生產正常成熟的男性新生兒。
人口統計學及基線特徵
所有收案分析集的人口學及基線特徵顯示於表126。大部分進入研究的對象是女性(62.6%)及白人(85.5%)。所有對象平均(SD)年齡為52.2(13.69)歲，範圍自18至86歲。
Figure 107146335-A0202-12-0286-221
Figure 107146335-A0202-12-0287-222
Figure 107146335-A0202-12-0288-223
Figure 107146335-A0202-12-0289-224
所有收案分析集的基線精神病病史呈現於表127。平均(SD)基線MADRS總分為31.4(5.39)，範圍自19至49。
Figure 107146335-A0202-12-0289-225
Figure 107146335-A0202-12-0290-226
Figure 107146335-A0202-12-0291-227
Figure 107146335-A0202-12-0292-228
暴露程度
在IND期期間，鼻內研究藥物的劑量數彙總於表128。
Figure 107146335-A0202-12-0292-229
在IND期期間，鼻內研究藥物的平均、眾數及最終劑量摘要彙總於表129。在IND期的第25天，28/675人(4.1%)接受28mg劑量的艾司氯胺酮、298/675人(44.1%)接受56mg劑量的艾司氯胺酮及349/675人(51.7%)接受84mg劑量的艾司氯胺酮。
Figure 107146335-A0202-12-0293-230
在合併IND及OP/MA期期間，鼻內研究藥物的暴露程度彙總於表130。
Figure 107146335-A0202-12-0293-231
Figure 107146335-A0202-12-0294-232
艾司氯胺酮暴露6個月及12個月的對象頻率呈現於表131。
Figure 107146335-A0202-12-0294-233
在OP/MA期期間，鼻內研究藥物的平均、眾數及最終劑量摘要彙總於表132。
Figure 107146335-A0202-12-0295-234
在OP/MA期的第48週，7/143(4.9%)、69/143(48.3%)、1/143(0.7%)及66/143(46.2%)分別接受28mg劑量、56mg劑量、70mg劑量、及84mg劑量的艾司氯胺酮。從第4週(OP/MA)開始，鼻內治療療程頻率可調整(若適用)為固定的4週間隔。在OP/MA期期間經鼻內艾司氯胺酮治療的603名對象中，275名(47.6%)對象在第4週(OP/MA)從每週給藥切換至每隔一週。大部分對象在OP/MA期的剩餘週數期間未切換給藥時程。見表133。
Figure 107146335-A0202-12-0296-235
Figure 107146335-A0202-12-0297-236
表134A顯示在OP/MA期期間的給藥方案變化。
Figure 107146335-A0202-12-0297-237
Figure 107146335-A0202-12-0298-238
安全性 認知
本研究的主要目的是評估艾司氯胺酮對認知功能的潛在效應。艾司氯胺酮對認知的潛在影響係由Cogstate電腦化認知測試組評估。
分析的對象數量
所有收案分析集：總共分析796名對象。
追蹤分析集(僅包括該些包括於追蹤期的對象)：總共分析356名對象。
分析的時間點
所有收案分析集：
開放標籤誘導期
(三)‧ 基線
(三)‧ 第28天
優化/維持期
(三)‧ 第20週
(三)‧ 第32週
(三)‧ 第44週
(三)‧ 終點(對象在優化/維持期執行的最後一個時間點)
追蹤分析集：
(三)‧ 基線
(三)‧ 終點(先前期-對象進入追蹤期之前參與的最後一個治療期的最後一個時間點)
(三)‧ 第4週
評估標準
Cogst|ate測試組
(三)‧ 偵測測試(DET；測量注意力)
(三)‧ 識別測試(IDN；測量注意力)
(三)‧ 一張卡學習測試(OCL；測量視覺學習)
(三)‧ 一個後測試(ONB；測量工作記憶)
(三)‧ Groton迷津學習測試(GML；測量執行功能)
Hopkins言語學習測試-修訂(HVLT-R)
(三)‧ 完整回想(測量言語學習)
(三)‧ 延遲回想(測量言語記憶)
(三)‧ 真正陽性(測量辨識記憶)
(三)‧ 辨識鑑別指數(測量辨識記憶)
一般來說，評估所有收案分析集及分開的<65的對象之注意力[偵測(DET)及識別(IDN)測試分別評估簡單及選擇反應時間]、視覺記憶、工作記憶、執行功能及延遲言語記憶及辨識記憶的認知測試之組平均表現，顯示在IND期及OP/MA期期間相較於基線改善或對象維持基線水準。此相同的認知表現模式在年齡
Figure 107146335-A0202-12-0299-419
65歲的對象亦為明顯，但評估注意力/處理速度(DET及IDN)的測試除外，該測試從第20週開始觀察到相較於基線降低，最大降低出現在研究的第44 週。儘管老年對象的樣本大小在第44週降低，此年齡組的注意力表現在完整者分析中亦明顯降低。
在研究第44週觀察到的DET及IDN表現速度最大平均降低(分別為-0.1032及-0.0587)小於基線測量的標準偏差(SD)(ATN及IDN分別為0.15955及0.09465)。僅供參考，觀察到的差異低於在1mg阿普唑侖tid見到的注意力降低。在健康對象的先前研究中，投予1mg阿普唑侖tid後注意力參數的平均組表現降低1 SD的量值被認為是臨床顯著的(Maruff et al.2006)。
患者水準資料的初始評估顯示，在28名完成研究的老年對象中，17人具有注意力測量持續降低(至少2次測量的可靠改變指標[RCI]<-1.65)。65至<75歲的對象及
Figure 107146335-A0202-12-0300-420
75歲的對象之偵測及識別測試的表現降低在量值及方向上似乎一致，雖然
Figure 107146335-A0202-12-0300-421
75歲年齡組的樣本大小非常小，且不允許作出關於改變的可靠結論。
老年及較年輕對象的認知表現包括注意力/反應時間測量的表現在追蹤期期間維持穩定。使用大劑量(通常每天)氯胺酮的物質濫用族群不曾有持續認知降低的證據報告。
有2名對象在IND期及2名對象在OP/MA期經歷「記憶障礙」不良事件。二名對象在IND期期間經歷治療引發之「認知疾患」。沒有對象在OP/MA期期間經歷治療引發之「認知疾患」。
整體而言，723/802名(90.1%)對象在IND及OP/MA期期間經歷至少一起TEAE。在IND及OP/MA期期間最常見(
Figure 107146335-A0202-12-0300-422
10%)的TEAE是暈眩(33.0%)、噁心(25.1%)、頭痛(24.9%)、解離(22.4%)、嗜眠(16.7%)、味覺障礙及感覺遲鈍(各11.8%)、嘔吐及眩暈(各10.8%)、及病毒性上呼吸道感染(10.2%)。
有76名(9.5%)對象因為治療引發不良事件中止IND或OP/MA期鼻內研究藥物。最常見之導致鼻內研究藥物中止的AE是焦慮(1.1%)、自殺意念(0.9%)、憂鬱症、暈眩、及血壓上升(各0.7%)、解離(0.6%)、及肌肉衰弱(0.5%)。如果適用，這些對象在追蹤期可持續口服AD。有33名(4.1%)對象因為治療引發不良事件中止 IND或OP/MA期口服抗憂鬱劑研究藥物。最常見之導致口服抗憂鬱劑研究藥物中止的AE是焦慮(0.9%)及自殺意念(0.6%)。
在IND及OP/MA期期間，共有423名(52.7%)對象經歷暗示潛在藥物濫用、依賴性及戒斷的不良事件。
艾司氯胺酮+口服AD組的暫時性血壓上升在給藥後40分鐘達到顛峰，在IND及OP/MA期期間的收縮/舒張BP最大平均上升(包括各期內的所有給藥日)分別為9.6/5.6mm Hg及8.6/5.2mm Hg。在兩個研究期皆觀察到收縮及舒張壓的給藥後上升。有高血壓及無高血壓的對象皆經歷類似的SBP及DBP平均上升量值。
在整個研究期間觀察到收縮及舒張血壓的暫時性變化，與急性艾司氯胺酮研究一致。大多數因為血壓上升而退出的對象在前2個給藥療程後退出。
有治療引發之急性高血壓的對象頻率顯示於表134B。有高血壓病史之對象的急性高血壓發生率幾乎是沒有高血壓對象的3倍。
Figure 107146335-A0202-12-0301-239
整體而言，由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀的開始發生在劑量開始後不久且在給藥後1.5小時消失。這些症狀隨時間重複給藥減弱。在CADSS觀察到的給藥後症狀量值隨著重複給藥降低且在整個OP/MA期維持低值。
療效：憂鬱症狀有臨床上有意義的改善：艾司氯胺酮+口服AD之MADRS總分從基線(IND)到終點(IND)的平均變化(SD)為-16.4(8.76)，基線(IND)(SD)為31.2(5.27)。艾司氯胺酮+口服AD從基線(OP/MA)到終點(OP/MA)的平均變化(SD)為0.3(8.12)，基線(OP/MA)(SD)為11.0(4.52)，表示抗憂鬱劑效應持續。類似地，艾司氯胺酮+口服AD從基線(IN)到終點(IND)的中位數變化(範圍)為-18.0且從基線(OP/MA)到終點(OP/MA)為0。
艾司氯胺酮+口服AD之PHQ-9總分從基線(IND)到終點(IND)的平均變化(SD)為-8.9(6.67)。艾司氯胺酮+口服AD之PHQ-9總分從基線(OP/MA)到終點(OP/MA)的平均變化(SD)為-0.2(5.65)。
這些結果與MADRS在兩個研究期結束時的變化方向一致。IND期的整體療效結果與急性療效研究(3001及3002)獲得的結果一致。由CGI-S評估之整體疾病嚴重性的變化證實了這種改善：正常/瀕臨/輕微疾病的對象百分比從基線的2.7%增加至IND期結束時的63.8%。見圖58。
表134至137分別顯示年齡<65歲及
Figure 107146335-A0202-12-0302-423
65歲之對象的偵測-注意力(簡單反應時間)隨時間之平均值及平均變化摘要。
Figure 107146335-A0202-12-0302-240
Figure 107146335-A0202-12-0303-241
Figure 107146335-A0202-12-0303-242
Figure 107146335-A0202-12-0303-243
Figure 107146335-A0202-12-0304-244
Figure 107146335-A0202-12-0304-245
表138至141分別顯示年齡<65歲及
Figure 107146335-A0202-12-0304-424
65歲之對象的識別-注意力(選擇反應時間)隨時間之平均值及平均變化摘要。亦見圖59。
Figure 107146335-A0202-12-0304-246
Figure 107146335-A0202-12-0305-247
Figure 107146335-A0202-12-0305-248
Figure 107146335-A0202-12-0305-249
Figure 107146335-A0202-12-0306-250
Figure 107146335-A0202-12-0306-251
有2名對象在IND期及2名對象在OP/MA期經歷「記憶障礙」。二名對象在IND期期間經歷治療引發之「認知疾患」。沒有對象在OP/MA期期間經歷治療引發之「認知疾患」。
整體而言，給藥前認知評估顯示在年齡<65歲的對象大致保留或改善相較於基線的認知。
Figure 107146335-A0202-12-0306-425
65歲對象的認知資料亦顯示保留或改善大部分的測試領域，但在二個注意力測量觀察到相對小的表現減退。對於造成這些表觀變化的對象水準資料進一步評估，以評估它們可能對一些個體有多大的臨床意義。
所有不良事件摘要
在IND及OP/MA期期間所有治療引發不良事件(TEAE)的整體摘要呈現於表142。整體而言，90.1%的對象在IND及OP/MA期經歷至少一起TEAE。
Figure 107146335-A0202-12-0307-252
表143A及143B彙總所有收案分析集在IND及OP/MA期期間發生之治療引發不良事件(>5%的對象)。在IND及OP/MA期期間最常見(
Figure 107146335-A0202-12-0307-426
10%)的TEAE是暈眩(33.0%)、噁心(25.1%)、頭痛(24.9%)、解離(22.4%)、嗜眠(16.7%)、味覺障礙及感覺遲鈍(各11.8%)、嘔吐及眩暈(各10.8%)、及病毒性上呼吸道感染(10.2%)。噁心的發生率在第1天給藥時最高(10.7%)，後續給藥日則降低，範圍自0.0至4.4%。嘔吐的發生率在第1天給藥時最高(3.3%)，後續給藥日則降低，範圍自0.0%至1.9%。
Figure 107146335-A0202-12-0307-253
Figure 107146335-A0202-12-0308-254
Figure 107146335-A0202-12-0309-255
Figure 107146335-A0202-12-0309-256
圖60至62分別顯示EQ-5D-5L所測量之焦慮/憂鬱症、日常活動、及疼痛/不適的障礙程度。分數在程度1至5之範圍內：1(無)、s(輕微)、3(中度)、4(嚴重)、及5(極度)。
嚴重不良事件
本研究的OP/MA期期間報告二起死亡。
一名有高血壓及靜脈手術病歷記錄的60歲男性，在艾司氯胺酮治療第113天因為急性心臟及呼吸衰竭死亡，該事件被視為與艾司氯胺酮有存疑關係。此對象在以艾司氯胺酮及口服AD治療期間未經歷任何先前心臟不良事件且在研究期間具有正常血壓。該對象接受艾司氯胺酮56mg，最後一劑在死亡前5天投予。
一名55歲女性在研究的第188天自殺身亡。此對象呈現憂鬱症狀緩解，證據為最後2次門診(事件前13天及6天)測量的MADRS分數分別為7及9。該事件被視為與艾司氯胺酮無關。該對象接受艾司氯胺酮84mg，最後一劑在死亡前13天投予。
在IND及OP/MA期期間，所有收案分析集共有55名(6.9%)對象經歷共計68起嚴重的治療引發不良事件。四名對象具有經計劃主持人評估為與鼻內艾司氯胺酮有關(可能、很可能或極有可能)之嚴重TEAE：譫妄、焦慮及妄想、自殺意念及企圖自殺。下列SAE導致艾司氯胺酮治療中止：自殺意念5例；企圖自殺、憂鬱症、焦慮、及各種藥物中毒各2例(各種藥物中毒在一名參與者列出為「佐沛眠及奧沙西泮中毒」，及另一人為「藥物中毒」)；及下列各1起事件：酒精濫用、自殺性憂鬱症(有自殺想法的憂鬱症)、妄想、譫妄及B型肝炎。
一名在整個研究期間維持接受酒精濫用預防治療(但無目前濫用)的對象，在第127天56mg的艾司氯胺酮給藥後數分鐘內報告譫妄的SAE。該SAE被評估為極有可能與ESK有關，且與口服AD無關。在事件期間，對象有一段精神激動伴隨隨機肢體移動的期間，隨後10min期間對刺激無反應。在事件之前，此對象對艾司氯胺 酮的耐受良好。門診期間並未進行藥物或酒精測試。對象住院、退出研究且在18天後自該事件恢復。CT掃描、MRI及EEG均正常。譫妄的確切成因仍未知，無法排除使用其他物質。
焦慮及妄想的SAE在第5天ESK給藥之前與酒精濫用的SAE(計劃主持人評估認為其與艾司氯胺酮無關)一起報告。此對象無精神病或妄想病史且酒精篩選測試陰性。後續，對象揭示過度飲酒。對象住院且退出研究。
與腎功能有關的SAE包括腎盂腎炎、急性腎盂腎炎及1例腎小管間質性腎炎。所有這些SAE在適當治療後消失且無後遺症，且對象持續參與研究。
三名對象具有被計劃主持人視為與口服抗憂鬱劑有關的嚴重TEAE：胃腸炎、顯微鏡性結腸炎、及自殺意念。見表144A及144B。
Figure 107146335-A0202-12-0311-257
Figure 107146335-A0202-12-0312-258
Figure 107146335-A0202-12-0313-259
Figure 107146335-A0202-12-0313-260
自殺意念(中等強度)事件始於研究第207天且導致中止。同一名對象也在第206天報告靜坐不能(輕微)。對象在30天內從自殺意念恢復。
導致研究藥物停用的不良事件
本研究及TRD患者族群導致研究治療中止之治療引發不良事件(TEAE)的數量低。大多數在IND期期間因為AE所致的中止是在初始ESK治療療程之後。
有76名(9.5%)對象因為治療引發不良事件中止IND或OP/MA期鼻內研究藥物(表145A及145B)。在IND期共有53/779名(6.8%)對象因為治療引發不良事件中止鼻內研究藥物，在OP/MA期則有23/603名(3.8%)對象中止鼻內研究藥物。此遠低於其他用於TRD的藥物，例如喹硫平用於MDD/TRD對象的52週安全性研究的比例為23.7%(Berman et al.,2011)，及以Symbyax治療MDD/TRD對象76週為24.5%(Corya,Long-term antidepressant efficacy and safety of olanzapine/fluoxetine combination：a 76-week open-label study.Journal of Clinical Psychiatry：64(11)p.1349-56.2003)。
最常見之導致鼻內研究藥物中止的AE是焦慮(1.1%)、自殺意念(0.9%)、憂鬱症、暈眩、及血壓上升(各0.7%)、解離(0.6%)、及肌肉衰弱(0.5%)。如果適用，這些對象在追蹤期可持續口服AD。有33名(4.1%)對象因為治療引發不良事件中止IND或OP/MA期口服抗憂鬱劑研究藥物(表146)。在IND期共有20/779名(2.6%)對象因為治療引發不良事件中止口服抗憂鬱劑，在OP/MA期則有14/603人(2.3%)中止口服抗憂鬱劑。一名對象在IND期期間中止一種口服抗憂鬱劑且切換至另一種口服抗憂鬱劑。最常見之導致口服抗憂鬱劑研究藥物中止的AE是焦慮(0.9%)及自殺意念(0.6%)。二十六名對象因為與鼻內及口服AD兩種藥物有關的不良事件中止IND或OP/MA期且包括於兩個表格中。
一名對象經診斷為嚴重B型肝炎及中度卵巢癌的SAE，被計劃主持人視為與ESK無關。此對象的肝功能測試具有臨床顯著上升，最初懷疑為藥物誘導肝損傷的表現。然而此對象對於起始的抗病毒治療有實驗室及臨床上改善的反應，連同陽性肝炎血清學，證實B型肝炎的診斷。
在76名具有導致IND或OP/MA期期間鼻內艾司氯胺酮中止之TEAE的對象中，51名對象具有被視為與艾司氯胺酮有關(可能、很可能、或極有可能)的AE。在33名具有導致IND或OP/MA期期間口服AD中止之TEAE的對象中，14名對象具有被視為與口服AD有關的AE。
九名對象因為血壓上升或高血壓中止。其中六名對象提前在IND期中止(在研究的第1、2、4、4、8及9天)。其中四名對象符合血壓上升的退出標準(<65歲的對象SBP
Figure 107146335-A0202-12-0315-427
200mm Hg及/或DBP
Figure 107146335-A0202-12-0315-430
120mm Hg及SBP
Figure 107146335-A0202-12-0315-428
190及DBP
Figure 107146335-A0202-12-0315-429
110)。
在IND或OP/MA期期間總共有7名對象具有自殺意念及2名企圖自殺，導致研究藥物艾司氯胺酮停用。在一起企圖自殺中，一名46歲女性對象在第44天藥物過量及一氧化碳中毒。該SAE被評估為有生命危險、很可能與艾司氯胺酮有關，且與口服抗憂鬱劑無關。對象為反應者，然而具有慢性及急性生活壓力。對象在11天內從事件恢復。
Figure 107146335-A0202-12-0315-261
Figure 107146335-A0202-12-0316-262
Figure 107146335-A0202-12-0317-263
Figure 107146335-A0202-12-0318-264
Figure 107146335-A0202-12-0318-265
Figure 107146335-A0202-12-0319-266
Figure 107146335-A0202-12-0320-267
膀胱炎、泌尿道感染及其他腎及泌尿疾病
沒有間質性膀胱炎或潰瘍性膀胱炎的病例。五名(0.6%)對象在IND及OP/MA期期間經歷治療引發之膀胱炎。三名對象在IND期期間經歷2、4、及9天持續時間的輕微膀胱炎及一名對象經歷7天的中度膀胱炎。一名對象在OP/MA期經歷7天的輕微膀胱炎。沒有因為這些事件改變或中止鼻內艾司氯胺酮或口服抗憂鬱劑的給藥。見表147。
Figure 107146335-A0202-12-0320-268
在IND及OP/MA期期間，共有65名對象(8.1%)經歷泌尿道感染及84名對象(10.5%)經歷腎及泌尿疾病。
膀胱炎的TEAE大部分是輕微嚴重性，大部分在IND期報告(第13、15、20、40及78天)、短暫且自限性，指向UTI病例的傳染性病因。四名對象報告尿失禁，評估為與ESK有關(即可能、很可能或極有可能有關)
藥物濫用、依賴性及戒斷不良事件
在IND及OP/MA期期間的藥物濫用、依賴性及戒斷不良事件呈現於表148。在IND及OP/MA期期間，共有423名(52.7%)對象經歷藥物濫用、依賴性及戒斷。
Figure 107146335-A0202-12-0321-269
Figure 107146335-A0202-12-0322-270
生命徵象及體重
圖63及64呈現在IND及OP/MA期期間隨時間之血壓平均值。
艾司氯胺酮+口服AD組的暫時性血壓上升在給藥後40分鐘達到顛峰，在IND及OP/MA期期間的收縮BP最大平均上升(包括各期內的所有給藥日)分別為9.6及8.6。在IND及OP/MA期的舒張BP最大平均上升(包括各期內的所有給藥日)分別為5.6及5.2。
在IND及OP/MA期期間的任何時間，共有18名對象經歷收縮壓
Figure 107146335-A0202-12-0322-431
180，及18人經歷舒張壓
Figure 107146335-A0202-12-0322-432
110。
六名對象因為血壓上升中止鼻內艾司氯胺酮及1名對象因為血壓上升中止口服AD。如果適用，這些對象在追蹤期期間可持續口服AD。
IND期基線時的平均體重為78.53kg，且IND期第28天為78.24kg。OP/MA期基線時的平均體重為79.01kg，且終點時為79.16kg。
整體而言，鼻耐受性是有利的，證據為計劃主持人在給藥前執行之鼻檢查的結果及對象在給藥前及給藥後1小時填寫之鼻安全性問卷。
在IND及OP/MA期期間，並未觀察到平均實驗室血液學及/或生物化學參數相較於基線有明顯、臨床顯著、藥物相關的變化。13名對象(1.6%)報告ALT無症狀增加>3×ULN(正常上限值)，這些大部分發生在治療的前1到3個月。這些增加隨著治療在 大部分對象繼續而正常化。未觀察到ALT的持續增加。一例疑似DILI報告ALT/AST>5×且膽紅素>2×uln上升，其中發現替代性病因(B型肝炎)。
其他安全性觀察 臨床醫師評估解離症狀量表(CADSS)
臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS)係於每次劑量開始之前、給藥後40分鐘、及1.5小時測量。CADSS係用於評估治療引發之解離症狀及感知變化，且總分在0至92之範圍內，分數越高表示病況越嚴重。
由CADSS測量之解離及感知變化症狀暗示這些症狀在劑量開始後不久開始且在給藥後1.5小時消失(圖65)。40分鐘的CADSS分數最大增加是在誘導期第一次艾司氯胺酮劑量之後觀察到。
改良版觀察者評估警覺性/鎮靜性(MOAA/S)
MOAA/S係用於測量治療引發的鎮靜，其與美國麻醉師協會(ASA)連續區所定義的鎮靜程度相關。MOAA/S分數在0(對疼痛刺激無反應；對應ASA的全身麻醉連續區)至5(對正常語調說出的名字有清楚反應[清醒]；對應ASA的最小鎮靜連續區)之範圍內。
在IND期期間的任何時間有65/777名(8.4%)對象的MOAA/S分數
Figure 107146335-A0202-12-0323-433
3，且在OP/MA期期間的任何時間有42/603名(7.0%)對象的MOAA/S
Figure 107146335-A0202-12-0323-434
3。
二名對象在一次研究門診經歷相當於MOAA/S分數0的深度鎮靜。在其中的一名對象中，在第8天(IND)的MOAA/S分數降低被報告為中等強度鎮靜的不良事件，持續時間為1小時30分鐘。該對象因為同一天發生噁心及GI不適而中止艾司氯胺酮。另一名對象在第15天(IND)報告嚴重強度之「對刺激無反應」的AE且艾司氯胺酮的劑量從84mg減少到56mg。
此外，3名對象在一次門診及給藥後單一時間點(第4天(IND)、第11天(IND)及第10週(OP/MA))經歷MOAA/S短暫降低至1分。
本研究中沒有對象需要心血管復甦術。MOAA/S為0的對象具有正常的脈搏血氧飽和度且血壓或呼吸速率沒有降低。在IND及OP/MA期期間，ESK投予之後的整體呼吸速率及脈搏血氧飽和度維持穩定。雖然個別對象顯示脈搏血氧飽和度降低<93%，這些降低為無症狀，對象維持警覺且沒有觀察到呼吸抑制的情況。
簡明精神病評分正性症狀子量表(BPRS+)
圖66顯示實例5在誘導及優化/維持期期間(所有收案分析集)隨時間之簡明精神病評分正性症狀子量表總分的平均值(±)SE的圖。
療效分析
療效分析係對IND及OP/MA期的全分析集執行，包括所有在各期接受至少1劑鼻內研究藥物或1劑口服抗憂鬱劑研究藥物的收案對象。
Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表(MADRS)
MADRS係由10個項目組成，各項從0(症狀不存在或為正常)至6(症狀嚴重或連續存在)評分。總分(0至60)藉由加總所有10個項目的分數計算。分數越高表示病況越嚴重。
艾司氯胺酮+口服AD之MADRS總分從基線(IND)到終點(IND)的平均變化(SD)為-16.4(8.76)。艾司氯胺酮+口服AD之MADRS總分從基線(OP/MA)到終點(OP/MA)的平均變化(SD)為0.3(8.12)。見圖67。
IND及OP/MA期的反應(MADRS總分相較於基線(IND)改善
Figure 107146335-A0202-12-0325-435
50%)及緩解(MADRS總分為
Figure 107146335-A0202-12-0325-436
12)率分別呈現於表149及150。
在IND期之終點，反應率為78.4%及緩解率為47.2%；在繼續進入OP/MA期的反應者中，76.5%在終點為反應者及58.2%為緩解者。由SDS測量之功能恢復以一些時間差在情緒改善之後發生。在IND終點時，緩解率在IND期終點由SDS測量(21.1%，觀察例)。整個OP/MA期的緩解率加倍(第4週的25.2%到第48週的51.1%，觀察例)。見圖68。
Figure 107146335-A0202-12-0325-271
Figure 107146335-A0202-12-0325-272
患者健康問卷(PHQ-9)總分
PHQ-9係9項、評估憂鬱症狀的自我報告量表。每個項目以4點量表評分(0=完全沒有、1=幾天、2=超過一半的天數、及3=幾乎每天)，總分範圍為0至27。分數越高表示憂鬱症的嚴重性越高。
艾司氯胺酮+口服AD之PHQ-9總分從基線(IND)到終點(IND)的平均變化(SD)為-8.9(6.67)。艾司氯胺酮+口服AD之PHQ-9總分從基線(OP/MA)到終點(OP/MA)的平均變化(SD)為-0.2(5.65)。見圖69。
實例6
雖然氯胺酮對大鼠的潛在神經毒性廣為周知，但尚未探討艾司氯胺酮在這方面的作用。在12至14週齡的雌性史-道二氏大鼠進行單一及重複劑量的神經毒性研究，以探討以單次劑量至多72mg或在連續14天期間以至多54mg/天的劑量鼻內滴注艾司氯胺酮HCl是否導致腦部神經退化(壞死)的組織病理學證據。在艾司氯胺酮HCl治療大鼠注意到顯著的中樞神經系統相關臨床徵候，包括劑量相關流涎、共濟失調、降低活動能力伴隨臥姿及僵直、增加活動能力、呼吸徐緩及呼吸異音(audible respiration)。廣泛的腦組織病理學檢查顯示無神經元退化的形態學證據。在接受單次皮下注射陽性對照(+)MK-801順丁烯二酸鹽的大鼠中，如預期地在後扣帶腦迴及後壓部皮質觀察到神經元壞死。在單次劑量神經毒性研究中，艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約分別是人類最大84mg劑量的60及86倍，且在14天神經毒性研究中大約是17及11倍。
1. 介紹
本研究包括鼻內投予艾司氯胺酮於12至14週齡雌性大鼠的單次劑量及14天重複劑量神經毒性研究。進行這些研究以探討單 次或重複鼻內投予艾司氯胺酮是否誘導大鼠腦部的神經退化性改變。研究結果用於估計相較於在臨床試驗中向憂鬱成年患者鼻內投予艾司氯胺酮的最大劑量，基於艾司氯胺酮暴露的安全界限。
2. 材料及方法 2.1. 測試機構
單次劑量及14天重複劑量神經毒性研究係於Janssen Pharmaceutica NV(Beerse,Belgium)的Janssen Research & Development(JRD)部門執行。Janssen Pharmaceutica NV是Johnson & Johnson的製藥公司。測試機構經過國際實驗動物管理評鑑及認證協會(AAALAC)核准。對所有動物進行人道待遇及照顧，根據歐洲(歐洲公約(第123號公約)關於實驗用及其他科學目的用之動物保護(protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes)，理事會指令1986年11月24日(86/609/EEG)統一各會員國關於實驗用及其他科學目的用動物保護之法律、法規及行政條例，輔以委員會建議2007年6月18日(2007/526/EC)關於實驗用及其他科學目的用動物管理照護指南)及比利時(比利時法律(1991年10月18日)：實驗用及其他科學目的用脊椎動物保護(Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes)，皇家法令(Royal Decree)1993年11月14日實驗動物保護)指南，且遵循美國獸醫協會小組報告陳述的安樂死原則(American Veterinary Medical Association(AVMA),2013.AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals,2013 Edition.American Veterinary Medical Association(AVMA),Schaumburg)。研究係根據當地倫理委員會核可的JRD倫理規程執行。
2.2. 法規
所有活動的進行皆遵從目前的OECD優良實驗室規範(GLP)原則(經濟合作暨發展組織(Organization of Economic Co- operation and Development)；OECD,1998.OECD Series on principles of good laboratory practice and compliance monitoring.No.1,Principles on Good Laboratory Practice.出處：http：//www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/？cote=env/mc/chem(98)17&doclanguage=en)。OECD的GLP原則係為所有OECD組織會員國監管機關所接受，如數據相互接受(Mutual Acceptance of data)文件所述(1981年5月12日-C(81)30/最終版，於1997年11月26日修訂-C(97)186/最終版)。艾司氯胺酮生物分析之外包及監測係根據OECD關於多中心研究之組織及管理的GLP原則進行(OECD,2002.OECD Series on principles of good laboratory practice and compliance monitoring.No.13,The application of the OECD principles of GLP to the organisation and management of multi-site studies.出處：http：//www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/？do clanguage=en&cote=env/jm/mono(2002)9)。本研究的生物分析部分遵循美國FDA聯邦法規21章58款(21 CFR Part 58)的非臨床實驗室研究GLP規定進行(FDA,2014.FDA 21 CFR Part 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies.United States Food and Drug Administration(FDA))，且根據適當的JRD標準作業程序操作。本研究的設計係基於國際指南進行(European Union(2001).Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use；FDA,2007.Toxicological principles for the safety assessment of direct food additives and color additives in food.Redbook 2000.FDA(United States Food and Drug Administration)；ICH Guideline S3A,1994.Note for guidance of toxicokinetics：the assessment of systemic exposure in toxicity studies；ICH Guideline M3(Rs),2009.Guidance on Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals；JMHW,1995.Japanese Guidelines for Non-clinical Studies of Drugs Manual 1995.Yakuji Nippo,Tokyo.JMHW(Japanese Ministry of Health and Welfare)；OECD,2008.Test No.407：Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents,OECD Guidelines for the Testing of Chemicals,Section 4,OECD Publishing,Paris.DOI：http：//dx.doi.org/10.1787/9789264070684-en)。
2.3. 動物及房舍設施
這些研究使用雌性無特定病原(SPF)史-道二氏大鼠在大約12至14週時開始給藥，單次劑量研究中的體重介於227至293克，14天重複劑量研究則介於235至296克。大鼠由Charles River(Sulzfeld,Germany)供應。牠們群飼於聚碸籠裡，地板面積3000cm2且提供玉米芯(12號，Eurocob,France)作為墊料。環境豐富化設施包括囓齒動物躲藏處(Bio-Serv,US)及白楊木塊(Datesand,UK)。動物房設有空調(獨立供應過濾新鮮空氣)且具有12小時光照循環(1m高度300 Lux)。動物可任意採食來自Ssniff(Germany)的經輻照R/M-H粒狀維持飼料。在單次劑量研究中，提供Hydrogeltm(由Bio-services,Uden,the Netherlands供應)給MK-801給藥大鼠。
2.4. 配製 2.4.1. 艾司氯胺酮HCl
臨床研究性產品是藥物物質艾司氯胺酮鹽酸鹽(HCl)的水溶液。此配方係經鼻內投予至患者，使用各鼻孔遞送一次噴霧的雙重鼻噴霧裝置。在室溫下，艾司氯胺酮HCl pH 4.5的最大溶解度為207mg/mL(即180mg艾司氯胺酮鹽基/mL，使用1.15因子將艾司氯胺酮HCl鹽轉換成艾司氯胺酮鹽基濃度)。配方在給藥前儲存在37℃下以求穩定性。
2.4.2. (+)MK-801順丁烯二酸鹽
使用(+)MK-801順丁烯二酸鹽水溶液(使用無致熱原水，含有NaOH/HCl至pH 4.5及甘露醇直到等張)作為陽性對照。使用1.52的因子將順丁烯二酸鹽轉換成鹽基劑量水準。
2.4.3. 媒劑
使用不含艾司氯胺酮HCl之臨床研究性配方作為媒劑。
2.5. 單次劑量神經毒性研究實驗設計
將艾司氯胺酮HCl在單一天以0(媒劑)36、54或72mg(以艾司氯胺酮鹽基表示)之劑量鼻內滴注至雌性大鼠。劑量水準分別藉由2、3或4次後續鼻內滴注至兩個鼻孔、每個鼻孔50μL的體積獲得。每次滴注時，第二個鼻孔緊接在第一個鼻孔後給藥。後續滴注至兩個鼻孔之間的間隔為5分鐘。
媒劑對照組接受4次間隔5分鐘的後續鼻內滴注媒劑至兩個鼻孔(每個鼻孔50μL)。
陽性對照(+)MK-801順丁烯二酸鹽係以1mg/kg體重(以鹽基表示)皮下注射一次。注射體積為5mL/kg。
媒劑及36及54mg給藥組係由每組24隻動物組成，而72mg給藥及陽性對照組涉及每組30隻動物。為了毒理動力學(TK)之目的，將四隻衛星動物添加至主要研究動物的艾司氯胺酮HCl給藥組。在這些動物中，在給藥日的各個時間點測量艾司氯胺酮的血漿暴露，至多到且包括第一次滴注後24小時。
為了準備腦組織病理學檢查，所有主要研究動物在屍體剖檢時進行灌流。在灌流之前，將大鼠用異氟烷麻醉。在注射0.1ml肝素後，將大鼠的血液藉由腹部大動脈動脈內插入的針頭以生理鹽水溶液沖出。此後，將大鼠用戊二醛3%於磷酸鉀0,09M及1,4%蔗糖中灌流。由於後勤限制，一給定日最多可進行30隻動物全身灌流程序。 因此，所有5組主要研究動物採用交錯開始治療。因此，媒劑及36及54mg給藥組的4隻主要研究動物、及72mg給藥及陽性對照組的5隻主要研究動物子群分別在6個連續日給藥。表151彙總單次劑量神經毒性研究的研究設計。
Figure 107146335-A0202-12-0331-273
媒劑對照、陽性對照、及艾司氯胺酮HCl給藥動物在劑量投予時間後48小時(即每組的前12或15隻大鼠)或96小時(即每組最後12或15隻大鼠)犧牲。媒劑對照、陽性對照及艾司氯胺酮HCl處理大鼠的腦組織以每組4或5隻動物的批次在同一時間處理且用相同方式操作。
2.6. 14天重複劑量神經毒性研究實驗設計
將艾司氯胺酮HCl以每個鼻孔50μl的體積投予至雌性大鼠的各鼻孔，以0(媒劑)、18、36或54mg/天的劑量藉由鼻內滴注每天一次、二次或三次連續14天。每次滴注時，第二個鼻孔緊接在 第一個鼻孔後給藥。當每天給藥2或3次時，後續滴注至兩個鼻孔之間的間隔為5分鐘。
媒劑對照組接受3次間隔5分鐘的後續鼻內滴注媒劑至兩個鼻孔(每個鼻孔50μL)連續14天。
陽性對照組在媒劑對照及艾司氯胺酮HCl處理動物屍體剖檢之前48小時接受單次皮下注射(+)MK-801。(+)MK-801順丁烯二酸鹽劑量水準為1mg/kg體重。
各組的主要研究動物由12隻雌性大鼠組成。為了TK目的，將四隻衛星動物添加至主要研究動物的艾司氯胺酮HCl給藥組。在第一及最後給藥日的各個時間點(至多到且包括第一次滴注後24小時)，測量這些動物的艾司氯胺酮血漿暴露。
由於與動物屍體剖檢時全身灌流程序相關的後勤限制，本研究採用交錯開始。因此，將所有5組主要研究動物分成三個各4隻動物的子群。每個這些子群的治療在不同日開始。灌流程序與單次劑量研究所述者相同。表152彙總14天重複劑量神經毒性研究的研究設計。
Figure 107146335-A0202-12-0332-275
所有媒劑及艾司氯胺酮HCl處理動物在最後一次滴注後48小時犧牲。所有(+)MK-801順丁烯二酸鹽處理動物在給藥後48小時犧牲。媒劑對照、陽性對照及艾司氯胺酮HCl處理大鼠的腦組織以每組4隻動物的批次在同一時間處理且用相同方式操作。
2.7. 單次劑量及重複劑量神經毒性研究中的檢查參數
至少每天檢查一次所有動物的健康不佳、異常行為或不尋常外觀、臨床徵候、毒性或藥理反應、瀕死狀態或死亡率。另外，記錄艾司氯胺酮HCl給藥大鼠在單次劑量研究中給藥日給藥後0至5分鐘、15及30分鐘、及1、2、4、6小時、工作日結束時及最後一次滴注後24小時及重複劑量研究中給藥第一天、一週後及給藥期結束時的臨床觀察。每天測量體重及體重增加。在重複劑量研究中，每週測量攝食量。
在最終犧牲之日，對空腹狀態的大鼠執行完整身體檢查並記錄體重。使存活動物藉由吸入異氟烷(IsoFlo® Zoetis,Belgium)/氧氣混合物麻醉，且經由頸動脈放血殺死動物。對所有動物執行完整屍體剖檢且記錄所有巨觀變化。所有在最終犧牲或提前犧牲的大鼠皆經灌流，單次劑量研究用4%聚甲醛用且重複劑量研究用戊二醛3%於磷酸鉀緩衝劑0.09M含1.4%蔗糖。
例行地採樣及處理腦組織。將經修整及埋置組織切片並用蘇木素-伊紅(HE)染色。組織處理及染色係於三批每組4隻動物進行(每批因此含有4隻來自媒劑對照、陽性對照及三個艾司氯胺酮HCl處理組的動物)。在單次劑量研究中，雙份腦切片使用Fluoro-Jade(FJ)染色。
所有顯示大體異常的組織在巨觀下檢查。組織病理學檢查以7層腦組織執行(根據Bolon(2013.Toxicol.Pathol.41(7),1028-1048))，單次劑量研究來自媒劑對照、陽性對照、及高劑量艾司氯胺酮HCl處理組及重複劑量研究來自所有組。
在腦部的PCG/RSC之神經元壞死的顯微鏡發現係根據在組織切片可見之PCG/RSC結構的總長度中(通常約3至5mm)所觀察到的壞死神經元數量單側分級，利用下列標準：等級1：最小的組織學變化(<10個壞死神經元)，等級2：稍微組織學變化(10至20個壞死神經元)，等級3：中度組織學變化(20至30個壞死神經元)或等級4：顯著組織學變化(>30個壞死神經元)
2.8. 統計分析
各劑量組及媒劑組之間死亡率及組織病理學差異的顯著性係由單邊費雪精確機率檢定評估，臨床觀察使用雙邊費雪精確機率檢定且體重及體重增加使用雙邊Mann-Whitney U檢定。攝食量及大體病理學不進行統計分析。所有檢定以百分之五的顯著水準執行(α=0.05)。
3. 結果 3.1 單次劑量研究 3.1.1. 艾司氯胺酮HCl
當雌性大鼠以至多54mg的艾司氯胺酮HCl給藥一次時，沒有注意到測試物品相關死亡率或大體病理學變化。至多72mg對體重無注意到相關效應。
在72mg下，二隻主要研究動物及二隻衛星TK動物在接受4次艾司氯胺酮HCl滴注至兩個鼻孔後30分鐘內死亡。臨死前注意到的臨床徵候為共濟失調、呼吸徐緩、整體活性嚴重降低、臥姿、僵直(僵硬姿勢)、及流涎。其中一隻大鼠亦顯示瞼裂縮小。二隻主要研究動物進行屍體剖檢，且在肺部(變色[一隻大鼠]、及腫脹態樣)及胸腔(出血性態樣)觀察到大體變化。無法判定死亡原因。然而，這些死亡被視為與大劑量體積及高劑量的艾司氯胺酮HCl的組合有關。
在所有艾司氯胺酮HCl劑量組皆注意到顯著的臨床觀察。在給藥後直接注意到流涎、呼吸異音、共濟失調及整體活性大致稍微增加。後續，從給藥後<15分鐘開始觀察到活性嚴重降低伴隨臥姿、呼吸徐緩、瞼下垂及僵直。這些發現的持續時間取決於艾司氯胺酮HCl的劑量。在36mg下，這些發現主要在最後一次滴注後至多15至30分鐘注意到，在54mg下至多30分鐘至一小時，及在72mg下至多1至2小時。在此時間期間，瞼裂縮小以劑量依賴性方式發生，在36mg下影響大約三分之一的動物，在72mg下影響至多大約三分之二的動物。在活性降低逐漸消退後，再次在大部分動物觀察到共濟失調且在36mg下持續大約1.5小時、在54mg下1.5至3小時、且在72mg下長達3小時或更長。共濟失調在大約半數大鼠伴隨稍微(或偶然中度)增加整體活性。在以36mg給藥的大約半數動物及在54及72mg下分別有2或3隻大鼠在給藥後注意到呼吸異音。所有發現除了呼吸異音之外，在24小時內完全消退。在一隻高劑量大鼠中，呼吸異音到第2天仍存在。更多細節可見表153。整體活性降低及增加的時間進程繪示於圖70。
Figure 107146335-A0202-12-0335-276
雖然注意到死亡率及顯著CNS發現(例如僵直)，組織病理學病灶不存在於72mg單次劑量後48或96小時犧牲的艾司氯胺酮HCl處理大鼠的腦部。具體而言，並沒有在任何艾司氯胺酮HCl處理動物的PCG/RSC中發現Olney病灶。更多細節可見表155(見第3.3節)。
艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約分別是最大84mg臨床劑量的60及86倍。
3.2. 重複劑量研究 3.2.1. 艾司氯胺酮HCl
未發生測試物品相關的死亡率。當雌性大鼠以艾司氯胺酮HCl給藥至多54mg/天達14天時，體重、體重增加、及攝食量不受影響。
在所有劑量水準的艾司氯胺酮HCl下，記錄到共濟失調及流涎的持續時間有劑量依賴性增加。在所有艾司氯胺酮HCl給藥動物中，注意到整體活性稍微增加從給藥後5分鐘開始且持續到最後一次每日劑量投予後至多1或2小時。此活動能力增加在18mg/天每天可見，在36mg/天從第3至5天直到研究結束，且在54mg/天主要在研究的最後一週期間。亦在所有動物見到整體活性稍微至嚴重降低，嚴重性及持續時間隨劑量相關增加(從給藥後15或30分鐘到1或2小時)。在36及54mg/天偶爾在研究的前幾天注意到臥姿。在活性降低逐漸消退後，再次觀察到增加整體活性伴隨共濟失調(圖71)。在36或54mg/天，在幾乎所有動物注意到呼吸異常期間(呼吸徐緩、呼吸異音)且從給藥後5至30分鐘或1至4小時在整個研究期間數天觀察到。更多細節可見表154。
Figure 107146335-A0202-12-0337-277
在最後一次鼻內滴注後48小時，沒有在至多54mg/天艾司氯胺酮HCl給藥動物的腦部注意到組織病理學病灶。值得注意的是，沒有在任何艾司氯胺酮HCl處理動物的PCG/RSC中發現Olney病灶。更多細節可見表6及圖72及73(見第3.3節)。
在14天研究中，艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約分別是17及11倍。
3.3. (+)MK-801順丁烯二酸鹽於艾司氯胺酮HCl單次劑量及重複劑量神經毒性研究的結果
當雌性大鼠接受單次皮下劑量(+)MK-801順丁烯二酸鹽1mg/kg體重時，不論在單次劑量或重複劑量研究中皆未注意到死亡率。
在大部分動物注意到共濟失調、中度至嚴重降低整體活性及臥姿。此外，注意到僵直、呼吸徐緩、震顫及流涎。一隻動物顯示陣攣性抽搐。
在追蹤期屍體剖檢之前，仍有降低活性及共濟失調存在，但逐漸變得較不嚴重，且僅偶爾注意到僵直及呼吸徐緩。此外幾 乎所有動物顯示血淚症。偶爾在一些動物中注意其他整體不適之徵候，諸如豎毛、拱背、眼分泌物及瞼裂縮小。偶爾注意到整體活性稍微增加。活性降低及增加的時間進程繪示於圖70。
(+)MK-801順丁烯二酸鹽給藥大鼠在治療後的前48小時內顯示大約13至14%體重減輕。在單次劑量研究中，其中半數動物維持到給藥後96小時，動物在給藥後48至96小時之間重新增加體重。
在單次劑量研究給藥後48及96小時，及在重複劑量研究最後一劑投予後48小時，(+)MK-801順丁烯二酸鹽誘導Olney病灶，證據為所有用此陽性對照測試物品處理的動物的PCG/RSC中發生神經元壞死。在兩個研究中，大部分病灶被分級為中度或顯著(等級3或4)。在單次劑量研究中，神經元壞死的嚴重性在給藥後48或96小時屍體剖檢的動物之間並無明顯差異。在該研究中，FJ染色相較於HE染色的壞死神經元傾向於在數量上稍微較多。在兩個研究中，RSC的病灶一致地相較於PCG更為嚴重。
下表155及156提供發生率及嚴重性概述。
Figure 107146335-A0202-12-0338-279
Figure 107146335-A0202-12-0339-280
Figure 107146335-A0202-12-0339-281
4. 討論
氯胺酮是一種被認定具有矛盾性質的藥物。一方面，其可具有神經保護性(Hudetz,2010.J.Cardiothor.Vasc.Anesth.24,131-142)，例如藉由降低大鼠血漿兒茶酚胺及改善不完全性大腦缺血的結果所顯示(Hoffman,1992.J.Anesthesiology 76(5),755-762)。當氯胺 酮在大鼠幼年期誘導癲癇連續狀態期間投予時，觀察到神經元退化及焦慮程度減少(Loss,2012.Brain Research 1474,110-117)。在藉由低比重低血壓所誘導的全前腦缺血大鼠模型中，在大腦缺血後15分鐘單一IP投予艾司氯胺酮60或90mg/kg體重顯著減少大腦皮質的神經元細胞損失，然而其他腦結構諸如海馬廻較不受保護(Proescholdt,2001.Brain Res.904,245-251)。另一方面，有報告指出投予氯胺酮後引起大鼠腦中的Olney病灶，包括單次(Olney 1989；Jevtovic-Todorovic 2000；Jevtovic-Todorovic 2005)或重複劑量投予(Horváth,1997.Brain Res.753(2),181-195)。在動物造成神經毒性的確切劑量及暴露時間臨限仍待建立。氯胺酮在動物的神經毒性作用與人的相關性未知。
急性鼻內投予艾司氯胺酮HCl後之神經元病灶的潛在誘導係於單次劑量神經毒性研究中研究，其中成年雌性史-道二氏大鼠(12至14週齡)接受36、54或72mg的劑量。這些劑量藉由分別由2、3或4次後續鼻內滴注50μL含有180mg/mL艾司氯胺酮HCl之水溶液至各鼻孔所組成的單一治療療程達成。兩個鼻孔的後續滴注之間間隔為5分鐘。最高劑量72mg基於可以5分鐘間隔多次投予的最大劑量體積(每鼻孔50μL)及艾司氯胺酮HCl於水中之最大溶解度180mg/mL代表急性研究的最大可行劑量。因此，各鼻孔最高劑量72mg係以總共200μL的艾司氯胺酮HCl在15分鐘內滴注。更高的劑量體積並不可行，因為考量到大鼠必須用鼻呼吸，且其鼻腔的體積大約為每鼻孔200μL(Gizurarson,1990.Acta Pharm.Nord.2(2),105-122)。腦組織病理學在給藥後48小時及96小時檢查。這些時間點的選擇遵循已發表實驗的報告，即MK-801或(+)MK-801的急性暴露在單次劑量投予後1至14天(視劑量而定)誘導大鼠的PCG/RSC之神經元壞死(Auer 1996；Bender,2010a.Neuroscience 169,720-732；Colbourne 1999；De Olmos,2009.Neuroscience164(3),1347-1359；Fix 1993；Fix 1994；Fix 1995；Fix 1996；Fix 2000；Jevtovic-Todorovic 2001；Willis,2007.NeuroToxicology 28,161-167)。在這二個時間 點，並沒有在單次劑量研究測試的任何艾司氯胺酮HCl處理動物中發現神經元壞死徵候。艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約分別是最大84mg臨床劑量的60及86倍。
到目前為止，沒有關於艾司氯胺酮或氯胺酮急性處理對成年雌性史-道二氏大鼠的PCG/RSC神經元壞死的潛在誘導之先前文獻資料存在。然而有大量證據顯示，氯胺酮單次劑量治療後不久在雌性大鼠的這些腦部區域誘導神經元空泡化。在這個方面，氯胺酮類似於MK-801或(+)MK-801(Auer and Coulter 1994；Farber 1995；Fix 1993；Fix 1994；Fix 1996；Fix 2000；Jevtovic-Todorovic,1997.Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 17,168-174；Jevtovic-Todorovic 2001)。以氯胺酮40mg/kg體重單一皮下注射後4小時在成年史-道二氏大鼠的PCG/RSC觀察到神經元空泡化，但10或20mg/kg則否(Olney 1989)。接受單次劑量氯胺酮60mg/kg體重之2月齡雌性史-道二氏大鼠的RSC在給藥後3小時顯示神經元空泡化。反應在3月齡更為顯著(Jevtovic-Todorovic 2001)。在單次腹膜內注射氯胺酮後3小時誘導成年雌性史-道二氏大鼠PCG/RSC神經元空泡化的ED50值已報告為47.5mg/kg體重(Jevtovic-Todorovic 2000)。單次劑量神經毒性研究並未在劑量投予後這麼早的時間點檢查，因為神經元空泡化被認為是可逆性。較晚的神經退化性病灶被視為比神經元空泡化更嚴重且不可逆(Bender 2010a；Zhang 1996)。
在目前的史-道二氏大鼠鼻內投予艾司氯胺酮HCl之單次劑量研究中，平均體重為255g。因此，最高劑量72mg對應大約282mg/kg體重。此劑量明顯大於先前所述之在PCG/RSC引起空泡化神經元的氯胺酮劑量水準(Olney 1989；Jevtovic-Todorovic 2000；Jevtovic-Todorovic 2005)。在單一鼻內劑量282mg/kg體重之艾司氯胺酮後，為何沒有組織病理學神經元病灶存在並不清楚，然而單一腹膜內注射47.5mg/kg體重之氯胺酮後觀察到神經元空泡化。一個可能的原因可能是在目前的研究中，神經元壞死是在急性劑量的艾司氯胺酮後48及96小時研究，而氯胺酮的文獻僅在急性投予後幾小時描述 神經元空泡化。也許沒有觀察到神經元空泡化是因為其到了48小時的時間點已恢復(如Auer and Coulter 1994關於MK-801所示)。另一個原因可能是，鼻內投予艾司氯胺酮及腸胃外投予氯胺酮有不同的生體可用率且因此導致不同的血漿暴露及/或不同的腦動力學。
在艾司氯胺酮或氯胺酮重複給藥後並未報告Olney病灶或大鼠腦部的其他神經病理學改變。此外，在公開文獻中少見MK-801重複給藥後大鼠腦部的神經病理學檢查。連續4天用0.3mg/kg體重/天的MK-801 SC處理之大鼠的腦部在最後一劑投予後4小時未顯示神經元空泡化(Olney 1989)。當大鼠每天用較高或更急遽增加的劑量時程之MK-801處理4天，且在最後一劑後4小時檢查腦部時，觀察到神經元空泡化。沒有累積效應或反應進展至不可逆狀態的證據(Olney 1989)。在用(+)MK-801處理3次/天共二天的大鼠中，不僅在RSC但其他腦部區域也有神經退化的報告，雖然較不顯著(Horváth 1997)。
為了探討在重複鼻內投予艾司氯胺酮HCl後潛在形成的神經退化性病灶，使用與單次劑量研究相同性別及年齡的史-道二氏大鼠，執行14天重複劑量神經毒性研究。最高劑量54mg/天的艾司氯胺酮HCl係基於14天劑量範圍找尋研究選擇，其中根據嚴重降低整體活性、臥姿及呼吸異常，重複鼻內投予此劑量水準被認為是最大耐受劑量(MTD)(內部研究)。在14天的神經毒性研究中，在第14劑艾司氯胺酮投予後48小時犧牲媒劑對照及艾司氯胺酮HCl給藥動物，且(+)MK-801處理動物在(+)MK-801-順丁烯二酸鹽急性劑量(在研究的最後一個給藥日投予)後48小時犧牲。Fix 1996報告大鼠腦部的PCG/RSC在單次劑量MK-801給藥後24小時至14天的神經元壞死。在24小時，效應僅稍微且偶爾存在，然而在給藥後72小時則為顯著。Fix 1993報告大鼠的RSC在單次劑量(+)MK-801後48小時至14天的神經元壞死。選擇48小時的犧牲時間點是因為研究的主要目標是要探討腦部神經元壞死的潛在發生。重複投予艾司氯胺酮HCl十四天被視為合理的治療持續時間，以允許在最後一劑投予後48小時偵 測退化性神經元。不預期可在治療14天後偵測到神經元空泡化，因為其具有短的時間進程且報告指出為可逆性(Auer and Coulter 1994；Bender 2010a；Farber 1995；Fix 1993；Fix 1994；Fix 1996；Fix 2000；Jevtovic-Todorovic 1997；Jevtovic-Todorovic 2000；Jevtovic-Todorovic 2001；Olney 1989；Zhang 1996)。因此，神經元空泡化不被視為受到關注的終點。PCG/RSC的神經元壞死是在單次劑量1mg/kg體重的(+)MK-801後48小時觀察到，決定陽性對照組僅在艾司氯胺酮HCl治療大鼠接受牠們最後一劑投予的當天給藥一次且在最後一劑後48小時評估所有腦組織樣本。雖然(+)MK-801處理大鼠如預期地顯示神經元壞死，但艾司氯胺酮HCl處理動物則否。在54mg/天艾司氯胺酮HCl的最高測試劑量下，艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約是最大84mg臨床劑量的17及11倍。
當艾司氯胺酮HCl以至多72mg(對應大約282mg/kg體重)一次或以至多54mg/天(對應大約196mg/kg體重)重複鼻內投予至成年雌性大鼠時，注意到類似的臨床觀察。36mg給藥大鼠的麻醉持續時間為15至30分鐘，54mg為30分鐘至一小時，及72mg為一至2小時。在麻醉期間，偶爾觀察到呼吸徐緩。雖然氯胺酮被視為很少造成呼吸抑制的藥物，但較高劑量水準可能發生一些呼吸抑制，如氯胺酮80mg/kg體重有較高的pCO2值所示(Hoffmann,2003.Pharmacology,Biochemistry and Behavior 74,933-941)。氯胺酮係廣泛用於大鼠的麻醉劑，但最常與其他藥劑(例如甲苯噻嗪)組合使用以誘導止痛及無法移動的解離麻醉。以50mg/kg氯胺酮肌肉內給藥大鼠後，麻醉快速開始(5分鐘內)，在7分鐘後失去翻正反射且完全麻醉持續時間為35分鐘。45分鐘後，翻正反射開始再次出現。肌肉內給藥至多150mg/kg體重在10分鐘內出現最大藥效，其可持續30至40分鐘。1.5小時後麻醉完全恢復(Green 1981.Lab.Anim.1981,15：163)。
艾司氯胺酮HCl誘導的麻醉大部分在給藥後的前幾分鐘先出現大鼠共濟失調及稍微增加活性，然後在15分鐘內注意到臥姿 及僵直。從麻醉恢復後也注意到活動過度及共濟失調，且36mg持續大約至多1.5小時、54mg至多1至3小時及72mg至多3小時或更長。已知亞麻醉劑量的氯胺酮會造成活動過度及共濟失調。10mg/kg體重腹膜內劑量的氯胺酮導致開放空間活動增加，此被視為與多巴胺活性變化有關(Wilson,2005.Pharmacology,Biochemistry and Behavior 81(2005)530-534)。靜脈內給藥氯胺酮5至80mg/kg體重顯示共濟失調及活動過度的持續時間隨劑量增加而增加。活動過度的持續時間稍微比共濟失調的持續時間長(Wilson 2005；Cohen 1973.Anesthesio 1.39：370-376)。Compton報告類似的發現(Compton,2013.International Journal of Life Science and Medical Research Vol.3 Iss.5,179-192)，即大鼠腹膜內注射氯胺酮5mg/kg顯示整體活性增加，然而給藥40mg/kg的大鼠則否。
兩個研究的陽性對照皆為(+)MK-801-順丁烯二酸鹽。這種非選擇性NMDA受體拮抗劑造成大鼠腦部的PCG/RSG神經元空泡化及退化(壞死)廣為周知(Auer and Coulter 1994；De Olmos 2009；Fix 1993；Fix 1994；Fix 1995；Fix 1996；Fix 2000；Olney 1989；Olney 1991)。(+)-鏡像異構物比(-)-鏡像異構物有效7倍。在本研究中，其係以1mg/kg單一皮下注射投予。在劑量範圍找尋研究中，此1mg/kg體重劑量被認為是13至14週齡雌性史-道二氏大鼠單一皮下注射(+)MK-801-順丁烯二酸鹽的MTD。以5mg/kg體重單一SC或腹膜內(IP)投予MK-801已報告造成嚴重運動失調、增加活動能力、共濟失調、擺頭動作及之後雄性大鼠5.5至6小時及雌性24至40小時的躺臥期。此長時間的躺臥導致嚴重體重減輕。也報告呈現極度無法移動伴隨呼吸短淺狀態的大鼠死亡率(Colbourne 1999；De Olmos 2008；Fix 1995；Auer 1996；Hur,1999.Environmental Toxicology and Pharmacology 7,143-146)。雌性大鼠以5mg/kg體重(+)MK-801注射IP顯示躺臥、嚴重體溫過低及體重減輕持續給藥後至多3至7天(Zajaczkowski,2000.Neurotox.Res.1(4),299-310)。行為障礙及躺臥亦報告於以10mg/kg IP處理一次的大鼠(Bender, 2010b.Neurotoxicology and Teratology 32,542-550)。單一SC劑量1mg/kg MK-801給藥後誘導至少7小時的躺臥(Fix 1995)。在降低劑量水準下(0.05至0.2mg/kg SC或IP)，MK-801誘導增加的大鼠移動運動(locomotion)及共濟失調(Andiné,1999.J.Pharmacol.Exp.Ther.290(3),1393-408；Åhlander,1999.Neuropsychopharmacol.21,414-426)。在雌性大鼠中，在0.1至0.2mg/kg的MK-801下有最大的移動運動，然而在0.1至0.5mg/kg下報告刻板嗅聞(stereotypic sniffing)，在0.2至1mg/kg下報告共濟失調(Andiné 1999)。文獻中報告的臨床發現也在研究中單次劑量1mg/kg體重的(+)MK-801後觀察到。由於長時間的躺臥，動物不進食或飲水，導致給藥後前48小時期間嚴重的體重減輕13至14%。據稱任何相當於或超過0.2mg/kg劑量的MK-801，在大鼠很可能就應該被視為嚴重中毒(Wozniak,1990.Psychopharmacology 101(1),47-56)。然而不尋常的是，許多其他計劃主持人完全沒有提及任何臨床觀察，即使用了高至10mg/kg的單次劑量(Wozniak,1998.Neurobiology of Disease.5(5),305-322；Farber 1995；Auer and Coulter 1994；Fix 1993；Fix 1996；Willis and Ray 2007；Bueno,2003.Experimental and Toxicologic Pathology 54,319-334；Horváth 1997；De Olmos 2009；Fix 2000)。
PCG/RSC之神經元壞死的存在係根據在切片可見之結構的總長度中(通常約3至5mm)所觀察到的壞死神經元數量分級。使用四個等級且涵蓋自最小(<10個壞死神經元)至顯著(>30個壞死神經元)不等的變化。在此分級系統下，顯示以1mg/kg體重的(+)MK-801順丁烯二酸鹽單一SC注射造成與所有處理動物的PCG/RSC神經元壞死相關的典型神經元壞死。大部分動物(即單次劑量研究的30隻雌性中的25隻及重複劑量研究的12隻動物中的7隻)之病灶的嚴重性被評分為顯著。單次劑量與重複劑量研究之間或單次劑量研究的給藥後48小時與96小時時間點之間並無重要差異。因此可得出的結論為，以1mg/kg的(+)MK-801順丁烯二酸鹽給藥一次的大鼠可作為兩個神經毒性研究的有效陽性對照組且反應強健且一致。
4.1. 結論
雖然在鼻內投予艾司氯胺酮HCl的單次劑量神經毒性研究注意到死亡率及顯著的CNS相關臨床觀察(例如僵直)，但在給藥後48及96小時評估時，到至多最高測試劑量72mg都沒有觀察到成年雌性大鼠腦部的神經病理學病灶。艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約分別是最大84mg臨床劑量的60及86倍。在14天重複劑量神經毒性研究中也沒有發現艾司氯胺酮HCl處理動物的腦部組織病理學病灶。在後者研究中，最高測試劑量為54mg/天。在該劑量下，艾司氯胺酮基於Cmax及AUC的安全界限大約是最大84mg臨床劑量的17及11倍。如預期地，陽性對照(+)MK801順丁烯二酸鹽誘導神經退化性病灶，證據為所有用此陽性對照化合物處理大鼠的典型腦部PCG/RSC神經元壞死。
實例7
此實例的研究評估鼻內艾司氯胺酮於難治性憂鬱症(TRD)患者的療效、安全性、及劑量反應。
材料和方法 倫理規範
獨立審查委員會(美國)/獨立倫理委員會(比利時)批准研究計劃書及變更。研究係根據來源為赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)的倫理原則，符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practices)及適用的監管規定進行。所有個體在參與研究之前提供書面知情同意書。這項研究在clinicaltrials.gov中登記為NCT01998958。
研究族群
研究收案根據精神疾病診斷與統計手冊第四版修訂版(DSM-IV-TR)具有MDD診斷的醫學穩定(基於身體檢查、病歷紀錄、生命徵象、及篩選時執行之12導程ECG)成年人(20至64歲)。見American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-IV-TR).4th ed,text revised.Washington,DC：American Psychiatric Association,2000。
所有參與者皆患有TRD，定義為對
Figure 107146335-A0202-12-0347-437
2種抗憂鬱劑的反應不當(由麻州總醫院抗憂鬱劑治療反應問卷評估；Rush,「The Inventory of Depressive Symptomatology(IDS)：Psychometric properties」,Psychol.Med.,1996,26(3)：477-486)，其中至少1種為在目前的憂鬱症發作。否則，來自先前發作的抗憂鬱劑失敗也可接受。所有參與者在研究期間持續他們在進入研究時服用的抗憂鬱劑。在第1天篩選及給藥前，符合資格的參與者具有臨床醫師評分之憂鬱症狀量表30項分數(IDS-C30)
Figure 107146335-A0202-12-0347-438
34(Rush 1996 and Trivedi,「The Inventory of Depressive Symptomatology,Clinician Rating(IDS-C)and Self-Report(IDS-SR),and the Quick Inventory of Depressive Symptomatology,Clinician Rating(QIDS-C)and Self-Report(QIDS-SR)in public sector patients with mood disorders：a psychometric evaluation」,Psychol.Med.,2004,34(1)：73-82)，對應於中度至嚴重憂鬱症。關鍵排除標準包括最近或目前有自殺意念且有行動意圖、自殺行為、或殺人意念/意圖、躁鬱症或相關病症的診斷、智能障礙、精神病病症、MDD合併精神病、創傷後壓力疾患、強迫症、過去一年有物質/酒精使用疾患、及最近使用大麻。
研究收案根據精神疾病診斷與統計手冊第四版修訂版(DSM-IV-TR)具有MDD診斷的醫學穩定(基於身體檢查、病歷紀錄、生命徵象、及篩選時執行之12導程ECG)成年人(20至64歲)。參與者的重度憂鬱發作及治療反應使用使用下列評估，以證實參與者符合標準：「State vs.Trait,Assessibility,Face Validity,Ecological Validity,Rule of Three P’s」(SAFER)criteria interview [Targum,「Redefining affective disorders：relevance for drug Development」,CNS Neurosci.Ther.,2008,14(1)：2-9]，由遠距、獨立評估者投予。
關鍵排除標準包括最近或目前有自殺意念且有行動意圖、自殺行為、或殺人意念/意圖、躁鬱症或相關病症的診斷、智能障礙、精神病病症、重度憂鬱症(MDD)合併精神病、B型人格疾患(基於計劃主持人的臨床評估)、創傷後壓力疾患、強迫症、對電擊痙攣休克治療法無反應之病史。排除過去一年期間有物質或酒精濫用或依賴性的個體，以及篩選時大麻測試陽性者。
研究設計
此第2期、2小組、雙盲、雙重隨機分組、延遲開始、安慰劑對照研究(序列平行比較設計的變體)從2014年1月28日進行到2015年9月25日。見例如，Chi,「On clinical trials with a high placebo rate.Contemporary Clinical Trials Communications」,2016,2：34-53；Fava,「The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disorders：culprits,possible remedies,and a novel study design approach」,Psychother.Psychosom.2003,72(3)：115-27；Chen,「Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials」,Contemp.Clin.Trials,2011,32(4)：592-604；Fava,「A double-blind,placebo-controlled study of aripiprazole adjunctive to antidepressant therapy among depressed outpatients with inadequate response to prior antidepressant therapy(ADAPT-A Study)」,Psychother.Psychosom.,2012,81(2)：87-97)；Chen,「A sequential enriched design for target patient population in psychiatric clinical trials」Stat.Med.,2014,33(17)：2953-2967；Doros,「A repeated measures model for analysis of continuous outcomes in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2013,32(16)：2767- 2789；Huang,「Comparison of test statistics for the sequential parallel design」,Statistics in Biopharmaceutical Research,2010,2(1)：42-50；Ivanova,「Optimality,sample size,and power calculations for the sequential parallel comparison design」,Stat.Med.,2011,30(23)：2793-803；Papakostas,「L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression：results of two randomized,double-blind,parallel-sequential trials」,Am.J.Psychiatry,2012,169(12)：1267-1274；Roy,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clinical Trials.2007,4：309-317；Rybin,「Placebo non-response measure in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2015,34(15)：2281-2293；Tamura,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clin.Trials.2007,4(4)：309-317；及Tamura,「Estimation of treatment effect for the sequential parallel design」,Stat.Med.,2011,30(30)：3496-506。
在此處報告的A小組中，14個研究中心(13個在美國、1個在比利時)收案研究參與者。研究係由四期組成：1)篩選；2)雙盲治療(第1至15天)，包含二個為期1週的階段(第1階段、第2階段)；3)可選的開放標籤治療(第15至74天)，其中鼻內給藥頻率減量；及4)治療後追蹤(8週)。基於先前的氯胺酮研究，其中在1至2個劑量後報告療效，雙盲期之各階段的持續時間為1週，在此期間預期可達成療效。此設計允許對於繼續進入第3期評估所需的(多個)劑量進行評估。開放標籤彈性劑量期的目的是要評估較低頻率給藥對於持續療效的影響。
在雙盲第1階段開始時，將符合資格的參與者基於二個電腦產生隨機分組時程(第1階段及第2階段)中的第一個，隨機分組(3：1：1：1)至鼻內安慰劑或艾司氯胺酮28、56、或84mg每週二次(第1及4天)。隨機分組使用隨機塊狀排列平衡且以研究中心進行 分層。在第1階段結束時，該些隨機分組至安慰劑且具有中度至嚴重症狀(由憂鬱症狀自我報告快速量表評估(Trivedi 2016 and Rush,「The 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology(QIDS)Clinician Rating(QIDS-C)and Self-Report(QIDS-SR)：A psychometric evaluation in patients with chronic major depression」,Biol.Psychiatry,2003,54(5)：573-583)[QIDS-SR16]總分：中度11至16；嚴重>16)者被重新隨機分組(1：1：1：1)至鼻內艾司氯胺酮28、56、或84mg或安慰劑每週二次(第8及11天)，而該些具有輕微或無症狀者持續使用安慰劑。為了維持盲性，所有參與者在進入第2階段之前完成完全相同的過程，不論他們是否重新隨機分組。無論在雙盲期的反應為何，所有參與者皆符合進入可選的開放標籤期的資格。艾司氯胺酮(56mg)在開放標籤期的第一天(研究第15天)投予；後續劑量可基於計劃主持人的臨床判斷調整(範圍：28至84mg)，前2週每週投予二次，接下來3週每週一次，之後每2週一次。
研究藥物及管理
研究藥物提供於含有200μl溶液(即2次噴霧)的拋棄式鼻噴霧裝置中。各裝置遞送每100-μl噴霧16.14mg的艾司氯胺酮鹽酸鹽(14mg艾司氯胺酮鹽基)或安慰劑。為了維持盲性，安慰劑溶液(注射用水鼻內溶液)添加苦味劑(苯甲地那銨)以模擬艾司氯胺酮鼻內溶液的味道。如上所述，參與者在臨進入研究之前接受的抗憂鬱劑維持不變。
在雙盲期期間的各給藥日，參與者在各相隔5分鐘的3個時間點自我投予1次噴霧的研究藥物(艾司氯胺酮或安慰劑)至各鼻孔。在開放標籤期中，取決於選擇的劑量，參與者在各分隔5分鐘的1、2、或3個時間點(分別對應於28、56、或84mg)自我投予1次噴霧的艾司氯胺酮至各鼻孔。
療效評估
療效使用Montgomery-Asberg憂鬱症評分量表評估(MADRS；Montgomery,「A new depression scale designed to be sensitive to change」,Br.J.Psychiatry,1979,134：382-389；Williams,「Development and reliability of a structured interview guide for the Montgomery Asberg Depression Rating Scale(SIGMA)」,Br.J.Psychiatry,2008,192(1)：52-58)，在第1天(給藥前及給藥後2小時)、第2天、第8天(給藥前)、第9天、及第15天使用結構化訪談指引(SIGMA)進行。見Williams 2008。
整體疾病嚴重性是在嚴重性臨床整體印象(CGI-S)量表上評估(Guy,「ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology-Revised(DHEW Publ No ADM 76-338)」,Rockville,MD：U.S.Department of Health,Education,and Welfare,Public Health Service,Alcohol,Drug Abuse,and Mental Health Administration,NIMH Psychopharmacology Research Branch,Division of Extramural Research Programs；1976,pp 218-222)。參與者在廣泛性焦慮症7項(GADS-7)量表上評估他們的焦慮嚴重性(見表157及158)。見Spitzer,「A brief measure for assessing generalized anxiety disorder-the GAD-7」,Arch.Intern.Med.,2006,166(10)：1092-1097。
Figure 107146335-A0202-12-0351-282
Figure 107146335-A0202-12-0352-283
Figure 107146335-A0202-12-0352-284
安全性評估
在整個研究期間監測不良事件。其他安全性評估(即實驗室測試、生命徵象、身體檢查)在預先指明的時間點執行。生命徵象、臨床醫師投予之解離狀態量表(CADSS；Bremner,「Measurement of dissociative states with the clinician-administered dissociative states scale(CADSS)」,J.Traumatic Stress,1998,11(1)：125-136)、及簡明精神病評分量表之4項正性症狀子量表(BPRS；Overall,「The Brief Psychiatric Rating Scale.Psychological Reports」,1962,10：799-812)係於給藥前、給藥後40分鐘、及2小時評估。
統計方法
各階段及期的療效資料係於意圖治療(ITT)分析集評估。ITT分析集包括所有在該階段或期期間接受至少1劑研究藥物且在該階段或期內具有基線及至少一個基線後MADRS總分的參與者。
安全性資料係於所有接受至少1劑研究藥物的對象之第1階段、第2階段、雙盲、及開放標籤資料集分析。
療效終點及分析
主要療效終點，即從基線(各階段的第1天給藥前)到終點(各階段的第8天)的MADRS總分的變化，使用共變數分析(ANCOVA)模型分析。對於第1階段，模型包括治療及國家作為因子，且基線MADRS總分作為共變數。對於第2階段，模型包括治療及國家作為因子，第2階段基線QIDS-SR16分數(中度或嚴重)及第2階段基線MADRS總分作為連續共變數。
考慮到第1及2階段結果之間的一致性(Chi 2016)，艾司氯胺酮劑量組與安慰劑的比較係使用雙盲治療期中各階段加權檢定統計量的合併檢定。對主要療效終點的劑量反應分析使用從兩階段合併的資料執行。執行多個比較程序-模型構建(MCP-Mod)方法(Williams 2008；Bretz,「Combining multiple comparisons and modeling techniques in dose-response studies」,Biometrics,2005,61：738-748)。
樣本大小判定
樣本大小係基於下列鼻內艾司氯胺酮與安慰劑之間 MADRS總分相較於基線的平均變化差異判定：第1階段(第8天)假設9分的治療差異，第2階段(第15天)假設具有中度QIDS-SR16分數之個體有7分治療差異，且第2階段(第15天)假設具有嚴重QIDS-SR16分數之個體有9分治療差異。
基於艾司氯胺酮IV研究的結果(Singh 2016)，估計第1階段結束時(第8天給藥前)，40%的安慰劑參與者將具有中度QIDS-SR16分數及55%具有嚴重QIDS-SR16分數。樣本大小計算的額外假設包括標準偏差為10、第8天及第15天的合併資料有92.5%檢定力(Liu,「Doubly-randomized delayed-start design for enrichment studies with responders or nonresponders」,J.Biopharm.Stat.,2012,22(4)：737-757)、整體單邊顯著水準為0.05、及第1階段5%退出率。經過計算，此雙重隨機分組、基於結果設計的小組需要60名個體在第1天以3：1：1：1比例隨機分配至治療(30人為安慰劑組及每個鼻內艾司氯胺酮劑量組10人)。
研究結果 參與者
總共篩選126名個體，其中67人符合資格標準且經隨機分組。在第1階段經隨機分組至安慰劑的33名參與者中，28人在第1階段結束時具有QIDS-SR16分數
Figure 107146335-A0202-12-0354-439
11且因此在第2階段經重新隨機分組至艾司氯胺酮或安慰劑(圖73)。大部分隨機分組的參與者(63/67,94%)完成第1階段及2週雙盲期(即第1及2階段合併60/67，90%；在下文中被稱為「完成者」。其中，57人進入開放標籤期，有51人後續進入追蹤期，其中41人完成第8週追蹤門診。
治療組有類似的人口學及基線臨床特徵(表159)。百分之六十四的參與者報告在目前的發作中僅1種抗憂鬱劑治療失敗(除了先前發作中的1種以外)，大約22%具有2種，且其餘報告
Figure 107146335-A0202-12-0354-440
3種抗憂鬱劑失敗。值得注意的是，39%的參與者報告在進入研究之前使用非典型抗精神病藥物作為MDD輔助治療。
Figure 107146335-A0202-12-0355-285
Figure 107146335-A0202-12-0356-286
療效結果
所有組的平均MADRS總分從基線到第1階段第8天以及從第2階段第8天到第15天皆降低，且所有艾司氯胺酮劑量組相較於安慰劑皆有較高改善(第1階段LS平均差異範圍從-5.0到-10.5及第2階段從-3.1到-6.9；表160)。所有3個艾司氯胺酮組在治療1週後的MADRS總分相較於基線的變化比起安慰劑組更大(艾司氯胺酮28mg、56mg及84mg分別為p=0.02、p=0.001、及p<0.001)；上升的劑量反應關係顯著(p<0.001)。反應的開始快速(圖74A及74B；圖76A及76B)且在重複給藥期間似乎隨時間增加，證據為開放標籤期的平均MADRS總分降低(從開放標籤基線到第74天的平均[SE]變化：-7.2[1.84])，儘管開放標籤期的給藥頻率減少。此外，該些在8週追蹤期(無額外艾司氯胺酮劑量)仍在研究中的參與者，平均MADRS評分改善持續存在(圖75)。
Figure 107146335-A0202-12-0356-287
Figure 107146335-A0202-12-0357-288
Figure 107146335-A0202-12-0358-289
對於在雙盲期接受2週相同治療之完成者，第15天各艾司氯胺酮劑量組的MADRS總分之平均降低大於安慰劑，且降低量值與劑量直接相關(艾司氯胺酮84mg、56mg、及28mg相對於安慰劑之治療差異分別為-12.5、-8.3、及-6.0)。療效在2個較高劑量的藥物投予之間似乎較為持續(圖73)。
在該些在兩個階段接受相同治療且完成雙盲期者中，各艾司氯胺酮劑量組在第2階段終點之反應者(定義為MADRS總分相較於基線
Figure 107146335-A0202-12-0358-442
50%改善)的比例在數量上高於安慰劑組(28mg：37.5%[3/8]，56mg：36.4%[4/11]，84mg：50.0%[5/10]，安慰劑：10%[1/10])。在所有組觀察到類似的緩解(定義為MADRS總分
Figure 107146335-A0202-12-0358-441
10)趨勢。在兩個階段接受相同治療的完成者中，相較於安慰劑，較多經2個較高艾司氯胺酮劑量治療的參與者在治療2週後緩解(28mg、56mg及84mg組分別為12.5%、27.3%、及40.0%，且安慰劑組為10.0%)。開放標籤及追蹤期結束時的反應及緩解率依照雙盲及開放標籤期中的治療類型呈現於表161。
Figure 107146335-A0202-12-0358-291
Figure 107146335-A0202-12-0359-292
安全性結果
在雙盲期期間56名(5%)艾司氯胺酮治療參與者中的三人(相較於安慰劑中的0人)及開放標籤期期間57人(2%)中的1人具有導致研究藥物中止的不良事件(暈厥、頭痛、解離症候群、及子宮外孕事件各1起)。在雙盲期期間，艾司氯胺酮治療參與者中最常觀察到的3種治療引發不良事件為暈眩、頭痛、及感知變化/解離症狀；各者的頻率在艾司氯胺酮皆>2倍高於安慰劑(表162)。注意到暈眩及噁心的劑量反應趨勢，但其他不良事件則否。在開放標籤期報告的不良事件之類型及頻率類似於雙盲期；>10%開放標籤參與者報告的事件包括暈眩(38.6%)、味覺障礙(22.8%)、噁心(15.8%)、頭痛(14.0%)、及鎮靜(10.5%)。整體而言，24.6%(14/57)的參與者報告暫時性解離症狀。大部分發生在給藥日的不良事件是短暫的且嚴重性為輕微或中度。沒有死亡報告。
Figure 107146335-A0202-12-0359-293
Figure 107146335-A0202-12-0360-294
大多數經艾司氯胺酮治療的參與者在給藥日呈現血壓(最大平均變化：收縮壓19.0mmHg；舒張壓10.3mmHg)及心跳速率(最大平均變化：9.4 bpm)暫時性上升。大部分情況在給藥後10或40分鐘觀察到最大血壓值(收縮壓：199mmHg；舒張壓：115mmHg)；上升的值一般在給藥後2小時恢復正常範圍(圖77及78)。心跳速率並未觀察到劑量效應，儘管在兩個階段期間相較於基線的最大平均增加皆在84mg艾司氯胺酮組觀察到。
由CADSS測量之感知變化/解離症狀在鼻內給藥開始後不久開始，在約30至40分鐘達到尖峰，且在2小時消失(圖79)。所有劑量組的感知變化/解離症狀隨著重複給藥減弱。
基於BPRS正性評估，沒有參與者呈現暗示精神病的症狀。
討論
觀察到28mg、56mg、及84mg劑量的艾司氯胺酮具有顯著且臨床上有意義的治療效應(相較於安慰劑)，證據為MADRS總分變化，且在治療1週後觀察到艾司氯胺酮劑量與抗憂鬱劑反應之間有顯著關係。以28mg劑量每週投予二次的療效持續時間似乎較短。開放標籤期的結果暗示較低的艾司氯胺酮投予頻率(每週/每2週)可使憂鬱症狀的改善持續。值得注意的是，從基線到一週的藥物與安慰劑之差異大小顯著，且大於FDA資料庫的抗憂鬱劑研究中在6至8週所見之與安慰劑的平均差異(Khan,「Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome？Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013」,World Psychiatry.2017,16(2)：181-192)。大部分參與者在2個月的追蹤期維持改善。
值得注意的是，56及84mg鼻內劑量的艾司氯胺酮產生由IV艾司氯胺酮0.2mg/kg所達成的藥物動力學範圍的血漿艾司氯胺酮水準，此產生如氯胺酮0.5mg/kg IV所報告的類似臨床結果(與相對於R-氯胺酮(arketamine)具有對NMDA受體較高之親和性一致(White,「Comparative pharmacology of the ketamine isomers.Studies in volunteers」,Br.J.Anaesth.,1985,57(2)：197-2030)。見Singh 2016。
在此第一個將鼻內艾司氯胺酮用於TRD的研究中，療效及安全性係使用雙盲、雙重隨機分組、延遲開始設計來與安慰劑比較(Chi 2016)，允許使用相較於標準平行組別設計較小的樣本大小來評估療效、劑量反應、及安全性，同時保留低機率的第2型錯誤以免錯過療效信號。該設計的關鍵目標在於僅包括在第2階段需要治療的來自第1階段的安慰劑參與者且將他們重新隨機分組以接受3種鼻內 艾司氯胺酮劑量中的1種或鼻內安慰劑。在試驗結束時，來自二個隨機分組(第1天及第8天)的療效資料合併於整合分析。由於預期重新隨機分組安慰劑無反應者具有較低的安慰劑反應，此方式用於降低在精神性臨床試驗中觀察到之高安慰劑反應(Chi 2016)。獲自第1階段及第2階段樣本的結果一致性，支持使用加權合併這些結果(Chi 2016)，然而必須小心解讀因為樣本大小過小。
一般來說，本研究評估之艾司氯胺酮的劑量(28、56、及84mg)似乎是安全的，未觀察到新的或非預期的安全性疑慮。感知變化症狀之分析(由CADSS評估測量)暗示其在起始艾司氯胺酮後不久開始且在投予後2小時解決。這些症狀具有劑量依賴性且隨重複投予減弱。相對地，抗憂鬱劑療效不隨著投予減弱。
整體來說，給藥後血壓暫時性上升(特別是收縮壓上升)支持心輸出量增加為潛在機轉，與先前的氯胺酮報告一致(Murrough 2013)。
研究發現的可類推性受限於小的樣本大小及收案標準排除有精神病症狀、物質/酒精使用疾患、最近使用大麻、或顯著醫學共病病史的個體。也排除在一分開研究中評估之具有目前自殺意念且有意圖的個體組(Murrough 2013)。儘管添加苦味劑至安慰劑以模擬艾司氯胺酮的味道，但艾司氯胺酮難以加盲是另一項限制。
結論
總而言之，以28、56、及84mg的劑量投予鼻內艾司氯胺酮似乎有效地治療TRD。在雙盲治療期有強健且持久的療效證據(56及84mg)。憂鬱症狀的改善持續存在於開放標籤期，儘管減少給藥頻率且直到停止艾司氯胺酮給藥後2個月。
實例8 經驗證的藥物動力學方法
此實例提供判定肝素鈉人血漿中之氯胺酮及降氯胺酮(norketamine)的LC-MS/MS方法，使用氯胺酮-d4及降氯胺酮-d4作為各別內標準品(IS)。
Figure 107146335-A0202-12-0363-295
所有呈現在本文中之資料符合驗證規程所定義之方法驗證接受標準且滿足FDA指南針對測試參數之生物分析方法驗證的規定及建議。
總而言之，已驗證此方法用於判定肝素鈉人血漿中之氯胺酮及降氯胺酮。基於25μL樣本體積，氯胺酮/降氯胺酮之定量下限(LLOQ)為0.500/0.500ng/mL。該方法的動態範圍為氯胺酮/降氯胺酮0.500/0.500至500/500ng/mL。在室溫下初始注射後至少161.5小時可再現再注射樣本。沒有偵測到顯著的注射留存效應。
驗證研究成功地評估運行內及運行間正確性及精確度、選擇性、敏感度、線性度、回收、基質效應、最大批次大小評估、再注射再現性、及留存效應評估。此方法經判定為適合用於判定人血漿中使用自動固相萃取(SPE)之氯胺酮及降氯胺酮。見表163。
Figure 107146335-A0202-12-0363-296
Figure 107146335-A0202-12-0364-297
Figure 107146335-A0202-12-0365-298
1. 實驗 1.1. 生物分析方法
此用於判定肝素鈉人血漿中使用自動SPE之氯胺酮及降氯胺酮的生物分析方法係經驗證。
1.2. 設備
‧ LC-MS/MS，Sciex API 4000(系統編號220及222)，搭配Shimadzu HPLC(系統編號219及223)泵及自動取樣器
‧ Analyst資料擷取軟體(1.4.2)
‧ 管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP，50×2.0mm，4微米
‧ 開關閥，Valco Instruments
‧ ELGA水純化系統(系統56-2)，型號PL5231
‧ 分析天平，Sartorius CP22P，能夠秤取0.00001g
‧ 微量天平，Mettler Toledo MX5，能夠秤取0.000001g
‧ 離心機，Beckman GS-6R(系統編號694)
‧ 脈衝振盪混合器，Glas Col®目錄編號099A PVM12
‧ 滴定板搖盪器，Thermo Scientific，Barnstead/Lab-Line，型號4625
‧ 1.40mL無編碼推蓋U底管，部件編號MP32022，NOVA
‧ 微量板，深型聚丙烯正方形孔/錐形底，2.0mL，Microliter Analytical Supplies,Inc.，部件標號07-7400
‧ 96位置正方形孔，可刺穿蓋，EVA，Microliter Analytical Supplies,Inc.，產品編號07-0017N
‧ SPE DryTM 96系統，Biotage
‧ Tomtec自動系統，Tomtec Quadra 3(系統編號114)
‧ Oasis MCX 96孔SPE板30μm，10mg
1.3. 標準品及試劑
‧ 氯胺酮鹽酸鹽(美國藥典，純度99.9%(使用時把237.73/274.19之鹽轉換因子用於純度(99.9%))
‧ 氯胺酮-d4鹽酸鹽(Cerilliant，100.0±0.5μg/mL於甲醇中(為游離鹽基))
‧ 降氯胺酮鹽酸鹽(Tocris Bioscience，純度100%(使用時把223.70/260.16之鹽轉換因子用於純度(100%)。)
‧ (±)-降氯胺酮-d4鹽酸鹽(Cerilliant，100.0±0.5μg/mL於甲醇中(為游離鹽基)
‧ 純水
‧ 甲醇(Fisher Scientific，HPLC等級)
‧ 甲酸銨(ACROS，GR等級)
‧ 乙酸銨(Fisher Scientific，ACS試劑等級)
‧ 氫氧化銨，28至30%(Fisher Scientific，ACS試劑等級)
‧ 甲酸(ACROS，ACS試劑等級
1.4. 生物基質
空白肝素鈉人血漿係購自Bioreclamation IVT。匯集血漿係用於製備校正標準品、QC樣本、驗證樣本、空白物、及雙空白物。血漿(匯集及個別批量)儲存在-20℃下。
1.5. 工作標準品的濃度
工作標準品是在各分析日用匯集空白血漿新鮮製備，濃度水準如表164所列。
Figure 107146335-A0202-12-0367-299
1.6. QC樣本的濃度
QC樣本是用匯集人血漿製備，濃度水準如表165所列。QC樣本儲存在-20℃下。
Figure 107146335-A0202-12-0368-300
2. 資料評估
滯留時間及峰面積藉由Analyst®資料擷取/處理軟體(版本1.4.2)判定。分析物濃度係獲自使用Watson LIMS(版本7.3)將峰面積比例對濃度作圖所建構之校正曲線。使用Watson LIMS及Microsoft Office Excel進行統計計算。當使用Office Excel時，計算經過100%稽核。使用根據下列公式的線性回歸計算濃度：y=ax+b其中：y=分析物/內標準品之峰面積比例
a=對應標準曲線的斜率
x=分析物濃度(ng/mL)
b=對應標準曲線的截距
使用1/x2作為加權因子
為了計算正確性及精確度，使用下列公式：
正確性：
Figure 107146335-A0202-12-0368-301
精確度：
Figure 107146335-A0202-12-0369-302
精確度及正確性報告至一個小數位數。所有濃度資料報告至三位有效數字。
3. 基質選擇性
選擇性定義為層析方法在不受生物基質干擾下測量分析物的反應之能力。此係藉由評估六個個別批量的製備為空白物且為定量下限(LLOQ,0.500ng/mL)之人血漿完成。
3.1. 基於LLOQ樣本之評估
如果6個樣本中至少5個的正確性在±20.0%以內且所有樣本的精確度必須
Figure 107146335-A0202-12-0369-443
20.0%，則LLOQ選擇性樣本為可接受的。
3.2. 基於空白樣本之評估
將六個空白物中之分析物的峰面積與LLOQ選擇性樣本中之分析物的平均峰面積比較。如果6個空白物中之5個在分析物滯留時間的峰面積在LLOQ選擇性樣本之分析物平均峰面積的
Figure 107146335-A0202-12-0369-444
20.0%以內，則評估為可接受的。此外，6個空白物中之5個在IS滯留時間的峰面積必須在LLOQ選擇性樣本之IS平均峰面積的
Figure 107146335-A0202-12-0369-445
5.0%以內。氯胺酮及降氯胺酮的結果皆符合接受標準。
氯胺酮及氯胺酮-d4(IS)的滯留時間大約為2.3分鐘。降氯胺酮及降氯胺酮-d4(IS)的滯留時間大約為2.0分鐘。
3.3. 注射留存效應
注射留存效應測試的目的是要評估每次分析運行中來自一個樣本之受關注分析物對下一個之留存效應程度。雙空白樣本係於驗證運行期間校正器組高標準品之後注射。所有雙空白樣本的分析物注射留存效應小於20%的LLOQ(標準品1)峰面積，因此符合接受標準。此外，IS峰面積為接受的批次校正標準品及QC樣本平均IS峰面積的0.0%，在5.0%的接受標準內。
3.4. 基質效應
基質效應定義為生物樣本中存在的基質組分對分析物離子化的抑制或增強。見例如C.T.Viswanathan,「Quantitative Bioanalytical Methods Validation and Implementation：Best Practices for Chromatographic and Ligand Binding Assays,」Pharmaceutical Research,Vol.24,No.10,October 2007,p.1969。基質效應藉由萃取六批空白人血漿的單一複製品且在萃取後以低及高QC濃度水準(1.50ng/mL及375ng/mL)摻料各批評估。六批萃取後摻料血漿樣本的面積比係與獲自以相同濃度水準用純水製備的純溶液之三個複製品的平均面積比比較。
IS標準化基質因子根據下列公式計算：
Figure 107146335-A0202-12-0370-303
6批血漿樣本的IS標準化基質因子(%CV)之變異性
Figure 107146335-A0202-12-0370-446
15%，其為可接受的。
艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的定量範圍皆為0.5至500ng/mL。所有測定接受標準皆符合。
3.5. 校正標準品之反算濃度
氯胺酮及降氯胺酮的校正標準品之反算濃度係經判定。平均反算濃度與標稱濃度的差異不超過15%(LLOQ為20.0%)且各濃度水準的%CV不大於15.0%(LLOQ為20.0%)。
3.6. 回歸模型
方法的線性度以人血漿中氯胺酮/降氯胺酮0.500/0.500至500/500ng/mL的線性範圍評估。線性回歸(加權因子1/×2)係用於產生人血漿中氯胺酮及降氯胺酮的濃度偵測器反應關係的最佳配適。氯胺酮及降氯胺酮的所有校正曲線具有判定係數(R2)
Figure 107146335-A0202-12-0371-447
0.98，其符合接受度。
3.7. 敏感度
以人血漿中氯胺酮及降氯胺酮的目標LLOQ為0.500ng/mL進行驗證。為了評估敏感度，六個製備為LLOQ的QC樣本在三個個別批次運行期間分析，作為方法運行內及運行間正確性及精確度的一部分。以校正曲線計算濃度。結果顯示方法符合敏感度接受標準(正確性在±20.0%內且%CV不大於20.0%)。
因此，方法足夠敏感可判定0.500ng/mL之血漿氯胺酮及降氯胺酮濃度。
3.8. 運行內及運行間正確性及精確度
方法的運行內及運行間正確性及精確度係以四個不同的QC濃度水準探討(0.500ng/mL(LLOQ)、1.50ng/mL、80.0ng/mL、及375ng/mL)。結果顯示方法的運行內及運行間精確度及正確性符合接受標準(正確性在±15.0%內(LLOQ為在±20.0%內)及%CV不大於15.0%(LLOQ為20.0%))。
3.9. 回收
樣本製備的回收藉由比較萃取的匯集血漿中之QC樣本的平均面積比與直接摻料氯胺酮/降氯胺酮樣本(相同濃度)之平均面積比評估。回收根據下列公式計算：
Figure 107146335-A0202-12-0372-304
判定三個QC濃度水準(低、中、及高)之氯胺酮及降氯胺酮的回收。每個濃度執行六次測量。各QC水準之峰面積比的變異性(%CV)應
Figure 107146335-A0202-12-0372-448
15%。結果是可接受的。按照BIO-201指南，如果使用經穩定同位素標示的IS，則建立未標示分析物的回收即足夠，不需要建立經穩定同位素標示IS的回收。
3.10. 再注射再現性
為了評估再注射再現性，在室溫下保存161.5小時後再注射含有標準曲線之分析物批次及QC樣本。校正標準品及QC樣本(低、中、及高)符合常規批次運行接受標準，顯示在初始注射樣本後至多161.5小時可再注射。
3.11. 批次大小評估
在驗證期間，分析運行第3號係用於模擬樣本分析運行的批次大小。總共214個樣本在批次中運行，包括標準曲線及運行內QC樣本。校正標準品及運行內QC樣本符合樣本分析運行的常規批次接受標準。
實例9 藥物動力學研究
本研究的主要目的是要評估在健康對象中鼻內投予艾司氯胺酮的藥物動力學(PK)。
1. 方法 1.1. 研究設計概述 1.1.1. 整體設計
這是一個開放標籤、單一中心研究。對象為健康的高加索人種男性及女性，年齡為20至55歲(含)。如實例1所述，艾司氯胺酮係供應為在鼻噴霧泵中之艾司氯胺酮鹽酸鹽(16.14%重量/體積[w/v]；相當於14% w/v的艾司氯胺酮鹽基)的透明、無色鼻內溶液。溶液由下列組成：161.4mg/mL艾司氯胺酮鹽酸鹽；0.12mg/mL伸乙二胺四乙酸(EDTA)；1.5mg/mL檸檬酸；pH 4.5的注射用水。
溶液係提供於鼻噴霧泵中，每100-μL噴霧遞送16.14mg艾司氯胺酮鹽酸鹽(14mg艾司氯胺酮鹽基)。
所有對象自我投予3種不同的鼻內艾司氯胺酮單次劑量方案(治療A、B、及C)中之各者，投予在計劃主持人或指定人的直接監督下，以開放標籤方式在3個治療階段(即每個階段1種治療)進行。
‧ 治療A：在時間0各鼻孔1次噴霧14%艾司氯胺酮溶液(總劑量28mg)；‧ 治療B：在時間0各鼻孔1次噴霧14%艾司氯胺酮溶液且在5分鐘後重複(總劑量56mg)；‧ 治療C：在時間0各鼻孔1次噴霧14%艾司氯胺酮溶液且每5分鐘重複2次(總劑量84mg)。
對象經隨機分配以在前2個階段接受治療A及治療B(即第1階段治療A及第2階段治療B，或相反順序)。所有對象在第3階段接受治療C(表166)。各方案的噴霧次數不同以達成投予的總劑量及總艾司氯胺酮劑量。各鼻內艾司氯胺酮治療方案之間有5至14天的停藥階段。
Figure 107146335-A0202-12-0374-306
在提供書面知情同意書後，在篩選期期間從第-21天到第-2天評估對象以判定參與資格，包括回顧納入及排除標準。所有對象應符合納入/排除標準，才能進行各治療階段的研究中心住院。對象在各階段第-1天住院於研究中心，且在各治療階段第2天收集最終24小時PK樣本後自研究中心出院。在第一治療階段的第-1天，合格對象以半躺姿勢使用與該些用於艾司氯胺酮投予完全相同的裝置進行自我投予透明、無色的投予用鼻內安慰劑溶液(注射用水含0.001mg/mL[0.0001%]苯甲地那銨)。在每個治療階段的第1天，對象自我投予各鼻內方案的艾司氯胺酮(見第1.5節劑量及投予)。
用於測量艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮血漿濃度之藥物動力學血液樣本係從給藥前收集到各階段第1天各鼻內艾司氯胺酮方案之後至多24小時。
在最後一劑研究藥物之後11(±2)天，對象回到研究中心進行研究結束評估。替代地，研究結束評估在提前退出時進行。研究結束為最後一名參與研究的對象最後一次門診的日期。從篩選期到追蹤的總研究長度為至多63天。
研究設計原理
‧ 研究藥劑：艾司氯胺酮對NMDA受體具有較高親和性，因此比起外消旋R-氯胺酮及氯胺酮分別減少所需之藥物負載且潛在地產生較快速地恢復大腦功能及較少不愉快的擬精神病效應； ‧ 研究族群：基於先前鼻內氯胺酮研究報告的變異性，預期12名對象的樣本大小足以適當表徵各種鼻內艾司氯胺酮方案的PK，且認為可代表未來臨床研究收案之各別TRD對象的輪廓；‧ 研究設計：至多21天的篩選期提供適當時間以按照研究的納入/排除標準評估對象合格性，及第11(±2)天的治療後追蹤門診促進評估對象的安全性及耐受性的評估。隨機分組係用於避免分配對象至治療序列組的偏差且增加已知及未知對象特性(例如人口學及基線特徵)平均平衡於治療序列的可能性。交叉設計減少研究應收案對象的總數且允許對象內比較；‧ 劑量及投予：本研究使用的鼻內艾司氯胺酮劑量方案低於一般在誘導及維持麻醉所使用的IV艾司氯胺酮方案。基於發表的研究，預期劑量的耐受良好；‧ 藥物動力學：給藥後24小時採血間隔足以評估艾司氯胺酮及其代謝物降艾司氯胺酮的單次劑量PK。
1.2. 研究族群
收案十四名健康成年高加索人種對象，且各性別的對象數量類似以具有類似的男性對女性比例。年齡20至55歲(含)、身體質量指數(BMI)介於18至28kg/m2(含)且體重不少於50kg的健康男性及女性收案於本研究。對象的收縮壓介於90mmHg至145mmHg(含)且舒張壓不高於90mmHg，具有正常竇性節律，脈搏數介於每分鐘45至90次，QTc間隔
Figure 107146335-A0202-12-0375-449
450毫秒(msec)，QRS間隔
Figure 107146335-A0202-12-0375-450
120msec，PR間隔<210msec，及ECG形態學與健康心臟傳導及功能一致。根據計劃書，對象不具有自殺或殺人意念、顯著原發性睡眠疾患、或任何禁忌使用氯胺酮或艾司氯胺酮的病史。
從療法或評估移除對象使對象退出研究的原因可包括下列：‧ 失去追蹤；‧ 撤回同意； ‧ 對象不順從研究規定，包括納入標準、排除標準、及禁止事項及限制；‧ 中止研究治療(獲得最終評估)。如有下列情況，應中止對象的研究治療：‧ 計劃主持人認為為了安全性的原因(例如AE)，停止治療最有益於對象‧ 對象懷孕。
如果對象失去追蹤，研究中心人員應盡一切可能的努力以聯繫對象及判定中止的原因。應記錄所採取的追蹤措施。
如果對象在完成研究之前退出，應將退出原因記錄在個案報告表(CRF)及原始文件中。分配給退出對象的研究藥劑不得分配給另一名對象。至少12名對象(包括各性別4名)必須完成所有治療階段的研究程序，包括24小時PK血液樣本收集、及研究結束評估。退出的對象較佳地以相同性別的對象置換，以完成每種治療所需的12名對象。
治療順從性
研究藥劑在臨床研究中心的控制環境中自我投予，且由研究人員直接觀察研究藥劑的投予以確保符合研究規定。各研究藥劑投予的日期及時間記錄在CRF中。
先前及併用療法
在整個研究期間，研究藥劑以外的處方或非處方藥物(包括維生素及草本補充劑；經由眼科或鼻內途徑投予的血管收縮劑及解除充血劑)皆禁止，但乙醯胺苯酚、口服避孕藥、及荷爾蒙補充療法除外。乙醯胺苯酚被允許使用到每個研究藥劑開始投予的3天前。
在研究期間，允許使用每天最高3劑的500mg乙醯胺苯酚治療頭痛或其他疼痛，但每週不得超過3克。如果使用乙醯胺苯酚，劑量及給藥方案及使用原因應記錄在CRF中。
使用荷爾蒙避孕藥作為節育手段的女性在整個研究期間持續使用相同的荷爾蒙避孕藥。使用荷爾蒙補充療法的女性在整個研究期間持續使用相同的荷爾蒙補充療法。
如果投予禁止療法，應立即通知試驗委託者。所有對象使用的非研究藥劑的藥物(處方或非處方)應記錄於CRF的併用療法部分。這些包括30天之前、研究期間及直到研究結束門診(最後一次研究藥劑投予後9至13天)使用的藥物。
1.3. 研究藥物資訊
鼻內艾司氯胺酮及用於練習投予的安慰劑係由試驗委託者以雙重鼻噴霧裝置供應。各裝置含有200μL且每100μL噴霧分別遞送16.14mg艾司氯胺酮鹽酸鹽(14mg艾司氯胺酮鹽基)或0.1μg苯甲地那銨。研究藥劑資訊在表167中給出：
Figure 107146335-A0202-12-0377-307
1.4. 隨機分組及加盲
這是一個開放標籤研究；因此，並未執行治療加盲。各鼻內劑量方案由研究中心人員標示隨機分組代碼且以開放標籤方式投予。
如果對象被置換，則置換對象經分配至與他們所置換之對象相同的治療序列。對象的置換從第1階段開始。
1.5. 劑量及投予
對象以開放標籤、交叉方式自我投予鼻內艾司氯胺酮。他們接受3個治療階段的艾司氯胺酮方案(即每個階段1種治療，表168)，如治療序列所指明(表166)。各方案的噴霧次數不同以達成投予的總劑量及總艾司氯胺酮劑量。
Figure 107146335-A0202-12-0378-308
a時間0定義為第一次100-μL噴霧的時間。噴霧至各鼻孔應在排定的時間點快速連續遞送(即在各時間點之各鼻孔的噴霧之間不應等待)。對象投予噴霧時必須採半躺姿勢且在最近一次噴霧後維持躺著至少10分鐘。
b艾司氯胺酮濃度(艾司氯胺酮溶液百分比)及總劑量係以艾司氯胺酮鹽基表示。
鼻內艾司氯胺酮方案是在計劃主持人或指定人直接監督下使用提供給研究中心的改良指示自我投予(即在最近一次噴霧後採半躺姿勢至少10分鐘；給藥後鼓勵嗅聞)。
從給藥前一晚開始限制食物至少8小時直到各艾司氯胺酮投予後2小時。從給定方案第一次鼻噴霧之前30分鐘限制飲用水或任何其他允許的飲料直到最近一次鼻噴霧之後30分鐘。最近一次鼻噴霧給藥之後大約2小時，所有3個治療階段的對象皆需要飲用180至240mL的水。
1.6. 研究評估及統計方法 1.6.1. 藥物動力學評估 1.6.1.1. 樣本收集及處理
在時間點0.00、0.12、0.20、0.37、0.53、0.67、0.83、1.00、1.25、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、9.00、12.00、18.00、及24.00h，收集用於判定艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮血漿濃度之血液樣本(各4mL)至適當採血管(例如Vacutainer®)。待抽取之用於臨床實驗室測試及PK評估的總血液量為大約327mL。
取樣的確切日期及時間記錄於CRF(如適當)。在處理之前，將管輕柔倒轉8至10次進行混合，並(以直立方式)放入冰盒(cryoblock)或冰水混合物至管中大約血液的高度。血液樣本收集60分鐘內在5℃下以臨床離心機1,300g(約2,500至3,000rpm)離心10分鐘，從各4-mL的全血樣本產生大約1.8mL的血漿。用乾淨、拋 棄式玻璃或聚乙烯吸量管將所有分離的血漿立即轉移(均等平分)至2支預先標示的聚丙烯儲存管，各樣本使用新的吸量管。一支試管標示「艾司氯胺酮，主要」，第二支試管「艾司氯胺酮，備用」。血漿樣本以直立方式儲存在-20℃或更低溫度下直到轉移至生物分析機構。血液收集與冷凍血漿之間的時間不超過2小時。
1.6.1.2. 生物分析程序
使用實例8的經驗證、特異性且敏感的液相層析銜接串聯式質譜(LC-MS/MS)非掌性方法分析血漿樣本的艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮濃度。
1.6.1.3. 藥物動力學參數
從各對象收集24小時的連續PK血液樣本(各4mL)(第1、2、及3階段)。從血漿資料估計之艾司氯胺酮及其代謝物降艾司氯胺酮的非區室PK參數包括：
‧ 在給藥間隔tmax期間的Cmax最大血漿濃度
‧ 達到最大血漿濃度的tmax時間
‧ 自時間0至最後可定量濃度時間之血漿濃度-時間曲線下AUClast面積
‧ 自時間0至無限時間之血漿濃度-時間曲線下AUC∞面積計算為AUClast及CClas/λz的總和，其中Clast是最後觀察可定量濃度
‧ 與半對數藥物濃度-時間曲線終端斜率(λz)相關的t1/2,λ消除半衰期，計算為0.693/λz
‧ 與曲線終端部分相關的λz第一反應速率常數，由藥物濃度-時間曲線終端對數-線性階段的負斜率所決定
1.6.4. 統計方法 1.6.4.1. 樣本大小
至少12名對象(包括各性別4名)必須完成所有治療階段的研究程序，包括24小時PK血液樣本收集、及研究結束評估。退出的對象較佳地以相同性別的對象置換，以完成每種治療所需的12名對象。基於先前完成研究，鼻內外消旋氯胺酮之Cmax及AUC的對象間變異係數估計為至少55%。假設艾司氯胺酮PK參數之對象間變異係數為55%，12名對象的樣本大小足以確保艾司氯胺酮平均PK參數的估計值以95%信賴度落在真正值的71%及142%以內。
1.6.4.2. 初始對象特徵
在所有接受至少1劑研究藥劑的對象中，對年齡、BMI、體重、及身高執行敘述統計學(平均值、標準偏差[SD]、中位數、最小值、最大值)。將性別及種族列出且製表。
1.6.4.3. 藥動學分析
對於艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮，列出有可用血漿濃度之所有對象的資料。樣本中低於最低可定量濃度的所有血漿濃度或遺漏資料如實標示於濃度資料表示。
當計算PK參數及摘要統計時，低於較低可定量濃度的濃度當作零處理。所有從分析排除的對象及樣本應清楚記錄。
敘述統計學係用於彙總各取樣時間點的血漿艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮濃度。分析包括具有至少一劑研究藥劑之可用資料的所有對象的資料。接受至少1劑研究藥劑之所有對象的各時間點血漿濃度資料彙總為平均值、中位數、最小值、最大值、SD、及變異係數百分比。
血漿中艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的下列關鍵參數使用非區室方法及實際取樣時間計算：Cmax、tmax、AUClast、AUC∞、t1/2,λ、及λz。
各治療之艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的所有估計PK參數彙總為所提供之各治療的平均值、中位數、最小值、最大值、SD、變異係數百分比。
2. 對象及治療資訊 2.1. 對象安排及研究完成/退出資訊
最初共收案14名高加索人種對象且7名對象隨機分組至各治療序列用艾司氯胺酮治療。在這14名對象中，13名對象完成研究，各治療序列(ABC及BAC)有7名對象。一名對象中止研究；對象不符合第2階段進入標準，因為第2階段報到的尿液藥物篩檢呈陽性結果。
2.2. 人口統計學及基線特徵
接受艾司氯胺酮劑量之對象的人口學及基線特徵呈現於(表169)。
Figure 107146335-A0202-12-0382-309
Figure 107146335-A0202-12-0383-310
2.6. 暴露程度
對象按照隨機分組序列在第1、2、及3階段期間接受所有3種不同單次劑量方案的鼻內艾司氯胺酮(治療A、B、及C)。噴霧投予如下：‧ 治療A，在時間0時28mg；‧ 治療B，在時間0及5分鐘時各28mg(總共56mg)；及‧ 治療C，在時間0、5、及10分鐘時各28mg(總共84mg)。
中止對象接受的研究藥劑如下：‧ 治療序列2的對象在第1階段第1天的時間0及5分鐘時接受艾司氯胺酮28mg(總共56mg)。
3. 藥物動力學結果
如實例8所述，使用經驗證、特異性、且敏感的液相層析-串聯式質譜(LC-MS/MS)方法分析血漿樣本的艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮濃度。總共14名高加索人種對象(9名男性，5名女性)收案 於本研究且接受至少1劑28mg、56mg、或84mg的艾司氯胺酮。一名對象在完成由對象自我投予治療B(艾司氯胺酮56mg)的第一治療階段後退出研究。
此外，自艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的整個PK分析排除一個治療A(艾司氯胺酮，28mg，給藥前)樣本，因為彼等是在退出時取得。
艾司氯胺酮濃度-時間曲線的終端期無法用R2 adj值<0.900及/或AUC∞外推>20%可靠地估計。因此，3名對象的敘述統計學排除艾司氯胺酮AUC∞、AUC∞/劑量、t1/2、及λz，即治療A(艾司氯胺酮28mg)、治療B(艾司氯胺酮56mg)、及治療C(艾司氯胺酮84mg)。
降艾司氯胺酮濃度-時間曲線的終端期無法用R2 adj值<0.900及/或AUC∞外推>20%可靠地估計。因此，2名對象的敘述統計學排除降艾司氯胺酮AUC∞、AUC∞/劑量、t1/2、及λz，即治療B(艾司氯胺酮56mg)及治療C(艾司氯胺酮84mg)。
此外，排除敘述統計學中的AUC∞代謝物對母體比例，因為排除5名對象的艾司氯胺酮或降艾司氯胺酮AUC∞敘述統計學，即治療A(艾司氯胺酮28mg)、治療B(2名對象；艾司氯胺酮56mg)、及治療C(2名對象；艾司氯胺酮84mg)。
所有PK參數使用實際採血時間計算。
藥物動力學結果
艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的平均血漿濃度-時間曲線分別呈現於圖80及81。
在鼻內投予後，3種艾司氯胺酮鼻內方案(28、56、及84mg)在健康對象中分別在中位數tmax 0.67至0.83小時之範圍內達到艾司氯胺酮的最大濃度(Cmax)(表170)。代謝物降艾司氯胺酮的最大濃度在稍後在健康對象中分別在中位數tmax 1.25至1.5小時之範圍內觀察到(表171)。
就艾司氯胺酮Cmax而言，3個治療組的變異性(以變異係數百分比表示)自35.7%至36.7%不等。就艾司氯胺酮AUC(AUClast及AUC∞)而言，變異性自25.0%至30.4%不等。降艾司氯胺酮Cmax的對象間變異性在對象中自25.8%至33.7%不等。就降艾司氯胺酮AUC(AUClast及AUC∞)而言，變異性在對象中自17.0%至21.3%不等。
將各劑量水準的艾司氯胺酮Cmax或AUC對總體重作圖。對代謝物作出類似的圖。結果暗示艾司氯胺酮及降艾司氯胺酮的Cmax及AUC有隨體重增加而降低的趨勢。趨勢的強度隨劑量組而異。
基於目視檢查，艾司氯胺酮的平均Cmax、AUClast、及AUC∞及降艾司氯胺酮的平均Cmax以小於劑量等比方式隨著劑量增加而增加(圖80及81及表170及171)。平均降艾司氯胺酮AUClast及AUC∞值似乎以與艾司氯胺酮劑量等比的方式增加。
艾司氯胺酮的平均t1/2在對象中自7.11至7.25小時不等(表170)。
Figure 107146335-A0202-12-0385-312
 a中位數(Min-Max)，bn=13，cn=11，dn=12
降艾司氯胺酮的平均t1/2在對象中自7.48至7.74小時不等(表171)。
Figure 107146335-A0202-12-0386-313
 a中位數(Min-Max)；bn=12；cn=13；dn=11；en=10
相對於母體化合物，降艾司氯胺酮的血漿濃度通常較高。就Cmax而言，降艾司氯胺酮對艾司氯胺酮的平均比例自1.96至2.55不等。就AUClast而言，平均比例自3.62至4.32不等。就AUC∞而言，平均比例自3.80至4.46不等(表171)。
結論：
艾司氯胺酮28-mg、56-mg、及84-mg鼻內劑量方案之間的平均血漿艾司氯胺酮Cmax及AUC以小於劑量等比方式增加。
實例10
在本文中的資料由14個第1期研究總成而來；各第1期研究以類似於評估艾司氯胺酮PK之實例9概述的研究執行。
艾司氯胺酮之PK參數包括投予28mg、56mg、或84mg的鼻艾司氯胺酮後的Tmax、Cmax、AUClast、及終端t1/2提供於表172。艾司氯胺酮的tmax一般分別在第一次鼻噴霧28mg、56mg、或84mg的艾司氯胺酮後20至40分鐘、30至45分鐘、或30至50分鐘觀察到(即給定劑量最近一次噴霧後大約20至40分鐘)。平均艾司氯胺酮Cmax及AUClast的劑量依賴性線性增加明顯(圖82A及82B)。
Figure 107146335-A0202-12-0387-314
Tmax提供中位數值的範圍；Cmax及AUClast提供平均值的範圍。
在鼻投予的艾司氯胺酮Cmax達到後，血漿中的濃度在初始2至4小時快速下降然後較為和緩。艾司氯胺酮平均終端t1/2自7至12小時不等。本研究之中位數終端t1/2為10.7小時。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵蓋所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇內。
Figure 107146335-A0202-11-0002-451

Claims (19)

  1. 一種艾司氯胺酮(esketamine)於製造供治療患者的難治性憂鬱症之方法使用的藥物之用途，其中該患者在目前憂鬱症發作時對於至少二種口服抗憂鬱劑無反應，其中該方法包含：向該患者投予第一口服抗憂鬱劑；及在至少4週之第一誘導期每週至少二次向該患者投予約28mg至約84mg之量的艾司氯胺酮；在第一誘導期期間評估該患者；及其中該患者對於艾司氯胺酮未能達到實質上完全之反應，該患者再開始接受最高耐受劑量之艾司氯胺酮並同時在至少4週之第二誘導期投予第二口服抗憂鬱劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該第一口服抗憂鬱劑與該至少二種口服抗憂鬱劑中至少一種相同。
  3. 如請求項1之用途，其中該第一口服抗憂鬱劑與該至少二種口服抗憂鬱劑中至少一種不同。
  4. 如請求項1之用途，其中該第一口服抗憂鬱劑與該至少二種口服抗憂鬱劑不同。
  5. 如請求項1之用途，其中該第一口服抗憂鬱劑與該第二口服抗憂鬱劑相同。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中若該患者在第二誘導期期間對於艾司氯胺酮未能達到實質上完全反應，該方法包含該患者再開始接受艾司氯胺酮並同時在至少4週之第三誘導期投予第三口服抗憂鬱劑。
  7. 如請求項6之用途，其中該第三口服抗憂鬱劑與該第二口服抗憂鬱劑相同。
  8. 如請求項6之用途，其中該第三口服抗憂鬱劑與該第二口服抗憂鬱劑不同。
  9. 如請求項1至5中任一項之用途，其中當該患者對於艾司氯胺酮達到實質上完全之反應時，該方法進一步包含在後續維持期，每週至多一次向該患者投予治療有效量之艾司氯胺酮。
  10. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該艾司氯胺酮係鼻內投予。
  11. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在後續維持期，該艾司氯胺酮係以每週一次、每二週一次或其組合之頻率鼻內投予。
  12. 如請求項1至5中任一項之用途，其中艾司氯胺酮投予之量為約28mg、約56mg或約84mg。
  13. 如請求項12之用途，其中艾司氯胺酮投予之量為約28mg。
  14. 如請求項12之用途，其中艾司氯胺酮投予之量為約56mg。
  15. 如請求項12之用途，其中艾司氯胺酮投予之量為約84mg。
  16. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者係65歲或更年長。
  17. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該艾司氯胺酮係藉由單次使用鼻噴霧裝置投予，該鼻噴霧裝置以二噴霧遞送總計28mg之艾司氯胺酮，每一鼻孔一噴霧。
  18. 如請求項17之用途，其中：(a)28mg劑量使用一個裝置，(b)56mg劑量使用二個裝置，或(c)84mg劑量使用三個裝置。
  19. 如請求項18之用途，其中各裝置使用間分隔5分鐘。
TW107146335A 2017-12-22 2018-12-21 用於治療憂鬱症的艾司氯胺酮（ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ） TWI843711B (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2016187491A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods and kits for treating depression

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016187491A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods and kits for treating depression

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