RU2804834C2 - Применение мавоглуранта при снижении употребления кокаина или при предупреждении рецидива употребления кокаина - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, а именно к применению антагониста mGluR5 - мавоглуранта. Раскрывается применение мавоглуранта для снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, а также для стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина. Использование группы изобретений позволяет эффективно снижать употребление кокаина и стимулировать воздержание от употребления кокаина у пациента с расстройством, связанным с употреблением кокаина. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к путям применения антагониста mGluR5.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению антагониста mGluR5, названного мавоглурантом, или его фармацевтически приемлемой соли при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина; при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина; при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина; при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина. В частности оно относится к применению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли при снижении употребления кокаина/при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Расстройство, связанное с употреблением кокаина, представляет собой сложное психическое расстройство, определяемое на основе критериев DSM-5 (т. е. в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам. 5-ое издание, Вашингтон: American Psychiatric Association, 2013), которое продолжает перерастать в значительную проблему сферы здравоохранения во всем мире, имеющую неблагоприятные медицинские, социальные и экономические последствия (D. Shorter et al., Expert Opin. Emerging Drugs, 20(1), 2015). Социально-экономические опасности, ассоциированные с употреблением кокаина, включают рост преступности и насилия. Неблагоприятные медицинские последствия, полученные вследствие употребления кокаина, представляют собой, например, без ограничения сердечно-сосудистые нарушения (например, гипертония, инсульт, сердечный приступ, нарушение сердечного ритма, кардиомиопатия), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, респираторные нарушения (например, бронхит, боль в груди), судорожные припадки, психомоторное возбуждение, нарушения сна и психоз. Употребление кокаина также влияет на области головного мозга, связанные с когнитивными функциями (например, память, обучение, внимание). Дополнительные связанные с этим риски для здоровья включают инфекционные заболевания (например, гепатит В и C или HIV), и, действительно, любой путь введения кокаина может привести к серьезным неотложным состояниям, которые могут в конечном итоге привести к летальному исходу. Кроме того, обычно пациенты с расстройством, связанным с употреблением кокаина, имеют сопутствующие заболевания в виде психических расстройств.

Полный биологический механизм кокаиновой зависимости еще не полностью изучен. Таким образом, фармакологическое лечение расстройства, связанного с употреблением кокаина, направлено на различные стадии, через которые может пройти пациент с расстройством, связанным с употреблением кокаина, и таким образом оно нацелено на различные аспекты, например, i) ослабление положительных подкрепляющих свойств употребления кокаина (например, эффекты в виде эйфории), ii) действие в качестве "заместительной терапии" в отношении кокаина, iii) облегчение синдрома отмены кокаина (например, тяга к кокаину, тревожность или депрессия), D. Shorter et al., Expert Opin. Emerging Drugs, 20(1), 2015. Наиболее многообещающие результаты были получены посредством дезипрамина и амантадина, которые показали, что они облегчают синдром отмены кокаина. В частности, было показано, что дезипрамин уменьшает как употребление кокаина, так и тягу к кокаину, хотя снижение тяги развивается исключительно медленно (т. е. в течение от 7 до 14 дней), что часто приводит к рецидиву употребления кокаина. Другие фармакологические средства, которые были протестированы, включают средства, воздействующие на GABA (например, топирамат, тиагабин, баклофен и вигабатрин), агонистические заместительные средства (например, модафинил, метилфенидат, метадон, бупренорфин), средства, воздействующие на дофаминергическую систему (такие как бупропион, комбинация леводопы и карбидопы, рисперидон, оланзапин, арипипразол, декстроамфетамин), лиганды рецептора D3 (например, CJB090), антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) (например, CP154526), антагонисты каннабиноидного рецептора CB1, средства с двойной активностью, обеспечивающие высвобождение дофамина и серотонина (например, PAL-287), средства, воздействующие на норадренергическую систему (например, доксазозин, дисульфирам, непикастат), частичные агонисты рецептора 5-HT_1A (например, буспирон), агонисты опиоидного рецептора MU (бупренорфин), дезипрамин и амантадин. Однако, несмотря на множество научно-исследовательских работ в данной области, которые включали более ста клинических испытаний, в настоящее время регулирующие органы не одобрили никаких медикаментов для лечения (Pharmacol Rev 68:533-562, July 2016; International Journal of Neuropsychopharmacology, 11, 425-438, 2008). Кроме того, клиническое лечение пациентов с расстройством, связанным с употреблением кокаина, осложняется высокой склонностью таких пациентов не завершать лечение и к рецидиву.

Кокаин является одним из наиболее вызывающих наркотическую зависимость веществ из-за его немедленных и сильных положительных подкрепляющих свойств (например, чувства эйфории и увеличения энергии). Потребители кокаина часто увеличивают свою дозу, стремясь усилить и продлить положительное подкрепляющее свойство кокаина. Отказ от употребления кокаина ассоциирован с неблагоприятными симптомами, например, среди прочих, тревожность, депрессия, боль (например, головная боль) и тяга к кокаину. Часто сильный дискомфорт, вызванный воздержанием от кокаина, может побудить пациентов вернуться к употреблению кокаина с целью облегчить синдром отмены. Поиск средств фармакотерапии для лечения пациентов с расстройством, связанным с употреблением кокаина, представляет собой сложную задачу и медицинскую потребность с высоким приоритетом, в частности поиск медикаментов, которые могут помочь в достижении или поддержании состояния воздержания от употребления кокаина.

Доклинические модели показали, что другие антагонисты mGluR5, такие как MPEP [т. е. 2-метил-6-(2-фенилэтинил)пиридин] и MTEP [т. е. 3-[2-(2-метилтиазол-4-ил)этинил]пиридин], снижали уровень самовведения кокаина у мышей (например, в Chiamulera, C. et al., Nat. Neurosci. 2001, 4, 873-874) или снижали уровень самовведения кокаина у крыс (например, в Kenny, P. J. et al., Behav. Pharmacol. 14, S55; Martin-Fardon R., et al., J. Pharmacol Exp Ther 2009, 329(3): 1084). Однако, ни MTEP, ни MPEP не получил дальнейшего развития из-за их недостатков в качестве терапевтических средств (Keck et al., 2013, Psychopharmacology, 229 (2): 253-65): MTEP характеризуется, например, сильным ингибированием цитохрома P450 1A2 и быстрым метаболизмом (Smith et al. 2004, Bioorg Med Chem Lett 14:5481-5484), а MPEP характеризуется, например, нецелевыми воздействиями на рецепторы NMDA, моноаминоксидазу и транспортер норэпинефрина (Cosford et al., J. Med. Chem., 2003, 46 (2), pp 204-206; O'Leary et al., 2000, Br J Pharmacol 131:1429-1437; Heidbreder et al., 2003, Synapse 50:269-276; Lea and Faden, 2006 CNS Drug Rev 12:149-166).

Было обнаружено, что мавоглурант может быть идеальным кандидатом для лечения пациентов, у которых диагностировали расстройство, связанное с употреблением кокаина, из-за его терапевтических преимуществ для указанной популяции пациентов, таких как одно или несколько из следующих:

i) он способствует воздержанию от кокаина, например, по сравнению с плацебо, например, путем поддержания состояния воздержания или путем уменьшения количества или частоты употребления кокаина, например, как оценивают с помощью анализа мочи (например, путем измерения метаболитов кокаина в моче, таких как бензоилэкгонин) или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении кокаина с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале [Sobell, L.C., Sobell, M.B. (1996) Timeline Followback User's Guide: A Calendar Method for Assessing Alcohol and Drug Use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400];

ii) он уменьшает вероятность рецидива употребления кокаина, например, по сравнению с плацебо, например он увеличивает время до рецидива или количество случаев рецидивов у пациента в такой программе лечения, как клиническое испытание;

iii) он облегчает (например, путем устранения или путем уменьшения интенсивности, продолжительности или частоты), например, по сравнению с плацебо один или несколько симптомов, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина, выбранных из

a. симптомов депрессии, например оцененные по шкале депрессии Бека [Beck, A.T. et al., (1961) An inventory for measuring depression. Archives of General Psychiatry, 4, 561-571; Beck, A. T. et al., (1988) Psychometric properties of the Beck Depression Inventory: Twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology Review, 8(1), 77-100]; и

b. симптомов тревожности, например оцененные по шкале тревожных состояний [Spielberger, C. D. (1989). State-Trait Anxiety Inventory: Bibliography (2^nd Ed.). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; Spielberger, C. D. et al., (1983). Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press];

iv) он увеличивает удержание пациентов на лечении, например, по сравнению с плацебо, например он увеличивает количество случаев удержания пациента в такой программе лечения, как клиническое испытание (например, измеренные по посещаемости пациента при запланированных визитах в клинику и/или времени исключения из клинического протокола);

v) он улучшает глобальное функционирование, например оцененное по шкале общей клинической оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (Psychiatry, 2007, 4(7): 28-37);

vi) он характеризуется благоприятным терапевтическим профилем, таким как благоприятный профиль безопасности или метаболический профиль, например благоприятный профиль в отношении психиатрических побочных явлений, генотоксичности или сердечно-сосудистых побочных явлений (например, параметры кровяного давления, сердечного ритма, электрокардиографии); например, он характеризуется лучшим терапевтическим профилем (например, меньшим количеством побочных эффектов, сниженными нецелевыми воздействиями или сниженной токсичностью, такой как сниженная генотоксичность) по сравнению с известным/известными терапевтическим/терапевтическими средством/средствами, которое/которые показало/показали эффективность при лечении расстройства, связанного с употреблением кокаина; или

vii) он характеризуется одним или несколькими терапевтическими преимуществами от i) до vi), которые перечислены выше в данном документе, а также он снижает употребление алкоголя, например, по сравнению с плацебо, например путем уменьшения количества или частоты случаев употребления алкоголя, например, как оценивают с помощью анализа мочи (например, путем измерения метаболитов спирта, таких как этилглюкуронид) или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении алкоголя с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале (J. Anal. Toxicolo 2002, 26: 393-400).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли:

- при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина;

- при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина;

- при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина;

- при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Кривые обучения самовведению кокаина (0,3 мг/кг/инфузия, FR5) в фазе I. Данные представляют собой средние значения+SEM. N=12 на экспериментальную группу.

Фигура 2. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина в двух субкогортах крыс. Данные представлены в виде среднего значения+SEM. Звездочки (***: P<0,001) обозначают значимые различия при сравнении с обработкой солевым раствором или средой-носителем. N=12 на экспериментальную группу.

Фигура 3. Возникновение и исчезновение ответа на самовведение кокаина в двух субкогортах крыс (фаза II). Данные представляют собой среднее значение+SEM. N=14-15 на группу.

Фигура 4. Воздействия мавоглуранта (10 мг/кг, PO, 1 час предварительной обработки) на восстановление ответа на самовведение кокаина у крыс. Данные представлены в виде среднего значения+SEM. Звездочки (***: P<0,001) обозначают значимое различие. N=14-15 на экспериментальную группу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариантами осуществления настоящего изобретения являются приведенные ниже.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (a)

1a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-4a, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-5a, где расстройству, связному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-6a, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-7a, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8a, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-9a, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-10a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 11a, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-12a, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-13a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-14a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 15a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 15a или 16a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (b)

1b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-4b, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-5b, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-6b, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-7b, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8b, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-9b, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-10b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 11b, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-12b, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-13b, которая представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

15b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-14b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 15b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 15b или 16b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (c)

1c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-4c, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-5c, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-6c, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-7c, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8c, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-9c, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-10c, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

12c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-11c, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

13c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-12c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

14c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-13c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 14c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

16c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 14c или 15c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (d)

1d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-4d, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-5d, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-6d, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-7d, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 8d, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-9d, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-10d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с дополнительным активным средством.

12d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 11d, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-12d, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-13d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-14d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 15d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся с пищей.

17d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 15d или 16d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (e)

1e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-4e, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-5e, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-6e, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-7e, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 8e, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-9e, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-10e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с дополнительным активным средством.

12e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 11e, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-12e, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-13e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-14e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 15e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся с пищей.

17e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 15e или 16e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (f)

1f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

4f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

5f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-4f, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-5f, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-6f, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-7f, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 8f, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-9f, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-10f, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

12f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-11f, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

13f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-12f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

14f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-13c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 14f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся с пищей.

16f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 14f или 15f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль вводятся утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (g)

1g. Способ снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

2g. Способ предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

3g. Способ стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

4g. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина, пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

5g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-4g, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-5g, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-6g, где введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-7g, где введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8g, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-9g, где введению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-10g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 11g, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-12g, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-13g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-14g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15g или 16g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18g. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (h)

1h. Способ снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

2h. Способ предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

3h. Способ стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

4h. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина, пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

5h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-4h, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-5h, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-6h, где введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-7h, где введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8h, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-9h, где введению фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-10h, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 11h, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

13h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-12h, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

14h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-13h, где фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

15h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-14h, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15h, где фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вводят с пищей.

17h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15h или 16h, где фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18h. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (j)

1j. Способ снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

2j. Способ предупреждения рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

3j. Способ стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

4j. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина, пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством, связанным с употреблением кокаина, фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

5j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-4j, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

6j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-5j, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-6j, где введение фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-7j, где введение фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

9j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8j, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-9j, где введению фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 10j, где дополнительное активное средство выбрано из средства, воздействующего на GABA (такого как топирамат, баклофен или тиагабин), или средства, воздействующего на дофаминергическую систему (такого как бупропион, комбинация L-допы и карбидопы).

12j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-11j, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

13j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-12j, где фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

14j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-13j, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 14j, где фармацевтическую комбинацию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, вводят с пищей.

16j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 14j или 15j, где фармацевтическую комбинацию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17j. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

Дополнительные варианты осуществления

Вариант осуществления 1. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при снижении употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

Вариант осуществления 2. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении рецидива употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

Вариант осуществления 3. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при стимулировании воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

Вариант осуществления 4. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

Вариант осуществления 5. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

Вариант осуществления 6. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

Вариант осуществления 7. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

Вариант осуществления 8. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

Вариант осуществления 9. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

Вариант осуществления 10. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

Вариант осуществления 11. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-10, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

Вариант осуществления 12. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-11, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

Вариант осуществления 13. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-12, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

Вариант осуществления 14. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-13, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

Вариант осуществления 15. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

Вариант осуществления 16. Комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно дополнительное активное средство, выбранное из группы, состоящей из средства, воздействующего на GABA (например, топирамат, тиагабин, баклофен или вигабатрин), агонистического заместительного средства (например, модафинил, метилфенидат, метадон или бупренорфин), средства, воздействующего на дофаминергическую систему (например, бупропион, комбинация леводопы и карбидопы, рисперидон, оланзапин, арипипразол или декстроамфетамин), лиганда рецептора D3 (например, CJB090), антагониста рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) (например, CP154526), антагониста каннабиноидного рецептора CB1, средства с двойной активностью, обеспечивающего высвобождение дофамина и серотонина (например, PAL-287), средства, воздействующего на норадренергическую систему (например, доксазозин, дисульфирам, непикастат), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, буспирон), агониста опиоидного рецептора MU (например, бупренорфин), ингибитора NET (например, дезипрамин) и антагониста рецептора NMDA (например, амантадин) или их фармацевтически приемлемых солей.

ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ

Термин "расстройство, связанное с употреблением кокаина", или "CUD", применяемый в данном документе, определяется на основе критериев DSM-5 (т. е. в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам. 5-ое издание, Вашингтон: American Psychiatric Association, 2013), полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Применяемый в данном документе термин "расстройство, связанное с употреблением кокаина", определяется как проблемный характер употребления кокаина, приводящий к клинически значимым патологии или дистрессу, устанавливаемым согласно по меньшей мере двум из нижеперечисленных признаков, возникающих в течение 12-месячного периода.

1) Кокаин часто принимают в больших количествах или в течение более продолжительного периода, чем предполагалось.

2) Существует постоянное желание или неудачные попытки сократить или контролировать употребление кокаина.

3) Большое количество времени тратится на действия, необходимые для получения кокаина, употребление кокаина или восстановления от его воздействий.

4) Тяга, или сильное желание, или позывы к употреблению кокаина.

5) Периодическое употребление кокаина приводит к неспособности выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома.

6) Продолжение употребления кокаина несмотря на постоянные или периодические социальные или межличностные проблемы, обусловленные или усугубленные воздействиями кокаина.

7) Важная социальная, профессиональная или оздоровительная деятельность упускаются или ограничиваются из-за употребления кокаина.

8) Периодическое употребление кокаина в ситуациях, в которых он физически опасен.

9) Употребление кокаина продолжается несмотря на знание о наличии постоянной или периодической физической или психологической проблемы, которая, возможно, была обусловлена или усугублена кокаином.

10) Привыкание, как определено одним из следующих: a) потребность в значительно увеличенных количествах кокаина для достижения интоксикации или необходимого эффекта; b) значительно уменьшенный эффект при продолжительном применении одинакового количества кокаина.

11) Синдром похмелья, установленный согласно любому из приведенных ниже.

a) Характерный синдром отмены кокаина:

i) прекращение (или сокращение) продолжительного употребления кокаина;

ii) дисфорическое настроение и два (или более) следующие физиологические изменения, развивающиеся в течение от нескольких часов до нескольких дней после прекращения (или сокращения) употребления кокаина: усталость; яркие неприятные сны; бессонница или повышенная сонливость; повышенный аппетит; психомоторная задержка или возбуждение.

b) Кокаин принимают для ослабления или избегания синдрома отмены.

"Расстройство, связанное с употреблением кокаина" может быть разделено на следующие три категории: легкое (т. е. присутствует от 2 до 3 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5), умеренное (т. е. присутствует от 4 до 5 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5) и тяжелое (т. е. присутствует 6 или более симптомов, определенных относительно критериев DSM-5). В одном варианте осуществления "расстройство, связанное с употреблением кокаина", применяемое в данном документе, относится к "легкому расстройству, связанному с употреблением кокаина", "умеренному расстройству, связанному с употреблением кокаина", и "тяжелому расстройству, связанному с употреблением кокаина". В дополнительном варианте осуществления "расстройство, связанное с употреблением кокаина", применяемое в данном документе, относится к "легкому расстройству, связанному с употреблением кокаина", "умеренному расстройству, связанному с употреблением кокаина", или "тяжелому расстройству, связанному с употреблением кокаина".

Термин "пациент с расстройством, связанным с употреблением кокаина", относится к пациенту, у которого диагностировали CUD, определенное в данном документе. В одном варианте осуществления термин "пациент с расстройством, связанным с употреблением кокаина", относится к пациенту, у которого диагностировали CUD и который воздерживается от кокаина, например, в течение по меньшей мере 1 дня, например 3 дней или больше. Термин "пациент с расстройством, связанным с употреблением кокаина, в состоянии воздержания от кокаина" относится к пациенту, у которого диагностировали CUD и который воздерживается от кокаина в течение периода, например, в течение по меньшей мере 1 дня. Термин "расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциированное с неумеренным распитием алкоголя" относится к пациенту, у которого диагностировали расстройство, связанное с употреблением кокаина, и который является лицом, злоупотребляющим алкоголем (т. е. алкоголиком). Как поясняется на http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/, лица, злоупотребляющие алкоголем, могут не пить на постоянной основе, например они могут пить только раз в неделю, но при распитии алкоголя они могут пить сильно, что будет обуславливать проблемы, такие как страдание от алкогольной интоксикации. Для ясности, в данном документе лицо, злоупотребляющее алкоголем, не является пациентом с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (т. е. не соответствует критериям расстройства, связанного с употреблением алкоголя, определенного относительно критериев DSM-5). Термин "алкоголик" относится к человеку, который употребляет алкоголь в больших количествах. В соответствии с Национальным институтом проблем злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA), управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств (SAMHSA) определяет "употребление алкоголя в больших количествах" как неумеренное распитие алкоголя в течение 5 или более дней за прошедший месяц. NIAAA определяет неумеренное распитие алкоголя как характер распития алкоголя, в результате чего уровни концентрации алкоголя в крови (BAC) составляют до 0,08 г/дл. Как правило это происходит после 4 доз алкоголя для женщин и 5 доз алкоголя для мужчин - за приблизительно 2 часа. Управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств (SAMHSA) определяет "неумеренное распитие алкоголя" как 5 или более доз алкоголя для мужчин или 4 или более доз алкоголя для женщин за один раз (т. е. в одно и то же время или в течение пары часов одно относительно другого) по крайней мере 1 день за прошедший месяц. Термин "алкоголь", применяемый в данном документе, например, по отношению к "дозам", "дозам алкоголя" или "распитию алкоголя", относится к этиловому спирту (т. е. этанолу). Термин "распитие алкоголя", "дозы" или "дозы алкоголя", применяемый в данном документе, следует понимать в контексте "стандартных доз алкоголя", таких как спиртные напитки или коктейли, которые предназначены для приема человеком, где "стандартная доза алкоголя" равняется 12 г этанола.

Термин "кокаин", применяемый в данном документе, относится к самому кокаину (бензоилметилэкгонин в форме свободного основания), его соли, такой как гидрохлорид кокаина, или препаратам на основе кокаина, таким как листья коки, паста коки и алкалоиды кокаина (такие как крэк), при этом во всех формах вещества кокаин является активным ингредиентом. Термин "тяга к кокаину", применяемый в данном документе, относится к сознательному желанию или позыву к употреблению кокаина.

Термин "употребление кокаина", применяемый в данном документе, относится к приему кокаина.

Термин "уменьшение употребления кокаина" или "снижение употребления кокаина", применяемый в данном документе, относится к уменьшению количества или частоты употребления кокаина, например, как оценивают с помощью анализа мочи (например, путем измерения метаболитов кокаина в моче, таких как бензоилэкгонин) или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении кокаина с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале (Sobell LC, Sobell MB, 1996, Timeline FollowBack user's guide: A calendar method for assessing alcohol and drug use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400).

Термин "кокаиновое воздержание" или "воздержание от кокаина", применяемый в данном документе, относится к отказу от принятия кокаина. Термин "стимулирование воздержания от употребления кокаина" или "способствование воздержанию от употребления кокаина", применяемый в данном документе, относится к помощи поддержания состояния воздержания от употребления кокаина, в частности после по меньшей мере 1 дня отказа от принятия кокаина, например поддержание состояния воздержания от употребления кокаина в течение периода, составляющего, например, по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев или больше, в частности по меньшей мере 1 неделю или больше, например, 2 недели.

Термин "рецидив употребления кокаина" или "рецидив приема кокаина", применяемый в данном документе, относится к потреблению кокаина (т. е. принятию кокаина) после периода воздержания от кокаина, например после периода воздержания от кокаина в течение по меньшей мере 1 дня или больше, например 3 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 3 месяцев, 6 месяцев или больше.

Термин "предупреждение рецидива употребления кокаина" или "предупреждение рецидива приема кокаина", применяемый в данном документе, относится к предупреждению потребления кокаина пациентом с CUD после того, как пациент перестал потреблять кокаин, в частности после 1 дня или более отсутствия приема кокаина. В некоторых вариантах осуществления термин охватывает полный отказ от потребления кокаина. В других вариантах осуществления термин охватывает задержку возвращения к потреблению кокаина по сравнению со временем возвращения субъекта, которому не вводили соединение по настоящему изобретению. Задержка возвращения может составлять, например, дни (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней), недели (например, 1, 2, 3 недели), месяцы (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев) или больше.

Термин "психосоциальная или поведенческая терапия", применяемый в данном документе, относится без ограничения к когнитивно-поведенческой терапии (например, как описано в Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56:493-502), межличностной терапии (например, как описано в Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174), терапии на основе положительного подкрепления (например, как описано в Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174; в J. Consul. Clin. Psychol. 2005; 73(2): 354-59; или в Case Reports in Psychiatry, Vol. 2012, Article ID 731638), терапии, основанной на подходе поддержки сообществом (например, как описано в Drug Alcohol Depend 2004; 74:1-13), терапии на основе мотивационного консультирования (например, как описано в J. Consul. Clin. Psychol. 2001; 69(5): 858-62), терапии на основе мотивационного улучшения (например, как описано в Drug Alcohol Depend 2007, 91:97-101) или терапии на основе медитации, такой как терапия на основе трансцендентальной медитации (например, как описано в Addiction 2004; 99(7):862-874 или J. Consul. Clin. Psychol. 2000; 68(3): 515-52); в частности терапии на основе положительного подкрепления.

Термин "стандартизированное психологическое лечение" или "стандартизированная психологическая поддержка", применяемый в данном документе, относится к стандартным сеансам консультации, например один раз в неделю, в частности к консультации, при которой уделяют большое внимание приему кокаина.

Термин "компьютеризированный" в выражении "психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована", применяемый в данном документе, относится к психосоциальной или поведенческой терапии, предусматривающей применение таких электронных приспособлений, как онлайн инструменты, смартфоны, беспроводные устройства или приложения для здоровья. В одном варианте осуществления термин "компьютеризированный" в выражении "психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована", применяемый в данном документе, следует понимать, как "реализованный с помощью компьютера" (т. е. психосоциальная или поведенческая терапия реализована с помощью компьютера).

Термин "вводимый с пищей" относится, например, к любому пищевому продукту, твердому или жидкому, с энергетической ценностью. Доза мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли может быть введена субъекту, например, в период от тридцати минут до принятия пищи, до, например, одного часа после потребления. В частности, введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли происходит непосредственно после потребления пищи в течение приблизительно тридцати минут после потребления.

Термин "генетическое изменение" относится к альтерации в последовательности гена относительно эталонной последовательности (например, обычно встречающейся и/или последовательности дикого типа). Генетическое изменение может быть событиями рекомбинации или мутациями, такими событиями как замена/делеция/вставка, такими как точечные мутации и мутации сайтов сплайсинга. В одном варианте осуществления генетическое изменение представляет собой генетическое изменение в mGluR5.

Термин "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", применяемый в данном документе, означает получение благоприятных или требуемых результатов, например, клинических результатов. Благоприятные или требуемые результаты могут включать без ограничения облегчение одного или нескольких симптомов у пациентов с расстройством, связанным с употреблением кокаина, как определено в данном документе, таких как симптомы тревожности или симптомы депрессии, ассоциированные с расстройством, связанным с употреблением кокаина, в частности у пациентов с расстройством, связанным с употреблением кокаина, в состоянии воздержания от употребления кокаина, как определено в данном документе. Например, один аспект лечения заключается в том, что указанное лечение должно оказывать минимальное нежелательное влияние на пациента, например применяемое средство должно обладать высоким уровнем безопасности, например не приводить к побочным эффектам ранее известных схем лечения. Термин "облегчение", например, в отношении симптома состояния, применяемый в данном документе, относится к уменьшению по меньшей мере либо частоты, либо амплитуды симптома состояния у пациента.

Термин "сопутствующий", применяемый в данном документе, например, по отношению к "сопутствует лечению метадоном или бупренорфином", относится как к одновременному, так и к последовательному введению.

Применяемый в данном документе термин "субъект" относится к организму млекопитающего, предпочтительно к человеку (мужчине или женщине).

Применяемый в данном документе термин "пациент" относится к субъекту, который поражен заболеванием и будет получать положительный эффект от лечения.

Применяемый в данном документе субъект является "нуждающимся в" лечении, если такой субъект (пациент) будет получать положительный результат от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества жизни.

Термин "фармацевтическая композиция" определен в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере одно из активного ингредиента или терапевтического средства, подлежащих введению субъекту, с целью лечения конкретного состояния (т. е. заболевания, расстройства или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов), поражающего субъекта.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подсластители, вкусоароматические средства, красители и т. п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22^nd Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, то предусматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термины "лекарственное средство", "активное вещество", "активный ингредиент", "фармацевтически активный ингредиент", "активное средство" или "терапевтическое средство" следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения типа, указанного в данном документе. В частности, упоминание мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с дополнительным активным средством, используемое в данном документе (например, в любом из вариантов осуществления (a)-(j) в данном документе выше или в любом пункте формулы изобретения в данном документе ниже), относится к мавоглуранту в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным средством, выбранным из средства, воздействующего на GABA (например, топирамат, тиагабин, баклофен или вигабатрин), агонистического заместительного средства (например, модафинил, метилфенидат, метадон или бупренорфин), средства, воздействующего на дофаминергическую систему (например, бупропион, комбинация леводопы и карбидопы, рисперидон, оланзапин, арипипразол или декстроамфетамин), лиганда рецептора D3 (например, CJB090), антагониста рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) (например, CP154526), антагониста каннабиноидного рецептора CB1, средства с двойной активностью, обеспечивающего высвобождение дофамина и серотонина (например, PAL-287), средства, воздействующего на норадренергическую систему (например, доксазозин, дисульфирам, непикастат), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, буспирон), агониста опиоидного рецептора MU (например, бупренорфин), ингибитора NET (например, дезипрамин) и антагониста рецептора NMDA (например, амантадин) или их фармацевтически приемлемых солей.

Термин "форма с немедленным высвобождением" относится к фармацевтической композиции, предназначенной для высвобождения активного вещества непосредственно при введении in vivo.

Термин "форма с модифицированным высвобождением" относится к фармацевтической композиции, которая высвобождает активное вещество не сразу, а обеспечивая длительное, замедленное, непрерывное, постепенное, пролонгированное или пульсирующее высвобождение и, следовательно, изменяет уровни лекарственного средства в плазме крови по сравнению с формой с немедленным высвобождением. Термин "форма с модифицированным высвобождением" охватывает формы, которые описаны как форма с контролируемым высвобождением, форма с длительным высвобождением, форма с продолжительным высвобождением и форма пролонгированного действия; в частности форма с длительным высвобождением.

Термин "комбинация" или "фармацевтическая комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в виде одной стандартной лекарственной формы (например, капсулы, таблетки, каплет или частиц), либо к нефиксированной комбинации, либо к набору из частей для комбинированного введения, в котором соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации (например, другое лекарственное средство, определяемое в данном документе, также называемое дополнительным "фармацевтическим активным ингредиентом", "терапевтическим средством" или "совместно применяемым средством") могут вводиться независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, когда данные временные интервалы дают возможность партнерам по комбинации проявлять объединенный, например синергический, эффект. Подразумевается, что термины "совместное введение" или "комбинированное введение" и т. п., используемые в данном документе, охватывают введение выбранного партнера по комбинации одному нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту) и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводят с помощью одного и того же пути введения или в одно и то же время. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно с помощью того же или отличающегося пути введения или совместно в составе одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства. В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Применяемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте пунктов формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.

Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примерным объектом (например, "такой как") предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в остальной части.

Применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению, в качестве альтернативы названное соединением (I), применяемое в данном документе выше и ниже, представляет собой антагонист mGluR5 метиловый сложный эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты, также названный метиловый сложный эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-[2-(3-метилфенил)этинил]пергидроиндол-1-карбоновой кислоты, также известный как мавоглурант, формулы:

, который может быть получен, например, как описано в WO 2003/047581, например, в примере 1 или как описано в WO 2010/018154. WO 2003/047581, который включен в данный документ посредством ссылки, также описывает его биологический данные in-vitro, как на странице 7. Применяемый в данном документе "мавоглурант" относится к свободной форме, и любая ссылка на его "фармацевтически приемлемую соль" относится к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Применяемый в данном документе термин "мавоглурант или его соль, такая как его фармацевтически приемлемая соль", которая применяется в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте любого из вариантов осуществления выше или ниже и пунктах формулы изобретения), таким образом следует понимать как охватывающий как свободную форму, так и ее фармацевтически приемлемую соль, если не указано иное в данном документе.

В одном варианте осуществления также подразумевается, что соединение (I) представлено изотопно-меченными формами. Изотопно-меченные соединения имеют структуру, изображенную с помощью формулы выше, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулы:

где каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ и R₂₃ независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия.

Кроме того, включение определенных изотопов, в частности дейтерия (т. е. ²H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo, или снижением требующейся дозы, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении по настоящему изобретению. Концентрацию дейтерия можно определять посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение распространенности изотопа и природной распространенности указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (включение 52,5% дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (включение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (включение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (включение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (включение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (включение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (включение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (включение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (включение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (включение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин "коэффициент изотопного обогащения" может использоваться в отношении любого изотопа таким же образом, как это описано для дейтерия.

Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают отличные от дейтерия изотопы водорода, изотопы углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которые включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, в том числе, например, радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²H и ¹³C. Такие изотопно-меченные соединения применимы в исследованиях относительно метаболизма (с использованием ¹⁴C), исследованиях кинетики реакций (например, с использованием ²H или ³H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение может быть особенно востребованными для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или посредством способов, аналогичных таковым, описывающим получение соединения по настоящему изобретению с использованием подходящего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Применяемые в данном документе термины "свободная форма" или "свободные формы" относятся к соединению в отличной от солевой форме, такой как основная свободная форма или кислотная свободная форма соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе).

Применяемые в данном документе термины "соль", "соли" или "солевая форма" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе). "Соли" включают в частности "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Соединения, которые указаны в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе), могут быть способны к образованию солей присоединения кислоты и/или основания за счет присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Соединение по настоящему изобретению способно формировать соли присоединения кислоты, таким образом, используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль мавоглуранта означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль мавоглуранта.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из групп I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента с помощью традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем осуществления реакции форм свободной кислоты соединения со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и подобная соль Na, Ca, Mg или K) или путем осуществления реакции формы свободного основания соединения со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно желательно применять неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, при наличии соответствующей практической возможности. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 22^nd edition, Mack Publishing Company (2013); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2^nd edition).

Соединения, указанные в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе), можно вводить с помощью традиционного пути введения, в частности перорально, как, например, в форме таблеток, капсул, каплет или частиц, которые могут быть изготовлены в соответствии с фармацевтическими методиками, которые известны из уровня техники (например, в "Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1^st Edition, под редакцией Linda Felton, опубликованном Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; в частности глава 30), где фармацевтические вспомогательные вещества, например, являются такими, которые описаны в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7^th Edition, под редакцией Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook and Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5". В частности, в WO 2014/199316 описаны составы, содержащие мавоглурант, в частности составы с ним с модифицированным высвобождением, и включенные в данный документ посредством ссылки, более конкретно примеры, предпочтительные варианты осуществления и пункты формулы изобретения из нее.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в виде стандартной лекарственной формы (например, таблетки, капсулы, каплеты или частицы), содержащей количество в диапазоне от 1 мг до 300 мг, в частности, от 50 мг до 200 мг, как, например, от 50 мг до 100 мг, более конкретно 200 мг, мавоглуранта (что означает количество свободной формы мавоглуранта, и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано; в частности, мавоглурант представляет собой свободную форму). Для вышеуказанных путей применения/способов лечения подходящая доза может варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как, например, возраст, масса тела, пол, используемые путь введения или соль. Например, для пациентов с массой тела 50-70 кг показанная суточная доза составляет, например, 200 мг/b.i.d. (что означает количество свободной формы мавоглуранта, и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано).

СОКРАЩЕНИЯ

BE=бензоилэкгонин

EtG=этилглюкуронид

CM=положительное подкрепление

DSM 5=Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-ое изд.

CUD=расстройство, связанное с употреблением кокаина

PK=фармакокинетический

TLFB=ретроспективная хронологическая шкала

мг=миллиграмм

bid=b.i.d. = дважды (два раза) в сутки

мм рт. ст. = миллиметр ртутного столба

мсек=миллисекунда

ВИЧ=вирус иммунодефицита человека

ELISA=твердофазный иммуноферментный анализ

ECG=электрокардиограмма

QT=время между началом зубца Q и концом зубца T

Зубец T=положительное смещение после каждого комплекса QRS

Зубец ST=время между началом зубца S и концом зубца T

QRS=время между началом зубца Q и концом зубца T

QTcF=формула Фридерика для коррекции QT

SoA=стандарт лечения

SSRI=селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

C-SSRS=шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета

hCG=хорионический гонадотропин человека

AST=аспартатаминотрансфераза

ALT=аланинаминотрансфераза

ULN=верхний предел нормы

GGT=гамма-глутамилтранспептидаза

AV блокада=атриовентрикулярная блокада

UDS=проверка мочи на наличие наркотических веществ

MDMA=3,4-метилендиокси-метамфетамин

MDEA=3,4-метилендиокси-N-этиламфетамин

MDA=3,4-метилендиокси-амфетамин

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры служат в качестве иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Термин "мавоглурант", применяемый в контексте этих примеров, означает свободную форму.

ПРИМЕР 1

Оценка влияния мавоглуранта на кокаиновую зависимость и восстановление от кокаина с применением модели внутривенного самовведения у крыс линии Sprague-Dawley

Животные

Использовали взрослых самцов крыс линии Sprague-Dawley (300-325 г по прибытии) из Harlan Laboratory (штат Индиана, США). По прибытии крысам присваивали уникальные идентификационные номера (маркировка хвоста). Животных содержали отдельно в подвешенных поликарбонатных клетках для крыс с верхними фильтрами и акклиматизировали в течение не более 7 дней. Всех крыс исследовали, обрабатывали и взвешивали до начала исследования, чтобы обеспечить необходимые уровень здоровья и пригодность. В течение исследования поддерживали циклы 12 ч./12 ч. света/темноты. Комнатная температура составляла 21-23°C с относительной влажностью, поддерживаемой на уровне 30-70%. Вода была предоставлена ad libitum на время исследования.

Тестируемые соединения

Кокаина гидрохлорид (Sigma-Aldrich, США) (1,05 мг/мл, которые эквивалентны 0,3 мг/кг/инфузия при весе тела 350 г и скорости инфузии 0,1 мл) растворяли в солевом растворе (0,9% NaCl). Состав представлял собой чистый раствор.

Мавоглурант (свободная форма) составляли в 0,5% метилцеллюлозы (MC) в дозе 1, 3 и 10 мг/кг и вводили перорально в дозе объемом 1 мл/кг за 60 минут до теста.

Аппарат

Внутривенное самовведение наркотического вещества проходило в звукоизолированных оперантных камерах, оснащенных вытяжным вентилятором (Med Associates, штат Вермонт). Каждая камера содержала два рычага, расположенных на одной стене камеры. Только один из двух рычагов был активным (расположенный слева). Нажатие активного рычага вызывало доставку вещества, вызывающего привыкание (пищи или кокаина). Другой рычаг был "неактивен", т. е. нажатие на него не вызывало подачу вещества, вызывающего привыкание. Над каждым рычагом находился стимулирующий свет, но только один над активным рычагом был включен во время периода ожидания (определен ниже). Свет в отсеке (обеспечивающий освещение) был расположен наверху противоположной стены. Для тренировки в отношении пищи (см. подробности ниже) между двумя рычагами для поступления пищевых гранул был расположен сосуд для гранул (Bio-Serv's Dustless Precision Pellets #F0165, 45 мг). Инфузионный дозатор, установленный над каждой камерой, доставлял раствор наркотического вещества посредством трубки Tygon, присоединенной к одноканальному наливному шарниру, который установлен на плече рычага над оперантной камерой. Выход шарнира для жидкости присоединен к наружному концу внутривенного катетера.

Способы

Фаза I. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина у крыс

Тренировка в отношении пищи и хирургическое вмешательство

До оперативного вмешательства, связанного с внутривенной катетеризацией, крыс обучали нажимать на активный рычаг для получения пищи. Тренировку в отношении пищи начинали после того, как крысы были ограничены в еде и достигли примерно 85% от веса тела при свободном питании. После получения ответа на нажатие рычага для получения пищи крысам имплантировали катетер в яремную вену (Access Technologies, США). Катетеры промывали ежедневно 0,2 мл раствора гепарин-энрофлоксацин, чтобы избежать закупоривания и для обеспечения плавной инфузии наркотического вещества. Промывочная жидкость была получена в 50 мл единиц объема, который содержал 1500 ед. гепарина и 320 мг энрофлоксацина (Baytril®). Раствор хранили в стерилизованных флаконах при 4^oC в холодильнике. Крысы находились на свободном кормлении в течение двух дней до хирургического вмешательства и в течение всего периода восстановления.

Во время исследования использовали метогекситал натрия (Brevital®, Henry Schein Animal Health, США) для подтверждения правильности инфузии через имплантированный катетер. Бревитал представляет собой барбитурат короткого действия, который при введении через катетер вызывает явные признаки седации в течение нескольких секунд. Тест с бревиталом (0,2 мл 1% раствора) проводили после сессий возникновения на обеих фазах и после сессии теста соединения фазы I. Животных, у которых не было выявлено немедленных признаков седации, удаляли из эксперимента.

Возникновение ответа на самовведение кокаина

Через одну неделю после хирургического вмешательства крысам, которые содержались отдельно, ограничивали пищу и в течение всего исследования вес тела поддерживали на уровне ~85% от их веса во время свободного кормления в соответствующей возрастной группе. Затем крысам позволяли самостоятельно вводить кокаин путем нажатия на активный рычаг по схеме подкреплений с постоянным отношением (FR). В данном исследовании использовали график FR5, т. е. пять нажатий рычага для одной подачи кокаина. Доза кокаина составляла 0,3 мг/кг/инфузия, которая равняется 0,105 мг на крысу (350 г) при каждой инфузии (0,1 мл раствора). Каждая инфузия кокаина длилась 1,0 сек. После доставки кокаина следовал 20 секундный период ожидания, во время которого наркотическое вещество не доставляли, даже если активный рычаг был нажат. Во время перерыва стимулирующий свет над активным рычагом был включен. После 15 дней тренировок все крысы демонстрировали высокое и устойчивое число нажатий рычага для получения кокаина. Каждая тренировка или сессия тестирования длилась 1 час.

Фармакологическое лечение с помощью мавоглуранта

Фармакологические исследования начинали после того, как был установлен стабильный исходный уровень самовведения кокаина (менее 20% вариаций суточного количества инфузий наркотического вещества в течение 3 последовательных дней; минимум 6 инфузий наркотического вещества за сессию). Фармакологические исследования проводили дважды в неделю (обычно в среду и пятницу), а в другие дни поддерживали базовые тренировки в отношении кокаина.

N=12

Среда-носитель

Мавоглурант 1 мг/кг

Мавоглурант 3 мг/кг

Мавоглурант 10 мг/кг

Фаза II. Влияние мавоглуранта на индуцированное сигналом восстановление ответа на самовведение

Тренировка в отношении пищи и хирургическое вмешательство

Способы тренировки в отношении пищи, хирургическое вмешательство для введения катетера, промывка и подтверждение инфузии были такими же, как в фазе I.

Возникновение

Тренировки в отношении самовведения кокаина на данной стадии проводили в отдельной когорте крыс (N=32). Способы тренировки были такими же, как в фазе I, но сигналы (вспышка света плюс звук) появлялись одновременно во время инфузии кокаина, а световой сигнал оставался включенным во время 20 секундного периода ожидания. Как и в фазе I, крысы проходили 15 дневные тренировки по возникновению.

Исчезновение и восстановление, индуцированные сигналом

После достижения устойчивой скорости самовведения кокаина крысы проходили 9-дневную процедуру исчезновения, которая была подобна тренировкам по возникновению, за исключением того, что нажатие на активный рычаг приводило к инфузии солевого раствора вместо кокаина. Во время сессий исчезновения никаких сигналов не присутствовало после нажатия на активный рычаг. Все крысы достигали критериев исчезновения (количество инфузий составляло ≤ 5, т. е. количество ответов в отношении активного рычага составляло <30 в 1-часовую сессию) на 9 день (последний день) тренировки для исчезновения.

Во время сессии восстановления, который происходил на следующий день после последней сессии исчезновения, крысам были представлены сигналы (свет+звук) в начале сессии и записывали их ответы на нажатие рычага. Во время данной сессии восстановления не было инфузии кокаина, субъект получал только солевой раствор по графику FR5. Для данного исследования использовали схему независимых групп, т. е. ~ половине крыс (N=15 после подтверждения инфузии) вводили оптимальную дозу мавоглуранта и ~ половине (N=14 после подтверждения инфузии) - носитель перед сессией восстановления. На основе результатов фазы I оптимальная доза мавоглуранта, применяемая в фазе II, составляла 10 мг/кг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фаза I. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина

Возникновение кокаиновой зависимости

Возникновение ответа на самовведение кокаина в фазе I проиллюстрировано на фигуре 1. Двенадцать крыс на группу были включены в данное исследование после подтверждения правильной инфузии с помощью бревитала. Самовведение кокаина непрерывно возрастало во время первой недели тренировок и стабилизировалось во время второй недели тренировок. Обучение подтверждали двусторонним ANOVA (эффект тренировочного дня: F[14,330]=6,199; P<0,001). Наблюдали также значительное взаимодействие группа x день (F[1,330]=4,850, P<0,05), однако последующие сравнения не показали каких-либо значимых различий между группами в каждый тренировочный день, таким образом подтверждая сопоставимые показатели самовведения между группами (субкогортами).

Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина

Для субкогорты I-b однофакторный ANOVA с повторными измерениями подтверждал значительный эффект мавоглуранта [эффект лечения: F(3,33)=6,358; P<0,01]. Последующие сравнения дополнительно подтверждали, что мавоглурант имел тенденцию к снижению ответа на активный рычаг при 3 мг/кг (p < 0,10) и в значительной степени снижал реакцию при 10 мг/кг (p < 0,001).

Фаза II. Влияние мавоглуранта на индуцированное сигналом восстановление самовведения

Возникновение и исчезновение зависимости от кокаина

Возникновение ответа на самовведение кокаина проиллюстрировано на фигуре 3. Две группы (субкогорты) включали 14 и 15 крыс после подтверждения правильной инфузии с помощью бревитала. Как и в фазе I, самовведение кокаина непрерывно возрастало во время первой недели тренировок и стабилизировалось во время второй недели тренировок. Двусторонний ANOVA подтверждал значительный эффект тренировочного дня (F[14,405]=3,463; P<0,001) и отсутствие различия между субкогортами (F[1,405]=1,538, незначимый), что указывает на сопоставимые результаты обучения между группами.

Во время фазы исчезновения наблюдалось прогрессирующее и значительное снижение ответов на активный рычаг, что подтверждал двусторонний ANOVA (эффект дня: F[8,243]=41,635; P<0,001). Существовали также значительные основные эффекты субкогорт (F[1,243]=5,306, P<0,05), однако последующие сравнения показали сопоставимые показатели между группами во время каждой сессии исчезновения. Все крысы достигли критериев исчезновения к 9 дню тренировок.

Индуцированное сигналом восстановление самовведения

Эффекты носителя и мавоглуранта (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) на индуцированное сигналом восстановление ответа самовведения проиллюстрированы на фигуре 4. Двусторонние ANOVA подтверждали значительный эффект сессии (исчезновение в сравнении с восстановлением, F[1,54]=12,690; P<0,001), значительный эффект лечения (носитель в сравнении с мавоглурантом, F[1,54]=8,194; P<0,01) и значительное взаимодействие лечение x сессия (F[1,54]=12,805; P<0,001). Последующие анализы показали, что эффект сессии был обусловлен исключительно лечением носителем, т. е. когда сигнал индуцировал значительное восстановление нажатия активного рычага (P<0,001), восстановление, вызванное сигналом, было подавлено у крыс, обработанных мавоглурантом.

Выводы

В данном исследовании изучали эффективность мавоглуранта на крысиной модели самовведения кокаина и модели рецидива потребления кокаина (т. е. восстановление, индуцированное сигналом). Мавоглурант (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) в значительной степени снижает самовведение кокаина у крыс.

Более того, после исчезновения ответа на самовведение, мавоглурант (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) полностью предотвращал восстановление реакции на самовведение, индуцированное сигналом.

В заключение, настоящее исследование показало, что мавоглурант эффективен на крысиной модели самовведения кокаина, а также на модели рецидива.

ПРИМЕР 2

Плацебо-контролируемое исследование у пациентов с CUD

Цели исследования и конечные точки

Основная цель(-и)	Конечные точки, соответствующие основной цели(-ям)
• Оценка эффекта лечения в течение 98-дневного введения мавоглуранта в отношении уменьшения употребления кокаина.	• Доля дней употребления кокаина согласно самоотчета TLFB.
Второстепенная цель(-и)	Конечные точки, соответствующие второстепенной цели(-ям)
• Оценка эффекта 98-дневного введения мавоглуранта по сравнению с плацебо в отношении a) других показателей употребления кокаина, b) употребления алкоголя.	• Анализ мочи [бензоилэкгонин (BE) кокаина] b) самоотчет TLFB в отношении алкоголя; анализ мочи [этилглюкуронид (EtG)].
• Оценка безопасности и переносимости многократного перорального введения доз мавоглуранта дважды в сутки.	• Показатели жизнедеятельности, параметры ЭКГ, лабораторные параметры клинической безопасности (химический анализ/общий анализ крови/общий анализ мочи), регистрируемые (серьезные) нежелательные явления, суицидальные мысли [шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS)].
• Оценка фармакокинетики мавоглуранта.	• Концентрации мавоглуранта в плазме крови (уровни до и после введения дозы).
Исследовательская цель(-и)	Конечные точки, соответствующие исследовательской цели(-ям)
• Оценка частоты употребления наркотического средства и алкоголя до и во время 98-дневного лечения мавоглурантом.	• Тест волос на наркотические средства в отношении кокаина, амфетамина, марихуаны, метамфетамина, MDMA, MDEA, MDA, метилфенидата, кетамина и этилглюкуронида (EtG).
• Оценка того, вызывает ли отдельное генетическое изменение в генах, связанное с метаболизмом и транспортерами наркотического средства, CUD и путем-мишенью наркотического средства с дифференцированной реакцией на мавоглурант.	• Генетические маркеры в фармакогенетических или биологических генах-"кандидатах" в отношении ответа CUD, мишени или наркотического средства
• Оценка эффекта 98-дневного введения мавоглуранта по сравнению с плацебо в отношении a) симптомов депрессии, b) симптомов тревожности, c) глобального функционирования.	• a) Шкала депрессии Бека (BDI). b) Шкала тревожных состояний (STAI). c) шкала общей клинической оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I).

План исследования

Это рандомизированное слепое для субъекта и исследователя плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами пациентов с CUD. Исследование состоит из приблизительно 21-дневного периода скрининга с последующим 7-дневным периодом исходного этапа; 98-дневного периода амбулаторного лечения (14-дневный режим с повышением дозы с последующим 84-дневным введением поддерживающей дозы) и, наконец, посещение для оценки в конце исследования происходит через примерно 14-дней после последнего введения лекарственного средства. Общая продолжительность для каждого пациента в исследовании составляла не более примерно 20 недель. План исследования представлен на схеме 1.

Схема 1. План исследования

Предусмотренные исследованием визиты: (дни 1-112), предусмотренные исследованием визиты проводили в амбулаторных условиях с частотой два раза в неделю. Во время таких визитов образцы мочи собирали для скрининга в отношении наркотических средств (BE кокаина и другие метаболиты наркотического средства) наряду с оценками безопасности/эффективности.

Скрининг (дни от -28 до -8): включает исследования в отношении безопасности и другие клинические тесты, определяющие исходную пригодность пациентов. Пациентов, которые соответствуют критериям отбора при скрининге, допускали к исходной оценке.

Исходный этап (дни от -7 до -1): включает, в дополнение к оценкам безопасности, самостоятельную оценку пациента по различным шкалам и опросникам. На исходном этапе собирали историю самоотчетов употребления кокаина (TLFB) и два образца мочи в течение двух различных дней, при этом второй образец собирали за 3 дня до рандомизации, чтобы продемонстрировать воздержание от употребления кокаина.

Лечение (дни 1-98): после исходного этапа в день 1 пригодных пациентов произвольным образом распределяли в соотношении 1:1 для получения либо мавоглуранта (свободная форма), либо плацебо.

• Группа A - мавоглурант (свободная форма): режим с повышенной дозой в течение первых 2 недель: 50 мг дважды в сутки от дня 1 до дня 7, 100 мг дважды в сутки от дня 8 до дня 14 с последующей дозировкой 200 мг дважды в сутки в течение 84 дней.

Выбранная доза (200 мг b.i.d/состав с модифицированным высвобождением) для оценки в данном исследовании была выбрана на основе безопасности, переносимости и фармакокинетических данных из завершенных исследований мавоглуранта.

• Группа B: соответствующее плацебо.

Исследуемое лекарственное средство: принимали два раза в сутки (b.i.d) утром и вечером (разделенные примерно 12 часовыми интервалами) с пищей. Для всех амбулаторных утренних визитов, которые включают любые обследования в рамках исследования или сбор образцов PK/мочи, исследуемый медикамент вводится пациентом самостоятельно в исследовательском центре и контролируется исследовательским персоналом. В такие дни стандартный завтрак подавался в исследовательском центре и употреблялся пациентом во время его/ее приема медикамента.

В течение периода лечения пациенты также проходили оценивание с помощью различных шкал и опросников, а также оценки безопасности и фармакокинетический отбор образцов перед и через 2 ± 1 часа после введения дозы согласно SoA.

Образцы мочи (дни 1-113): образцы собирали в исследовательском центре дважды в неделю с по меньшей мере 48 часовым разделением тестов, например вторник и пятница или понедельник и четверг или утро вторника и день четверга. Сбор образов проводили под наблюдением персонала и количественно анализировали на наличие кокаина и метаболитов алкоголя [бензоилэкгонин (BE) и этилглюкуронид (EtG)]. Образцы мочи собирали во время проведения исследования: 28 образцов от пациентов, которые оставались на лечении в течение 14 недель (4 образца в течение 1-2 недели с повышенной дозой); 24 образца в течение 3-14 недель (поддерживающая доза); 4 образца в течение 15-16 недель (последующее наблюдение) и наконец 1 последний образец при посещении в конце исследования. Если пациент не посещает клинику или отказывается предоставлять образец в назначенный день тестирования, образцы считаются положительными, если не предоставляется уважительная причина отсутствия (например, заболевание, другая личная причина). В случаях пропущенных или непригодных образцов, образцы по возможности собирали на следующий день.

Клиническая поддержка для обеспечения медикамента и соблюдения протокола.

• Положительное подкрепление (CM) и психологическая поддержка: вдобавок к исследуемому средству для лечения все пациенты получали еженедельно на месте терапию с положительным подкреплением (CM) с акцентом на соблюдение пациентами протокола и удержание. Кроме того, они получали также стандартизированную психологическую поддержку по меньшей мере один раз в неделю.

• Соблюдение приема медикамента: пациенты находятся в месте исследования во время введения утренней дозы исследуемого лекарственного средства в дни сбора PK и во все другие дни, которые включают оценки образцов мочи. В эти дни исследования самовведение медикамента контролирует исследовательский персонал, соблюдение применения обеспечивается проверкой полости рта после проглатывания медикамента. Для контроля соблюдения приема медикамента пациентам предоставляли индивидуальный дневник приема медикамента (буклет) для регистрации введения исследуемого медикамента. Соблюдение приема медикамента контролировали исследователь и/или исследовательский персонал по меньшей мере на еженедельной основе с применением подсчета таблетки(-ок). Соблюдение дозировки подтверждается сравнением данных самовведения в дневнике приема медикамента пациента с общим количеством таблеток в возвращенном флаконе или блистерной упаковке (зависит от формы упаковки). Соблюдение рассчитывается как общее количество принятых таблеток, деленное на назначенное общее количество, которое необходимо принимать во время фазы лечения. Если исследователь считает это уместным, то с пациентом можно также связаться во время амбулаторных периодов лечения для подтверждения соблюдения приема.

Популяция

Пациенты в возрасте 18-65 включительно с диагнозом CUD, которые употребляют кокаин путем втягивания носом (интраназально), включены в исследование.

Пациенты с CUD

Исследователь должен удостовериться, чтобы все субъекты, рассматриваемые для участия в исследовании, соответствовали следующим критериям пригодности. Никакие дополнительные критерии не применяются исследователем. Отбор субъектов осуществляется путем проверки всех критериев пригодности при скрининге и оценке на исходном этапе. Соответствующая запись (например, контрольный перечень) всех критериев пригодности хранится с первичной документацией в исследовательском центре.

Отклонение от любого критерия включения исключает субъекта от включения в исследование.

Критерии включения

1. Понимание процедур исследования и предоставление письменного информированного согласия перед проведением любой оценки.

2. Субъекты мужского и женского пола в возрасте 18-65 лет (включительно) с диагностированным расстройством, связанным с употреблением кокаина, в соответствии с DSM 5 (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-ое изд.).

3. Должны употреблять кокаин путем втягивания носом (интраназально).

4. Недавнее употребление кокаина, подтвержденное положительным 1 или несколькими скринингами мочи в отношении бензоилэкгонина (BE).

5. Должен стремиться к лечению кокаиновой зависимости и иметь желание снизить или прекратить употребление кокаина в соответствии с целями, определенными на исходном этапе.

6. Должен воздерживаться от употребления кокаина в течение по меньшей мере 3 дней предшествующих 1-ому введению дозы (день 1), согласно самоотчету TLFB и двум * образцам мочи для анализа на исходном этапе.

* разница в уровне BE между двумя исходными образцами должна уменьшиться.

7. Должен характеризоваться хорошим состоянием здоровья, определяемым с помощью медицинской карты, физического осмотра, при скрининге.

8. При скрининге и на исходном этапе показатели жизнедеятельности (систолическое и диастолическое давление крови и частота пульса) должны быть в допустимых пределах с учетом исследователем эффекта кокаина в виде увеличения частоты пульса, чтобы субъекта можно было квалифицировать. Исследователь может руководствоваться приведенными ниже диапазонами:

• систолическое давление крови, 90-150 мм. рт. ст.

• диастолическое давление крови, 50-90 мм. рт. ст.

Три показателя являются приемлемыми. По меньшей мере один из трех показателей должен быть в допустимых пределах.

9. Пациенты должны быть в состоянии

• хорошо общаться вербально с исследователем и понимать письменные инструкции,

• вербализовать желание завершить все исследовательские процедуры,

• вербально подтвердить, что она/он способна/способен совершать каждый запланированный визит, и что она/он не имеет любых заранее запланированных событий или занятий, которые могут в значительной степени помешать участию в исследовании

Критерии исключения

1. Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к любому исследуемому средству лечения или к вспомогательным веществам или к лекарственным средствам аналогичных химических классов.

2. Имеет текущий диагноз расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (в соответствии с DSM 5), в отношении алкоголя, марихуаны или других стимуляторов за исключением кокаина.

3. Соответствует текущему или пожизненному критерию DSM 5 в отношении шизофрении или любого психического расстройства или психиатрического расстройства органического происхождения.

Примечания. Субъекты, которым диагностировали другие психические расстройства, могут быть включены при условии, что одновременное лечение сопутствующего психиатрического состояния не мешает завершению исследования или не подвергает пациента повышенному риску посредством участия в испытании.

4. Наличие текущего лечения расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (например, дисульфирама, акампросата, метилфенидата, модафинила, топирамата, дексамфетамина с немедленным высвобождением или баклофена).

5. Требуется лечение любыми психоактивными медикаментами, включая любые противосудорожные медикаменты (за исключением медикаментов, применяемых для кратковременного лечения бессонницы)

Примечание.

• SSRI разрешены, если они имеют соответствующую устойчивую дозу в течение по меньшей мере 1 месяца до введения дозы.

6. Применение других экспериментальных лекарственных средств во время скрининга или в пределах 5 периодов полувыведения после включения или в пределах 30 дней, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если это требуется местными нормативными актами.

7. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины, при этом беременность определяется как состояние женщины после зачатия и длящееся до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом на hCG.

8. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют эффективные способы* контрацепции во время введения доз и в течение 30 дней после последнего введения дозы исследуемого медикамента.

*Эффективные способы контрацепции включают

• Полное воздержание (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Примечание. Периодическое воздержание (например, согласно календарю, овуляции, симптотермальный, постовуляционный способы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми способами контрацепции.

• Женская стерилизация (проведенная хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб по меньшей мере за шесть недель до начала приема исследуемого средства для лечения. Примечание. В случае овариэктомии отдельно, только если репродуктивный статус женщины был подтвержден обследованием в отношении уровня гормонов при последующем наблюдении.

• Мужская стерилизация (по меньшей мере за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола в исследовании вазэктомированный партнер мужского пола должен быть единственным партнером этого субъекта.

• Барьерные способы контрацепции: презерватив или маточный колпачок (диафрагма или маточный/сводчатый колпачки) со спермицидными пенкой/гелем/пленкой/кремом/ вагинальным суппозиторием; размещение внутриматочного устройства (IUD) или

• внутриматочной системы (IUS).

Гормональные контрацептивы, которые инъецируют или имплантируют или вводят перорально или трансдермально не могут рассматриваться как эффективные способы контрацепции, если их принимать совместно с исследуемым медикаментом.

Женщины считаются постменопаузальными и не имеющими способности к деторождению, если у них наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возраст, вазомоторные симптомы в анамнезе).

9. Порфирия в анамнезе

10. Присутствие в анамнезе или наличие малигнизации какой-либо системы органов (кроме локализованной базальноклеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), подвергавшейся или не подвергавшейся лечению в течение последних 5 лет, независимо от того, имеются ли признаки местного рецидива или метастазирования

11. Наличие в анамнезе любого заболевания, состояния и употребления медикаментов, которые, по мнению исследователя или назначенного им лица, могут искажать результаты исследования или создавать дополнительный риск при введении исследуемых средств субъекту или препятствовать успешному завершению исследования

12. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может в значительной степени изменить поглощение, распределение, метаболизм или экскрецию лекарственных средств или которые могут подвергать опасности субъекта в случае участия в исследовании. Исследователь может это определить рассматривая историю болезни субъекта и/или клинические или лабораторные доказательства следующего при скрининге:

• клинические лабораторные значения (включая AST, ALT, общий билирубин или креатинин), считающиеся клинически неприемлемыми для популяции CUD по мнению исследователя при скрининге:

• ALT, билирубин в сыворотке крови не должны превышать 2 x ULN

• GGT, AST и щелочная фосфатаза не должны превышать 5 x ULN.

В случае, если лабораторная оценка безопасности при скрининге выходит за пределы диапазона, указанного выше, оценка может быть повторена один раз до рандомизации. Если повторное значение остается за пределами указанных диапазонов, субъект исключается из исследования.

13. Текущее или/и предыдущее лечение сопутствующими медикаментами, которые являются сильными или умеренными индукторами/ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир и т. д.)

14. Сопутствующее применение средств, которые, как известно, продлевают интервал QT, если только они не могут быть отменены на всю длительность исследования.

15. Наличие на момент исследования или в анамнезе диагноза, связанного с отклонениями ЭКГ от нормы при скрининге или на исходном этапе, указывающими на значительный риск безопасности для субъектов, участвующих в исследовании, такой как

• сопутствующие клинически значимые формы нарушения сердечного ритма, например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая AV-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора;

• наличие синдрома наследственного удлиненного интервала QT в анамнезе или известный семейный анамнез двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии

• QTcF > 450 мсек. (мужчины); QTcF > 460 мсек. (женщины).

Примечание: синусовая тахикардия, отклонение левой оси и неспецифические изменения зубца ST или T не являются исключающими.

16. Известен анамнез или наличие сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, болезнь периферических сосудов.

17. В анамнезе иммунодефицитные заболевания, в том числе положительный результат теста на HIV (ELISA и вестерн-блоттинг).

18. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV).

19. Ответ "да" на пункт 4 или пункт 5 в разделе суицидальных мыслей C-SSRS, если данная мысль возникла в течение предыдущих 6 месяцев или "да" на любой пункт раздела суицидальное поведение, кроме "несуицидальное самоповреждающее поведение" (пункты также включены в раздел суицидальное поведение), если такое поведение возникало в течение последних 2 лет.

20. Пациент не может

• планировать любые значительные проблемы с организацией передвижения или доступным временем для поездки в место исследования и иметь любые планы по переезду в течение следующих месяцев в место, которое сделало бы невозможным продолжение участия в исследовании,

• быть вовлечен в любые нерешенные правовые проблемы, которые могут подвергать опасности продолжение или приводить к завершению исследования.

Статистическая модель и способ анализа

Первичная переменная: представляет собой долю дней употребления кокаина во время периода лечения (дни 1-98).

Для каждого пациента долю дней употребления кокаина рассчитывают путем деления количества дней употребления кокаина во время периода лечения, т. е. 98 дней для тех, кто завершил исследование и количество дней между днем 1 и днем получения последней дозы в случае преждевременного прекращения исследовательского лечения. Это рассматривали в качестве непрерывной переменной. Употребление кокаина регистрировали ежедневно (да/нет) с использованием TLFB в течение всего исследования.

Байесовский анализ проводили по доле дней употребления кокаина. Предполагается, что это непрерывный результат с нормально распределенными ошибками. Подбирали линейную модель с фактором лечения и употреблением кокаина в прошлом в качестве ковариаты. Неинформативные априорные распределения применяли для всех параметров. Употребление кокаина в прошлом является долей дней употребления кокаина в течение 3 месяцев перед скрининговым визитом, которую оценивали с применением TLFB. С помощью модели оценивали апостериорную вероятность того, что различия в доле дней употребления кокаина между мавоглурантом и плацебо составляет < 0 и что она составляет < -10%. Разница в 10% дней считалась минимальным клинически значимым эффектом, а разница в 20% представляет собой очень многообещающий эффект, основываясь на литературе по этому показанию. Исследование характеризуется положительным сигналом эффективности, если 2 следующих критерия соблюдены:

1. существует по меньшей мере 90% вероятность того, что разница в доле дней употребления кокаина между мавоглурантом и плацебо составляет < 0

2. существует по меньшей мере 50% вероятность того, что разница в доле дней употребления кокаина между мавоглурантом и плацебо составляет < -10%

Анализ чувствительности выполняется с использованием других моделей, таких как отрицательная биномиальная регрессия, если распределение данных не является нормальным. Кроме того, профили употребления с течением времени сравнивали между группами лечения посредством анализа динамических данных (еженедельное употребление) с применением смешанных моделей для повторных измерений.

Вторичные переменные: включают долю отрицательных результатов UDS в течение периода лечения и будут проанализированы так же, как и первичная переменная. Вторичными конечными точками для данного исследования являются безопасность и PK.

Claims (14)

1. Применение мавоглуранта для снижения употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

2. Применение мавоглуранта для стимулирования воздержания от употребления кокаина пациентом с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

3. Применение по п. 1 или 2, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением), внутривенным введением кокаина, назальной инсуффляцией кокаина (т. е. втягиванием носом) или составами на основе кокаина для перорального применения; в частности оно ассоциировано с ингаляцией кокаина (т. е. курением).

4. Применение по любому из пп. 1-3, где расстройству, связанному с употреблением кокаина, сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления.

7. Применение по п. 6, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где применение сочетается с лечением метадоном или бупренорфином.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством, связанным с употреблением кокаина.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где мавоглурант вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

11. Применение по любому из пп. 1-10, где мавоглурант вводят в количестве от 50 мг/два раза в день до 200 мг/два раза в день.

12. Применение по любому из пп. 1-11, где мавоглурант вводят в количестве 50 мг/два раза в день, 100 мг/два раза в день или 200 мг/два раза в день.

13. Применение по любому из пп. 1-11, где мавоглурант вводят в количестве 200 мг/два раза в день (b.i.d).

14. Применение по любому из пп. 1-13, где расстройство, связанное с употреблением кокаина, ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.