JP2022524008A - うつ病の治療のためのエスケタミン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年3月5日出願の米国特許仮出願第62/813,767号及び2019年3月5日出願の同第62/814,274号に対する利益を主張するものであり、それらの開示内容を参照により本明細書に援用するものである。
本発明は、うつ病(例えば、大うつ病性障害)の治療のための医薬製品及び方法を対象とする。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療に有用である。他の実施形態では、方法は、自殺念慮の治療に有用である。本発明は、単剤療法として、又は少なくとも1種の抗うつ薬との併用療法として、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、治療を必要とする患者に投与することを含む。
大うつ病性障害(Major Depressive Disorder、MDD)は、一般集団の約7~15%に影響を及ぼす。MDDは、有意な罹患率及び死亡率に関連し、世界的に障害の主な原因である。患者の約3分の1は、複数の抗うつ薬による治療にもかかわらず寛解を達成することができず、治療抵抗性うつ病(Treatment Resistant Depression、TRD)を有すると考えられる。経口抗うつ薬(antidepressant、AD)の恩恵を受けるそのような患者は、治療を継続しても高い再発率を有する。
本発明は、うつ病(例えば、大うつ病性障害)の治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法を対象とする。
本発明は、うつ病(例えば、大うつ病性障害)の治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのものである。他の実施形態では、薬剤は、自殺念慮を治療するためのものである。
(a)典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類(例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン(levomepromazin))、チオキサンテン類(例えば、チオチキセン、フルペンチキソール)、ブチロフェノン類(例えば、ハロペリドール)、ジベンゾキサゼピン類(例えば、ロキサピン)、ジヒドロインドロン類(例えば、モリンドン)、置換ベンズアミド類(例えば、スルピリド(sulpride)、アミスルプリド)など;並びに
(b)非定型抗精神病薬及び気分安定薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ORG-5222(Organon)など;及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-111(Scotia)、NE-100(Taisho)、ジバルプロエート(divalproate)(気分安定薬)など。
(a)有効成分の吸収(好ましくは鼻吸収)を、好ましくは一時的及び/又は可逆的な様式で増加させることにおいて有効である。
(b)薬理学的に不活性である。
(c)非アレルギー性、非毒性、及び/又は非刺激性である。
(d)非常に強力(少量で有効)である。
(e)薬学的組成物の他の成分と適合性がある。
(f)無臭、無色、及び/又は無味である。
(g)規制当局によって容認されている。
(h)安価であり、高純度で入手可能である。
1.欧州の医薬法令で規定されたデータ保護期間が満了したことを実証するための基礎として使用される、欧州経済領域(EEA)内で認可される、又は認可済みの医薬品。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
2.ジェネリック/ハイブリッド申請内で一件書類(製品名、強度、医薬品形態、MAH、販売許可番号)が相互参照される、医薬品。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品について請求される製品情報の根拠として機能する。
3.生物学的同等性試験に使用される医薬製品(製品名、強度、剤形、MAH、供給元の加盟国)(適用可能な場合)。
(1)「スタンドアロンのNDA」は、FD&C法の章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
(2)章505(b)(2)申請は、FD&C法の章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認されたNDAであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
(3)ANDAは、FD&C法の章5050の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ANDAは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬(RLD)が安全かつ有効であることの、FDAの知見に依拠する。ANDAには、概して、ジェネリックの製品(a)が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書(特定の許容差を有する)についてRLDと同じであること、及び(b)がRLDと生物学的に同等であることについて示すための情報が入っている必要がある。製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ANDAは、提出することができない。
(4)申請したANDAは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がRLDと異なる種類の薬物についてのANDA(2つ以上の活性成分を有する製品において)であり、FDAが、FD&C法の章505(j)(2)の下で提出された申し立て(適合性申し立て)に応えて、その試験は製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
[試験]薬物の吸収率及び吸収程度は、単回用量若しくは複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収率及び吸収程度と有意な差を示すものではない;又は
[試験]薬物の吸収程度は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収程度と有意な差異を示すものではなく、また[参照]薬物の、薬物の吸収率の差異は意図されたものであり、ラベルにて反映されており、慢性使用で有効な身体薬物濃度に到達するのに必須ではなく、薬物に関し医薬的に有意ではないとみなされる。
本開示は、少なくとも以下の態様に関し、それらを含む。
1.大うつ病性障害を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、
治療を必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有するヒト患者であり、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答していない、方法。
2.大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者にエスケタミンを投与することを含み、
治療を必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有しており、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
エスケタミンが、鼻腔内投与され、
患者に投与される治療有効量のエスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明されている、方法。
3.ヒト患者における大うつ病性障害を治療するための方法であって、
(a)ヒト患者のベースラインMADRSスコアを測定することによって、ヒト患者を診断するステップと、
(b)臨床的に安全かつ有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを、ヒト患者に鼻腔内投与するステップであって、
治療有効量が、測定されたベースラインMADRSスコアに対して少なくとも50%のMADRSスコアを改善し、
エスケタミンが、所定の間隔で投与される、ステップと、
(c)ステップ(b)に続いて、ヒト患者を一定間隔で再評価して、相対的有効性を判断するステップであって、
再評価が、ヒト患者のMADRSスコアの測定を含む、ステップと、を含む、方法。
4.大うつ病性障害が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病である、態様1、2、又は3に記載の方法。
5.治療有効量の少なくとも1種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様1、2、3、又は4に記載の方法。
6.併用療法が、エスケタミン及び1~2種の抗うつ薬を含む、態様5に記載の方法。
7.各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、s-アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、及びトリヨードチロニンからなる群から選択される、態様5に記載の方法。
8.各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、及び非定型抗うつ薬からなる群から選択される、態様5に記載の方法。
9.各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、及びブプロピオンからなる群から選択される、態様5に記載の方法。
10.併用療法が、エスケタミンと、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、及びセルトラリンからなる群から選択される1~2種の抗うつ薬と、を含む、態様5に記載の方法。
11.エスケタミン及び少なくとも1種の抗うつ薬を含む併用療法が、非定型抗うつ薬を更に含む、態様5に記載の方法。
12.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される、態様11に記載の方法。
13.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、及びオランザピンからなる群から選択される、態様12に記載の方法。
14.エスケタミン、任意に少なくとも1種の抗うつ薬、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬学的組成物。
15.治療を必要とする患者における、治療抵難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬剤の調製におけるエスケタミンの使用。
16.治療を必要とする患者における、治療抵難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための方法で使用するためのエスケタミン。
17.治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
18.治療抵抗性うつ病に罹患している患者に投与するためのエスケタミンを含む医薬製品であって、エスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明された量で患者に鼻腔内投与される、医薬製品。
19.最初の投与期の間の治療有効量のエスケタミンの投与後に、うつ病患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法であって、後続の投与期の間に少なくとも5ヶ月間にわたって治療有効量のエスケタミンを継続投与することを含む、方法。
20.うつ病が、治療抵抗性うつ病である、態様19に記載の方法。
21.治療有効量のエスケタミンが、初期及び後続の投与期において鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様19又は20に記載の方法。
22.投与が、鼻腔内である、態様21に記載の方法。
23.治療有効量の少なくとも1種の抗うつ薬が、初期及び後続の投与期においてエスケタミンと同時投与される、態様19~22のいずれか1つに記載の方法。
24.エスケタミンが、1~2種の抗うつ薬と同時投与される、態様23に記載の方法。
25.各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、s-アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様24に記載の方法。
26.各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様23~25のいずれか1つに記載の方法。
27.各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様23~26のいずれか1つに記載の方法。
28.各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様23~27のいずれか1つに記載の方法。
29.少なくとも1種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様23に記載の方法。
30.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様29に記載の方法。
31.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様30に記載の方法。
32.最初の投与期が、エスケタミンが少なくとも週2回の頻度で投与される導入期を含む、態様19~31のいずれか1つに記載の方法。
33.頻度が、週2回である、態様32に記載の方法。
34.導入期の間に患者応答を評価することを更に含む、態様32又は33に記載の方法。
35.初期投与期が、導入期に続く最適化期を更に含み、患者が導入期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、エスケタミンが、最適化期の間に週2回未満の頻度で投与される、態様32~34のいずれか1つに記載の方法。
36.安定した寛解又は安定した応答を達成するために、最適化期の間の患者応答を評価することと、その応答に基づいて最適化期の間の投与頻度を調整することと、を更に含む、態様35に記載の方法。
37.最適化期の間の投与頻度が、毎週1回、2週に1回、又はそれらの組み合わせである、態様36に記載の方法。
38.エスケタミンの有効量が、初期及び後続の投与期の間に28mg、56mg、又は84mgである、態様19~37のいずれか1つに記載の方法。
39.後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与が、少なくとも6ヶ月間である、態様32~38のいずれか1つに記載の方法。
40.後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与が、少なくとも1年である、態様32~39のいずれか1つに記載の方法。
41.後続の投与期の間の投与頻度が、毎週1回若しくは2週に1回、又はそれらの組み合わせである、態様32~40のいずれか1つに記載の方法。
42.後続の投与期の間のエスケタミンの有効量が、56mg又は84mgである、態様32~41のいずれか1つに記載の方法。
43.後続の投与期の間のエスケタミンの投与頻度及び有効量が、安定した寛解又は安定した応答を維持するための最小頻度及び量である、態様32~42のいずれか1つに記載の方法。
44.治療有効量のエスケタミンが、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された量である、態様19~43のいずれか1つに記載の方法。
45.患者におけるうつ病の長期治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを少なくとも6ヶ月間にわたって投与することを含む、方法。
46.エスケタミンが、少なくとも1年間投与される、態様45に記載の方法。
47.エスケタミンが、最長2年間投与される、態様45又は46に記載の方法。
48.うつ病が、治療抵抗性うつ病である、態様45~47のいずれか1つに記載の方法。
49.エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様45~47のいずれか1つに記載の方法。
50.治療有効量の少なくとも1種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様45~48のいずれか1つに記載の方法。
51.エスケタミンが、1~2種の抗うつ薬と同時投与される、態様50に記載の方法。
52.各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、s-アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様51に記載の方法。
53.各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様50~52のいずれか1つに記載の方法。
54.各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様50~53のいずれか1つに記載の方法。
55.各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様50~54のいずれか1つに記載の方法。
56.少なくとも1種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様55に記載の方法。
57.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様56に記載の方法。
58.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様57に記載の方法。
59.エスケタミンが、最初に導入期の間に最長4週間、週2回投与され、その後、週2回より少ない頻度で投与される、態様45~58のいずれか1つに記載の方法。
60.エスケタミンが、導入期に続いて週1回又は2週に1回投与される、態様59に記載の方法。
61.治療有効量のエスケタミンが、28mg、56mg、又は84mgである、態様45~60のいずれか1つに記載の方法。
62.患者の認知能力が、6ヶ月間の治療後に、ベースライン測定に基づいて安定したままである、態様45~61のいずれか1つに記載の方法。
63.高齢患者における大うつ病性障害を治療するための方法であって、
大うつ病性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量のエスケタミンを、定義された持続期間の初期導入期の間に少なくとも週2回の頻度で投与することと、
初期導入期に続いて患者応答を評価することと、
患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成したかどうかの評価に基づいて、延長導入期の間に、少なくとも週2回の頻度で継続投与することと、を含む、方法。
64.高齢患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答していなかった、態様63に記載の方法。
65.治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様64に記載の方法。
66.投与が、鼻腔内である、態様63~65のいずれか1つに記載の方法。
67.初期導入期が、最長2週間である、態様63~66のいずれか1つに記載の方法。
68.初期導入期が、最長3週間である、態様63~66のいずれか1つに記載の方法。
69.初期導入期が、最長4週間である、態様63~66のいずれか1つに記載の方法。
70.延長導入期が、最長8週間である、態様63~66のいずれか1つに記載の方法。
71.有効量28mg、56mg、又は84mg、態様63~70のいずれか1つに記載の方法。
72.高齢患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、その後、最適化期の間に週1回以下の頻度でエスケタミンを投与する、態様63~71のいずれか1つに記載の方法。
73.最適化期の間に定期的に患者の応答を評価することを更に含む、態様72に記載の方法。
74.初期導入期、延長導入期、又はそれらの組み合わせにおける頻度が、週2回である、態様63~73のいずれか1つに記載の方法。
75.大うつ病性障害が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病である、態様63~74のいずれか1つに記載の方法。
76.治療有効量の少なくとも1種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様63~75のいずれか1つに記載の方法。
77.併用療法が、エスケタミン及び1~2種の抗うつ薬を含む、態様63~76のいずれか1つに記載の方法。
78.各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、s-アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様77に記載の方法。
79.各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様77又は78に記載の方法。
80.各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様77~79のいずれか1つに記載の方法。
81.独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである1種又は2種の抗うつ薬を含む、態様77~80のいずれか1つに記載の方法。
82.少なくとも1種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様79に記載の方法。
83.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様82に記載の方法。
84.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様82又は83に記載の方法。
85.患者が、少なくとも65歳である、態様63~84のいずれか1つに記載の方法。
86.大うつ病性障害を有する患者を治療するための方法であって、大うつ病性障害の治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法。
87.患者が、現在のうつ病性エピソードにおける適切な用量及び持続期間の少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答していない、態様86に記載の方法。
88.患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病と診断されている、態様86又は87に記載の方法。
89.患者が、大うつ病性障害の症状として自殺念慮を有する、態様86に記載の方法。
90.患者が、差し迫った自殺のリスクがある、態様89に記載の方法。
91.患者が、成人である、態様86~90のいずれか1つに記載の方法。
92.患者が、高齢患者である、態様86~91のいずれか1つに記載の方法。
93.エスケタミンが、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様86~92のいずれか1つに記載の方法。
94.エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様86~93のいずれか1つに記載の方法。
95.治療有効量の少なくとも1種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様86~94のいずれか1つに記載の方法。
96.エスケタミンが、1~2種の抗うつ薬と同時投与される、態様95に記載の方法。
97.各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、s-アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様95又は96に記載の方法。
98.各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様95又は96に記載の方法。
99.各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様95~98のいずれか1つに記載の方法。
100.各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様96~99のいずれか1つに記載の方法。
101.少なくとも1種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様95に記載の方法。
102.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様101に記載の方法。
103.非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様101又は102に記載の方法。
104.エスケタミン、任意に少なくとも1種の抗うつ薬、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、大うつ病性障害の治療のための薬学的組成物。
105.エスケタミン、任意に少なくとも1種の抗うつ薬、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬学的組成物。
106.エスケタミン、任意に少なくとも1種の抗うつ薬、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、自殺念慮の治療のための薬学的組成物。
107.大うつ病性障害の治療を必要とする患者における治療のための薬剤の調製におけるエスケタミンの使用。
108.患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様107に記載の使用。
109.患者が、自殺念慮に罹患している、態様107に記載の使用。
110.大うつ病性障害の治療を必要とする患者における治療のための方法で使用するためのエスケタミン。
111.患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様110に記載のエスケタミン。
112.患者が、自殺念慮に罹患している、態様110に記載のエスケタミン。
113.大うつ病性障害の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
114.治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
115.自殺念慮の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
116.大うつ病性障害に罹患している患者に投与するためのエスケタミンを含む医薬製品であって、エスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明された量で患者に鼻腔内投与される、医薬製品。
117.患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様116に記載の医薬製品。
118.患者が、自殺念慮に罹患している、態様116に記載の医薬製品。
119.患者にエスケタミンを投与する方法であって、
約1週間~約4週間の持続期間の第1期を含み、約28mg~約84mgのエスケタミンが、1週間に2回の頻度で患者に投与され、臨床的に安全であると証明されている、方法。
120.約28mgのエスケタミンが投与される、態様119に記載の方法。
121.エスケタミンの投与が、約45~約75ng/mLのエスケタミンの最大血漿濃度(Cmax)、約125~約185ng*h/mLの時間0から最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様119又は120に記載の方法。
122.エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様119~121のいずれか1つに記載の方法。
123.約28mgのエスケタミンが、少なくとも2回の噴霧で投与される、態様122に記載の方法。
124.約28mgのエスケタミンが、各鼻孔において1回の噴霧を介して投与される、態様123に記載の方法。
125.約56mgのエスケタミンが投与される、態様119に記載の方法。
126.エスケタミンの投与が、約65~約120ng/mLのエスケタミンの最大血漿濃度(Cmax)、約210~約320ng*h/mLの時間0から最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様119又は125に記載の方法。
127.エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様125又は126に記載の方法。
128.約56mgのエスケタミンが、少なくとも4回の噴霧で投与される、態様127に記載の方法。
129.エスケタミンが、各鼻孔内の1回の噴霧を介して、合計約28mgの場合は時間0において投与され、合計約56mgの場合は約5分後に繰り返される、態様128に記載の方法。
130.約84mgのエスケタミンが投与される、態様119に記載の方法。
131.エスケタミンの投与が、約90~約165ng/mLのエスケタミンの最大血漿濃度(Cmax)、約305~約490ng*h/mLの時間0から最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様119又は130に記載の方法。
132.エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様130又は131に記載の方法。
133.約84mgのエスケタミンが、少なくとも6回の噴霧で投与される、態様132に記載の方法。
134.エスケタミンが、各鼻孔における1回の噴霧を介して、合計約28mgの場合は時間0において投与され、合計約56mgの場合は約5分後に繰り返され、合計約84mgの場合は約5分後の約10分に再度繰り返される、態様133に記載の方法。
135.第1期が、約4週間の持続期間である、態様119~134のいずれか1つに記載の方法。
136.第1期に続いて、約1~約4週間の持続期間の第2期を更に含み、約56mg~約84mgのエスケタミンが、1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様119~135のいずれか1つに記載の方法。
137.約56mgのエスケタミンが、第2期の間に1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様136に記載の方法。
138.約84mgのエスケタミンが、第2期の間に1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様136に記載の方法。
139.エスケタミンが、第2期に鼻腔内投与される、態様136~138のいずれか1つに記載の方法。
140.第2期が、約4週間の持続期間である、態様136~139のいずれか1つに記載の方法。
141.第2期に続いて、少なくとも約1週間の持続期間の第3期を更に含み、約56mg~約84mgのエスケタミンが、2週間毎又は1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様119~140のいずれか1つに記載の方法。
142.約56mgのエスケタミンが、第3の期の間、2週間毎又は1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様141に記載の方法。
143.約84mgのエスケタミンが、第3の期の間、2週間毎又は1週間当たり1回の頻度で患者に投与される、態様141に記載の方法。
144.エスケタミンが、第3期に鼻腔内投与される、態様141~143のいずれか1つに記載の方法。
145.第3期が、少なくとも約1ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
146.第3期が、少なくとも約2ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
147.第3期が、少なくとも約3ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
148.第3期が、少なくとも約4ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
149.第3期が、少なくとも約5ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
150.第3期が、少なくとも約6ヶ月の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
151.第3期が、少なくとも約1年の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
152.第3期が、少なくとも約2年の持続期間である、態様141~144のいずれか1つに記載の方法。
153.方法が、抗うつ薬を同時投与することを更に含み、方法が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に有効であると証明されている、態様119~152のいずれか1つに記載の方法。
154.抗うつ薬が、経口投与される、態様153に記載の方法。
155.大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、態様153又は154に記載の方法。
156.1つ以上の鼻腔内スプレー装置を含む医薬製品であって、1つ以上の装置が、エスケタミン組成物を含み、1つ以上の装置が、約28~約84mgのエスケタミンを投与するように構成されており、医薬製品が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に安全であると証明されており、及び/又は臨床的に有効であると証明されている、医薬製品。
157.大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、態様156に記載の医薬製品。
158.製品が、1つの装置を含む、態様156又は157に記載の医薬製品。
159.装置が、エスケタミンを2回以上の噴霧で投与するように構成されている、態様156に記載の医薬製品。
160.装置が、約28mgのエスケタミンを含む、態様158又は159に記載の医薬製品。
161.製品が、2つ以上の装置を含み、各装置が、約28mgのエスケタミンを含む、態様156に記載の医薬製品。
162.各装置が、単回使用装置である、態様161に記載の医薬製品。
163.3つの装置を含む、態様162に記載の医薬製品。
164.態様119~155に記載の方法のうちのいずれか1つを実施するための指示を更に含む、態様156~163のいずれか1つに記載の医薬製品。
165.自殺念慮を伴う大うつ病性障害を治療する方法であって、
定義された持続期間の第1の導入期の間に、エスケタミンを最高耐容用量で週2回投与することと、
エスケタミンと同時に第1の経口抗うつ薬を投与することと、
エスケタミンに対する実質的に完全な応答が達成されたかどうかを判断するために、患者を評価することと、を含む、方法。
166.患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成する場合、治療を中止する、態様165に記載の方法。
167.患者が第1の経口抗うつ薬単独で安定したままであるか、又は寛解していることを保証するように、患者が監視される、態様166に記載の方法。
168.第1の導入期の間に実質的に完全な応答が達成されない場合、第2の導入期が開始される、態様165に記載の方法。
169.患者が、第2の導入期の間に最高耐容用量のエスケタミンで、及び第2の経口抗うつ薬と同時に再開される、態様168に記載の方法。
170.第2の経口抗うつ薬が、第1の経口抗うつ薬と同じである、態様169に記載の方法。
171.第2の経口抗うつ薬が、第1の経口抗うつ薬とは異なる、態様169に記載の方法。
172.患者が第2の経口抗うつ薬単独で安定したままであるか、又は寛解していることを保証するように、患者が監視される、態様169~171のいずれか1つに記載の方法。
173.第2の導入期の間に実質的に完全な応答が達成されない場合、第3の導入期が開始される、態様169~172のいずれか1つに記載の方法。
174.患者が、第3の導入期の間に最高耐容用量のエスケタミンで、及び第3の経口抗うつ薬と同時に再開される、態様173に記載の方法。
175.第3の経口抗うつ薬が、第2の経口抗うつ薬と同じである、態様174に記載の方法。
176.第3の経口抗うつ薬が、第2の経口抗うつ薬とは異なる、態様174に記載の方法。
177.治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期において週2回未満で患者に投与することを更に含む、態様165~176のいずれか1つに記載の方法。
178.第1、第2、及び第3の導入期が、独立して、少なくとも4週間である、態様165~177のいずれか1つに記載の方法。
179.患者における治療抵抗性うつ病を治療するための方法であって、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも2種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
患者に第1の経口抗うつ薬を投与することと、
定義された持続期間の第1の導入期の間に少なくとも週2回、患者にエスケタミンを投与することと、
第1の導入期の間に患者を評価することと、
患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成することができなかった場合、定義された持続期間の第2の導入期において、患者を最高耐容用量のエスケタミンで、及び第2の経口うつ薬と同時に再開することと、を含む、方法。
180.第1の経口抗うつ薬が、少なくとも2種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも1つと同じである、態様179に記載の方法。
181.第1の経口抗うつ薬が、少なくとも2種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも1つとは異なる、態様179に記載の方法。
182.第1の経口抗うつ薬が、少なくとも2種の経口抗うつ薬とは異なる、態様179に記載の方法。
183.患者が、第2の導入期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成しなかった場合、定義された持続期間の第3の導入期において、患者をエスケタミンで、及び第3の経口うつ薬と同時に再開する、態様179~182のいずれか1つに記載の方法。
184.第3の経口抗うつ薬が、第2の経口抗うつ薬と同じである、態様183に記載の方法。
185.第3の経口抗うつ薬が、第2の経口抗うつ薬とは異なる、態様183に記載の方法。
186.患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成するとき、治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週1回、患者に投与することを更に含む、態様179~185のいずれか1つに記載の方法。
187.第1、第2、及び第3の導入期が、独立して、少なくとも4週間である、態様179~186のいずれか1つに記載の方法。
188.患者における治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、方法が、
治療有効量の経口抗うつ薬を患者に投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、少なくとも4週間の導入期の間に少なくとも週2回、患者に鼻腔内投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週1回、患者に鼻腔内投与することと、を含み、
方法が、臨床的に安全であると証明されており、かつ/又は臨床的に有効であると証明されている、方法。
189.エスケタミンが、後続の維持期の間に2週に1回投与される、態様188に記載の方法。
190.投与頻度が、導入期及び/又は維持期の中に調整され得る、態様188に記載の方法。
191.導入期の間に投与される治療有効量のエスケタミンが、約28mg~約84mgである、態様188に記載の方法。
192.治療有効量のエスケタミンが、約28mgである、態様191に記載の方法。
193.治療有効量のエスケタミンが、約56mgである、態様191に記載の方法。
194.治療有効量のエスケタミンが、約84mgである、態様191に記載の方法。
195.治療有効量のエスケタミンが、導入期の開始時に約56mgであり、導入期の間に約84mgに調整される、態様191に記載の方法。
196.患者が、65歳以上である、態様192に記載の方法。
197.維持期の間に投与される治療有効量のエスケタミンが、約56mg又は約84mgである、態様188に記載の方法。
198.導入期及び維持期の間の治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内投与装置から2回以上の噴霧で送達される、態様188~197のいずれか1つに記載の方法。
199.治療が、少なくとも6ヶ月間継続する、態様188~198のいずれか1つに記載の方法。
200.治療が、最長2年間継続する、態様188~198のいずれか1つに記載の方法。
治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するための鼻腔内エスケタミンの有効性、第3相臨床試験
治療難治性又は治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、TRDを有する成人の対象における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、TRDの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第3相短期有効性及び安全性試験として提供された。
エスケタミンは、点鼻スプレーポンプにおいて、エスケタミン塩酸塩の無色透明な鼻腔内溶液として供給された(16.14重量/体積[w/v]、14% w/vのエスケタミン塩基に相当)。溶液は、注射用水中0.12mg/mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)及び1.5mg/mLのクエン酸(pH4.5)に配合された161.4mg/mLのエスケタミン塩酸塩(140mgのエスケタミン塩基に相当)から構成された。点鼻スプレーポンプで提供され、100-μL噴霧当たり16.14mgエスケタミン塩酸塩(14mgエスケタミン塩基)を送達した。各個々の点鼻スプレーポンプ(装置)は、合計28mg(すなわち、2回分の噴霧液)を含有していた。
デュロキセチン30mgは、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書/SmPC及び賦形剤のリストを参照されたい。
これは、新たに開始された経口抗うつ薬(実薬比較物)+鼻腔内プラセボと比較して、柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン(28mg、56mg、又は84mg)+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価するための、TRDを有する男女の成人の対象における無作為化、二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される3つの期を有していた。図1に、試験計画の概略を示す。
この期は、対象の現在の経口抗うつ薬治療レジメンに対する治療応答を前向きに評価した。同じ治療レジメンを(同じ投与量で)継続した4週間後、(独立したリモート評定者によって評価して)現在の経口抗うつ薬治療に対して非応答者であった対象は、二重盲検導入期に進むのに適格であった。施設の治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。
この試験は、鼻腔内エスケタミン又は鼻腔内プラセボのいずれかで二重盲検治療を受けるように1:1の比で無作為に割り当てられた(治療アーム当たりn=98対象)、227人の無作為化された対象を含んでいた(そのうち4人は鼻腔内及び/又は経口AD治験薬を受けなかったため、解析対象集団に含まれなかった)。鼻腔内治療セッション(エスケタミン又はプラセボ)は、週2回行われた。更に、すべての対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、対象が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく(生涯)、また参加する国で利用可能であった4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出[XR])のうちの1つであった。
この期は、適格ではなかったか、又は効果試験ESKETINTRD3003の維持に参加しないことを選択し、二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受けていたすべての対象を含んでいた。この期の間に投与された鼻腔内治療セッションは存在しなかった。
本試験に対象を登録するための組み入れ基準は、以下のとおりであった。可能性のある各対象は、この試験に登録されるために、以下の基準のすべてを満たしていた。
1.インフォームドコンセントフォーム(informed consent form)(IGF)に署名した時点で、対象は、18歳(又は試験が行われている国における同意の最小法定年齢が18歳より上である場合は19歳以上)~64歳以下の男女であった。
2.スクリーニング/前向き観察期の開始時に、対象は、臨床評価に基づき、かつMINIによって確認された、単一エピソードMDD(単一エピソードMDDの場合、持続期間は>2年であった)又は精神病的特徴のない再発性MDDのDSM-5診断基準を満たしていた。
3.スクリーニング/前向き観察期の開始時に、対象は、MGH-ATRQを使用して評価され、かつ文書化された病歴及び薬局/処方記録によって確認された、うつ病の現在のエピソードにおける2種以上5種以下の経口抗うつ薬治療に対する非応答の履歴を有していた。対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時に非応答で経口抗うつ薬治療を受けていた。PAQで文書化されるように、対象は、スクリーニング/前向き観察期を通して継続した経口抗うつ薬治療薬(投与量の調整なし)を遵守した。以前の2週間の期間において、抗うつ薬が4日を過ぎて服用されなかった場合は、不適切なアドヒアランスとみなされた。(独立したリモート評定者によって評価して)スクリーニング/前向き観察期からの現在の経口抗うつ薬に対して非応答者であった対象は、すべての他の参入基準が満たされた場合、無作為化のために適格であった。
4.スクリーニング/前向き観察期の開始時に、対象は、IDS-C30合計スコア≧34を有していた。
5.対象の現在の大うつ病性エピソード、及び現在のうつ病性エピソードにおける抗うつ薬治療応答は、施設の独立した適格性評価を使用して確認された。
6.対象は、身体検査、病歴、バイタルサイン(血圧を含む)、パルスオキシメトリー、及びスクリーニング/前向き観察期に行われた12リードECGに基づいて医学的に安定していた。組み入れ及び除外基準において指定されなかった任意の異常が存在した場合、臨床的有意性の決定は、治験責任医師によって決定され、対象のソース文書に記録され、治験責任医師によってイニシャル署名された。
7.対象は、スクリーニング/前向き観察期に実施された臨床検査に基づいて医学的に安定していた。血清化学パネル、血液学、又は尿検査の結果が、正常な基準範囲外であった場合、対象は、治験責任医師が異常又は正常値からの逸脱を臨床的に有意でないか、又は試験中の集団に適切かつ妥当であると判断した場合にのみ含まれた。この決定は、対象のソース文書に記録され、治験責任医師によってイニシャル署名された。
甲状腺ホルモンで治療された甲状腺疾患/障害の既存の履歴を有する対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始前に3ヶ月間にわたって安定した投与量を受け、スクリーニング/前向き観察期の正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン(TSH)を有していた。
8.対象は、鼻腔内薬の自己投与に抵抗がなく、提供される鼻腔内投与指示に従うことができた。
9.スクリーニング/前向き期の開始前に、女性の対象は、以下のいずれかであった。(a)妊娠の可能性がない:更年期後(少なくとも12ヶ月間にわたって無月経である45歳超、又は少なくとも6ヶ月にわたって無月経であり、血清卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone、FSH)レベル>40IU/Lを有する任意の年齢);永久不妊(例えば、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管摘出術);若しくは別の理由で妊娠できない;又は(b)妊娠の可能性があり、臨床試験に参加している対象に対する避妊法の使用に関する地方条例に一致する、非常に効果的な避妊方法、例えば、経口、注入、若しくは埋め込みホルモン法による避妊の確立された使用を実践している;子宮内避妊用具(IUD)又は子宮内システムの配置;バリア法(例えば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬の付いたコンドーム又は殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/座薬の付いた閉塞キャップ[ペッサリー又は子宮頸部/膣円蓋キャップ]);男性パートナーの断種(精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである);又は真の禁欲(これが対象の好みの通常の生活様式と一致している場合)。試験の開始後に妊娠の可能性が変化した場合(例えば、異性愛的に活発でなかった女性が活発になった)、女性の対象は、上記のように、非常に有効な避妊方法を開始した。女性は、試験全体を通して、また鼻腔内治験薬の最後の投与後少なくとも6週間にわたって、これらの避妊方法を使用し続けることに同意した。
10.妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング/予測観察期の開始時に血清(β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG])が陰性であり、無作為化前の二重盲検導入期の1日目に尿妊娠検査が陰性であった。
11.妊娠の可能性がある女性と性的に活発であり、精管切除を受けていない男性は、二重盲検導入期(無作為化前)の1日目から鼻腔内治験薬の最後の投与後3か月まで、避妊のバリア法、例えば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬の付いたコンドームを使用するか、又はパートナーが殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬の付いた閉塞キャップ(ペッサリー若しくは子宮頸部/膣円蓋キャップ)を用いることに同意した。あるいは、妊娠の可能性がある女性パートナーは、非常に有効な避妊方法、例えば経口、注入、又は埋め込みホルモン法の確立された使用、子宮内避妊用具(IUD)又は子宮内システムの配置;又は男性パートナーの断種を実践することができた。試験の開始後に妊娠の可能性が変化した場合、男性対象の女性パートナーは、上記のように、非常に有効な避妊方法を開始した。
12.対象は、臨床試験プロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能であった。
13.各対象は、各自が試験の目的及びそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があることを示す、ICFに署名した。
1.対象の抑うつ症状は、(a)臨床的判断に従う現在の大うつ病性エピソードにおけるエスケタミン若しくはケタミン、又は(b)現在の大うつ病性エピソード(MGH-ATRQに基づく)における二重盲検導入期のそれぞれの国で利用可能な経口抗うつ薬治療選択肢(すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、及びベンラファキシンXR)のすべて、又は(c)片側電気けいれん療法(electroconvulsive therapy、ECT)による少なくとも7回の治療として定義される、現在の大うつ病性エピソードにおけるECTによる適切な治療経過に対して、以前に非応答を示していた。
2.対象は、迷走神経刺激(vagal nerve stimulation、VNS)のためのインプラントを有するか、又はうつ病の現在のエピソードにおいて深い脳刺激(deep brain stimulation、DBS)を受けていた。
3.対象は、精神病、双極性又は関連障害(MINIによって確認された)、併発性強迫性障害、知的障害(DSM-5診断コード319のみ)、境界性人格障害、反社会性人格障害、演技性人格障害、又は自己愛性人格障害を有する精神病性障害又はMDDの現在又は以前のDSM-5診断を有していた。
4.対象は、治験責任医師の臨床的判断に従って、殺人念慮/意図を有していたか、又は治験責任医師の臨床的判断に従って若しくはC-SSRSに基づいて、スクリーニング/前向き観察期の開始前6ヶ月以内にいくらかの行動意図を伴う自殺念慮を有していた(C-SSRSの自殺念慮についての項目4(特定の計画なしでいくらかの行動意図を伴う活発な自殺念慮)若しくは項目5(特定の計画及び意図を伴う活発な自殺念慮)に対する「はい」の応答、又はスクリーニング/前向き観察期の開始の前年における自殺行動の履歴に対応する)。二重盲検導入期の開始前に、行動意図を伴う自殺念慮又は自殺行動を報告した対象は除外された。
5.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始前6ヶ月以内に、ニコチン又はカフェインを除く、DSM-5基準に従って、中程度又は重度の物質又はアルコール使用障害の履歴を有していた。ケタミン、フェンシクリジン(PCP)、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、又は3,4-メチレンジオキシ-メタンフェタミン(MDMA)幻覚関連使用障害の履歴(生涯)は除外した。
6.対象は、現在又は過去の発作履歴を有していた(後遺症を伴わない無併発性小児熱性発作は除外しない)。
7.対象は、スクリーニング/前向き観察期の間に、無臭覚症を示すUPSIT合計スコア≦18を有していた。
8.対象は、以下の心血管関連状態のうちの1つを有していた:(a)脳卒中若しくは一過性虚血発作の履歴を伴う脳血管疾患、(b)動脈瘤性血管疾患(頭蓋内、胸部、若しくは腹部大動脈、又は末梢動脈血管を含む)、(c)スクリーニング/前向き観察期の開始前12ヶ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、血管再生処置(例えば、冠動脈血管形成術又はバイパス移植手術)を伴う冠動脈疾患、(d)僧帽逆流、大動脈狭窄、若しくは大動脈逆流などの、血行力学的に重大な心臓弁膜症、又は(e)あらゆる原因のニューヨーク心臓協会(New York Heart Association、NYHA)Class III-IV心不全。
9.対象は、食事、運動、若しくは抗高血圧療法にもかかわらず、スクリーニング/前向き観察期の開始時の制御されていない高血圧の履歴、あるいは高血圧緊急症の過去の履歴、又はスクリーニング/前向き観察期の間に>140mmHgの仰臥位収縮期血圧(supine systolic blood pressure、SBP)若しくは>90mmHgの拡張期血圧(diastolic blood pressure、DBP)として定義される(この期の間に繰り返し検査してこの範囲を超え続ける)、制御されていない高血圧の進行中の証拠を有していた。無作為化前の二重盲検導入期の1日目に、仰臥位SBP>140mmHg又はDBP>90mmHgも除外した。
可能性のある対象は、スクリーニング/前向き観察期の間に調整された現在の降圧薬レジメンを有していてもよく、次いで、血圧制御を評価するために再評価してもよい。対象は、二重盲検導入期の1日目前に少なくとも2週間にわたって安定したレジメンを受けた。
10.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時又は無作為化前1日目に、有意な肺不全/状態の現在若しくは過去の履歴、又は<93%の動脈血中酸素飽和(SpO2)を有していた。
11.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時に、又は無作為化前の二重盲検導入期の1日目に、下記に定義される臨床的に有意なECG異常を有していた:(a)Fridericiaの式(QTcF)に従って補正されたQT間隔:≧450ミリ秒、(b)第2度及び第3度AVブロック、又はPR間隔>200ミリ秒の第1度AVブロック、左束分岐ブロック(LBBB)、又は右束分岐ブロック(RBBB)の証拠、(c)新たな虚血の特性、(d)不整脈(心房性期外収縮[PAC]及び心室性期外収縮[PVC]を除く)。
12.対象は、トルサード・ド・ポワント(Torsades des Pointes)の追加のリスク因子の履歴(例えば、心不全、低カリ血症、QT延長症候群の家族歴)、又はQT間隔/補正QT(QTc)間隔を延長する併用薬の使用を有していた。
13.対象は、肝硬変の履歴(例えば、食道静脈瘤、腹水、及びプロトロンビン時間の増加)、又はスクリーニング/前向き観察期における正常上限値の2倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase、ALT)若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase、AST)値、又はULNの1.5倍よりも高い総ビリルビンを有していた。ビリルビンの上昇について、治験責任医師の意見において、また治験依頼者の医局員による同意を得て、ビリルビンの上昇がギルバート病と一致した場合、対象は試験に参加することができた。
14.は、スクリーニング/前向き観察期の開始時又は無作為化前の二重盲検導入期の1日目に、依存性薬物(バルビツレート、メタドン、オピエート、コカイン、フェンシクリジン、及びアンフェタミン/メタンフェタミンを含む)の陽性検査結果対象を有していた。処方された/市販のオピエート、バルビツレート、又はアンフェタミンによるスクリーニングで陽性検査結果を有していた対象は、治験責任医師に提示され、下の表6に再現される制限に従い、二重盲検導入期の1日目の前(無作為化前)に投薬が少なくとも1週間又は5半減期のいずれか長い方で中断された場合、スクリーニング/前向き観察期へと続行することが許された。依存性薬物に対する1日目(無作為化前)の検査結果は、無作為化される対象について陰性である必要があった。上記の理由を除いて、陽性検査結果に対する再試験は許されなかった。スクリーニング/前向き観察期の開始前のカンナビノイドの以前の間欠的使用は、対象が物質使用障害の基準を満たさない限り除外しなかった。しかしながら、二重盲検導入期の1日目の投与前の、カンナビノイドについての陽性検査結果は除外した。
15.対象は、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖性昏睡、又は意識喪失を伴う重度の低血糖症のスクリーニング/前向き観察期の開始前3ヶ月のスクリーニング/前向き観察期又は履歴におけるHbA1c>9%よって証明されるように、制御されていない真性糖尿病又は二次糖尿病を有していた。
16.対象は、未治療の緑内障、現在の貫通性若しくは穿孔性眼損傷、脳損傷、高血圧性脳症、心室シャントによる髄腔内療法、又は頭蓋内圧上昇又は眼圧上昇又は計画された眼手術に関連する任意の他の状態を有していた。
17.対象は、鼻腔内治験薬の送達又は吸収を妨げ得る任意の解剖学的又は医学的状態を有していた(例えば、鼻又は上気道の有意な構造的又は機能的異常、鼻孔又は鼻通路の閉塞又は粘膜病変、過去2年に副鼻腔手術を受けた)。
18.対象は、以下の症状のうちのいずれか1つ以上を有する異常又は未修復の鼻中隔湾曲を有していた:(a)試験参加に影響を与え得る過去数ヶ月以内の一方若しくは両方の鼻孔の閉塞、(b)鼻詰まり(特に片側)、(c)頻繁な鼻血、(d)頻繁な副鼻腔感染症、又は(e)睡眠中の喘鳴。
19.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始前5年以内に、悪性腫瘍の履歴を有していた(皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞内癌、並びに子宮頸部の上皮内癌、又は治験責任医師の意見において、治験依頼者のメディカルモニターと一致して、最小の再発リスクで治癒されたとみなされる悪性腫瘍は例外とした)。
20.対象は、エスケタミン/ケタミン及び/若しくはその賦形剤、又は二重盲検導入期のための利用可能な経口抗うつ薬治療選択肢のすべてに対する、既知のアレルギー、過敏症、不耐性、又は禁忌を有していた。
21.対象は、予備試験及び併用療法と題されたセクション、並びに表6に概説されているように、1日目に投与することが許されないであろう任意の禁止された療法を受けていた。
22.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時に、6mg/日のロラゼパムの等価物よりも多い、全日用量のベンゾジアゼピンを服用していた。
23.対象は、STOP-Bang質問票で5以上のスコアを有し、この場合、閉塞性睡眠時無呼吸は、除外する必要があった(例えば、無呼吸-低呼吸指数[apnea-hypopnea index、AHI]<30)。閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象は、各自が陽圧呼吸装置又は睡眠時無呼吸を効果的に治療した他の治療/療法を使用している場合は組み入れられ得る。
24.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始前60日以内に治験薬(治験ワクチンを含む)を受けていた、又は侵襲性治験医療装置を使用していた、又はスクリーニング/前向き観察期の開始前の1年に2つ以上のMDD若しくは他の精神医学的状態の臨床的介入試験に参加していた、又は当時治験に登録されていた。
25.対象は、この試験に登録されている間、又は鼻腔内治験薬の最後の投与後6週間以内に妊娠中、授乳中、又は妊娠する計画をしている女性であった。
26.対象は、取得された免疫不全症候群(acquired immunodeficiency syndrome、AIDS)の診断を有していた。ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus、HIV)検査は、この試験には必要とされなかった。
27.対象は、治験責任医師の意見において、参加が対象の最良の利益にならない(例えば、幸福を損なう)又はプロトコルで指定された評価を妨げる、制限する、若しくは混同させ得る任意の状態又は状況/環境を有していた。
28.対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始前12週間以内に(例えば、全身麻酔を必要とする)大手術を受けていたか、又は手術から完全に回復していないか、又は対象が試験に参加することが予想される間に計画された手術を受けていた。局所麻酔下で行われる外科処置が計画されている対象は、参加が許された。
29.対象は、治験責任者又は試験施設の被雇用者であり、治験責任医師又は試験施設の指示に基づいて提示された試験又は他の試験に直接的に関与している者、並びにそのような被雇用者又は治験責任医師の家族であった。
1.組み入れ及び除外基準、
2.鼻腔内治験薬の禁止された併用薬のリストを含む、予備試験及び併用療法制限事項。
3.導入期の1日目から二重盲検導入期における最終訪問までのフェンシクリジン(PCP)、3,4-メチレンジオキシ-メタンフェタミン(MDMA)、又はコカインの使用に対する陽性尿薬物スクリーニングは、中断につながる。
4.対象は、各鼻腔内治療セッションの24時間前及び後にアルコールの使用を絶つ必要があった。対象が酔っているように見える場合、投与を行ってはならない。
5.すべての鼻腔内治験薬の投与日に、すべての対象は、試験手順が完了し、対象を退院させる準備ができるまで臨床試験施設に留まらなければならず、臨床試験施設から退院したときに責任ある大人が随伴する必要があった。対象は、治験薬投与後24時間は車を運転しないか、又は機械で作業しないこととした。
6.対象は、鼻腔内用量の治験薬が投与される前の24時間にわたって、グレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、又はキニーネを摂取しないこととした。
7.ECT、DBS、経頭蓋磁気刺激(transcranial magnetic stimulation、TMS)、及びVNSは、試験参入から二重盲検導入期の終了まで禁止された。
8.精神病療法を受けている対象は、この療法が、スクリーニング/前向き観察期前の過去6ヶ月間にわたって頻度に関して安定しており、二重盲検導入期の終了まで変化しない限り、精神病療法を受け続けることが可能であった。
この試験では中央無作為化を実施した。対象は、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で試験前に準備された、コンピュータ生成無作為化スケジュールに基づいて、1:1の比で治療群1又は2に無作為に割り当てられた。無作為化は、無作為に並べ替えられたブロックを使用することによって均衡化され、国及び二重盲検導入期に開始される経口抗うつ薬のクラス(SNRI又はSSRI)によって層化された。対話型ウェブ応答システム(interactive web response system、IWRS)には、対象の治療割り当て及び合致する治験薬キットを決定する、固有の治療コードを割り当てた。治験責任医師が二重盲検導入期の経口抗うつ薬治療を選択した後、施設は、この情報をIWRSに入力した。要求者は、IWRSに連絡する際に、自分の使用者識別及び個人識別番号を使用して、その対象を固有に識別するための、関連する対象詳細情報を得た。
スクリーニング/前向き観察期
スクリーニング/前向き観察期の開始時に、対象は、スクリーニング/前向き観察期の開始時に経口抗うつ薬治療を受けていて非応答であり、この同じ治療をこの期の持続期間にわたって継続して、非応答を確認した。施設及び治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。この期の間、PAQを使用して抗うつ薬治療アドヒアランスを評価した。
この期の間、対象は、エスケタミン(56mg若しくは84mg)又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、試験施設における可変用量レジメンとして週2回、4週間にわたって自己投与した。更に、対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬(すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンXR)を同時に開始し、この期の持続期間にわたって継続した。
すべての鼻腔内治療セッションにおいて、医師、看護師、又は心臓肺蘇生(cardiopulmonary resuscitation、CPR)のトレーニングを最近(すなわち、1年以内に)受けた施設スタッフの他の適切なメンバーが、鼻腔内治療セッション及び投与後観察期間の間、対象と共にいた。更に、支持換気装置及び蘇生のための装置があった。下の表4は、各鼻腔内治療セッションが、二重盲検導入期にどのように投与されるかについて説明する。
1日目から開始し、すべての対象において新たな非盲検経口抗うつ薬治療が開始され、この期の持続期間にわたって継続した。経口抗うつ薬は、4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンXR)のうちの1種であった。抗うつ薬は、以前の抗うつ薬治療に関する、MGH-ATRQ及び関連情報のレビューに基づいて、治験責任医師によって割り当てられ、対象が現在のうつ病性エピソードにおいて、以前に非応答でなく、以前に非耐容でなく(生涯)、参加している国で利用可能であったものであった。
収縮期及び拡張期血圧における治療中に発生した一過性上昇の可能性を考慮して、鼻腔内投与日には以下の指針に従った。
1日目に組み入れ及び除外基準を満たした後、対象の投与前収縮期血圧(SBP)は≧160mmHgであり、かつ/又は拡張期血圧(DBP)は≧100mmHgであった場合、対象が座位又は臥位で10分間休んだ後に血圧測定を繰り返すことが推奨された。反復投与前SBPが≧160mmHgであり、かつ/又はDBPが≧100mmHgである場合は、投与を延期し、対象は、翌日又は所与の訪問期間内に戻るように予定された。次の訪問時に血圧上昇が持続していた場合、対象は、更なる投与の前に、心臓専門医又は主治医による相談が予定された。
二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受けたが、その後の維持臨床試験ESKETINTRD3003に参入しなかった対象は、24週間のフォローアップ期に進んだ。鼻腔内治験薬は、この期の間に投与されなかった。
治験責任医師又は指定された試験施設担当者は、分配及び返却されるすべての鼻腔内治験薬及び経口抗うつ薬のログを維持することを求められた。各対象の薬物供給は、試験全体にわたって一覧表にして管理された。
スクリーニング/前向き観察期の開始前に最長30日間投与された予備試験非抗うつ薬療法を、この期の開始時に記録した。
レスキュー薬は、治験依頼者によって供給されなかった。鼻腔内与エスケタミン/プラセボの更なる投与を停止することによって軽快できなかった治療中に発生した有害事象の場合、以下のレスキュー薬が考慮され得た。
激越又は不安の場合:必要に応じて、ミダゾラム(最大用量2.5mg経口若しくはIM)、又は短時間作用性ベンゾジアゼピン
悪心の場合:必要に応じて、オンダンセトロン8mg舌下、メトクロプラミド(10mg経口若しくはIV若しくはIM)、又はジメンヒドリナート(25~50mg、IV若しくはIM)
血圧は、典型的には2時間で投与前の値に戻るため、血圧の一過性上昇は治療されないことが推奨された。任意の治療の効果は、低血圧をもたらし得る。
禁止薬のリスト(包括的ではない)が、治験責任医師の一般的な指針として提供され、下の表6に再現される。治験依頼者は、禁止療法が施されるいかなる事例も事前に(又はその後できるだけ早く)通知された。
時間及び事象スケジュールは、下の表10及び表11に示すとおりであり、有効性、PK、バイオマーカー、薬理ゲノミクス、医療リソース利用、健康経済、及びこの試験に適用可能な安全性測定の頻度及びタイミングを要約する。
いずれかの試験手順を行う前に、治験責任医師(又は指定された試験担当者)は、書面のICFをレビューし、各対象に説明した。ICFに署名した後、18歳(又は試験が行われている国における最小法定同意年齢が>18歳である場合は19歳以上)~64歳以下の対象をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を決定した。
すべての非応答者対象は、二重盲検導入期の間に新たな経口抗うつ薬を開始していたため、現在の抗うつ薬治療を中断した後に、休薬又は薬物を摂取しない期間は必要ではなかった。しかしながら、最長3週間の追加の任意の期間は、地元の処方情報又は臨床的判断に従って、現在の経口抗うつ薬を漸減し、中断することが許された。
この期の間、対象は、エスケタミン(56mg若しくは84mg)又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、可変用量レジメンとして週2回、4週間にわたって自己投与した。更に、対象は、新たな非盲検経口抗うつ薬を同時に開始した。
対象が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検導入期の終了前に離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の1週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。予定された訪問と同じ日に早期離脱訪問が起こった場合、早期離脱訪問を同日に実施し、重複評価を必要としなかった。
二重盲検導入期において少なくとも1用量の鼻腔内治験薬を受け、後次のESKETINTRD3003試験に参加しなかったすべての対象は、24週間のフォローアップ期に進んだ。来診及びリモート評価訪問は、時間及び事象スケジュールにおいて指定されたように実施された。この期の間に、鼻腔内エスケタミンの中断後の潜在的な離脱症状を含めて、安全性及び耐容性を評価した。更に、6ヶ月間にわたって対象の現在の大うつ病性エピソードの経過を評価するためにデータを収集した。
他の手順の前に、様々な対象報告アウトカム評価が完了していることが推奨された。
主要有効性評価は、MADRS合計スコアであった。MADRSは、試験の間に独立したリモート評定者によって実施された。10項目の臨床医投与、臨床医評定の尺度であるMADRSは、うつ病重症度を含む抑うつ症状の全体的な重症度を測定し、抗うつ薬治療による変化を検出するために、MDDを有する対象において使用されるように設計された。MADRS尺度は、大うつ病における有効性を決定するために、主要尺度として検証され、信頼性があり、規制保健医療当局に許容可能であるため、本試験の主要有効性尺度として使用された。
MADRSは、二重盲検導入期の持続期間にわたって維持された2日目までの臨床応答の開始に関連する重要な副次的有効性評価のために、24時間の修正された想起期間を使用して投与された。
患者健康質問表(Patient Health Questionnaire、PHQ-9)は、抑うつ症状を評価するために使用された、9項目の対象報告アウトカム尺度である。この尺度は、DSM-5 MDD基準の9つの症状ドメインの各々を採点し、スクリーニングツール及びうつ病の治療に対する応答の尺度の両方として使用されている。各項目を4点尺度で評定した(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)。対象の項目応答を加算して合計スコア(0~27の範囲)を提供し、より高いスコアは、より重度の抑うつ症状を示す。想起期間は、2週間であった。
主要有効性エンドポイントは、ベースライン(無作為化前1日目)から4週間の二重盲検導入期の終了までの変化によって測定される、MADRS合計スコアの変化であった。
直列型ゲートキーピング(固定順序)アプローチを適用して、多重度を調整し、主要有効性エンドポイント並びに3つの重要な副次的有効性エンドポイント(臨床応答の開始、SDS合計スコアの変化、及びPHQ-9合計スコアの変化)における第1種過誤を強力に制御した。3つの重要な副次的エンドポイントを順次に分析し、エンドポイントが片側水準0.025で個々に有意であり、階層における前のエンドポイント(主要エンドポイントを含む)が、片側水準0.025で有意であった場合にのみ、片側水準0.025で統計的に有意であるとみなされた。主要エンドポイントが統計的に有意であった場合、選択された副次的エンドポイントは、臨床応答の開始、SDS合計スコアの変化、PHQ-9合計スコアの変化の順に評価した。
第1の重要な副次的エンドポイントは、PHQ-9合計スコアを使用した、対象報告抑うつ症状におけるベースライン(無作為化前1日目)から4週間の二重盲検導入期の終了までの変化であった。
臨床応答の開始
対象は、各訪問時に、28日目まで維持された、2日目までの開始を伴うMADRS合計スコアにおけるベースラインから少なくとも50%の改善があった場合、臨床応答を有すると定義された。対象は、8日目、15日目、又は22日目に1回の逸脱(非応答)が許されたが、スコアは、少なくとも25%の改善を示していなければならない。そのような基準を満たさないか、又は何らかの理由で28日目より前に試験の間に中断した対象は、非応答者とみなされ、「いいえ」の値が割り当てられ、臨床応答の開始の基準を満たさなかったことを意味する。
応答率(MADRS合計スコアにおけるベースラインからの≧50%改善)及び寛解率(MADRS合計スコアが≦12である)は、表15及び図3~図5に提示されるとおりであった。
SDSは、対象報告アウトカム尺度であり、機能障害及び関連する障害の評価に広く使用され、受け入れられている5項目の質問票である。最初の3項目は、0~10の評定尺度を使用して、(1)職場/学校、(2)社会生活、及び(3)家族生活/家庭責任の崩壊を評価する。最初の3項目のスコアを加算して、0~30の合計スコアを作成し、より高いスコアは、より大きな障害を示す。
PHQ-9は、抑うつ症状を評価する、9項目の自己報告尺度である。各項目は4点尺度で評定し(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)、合計スコアは0~27の範囲である。より高いスコアは、より重症のうつ病を示す。
試験の間に発生するあらゆる臨床的に関連する変更は、eCRFの有害事象セクションに記録された。試験の最後に/早期離脱時に持続しているあらゆる臨床的に有意な異常は、軽快まで又は臨床的に安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡された。本試験は、時間及び事象スケジュールにおいて提供される時点に従って、安全性及び耐容性の以下の評価を含んでいた。
有害事象は、試験の持続期間にわたって、対象(又は、適切な場合、介護者、代理、又は対象の法的に許容可能な代表者)によって報告された。有害事象は、治験責任医師によって追跡された。特別な関心対象のTEAEを別々に調べた。
血清化学及び血液学のための血液サンプル及び尿検査のための尿サンプルを採取した。治験責任医師は、検査報告をレビューし、このレビューを文書化し、試験の間に生じた任意の臨床的に関連する変化をeCRFの有害事象セクションに記録した。検査報告は、ソース文書と共に提出された。治療又は安全性フォローアップの開始が時間的に重要であり、中央研究所(central laboratory)の結果が、投与を開始することが必要になる前に入手可能であることが予想されなかった場合、又は安全上の理由のために措置を講じる必要がある場合、地元研究所の使用が許された。
1.脂質パネル:総コレステロール、低密度リポタンパク質(low density lipoprotein、LDL)-コレステロール、低密度リポタンパク質(low density lipoprotein、HDL)-コレステロール、及びトリグリセリド
2.(妊娠の可能性がある女性のみに対する)血清及び尿妊娠検査
3.尿薬物スクリーニング:バルビツレート、メタドン、オピエート、コカイン、カンナビノイド(カンナビノイドは、1日目の投与前でのみ試験される)、フェンシクリジン、及びアンフェタミン/メタンフェタミン
4.アルコール呼気検査
5.甲状腺刺激ホルモン(TSH)
6.糖化ヘモグロビン(glycated hemoglobin、HbA1c)検査
7.女性対象が妊娠の可能性がないことを実証するために必要とされる場合にのみ、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル検査(組み入れ基準No.0を指す)
ECGの収集の間、対象は、気を散らすもの(例えば、テレビ、携帯電話)がない静かな環境にいるべきである。対象は、ECG収集前に少なくとも5分間は仰臥位で安静にするべきであり、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えるべきである。
血圧及び脈拍/心拍数測定値を、完全に自動化された装置を用いて仰臥位で評価した。自動装置が利用できない場合にのみ手動技法を使用した。血圧及び脈拍/心拍数測定の前に、気を散らすもの(例えば、テレビ、携帯電話)がない静かな環境で少なくとも5分間安静にした。
パルスオキシメトリーを使用して、動脈酸素飽和を測定した。各投与日に、最初の鼻噴霧前に装置を指、つま先、又は耳に取り付け、次いで最初の噴霧後にそれを監視し、文書化した。<93%で2分より長く続き、身体の別の部分で更なる手動測定によって確認された任意の動脈血酸素飽和(SpO2)は、有害事象として報告された。
身体検査、体重、及び身長は、時間及び事象スケジュール毎に実施又は測定した。更に、体格指数(BMI)を計算し、頸囲を、STOP-Bang質問票に必要とされる情報の一部として測定した。
鼻検査(上気道/喉を含む)は、認定された医療施術者によって行われた。スクリーニングにおける検査の目的は、薬物送達又は吸収を阻害し得る解剖学的又は医学的状態を有する対象があればその対象を除外することであった。
対象は、鼻症状質問票に記入した。治験薬の鼻腔内投与後の鼻の耐容性を評価するために、鼻症状質問票を開発した。質問票は、鼻症状について尋ねるものであり、対象が評価時にどのように感じるかに基づいて、なし、軽度、中程度、又は重度として対象により評定された。
潜在的自殺念慮及び行動を評価するために、C-SSRSを実施した。C-SSRSは、任意の治療を通して重症度を評価し、自殺事象を追跡するために、米国国立精神衛生研究所による思春期の自殺未遂者の治療研究において開発された自殺念慮及び行動のスペクトルの低負担尺度である。存在する自殺傾向のレベル及びタイプを識別するために任意の評価又はリスク評価の間に実施され得る、自殺念慮及び行動の両方の概要を提供する臨床的インタビューである。C-SSRSはまた、臨床的悪化を監視するために治療の間に使用され得る。
CADSSは、現状の解離症状の測定用の手段であり、治療中に発生した解離症状を評価するために実施された。CADSSは、23の主観的項目からなり、3つの構成要素:離人感(項目3~7、20、及び23)、現実感喪失(項目1、2、8~13、16~19、及び21)、並びに記憶喪失(項目14、15、及び22)に分けられる。参加者の応答を、5点尺度でコードした(0=全くない~4=極度に)。CADSSは、優れた評定者間信頼性及び内的一貫性を有する。
BPRSの4つの項目を実施して、潜在的な治療中に発生した精神病症状を評価した。BPRSは、対象の観察及び対象自身の報告の両方から評定される、精神病症状及び情動症状の範囲を評価するために使用される18項目の評定尺度である。報告によれば、臨床薬物試験及び臨床環境における治療応答の迅速かつ効率的な評価を提供する。この試験では、4項目陽性症状下位尺度BPRS+(すなわち、不審度、幻覚、異常な思考内容、及び概念的混乱)のみを使用した。これは、変化に非常に敏感であり、訓練及び標準的なインタビュー手順を用いて、優れた評定者間信頼性を達成することができる。
MOAA/Sを使用して、アメリカ麻酔科学会(American Society of Anesthesiologists、ASA)連続体によって定義される鎮静のレベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0=疼痛刺激に対する「なし」応答(全身麻酔のASA連続体に対応する)~5=正常なトーンで話された名前に容易に応答する(覚醒、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
CGADRは、対象の現在の臨床状態を測定するために使用され、試験施設から退院させる準備度に関する臨床医の評価であった。臨床医は、「対象は、全体的な臨床状態(例えば、鎮静、血圧、及び他の有害事象)に基づいて退院させる準備ができていると考えられるか?」という質問に「はい」又は「いいえ」で答えた。
PWC-20を実施して、鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱症状を評価した。25日目に評価を実施し、鼻腔内エスケタミン治療を中断する前にベースラインを確立した。鼻腔内薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の2週間継続させることが推奨された。
BPIC-SSは、膀胱痛症候群の新たな治療を評価する臨床試験のための、適切な膀胱痛症候群/間質性膀胱炎集団を識別するために開発された対象報告アウトカム尺度である。
コンピュータ化された認知バッテリーは、注意、視覚学習、及び記憶を含む複数の認知ドメイン、並びに実行機能の評価を提供する。このテストは、文化中性的刺激を使用し、多言語/多文化的環境での使用を可能にする。コンピュータ化されたバッテリーは、以下を含む。
単純反応及び選択反応時間テスト、応答速度を採点する(正しい応答のlog10変換反応時間の平均)
視覚的エピソード記憶;正しい応答の割合の逆正弦変換を使用して採点された視覚的想起テスト
作業記憶(nバック);正しい応答速度を採点する(正しい応答のlog10変換反応時間の平均)
実行機能;迷路/順序付けテスト(エラーの総数について採点する)
臭覚に対する任意の潜在的な治療中に発生した効果を評価するために、試験前及び試験の間の指定された時点において、検証された標準嗅覚テストを使用して、嗅覚機能を定性的かつ定量的に評価した。実施された2つの試験は、以下のとおりであった。
対象は、MDDの診断を確認し、他の精神医学的状態が存在するかどうかを判定するために、MINI(簡易の構造化された診断的インタビュー)を受けた。これは、およそ15分の実施時間を有する。
MGH-ATRQを使用して、MDDにおける治療耐性を決定した。MGH-ATRQは、現在の大うつ病性エピソードに使用されるすべての抗うつ薬の持続期間及び投与量の妥当性を評価する。更に、MGH-ATRQは、0%(全く改善されていない)~100%(完全に改善された)の尺度で改善度を評価する。MGH-ATRQは、臨床医が対象と協働して完了した。
STOP-Bang質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea、OSA)のための簡潔で使いやすい検証された感度の高いスクリーニングツールである。この質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸の重要なリスク因子に対処する8つの項目を有する:いびき(snoring)、疲労感(tiredness)、観察された睡眠中の呼吸中断(opbserved breathing interruption during sleep)、高血圧(high blood pressure)、体格指数(body mass index)、年齢(age)、首サイズ(neck size)、及び性別(gender)。STOP-Bang質問票は、想起期間を指定しない。対象は、いびき、疲労感、観察された呼吸中断、及び高血圧についての質問にはい又はいいえで答える(これらは、STOP-BANG頭字語の「STOP」項目である)。これは、およそ1分を要する。
独立した精神科医/心理学者は、うつ病の診断及び試験の適格性を確認するために、すべての対象についてスクリーニング/前向き観察期における電話による施設の独立した適格性評価を実施した。
30項目IDS-C30は、抑うつ症状の重症度を評価するように設計されている。IDSは、DSM-5によって指定されたすべての基準症状ドメインを評価して、大うつ病性エピソードを診断する。これらの評価を使用して、うつ病をスクリーニングすることができるが、これらは主に症状の重症度の尺度として使用されている。評価前の7日の期間は、症状の重症度を評価するための通常の時間枠である。IDS-C30の精神測定特性は、様々な試験サンプルにおいて確立されている。
MGH-女性RLHQモジュールI(妊娠する可能性、閉経状態、及び月経周期)は、生殖ホルモン及び状態についての関連情報の最小収集を標準化することを目的とした簡潔な質問票である。これは臨床医によって完了された。この情報は、MDDの治療経過に対する内因性及び外因性生殖ホルモンの影響の探索的分析を促進し、将来的にはMDDを有する女性のケアを潜在的に知らせることができる。
スクリーニング/前向き観察期の間の、それらの経口抗うつ薬治療レジメンへの対象のアドヒアランスを、PAQを使用して評価した。これは、対象がどれくらい頻繁に抗うつ薬治療レジメンを受けているか、対象が過去2週間に抗うつ薬治療レジメンへの任意の変更を行ったかどうかを評価するためにテキサス大学サウスウェスタン・メディカルセンターで開発された、簡潔な2項目の対象報告アウトカム尺度である。合計スコアは、質問1c~1fに対する応答選択を追加することによって計算された(0=アドヒアランス、1以上=非アドヒアランス)。
サンプル採取の正確な日付及び時間は、eCRF又は検査室要請フォームに記録された。留置カニューレを介して血液サンプルを採取した場合、各血液サンプルが採取される前に、ロックの空き容量よりもわずかに多い適量(1mL)の漿液をカニューレから除去し、廃棄した。血液サンプル採取後、カニューレを、0.9%塩化ナトリウム、米国薬局方(United States Pharmacopeia、USP)(又は同等物)でフラッシュし、ロックの空き容量に等しい量を充填した。
完了
対象は、4週間の二重盲検導入期の終了時(すなわち、28日目MADRS)にMADRS評価を完了した場合に、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされた。二重盲検導入期の完了前の任意の理由について、時期尚早に試験治療を中断した対象は、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされなかった。フォローアップ期に入った対象は、フォローアップ期の24週目にMADRS評価を完了した場合、この試験の期を完了したとみなされた。
対象は、以下の理由のうちのいずれかで試験から離脱した。
1.フォローアップ不能
2.同意の撤回
3.プロトコル手順の違反(症例ベースで決定される)
4.盲検が解除された(二重盲検導入期)
5.有効性の欠如
6.治験責任医師又は治験依頼者が、(例えば、有害事象などの安全性又は耐容性の理由で)試験を中断することが対象の利益であると考えた。
7.対象が妊娠した
8.無益性のために治験依頼者によって試験が終了された
9.死亡
安全性解析対象集団を使用して、二重盲検導入期について安全性データを分析した。
有害事象を特定するために、治験責任医師によってeCRFで使用される逐語的用語を、MedDRAを使用してコードした。二重盲検導入期の間の発症を伴うすべての報告された有害事象(すなわち、TEAE、及びベースライン以降に悪化した有害事象)を分析に含めた。各有害事象について、所与の事象の少なくとも1つの発生を経験する対象の割合を治療群別に要約した。フォローアップ期の間に起こる有害事象を別々に要約した。
検査室試験の種類によって、検査室データを要約した。基準範囲及び著しく異常な結果(統計分析プランにおいて指定される)を、検査室データの要約に使用した。試験の各期におけるベースライン及び予定された各時点における各検査室分析物について記述統計を計算した。ベースライン結果からの変化を提示した。異常の頻度の集計を提供した。基準範囲外の検査室結果を有する対象のリスト、及び著しく異常な結果を提供した。
心血管変数に対する効果を、記述統計及び頻度の集計によって評価した。これらの表は、観測値及びベースライン値からの変化を含む。
体温、脈拍/心拍数、呼吸数、パルスオキシメトリー、及び血圧(収縮期及び拡張期)(仰臥位)値の記述統計、並びにベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。臨床的に重要な限界値を超える値を有する対象の割合を要約した。
ベースライン鼻検査(上気道/咽頭を含む)からの所見の変化を治療群別に列挙した。検査は、鼻紅斑、鼻漏、鼻炎、毛細血管/血管の破壊、及び鼻血についての鼻孔、鼻粘膜、及び咽頭の目視検査に基づく評定(不在、軽度、中程度、又は重度)を提供した。各検査の評定における二重盲検ベースラインからの変化のためのシフト表を、治療群別に提示した。
鼻症状質問票からの採点を、予定された各時間点について治療群別に記述的に要約した。
C-SSRSに基づく自殺関連の思考及び行動を、治療群別に発生率及びシフト表に要約した。自殺念慮及び自殺行動のための別個のエンドポイントを定義し、治療群別に記述的に要約した。欠損スコアは代入しなかった。
各スコアの記述統計及び投与前からの変化を、予定された各時点で要約した。
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び/又は変化率を、予定された各時点で要約した。
認知ドメインスコアの記述統計及びベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。
有害事象とは、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)を投与された臨床試験対象における任意の好ましくない医療上の出来事である。有害事象は、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、有害事象とは、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候(異常所見を含む)、症状、又は疾患のことであり得、医薬品(治験用又は非治験用医薬品)(医薬品規制調和国際会議[International Conference on Harmonisation、ICH]に従う定義)との関係の有無は問わない。これには、新たな発症又はベースライン状態からの重症度若しくは頻度における悪化である任意の発症、あるいは検査室試験の異常を含む診断手順の異常な結果が含まれる。
・死に至るもの
・生命を脅かすもの(例えば、対象は、その事象の時点で死のリスクがあった。「生命を脅かす」とは、仮にもっと重度であれば死を招いたかもしれない事象を指すものではない。)
・入院又は現行の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的又は重大な障害/機能不全に至るもの
・先天異常/先天性欠損を来すもの
・医薬品を介した任意の感染因子の疑いのある伝播を来すもの
・医学的に重要であるもの*
軽度:容易に耐容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。
中程度:普段の活動の妨害を引き起こすような十分な不快感が存在した。
重度:機能の重大な障害又は機能不全を引き起こす、極度の苦痛。正常な日常活動が妨害される。
緊急報告及び/又は安全性評価を必要とし得る治験依頼者治験薬に対する関心対象の安全性事象としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
治験依頼者治験薬の過剰投与
治験依頼者治験薬の乱用/誤用の疑い
治験依頼者治験薬への不注意又は偶発的曝露
治験依頼者製剤に関与する投薬エラー(治験依頼者治験薬への対象/患者の曝露を伴うか又は伴わない、例えば、名前の混乱)
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したICFが取得された時間から、対象の最後の試験関連手順(安全性のフォローアップのための連絡を含み得る)の完了まで報告された。治験薬の最後の投与後30日以内に、治験責任医師に自発的に報告されたものを含む重篤な有害事象は、重篤な有害事象フォームを使用して報告された。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を越えて、治験担当医師によって自発的に報告される任意の安全性情報を評価した。
・試験番号
・現地の言語による、対象が臨床研究に参加していることの記述
・治験責任医師の名前及び24時間の連絡先電話番号
・地元治験依頼者の名前及び24時間の連絡先電話番号(医療スタッフ専用)
・施設番号
・対象番号
・盲検の緊急解除を行うために必要な任意の他の情報
試験の間に起こるすべての重篤な有害事象は、その事象の認識後24時間以内に、試験施設担当者によって適切な治験依頼者の連絡担当者に報告された。
・事象が軽快した
・事象が安定化した
・ベースライン値/状態が入手可能である場合、事象がベースラインに戻った
・事象が、治験薬剤以外の薬剤、又は試験行為に無関係な因子に起因し得た。
・いかなる追加情報も得られる可能性が低くなった(対象又は医療従事者が、追加情報を提供することを断り、フォローアップの取り組みによる適切な注意の表明後にフォローアップ不能となった)。
・急性疾患又は有害事象の治療を行うことを意図しない入院(例えば、長期療養施設における配置待機などの社会的理由)
・試験への参入前に計画された手術又は処置(eCRFに文書化されなければならない)。ICFの署名の前に計画された入院であり、入院が計画された基礎疾患が悪化していなかった場合、重篤な有害事象とはみなされなかった。最初に計画された入院の延長をもたらしたいかなる有害事象も、新しい重篤な有害事象として報告されることとした。
すべての妊娠の最初の報告は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識の24時間以内に、試験施設担当者によって治験依頼者に報告されることとした。異常な妊娠結果(例えば、自然流産、死産、及び先天異常)は、重篤な有害事象とみなされ、重篤な有害事象フォームを使用して報告されることとした。試験の間に妊娠した任意の対象は、試験から速やかに離脱し、更なる試験治療を中断した。
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表18に示す。全体として、エスケタミン+経口AD群の対象の84.3%、及び実薬比較物群の対象の60.6%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期鼻腔内治験薬を中断した9人の対象(エスケタミン+経口AD群8人及び実薬比較物1人)が存在した(表20)。治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期経口抗うつ薬治験薬を中断したエスケタミン+経口AD群には4人の対象が存在した(表21)。エスケタミン+経口AD群の3人の対象は、鼻腔内薬及び経口AD薬の両方に起因して二重盲検期を中断した。(表20及び表21の両方に要約される)。
2人の対象が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。実薬比較物群の1人の対象は、体位性回転性めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ADの両方に対する疑わしい関係があるとみなされた。エスケタミン+経口AD群の1つの対象は、オートバイ事故に起因して複数の傷害を経験した(その後、正式なデータベースロック後に死亡した)。この事象は、エスケタミンに関連せず、経口ADに対する疑わしい関係があるとみなされた。
一過性血圧上昇は、エスケタミン群では投与後およそ40分でピークに達し、90分で正常な範囲に戻った。収縮期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において11.6であり、実薬比較物群では5.0であった。拡張期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン群において8.1であり、実薬比較物群では4.5であった。図7及び図8は、二重盲検期における治療群によって経時的に測定された血圧の平均を示す。
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。CADSSによって測定された解離及び知覚的な変化の症状は、これらの症状が投与開始後すぐに発症し、(図9に示されるように)投与後1.5時間までに軽快したことを示唆する。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のためのASA連続体に対応する)の範囲であった。MOAA/Sによって測定される鎮静は、(図10に示されるように)鎮静が投与後1.5時間までに軽快したことを示唆している。
時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物(正当な場合)の血漿濃度の測定のために、およそ2mLの静脈血サンプルを採取した。PK血液サンプリングの正確な日付及び時間を記録した。
エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)の血漿濃度-時間データを、母集団PKモデリングを使用して分析した。基本的なPKパラメータ(例えば、エスケタミンクリアランス分布容積)の典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのPKに対する対象の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
MADRS合計スコア(及び場合によっては、追加のPDパラメータとして選択された有害事象)と、エスケタミンのPKメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露-効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
試験の間、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。投与前にバイオマーカー血液サンプルを回収した。対象は、サンプル採取の日に低脂肪食を守ることが好ましかった。
受診に関連する医療リソース利用データは、試験のフォローアップ期の間に収集された。プロトコルに定められた手順、試験、及び受診を除外した。収集されたデータを使用して、探索的経済分析を行うことができ、(a)手術を含む医療受診の数及び持続期間、及び他の選択された処置(入院患者及び外来患者)、(b)入院期間(病棟(例えば、集中治療室)別の期間を含む、総滞在日数)、(c)診断及び治療試験及び処置の数及び特徴、並びに/又は(d)外来患者の医療受診及び治療(医師又は救急処置室の診察、試験及び処置、並びに薬剤を含む)を含む。
血漿エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)濃度を、すべての対象について列挙した。エスケタミン(及び正当な場合、ノルエスケタミン)の血漿濃度-時間データを、母集団PKモデリングを使用して分析した。データは、関連する構造モデルをサポートするために、他の選択された試験のデータと組み合わされていてもよい。基本的なPKパラメータの典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのPKに対する対象の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
MADRS合計スコア(及び場合によっては、追加のPDパラメータとして選択された有害事象)と、エスケタミンのPKメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露-効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
ベースラインバイオマーカー値、及びベースラインバイオマーカー値から時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点までの変化を要約した。探索分析は、治療群間のバイオマーカー測定値の比較、ベースラインとの相関、並びに有効性及び他の測定値におけるベースラインバイオマーカー値からの変化を含んでいてもよい。更なる探索分析はまた、ベースラインと、バイオマーカー測定値のベースラインから臨床応答までの変化との関係、応答の維持/安定化、再発、及び非応答を含んでいてもよい。
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、下に概説される。二重盲検導入期の終了時に、この期の分析及び報告のためにデータベースをロックした。対象の治療割り当ては、治験依頼者の試験スタッフにのみ明らかとされた。すべての対象がフォローアップ期を通して試験参加を完了するまで、治験責任者及び施設担当者を治療割り当てに対して盲検化した。
最大の解析対象集団:二重盲検導入期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬を受けたすべての無作為化された対象。
安全性解析対象集団:二重盲検導入期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬を受けたすべての無作為化された対象。
試験において66人の対象を無作為化してから4週間後に、1つの非盲検暫定分析を実施した(治療アーム当たりおよそ33人の対象)。その時点で、最大の解析対象集団におけるおよそ50人の対象が、試験の二重盲検導入期を完了したことを予測した(治療群当たりおよそ25人の対象)。ドロップアウト率を監視して、十分な数の対象が暫定分析に含まれていたことを確認した。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は無益性に起因して試験を停止することのいずれかであった。サンプルサイズは、全体的な第1種過誤の制御を維持しながら、所望の検定力を達成するように調整することができた。この試験のために計画された最大サンプルサイズは、治療群当たり98であった。
有効性分析は、最大の解析対象集団に対して実施され、これは二重盲検導入期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての無作為化された対象を含んでいた。
全体分析では、ESK+ADは、主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化(Montgomery,British Journal of Psychiatry.1979;134:382-389))においてAD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的認知症重要な優位性を示した。この分析では、これらの治療群の有効性及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び2日目(投与後約24時間)、8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象-重症度(CGI-S)尺度(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976:218-222)を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、22日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたMDDのDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目合計スコア≧34(中程度~重度のうつ病)の18~64歳(境界値を含む)の成人を含んでいた。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。MADRS合計スコア、SDSスコア、及びPHQ-9スコアについて、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療(ESK+AD、AD+PBO)、日、経口抗うつ薬のクラス(セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬[SNRI]又は選択的セロトニン再取り込み阻害薬[SSRI])、1日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた反復測定による混合効果モデル(MMRM)に基づくものであった。CGI-Sスコアについては、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化のランクと、治療(ESK+AD、AD+PBO)及び経口抗うつ薬(SNRI又はSSRI)についての因子と、共変量としてのベースライン値(ランク付けされていない)に関する共分散分析(ANCOVA)モデル最終観測値繰越(LOCF)に基づくものであった。各分析について、負の差がエスケタミン鼻噴霧+新たな経口ADを支持する。
安全性は、治療中に発生した有害事象(TEAE)、重篤なAE、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度(BPRS)によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)によって測定される解離、及び退院準備度を介して評価した。
これらの結果は、ESK+ADが、4週間継続した効果の急速な開始をもたらし、TRDを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。STAR-Dレベル3(すなわち、レベル1又はレベル2の治療で寛解しなかったMDDを有する患者)では、主要結果の到達(17項目ハミルトンうつ病評価尺度スコア≦7)は、約6週間の時間で患者の8~12%において起こった。Rush,CNS Drugs.2009;23(8):627-647を参照されたい。比較すると、初回投与後4週間において、ESK+ADは、MADRS合計スコアのLS平均変化、うつ病の患者評定重症度、及び機能障害の改善をもたらした。
全体分析について上述されるように、ESK+ADは、主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化)において、AD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用されるMontgomeryを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び2日目(投与後約24時間)、8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象-重症度(CGI-S)尺度(Guy W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(028 Clinical Global Impressions[CGI]).1976:218-222)を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、22日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたMDDのDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目合計スコア≧34(中程度~重度のうつ病)の18~64歳(境界値を含む)の成人を含んでいた。
有効性は、応答、寛解、及び臨床医評定の症状重症度の変化を測定することによって評価した。患者は、MADRSベースラインスコアが≧50%減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定MADRSスコアが≦12であり、患者評定PHQ-9スコアが<5であった場合、患者は「寛解」していると分類された。最後に、CGI-Sにおける≧1点減少及びCGI-Sの≧2点減少があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
安全性は、治療中に発生した有害事象(TEAE)、重篤なAE、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度(BPRS)によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)によって測定される解離、及び退院準備度を介して評価した。全体臨床状態(鎮静、知覚変化、血圧、及び他の有害事象を含む)に基づいて評価された、退院準備度の臨床全般評価を示す表25Bを参照されたい。
これらの結果は、ESK+ADが、AD+PBOと比較して、4週間継続した効果の急速な開始をもたらし、TRDを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの結果はまた、ESK+ADが、抑うつ症状応答及び寛解の臨床的に有意義な改善を示し、TRDを有する米国患者において良好な安全性プロファイルを有していたことも示した。具体的には、ESK+ADは、臨床医評定(CGI-S)及び患者評定(PHQ-9)評価における改善を実証した。ここでも、これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。
老齢患者における治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するための鼻腔内エスケタミンの有効性、第3相臨床試験
治療難治性又は治療抵抗性うつ病(TRD)を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、TRDを有する高齢の対象における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、TRDの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第3相短期有効性及び安全性試験として提供された。図18に、試験計画の概略を示す。
これは、TRDを有する138人の無作為化された高齢の対象を含む、無作為化された二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される3つの期を有していた。
この試験は、138人の無作為化された対象を含んでいた(1人の対象は、いずれの治験薬(鼻腔内又は経口AD)を受けず、したがって安全性分析及び最大の解析対象集団には含まれていない)。他の137人の対象は、鼻腔内及び経口AD治験薬の両方を受け、最大の解析対象集団(FAS)に含まれる。鼻腔内治療セッション(エスケタミン又はプラセボ)は、週2回行われた。更に、すべての対象は、1日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、対象が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく(生涯)、また参加する国で利用可能であった4種の経口抗うつ薬(デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出[XR])のうちの1つであった。
試験母集団
この試験に対象を登録するための組み入れ及び除外基準は、インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名した時点で、対象は≧65歳(境界値を含む)の男性又は女性であったことを除いて、「試験母集団」の下で実施例1に記載されるとおりであった。可能性のある対象はそれぞれ、この試験に登録されるために基準のすべてを満たしていた。
治療割り当て、無作為化、及び盲検は、実施例1に記載されるように実施した。
合計302人の対象を、13ヶ国(ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、イタリア、リトアニア、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、英国、及び米国)における57施設でスクリーニングした。GCP問題に起因する米国施設からの3人の対象を除外して、DSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断のMDDを有する138人の対象(65歳以上)を、1:1の比で2つの群に無作為化した(鼻腔内エスケタミン+経口AD72人及び経口AD+鼻腔内プラセボ66人)。
スクリーニング/前向き観察期:スクリーニング/前向き観察期は、実施例1に記載されるものと同じであった。
試験評価は、実施例1に記載されるように実施した。時間及び事象スケジュールは、表10及び表11の実施例1に記載されるものと同じであった。各対象から採取されるおおよその総血液量は、実施例1に記載されるものと同じであった。表12を参照されたい。
スクリーニング/前向き観察期は、実施例1に記載されるものと同じであった。ICFに署名した後、≧65歳(境界値を含む)の対象をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を判定した。
有効性の評価は、実施例1に記載されるように実施した。
事前に計画されたサブグループのMMRM分析に基づく治療差を示すフォレストプロットを図24に示す。年齢サブグループ別に顕著な差があった。MADRS合計スコアの経時的な算術平均変化は、図25及び図26において年齢群別に提示される。28日目のMMRM分析に基づくLS平均変化の差(SE)は、65~74歳の対象については-4.9(2.04)であり、75歳以上の対象については-0.4(5.02)であった。しかしながら、より高い年齢群の対象の数は低かった。
SAPにおいて指定されるように、サンプルサイズ再推定の暫定分析を実施したため、加重和試験は、主要有効性エンドポイントの一次分析であった。非加重MMRM分析(本質的に暫定分析を無視する)を使用した事後分析を実施し、このアプローチを使用して、片側p値を0.018とした。事後片側p値は、非加重ANCOVA分析を使用して0.017とした。
応答率(MADRS合計スコアにおけるベースラインからの≧50%改善)及び寛解率(MADRS合計スコアが≦12である)を表35に提示する。
完了
対象は、実施例1に記載されるように、4週間の二重盲検導入期の終了時(すなわち、28日目MADRS)にMADRS評価を完了した場合に、試験の二重盲検導入期を完了したとみなされた。
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び/又は変化率は、実施例1に記載されるように、予定された各時点で要約した。
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、実施例1に記載されるように、署名され、かつ日付を記入したICFが取得された時間から、対象の最後の試験関連手順(安全性のフォローアップのための連絡を含み得る)の完了まで報告された。
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表36に提示する。全体として、エスケタミン+経口AD群の対象の70.8%、及び経口AD+プラセボ群の対象の60.0%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検導入期鼻腔内治験薬を中断した6人の対象(エスケタミン+経口AD群4人及び経口AD+プラセボ群2人)が存在した。表19を参照されたい。TEAEに起因して二重盲検期を中断した2人の対象(エスケタミン+経口AD群1人及び経口AD+プラセボ群1人)が存在した。表38及び表39を参照されたい。
5人の対象が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、不安障害を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ADの両方との可能な関係があるとみなされた。エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、血圧上昇を経験し、これは鼻腔内エスケタミンとの十分に可能な関係があり、経口ADには関連しないとみなされた。更に、エスケタミン+経口AD群の1人の対象は、股関節骨折を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ADの両方に関連しないとみなされた。経口AD+プラセボ群の1人の対象は、絶望感及び歩行障害を経験した。第1の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ADには関連しないとみなされた。第2の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ADとは非常に可能性の高い関係があるとみなされた。経口AD+プラセボ群の1人の被検体は、めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ADの両方との疑わしい関係があるとみなされた。
一過性血圧上昇は、エスケタミン+経口AD群では投与後およそ40分でピークに達し、90分で正常な範囲に戻った。収縮期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において16.0mmHgであり、経口AD+プラセボ群では11.1であった。拡張期BPにおける最大平均の増加は(全投与日にわたって)、エスケタミン+経口AD群において9.5mmHgであり、経口AD+プラセボ群では6.8mmHgであった。図20及び図21は、二重盲検期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。投与日の投与後にMOAA/Sスコア≦3を経験した対象の割合を表40に示す。鎮静を有する対象の割合は、各投与日のエスケタミン群について<4%であった。
実施例1に記載されるように、時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物(正当な場合)の血漿濃度の測定のために、およそ2mLの静脈血サンプルを採取した。血漿サンプルは、実施例1に記載されるように分析した。
試験の間、実施例1に記載されるように、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、実施例1に概説される。
加重和試験を用いた主要有効性分析は統計的に有意ではなかったが、TRDを有する高齢の対象における28日後のMADRS合計スコアの変化によって評価されるように、治療差は、抑うつ症状の改善についてAD+PBOと比較してESK+AD変化に対して臨床的に有意義であった。MMRM分析に基づいて、ESK+ADとAD+PBOとの間の差の中央不偏推定値は、-3.6(95%CI:-7.20、0.07)であった。差は、うつ病を有する成人におけるプラセボに対するSSRI/SNRI経口ADを評価した試験で見られるものと類似していた。
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。MADRSスコアは、対象の治療応答に対して盲検化された独立した評定者によって、電話によりリモートで得られた。同様に、臨床全般印象評価-重症度(CGI-S)尺度を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、及び4週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性MDD又は単一エピソードMDD(エピソードの持続期間>2年)についてDSM-5診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目スコアが≧31であった≧65歳の成人が含まれた。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。主要有効性エンドポイントは、治療群間で比較して、ベースラインから28日目までのMADRS合計スコアの変化であった。他の有効性の測定値は、一般的な臨床状態及び機能の変化を評価する、CGI-Sスコア、SDS合計スコア、及びPHQ-9合計スコアの変化であった。有効性分析は、片側水準0.025の有意性で行った。
安全性評価には、報告された有害事象、臨床検査、バイタルサイン測定、身体検査、心電図、及び鼻検査が含まれた。安全性は、治療中に発生したAE(TEAE)を介して評価した。全体として、TEAEは、ESK+AD群の米国患者の64.7%及びAD+PBO群の患者の58.3%において観察された。表25を参照されたい。死亡はなかった。各群において、1つの重篤なAEが観察された。3人の患者が鼻噴霧から離脱し(n=2 ESK[収縮期BP増加>180、股関節骨折]、n=1 PBO)、AD+PBO群の1人の患者は、経口ADから離脱した(上昇したBP、めまい、及び末梢浮腫)。ほとんどのTEAEは、重症度が軽度又は中程度であり、新たな又は予想外の安全シグナルは観察されなかった。
全体分析について上述されるように、ESK+ADは、老年患者における主要有効性エンドポイント(すなわち、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化)において、AD+PBOと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用されるMontgomeryを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国老年患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに8日目、15日目、22日目、及び28日目にMADRSを投与した。同様に、臨床全般印象評価-重症度(CGI-S)尺度を、ベースライン、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、及び28日目に投与した。
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性MDD又は単一エピソードMDD(エピソードの持続期間>2年)について精神障害の診断と統計マニュアル、第5版(DSM-5)診断基準を満たした≧65歳の成人が含まれた。(Massachusetts General Hospital抗うつ薬治療応答質問票-老年医学バージョンに基づく)治療用量で少なくとも6週間にわたって受けたうつ病の現在のエピソードにおける1回以上8回以下のAD治療に対する非応答性(Montgomery-Åsbergうつ病評価尺度[MADRS]における≦25%改善)。臨床医評定抑うつ症状尺度の30項目スコア≧31。現在の大うつ病性エピソード、抑うつ症状の重症度(1週目のMADRS合計スコア≧24)、及び施設の独立した適格性評価を使用して確認された、現在のうつ病性エピソードにおけるAD治療応答。
有効性は、MADRS合計スコア、SDSスコア、PHQ-9スコア、及びCGI-Sスコアを測定することによって決定した。患者は、MADRSベースラインスコアが≧50%減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定:MADRSスコアが≦12であり、患者評定PHQ-9スコアが<5であった場合、患者は「寛解」していると分類された。CGI-Sの≧1点減少を伴う臨床的に有意義な応答及びCGI-Sの≧2点減少を伴う臨床的に有意な応答があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
安全性は、治療中に発生したAE(TEAE)を介して評価した。全体として、TEAEは、ESK+AD群の米国患者の64.7%及びAD+PBO群の患者の58.3%において観察された。表27を参照されたい。死亡はなかった。各群において、1つの重篤なAEが観察された。3人の患者が鼻噴霧から離脱し(n=2 ESK[収縮期BP増加>180、股関節骨折]、n=1 PBO)、AD+PBO群の1人の患者は、経口ADから離脱した(上昇したBP、めまい、及び末梢浮腫)。
これらの結果は、より大きな多国籍試験からのTRDを有する≧65歳の米国患者のこの下位集団では、AD+PBOで治療された患者と比較して、ESK+ADで治療されたときに、ほぼ2倍多くの患者が応答を達成した(すなわち、MADRSベースラインスコアの≧50%減少)ことを実証した。更に、寛解率(すなわち、MADRSスコア≦12)は、AD+PBOで治療された患者と比較して、ESK+ADで治療された患者において、およそ5倍高かった。
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験であった。参照により本明細書に組み込まれる、Canuso,「Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide:Results of a Double-Blind,Randomized Placebo-Controlled Study,」Am.J.Psych.,2018,1-11を参照されたい。差し迫った自殺のリスクがあるMDDを有し、救急処置室(ER)又は他の許可された環境を訪れ、差し迫った自殺のリスクがあると評価された19~64歳のおよそ70人の男性及び女性の対象を登録した。対象の大部分は女性であり、すべての対象の平均年齢は、およそ36歳であった。平均ベースラインMontgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS)合計スコアは、38超であり(重度のうつ病に対応する)、平均ベースラインベック自殺念慮尺度(BSS)スコアは、22超であった。対象の半数以上は、自殺予防措置を伴う入院を必要とする自殺リスクに対応する、自殺念慮及び行動アセスメントツール(Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool、SIBAT)自殺リスクの臨床全般判断において、スコア6を有していた。図37に、試験計画の概略を示す。
a.MADRS合計スコアのベースラインから2日目及び25日目までの変化
b.MADRS自殺項目についてのベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
c.自殺念慮及び行動アセスメントツール(SIBAT)からの自殺リスクの臨床全般判断についての、ベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
d.1日目に開始して二重盲検期の終了(25日目)まで維持される、MADRS合計スコアのベースラインからの少なくとも50%低減として定義される持続的応答(臨床応答の開始)
e.ベック自殺念慮尺度(BSS)のベースラインから1日目の投与後4時間、2日目、及び25日目までの変化
f.ベック絶望感尺度のベースラインから1日目の投与後4時間、及び25日目までの変化
これは、臨床評価(DSM-IV 296.22、296.23、296.32、又は296.33)に基づき、ミニ国際神経精神医学的インタビュー(MINI)によって確認された、精神病性の特徴のない差し迫った自殺のリスクがあるMDDの診断を有する68人の無作為化された対象を含む、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。対象は、MINIから得られた質問B5[自殺(自身を殺すこと)について考える?]及び質問B9[自身を殺すという考えを行動に移す意図がある?]に対する「はい」応答によって確認された、意図を伴う現在の自殺念慮を有していなければならず、対象は、1日目の投与前に≧22のMADRS合計スコアを有していなければならない。主要エンドポイントの時点における想定ドロップアウト率よりも低いことに起因して(1日目、投与後4時間)、十分な数の評価可能な対象である68人の対象において試験採用を中断した。68人の無作為化された対象のうち、2人は治験薬を受けず、したがって安全性又はITT解析対象集団には含まれない。ITT析対象集団では、66人中35人(53.0%)の対象は白色人種であり、66人中43人(65.2%)の対象は女性であった。平均年齢は35.8歳であり、19~64歳の範囲であった。すべての無作為化解析対象集団中の68人の対象のうち、49人(72.1%)は、二重盲検期を完了し、19人は早期に離脱し、そのうち6人は有害事象に起因して離脱し、5人は有効性の欠如に起因し、2人はフォローアップ不能であり、2人は同意の撤回に起因し、4人は他の理由に起因していた。その後、49人の対象が56日のフォローアップ期に入った。
主要有効性エンドポイント
ANCOVAモデルに基づいて、MADRS合計スコアにおけるベースラインから1日目の投与後4時間までの変化の結果は、エスケタミン84mgを支持し、プラセボとの最小二乗平均差(SE)は-5.3(2.10)であった。治療群間の差は、両側有意水準0.20を使用して、統計的に有意であった(両側p=0.015)。
下の表47は、副次的有効性エンドポイントの結果を要約する。
二重盲検期の間のエスケタミン84mg群における最も一般的な(≧20%)TEAEは、悪心(37.1%)、めまい(34.3%)、味覚異常(31.4%)、頭痛(31.4%)、解離(31.4%)、及び嘔吐(20.0%)であった。プラセボ群における最も一般的な(≧20%)TEAEは、頭痛(25.8%)であった。
対象及び治療情報
合計で、MDDのDSM-IV-TR(診断及び統計マニュアル第4版改訂版)診断を有する68人の対象(19~64歳)を、1:1の比で2つの群に無作為化した(プラセボ群32人及びエスケタミン84mg群36人)。各解析対象集団に含まれる対象の数は、表48に含まれる。登録されたすべての対象は、米国出身であった。
すべての無作為化解析対象群における68人の対象のうち、19人(27.9%)の対象は、二重盲検期から中断された。二重盲検期における対象の完了及び離脱情報を表49に記載する。エスケタミン84mg群におけるより多くの対象が、有害事象(エスケタミン84mg群の5人の対象対プラセボ群の1人の対象)に起因して中断したが、プラセボ群におけるより多くの対象が、有効性の欠如に起因して中断した(プラセボ群では4人の対象に対してエスケタミン84mg群では1人の対象)。
1)1人の対象(エスケタミン84mg群)は、無作為化後であるが投与前に血圧上昇を経験したため離脱した。
2)1人の対象(エスケタミン84mg群)は、移動手段の欠如に起因して離脱した。
3)1人の対象(プラセボ群)は、気が変わり、治験に参加しないと決定した。しかしながら、試験コーディネーターは、その対象を誤って治験に無作為化した。
4)1人の対象(プラセボ群)は、臨床医の都合がつかなかったことに起因して、22日目に服用せず、対象は25日目に現れなかった。対象は、早期離脱の訪問のために戻ったが、フォローアップ期には戻らなかった。
人口統計的特性及びベースライン特性は、ITT解析対象集団について表50に表示される。一般に、治療群は、ベースライン特性に関して同様であった。二重盲検期に参入する対象の大部分は、女性(65.2%)であった。すべての対象の平均(SD)年齢は、35.8(13.03)歳であり、19~64歳の範囲であった。対象の75.8%は、抗うつ薬単剤療法を受けることとした。対象の24.2%は、抗うつ薬+増強療法を受けることとした。
投与日数を表52に提示する。プラセボ群よりもエスケタミン84mg群においてより多くの対象が、全8回の投与セッションを有していた(74.3%対64.5%)。二重盲検薬への曝露の持続期間を表53に要約する。5人の対象は、エスケタミンの用量を84mgから56mgに低減した。これらのうち、3人は有害事象に起因してそれらの用量を低減し、2人は誤って用量を低減し、主要なプロトコルの逸脱とみなされた。更に、1人の対象は、15日目に装置2に記録された不正確な医療キット番号を有していたため、用量が低減したように思われたが、実際には低減していなかった(表54)。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから1日目の投与後4時間までのMADRS合計スコアの変化である。MADRS合計スコアは、0~60の範囲である。主要有効性分析は、2重盲検期の間に少なくとも1用量の治験薬を受け、MADRS合計スコアについてのベースライン及び1日目の投与後4時間の評価の両方を有していたすべての無作為化された対象を含む、治療意図(ITT)解析対象集団に対して実施した。これは、第2a相概念実証試験であるため、統計的有意性は、両側α水準0.20に基づくものである。本文書で提示されるすべてのp値は、両側である。
MADRS合計スコア:ベースラインから2日目(DB)及びエンドポイント(DB)までの変化
2日目(DB)におけるMADRS合計スコアの変化の結果を表56に示す。ベースライン(SD)からの平均変化は、エスケタミン84mgの場合-19.3(12.02)であり、プラセボの場合-12.8(9.77)であった。治療、抗うつ薬療法、及び分析センターを因子として、またベースライン値を共変量として用いたANCOVAモデルに基づいて、エスケタミン84mg群は、両側有意水準0.20を使用して、プラセボ群(両側p値=0.015)よりも統計的に優れていた。したがって、2日目及び25日目のDBエンドポイントにおけるMADRS合計スコアの変化は、プラセボ群(それぞれ両側p=0.015及びp=0.159)と比較して、エスケタミン群において統計的に優れていた。
MADRS評価からの自殺項目に対するベースラインからの経時変化の結果は、添付文書1に見出すことができる。エスケタミン84mgを支持する統計的に有意な差は、1日目:投与後4時間(両側p=0.002)、2日目(DB)(両側p=0.129)、及びエンドポイント(DB)(両側p=0.143)において見出された。
自殺リスクの臨床的全般判断(モジュール8)は、完全なSIBATツールから収集された情報に由来する自殺リスクの臨床医の全体判断を要約する。これは、他の精神医学的試験で使用されてきた多数の他のCGI重症度尺度のように動作する。自殺リスクの臨床全般判断の変化は、自殺念慮の臨床的に有意義な変化を直接特定し、自殺リスクの分類を可能にするように計画される。
持続応答の結果を表60に示す。持続応答は、1日目:投与後4時間に開始して二重盲検期の終了(25日目)まで維持される、MADRS合計スコアのベースラインからの少なくとも50%低減として定義される。エスケタミン84mg群の4人の対象及びプラセボ群の2人の対象は、二重盲検期を通して応答を持続していた。治療群間に統計的に有意な差はなかった(両側p=0.608)。
BSSは、成人及び17歳以上の成人における自殺念慮の重症度を検出し、測定するための21項目の自己報告型手段である。BSS合計スコアは、自殺念慮の重症度を表し、最初の19項目の評価を加算することによって計算される。合計スコアは、0~38の範囲であり、より高いスコアは、より深刻な自殺念慮を表す。スコアの増加は、自殺リスクの増加を反映する。
BHSは、将来に関する負の期待又は悲観のレベルを評価するための自己報告尺度である。それは、悲観的陳述を承認するか、又は楽観的陳述を否定するかのいずれかによって、過去1週間の応答者の態度を調べる20個の真偽項目からなる。すべての陳述について、各応答に0又は1のスコアが割り当てられる。合計BHSスコアは、項目応答の総和であり、0~20の範囲であり、より高いスコアは、より高いレベルの絶望感を表す。
すべての有害事象の概要
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表66に提示する。全体として、プラセボ群の対象の80.6%、及びエスケタミン84mg群の対象の94.3%は、二重盲検期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
死亡はなかった。
6人の対象(プラセボ群の1人及びエスケタミン84mg群の5人)が存在し、治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検期を中断した。表69を参照されたい。
4人の対象は、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験し、すべてがエスケタミン84mg群であった(表70)。2人の対象は、自殺念慮を経験し、1人の対象は激越を経験し、1人の対象は抑うつ症状を経験した。1人のプラセボ対象は、試験を中断した後、二重盲検期後に増悪した重篤な大うつ病性障害を経験した。この対象は、フォローアップ期に参加しなかった。
一過性の血圧上昇は、エスケタミン群の場合、投与後およそ40分でピークに達し、収縮期BPの最大平均増加は(すべての投与日にわたって)、プラセボ群において8.7であり、エスケタミン84mg群において16.7であった。拡張期BPにおける最大平均増加は(すべての投与日にわたって)、プラセボ群において7.6であり、エスケタミン84mg群において11.9であった。要約すると、典型的に投与後2時間までに正常範囲に戻る一過性の血圧上昇は、エスケタミン群において観察された。図46及び図47を参照されたい。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
CADSSを、各用量の開始前、投与後40分、2時間、及び4時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
鼻腔内エスケタミン84mgは、プラセボと比較して、4時間及び2日目の両方におけるMADRS合計スコアのベースラインからの変化によって実証されるように、差し迫った自殺のリスクがあると評価されたMDDを有する対象における抑うつ症状の臨床的に有意義かつ統計的に有意な急速な低減を実証した。MADRS自殺項目及びSIBAT自殺リスクの臨床全般判断の両方によって測定して、自殺傾向の著しい改善もまた、4時間及び2日目に観察された。これらの時点のいずれにおいてもBSSに差が検出されなかった。TRDにおける以前のエスケタミン試験で観察されるように、CADSS及びBP上昇によって測定された知覚(解離)症状は、投与開始後すぐに発生し、投与後2時間までに軽快すると思われる。追加として、知覚症状は、反復投与によって減衰した。注目すべきことに、フォローアップ期の間、プラセボ群の3人の対象が自殺未遂(非致死性)を行ったが、エスケタミン群はいなかった。
本試験の主目的は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬(AD)の導入及び最適化の経過後に安定した寛解(一次)又は安定した応答(二次)を達成したTRDを有する対象における抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口抗うつ薬+鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬の有効性を評価すること、抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口AD+鼻腔内プラセボと比較した、エスケタミン+経口ADの有効性を評価することである。対処された重要な問題は、安定した寛解者/応答者群において、エスケタミンを停止することができ、長期の維持が、経口AD単独で達成され得るかどうかであった。再発判定会議は、再発が起こったかどうかを判定するために臨床的に関連するとみなされた事象をレビューした。
これは、TRDを有する705人の登録された対象を含む無作為化、二重盲検、並行群、実薬対照多施設試験であった。この試験は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬による導入及び最適化期の治療後に安定した寛解の状態にある、TRDを有する成人男性及び女性において抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口抗うつ薬+鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。試験計画については、図49を参照されたい。
有意性のレベル
33例の再発事象が安定した寛解者において起こったとき、予め計画された有効性データの暫定分析を行い、少なくとも30例の再発は、最適化期において鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬で治療された無作為化された安定した寛解者に由来した(31例は実際に暫定分析に含まれた)(リスト1)。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は有効性の試験を停止することであった。独立した外部統計サポートグループ(Cytel)が分析を行い、IDMCが非盲検結果をレビューして、試験を継続することを推奨した。既定のルールに基づいて、サンプルサイズ再推定から決定された最終サンプルサイズは59であった。Janssenチームは、リスト1の対象において59件の再発が起こるまで、IDMCサンプルサイズ推奨に対して盲検化されたままであった。
主要有効性分析は、鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬での治療後、最適化期の終了時に安定した寛解状態にあった無作為化対象として定義される175人の安定した寛解者及び1人の安定した応答者(誤って安定した寛解者として無作為化された)を含む、最大の(安定した寛解者)解析対象集団に対して実施した。対象は、鼻腔内エスケタミン+経口AD(N=90)を継続するか、又はエスケタミンを中断して経口AD+鼻腔内プラセボ(N=86)を受けるように、1:1の比で安定した寛解者(リスト1)として無作為化された。これらの対象は、維持期の間に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬及び1用量の経口抗うつ薬を受けた。
副次的有効性変数は、以下を含んでいた。
・鼻腔内エスケタミン+経口抗うつ薬による治療後、最適化期の終了時に安定した応答を有する(ただし、寛解状態になかった)対象について、対象の無作為化と維持期における再発の最初の記録(最も早い日付)との間の時間
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのMADRSの変化
・MADRSに基づく応答及び寛解を有する対象の割合
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのPHQ-9の変化
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのCGI-Sの変化
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのGAD-7の変化
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのEQ-5D-5Lの変化
・ベースライン(MA)からエンドポイント(MA)までのSDSの変化
全体として、対象の76.9%が、IND期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。安全性(OP)解析対象集団(安全(OP)及び安全性(MA)解析対象集団は、後続の期の間に経口AD+プラセボ(TEP)を受け続けた編入対象を含まない)において、対象の73.6%が、OP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。安全性(MA)解析対象集団において、エスケタミン+経口AD群の対象の82.2%及び経口AD+プラセボ群の対象の45.5%が、MA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。TEP対象については、対象の61.6%が、OP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、68.5%が、MA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
エスケタミン+経口AD群の一過性血圧上昇は、投与後40分でピークに達し、投与後1.5時間までに投与前レベルに戻った。
合計1097人の対象を、16ヶ国(ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ共和国、エストニア、フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、メキシコ、ポーランド、スロバキア、スペイン、スウェーデン、トルコ、及び米国)における164施設にわたって登録した。378人のスクリーニング失敗及びGCP問題に起因する施設PL10002からの14人の対象を除いて、MDDのDSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断を有する705人の対象が登録された。
437人の安全性(IND)解析対象集団の対象(直接参入対象のみ)のうち、273人(62.5%)の対象が、28日のIND期を完了し、164人(37.5%)が離脱した。結果を表75に提示する。対象の大部分は、次の期に継続するための基準を満たさなかった対象に起因して、IND期から中断された(114人の対象)。
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表81に表示される。登録された対象の大部分は女性(64.8%)であった。
最大の(安定した寛解者)解析対象集団及び最大の(安定した応答者)解析対象集団に対するMA期の間の鼻腔内治験薬への曝露の程度を表87及び表88に示す。
暫定有効性分析を、有意水準0.0097(両側)で実施した。試験が暫定分析における有効性のために停止しなかったため、最終的な有効性分析は、有意水準0.046(両側)で実施した。
・5~15日で分離された2つの連続評価のMADRS合計スコア≧22。第2のMADRS評価の日付を再発日に使用した。
・悪化するうつ病、又は自殺未遂、自殺完遂、若しくは自殺防止のための入院などのうつ病の再発を示唆すると臨床的判断に従って決定された任意の他の臨床的に関連する事象の入院。これらの事象のうちのいずれかで入院する場合、入院の開始日を再発日に使用した。そうでなく対象が入院していない場合、事象の日付を使用した。
・両方の再発基準も満たされる場合、早い方の日付が、この対象に対する再発の日付として定義された。
事前に計画されたサブグループのCox比例ハザードモデルに基づくハザード比を示すフォレストプロットを図56に示す。一般に、結果は、サブグループのエスケタミン+経口AD治療群を支持した。
2つの感度分析を、無加重対数順位検定及び累積63事象を有するCox比例ハザードモデルを使用し、59番目の事象のカットオフ日に基づいて、最大の(安定した寛解者)解析対象集団に対して実施した。3例の再発が59番目の事象と同じ日に起こったため、59番目の事象における感度分析は、実際には、61例の再発で行われたことに留意されたい。結果を表93及び表94に示す。経口AD+鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン+経口ADの推定ハザード比は、63事象に基づいて0.47(95%CI:0.28、0.78)であり、61事象に基づいて0.46(0.27、0.77)であった。結果は、主要有効性分析と一致する。
安定した応答者(ただし、寛解者ではない)における再発までの時間
対象の無作為化と、維持期における再発の最初の記録(最も早い日付)との間の時間を、最大の(安定した応答者)解析対象集団における対象の治療群間で比較した。1人の対象は、早期(OP期の12週目の間)に無作為化されたが、1週間後までMA期を開始せず、1人の対象は、MA期の1週目をスキップした。これら2人の対象の再発までの時間は、維持期の開始日から計算された。下の表95に示されるように、結果は、経口AD+鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン+経口ADを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン+経口ADの16人(25.8%)の対象及び経口AD+鼻腔内プラセボの34人(57.6%)の対象は、維持期の間に再発事象を経験した。治療群間の差は、両側対数順位検定を使用して統計的に有意であった(両側p<0.001)。因子として治療を伴うCox比例ハザードモデルに基づく、経口AD+鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン+経口ADの推定ハザード比は、0.30(95%CI:0.16、0.55)であった。2つの治療群について再発するまでの時間のカプラン・マイヤー曲線を図52に示す。
すべての有害事象の概要
安全性(IND)、安全性(OP)、及び安全性(MA)解析対象集団(安全性(OP)及び安全性(MA)解析対象集団は、その後の期の間に経口AD+プラセボ(TEP)を受け続けた編入対象を含まない)のIND期、OP期、及びMA期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)に関する全体概要を、表96~98に示す。全体として、対象の76.9%が、IND期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、対象の73.6%が、安全性(OP)解析対象集団においてOP期の間に少なくとも1つのTEAEを経験し、エスケタミン+経口AD群における対象の82.2%、及び経口AD+プラセボにおける対象の45.5%が、安全性(MA)解析対象集団においてMA期の間に少なくとも1つのTEAEを経験した。
安全性(IND)解析対象集団において、22人の対象は、治療中に発生した有害事象に起因してIND期鼻腔内治験薬を中断し(表106)、8人の対象は、TEAEに起因して経口AD薬を中断した(表107)。安全性(OP)解析対象集団において、5人の対象は、治療中に発生した有害事象に起因してOP期鼻腔内治験薬を中断し(表108)、2人の対象は、TEAEに起因して経口AD薬を中断した(表109)。鼻腔内治験薬を中断した対象は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ADを継続することができた。
この試験において、死亡は報告されなかった。
図53及び図54は、維持期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)を使用し、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
エスケタミン+経口ADによる継続治療は、エスケタミン+経口ADによる治療の16週間後に安定した寛解であった対象における再発までの時間を遅延させることにおいて、経口AD+鼻腔内プラセボによる治療に対する統計的に有意な優位性を実証した。
治療持続期間/治験持続期間
各対象は、最大4つの期に参加した:最長4週間のスクリーニング期(直接参入対象のみ)、4週間の非盲検導入(IND)期(直接参入対象及び編入非応答者対象)、48週間の非盲検の最適化/維持(OP/MA)期(現在の試験の非盲検IND期からのすべての応答者対象、及び編入応答者対象)、及び4週間のフォローアップ期。ESKETINTRD3004試験における対象の参加の最大持続期間は、直接参入対象については60週間であり、編入非応答者対象については56週間、及び編入応答者対象については52週間であった。750のサンプルサイズは、少なくとも300人の対象が鼻腔内エスケタミンで6ヶ月間、少なくとも100人の対象が12か月間の治療を受けると推定された。更に、編入対象を3005試験から登録して、100人のエスケタミンを投与された高齢の対象を得た。試験計画については、図57を参照されたい。
有効性及び安全性分析は、最大の(IND)解析対象集団及び最大の(OP/MA)解析対象集団に基づくものである。最大の(IND)解析対象集団は、(直接参入及び編入非応答者対象について)非盲検IND期に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬を受けるすべての対象として定義される。最大の(OP/MA)解析対象集団は、OP/MA期に少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬を受けるすべての対象として定義される。安全性変数には、経時的な認知機能、特別な関心のTEAE、経時的なバイタルサイン、経時的な臨床医投与解離症状尺度(CADDS)、及び修正観察者覚醒/鎮静評価(MOAA/S)スコア≦3を含む、治療中に発生した有害事象(TEAE)が含まれる。有効性変数には、中核となる抑うつ症状のすべてを網羅する10項目からなるMADRSが含まれ、各項目は、0(症状が存在しないか、又は正常である)~6(重度又は症状の継続的な存在)で採点される。全10項目のスコアを加算することによって合計スコア(0~60)を計算した。より高いスコアは、より重度の病状を表す。
この試験の主目的は、TRDを有する対象における、鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の長期安全性及び耐容性を評価することであり、認知機能に対する潜在的効果、膀胱炎及び/又は下尿路症状の潜在的な治療中に発生した症状、並びに鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱及び/又はリバウンド症状に特別な注意を払う。
TRDを有する対象における鼻腔内エスケタミン+新たに開始された経口抗うつ薬の、以下に対する効果を評価すること:
・安全性及び耐容性(以下に特別な注意を払う):
-特別な関心対象のTEAEを含む、治療中に発生した有害事象(TEAE)
-局所鼻耐容性
-心拍数、血圧、呼吸数、及び血液酸素飽和に対する効果
-警告及び鎮静に対する効果
-潜在的な精神呼吸
-sis様効果
-解離症状
・自殺念慮/行動に対する潜在的な効果
・長期有効性(以下に対する効果を含む):
経時的な応答率(以下のように定義される):
-Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS)合計スコアにおけるベースライン(IND期)からの≧50%低減を有する対象の割合
-患者の健康質問票9項目(PHQ-9)合計スコアにおけるベースライン(IND期)からの≧50%低減を有する対象の割合
経時的な寛解率(以下のように定義される):
-MADRS合計スコア≦12を有する対象の割合
-PHQ-9合計スコア≦5を有する対象の割合
合計1161人の対象を、21ヶ国(アルゼンチン、オーストリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、韓国、マレーシア、メキシコ、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、台湾、トルコ、英国、及び米国)の123施設にわたってスクリーニング又は登録した。338人のスクリーニング失敗及びGCP問題に起因する施設US10025からの21人の対象を除いて、MDDのDSM-5(精神障害の診断と統計マニュアル、第5版)診断を有する802人の対象が登録された。
779人の最大の(IND)解析対象集団の対象(直接参入及び編入非応答者)のうち、580人(74.5%)の対象が28日のIND期を完了し、198人(25.4%)が早期に離脱した。結果を表124に提示する。対象の大部分は、対象が「次の期に継続するための基準を満たさなかった」ため(MADRS合計スコアにおける<50%改善)(84人の対象)、及び「有害事象」(52人の対象)に起因して、IND期を中断した。
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表126に表示される。試験に参入する対象の大部分は、女性(62.6%)及び白色人種(85.5%)であった。すべての対象の平均(SD)年齢は、52.2(13.69)歳であり、18~86歳の範囲であった。
IND期の間の鼻腔内治験薬の投与数を、表128に要約する。
認知
試験の主目的は、認知機能に対するエスケタミンの潜在的効果を評価することであった。認知に対するエスケタミンの潜在的影響を、Cogstateコンピュータ化認知バッテリーによって評価した。
すべての登録された解析対象集団:合計796人の対象を分析した。
フォローアップ期に含まれた対象のみを含むフォローアップ解析対象集団:合計356人の対象を分析した。
すべての登録された解析対象集団:
非盲検導入期
・ベースライン
・28日目
最適化/維持期
・20週目
・32週目
・44週目
・エンドポイント(対象が実施した最適化/維持期における最後の時点)
フォローアップ解析対象集団:
・ベースライン
・エンドポイント(前の期-フォローアップ期に入る前に対象が参加した最後の治療期における最後の時点)
・4週目
評価基準
Cogstateバッテリー
・検出テスト(DET、注意を測定する)
・識別テスト(IDN、注意を測定する)
・ワンカード学習テスト(OCL、視覚学習を測定する)
・ワンバックテスト(ONB、ワーキングメモリを測定する)
・Groton迷路学習テスト(GML、実行機能を測定する)
Hopkins言語学習テスト-改訂版(HVLT-R)
・完全想起(言語学習を測定する)
・遅延想起(言語記憶を測定する)
・真の陽性(認識記憶を測定する)
・認識判別指標(認識記憶を測定する)
IND期及びOP/MA期の間のすべての治療中に発生した有害事象(TEAE)の全体概要を表142に提示する。全体として、対象の90.1%が、IND期及びOP/MA期に少なくとも1つのTEAEを経験した。
試験のOP/MA期の間に2人の死亡が報告された。
試験治療の中断につながる治療中に発生した有害事象(TEAE)の数は、この試験及びTRD患者集団では低かった。IND期の間のAEに起因する中断の大部分は、初期ESK治療セッション後であった。
間質性膀胱炎又は潰瘍性膀胱炎の症例は存在しなかった。5人(0.6%)の対象は、IND期及びOP/MA期の間、治療中に発生した膀胱炎を経験した。3人の対象は、2日間、4日間、及び9日間の持続期間で軽度の膀胱炎を経験し、1人の対象は、IND期の間に7日間にわたって中程度の膀胱炎を経験した。1人の対象は、OP/MA期に7日間にわたって軽度の膀胱炎を経験した。これらの事象について、鼻腔内エスケタミン又は経口抗うつ薬のいずれかに対する用量変化又は中断は存在しなかった。表147を参照されたい。
IND及びOP/MA期の間の薬物の乱用、依存、及び離脱有害事象を表148に提示する。合計423人(52.7%)の対象は、IND期及びOP/MA期の間に、薬物の乱用、依存、及び離脱有害事象を経験した。
図63及び図64は、IND及びOP/MA期の間の経時的な血圧の平均を提示する。
臨床医評価解離症状尺度(CADSS)
臨床医投与解離状態評価尺度(CADSS)を、各用量の開始前、投与後40分及び1.5時間に測定した。CADSSは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは0~92の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
MOAA/Sを使用して、アメリカ麻酔科学会(ASA)連続体によって定義される鎮静レベルと相関した治療中に発生した鎮静を測定した。MOAA/Sスコアは、0(疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のASA連続体に対応する)~5(通常のトーンで話された名前に対する即時応答[覚醒]、最小鎮静のASA連続体に対応する)の範囲である。
図66は、実施例5の導入及び最適化/維持期(すべての登録された解析対象集団)の間の経時的な簡易精神症状評価尺度の陽性症状下位尺度の合計スコアの平均(±)SEを示すプロットである。
有効性分析は、それぞれの期において、少なくとも1用量の鼻腔内治験薬又は1用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての登録された対象を含む、IND期及びOP/MA期の最大の解析対象集団に対して実施した。
MADRSは、各々が0(症状が存在しない又は正常である)~6(重度又は症状の継続的な存在)で採点された10項目からなる。全10項目のスコアを加算することによって合計スコア(0~60)を計算した。より高いスコアは、より重度の病状を表す。
PHQ-9は、抑うつ症状を評価する、9項目の自己報告尺度である。各項目は4点尺度で評定し(0=全くない、1=数日、2=日数の半分を超える、3=ほぼ毎日)、合計スコアは0~27の範囲である。より高いスコアは、より重症のうつ病を示す。
ケタミンは、ラットにおいてその神経毒性電位について周知されているが、エスケタミンは、この点に関して調査されていない。最大72mgの単回投与又は最大54mg/日の用量で14連続日の間のエスケタミンHClの鼻腔内滴下が、脳における神経変性(壊死)の病理組織学的証拠をもたらすかどうかを調査するために、単回及び反復投与神経毒性試験を、12~14週齢の雌Sprague-Dawleyラットにおいて実施した。用量関連の唾液分泌、運動失調、褥瘡及び強硬症を伴う運動活動性の減少、運動活動性の増加、徐呼吸、並びに可聴呼吸を含む顕著な中枢神経系関連臨床徴候が、エスケタミンHClで治療したラットにおいて認められた。広範な脳組織病理学検査は、神経変性の形態学的証拠を示さなかった。陽性対照(+)MK-801マレイン酸塩の単回皮下注射を受けたラットでは、神経細胞壊死が、後方帯状回及び脳梁膨大後部皮質において予想どおり観察された。ヒトにおける最大84mg用量と比較したエスケタミンCmax及びAUCに基づく安全性マージンは、それぞれ単回投与神経毒性試験においておよそ60倍及び86倍であり、14日の神経毒性試験においておよそ17倍及び11倍であった。
この試験は、12~14週齢の雌ラットにおける鼻腔内投与エスケタミンを用いた単回投与及び14日反復投与神経毒性試験を含む。これらの試験を実施して、エスケタミンの単回又は反復鼻腔内投与がラット脳において神経変性的変化を誘導したかどうかを調査した。試験結果を使用して、臨床試験におけるうつ病成人患者に鼻腔内投与されたエスケタミンの最大用量と比較して、エスケタミン曝露に基づく安全性マージンを推定した。
2.1.検査施設
単回投与及び14日反復投与神経毒性試験は、Janssen Research&Development(JRD),a division of Janssen Pharmaceutica NV(Beerse,Belgium)において実施された。Janssen Pharmaceutica NVは、Johnson&Johnsonの製薬会社である。検査施設は、国際実験動物管理評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International、AAALAC)によって承認された。すべての動物を人道的に処置し、実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護に関する欧州協定(欧州評議会(ETS No.123)、実験及び他の科学的目的に使用される動物の保護に関する加盟国の法律、規制、及び管理規定の擦り合わせに関する1986年11月24日の理事会指令(86/609/EEG)に従ってケアし、これらは実験及び他の科学的目的に使用される動物の収容及びケアについてのガイドラインに関する2007年6月18日の委員会勧告(2007/526/EC)及びベルギー(ベルギー法律(1991年10月18日):実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護、実験動物の保護のための1993年11月14日の勅令)ガイドラインで補足され、米国獣医師会パネル(American Veterinary Medical Association(AVMA)、2013年動物の安楽死に関するAVMAガイドライン(2013版)American Veterinary Medical Association(AVMA)、Schaumburg)の報告書に記載の安楽死の原則で補足された。試験は、地域の倫理委員会によって承認されたJRD倫理プロトコルに従って実施した。
すべての活動は、OECD(経済協力開発機構、Organization of Economic Co-operation and Development;OECD:1998.)の現行の優良試験所基準(Good Laboratory Practice、GLP)に従って実行したOECD GLP原則と適合性モニタリングに関するシリーズNo.1,Principles on Good Laboratory Practice.http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/mc/chem(98)17&doclanguage=enからアクセスされる)。GLPのOECD原則は、データの相互受理文書(12 May 1981-C(81)30/Final、1997年11月26日補正-C(97)186/Final)に記載されるように、OECD組織の加盟国全体にわたって規制当局により承認される。エスケタミンの生体分析のアウトソーシング及びモニタリングは、多施設試験の組織化及び管理に対するOECDのGLP原則に従って行った(OECD,2002.OECD GLP原則と適合性モニタリングに関するシリーズNo.13,The application of the OECD principles of GLP to the organisation and management of multi-site studies.http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?doclanguage=en&cote=env/jm/mono(2002)9からアクセスされる)。試験の生体分析部分は、US FDAの非臨床基礎研究のためのGLP規則、21 CFR Part58(FDA,2014.FDA 21 CFR Part 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies.米国食品医薬品局(FDA))、及び適切なJRD標準操作手順に従って行った。この試験計画は、国際ガイドラインに基づくものであった(European Union(2001)、人間用医薬品に関する共同体法典についての2001年11月6日の欧州議会及び欧州理事会の指令2001/83/EC;FDA,2007、食品中の直接食品添加剤及び着色添加剤の安全性評価のための毒性学的原則、Redbook 2000、FDA(米国食品医薬品局);ICHガイドラインS3A,1994、毒物動態学の指針についての注記:毒性試験における全身曝露の評価、ICHガイドラインM3(Rs),2009、ヒト臨床治験の実施及び医薬品のマーケティング認可のための非臨床安全性試験に関する指針;JMHW,1995、薬物マニュアルの非臨床試験のための日本語ガイドライン1995、薬事日報(東京)JMHW(日本厚生省);OECD,2008、試験No.407:げっ歯類における反復投与28日経口毒性試験、化学物質の試験に関するOECDガイドライン、セクション4(OECD Publishing,Paris)、DOI:http://dx.doi.org/10.1787/9789264070684-en)。
これらの試験のために、投与開始時におよそ12~14週齢であり、単回投与試験において体重227~293グラム、及び14日反復投与試験において235~296グラムであった雌特定病原体除去(specific pathogen free、SPF)のSprague-Dawleyラットを使用した。ラットは、Charles River(Sulzfeld,Germany)によって供給された。ラットは、床面積3000cm2のポリスルホンケージに群で収容され、トウモロコシの穂軸(サイズ12、Eurocob,France)が寝床材料として提供された。環境エンリッチメントは、げっ歯類リトリート(Bio-Serv,US)及びアスペン木材ブロック(Datesand,UK)が存在した。動物室は空調され(ろ過された新鮮な空気の独自供給)、12時間の光サイクル(高さ1mで300Lux)を有していた。動物は、Ssniff(Germany)からの放射線照射されたR/M-Hペレット化維持食餌を自由に与えられた。単回投与試験において、MK-801投与されたラットに、Hydrogel(商標)(Bio-services(Uden,the Netherlands)によって供給される)を提供した。
2.4.1.エスケタミンHCl
臨床治験製品は、薬物物質、エスケタミン塩酸塩(HCl)の水溶液である。この製剤は、二重点鼻スプレー装置を使用して患者に鼻腔内投与され、これは1回の噴霧を各鼻孔に送達する。室温で、エスケタミンHClのpH4.5での最大溶解度は、207mg/mLであるHCl塩をエスケタミン塩基濃度に変換するための因子1.15を適用したとき、180mgエスケタミン塩基/mL)。製剤は、投与までの安定性の理由で、37℃で保管した。
NaOH/HClをpH4.5まで及びマンニトールを等張まで含有する発熱物質を含まない水との(+)MK-801マレイン酸塩の水溶液を、陽性対照として使用した。係数1.52を使用して、マレイン酸塩を基準用量レベルに変換した。
エスケタミンHClを含まない臨床治験製剤をビヒクルとして使用した。
エスケタミンHClを、1日に0(ビヒクル)、36、54、又は72mg(エスケタミン塩基として表される)の用量で、雌ラットに鼻腔内滴下した。用量レベルは、鼻孔当たり50μLの量で両方の鼻孔に、2、3、又は4回の後続の鼻腔内滴下によって得られた。各滴下において、第2の鼻孔を第1の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、5分であった。
エスケタミンHClを、0(ビヒクル)、18、36、又は54mg/日の用量で、14連続日にわたって鼻腔内滴下により1日1回、2回、又は3回のいずれかで、鼻孔当たり50μLの量で雌ラットの各鼻孔に投与した。各滴下において、第2の鼻孔を第1の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、1日当たり2回又は3回投与したときに5分であった。
すべての動物を、健康不良、異常な行動、又は異常な外観、臨床的徴候、毒性若しくは薬理学的応答、瀕死状態、又は死亡率について、少なくとも1日1回チェックした。更に、エスケタミンHClを投与したラットについて、投与日に、単回投与試験では0~5分、15分、及び30分、投与後1、2、4、6時間、作業日の最後、並びに最後の滴下後24時間、反復投与試験では最初の投与日、1週間後、及び投与期間の最後の方に臨床観察を記録した。体重及び体重増加を毎日測定した。餌消費は、反復投与試験において毎週測定された。
等級1:最小組織学的変化(<10壊死性神経細胞)、
等級2:わずかな組織学的変化(10~20壊死性神経細胞)、
等級3:中程度の組織学的変化(20~30壊死性神経細胞)、又は
等級4:顕著な組織学的変化(>30壊死性神経細胞)
各用量群とビヒクル群との間の差の有意性を、死亡率及び組織病理についての片側フィッシャー正確確率検定、臨床観察についての両側フィッシャー正確確率検定、並びに体重及び体重増加についての両側マン・ホイットニーU検定によって評価した。餌消費及び肉眼的病理については統計分析を実施しなかった。すべての検定は、有意レベル5%(α=0.05)で実施した。
3.1単回投与試験
3.1.1.エスケタミンHCl
雌ラットに最大54mgのエスケタミンHClを1回投与したときに、被験物に関連する死亡率又は肉眼的病理変化は認められなかった。最大72mgまで体重に関連する影響は認められなかった。
3.2.1.エスケタミンHCl
被験物に関連する死亡は起こらなかった。体重、体重増加、及び餌消費は、雌ラットに最大54mg/日のエスケタミンHClを14日間投与したときに影響を受けなかった。
雌ラットが、1mg/体重kgで(+)MK-801マレイン酸塩の単回皮下投与を受けた場合、単回投与又は反復投与試験のいずれにも死亡は認められなかった。
ケタミンは、それに帰する矛盾した特性を有する薬物である。一方、それは神経保護的であり得(Hudetz,2010.J.Cardiothor.Vasc.Anesth.24,131-142)、例えば、血漿カテコールアミンの減少、及びラットにおける不完全な脳虚血からの改善された結果によって示された(Hoffman,1992.J.Anesthesiology 76(5),755-762)。ラットの若齢期誘導型てんかん重積状態の間にケタミンが投与されたとき、神経変性及び不安レベルの低減が観察された(Loss,2012.Brain Research 1474,110-117)。低圧低血圧によって誘導された全前脳虚血のラットモデルでは、脳虚血15分後の60又は90mg/体重kgでのエスケタミンの単回IP投与は、大脳皮質における神経細胞の喪失を著しく低減したが、海馬などの他の脳構造は、保護されなかった(Proescholdt,2001.Brain Res.904,245-251)。一方、ケタミンは、単回(Olney 1989、Jevtovic-Todorovic 2000、Jevtovic-Todorovic 2005)又は反復用量投与(Horvath,1997.Brain Res.753(2)181-195)後にラット脳内にオルニー病変を惹起することが報告されている。動物において神経毒性を引き起こす用量及び曝露持続期間の正確な閾値は、確立されたままである。動物におけるケタミンの神経毒性作用のヒトに対する関連性は不明である。
死亡率及び顕著なCNS関連臨床観察(例えば、強直症)が、単回投与神経毒性試験において鼻腔内投与されたエスケタミンHClで認められたが、投与後48時間及び96時間で評価されたとき、72mgの最高試験用量まで、成体雌ラット脳内に神経病理学的病変は観察されなかった。最大84mgの臨床用量と比較したエスケタミンのCmax及びAUCベースの安全マージンは、それぞれおよそ60倍及び86倍であった。14日反復投与神経毒性試験に関与するエスケタミンHCl治療動物の脳においても、組織病理学的病変は見られなかった。後者の試験では、最高試験用量は、54mg/日であった。その用量で、最大84mgの臨床用量と比較したエスケタミンのCmax及びAUCに基づく安全性マージンは、およそ17倍及び11倍であった。予想されるように、陽性対照(+)MK801マレイン酸塩は、この陽性対照化合物で治療したすべてのラットにおける脳のPCG/RSCにおける典型的な神経細胞壊死によって証明されるように、神経変性病変を誘導した。
この実施例の試験は、治療抵抗性うつ病(TRD)を有する患者における鼻腔内エスケタミンの有効性、安全性、及び用量応答を評価した。
倫理的実施
独立した審査委員会(米国)/独立した倫理委員会(ベルギー)は、試験プロトコル及び補正を承認した。試験は、臨床試験実施基準及び適用可能な規制要件に一致する、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則に従って実施した。すべての個人には、試験に参加する前に書面のインフォームドコンセントが提供された。試験は、clinicaltrials.gov,NCT01998958で登録される。
この試験は、精神障害の診断と統計マニュアル第4版-改訂版(DSM-IV-TR)に従ってMDDの診断を有する、医学的に安定した(スクリーニングにおいて実施された身体検査、病歴、バイタルサイン、及び12-リードECGに基づく)成人(20~64歳)を登録した。American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-IV-TR).4th ed,text revised.Washington,DC:American Psychiatric Association,2000を参照されたい。
この第2相、2パネル、二重盲検、二重無作為化、遅延開始、プラセ対照試験(連続的な平行比較設計の変型)を、2014年1月28日~2015年9月25日に実施した。例えば、Chi,「On clinical trials with a high placebo rate.Contemporary Clinical Trials Communications」,2016,2:34-53、Fava,「The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disorders:culprits,possible remedies,and a novel study design approach」,Psychother.Psychosom.2003,72(3):115-27、Chen,「Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials」,Contemp.Clin.Trials,2011,32(4):592-604、Fava,「A double-blind,placebo-controlled study of aripiprazole adjunctive to antidepressant therapy among depressed outpatients with inadequate response to prior antidepressant therapy(ADAPT-A Study)」,Psychother.Psychosom.,2012,81(2):87-97)、Chen,「A sequential enriched design for target patient population in psychiatric clinical trials」Stat.Med.,2014,33(17):2953-2967、Doros,「A repeated measures model for analysis of continuous outcomes in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2013,32(16):2767-2789、Huang,「Comparison of test statistics for the sequential parallel design」,Statistics in Biopharmaceutical Research,2010,2(1):42-50、Ivanova,「Optimality,sample size,and power calculations for the sequential parallel comparison design」,Stat.Med.,2011,30(23):2793-803、Papakostas,「L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression:results of two randomized,double-blind,parallel-sequential trials」,Am.J.Psychiatry,2012,169(12):1267-1274、Roy,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clinical Trials.2007,4:309-317、Rybin,「Placebo non-response measure in sequential parallel comparison design studies」,Stat.Med.,2015,34(15):2281-2293、Tamura,「An examination of the efficiency of the sequential parallel design in psychiatric clinical trials」,Clin.Trials.2007,4(4):309-317、及びTamura,「Estimation of treatment effect for the sequential parallel design」,Stat.Med.2011,30(30):3496-506を参照されたい。
200μLの溶液(すなわち、2回分の噴霧液)を含有する使い捨て点鼻スプレー装置で治験薬を提供した。各装置は、100μL噴霧当たり16.14mgのエスケタミン塩酸塩(14mgのエスケタミン塩基)又はプラセボのいずれかを送達した。盲検を維持するために、プラセボ溶液(注入用の鼻腔内水溶液)は、エスケタミン鼻腔内溶液の味をシミュレートするために添加された苦味剤(安息香酸デナトニウム)を有していた。上記のように、参加者が試験登録の直前に受けていた抗うつ薬は、変化なく継続された。
有効性は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(MADRS、Montgomery,「A new depression scale designed to be sensitive to change」,Br.J.Psychiatry,1979,134:382-389;Williams,「Development and reliability of a structured interview guide for the Montgomery Asberg Depression Rating Scale(SIGMA)」,Br.J.Psychiatry,2008,192(1):52-58)を用い、構造化インタビューガイド(SIGMA)を使用して1日目(投与前及び投与後2時間)、2日目、8日目(投与前)、9日目、及び15日目に評価した。Williams 2008を参照されたい。
試験全体を通して有害事象を監視した。他の安全性評価(すなわち、検査室試験、バイタルサイン、身体検査)を、予め指定された時点で実施した。バイタルサイン、臨床医投与解離状態尺度(CADSS、Bremner,「Measurement of dissociative states with the clinician-administered dissociative states scale(CADSS)」,J.Traumatic Stress,1998,11(1):125-136)、及び簡易精神症状評価尺度(BPRS;全体として、「The Brief Psychiatric Rating Scale.Psychological Reports」,1962,10:799-812)を、投与前、40分、及び投与2時間後に評価した。
有効性データを、各期間及び期に、治療意図(ITT)解析対象集団で分析した。ITT解析対象集団は、その期間又は期の間に少なくとも1用量の治験薬を受け、その期間又は期内のベースライン及び少なくとも1つのベースライン後MADRS合計スコアを有していたすべての参加者を含んでいた。
主要有効性エンドポイント-ベースライン(投与前、各期間の1日目)からエンドポイント(各期間の8日目)までのMADRS合計スコアの変化を、共分散(ANCOVA)モデルの分析を使用して分析した。期間1については、モデルは、治療及び国を因子として含み、ベースラインMADRS合計スコアを共変数として含んでいた。期間2については、モデルは、治療及び国を因子として、期間2ベースラインQIDS-SR16スコア(中程度又は重度)、及び期間2ベースラインMADRS合計スコアを連続共変量として含んでいた。
サンプルサイズは、MADRS合計スコアにおけるベースラインからの平均変化についての、鼻腔内エスケタミンとプラセボとの間の以下の差に基づいて決定した:9点治療差は、期間1(8日目)について想定された。期間2(15日目)の7点治療差は、中程度QIDS-SR16スコアを有する個人について想定され、期間2(15日目)の9点治療差は、重度のQIDS-SR16スコアを有する個人について想定された。
参加者
合計126人の個人をスクリーニングし、そのうち67人は適格性基準を満たし、無作為化された。期間1においてプラセボに無作為化された33人の参加者のうち、28人は、期間1の終了時にQIDS-SR16スコア≧11を有していたため、期間2においてエスケタミン又はプラセボに無作為に再度割り当てられた(図73)。大部分の無作為化された参加者(63/67、94%)は、期間1及び2週間二重盲検期を完了した(すなわち、期間1及び2を組み合わせて67人中60人、90%、以下で「完了者」と呼ばれる)。これらのうち、57人は非盲検相に入り、その後に51人がフォローアップ期に入り、そのうち41人が8週目のフォローアップ訪問を完了した。
平均MADRS合計スコアは、期間1においてベースラインから8日目まで、期間2において8日目から15日目まですべての群において減少し、プラセボと比較してすべてのエスケタミン用量群において大幅に改善した(期間1では-5.0~-10.5、期間2では-3.1~-6.9の範囲のLS平均差、表160)。MADRS合計スコアにおけるベースラインからの変化は、1週間の治療後にプラセボ群よりも3つのエスケタミン群すべてにおいて大きかった(エスケタミン28mg、56mg、及び84mgについてそれぞれ、p=0.02、p=0.001、及びp<0.001)、漸増用量応答関係は有意であった(p<0.001)。応答は、急速に開始し(図74A及び図74B、図76A及び図76B)、非盲検期における投与頻度の低減にもかかわらず、非盲検期にわたる平均MADRS合計スコアの減少(非盲検ベースラインから74日目までの平均[SE]変化:-7.2[1.84])によって証明されるように、反復投与の間で経時的に増加するように見えた。更に、平均MADRS評定の改善は、試験に残っている参加者における8週間のフォローアップ期(追加のエスケタミン投与なし)にわたって持続した(図75)。
二重盲検期の間の56人(5%)のエスケタミン治療された参加者のうちの3人(プラセボの0と比較して)及び非盲検期の間の57人のうちの1人(2%)は、治験薬の中断につながる有害事象を有していた(卒倒、頭痛、解離症候群、及び子宮外妊娠の各1事象)。二重盲検期の間、エスケタミン治療された参加者の中で観察された3つの最も一般的な治療中に発生した有害事象は、めまい、頭痛、及び知覚変化/解離症状であった。各々の頻度は、プラセボよりもエスケタミンに対して2倍超高かった(表162)。用量応答傾向は、めまい及び悪心について認められたが、他の有害事象については認められなかった。非盲検期で報告された有害事象の種類及び頻度は、二重盲検期のものと類似していた。非盲検参加者の>10%について報告された事象には、めまい(38.6%)、味覚異常(22.8%)、悪心(15.8%)、頭痛(14.0%)、及び鎮静(10.5%)が含まれた。全体として、参加者の24.6%(14/57)は、一過性の解離症状を報告した。投与日に発生する有害事象の大部分は一過性であり、重症度が軽度又は中程度のいずれかであった。死亡は報告されなかった。
MADRS合計スコアの変化によって証明されるように、28mg、56mg、及び84mg用量のエスケタミンによる有意かつ臨床的に有意義な治療効果(プラセボに対して)が観察され、1週間の治療後にエスケタミン用量と抗うつ薬応答との間の有意な関係が観察された。有効性の持続期間は28mg用量を週2回投与した場合により短いと思われた。非盲検期からの結果は、抑うつ症状の改善が、より低頻度のエスケタミン投与(週1回/2週間毎)で持続され得ることを示唆する。注目すべきことに、薬剤-プラセボ差の大きさは、ベースラインから1週間まで相当であり、FDAデータベースにおける抗うつ薬試験の6~8週目で見られるプラセボからの平均差よりも大きかった(Khan,「Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome?Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013」,World Psychiatry.2017,16(2):181-192)。参加者の大部分は、2ヶ月のフォローアップ期にわたって改善を維持した。
要約すると、28、56、及び84mgの用量で投与された鼻腔内エスケタミンは、TRDの治療において有効であると思われた。二重盲検治療期(56mg及び84mg)において、堅牢で耐久性のある有効性の証拠が存在した。低減した投与頻度にもかかわらず、抑うつ症状の改善は、非盲検期にわたって、またエスケタミン投与の中止後最長2ヶ月間にわたって持続した。
この実施例は、ケタミン-d4及びノルケタミン-d4をそれぞれの内部標準(IS)として使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのLC-MS/MS法を提供する。
1.1.生体分析法
SPE自動化を使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのこの生体分析法を検証した。
・LC-MS/MS、Shimadzu HPLC(システム番号219及び223)ポンプ及びオートサンプラーを備えたSciex API 4000(システム番号220及び222)
・Analystデータ取得ソフトウェア(1.4.2)
・カラム:Phenomenex Synergi Polar-RP 50×2.0mm、4ミクロン
・スイッチ弁(Valco Instruments)
・ELGA水精製システム(システム56-2)、モデルPL5231
・0.00001gを秤量することができる化学天秤、Sartorius CP22P
・0.000001gを秤量することができる微量御天秤、Mettler Toledo MX5
・遠心分離器、Beckman GS-6R(システム番号694)
・パルスボルテックスミキサー、Glas Col(登録商標)カタログ番号099A PVM12
・タイタープレート振とう器、Thermo Scientific、Barnstead/Lab-Lineモデル4625
・1.40mL非コードPushcap管(U底)、部品番号MP32022、NOVA
・Microliterプレート、ディープポリプロピレンスクエアウェル/コニカル底、2.0mL、Microliter Analytical Supplies,Inc.,部品番号07-7400
・96 Positionスクエアウェル、突き刺しカバー、EVA、Microliter Analytical Supplies,Inc.,製品番号07-0017N
・SPE DryTM 96システム、Biotage
・Tomtecオートメーションシステム、Tomtec Quadra 3(システム番号114)
・Oasis MCX 96ウェルSPEプレート30μm、10mg
・ケタミン塩酸塩(米国薬局方、純度99.9%(237.73/274.19の塩変換率が、使用中に純度(99.9%)に適用された)
・ケタミン-d4塩酸塩(Cerilliant、メタノール中100.0±0.5μg/mL(遊離塩基として))
・ノルケタミン塩酸塩(Tocris Bioscience、純度100%(223.70/260.16の塩変換率を使用中に純度(100%)に適用された)
・(±)ノルケタミン-d4塩酸塩(Cerilliant、メタノール中100.0±0.5μg/mL(遊離塩基として))
・精製された水
・メタノール(Fisher Scientific、HPLC等級)
・ギ酸アンモニウム(ACROS、GR等級)
・酢酸アンモニウム(Fisher Scientific、ACS試薬等級)
・水酸化アンモニウム28~30%(Fisher Scientific、ACS試薬等級)
・ギ酸(ACROS、ACS試薬等級)
ブランクヘパリンナトリウムヒト血漿は、Bioreclamation IVTから購入した。プールされた血漿を使用して、較正標準、QCサンプル、検証サンプル、ブランク、及び二重ブランクを調製した。血漿(プールされたロット及び個々のロット)を-20℃で保存した。
標準試薬は、プールされたブランク血漿中で分析の各日に、表164に列記される濃度レベルで新たに調製した。
QCサンプルを、プールしたヒト血漿中で表165に列挙される濃度レベルで調製した。QCサンプルを-20℃で保存した。
保持時間及びピーク面積は、Analyst(登録商標)データ取得/処理ソフトウェア(バージョン1.4.2)によって決定した。分析物濃度は、Watson LIMS(バージョン7.3)を使用して、ピーク面積比を濃度に対してプロットすることによって構築された較正曲線から得た。Watson LIMS及びMicrosoft Office Excelを統計計算に使用した。Office Excelを使用した場合、計算は100%監査された。濃度は、以下の等式に従って線形回帰を使用して計算した。
y=ax+b
式中、
y=分析物/内部標準のピーク面積比
a=対応する標準曲線の傾き
x=分析物の濃度(ng/mL)
b=対応する標準曲線の切片
1/x2を重み係数として使用する
選択性は、生物学的マトリックスからの干渉なしに分析物からの応答を測定するクロマトグラフ法の能力として定義される。これは、ブランクとして定量下限(LLOQ、0.500ng/mL)で調製されたヒト血漿の6つの個々のロットを評価することによって達成された。
LLOQ選択性サンプルは、6つのサンプルのうちの少なくとも5つについて、正確度が±20.0%以内である場合に許容可能であり、すべてのサンプルについて、精度は≦20.0%である必要がある。
6つのブランク中の分析物のピーク面積を、LLOQ選択性サンプル中の分析物の平均ピーク面積と比較した。評価は、分析物の保持時間における6つのブランクのうちの5つにおけるピーク面積が、LLOQ選択性サンプルの分析物の平均ピーク面積の≦20.0%以内であった場合に許容可能であった。更に、ISの保持時間における6つのブランクのうちの5つにおけるピーク面積は、LLOQ選択性サンプルのISの平均ピーク面積の≦5.0%以内でなければならない。ケタミン及びノルケタミンの結果は、許容基準を満たした。
注入キャリーオーバー検定の目的は、各分析実行において、1つのサンプルから次のサンプルまでの関心対象分析物のキャリーオーバーの程度を評価することである。検証実行の間に、一連の較正物質からの高標準試薬に続いて、二重ブランクサンプルを注入した。分析物の注入キャリーオーバーは、すべての二重ブランクサンプルのLLOQ(標準1)のピーク面積の20%未満であり、したがって、許容基準を満たした。更に、ISのピーク面積は、許容されるバッチ較正標準及びQCサンプルからの平均ISピーク面積の0.0%であり、十分に5.0%許容基準内であった。
マトリックス効果は、生体サンプル中のマトリックス成分の存在による分析物のイオン化の抑制又は強化として定義される。例えば、C.T.Viswanathan,「Quantitative Bioanalytical Methods Validation and Implementation:Best Practices for Chromatographic and Ligand Binding Assays,」Pharmaceutical Research,Vol.24,No.10,October 2007,p.1969を参照されたい。マトリックス効果は、6ロットのブランクヒト血漿の単一複製を抽出し、抽出後に低QC濃度レベル及び高QC濃度レベル(1.50ng/mL及び375ng/mL)で各ロットをスパイクすることによって評価した。6ロットの抽出後スパイク血漿サンプルの面積比を、精製水中の同じ濃度レベルで調製された未希釈溶液の3つの複製から得られた平均面積比と比較した。
ケタミン及びノルケタミンの較正標準の逆算濃度を決定した。平均逆算濃度は、公称濃度(LLOQで20.0%)から15%を超えて異ならず、各濃度レベルについてのCV%は、15.0%以下(LLOQで20.0%)であった。
方法の線形性を、ヒト血漿中のケタミン/ノルケタミンについて0.500/0.500~500/500ng/mLの線形範囲で評価した。線形回帰(1/x2の重み係数を有する)を使用して、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンに対する濃度検出器応答関係の最良適合を生成した。ケタミン及びノルケタミンのすべての較正曲線は、許容を満たした決定係数(R2)≧0.98を有していた。
検証は、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンについて、0.500ng/mLの標的LLOQを用いて行った。感度を評価するために、LLOQで調製された6つのQCサンプルを、3つの個々のバッチの間に分析し、この方法の実行内及び実行間の正確度及び精度の一部として分析した。濃度を較正曲線で計算した。結果は、本方法が感度の許容基準(±20.0%以内の正確度及び20.0%以下のCV%)を満たすことを実証した。
本方法の実行内及び実行間の正確度及び精度は、4つの異なるQC濃度レベル(0.500ng/mL(LLOQ)、1.50ng/mL、80.0ng/mL、及び375ng/mL)で調査した。結果は、本方法の実行内及び実行間の精度及び正確度が、許容基準(±15.0%以内の正確度(LLOQについては±20.0%以内)及び15.0%以下のCV%(LLOQについては20.0%))を満たしたことを実証した。
QCサンプルの平均面積比を、抽出されたプール血漿中の直接スパイクされたケタミン/ノルケタミンサンプル(同じ濃度で)の平均面積比と比較することによって評価した。回収率を以下の式に従って計算した。
再注入再現性を評価するために、標準曲線及びQCサンプルを含有する分析物バッチを、室温で161.5時間保持した後に再注入した。較正標準及びQCサンプル(低、中、及び高)は、一般的なバッチ単位許容基準を満たし、サンプルが初期注入後161.5時間まで再注入され得ることを実証する。
検証の間、分析実行No.3を使用して、サンプル分析実行のバッチサイズを模倣した。標準曲線及び実行内QCサンプルの両方を含むバッチにおいて合計214個のサンプルを実行した。較正標準及び実行内QCサンプルは、サンプル分析実行の一般的なバッチ許容基準を満たした。
この試験の主目的は、健常な対象における鼻腔内エスケタミンの薬物動態(pharmacokinetics、PK)を評価することであった。
1.1.試験設計の概要
1.1.1.全体的な計画
これは、非盲検の単一施設試験であった。対象は、20~55歳(境界値を含む)の健康な白人男性及び女性であった。実施例1に記載されるように、エスケタミンは、点鼻スプレーポンプ内のエスケタミン塩酸塩の無色透明の鼻腔内溶液として供給された(16.14重量/体積[w/v]、14% w/vのエスケタミン塩基に相当)。溶液は、
161.4mg/mLのエスケタミン塩酸塩、
0.12mg/mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、
1.5mg/mLのクエン酸
(注射用水中pH4.5)で構成された。
・治療A:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧(総用量28mg)、
・治療B:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、及び5分後に繰り返す(総用量56mg)、
・治療C:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、及び5分毎に2回繰り返す(総用量84mg)。
B:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、及び5分で繰り返す(総用量56mg)
C:時間0での各鼻孔における14%エスケタミン溶液の1回噴霧、5分毎に2回繰り返す(総用量84mg)
原理
・治験薬:エスケタミンは、NMDA受容体に対してより高い親和性を有し、したがって必要とされる薬物負荷を低減し、潜在的にラセミR-ケタミン及びケタミンそれぞれよりも急速な脳機能の回復をもたらし、不快な精神異常作用が少ない。
・試験母集団:12人の対象のサンプルサイズが、鼻腔内ケタミンを用いる以前の試験において報告された変動性に基づいて各鼻腔内エスケタミンレジメンのPKを適切に特徴付けるのに十分であると予想され、将来の臨床試験に登録するであろうTRDを有するそれぞれの対象のプロファイルを代表するものとみなされる。
・試験計画:最長21日間のスクリーニング期は、試験のための組み入れ/除外基準に従って対象の適格性を評価するための適切な時間を提供し、11日(±2日)目の治療後フォローアップ訪問は、対象の安全性及び耐容性を評価するためのアセスメントを促進した。無作為化を使用して、治療シーケンス群への対象の割り当てにおける偏りを回避し、既知及び未知の対象属性(例えば、人口統計的特性及びベースライン特性)が治療シーケンスにわたって均等に平衡化される可能性を高めた。クロスオーバー計画は、試験に登録される対象の総数を低減し、対象内の比較を可能にした。
・用量及び投与:本試験は、麻酔の導入及び維持に典型的に使用されるIVエスケタミンレジメンよりも低い鼻腔内エスケタミン投与レジメンを使用した。用量は、公表された試験に基づいて十分に耐容されると予想された。
・薬物動態:投与後24時間の血液サンプリング間隔は、エスケタミン及びその代謝産物ノルエスケタミンの両方の単回用量PKを評価するのに十分であった。
14人の健康な成人白人対象を、同様の比率の男性及び女性を有するように、各性別について同様の対象数で登録した。18~28kg/m2(境界値を含む)の体格指数(BMI)及び体重50kg以上の20~55歳の健康な男性及び女性を、この試験に登録した。対象は、90mmHg~145mmHg(境界値を含む)の収縮期血圧、及び90mmHg以下の拡張期血圧、正常な洞調律、45~90拍動/分の脈拍数、QTc間隔≦450ミリ秒(msec)、QRS間隔≦120ミリ秒、PR間隔<210ミリ秒、並びに健康な心伝導及び機能と一致するECG形態を有していた。プロトコルに従って、対象は、自殺念慮又は殺人念慮の履歴、有意な原発性睡眠障害、又はケタミン若しくはエスケタミンの使用に対する任意の禁忌を有していなかった。
・フォローアップ不能、
・同意の撤回、
・組み入れ基準、除外基準、並びに禁止及び制限を含む、試験の要件に準拠していない対象、
・試験治療の中断(最終評価が得られた)。対象は、以下の場合、試験治療を中断することとした。
・治験責任医師が、安全性の理由(例えば、AE)で、治療を停止することが対象の最良の利益であると考えた。
・対象が妊娠した。
治験薬は、臨床研究センターの制御された環境において自己投与され、試験スタッフによる治験薬の投与の直接的な観察は、試験要件の遵守を確実にした。各治験薬投与の日付及び時間をCRFに記録した。
試験全体を通して、治験薬以外の処方薬又は非処方薬(ビタミン及びハーブ栄養補助食品、眼経路又は鼻腔内経路によって投与される血管収縮剤及び鼻詰まり薬を含む)は、アセトアミノフェン、経口避妊薬、及びホルモン補充療法を除いて禁止された。アセトアミノフェンの使用は、各試験薬投与の3日前まで許容された。
練習投与のための鼻腔内エスケタミン及びプラセボは、二重点鼻スプレー装置において治験依頼者によって供給された。各装置は、200μLを含有し、100μL噴霧当たり16.14mgのエスケタミン塩酸塩(14mgのエスケタミン塩基)又は0.1μgの安息香酸デナトニウムを、それぞれ送達した。治験薬情報を表167に示す。
これは、非盲検試験であった。したがって、治療の盲検を実施しなかった。各鼻腔投与レジメンは、施設関係者によって無作為化コードで標識化され、非盲検様式で投与された。
対象は、非盲検、クロスオーバー様式で鼻腔内エスケタミンを自己投与した。対象は、治療シーケンス(表166)によって指定されるように、3つの治療期間(すなわち、1期間当たり1治療、表168)にわたってエスケタミンレジメンを受けた。レジメンは、投与される総用量及び総エスケタミン用量を達成するための噴霧回数が異なっていた。
bエスケタミン濃度(エスケタミン溶液パーセント)及び総用量は、エスケタミン塩基として表される。
1.6.1.薬物動態評価
1.6.1.1.サンプルの採取及び取り扱い
エスケタミン及びノルエスケタミン血漿濃度を決定するための血液サンプル(各4mL)を、時点0.00、0.12、0.20、0.37、0.53、0.67、0.83、1.00、1.25、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、9.00、12.00、18.00、及び24.00時間で適切な採血管(例えば、Vacutainer(登録商標))に採取した。臨床検査及びPK評価のために採取される総血液量は、およそ327mLである。
血漿サンプルを、実施例8のタンデム質量分析法(LC-MS/MS)アキラル法に結合された、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィーを使用して、エスケタミン及びノルエスケタミン濃度について分析した。
各対象(期間1、2、及び3)から24時間にわたって、連続PK血液サンプル(各4mL)を採取した。血漿データから推定されたエスケタミン及びその代謝産物ノルエスケタミンの非コンパートメントPKパラメータは、以下を含んでいた。
・Cmax投与間隔tmaxの間の最大血漿濃度
・tmax最大血漿濃度に到達するまでの時間
・AUClast時間0から最終定量可能濃度までの血漿濃度-時間曲線下面積
・AUC∞ AUClastとClast/λz(Clastは最後に観察された定量可能濃度)の総和として計算された時間0から無限時間までの血漿濃度-時間曲線下面積
・t1/2λ 0.693/λzとして計算された、半対数薬物濃度-時間曲線の末端勾配(λz)に関連する排泄半減期
・λz薬物濃度-時間曲線の末端対数-線形期の負の勾配として決定された曲線の末端部分に関連する一次速度定数
1.6.4.1.サンプルサイズ
少なくとも12人の対象(各性別の4人を含む)は、24時間のPK血液サンプル採取、及び試験終了評価を含むすべての治療期間の試験手順を完了する必要があった。離脱した対象は、好ましくは、治療ごとに必要な12人の対象を満たすために、同じ性別の対象で置換した。以前に完了した試験に基づいて、鼻腔内ラセミケタミンのCmax及びAUCに対する対象間変動係数は、少なくとも55%であると推定された。エスケタミンのPKパラメータについて55%の対象間変動係数を仮定すると、12人の対象のサンプルサイズは、エスケタミンの平均PKパラメータの推定が、95%信頼度で真値の71%~142%の範囲内であることを保証するのに十分であった。
少なくとも1用量の治験薬を受けたすべての対象について、記述統計(平均、標準偏差[SD]、中央値、最小値、最大値)は、年齢、BMI、体重、及び身長について実施した。性別及び人種を列挙し、表にした。
エスケタミン及びノルエスケタミンについて、利用可能な血漿濃度を有するすべての対象についてデータを列挙した。サンプル中の最低定量可能濃度を下回るすべての血漿濃度又は消失データは、濃度データ提示のようにラベル付けされた。
2.1.対象配置及び試験の完了/離脱情報
最初に、合計14人の白人対象を登録し、エスケタミンで治療した(7人の対象を各治療シーケンスに無作為化した)。これらの14人の対象のうち、13人の対象が試験を完了した(各治療シーケンス(ABC及びBAC)に7人の対象)。1人の対象が試験を中断した。この対象は、期間2チェックイン時の尿薬物スクリーニングの陽性結果に起因して、期間2の参入基準を満たさなかった。
エスケタミンの用量を受けた対象の人口統計的特性及びベースライン特性を提示する(表169)。
対象は、無作為化されたシーケンスに従って、期間1、2、及び3の間に、鼻腔内エスケタミン(治療A、B、及びC)の3つの異なる単回投与レジメンを受けた。噴霧を以下のように投与した。
・治療Aにおいて、時間0で28mg、
・治療Bにおいて、時間0及び5分で各28mg(合計56mg)、及び
・治療Cにおいて、時間0、5分、及び10分で各28mg(合計84mg)。
・治療シーケンス2の対象は、期間1の1日目の時間0及び5分でエスケタミン28mgを受けた(合計56mg)。
血漿サンプルを、実施例8に記載されるように、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、エスケタミン及びノルエスケタミンの濃度について分析した。合計14人の白人対象(男性9人、女性5人)をこの試験に登録し、少なくとも1用量の28mg、56mg、又は84mgのエスケタミンを受けた。対象が治療B(エスケタミン56mg)を自己投与した第1の治療期間を完了した後に、1人の対象が試験を離脱した。
エスケタミン及びノルエスケタミンの平均血漿濃度-時間プロファイルを、それぞれ図80及び81に提示する。
平均血漿エスケタミンccmax及びAUCは、エスケタミンの28mg、56mg、及び84mg鼻腔内投与レジメンにわたって用量比例未満で増加した。
本明細書のデータは、14の第1相試験から集成された。各第1相試験は、エスケタミンのPKを評価した実施例9に概説される試験と同様に実施した。
承認済みの製剤ラベル:
処方情報の主要部
これらの主要部は、SPRAVATO(商標)を安全かつ効果的に使用するために必要なすべての情報を含むものではない。SPRAVATO(商標)については全処方情報を参照されたい。
SPRAVATOTM(エスケタミン)点鼻スプレー、CIII
最初の米国での承認:1970年(ケタミン)
SPRAVATO(商標)は、成人における治療抵抗性うつ病(TRD)の治療用に、経口抗うつ薬と共に適応される非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストである。(1)
・医療提供者の監督下で、SPRAVATOを鼻内投与する。(2.1)
・投与の前後の血圧を評価する。(2.1)
・治療効果の証拠は、継続治療の必要性を決定するために導入期の終わりに評価しなければならない。(2.2)
・導入期及び維持期に推奨される用量については全処方情報を参照されたい。(2.2)
・重要な投与指示については全処方情報を参照されたい。(2.3)
点鼻スプレー:装置当たり28mgのエスケタミン。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを含む2回の噴霧を送達する。(3)
・動脈瘤血管疾患(胸部大動脈及び腹部大動脈、頭蓋内及び末梢動脈血管を含む)又は動静脈奇形を含む。(4)
・脳内出血。(4)
・エスケタミン、ケタミン、又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。(4)
・血圧の上昇:心臓血管及び脳血管状態及び危険因子を有する患者は、関連する有害作用のリスクが高まる恐れがある。(5.6)
・認知障害:SPRAVATOは、注意、判断、思考、反応速度、及び運動能力を損なう恐れがある。(5.7)
・機械を運転及び操作する能力の低下:翌日、しっかりと睡眠を取るまで機械を運転又は操作しないこと。(5.8)
・胚-胎児毒性:胎児に害を及ぼす恐れがある。生殖能のある女性における妊娠の予定及び予防を考慮する。(5.10、8.1、8.3)
最も一般的に観察された有害反応(発生率≧5%かつプラセボ+経口抗うつ薬の発生率の少なくとも2倍)は、解離、立ちくらみ、悪心、鎮静、めまい、感覚鈍麻、不安、倦怠感、血圧上昇、嘔吐、及び酩酊感であった。(6)
・授乳:母乳を与えることは推奨されない。(8.2)
患者のカウンセリング情報及び投薬ガイドについては17を参照されたい。
改訂:2019年3月
警告:鎮静、解離、乱用及び誤用、自殺についての思考及び自殺行動
1 適応症及び用法
2 用量及び投与
2.1 治療開始前及び治療中の重要な考慮事項
2.2 推奨用量
2.3 投与指示
2.4 投与後の観察
2.5 抜かした治療セッション
3 剤形及び強度
4 禁忌
5 警告及び使用上の注意
5.1 鎮静
5.2 解離
5.3 乱用及び誤用
5.4 SPRAVATOのリスク評価及びリスク緩和戦略(REMS)
5.5 思春期及び若年成人における自殺についての思考及び自殺行動
5.6 血圧上昇
5.7 認知機能障害
5.8 機械を運転及び操作する能力の低下
5.9 潰瘍性又は間質性膀胱炎
5.10 胚-胎児毒性
6 有害反応
6.1 臨床試験の経験
7 薬物相互作用
7.1 中枢神経抑制剤
7.2 精神刺激薬
7.3 モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)
8 特定の母集団における使用
8.1 妊娠
8.2 授乳
8.3 生殖能のある女性及び男性
8.4 小児の使用
8.5 高齢者の使用
8.6 肝機能障害
9 薬剤の乱用及び依存
9.1 規制物質
9.2 乱用
9.3 依存性
10 過剰投与
11 説明
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
12.2 薬力学
12.3 薬物動態
13 非臨床的毒性
13.1 発がん、変異誘発、生殖機能障害
13.2 動物毒性及び/又は薬理学
14 臨床試験
14.1 治療抵抗性うつ病
14.2 治療抵抗性うつ病-長期試験
14.3 運転への影響
16 供給/保管/取扱いの方法
17 患者相談情報
*全処方情報から省略された条項は掲載されていない。
SPRAVATO(商標)は、成人の治療抵抗性うつ病(TRD)の治療に経口抗うつ薬と併用して適応される[臨床試験(14.1)を参照]。
SPRAVATOは麻酔剤としては承認されていない。麻酔剤としてのSPRAVATOの安全性及び有効性は確立されていない。
2.1 治療開始前及び治療中の重要な考慮事項
SPRAVATOは、医療提供者の直接的な監督の下で投与されなければならない。治療セッションは、監督下でのSPRAVATOの鼻腔投与及び投与後観察からなる。
・SPRAVATOの投与前の血圧を評価する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。
・ベースライン血圧が高い場合(例えば、収縮期140mmHg超、拡張期90mmHg超)、TRDを有する患者における血圧の短期の上昇のリスク及びSPRAVATO治療のベネフィットを考慮する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。血圧又は頭蓋内圧の上昇が重篤なリスクをもたらす場合、SPRAVATOを投与しない[禁忌(4)を参照)。
・SPRAVATOの投与後、約40分(Cmaxに対応する)で血圧を再評価し、続いて臨床的根拠があるものとして再評価する。
・血圧が低下し、患者が少なくとも2時間臨床的に安定しているようである場合、患者を投与後監視期間の終了時に退院させることができ、そうでない場合には、監視を継続する[警告及び使用上の注意(5.6)を参照)。
患者によっては、SPRAVATOの投与後に悪心及び嘔吐を経験する場合があるため[有害反応(6.1)を参照]、患者に投与の少なくとも2時間前は食事を避け、投与の少なくとも30分前は液体の摂取を避けてもらう。
投与日に鼻コルチコステロイド又は鼻詰まり薬を必要とする患者は、SPRAVATOの少なくとも1時間前にこれらの薬剤を投与しなければならない[臨床薬理学(12.3)を参照]。
経口抗うつ薬(AD)と併用してSPRAVATOを投与する。
SPRAVATOは、鼻腔使用のみである。点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを送達する。薬剤の損失を防止するため、使用前に装置をプライミングしない。2つの装置(56mg用量の場合)又は3つの装置(84mg用量)を使用し、各装置の使用の間に5分間の休止時間を置く。これらの投与指示に従って、投与前に使用説明書を読む:
各治療セッションにおけるSPRAVATO投与の間及び後に、患者が退院するまで少なくとも2時間患者を観察する[警告及び使用上の注意(5.1、5.2、5.6、5.8)を参照]。SPRAVATOの投与前に、翌日、しっかりと睡眠を取るまで、車の運転又は機械の操作など、危険性のある活動を行わないように患者に指示する。
患者が治療セッションを抜かして、臨床的判断に従ってうつ病症状の悪化がみられる場合、患者の以前の投与スケジュール(すなわち、2週間ごと~週1回、週1回~週2回、表1を参照されたい)に戻ることを検討する。
点鼻スプレー:装置1個当たり28mgのエスケタミン。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミンを含む2回の噴霧を送達する。
SPRAVATOは、以下を有する患者において禁忌である:
・動脈瘤血管疾患(胸部大動脈及び腹部大動脈、頭蓋内、及び末梢動脈血管を含む)又は動静脈奇形[警告及び使用上の注意(5.5)を参照]
・脳内出血の履歴[警告及び使用上の注意(5.5)を参照]
・エスケタミン、ケタミン、又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
5.1 鎮静
臨床試験において、SPRAVATO治療患者の49%~61%が観察者の注意力/鎮静の改変スケール(MOAA/s)に基づいた鎮静を発症し[有害反応(6.1)]、SPRAVATO治療患者の0.3%が意識喪失を経験した(MOAA/sスコア=0)。
SPRAVATOの最も一般的な心理的作用は、解離性変化又は知覚変化(時間、空間の歪み、及び錯覚を含む)、現実感喪失及び離人感(SPRAVATO治療患者の61%~75%が臨床医投与解離性症状スケールに基づいて解離性変化又は知覚変化を生じた(有害反応(6.1)を参照)。解離性作用を誘発する可能性を考慮し、SPRAVATOを投与する前に精神疾患を有する患者を慎重に評価し、治療は、ベネフィットがリスクを上回る場合にのみ開始されなければならない。
SPRAVATOは、スケジュールIIIの規制物質(CIII)であるエスケタミンを含有し、乱用及び転用の可能性がある。SPRAVATOを処方する前に、それぞれの患者の乱用又は誤用のリスクを評価し、SPRAVATOを投与中のすべての患者を、治療中の薬物探索行動を含むこれらの行動又は状態の発生について監視する。SPRAVATOの乱用又は転用を防止及び検出する方法に関する情報については、自治体及び州の専門家免許委員会又は州規制物質機関にコンタクトする。薬物の乱用又は依存性の履歴を有する個人は、より高いリスクを有するため、薬物使用疾患の履歴を有する個人の治療に先立って慎重に検討を行い、乱用又は依存性の兆候について監視する。[薬物の乱用及び依存(9)]を参照されたい。
SPRAVATOは、鎮静、解離、並びに乱用及び誤用による重篤な有害転帰のリスクのため、SPRAVATOは、SPRAVATO REMSと呼ばれるREMSの下で制限されたプログラムを介してのみ入手可能である[枠付き警告及び使用上の注意(5.1、5.2、5.3を参照]。
・医療機関は、プログラムで認定されなければならず、SPRAVATOが、
-医療機関でのみ分配され、プログラムに登録された患者に投与されるようにする。
-医療提供者の直接的な観察の下で患者によって投与され、患者が、医療提供者によってSPRAVATOの投与の少なくとも2時間後にわたって監視されるようにする[用量及び投与(2.4)を参照]。
・薬局はREMSで認定されなければならず、プログラムで認定された医療機関に対してのみSPRAVATOを分配しなければならない。
約77,000人の成人患者及び4,500人の小児患者(SPRAVATOは小児患者では承認されていない)を含む抗うつ薬(SSRS及び他の抗うつ剤クラス)のプラセボ対照試験のプール分析において、24歳の患者における自殺についての思考及び自殺行動の発生率は、プラセボ治療患者におけるよりも大きかった。薬剤間で自殺についての思考及び自殺行動のリスクの大きなばらつきがみられたが、試験を行ったほとんどの薬物で若年患者においてリスクの増加が認められた。異なる適応症にわたって自殺についての思考及び自殺行動の絶対リスクの歳が認められ、大うつ病性障害(MDD)を有する患者で発生率は最も高かった。治療した患者1000人当たりの自殺についての思考及び自殺行動の症例数の薬剤とプラセボとの差を表2に記載する。
SPRAVATOは、すべての推奨用量で収縮期及び/又は拡張期血圧(BP)の上昇を引き起こす。血圧上昇はSPRAVATO投与の約40分後にピークとなり、約4時間持続する[有害反応(6.1)を参照]。
短期的な認知機能障害
健康なボランティアでの試験において、単回用量のSPRAVATOは投与の40分後に認知機能の低下を引き起こした。プラセボ治療対象と比較して、SPRAVATO治療対象は、投与の40分後に認知機能試験を完了するのにより大きな努力を必要とした。認知機能及び精神的努力は、投与2時間後にSPRAVATOとプラセボとで同等であった。眠気は、投与4時間後で同等であった。
長期的な認知機能及び記憶障害が、ケタミンの繰り返される誤用又は乱用で報告されている。認知機能に対するSPRAVATO鼻噴霧の有害な影響は、1年間の非盲検安全性試験で観察されなかった。しかしながら、SPRAVATOの長期認知効果は、1年を超える期間では評価されていない。
2回のプラセボ対照試験を行って、運転能力に対するSPRAVATOの影響を評価した[臨床試験(14.3)を参照]。SPRAVATO 84mgの影響は、投与の6時間後及び18時間後でプラセボと同等であった。しかしながら、一方の試験において2名のSPRAVATO治療対象が、SPRAVATO関連の有害反応のために投与8時間後に運転試験を中止した。
潰瘍性又は間質性膀胱炎の症例が、ケタミンの長期的な適応外使用又は誤用/乱用をしている個人で報告されている。SPRAVATO鼻噴霧による臨床試験では、プラセボ治療患者と比較してSPRAVATO治療患者で下部尿路症状(頻尿症、排尿障害、尿意切迫、夜間多尿症、及び膀胱炎)の割合がより高かった[有害反応(6)]。エスケタミン関連の間質性膀胱炎の症例は、1年までの治療を含む試験のいずれにおいても観察されなかった。
アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンで治療された妊婦からの公開されている知見に基づけば、SPRAVATOは妊婦に投与された場合に胎児に害をもたらすおそれがある。子宮内でSPRAVATOに曝露された乳児に対する潜在的リスクについて妊婦に忠告する。生殖能を有する女性に妊娠計画及び予防を検討するように忠告する[特定の母集団における使用(8.1、8.3)を参照]。
以下の有害反応は、ラベルの他のセクションでより詳細に論じられている。
・鎮静[警告及び使用上の注意(5.4)を参照]。
・解離[警告及び使用上の注意(5.2)を参照]。
・血圧の上昇[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]
・認知機能の低下[警告及び使用上の注意(5.2)を参照]。
・運転及び機械を操作する能力の低下[警告及び使用上の注意(5.8)を参照]
・潰瘍性及び間質性膀胱炎[警告及び使用上の注意(5.9)を参照]
・胚-胎児毒性[警告及び使用上の注意(5.10)を参照]
臨床試験は、広範に変化する条件下で行われるため、ある薬剤の臨床試験において観察される有害反応率は、別の薬剤の臨床試験における有害反応率と直接比較することができず、また臨床診療において観察される有害反応率を反映しない場合がある。
5回の第3相試験(3回の短期及び2回の長期試験)及び1回の第2相用量範囲試験から治療抵抗性うつ病(TRD)と診断された1709人の患者でSPRAVATOの安全性を評価した[臨床試験(14.1、14.2)を参照]。終了した第3相試験におけるすべてのSPRAVATO治療患者のうち、479人(30%)が少なくとも6ヶ月の治療を受け、178人(11%)が少なくとも12ヶ月の治療を受けた。
65歳未満の成人における短期試験(別の4週間の研究と共にプールした試験1)において、有害反応のために治療を中止した患者の割合は、プラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬を投与した患者で1.4%であったのに対して、SPRAVATO+経口抗うつ薬を投与した患者で4.6%であった。65歳以上の成人では、この割合はそれぞれ3.1%及び5.6%であった。長期維持試験である試験2では、有害反応による中止の割合は、維持期においてSPRAVATO+経口抗うつ薬を投与した患者とプラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬を投与した患者でそれぞれ2.6%及び2.1%と同様であった。すべての第3相試験にわたって、2人を超える患者でSPRAVATOの中止につながった有害反応は(頻度順に)、不安(1.2%)、うつ病(0.9%)、血圧上昇(0.6%)、めまい(0.6%)、自殺念慮(0.5%)、解離(0.4%)、悪心(0.4%)、嘔吐(0.4%)、頭痛(0.3%)、筋衰弱(0.3%)、回転性めまい(0.2%)、高血圧(0.2%)、パニック発作(0.2%)、及び鎮静(0.2%)であった。
SPRAVATO+経口抗うつ薬で治療したTRD患者で最も一般的に観察された有害反応(発生率≧5%でプラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬の発生率の少なくとも2倍)は、解離、めまい、悪心、鎮静、回転性めまい、感覚減退、不安、倦怠感、血圧上昇、嘔吐、及び酩酊感であった。表3は、任意の用量のSPRAVATOで治療したTRD患者で生じた、プラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬で治療した患者よりも高い有害反応の発生率を示す。
鎮静は、有害事象報告によって評価され、修正観察者覚醒/鎮静評価スケール(MOAA/s)を使用して評価される。MOAA/sスケールにおいて、5は「正常なトーンで話された名前に容易に応答する」を意味し、0は「痛みのある僧帽圧迫後に応答しない」ことを意味する。投与前からのMOAA/sのいかなる減少も鎮静の存在を示すとみなされ、このような減少は、短期試験においてプラセボよりもエスケタミン治療患者でより多くみられた(表4)。鎮静の発生率の用量関連増加は、固定用量試験において観察されている[警告及び使用上の注意(5.1)を参照]。
SPRAVATOは、解離性症状(現実感喪失及び離人感)及び知覚変化(時間及び空間の歪み、並びに錯覚を含む)を引き起こす場合がある。臨床試験では、解離は一過性であり、投与当日に生じた。解離は、有害事象報告及び臨床医投与の解離状態スケール(Clinician-Administered Dissociative States Scale;CADSS)質問票により評価した。4を超えるCADSS合計スコアは、解離症状の存在を示し、このような4以上のスコアへの増加は、短期試験においてプラセボと比較してエスケタミン治療患者でより多くみられた(表5を参照)。解離症状の発生率の用量関連増加(CADSS合計スコア>4)が、固定用量試験において観察された。表5は、年齢65歳未満の成人における二重盲検無作為化プラセボ対照固定用量試験及び年齢65歳以上の患者による二重盲検無作為化プラセボ対照固定用量試験における解離の発生率(CADSS合計スコア>4)を示す。
経時的な収縮期及び拡張期血圧(SBP及びDBP)の平均のプラセボ調節した上昇は、SPRAVATO+経口抗うつ薬を投与した患者において、投与40分後にSBPで約7~9mmHg及びDBPで4~6mmHg、投与1.5時間後にSBPで2~5mmHg及びDBPで1~3mmHgであった(表6)。
SPRAVATOは、悪心及び嘔吐を引き起こす場合がある(表7)。これらの事象の大部分は、投与当日に発生し、同じ日に解消され、持続期間の中央値は、各投与セッションにわたってほとんどの対象において1時間を超えない。報告された悪心及び嘔吐の割合は、短期試験における治療の第1週から投与セッションにわたって経時的に、また、長期治療において経時的に減少した(表7)。
嗅覚を経時的に評価したところ、試験2の二重盲検維持期の間にSPRAVATO+経口抗うつ薬で治療した患者と、プラセボ鼻噴霧+経口抗うつ薬で治療した患者との間に差は認められなかった[臨床試験(14.2)を参照]。
7.1 中枢神経抑制薬
CNS抑制薬(例えば、ベンゾジアゼピン、オピオイド、アルコール)との併用は、鎮静を増大させる場合がある[警告及び使用上の注意(5.1)を参照]。CNS抑制薬とSPRAVATOの併用による鎮静を注意深く監視する。
精神刺激薬(例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダラニル、アルモダフェニル)との併用は、血圧を上昇させる場合がある[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。精神刺激薬とSPRAVATOの併用による血圧を注意深く監視する。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)との併用は、血圧を上昇させる場合がある[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。MAOIとSPRAVATOの併用による血圧を注意深く監視する。
8.1 妊娠
妊娠曝露レジストリ
妊娠中にSPRAVATOを含む抗うつ薬に曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリが存在する。医療提供者は、1-844-405-6185又はオンラインでhttps://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/で抗うつ薬についての国立妊娠レジストリにコンタクトすることによって患者を登録することが推奨される。
SPRAVATOは、妊娠中に推奨されない。妊娠中の女性におけるSPRAVATOの使用に関して、主要な出生異常、流産、又は有害な母体若しくは胎児転帰の薬剤関連リスクについての結論を導き出すためのデータは不十分である。アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンで治療された妊婦からの公開されている知見に基づけば、SPRAVATOは妊婦に投与された場合に胎児に害をもたらすおそれがある(データを参照)。子宮内でSPRAVATOに曝露された乳児に対する潜在的リスクについて妊婦に忠告する。妊娠中の無治療のうつ病に関連する母親に対するリスクがある(臨床的考慮事項を参照)。女性がSPRAVATOによる治療中に女性が妊娠した場合、エスケタミンによる治療は中止するべきであり、患者に胎児に対する潜在的リスクについてカウンセリングしなければならない。
疾患に関連した母体及び/又は胚-胎児のリスク
前向き縦断研究で、妊娠初期に躁うつ寛解期にあり、抗うつ薬を服用中であった大うつ病性障害の履歴を有する201人の妊娠中の女性をフォローした。妊娠中に抗うつ薬を中止した女性は、抗うつ薬を継続した女性よりも、大うつ病の再発を生じる可能性が高かった。妊娠中及び分娩後の抗うつ薬による治療を中止又は変更する場合の未治療のうつ病のリスクを考慮する。
動物データ
公開されたデータに基づけば、雌のサルを妊娠第3期に麻酔用量レベルのラセミ体ケタミンで静脈内処置した場合、胎児の脳でニューロン細胞死が観察された。脳発達のこの期間は、ヒトの妊娠第3期に相当する。これらの所見の臨床的意義は明らかではないが、幼若動物における研究は、神経アポトーシスが長期の認知障害と相関することを示唆している。
リスクの概要
エスケタミンは、ヒト母乳中に存在する。母乳栄養児又は母乳産生に対するSPRAVATOの影響についてのデータは存在しない。幼若動物における公表されている研究は、神経毒性を報告している(データを参照)。神経毒性の可能性のため、SPRAVATOによる治療中に母乳栄養が推奨されないことを患者にアドバイスする。
公開されている幼若動物の研究によって、急速な脳成長又はシナプス形成期間中のケタミンなどのNMDA受容体を遮断する薬物の投与が、発達中の脳における広範なニューロン及び乏突起細胞の損失、並びにシナプス形態及び神経新生の変化をもたらすことが示されている。種間の比較に基づき、これらの変化に対する受攻性のウインドウは、妊娠第3期から出生後の最初の数ヶ月における曝露と相関していると考えられているが、このウインドウはヒトでは約3歳まで延びると考えられる。
避妊
公開されている動物生殖研究に基づけば、SPRAVATOは、妊娠中の女性に投与される場合に胚胎児に害を及ぼすおそれがある[警告及び使用上の注意(5.10)及び特定の母集団における使用(8.1)を参照]。しかしながら、これらの動物の知見が、推奨される臨床用量で治療された生殖能力を有する女性にどのように関連するかは明らかではない。SPRAVATOによる治療中の生殖能力を有する女性の妊娠計画及び予防を考慮する。
小児患者におけるSPRAVATOの安全性及び有効性は、確立されていない。
SPRAVATOに曝露された第3相臨床試験における患者の総数(N=1601)のうち、194人(12%)が65歳以上であり、25人(2%)が75歳以上であった。65歳以上の患者と65歳未満の患者との間で安全性プロファイルの全体的な差は認められなかった。
平均のエスケタミンAUC及びt1/2値は、正常な肝機能を有する患者と比較して、中程度の肝機能障害を有する患者においてより高かった[臨床薬理学(12.3)を参照]。中程度の肝機能障害を有するSPRAVATO治療患者は、より長期にわたって有害反応について監視する必要があると考えられる。
9.1 規制物質
SPRAVATOは、ケタミンの(S)-エナンチオマーであり、規制物質法の下のスケジュールIIIの規制物質であるエスケタミン塩酸塩を含有する。
薬物の乱用又は依存の履歴を有する個人は、SPRAVATOの乱用及び誤用のリスクが大きくなるおそれがある。乱用とは、たとえ1回であっても、その精神的又は生理学的作用のための薬物の意図的な非治療的使用である。誤用とは、医療提供者によって処方された以外の方法による、又はその薬物が処方されていない個人による薬物の治療目的での意図的な使用である。アルコールを含む物質使用障害の履歴を有する個人の使用に先立って慎重な配慮が求められる。
SPRAVATO及びケタミンの交差二重盲検乱用可能性試験を、ケタミンを含む知覚変質薬物の体験のある娯楽的多薬使用者(n=34)で実施した。アルケタミンとエスケタミンとのラセミ混合物であるケタミンは、スケジュールIIIの規制物質であり、既知の乱用の可能性を有する。この研究では、単一用量の鼻腔内SPRAVATOについての平均の「現在の薬物嗜好」(Drug Liking at the Moment)及び「服用再開」(Take Drug Again)スコア(84mg及び112mg、それぞれ、最大推奨用量及び最大推奨投与量の1.3倍)は、静脈内ケタミン(40分かけて注入した0.5mg/kg)コントロール群におけるこれらのスコアと同様であった。しかしながら、これらのスコアは、プラセボ群と比較して、SPRAVATO及びケタミン群においてより高かった。112mg用量の鼻腔内SPRAVATOは、84mg用量の鼻腔内SPRAVATO及び静脈内ケタミン用量よりも「幻覚」、「浮遊」、「離隔」、及び「ボーッとする」について有意に高いスコアと関連付けられた。
身体的依存性がケタミンの長期使用で報告されている。身体的依存性は、薬物使用の繰り返しに応答した生理学的適応の結果として生じる状態であり、薬剤の突然の中止又は顕著な用量の減少後の離脱症候及び症状として現れる。エスケタミン治療の中止後、最大4週間まで離脱症候はみられなかった。長期間にわたり頻繁に使用される(週1回より多い)高用量のケタミンの中止後に離脱症候が報告されている。エスケタミンが同様に乱用された場合、そのような離脱症候が生じやすい。高用量のケタミンの毎日接種に伴う離脱の報告されている症状としては、渇き、疲労、食欲不振、及び不安が挙げられる。したがって、薬剤の中断時の身体的依存性の症状及び兆候についてSPRAVATO治療患者を監視する。
過剰投与の管理
アパルタミドの過量投与に対する既知の特定の解毒剤はない。過剰投与の場合、複数の薬物関与の可能性が考慮されるべきである。過剰投与の管理についての最新情報については、認定された毒物管理センターにコンタクトする(1-800-222-1222又はwww.poison.org)。
SPRAVATOは、非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストであるエスケタミン塩酸塩を含有する。エスケタミンは、ラセミ体ケタミンのS-エナンチオマーである。化学名は、(S)-2-(o-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)シクロヘキサノン塩酸塩である。その分子式は、C13H16ClNO.HClであり、その分子量は274.2である。構造式は、以下である。
12.1 作用機序
ラセミ体ケタミンのS-エナンチオマーであるエスケタミンは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体であるN-メチル-D-アルパラギン酸(NMDA)受容体の非選択的な非競合性アンタゴニストである。エスケタミンがその抗うつ作用を発揮する機構は不明である。エスケタミン(ノルエスケタミン)の主要循環代謝産物は、同じ受容体においてより低い親和性で活性を示した。
心臓電気生理学
QTc間隔に対するSPRAVATO(84mgの点鼻スプレー及び40分間かけて静脈内注入される0.8mg/kgエスケタミン)のQTC間隔に対する効果を、60人の健康な対象における無作為化二重盲検プラセボ及び陽性対照(モキシフロキサシン400mg)、4期間の交差試験で評価した。鼻腔内及び静脈内エスケタミン治療群の両方で心拍数の大きな増加(すなわち、>10bpm)が観察された。非臨床データ及び臨床データからの証拠を総合すると、治療用量のエスケタミンでは臨床的に関連のあるQTc延長は認められないことが示される。
エスケタミン曝露は28mg~84mgの用量で増加する。Cmax及びAUC値の増加は、28mg~56mg又は84mgの間では用量比例よりも小さかったが、56mg~84mgのではほぼ用量比例であった。週2回の投与後に血漿中のエスケタミンの蓄積は観察されなかった。
平均の絶対バイオアベイラビリティーは、点鼻スプレーの投与後で約48%である。
静脈内経路によって投与されるエスケタミンの平均の定常状態の分布容積は、709Lである。
鼻腔内投与後にCmaxに達した後、血漿エスケタミン濃度の低下は二相性であり、最初の2~4時間に急速に低下し、平均終末半減期(t1/2)は7~12時間の範囲であった。静脈内投与後のエスケタミンの平均クリアランスは、約89L/時である。血漿からの主要代謝産物ノルエスケタミンの消失は、エスケタミンよりも遅い。ノルエスケタミン血漿濃度の低下は二相性であり、最初の4時間に急速に低下し、平均終末半減期(t1/2)は約8時間である。
エスケタミンは、シトクロームP450(CYP)酵素CYP2B6及びCYP3A4によって、また、より低い程度でCYP2C9及びCYP2C19によって主にノルエスケタミン代謝産物に代謝される。ノルエスケタミンは、CYP依存経路を介して代謝され、特定の後続の代謝産物はグルクロン酸抱合される。
鼻腔内エスケタミンの用量の1%未満が、尿中に未変化の薬物として排泄される。静脈内又は経口投与後、エスケタミン由来代謝産物は、主に尿中(放射性標識用量の78%以上)で、また、より低い程度で糞便中(放射性標識用量の2%以下)で回収された。
特定の母集団におけるエスケタミンの曝露を図1に要約する。母集団PK分析に基づいて、性別及び全体重(>39~170kg)について、SPRAVATO鼻噴霧の薬物動態に有意差は観察されなかった。腎透析又は重度(Child-PughクラスC)肝機能障害を有する患者におけるSPRAVATO鼻噴霧による臨床経験は存在しない。
鼻腔内投与されたエスケタミンの曝露に対する他の薬物の影響を、図2に要約する。他の薬物の曝露に対するSPRAVATOの効果を、図3に要約する。これらの結果に基づけば、薬物-薬物相互作用のいずれも臨床的に有意ではない。
酵素系:エスケタミンは、ヒト肝細胞内のCYP2B6及びCYP3A4に対して若干の導入作用を有する。エスケタミン及びその主要代謝産物はCYP1A2を誘導しない。エスケタミン及びその主要循環代謝産物は、CYP3A4に対するノルエスケタミンの弱い可逆的阻害を除いて、CYP及びUGTに対する阻害可能性を示さなかった。
13.1 発がん性、変異誘発、生殖能力障害
発がん性
4.5、15、及び45mg/kg/日(200グラムのラットに対して)に相当する用量でのエスケタミンの1日1回鼻腔内投与は、2年間のラット発がん性試験で腫瘍の発生率を増加させなかった。最高用量では、エスケタミンへのAUC曝露量は、84mgの最大推奨ヒト用量(MRHD)におけるヒト曝露量(AUC)よりも低かった。最大75mg/kg/日のエスケタミンの1日1日皮下投与(17週目に40mg/kg/日まで減少させた)は、トランスジェニック(Tg.rasH2)マウスにおける6ヶ月試験で腫瘍の発生率を増加させなかった。
ラセミ体ケタミンは、Ames試験において代謝活性化の有無にかかわらず変異原性を示さなかったが、代謝活性化の存在下のインビトロマウスリンパ腫試験では陽性であった。腹腔内注入したケタミンは、マウスにおけるインビボ骨髄小核試験において遺伝子毒性を示さなかった。
エスケタミンを、平均AUC曝露量に基づいてそれぞれ84mg/日の最大推奨ヒト用量(MRHD)の約0.05、0.3、及び0.6倍である、4.5、15、及び45mg/kg/日(200グラムのラットに対して)に相当する用量で雌雄両方のラットに、交配前、交配期間の全体、及び妊娠7日目まで鼻腔内投与した。45mg/kg/日の高用量で発情サイクルの不規則性が観察され、15mg/kg/日以上の用量で交配までの時間の増加が観察されたが、交配率又は受胎率に全体的な影響はみられなかった。交配及び生殖能力に対する無有害作用量(NOAEL)は、84mg/日のMRHDにおけるエスケタミン曝露量の0.6倍である45mg/kg/日である。
神経毒性
成体雌ラットにエスケタミンを鼻腔内投与した単回投与神経毒性試験において、84mg/日のMRHDに対するAUC及びCmaxの臨床曝露量のそれぞれ1.8倍及び4.5倍の安全マージンを取った、200gのラットにおける45mg/kgの推定用量同等量までニューロンの空胞化は認められなかった。エスケタミンを成体雌ラットに鼻腔内投与して行った第2の単回用量神経毒性試験では、84mg/日のMRHDにおけるAUC及びCmax曝露量に対してそれぞれ18倍及び23倍の安全マージンを有する、200グラムラットにおける270mg/kgの用量同等量までニューロンの壊死は認められなかった。この試験では、ニューロンの空胞化は検討しなかった。
14.1 治療抵抗性うつ病
短期試験
SPRAVATOを、治療抵抗性うつ病(TRD)を有する18歳~65歳未満の成人患者における無作為化プラセボ対照二重盲検多施設共同短期(4週間)第3相試験(試験1:NCT02418585)で評価した。試験1の患者は、大うつ病性障害(MDD)に関するDSM-5基準を満たし、現在のうつ病性エピソードにおいて、適当な用量及び期間の少なくとも2つの異なる抗うつ薬に対して適切に応答していない者である。前の抗うつ薬治療を中止した後、試験1の患者を無作為化して鼻腔内SPRAVATO(56mg又は84mgの可変用量)又は鼻腔内プラセボを週2回投与した。すべての患者はまた、新たに開始される1日1回の経口抗うつ薬(AD)(患者の以前の治療歴に基づいて治験責任医師によって決定されるデュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又は徐放性ベンラファキシン)による非盲検併用治療も受けた。SPRAVATOは、治験責任医師の判断に基づいて、第2の用量から開始して84mgまで漸増することができる。
図4は、試験1における主要有効性指標(MADRS)の応答の時間経過を示す。プラセボと比較してSPRAVATOの治療による差の大部分が、24時間で観察された。24時間~28日目の間、SPRAVATO及びプラセボ群の両方で継続的に改善がみられた。各群間の差は概ね維持されたが、28日目まで経時的に増加するようには見えなかった。28日目に、SPRAVATOに無作為化された患者の67%に週2回、84mgを投与した。
試験2(NCT02493868)は、SPRAVATOに対する既知の寛解者及び応答者である18歳~65歳未満の成人における長期無作為化二重盲検並行群多施設共同効果維持試験とした。この試験の患者は、2つの短期コントロール試験(試験1と別の4週間の試験)のうちの1つにおいて、又は可変用量のSPRAVATO(56mg又は84mgを週2回)+最初の4週間の期間に1日1回経口ADを投与した非盲検直接登録試験における応答者であった。
運転技能に対するSPRAVATOの影響を評価するため、大うつ病性障害を有する成人患者の1つの試験(試験3)と、健康な対象における1つの試験(試験4)の2つの試験を実施した。路上での運転能力を、運転能力低下の尺度である横方向位置(SDLP)の平均標準偏差によって評価した。
SPRAVATO鼻噴霧は、点鼻スプレー装置内の共栓付きガラスバイアル中のエスケタミン塩酸塩の水溶液として入手可能である。各点鼻スプレー装置は、全体で28mgのエスケタミン(32.3mgのエスケタミン塩酸塩として供給される)を含む2回の噴霧を送達する。
・56mg用量のキット:2つの28mg点鼻スプレー装置(全用量56mg)が入った単位用量カートン(NDC50458-028-02)。
・84mgの用量キット:3つの28mg点鼻スプレー装置(全用量84mg)が入った単位用量カートン(NDC50458-028-03)。
20℃~25℃(68°F~77°F)で保管し、許容変動範囲は、15℃~30℃(59°F~86°F)である[USP室温の制御を参照]。
SPRAVATO点鼻スプレー装置は、スケジュールIIIの製剤の施設手順、並びに適用可能な連邦、州、及び現地規制に従って、適切なセキュリティ、責任義務、及び適切な廃棄の下で取り扱う必要がある。
患者に、FDA承認の患者ラベル(医薬品ガイド)を読むよう助言する。
患者に、SPRAVATOが鎮静、解離性症状、知覚障害、めまい、回転性めまい、及び不安を引き起こすおそれがあることを知らせる。患者に、これらの作用が解消されるまで医療提供者によって観察される必要があることを助言する[枠付き警告、警告及び使用上の注意(5.1)、警告及び使用上の注意(5.2)を参照]。
患者に、SPRAVATOは乱用又は依存につながるおそれのため、連邦により規制された物質であることを忠告する[警告及び使用上の注意(5.3)、薬物の乱用及び依存(9)を参照されたい]。
SPRAVATOは、SPRAVATO REMSと呼ばれる制限されたプログラムのみを介して入手可能である[警告及び使用上の注意(5.4)を参照]。以下の重要な要件を患者に通知する。
・患者は、投与前にSPRAVATO REMSプログラムに登録されなければならない。
・SPRAVATOは、医療提供者の直接的な観察の下で投与されなければならない。
・患者は、SPRAVATOの投与後、少なくとも2時間にわたって医療提供者によって監視されなければならない。
患者及び介護者に、特に治療の早期及び用量が調整された場合に、自殺傾向の出現に注意するように患者及び介護者に助言する[枠付き警告、並びに警告及び使用上の注意(5.5)を参照]。
患者に、SPRAVATOが血圧の上昇を引き起こすおそれがあることを助言する。治療セッション後にこれらの作用が解消されるまで医療提供者によって観察される必要が生じる場合があることを患者に知らせる[警告及び使用上の注意(5.6)を参照]。
患者に、SPRAVATOが運転能力及び機械を操作する能力を低下させるおそれがあることを警告する。患者に翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な精神的注意力及び運動協調を必要とする潜在的に危険な活動を行わないように指示する。各治療セッション後は誰かに車で自宅に送ってもらう必要があることを助言する[警告及び使用上の注意(5.8)を参照]。
妊婦及び妊娠可能な女性に胎児への潜在的リスクについて助言する。患者がSPRAVATOによる治療中に妊娠しているか又は妊娠を予定している場合には医療提供者に報せるように患者に助言する。患者に、妊娠中にSPRAVATOに曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリが存在することを教える。[特定の母集団における使用(8.1)を参照]。
女性にSPRAVATOによる治療中に母乳による授乳を行わないように助言する[特定の母集団における使用(8.2)を参照]。
製造者:
Renaissance Lakewood LLC
Lakewood,NJ 08701
製造依頼者:
Janssen Pharmaceuticals,Inc.
Titusville,NJ 08560
(著作権)2019 Janssen Pharmaceutical Companies
2007年アメリカ食品医薬品局改正法(FDAAA)によって法律に追加された連邦食品・医薬品・化粧品法(FDCA)の505条1項は、薬剤のベネフィットがリスクを上回るようにするためにリスク評価・リスク緩和戦略(REMS)が必要であるとFDAが判断した場合に、医薬品製造者に対して薬剤のREMSを策定及び遵守することを要求する権限をFDAに与えるものである。REMSは、医療従事者向けの表示を超えたリスク最小化戦略を用いた必要なリスク管理計画である。REMSの要素としては、患者向け医薬品ガイド又は患者向け医薬品添付文書(PPI)、医療提供者に対する連絡計画、安全な使用を確実とするための要素、及び実施システムを挙げることができる。
計画の一環として、外来医療機関及び薬局は、エスケタミンを受理及び/又は分配することができるようにREMSで認定される必要がある。認定は、例えば、エスケタミンREMSの要件を調整することに同意する、外来医療機関又は薬局の認定代表者が、登録フォームに記入することによって得られる。
計画の別の態様では、エスケタミンは、規制された販売プログラムを通じてのみ、REMSで認定された外来医療機関及び薬局によって入手可能である。本明細書で使用するとき、「フルライン卸売業者」とは、特に明記しない限り、製造業者の完全な医薬品ラインを購入、在庫保有、及び販売する卸売業者/販売業者を指す。フルライン卸売業者は、多様な薬局販路にサービスを提供する。これらの場所としては、外来販路(例えば、独立経営のドラッグストア、チェーンのドラッグストア、薬局を有するスーパーマーケット、薬局及び郵便薬局を有する量販店など)、及び制度的非小売ヘルスケア施設(長期ケア薬局、病院、及び診療所など)が挙げられる。特殊販売業者とは、特殊医薬品を主に医師所有/経営のクリニック、病院、及び病院所有の外来クリニックに販売する販売業者を指す。個人診療所及び外来クリニックとは、民間団体の直接的コストとしてオフィススペースを有する、個人所有の地域密着型の施設であり、通常は病院の外来部門エリアにはない。特殊薬局とは、複雑な治療を要する重篤な健康状態を有する患者用の薬剤のみを単独で又は主に提供する州のライセンスを有する薬局である。これらの状態としては、がん、C型肝炎、リウマチ性関節炎、HIV/AIDS、多発性硬化症、嚢胞性線維症、臓器移植、ヒト成長ホルモン欠損症、及び血友病、並びに他の出血性疾患などの状態が挙げられる。州のライセンスを有し、規制されていることに加えて、特殊薬局は、安定したケアの品質を担保するために、Utilization Review Accreditation Commission(URAC(登録商標))、the Accreditation Commission for Health Care(ACHC)、the Center for Pharmacy Practice Accreditation(CPPA)、又はJoint Commissionなどの独立したサードパーティーによって認証評価されなければならない。病院/機関のクラスオブトレード:「病院」のクラスオブトレードは、DEA商業活動コードとして「B」で始まる、病院に対して指定されるDEA登録ライセンスを有する機関としてのフルライン卸売業者によって定義される。共同設置薬局を持つ施設:一部の外来メンタルヘルスクリニックは、DEAのライセンス及び登録を有する薬局をメンタルヘルスクリニックの物理的敷地内に有する。これらのクローズドドア薬局は、そのケア実施施設で治療を行う医療従事者によって書かれた処方箋のみを調合する。可能な医療システムを介した承認されたエスケタミン製剤の例示的なフロー図を図84に示す。
エスケタミン点鼻スプレーの販売は、適切なライセンスを付与された、それぞれの所属州内の麻薬取締局(DEA)により登録された、限られた数の選択されたフルライン卸売業者及び特殊販売業者に対して行われる。すべてのフルライン卸売業者及び特殊販売業者には以下が求められる:
・「不審注文監視」(suspicious order monitoring)プログラムを含む、規制物質の取り扱いに関する連邦及び州の基準のすべての面を扱うための内部ポリシー及び方法を有すること、
・エスケタミンの点鼻スプレーが病院/施設及びREMS認定外来薬局のみに販売されるように関係するスタッフを訓練することを含む方法及び手順を確立すること。
計画はまた、メンタルヘルスクリニック/診療所が、上述のような医療機関のREMS認定プロセスを完了するために認定代表者を指定することを要請する。REMS認定の完了後にのみ、医療機関は、販売業者及び/又は薬局から製品を注文及び受理し、製品を分配し、エスケタミン鼻噴霧による監督下での患者治療を行うことができる。REMS認定されたケア実施施設のリストは、卸売業者/販売業者のパートナーに提供される。
医療機関について上述したように、卸売業者/販売業者から製品を受理し、エスケタミンを分注することを望む外来薬局は、指定された認定代表者によるREMS認定プロセスを完了することが求められる。
REMSプログラム及びエスケタミンのリスク及び安全な使用についての情報を医療従事者に与えるため、REMS連絡資料が、エスケタミンを処方又は分配する可能性が高い外来医療機関及び外来薬局(エスケタミンを扱う可能性が高い精神科医、メンタルヘルス専門家、及び薬局からなるターゲットオーディエンス)に配布され、エスケタミンREMSの実施を支援する。
上記のREMSコンポーネントに加えて、計画は、以下の他の措置を含んでもよい。
例えば、USPI及び使用説明書は、エスケタミンが医療従事者の監督下で投与されなければならないことを指定する。製品ラベルは、薬物の乱用又は依存性の履歴を有する個人ではエスケタミンの乱用及び誤用のリスクがより高くなり得ることを処方者に警告し、物質使用障害の履歴を有する個人に対して治療を処方する際の注意を推奨し、乱用又は依存性の兆候についてすべての患者の監視を勧告し、及び治療効果についてすべての患者の定期的な再評価を推奨する。
エスケタミンでみられる血圧の観察される一過性上昇のため、製品ラベルは、エスケタミン投与前に血圧を監視することを推奨する。投与前に血圧値が上昇していると判断された患者の場合(一般的な目安として、65歳未満の患者で>140/90mmHg、65歳以上の患者で>150/90mmHg)、エスケタミン療法を開始する前に血圧を下げるライフスタイル及び/又は薬理療法が適切である。血圧は、各エスケタミン投与後にも許容可能なレベルに戻るまで監視しなければならない。血圧が高すぎるままである場合、血圧管理の経験を有する医師の助力を直ちに仰ぎ、高血圧症の危険症状を示した患者は、救急治療を行うために直ちに照会されなければならない。
・既知の動脈瘤血管疾患(頭蓋内、胸部、又は腹部大動脈、又は末梢動脈血管を含む)を有する患者、
・脳内出血の既知の履歴を有する患者。
・血流力学的不安定性につながる、既知の制御されていない徐脈性又は頻脈性不整脈、
・頭蓋内圧上昇(例えば脳損傷、高血圧性脳症、心室シャントによる髄腔内治療)に関連する病歴、
・(この患者群における高血圧及び頻脈のリスクの増加のため)十分に治療されていない甲状腺機能亢進症。
・不安定な又は管理されていない高血圧症、
・心臓血管事象(心筋梗塞を含む)の履歴(6週間以内)、(心筋梗塞の履歴を有するものは、エスケタミン療法の開始前に臨床的に安定であり、心臓症状を有していないことが推奨される)、
・虚血性脳卒中又は一過性虚血発作の履歴(6ヶ月以内)、
・僧帽逆流、大動脈狭窄、又は大動脈逆流などの血行力学的に重要な心臓弁疾患、
・いずれかの病因のニューヨーク心臓協会分類III~IVの心不全が挙げられる。
製品ラベルで、解離性/知覚変化(時間及び空間の歪み、並びに錯覚を含む)、現実感喪失及び離人感がエスケタミンの一般的な心理的作用であることが患者に知らされる。患者は、更に、以下について助言を受ける:
・これらの有害反応が一過性かつ自己限定的なものとして報告され、投与当日に生じたこと、
・解離は、試験にわたって4%未満の発生率で、重度の強度として報告されていること、
・解離症状は、通常、投与の1.5時間後に解消され、治療を繰り返すことで重症度が経時的に減少する傾向がみられたこと、
・解離性障害及び知覚障害は、数回の治療セッション後に減少し得ること。
製品ラベルは、エスケタミンを用いた臨床試験で報告されている鎮静及び傾眠の有害反応の簡単な説明を含む。
・鎮静事象及び傾眠事象は、主に軽度又は中程度の重症度であり、投与当日に生じ、同じ日に自然に解消された。
・鎮静作用は、通常は投与の1.5時間後までに解消された。
・傾眠の割合は、長期治療中に経時的に比較的安定していた。
・鎮静の場合、呼吸窮迫の症状は観察されず、血行力学的パラメータ(バイタルサイン及び酸素飽和度を含む)は正常範囲内に留まった。
エスケタミン鼻噴霧は、臨床試験中に傾眠、鎮静、解離性症状、知覚障害、めまい、回転性めまい、及び不安を引き起こすことが報告されているため、製品ラベルは、これらの作用が、注意力、判断力、思考力、反応速度、及び運動能力を低下させ得ることを注意喚起する。更に、ラベルは、患者が臨床的に安定とみなされ、診療所又は医療機関を退院できるようになった時点を評価するために、各治療セッションにおいて医療従事者が患者を監視すべきであることを推奨する。監視の必要性は、各患者について個別化され、最小監視期間は製品ラベルには指定されない。
MDDを有する患者における第1相臨床試験において、運転能力に対するエスケタミンの影響が評価されている。この試験の結果に基づいて、製品ラベルは、患者が、翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な精神的注意力及び運動協調を必要とする潜在的に危険な活動を行わないように指示する。
点鼻スプレー装置は、エスケタミンの誤用及び乱用を抑止するための以下の特徴を有する設計となっている。
・エスケタミンは、装置1つ当たり28mgを含む単回使用の使い捨て式点鼻スプレー装置として供給される。薬剤は、28、56、又は84mgの所定の用量をそれぞれ投与するための1つ、2つ、又は3つの装置を含む、限定されたパックサイズで供給される。あるいは、エスケタミンは、1つの装置パックでのみ利用可能であり、その場合、28mgを超える用量では複数のパックが必要とされる。
・装置は、プライミングを必要とせず、2回分の噴霧のみを送達し、残る残留薬物は最小である(使用後の平均残留量は、約30μL又は約4mgのベースである)。
・インジケータ機構が、装置から放出されたスプレーの数を表示し、使用済みの装置と未使用の装置との区別を可能にする。
・製剤は、ゴム栓で封止されたガラスバイアルに収容される。共栓付きガラスバイアルを容器ホルダー内に置き、次いでこれをアクチュエータサブアセンブリと組み立てる。装置は、アクチュエータサブアセンブリのインターロック設計機構のために分解が困難となっている。装置を引き離すには大きな力(少なくとも60ニュートン又は約13ポンド)が必要とされるため、分解を抑止する。
患者向けの医薬品ガイドが、以下についての情報を患者に与え、周知するために、薬剤及びUSPIと共に含まれる。
・エスケタミン鼻噴霧の投与後の解離及び知覚障害及び血圧上昇などの一般的な有害反応のリスク。
・エスケタミンの投与中及び投与後、医療従事者が患者を安定しているとみなすまでの医療従事者による観察の必要性。
・エスケタミンの投与前及び投与後の様々な時点で患者の血圧を監視する必要性、患者はまた、エスケタミン投与後に血圧値が著しく上昇し、数時間を超えて上昇したままである場合、医師が患者を評価のために別の医師に送ってもよいことも警告される。
・エスケタミンの投与後、翌日、しっかりと睡眠を取るまで車の運転又は機械の操作など、完全な注意力を必要とする潜在的に危険な活動を行わない。
医療従事者には、USPIに従ったエスケタミンの適切な使用についての情報が与えられ、以下の更なる情報を含む。
・エスケタミン投与中及び投与後に患者が臨床的に安定となるまで患者の観察の必要性
・更なる測定を誘発し得る血圧値
・注意力及び運動能力への影響による、患者の運転能力に対するエスケタミンの影響。
リスク評価・リスク緩和戦略(REMS)文書
SPRAVATO(エスケタミン塩酸塩)のREMSプログラム
I.管理情報
出願番号:NDA211243
出願人:Janssen Pharmaceuticals,Inc.
最初のREMS承認:2019年3月
REMSの目標は、SPRAVATO投与によって引き起こされる鎮静及び解離、並びにSPRAVATOの乱用及び誤用によって生じる重篤な有害転帰のリスクを、以下のことにより、軽減することである:
・患者を監督する医療管理された医療機関のみにおいてSPRAVATOが分配され、患者に投与されるようにすること
・SPRAVATOを分配する薬局及び医療設定が認定されるようにすること
・鎮静及び解離から生じ、監視を必要とする重篤な有害転帰についての情報を各患者が与えられるようにすること
・リスクを更に特徴付け、安全な使用をサポートするためにすべての患者をレジストリに登録すること
Janssen Pharmaceuticals,Inc.は、医療機関、患者、薬局、及び卸売業者に以下の要件を確実に遵守させなければならない。
1.SPRAYATOを分配する医療機関は、
分配を行うことを認定されるために、
1.SPRAVATOの投与及び監視中に、オンサイトの処方箋を有さなければならない。
2.患者を監視するためのオンサイトの医療提供者を有さなければならない。
3.医療機関を代表して認定プロセスを実行し、REMSプログラムの実施及び遵守を監督するための認定代表者を指定しなければならない。
4.認定代表者に、SPRAVAT0処方情報を再確認させなければならない。
5.医療機関登録フォームに記入して提出することによって、認定代表者をREMSプログラムに登録させなければならない。
6.SPRAVATOの処方、分配、及び投与に関係するすべての関係スタッフを、1)医療提供者の監督下での患者の自己投与について、及び2)鎮静及び解離の解消、及びバイタルサインの変化について少なくとも2時間監視することについて、訓練しなければならない。
7.SPRAVATOの処方、分配、及び投与に関係する新しいスタッフを特定するための方法及び手順を確立し、スタッフを、1)医療提供者の監督下での患者の自己投与について、及び2)鎮静及び解離の解消、及びバイタルサインの変化について少なくとも2時間監視することについて、確実に訓練しなければならない。
8.患者をREMSプログラムに登録するための方法及び手順を確立しなければならない。
9.登録モニタリングの必要性、並びに鎮静及び解離のリスクについて患者をカウンセリングするための方法及び手順を確立しなければならない。
10.各投与前に患者がREMSプログラム内に登録されていることを確認し、SPRAVATOが、認定された医療機関の外部で使用するために分配されないことを確認するための方法及び手順を確立しなければならない。
11.各投与後に7暦日以内に患者モニタリングフォームを記入して提出する方法及び手順を確立しなければならない。
12.諸々のリスク、並びに鎮静及び解離の解消、並びにバイタルサインの変化を監視する必要性について患者をカウンセリングしなければならない。
13.患者登録フォームを記入して提出することによって患者をREMSプログラムに登録しなければならない。
14.鎮静及び解離の解消、並びにバイタルサインの変化を監視する必要性について患者をカウンセリングしなければならない。
15.REMSプログラムの要件として確立された方法及び手順を通じて、患者がREMSプログラムに登録されていることを確認しなければならない。
16.SPRAVATOの自己投与、並びに鎮静及び解離の解消、並びにバイタルサインの変化について患者を評価しなければならない。
17.患者モニタリングフォームを使用して、REMSプログラムを文書化し、提出しなければならない。
18.医療機関登録フォームに記入することによって新しい認定代表者をREMSに登録しなければならない。
19.認定された医療機関の外部で使用するためにSPRAVATOを分配してはならない。
20.SPRAVATOを分配、譲渡、貸与、又は販売してはならない。
21.スタッフの訓練の完了を文書化した記録を維持しなければならない。
22.すべての方法及び手順が実施され、遵守されているという記録を維持しなければならない。
23.受理されたSPRAVATOのすべての出荷の記録、並びに患者名、用量、装置の数、及び投与の日付を含む分配情報を維持しなければならない。
24.すべての方法及び手順が確実に実施され、遵守されるよう、Janssen Pharmaceuticals,Inc.、又はJanssen Pharmaceuticals,Inc.の代理としての役割を務める第三者によって実施される監査に応じなければならない。
治療開始(初回投与)前に、
1.諸々のリスクについて、また、鎮静及び解離の解消のモニタリングの必要性について、医療提供者からカウンセリングを受ける。
2.医療提供者と共に患者登録フォームを記入することによって、REMSプログラムに登録する。登録情報はREMSプログラムに提供される。
3.鎮静及び解離の解消についてのモニタリングの必要性について、医療提供者からカウンセリングを受ける。
4.SPRAVATOの服用、鎮静及び解離の解消、並びに医療機関におけるバイタルサインの変化について監視される。
分配を行うことを認定されるために、
1.薬局を代表して認定プロセスを実行し、REMSプログラムの実施及び遵守を監督するための認定代表者を指定しなければならない。
2.薬局登録フォームに記入し、フォームをREMSプログラムに提出することによって認定代表者を登録させなければならない。
3.SPRAVATOは認定された医療機関にのみ分配されなければならないことを、分配に関与するすべての関係スタッフに教育しなければならない。
4.SPRAVATOを分配する前に、医療機関がREMSプログラムで認定されていることを確認するための方法及び手順を確立しなければならない。
5.REMSプログラムの要件として確立された方法及び手順を通じて、医療機関が認定されていることを確認しなければならない。
6.認定された分配者以外には、SPRAVATOを譲渡、貸与、又は販売しなければならない。
7.認定された医療機関の外部で使用するためにSPRAVATOを分配してはならない。
8.スタッフの訓練の完了を文書化した記録を維持しなければならない。
9.すべての方法及び手順が実施され、遵守されているという記録を維持しなければならない。
10.受理されたSPRAVATOのすべての出荷の記録、並びに患者名、用量、装置の数、及び分配の日付を含む分配情報を維持しなければならない。
11.すべての方法及び手順が確実に実施され、遵守されるよう、Janssen Pharmaceuticals,Inc.、又はJanssen Pharmaceuticals,Inc.の代理としての役割を務める第三者によって実施される監査に応じなければならない。
流通を行えるためには、
1.SRAVATOが、認定された医療機関及び認定された薬局のみに確実に流通されるようにするための方法及び手順を確立しなければならない。
2.REMSプログラム要件について流通に関与するすべての関係スタッフを訓練しなければならない。
3.認定された医療機関及び認定された薬局のみに流通させなければならない。
4.SPRAVATOのすべての出荷記録を維持し、提出しなければならない。
5.すべての方法及び手順が確実に実施され、遵守されるよう、Janssen Pharmaceuticals,Inc.、又はJanssen Pharmaceuticals,Inc.の代理としての役割を務める第三者によって実施される監査に応じなければならない。
1.REMSプログラムウェブサイト(www.SRRAVATOREMS.com)を確立し、維持しなければならない。REMSプログラムウェブサイトは、医療機関及び薬局認定証をオンラインで、患者登録をオンラインで記入できる機能、患者監視情報をオンラインで提供する機能、並びに処方情報、投薬ガイド、及びREMS資料を印刷する機能を備えていなければならない。消費者及び医療提供者用のすべての製品ウェブサイトは、REMSプログラムウェブサイトへの目立ちやすいREMS専用リンクを含まなければならない。REMSプログラムのウェブサイトは、販売促進用の製品ウェブサイトにリンクバックしてはならない。
2.SPRAVATOが最初に市場に流通させられる日付までに、REMSプログラムウェブサイトを完全に機能するようにし、ウェブサイト及び調整センターを介してすべてのREMS資料を入手できるようにしなければならない。
3.1-855-382-6022にREMS参加者用のREMS調整センターを設置及び維持しなければならない。
4.REMSプログラムに登録及び/又は認定されたすべてのREMS参加者の検証されたセキュアなデータベースを確立及び維持しなければならない*。
5.医療機関及び薬局が、REMSプログラムにオンライン又はファックスで登録及び認定できるようにしなければならない。
6.医療提供者が、ファックス及びオンラインで患者を登録できるようにしなければならない。
7.医療機関が、ファックス及びオンラインで患者モニタリングフォームを提出できるようにしなければならない。
8.REMSで認定された後、7日暦以内に医療機関及び薬局に通知しなければならない。
9.(1)SPRAVATOを分配しようとしているが、まだ認定されていない、又は(2)認定される方法について問い合わせを行っているREMS参加者に、医療機関登録フォーム及び薬局登録フォーム、並びに処方情報を提供しなければならない。
10.認定された医療機関及び薬局のデータベースへのパブリックアクセスを提供しなければならない。
11.認定された薬局に、認定された医療機関及び登録済み患者のデータベースへのアクセスを提供しなければならない。
12.認定された医療機関に、認定された薬局及び登録された患者のデータベースへのアクセスを提供しなければならない。
13.認可された卸売業者-販売業者に、認定された薬局及び医療機関のデータベースへのアクセスを提供しなければならない。
14.鎮静、解離による有害転帰の発生率に関する情報を提供するためのすべての患者について報告及び収集システムを含むレジストリを確立及び維持しなければならない。
15.鎮静又は解離による有害転帰を示唆するレポートが受理された時点で、Janssen Pharmaceuticals,Inc.は、医療提供者をフォローアップし、レジストリに関するすべての必要なデータが確実に得られるようにしなければならない。
16.患者モニタリングフォームが、患者登録フォームの提出日から最近60暦日の間にREMSプログラムによって受領されていない場合、医療機関に通知しなければならない。
17.患者登録フォームの提出日から60暦日ごとに各患者についてすべての予想されるモニタリングフォームが受領されるようにしなければならない。
18.認定代表者の氏名及び情報が、認可された医療機関又は薬局に対応していることを毎年、確認しなければならない。認定代表者にいずれかの時点で変更があった場合、医療機関又は薬局に、新たな認定代表者で再認定されることを求めなければならない。
19.薬剤の流通及び分配、医療機関及び薬局の認定、登録患者、並びにREMS参加者の監査の記録を含むがこれらに限定されない、REMS要件が満たされていることを証明するために適切な記録を保存しなければならない。これらの記録は、FDA検査のために直ちに利用できなければならない。
20.REMSプログラム要件とのノンコンプライアンスに対処するための計画を確立しなければならない。
21.REMSの要件が確実に満たされるように、薬局、医療機関、及び卸売業者-販売業者を継続的に監視しなければならない。ノンコンプライアンスが特定された場合には、認定取消しを含む修正措置を取らなければならない。
22.10%又は50箇所(いずれか大きい方)の医療機関、10%又は50箇所(いずれか大きい方)の薬局、及びSPRAVATOを注文/分配したすべての卸売業者-販売業者からのデータを、最初の商業的流通の日付から12ヶ月目、及びその後、毎年、監査して、すべてのREMSプロセスが確実に実施され、機能しており、REMS要件をサポートするようにしなければならない。監査が行われるためには、医療機関は、過去12ヶ月以内に、SPRAVATOの少なくとも1つの出荷を受領していなければならず、過去3年間、前の監査を受けていてはならない。
23.SPRAVAREプログラムのモニタリング及び評価に基づいて、SPRAVATO REMSプログラムの要件の実施及びREMSプログラムとのコンプライアンスを改善するための妥当なステップを講じなければならない。
Janssen Pharmaceuticals Inc.は、REMSの最初の承認日(03/04/2019)から、6ヶ月及び12ヶ月目、及びその後、毎年、REMS評価を提出しなければならない。提出物を準備するための妥当な時間を担保する一方で、可能な限り多くの情報を含めることを助けるために、各評価がカバーする報告の間隔は、その評価の提出日の60暦日前以降に終了しなければならない。Janssen Pharmaceuticals,Incは、各評価がその期限の日又はその前にFOAによって受領されるように各評価を提出しなければならない。
以下の資料は、SPRAVATO REMSの一部である。
医療機関:
1.医療機関登録フォーム
患者:
2.患者登録フォーム
薬局:
3.薬局登録フォーム
患者ケアフォーム
4.患者モニタリングフォーム
連絡資料
5.医療提供者向けのREMSレター
6.ファクトシート
その他の資料
7.REMSプログラムウェブサイト
Claims (58)
- うつ病を治療する方法であって、
うつ病を有する対象に、エスケタミンを含む承認済みの製剤を前記承認済み製剤の製剤ラベルに記載される量で投与することを含む、方法。 - 前記うつ病が、治療抵抗性うつ病である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量の経口抗うつ薬が、前記エスケタミンと同時投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、鼻腔内送達される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、少なくとも4週間の導入期の間に少なくとも週2回、前記対象に投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 継続治療の必要性を判定するために前記対象を前記導入期の後に評価する、請求項5に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、後続の維持期の間に最大で週1回、前記対象に投与される、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、前記後続の維持期の間に2週に1回投与される、請求項7に記載の方法。
- 投与頻度を前記導入期及び/又は前記維持期の間に調整することができる、請求項5~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記導入期の間に投与される前記エスケタミンの量が、約28mg~約84mgである、請求項5~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エスケタミンの量が、約28mgである、請求項10に記載の方法。
- 前記エスケタミンの量が、約56mgである、請求項10に記載の方法。
- 前記エスケタミンの量が、約84mgである、請求項10に記載の方法。
- 前記エスケタミンの量が、前記導入期の開始時に約56mgであり、前記導入期の間に約84mgに調整される、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が、65歳以上である、請求項11に記載の方法。
- 前記維持期の間に投与される前記エスケタミンの量が、約56mg又は約84mgである、請求項7~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エスケタミンの量が、鼻腔内投与装置から2回以上の噴霧で送達される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記鼻腔内装置が、単回使用装置である、請求項17に記載の方法。
- 前記単回使用装置が、約28mgの前記エスケタミンを含む、請求項18に記載の方法。
- 約16週間の治療及び抑うつ症状の改善後に、再発のリスクを低減するために前記治療が継続される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、抑うつ症状の改善後、少なくとも6ヶ月間継続される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、最長1年間継続される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、最長2年間継続される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- エスケタミンを含む承認済み製剤を販売する方法であって、前記製剤を販売することを含み、前記製剤の参照リスト薬の製剤ラベルが、うつ病を治療するための指示を含む、方法。
- エスケタミンを含む製剤の販売の申し出を行う方法であって、前記製剤の販売の申し出を行うことを含み、前記製剤の参照リスト薬の製剤ラベルが、うつ病を治療するための指示を含む、方法。
- 前記製剤が、ANDA製剤、追加新薬承認申請製剤、又は505条(b)(2)項の製剤である、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記うつ病が、治療抵抗性うつ病である、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤ラベルが、前記エスケタミンを経口抗うつ剤と同時投与するための指示を含む、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤ラベルが、プラセボに対する抑うつ症状の改善に関するデータを含む、請求項24~28のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの承認済み適応症を有する承認済み製剤であって、エスケタミンを含む、承認済み製剤。
- 前記承認済み製剤が、NDA製剤、ANDA製剤、追加新薬承認申請製剤、又は505条(b)(2)項の製剤である、請求項30に記載の承認済み製剤。
- 前記承認済み製剤の参照リスト製剤が、製剤ラベルを含む、請求項31に記載の承認済み製剤。
- 前記製剤ラベルが、プラセボに対する抑うつ症状の改善に関するデータを含む、請求項32に記載の承認済み製剤。
- 前記製剤ラベルが、投与頻度及び持続期間の指示を含む、請求項30~33のいずれか一項に記載の承認済み製剤。
- 前記エスケタミンが、45~約165ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)、及び約125~約490ng*h/mLの時間0~最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、請求項30~34のいずれか一項に記載の承認済み製剤。
- 前記承認済み製剤が、約45~約75ng/mLのエスケタミンの最大血漿濃度(Cmax)、約125~約185ng*h/mLの時間0~最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する約28mgのエスケタミンを含有する、請求項35に記載の承認済み製剤。
- 前記承認済み製剤が、約56mgのエスケタミンを含み、前記エスケタミンの対象への投与が、約65~約120ng/mLのエスケタミンの最大血漿濃度(Cmax)、約210~約320ng*h/mLの時間0~最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、請求項35に記載の承認済み製剤。
- 前記承認済み製剤が、約84mgのエスケタミンを含み、前記エスケタミンの患者への投与が、約90~約165ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)、約305~約490ng*h/mLの時間0~最後の定量可能濃度(AUClast)の血漿濃度-時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、請求項35に記載の承認済み製剤。
- 前記適応症が、治療抵抗性うつ病である、請求項30~38のいずれか一項に記載の承認済み製剤。
- 前記承認済み製品が、1つ以上の鼻腔内スプレー装置を含み、前記1つ以上の装置が前記エスケタミンを含み、前記1つ以上の装置が、約28~約84 mgのエスケタミンを投与するように構成されている、請求項30~39のいずれか一項に記載の承認済み製品を使用する方法。
- 前記1つ以上の装置が、前記エスケタミンを2回以上の噴霧で投与するように構成されている、請求項40に記載の方法。
- 前記1つ以上の装置が、約28mgのエスケタミンを含む、請求項40又は41に記載の方法。
- 前記1つ以上の装置のそれぞれが、約28mgのエスケタミンを含む、請求項40~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の装置のそれぞれが、単回使用装置である、請求項40~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製品が、3つの装置を含む、請求項40~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、患者に投与される、請求項40~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、医療従事者によって監督された患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記エスケタミンが、単一の装置の2回の噴霧で投与される、請求項47に記載の方法。
- 1回の噴霧が患者の各鼻孔に投与される、請求項48に記載の方法。
- 前記単一の装置が、2回目の噴霧の後で廃棄される、請求項49に記載の方法。
- 前記1つ以上の装置のうちのいずれか2つの使用の間に約5分間が経過する、請求項50に記載の方法。
- エスケタミンの誤用又は乱用のリスクを軽減する方法であって、承認済みエスケタミン製剤の流通を選択された販売業者に制限することを含み、前記販売業者は、麻薬取締局に登録されており、前記承認済みエスケタミン製剤を予め承認されたケア実施施設のみに提供する、方法。
- 前記予め承認されたケア実施施設が、病院、メンタルヘルスクリニック、診療所、又は外来薬局である、請求項52に記載の方法。
- 前記ケア実施施設が、食品医薬品局によって承認されたエスケタミンについてのリスク評価・リスク緩和戦略(REMS)下で認定されている、請求項52又は53に記載の方法。
- 前記REMSが、エスケタミンが医療従事者の監督下で患者によって自己投与されることを求める、請求項54に記載の方法。
- 前記承認済みのエスケタミン製剤は、点鼻スプレー装置を含む、請求項52~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記点鼻スプレー装置が、2回の噴霧のみで28mgのエスケタミンを送達する単回使用の使い捨て装置であり、最小限の残留エスケタミンが前記2回目の噴霧後に残存する、請求項56に記載の方法。
- 前記最小限の残存する残留エスケタミンが、約4mg未満である、請求項57に記載の方法。
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