MX2010012234A - Cc10 humana recombinante y composiciones del mismo para uso en el tratamiento de rinitis nasal. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona generalmente con el uso de CC10 humana recombinante (rhCC10), también conocida como uteroglobina humana recombinante, para uso como un terapéutico en el tratamiento de rinitis nasal, sinusitis nasal, rinosinusitis crónica, y pólipos nasales. Más particularmente, la invención proporciona métodos, incluyendo ampliamente escalas de dosificación críticas de rhCC10 y ruta intranasal de administración, que se puede administrar de manera segura y tratar efectivamente las condiciones antes mencionadas. La invención proporciona además una composición útil para administrar rhCC10 a humanos.

Description

O HUMANA RECOMBINANTE Y COMPOSICIONES DEL MISMO L TRATAMIENTO DE RINITIS NASAL rencia a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de y p la Solicitud de Patente Provisional de EUA 61/ entada el 13 de mayo de 2008, cuya exposi rpora por la presente por referencia en su totali o de la Invención La presente invención se relaciona con méto jcir la obstrucción de flujo de aire en los ales, limpiando una infección de seno, y reduci >r de seno en un paciente. Más especificame iente invención se relaciona con métodos para .tis nasal, sinusitis y pólipos nasales en paci nos cié origen epitelial (Mukherjee, 1999) . CC10 c os subunidades idénticas de 70 residuos de amin uno con el motivo de estructura secundaria de S helicoidales", unido en orientación antiparál enlaces de disulfuro entre Cys 3 y 69', 3' thews, 1994; Morize, 1997) . El homodimero que c enlaces de disulfuro parecer ser su forma acelular, primaria. En los humanos, el pulmón es e cipal de producción de CC10, mientras que vario nos sintetizan cantidades pequeñas de mRNA que co proteina (Singh, 1987; Sandmoller, 1994) . La CC10 eina antiinflamatorio e inmunomoduladora que cterizado con respecto a varias interacciones co einas, receptores y tipos de célula (revis eliales pulmonares, la fuente primaria del cuerp geno CC10, frecuentemente son afectadas advérsam s condiciones, agotadas o aún terminadas (Shijubo, ealidad, la CC10 parece ser un autócrino y/o en erido para el desarrollo de juegos específicos de eliales respiratorias no ciliadas, y estr iadas (Castro, 2000) . De esta manera, todavía no a deficiencia en CC10 es una causa o un efecto amación y/o la condición.

La obstrucción de flujo de aire en los les, así como dolor de senos y presión, se sabe as de morbidez significativa en humanos que su tis alérgica, rinitis no alérgica, sinusitis y les. La rinitis nasal es una inflamación de los e 'de estación debida a comezón, estornudo y d l durante unas pocas horas, dias o semanas, a infl seno crónica dolorosa y debilitante que se uertemente a infección bacteriana recurrent amación de seno crónica en presencia de in eriana en ocasiones se refiere como rinositusitis S") . La CRS, 'conduce a remodelación y cicatr versible de epitelios del pasaje de aire y tej Estos cambios permanentes a los tejidos ltan en un ciclo vicioso en el que la ca inuida para luchar contra la infracción, tanto vir eriana, asi como una capacidad disminuida a acla genos e irritantes inhalados, conducen a res amatorias aún más exageradas, exacerbando adicion rgeno o irritante) se ha ido desde hace tiem idad, los pacientes con alergias perennes que resu tis crónica frecuentemente experimentan in eriana recurrente (sinusitis) como las transicio uesta inflamatoria de una respuesta estimula geno a una respuesta estimulada por infección. Es pacientes con enfermedad de CRS' de rinosi istente severa y la morbidez más elevada. La ica, ya sea alérgica o no alérgica resulta en pro siva de moco en, e hinchazón de, los pasajes nasa de. la respiración, interrumpe el sueño, y predi cciones repetidas de seno bacterianas. El dolor de presión ocasiona morbidez significativa en rmédad. La infección bacteriana, ya sea aguda o c amación, y a qué dosis, en pacientes que suf tis nasal, especialmente rinitis crónica y rinosin o sin pólipos nasales y en pacientes que suf cción de seno bacteria crónica o recurrent anecido elusivo. De hecho, como se muestra aba ajo reciente indica que a dosificaciones conoc nmente usadas, rhCCIO es inefectiva.

En un éstudio clínico de Fase II reciente uación de la eficacia de rhCCIO intranasal' para s amación nasal y rinitis debida a alergia de estac amiento de rhCCIO resultó en un empeor ificativo de síntomas en una de seis medidas de re ficacia comparadas con placebo * (Widegreen y col., cinco medidas de resultado de eficacia restan ro . 1: Valores-P para' diferencias estadísticas 10 y placebo en cinco medidas de resultado clínico able- de rhCCIO Placebo Valor-acia na TNSS 1.64 (0.21) 1.50 (0.25) .57 na PNIF 136 (7) 136 (8) .78 e TNSS 1.37 (0.28) 1.54 (0.27) .53 e ÓBUF 145 (8) 147 (8) ,93 -10 min 5.67 (0.27) 5.17 (0.32) .09 rés de - 10 min 93 (6) 102 (7) .04* iés de ía durante siete días en este modelo de reto de a l de rinitis alérgica de estación. La rhCCIO, prop mg en 200 uL por día intranasalmente, no rablemente al alérgeno inducido en la mañana, desp o síntomas de la tarde comparados con el plac superior refleja mayor flujo de aire y un PNIF i ea flujo de aire restringido. El PNIF de la mañ la tarde fueron quedaron sin afectar por rhCC rgo, el PNIF después de reto se redujo modestame amiento con rhCCIO comparado con placebo, que ificado estadístico. Las marcas de síntoma y niv alcanzados en el brazo de placebo fueron muy simi r. ilos históricamente registrados en este modelo. As marcadores de inflamación en fluidos de lavado S, régimen de dosificación, volumen y método de as dministración intranasal, la rhCCIO no demostró alérgicos, antiinflamatorios en todas las seis med itado clínico y en todos los tres mar amatorios en lavados nasales.

Actualmente, la mayoría de la rinitis n sinusitis se traban con diversas medicación rador y prescripción, tales como anti-hist ongestionantes, agentes antiinflamatorios no esfer AIDS") y varias aspersiones nasales no farmacoló ciones de irrigación. Las soluciones nasales de -histaminas orales y antagonistas de recept otrienos tratan síntomas pero proporcionan solamen s horas dé alivio. Las soluciones de oximet tros problemas digestivos, dolor de cabeza, ullidos, toxicidad de hígado, riñón y vejiga, ular y de articulación, etc. Los antibiótico en ocasionar reacciones de hipersensib icularmente en pacientes con sinusitis recurrent en que tomar antibióticos repetidamente y eventu hacen alérgicos a los mismos. La reacci rsensibilidad a antibióticos puede ocurrir sin señ o o previos de alergia y pueden ser repenti les.

Para enfermedad de rinosinusitis sever ica, los doctores actualmente pre icoesteroides nasales, que reducen la inflamaci uentemente pierden eficacia después de unas pocas deja susceptibles a infección de todos los teriana, viral, fangal, etc.). De esta mane ridad es una consideración mayor en la elección de mbinaciones de droga usadas para tratar, prevenir tis nasal, especialmente rinosinusitis crónica, ies, infección de seco bacteriana crónica o. recu morbideces asociadas y otras condiciones similares.

Hay varias formulaciones, dispositivos y ante los que las drogas se pueden admi anasalamente para tratar rinitis, sinusi sinusitis. Un método para administrar dosis intra les a los pasajes nasales y senos es el ulaciones de droga liquida en botella de asper ositivos de bomba de aspersión que se convier jes nasales y senos de la cavidad nasofaríng ría de partículas de 5-10 micrones rociadas ha ana de la nariz impactarán el epitelio no ciliad ión anterior de la cavidad nasofaríngea. U sitadas en el sitio de impacto en la mucosa nas as se pueden distribuir a través de la mucosa y li rios regímenes a través de la acción de cilios y eliales ciliadas ubicadas en las dos terceras eriores de la cavidad nasofaríngea que empujan h nge en donde la droga y el moco se tragan. La l de drogas depositadas en la cavidad nasal depe ño de partícula entregado, la formulación y el rég ieza. Estos factores afectan la eficiencia de l y la prolongación de tiempo que la mucosa nasof modidad durante un período de tiempo prolonga tos secundarios serios. Por lo tanto, exis sidad de agentes nuevos, más efectivos o de durac ongada y formulaciones de los mismos y regíme nistración y dosificación de los mismos, partícul acientes con enfermedad crónica. tos de la Invención Lo anterior proporciona una lista no exclu objetivos logrados por la presente invención: Un objeto primario de la invención es tratar evenir: la rinitis nasal, sinusitis, especialmente ica y rinosinusitis, con o sin pólipos nasal entes usando la rhCCIO.

Un objeto adicional de la invención es ali Un objeto adicional de la invención es propo égimen de dosificación seguro, bien tolerado y e hCCIO que logra los objetivos anteriores y no ificativamente la respuesta inmune ni aumen uencia o severidad 'de eventos adversos.

Un objeto adicional de la invención es propo combinación de droga-dispositivo mediante el que uede administrar efectivamente a la cavidad nasof un aerosol, como un gel, o como un liquido.

Un objeto adicional de la invención es propo formulación de chCCIO en excipientes nasales espe acológicamente aceptables para aplicación en un a para administración local y liberación prol do un aplicador de tela de un solo uso. tamaños de partícula en la escala de 5-10 micron nistración y deposición local, usando un despach a de aspersión de múltiples usos, inhalador de da (MDI), o dispositivo de botella para apretar.

Un objeto adicional de la invención es propo formulación de rhCClO en excipientes nasales espec acológicamente aceptables para aplicación como un tamaño de partícula en la escala de 1-5 micron nistración y deposición pulmonar, usando un desp omba de aspersión de un solo o múltiples usos, in osis medida (MDI), o dispositivo de botella para a Un objeto adicional de la invención es propo formulación de rhCClO en excipientes nasales espec acológicamente aceptables, para aplicación co ropia rnCCIO como un excipiente nasal farmacológi table para el alivio de dolor, irritación e inco ionados por respuestas inflamatorias locales en e dministración de otras drogas en la cavidad nasofa Un objeto adicional de la invención es propo ropia rhCCIO como un excipiente nasal farmacológi table para mejorar la biodisponibilidad de otras nistradas o o a través de la cavidad nasofaríngea.

Un objeto adicional de la invención es propo 10 para un ingrediente activo en formulació inación con otras drogas para administración intra El término "farmacológicamente aceptabl ende para caracterizar una formulación o combina pientes que no ocasionan efectos perjudicia amiento, curación o prevención de rinitis crónica roporciona en una escala de dosificación a int piados o en una dosis. De esta manera, se ha enc a sorprendentemente que rhCCIO, que se pensaba icaz para curar, tratar o prevenir inflamación tis, rinitis nasal, rinitis crónica, sinus sinusitis, es de hecho efectiva cuando se ormidad con la invención en la presente.

Estos y otros objetos, particularidades y v ogran administrando rhCCqO én una escala de dosif orcionada a intervalos apropiados o en una dosis e aciente muestra uno o más de los siguientes: ión de seno, incapacidad de dormir debido a inco seno, cinitos crónica, rinosinusitis, y crecim .5 microgramos a 1.1 miligramos por día, o en iples que tomadas juntas logran esta esca ficación sobre una base diaria para tratar, c enir rinitis nasal severa, sinusitis nasal, especi sinusitis crónica, y/o pólipos nasales. En otro a dosis o dosificaciones de rhCCIO intranasales di dedor de igualmente entre cada ventana de nariz la.de 1.5 microgramos a 1.1 miligramos por día s tir a intervalos apropiados para tratar, curar o p tis nasal severa, sinusitis nasal, rinitis crón sitis recurrentes, especialmente rinosinusitis pos nasales. En todavía otro aspecto de la inv 10 se administra intranasalmente sobre una base ecutivamente durante siete días, diez días 14 dí ana de nariz en una escala de 0.75 a 650 microgra En todavía otro aspecto de la invención, rh nistra en una forma ahusada, empezando con tres v a intervalos de aproximadamente ocho horas en anasales divididas alrededor de igualmente entr ana de nariz en una escala de 0.5 a 370 microgra durante tres días, seguido por dos veces al rvalos de aproximadamente doce horas en anasales divididas alrededor de igualmente entr ana de nariz en una escala de 0.5 a 370 microgra seguido por una vez al día en dosis intra didas alrededor de igualmente entre cada ventana d na escala de 0.5 a 370 microgramos por día. En luyendo aspirina, inhibidores de COX-2) medicame r, antibióticos, antivirales, antifu ongestionantes, antihistaminas, soluciones de do nasal, lavado nasal salino, y remedios homeopát En otro aspecto, rhCCIO se puede usar c piente y/o antiinflamatorio local, y/o inmunos l, para facilitar la entrega nasal local o apl entrega local o absorción sistémica de otras d tejidos nasales que pueden o no irritarse o ra elucidar, o puede elucidad una irritación l ada en el sitio de aplicación. De esta manera, rh e usar como una excipiente para otras drogas para itar la incomodidad asociada con la entrega nasal.

En otro aspecto, rhCCIO se puede usar c 10 se puede formular en combinación con. edientes activos tales como antibióticos u otros microbianos, lavados nasales salinos, descongestió líticos, LTRA's, ß-agonistas, bronquiodilatadores, En otro aspecto, rhCCIO se formula co ción acuosa que se carga en una botella para adura nasal, inhalador de dosis medida o disposi a de. aspersión. En todavia otro aspecto, rhC ula como una suspensión en un surfactante que se c ispositivo de aplicación de tipo de jeringa ña lador de dosis medida, u otro dispositivo de apl l. Además, en todavia otro aspecto, rhCCIO se for idrogel, u otra forma de moco artificial, y dosis olocan en un dispositivo de tela nasal de uso únic Nos. US 2003-0109429 y US 2003-0207795 anexas ente como Ex. A y B, respectivamente, ambas de las ncorporan por referencia en su totalidad, o a tr quier otro proceso que proporcione rhCCIO de acéutico (que llena requerimientos de FDA) . La rh modalidades de la presente invención se puede admi sin, antes o después de otra terapia intr onar, o sistémica. ficaciones De preferencia, al tratar o prevenir rinitis sitis, rinosinusitis crónica, y pólipos nasales, dministra intranasalemtne, a cada ventana de na S por dia, durante 7-14 dias, y cada tercer inuación durante otros 14 dias, y a continuación nistrar. En otra modalidad, rhCCIO se puede admi a escala de dosis sobre una base diaria. En todav lidad, rhCCIO se puede administrar en la escala d e una base diaria durante cuando menos siet ecutivamente . En una modalidad todavía adicional, uede administrar en. la escala de dosis sobre u ia durante cuando menos 14 días consecutivamen vía otra modalidad, rhCCIO se puede administrar la de dosis cada tercer día durante 30 ecutivamente . En todavía otra modalidad, rhCCIO s nistrar en dosificaciones ahusadas diariamente días consecutivos, las cosificaciones a rendiendo una dosis elevada en cada administrac primeros tres días, una dosis intermedia e anasal, o mediante deposición de un gel o crema jes nasales. En una modalidad adicional, rhCC ormidad con los métodos arriba descritos, se nistrar antes de, durante o después ongestionante, anti-histamina, corticoest lítico, expectorante, supresor de modo, surfa quiodilatador, vasoconstrictor, analgésico de do , u otra Terapa típica oral o intranasal. En todav lidad, rhCCIO, de conformidad con los métodos ritos, se puede administrar para tratar o p tis nasal, sinusitis nasal, rinosinusitis cró pos nasales en un paciente.

Las dosis de rhCCIO y métodos de aplicación ritos se pueden administrar diariamente, más de riores se usarían. Se entiende que un método serí upervisar y ajustar dosis, formulaciones, y mét cación como se necesiten basado en los síntom ente y respuestas a la terapia y dentro de los par scalas de dosis descritas en las modalidades enté invención, ulaciones La rhCCIO es efectiva de manera máxima cu ea directamente al epitelio nasal local, por ante uso de una formulación líquida en una bot rsión, bomba de aspersión, o lavado. Por lo ta iones es necesario * usar mucolíticos locales de da, anti-histaminas, y/o descongestionantes, as ios físicos tales como inhalar aire caliente l- en la que se lavó más tiempo, mientras q ficaciones liquidas se pueden tragar parcialmente a instilación debido al drenaje nasal normal que exposiciones locales mucho más cortas y menores les. Sin embargo, la instilación intranasal de un osificación liquida mediante lavado nasal, usado recipiente de lavado, confiere la ventaja de que l distribuida más inmediatamente a través de u rficial mayor en los tejidos y senos nasales, ulación de gel de aplicación local.

La rhCCIO se puede formular con varios exci les para entrega intranasal. Estos incluyen exci ajustar el pH de la droga, para amortiguar la dro ener la solubilidad, para actuar como conserva anasales de rhCCIO. Cualquier excipiente s inación de excipientes se puede usar para formular administración intranasal. ro 2: Ejemplos de Excipientes para Formul anasales. piente Función os (clorhidrico, acético, Ajuste de pH, tampón ico óxido de sodio Ajuste de pH s de sodio y potasio Tampón tato de sodio, citrato de o, fosfato de sodio, ato de potasio1} ato disódico Mej orador de conse ilparabén Conservador rosal Conservador uro de sodio o potasio Ajustar tonicidad isotónico) losa microcristalina Ajustar viscosidad oximetilcelulosa Na Ajustar viscosidad oxietilcelulosa Ajustar viscosidad 0I Solvente erol Solvente/Ajustar tonici ina Solvente/Ajustar tonici rosa Ajustar tonicidad etilenglicol (PEG) Solvente ilenglicol Solvente eato de glicerilo Solvente licéridos Múltiples c ol Modificar sabor. o de sacarina Modificar sabor ÍtOl Modificar sabor osán Mejorador de penetració odextrina Mejorador de penetració S de bilis Mejorador de penetració somas Mejorador de penetració oesferas de almidón Mejorador de penetració cerrizina Mejorador de penetració La rhCCIO también se puede formular en comb otras drogas, moco artificial, u otro ingrediente administración intranasal. Las drogas con las que ogénicos, agentes anti-fibróticos, nomoduladores, agentes metabólicos, analgésicos, olépticos, anestésicos, agentes para depresión rmedad psiquiátrica (salud mental), agentes ción, remedios homeopáticos, preparaciones he minas y minerales y lo semejante.

La rhCCIO es compatible con la mayoría de q eactivos y drogas, incluyendo químicos hidrofíl ofóbicos, ácidos nucleicos y análogos de ácido nu eínas y péptidos, carbohidratos, lípidos y* fosfol Como una secretoglobina críticamente involucr sporte de substancias en células epiteliales, el idealmente apropiado para mejorar la entrega d as a través de los pasajes nasales. La rhCCIO la concentración 1 de rhCCIO es demasiado eleva r, superior a 2 mg/ml) han demostrado nulos o aún udiciales, como se evidencia por los resultados c ritos en los Antecedentes. La formulación de rhC mg/ml y se aplicó directamente a las ventanas d paciente {Widengren, y col. 2009). Inversamente, plo 4, en el que la concentración de rhCCIO fue ogramos/ml, se confirió un beneficio clínico, rimento no relacionado, corderos de pre-término t 5 mg/kg de peso corporal usando una formulación i de rhCCIO, administrada mediante inst atraqueal, sufrió de hipoxia severa y % de a eron de falla respiratoria dentro de cuatro h nistración de droga, mientras que ninguno de los ro de moléculas de agua coordinadas por CC10 es s la proteina promedio. La administraci eneraciones elevadas de CC10 a fluidos mucosales orales puede resultar en la "substracción" o pér . de los fluidos locales, ocasionando de esta man idratación local y disrupción perjudicial librio entre substancias en el medio biológico rnativamente, o en conjunción con lo anterior, una dancia local aguda de CD10 también puede resu nsibilización de células y tejidos a la prese , reduciendo efectivamente la potencia de la d r de aumentar el efecto farmacológico. En algunos nhibición de retroalimentación de una trayectoria trayectorias que involucran un metabolito parti traciones de modalidades. Debe . ser claro que esto enden para limitar el alcance de la presente inven iPLO 1 nistración Intranasal de rhCCIO a Pacientes con gica Se produjo rhCCIO en bacterias de E. col ficó mediante un proceso (Claragen, Inc., Colleg descrito en las Publicaciones de Solicitud de E 003-0109429 y US 2003-0207795, ambas de las ¦ cu rporan por referencia en su totalidad. La protei studio se proporcionó como una solución >98% dimero de CC10 humano recombinant . La ac ógica de cada lote se comparó usando un ens bición de PLA2 secretario propietario, descritos tifica usando cuatro parámetros de resultado prin nte el período de reto de siete días. Estos par uyen: 1) cicatrices de síntoma nasa, 2) fl iración nasal pico, 3) cuantificación de biomarcad dos nasales, y 4) respuesta a reto de histamina.

Un total de 35 pacientes con alergias de est nes de árbol completaron un estudio de reto de a l cruzado, ciego, hecho aleatorio, controlado por hCCIO contra placebo en el Lund University Hosp t Suecia. El propósito del estudio fue determi ridad, tolerabilidad y eficacia de adminis anasal de proteína 10 dKA de Célula Clara humana mbinante en sujetos con rinitis alérgica. A stigar si la administración intranasal de rhCCI bedul y/o hierba forrajera durante cuando menos previos y saludables por lo demás. Cada pacien específico elevado o cuando menos una prueba de iel (SPT) positiva. A cuando menos un aero alerg polen de hierba forrajera o abedul) y cada p ió síntomas provocados por el alérgeno con eífico elevado correspondiente o SPT positiv tos se excluyeron del estudio si tenían alergia gr., rinitis crónica) , excepto por sensibilidad perro bajo la condición de que estos sujetos nen a gatos y perros. Los sujetos también se exc tenían otra enfermedad nasal (v. gr., anorma ucturales de la nariz, rinosinusitis, o pólipos ña quier infección de tracto respiratorio superior ro 2. Resumen de Datos Demográficos y Linea de Bas (años) Escala Media / 26. 1 (SD) Caucásica 19 — ro Masculino 39 corporal (kg) Medio ( SD) 81. 1 ra (cm) Media ' (SD) 182 .'6 ce de masa corporal Medio (SD) 24. 3 ión sanguínea sistóiica Media (SD) 121 .4 ión sanguínea tólica Media (SD) 77. 4 men de pulso Medio (SD) 68. 8 nariz y garganta Normal 38 ído, nariz y garganta y signos vitales. Luego se eto de alérgeno nasal a fin de establecer la d geno que resultó en cuando menos 5 estornudos a de síntoma de cuando menos 2 en una escala de cualquiera de los síntomas de congestión n rrea. La rinorrea se define como una descarga ranas mucosas nasales y es típicamente acuosa. To nistraciones de alérgeno se realizaron en la clin onal del hospital. A fin de calcular, par viduo, la dosis de alérgeno productora de s rable y repetible para la serie de reto nasal, se rocedimiento de titulación en todos los sujet geno (polen de abedul o hierba forrajera) que in ción de roncha significativa en la prueba de pic na escala de O a 3 para cualquiera de los sint ueo nasal o nariz suelta. La dosis de alerge ujo este efecto se seleccionó para la serie de geno diaria durante los periodos de tratamiento pr ndo (v. gr., cohortes). El tipo y cantidad de a nistrado a cada paciente se muestra en el Cuadro 3 ro 3: Selección de alérgeno y número de estor lación de alérgeno por sujeto tO Selección 100 300 1000 30 de alérUnidades- Unidades- Unidades- Un geno SQ SQ SQ SQ (Histami- Na/Abedul) hierba 6 — hierba 0 _ -hierba 0 3 hierba 0 0 abedul 3 7 hierba 0 1 — hierba 1 — hierba 2 5 ~ — hierba 3 0 abedul 0 0 0 hierba 0 0 4 hierba 4 4 ~- — hierba 3 abedul 1 10 — abedul 3 El estudio se realizó durante meses de i es de polen. Es estudio se cegó y controló con pla los doctores y pacientes no tenían conocimiento ban recibiendo rhCCIO o placebo. El estudio s torio en que los pacientes fueron as toriamente a ya sea la rhCCIO o grupos de tratamie ityn {Claritin ) se permitieron en caso de s gicos severos y se proporcionó por la clínica.

Los agentes de prueba, placebo y rhCC caron en viales de vidrio de 10 mi, se etiq ricamente de modo que los doctores y pacientes ica no fueran capaces de distinguir entre ell uvo una clave en la farmacia del hospital y los d an ser informados de la identidad de cada vial so el caso de un evento adverso en el que el sitaría la información para tratar al pacien ositivo de aspersión nasal médico desechable, fa Valois Pharm (Francia), se conectó a los viales d l sitio de clínica justamente antes de la administ dispositivo consistió de una bomba (VP7/100S 18 amiento. Todas las administraciones de alérgeno y prueba se realizaron en la clínica por person ital. La dosis diaria total de rhCCIO fue 1.1 mil dia, administrada en una sola dosis como un ado en un volumen de 100 microlitros a cada ven ?, o 0.56 miligramos por ventana de nariz. La rh nistró 15' -30' antes de la administración de alerg Los resultados se midieron como sigue: MARCA DE SÍNTOMA NASAL TOTAL (TNSS) Los síntomas nasales, incluyendo congestión rrea y nariz estornudando/comezón se marcaron entes y se registraron en el diario de paciente a dministración de la medicación de estudio en la sificación de síntomas los primeros 15 minutos des stros de la mañana, para, registros después de geno, y para registros de tarde, respectivamente os tres dias de cada periodo de reto de alérgeno 1 análisis estadístico.

Flujo de Inspiración Nasal de Pico (PNIF) El PNIF se midió por los pacientes antes de a droga en la mañana, 10 minutos después del geno, y en la tarde. Las mediciones se llevaron do un medidor-PIF (Clemnts-Clark, Harlow, R.U.) e una máscara facial. Los pacientes estuvieron nte el procedimiento, se colocaron la tadamente sobre la cara con ambas manos, cerraron halaron a través de la nariz. Registraron el esaron el dispositivo a una lectura de 30, ento ar su incomodidad y sintomas de alergia mientras e rotocolo. Como se puede ver del Cuadro 5, una vari as locales y sistémicas para alivio de s anasales se tomaron, incluyendo inflamatorios, medicaciones de alergia, anti-hist icoesteroides (Flutide), y oximetazolina . ro 5: Co-administración de medicaciones de res entes que reciben placebo o rhCCIO to Tratamiento Dia. Medicación (marca / INN) rhCCIO 2 Clarityn® ( Claritin1**) /lor 6 Clarityn® (Claritin1®) /lor 7 Neseril /oximetazolina placebo 4 Clarityn*(ClaritinMR) /lor rhCCIO 5 Lora>tadin/ loratadina placebo 7 Toma de antihistamina de PNIF de tarde rhCCIO 5 Loratadin/ loratadina 6 Loratadin/ loratadina rhCCIO 5 Clarityn® (Claritin1*) lora 7 Cestine/ ebastina La loratadina es una antihistamina no s cetamól, es un analgésico y antipirético, flu ticasona) es un agente antiinflamatori icoesteroide, oximetazolina es un agonista de ativo y descongestionante tópica agonista de ial, y elastina es una antihistamina Hi no sedante entes no experimentaron ningún AEs significati 10 en eventos adversos humanos (AEs) y eventos a os (SAEs) se supervisaron, registraron y reporta stigado clínico fue responsable para la detec mentación de eventos que llenan los crite nición de un AE o SAE. Un AE es cualquier ocu ea en avance en un sujeto o una investigación oralmente asociada con el uso de la dr stigación ya sea que el evento se considere o e una relación casual con la droga. En esta prue ición preexistente (es decir, un desorden present período de que el reporte de AE empezara y anotar a de examen de historia médica de pretratamiento eo) no se reportó como un AE a menos que la co orara o los episodios aumentaran en frecuencia dur era dosis de medicación terminó en una disconti erior de 2 semanas de visita de medicaci stigación (visita de seguimiento) .

No ocurrieron SAEs durante el estudio. En to l de 15 eventos adversos se reportaron en suje s grupos de tratamiento con placebo y rhCCIO. To se clasificaron como suaves en severidad. En cada e 15 AEs se clasificaron como no determinabl ecto a relación con droga de estudio mientras que 5 AEs en cada grupo fueron clasificados como impr star relacionados con la droga de estudio. Un res para cada paciente que recibe placebo se proporc uadro 6 y para aquellos que reciben rhCCIO en el i AE se proporcionan en el Cuadro 7 Influenza• 1 = suave 0 = No 4 gástrica determina Dolor de 1 = suave 0 = No 1 - impro oído Dolor de 1 = suave 0 = No 4 cabeza determina Fatiga 1 =¦ suave ' 0 = No 4 determina Dolor de 1 = suave 0 - No 4 oído determina Garganta 1 = suave 0 = No 4 irritada determina Resfriado 1 = suave , 0 = No 4 común determina ro 7. lista de eventos adversos para paciente que io ro Descripción : Intensidad : ¿Reportado ; Relación máxima como droga de ente serio? Resfriado 1 - suave 0 = No 4 común determína Resfriado 1 = suave 0 = No 1 = impro común Resfriado 1 = suave 0 = No 1 = impro Resfriado 1 - suave 0 = No 4 común determina Resfriado 1 = suave 0 = No 4 común determina Cansado 1 = suave 0 - No 4 determina Cansado 1 = suave 0 = No 4 determina Dolor de 1 = suave 0 = No 4 cabeza determina Dolor de 1 = suave 0 « No 4 cabeza r determina escalofrío 1 = suave 0 = No 4 determina nistración Intranasal de rhCCIO a un Paciente con ica y Sinusitis Recurrente (aka Rinosinusitis Crón Una alícuota de 11 mg (2 mis) de rhCCIO se a botella de chorro de plástico suave que contiene alina al 0.65% estéril conteniendo fosfato de di sodio, y fenilcarbinol (conservador) más clor ilconio (conservador), o 0.1% de timerosol (tam ervador) , creando una solución de 250 microgramo 10. El paciente auto administró la rhCCIO insert emo de aplicador de la botella a la nariz, apre lando. Se crea un aerosol sencillo cuando la bot eta rápidamente, forzando el líquido a través ero pequeño en la parte superior del extremo de ap l. El volumen y dosis entregada depende de la rapi rines, con infecciones de seno recurrentes. La h paciente incluye: 1) antibióticos prescritos de veces al año para infección de seno en los pasad , 2) corticoesteroides intranasales prescritos y se necesiten durante los pasados seis años, gésicos sin prescripción, descongestionant histaminas tomados diariamente para aliviar do congestión nasal y de pecho, y permitir al p ir durante la noche. La rhCCIO fue un substituto pia adicional para el paciente en las siguientes men de dosificación, formulaciones, y combinaci a-dispositivo .

En el primer régimen de dosificación, el p ió de una infección de seno bacteriana dolorosa ventana de nariz), correspondiente a 749 nanogram microgramos/kg por dia en el paciente de edio) , y luego a una vez al dia durante dos dias microgramos diariamente en total, correspondiente gramos/kg - 7.5 microgramos/kg por dia en el paci kg promedio) . Después de una semana de régii ficación ahusado con rhCCIO intranasal, el p ontinuó el uso. El dolor de seno, rinitis y sint quitis del paciente (congestión nasal, estornud ricción de pasaje de aire y congestión de pecho) ir, desaparecieron dentro de 24 horas del ini amiento y no volvieron durante cuando menos seis ués de la dosis final de rhCCIO. La rhCCIO intrana ra y bien tolerada en el paciente, aún cuando eno bacteriana que se había tratado durante 14 d antibiótico de espectro " amplio poderoso (v. quina) , durante cuyo tiempo el dolor se abati esó dentro de cuatro días de terminar el antibióti tos secundarios asociados con el antibiótico ocu l paciente, incluyendo constipación y vejiga irr T de pecho, mareos, torpeza transiente temblor emidades, quemado de sol extremo y suscepti ntada a raspones. Como resultado, el doctor acon ente evitar el uso adicional del antibiótico. El p nces usó rhCCIO con descongestionantes de mostrado ar los síntomas asociados con la infección d rrente. Dentro de 24 horas después de la primera dolor nasal y congestión desparecieron. El p ilentemente de alergia de estación o perenne y exp lergenos llevados por el aire también es posib nistración intranasal diaria de rhCCIO, entración de formulación que no excede 500 microgr preferencia que no excede de 250 microgramos/ s de 26.2-524 microgramos en total, proporcionada o múltiples actuaciones por ventana de espondiente a 374 nanogramos/kg - 7.5 microgramo corporal) durante hasta dos y medio meses control ra segura los síntomas de rinitis, rinosin estión nasal y de pecho, infección de seno y d a de sueño, y prevendría la necesidad de antibi gésicos (NSAIDS tales como aspirina, ibupr ongestionantes, antihistaminas y drogas que ind r y síntomas. Para infecciones suaves y para p cciones dolorosas severas, la rhCCl se usó biótico, de esta manera, ahorrando al pacien tos secundarios negativos asociados con el antib se asociaron eventos adversos con intera nciales entre rhCCIO, descongestionantes, antihis ntibióticos. De esta manera, descongestiona histaminas de mostrados y antibióticos com critos para sinusitis nasal se evitaron totalmen on de manera segura en conjunción con rhCCIO para omas nasales moderados a severos.

PL0 7 nistración Intranasal de rhCCIO para tratamie cción de seno aguda, resistente al antib Antes de recibir rhCCIO, el paciente había es bióticos durante 5 semanas (amoxilina; 500 mg/ ; luego aumentina, 4 gramos/día durante 3 semana amiento de corticoesteroide intranasal durante pionato de fluticasona) . A pesar de estos tratam aneció en dolor considerable, con presión a través S, y edema facial (hinchazón) . Inmediatamente a bir rhCCIO, ambos lados de su Septem nasal er re y contenían capilares dilatados claramente vi cando la presencia de severa inflamación loca ción de 250 microgramo/ml de rhCCIO en salina a contiene fosfato de disodio y monosodio, fenilc servador) y cloruro de bencilconio (conservador) l nistró en una sola dosis intransal como una aspe Z dos veces al día durante 3 días, y un apre aña de nariz dos veces por día durante 3 días tón por ventana para nariz una vez al día durante aciente continuó con este régimen durante 4 dí rgo, se observó en el día 5 que el paciente todaví nso en el seno etmoide, que es difícil de accesar rsión nasal. A continuación, la rhCCIO se admini mismo programa mediante una técnica de lavad ntar el acceso, de rhCCIO a las superficies de la eno etmoide. En el método de lavado, una dosis t microgramos de rhCCIO (es decir 1 mi de la solu microgramo/ml) se añadieron a 118 mis (1/2 copa; das) de una solución de lavado nasal conve rcialmente disponible. El paciente recibió el la bloqueo restante. La formulación de rhCCIO me uesta antiinflamatoria . potencia, que fue ocasion infección bacterial y no alergia. La rhCCIO medió respuesta antiinflamatoria cuando inflamatoria convencional en la form icoesteroides intranasales falló. La rhCCIO litó la limpieza de la infección bacterial, que r el uso de antibióticos adicionales. Finalmente, la Ó una recuperación completa del epitelio nasal, e trices, fibrosis y espesamiento epitelial que a camente estas infecciones severas.

PL0 8 iulación intranasal de rhCCIO La entrega intranasal de rhCCIO es út cterísticas de solubilidad y estabilidad, para usa amplia gama de dispositivos surtidores intran uyendo, pero no limitado a, por ejemplo, bote ro sencillas con dosis volumétricas no controlad administración de aerosoles liquidos, dispositi s medida de acción de bomba o canasto a presión pa nistración de aerosoles- liquidos, polvo seco im propulsor o dispositivos de dosis medida de ido para auto administración, lavados nasales c gel para entrega tópica a los pasajes nasales, y j adas con droga para administración tópica más pro do de seno, para administración voluntaria o invol aciente consciente o inconsciente.

Basados en lo anterior, las escalas critic ra las morbideces significativas en pacientes tos que sufren de estas condiciones, mientras qu ionan ningunos efectos secundarios peligrosos.

Claims (1)

1. INDICACIONES 1. - Un método seguro y bien tolerado para sinusitis en los pasajes nasales de un pacien rende: administrar rhCCIO al paciente* 2. - El método de conformidad con la reivind n donde la cantidad de rhCCIO administrada es en ogramos y alrededor de 1.5 miligramos al dia. 3. - El método de conformidad con la reivind n donde la cantidad de rhCCIO administrada es m dedor de 1.1 miligramos al dia. 4. - El método de conformidad con la reivind en donde la cantidad de rhCCIO que se adminis dedor de 0.75 microgramos a alrededor de 650 micr ia. 5. - El método de conformidad con la reivind os días. 8. - El método de conformidad con la reivind en donde rhCCIO se administra a los pasajes ante instilación, lavado, aplicador de algo adura. 9. - El método de conformidad con la reivind en donde rhCCIO se administra en combinación biótico, una antihistamina, un descongestionan lítico, un analgésico, un vasoconstrictor de l, un antagonista de receptor de leucotrien roide, un excipiente nasal o cualquier combinación os . 10. - Un método seguro y bien tolerad enir o hacer lento el crecimiento y recrecimi os nasales en un aciente ue com rende admi 13. - El método de conformidad c indicación 10, en donde la administración de rh te alrededor de tres veces al dia. 14. - El método de conformidad c indicación 10, en donde rhCCIO se administra jes nasales mediante instilación, lavado, aplic dón, o rociadura. 15. - El método de conformidad c indicación 10, en donde rhCCIO se adminis inación con un antibiótico, una antihistami ongestionante, un mucolitico, un analgési constrictor de acción local, un antagonista rece otrienos, un esteroide, un excipiente nasal o cu inación de los mismos. 16. - Un método se uro bien tolerado ara indicación 16, en donde la cantidad de rhCCIO istra es 1.1 miligramos al dia o menos. 19. - El método de conformidad c indicación 16 , en donde la administración de rh te alrededor de tres veces al dia. 20. - El método de conformidad c indicación 16, en donde se administra rhCCIO jes nasales mediante instilación, lavado, aplic dón, o aspersión. 21. - El método de conformidad c indicación 16, en donde rhCCIO se adminis inación con un antibiótico, una antihistami ongestionante, un mucolitico, un analgésic constrictor de acción local, un antagonista de r leucotrienos un esteroide un exci iente ña ßß 24. - El método de conformidad c indicación 22, en donde la cantidad de rhCCIO nistra es 1.1 miligramos al dia o menos. 25. - El método de conformidad c indicación 22, en donde la administración de rh te alrededor de tres veces al dia. 26. - El método de conformidad c indicación 22, en donde rhCC109 se administra jes nasales mediante instilación, lavado, aplic dón, o rociadura. 27. - El método de conformidad c indicación 22, en donde rhCCIO se adminis inación con un antibiótico, una antihistami ongestionante, un mucolitico, un analgésic constrictor de acción local un anta onista rece entración no mayor de 2 miligramos/mililitro. 30. - La composición farmacéutica de conf la reivindicación 28, que comprende rhCCIO entración de 250 microgramos por mililitro en 0 uro de sodio, fosfato de disodio, fenilcarbinol, sódico y cloruro de benzalconio a un pH de 4.0-8.0 31. - El método de conformidad co indicaciones 1, 10, 16, y 22, en donde rhC nistra en la composición farmacéutica de conformi eivindicación 29 en una dosificación de 20-50 micr ventana de nariz hasta cuatro veces al dia. 32. - Una composición de combinación de ositivo que comprende una composición farmacéut ormidad con la reivindicación 30 y una bote rsión de a retado dis ositivo de as ersión de ac MEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalme so de CC10 humana recombinante (rhCCIO), también c uteroglobina humana recombinante, para uso c péutico en el tratamiento de rinitis nasal, si l, rinosinusitis crónica, y pólipos nasale icularmente, la invención proporciona métodos, inc iamente escalas de dosificación criticas de rhCCIO anasal de administración, que se puede adminis ra segura y tratar efectivamente las condicione ionadas. La invención proporciona además una comp para administrar rhCCIO a humanos.