KR20130048793A - 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법 - Google Patents

성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개체에서 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 개체는 위장관계의 질병으로 고생한다. 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 완하제, H2 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT4 작동제, 제산제, 아편제 길항제, 양성자 펌프 저해물질, 모틸린(motilin) 수용체 작동제, 도파민 길항제, 콜린작용성 작동제, 콜린에스테라아제 저해물질, 소마토스타틴, 옥트레오타이드(octreotide), 또는 이들의 조합과 공동-투여될 수 있다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법{METHOD OF STIMULATING THE MOTILITY OF THE GASTROINTESTINAL SYSTEM USING GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES}
본 발명은 개체에서 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 개체는 위장관계의 질병으로 고생한다. 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 완하제, H2 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT4 작동제, 제산제, 아편제 길항제, 양성자 펌프 저해물질, 모틸린(motilin) 수용체 작동제, 도파민 길항제, 콜린작용성 작동제, 콜린에스테라아제 저해물질, 소마토스타틴, 옥트레오타이드(octreotide), 또는 이들의 조합과 공동-투여될 수 있다.
위장(GI) 운동성은 소화계(digestive system)를 통하여 영양분을 전달하는 통합된 신경근육 과정이다(C. Scarpignato, "Pharmacological Stimulation of Gastrointestinal Motility: Where We Are And Where Are We Going?" Dig Dis., 15: 112 (1997)). 위식도 역류 질환, 위부전마비(gastroparesis)(가령, 당뇨병성과 수술후), 과민성 장 증후군, 변비와 관련되는 위장관계의 손상된(즉, 느려진) 운동성은 선진국의 보건관리에서 가장 부담되는 것들 중의 하나이다(S. D. Feighner et al., "Receptor for Motilin Identified in the Human Gastrointestinal System,"Science, 284: 2184-2188 (Jun. 25, 1999)).
이로 인하여, 위장관계의 운동성을 촉진하는데 유효한 생리학적 방법이 매우 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 개체에서 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 개체는 위장관계의 질병으로 고생한다. 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 아편제 유도된 변비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 수술후 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다. 다른 구체예에서, 개체는 만성 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다. 적합한 아편제에는 페르코세트, 모르핀, 비코덴, 메타돈, 옥시코돈, 펜타닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 당뇨병 관련된 위부전마비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 위식도 역류 질환(GERD)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다. 특정 구체예에서, 위식도 역류 질환은 야간 위식도 역류 질환이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 과민성 장 증후군(IBS)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다. 한 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비-우세한 과민성 장 증후군이다. 다른 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비/설사가 교대로 나타나는 과민성 장 증후군이다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 변비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 수술후 장폐색(post-operative ileus)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:
[화학식 I]
Figure pat00001
R1은 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
a와 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
b와 c는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서 b+c는 3, 4 또는 5이고;
D는 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-이고:
R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이고; 또는
R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 O 또는 1이고;
M은 원자가 결합, -CR6==CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
G는 -O-(CH2)k-R8, 또는
Figure pat00002
이고;
J는 -O-(CH2)l-R13, 또는
Figure pat00003
이고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO2R20, -(CH2)m-NR18-COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR18-CO-NR19R21이고; 또는
E는 -CONR22NR23R24이고, R22는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 하나이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; R23은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -7-아실이고; R24는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 하나이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는
R22와 R23은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R22와 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R23과 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고;
m은 0, l, 2 또는 3이고;
R18, R19, R21은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, -N(R25)R26(R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다); 하이드록실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고; 또는
R19는
Figure pat00004
이고;
Q는 -CH< 또는 -N<이고;
K와 L은 독립적으로 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 원자가 결합이고, R27은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;
여기서, M이 원자가 결합이면, E는 -CONR22NR23R24이다.
화학식 I 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen, et al.)에서 충분히 기술된다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다:
[화학식 II ]
Figure pat00005
화학식 II 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen, et al.)에서 충분히 기술된다.
또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다:
[화학식 III ]
Figure pat00006
화학식 III 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen, et al.)에서 충분히 기술된다. 화학식 III 화합물의 화학명은 2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드이고, 본 명세서에서 RC-1291로서 언급된다.
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 IV 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:
[화학식 IV ]
Figure pat00007
R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
L은
Figure pat00008
이고;
R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
p는 O 또는 1이고;
q, s, t, u는 독립적으로 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00009
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고; 또는
L은
Figure pat00010
이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00011
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;
G는 -O-(CH2)-R17, 또는
Figure pat00012
이고;
R17, R18, R19, R20, R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
K는 O, 1 또는 2이고;
J는 -O-(CH2)l-R22, 또는
Figure pat00013
이고;
R22, R23, R24, R25, R26은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
l은 O, 1 또는 2이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 O, 1, 2 또는 3이고;
f는 O 또는 1이고;
R5는 수소, 또는 하나이상의 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R8은 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R6과 R7 또는 R6과 R8 또는 R7과 R8은 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이고;
R27과 R28은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
화학식 IV 화합물은 공개된 국제 출원 WO 00/01726(Peschke, et al.)에서 충분히 기술된다.
다른 구체예에서, 화학식 IV의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다:
[화학식 V]
Figure pat00014
화학식 V 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드이고, 본 명세서에서 RC-1139로 언급된다.
화학식 V 화합물은 공개된 국제 출원 WO 00/01726(Peschke, et al.)에서 충분히 기술된다.
도 1은 염수, 또는 0.25 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏ 또는 2.5 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는 정상 쥐에 대한 위 배출(gastric emptying) 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 1.0 ㎎/㎏과 2.5 ㎎/㎏의 RC-1139에서 위 잔류물의 통계학적으로 유의한 감소를 나타내고, 위 배출의 용량-관련된 촉진을 입증한다.
도 2는 염수, 또는 1.0 ㎎/㎏, 2.5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는, 수술후 위 장폐색이 유도된 쥐에 대한 위 배출 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 2.5 ㎎/㎏과 10 ㎎/㎏의 용량에서 위 잔류물의 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다.
도 3은 염수, 또는 2.5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는, 수술후 위 장폐색이 유도되고 모르핀(4 ㎎/㎏) 처리된 쥐에 대한 위 배출(gastric emptying) 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 10 ㎎/㎏의 RC-1139에서 위 잔류물의 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다.
도 4는 염수, 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는, 수술후 위 장폐색이 유도되고 모르핀(12 ㎎/㎏) 처리된 쥐에 대한 위 배출 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 10 ㎎/㎏ 용량에서 RC-1139가 염수 처리된 대조와 비교하여, 지연된 위 배출을 촉진하지 못한다는 것을 입증한다.
도 5는 염수, 또는 2.5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는, 모르핀(4 ㎎/㎏) 처리된 정상 쥐에 대한 위 배출 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 2.5 ㎎/㎏과 10 ㎎/㎏의 RC-1139에서 위 잔류물의 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다.
도 6은 염수, 또는 2.5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 RC-1139가 투여되는, 모르핀(12 ㎎/㎏) 처리된 정상 쥐에 대한 위 배출 비율의 막대그래프이다. 이들 결과는 2.5 ㎎/㎏과 10 ㎎/㎏의 RC-1139에서 위 잔류물의 감소(통계학적으로 유의하지 않음)를 나타낸다.
도 7은 본 명세서에 기술된 실험 조건이 적용되는 쥐에서 위 배출을 촉진하는 RC-1139의 개산된 효과량의 막대그래프이다.
본 발명의 이와 같은 목적, 특징, 이점은 본 발명의 바람직한 구체예에 관한 아래의 상세한 설명으로부터 더욱 명백할 것이다.
본 발명은 개체에서 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 개체는 위장관계의 질병으로 고생한다. 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 아편제 유도된 변비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 수술후 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다. 다른 구체예에서, 개체는 만성 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다. 적합한 아편제에는 페르코세트, 모르핀, 비코덴, 메타돈, 옥시코돈, 펜타닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 당뇨병 관련된 위부전마비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 위식도 역류 질환(GERD)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다. 특정 구체예에서, 위식도 역류 질환은 야간 위식도 역류 질환이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 과민성 장 증후군(IBS)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다. 특정 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비-우세한 과민성 장 증후군이다. 다른 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비/설사가 교대로 나타나는 과민성 장 증후군이다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 변비를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 수술후 장폐색을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I-XVI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물로 대표된다.
아편제 유도된 변비
만성 통증을 완화하기 위한 아편 마취제의 사용은 중추신경계에서 표적 이외의 기관에 영향을 줄 수 있다. 가령, 아편제 작용은 위 배출을 지연시키고 장 움직임을 저해할 수 있다. 장 내에서 배변 내용물의 증가된 체류 시간은 배변 내용물로부터 물과 나트륨의 과도한 흡수를 유발하고, 이는 더욱 단단하고 건조한 대변과 변비를 유발하여 진통제를 복용하는 환자의 대략 90%를 괴롭힌다. 아편제 약제를 복용하는 만성 통증 환자에서, 변비는 용량-제한 부작용일 수 있다. 이에 더하여, 수술후 통증 관리에 사용되는 진통제는 아편제 유도된 변비를 유발할 수 있다. 적합한 아편제에는 페르코세트, 모르핀, 비코덴, 메타돈, 옥시코돈, 펜타닐, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구체예에서, 아편제 유도된 변비를 치료하는 방법은 말초 작용 아편제 길항제, 완하제, 또는 이들의 조합의 치료 효과량과 함께 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 말초 작용 아편제 길항제에는 메틸날트렉손(methylnaltrexone), 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 날록손(naloxone), 알비모판(alvimopan), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 완하제에는 부피 형성(bulk forming) 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제(stool softener), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
변비
변비는 장 움직임이 불편하거나 부정기적인 질환이다. 변비를 앓는 환자는 대변이 움직이기 어려울 만큼 단단하다. 환자는 또한, 직장이 완전하게 배출되지 않은 것처럼 느낄 수도 있다. 급성 변비는 갑작스럽고 눈에 띄게 시작된다. 반면, 급성 변비는 완만하게 시작되고 수개월이나 수년간 지속될 수 있다.
변비 치료에서 후보 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 효능은 예로써, 페놀프탈레인(phenolphthalein) 또는 대황(rhubarb)과 같은 접촉 완하제(contact laxative)를 공급함으로써 변비가 유도되는 쥐 완하제성 대장(cathartic colon) 모형을 이용하여 평가될 수 있다(참조: Liu et al., World J. Gastroenterol. 10:1672-1674 (2004)). 완하제성 대장의 유도이후, 변비는 단위 시간당 배변 펠릿의 총수 또는 중량으로서 평가되거나(참조: Nakamura et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol. 47:367-372 (2001)), 또는 목탄 사료 검사(charcoal meal test)와 같은 위장 통과 시간 검사법(gastrointestinal transit time assay)을 이용하여 평가된다(Singh et al., Eur. J. Pharmacol. 307:283-289 (1996)). 완하제성 대장을 갖는 쥐는 대조 쥐에 비하여 감소된 배변 출력(fecal output) 또는 증가된 위장 통과 시간을 나타낸다. 변비를 치료하는데 유효한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여는 쥐 완하제성 대장 모형에서 배변 펠릿의 총수 또는 중량을 증가시키거나, 또는 위장 통과 시간을 감소시킨다. 변비를 치료하기 위한 성장 호르몬 분비촉진제의 효과량은 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎏이다.
한 구체예에서, 변비를 치료하는 방법은 완하제의 치료 효과량과 함께 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 완하제에는 부피 형성(bulk forming) 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제(stool softener), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
수술후 장폐색
널리 알려진 바와 같이, 위장(GI) 관의 운동성은 수술이후 일시적으로 손상된다. 일반적으로, 개복 수술(abdominal operation)이 위장 운동성에 미치는 영향은 장 내용물의 추진(propulsion) 실패를 유발하는, 장의 정상적인 통합된 움직임의 파괴를 지시하는 용어인 “수술후 장폐색(postoperative ileus)”으로 언급된다. 또한, 장폐색은 장의 기능적, 비기계적 폐색으로 정의된다. “수술후” 장폐색은 정상적인 위와 대장 배출에서 지연을 의미한다.
한 구체예에서, 수술후 장폐색을 치료하는 방법은 도파민 길항제의 치료 효과량과 함께 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 도파민 길항제에는 베타네콜(bethanecol), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone), 아미설프라이드(amisulpride), 클레보프라이드(clebopride), 모사프라민(mosapramine), 네모나프라이드(nemonapride), 레목시프라이드(remoxipride), 리스페리돈(risperidone), 설프라이드(sulpiride), 술토프라이드(sultopride), 지프라시돈(ziprasidone), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
과민성 장 증후군
과민성 장 증후군(IBS)은 전체 위장관의 운동성에 영향을 주는 기능성 질환이며, 복부 통증, 변비 및/또는 설사를 유발할 수 있다. IBS에서 소화관의 손상된 움직임은 물리적 구조의 변화, 예를 들면, 염증 또는 종양을 수반하지 않는다. IBS의 증상은 장의 일부분에서 비정상적인 근육 수축과 관련되는 것으로 생각된다.
이러한 증후군에서, 위장관은 위장 자극에 특히 민감하다. 스트레스, 다이어트, 약물, 호르몬, 또는 약한 자극물질은 위장관이 비정상적으로 수축하도록 유발할 수 있다. 여러 유형의 IBS가 존재한다: 변비-우세한 IBS, 설사-우세한 IBS, 변비와 설사가 교대로 우세한 IBS.
IBS 치료에서 후보 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 효능은 예로써, 4% 아세트산의 대장내 주입(intracolonic installation)으로 대장염이 유도된 쥐 모형을 이용하여 평가될 수 있다(참조: La et al., World J. Gastroenterol. 9:2791-2795 (2003)). 대장염이 가라앉은 이후(가령, 아세트산 처리이후 대략 7일 시점), 이들 쥐는 구속 스트레스 검사(restraint stress test)를 수행하고, 스트레스-유도된 배변 출력을 측정한다. 대장염이 유도된 쥐들은 대조 쥐에 비하여 증가된 스트레스-유도된 배변 출력을 보인다. IBS를 치료하는데 유효한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여는 쥐 대장염 모형에서 스트레스-유도된 배변(defecation)의 양을 감소시킨다. IBS를 치료하기 위한 성장 호르몬 분비촉진제의 효과량은 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎏이다.
한 구체예에서, IBS를 치료하는 방법은 H2 수용체 길항제; 세로토닌 5-HT4 작동제; 완하제; 또는 이들의 조합의 치료 효과량과 함께 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다.
적합한 H2 수용체 길항제에는 니자티딘(nizatidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 시메티딘(cimetidine), 라베프라졸(rabeprazole), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 5-HT4 수용체 작동제에는 수마트립탄(sumatriptan), 라우올신(rauwolscine), 요힘빈(yohimbine), 메토클로프라마이드, 테가세로드(tegaserod), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 완하제에는 부피 형성 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
위식도 역류 질환
위식도 역류 질환(GERD)은 위 내용물(가령, 담즙산염(bile salts))이 식도로 역류하여 위 내용물의 위로부터 하부 식도로의 만성 역류를 유발하는 질환이다. 가슴앓이(heartburn)로 알려져 있는 GERD는 식도 자극과 염증을 유발한다.
GERD 환자의 경우에, 식도 괄약근(esophageal sphincter)(위 내용물이 식도로 역류하는 것을 예방하는, 식도의 하부 단부에 위치한 고리-모양 근육)이 보호 기능을 수행하지 못한다. 식도 괄약근이 먹거나 삼킬 때에만 개방되는 것이 아니라 느슨하게 이완되기 때문에, 소화액이 식도로 역류하여 식도 내막을 자극하게 된다.
2가지 유형의 GERD가 확인되었다: 직립 또는 주간 GERD 및 앙와위 또는 야간 GERD. 야간 역류 현상은 빈도가 낮지만 산 청소(acid clearance)가 더욱 연장된다. 야간 역류는 GERD의 합병증, 예를 들면, 식도 침식(esophageal erosion), 궤양화(ulceration), 호흡 증상(respiratory symptom)과 연관될 수 있다. 대략 17백만 명의 미국인이 현재, 가슴앓이 및 GERD의 다른 증상으로 고생하고 있다.
GERD 치료에서 후보 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 효능은 예로써, 아래에 기술된 쥐 위 배출 검사법(rat gastric emptying assay)(“정상적인 의식있는 쥐”하에 “쥐 모형에서 연구” 참조)과 공동으로, 유문 결찰 수술 절차(pyloric ligation surgical procedure)에 의해 GERD가 유도된 쥐 모형을 이용하여 평가될 수 있다(참조: Tugay et al., J. Surg. Res. 115:272-8 (2003)). 위 배출 검사는 쥐가 수술로부터 회복한 이후에 수행될 수 있다. 의사 수술된(sham operated) 쥐는 대조로서 이용될 수 있다. 유문 결찰 수술을 받은 쥐는 대조 쥐에 비하여 검사의 종결 시점에서 더욱 많은 양의 위 방사능(gastric radioactivity)을 보인다. GERD를 치료하는데 유효한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여는 검사의 종결 시점에서 위 방사능의 양을 감소시킨다. GERD를 치료하기 위한 성장 호르몬 분비촉진제의 효과량은 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎏이다.
한 구체예에서, GERD를 치료하는 방법은 H2 수용체 길항제; 제산제; 양성자 펌프 저해물질; 또는 이들의 조합의 치료 효과량과 함께, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다.
적합한 H2 수용체 길항제에는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 라베프라졸, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 제산제에는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 양성자 펌프 저해물질에는 에소메프라졸(esomeprazole), (NEXIUM), 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
당뇨병 관련된 위부전마비
지연된 위 배출로서 언급되는 위부전마비는 위가 내용물을 배출하는데 너무 오랜 시간이 소요되는 질환이다. 이는 I형 당뇨병이나 II형 당뇨병 환자에서 빈번하게 발병한다. 위부전마비는 위에 이르는 신경이 손상되거나 작동을 중단하는 경우에 발생할 수 있다. 미주 신경(vagus nerve)은 소화관을 통한 음식물의 움직임을 제어한다. 미주 신경이 손상되면, 위와 장의 근육이 정상적으로 작동하지 않고, 음식물의 움직임이 느려지거나 중단된다. 당뇨병으로 인하여 혈당 수준이 장기간 동안 높게 유지되면 미주 신경이 손상될 수 있다. 높은 혈당은 신경 내에 화학적 변화를 유발하고, 이들 신경으로 산소와 영양분을 운반하는 혈관을 손상시킨다.
당뇨병-유도된 위부전마비를 비롯한 위부전마비 치료에서 후보 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 효능은 예로써, 아래에 기술된 쥐 위 배출 검사법(“정상적인 의식있는 쥐”하에 “쥐 모형에서 연구” 참조)을 이용하여 평가될 수 있다. 스트렙토조토신(streptozotocin)을 이용하여 당뇨병이 유도된 쥐는 당뇨병의 다양한 쥐 모형의 검토를 위하여 대조와 비교한다(참조: Rees et al., Diabet. Med. 22:359-70 (2005). 당뇨병-유도된 위부전마비를 나타내는 쥐는 정상적인 대조 쥐에 비하여 검사의 종결 시점에서 더욱 많은 양의 위 방사능을 보인다. 당뇨병-유도된 위부전마비를 치료하는데 유효한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여는 검사의 종결 시점에서 위 방사능의 양을 감소시킨다. 당뇨병-유도된 위부전마비를 치료하기 위한 성장 호르몬 분비촉진제의 효과량은 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎏이다. 일정한 후보 화합물의 최적 효과량을 결정하기 위하여 당뇨병 쥐 위 운동성 검사법(diabetic rat gastric motility assay)이 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 당뇨병 관련된 위부전마비를 치료하는 방법은 도파민 길항제의 치료 효과량과 함께, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 도파민 길항제에는 베타네콜, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 아미설프라이드, 클레보프라이드, 모사프라민, 네모나프라이드, 레목시프라이드, 리스페리돈, 설프라이드, 술토프라이드, 지프라시돈, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
더 나아가, 본 발명은 위장관계의 운동성을 촉진(즉, 유도)하는데 유용한 제약학적 조성물에 관계한다. 이러한 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 및 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 상기 제약학적 조성물은 2차량의 적절한 치료제를 함유할 수 있다. 적절한 치료제는 개체에서 치료되는 질환에 기초하여 결정될 수 있다.
가령, 제약학적 조성물은 변비를 치료하는 경우에, 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 완하제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제와 완하제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 H2 수용체 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제와 H2 수용체 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 세로토닌 5-HT4 작동제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 세로토닌 5-HT4 작동제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 제산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 제산제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 아편제 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 아편제 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 양성자 펌프 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 양성자 펌프 저해물질은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 모틸린 수용체 작동제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 모틸린 수용체 작동제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 도파민 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 도파민 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 콜린에스테라아제 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 콜린에스테라아제 저해물질은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 소마토스타틴을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 소마토스타틴은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 성장 호르몬 분비촉진제 및 2차량의 옥트레오타이드를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 옥트레오타이드는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 위장관계의 운동성을 촉진(즉, 유도)하기 위한 약제의 제조에서 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 용도에 관계한다.
성장 호르몬 분비촉진제/ 그렐린 ( ghrelin ) 작동제
본 명세서에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 그렐린 작동제는 동의어다. 이런 이유로, 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그렐린 작동제는 당분야에서 그렐린 수용체(ghrelin receptor)로서 인용되는 성장 호르몬 분비촉진제 수용체(GHS 수용체)의 적어도 한가지 기능적 특징을 촉진(유도 또는 강화)하는 물질(가령, 분자, 화합물)을 의미한다. 한 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물 또는 그렐린 작동제는 GHS 수용체 또는 그렐린 수용체에 결합하고(즉, 그렐린 또는 GHS 수용체 작동제이고), 성장 호르몬의 분비를 유도한다. GHS 수용체 작동제 활성을 보유하는 화합물(가령, GHS 수용체 또는 그렐린 수용체 작동제)은 임의의 적절한 방법으로 확인하고 활성을 평가할 수 있다. 가령, GHS 수용체에 대한 GHS 수용체 작동제의 결합 친화력(binding affinity)은 수용체 결합 검사법(receptor binding assay)을 이용하여 결정할 수 있고, 성장 호르몬 촉진은 공개된 국제 특허 WO 00/01726에 기술된 바와 같이 평가할 수 있다.
GHS 수용체와 그렐린 수용체는 여러 조직 중에서 특히, 시상하부(hypothalamus), 뇌하수체(pituitary), 췌장(pancreas)에서 발현된다. 뇌하수체 내에서 이들 수용체의 활성화는 성장 호르몬의 분비를 유도한다. 최근의 연구에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 성장 호르몬의 분비를 유도할 뿐만 아니라 식욕과 체중을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 전형적인 용량에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 또한, IGF-1의 분비를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 U.S. 특허 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6,274,584 및 공개된 국제 출원 WO 00/01726에 기술된 것들이다.
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:
[화학식 I]
Figure pat00015
R1은 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
a와 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
b와 c는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서 b+c는 3, 4 또는 5이고;
D는 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-이고:
R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이고; 또는
R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 O 또는 1이고;
M은 원자가 결합, -CR6==CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
G는 -O-(CH2)k-R8, 또는
Figure pat00016
이고;
J는 -O-(CH2)l-R13, 또는
Figure pat00017
이고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO2R20, -(CH2)m-NR18-COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR18-CO-NR19R21이고; 또는
E는 -CONR22NR23R24이고, R22는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 하나이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; R23은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -7-아실이고; R24는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 하나이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는
R22와 R23은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R22와 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R23과 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나이상의 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고;
m은 0, l, 2 또는 3이고;
R18, R19, R21은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, -N(R25)R26(R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다); 하이드록실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고; 또는
R19는
Figure pat00018
이고;
Q는 -CH< 또는 -N<이고;
K와 L은 독립적으로 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 원자가 결합이고, R27은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;
여기서, M이 원자가 결합이면, E는 -CONR22NR23R24이다.
다른 구체예에서, R1은 C1 -6-알킬이다. 또 다른 구체예에서, a는 1이다.
한 구체예에서, d는 1이다. 다른 구체예에서, b+c는 4이다.
또 다른 구체예에서, D는 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-이고:
R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이고; 또는
R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 O 또는 1이고;
M은 -CR6==CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6-알킬이다.
추가의 구체예에서, R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-이고:
R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이고; 또는
R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 O 또는 1이고;
M은 원자가 결합이다.
다른 구체예에서, G는
Figure pat00019
이고;
R8, R9, R10, R11, R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
k는 0 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, J는
Figure pat00020
이고;
R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이다.
한 구체예에서, E는 -CONR18R19, -COOR19 또는 -(CH2)m-OR19이고; 또는
m은 0, l, 2 또는 3이고;
R18과 R19는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, -N(R25)R26(R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다); 하이드록실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 구체예에서, E는 -CONR22NR23R24이고,
R22는 수소, 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고;
R23은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -7-아실이고;
R24는 수소, 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는
R22와 R23은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R22와 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있고; 또는
R23과 R24는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 체계를 형성할 수 있다.
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 II 화합물로 대표된다:
[화학식 II ]
Figure pat00021
바람직한 구체예에서, 화학식 II 화합물은 화학식 II에서 별표(*)로 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배열을 보유한다. 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배열을 보유하는 화학식 II 화합물의 화학명은 2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-l-((1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드이다. 화학식 III 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III ]
Figure pat00022
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 IV 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:
[화학식 IV ]
Figure pat00023
R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
L은
Figure pat00024
이고;
R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
p는 O 또는 1이고;
q, s, t, u는 독립적으로 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00025
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고; 또는
L은
Figure pat00026
이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00027
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;
G는 -O-(CH2)-R17, 또는
Figure pat00028
이고;
R17, R18, R19, R20, R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
K는 O, 1 또는 2이고;
J는 -O-(CH2)l-R22, 또는
Figure pat00029
이고;
R22, R23, R24, R25, R26은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
l은 O, 1 또는 2이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 O, 1, 2 또는 3이고;
f는 O 또는 1이고;
R5는 수소, 또는 하나이상의 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R8은 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R6과 R7 또는 R6과 R8 또는 R7과 R8은 선택적으로, -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이고;
R27과 R28은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 구체예에서, R1은 C1 -6-알킬이다.
또 다른 구체예에서, R2는 C1 -6-알킬이다.
한 구체예에서, L은
Figure pat00030
이고;
R4는 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 각각, 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00031
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.
다른 구체예에서, L은
Figure pat00032
이고;
q, s, t, u는 각각, 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합계 q + r + s + t + u는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11, R12는 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
Figure pat00033
이고;
o는 O, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이고;
R13, R15, R16은 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.
또 다른 구체예에서, G는
Figure pat00034
이고;
R17, R18, R19, R20, R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이다.
한 구체예에서, J는
Figure pat00035
이고;
R22, R23, R24, R25, R26은 각각, 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이다.
다른 구체예에서, M은 아릴렌 또는 -CR27=CR28-이고, R27과 R28은 각각, 독립적으로 수소, 또는 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
또 다른 구체예에서, R6과 R7은 각각, 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
또 다른 구체예에서, R6과 R7은 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고, i와 j는 각각, 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이다.
한 구체예에서, R8은 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 V 화합물로 대표된다. 화학식 V 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드(본 명세서에서, RC-1139)이다. RC-1139 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 화학식 V로 대표된다:
[화학식 V]
Figure pat00036
목적하는 다른 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 아래와 같다:
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드,
Figure pat00037
1-{(1R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드
Figure pat00038
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐} 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드
Figure pat00039
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐} 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드
Figure pat00040
1-((2R)-2-{N-[(2E)4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-에노일]-N-메틸아미노}-3-(비페닐-4-일)프로피오닐)4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드
Figure pat00041
2-아미노-N-[(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00042
2-아미노-N-{(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드
Figure pat00043
2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N'N'-디메틸하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-l-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00044
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00045
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00046
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00047
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00048
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00049
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일) 프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00050
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(아미노메틸)벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pat00051
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-{(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아마이드
Figure pat00052
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-[(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸] 아마이드
Figure pat00053
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸-아마이드
Figure pat00054
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 {(1R)-2-[3-벤질-3-N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}아마이드
Figure pat00055
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드
Figure pat00056
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00057
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00058
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]- 1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00059
2-아미노-N-{(1R-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드
Figure pat00060
1-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(1-H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 (피롤리딘-l-일)아마이드
Figure pat00061
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00062
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00063
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00064
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00065
N-((1R)-l-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-((메틸아미노)메틸) 벤자마이드
Figure pat00066
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드.
Figure pat00067
(2E)-5-아미노-5- 메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]-2-페닐에틸}카바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아마이드
Figure pat00068
3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자마이드
Figure pat00069
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카보모일}-2-(2-나프틸)-N-메틸 아마이드
Figure pat00070
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-l-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐 1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카바모일)에틸]카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아마이드
Figure pat00071
3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카바모일)에틸]카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤자마이드
Figure pat00072
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카바모일)에틸]카바모일}-2-(2-나프틸) 에틸)아마이드
Figure pat00073
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2- (4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00074
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00075
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00076
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00077
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00078
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00079
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00080
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오르벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00081
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오르벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N- 메틸아마이드
Figure pat00082
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시-4-(2-티에닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00083
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-하이드록시사이클로헥실카바모일)-2-페닐에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00084
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00085
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00086
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00087
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카바모일}에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00088
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(1R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카바모일}에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00089
(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드
Figure pat00090
(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)아마이드
Figure pat00091
다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 VI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 VI 화합물의 화학명은 (2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드이다.
[화학식 VI ]
Figure pat00092
또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 VII 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 VII 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)에틸]카바모일}-2-(2-나프틸)에틸) 아마이드이다.
[화학식 VII ]
Figure pat00093
한 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 VIII 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 VIII 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)에틸]카바모일} 2-(2-나프틸)에틸)아마이드이다.
[화학식 VIII ]
Figure pat00094
다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 IX 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 IX 화합물의 화학명은 2-아미노-N-(2-(2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)에틸)페닐)아세트아마이드이다.
[화학식 IX ]
Figure pat00095
추가의 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 GHRP-1(화학식 X), GHRP-2(화학식 XI), GHRP-6(화학식 XII), NN703(화학식 XIII), 이파모렐린(Ipamorelin)(화학식 XIV), 카프로모렐린(Capromorelin)(화학식 XV), MK-677(화학식 XVI), 이들의 유사체에서 선택될 수 있다.
[화학식 X]
Figure pat00096
[화학식 XI ]
Figure pat00097
[화학식 XII ]
Figure pat00098
[화학식 XIII ]
Figure pat00099
[화학식 XIV ]
Figure pat00100
[화학식 XV ]
Figure pat00101
[화학식 XVI ]
Figure pat00102
말초 작용 아편제 길항제
아편제 금단 증상 또는 역 통각상실증(reverse analgesia)을 유발하지 않으면서 아편제 유도된 부작용을 치료하기 위하여, 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과하지 못하는 말초 작용 아편제 수용체 길항제, 예를 들면, 메틸날트렉손, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 알비모판(ENTEREGTM)이 투여될 수 있다(Holzer P., "Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans," Neurosci Lett., 361(1-3): 192-5 (2004)).
본 명세서에서, 말초 작용 아편제 길항제는 말초에 작용하는(다시 말하면, 중추신경계에 작용하지 않는) 아편제 길항제를 의미한다.
양성자 펌프 저해물질
양성자 펌프 저해물질은 위벽 산분비 세포(gastric parietal cell)의 분비 표면에서 H+K+ -ATPase 효소 시스템의 특이적인 저해로, 산 생산의 최종 단계인 위산 분비를 억제한다. 양성자 펌프 저해물질에는 벤지미다졸(benzimidazole) 화합물, 예를 들면, 에소메프라졸(NEXIUM), 오메프라졸(PRILOSECTM), 란소프라졸(PREVACIDTM), 판토프라졸 등이 포함된다. 이들 양성자 펌프 저해물질은 포화된 벤지미다졸과 피리딘 고리 사이에 위치하는 설피닐(sulfinyl) 기를 보유한다. 중성 pH에서, 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸은 저해 활성이 없는 화학적으로 안정한 지용성의 약염기이다. 이들 하전되지 않은 약염기는 혈액으로부터 벽세포(parietal cell)에 도달하고 분비 세관(secretory canaliculi) 내로 확산되는데, 여기서 이들 약제는 양성자화되고 관내에 갇히게 된다. 양성자화된 화학종은 재정렬하여 설펜산(sulfenic acid)과 설펜아마이드를 형성하는데, 후자는 H+K+ -ATPase의 설피드릴 기와 상호작용할 수 있다. 완전한 저해는 효소 1 분자당 저해물질 2 분자로 달성된다. 양성자 펌프 저해물질의 이들 효과의 특이성은 a) H+K+ -ATPase의 선별적 분산(selective distribution); b) 반응성 저해물질의 생성을 촉매하기 위한 산성 조건의 필요; c) 산성 세관 내에서 및 표적 효소에 인접하여, 양성자화된 약제와 양이온성 설펜아마이드의 트래핑(trapping)에 기인하는 것으로 생각된다(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996)).
H 2 길항제
H2 수용체 길항제는 히스타민과 H2 수용체의 상호작용을 경쟁적으로 저해한다. 이들은 고도로 선택적이고 H1 수용체에 대해 전혀(또는 거의) 영향을 주지 않는다. H2 수용체가 혈관과 기관지 평활근을 비롯한 다수의 조직에 존재하긴 하지만, H2 수용체 길항제는 위산 분비 이외의 다른 생리 기능을 거의 간섭하지 않는다. H2 수용체 길항제에는 니자티딘(AXIDTM), 라니티딘(ZANTACTM과 TRITECTM), 파모티딘(PEPCID ACTM), 시메티딘(TAGAMETTM), 라베프라졸(ACIPHEXTM) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996)).
H2 수용체 길항제는 히스타민, 다른 H2 작동제, 가스트린(gastrin) 및 정도는 덜하지만 무스카린 작동제(muscarinic agonist)에 의해 유도된 위산 분비를 저해한다. H2 수용체 길항제는 또한, 기초 산 분비와 야간 산 분비를 저해한다.
제산제
본 발명의 화합물은 위산을 중화시키는 제산제와 공동-투여될 수 있다. 가령, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘(MAALOXTM과 MYLANTATM)은 위 산성도(gastric acidity)를 중화시켜 위와 십이지장 구부(duodenal bulb)에서 pH를 증가시킨다.
완하제
완하제는 다양한 형태로 제공된다: 액체, 정제, 좌약, 분말, 과립, 캡슐, 츄잉 검, 초콜릿-가미된 와이퍼, 캐러멜. 완하제의 기본 유형은 부피-형성 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제(연화 완하제), 자극 완하제이다.
부피-형성 완하제
부피-형성 완하제는 소화되지 않으면서 소화관을 통과하는 물질, 예를 들면, 셀룰로오스와 금불초(psyllium)를 함유한다. 장 내에서, 이들 물질은 액체를 흡수하고 팽창하여, 대변이 부드럽고 부피가 크며 더욱 용이하게 통과할 수 있도록 한다. 부피가 큰 대변은 장이 움직이도록 자극한다. 이러한 그룹의 완하제에는 FIBERCON, FIBERALL, METAMUCIL과 같은 브랜드가 포함된다.
윤활 완하제
광유(mineral oil)는 윤활 완하제로서 가장 폭넓게 사용된다. 입으로 섭취된 오일은 대변을 코팅한다. 이는 대변이 계속 축축하고 부드러운 상태를 유지하고 더욱 용이하게 통과할 수 있도록 한다. 윤활 완하제는 과도한 힘주기(straining)를 피해야 하는 환자(가령, 개복 수술이후)에서 빈번하게 사용된다.
대변 연화제(연화 완하제 )
이름에서 암시하는 바와 같이, 대변 연화제는 대변의 수분 함량을 증가시킴으로써 대변을 더욱 부드럽게 하고 더욱 용이하게 통과할 수 있도록 한다. 이런 유형의 완하제는 장 움직임을 실질적으로 자극하지 않지만, 과도한 힘주기 없이 장 움직임을 가능하게 한다. 대변 연화제는 예로써, 최근의 수술로 인하여 과도한 힘주기를 피해야 하는 환자에서 변비를 예방하는데 가장 효과적으로 사용된다. 3가지 대변-연화제가 사용가능하다: 도큐세이트 나트륨(docusate sodium)(COLACE, REGUTOL등), 도큐세이트 칼슘(SURFAK, DC SOFTGELS), 도큐세이트 칼륨(DlALOSE, DIOCTO-K).
세로토닌 5- HT 4 작동제
5-HT4 작동제는 대장을 통한 장 내용물의 움직임을 촉진하고 장 신경 자극(intestinal nerve stimulation)에 대한 감수성을 감소시킨다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 5-HT4 작동제에는 수마트립탄, 라우올신, 요힘빈, 메토클로프라마이드, 프루칼로프라이드, 테가세로드(ZELNORM) 등이 포함된다(Spiller R., "Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases," Br J Clin Pharmacol. 54:11-20 (2002); U.S. Patent No. 6,413,988).
모틸린 수용체 작동제
모틸린은 다양한 종의 위장관계에서 생산되는 22개 아미노산의 펩티드이다. 모틸린은 토끼의 대장에서 뿐만 아니라 개, 토끼, 인간의 위 조직 내에서 평활근 수축을 유도한다. 모틸린과 이의 수용체는 국소 위장 조직 이외의 다른 조직에서도 관찰된다.
모틸린 자체를 제외하고, 위장 배출을 유도하는, 모틸린 수용체의 다른 작용제 물질이 존재한다. 이들 약제 중에서 하나는 항생제 에리트로마이신이다. 여러 연구에서, 에리트로마이신은 모틸린 자체에 필적하는 생물학적 반응을 유도하고, 따라서 만성 특발성 가성 장폐색증(chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction) 및 위부전마비와 같은 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485-90 (1993))
도파민 길항제
도파민 길항제는 도파민 수용체에 결합하지만 이를 활성화시키지 않고, 따라서 도파민 또는 외인성 작동제의 작용을 차단하는 약물이다. 이런 종류의 약물에는 베타네콜, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 아미설프라이드, 클레보프라이드, 모사프라민, 네모나프라이드, 레목시프라이드, 리스페리돈, 설프라이드, 술토프라이드, 지프라시돈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
콜린에스테라아제 저해물질
“콜린에스테라아제 저해물질”은 콜린에스테라아제에 의한 아세틸콜린의 파괴 또는 가수분해를 저해함으로써 아세틸콜린의 작용을 연장시키는 한가지이상의 약제를 의미한다. 콜린에스테라아제 저해물질은 아세틸콜린에스테라아제 저해물질로도 알려져 있다. 콜린에스테라아제 저해물질의 실례에는 에드로포늄(edrophonium), 네오스티그민(neostigmine), 네오스티그민 메틸설페이트(neostigmine methylsulfate), 피리도스티그민(pyridostigmine), 타크린(tacrine)과 피소스티그민(physostigmine), 암베노늄 클로라이드(ambenonium chloride)(MYTELASE), 에드로포늄 클로라이드(edrophonium chloride)(TENSILON), 네오스티그민(neostigmine)(PROSTIGMINE), 피리도그스티미나(piridogstimina)(MESTINON), 디스티그민 브로마이드(distigmine bromide), 엡타스티그민(eptastigmine), 갈란타민(galanthamine), 악세클리딘(axeclidine), 아세틸콜린 브로민(acetylcholine bromine), 아세틸콜린 클로라이드(acetylcholine chloride), 아클라토늄 나파디실레이트(aclatonium napadisilate), 벤즈피리늄 브로마이드(benzpyrinium bromide), 카르바콜(carbachol), 카르포늄 클로라이드(carponium chloride), 세메카륨 브로마이드(cemecarium bromide), 덱스판테놀(dexpanthenol), 디이소프로필 파라옥손(diisopropyl paraoxon), 에코티오페이트 클로라이드(echothiophate chloride), 에세리딘(eseridine), 푸르트레토늄(furtrethonium), 메타콜린 클로라이드(methacholine chloride), 무스카린(muscarine), 옥사프로파늄 요오드(oxapropanium idoide), 자노멜린(xanomeline) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 개체는 동물, 예를 들면, 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 쥐, 생쥐, 또는 다른 소과, 양과, 말과, 갯과, 고양잇과, 설치류 또는 뮤린 종을 비롯한 포유동물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서, 치료는 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 치료 효과량은 원하는 생물학적 반응을 유도할 만큼 충분한 양을 의미한다. 본 발명에서, 원하는 생물학적 반응은 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 한 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 아편제 유도된 변비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 다른 구체예에서, 개체는 수술후 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 개체는 만성 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다.
한 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 당뇨병 관련된 위부전마비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.
다른 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 위식도 역류 질환을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 또 다른 구체예에서, 위식도 역류 질환은 야간 위식도 역류 질환이다.
한 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 과민성 장 증후군을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 다른 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비-우세한 과민성 장 증후군이다. 또 다른 구체예에서, 과민성 장 증후군은 변비/설사 과민성 장 증후군이다.
다른 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 변비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.
다른 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 개체에서 수술후 장폐색을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.
치료 효과량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 현재 의학적 상태에 좌우된다. 당업자는 이들 인자에 기초하여 원하는 생물학적 반응을 달성하는데 적합한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
성장 호르몬 분비촉진제의 적절한 일일 용량 범위는 대략 1 ng 내지 대략 10,000 ㎎, 대략 5 ng 내지 대략 9,500 ㎎, 대략 10 ng 내지 대략 9,000 ㎎, 대략 20 ng 내지 대략 8,500 ㎎, 대략 30 ng 내지 대략 7,500 ㎎, 대략 40 ng 내지 대략 7,000 ㎎, 대략 50 ng 내지 대략 6,500 ㎎, 대략 100 ng 내지 대략 6,000 ㎎, 대략 200 ng 내지 대략 5,500 ㎎, 대략 300 ng 내지 대략 5,000 ㎎, 대략 400 ng 내지 대략 4,500 ㎎, 대략 500 ng 내지 대략 4,000 ㎎, 대략 1 ㎍ 내지 대략 3,500 ㎎, 대략 5 ㎍ 내지 대략 3,000 ㎎, 대략 10 ㎍ 내지 대략 2,600 ㎎, 대략 20 ㎍ 내지 대략 2,575 ㎎, 대략 30 ㎍ 내지 대략 2,550 ㎎, 대략 40 ㎍ 내지 대략 2,500 ㎎, 대략 50 ㎍ 내지 대략 2,475 ㎎, 대략 100 ㎍ 내지 대략 2,450 ㎎, 대략 200 ㎍ 내지 대략 2,425 ㎎, 대략 300 ㎍ 내지 대략 2,000, 대략 400 ㎍ 내지 대략 1,175 ㎎, 대략 500 ㎍ 내지 대략 1,15O ㎎, 대략 0.5 ㎎ 내지 대략 1,125 ㎎, 대략 1 ㎎ 내지 대략 1,100 ㎎, 대략 1.25 ㎎ 내지 대략 1,075 ㎎, 대략 1.5 ㎎ 내지 대략 1,050 ㎎, 대략 2.0 ㎎ 내지 대략 1,025 ㎎, 대략 2.5 ㎎ 내지 대략 1,000 ㎎, 대략 3.0 ㎎ 내지 대략 975 ㎎, 대략 3.5 ㎎ 내지 대략 950 ㎎, 대략 4.0 ㎎ 내지 대략 925 ㎎, 대략 4.5 ㎎ 내지 대략 900 ㎎, 대략 5 ㎎ 내지 대략 875 ㎎, 대략 10 ㎎ 내지 대략 850 ㎎, 대략 20 ㎎ 내지 대략 825 ㎎, 대략 30 ㎎ 내지 대략 800 ㎎, 대략 40 ㎎ 내지 대략 775 ㎎, 대략 50 ㎎ 내지 대략 750 ㎎, 대략 100 ㎎ 내지 대략 725 ㎎, 대략 200 ㎎ 내지 대략 700 ㎎, 대략 300 ㎎ 내지 대략 675 ㎎, 대략 400 ㎎ 내지 대략 650 ㎎, 대략 500 ㎎, 또는 대략 525 ㎎ 내지 대략 625 ㎎이다.
성장 호르몬 분비촉진제의 다른 적절한 일일 용량에는 1 ng 이상, 대략 5 ng, 대략 10 ng, 대략 20 ng, 대략 30 ng, 대략 40 ng, 대략 50 ng, 대략 100 ng, 대략 200 ng, 대략 300 ng, 대략 400 ng, 대략 500 ng, 대략 1 ㎍, 대략 5 ㎍, 대략 10 ㎍, 대략 20 ㎍, 대략 30 ㎍, 대략 40 ㎍, 대략 50 ㎍, 대략 100 ㎍, 대략 200 ㎍, 대략 300 ㎍, 대략 400 ㎍, 대략 500 ㎍(0.5 ㎎), 대략 l ㎎, 대략 1.25 ㎎, 대략 1.5 ㎎, 대략 2.0 ㎎, 대략 2.5 ㎎, 대략 3.0 ㎎, 대략 3.5 ㎎, 대략 4.0 ㎎, 대략 4.5 ㎎, 대략 5 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 20 ㎎, 대략 30 ㎎, 대략 40 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 500 ㎎, 대략 600 ㎎, 대략 625 ㎎, 대략 650 ㎎, 대략 675 ㎎, 대략 700 ㎎, 대략 725 ㎎, 대략 750 ㎎, 대략 775 ㎎, 대략 800 ㎎, 대략 825 ㎎, 대략 850 ㎎, 대략 875 ㎎, 대략 900 ㎎, 대략 925 ㎎, 대략 950 ㎎, 대략 975 ㎎, 대략 1000 ㎎, 대략 1025 ㎎, 대략 1050 ㎎, 대략 1075 ㎎, 대략 1100 ㎎, 대략 1125 ㎎, 대략 1150 ㎎, 대략 1175 ㎎, 대략 1200 ㎎, 대략 1225 ㎎, 대략 1250 ㎎, 대략 1275 ㎎, 대략 1300 ㎎, 대략 1325 ㎎, 대략 1350 ㎎, 대략 1375 ㎎, 대략 1400 ㎎, 대략 1425 ㎎, 대략 1450 ㎎, 대략 1475 ㎎, 대략 1500 ㎎, 대략 1525 ㎎, 대략 1550 ㎎, 대략 1575 ㎎, 대략 1600 ㎎, 대략 1625 ㎎, 대략 1650 ㎎, 대략 1675 ㎎, 대략 1700 ㎎, 대략 1725 ㎎, 대략 1750 ㎎, 대략 1775 ㎎, 대략 1800 ㎎, 대략 1825 ㎎, 대략 1850 ㎎, 대략 1875 ㎎, 대략 1900 ㎎, 대략 1925 ㎎, 대략 1950 ㎎, 대략 1975 ㎎, 대략 2000 ㎎, 대략 2025 ㎎, 대략 2050 ㎎, 대략 2075 ㎎, 대략 2100 ㎎, 대략 2125 ㎎, 대략 2150 ㎎, 대략 2175 ㎎, 대략 2200 ㎎, 대략 2225 ㎎, 대략 2250 ㎎, 대략 2275 ㎎, 대략 2300 ㎎, 대략 2325 ㎎, 대략 2350 ㎎, 대략 2375 ㎎, 대략 2400 ㎎, 대략 2425 ㎎, 대략 2450 ㎎, 대략 2475 ㎎, 대략 2500 ㎎, 대략 2525 ㎎, 대략 2550 ㎎, 대략 2575 ㎎, 대략 2600 ㎎, 대략 3,000 ㎎, 대략 3,500 ㎎, 대략 4,000 ㎎, 대략 4,500 ㎎, 대략 5,000 ㎎, 대략 5,500 ㎎, 대략 6,000 ㎎, 대략 6,500 ㎎, 대략 7,000 ㎎, 대략 7,500 ㎎, 대략 8,000 ㎎, 대략 8,500 ㎎, 대략 9,000 ㎎, 또는 대략 9,500 ㎎이 포함된다.
특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제의 적절한 용량 범위는 예로써, 일일 대략 0.20 ㎎ 내지 대략 4000 ㎎, 일일 대략 1 ㎎ 내지 4000 ㎎, 일일 대략 5 ㎎ 내지 3000 ㎎, 또는 일일 대략 10 ㎎ 내지 2400 ㎎이다. 이러한 용량은 단일 투약 또는 복수 투약될 수 있다, 예를 들면, 일일 1회 내지 4회 투약될 수 있다.
부가적인 치료제의 적절한 용량은 성장 호르몬 분비촉진제에 대하여 앞서 기술된 바와 동일한 범위 내에 존재할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제과 부가적인 치료제의 용량은 동일하거나 상이할 수 있다. 부가적인 치료제의 적절한 용량은 기존 문헌에서 확인할 수 있다.
공동 투여
성장 호르몬 분비촉진제의 투여는 부가적인 치료제, 예를 들면, 완하제, H2 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT4 작동제, 제산제, 아편제 길항제, 양성자 펌프 저해물질, 또는 이들의 조합으로 치료 이전에, 이런 치료 이후에, 또는 이런 치료와 함께 진행될 수 있다. 이들 치료제는 성장 호르몬 분비촉진제의 투여 기간 동안 투여될 수 있긴 하지만 전체 성장 호르몬 분비촉진제 치료 기간 내내 투여될 필요는 없다.
투여 경로
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 경피, 경점막(가령, 혀밑, 혀, 볼, 질(가령, 경질(transvaginal)과 질주위(perivaginal)), 비강(내), (경)직장), 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 흡입, 국소 투여용으로 조제될 수 있다.
적절한 조성물과 제형(dosage form)은 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 젤 캡(gel cap), 트로치, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 유제(magma), 마름모꼴 정제, 크림, 페이스트(paste), 플라스터(plaster), 로션, 디스크(disc), 좌약, 액체 스프레이, 건성 분말 또는 에어로졸 제제이다.
적절하게는, 화합물은 경구 투여된다. 적절한 경구 제형은 통상적인 수단에 의해 예로써, 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 접합제(가령, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(가령, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(가령, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 규산염); 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트)로 제조된 정제, 캡슐 또는 캐플릿이다. 원하는 경우에, 정제는 적절한 방법으로 코팅하여, 삼킴을 용이하게 하거나 활성 물질의 방출을 지연시킬 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체 제제(가령, 용액, 현탁액, 시럽) 역시 경구 투여에 적합하고, 통상적인 수단에 의해 제약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁화제(가령, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 경화된 식용 지방); 유화제(가령, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반제(가령, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 보존제(가령, 메틸이나 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르빈산)로 제조될 수 있다.
본 명세서에서, 제약학적으로 허용되는 염은 무기산, 유기산, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 포접화물(clathrate)을 비롯한 제약학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 화합물의 염을 의미한다. 이런 무기산의 실례는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 질산, 황산, 인산이다. 적절한 유기산은 예로써, 유기산의 지방족, 방향족, 카르복실, 설포닉 집단으로부터 선택될 수 있는데, 이들의 실례는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포술폰산, 구연산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 말산(malic acid), 점액산(mucic acid), 주석산, 파라톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산(maleic acid), 푸로산(furoic acid), 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산(anthranilic acid), 살리실산, 페닐아세트산, 만델산(mandelic acid), 엠본산(embonic acid)(파모인산(pamoic)), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산(pantothenic acid), 벤젠술폰산(베실레이트), 스테아르산, 술파닐산(sulfanilic), 알긴산, 갈락투론산(galacturonic acid) 등이다.
개시된 성장 호르몬 분비촉진제는 수화물, 예를 들면, 반-수화물, 단일수화물, 이중수화물, 삼중수화물, 사중수화물 등의 형태 및 용매화합물의 형태로 제조될 수 있다.
성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 예로써, 적절한 방법을 이용한 분자의 라이브러리 또는 집합을 스크리닝함으로써 확인할 수 있다. 목적하는 화합물에 대한 다른 출처는 다수의 구조적으로 상이한 분자 종을 포함하는 조합 라이브러리(combinatorial library)이다. 조합 라이브러리는 선도 화합물(lead compound)을 확인하거나, 또는 이전에 확인된 선도 화합물을 최적화하는데 이용될 수 있다. 이들 라이브러리는 널리 공지된 조합 화학 방법으로 제조되고 적절한 방법으로 스크리닝될 수 있다.
입체화학( stereochemistry )
본 명세서에 기술된 대부분의 화합물은 하나이상의 키랄 중심(chiral center)을 보유할 수 있기 때문에, 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시할 수 있다. 본 발명의 화학식에서 키랄 탄소에 대한 결합을 직선으로 표시하면, 키랄 탄소의 (R)와 (S) 배열 및 이에 따른 양쪽 거울상이성질체와 이들의 혼합물이 상기 화학식 내에 포섭된다. 당분야에서, 키랄 탄소 주변의 절대 배열(absolute configuration)을 특정하기 원하는 경우에, 키랄 탄소에 대한 결합 중의 하나는 쐐기 모양(평면 위쪽의 원자에 대한 결합)으로 표시되고, 다른 하나는 짧은 평행선의 직렬 또는 쐐기 모양(평면 아래쪽의 원자에 대한 결합)으로 표시될 수 있다. Cahn-Inglod-Prelog 시스템을 이용하여 (R) 또는 (S) 배열을 키랄 탄소에 지정할 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 보유하는 경우에, 이는 2개 이상의 광학 이성질체를 보유할 수 있고, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 가령, 2개의 키랄 탄소가 존재하는 경우에, 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체 및 2쌍의 거울상이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 보유할 수 있다. 거울상이성질체 쌍(가령, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(가령, (S,S)와 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있고, 각 쌍 내에서 개별 거울상이성질체는 앞서 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명에는 이들 화합물의 각 거울상이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
변수 정의
상기 화학식 및 본 명세서에서, 아래의 용어는 지정된 의미를 갖는다:
앞서 명시된 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬렌, C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알킬렌 기는 허용되는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 알킬 또는 알킬렌 기를 포괄한다. 선형 알킬의 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들면, 에틸렌이다. 가지형 알킬의 실례는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 이소헥실 및 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들면, 이소프로필렌이다. 환형 알킬의 실례는 C3 -6-사이클알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들면, 사이클로프로필렌이다.
앞서 명시된 C1 -6-알콕시 기는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 알콕시 기를 포괄한다. 선형 알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥소시이다. 가지형 알콕시의 실례는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥소시이다. 환형 알콕시의 실례는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시이다.
앞서 명시된 C1 -7-아실 기는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 아실 기를 포괄한다. 선형 아실의 실례는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등이다. 가지형 아실의 실례는 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등이다. 환형 아실의 실례는 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등이다.
본 명세서에서, “아릴”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 1가 탄소환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써, 하나이상의 C1 -6-알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐과 나프틸이다.
본 명세서에서, “아릴렌”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 2가 탄소환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써, 하나이상의 C1 -6-알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐렌과 나프틸렌에서 선택된다.
본 명세서에서, “헤타릴(hetaryl)”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 1가 헤테로환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써, 하나이상의 C1 -6-알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딜, l-H-테트라졸-5-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 이소티아조릴에서 선택된다.
본 명세서에서, “헤타릴렌(hetarylene)”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 2가 헤테로환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써, 하나이상의 C1 -6-알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딘디일(pyridinediyl), l-H-테트라졸디일(1-H-tetrazolediyl), 티아졸디일(thiazoldiyl), 이미다졸디일(imidazolediyl), 인돌디일(indolediyl), 피리미딘디일(pyrimidinediyl), 티아디아졸디일(thiadiazolediyl), 피라졸디일(pyrazolediyl), 옥사졸디일(oxazolediyl), 이속사졸디일(isoxazolediyl), 옥사디아졸디일(oxadiazolediyl), 티오펜디일(thiophenediyl), 퀴놀린디일(quinolinediyl), 피라진디일(pyrazinediyl), 이소티아졸디일(isothiazolediyl)에서 선택된다.
본 명세서에서, “헤테로환 시스템”은 그들의 고리 구조에 적어도 1개, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 1개 이상, 예를 들면, 1개 또는 2개의 다른 헤테로 원자, 예를 들면, 황 또는 산소 원자를 보유하는, 단일환, 이중환 또는 다중환의 방향족과 비-방향족 고리 부분을 포괄한다. 적절하게는, 헤테로환 시스템은 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 신놀린, 피라졸리딘, 피라졸린, 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 모르폴린에서 선택된다.
“할로겐”은 염소(Cl), 불소(F), 브롬(Br), 요오드(I)를 포괄한다.
실시예
본 발명은 아래의 무-제한적 실시예에 의해 예시된다.
쥐 모형에서 연구
본 실험은 성장 호르몬 분비촉진제 RC-1139의 장운동촉진 효과(prokinetic effect)를 결정하기 위하여 수행하였다. 화합물 RC-1139는 대부분의 환자가 수술후 위 장폐색에 기여하거나 이를 증가시킬 수 있는 아편 진통제를 복용하는 임상 환경을 모방하기 위한 모르핀 동시 투여를 비롯하여, 정상적인 의식있는 쥐에서 및 수술후 기간 동안 시험하였다.
연구 설계
정상적인 의식있는 쥐
건강한 쥐에서 위 배출을 조사하였다. 전체 18마리(n=18) 동물에 RC-1139를 투여하였다(6마리 동물(n=6)/군). 이들 동물은 1.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 증류된 수용액(1.5 ㎖)을 투여하고, 의식있는 쥐에 테크네티움(technitium)-99m(99mTc)(분당 대략 100,000개)을 스테인리스 강철 튜브를 통하여 위내 투여하였다. 10마리(n=10) 대조 동물은 메틸셀룰로오스 용액 및 RC-1139 대신에 염수를 투여하였다. 검사 물질(염수 vs. RC-1139)은 메틸셀룰로오스 투여의 종결 시점에서 0시에 정맥내 주입(injected)하였다. RC-1139의 용량 수준은 아래와 같았다: 0.25, 1.0, 2.5 ㎎/㎏. RC-1139는 1 min 덩어리(bolus)로서 제공되고, 모든 용량에서 충분히 관용되었다.
위 배출은 아래의 기술로 측정하였다. 동물은 CO2 흡입으로 희생시키고, 15분후 복부를 개방하였다. 감마 계수기(gamma counter)를 이용하여 위 내에 남겨진 방사능의 양을 계산하기 위하여, 위는 유문(pylorus)에서 압박하고 분문(cardia)을 떼어내 검사 튜브에 위치시켰다. 이들 결과는 도 1에 도시된다.
수술후 장폐색
수술후 장폐색은 9마리(n=9) 동물/군에서 조사하였다. 위 장폐색은 아래와 같이 유도하였다: 쥐는 이소플루란(isoflurane)으로 마취시키고 복벽 절개(laparotomy)를 수행하였다. 맹장은 일시적으로 노출시키고 부드럽게 다루었다(양손 사이에서 1분간, 염수로 적신 거즈로 가볍게 쳤다). 이후, 이들 동물은 복부 근육을 실크 봉합선으로 봉합하고, 위 배출 연구를 위한 위관영양(gavage)에 앞서 5분간 회복시켰다. 그 다음, 1.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 증류된 수용액(1.5 ㎖)을 투여하고, 의식있는 쥐에 테크네티움(technitium)-99m(99 mTc)(분당 대략 100,000개)을 스테인리스 강철 튜브를 통하여 위내 투여하였다. 검사 물질(염수 vs. RC-1139)은 메틸셀룰로오스 투여의 종결 시점에서 0시에 정맥내 주입(injected)하였다. RC-1139의 용량 수준은 아래와 같았다: 1.0, 2.5, 10 ㎎/㎏. RC-1139는 1 min 덩어리(bolus)로서 제공되고, 모든 용량에서 충분히 관용되었다.
위 배출은 아래의 기술로 측정하였다. 동물은 CO2 흡입으로 희생시키고, 15분후 복부를 개방하였다. 감마 계수기(gamma counter)를 이용하여 위 내에 남겨진 방사능의 양을 계산하기 위하여, 위는 유문(pylorus)에서 압박하고 분문(cardia)을 떼어내 검사 튜브에 위치시켰다. 이들 결과는 도 2에 도시된다.
수술후 장폐색과 모르핀
아편 마취제 유도된 수술후 장폐색을 조사하기 위하여, 8마리(n=8) 쥐/군은 메틸셀룰로오스 투여 30분전에 모르핀(4 ㎎/㎏)을 투여하였다. 앞서 기술된 바와 같이, 위 장폐색은 이들 쥐를 이소플루란(isoflurane)으로 마취시키고 복벽 절개(laparotomy)를 수행함으로써 유도하였다. 맹장은 일시적으로 노출시키고 부드럽게 다루었다(양손 사이에서 1분간, 염수로 적신 거즈로 가볍게 쳤다). 이후, 이들 동물은 복부 근육을 실크 봉합선으로 봉합하고, 위 배출 연구를 위한 위관영양(gavage)에 앞서 5분간 회복시켰다. 그 다음, 1.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 증류된 수용액(1.5 ㎖)을 투여하고, 의식있는 쥐에 테크네티움(technitium)-99m(99mTc)(분당 대략 100,000개)을 스테인리스 강철 튜브를 통하여 위내 투여하였다. 검사 물질(염수 vs. RC-1139)은 메틸셀룰로오스 투여의 종결 시점에서 0시에 정맥내 주입(injected)하였다. RC-1139의 용량 수준은 아래와 같았다: 2.5, 10, 50 ㎎/㎏. RC-1139는 1 min 덩어리(bolus)로서 제공되고, 모든 용량에서 충분히 관용되었다.
위 배출은 아래의 기술로 측정하였다. 동물은 CO2 흡입으로 희생시키고, 15분후 복부를 개방하였다. 감마 계수기(gamma counter)를 이용하여 위 내에 남겨진 방사능의 양을 계산하기 위하여, 위는 유문(pylorus)에서 압박하고 분문(cardia)을 떼어내 검사 튜브에 위치시켰다. 이들 결과는 도 3에 도시된다.
아편제가 과잉투여되는 상황을 조사하기 위하여, 수술후 장폐색이 앞서 기술된 바와 같이 유도되지만 모르핀이 12 ㎎/㎏ 투여된 쥐에서 실험을 수행하였다. 이들 결과는 도 4에 도시된다.
또한, 정상적인 의식있는 쥐에서 4 ㎎/㎏의 모르핀(도 5)과 12 ㎎/㎏의 모르핀(도 6)으로 앞서 기술된 바와 같은 실험을 수행하였다.
연구 종점
위 배출을 평가하기 위하여, 위 내에 남아있는 위 잔류물은 메틸셀룰로오스 용액의 섭취이후 15분 시점에서, 떼어낸 기관 내에 99 mTc의 양을 계산함으로써 측정하였다. 투여된 양의 비율로 표시된 데이터는 평균± SEM이다. 통계 분석은 ANOVA(일대일 비교에 의한 Tukey-Kramer 사후 검사(post-test))로 수행하였다.
결과
정상적인 의식있는 쥐
l5분후, 투여된 메틸셀룰로오스 중에서 47.l± 6.6%가 위 내에 남아있었다(n=10). 0.25, l, 2.5 ㎎/㎏의 RC-l139로 처리된 동물(n = 6)에서, 위 내에 남겨진 메틸셀룰로오스의 양은 각각, 36± 8.6(p=NS), 11.9± 3.6(p<0.0l), 10.5± 3.8(p<0.0l)이었다.
수술후 장폐색
염수 처리된 동물에서는 위 배출이 지연되었는데, 그 이유는 투여된 메틸셀룰로오스 중에서 88± 2.5%가 15분후 위 내에 남아있었기 때문이다. l ㎎/㎏의 RC-1139로 I.V. 처리된 동물(n=9)은 위 잔류물에서 유의하지 않은 약간의 감소를 보였다(66.3± 7.4%); RC-l139가 2.5 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 I.V. 투여되면, 위 배출이 촉진되고 정상 수치로 환원되었다(각각, 52.9± 9.2%와 50.7± 6.2%의 위 잔류물; p<0.01).
수술후 장폐색과 모르핀
위 배출은 염수 처리된 동물(n=8)에서 느렸고(75.4± 4.5%의 잔류물), 이러한 효과는 앞서 도시된 바와 같이, 모르핀의 부재시에 수술후 장폐색을 반전시키는데 유효한 것으로 밝혀졌던 용량인 2.5 ㎎/㎏으로 제공된 RC-1139에 의해 반전되지 않았다(69.4± 5.3%). 아편 마취제 유도된 수술후 위 장폐색을 정상 배출 수치로 반전시키기 위하여 더욱 높은 용량(10 ㎎/㎏)의 RC-1139가 필요하였다(53.8± 4.8%; p<0.05). 50 ㎎/㎏의 더욱 높은 용량은 추가적인 개선을 제공하지 못하였다(59.5± 8.5%).
아편제 과잉투여를 모방하는 실험에서, 수술후 장폐색이 유도되고 12 ㎎/㎏의 모르핀이 투여된 쥐에서 10 ㎎/㎏ I.V로 제공된 RC-1139는 염수 처리된 동물에서 관찰되는 지연된 위 배출을 촉진하지 못하였다(75.7± 3.3% vs. 75.1± 4.9%; p =NS; n = 6마리/군).
4 ㎎/㎏의 모르핀과 12 ㎎/㎏의 모르핀이 투여된 정상적인 의식있는 쥐에서 수행된 실험에서, 모르핀은 이들 동물(n = 6/군)에서 위 배출의 강한 저해물질이었다. 높은 용량(12 ㎎/㎏)의 모르핀이 투여되는 경우에, 2.5 또는 10 ㎎/㎏으로 제공된 RC-1139는 지연된 위 배출을 촉진하지 못하였다(92.6± 3.2% vs. 79.5± 2.4% 또는 79.7± 5.9%; p = NS). 낮은 용량(4 ㎎/㎏)의 모르핀이 투여되는 경우에, 위 잔류물(99.1± 0.5%)은 2.5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 용량의 RC-1139에 의해 각각, 77± 4.1% 또는 71.3± 6.7%로 감소하였다(둘 모두 p<0.01); 하지만, 이들 수치는 정상적인 기초 조건에서 관찰되는 정상 위 배출보다 여전히 높았다.
본 발명은 선호되는 구체예와 관련하여 특정하게 기술되긴 했지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 포섭되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태와 상세에서 다양한 변화가 가능하다.

Claims (6)

  1. 치료학적 유효량의 2-메틸알라닐-L-히스티딜-3-(2-나프틸)-D-알라닐-D-페닐알라닐-L-리신아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 환자의 위부전마비(gastroparesis), 수술후 장폐색(post-operative ileus) 또는 아편제-유도된 변비 치료용 약제.
  2. 제1항에 있어서, 위부전마비 또는 수술후 장폐색이 아편제에 의해 유도된 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 위부전마비, 수술후 장폐색 또는 아편제-유도된 변비가 수술에 의해 유도된 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제1항에 있어서, 주입(injection) 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 2-메틸알라닐-L-히스티딜-3-(2-나프틸)-D-알라닐-D-페닐알라닐-L-리신아미드의 1일 투여량이 0.01 내지 2,600mg인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서, 환자가 복부 수술후 회복중인 것을 특징으로 하는 약제.
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