JP2016539925A - Tlr4リガンドまたは他のバイオマーカーのレベルが上昇した患者における障害の診断および処置を行うための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月22日に出願された米国仮出願第61/894,042号に対する利益を主張する。この出願の内容全体が、本明細書によって参考として援用される。
本発明は一般に、トール様受容体4(TLR4)リガンドおよび他のバイオマーカーのレベルの上昇と関連した障害を診断および処置するための方法および組成物に関する。本発明は、中和抗TLR4抗体を含めた、TLR−4シグナル伝達を妨害し、または別段にアンタゴナイズする作用物質を使用してTLR4リガンドおよび他のバイオマーカーのレベルが上昇した患者における障害の症状を処置し、その進行を遅延させ、またはそれを別段に寛解させる方法にも関する。
Drosophila中に最初に発見されたトール受容体は、タンパク質の細胞外部分中のロイシンリッチリピート(LRR)、および1つまたは2つのシステインリッチドメインを有するI型膜貫通タンパク質である。Drosophilaトール受容体の哺乳動物同族体は、「トール様受容体」(TLR)として公知である。TLRは、微生物粒子を認識し、これらの微生物粒子の源に対する免疫細胞を活性化することによって先天性免疫において役割を果たす。ヒトでは、11のトール様受容体、TLR1〜11が同定されており、これらの細胞内ドメインのIL−1受容体の細胞内ドメインとの相同性によって、かつ細胞外ロイシンリッチリピートの存在によって特徴付けられる。異なるタイプのTLRが、異なるタイプの微生物粒子によって活性化される。例えば、TLR4は主に、リポ多糖(LPS)によって活性化される。TLR4は、アクセサリータンパク質、骨髄分化タンパク質−2(MD−2)と関連していることが示された。このタンパク質は、TLR4と直接相互作用することが見出されており、MD−2は、TLR4の翻訳後修飾を可能にし、かつ細胞表面へのその輸送を促進する能力を有する。TLR4およびMD−2は、細胞表面上で複合体を形成する。
別段の定義のない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。さらに、脈絡による別段の要求のない限り、単数形の用語は、複数存在することを含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学、ならびにハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法、ならびにこれらの技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準技法が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および変換について使用される(例えば、電気穿孔、リポフェクション)。酵素反応および精製技法は、製造者の仕様に従って、または当技術分野で一般に達成されるように、もしくは本明細書に記載するように実施される。上記の技法および手順は一般に、当技術分野で周知の従来法に従って、かつ本明細書全体にわたって引用され、論じられている様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989年))を参照。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに薬化学および製薬化学に関連して利用される命名法、ならびにこれらの実験室手順および技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準技法が、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、および送達、および患者の処置について使用される。
本発明による治療エンティティの投与は、改善された移行、送達、寛容性などをもたらすために製剤中に組み込まれる適当な担体、賦形剤、および他の作用物質とともに施されることになることが察知されるであろう。多数の適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences(15版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1975年))、特にその中のBlaug、Seymourによる87章に見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(Lipofectin(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物がある。上記混合物のいずれも、本発明による処置および療法において適切であり得、ただし、製剤中の活性成分は、製剤によって不活化されず、製剤は、生理学的に適合性であり、投与経路に対して耐容可能である。薬剤師に周知の製剤、賦形剤、および担体に関する追加の情報について、Baldrick P.、「Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.」、Regul. Toxicol Pharmacol.、32巻(2号):210〜8頁(2000年)、Wang W.、「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」、Int. J. Pharm.、203巻(1〜2号):1〜60頁(2000年)、Charman WN、「Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery− some emerging concepts.」、J Pharm Sci.、89巻(8号):967〜78頁(2000年)、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA J Pharm Sci Technol.、52巻:238〜311頁(1998年)、およびその中の引用も参照。
本発明の抗体または可溶性キメラポリペプチド(「活性化合物」とも本明細書で呼ばれる)、ならびにこれらの誘導体、断片、類似体、および同族体を、投与に適した医薬組成物中に組み込むことができる。このような組成物は典型的には、抗体または可溶性キメラポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む。本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」は、薬剤投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むように意図されている。適当な担体は、参照により本明細書に組み込まれている、当分野で標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。このような担体または希釈剤の好適な例としては、それらに限らないが、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンがある。リポソーム、および固定油などの非水性ビヒクルも使用され得る。薬学的活性物質のためにこのような媒体および作用物質を使用することは、当技術分野で周知である。任意の慣例的な媒体または作用物質が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのこれらの使用は、企図されている。補充的な活性化合物も組成物中に組み込むことができる。
材料および方法
シトルリン化フィブリノーゲンを含有する免疫複合体(cFb−IC)によって刺激されるTLR4活性化の遮断:2つの方法を、免疫複合体を調製するのに使用した。第1の方法では、ウサギポリクローナル抗体を使用して免疫複合体を調製した。簡単に言えば、in vitroでシトルリン化抗原(フィブリノーゲン)を蒔き、一晩インキュベートし、次いで洗浄およびブロックした後、50μg/mlのポリクローナルウサギ抗フィブリノーゲン抗体(Dako)とともに、37℃で2時間インキュベートし、その後洗浄した。次いで、抗TLR4アンタゴニスト、例えば、NI−0101抗体、または抗FcγRII抗体、または妥当なアイソタイプ対照抗体で事前処置した50,000のヒト単球由来マクロファージをプレートに添加した。最後に、16時間インキュベートした後、上清を回収し、炎症促進性サイトカイン、例えば、TNFαを、ELISAによって測定した。
(実施例2)
患者試料中のTLR4リガンドのレベルが上昇すると、細胞が刺激されて炎症促進性サイトカインが産生される
(実施例3)
抗TLR4アンタゴニストを使用すると、炎症促進性サイトカインの産生が阻害される
(実施例4)
TLR4リガンドおよび他のマーカーの発現レベルと、抗TLR4アンタゴニストによって阻害される細胞刺激の能力との相関
(実施例5)
TLR4リガンドおよび他のバイオマーカーの統計分析
他の実施形態
Claims (22)
- 障害の症状を軽減する方法であって、対象に由来する生体試料中の1種もしくは複数のTLR4リガンドまたは1種もしくは複数の他のバイオマーカーのレベルを検出する工程と、前記1種もしくは複数のTLR4リガンドまたは前記1種もしくは複数のバイオマーカーの前記検出レベルを発現の対照レベルと比較する工程と、前記検出レベルが上昇している場合、抗TLR4アンタゴニストを、前記対象に前記障害の前記症状を軽減するのに十分な量で投与する工程とを含む、方法。
- 前記1種もしくは複数のTLR4リガンドまたは前記1種もしくは複数のバイオマーカーが、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)、シトルリン化タンパク質、HMGB1、S100A8/A9、テネイシンC、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記シトルリン化タンパク質が、シトルリン化フィブリノーゲン、シトルリン化フィブリン、シトルリン化ビメンチン、シトルリン化ヒストン、シトルリン化エノラーゼ、またはシトルリン化ケモカインである、請求項2に記載の方法。
- 前記シトルリン化ヒストンが、シトルリン化ヒストン2bである、請求項3に記載の方法。
- 前記シトルリン化ケモカインが、シトルリン化CXCL10である、請求項3に記載の方法。
- 前記シトルリン化タンパク質が、免疫複合体中にある、請求項2に記載の方法。
- 免疫複合体中の前記シトルリン化タンパク質が、IgGタンパク質を含む免疫複合体中のシトルリン化フィブリノーゲン(cFb)(cFb−IC)である、請求項6に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液であるか、または血液に由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、尿であるか、または尿に由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、滑液であるか、または滑液に由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗TLR4アンタゴニストが、抗TLR4抗体またはその免疫学的に活性な断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗TLR4抗体またはその免疫学的に活性な断片が、GGYSWH(配列番号1)の可変重鎖相補性決定領域1(VH CDR1)アミノ酸配列;YIHYSGYTDFNPSLKT(配列番号2)のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;KDPSDAFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;RASQSISDHLH(配列番号4)のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1)領域;YASHAIS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;およびQQGHSFPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記抗TLR4抗体またはその免疫学的に活性な断片が、重鎖可変アミノ酸配列QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGYSITGGYSWHWIRQPPGKGLEWMGYIHYSGYTDFNPSLKTRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCARKDPSDAFPYWGQGTLVTVSS(配列番号7)、および軽鎖可変アミノ酸配列EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDHLHWYQQKPDQSPKLLIKYASHAISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQGHSFPLTFGGGTKVEIK(配列番号8)を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記抗TLR4抗体またはその免疫学的に活性な断片が、重鎖アミノ酸配列MGWSWIFLFLLSGTAGVHCQVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGYSITGGYSWHWIRQPPGKGLEWMGYIHYSGYTDFNPSLKTRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCARKDPSDAFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSSKAFPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号9)、および軽鎖アミノ酸配列MEWSWVFLFFLSVTTGVHSEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDHLHWYQQKPDQSPKLLIKYASHAISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQGHSFPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号10)を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、自己免疫障害または炎症性障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、異常なTLR4シグナル伝達、上昇したTLR4リガンド発現または活性、異常な炎症促進性サイトカイン産生、およびこれらの組合せと関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が関節リウマチ(RA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、臓器または組織の移植と関連している請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、急性肺傷害と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、虚血/再潅流傷害と関連している、請求項1に記載の方法。
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