JP2008523048A - toll様レセプターを標的とする併用療法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、1種以上のtoll様レセプター(例えば、2種以上のtoll様レセプター)に免疫特異的に結合する複数の抗体(例えば、複数の中和抗体)を含む組成物、および炎症性障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法に関する。
最初にショウジョウバエにおいて見出されたTollレセプターは、I型膜貫通タンパク質であり、そのタンパク質の細胞外部分にロイシンリッチリピート(LRR)および1つまたは2つのシステインリッチドメインを有する。上記ショウジョウバエTollレセプターの哺乳動物のホモログは、「Toll様レセプター」(TLR)として公知である。TLRは、微生物粒子を認識し、そしてこれらの微生物粒子の供給源に対して免疫細胞を活性化することによって先天免疫において役割を果たす。
本発明は、抗体(例えば、複数の中和モノクローナル抗体(MAb))または1種以上のtoll様レセプター(例えば、2種以上のtoll様レセプター)に免疫特異的に結合する1種以上の多価抗体の組み合わせを含む組成物を提供する。本発明はまた、炎症性障害の処置において抗体のこれらの組み合わせを使用する方法を提供する。上記炎症性障害は、例えば、敗血症、急性炎症および慢性炎症である。例えば、慢性炎症は、自己免疫疾患または炎症性障害(例えば、炎症性腸障害、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム硬化症、喘息またはCOPD(慢性閉塞性肺疾患))である。
TLRは、微生物粒子を認識し、そしてこれらの微生物粒子の供給源に対して免疫細胞を活性化する(Takedaら、Annu.Rev.Immunol.、21:335−76(2003)(その全体が本明細書によって参考として援用される))。例えば、TLR4およびMD−2は、細胞表面上で複合体を形成することが見出されており、そして MD−2の存在は、種々のリガンド(LPSを含む)に対するTLR4の反応性に必須であるようである。LPSは、先天免疫系を強力に活性化し得るグラム陰性菌の外膜糖脂質である。LPSは、グラム陰性菌感染から生じる重篤な全身性の炎症の間に免疫系を活性化する主要な因子の1つとして示唆されている(Lakhaniら、Curr.Opin.Pediatr.15:278−282(2003)(その全体が本明細書によって参考として援用される))。
別に明記しない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は、複数の存在を含み、そして複数形の用語は、単数の存在を含む。一般に、本明細書中に記載される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質化学およびオリゴヌクレオチド化学またはポリヌクレオチド化学、ならびにハイブリダイゼーションに関して利用される用語、ならびにそれらの技術は、当該分野において周知であり、そして当該分野において一般的に使用される。標準的な技術が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養ならびに形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に使用される。酵素反応および精製技術は、製造業者の指示書に従って行なわれるか、当該分野において一般的に実行されるように行なわれるか、または本明細書中に記載されるように行われる。上述の技術および手順は、一般に、当該分野で周知である従来の方法に従って行なわれ、そして本明細書全体を通して引用され、そして議論される種々の一般的かつより具体的な参考文献に記載されるように行われる。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989))を参照のこと。本明細書中に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関して利用される用語、ならびにそれらの実験室手順および技術は、周知であり、そして当該分野において一般的に使用される。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的な調製、処方、および送達、ならびに患者の処置に使用される。
本発明のモノクローナル抗体(例えば、マウスモノクローナル抗体またはヒト化抗体)は、LPS誘導性の炎症促進性サイトカイン産生を阻害する能力を有する。阻害は、例えば、本明細書中に記載されるヒト全血のアッセイおよびhuTLR4/MD2トランスフェクトHEK 293細胞のアッセイにおいて決定される。例示のモノクローナル抗体としては、例えば、本明細書中で、マウス18H10モノクローナル抗体(「mu18H10」)、ヒト18H10モノクローナル抗体(「hu18H10」)、マウス16G7モノクローナル抗体(「mu16G7」)、マウス15C1モノクローナル抗体(「mu15C1」)、ヒト15C1モノクローナル抗体(「hu15C1」)、マウス7E3モノクローナル抗体(「mu7E3」)およびヒト7E3モノクローナル抗体(「hu7E3」)と称される抗体が挙げられる。mu18H10抗体およびhu18H10抗体は、TLR4/MD−2複合体を認識するが、TLR4と複合体形成されない場合のMD−2タンパク質を認識しない。mu16G7モノクローナル抗体、mu15C1モノクローナル抗体、hu15C1モノクローナル抗体、mu7E3モノクローナル抗体およびhu7E3モノクローナル抗体は、TLR4/MD−2複合体を認識する。mu15C1、hu15C1および16G7はまた、MD−2と複合体形成されない場合のTLR4を認識する。他の例示の抗体としては、TLR2、MD−2またはCD14を認識するモノクローナル抗体(例えば、「28C5」として公知である抗CD14モノクローナル抗体および「T2.5」として公知である抗TLR2モノクローナル抗体)が挙げられる。
本発明に従う治療的実体の投与が、改善された輸送、送達、耐性などを提供するために処方物中に組み込まれる、適切なキャリア、賦形剤、および他の薬剤と一緒に投与されることが、認識される。多くの適切な処方物が、全ての薬剤師において公知である処方集において見出され得る:Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1975)、その中の特に第87章、Blaug,Seymour)。これらの処方物としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオンまたはアニオン)含有小胞(例えば、LipofectinTM)、DNA結合体、無水物吸着ペースト、水中油型エマルションおよび油中水型エマルション、エマルションカルボワックス(carbowax)(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカルボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。任意の前述の混合物は、本発明に従う処置および治療において適切であり得るが、処方物中の活性成分は、処方によって不活化されず、そして生理学的に適合性であり、かつ投与経路に関して許容され得る。Baldrick P.、「Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance.」、Regal.Toxicol Pharmacol.32(2):210−8 (2000)、Wang W.、「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」、Int.J.Pharm.203(1−2):1−60(2000)、Charman WN、「Lipids、lipophilic drags,and oral drug delivery−some emerging concepts.」、J Pharm Sci.89(8):967−78(2000)、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA J Pharm Sci Technol.52:238−311(1998)、ならびに薬剤師に公知である処方物、賦形剤、およびキャリアに関連するさらなる情報に関する本明細書中の引用を参照のこと。
本発明の抗体または可溶性キメラポリペプチド(本明細書中で「活性化合物」とも称される)、ならびにその誘導体、フラグメント、アナログおよびホモログは、投与に適した薬学的組成物中に組み込まれ得る。このような組成物は、代表的に、上記抗体または可溶性キメラポリペプチド、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。適切なキャリアは、Remington’s Pharmaceutical Sciences(当該分野における標準的な参考の教科書)の最新版(本明細書中に参考として援用される)に記載される。このようなキャリアまたは希釈剤の好ましい例としては、水、食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームおよび非水性ビヒクル(例えば、固定油)もまた、使用され得る。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が上記活性化合物と不適合である限りを除いて、上記組成物におけるその使用が企図される。補足の活性化合物もまた、上記組成物中に組み込まれ得る。
(試薬)
α−ヒトCD14 MAb 28C5およびα−ヒトTLR2 MAb T2.5の両方は、以前に記載されている(Weingartenら、J Leukoc Biol.53(5):518−24(1993);Puginら、Blood、104(13):4071−79(2004);Mengら、J.Clin.Invest、113(10):1473−81(2004);米国特許第6,444,206号および国際公開WO 2005/028509を参照のこと)。T2.5は、eBioscienceから販売された。α−ヒトTLR4 MAb 15C1(マウスIgG1κ)およびα−ヒトMD−2 MAb 18H10(マウスIgG2b)を、以前に記載されたプロトコルを使用した飼育において産生した(例えば、Puginら、Blood、第104巻(13):4071−79(2004)を参照のこと)。全てのIgGアイソタイプコントロールは、BD biosciences(San Jose CA)から販売された。図1および2にしめす実験において、非常に純粋(ultrapure)なLPS Re595(TLR4リガンド)は、List Biochemicalsから販売され、そしてPAM3CSK4(TLR2と相互作用する合成トリアシル化脂質)は、Invivogenから販売された。細菌株E.coli wild 1およびK12 W3110を、Dr.J.Pugin、CMU、Genevaから得た。残りの実験において、非常に純粋なLPS K12のLPSおよびPseudomonas aeruginosa 10のLPSは、Sigma Aldrichから販売された。精製されたフラゲリンおよびPAM3CSK4は、Invivogenから販売された。細菌株E.coli wild type 1、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pnsumoniaおよびStaphlococcus aureus(SAUR2)を、HCG、Genevaから入手し;そしてK12 W3110を、Pierre Genevaux、CMU、Genevaから入手した。BEAS 2B細胞およびHEK 293細胞を、ATCCから入手した。E.coliを、90℃にて30分間加熱すること、または20ug/mlの濃度におけるゲンタマイシンによる処理によって不活化した。不活化を、LB寒天培地上にプレートして、コロニーの非存在を確認することによって検証した。
図1A〜1Bに示す結果に関して、hTLR4/MD−2またはhTLR2のいずれかを発現する安定なトランスフェクト細胞(本明細書中で「HEK 293 hTLR4/MD2トランスフェクト体」(図1A)および「HEK 293 hTLR2安定トランスフェクト体(図1B)と称される)を、以前に記載された方法論を使用して産生した(例えば、Puginら、Blood 2004を参照のこと)。細胞を、実験の前日に、ウェル1つあたり6×104個の細胞で、200μl DMEM 10% FCS培地にプレートした。上記MAb(15C1(抗TLR4)およびT2.5(抗TLR2))を、50μl DMEM基本培地に150μg/mlの濃度まで希釈し、上記細胞を添加し、そして37℃にて1時間インキュベートした。LPS Re595(10ng/mlの最終濃度)(図1A)またはPAM3CSK4(100ng/mlの最終濃度)(図1B)を、1% FCSを含む100μl RPMI 1640に希釈し、上記細胞を添加し、そして37℃にて21時間インキュベートしたままにした。培養上清中のIL−8分泌を、ELISA(Endogen)によってモニタリングした。
HUVEC細胞およびBEAS 2B細胞の表面上のTLR2、TLR4、MD−2ならびにCD14を検出するために、1mlあたり1×107個の細胞を、1% BSA、および10μg/mlのいずれかの適切な抗体を補充した1×PBSにおいてインキュベートした。細胞を、1回洗浄し、次いでその細胞を、APC結合体化ヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体(1:250希釈;Molecular Probes)と一緒に同じ緩衝液においてインキュベートした。細胞を、FL−4チャネルにおいてFACScaliburを使用して分析した。循環する白血球に関して、上記適切な抗体を、10μg/mlの最終濃度までヒト全血に添加した。1×PBS、1% BSAにおける2つの洗浄工程の後、細胞を、Fc媒介性の相互作用を防ぐために100μg/mlヒトIgG(Sigma Aldrich)を含む二次抗体(1:250に希釈したAPC結合体化抗マウスIgG(H+L))と一緒にインキュベートした。赤血球を、溶解緩衝液(Becton Dickinson)を使用して溶解することによって除去し、そして残りの細胞を、2回洗浄した。細胞を、FL−4チャネルにおいてFACScaliburを使用して分析した。異なる白血球集団を、前方散乱および側方散乱に基づいて区別した。
図1および2に示す実験の第1のセットにおいて、2人の健康なヒトボランティアから得た新鮮な血液(腕の静脈における静脈穿刺)を、ヘパリン(10μl/mlの血液)と混合し、そしてRPMI 1640基本培地によって1:2に希釈した。血液を、ウェル1つあたり100μlの容量でプレートし、そして37℃にて15分間静置させた。マウスMAbの15C1(抗TLR4)、T2.5(抗TLR2)および28C5(抗CD14)を、RPMI 1640基本培地(50μlの最終容量)において希釈した示される濃度に調製し、そして上記血液に添加した。それぞれの場合において、調製したMAbの総量を、コントロールIgG MAbを使用した3重のMAb処理において与えられる量に正規化した。37℃にて1時間インキュベートした後、熱失活したE.coli(106CFU/mlの最終濃度)、LPS Re595(1ng/mlの最終濃度)(図2A)またはPAM3CSK4(100ng/mlの最終濃度)(図2B)のいずれか50μlを、上記血液に添加し、そして6時間インキュベートした。次いで血漿を、ELISA(Endogen)によってIL−6含量について分析した。
異なるTLRリガンドに対するこの研究における細胞集団の反応性を予測するために、TLR2、TLR4ならびにTLRアクセサリー分子MD−2およびCD14の細胞表面での発現を、特異的なMAbを使用するFACS分析によって試験した。
図1A〜1Bにおいて、各MAbの特異性を、TLR4およびTLR2に特異的なリガンド(それぞれ、LPSおよびPAM3CSK4)を使用して調査した。図1Aは、α−TLR4遮断MAb(15C1)が、ヒトTLR4/MD−2トランスフェクトHEK 293細胞においてLPS依存性のIL−8産生を、効率的に阻害することを示す。抗TLR2特異的MAb(T2.5)は、コントロールMAbと同様に、IL−8産生に対する効果を有さなかった。対照的に、T2.5は、PAM3CSK4によって誘導されるIL−8産生を遮断したが、15C1およびコントロールMAbは、効果を有さなかった(図1B)。
微生物が1種より多いTLRレセプターを並行して刺激し得るという仮説を試験するために、ヒト全血における熱失活したE.coliに対する先天免疫反応の阻害におけるα−TLR4遮断MAb、α−TLR2遮断MAbおよびα−CD14遮断MAbの効果を、調査した。MAbの異なる組み合わせ、および一抗体、二抗体または三抗体のいずれかによる処理を伴うE.coliの2種の株(WTおよびK12)を、免疫応答の活性化における優勢なTLR、およびこれらの免疫応答の阻害において1種より多いTLRレセプターを遮断する効果を決定するために使用した。
異なる細菌株の炎症促進性サイトカイン産生を刺激する能力を示すために、上記の細胞型を、漸増用量の熱失活したE.coli WT株およびK12株、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniaならびにstaphylococcus aureasによって処理した。
異なるTLRによって構成される、細菌全体に対する細胞の応答に対する寄与を理解するために、この研究に含まれる異なる細胞型を、上に概説される遮断MAbと一緒にプレインキュベートした後に熱失活した細菌に曝した。
PAMPの完全性に対する熱失活の効果および試験した細菌株の先天免疫応答を刺激するその後の能力を、評価した。熱失活した細菌によって誘導されるIL−6産生を、抗生物質(ゲンタマイシン)処理によって失活した細菌のIL−6産生と比較した。ゲンタマイシンを、この抗生物質が細菌DNAのレベルで作用し、したがって構造的なPAMPが不活化のこの方法に関してインタクトなままであることに起因して選択した。図9に示す通り、両方の方法によって失活した細菌は、106cfu/ml(Staphlococcus aureusについては、107cfu/ml)の用量において、循環する単球を刺激してIL−6を産生する等価な性能を保持した。抗TLR2、抗TLR4、抗MD−2および抗CD14を使用したサイトカイン産生の阻害のレベルもまた、匹敵し、これは、関連するTLRリガンドが、使用した不活化の方法にかかわらずそれらの効力を保持したことを示唆する。これらの結果は、細菌の熱失活が、細菌に由来するTLRアゴニストによる先天免疫系の刺激を研究するための有効な方法であることを示唆する。
本発明は、その詳細な説明に関連して記載されているが、上述の説明は、例示を目的とし、かつ添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではない。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (17)
- 炎症性障害に関連する病理の症状を緩和する方法であって、該方法は、該緩和を必要とする被験体に抗体の組み合わせを、該被験体において該病理の症状を緩和するのに十分な量で投与する工程を包含し、該抗体の組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体、およびMD−2を免疫特異的に結合する抗体からなる群より選択される2種以上の抗体を含む、方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記組み合わせにおいて、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体と、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体と、MD−2を免疫特異的に結合する抗体とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組み合わせにおいて、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体と、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)、toll様レセプター2(TLR2)、toll様レセプター1(TLRl)、toll様レセプター5(TLR5)およびtoll様レセプター6(TLR6)からなる群より選択されるtoll様レセプターを免疫特異的に結合する抗体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、敗血症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害または急性炎症性障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、炎症性腸障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、アテローム硬化症、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される慢性炎症障害である、請求項6に記載の方法。
- 前記2種以上の抗体は、前記被験体において免疫応答の開始を予防するか、または減少させるのに十分である量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗体の組み合わせを含む組成物であって、該抗体の組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体およびMD−2を免疫特異的に結合する抗体からなる群より選択される2種以上の抗体を含む、組成物。
- 前記組み合わせにおいて、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体と、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体と、MD−2を免疫特異的に結合する抗体とを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、18H10、16G7、15Cl、7E3、およびT2.5からなる群より選択される2種以上の抗体を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)、toll様レセプター2(TLR2)、toll様レセプター1(TLRl)、toll様レセプター5(TLR5)およびtoll様レセプター6(TLR6)からなる群より選択されるtoll様レセプターを免疫特異的に結合する抗体を含む、請求項9に記載の組成物。
- 抗体の組み合わせを含む組成物であって、該抗体の組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体、tollレセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体およびMD−2を免疫特異的に結合する抗体からなる群より選択される2種以上の抗体を含み、そして該組み合わせは、106cfu/mlの濃度にて、全血における細菌誘導性のIL−6産生の50%より大きい阻害を示す、組成物。
- 前記組み合わせにおいて、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体と、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体とを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記組み合わせにおいて、toll様レセプター4(TLR4)を免疫特異的に結合する抗体と、toll様レセプター2(TLR2)を免疫特異的に結合する抗体と、MD−2を免疫特異的に結合する抗体とを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、18H10、16G7、15Cl、7E3、およびT2.5からなる群より選択される2種以上の抗体を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、toll様レセプター4(TLR4)、toll様レセプター2(TLR2)、toll様レセプター1(TLRl)、toll様レセプター5(TLR5)およびtoll様レセプター6(TLR6)からなる群より選択されるtoll様レセプターを免疫特異的に結合する抗体を含む、請求項13に記載の組成物。
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