JP6105146B2 - Pan−ELR+CXCケモカイン抗体 - Google Patents
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Description
本発明の抗体は、以下の通りに発現させて精製してよい。配列番号5(配列番号1の重鎖ポリペプチドをコードする)および配列番号6(配列番号3の軽鎖ポリペプチドをコードする)のDNA配列を含有する発現ベクターを、NS0細胞をトランスフェクトするために用いる。本発現ベクターから生じる抗体は、「抗体1」である。
Biacore 2000計器およびBiacore 2000 Evaluation Software Version 4.1を、表面プラズモン共鳴分析のために用いる。CM5チップを、製造業者のEDC/NHSアミンカップリング法を用いて調製する。簡単に言えば、EDC/NHSの1:1混合物を10μL/分で7分間注入することによって4個全てのフローセルの表面を活性化する。プロテインAを、10mM酢酸塩、pH4.5緩衝液で100μg/mLに希釈して、10μL/分の流速で7分間注入によって固定化して4個全てのフローセル上に約10,000RUを達成する。未反応の部位は、10μL/分でエタノールアミンの7分間注入でブロックする。10μL/分で30秒間のグリシン(pH1.5)の2つの注入を、任意の非共有結合したタンパク質を除去するために用いる。ランニング緩衝液は、HBS−EP+である。
タンパク質凝集および自己会合は、免疫反応を誘発することなどの、不要な影響を潜在的に悪化させ得るので抗体において望ましくない特性である。したがって、抗体を単量体状態に維持することは、非常に望ましい。凝集体高分子量パーセント(%HMW)は、タンパク質凝集および自己会合の指標である。より高い凝集体%HMWは、タンパク質凝集/自己会合の増加および物理的不安定性の増加を示す。抗体1および抗体2の物理的安定性は、以下の通りに測定する。
抗体1に関するエピトープを特徴づけるためにウエスタンブロット分析、抗体のいくつかのELR+ CXCケモカインとの共結晶化、ならびに結合および中和に関する突然変異解析を含めた、複数の手法に取り組む。
抗体1が直線状または立体構造エピトープに結合可能かどうかを判定するために、還元および非還元条件を用いてウエスタンブロット分析を実行する。タンパク質の電気泳動を、プレキャストNuPAGE(登録商標) 4〜12% Bis−Trisゲルを用いて実行する。NuPAGE(登録商標) MES SDSランニング緩衝液を、ミニセルの内側(200mL)および外側(少なくとも600mL)チャンバーの両方に加える。ヒトCXCL8の段階希釈(1レーンにつき400ng、100ng、または25ng)を、NuPAGE(登録商標) LDS 4X Sample BufferでNuPAGE(登録商標) 10X Sample Reducing Agent有りまたは無しで作成する。試料を、95℃で2分間加熱する。投入体積は、試料についてはレーン当り10μL、およびSeeBlue Plus2 Prestained Standardマーカーについてはレーン当り5μLである。ゲルを、200Vで35分間室温で流す。
抗体1の完全結合表面を測定するためにヒトCXCL8、ならびにカニクイザルCXCL2、CXCL3、およびCXCL7に関してFab/抗原複合体の結晶構造を取得する。野生型切断ヒトCXCL8 1−66、ヒトCXCL8点突然変異体、およびカニクイザルCXCL7は、全てN末端His−SUMOタグを有するE.coliにおいて発現させる。これらのタンパク質をリフォールディングし、タグを切断し、タンパク質を標準的な精製技術によって精製する。カニクイザルCXCL2およびCXCL3は、HEK293 EBNA細胞において発現させ標準的な精製技術によって精製する。ジスルフィド結合の形成は、トリプシン消化物およびマスフィンガープリント分析によって確認し、活性は、好中球走化性アッセイによって確認する。抗体1のFabは、HEK293 EBNA細胞において発現させ標準的な精製技術によって精製する。Fab/抗原複合体を、わずかな過剰モルの抗原をFabに加えることにより形成し、続いてサイズ排除クロマトグラフィー精製により過剰な遊離抗原を除去する。複合体を結晶化し、Buster 2.9.5(Global Phasing Ltd.)を用いて結晶構造を分子置換により溶解する。
抗体1 Fabと野生型ヒトCXCL8との間のいくつかの重要な接触を結晶構造において観察してヒトCXCL8点突然変異体の結合反応速度調査およびU937−huCXCR2蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)中和によってさらに試験する。これらの重要な接触を調査するために、いくつかの点突然変異体(R6A、I10A、A35P、I40A、およびL49A)を、ヒトCXCL8配列(配列番号27)に基づいて作成する。野生型、R6A、I10A、A35P、I40A、およびL49AヒトCXCL8点突然変異体を、標準技術に従って発現し、リフォールディングして、精製する。ジスルフィド結合の形成は、トリプシン消化物およびマスフィンガープリント分析によって確認し、活性は、好中球走化性アッセイによって確認する。
ヒトCXCR2−トランスフェクトHMEC細胞を用いたヒトELR + CXCケモカインのin vitroでの中和
ELR+ CXCケモカインの全てがCXCR2受容体に結合し得るので、in vitro調査のためにCXCR2発現細胞を選択した。HMEC−huCXCR2は、ヒトCXCR2受容体の発現のためにレトロウイルスで形質導入した不死化ヒト内皮細胞株である。ヒトCXCR2発現HMEC細胞は、ヒト、カニクイザル、ラット、およびマウスELR+ CXCケモカインに反応して細胞内Ca2+流入を誘導することができる。細胞内Ca2+流入は、蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorescent Imagine Plate Reader)(FLIPR)によって検出され得る。ケモカイン中和はしたがって、これらのケモカインによって誘導される細胞内Ca2+流入も中和するべきである。
CXCR1およびCXCR2の両方を天然に発現している細胞における抗体1の中和活性を測定するためにヒト好中球を用いる走化性アッセイを選択した。健常人からの末梢血を、2個の10mLナトリウムヘパリンチューブに引き込む。好中球を単離するために、5mLの血液を、4個の15mLチューブ中で5mLのポリモルホプレップ上に層化する。チューブを、470xg、18℃で30分間遠心分離する。血漿および最上部の細胞帯(単核細胞)は、取り出して破棄する。第2の帯(好中球)は、4個のチューブからプールして等体積のPBSを加える。チューブを、400xg、18℃で10分間遠心分離する。ペレットを、12mLのPBSで洗い、前のように遠心分離して、11mLのHBSS/BSA(7.5mg/mL BSA、HBSS)でペレットを再懸濁させる。60x106個の細胞を、12mLのHBSS/BSAおよび5μMのCMFDAに懸濁させて37℃で30分間インキュベーションする。インキュベーション後、チューブを遠心分離して細胞をペレット化し、12mLのHBSS/BSAで1回洗い、次いで細胞を12mLのHBSS/BSAに再懸濁させる(5x106細胞/mL)。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)は、最も一般的に用いられる潰瘍性大腸炎(UC)のモデルである。本モデルにおいて、DSSは、飲料水に加えられてUCに類似する急性疾患を誘導する化学性刺激物である。DSS大腸炎の急性期は、粘膜および粘膜下組織への好中球の漸増、および増加したELR+ CXCケモカインの発現によって特徴付けられる。しかしながら、DSSへの慢性暴露は、激しい消化管損傷および有意な体重減少を引き起こし、大腸炎モデルにおいては適さない。本モデルの急性の性質に対応するために、抗体1を、その好中球の漸増および大腸炎の発症を阻害する能力を試験するために予防的方法で用いる。本モデルにおいて留意すべきは、マウスCXCL5(LIX)タンパク質が、結腸組織(Kwon 2005)において有意に増加するが、抗体1はこのマウスケモカインを中和しないことである。
786−O腎細胞腫(RCC)細胞を、マトリゲルと1:1で混合して無胸腺ヌード雌マウスの右脾腹の皮下に1注射当り3.0x106細胞で移植する。100mm3に達した腫瘍体積を有する786−O異種移植担持マウスに、対照で処置したマウス(IgG4および10%ビヒクル)のようなスニチニブ処理下でもマウスの腫瘍成長が進行し始めるまで連続的な投与計画下で10mg/kgのスニチニブを1日2回強制経口投与した。スニチニブ療法中に腫瘍成長が進行していたマウスを、無作為に2つの群に分けた。一方の群は、スニチニブを10mg/kgで1日2回に加えて対照IgG4抗体を20mg/kgで週1回受ける。もう一方の群は、スニチニブ(suninitib)を10mg/kgで1日2回に加えて抗体1を20mg/kgで週1回受ける。平均腫瘍体積(括弧内は標準誤差)を、表7に示す。スニチニブ処置への抗体1の追加は、腫瘍成長を経時的に有意に減少し(p<0.0001)、抗体1がスニチニブ処置に対して明細胞RCC腫瘍を再感作したことを示した。
SKOV3−Lucは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現するヒト卵巣がん細胞株である。SKOV3−Luc細胞は、しばしばin vivoで用いられてヒト卵巣腺がん腫瘍成長を確立する。
抗体1重鎖アミノ酸配列:配列番号1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISPNSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYSYYPSREYYGSDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
抗体1重鎖可変領域:配列番号2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISPNSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYSYYPSREYYGSDLWGQGTLVTVSS
抗体1軽鎖アミノ酸配列:配列番号3
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体1軽鎖可変領域:配列番号4
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIK
抗体1重鎖DNA配列:配列番号5
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCATCTGGCTACGAGTTCACCAGCTACTGGATTCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAATATTTCTCCTAATAGTGGTAGTGCTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCCCTTACAGTTATTATCCGAGTAGGGAGTACTATGGCTCTGACCTCTGGGGGCAAGGGACCCTAGTCACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
抗体1軽鎖DNA配列:配列番号6
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAAAGTATCAGCAATAACCTACACTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTATACTTCCCGGTCCGTCTCTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTGGACAGAATAACGAGTGGCCTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
抗体1/抗体2LCDR1:配列番号7
RASQSISNNLH
抗体1/抗体2LCDR2:配列番号8
YTSRSVS
抗体1/抗体2LCDR3:配列番号9
GQNNEWPEV
抗体1/抗体2HCDR1:配列番号10
GYEFTSYWIH
抗体1/抗体2HCDR2:配列番号11
NISPNSGSANYNEKFKS
抗体1HCDR3:配列番号12
EGPYSYYPSREYYGSDL
抗体2重鎖アミノ酸配列:配列番号13
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISPNSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYSYYPSRQYYGSDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
抗体2重鎖可変領域:配列番号14
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISPNSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYSYYPSRQYYGSDLWGQGTLVTVSS
抗体2軽鎖アミノ酸配列:配列番号15
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体2軽鎖可変領域:配列番号16
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIK
抗体2重鎖DNA配列:配列番号17
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCATCTGGCTACGAGTTCACCAGCTACTGGATTCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAATATTTCTCCTAATAGTGGTAGTGCTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCCCTTACAGTTATTATCCGAGTAGGCAGTACTATGGCTCTGACCTCTGGGGGCAAGGGACCCTAGTCACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
抗体2軽鎖DNA配列:配列番号18
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAAAGTATCAGCAATAACCTACACTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTATACTTCCCGGTCCGTCTCTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTGGACAGAATAACGAGTGGCCTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
抗体2HCDR3:配列番号19
EGPYSYYPSRQYYGSDL
HCDR3コンセンサス配列:配列番号20
EGPYSYYPSRXaaYYGSDL
(配列中、XaaはEまたはQである)
ヒトGro−アルファ(CXCL1):配列番号21
ASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIQSVNVKSPGPHCAQTEVIATLKNGRKACLNPASPIVKKIIEKMLNSDKSN
ヒトGro−ベータ(CXCL2):配列番号22
APLATELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVKVKSPGPHCAQTEVIATLKNGQKACLNPASPMVKKIIEKMLKNGKSN
ヒトGro−ガンマ(CXCL3):配列番号23
ASVVTELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVNVRSPGPHCAQTEVIATLKNGKKACLNPASPMVQKIIEKILNKGSTN
ヒトENA−78(CXCL5):配列番号24
AAVLRELRCVCLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVVASLKNGKEICLDPEAPFLKKVIQKILDGGNKEN
ヒトGCP−2(CXCL6):配列番号25
VSAVLTELRCTCLRVTLRVNPKTIGKLQVFPAGPQCSKVEVVASLKNGKQVCLDPEAPFLKKVIQKILDSGNKKN
ヒトNAP−2(CXCL7):配列番号26
AELRCMCIKTTSGIHPKNIQSLEVIGKGTHCNQVEVIATLKDGRKICLDPDAPRIKKIVQKKLAGDESAD
ヒトIL−8(CXCL8):配列番号27
SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS
本発明は以下を提供する。
[1]
ヒトGro−アルファ、Gro−ベータ、Gro−ガンマ、ENA−78、GCP−2、NAP−2、およびIL−8を中和する抗体。
[2]
前記抗体は、以下のアミノ酸:Arg6、Ile10、Arg35、Ile40においてIL−8(配列番号27)に結合する、請求項1に記載の抗体。
[3]
前記抗体は、Leu49においてIL−8(配列番号27)にさらに結合する、請求項2に記載の抗体。
[4]
前記抗体が、軽鎖可変領域(LCVR)を含む軽鎖であって、前記LCVRが、LCDR1(RASQSISNNLH(配列番号7))、LCDR2(YTSRSVS(配列番号8))、およびLCDR3(GQNNEWPEV(配列番号9))を含む、前記軽鎖と、重鎖可変領域(HCVR)を含む重鎖であって、前記HCVRが、HCDR1(GYEFTSYWIH(配列番号10))、HCDR2(NISPNSGSANYNEKFKS(配列番号11))、およびHCDR3(EGPYSYYPSRXaaYYGSDL(配列番号20))(配列中、XaaはEまたはQである)を含む、前記重鎖とを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
[5]
前記LCVRのアミノ酸配列は、配列番号4または16でありかつ前記HCVRのアミノ酸配列は、配列番号2または配列番号14である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
[6]
前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖のアミノ酸は配列番号3または15であり、かつ前記重鎖のアミノ酸は配列番号1または13である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
[7]
ヒトGro−アルファ、Gro−ベータ、Gro−ガンマ、ENA−78、GCP−2、NAP−2、およびIL−8に結合する抗体であって、前記抗体は、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖は、軽鎖可変領域(LCVR)を含みかつ前記重鎖は、重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは、LCDR1、LCDR2、LCDR3を含みかつ前記HCVRは、HCDR1、HCDR2、HCDR3を含む(ここで、LCDR1は、RASQSISNNLH(配列番号7)であり、LCDR2は、YTSRSVS(配列番号8)であり、LCDR3は、GQNNEWPEV(配列番号9)であり、HCDR1は、GYEFTSYWIH(配列番号10)であり、HCDR2は、NISPNSGSANYNEKFKS(配列番号11)であり、かつHCDR3は、EGPYSYYPSRXaaYYGSDL(配列番号20)(配列中、Xaaは、EまたはQ)である)、抗体。
[8]
前記HCVRのアミノ酸配列は、配列番号2または配列番号14である、請求項7に記載の抗体。
[9]
前記LCVRのアミノ酸配列は、配列番号4または16である、請求項7に記載の抗体。
[10]
前記HCVRのアミノ酸配列は、配列番号2でありかつ前記LCVRのアミノ酸配列は、配列番号4である、請求項7に記載の抗体。
[11]
前記重鎖のアミノ酸配列は、配列番号1でありかつ前記軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号3である、請求項7に記載の抗体。
[12]
前記抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する2本の重鎖および配列番号3のアミノ酸配列を有する2本の軽鎖を含む、請求項7に記載の抗体。
[13]
配列番号1または13のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド配列を含み、かつ配列番号3または15のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含む、DNA分子。
[14]
請求項13に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体を発現する能力を有する、細胞。
[15]
請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体を産生するプロセスであって、請求項14に記載の哺乳動物細胞を前記抗体が発現するような条件下で培養するステップと、前記発現した抗体を回収するステップとを含む、プロセス。
[16]
請求項15に記載のプロセスによって産生される、抗体。
[17]
患者における潰瘍性大腸炎、腎がん、または卵巣がんを治療する方法であって、請求項1〜12および16のいずれか一項に記載の抗体の治療的有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[18]
療法における使用のための、請求項1〜12および16のいずれか一項に記載の抗体。
[19]
潰瘍性大腸炎、腎がん、または卵巣がんの治療における使用のための、請求項1〜12および16のいずれか一項に記載の抗体。
Claims (13)
- ヒトGro−アルファ、Gro−ベータ、Gro−ガンマ、ENA−78、GCP−2、NAP−2、およびIL−8に結合する抗体であって、前記抗体は、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖は、軽鎖可変領域(LCVR)を含みかつ前記重鎖は、重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは、LCDR1、LCDR2、LCDR3を含みかつ前記HCVRは、HCDR1、HCDR2、HCDR3を含む(ここで、LCDR1は、RASQSISNNLH(配列番号7)であり、LCDR2は、YTSRSVS(配列番号8)であり、LCDR3は、GQNNEWPEV(配列番号9)であり、HCDR1は、GYEFTSYWIH(配列番号10)であり、HCDR2は、NISPNSGSANYNEKFKS(配列番号11)であり、かつHCDR3は、EGPYSYYPSRXaaYYGSDL(配列番号20)(配列中、Xaaは、EまたはQ)である)、抗体。
- 前記HCVRのアミノ酸配列は、配列番号2または配列番号14である、請求項1に記載の抗体。
- 前記LCVRのアミノ酸配列は、配列番号4または16である、請求項1に記載の抗体。
- 前記HCVRのアミノ酸配列は、配列番号2でありかつ前記LCVRのアミノ酸配列は、配列番号4である、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖のアミノ酸配列は、配列番号1でありかつ前記軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号3である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する2本の重鎖および配列番号3のアミノ酸配列を有する2本の軽鎖を含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号1または13のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド配列を含み、かつ配列番号3または15のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含む、DNA分子。
- 請求項7に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体を発現する能力を有する、細胞。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体を産生するプロセスであって、請求項8に記載の哺乳動物細胞を前記抗体が発現するような条件下で培養するステップと、前記発現した抗体を回収するステップとを含む、プロセス。
- 請求項9に記載のプロセスによって産生される、抗体。
- 請求項1〜6および10のいずれか一項に記載の抗体の治療的有効量を含む、患者における潰瘍性大腸炎、腎がん、または卵巣がんを治療するための医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1〜6および10のいずれか一項に記載の抗体。
- 潰瘍性大腸炎、腎がん、または卵巣がんの治療における使用のための、請求項1〜6および10のいずれか一項に記載の抗体。
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