TR201807613T4 - PAN-ELR+ CXC kemokin antikorları. - Google Patents
PAN-ELR+ CXC kemokin antikorları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807613T4 TR201807613T4 TR2018/07613T TR201807613T TR201807613T4 TR 201807613 T4 TR201807613 T4 TR 201807613T4 TR 2018/07613 T TR2018/07613 T TR 2018/07613T TR 201807613 T TR201807613 T TR 201807613T TR 201807613 T4 TR201807613 T4 TR 201807613T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- amino acid
- acid sequence
- human
- Prior art date
Links
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 title abstract description 48
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 title abstract description 48
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- -1 Gro-gamma Proteins 0.000 claims description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 10
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 10
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 claims description 9
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 claims description 9
- 102000055297 human CXCL1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 9
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 102000013781 human elastin-laminin receptor Human genes 0.000 abstract description 25
- 108010064955 human elastin-laminin receptor Proteins 0.000 abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010914 pustulosis of palm and sole Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000011797 pustulosis palmaris et plantaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 37
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 17
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 13
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 12
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 11
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 10
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 10
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 9
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 6
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000916059 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 102000046353 human CXCL2 Human genes 0.000 description 4
- 102000055357 human CXCR2 Human genes 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 3
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 101001058904 Homo sapiens Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 3
- 102000056496 human CXCL5 Human genes 0.000 description 3
- 102000057550 human NAP1L4 Human genes 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102220612769 Ankyrin repeat domain-containing protein SOWAHC_L49A_mutation Human genes 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GYOHQKJEQQJBOY-QEJZJMRPSA-N Asn-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GYOHQKJEQQJBOY-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102220516862 Eosinophil cationic protein_I40A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100441524 Mus musculus Cxcl5 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- XMWREJIIPYGZGZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(acridin-9-ylamino)anilino]-2-oxoethyl]-2-[[2-[[6-[(2-aminoethylamino)methyl]pyridin-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-n'-(3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl)pentanediamide Chemical compound NCCNCC1=CC=CC(NC(CC=2NC=NC=2)C(=O)NC(CCC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO)C(=O)NCC(=O)NC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4N=C4C=CC=CC4=3)=CC=2)=N1 XMWREJIIPYGZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 102220041803 rs587780753 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AIDBEARHLBRLMO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O AIDBEARHLBRLMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
Yedi beşeri ELR+ CXC kemokini spesifik olarak bağlayan antikorlar sunulmaktadır. Buluşun antikorları enflamatuvar bağırsak hastalığı (IBD), plak tipi psoriasis (sedef hastalığı) ve palmoplantar püstüloz gibi çeşitli enflamatuvar/otoimmün hastalıkları; ve böbrek kanseri veya yumurtalık kanseri gibi kanserleri tedavi etmek için yararlıdır.
Description
TARIFNAME
PAN-ELR+ CXC KEMOKIN ANTIKORLARI
Açiklama
Bu bulus ELR+ CXC keinokinlere karsi antikorlara ve bunlarin patogeneze ELR+ CXC
kemokinlerin aracilik ettigi hastaliklarin tedavisinde kullanimina iliskindir.
ELR+ CXC kemokinler (kemokin familyasinin bütün üyeleri, CXC motiflerine hemen
bitisik bir E-L-R amino asit motifine sahip olduklari için böyle adlandirilmaktadir)
nötrofillerin enflamasyon yerlerine göçü ve anjiyogenez de dâhil olmak üzere çesitli
patoj enik mekanizmalarda önemli bir rol oynar. Nötrofiller enflamatuvar bagirsak hastaligi
(IBD), plak tipi psoriasis (sedef hastaligi) ve palmoplantar püstüloz gibi bazi akut ve
kronik enflamatuvar/otoimmün hastaliklarin patogenezine katkida bulunur. ELR+ CXC
kemokinler tümör olusuinu ve tümör metastazinda da kritik bir rol oynarlar. Bu kemokinler
tümörlerde çok fazla eksprese olur. Tümör ortami içinde, ELR+ CXC kemokinler çesitli
yollara, örnegin anjiyogenez, tümör yerlerinde endotelyal hücrelerin ve lökositlerin
mobilizasyonu ve istilasi ve tümör hücrelerinin proliferasyonu ve hayatta kalimina
katilirlar.
Kemokinler dört alt familya halinde gruplandirilir: CXC, CC, (X)C ve CX3C. CXC
kemokinlerde, ilk iki sisteini bir amino asit ayirir (“CXC m0tif1”). ELR+ CXC kemokinler,
spesifik olarak ELR+ CXC kemokinleri baglayan G-proteinine bagli yedi transinembran
saha tipi reseptör olan, CXCRl ve/veya CXCR2 kemokin reseptörleri için ligandlardir.
Yedi beseri ELR+ CXC kemokin, beseri Gro-alfa (CXCLl olarak da bilinir), beseri Gro-
beta (CXCLZ olarak da bilinir), beseri Gro-gama (CXCL3 olarak da bilinir), beseri ENA-
78 (CXCLS olarak da bilinir), beseri GCP-2 (CXCL6 olarak da bilinir), beseri NAP-2
(CXCL7 olarak da bilinir) ve beseri lL-8,dir (CXCL8 olarak da bilinir). Bütün ELR+ CXC
kemokinler CXCR2 reseptörünü baglar; ayrica bazi ELRJr CXC kemokinler hem CXCR]
hem CXCR2 reseptörlerini (yani CXCL6 ve CXCLS) baglar, bunlarin hepsi aktivasyon
yollarindaki fazlaliga katkida bulunur.
Münferit ELR+ CXC kemokinlere baglanan antikorlar daha önce açiklanmistir. CXCL8,e
(IL-8) karsi iki monoklonal antikor erken klinik çalismalarda, enflamatuvar hastaliklarda
Ayrica, WO , beseri
Gro-betaya (CXCLZ), beseri Gro-gamaya (CXCL3) ve beseri ENA-78,e (CXCLS)
baglanan bir antikor açiklanmaktadir. Ancak açiklama antikorun GCP-2”ye (CXCL-6)
sikica baglandigini göstermemekte ve NAP-2aye (CXL-7) baglanmadan söz etmemektedir.
Yedi beseri ELR+ CXC kemokinin hepsini baglayabilen ve nötralize edebilen bir antikor
henüz açiklanmamistir. Bir veya birkaç beseri ELR+ CXC kemokini hedeflemek, baska
ELR+ CXC kemokinlerin birçok biyolojik islevi yerine getirme olasiligini açik
birakmaktadir. Yedi ELR+ CXC kemokinin hepsinin nötralize edilmesi, CXCRl+ veya
CXCR2+ hücrelerinin entlamasyon yerlerine göç etme kapasitesini etkileyebilir ve
anjiyogenezi inhibe edebilir. CXCRI ve CXCR2 reseptörü aktivasyon yollarindaki önemli
fazlalik düsünüldügünde, yedi beseri ELR+ CXC kemokinin hepsini Spesifite ve yüksek
afiniteyle baglayan bir antikora hâlâ ihtiyaç vardir. Yedi beseri ELR+ CXC kemokinin
hepsini nötralize eden bir antikora ihtiyaç vardir. Fiziksel olarak stabil olan bir antikora da
ihtiyaç vardir. Dolayisiyla yedi beseri ELR+ CXC kemokini baglayabilen ve nötralize
edebilen ve fiziksel olarak stabil olan septa-spesifik bir antikorun sunulmasi arzu
edilmektedir.
Bu bulus beseri Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama, ENA-78, GCP-2, NAP-2 ve IL-8,i nötralize
eden bir antikor sunmaktadir. Bu bulus ayrica beseri Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama, ENA-
78, GCP-2, NAP-2 ve IL-8,i nötralize eden bir antikor sunmakta olup, burada antikor IL-
bulus ayrica beseri Gro-alfa, Gro-beta, Gro- gama, ENA-78, GCP-2, NAP-2 ve IL-8°i
nötralize eden bir antikor sunmakta olup, burada antikor IL-87i (DIZI ID NO: 27) asagidaki
amino asitlerde baglar: Arg 6, Ile 10, Ala 35, lle 40 ve Leu 49.
Bu bulusun bir ilk yönüne göre, beseri Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama, ENA-78, GCP-2,
NAP-2 ve lL-8,i baglayan bir antikor sunulmakta olup, antikor bir hafif zincir ve bir agir
zincir içerir, burada hafif zincir bir hafif zincir degisken bölgesi (LCVR) içerir ve agir
zincir bir agir zincir degisken bölgesi (HCVR) içerir, burada LCVR LCDRl, LCDR2,
LCDR3°ü içerir ve HCVR HCDRI, HCDR2, HCDRTÜ içerir, burada LCDRl
RASQSISNNLH'dir (DIZI ID NO: 7), LCDR2 YTSRSVS”dir (DIZI ID NO: 8), LCDR3
GQNNEWPEVdir (DIZI ID NO: 9), HCDRl GYEFTSYWIHHir (DIZI ID NO: 10),
HCDR2 NISPNSGSANYNEKFKS'dir (DIZI ID NO: 11) ve HCDR3
EGPYSYYPSRXaaYYGSDLSdir (DIZI ID NO: 20), burada Xaa E veya Q7dur.
Tercihen HCVRHiin amino asit dizisi DIZI ID NO: ?dir ve LCVR°nin amino asit dizisi
DIZI ID NO: 4,tür.
Bu bulusun tercih edilen bir düzenlemesine göre, HCVRinin amino asit dizisinin DIZI ID
NO: 2 ve LCVRanin amino asit dizisinin DIZI 1D NO: 4 oldugu bir antikor sunulmaktadir.
Tercihen agir zincirin amino asit dizisi DIZI ID NO: lidir ve hafif zincirin amino asit dzisi
DIZI ID NO: 3”tür.
Daha tercihen, antikor DIZI ID NO: 1”in amino asit dizisini haiz iki agir zincir ve DIZI ID
NO: 3”ün amino asit dizisini haiz iki hafif zincir içerir.
Bu bulusun ikinci bir yönüne göre, DIZI ID NO: l'in amino asit dizisini haiz bir
polipeptidi kodlayan bir ilk polipeptit dizisini içeren; ve DIZI ID NO: 3”ün amino asit
dizisini haiz bir polipeptidi kodlayan ikinci bir polinükleotit dizisini içeren bir DNA
molekülü sunulmaktadir.
Bu bulusun üçüncü bir yönüne göre, yukarida açiklanan DNA inolekülünü içeren memeli
hücresi sunulmakta olup, burada hücre bu bulusun bir antikorunu eksprese edebilir.
Bu bulusun dördüncü bir yönüne göre, bu bulusa uygun bir antikor üretmek için bir islem
sunulmakta olup, islem yukarida açiklanan memeli hücresinin, antikorun eksprese olacagi
kosullar altinda kültive edilmesini ve eksprese olan antikorun geri kazanilmasini içerir.
Bu bulusun baska bir yönü, yukarida açiklanan islemle üretilen bir antikora iliskindir.
Bu bulusun baska bir yönüne göre, terapide kullanim için bu bulusa uygun bir antikor
sunulmaktadir. Tercihen, antikor ülseratif kolit, böbrek kanseri veya yumurtalik kanserinin
tedavisinde kullanim içindir.
Bu bulus baska bir yönüne göre, HCVR,nin amino asit dizisinin DIZI ID NO: 2 veya DIZI
ID NO: 14 oldugu bir antikor sunmaktadir. Bu bulus ayrica LCVRSnin amino asit dizisinin
DIZI 1D NO: 4 veya DIZI ID NO: 16 oldugu bir antikor sunmaktadir.
Bu bulus agir zincirin amino asit dizisinin DIZI ID NO: 1 veya 13 oldugu bir antikor
sunmaktadir. Bu bulus ayrica hafif zincirin amino asit dizisinin DIZI 1D NO: 3 veya 15
oldugu bir antikor sunmaktadir.
Bu bulus ayrica DIZI ID NO: 1 veya 13°ün amino ait dizisini haiz bir polipeptidi kodlayan
bir ilk polinükleotit dizisini ve DIZI ID NO: 3 veya 15°in amino asit dizisini haiz bir
polipeptidi kodlayan ikinci bir polinükleotit dizisini içeren bir DNA molekülü
sunmaktadir.
Bu bulus ayrica yukarida açiklanan DNA moleküllerini içeren bir memeli hücresi
sunmakta olup, burada hücre DIZI 1D NO: 1 veya 13”ün amino asit dizisini haiz bir agir
zincir ve DIZI ID NO: 3 veya 15”in amino asit dizisini haiz bir hafif zincir içeren bir
antikoru eksprese edebilir. Islevsel immünoglobülinler eksprese edebildigi bilinen memeli
konakçi hücreleri arasinda Çin Hamsteri Yumurtalik (CHO) hücreleri, COS hücreleri ve
N80 hücreleri yer alir. Bulusta kullanim için tercih edilen konakçi hücreler NSO
hücreleridir.
Bu bulus ayrica amino asit dizisi DIZI ID NO: 3 veya 15 olan bir hafif zincir ve amino asit
dizisi DIZI 1D NO: 1 veya 13 olan bir agir zincir içeren bir antikor üretmek için, yukarida
açiklanan bir memeli hücresinin, antikorun eksprese olacagi kosullar altinda kültive
edilmesini ve eksprese olan antikorun geri kazanilmasini içeren bir islem sunmaktadir.
Bu bulus ülseratif kolit, böbrek kanseri veya yumurtalik kanserini tedavi etmek için,
ihtiyaç duyan bir hastaya bu bulusun bir antikorunun terapötik olarak etkili bir miktarinin
uygulanmasini içeren bir usul sunmaktadir.
Bu bulus ayrica tedavide kullanim için bu bulusun bir antikorunu sunmaktadir. Ayrica bu
bulus, ülseratif kolit, böbrek kanseri veya yumurtalik kanserinin tedavisinde kullanim için
bu bulusun bir antikorunu sunmaktadir. Ayrica bu bulus, ülseratif kolit, böbrek kanseri
veya yumurtalik kanserinin tedavisi için bir ilacin imalatinda bu bulusun bir antikorunun
kullanimini sunmaktadir.
Bu bulus, bu bulusun bir antikorunu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir.
Burada “beseri ELR+ CXC kemokinler” terimi, bir E-L-R motifine sahip ve CXCRl
ve/veya CXCRZ reseptörüne baglanan, bilinen yedi CXC kemokini belirtmek ainaciyla
kullanilmaktadir. Beseri ELR+ CXC kemokinler beseri Gro-alfa (CXCLl olarak da bilinir)
(DIZI ID NO: 21), beseri Gro-beta (CXCLZ olarak da bilinir) (DIZI ID NO: 22), beseri
Gro-gama (CXCL3 olarak da bilinir) (DIZI ID NO: 23), beseri ENA-78 (CXCLS olarak da
bilinir) (DIZI ID NO: 24), beseri GCP-2 (CXCL6 olarak da bilinir) (DIZI ID NO: 25),
beseri NAP-2 (CXCL7 olarak da bilinir) (DIZI ID NO: 26) ve beseri IL-81dir (CXCL8
olarak da bilinir) (DIZI ID NO: 21). Kolektif olarak, yedi ELR+ CXC kemokinin hepsi
burada “beseri pan-ELR+ CXC kemokinler” olarak adlandirilmaktadir.
agir (H) zincir ve iki hafif (L) zincir - içeren monoklonal immünoglobülin moleküllerini
belirtmek için kullanilmaktadir. Her agir zincir bir agir zincir degisken bölgesi (HCVR) ve
bir agir zincir sabit bölgesi içerir. Agir zincir sabit bölgesi üç saha içerir: CH1, CH2 ve
CH3. Her hafif zincir bir hafif zincir degisken bölgesi (LCVR) ve bir hafif zincir sabit
bölgesi (CL) içerir. HCVR ve LCVR bölgeleri, aralarinda çerçeve bölgeleri (FR) adi
verilen daha korunmus bölgeler serpilmis olarak, tamamlayicilik belirleme bölgeleri
(CDR'ler) denilen hiper degiskenlik bölgelerine ayrilabilir. Her HCVR ve LCVR, amino
terminalden karboksil terminale FRl , CDRl, FRZ, CDR2, FR3, CDR3, FR4 sirasiyla
dizilen üç CDR ve dört FR`den olusur. HCVR,deki CDR bölgeleri HCDRl , HCDR2 ve
HCDR3 olarak adlandirilir. LCVRSdeki CDR bölgeleri LCDRl, LCDR2 ve LCDR3 olarak
adlandirilir. CDR”ler antij enle spesifik etkilesimler olusturan kalintilarin çogunu içerir. Su
anda dizi tanimlamasi için kullanilan antikorlar için üç CDR tahsis sistemi vardir. Kabat
CDR tanimi (Kabat ve digerleri, “Sequences of Proteins of Immunological Interest,”
Ulusal Saglik Enstitüleri, Bethesda, Md. (1991)) antikor dizisi degiskenligine dayanir.
Chothia CDR tanimi (Chothia ve digerleri, “Canonical structures for the hypervariable
Lazikani ve digerleri, “Standard conformations for the canonical structures of
boyutlu yapilarina ve CDR ilmeklerinin topolojilerine dayanir. Chothia CDR tanimlari,
HCDR] ve HCDR2 disinda Kabat CDR tanimlariyla aynidir. Bu bulusun amaçlari için,
CDR”leri tanimlamak için Kabat ve Chothia tanimlarinin bir karisimi kullanilmaktadir.
HCVR ve LCVR bölgelerindeki ainino asitlerin tahsisi Kabat numaralandirma uzlasimina
göredir. Ayrica “antikor” teriminin sinirlandirici olmamak kosuluyla açilasyon ve
glikosilasyon da dâhil olmak üzere antikordaki bütün hücresel translasyon sonrasi
modifikasyonlari kapsadigi takdir edilecektir.
Burada “nötralize edici antikor” terimi, bir ELR+ CXC kemokine baglanmasi 0 keinokinin
uyardigi bir biyolojik aktivitenin inhibisyonuyla sonuçlanan bir antikoru belirtmek için
kullanilmaktadir. Bir ELR+ kemokinin yol açtigi bir biyolojik aktivitenin bu inhibisyonu,
bu alanda bilinen çesitli standart in vitro tahlillerin biri veya daha fazlasiyla
degerlendirilebilir. Burada bulusun bir antikorunun bir aktivitesine iliskin olarak kullanilan
kemokinin yol açtigi bir biyolojik aktivitenin ilerlemesini, siddetini veya ciddiyetini
antagonize etme, azaltma veya bozma kapasitesini belirttigi de takdir edilecektir.
Burada “septa-spesifik antikor” terimi yedi beseri ELR+ CXC kemokininin hepsini yüksek
aIiniteyle (örnegin yaklasik 5 x 10'li M ila yaklasik 1 x 10'9 M araligindaki baglama
afinitesiyle (KD)) baglayan bir antikoru kapsayacak sekilde kullanilmaktadir.
Burada, “hasta” terimi, beseri ELR+ CXC kemokinlerin seviyesinin azalmasindan veya
beseri ELR+ CXC kemokinlerin yol açtigi biyoaktivitenin azalmasindan yarar görecek bir
hastaligi veya rahatsizligi olan bir meineliyi, tercihen bir insani belirtmek için
kullanilmaktadir.
Burada “tedavi” veya “tedavi etmek”, burada açiklanan hastaliklarin yavaslamasinin,
kontrol altina alinmasinin veya ilerlemesinin durdurulmasinin söz konusu oldugu bütün
süreçleri belirtmeye yöneliktir, ama zorunlu olarak bütün hastalik semptoinlarinin tam
eliminasyonunu belirtmez. Tedavi bu bir hastada, özellikle bir insanda bir hastaligin vyea
rahatsizligin tedavisi için bu bulusun bir antikorunun uygulanmasini içerir.
Bu bulusun antikorlari beseri pan- ELR+ CXC kemokinleri yüksek afiniteyle baglar.
Örnegin buradaki antikorlar, tam uzunlukta bir IgG4 antikoru olarak eksprese edildiginde,
yüzey plazmon rezonansiyla ölçüldügünde yedi beseri ELR+ CXC kemokinin hepsini
yaklasik 8.6 x 10"0 M araligindaki bir baglama afinitesiyle (KD) baglar. Bu bulusun
antikorlarinin özelligi ayrica, beseri pan- ELR+ CXC kemokinleri spesifik olarak
baglarken, baska CXC kemokinleri, örnegin stromal hücre türevli faktör-1 alfayi (CXCL12
olarak da bilinen SDP-la) spesifik olarak baglamamalaridir.
Bir düzenlemede, bulusun antikorlari bir agir zincir degisken bölgesine ve bir hafif zincir
degisken bölgesine sahip olabilir, burada agir zincir degisken bölgesi asagidaki amino asit
dizilerine sahip CDR bölgeleri içerir: HCDRl (DIZI ID NO: 10), HCDR2 (DIZI ID NO:
11) ve HCDR3 (DIZI ID NO: 12); ve burada hafif zincir degisken bölgesi asagidaki amino
asit dizilerine sahip CDR bölgeleri içerir: LCDRl (DIZI ID NO: 7), LCDR2 (DIZI ID NO:
8) ve LCDR3 (DIZI ID NO: 9).
Baska bir düzenlemede, bulusun antikorlari bir agir zincir degisken bölgesine ve bir hafif
zincir degisken bölgesine sahip olabilir, burada agir zincir degisken bölgesi asagidaki
amino asit dizilerine sahip CDR bölgeleri içerir: HCDRl (DIZI ID NO: 10), HCDR2 (DIZI
ID NO: ; ve burada hafif zincir degisken bölgesi
asagidaki amino asit dizilerine sahip CDR bölgeleri içerir: LCDRl (DIZI ID NO: 7),
LCDR2 (DIZI ID NO: 8) ve LCDR3 (DIZI ID NO: 9).
Baska bir düzenlemede, bulusun antikorlari DIZI ID NO: 2 veya 14°ün amino asit dizisine
sahip bir agir zincir degisken bölgesi ve DIZI ID NO: 4 veya 16”n1n amino asit dizisine
sahip bir hafif zincir degisken bölgesi içerebilir.
Yine baska bir düzenlemede, bulusun antikorlari DIZI ID NO:1 veya i3°ün amino asit
dizisine sahip bir agir zincir ve DIZI ID NO: 3 veya 15,in amino asit dizisine sahip bir
hafif zincir içerebilir.
Tercihen, antikorlar iki özdes hafif zincir ve iki özdes agir zincir içerir. Tercihen DIZI ID
NO: 3”te gösterildigi gibi amino asit dizisine sahip hafif zincir, DIZI ID NO: 6”da
gösterilen polinükleotit dizisini içeren bir nükleik asit tarafindan kodlanir. Tercihen DIZI
ID NO: lide gösterildigi gibi amino asit dizisine sahip agir zincir, DIZI lD NO: Site
gösterilen polinükleotit dizisini içeren bir nükleik asit tarafindan kodlanir. Tercihen DIZI
ID NO: 15'te gösterildigi gibi amino asit dizisine sahip hafif zincir, DIZI ID NO: 18°de
gösterilen polinükleotit dizisini içeren bir nükleik asit tarafindan kodlanir. Tercihen DIZI
ID NO: 13,te gösterildigi gibi amino asit dizisine sahip agir zincir, DIZI ID NO: 17`de
gösterilen polinükleotit dizisini içeren bir nükleik asit tarafindan kodlanir.
Bulusun en çok tercih edilen düzenlemesi DIZI ID NO: 1°in amino asit dizisine sahip iki
özdes agir zincir ve DIZI ID NO: 3”ün amino asit dizisine sahip iki özdes hafif zincir
içeren bir antikordur.
Bu bulusun antikorlari bir hastaya uygulama için uygun farmasötik bilesimlere dâhil
edilebilir. Tipik olarak, farmasötik bilesimler bulusun bir antikorunu ve farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tasiyici içerir. Burada “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” bütün
çözücüleri, dispersiyon ortamlarini, kaplamalari, antibakteriyel ve antifungal maddeleri,
izotonik ve emilim geciktirici maddeleri ve fizyolojik olarak uyumlu olan benzerini
içerecek sekilde kullanilmaktadir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ayrica
küçük miktarlarda, antikorun raf ömrünü veya etkililigini arttiran yardimci maddeler
içerebilir.
Bu bulusun bilesimleri çesitli formlarda olabilir. Tercih edilen form hedeflenen uygulama
biçimine ve terapötik uygulamaya dayanir. Tercih edilen tipik bilesimler insanlara pasif
bagisiklik kazandirma için kullanilanlara benzer bilesimler gibi enjekte edilebilir veya
infîizyonla uygulanabilir çözeltiler formundadir. Tercih edilen uygulama biçimi
parenteraldir (örnegin intravenöz, subkütanöz, intraperitonal veya intramüsküler). Bir
düzenlemede, antikor intraperitonal veya subkütanöz enjeksiyonla uygulanir. Ancak, bu
alanda uzman olanlarin takdir edecegi gibi uygulama yolu ve/veya biçimi istenen sonuçlara
bagli olarak degisecektir.
Farmasötik bilesimlere ek etken bilesikler de dâhil edilebilir. Bazi düzenlemelerde,
bulusun bir antikoru ELR+ CXC kemokin aktivitesinin zararli oldugu hastaliklarin tedavi
edilmesi için yararli olan bir veya daha fazla ek terapötik maddeyle birlikte formüle
edilebilir ve/Veya birlikte uygulanabilir. Örnegin, bulusun bir antikoru bir veya daha fazla
kemoterapi maddesiyle (örnegin sunitinib veya sisplatin) birlikte formüle edilebilir ve/veya
birlikte uygulanabilir.
Bulusun farrnasötik bilesimleri bulusun bir antikorunun “terapötik olarak etkili bir
miktar”1ni içerebilir. “Terapötik olarak etkili bir miktar”, istenen terapötik sonuca ulasmak
için gerekli dozajlardaki ve gerekli süreler için etkili olan bir miktari belirtmektedir.
Antikorun terapötik olarak etkili bir miktari, hastalik durumu, hastanin yasi, cinsiyeti ve
agirligi ve antikorun hastada istenen bir yanita yol açma kabiliyeti gibi faktörlere göre
degisebilir. Terapötik olarak etkili bir miktar ayni zamanda, antikorun herhangi bir toksik
veya zararli etkisinin terapötik olarak yararli etkilerle dengelendigi bir miktardir.
Dozaj rejimleri optimum istenen yaniti (örnegin terapötik bir yanit) saglamak için
ayarlanabilir. Örnegin, tek bir bolus uygulanabilir, birkaç bölünmüs doz zaman içinde
uygulanabilir veya doz terapötik durumun gerekliliklerine göre orantili bir sekilde
azaltilabilir veya arttirilabilir.
Dozaj degerleri hafifletilecek hastaligin tipi ve siddetine göre degisebilir. Herhangi bir
belirli hasta için, spesifik dozaj rejimlerinin bireysel ihtiyaci ve bilesiinleri uygulayan veya
uygulanmasina nezaret eden kisinin mesleki yargisina göre zaman içinde ayarlanmasi
gerektigi de takdir edilecektir.
Bu bulusun bir antikorunun beseri ELR+ CXC kemokinlere spesifik olarak baglanmasi ve
onlari nötralize etmesi, sözü edilen antikorun beseri ELR+ CXC kemokin biyoaktivitesinin
inhibisyonundan yarar gören hastaliklar ve rahatsizliklar için bir terapötik madde olarak
kullanilmasina izin verir. Yedi beseri ELR+ CXC kemokinin hepsini baglama ve nötralize
etme kapasiteleri nedeniyle, bu bulusun antikorlari tek tek beseri ELR+ CXC kemokinleri
hedefleyen monoterapilere ve birden fazla beseri ELR+ CXC kemokini hedefleyen
kombinasyon terapilerine göre avantajlar saglamaktadir.
Bir düzenlemede, bulus ülseratif koliti veya böbrek kanseri veya yumurtalik kanseri gibi
kanseri tedavi etmek için bir usul sunmaktadir. Baska bir düzenlemede, bulus ülseratif
kolitin veya böbrek kanseri veya yumurtalik kanseri gibi kanserin tedavisinde kullanim
için bir antikor sunmaktadir.
Bu bulus ayrica asagidaki sinirlandirici olmayan örneklerle açiklanmaktadir.
Örnekler
Antikorlarm Ekspresyonu ve Üretimi
Bu bulusun antikorlari asagidaki gibi eksprese edilebilir ve saflastirilabilir. DIZI ID NO:
,in (DIZI lD NO: llin bir agir zincir polipeptidini kodlar) ve DIZI ID NO: 6`nin (DIZI ID
NO: 37ün bir hafif zincir polipeptidini kodlar) DNA dizisini içeren bir ekspresyon vektörü
NSO hücrelerini transfekte etmek için kullanilir. Bu ekspresyon vektöründen kaynaklanan
bir antikor “Antikor l”dir.
Ayrica DIZI ID NO: 17,nin (DIZI ID NO: 13`ün bir agir zincir polipeptidini kodlar) ve
DIZI ID NO: 18`in (DIZI ID NO: 157in bir hafif zincir polipeptidini kodlar) DNA dizisini
içeren bir ekspresyon vektörü NSO hücrelerini transfekte etmek için kullanilir. Bu
ekspresyon vektörünnden kaynaklanan bir antikor “Antikor 2°dir.
Antikor 1 veya Antikor 2 için, transfekte edilmis havuzlara stabil eksprese olan hücrelerin
klonale yakin fazla büyümesine izin vermek için düsük yogunlukta kaplanir. Ana
kuyucuklar antikor ekspresyonu açisindan taranir ve sonra üretim için kullanilmak üzere
serumsuz, süspansiyon kültürlerinde çogaltilir. Içine antikorun salgilandigi
berraklastirilmis ortam, fosfat tamponlu salin (pH 7.4) gibi uyumlu bir tamponla
dengelenmis bir Protein A veya G kolonuna uygulanir. Kolon spesifik olmayan baglanma
bilesenlerini gidermek için yikanir. Bagli antikor pH gradyaniyla (0.] M sodyum fosfat
tampon pH 6.8 ila 0.1 M sodyum sitrat tampon pH 2.5 gibi) elue edilir. Antikor
fraksiyonlari SDS-PAGE ile saptanir ve sonra havuzlanir. Sonraki satlastirma hedeflenen
kullanima bagli olarak istege baglidir. Antikor konsantre edilebilir ve/veya yaygin
teknikler kullanilarak steril filtreden geçirilebilir. Çözünür agrega ve multimerler boyut
dislama, hidrofobik etkilesim, iyon degisimi veya hidroksiapatit kromatografisi dâhil
olmak üzere aygin tekniklerle etkili bir sekilde giderilebilir. Bu kromatografi
asamalarindan sonra antikorun satligi %999un üzerinde olabilir. Ürün hemen -70°C,de
dondurulabilir veya liyofilize edilebilir.
Beseri ELR+ CXC Kemoki'nlere Baglanma Ajîni'tesi
Yüzey plazmon rezonans analizi için Biacore 2000 aleti ve Biacore 2000 Degerlendirme
Yazilimi Versiyon 4.1 kullanilir. Imalatçinin EDC/nhs amin baglama usulü kullanilarak bir
CMS çip hazirlanir. Kisaca, dört akis hücresinin hepsinin yüzeyleri 10 uL/dakikada 7
dakika 121 EDC/NHS karisimi enjekte edilerek aktive edilir. Protein A 10 mM asetat, pH
4.5 tampon içinde 100 ug/mLsye seyreltilir ve hareketsizlestirilerek 10 uL/dakika akis
hizinda 7 dakika enjeksiyonla 4 akis hücresinin hepsi üzerinde yaklasik olarak 10,000 RU
elde edilir. Reaksiyona girmemis yerler 10 uL/dakikada 7 dakika etanolamin
enj eksiyonuyla bloke edilir. Varsa, kovalent olmayan bir sekilde bagli proteini gidermek
için 10 uL/dakikada 30 saniye iki glisin (pH 1.5) enjeksiyonu kullanilir. Çalisina tainponu
HBS-EP+”dir.
Antikor 1 veya Antikor 2 çalisma tamponu içinde 2 ug/mUye seyreltilir ve akis hücresinde
nM'ye seyreltilir ve sonra çalisma tamponu içinde iki kat seri seyreltmeyle 3.125 nM”ye
getirilir. Her ligand konsantrasyonunun çift kopya enjeksiyonlari `150 saniye 100
uL/dakikada enjekte edilir, ardindan bir ayrisma fazi uygulanir. Ayrisma fazi bütün
ligandlar için 1800 saniyedir. Rejenerasyon bütün akis hücreleri üzerine 50 uL/dakikada
60 saniye 10 mM glisin (pH 1.5) enjekte edilerek yapilir. Referansin çikarildigi veriler
Fc2-FC1, FC3-Fcl ve FC4-Fcl olarak toplanir. Ölçümler 25°C7de yapilir. Her ligand için
birlesme hizi (k,,,,) ve ayrisma hizi (kw) “1 :1 (kütle transferi) Baglanma” modeli
kullanilarak degerlendirilir. Afinite (KD) KD : kafi/ko,, iliskisine göre baglanma kinetiginden
hesaplanir.
Beseri ELR+ CXC kemokinler Antikor 1 ve Antikor 2”er konsantrasyona bagimli bir
baglanma yaniti üretirler. Tablo 1 ve 2,de Antikor 1 ve Antikor 2 için kon, koy/«ye
KD degerleri özetlenmektedir. Bu sonuçlar Antikor 1 ve Antikor 2,nin yedi beseri
ELR+ CXC kemokinin hepsini yüksek afiniteyle bagladigini göstermektedir.
Tablo 1. Beseri ELR+ CXC Kemokinlerin Antikor 1 için in vitro Baglanma Afîniteleri
Kemokin km. (l/MS) x 105 koff (1/s) x 10'5 K.) (pM)
Tablo 2. Beseri ELR+ CXC Kemokinleriri Antikor 2 için in vitro Baglanma Afiniteleri
Kemokin kon(1/MS)x 105 koff(1/S)X
beseri CXCLZ (Gro beta) 1.14 2.05 180
Fiziksel Stabilite Degerlendirmesi
Protein agregasyonu ve kendiliginden birlesmesi, bir bagisiklik yanitini tetiklemek gibi
istenmeyen etkileri potansiyel olarak arttirabildigi için antikorlarda istenmeyen bir
özelliktir. Dolayisiyla, antikorun inonoinerik bir durumda tutulmasi çok istenir. Yüksek
molekül agirlikli agrega yüzdesi (%HMW) protein agregasyonu ve kendiliginden
birlesmesinin bir göstergesidir. Yüksek bir %HMW agrega artinis protein
agregasyonunu/kendiliginden birlesmesini ve artmis fiziksel instabiliteyi gösterir. Antikor
1 ve Antikor 2'nin fiziksel stabilitesi asagidaki gibi belirlenir.
Antikora gece boyunca 4°Clde 10 mM Sitrat. pH 6 +/- 150 mM NaCl içinde diyaliz
uygulanir. Ertesi sabah, numuneler 50 mg/mLsye konsantre edilir. 0.2 mikronluk
filtrelerden geçirilir ve sonra %002 nihai konsantrasyona kadar Tween-80 ilave edilir. Her
numune belirlenmis sürelerle 25°Clde inkübe edilir. Çözünür agrega olusumunu 30 cm X
0.78 cm boyutlarinda TSK3000SWXL, 5 mikronluk bir kolonun kullanildigi analitik SEC
izler. Hareketli faz 0.5 mL/dakika akis hizinda 50 mM Sodyum Fosfat, pH 7, 175 mM
NaCl”dir. Numuneler l uL”lik enjeksiyonlar olarak uygulanir ve %HMW agrega artisini
belirlemek için 280 nm`de izlenir (Tablo 3).
50 mg/mUlik formülasyonlar, stres kosullari altinda uzun dönemli stabiliteyi
degerlendirmek için 25°C3de 1 ve 4 hafta inkübe edilir. Delta %HMW agrega. sifir
zamanindaki %HMW agrage (Tablo 3”te “Baslangiç” olarak belirtilmektedir) 1 hafta veya
4 hafta zaman noktasindaki %HMW”den çikarilarak belirlenir. 1 ve 4 hafta sonra, hem
Antikor 1 hem Antikor 2, iyi fiziksel stabiliteye isaret edecek sekilde %1 ”in altinda delta
Tablo 3: Yüksek Molekül Agirlikli Agrega %,si
Antikor 1
Baslangiç 50 mg/mL % 50 mg/mL %
mM Sitrat pH7,150 mM
°C %124 %141
mM Sitrat pH7,150 mM l 05
NaCi, %0.02 Tween-80 `
° C %146 %175
Antikor g
Baslangiç (4 50 mg/mL % 50 mg/mL
mM Sitrat pH7,150 mM
°C %048 %059
mM Sitrat pH7,150 mM
NaCl, %002 Tween-80
°C %055 %074
Antikor 1 için Antikor Epitop Eslemesi
Antikor 1 için epitopu karakterize etmek için, Western blot analizi, antikorun çesitli ELR+
CXC kemokinlerle birlikte kristalizasyonu ve baglanma ve nötralizasyon için mutasyon
analizi dâhil olmak üzere birçok yaklasim denenmistir.
Western Blot Analizi
Antikor l,in dogrusal veya konfonnasyonel bir epitopu baglayip baglayamadigini
belirlemek için, indirgeyici ve indirgeyici olmayan kosullar kullanilarak Western blot
analizi yapilir. Proteinlerin elektroforezi kalip halinde NuPAGE® %4-12 Bis-Tris jeller
kullanilarak yapilir. NuPAGE® MES SDS çalisma tamponu, mini hücrelerin hem iç (200)
hem dis (en az bölmelerine ilave edilir. Beseri CXCL8iin seri seyreltileri (serit
içermeyen NuPAGE® LDS 4X Numune Tamponunda yapilir. Numuneler 2 dakika
95°C°de isitilir. Yükleme hacimleri numuneler için serit basina 10 uL ve SeeBlue PlusZ
Önceden Boyanmis Standart markör için serit basina 5 Midir. Jeller oda sicakliginda 35
dakika 200V,de incelenir.
Proteinler iBlot® Dry Blotting System, iBlot® Transfer Stack, Nitrocellulose, Mini ile
kullanilarak PVDF ”ye aktarilir. Membran oda sicakliginda 1 saat blokaj tainponunda
(fosfat tamponlu salin içinde %3 yagsiz süt) bloke edilir. Antikor l blokaj tainponuna l
ug/mL nihai konsantrasyona kadar ilave edilir ve sonra 2 saat oda sicakliginda inkübe
edilir. Birincil inkübasyonun ardindan, antikor/blok çözeltisi çikarilir ve membran yikama
tamponu (fosfat tainponlu salin + %005 Tween 20) içinde 3 kez 15 dakika yikanir. Daha
sonra membran 1 saat oda sicakliginda HRP”yle konj uge esek anti beseri Fc`ye spesifik
giderilmesinden sonra, membran 4 kez 10 dakika yikama tamponuyla yikanir. Daha sonra
membran 5 dakika Stabil Peroksit Çözeltisi ve Lüminol/Güçlendirici Çözelti (Super Signal
West Pico Kemilüminesan Substrat) çalisma çözeltisiyle inkübe edilir. Membran 30 saniye
plastik bir membran koruyucu içinde CL-X PosureTM Film içeren X isini film kaseti içine
yerlestirilir. Film bir Konica SRX-lOl sistemi kullanilarak banyo edilir.
Indirgeyici olinayan kosullar altinda, 400 ng CXCL konsantrasyonunda, yaklasik 17 kDa
ve yaklasik 10 kDa,da iki bant ortaya çikti. 100 ng CXCL8 konsantrasyonunda, yaklasik
kDa,da bir bant ortaya çikti. 25 ng CXCL8 konsantrasyonunda hiç bant görünmedi.
Indirgeyici kosullar altinda, test edilen konsantrasyonlarin herhangi birinde hiçbir bant
görünmedi.
Sonuçlar Antikor 1`in indirgenmemis, denatüre beseri CXCL8`e baglanabildigini, ama
indirgenmis, denatüre beseri CXCL8,e baglanamadigini gösterdi. Dolayisiyla, antikor
epitopunu korumak için CXCL8”de iki disülfür bagi gereklidir. Bu sonuçlar Antikor 1 için
bir konformasyonel epitopu göstermekedir.
Kristal Yagi Analizi
Antikor 1 'in tam baglanma yüzeyini belirlemek için beseri CXCL8 ve sinomolgus
maymunu CXCL2, CXCL3 ve CXCL7 için Fab/antijen koinplekslerinin kristal yapilari
elde edilir. Yabani tip budanmis beseri CXCL8 l-66, beseri CXCL8 nokta mutantlari ve
sinomolgus maymunu CXCLTnin hepsi E. 0011' 'de N-terminal His-SUMO etiketleriyle
eksprese olur. Bu proteinler tekrar katlanir; etiketler yarilir; ve proteinler standart
saflastirma teknikleriyle saflastirilir. Sinomolgus maymunu CXCL2 ve CXCL3 HEK293
EBNA hücrelerinde eksprese edilir ve standart saflastirma teknikleriyle saflastirilir.
Disülfür baglarinin olusumu triptik sindirim ve kütle parmak izi analiziyle teyit edilir ve
aktivite nötrofil kemotaksi tahliliyle teyit edilir Bir Antikor 1 Fabsi HEK293 EBNA
hücrelerinde eksprese edilir ve standart saIlastirma teknikleriyle saflastirilir. Fab/antij en
kompleksleri, Fab,a antijenin küçük inolar fazlaligi ilave edilerek olusturulduktan sonra
fazla serbest anti jeni gidermek için boyut dislama kromatografisiyle saflastirma uygulanir.
Kompleksler kristalize edilir ve kristal yapilari Buster 2.
kullanilarak moleküler replasmanla çözülür.
Bu kristal yapilari Antikor 1 için epitopun ELR+ CXC kemokinlerin N-terminalini
içerdigini teyit etti, ama ayni zamanda ELR+ CXC kemokinlerin Fab ve ßl-ß2 ilmegi ve
ELR+ CXC kemokinlerin katini spesifik olarak tanidigim da göstermektedir, çünkü kristal
yapilari üst üstedir. Çok sayida hidrojen baglanmasi ve Van der Waals etkilesimi de
gözlemlendi. En dikkat çeken nokta, ELR motifinin korunmus R6 yan zincirinin kalinti
W33, Y102 ve Yl 10,da Fab agir zincirinin ve kalinti W94”teki Fab hafif zincirinin
olusturdugu bir derin baglanma cebi içine oturmasidir. Yabani tip budanmis beseri CXCL8
kemokin, kalinti E99`daki Fab agir zinciri ve N91 omurga karbonilinde Fab hafif zinciriyle
de hidrojen baglarina sahiptir. Gözlemlenen diger hidrojen baglari yabani tip budanmis
beseri CXCL8 kemokinin L5 oinurga karbonili ve F ab hafif zincir W94 omurga amidi
arasinda; yabani tip budanmis beseri CXCL8 kemokinin IlO omurga karbonili ve Fab agir
zincir S52 yan zinciri arasinda; yabani tip budanmis beseri CXCL8 kemokinin K1 1 yari
zinciri ile Fab agir zincir T30 ve S31 yan zincirleri arasinda; yabani tip budanmis beseri
CXCL8 kemokinin H33 yan zinciri ve Fab hafif zincir W94 omurga karbonili arasinda;
A35 omurga amidi ve Fab agir zincir N59 yan zinciri arasinda; ve yabani tip budanmis
beseri CXCL8 kemokinin C50 omurga amidi ile Fab agir zincir Y104 omurga karbonili
arasindadir. Ayrica, yabani tip budanmis beseri CXCL8 kemokinin N-terminal kalintilari 5
ila 13, N-terminal Fab agir zincir CDR2 ve CDR3 arasindaki yive oturdugu için Fab ile
çok sayida temas kurdu. Öte yandan, Fab agir zincir CDR3 ilmegi bu yiVden öteye uzandi
ve yabani tip budanmis beseri CXCL8 keinokinin ß2 ipligi üzerinde non-N-terminal kalinti
olarak, yabani tip budanmis beseri CXCLS kemokindeki ßl-ß2 ilmeginin kalintilari 33-36
Fab agir zincir CDR2”nin yakinina toplanir.
Mutasgon Analizi
Kristal yapisinda Antikor 1 Fab ve yabani tip beseri CXCL8 arasindaki çesitli temel
temaslar gözlemlenir ve ayrica baglanma kinetigi çalismalari ve beseri CXCL8 nokta
mutantlarinin U
nötralizasyonuyla test edilir. Bu temel temaslari incelemek için, beseri CXCLS dizisi (DIZI
olusturulur. Yabani tip, R6A, IlOA, A35P, I40A ve L49A beseri CXCL8 nokta mutantlari
standart tekniklere göre eksprese edilir, tekrar katlanir ve saflastirilir. Disültür baglarinin
olusumu triptik sindirim ve kütle parmak analiziyle teyit edilir ve aktivite nötrofil
kemotaksi tahliliyle teyit edilir.
Baglanma kinetigi bir Biacore 2000 aletinde Biacore 2000 Degerlendirme Yazilimi
Versiyon 4.1 ”le yukarida açiklandigi gibi test edilir. Yabani tip ve mutant CXCLS, U937-
huCXCR2 tahlili kullanilarak biyolojik aktivite ve Antikor 1,1e nötralizasyon açisindan test
edilir. U937-huCXCR2 beseri CXCRZ ekspresyonu için retrovirüsle transdüksiyona tabi
tutulmus monositik bir hücre hattidir.
CXCL8 mutantlari v dipli 96 kuyucuklu polipropilen plakalarin kuyucuklarinda %0.2 BSA
içeren Tahlil Tamponunda seri olarak seyreltilir. Ligand konsantrasyonlari nihai tahlil
konsantrasyonunun 3 katidir (nihai tahlil konsantrasyonlari 300 ila 0.0051 nM
araligindadir). Bir hücre plakasi ve bir ligand plakasi, 50 uL ligandi hücre plakasinin
kuyucuklarina aktarmak için programlanmis bir Floresan Görüntüleme Plaka Okuyucusuna
(FLIPR-3, Molecular Devices) yüklenir. Floresans 90 saniye 1 saniyelik araliklarla
kaydedilir. Floresanstaki degisiklik [delta nispi Iloresans birimleri (DRFU), Max RFU-Min
RFU] görüntü 10 ila 90”dan hesaplanir. Log,a(1igand konsantrasyonu) karsi DRFU çizilir
ve EC50 degerleri Graph Pad Prism kullanilarak dogrusal olmayan regresyonla belirlenir.
Tahliller üç tahlil plakasinda üç kopya olarak yapilir.
Antikor 1 %02 BSA içeren Tahlil Tamponunda seri olarak seyreltilir. Antikor
konsantrasyonlari nihai tahlil konsantrasyonunun 3 katidir (nihai konsantrasyonlar 10 ila
0.0195 tig/ml araligindadir). Yabani tip beseri CXCL8 ve CXCL8 mutantlarinin stok
çözeltileri Tahlil Tamponu + %02 BSA içinde 240 nM°de (8 nM olan nihai tahlil
konsantrasyonunun 30 kati) hazirlanir. 20 uL ligand v dipli 96 kuyucuklu polipropilen
plakalarin kuyucuklarinda 180 uL Antikor 1°le karistirilir. Ligand ve antikor oda
sicakliginda 30 dakika inkübe edilir. Bir hücre plakasi ve bir ligand-antikor plakasi, 50 uL
ligand-antikoru hücre plakasinin kuyucuklarina aktarmak için programlanmis bir Floresan
Görüntüleme Plaka Okuyucusuna (FLIPR-3, Molecular Devices) yüklenir. Floresans 90
saniye 1 saniyelik araliklarla kaydedilir. Floresanstaki degisiklik (DRFU), görüntü 10 ila
907dan hesaplanir. Log7a (antikor konsantrasyonu) karsi DRFU çizilir ve IC50 degerleri
Graph Pad Prism kullanilarak dogrusal olmayan regresyonla belirlenir. Tahliller üç tahlil
plakasinda üç kopya olarak yapilir.
Baglanma kinetigi, biyolojik aktivite ve nötralizasyon sonuçlari Tablo 4,te
özetlenmektedir. Ölçümler 25°Clde alinir. Her ligand için birlesme hizi (kon) ve ayrisma
hizi (kw) “l :1 (kütle transferi) Baglanma” modeli kullanilarak degerlendirilir. Afinite (KD)
KD = th/kon iliskisine göre baglanma kinetiginden hesaplanir.
Mutasyonlarin birkaçi reseptöre yönelik aktiviteyi devre disi birakti (EC50) ve dolayisiyla
nötralizasyon için test edilemedi. A3 5P mutasyonunun reseptöre yönelik tam aktiviteye
sahip olmasina ragmen nötralize edici aktiviteyi tamamen iptal ettigi tespit edilmektedir.
Bu sonuçlar antikor baglanmasi için önemli olan CXCL8 antijeninin baglanma arayüzü
Tablo 4. Beseri CXCR8 yabani tip ve mutantlarin baglanma kinetigi, U937 FLIPR
aktivitesi (ECE) ve U:
Varyant km. (M'ls'i) km (5") K., (pM) EC50 IC50
106 x 10'4 (n=4)
R6A Baglanma yok Aktif degil
105 x 10'4
106 x 10'3 (n=2) yok
104 x 10'4
105 x 10'4 (n=2)
Genel olarak, Antikor 1 için epitop esleme analizi, antijenin baglanma arayüzünün
ELR+ CXC kemokinlerin N-terminali (amino asitler 5-13), [31 -ß2 ilmegi (amino asitler 33-
için önemli olan bu arayüz içindeki temel temaslar arasinda CXCL87deki (DIZI 1D NO:
Nötrali'zasyon T ahlilleri'
Beseri CXCR2 ile T ransfekte Edilmis HME C Hücreleri Kullanilarak Beseri ELR+ CXC
Kemoki'nlerin In Vitra Nötrali'zasvonu
ELR+ CXC kemokinlerin hepsi CXCR2 reseptörünü baglayabildigi için, in vitro çalismalar
için CXCR2 eksprese eden hücreler seçildi. HMEC-huCXCR2, beseri CXCR2 reseptörü
ekspresyonu için retrovirüsle transdüksiyondan geçirilmis, ölümsüzlestirilmis bir beseri
endotelyal hücre hattidir. Beseri CXCR2 eksprese eden HMEC hücreleri, insan,
sinomolgus maymunu, siçan ve fare ELR+ CXC kemokinlerine yanit olarak hücre içi Ca2+
içeri akisina yol açabilir. Hücre içi Ca2+ içeri akisi bir Floresan Görüntüleme Plaka
Okuyucusuyla (FLIPR) saptanabilir. Bu nedenle kemokin nötralizasyonunun bu
kemokinlerin yol açtigi hücre içi Ca2+ içeri akisini da nötralize etmesi gerekir.
HMEC-huCXCRZ, 37°C”de, %5 COglde %10 fetal büyükbas hayvan serumu 2x
GlutaMax, 1x esansiyel olmayan amino asitler, l ug/mL hidrokortizon, 10 ng/mL beseri
Epidermal Büyüme Faktörü ve 0.4 ug/mL puromisinle takviye edilmis MCDB 31
ortaminda tutulur. Kültürler sub-konfluent yogunluklarda (%50-80 kontluent) tutulur.
Hücreler TrypLE Expressde toplanir, hücre yogunlu tam kültür ortaminda 3x105 hücre-
mL`ye ayarlanir ve 100 uL hücre süspansiyonu siyah saydam dipli tahlil plakalarinin
kuyucuklari içine tohumlanir. Hücre plakalari, hücrelerin kuyucuklarin dibine çökmesine
izin vermek için oda sicakliginda 30 dakika inkübe edildikten sonra gece boyunca 37 oC7de
içerigi 10 mL Tahlil Tamponu ve 100 ”L probenesid içinde süspansiyon haline getirilerek
1x F lu0-4NW tepkime maddesi olusturulur. Inkübasyondan sonra, kültür ortami aspire
edilir ve tahlil plakasinin her kuyucuguna 100 uL lX Fluo-4NW çözeltisi ilave edilir.
Plakalar 30 dakika 37°C1de inkübe edildikten sonra, oda sicakliginda 30 dakika daha
tutulur ve isiktan korunur. Antikor 1 %02 BSA içeren Tahlil Tamponunda seri olarak
seyreltilir. Antikor konsantrasyonlari nihai tahlil konsantrasyonunun 3 katidir (nihai
konsantrasyonlar 'IQ-0.0195 tig/ml araligindadir). Ligandlarin stok çözeltileri Tahlil
Tamponu + %02 BSA içinde 300 nM”de (10 nM olan nihai tahlil konsantrasyonunun 30
kati) hazirlanir. 20 uL ligand v dipli 96 kuyucuklu polipropilen plakalarin kuyucuklarinda
180 uL antikorla karistirilir. Ligand ve antikor oda sicakliginda 30 dakika inkübe edilir.
Bir hücre plakasi ve bir ligand-antikor plakasi, 50 uL ligand-antikoru hücre plakasinin
kuyucuklarina aktarmak için programlanmis bir Floresan Görüntüleme Plaka Okuyucusuna
(F LIPR-3, Molecular Devices) yüklenir. F loresans 90 saniye boyunca her saniye
kaydedilir. Floresanstaki degisiklik (DRF U), görüntü 10 ila 90ldan hesaplanir. L0g”a
(antikor konsantrasyonu) karsi DRFU çizilir ve IC50 degerleri Graph Pad Prism
kullanilarak dogrusal olmayan regresyonla belirlenir. Tahliller üç tahlil plakasinda üç
kopya olarak yapilir. Veriler kopyalarin ortalamasi olarak ifade edilir.
Sonuçlar Tablo 5'te özetlenmektedir. Bu sonuçlar Antikor 1,in yedi beseri ELR+ CXC
kemokinin hepsini nötralize edebildigini göstermektedir. IC50 degerleri antikorun ug/mLsi
olarak ifade edilir (standart sapmalar parantez içindedir). CXCL8“in hem 72 amino asit
hem 77 amino asit formlari kullanildi. Veriler 2-5 kopyanin ortalamasidir.
Tablo 5: Beseri CXCR2 eksprese eden HME C hücrelerinin kullanildigi
in vitro FLIPR çalismasi
Beseri CXCL8 veva CX CLI ,in Yol Açtigi Kemotaksi'nin Birinci] Beseri Nötrofîller
Kullanilarak In Vitro Nötralt'zasvonu
Dogal olarak hem CXCRl hem CXCR2 eksprese eden hücrelerde Antikor 1`in nötralize
edici aktivitesini belirlemek için beseri nötrofillerin kullanildigi bir kemotaksi tahlili
seçildi. Saglikli gönüllülerden periferal kan 10 mL°lik sodyum heparin tüplerine çekilir.
Nötrofilleri izole etmek için, 5 mL kan dört adet 15 mL°lik tüp içinde 5 mL
Polymorphprep üzerine tabaka halinde yerlestirilir. Tüpler 30 dakika 470xg,de 18°Clde
santriiîijden geçirilir. Plazma ve üst hücre bandi (mononükleer hücreler) çikarilir ve atilir.
Ikinci bant (nötrofiller) 4 tüpten havuzlanir ve esit bir hacimde PBS ilave edilir. Tüp 10
dakika 18°Csde 400xg°de santrifüjden geçirilir. Pelet 12 mL PBSîyle yikanir, önceki gibi
santrifûjden geçirilir ve pelet 11 mL HBSS/BSA ( ile yeniden
süspansiyon haline getirilir. 60x106 hücre 12 mL HBSS/BSA ve 5 iiM CMFDA içinde
süspansiyon haline getirilir ve 30 dakika 37°C,de inkübe edilir. Inkübasyondan sonra,
hücreleri peletlemek için tüp santrifüjden geçirilir, bir kez 12 mL HBSS/BSA1y1a yikanir
ve sonra hücreler 12 mL HBSS/BSA (5›(106 hücre/mL) içinde yeniden süspansiyon haline
getirilir.
Antikor 1 ve izotip kontrolü (beseri IgG4 antikoru) HBSS/BSA kullanilarak 1495 nM9ye
seyreltilir (Seyreltme 1) ve sonra HBSS/BSA ile seri olarak l:5 oraninda seyreltilir.
CXCLS HBSS/BSA ile 20 nMsye seyreltilir. CXCLl HBSS/BSA ile 10.1 nM,ye
seyreltilir.
70 aL Antikor 1 veya HBSS/BSA 70 aL CXCLS veya CXCLl çözeltisiyle karistirilir ve
oda sicakliginda ~30 dakika inkübe edilir. 30 aL karisim üç kopya halinde bir ChemoTx
plakasinin alt bölme kuyucuklarina dagitilir. Sadece HBSS/BSA içeren (hiç kemokin veya
antikor içermeyen) kuyucuklar zemin deger sinyali gösterecektir. ChemoTx filtresi alt
bölmenin üzerine yerlestirilir ve her kuyucugun üzerine 50 aL (250,000 hücre) dagitilir.
ChemoTx plakasi 3 saat 37°C”de, %5 COzsde inkübe edilir. Inkübasyondan sonra, hücreler
PBS”yle üst yüzeyden durulanir ve ChemoTx filtresi çikarilir. Floresans sadece alt detektör
(sadece HBSS/B SA) ortalama Iloresansi test kuyucugu floresansindan çikarilir ve ortalama
ve standart sapmalar Excel”de hesaplanir.
nM CXCL8 konsantrasyonunda, Antikor 1 (MW
ve CXCL8 konsantrasyonlarinda, izotip kontrol antikoru kemotaksiyi etkilemedi. Veriler
Antikor 1,in beseri CXCL8 veya CXCLl ,in kemotaktik aktivitesini doza bagimli bir
sekilde bloke edebildigini, kemotaktik aktivitenin izotip kontrol antikorundan ise
etkilenmedigini göstermektedir.
Farelerde In Vivo Akut DSS Kolit Modeli
Dekstran sülfat sodyum (DSS) Ülseratif Kolitin (UC) en çok kullanilan modelidir. Bu
modelde, DSS UClye benzeyen akut hastaliga yol açmak için içme suyuna ilave edilen
kimyasal bir tahris edicidir. DSS kolitin akut fazinin özelligi nötrofillerin mukozaya ve
submukozaya toplanmasi ve ELR+ CXC keinokinlerin artan ekspresyonudur. Ancak,
DSS°ye kronik maruziyet, bir kolit modelinde uygun olmayan ciddi bagirsak hasarina ve
önemli agirlik kaybina yol açar. Bu modelin akut yapisini saglamak için, Antikor 1
nötrofillerin toplanmasini ve kolit gelisimini inhibe etme kabiliyetini test etmek üzere
profilaktik bir sekilde kullanildi. Önemli olarak bu modelde, fare CXCL5 (LIX) proteini
kolon dokusunda anlamli bir sekilde artar (Kwon 2005); ancak Antikor 1 bu fare
kemokinini nötralize etmez.
alinir ve bir referans elde etmek için analiz edilir. Koliti olusturmak için, fareler 5 gün
(Gün alir, ardindan 6 gün DSS”siz su
alir (akut enflamasyonu yansitir). Saglikli kontrol fareleri sadece su alir (“DSSlsiz” grup).
DSS alan farelere 0, 2, 4 ve 8. gün subkütanöz enjeksiyonla beseri IgG4 kontrol antikoru
(25 mg/kg) veya Antikor 1 (25 mg/kg) uygulanir. Vücut agirligi her gün kaydedilir. Her
tedavi için kullanilan fare sayisi 9Sdur (saglikli “DSS,siz” grupta 5 saglikli farenin
kullanilmasi disinda). Çalisma dört kopya halinde uygulanir.
Tablo 6'da gösterildigi gibi, beseri IgG4 kontrol antikoru alan DSS farelerde 5. Gün ile 8.
Gün arasinda dramatik bir sekilde agirlik kaybi oldu. Kolitin olusturulmasindan önce ve
hastaligin akut fazi sirasinda Antikor l alan DSS fareler 5. gün ile 8. Gün arasinda, beseri
Gün Antikor 1 için %940 baslangiç Vücut agirligina karsilik IgG4 kontrolü için %853
baslangiç Vücut agirligi). Bu sonuçlar, sistemik Antikor l uygulamasinin, DSS7nin yol
açtigi kolitte agirlik kaybini etkili bir sekilde azalttigini göstererek, Antikor l'in bazi fare
ELR+ CXC kemokinlerinin aktivitesini nötralize ettigi ve kolona nötrofil toplanmasini
azalttigi sonucunu desteklemektedir.
Baslangiç Vücut Agirliginm %'si
Gün DSS yok IgG4 Antikor l
786-0 Berrak Hücreli Böbrek Hücreli' Ksenogreft Modelinde In Viva Nötrali'zasyon
hücreleri 111 oraninda matrigelle karistirilir ve
atimik çiplak disi farelerin sag arka bögrüne enjeksiyon basina 3.0 X 106 hücre seviyesinde
subkütanöz olarak implante edilir. Tümör hacimleri 100 mm37e ulasan 786-0 ksenogrefti
tasiyan farelerde, sunitinib tedavisi altinda bile kontrol tedavisindeki farelerdekine (IgG4
ve %10 tasiyici) benzer tümör büyümesiyle ilerleme baslayana kadar sürekli bir doz
uygulama rejimi altinda günde iki kez agizdan gavaj la `10 mg/kg sunitinib uygulandi.
Sunitinib tedavisi altinda tümör büyümesiyle ilerleme olan fareler rastgele 2 gruba ayrildi.
Bir grup günde iki kez 10 mg/kg sunitinib arti haftada bir 20 mg/kg kontrol IgG4 antikoru
aldi. Diger grup günde iki kez 10 mg/kg sunitinib arti haftada bir kez 20 mg/kg Antikor 1
aldi. Ortalama tümör hacimleri (standart hata parantezler içinde) Tablo 7,de
gösterilmektedir. Sunitinib tedavisine Antikor 1 ilave edilmesi, tümör büyümesini zaman
içinde anlamli bir sekilde azaltti (p<0.0001), bu Antikor 1”in berrak hücreli RCC
tümörlerini sunitinib tedavisine yeniden duyarli hale getirdigini göstermektedir.
Ortalama Tümör Hacmi (mm3)
Gün IgG4 ve %10 tasiyici IgG4 ve Sunitinib Antikor 1 ve Sunitinib
SKO V3-Liic Yumurtalik Kanseri Ksenogreft Modelinde In Vivo Nötralizasyon
SKOV3-Luc ates böcegi lüsiferaz geni eksprese eden bir beseri yumurtalik kanseri hücre
hattidir. SKOV3-Luc hücreleri siklikla in vivo beseri yumurtalik adenokarsinomu tümör
büyümesini saglamak için kullanilir.
SKOV3 -Luc yumurtalik kanseri hücreleri [:1 oraninda matrigelle karistirildi ve atimik
çiplak disi farelerin sag arka bögrüne enjeksiyon basina 3.0 X 106 hücre seviyesinde
subkütanöz olarak implante edildi. Fareler baslangiçta, ksenogreftler 200 mm3 ortalama
tümör hacmine kadar büyüdükten sonra tümör hacmine göre 4 gruba randomize edildi.
Fareler intraperitonal enjeksiyonla kontrol IgG4 antikoru (haftada bir kez 2.5 mg/kg),
sisplatin (haftada bir kez 2.5 mg/kg), Antikor 1 (haftada bir kez 20 mg/kg) veya bir
sisplatin (haftada bir kez 2.5 mg/kg) ve Antikor 1 (haftada bir kez 20 mg/kg)
kombinasyonu aldi. Tümör büyümesi Tablo 8,de gösterilmektedir. Sisplatin monoterapisi
izotip kontrolüyle karsilastirildiginda istatiksel olarak anlamli tümör büyümesi inhibisyonu
göstermedi. Ancak sisplatin ve Antikor 1 kombinasyonu, izotip kontrolü ve sisplatin
monoterapisiyle karsilastirildiginda istatistiksel olarak anlamli tümör büyümesi
inhibisyonu (1350.001) gösterdi, bu Antikor 1'in SKOV3-Luc yumurtalik kanseri
ksenogreft modelinde kemoterapiyi sinerjistik bir sekilde güçlendirdigini göstermektedir.
Ortalama Tümör Hacmi (mm3)
Antikor 1 ve
Gün IgG4 Sisplatin Antikor 1 Sisplatin
Diziler
Antikor 1 Agir zincir amino asit dizisi: DIZI ID NO: 1
QVQI \ (`i\(i \F\'kkP( . \N\'K\'\( K -\\<.\`FFT\\'\'.'III\\\'R<)-\I'(.(J(.l F“ 'MAIN'
RH Yüünl 'ik (100 Il \`I \ SS WIKGPRHI'll"WFSRS'RLSI.\;^i].(i(`1\ RUH I'I I'
(4›l-V1)P[i\'()i-'V'WY\'[)(i\'l~'\›'l[\.\KI'KPRE.I-f)1'\l?~î`1'\`R\"\ SW `I'\'1VIII)I)\\IV\(1I\II\
K( KYSVKGI PH'SII'K I ISKAKUÜPRI-PÜVY'I'I I'l'öQI-J-I\I`I`K\`Q\`I\l I('[ \'K(i1`\'PS
l-AI I1\H\ I()i\.\[ SI SH]
Antikor 1 Agir zincir degisken bölgesi: DIZI ID NO: 2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHW\-"RQAPGQGLEWMGXISP
NSGSANYNHKFKSRV'IMTRIJ'I`Sil`Sil`VYMl-II.SSI.RSH)'[`..›\VYY(`ARl-IGPYSYYPS
REYYGSDLWGQGTLVTVSS
Antikor 1 Haiif zincir amino asit dizisi: DIZI ID NO: 3
EIVI ,TQSP ATI .SLSPGFRATISCR ASQSISNNI.H\\'YQQKPGQAPRT.I .IYYT SRSVS
GIPARFSGSGSGTDFTL TISSLEPEDFAVYYCGQNNE \VPEVFGGGTK\-'ElKRT\-'AA
PSVFIFPPSD EQI ,K SGTASVVCI . I .NNFYPR FAKVQWK VD.\IA I 08 GN SQ ESVTFQD
SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC`
Antikor 1 Hafif zincir degisken bölgesi: DIZI ID NO: 4
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEVV'PEVFGGGTKVEIK
Antikor 1 Agir zincir DNA dizisi: DIZI ID NO: 5
( .«\<_.(`iT('_'.i Mi( Tiii'iîi'n ~\i.T('Ti;( .T(i('T( i«\ \(A.T(A.4..-\(..~\ ud.: i mum( i T(` u.
Human i (ili l im -\.-\(`i(i( -\ i ( nm( [M (iM'ii'if af( ami A("I(ii^iu i( Ai
i(.G(ii(i('(i-\( WM((('ifin-i( .i\ muz( ll 0 "(11170 ›\ I(i(î(ii'\:\ '\I \ I H( i (
(;I `.'\'['.'\(J ILiLiI ui'l'm linux( i m -u'i'ii M1. ~\ Mil ltd `\.›\(j mi -\(,..-\<,. IL -\( (7 &I
(J `H', (_` KLIÜÜ -\l_' `L Li I (_ (_' U_ Ü -\lj(_' "(7. "dj 1 1_ I K( .'\'| UC! "UC IU -\(j(, -\(,i(, I', I (ýi ~\(,i -\
-\i' u". I(_"I(_ ( It? Mai( l`(`( 'u (' \ ›\(I.<.'.('.i ( i \ II (7.0 I( ii'IU t` (3( I -\(`.( i'i('('("l'(î.
T 'KC ›TT(.( ( ( (iÄ -'\( ( (..i(iT( i \( (,i(,iT(iT( (iThLi `N ”W T( \(i(.i( (H (.( T(.i K( (` 'küt (j
1( .\GJ`(“I 1( (lü I'l'( ('( ( C(4.-`\.\.'\.\('(›'('.XAGG.\(' .\(› l( I(".`\I(i.\l( IC( ("(TGÄC'
(1.1"($"{J(.ili(..›`\(A(IT(I(A(AII (i(.`i|(}(fl^(i(.i %(IiTU \(i('('-\(i(i` '\ Mj '\( ('f ›( (5 \(i(i I(
('b( (.,(i(j~`\(i(i-U_j(` "GTI (TX-"f \(_}I_` \(`(`i I ›-\(`( (i I(_i I'(.i(i`î`('›\(i(`(i 111' I( “Tül
('('I(`r( `.-\(`(`.\(`x(i.\(`l(i(i( I('r.-\.\( (i(:(`.i'\.~\(i(i.\(iI.\('.i\.\(il(`i( .-\.-\(i(i`I`[ MIX-kk(
-\ Â Â(i(i(`(`l(`( (`(H('('T( f`-\1'f'(i›\(`i-\ Â Â M'C'Â'I ("I(`("-\ -Ä MAT-'k 4 AHU( i(`-\f'i(
(i.~\A('( A(`i(i'll(`A(i('("I (iACI' l ('i(`(` TOUR›4~\.~\.~'\ü('i("['l (' I'.~\('('(`('A(i(`(i.~`\[`AT ('
U( ('(il(i(i -\('i l (i(`i'(i.-\.-\ M'il' ,~\-\ I(i(i(i( ANF( (Ki-XGA ~\(I-\v-\('l .-\('r\.4.(i~\l ( 4-\("(i
f'('T((( ('(iT("i(`T(`i(i.\(`T( (`l"i.\('('i{](`T(( TT( TTC'( TFT \(' .M'K' “META-1( l' ('iT
('i('i.-\(`\ '\('i ›\('}('.-\('r('i TOG( "KK r.-\("i('i('i`("i.~\ .*\ I (i I ('"I' I (" l'( 'x\'|'( i( 'H I' `(1 I ('i ^\ I (1( '\ I
Antikor 1 Hafif zincir DNA dizisi: DIZI ID NO: 6
T( Ä('I'('T( A(`( XT( -\(}(`.-\('i('('TIM'LHJ l'"HLÄMi.~\`1`l"1'l'(i( AUT'T'I Ä'I'TAFTGT
.~\'I('.~\AA( (HL-x( I(`il(`i(i( `I`(i( -u ('Alt'lhl( II'( ~\I'( l"'l( ( ( (›(`("AI( `I(i.-\I(iA
.-\()( .«\(j('.-X('(`( T(J.'~.( (1( Tüfu'i( .\.-\.\(J( .›'\(j.-\(`T.\('(}.\(i.›\ \.-\( A( .x.›\4\(;T(`T.i\(`
Antikor 1/Antik0r 2 LCDRl: DIZI ID NO: 7
RASQSISNNLH
Antikor l/Antikor 2 LCDRZ: DIZI ID NO: 8
Antikor l/Antikor 2 LCDR3: DIZI ID NO: 9
GQNNEWPEV
Antikor l/Antikor 2 HCDRl: DIZI ID NO: 10
GYEFTSYWIH
Antikor 1/Antik0r 2 HCDRZ: DIZI ID NO: 11
NISPNSGSANYNEKFKS
Antikor l HCDR3: DIZI ID NO: 12
EGPYSYYPSREYYGSDL
Antikor 2 Agir zincir amino asit dizisi: DIZI ID NO: 13
QMQI \ i`m. \F\'I\'KP( . “YMM K \x<,\`FFI\\'\1.'III\\\'R(_›-\P(.(`›(.IF\\'\.1(V.\I.\P
RO& Y(IiSIJI_\\'(I'ir;i(i I lv\ `HIM \S I KGI'SVH'I .\I'(ISRS I SIRILXM (itI'iWsklli't'i't'l'
QFDPFR'QFV'WYVFM'i\'F\'I[\AKTKPRF.FIJI'VSTYRVVSK'I T\'l.Hi)I'.›\\'I›\'(iK[Y
M tx\'.\\JK(il PSHH k l ISKAk(j(,›I'I{l-I'I;i\ \ ll I'PM)lzl-Ç\I I k\(`;)\ hl I<`l \ Mi] \ PS
l-Al I1\H\i`l()lxxl SI #I (i
Antikor 2 Agir zincir degisken bölgesi: DIZI ID NO: 14
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCIÇASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLE“FMGNISP
NSÜSANYVEKIIKSRV'I'MTRDTSTS I`VY MELSSLRS ED'1`AVYYfAREGPYSYYPS
RQYYGSDLW'GQGTLVTVS S
Antikor 2 Hafif zincir amino asit dizisi: DIZI ID NO: 15
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISNNLH\\"YQQKPGQAPRLL]YYTSRSVS
GIPARPSGSG SGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFG GGTKVEIKRTVAA
PSVFIFPPSDEQI,KSGTASVVCI .LNXFYPR FAKVQWKVDVA I QSGNSQFSVTFQD
SKDS'I'Y SL SS'J`L'I'LSKADYEKHKVY ACEV'1`HQGLSSPV'IKSFNRGEC
Antikor 2 Hafif zincir degisken bölgesi: DIZI ID NO: 16
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASQSISNNLIIWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS
GiPARFSGSGSGTDFTLTISSI.FPFDFAVYYCGQNNEWPFVFGGGTKVEIK
Antikor 2 Agir zincir DNA dizisi: DIZI ID NO: 17
TGAAGGTGTCCTGCAAGGCATCTGGCTACGAGTTCACCAGCTACTGGATTCAC
T( T(i KG( i u M MK( [iTLiTU'T U. T(iT(.i( ('.iMi \(i \(.i(.i('j( ( (TT \(`-\(.iTT \T`T.'\
(i( ('il(›(`.~$.( A( (”I`I(`("(`(i(il` I(`il('(`l At'âh I'( ('HAIIGA( l(`l ~\('I( ( ("l(`›\l"i(`
.-\('(i'I'.\('ii\`['( .~\(I\.~\(i(`(`(`5\(i( AA( .-\(`(›.\.›'\(i(iÄl`(i(i.\('.›'\:\():'\(i.-"s(i'l'I'hsui'l'( ('.\
ANI .\I(j(i l'(4(`(`('(`›'\[()(`( ('Ä( [›[`l(i{'(`(`.~\(}(I«'\('['l('i.-'\(j'[°1'(4(`[^(i(i[i(i(ß(j.-\( (›.~\
(`(`( ' I (i~\(i(`i I ('MÇUI (Kül [jh I (if.îl`(i'(i-\('(i'l'(i`›\(i`('( .\(,i(i' \.A\(i›\( (ITU “SUT (
UI` I(i('~\(`(` ~\(`i(i~\('l'i"x(}("l(`i›\ â('(iü(`A.›\(`i(`r-\(i`l Ä('-\ Milli( AÂUUIT 1`('(`»\ M`
.-\ \~'\Li(J`(_ L'I(_I(_4(_I(._j [CCTL L'~'\`I'L'(Ji`.ü.\ '\;\.\C(_ \ I (_"[ CL' N.:\;'\b(_`(_`.i'\i\ \(_iU(Jf_I\LiC
U 4\.V.( -\(_›Li I I_ .\(_i('(` l (._i '\(.`C I LiCC l (JU H.' `i XMJUCI l(`] NC( (_`('.'~.(_i(_ ('_i \L .'\| L
Antikor 2 Haiif zincir DNA dizisi: DIZI ID NO: 18
Mi( '(ÃA( ( ('l(_` M( !M '.›\4f.(4i(.i(_'(,f›'\i.i 1 t `.\;~\.i'\( i J "x I(',\(,i(.'.'\.\ l.›\.\( '(.`l M` '\( 'l(i(i
T.\( '( .~\ \('\(..-\.~\-\('('TU( .('(” \(i(';(>T('t cami( T( ( Tth( T.-\TT.\T X( 'TTt ( ('(i
(i( Kil lü '\.-\ `x l(' !(50 `Al 11'i( (`I( Ihl Hill'iltit( I'(î( l(ii-\ '\ I -\.-\( ll( I.«\ l('
('( .'~.(i.\(j.-'x(i(i(`( .-\.›\.'u1`l'.-\( .\(i'l'(i(i.\.vk(;(i I`(i(i.\`I'.\.-'a( [1( (C 'II `( .›\.\`I'L (;(j(;'I`.\.›\
Antikor 2 HCDR3: DIZI ID NO: 19
EGPYSYYPSRQYYGSDL
HCDR3 Konsensus Dizisi: DIZI ID NO: 20
EGPYSYYPSRXaaYYGSDL
wherein Xaa is E or Q
Beseri Gro-alfa(CXCL1): DIZI ID NO: 21
ASVATEI.RCQCLQTLQGIHPKNIQSVNVKSPGPHCAQTEVIATI.KNGRKACINPA
SPIVKKHEKMLNSDKSNEP-l 7840
Beseri Gro-beta (CXCLZ): DIZI ID NO: 22
APLATELRCQCLQTLQG]HLKN[QSVKVKSPGPHCAQTEVIATLKNGQKACLNPA
SPMVKKHEK\'ILKNGKSN
Beseri Gro-gama (CXCL3): DIZI ID NO: 23
ASVVTEIRCQCLQTI.QGIIH.KNIQSVNVRSPGPIIC\QTEVI;\TI.KNGKKACINPA
SPMVQKIIUKILNKGS'N
Beseri ENA-78 (CXCLS): DIZI ID NO: 24
AAVIRFLRCVCI,QTTQGVIIMG/HSM,QVFAIGPQCSKVPVVASI(KNGKFICIDPF
API-`LKKVIQK l LDGGNKUN
Beseri GCP-2 (CXCL6): DIZI ID NO: 25
VSAVI,TFJ.RCTCI,RVTI,RVNPKTIGKI,QVFPAGPQCSKVIIVVASI,KNGKQVCID
PEAIH-LKKVIQKI LDSUNKKN
Beseri NAP-2 (CXCL7): DIZI ID NO: 26
AELRCMCIKTTSGIHPKNIQSLEVIGKGTHCNQVEV[ATLKDGRKICLDPDAPRIK
KIVQKK l &AGDFSAD
Beseri IL-8 (CXCLS): DIZI ID NO: 27
SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEHVKLSDGRELCLDPKENW
VQRVVPK FI ,K RAFNS
DIZI LISTESI
<110> Eli Lilly and Company
<120> pan-ELR+ CXC Kemokin Antikorlari
<130> X19897
<160> 27
<170> Patentln versiyon 3.5
<210> 1
<211> 452
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 1
611-.
511.1
~23'.y
1.0?“
14:11
1.0? .i
110,'-
3' i r.)
013,!
22'i'
3 s ›:i
' i' i.'›
1')' r
<210> 2
<211> 126
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 2
.`26 5`
<210>3
<2ll> 214
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
415 415
Sin Sly Ann Va; Pha Sar Cys 59:
425 IJC
Hi: :y: Thr Gln Ly: Sc: Lcu Sex
Ssr Sly Ty! Clu Phs ?hr Ser Tyr
Ser Ala Asn Tyr Aga Glu Lv: ?ne
Asp 'ITH' 301" T!" Ser Ti'ir 'JBI Tyr'
-lu Aap ?tr Ala Vai ty: ?yt Cys
105 115
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 3
(311.'
<210>4
31-11
<211> 107
<212> PRT
7:11'
<213> Yapay Dizi
71;!'
(:1)-
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 4
<210>5
<211> 1356
<212> DNA
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 5
lcelqcaagq
rteqtcatoq
catctqçcia
SOCCCQEQIQ
tcangaqnaq
cqqlgtcqiq
aictqnquac
qtgaaqaiqc
ace& ciqça
icctztgççg
qcochtqca
igtqaaçqtq
QBQâUGQQQC
çcaaçgqicc
vacanqaveq
CÜQBÜCCCtO
uqcgncatcq
<210>6
<211> 642
agtacangig
agangaqnct
<212> DNA
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
qgcciggztc
agqticaqLq
tctqnzqaac
cceaqauagq
<210>7
<211> ll
QQÜCCÖQLCG
geaçtüîcic
Lgqaqalcaa
CGQGCIACOB
totcutcaqc
ngqniccttc
Lqtcitczca
ctçtgqicag
UlîQGÖQUIQ
GBÖECACÜJG
ntgarctgcn
UQQCBVUCGQ
66&64CCL4C
ictzcccgqt
üctqcaccai
Gataêcoccc
ACLQOLGCCG
lccaateqqg
cqaqqtccou
GidCtQQth
colaçaqcci
LûâCLCCCêq
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 8
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 9
Gly Gln Asn Asn Glu Trp Pro Glu Val
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 10
Gly Tyr Glu Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> ll
Asn Ile Ser Pro Asn Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asu Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 12
Glu Gly Pro Ty:: Ser Tyr Ty: Pro Ser Arg Glu Tyr Tyr Gly Ser Asp
1 5 10 15
<210> 13
<211> 452
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 13
611-.
Hizi Nis
Agri 1 le
1.0521 .
6.1.7i
3 'Ç' 5
291:'
110.-
1431,
12'!'
.7_ S' ,
1.03”
2 _1:-
6-:: "
1.4:4
61',-
<210> 14
<211> 126
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 14
59: Ala
<210> 15
<211> 214
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 15
(311;
(2111
237:(-
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 16
141: Ih' î;
<210> 17
<211> 1356
<2 1 2> DNA
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 17
rtuqtcacaq
9*35999'95
igcttggqca
aacqgnaigg
ngüqncatag
<210> 18
<211> 642
tctcutroqc
nggrgtagtq
aqtcczcnuq
ngangaçnct
<212> DNA
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 18
ugqttcaqtq
QQQCCOÇtCS
cnaqgrtcnt
qcaçtQQQZÇ
raggnaqtac
atatggrcvc
naaggtczcc
gganaqcaat
Lgtcztczca
tqçaaclgca
targgctctq
gcnntçirci
utcaqcich
gtiqatcaci
g-nstî-q==
catastgccu
uaacçnquq
actzcacgqt
acctargçgg
-99-I9-===
thciggqga
6C2QQKÖCC8
ccgtntcrqq
ccatraqcuq
gqncrgaggt
ganiqntqia
ciccrtccng
cncciaqgtg
anatgagtic
cukaqdq5ct
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<400> 19
Glu Gly Pro Tyr Ser Tyr Tyr Pro Ser Arg Gin Tyr Tyr Gly Ser Asp
1 5 10 15
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> sentetik olusum
<220>
<221> ÇESITLI ÖZELLIKLER
<222> (11)..(11)
<223> Xaa pozisyon 11 Glu veya Gln°dir
<400> 20
Glu Gly Pro Tyr Ser Tyr Tyr Pro Ser Arg Xaa Tyr Tyr Gly Ser Asp
1 5 10 15
<210> 21
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
<210> 22
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Pro Hi& fiya AL.) 31:“.
<210> 23
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
711:'
Se: Pro Glylan Giy Cln
<400> 23
<210> 24
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
<210> 25
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
<210> 26
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
61: Yil Clu Vni
<210> 27
<211> 72
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Claims (12)
1. Beseri Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama, ENA-78, GCP-Z, NAP-2 ve IL-8,i baglayan bir antikor olup, antikor bir hafif zincir ve bir agir zincir içerir, burada hafif zincir bir hafif zincir degisken bölgesi (LCVR) içerir ve agir zincir bir agir zincir degisken bölgesi (HCVR) içerir, burada LCVR LCDRl, LCDRZ, LCDR3°ü içerir ve HCVR HCDRl , HCDR2, HCDR3°ü içerir, burada LCDRl RASQSISNNLH°dir (DIZI ID NO: 7), LCDR2 YTSRSVS”dir (DIZI ID NO: 8), LCDR3 GQNNEWPEVdir (DIZI ID NO: 9), HCDR] GYEFTSYWIWdir (DIZI ID NO: 10), HCDR2 NISPNSGSANYNEKFKS”dir (DIZI ID NO: 11) ve HCDR3 EGPYSYYPSRXaaYYGSDL”dir (DIZI ID NO: 20), burada Xaa E veya Qsdur.
2. Istem liiri antikoru olup, burada HCVRsnin amino asit dizisi DIZI ID NO: 2°dir.
3. Istem l,in antikoru olup, burada LCVR°nin amino asit dizisi DIZI ID NO: 4itür.
4. Istem 1,in antikoru olup, burada HCVR°nin amino asit dizisi DIZI ID NO: 2`dir ve LCVR°nin amino asit dizisi DIZI ID NO: 4°tür.
5. Istem l,in antikoru olup, burada agir zincirin amino asit dizisi DIZI ID NO: lidir ve hafif zincirin amino asit dizisi DIZI ID NO: 3”tür.
6. Istem 1'in antikoru olup, burada antikor DIZI ID NO: 1 ,in ainino asit dizisine sahip iki agir zincir ve DIZI ID NO: 3,ün amino asit dizisine sahip iki hafif zincir içerir.
7. DIZI ID NO: l,in amino asit dizisine sahip bir polipeptidi kodlayan bir ilk polinükleotit dizisini ve DIZI lD NO: 3,ün amino asit dizisine sahip bir polipeptidi kodlayan ikinci bir polinükleotit dizisi içeren bir DNA inolekülü.
8. Istem Tnin DNA molekülünü içeren bir memeli hücresi olup, burada hücre istem 1 ila 6,nin herhangi birinin bir antikorunu eksprese edebilir.
9. Istem 1 ila 6°n1n herhangi birine uygun bir antikoru üretmek için bir islem olup, islem istem 8'in memeli hücresinin antikorun eksprese olacagi kosullar altinda kültive edilmesini ve eksprese olan antikorun geri kazanilmasini içerir.
10. Istem 9'un islemiyle üretilen bir antikor.
ll. Tedavide kullanim için istem 1 ila 6 ve thn herhangi birine uygun bir antikor.
12. Ülseratif kolit, böbrek kanseri veya yumurtalik kanserinin tedavisinde kullanim için istem 1 ila 6 ve 10'un herhangi birine uygun bir antikor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361792800P | 2013-03-15 | 2013-03-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201807613T4 true TR201807613T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=50343858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/07613T TR201807613T4 (tr) | 2013-03-15 | 2014-03-05 | PAN-ELR+ CXC kemokin antikorları. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP3608336A1 (tr) |
| JP (1) | JP6105146B2 (tr) |
| KR (1) | KR101745230B1 (tr) |
| CN (2) | CN105143259B (tr) |
| AP (1) | AP2015008731A0 (tr) |
| AR (2) | AR094960A1 (tr) |
| AU (1) | AU2014237898B2 (tr) |
| CA (1) | CA2901468C (tr) |
| CL (1) | CL2015002531A1 (tr) |
| CY (1) | CY1120459T1 (tr) |
| DK (1) | DK2970447T3 (tr) |
| EA (1) | EA029965B1 (tr) |
| ES (2) | ES2675404T3 (tr) |
| HK (1) | HK1212714A1 (tr) |
| HR (1) | HRP20181047T1 (tr) |
| HU (1) | HUE038834T2 (tr) |
| IL (2) | IL241167B (tr) |
| JO (1) | JO3580B1 (tr) |
| LT (1) | LT2970447T (tr) |
| MA (1) | MA38413A1 (tr) |
| ME (1) | ME03094B (tr) |
| MX (1) | MX364831B (tr) |
| MY (1) | MY171213A (tr) |
| NZ (1) | NZ711704A (tr) |
| PE (2) | PE20151531A1 (tr) |
| PH (1) | PH12015502090B1 (tr) |
| PL (1) | PL2970447T3 (tr) |
| PT (1) | PT2970447T (tr) |
| RS (1) | RS57291B1 (tr) |
| SG (1) | SG11201507686TA (tr) |
| SI (1) | SI2970447T1 (tr) |
| TN (1) | TN2015000377A1 (tr) |
| TR (1) | TR201807613T4 (tr) |
| TW (1) | TWI612059B (tr) |
| UA (1) | UA116008C2 (tr) |
| WO (1) | WO2014149733A1 (tr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10047156B2 (en) * | 2013-05-17 | 2018-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Anti-CXCL1, CXCL7 and CXCL8 antibodies and their applications |
| WO2019036605A2 (en) * | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
| BR112020013144A2 (pt) | 2018-01-12 | 2020-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Terapia de combinação com anticorpos anti-il-8 e anti-corpos anti-pd-1 para tratamento do câncer |
| KR102049180B1 (ko) * | 2018-04-02 | 2019-11-26 | 고려대학교 산학협력단 | 체세포에서 유도 만능 줄기세포로의 역분화 유도용 조성물 및 이를 이용한 역분화 유도방법 |
| TWI737000B (zh) * | 2018-10-22 | 2021-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於治療化膿性汗腺炎之泛-ｅｌｒ＋ｃｘｃ趨化介素抗體 |
| JP2022552323A (ja) | 2019-10-15 | 2022-12-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | 組換え操作された、リパーゼ／エステラーゼ欠損哺乳動物細胞株 |
| US20230137966A1 (en) * | 2020-02-12 | 2023-05-04 | Eli Lilly And Company | Crystallization of Antibodies or Antigen-Binding Fragments |
| TW202206457A (zh) | 2020-04-24 | 2022-02-16 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於治療呼吸疾病之泛elr+ cxc趨化因子抗體 |
| CN112358547A (zh) * | 2020-09-30 | 2021-02-12 | 浙江大学 | 抗人cxcl-2单克隆抗体3-d3及其编码基因和应用 |
| WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040091503A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
| WO2007107003A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Osteopharm Inc. | Markers for the diagnosis, monitoring and prognosis of osteoporosis and for assessing the risk for osteoporosis and for osteoporotic fractures |
| CL2008001071A1 (es) * | 2007-04-17 | 2009-05-22 | Smithkline Beecham Corp | Metodo para obtener anticuerpo penta-especifico contra il-8/cxcl8, gro-alfa/cxcl1, gro-beta/cxcl2), gro-gama/cxcl3 y ena-78/cxcl5 humanas; anticuerpo penta-especifico; proceso de produccion del mismo; vector, hbridoma o celela que lo comprende; composicion farmceutica; uso para tratar copd, otras enfermedades. |
| EP3354662B1 (en) * | 2007-08-29 | 2020-08-19 | Sanofi | Humanized anti-cxcr5 antibodies, derivatives thereof and their uses |
| GB0806812D0 (en) * | 2008-04-15 | 2008-05-14 | Univ Leuven Kath | Citrullinated cytokines |
| KR20100133012A (ko) * | 2008-05-14 | 2010-12-20 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 항-ｃｘｃｒ4 항체 |
| JP6109571B2 (ja) * | 2009-08-28 | 2017-04-05 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 複数種のＣＣケモカインと結合するａｎｔｉｋｉｎｅ抗体 |
| JP2011097867A (ja) * | 2009-11-05 | 2011-05-19 | Kurume Univ | 脊柱靱帯骨化症のマーカーペプチド |
| WO2011100271A2 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Glaxosmithkline Llc | Novel uses |
| US9605058B2 (en) * | 2012-05-01 | 2017-03-28 | Glaxosmithkline Llc | Antibodies against the CXC-ELR family of chemokines |
-
2014
- 2014-02-27 JO JOP/2014/0058A patent/JO3580B1/ar active
- 2014-02-27 TW TW103106908A patent/TWI612059B/zh active
- 2014-02-28 AR ARP140100675A patent/AR094960A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-05 MA MA38413A patent/MA38413A1/fr unknown
- 2014-03-05 RS RS20180675A patent/RS57291B1/sr unknown
- 2014-03-05 PE PE2015001961A patent/PE20151531A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-05 CN CN201480013248.XA patent/CN105143259B/zh active Active
- 2014-03-05 EP EP19190355.8A patent/EP3608336A1/en active Pending
- 2014-03-05 KR KR1020157024786A patent/KR101745230B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-05 SG SG11201507686TA patent/SG11201507686TA/en unknown
- 2014-03-05 LT LTEP14711899.6T patent/LT2970447T/lt unknown
- 2014-03-05 AU AU2014237898A patent/AU2014237898B2/en active Active
- 2014-03-05 MY MYPI2015703113A patent/MY171213A/en unknown
- 2014-03-05 WO PCT/US2014/020605 patent/WO2014149733A1/en active Application Filing
- 2014-03-05 AP AP2015008731A patent/AP2015008731A0/xx unknown
- 2014-03-05 PT PT147118996T patent/PT2970447T/pt unknown
- 2014-03-05 EP EP18153438.9A patent/EP3348569B1/en active Active
- 2014-03-05 SI SI201430741T patent/SI2970447T1/en unknown
- 2014-03-05 PL PL14711899T patent/PL2970447T3/pl unknown
- 2014-03-05 ES ES14711899.6T patent/ES2675404T3/es active Active
- 2014-03-05 EA EA201591514A patent/EA029965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-05 MX MX2015013053A patent/MX364831B/es active IP Right Grant
- 2014-03-05 HU HUE14711899A patent/HUE038834T2/hu unknown
- 2014-03-05 JP JP2016500640A patent/JP6105146B2/ja active Active
- 2014-03-05 TR TR2018/07613T patent/TR201807613T4/tr unknown
- 2014-03-05 CA CA2901468A patent/CA2901468C/en active Active
- 2014-03-05 DK DK14711899.6T patent/DK2970447T3/en active
- 2014-03-05 PE PE2019001763A patent/PE20191480A1/es unknown
- 2014-03-05 ES ES18153438T patent/ES2769123T3/es active Active
- 2014-03-05 ME MEP-2018-173A patent/ME03094B/me unknown
- 2014-03-05 CN CN201811074266.5A patent/CN109134652B/zh active Active
- 2014-03-05 NZ NZ711704A patent/NZ711704A/en unknown
- 2014-03-05 EP EP14711899.6A patent/EP2970447B1/en active Active
- 2014-05-03 UA UAA201508673A patent/UA116008C2/uk unknown
-
2015
- 2015-08-31 TN TN2015000377A patent/TN2015000377A1/en unknown
- 2015-09-03 IL IL24116715A patent/IL241167B/en active IP Right Grant
- 2015-09-09 CL CL2015002531A patent/CL2015002531A1/es unknown
- 2015-09-14 PH PH12015502090A patent/PH12015502090B1/en unknown
-
2016
- 2016-01-21 HK HK16100635.3A patent/HK1212714A1/zh unknown
-
2018
- 2018-07-05 HR HRP20181047TT patent/HRP20181047T1/hr unknown
- 2018-07-24 CY CY20181100767T patent/CY1120459T1/el unknown
-
2019
- 2019-09-16 IL IL269387A patent/IL269387B/en active IP Right Grant
-
2022
- 2022-05-10 AR ARP220101240A patent/AR125831A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7143452B2 (ja) | ＣＤ４７とＳＩＲＰａの相互作用を遮断できる抗体及びその応用 | |
| TR201807613T4 (tr) | PAN-ELR+ CXC kemokin antikorları. | |
| US10858425B2 (en) | Pan-ELR+ CXC chemokine antibodies | |
| EP3188758B1 (en) | Sirp alpha-antibody fusion proteins | |
| JP7102670B2 (ja) | 抗ｐｄ‐ｌ１抗体とｉｌ‐７との融合 | |
| KR101681331B1 (ko) | 치료를 위한 ｇｍ-ｃｓｆ 및 ｉｌ-17의 억제제 | |
| KR20160062167A (ko) | 죽상경화증의 치료를 위한 세마포린-4d 결합 분자의 용도 | |
| KR20220042067A (ko) | Gm-csf 길항제를 사용한 암의 치료 | |
| JP2022511311A (ja) | ヒトｐｄ‐ｌ１抗体 | |
| WO2022121846A1 (zh) | Pd-l1抗体及其应用 | |
| KR20220155333A (ko) | 항-글리칸 항체 및 이의 용도 | |
| WO2023164872A1 (en) | Anti-cd39 antibodies and use thereof | |
| WO2020188836A1 (ja) | 抗ポドプラニン抗体 | |
| WO2021086997A1 (en) | Treating tissue fibrosis and/or injury and-or organ failure with interleukin 24 or interleukin 20 antagonist | |
| IL305101A (en) | ANTI-PD-L1 antibody and its use |