BR112020013144A2

BR112020013144A2 - Terapia de combinação com anticorpos anti-il-8 e anti-corpos anti-pd-1 para tratamento do câncer

Info

Publication number: BR112020013144A2
Application number: BR112020013144-0A
Authority: BR
Inventors: Michael Carleton; David FELTQUATE; Olivier De Henau; Timothy Patrick Reilly; Tian Chen; Ye Feng; Shu-Pang Ben Huang; Ming Zhou; Ramachandran Suresh
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2018-01-12
Filing date: 2019-01-11
Publication date: 2020-12-08
Also published as: MX2020006171A; US11572405B2; US20210054063A1; CN111770936A; JP2021510697A; CA3084370A1; KR20200108868A; JP2024028805A; US20230279096A1; IL275940A; SG11202005323SA; AU2019207812A1; WO2019140150A1; EP3737696A1

Abstract

a presente invenção se refere aqui a métodos para o tratamento clínico de tumores (por exemplo, tumores sólidos avançados) em pacientes os quais tenham certos níveis de il-8 sérico usando um anti-corpo anti-il-8 em combinação com um anticorpo anti-pd-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA- PIA DE COMBINAÇÃO COM ANTICORPOS ANTI-IL-8 E ANTICOR- POS ANTI-PD-1 PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER".

ANTECEDENTES

[0001] Recentes avanços no desenvolvimento de vários inibidores da via de controle imunológico têm proporcionado novas abordagens imunoterápicas para tratar o câncer. Anticorpos desta nova classe de inibidores incluem, por exemplo, ipilimumab (YERVOYO), o qual se liga a e inibe o Antígeno dos Linfócitos T Citotóxicos- 4 (CTLAH4), e nivolumab e pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; USAN Council Statement, 2013), os quais se ligam especificamente ao recep- tor de Morte Programada 1 (PD-1) e bloqueiam a via inibitória do ligan- te PD-1/PD-1. No entanto, apesar do notável sucesso destes agentes, uma certa população de pacientes com câncer é refratária ou apresen- ta recidiva depois do tratamento com estes anticorpos. Por conseguin- te, são desejáveis novas terapias que visem esta população de paci- entes.

SUMÁRIO

[0002] São proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um sujeito tendo câncer, por exemplo, tu- mores sólidos avançados, por administração de um anticorpo anti-IL-8 em combinação com um anticorpo anti-PD-1.

[0003] Em um aspecto, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método de tratamento de um tumor sólido em um sujei- to humano, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência esti- pulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da re-

gião variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência esti- pulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 18.

[0004] Em algumas modalidades, o método compreende no míni- mo um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de 4 se- manas ou 28 dias, em que para cada um do no mínimo um ciclo, uma dose do anticorpo anti-IL-8 é administrado em uma dose fixa de 2400 mg, de 1200 mg, ou de 600 mg, ou em uma dose fixa de cerca de 2400 mg, de cerca de 1200 mg, ou de cerca de 600 mg, e uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 240 mg, de 360 mg, ou de 480 mg, ou em uma dose de cerca de 240 mg, de cerca de 360 mg, ou de cerca de 480 mg. Em algumas modalidades, o anti- corpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nas seguin- tes doses: (a) 2400 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; (b) 1200 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; ou (c) 600 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-

1. Em algumas modalidades, o tratamento consiste em até 26 ciclos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-8, ou anticorpo anti-IL-8 e anticorpo anti-PD-1, são administrados no Dia 1 de cada ciclo.

[0005] Em algumas modalidades, o nível sérico basal de IL-8 no sujeito está acima do limite inferior de quantificação, por exemplo, no mínimo ou maior do que 10 pg/ml, 9 pg/mL, 8 pg/ml, 7 pg/mL, 6 P9/mL, 5 pg/mL, 4 pg/mL, 3 pg/ml, 2 pg/ml, ou 1 pg/mL, conforme avaliado por, por exemplo, ELISA (por exemplo, ELISA sanduíche). Em algumas modalidades, o nível sérico basal de |L-8 no sujeito é > pg/mL. Em algumas modalidades, o nível sérico basal de I|L-8 no sujeito é > 5 pg/ml. Em algumas modalidades, o câncer progrediu ou recidivou depois de terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

[0006] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-8, ou o anti- corpo anti-IL8 e o anticorpo anti-PD-1, são formulados (juntos ou sepa- radamente) para administração intravenosa. Em algumas modalida- des, o anticorpo anti-IL-8 é administrado antes da administração do anticorpo anti-PD-1, por exemplo, dentro de cerca de 30 minutos antes da administração do anticorpo anti-PD-1.

[0007] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, produzem no mínimo um efeito terapêutico escolhido entre uma redução no tamanho de um tumor, redução no número de lesões metastáticas ao longo do tempo, resposta completa, resposta parcial, e doença estável. Em algumas modalidades, os mé- todos descritos aqui, neste requerimento de patente, produzem no míi- nimo um efeito terapêutico escolhido entre sobrevida prolongada, tal como sobrevida livre de progressão ou sobrevida geral, opcionalmente comparado com outra terapia ou placebo.

[0008] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, são usados para tratar um tumor sólido (por exemplo, um tumor metastático, recorrente, e/ou não resssecável) as- sociado com um câncer selecionado entre o grupo que consiste em: melanoma, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal, adenocarcinoma ductal pancreático, e carcinoma hepatocelular.

[0009] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 compreen- de CDRs de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve com- preendendo as sequências de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 1a 3 e4a6, respectivamente; sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 7 e 8,

respectivamente; ou sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 9 e 10, respectivamente. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende CDRs de região vari- ável de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequên- cias de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 11 a 13 e 14 a 16, respectivamente; sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente; ou sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20, respectivamente.

[00010] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste requerimen- to de patente, um método de tratamento de um tumor sólido em um sujeito humano, o método compreendendo (i) determinação do nível sérico basal de |L-8 no sujeito humano; (ii) se o sujeito humano tiver um nível sérico basal de IL-8 de no mínimo 5 pg/mL, administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de cada um de um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, (b) um anticorpo anti-PD- 1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variá- vel de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 18. Em algumas moda- lidades, o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 de no míi- nimo 10 pg/ml. Em algumas modalidades, o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 50 pg/mL, entre 10 pg/mL e pg/mL, ou inferior ou igual a 23 pg/mL. Em outro aspecto, é propor- cionado aqui, neste requerimento de patente, um método de determi- nar a probabilidade de resposta de um sujeito humano tendo um tumor sólido a uma terapia contendo um anticorpo anti-PD-1, compreenden-

do determinação do nível sérico basal de IL-8 do sujeito humano; aqui, neste requerimento de patente, o sujeito humano é provável que res- ponda à terapia se o nível sérico basal de IL-9 estiver entre 10 pg/mL e 50 pg/mL. Em algumas modalidades, o sujeito humano é provável que responda à terapia se o nível sérico basal de IL-9 estiver entre 10 pag/mL e 25 pg/mL. Em algumas modalidades, o sujeito humano é pro- vável que responda à terapia se o nível sérico basal de IL-9 for inferior ou igual a 23 pg/mL.

[00011] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste requerimen- to de patente, um kit para o tratamento de um tumor sólido em um su- jeito humano, o kit compreendendo uma dose de um anticorpo anti-IL- 8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variá- vel de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, e uma dose de um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR?2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipu- lada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da regi- ão variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 18, e instruções para utilização. Em algumas modalidades, o an- ticorpo anti-IL-8 no kit compreende CDRs de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências de aminoáci- dos estipuladas nas SEQ ID NOs: 1 a 3 e 4 a 6, respectivamente, e o anticorpo anti-PD-1 no kit compreende CDRs de região variável de ca- deia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências de ami- noácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 11 a 13 e 14 a 16, respectiva- mente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00012] As FIGURAS 1A a 1D são Gráficos de KM da sobrevida geral (OS) por quartis da linha basal de IL-8 (Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal) no estudo CA209-067, para todos os sujeitos tratados (FIG. 1A), sujeitos tratados com nivolumab (FIG. 1B), sujeitos tratados com ipilimumab (FIG. 1C), e sujeitos tratados com uma combinação de nivolumab e ipilimumab (FIG. 1D). A análise mostra que o IL-8 da linha basal é prognóstico para sobrevida geral.

[00013] As FIGURAS 2A a 2C são Gráficos de KM da sobrevida geral (OS) por quartis da linha basal de IL-8 (Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal) no estudo CA209-057, para todos os sujeitos tratados (2A), sujeitos tratados com nivolumab (2B), ou sujei- tos tratados com Docetaxel (2C). A análise mostra que o IL-8 da linha basal é prognóstico para sobrevida geral.

[00014] As FIGURAS 3A a 3C são Gráficos de KM da sobrevida geral (OS) por quartis da linha basal de IL-8 (Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal) no estudo CA209-017, para todos os sujeitos tratados (A), sujeitos tratados com nivolumab (B), ou sujeitos tratados com Docetaxel (C). A análise mostra que o IL-8 da linha ba- sal é prognóstico para sobrevida geral.

[00015] As FIGURAS 4A a 4C são Gráficos de KM da sobrevida geral (OS) por quartis da linha basal de IL-8 (Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal) no estudo CA209-025, para todos os sujeitos tratados (FIG. 4A), sujeitos tratados com nivolumab (FIG. 4B), ou sujeitos tratados com Everolimo (FIG. 4C). A análise mostra que o IL-8 da linha basal é prognóstico para sobrevida geral.

[00016] AFIG.5é um gráfico de KM da sobrevida geral (OS) por quartis da linha basal de I1L-8 (Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal) para todos os sujeitos reunidos tratados com terapia contendo nivolumab somente. A análise mostra que o IL-8 da linha ba- sal é prognóstico para sobrevida geral.

[00017] AFIG.6é uma análise da curva característica de operação do receptor dependente do tempo (ROC) de 12 meses de sobrevida geral para todas as terapias à base de nivo combinadas através dos quatro estudos. Um valor de corte (valor ótimo) de 23 pg/mL de IL-8 da linha basal foi obtido maximizando o índice de Youden, isto é, sensibi- lidade + especificidade -1.

[00018] AFIG.7 é um gráfico de KM da sobrevida geral (OS) por tercil de IL-8 da linha basal para todos os pacientes tratados com tera- pia contendo nivolumab nos testes CheckMate -038, -064, -063, -017, - 057, -016, -025, e -009. Análise pan-tumoral preliminar mostrou que pacientes com IL-8 sérico elevado na linha basal têm piores resulta- dos.

[00019] AFIG.8é um gráfico de KM da sobrevida geral (OS) por quartil de IL-8 da linha basal para todos os pacientes tratados com te- rapia contendo nivolumab nos testes CheckMate -017, -057, -067, e -

025. Análise pan-tumoral validada confirmou sobrevida reduzida em pacientes com níveis séricos de IL-8 elevados na linha basal.

[00020] AFIG.9 mostra gráficos de KM da sobrevida geral (OS) por quartil de IL-8 da linha basal para pacientes tratados com terapia con- tendo nivolumab dentro de cada estudo da fase 3 reunidos na FIG. 8. Análise por tipo de tumor mostrou sobrevida reduzida em pacientes com níveis séricos de IL-8 elevados na linha basal.

[00021] AFIG.10 mostra análises das curvas de ROC da sobrevida geral (OS), da sobrevida livre de progressão (PFS), ou da taxa de res- posta objetiva (ORR), junto com dados validados reunidos do IL-8 sé- rico basal de pacientes tratados com terapia contendo nivolumab nos testes CheckMate -017, -057, -067, e -025. Sensibilidade é a taxa de verdadeiros positivos, e 1-especificidade é a taxa de falsos positivos, onde “positividade” é definida como um evento de sobrevida global (dentro de 12 meses) ou um evento de sobrevida livre de progressão (dentro de 6 meses) para 12 meses de sobrevida geral ou 6 meses de sobrevida livre de progressão, respectivamente, e respondedor para taxa de resposta objetiva. AUC = área sob a curva; PFS = sobrevida livre de progressão; ORR = taxa de resposta objetiva. Análise estatísti- ca identifica um limiar de IL-8 sérico basal abaixo do qual os pacientes têm mais probabilidade de se beneficiarem da terapia à base de NIVO.

[00022] AFIG.11 mostra análise ROC da sobrevida geral de dados do CheckMate-067 para avaliar a associação relativa da sobrevida ge- ral com os níveis séricos de IL-8 na linha basal, semana 7, e alteração a partir da linha basal. O nível de IL-8 na linha basal ou em tratamento na semana 7 foi melhor associado com a sobrevida geral (OS) do que com alteração de IL-8 a partir da linha basal em pacientes com mela- noma.

[00023] AFIG.12 mostra a correlação da expressão genética tumo- ral e de biomarcadores sanguíneos circulantes com os níveis séricos basais de I|L-8 em pacientes com melanoma através de seis estudos. Nas colunas 1 a 3, pontos maiores e mais escuros representam uma maior correlação positiva entre o nível de IL-8 sérico e o fator mostra- do. Nas colunas 4 a 7, pontos maiores e mais escuros representam uma maior correlação negativa entre o nível de IL-8 sérico e o fator mostrado. Foi observada uma correlação positiva entre o MRNA CXCLB8 tumoral e o nível de IL-8 sérico através dos tipos tumorais. CBC = contagem sanguínea completa; IFN-y = interferon gama; mel = melanoma; MONO = monócito; NEUT = neutrófilo.

[00024] As FIGURAS 13A e 13B mostram análises correlativas em pacientes com melanoma usando dados do IL-8 sérico basal dicotomi- zados pelo nível de IL-8 (< 23 pg/mL ou > 23 pg/mL). 13A: Correlação entre o MRNA CXCL8 tumoral e o nível sérico basal de I|L-8. 13B: Cor- relação entre assinaturas de células T e genéticas inflamatórias de IFN-y, respectivamente, e o nível sérico basal de IL-8. CR = resposta completa; NE = não avaliável; PD = doença progressiva; PR = respos- ta parcial; SD = doença estável.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00025] São proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento do câncer com anticorpos anti-IL-8 (por exem- plo, HuMax-IL8) e anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) em pacientes com certos níveis de IL-8 sérico basal. Definições

[00026] De modo a que a presente descrição possa ser mais pron- tamente entendida, primeiro alguns termos serão definidos. Definições adicionais são estipuladas do início ao fim da descrição detalhada.

[00027] O termo “IL-8" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a interleucina-8, a qual também é referida na técnica como proteína ativadora de neutrófilos, fator quimiotático de neutrófi- los, e fator quimiotático de células T. O termo também se refere a e inclui quaisquer variantes ou isoformas, as quais são expressas natu- ralmente por células ou são expressas por células transfectadas com o gene IL-8.

[00028] O termo “anticorpo” conforme usado aqui, neste requeri- mento de patente, inclui anticorpos inteiros e quaisquer fragmentos de ligação ao antígeno (isto é, “porções de ligação ao antígeno”) ou ca- deias únicas dos mesmos. Um “anticorpo” se refere, em uma modali- dade, a uma glicoproteína compreendendo no mínimo duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações de dissulfeto, ou uma porção de ligação ao antígeno da mesma. Cada cadeia pesada consiste em uma região variável de cadeia pesada (abreviada aqui, neste requerimento de patente, como Vx) e uma regi- ão constante de cadeia pesada. Em alguns anticorpos que ocorrem naturalmente, a região constante de cadeia pesada consiste em três domínios, CH1, CH2 e CH3. Em alguns anticorpos que ocorrem natu- ralmente, cada cadeia leve consiste em uma região variável de cadeia leve (abreviada aqui, neste requerimento de patente, como V.) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve consiste em um domínio, CL. As regiões V4 e Vi podem ser adicio- nalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de estrutura (FR). Cada Vx e V. é composta de três CDRs e quatro FRs, arranja- das do término amino para o término carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadei- as pesadas e leves contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar a ligação da imunoglobulina a tecidos ou fatores do hospedeiro, incluin- do várias células do sistema imune (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (Clq) do sistema do complemento clássico.

[00029] Os anticorpos tipicamente se ligam especificamente a seu antígeno cognato com alta afinidade, refletida por uma constante de dissociação (Kp) de 10º a 10º M ou menos. Qualquer Kp maior do que cerca de 10º M é geralmente considerada como indicando ligação inespecífica. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um anticorpo que "se liga especificamente" a um antígeno se refere a um anticorpo que se liga ao antígeno e a antígenos substancialmente idênticos com alta afinidade, o que significa tendo uma constante Kp de 107 M ou menos, de modo preferencial 10º M ou menos, de modo ainda mais preferencial 5 x 10º M ou menos, e de modo o mais prefe- rencial entre 108 M e 10º M ou menos, mas não se liga com alta afi- nidade a antígenos não relacionados. Um antígeno é "substancial- mente idêntico" a um determinado antígeno se apresentar um alto grau de identidade de sequência com o determinado antígeno, por exemplo, se apresentar no mínimo 80%, no mínimo 90%, de modo preferencial no mínimo 95%, de modo mais preferencial no mínimo 97%, ou de modo ainda mais preferencial no mínimo 99% de identidade de se- quência com a sequência do determinado antígeno.

[00030] Uma imunoglobulina pode ser de qualquer um dos isótipos comumente conhecidos, incluindo, mas não limitados a IgA, IgA secre- tora, IgG e IgM. O isótipo da IgG é dividido em subclasses em deter- minadas espécies: I9G1, IgG2, IgG3 e IgG4 nos seres humanos, e IgG1, lIgG2a, IgG2b e IgG3 em camundongos. As imunoglobulinas, por exemplo, IgG1, existem em vários alótipos, os quais diferem uns dos outros em no máximo uns poucos aminoácidos. "Anticorpo" inclui, a título de exemplo, tanto anticorpos que ocorrem naturalmente quanto que não ocorrem naturalmente; anticorpos monocionais e policlonais; anticorpos quiméricos e humanizados; anticorpos humanos e não hu- manos; anticorpos totalmente sintéticos; e anticorpos de cadeia única. Um anticorpo pode ser parte de um multímero de anticorpos (ou anti- corpo multimérico), por exemplo, dímero, trímero, tetrâmero, pentâme- ro e hexâmero.

[00031] O termo “anticorpo monoclonal”, conforme usado aqui, nes- te requerimento de patente, se refere a um anticorpo que apresenta uma única especificidade de ligação e afinidade para um epítopo em particular ou uma composição de anticorpos na qual todos os anticor- pos apresentam uma única especificidade de ligação e afinidade para um epítopo em particular. Por conseguinte, o termo “anticorpo mono- clonal humano” se refere a um anticorpo ou composição de anticorpos que apresenta uma única especificidade de ligação e que tem regiões variáveis e constantes opcionais derivadas de sequências de imuno- globulina da linhagem germinativa humana. Em uma modalidade, an- ticorpos monoclonais humanos são produzidos por um hibridoma, o qual inclui uma célula B obtida a partir de um animal não humano transgênico, por exemplo, um camundongo transgênico, tendo um ge-

noma compreendendo um transgene de cadeia pesada humana e um transgene de cadeia leve fundido a uma célula imortalizada.

[00032] Um anticorpo "humano" (HuMAb) se refere a um anticorpo tendo regiões variáveis, nas quais ambas as regiões de estrutura e de CDR são derivadas a partir de sequências de imunoglobulinas da |li- nhagem germinativa humana. Além disso, se o anticorpo contiver uma regão constante, a regão constante também é derivada a partir de se- quências de imunoglobulinas da linhagem germinativa humana. Os anticorpos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem inclu- ir resíduos de aminoácidos não codificadas por sequências de imuno- globulinas da linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatória ou específica do sítio in vitro ou por mutação somática in vivo). No entanto, o termo "anticorpo huma- no", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, não se des- tina a incluir anticorpos nos quais sequências de CDR derivadas a par- tir da linhagem germinativa de outras espécies de mamíferos, tais co- mo um camundongo, tenham sido enxertads sobre sequências de es- trutura humanas. Os termos anticorpos "humanos" e anticorpos "to- talmente humanos" são usados de maneira sinônima.

[00033] Um anticorpo "humanizado" se refere a um anticorpo o qual alguns, a maior parte ou todos os aminoácidos fora dos domínios de CDR de um anticorpo não-humano são substituídos com aminoácidos correspondentes derivados de imunoglobulinas humanas. Em uma modalidade de uma forma humanizada de umn anticorpo, alguns, a maior parte ou todos os aminoácidos fora dos domínios de CDR foram substituídos com aminoácidos de imunoglobulinas humanas, ao passo que alguns, a maior parte ou todos os aminoácidos dentro de uma ou mais regiões de CDR estão inalterados. Pequenas adições, deleções, inserções, substituições ou modificações de aminoácidos são permis- síveis contanto que não anulem a capacidade do anticorpo para se ligar a um antígeno em particular. Um anticorpo "humanizado" retém uma especificidade antigênica similar à do anticorpo original.

[00034] Um "anticorpo quimérico" se refere a um anticorpo no qual as regiões variáveis são derivadas de uma espécie e as regiões cons- tantes são derivadas de outra espécie, tal como um anticorpo no qual as regiões variáveis são derivadas de um anticorpo de camundongo e as regiões constantes são derivadas de um anticorpo humano.

[00035] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "isó- tipo" se refere à classe de anticorpos (por exemplo, anticorpo de I1gG1, I9G2, I9G3, I9gG4, IgM, IgA1, IgA2, 1gD, e IgE) que é codificada pelos genes de região constante de cadeia pesada.

[00036] Um “anticorpo isolado”, conforme usado aqui, neste reque- rimento de patente, se destina a se referir a um anticorpo o qual é substancialmente livre de outros anticorpos tendo diferentes especifi- cidades antigênicas.

[00037] "Morte Programada-1 (PD-1)" se refere a um receptor imu- noinibidor pertencente à família CD28. PD-1 é expresso predominan- temente sobre células T previamente ativadas in vivo, e se liga a dois ligantes, PD-L1 e PD-L2. O termo "PD-1" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, inclui PD-1 humano (hPD-1), variantes, iso- formas, e espécies homólogas de hPD-1, e análogos tendo no mínimo um epítopo em comum com hPD-1. A sequência de hPD-1 completa pode ser encontrada no GenBank sob o Acesso No. U64863.

[00038] "Ligante de Morte Programada-1 (PD-L1)" é um de dois li- gantes de glicoproteína da superfície celular para PD-1 (o outro sendo PD-L2) que regulam negativamente a ativação de células T e a secre- ção de citocinas depois de ligação a PD-1. O termo "PD-L1" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, inclui PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas, e espécies homólogas de hPD-L1, e análogos tendo no mínimo um epítopo em comum com hPD-L1. A se-

quência de hPD-L1 completa pode ser encontrada no GenBank sob o Acesso No. Q9NZQ7.

[00039] “Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos “ligação específica”, “ligação seletiva,” “liga seletivamente,” e “liga especificamente,” se referem a ligação de anticorpo a um epítopo sobre um antígeno predeterminado. Tipicamente, o anticorpo (i) se liga com uma constante de dissociação de equilíbrio (Kp) de aproxi- madamente menos de 107 M, tal como aproximadamente menos de 108 M, 10º M ou 107º M ou ainda inferior quando determinado, por exemplo, por tecnologia de ressonância de plasmon superficial (SPR) em um instrumento BIACORE 2000 usando o antígeno predetermina- do, como o analito e o anticorpo como o ligante, ou análise de Scatchard da ligação do anticorpo a células positivas para o antígeno, e (ii) se liga ao antígeno predeterminado com uma afinidade que é no mínimo duas vezes maior do que sua afinidade para ligação a um an- tígeno inespecífico (por exemplo, BSA, caseína) diferente do antígeno predeterminado ou de um antígeno intimamente relacionado.

[00040] “Também são proporcionadas “modificações de sequência conservadoras” das sequências estipuladas aqui, neste requerimento de patente, isto é, modificações de sequência as quais não anulam a ligação do anticorpo, codificada pela sequência de nucleotídeo ou con- tendo a sequência de aminoácidos, ao antígeno. As modificações de sequência conservadoras referidas incluem substituições conservado- ras de nucleotídeos e de aminoácidos, bem como, adições e deleções de nucleotídeos e de aminoácidos. Por exemplo, podem ser introduzi- das modificações em uma sequência por técnicas de rotina conheci- das na técnica, tais como mutagênese direcionada ao sítio e mutagê- nese mediada por PCR. Substituições de aminoácidos conservadoras incluem substituições nas quais o resíduo de aminoácido é substituído com um resíduo de aminoácido tendo uma cadeia lateral similar. Fa-

mílias de resíduos de aminoácidos tendo cadeias laterais similares fo- ram definidas na técnica. Estas famílias incluem aminoácidos com ca- deias laterais básicas (por exemplo, lisina, arginina, histidina), cadeias laterais acidíferas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico), ca- deias laterais polares não carregadas (por exemplo, glicina, asparagi- na, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína, triptofano), cadeias laterais não polareses (por exemplo, alanina, valina, leucina, isoleuci- na, prolina, fenilalanina, metionina), cadeias laterais beta-ramificadas (por exemplo, treonina, valina, isoleucina) e cadeias laterais aromáti- cas (por exemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina). Métodos de identificação de substituições conservadoras de nucleotídeos e de aminoácidos as quais não eliminam a ligação ao antígeno são de co- nhecimento geral na técnica (vide, por exemplo, Brummell et a/., Bio- chem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879- 884 (1999); e Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)).

[00041] Para polipeptídeos, o termo “substancial homologia” indica que dois polipeptídeos, ou sequências designadas dos mesmos, quando otimamente alinhados e comparados, são idênticos, com in- serções ou deleções de aminoácidos apropriadas, em no mínimo cer- ca de 80% dos aminoácidos, usualmente no mínimo cerca de 90% a 95%, e de modo mais preferencial no mínimo cerca de 98% a 99,5% dos aminoácidos.

[00042] A percentagem de identidade entre duas sequências é uma função do número de posições idênticas partilhadas pelas sequências (isto é, % de homologia = no. de posições idênticas / no. total de posi- ções x 100), tendo em conta o número de intervalos, e o comprimento de cada intervalo, os quais é necessário que sejam introduzidos para ótimo alinhamento das duas sequências. A comparação de sequên- cias e a determinação da percentagem de identidade entre duas se-

quências podem ser realizadas usando um algoritmo matemático, con- forme descrito nos exemplos não limitantes abaixo.

[00043] A percentagem de identidade entre duas sequências de nu- cleotídeos ou de aminoácidos também pode ser determinada usando o algoritmo de E. Meyers e W. Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989)) o qual foi incorporado no programa ALIGN (versão 2.0), usando uma tabela de resíduos de peso PAM120, uma penalidade de comprimento de inter- valo de 12 e uma penalidade de intervalo de 4. Além disso, a percen- tagem de identidade entre duas sequências de aminoácidos pode ser determinada usando o algoritmo de Needleman e Wunsch (J. Mol. Bi- ol. (48):444-453 (1970)), o qual foi incorporado no programa GAP no pacote de software GCG (disponível em http://www.geg.com), usando ou uma matriz Blossum 62 ou uma matriz PAM250, e um peso de in- tervalo de 16, 14, 12, 10, 8, 6, ou 4 e um peso do comprimento de 1,2, 3,4,5, ou 6.

[00044] As sequências de ádcido nucleico e de proteína descritas aqui, neste requerimento de patente, podem ser adicionalmente usa- das como uma “sequência de query” para realizar uma pesquisa con- tra bancos de dados públicos de modo a, por exemplo, identificar se- quências relacionadas. As pesquisas referidas podem ser realizadas usando os programas NBLAST e XBLAST (versão 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Pesquisas de nucleotídeos BLAST podem ser realizadas com o programa NBLAST, escore = 100, com- primento de palavra = 12 de modo a obter sequências de nucleotídeos homólogas às moléculas de ácido nucleico descritas aqui, neste re- querimento de patente. Pesquisas de proteínas BLAST podem ser realizadas com o programa XBLAST, escore = 50, comprimento de palavra = 3 de modo a obter sequências de aminoácidos homólogas às moléculas de proteína descritas aqui, neste requerimento de paten- te. De modo a obter alinhamentos com intervalo para fins de compa-

ração, Gapped BLAST pode ser utilizado conforme descrito em Al- tschul et a/., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. Ao utilizar os programas BLAST e Gapped BLAST, podem ser usados os parâ- metros default dos programas respectivos (por exemplo, XBLAST e NBLAST). Vide www.ncbi.nlm.nih.gov.

[00045] — Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "ad- ministração" se refere à introdução física de uma composição compre- endendo um agente terapêutico a um sujeito, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de liberação de conhecimento dos versa- dos na técnica, por exemplo, intravenodos. Vias de administração pa- ra os anticorpos descritos aqui, neste requerimento de patente, inclu- em vias de administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, espinhal ou parenterais diversas, por exemplo, por inje- ção ou infusão. A expressão "administração parenteral" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa modos de admi- nistração diferentes de administração enteral e tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosas, intrape- ritoneais, intramusculares, intraarteriais, intratecais, intralinfáticas, in- tralesionais, intracapsulares, intraorbitais, intracardíacas, intradérmi- cas, transtraqueais, subcutâneas, subcuticulares, intraarticulares, sub- capsulares, subaracnoides, intraespinhais, epidurais e intraesternais, bem como eletroporação in vivo. Alternativamente, um anticorpo des- crito aqui, neste requerimento de patente, pode ser administrado por uma via não parenteral, tal como uma via de administração tópica, epidérmica ou mucosa, por exemplo, por via intranasal, por via oral, por via vaginal, por via retal, por via sublingual ou por via tópica. Tam- bém pode ser realizada administração, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes, e/ou furante um ou mais períodos prolongados.

[00046] “Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "câncer" se refere a um amplo grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo. Divisão ce- lular desregulada pode resultar na formação de tumores malignos ou células que invadem tecidos vizinhos e podem metastatizar para par- tes distantes do corpo através do sistema linfático ou da corrente san- guínea.

[00047] Os termos “tratar”, “tratando,” e “tratamento,” conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se referem a qualquer tipo de intervenção ou processo realizado sobre, ou administração de um agente ativo a, o sujeito com o objetivo de reverter, aliviar, melhorar, inibir, ou ralentar ou prevenir a progressão, o desenvolvimento, a gra- vidade ou a recidiva de um sintoma, complicação, condição ou indícios bioquímicos associados com uma doença. Tratamento pode ser de um sujeito tendo uma doença ou um sujeito que não tenha uma doen- ça (por exemplo, para profilaxia).

[00048] O termo “dose eficaz" ou “dosagem eficaz” é definido como uma quantidade suficiente para realizar ou no mínimo realizar parcial- mente um efeito desejado. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dosagem terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente tera- pêutico é qualquer quantidade do fármaco que, quando usado isolado ou em combinação com outro agente terapêutico, promove regressão da doença evidenciada por uma diminuição na gravidade dos sintomas de doença, um aumento na frequência e duração de períodos livres de sintomas de doença, ou uma prevenção de disfunção ou incapacidade devido à aflição da doença. Uma quantidade ou dosagem terapeuti- camente eficaz de um fármaco inclui uma "quantidade profilaticamente eficaz" ou uma "dosagem profilaticamente eficaz", a qual é qualquer quantidade do fármaco que, quando administrado isolado ou em com- binação com outro agente terapêutico a um sujeito em risco de desen- volver uma doença ou sofrendo de uma recidiva da doença, inibe o desenvolvimento ou a recidiva da doença. A capacicade de um agen-

te terapêutico para promover regressão da doença ou inibir o desen- volvimento ou a recidiva da doença pode ser avaliada usando uma va- riedade de métodos conhecidos do praticante versado, tal como em sujeitos humanos durante testes clínicos, em sistemas de modelos animais preditivos da eficácia em seres humanos, ou avaliando a ativi- dade do agente em ensaios in vitro.

[00049] A título de exemplo, um agente anticâncer é um fármaco que promove regressão do câncer em um sujeito. Em modalidades preferenciais, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco promove regressão do câncer até o ponto de eliminação do câncer. "Promover regressão do câncer" significa que a administração de uma quantidade eficaz do fármaco, isolado ou em combinação com um agente antineoplásico, resulta em uma redução no crescimento ou no tamanho do tumor, necrose do tumor, uma diminuição na gravidade de no mínimo um sintoma de doença, um aumento na frequência e na duração de períodos livres de sintomas de doença, uma prevenção de disfunção ou incapacidade devido à aflição da doença, ou melhora de outro modo de sintomas de doença no paciente. Além disso, os ter- mos "eficaz" e "eficácia" com respeito a um tratamento inclui tanto efi- cácia farmacológica quanto segurança fisiológica. Eficácia farmacoló- gica se refere à capacidade do fármaco para promover regressão do câncer no paciente, e/ou para prolongar a sobrevida do paciente, tal como sobrevida livre de progressão ou sobrevida geral. Segurança fisiológica se refere ao nível de toxicidade, ou outros efeitos fisiológi- cos adversos no nível celular, do órgão e/ou organismo (efeitos adver- sos) resultante da administração do fármaco.

[00050] A título de exemplo para o tratamento de tumores, uma quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz do fármaco de modo preferencial inibe o crescimento celular ou o crescimento tumoral por no mínimo cerca de 20%, de modo mais preferencial por no mínimo cerca de 40%, de modo ainda mais preferencial por no mínimo cerca de 60%, e de modo ainda mais preferencial por no mínimo cerca de 80% em relação a sujeitos não tratados. Nas modalidades mais prefe- renciais, uma quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz do fár- maco inibe completamente o crescimento celular ou o crescimento tu- moral, isto é, de modo preferencial inibe o crescimento celular ou o crescimento tumoral por 100%. A capacidade de um composto para inibir o crescimento tumoral pode ser avaliada usando os testes descri- tos abaixo. Alternativamente, esta propriedade de uma composição pode ser avaliada examinando a capacidade do composto para inibir o crescimento celular, a inibição referida pode ser medida in vitro por ensaios de conhecimento do praticante versado. Em outras modalida- des preferenciais descritas aqui, neste requerimento de patente, pode ser observada regressão tumoral e continuar por um período de no mínimo cerca de 20 dias, de modo mais preferencial no mínimo cerca de 40 dias, ou de modo ainda mais preferencial no mínimo cerca de 60 dias.

[00051] O termo “paciente” inclui sujeitos humanos e outros mamí- feros que recebam tratamento quer profilático ou terapêutico.

[00052] — Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “sujeito” inclui qualquer animal humano ou não humano. Por exemplo, os métodos e composições descritos aqui, neste requerimen- to de patente, podem ser usados para tratar um sujeito tendo câncer.

[00053] “Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “cerca de” se refere a qualquer valor, o qual se situe dentro da faixa definida por um número até +10% do valor. Anticorpos anti-IL-8

[00054] Os anticorpos anti-IL-8 adequados para uso nos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser anticorpos monoclonais. Também podem ser usados fragmentos de ligação ao antígeno de semelhantes anticorpos. Exemplos de anticorpos anti-IL- 8, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, os quais podem ser usados nos métodos descritos aqui, neste requerimento de paten- te, incluem, mas não estão limitados a, os revelados na Patente U.S. No. 7.282.568 (cujo conteúdo é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência). Outros anticorpos anti-IL-8 reco- nhecidos na técnica também podem ser usados, por exemplo, os anti- corpos anti-IL8 revelados nas publicações de requerimentos de paten- te tals como WO2009026117, WO2013166099, WO2014149733, WO?2015017146, WO2015010100, WO2013106489, WO2013106485, US5831032, WO2006113643, US20050142136, WOZ2Z002077172, WO199858671, WO2003080117, WOZ00009560, WO199602576, WO1996022785, WO1997001354, WO199837200, e WO199937779, as quais são incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência. Também são contemplados para uso nos méto- dos descritos aqui, neste requerimento de patente, anticorpos que competem com qualquer um dos anticorpos anti-IL-8 reconhecidos na técnica para ligação a IL-8.

[00055] Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-8, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, pode ser 10F8 revelado na Patente U.S. No. 7.282.568 (também referido como HuMax-IL8). Por conse- guinte, em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-8, ou fragmento de |li- gação ao antígeno do mesmo, compreende os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 de uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 de uma região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8.

[00056] Em outra modalidade, o anticorpo anti-IL-8, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende sequências de CDR1, CDR2, e CDR3 de cadeia pesada estipuladas nas SEQ ID NOs: 1 a 3,

e sequências de CDR1, CDR2, e CDR3 de cadeia leve estipuladas nas SEQIDNOs: 4a 6.

[00057] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 tem uma ou mais das seguintes características: (a) inibe a ligação de IL-8 a seus receptores (CXCR1 e CXCR2); (b) inibe os efeitos pró-inflamatórios induzidos por |L-8; (c) inibe a atividade quimiotática induzida por IL-8 para neu- trófilos; (d) inibe o influxo de cálcio induzido por IL-8; (e) inibe alterações induzidas por IL-8 nos níveis de epres- são de moléculas de adesão sobre os neutrófilos; (f) inibe o aumento induzido por IL-8 da expressão de CD11b (Mac-1) e inibe a redução induzida por IL-8 da expressão de L- selectina sobre os neutrófilos; (g) não apresenta reação cruzada com quimiocinas relacio- nadas selecionadas entre o grupo que consiste em GRO-alfa humana, GRO-beta humana, IP-10 humana, e NAP-2 humana; (h) inibe significativamente a quimiotaxia induzida por flui- dos biológicos, os quais contenham múltiplos fatores quimiotáticos in- cluindo IL-8.

[00058] Em outra modalidade, o anticorpo anti-IL-8, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estipulada na SEQ ID NO: 8.

[00059] Em outra modalidade, o anticorpo anti-IL-8, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 9, e uma ca- deia leve compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 10.

[00060] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 com- preende sequências de regiões variáveis de cadeia pesada e de ca- deia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 7 e 8, respectivamente.

[00061] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 com- preende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 9 e 10, respectivamente.

[00062] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 é de um isótipo selecionado entre I9G1, IgG2, I9G3, IgG4, IgM, IgA1, IgA?2, IgA secretora, IgD, e IgE.

[00063] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 tem uma região Fc com uma ou mais alterações reconhecidas na técnica de modo a alterar propriedades funcionais ou fharmacocinéticas do anticorpo (por exemplo, ligação a C1qg diminuída ou aumentada, toxici- dade dependente do complemento (CDC), ligação ao FcyR, toxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), e ligação ao FcRn).

[00064] Anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno dos mes- mos podem ser obtidos usando procedimentos de hibridoma e recom- binantes de conhecimento geral na técnica, tais como os descritos na Patente U.S. Nos. 4.376.110; 5.427.098; 5.508.717; 5.780.279;

5.571.698; 6.040.136; 7.427.665; 7.435.412; 7.408.041, Kohler e Mils- tein (1975) Nature 256:495-497; Harlow and Lane, Antibodies: a Labo- ratory Manual (1988) Cold Spring Harbor; Smith et al.,, Science 1985;225:1315-7; Parmley and Smith Gene 1988;73:305-18; De La Cruz et al., JBC 1988;263:4318-22; David et al., Cancer Metastasis Rev 1999;18:421-5; Taylor et al, Nucleic Acids research 1992;20:6287-95; Tomizuka et al., PNAS 2000;97:722-7 (o conteúdo de cada uma das referências acima é incorporado, aqui a este reque- rimento de patente, por meio de referência). Por exemplo, os anticor- pos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser produ- zidos por cultura de uma célula hospedeira (por exemplo, células de E. coli ou células eucarióticas tais como células CHO, células NS/0, célu- las HEK293, células de plantas, fungos, células de levedura), a qual tenha sido transformada com um vetor de expressão que inclua um ou mais cassetes de expressão contendo um promotor ligado operacio- nalmente a uma primeira sequência de DNA codificando um peptídeo de sinalização encadeado em frame de leitura apropriado a uma se- gunda sequência de DNA codificando a proteína de anticorpo. A pro- teína de anticorpo pode ser em segtuida coletada e isolada. Métodos detalhados para a produção de anticorpos anti IL-8 humanos (por exemplo, 10F8) usando camundongos transgênicos tais como camun- dongos HuMAb, são extensivamente descritos em U.S. 7.282.568, cu- jo conteúdo integral é incorporado aqui, a este requerimento de paten- te, por meio de referência.

Anticorpos Anti-PD-1 e Anti-PD-L1

[00065] “Um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado com um anti- corpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-PD-L1. PD-1 é um receptor cha- ve da via de controle imunológico expresso por células T e B ativadas e media a imunossupressão. PD-1 é um membro da família de recep- tores CD28, a qual inclui CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, e BTLA. Foram identificados dois ligantes de glicoproteínas da superfície celular para PD-1, Ligante da Morte Programada-1 (PD-L1) e Ligante da Morte Programada -2 (PD-L2), que são expressos sobre células de apresen- tação ao antígeno, bem como em muitos cânceres humanos e foi de- monstrado que regulam negativamente a ativação de células T e a se- creção de citocinas depois de ligação a PD-1. A inibição da interação

PD-1/PD-L1 media potente atividade antitumoral em modelos pré- clínicos.

[000668] —HuMaAbs que se ligam especificamente a PD-1 com alta afi- nidade foram revelados nas Patentes U.S. Nos. 8.008.449 e

8.779.105. Outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 foram descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 e 8.354.509, e na Publicação de Patente Internacional PCT No. WO 2012/145493. Foi demonstrado que cada um dos HuMAbs anti-PD-1 revelados na Patente U.S. No. 8.008.449 apresenta uma ou mais das seguintes características: (a) se liga ao PD-1 humano com uma cons- tante Kp de 1 x 107 M ou menos, conforme determinado por ressonân- cia de plasmon superficial usando um sistema biossensor Biacore; (b) não se liga substancialmente a CD28 humana, CTLA-4 ou ICOS; (c) aumenta a proliferação de células T em um ensaio de Reação de Lin- fócitos Mistos (MLR); (d) aumenta a produção de interferon-y em um ensaio de MLR; (e) aumenta a secreção de I|L-2 em um ensaio de MLR; (f) se liga ao PD-1 humano e ao PD-1 de macaco cynomolgus; (g) inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 a PD-1; (h) estimula respostas de memória específicas do antígeno; (i) estimula respostas de anticor- pos; e (j) inibe o crescimento celular tumoral in vivo. Anticorpos anti- PD-1 úteis para a presente invenção incluem anticorpos que se ligam especificamente ao PD-1 humano e apresentam no mínimo uma, de modo preferencial no mínimo cinco, das características precedentes.

[00067] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Nivolumab (também conhecido como "OPDIVOS?"; anteriormente de- signado 5C4, BMS-936558, MDX-1106, ou ONO-4538) é um anticorpo anti PD-1 IgG4 totalmente humano (S228P) inibidor da via de controle imunológico que previne seletivamente a interação com ligantes de PD-1 (PD-L1 e PD-L2), deste modo bloqueando a regulação negativa de funções de células T antitumorais (Patente U.S. No. 8.008.449;

Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). Nivolumab também pode ser referido como BMS-936558, MDX-1106 ONO-4538, ou por seu Registro CAS No. 946414-94-4, e é revelado como anticor- po 5C4 em WO 2006/121168, incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência en sua toitalidade e para todos os fins.

Nivolumab é um anticorpo monoclonal humano que se liga espe- cificamente a PD-1 e compreende uma região variável de cadeia pe- sada proporcionada como SEQ ID NO: 17, e uma região variável de cadeia leve proporcionada como SEQ ID NO: 18. Nivolumab também pode ser descrito como um anticorpo compreendendo uma cadeia pe- sada CDR1 tendo os aminoácidos 24 a 34 de SEQ ID NO: 17, uma cadeia pesada CDR2 tendo os aminoácidos 50 a 56 de SEQ ID NO: 17, e uma cadeia pesada CDR3 tendo os aminoácidos 89 a 97 de SEQ ID NO: 17; e compreendendo uma cadeia leve CDR1 tendo ami- noácidos os 31 a 35 de SEQ ID NO: 18, uma cadeia leve CDR2 tendo aminoácidos 50 a 66 de SEQ ID NO: 18, e uma cadeia leve CDR3 tendo aminoácidos 99 a 102 de SEQ ID NO: 18. As sequências de cadeia pesada e de cadeia leve de nivolumab são estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20. Também são contemplados anticorpos anti-PD- 1 compreendendo sequências de regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente.

Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende se- quências de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de cadeia pe- sada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20, respecti- vamente.

As composições farmacêuticas de nivolumab incluem todas as composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo nivo-

lumab e um ou mais diluentes, veículos e/ou excipientes. Nivolumab pode ser administrado por |.V.

[00068] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizu- mab. Pembrolizumab (também conhecido como "KEYTRUDA?", lam- brolizumab, e MK-3475) é um anticorpo I9gG4 monocilonal humanizado direcionado contra o receptor da superfície celular humano PD-1 (mor- te programada-1 ou morte celular programada-1). Pembrolizumab é descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 8.354.509 e 8.900.587; vide também http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (acessado pela última vez: 14 de dezembro de 2014). Pembrolizumab foi aprovado pela agência americana FDA para o tratamento de mela- noma recidivado ou refratário.

[00069] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é MEDI0608 (anteriormente AMP-514), o qual é um anticorpo monoclonal. ME- DI0608 é descrito, por exemplo, na Pat. US No. 8.609.089B2 ou em http://Wwww.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (acessado pela última vez: 14 de dezembro de 2014).

[00070] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pidilizu- mab (CT-011), o qual é um anticorpo monoclonal humanizado. Pidili- zumab é descrito no requerimento de Pat. US No. 8.686.119 B2 ou no requerimento de patente internacional No. WO 2013/014668 A1. A especificidade de CT-011 para ligação a PD-1 tem sido questionada.

[00071] — Anticorpos anti-PD-1 úteis para as composições reveladas também incluem anticorpos isolados que se ligam especificamente ao PD-1 humano e competem ou apresentam competição cruzada para ligação ao PD-1 humano com nivolumab (vide, por exemplo, as Paten- tes U.S. Nos. 8.008.449 e 8.779.105; WO 2013/173223) ou outros an- ticorpos anti-PD-1.

[00072] — Anticorpos anti-PD-1 adequados para uso nas composições reveladas são anticorpos que se ligam a PD-1 com altas especificida-

de e afinidade, bloqueiam a ligação de PD-L1 e ou PD-L2, e inibem o efeito imunossupressor da via de sinalização de PD-1. Em quaisquer das composições ou dos métodos revelados aqui, neste requerimento de patente, um "anticorpo" anti-PD-1 inclui uma porção de ligação ao antígeno ou fragmento que se liga ao receptor PD-1 e apresenta as propriedades funcionais similares às dos anticorpos inteiros na inibção da ligação de ligante e na regulação positiva do sistema imune. Em determinadas modalidades, os anticorpos anti-PD-1 ou porção de liga- ção ao antígeno dos mesmos apresentam competição cruzada com nivolumab para ligação ao PD-1 humano. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal quimérico, humanizado ou humano ou uma por- ção do mesmo. Em determinadas modalidades, o anticorpo é um anti- corpo humanizado. Em outras modalidades, o anticorpo é um anticor- po humano. Podem ser usados anticorpos de um isótipo de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.

[00073] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região constante de cadeia pesada a qual é de um isótipo de I9G1 ou IgG4 humana. Em outras modalidades determinadas, a sequência da regi- ão constante de cadeia pesada da IgG4 do anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo contém uma mutação S228P, a qual substitui um resíduo de serina na região de articulação com o resíduo de prolina normalmente encontrado na posição corres- pondente em anticorpos de isótipos de IIG1. Esta mutação, a qual está presente no nivolumab, previne a permuta do braço de Fab com anticorpos I9gG4 endógenos, ao mesmo tempo que retendo a baixa afi- nidade para ativação de receptores de Fc associados com anticorpos IgG4 selvagens (Wang et al., 2014). Em ainda outras modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve a regão constante, a qual é uma regão constante humana kappa ou lâmbda. Em outras modalida- des, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mes- mo é um anticorpo monoclonal ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo. Em determinadas modalidades de qualquer um dos méto- dos terapêuticos descritos aqui, neste requerimento de patente, com- preendendo administração de um anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti- PD-1 é nivolumab. Em outras modalidades, o Ab anti-PD-1 é pembro- lizumab. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é escolhido entre os anticorpos humanos 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 e 5F4 des- critos na Patente U.S. No. 8.008.449. Em ainda outras modalidades, o Ab anti-PD-1 é MEDIO608 (anteriormente AMP-514), AMP-224, ou Pi- dilizumab (CT-011).

[00074] Em determinadas modalidades, o anticorpo a ser adminis- trado com um anticorpo anti-IL-8 é um anticorpo anti-PD-L1. Como anti-PD-1 e anti-PD-L1 visam a mesma via de sinalização e foi de- monstrado em testes clínicos que apresentam níveis similares de efi- cácia em uma variedade de cânceres, um anticorpo anti-PD-L1 pode ser substituído pelo anticorpo anti-PD-1 em qualquer um dos métodos terapêuticos ou composições revelados aqui, neste requerimento de patente. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (anteriormente 12A4 ou MDX-1105) (vide, por exemplo, a Patente U.S. No. 7.943.743; WO 2013/173223), ou um anticorpo que compreende as CDRs ou regiões variáveis de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4, as quais são descritas na Publicação de Patente Internacional PCT No. WO 07/005874 e na Patente US No.

7.943.743. Em determinada modalidade, um anticorpo anti-PD-L1 é MEDI4736 (também conhecido como Anti-B7-H1), MPDL3280A (tam- bém conhecido como RG7446, atezolizumab e TECENTRIO), MSBO0010718C (WO2013/79174), ou rHigM12B7. Também pode usa- do qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1i revelados em

WO?2013/173223, WO2011/066389, WO2012/145493, nas Patentes U.S. Nos. 7.635.757 e 8.217.149 e na Publicação de Patente U.S. No. 2009/145493. Anticorpos anti-PD-L1 que competem com e/ou se li- gam ao mesmo epítopo que o epítopo de qualquer um destes anticor- pos também podem ser usados nos tratamentos descritos aqui, neste requerimento de patente.

[00075] Portanto, geralmente, um agente antagonista de PD-1/PD- L1 que pode ser usado nos métodos descritos aqui, neste requerimen- to de patente, inclui nivolumab, pembrolizumab, atelozilumab, durva- lumab, REGN2810, PDROO1, AMP-514 (MEDIO608), AMP-224, BGB- A317 ou um antagonista de PD-1 ou PD-L1 descrito em qualquer uma das publicações que se seguem: WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 e WO 2011/161699. Composições Farmacêuticas

[00076] São adicionalmente proporcionadas composições, por exemplo, algumas composições farmacêuticas, contendo anticorpos anti-lIL-8 em combinação com anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, nivo- lumab), formulados juntos ou separadamente com um veículo farma- ceuticamente aceitável. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti- bacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e semelhantes que sejam fisiologicamente compatíveis. De modo preferencial, o veículo é adequado para administração intrave- nosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão).

[00077] Os compostos farmacêuticos descritos aqui, neste requeri- mento de patente, podem incluir um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis. Um "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal que retém a atividade biológica desejada do composto de origem e não confere quaisquer efeitos toxicológicos indesejados (vide, por exemplo, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Exemplos de semelhantes sais incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Sais de adição de ácido incluem os derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúri- co, bromídrico, iodídrico, fosforoso e semelhantes, bem como deriva- dos de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenila, ácidos hi- dróxi alcanóicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aro- máticos e semelhantes. Sais de adição de base incluem os derivados de metais terrosos alcalinos, tais como sódio, potássio, magnésio, cál- cio e semelhantes, bem como de aminas orgânicas não tóxicas, tais como N N'-dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, procaína e semelhantes.

[00078] Uma composição farmacêutica descrita aqui, neste reque- rimento de patente, também pode incluir um anti-oxidante farmaceuti- camente aceitável... Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes hidrossolúveis, tais como ácido ascórbico, cloridreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxianiso! butilado (BHA), hidroxi- tolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, alfa-tocoferol, e seme- lhantes; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, áci- do tetraacético de diamina de etileno (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e semelhantes.

[00079] “Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas descritas aqui, neste requerimento de patente, incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e mis- turas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oli-

va, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Pode ser mantida fluidez apropriada, por exemplo, pelo uso de materiais de re- vestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partí- cula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

[00080] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como preservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da presença de microorganismos pode ser asegurada tanto por procedimentos de esterilização, acima, quanto pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e seme- lhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes os quais retardam a ab- sorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[00081] Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extem- porânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de se- melhantes meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ati- vas é conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, é contemplado o uso dos mesmos nas composições farmacêuticas des- critas aqui, neste requerimento de patente. Uma composição farma- cêutica pode compreender um preservante ou pode ser destituída de um preservante. Compostos ativos suplementares podem ser incorpo- rados nas composições.

[00082] As composições terapêuticas tipicamente precisam ser es- téreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. As composições podem ser formuladas como uma solução, microe- mulsão, lipossoma, ou outra estrutura ordenada adequada para alta concentração de fármacos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e semelhantes), e misturas adequadas ds mesmos. A fluidez apropriada pode ser manti- da, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. Em muitos casos, vai ser preferencial in- cluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, tais como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. A absorção pro- longada das composições injetáveis pode ser provocada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.

[00083] Soluções estéreis injetáveis podem ser preparadas por in- corporação do composto ativo na quantidade necessária em um sol- vente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enume- rados acima, conforme requerido, seguida por microfiltração para este- rilização. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de disper- são básico e os outros ingredientes requeridos entre aqueles enume- rados aqui, neste requerimento de patente. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de pre- paração preferenciais são secagem a vácuo e secagem por congela- mento (liofilização) que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução previ- amente filtrada estéil dos mesmos. Métodos de tratamento do câncer / protocolos de tratamento

[00084] São proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um sujeito tendo câncer (por exemplo, um tumor sólido avançado) com uma terapia de combinação compreen- dendo um anticorpo anti-IL-8 e um anticorpo anti-PD-1, em que os ní-

veis de IL-8 sérico basal no sujeito estão acima do limite inferior de quantificação (LLOQ). Os níveis de IL-8 sérico podem ser detectados usando testes de rotina de conhecimento geral na técnica, tais como o ELISA comercial que tanto a forma de monômero quanto de dímero de IL-8 (por exemplo, Human IL-8 ELISA set; BD Bioescience Pharmin- gen). Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de I|L-8 de no mínimo ou >10 pg/ml, 9 pg/ml, 8 pg/mL, 7 pg/mL, 6 Pg/mL, 5 pg/mL, 4 pg/mL, 3 pg/ml, 2 pg/mL, ou 1 pg/mL, por exem- plo, conforme avaliado por ELISA (por exemplo, ELISA sanduíche). Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL- 8 >10 pg/ml.

[00085] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado a um sujeito tendo câncer, por exemplo, um tumor sólido avançado, como uma terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 em uma dose fixa de 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 2300 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2700 mg, 2800 mg, 2900 mg, ou 3000 mg de um anticorpo anti-IL-8, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 sema- nas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, uma vez a cada 7 semanas, ou uma vez a cada 8 semanas. O tratamento pode ser administrado em, por exemplo, ciclos de 2 semanas ou ciclos de 4 semanas, por exemplo, um ciclo de 4 semanas, dois ciclos de 4 sema- nas, três ciclos de 4 semanas, quatro ciclos de 4 semanas, cinco ciclos de 4 semanas, seis ciclos de 4 semanas, ou mais, por exemplo, até, por exemplo, 26 ciclos de 4 semanas. Em determinadas modalidades, um ciclo tem 28 dias de duração.

[00086] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 podem ser administrados no Dia 1 de cada ciclo.

[00087] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado em uma dose fixa de, por exemplo, 100 a 500 mg, 200 mg a 500 mg, 300 a 500 mg, 400 a 500 mg, 450 a 500 mg, 460 a 490 mg, 470 a 490 mg, 240 mg, 360 mg, ou 480 mg.

[00088] Exemplos de terapias de combinação compreendem um anticorpo anti-IL-8 e um anticorpo anti-PD-1. Em determinadas moda- lidades, um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado primeiro, seguido por uma administração de um anticorpo anti PD-1. Por exemplo, um anticorpo anti-IL-8, pode ser administrado por infusão por um período de 60 a 120 minutos, seguida por uma infusão de um anticorpo anti- PD-1 durante um período de 30 a 60 minutos. Em determinadas mo- dalidades, um anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado por infusão por um período de 30 a 60 minutos, seguida por uma infusão de um anticorpo anti-IL-8 durante um período de 60 a 120 minutos.

[00089] Em uma modalidade, um anticorpo anti-IL-8 pode ser admi- nistrado em uma dose fixa de 2400 mg ou cerca de 2400 mg por infu- são por 120 minutos. Em outra modalidade, um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado em uma dose fixa de 1200 mg ou cerca de 1200 mg por infusão por 60 minutos. Em outra modalidade, um anti- corpo anti-IL-8 pode ser administrado em uma dose fixa de 600 mg ou cerca de 600 mg por infusão por 60 minutos. Em algumas modalida- des, um anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado em uma dose fixa de 480 mg ou cerca de 480 mg por infusão por 30 minutos.

[00090] Em uma modalidade, um anticorpo anti-IL-8 (por exemplo, 10F8 ou HuMax-IL8) pode ser administrado em uma dose fixa de 2400 mg ou cerca de 2400 mg por infusão por 120 minutos, seguida por um período de observação de 30 minutos, e em seguida um anticorpo an- ti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) pode ser administrado em uma dose fixa de 480 mg por infusão por 30 minutos.

[00091] Em uma modalidade, um anticorpo anti-IL-8 (por exemplo, 10F8 ou HuMax-IL8) pode ser administrado em uma dose fixa de 1200 mg ou cerca de 1200 mg por infusão por 60 minutos, seguida por um período de observação de 30 minutos, e em seguida um anticorpo an- ti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) pode ser administrado em uma dose fixa de 480 mg por infusão por 30 minutos.

[00092] Em uma modalidade, um anticorpo anti-IL-8 (por exemplo, 10F8 ou HuMax-IL8) pode ser administrado em uma dose fixa de 600 mg ou cerca de 600 mg por infusão por 60 minutos, seguida por um período de observação de 30 minutos, e em seguida um anticorpo an- ti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) pode ser administrado em uma dose fixa de 480 mg por infusão por 30 minutos.

[00093] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 podem ser administrados ao mesmo tempo, e po- dem ser coformulados.

[00094] Um exemplo de terapia de combinação compreende a ad- ministração de um anticorpo anti-IL-8 em combinação com nivolumab. Nivolumab pode ser administrado em uma dose fixa de 240 mg, 360 mg, ou 480 mg a cada duas ou quatro semanas.

[00095] Um anticorpo anti-lIL-8 (por exemplo, 10F8 ou HuMax-IL8) para administração por infusão pode ser proporcionado como uma formulação de 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mgiml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml ou mais. Em uma determinada modalidade, o anticorpo anti-IL-8 pode ser pro- porcionado como uma formulação de 20 mg/ml.

[00096] “Um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) para ad- ministração por infusão, pode ser proporcionado como uma formula- ção de 1 ma/ml, 2 mg/ml, 3 ma/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml ou mais. Em uma determinada modalidade, o anticorpo anti-PD-1 pode ser propor- cionado como uma formulação de 10 mg/ml.

[00097] Um exemplo de tratamento de combinação compreende a administração, a um sujeito tendo um tumor sólido avançado, de uma dose fixa de 600 mg de um anticorpo anti-IL-8 e de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, nivolumab) em uma dose fixa de 480 mg, adminis- trados juntos ou separadamente, como uma ou duas infusões |V, por exemplo, durante 30 a 60 minutos cada, a cada 2 ou 4 semanas.

[00098] Um tratamento pode compreender a administração, a um sujeito tendo um tumor sólido avançado, de uma dose fixa de 1200 mg de um anticorpo anti-lIL-8 e de um anticorpo anti-PD-1 em uma dose fixa de 480 mg, administrados juntos ou separadamente, como uma ou duas infusões IV, por exemplo, durante 30 a 60 minutos cada, a cada 2 ou 4 semanas.

[00099] “Um tratamento pode compreender a administração, a um sujeito tendo um tumor sólido avançado, de uma dose fixa de 2400 mg de um anticorpo anti-IL-8 e de um anticorpo anti-PD-1 em uma dose fixa de 480 mg, administrados juntos ou separadamente, como uma ou duas infusões |V, por exemplo, durante 30 a 120 minutos cada, a cada 2 ou 4 semanas.

[000100] Protocolos adequados para o tratamento de um tumor sóli- do (por exemplo, um tumor sólido avançado) em um sujeito humano com níveis detectáveis de IL-8 sérico incluem, por exemplo, a adminis- tração a um sujeito de uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipu- lada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, e

(b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência esti- pulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 18.

[000101] Em algumas modalidades, o método pode compreender no mínimo um ciclo de administração. Em algumas modalidades, o no mínimo um ciclo de administração pode ser um período de uma sema- na ou 7 dias, 2 semanas ou 14 dias, 3 semanas ou 21 dias, 4 semanas ou 28 dias, 5 semanas ou 35 dias, ou 6 semanas ou 42 dias. Em al- gumas modalidades, para cada um do no mínimo um ciclo, uma dose do anticorpo anti-IL-8 pode ser administrada em uma dose fixa varian- do a partir de 100 mg até 10,000 mg, a partir de 200 mg até 400 mg, a partir de 400 mg até 600 mg, a partir de 600 mg até 800 mg, a partir de 800 mg até 1000 mg, a partir de 1000 mg até 1200 mg, a partir de 1200 mg até 1400 mg, a partir de 1400 mg até 1600 mg, a partir de 1600 mg até 1800 mg, a partir de 1800 mg até 2000 mg, a partir de 2000 mg até 2200 mg, a partir de 2200 mg até 2400 mg, a partir de 2400 mg até 3000 mg, a partir de 3000 mg até 3600 mg, ou a partir de 3600 mg até 5000 mg. Em algumas modalidades, uma dose do anti- corpo anti-IL-8 pode ser administrada em uma dose fixa de 600 mg, 1200 mg, ou 2400 mg, ou uma dose fixa de cerca de 600 mg, 1200 mg, ou 2400 mg. Em algumas modalidades, uma dose do anticorpo anti-PD-1 pode ser administrada em uma dose variando a partir de 120 mg até 600 mg, a partir de 240 mg até 360 mg, ou a partir de 360 to 480 mg. Em algumas modalidades, uma dose do anticorpo anti-PD-1 pode ser administrada em uma dose fixa de 120 mg, 240 mg, 360 mg, ou 480 mg, ou uma dose fixa de cerca de 120 mg, 240 mg, 360 mg, ou 480 mg.

[000102] Em algumas modalidades, o tratamento consiste em até 13 ciclos. Em algumas modalidades, o tratamento consiste em até 26 ci- clos. Em algumas modalidades, o tratamento consiste em até 52 ci- clos.

[000103] Em determinadas modalidades, o câncer no paciente sofreu progressão ou recidivou depois de uma terapia anti-PD-1 ou anti-PD- L1. Por conseguinte, em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 podem ser administrados como uma segunda linha de tratamento (por exemplo, depois do tratamento inicial ou pri- meiro tratamento, inclusive depois de recidiva e/ou onde o primeiro tratamento tenha falhado, por exemplo, depois do tratamento de pri- meira linha contra PD-(L)1).

[000104] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 e o anticor- po anti-PD-1 podem ser administrados nas seguintes doses: (a)2400 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; (b)1200 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; ou (c)600 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de an- ticorpo anti-PD-1.

[000105] Em algumas modalidades, a dose do anticorpo anti-lL-8 e/ou anti-PD-1 pode ser variada ao longo do tempo. Por exemplo, o anticorpo anti-IL-8 e/ou anti-PD-1 pode ser administrado inicialmente em uma dose elevada e pode ser reduzido ao longo do tempo. Em outra modalidade, o anticorpo anti-IL-8 e/ou anti-PD-1 pode ser admi- nistrado inicialmente em uma dose baixa e pode ser aumentado ao longo do tempo.

[000106] Em outro aspecto, a invenção caracteriza quaisquer das modalidades acima mencionadas, em que o anticorpo anti-PD-1 é substituído por, ou combinado com, um anticorpo anti-PD-L1 ou anti- PD-L2.

[000107] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 com- preende uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 1, uma região variável de ca- deia pesada CDR2 compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 2, uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 3, uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 4, uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a sequên- cia estipulada na SEQ ID NO: 5, e uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-lIL-8 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as se- quências estipuladas nas SEQ ID NOs: 7 e 8, respectivamente. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 compreende sequên- cias de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequên- cias estipuladas nas SEQ ID NOs: 9 e 10, respectivamente. Em de- terminadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 compreende sequências de regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 7 e 8, respectivamente. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-IL-8 compreende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênti- cas com as sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 9 e 10, respectivamente.

[000108] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 com- preende uma região variável de cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3 compreendendo as sequências estipuladas nas SEQ ID NOs: 11-13,

respectivamente, e região variável de cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 compreendendo as sequências estipuladas nas SEQ ID NOs: 14-16, respectivamente. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve sequências estipuladas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectiva- mente. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compre- ende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20, respectivamente. Em determinadas modalida- des, o anticorpo anti-PD-1 compreende sequências de regiões variá- veis de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD- 1 compreende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve que são no mínimo 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% idênticas com as sequên- cias de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20, respectivamente.

[000109] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado a sujeitos que tenham um tumor sólido associado com um câncer selecionado entre o grupo que consiste em: melano- ma, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carci- noma de células renais (RCC), câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer colorretal (CRC), adenocarcinoma ductal pancreático (PDA), e carcinoma hepatocelular (HCC).

[000110] Em algumas modalidades, o tumor sólido pode ser selecio- nado entre melanoma, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células não pequenas de células es- camosas, câncer de pulmão de células não pequenas de células não escamosas, carcinoma de células renais, câncer de mama triplo nega- tivo, câncer colorretal, adenocarcinoma ductal pancreático, e carcino-

ma hepatocelular, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer retal, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de próstata, por exemplo, câncer de próstata resistente à castração e metastático (mMCRPC) ou câncer de próstata sensível à castração (CSPC), glioblastoma multiforme (GBM), câncer de bexiga, neoplasma do sis- tema nervoso central (CNS), linfoma primário do sistema nervoso cen- tral, tumor do eixo espinhal, câncer cerebral, glioma do tronco cerebral, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático (PAC), câncer de fi- gado, hepatoma, câncer de estômago, câncer renal, carcinoma de co- lon, tumor de células germinativas, sarcoma pediátrico, linfoma de na- sosinusal de células naturais assassinas, câncer de pele, câncer ós- seo, câncer de mama, câncer cervical, carcinoma do colo uterino, cân- cer uterino, carcinoma das trompas de falópio, câncer de ovário, cân- cer endometrial, carcinoma do endométrio, carcinoma da vagina, car- cinoma da vulva, câncer da região anal, câncer testicular, câncer gas- trointestinal, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de tiroide, câncer da glândula paratiroi- de, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do ureter, câncer do pênis, carcinoma da pelve renal, adenoma de pituitária, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, tumores sólidos da infân- cia, cânceres induzidos pelo ambiente, cânceres relacionados com ví- rus, cânceres de origem viral, e qualquer combinação destes cânce- res. Em determinadas modalidades, o câncer é um refratário câncer e/ou câncer recorrente avançado, não resssecável e metastático.

[000111] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para tratar um câncer, o qual seja uma neoplasia hematológica. Neoplasias hematológicas in- cluem tumores líquidos derivados de qualquer uma das duas principais linhagens de céulas sanguíneas, isto é, a linhagem de céulas mieloi- des (a qual produz granulócitos, eritrócitos, trombócitos, macrófragos e mastócitos) ou a linhagem de céulas linfoides (a qual produz células B, T, NK e plasmáticas), incluindo todos os tipos de leucemias, linfomas, e mielomas.

Neoplasias hematológicas que podem ser tratadas usan- do os presentes métodos de terapias de combinação incluem, por exemplo, cânceres selecionados entre leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma de Hodgkin (HL), lin- fomas não Hodgkin (NHLs), mieloma múltiplo, mieloma latente, gamo- patia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), neoplasias hematológicas avançadas, metastáticas, refratárias e/ou recorrentes, e quaisquer combinações das neoplasias hematológicas referidas.

Em algumas modalidades, a neoplasia hematológica é um câncer selecio- nado entre leucemias agudas, crônicas, linfocíticas (linfoblásticas) e/ou mieloides, tais como ALL, AML, CLL, e CML; linfomas, tais como HL, NHLs, dos quais cerca de 85% são linfomas de células T, incluindo linfomas de células T grandes difusas (DLBCL), linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crônica (CLL) / linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto, linfomas de células B da zona marginal (linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de cé- lulas B da zona marginal nodal, e linfoma de células B da zona margi- nal esplênico), linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacitoide (LPL; também conhecido como macroglobulinemia de Waldenstrôóm (WM)), linfoma de células cabeludas, e linfoma do sistema nervoso central primário (CNS), NHLs que são linfomas de células T, incluindo linfoma / leucemia linfoblástico/a de precursores T, linfoma / leucemia linfo- blástico/a de células T (T-Lbly/T-ALL), linfomas de células T periféri- cas, tais como linfoma de células T cutâneas (CTLC, isto é, micose fungoide, síndrome de Sezary e outros), linfoma / leucemia de células

T do adulto, linfoma de células T angioimunoblástico, tipo nasal de lin- foma de células naturais assassinas / células T extranodal, linfoma de células T intestinal associado com enteropatia (EATL), linfoma de célu- las grandes anaplásicas (ALCL), e linfoma de células T periféricas inespeciífico, linfoma mieloide agudo, linfoma linfoplasmacitoide, linfo- ma de células B monocitoide, linfoma angiocêntrico, linfoma de células T intestinal, linfoma de células B mediastinal primário, distúrbio linfo- proliferativo pós-transplante, linfoma histiocítico verdadeiro, linfoma de efusão primário, linfoma histiocítico difuso (DHL), linfoma de células grandes imunoblástico, e linfoma linfoblástico de precursores B; mi- elomas, tais como mieloma múltiplo, mieloma latente (também deno- minado mieloma indolente), gamopatia monoclonal de significado inde- terminado (MGUS), plasmocitoma solitário, mieloma de IgG, mieloma de cadeia leve, mieloma não secretor, e amiloidose; e quaisquer com- binações das neoplasias hematológicas referidas. Os presentes méto- dos também são aplicáveis ao tratamento de neoplasias hematológi- cas avançadas, metastáticas, refratárias e/ou recorrentes.

[000112] Em algumas modalidades, o tumor é metastático. Em al- gumas modalidades, o tumor é recorrente. Em algumas modalidades, o tumor é não resssecável. Em algumas modalidades, o tumor é me- tastático, recorrente, e/ou não resssecável.

[000113] Em algumas modalidades, o sujeito tem um câncer selecio- nado entre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), car- cinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), mela- noma, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de colon, carcinoma de células renais (RCC), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), mesotelioma, câncer de próstata, por exemplo, câncer de próstata resistente à cas- tração e metastático (nCRPC) ou câncer de próstata sensível à cas-

tração (CSPC), mieloma múltiplo, e combinações dos referidos cânce- res. Em algumas modalidades, o sujeito tem um câncer selecionado entre câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, carci- noma de células renais, câncer de mama triplo negativo, câncer color- retal, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático, e combinações dos referidos cânceres. Em algumas modalidades, o sujeito tem um cân- cer selecionado entre câncer de pulmão de células não pequenas, me- lanoma e carcinoma de células renais e combinações dos referidos cânceres. Em algumas modalidades, o sujeito tem câncer de próstata, por exemplo, câncer de próstata resistente à castração e metastático (MCRPC) ou câncer de próstata sensível à castração (CSPC).

[000114] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-IL-8 pode ser administrado em combinação com um anticorpo anti-PD-1 (por exem- plo, nivolumab). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-IL-8 po- de ser administrado em combinação com um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab) em sujeitos com confirmação histológica ou cito- lógica de um tumor sólido que seja avançado (metastático, recorrente e/ou não resssecável) com doença mensurável de acordo com o RE- CIST v1.1, e tenha uma classificação de acordo com o Eastern Coope- rative Oncology Group Performance Status de O ou 1.

[000115] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como câncer de pulmão de céulas não pequenas, são tratados com um anticorpo anti-IL-8 como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab), os sujeitos têm câncer de pulmão de céulas não pequenas quer de histologia escamosa ou não escamosa confirmado histologicamente ou citologicamente, avançado (isto é, não resssecá- vel ou metastático); os sujeitos tiveram doença progressiva ou recor- rente documentada radiologicamente ou durante ou dentro de 3 meses depois da terapia anti-PD-(L)1 (administrada como monoterapia ou como parte de uma combinação); os sujeitos não tiveram têm terapia sistêmica interveniente entre o tratamento anti-PD-(L)1 e o tratamento de combinação; os sujeitos têm estado de PD-(L)] documentado; os sujeitos receberam quimioterapia à base de platina na configuração recorrente ou metástatica; os sujeitos têm um estado de EGFR e ALK conhecido; e/ou os sujeitos têm progressão ou intolerância prévia a uma terapia aprovada caso abriguem uma alteração genética.

[000116] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como carci- noma de células renais (por exemplo, com um componente de células claras), são tratados com um anticorpo anti-IL-8 como terapia de com- binação com um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab), os su- jeitos têm doença progressiva ou recorrente documentada radiologi- camente ou durante ou dentro de 3 meses depois da terapia anti-PD- (L)1 (administrada como monoterapia ou como parte de uma combina- ção); os sujeitos não tiveram têm terapia sistêmica interveniente entre o tratamento anti-PD-(L)1 e o tratamento de combinação; e/ou sujeitos receberam no mínimo 1 porém não mais de 2 regimes de terapia an- tiangiogênica anterior (incluindo mas não limitado a bevacizumab, axi- tinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib e tivozanib) na con- figuração avançada ou metástatica.

[000117] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como mela- noma, são tratados com um anticorpo anti-IL-8, como terapia de com- binação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, por exemplo, nivo- lumab, os sujeitos têm melanoma em Estágio Ill ou Estágio IV, histolo- gicamente confirmado, não resssecável, conforme especificado no sis- tema de estagiamento do American Joint Committee on Câncer (Comi- tê da Junta Americana sobre o Câncer); os sujeitos têm um estado de PD-L1 documentado; os sujeitos têm doença progressiva ou recorren-

te documentada radiologicamente ou durante ou dentro de 3 meses depois de monoterapia anti-PD-(L)1 ou depois do componente anti- PD-(L)1 da terapia de combinação com outro agente incluindo mas não limitado a anti-CTLA-4; e/ou os sujeitos têm um estado de muta- ção BRAF (V600) conhecido.

[000118] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como câncer de mama triplo negativo (TNBC), são tratados com um anticorpo anti- IL-8 como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti- PD-L1, por exemplo, nivolumab, os sujeitos têm câncer de mama triplo negativo histologicamente documentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático; os sujeitos têm um estado negativo de receptor de estrogênio / receptor de progesterona e de HER2; e/ou os sujeitos têm progressão radiologicamente documentada em, ou de- pois, ou são intolerantes a (ou não são candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

[000119] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como câncer colorretal (CRC), são tratados com um anticorpo anti-IL-8 como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, por exem- plo, nivolumab, os sujeitos têm câncer colorretal histologicamente do- cumentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático; os sujeitos têm estado de instabilidade de microssatélites (MSS) conheci- do (por exemplo, expressão de MLH1, MSH2, MSH6, e PMS2 por imunohistoquímica (IHC) ou ausência de instabilidade em marcadores de microssatélite por reação da cadeia de polimerase (PCR)); os sujei- tos têm progressão radiologicamente documentada em, ou depois, ou são intolerantes a (ou não são candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

[000120] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como carci- noma ductal pancreático (PDC), são tratados com um anticorpo anti- IL-8 como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti- PD-L1, por exemplo, nivolumab, os sujeitos têm histologicamente do- cumentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático PDC; e/ou os sujeitos têm progressão radiologicamente documentada em, ou depois, ou são intolerantes a (ou não são candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

[000121] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como carci- noma hepatocelular (HCC), são tratados com um anticorpo anti-IL-8, como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD- L1, por exemplo, nivolumab, os sujeitos têm carcinoma hepatocelular histologicamente documentado que é inelegível para técnicas ablativas ou transplante de fígado; os sujeitos, que progrediram depois de tera- pia locorregional para carcinoma hepatocelular, completaram a terapia locorregional para carcinoma hepatocelular no mínimo 4 semanas an- tes da triagem da linha basal; os sujeitos que tenham resolvidos todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer tratamento local anterior para os critérios National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 Grade > 1 ou sejam considerados irreversíveis; os sujeitos tenham doença progressiva prévia, ou sejam intolerantes a, no mínimo 1 linha de terapia ou recusaram tratamento com sorafenib; os sujeitos tenham uma classificação de Child-Pugh Classe A (6 pontos ou menos); os sujeitos tenham um estado conheci- do para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo de superfície da hepatite B, anticorpo do núcleo da da hepatite B, PCR de ácido de- soxirribonucléico (DNA) da hepatite B, anticorpo da hepatite C e PCR de ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C; os sujeitos, que tenham infecção por hepatite B, tenham uma carga viral de DNA da hepatite B <100 IU/mL e estejam em terapia anti-viral; os sujeitos, que tenham infecção por hepatite B, não tenham co-infecção com hepatite C ou hepatite D; os sujeitos, que tenham infecção por HCV, estejam em te- rapia anti-viral.

[000122] Em determinadas modalidades dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, os sujeitos podem ser tratados com um anticorpo anti-IL-8, como terapia de combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, por exemplo, nivolumab, e um anticorpo anti- CTLAH, por exemplo, ipilimumab.

[000123] Em determinadas modalidades dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, os sujeitos têm níveis séricos de IL-8 acima do limite inferior de quantificação. Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 >10 pg/ml conforme avalia- do, por exemplo, por ELISA sanduíche. Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 > 0,1 pg/mL, > 1 pg/ mL, > 2 pg/ mL, > 3 pg/ mL, > 4 pg/ mL, > 5 pg/ml, > 6 pg/ml, > 7 paml, > 8 pa/ml, > 9 pg/ml, > 10 pg/ml, > 11 pg/ml, > 12 pg/ml, > 13 pg/ml, > 14 pg/ml, > 15 pg/ml, > 16 pg/ml, >17 pg/ml, > 18 pg/ml, >19 pg/ml, > 20 pg/ml, > 21 pg/ml, > 22 pg/ml, > 23 pg/ml, > 24 pg/ml, > 25 pg/ml, > 26 pg/ml, > 27 pgiml, > 28 pg/ml, > 29 pg/ml, > 30 pg/ml, > 31 pg/ml, > 32 pg/ml, > 33 pg/ml, > 34 pg/ml, > 35 pg/ml, > 40 pg/ml, > 45 pg/ml, ou > 50 pgíml. Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de no mínimo 1 pg/ml, 2 pg/ml, 3 pg/ml, 4 pg/ml, 5 pg/ml, 6 pg/ml, 7 pg/ml, 8 pg/ml, 9 pg/ml, 10 pg/ml, 11 pg/ml, 12 pg/ml, 13 pg/ml, 14 pg/ml, 15 pg/ml, 16 pg/ml, 17 pg/ml, 18 pg/ml, 19 pg/ml, pg/ml, 21 pg/ml, 22 pg/ml, 23 pg/ml, 24 pg/ml, 25 pg/ml, 26 pg/ml, 27 palml, 28 pa/ml, 29 pg/ml, 30 pg/ml, 31 pg/ml, 32 pg/ml, 33 pg/ml, 34 pg/ml, 35 pg/ml, 40 pg/ml, 45 pg/ml, 50 pg/ml, 55 pg/ml, 60 pg/ml, 65 pg/ml, 70 pg/ml, 75 pg/ml, ou 80 pg/ml. Em algumas modalidades,

os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de no mínimo 10 pg/ml, 11 paml, 12 pg/ml, 13 pg/ml, 14 pg/ml, 15 pg/ml, 16 pg/ml, 17 pa/ml, 18 pg/ml, 19 pg/ml, 20 pg/ml, 21 pg/ml, 22 pg/ml, 23 pg/ml, 24 pg/ml, 25 pg/ml, 26 pg/ml, 27 pg/ml, 28 pg/ml, 29 pg/ml, ou 30 pagml.

Em al- gumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de no mínimo 20 pg/ml, 21 pg/ml, 22 pg/ml, 23 pg/ml, 24 pg/ml, ou 25 pg/ml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de no mínimo 26 pg/ml, 27 pg/ml, 28 pg/ml, 29 pg/ml, ou 30 pg/ml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 inferiores ou iguais a 15 pg/ml, 16 pg/ml, 17 pg/ml, 18 pg/ml, 19 pg/ml, 20 pg/ml, 21 pg/ml, 22 pa/ml, 23 pa/ml, 24 pg/ml, 25 pg/ml, 26 pg/ml, 27 pg/ml, 28 pg/ml, 29 pg/ml, 30 pg/ml, 32 pg/ml, 34 pg/ml, 36 pa/ml, 38 pg/ml, 40 pg/ml, 42 pg/ml, 44 pg/ml, 46 pg/ml, 48 pg/ml, ou 50 pg/ml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos ba- sais de IL-8 inferiores ou iguais a 23 pg/ml, 24 pgiml, 25 pg/ml, 26 pg/ml, 27 pg/ml, 28 pg/ml, 29 pg/ml, ou 30 pg/ml.

Em algumas modali- dades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 inferiores ou iguais a 23 pgíml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de |L-8 de 1 a 300 pg/ml, 5 a 300 pg/ml, 5 a 150 pgiml, 10 à 150 pg/ml, 10 a 120 pg/ml, 10 a 100 pg/ml, 10 a 80 pg/ml, 10 a 60 pg/ml, 10 a 40 pg/ml, 10 a 30 pg/ml, ou 10 a 20 pgíml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de 10 a 30 pg/ml, 10 a 25 pg/ml, 10 a 23 pg/ml, 10 a 20 pg/ml, 10 a 15 pg/ml, 12 a 30 pg/ml, 12 a 25 pg/ml, 12 a 23 pg/ml, 12 a 20 pg/ml, 12 a 15 paíml, a 30 pa/ml, 15 a 25 pg/ml, 15 a 23 pg/ml, 20 a 30 pg/ml, 25 a 35 pg/ml, 30 a 40 pg/ml, 35 a 45 pg/ml, 15 a 20 pg/ml, 20 a 25 pg/ml, 25 a pg/ml, 30 a 35 pg/ml, ou 35 a 50 pg/ml.

Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de 10 a 15 pg/ml, 10 a 16 pg/ml, 10 a 17 pg/ml, 10 a 18 pg/ml, 10 a 19 pg/ml, 10 a 20 pg/ml, 10 a 21 pg/ml, 10 a 22 pg/ml, 10 a 23 pgiml, 10 a 24 pg/ml, 10 a 25 pg/ml,

a 18 pg/ml, 15 a 20 pa/ml, 15 a 23, pg/ml, 15 a 25 pg/ml, 18 a 20 pg/ml, 18 a 23 pg/ml, 18 a 25 pg/ml, 20 a 22 pg/ml, 22 a 24 pgml, 24 a 26 pg/ml, 26 a 28 pg/ml, ou 28 a 30 pg/ml. Em algumas modalidades, os sujeitos têm níveis séricos basais de IL-8 de 10 a 50 pg/ml, 10 a 40 pg/ml, 10 a 30 pg/ml, 10 a 25 pg/ml, 10 a 23 pg/ml, ou 10 a 20 pg/ml.

[000124] Em determinadas modalidades, os sujeitos têm níveis séri- cos basais de IL-8 >10 pg/mL; função hematológica adequada definida como 1) Neutrófilos >= 1.500u/L, 2) Plaquetas > 80 x 10%/uL, e 3) He- moglobina > 8 g/dL; função hepática adequada definida como 1) ALT e AST < 3 x ULN limite do normal (ULN), 2) Bilirrubina total < 1,5 x ULN (exceto sujeitos com a Síndrome de Gilbert, os quais devem ter bilirru- bina direta normal), 3) Índice internacional normalizado do tempo de protrombina < 2,3 ou tempo de protrombina < 6 segundos acima do controle para aqueles com carcinoma hepatocelular, 4) Função hepáti- ca adequada conforme documentado por (a) Albumina sérica > 2,8 g/dL, (b) Bilirrubina total < 3 mg/dL, (c) AST e ALT < 5 x o ULN institu- cional para aqueles com carcinoma hepatocelular; função da tiroide normal ou estável em suplementação de hormônios; e/ou creatinina sérica < 1,5 x ULN ou clearance da creatinina (CrCl) > 40 ml/min (me- dido usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo): CrCIl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl masculina = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL.

[000125] Um paciente recebendo um tratamento descrito aqui, neste requerimento de patente, pode ser um paciente tendo um ou mais dos critérios de inclusão estipulados no Exemplo 1, ou não tendo um ou mais dos critérios de exclusão estipulados no Exemplo 1.

[000126] Em determinadas modalidades, nas quais sujeitos tendo um tumor sólido, por exemplo, tumor sólido avançado, tal como mela- noma, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carci-

noma de células renais (RCC), câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer colorretal (CRC), adenocarcinoma ductal pancreático (PDA), e carcinoma hepatocelular (HCC), são tratados com um anti- corpo anti-IL-8 como terapia de combinação com um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, nivolumab), os sujeitos não têm nenhuma neopla- sia primária conhecida ou suspeita do sistema nervoso central, ou tu- mores com metástases do sistema nervoso central como o único local de doença, exceto que o sujeito pode ter metástases cerebrais contro- ladas (isto é, sem progressão radiográfica por no mínimo 4 semanas depois do tratamento por radiação e/ou cirúrgico (ou 4 semanas de observação se não for indicada clinicamente intervenção), e sem fazer uso de esteroides por no mínimo 2 semanas, e sem sinais e sintomas neurológicos novos ou progressivos.

[000127] A atividade anti-tumoral de um anticorpo anti-IL-8 (por exemplo, 10F8 ou HuMax-IL8) em combinação com um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, nivolumab), e opcionalmente um anticorpo anti- CTLA+A (por exemplo, ipilimumab), pode ser evidenciada por um au- mento na sobrevida geral em relação a um sujeito tratado com um pla- cebo. A eficácia do tratamento pode ser determinada por medição da taxa de resposta objetiva (ORR). Pode ser determinada a taxa de res- posta objetiva e intervalo de confiança exato de 95% exato nos dois lados correspondente pelo método de Clopper e Pearson. Pode ser determinada a duração mediana da resposta e o intervalo de confiança de 95% nos dois lados correspondente. A duração da resposta pode ser analisada usando o método de Kaplan-Meier e 95% CI bilateral correspondente usando a metodologia de Brookmeyer e Crowley. Resultados

[000128] Com respeito às lesões-alvo, as respostas à terapia podem incluir:

Resposta completa (CR) Desaparecimento de todas as le- (RECIST V1.1) sões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (quer alvo ou não al- vo) devem ter redução no eixo curto para < 10 mm.

Resposta parcial (PR) No mínimo uma diminuição de (RECIST V1.1) 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como refe- rência a soma de diâmetros da linha basal.

Doença progressiva (PD) No mínimo um aumento de 20% (RECIST V1.1) na soma dos diâmetros das le- sões-alvo, tomando como referên- cia a menor soma no estudo (isto inclui a soma da linha basal se esta for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de no míni- mo 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progres- são).

Doença estável (SD) Nem suficiente encolhimento para (RECIST V1.1) qualificar para PR nor nem sutfici- ente aumento para qualificar para PD, tomando como referência a menor soma de diâmetros en- quanto no estudo.

Resposta completa imuno- | Desaparecimento de todas as le- relacionada (irCR) sões-alvo. Quaisquer linfonodos (iIr»rRECIST) patológicos (quer alvo ou não al- vo) devem ter redução no eixo curto para < 10 mm.

Resposta parcial imuno- | No mínimo uma diminuição de relacionada (irPR) 30% na soma de diâmetros das (iIr»rRECIST) lesões-alvo e de todas as novas lesões mensuráveis (isto é, Per- centagem de Alteração na Carga Tumoral), tomando como referên- cia a soma de diâmetros da linha basal. Nota: o aparecimento de novas lesões mensuráveis é tido em conta da Carga Tumoral total, mas não qualifica automaticamen- te como doença progressiva até a soma dos diâmetros aumentar por > 20% quando comparada com o nadir.

Doença — progressiva —imuno- | No mínimo um aumento de 20% relacionada (irPD) na Carga Tumoral (isto é, a soma (ir»RECIST) de diâmetros das lesões-alvo, e quaisquer novas lesões mensurá- veis) tomando como referência a menor soma no estudo (isto inclui a soma da linha basal se esta for a menor no estudo). Além do au- mento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um au-

mento absoluto de no mínimo 5 mm. Avaliações tumorais usando critérios imunorrelacionados para doença progressiva incorporam a contribuição de novas lesões mensuráveis. Cada percentagem líquida de alteração na carga tu- moral por avaliação responde pela cinética de tamanho e crescimento tanto de lesões antigas quanto novas à medida que aparecem. Doença estável Nem suficiente encolhimento para imuno-relacionada (irSD) qualificar para irPR nem aumento (iIr»rRECIST) para qualificar para irPD, tomando como referência a menor soma de diâmetros enquanto no estudo.

[000129] Com respeito às lesões não alvo, as respostas à terapia podem incluir: Resposta completa (CR) Desaparecimento de todas as le- (RECIST V1.1) sões não alvo. Todos os linfono- dos devem ser de tamanho não patológico (eixo curto <10 mm). Não-CR/Não-PD Persistência de uma ou mais le- Doença progressiva (PD) Progressão inequívoca de lesões (RECIST V1.1) não alvo existentes. O apareci- mento de uma ou mais novas le- sões também é considerado pro-

Resposta completa imuno- | Desaparecimento de todas as le- relacionada (irCR) sões não alvo. Todos os linfono- (iIr»rRECIST) dos devem ser de tamanho não patológico (eixo curto < 10 mm). Doença progressiva imuno- | Aumentos no número ou tamanho relacionada (irPD) de uma ou mais lesões não alvo (ir»RECIST) não constitui doença progressiva a menos que / até que a Carga Tu- moral aumente por 20% (isto é, a soma dos diâmetros no nadir das lesões-alvo e quaisquer novos aumentos de lesões messuráveis pela quantidade requerida). Le- sões não alvo não são considera- das na definição de Doença está- vel e Resposta parcial.

[000130] Sujeitos tratados de acordo com os métodos revelados aqui, neste requerimento de patente, de modo preferencial experimentam melhora em no mínimo um sinal de câncer. Em uma modalidade, a melhora é medida por uma redução na quantidade e/ou no tamanho de lesões tumorais mensuráveis. Em outra modalidade, as lesões podem ser medidas em radiografias de tórax ou filmes de CT ou MRI. Em ou- tra modalidade, pode ser usada citologia ou histologia para avaliar a responsividade a uma terapia.

[000131] Em uma modalidade, o sujeito tratado apresenta uma res- posta completa (CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença completa imunorrelacionada (irCR), resposta parcial immuno-

relacionada (irPR), ou doença estável immuno-relacionada (irSD). Em outra modalidade, o paciente tratado experimenta encolhimento do tu- mor e/ou diminuição na taxa de crescimento, isto é, supressão do cres- cimento tumoral. Em outra modalidade, proliferação celular indesejada é reduzida ou inibida. Em ainda outra modalidade, pode ocorrer um ou mais dos seguintes: o número de células cancerosas pode ser reduzi- do; o tamanho do tumor pode ser reduzido; a infiltração de células can- cerosas dentro dos órgãos periféricos pode ser inibida, retardada, ra- lentada, ou interrompida; metástase tumoral pode ser ralentada ou ini- bida; o crescimento tumoral pode ser inibido; a recidiva do tumor pode ser prevenida ou retardada; um ou mais dos sintomas associados com câncer podem ser aliviados em alguma extensão. Em algumas moda- lidades, os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, produzem no mínimo um efeito terapêutico escolhido entre sobrevida prolongada, tal como sobrevida livre de progressão ou sobrevida geral, opcionalmente comparado com outra terapia ou placebo.

[000132] Em outras modalidades, a administração de quantidades eficazes do anticorpo anti-IL-8 e do anticorpo anti-PD-1, e opcional- mente do anticorpo anti-CTLA-4, de acordo com qualquer um dos mé- todos proporcionados aqui, neste requerimento de patente, produz no mínimo um efeito terapêutico selecionado entre o grupo que consiste em redução do tamanho de um tumor, redução no número de lesões metastáticas que aparecem ao longo do tempo, remissão completa, remissão parcial, ou doença estável. Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de benefício clínico comparável (CBR = CR+ PR+ SD > 6 meses) melhor do que a obtida por um anticorpo anti-IL-8 ou anticorpo anti-PD-1 isolado. Em outras modalidades, a melhora na taxa de benefício clínico é de cerca de 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com um anticorpo anti-IL-8 ou anticorpo anti-PD-1 isolado.

Kits

[000133] Também são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, kits os quais incluem uma composição farmacêutica contendo um anticorpo anti-IL-8, tal como 10F8 ou HuMax-IL8, e um anticorpo anti-PD-1, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos descri- tos aqui, neste requerimento de patente. Em algumas modalidades, o kit adicionalmente compreende um anticorpo anti-CTLAH, tal como ipilimumab. Os kits opcionalmente também podem incluir instruções, por exemplo, compreendendo esquemas de administração, para per- mitir a um praticante (por exemplo, um médico, enfermeiro, ou pacien- te) administrar a composição contida nos mesmos para administrar a composição a um paciente tendo câncer (por exemplo, um tumor sóli- do). O kit também pode incluir uma seringa.

[000134] Opcionalmente, os kits incluem múltiplos pacotes das com- posições farmacêuticas de dose única, cada um contendo uma quanti- dade eficaz do anticorpo anti-IL-8 ou anti-PD-1 para uma única admi- nistração de acordo com os métodos proporcionados acima. Também podem ser incluídos nos kits instrumentos ou dispositivos necessários para administrar a uma ou mais composições farmacêuticas. Por exemplo, um kit pode proporcionar uma ou mais seringas preenchidas contendo uma quantidade do anticorpo anti-IL-8 ou anti-PD-1.

[000135] Em uma modalidade, é proporcionado aqui, neste requeri- mento de patente, um kit para o tratamento de um tumor sólido em um sujeito humano, o kit compreendendo: (a) uma dose de um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8;

(b) uma dose de um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 9, e os domínios CDR1, CDR?2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 10; e (c) instruções para utilização do anticorpo anti-IL-8 e do an- ticorpo anti-PD-1 nos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente.

[000136] A presente descrição é adicionalmente ilustrada pelos exemplos que se seguem, os quais não devem ser considerados como adicionalmente limitantes. O conteúdo de todas as figuras e de todas as referências, sequências dos Genbank, patentes e requerimentos de patente publicados citados do início ao fim deste requerimento são ex- pressamente incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo de Fase 1b/2 em Pacientes Tendo Tumores Sólidos Avançados

[000137] É conduzido um estudo de fase 1b/2 de um anticorpo anti- IL-8 (HuMax-IL8) e um anticorpo anti-PD-1 (nivolumab) em pacientes os quais tenham tumores sólidos avançados, para demonstrar a eficá- cia da administração dos dois terapêuticos como um tratamento de combinação. População do Estudo

[000138] Os indivíduos devem ter no mínimo 18 anos de idade além de confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido que esteja avançado (isto é, metastático, recorrente, e/ou não ressecável) com doença mensurável de acordo com os critérios do RECIST v1.1 [Res- ponse Evaluation Criteria in Solid Tumors (N.T.: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos)], e devem ter no mínimo 1 lesão acessível para biópsia. Os indivíduos devem ter um nível sérico detec- tável de IL-8 na linha basal. Objetivos

[000139] O objetivo primário é caracterizar a segurança, a tolerabili- dade, e as DLTs, e determinar a RP2D de HuMax-IL8 administrado em combinação com nivolumab em sujeitos com tumores sólidos avança- dos.

[000140] Objetivos secundários incluem avaliar da eficácia preliminar de HuMax-IL8 em combinação com nivolumab em sujeitos com tumo- res sólidos avançados, caracterizando a farmacocinética (PK) e a imu- nogenicidade de HuMax-IL8 administrado em combinação com nivo- lumab em sujeitos com tumores sólidos avançados, e avaliar os níveis séricos de IL-8 na linha basal (isto é, na triagem) e alterações nos ní- veis de IL-8 no tratamento.

[000141] Objetivos exploratórios incluem medir MDSC, avaliar altera- ções da MDSC ao longo do tempo e em associação com a resposta, caracterizando medidas de biomarcadores selecionados no tumor e no sangue periférico e explorar sua potencial associação com a atividade antitumoral antes do tratamento e depois da administração de HuMax- IL8 em combinação com nivolumab, explorar associações entre farma- cocinética sérica, a segurança, a eficácia, e biomarcadores clínicos do HuMax-IL8, avaliar a sobrevida livre de progressão e a sobrevida glo- bal em sujeitos tratados com HuMax-IL8 em combinação com nivolu- mab, caracterizando a farmacocinética e a imunogenicidade do nivo- lumab quando administrado em combinação com HuMax-IL8, e avalir o potencial efeito do HuMax-IL8 sobre o intervalo QTc. Desenho do Estudo

[000142] Este é um estudo aberto, da Fase 1b/2, de HuMax-IlL8 ad- ministrado em combinação com nivolumab em sujeitos com tumores sólidos avançados (isto é, metastáticos, recorrentes, e/ou não ressse-

cáveis) os quais tenham níveis detectáveis de IL-8 sérico. O estudo consiste em 2 partes. A primeira parte inclui uma introdução da avalia- ção da segurança seguida por uma fase de constatação da dose ran- domizada. A segunda parte inclui uma fase de expansão da dose. Parte 1: Introdução da Avaliação da Segurança e Fase de Constata- ção da Dose Randomizada

[000143] A segurança do HuMax-IL8 em combinação com nivolumab é avaliada em sujeitos com melanoma refratário câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou carcinoma de células renais (RCC) que tenham progredido on ou recidivado depois da terapia anti-PD- (L)1. A introdução da avaliação da segurança (Parte 1A) se inicia com uma coorte de sujeitos que recebem uma dose fixa de 2.400 mg de HuMax-IL8 combinada com uma dose fixa de 480 mg de nivolumab a cada 4 semanas (Q4W). Foi demonstrado que uma dose ligeiramente maior (32 mg/kg ou 2.560 mg administradsos a cada 2 semanas []92W]; produzindo uma dose total de 64 mg/kg ou 5.120 mg por mês) de monoterapia com HuMax-IL8 é segura e bem tolerada. A segurança é confirmada com base no uso do método Bayesian Logistic Regressi- on Model-Copula e avaliação dos dados de segurança disponíveis pa- ra os 4 primeiros participantes. Depois de revisão da avaliação da se- gurança clínica dos 4 primeiros participantes, da toxicidade limitante da dose (DLT) e da totalidade dos dados disponíveis, a fase de cons- tatação da dose, randomizada (Parte 1B) é iniciada. Até 56 sujeitos adicionais são registrados na Parte 1B de modo a determinar a dose da Fase 2 recomendada (RP2D) de HuMax-IL8. Os sujeitos são atribu- ídos em uma proporção de 1:1:1 às Coortes B1, B2, e B3, respectiva- mente, de modo que aproximadamente 20 sujeitos são tratados em paralelo em cada coorte. A dosagem para cada coorte é como se se- gue:

.º Coorte B1: 2.400 mg de BMS-986253 e 480 mg de nivolu- mab Q4W U Coorte B2: 1.200 mg de BMS-986253 e 480 mg de nivolu- mab Q4W .º Coorte B3: 600 mg de BMS-986253 e 480 mg de nivolumab Q4W

[000144] No evento em que a coorte de introdução da segurança da Parte 1A recomenda a avaliação de uma menor dose de BMS-986253 (1.200 mg) antes de iniciar a fase de constatação da dose randomiza- da, uma coorte de 4 sujeitos é tratada com BMS-986253 (1.200 mg) em combinação com 480 mg de nivolumab Q4W. Se não houver preo- cupações de segurança depois da avaliação da segurança clínica, en- tão os sujeitos vão ser randomizados em uma proporção de 1:1 para as Coortes B2 e B3, respectivamente, de modo que até aproximada- mente 20 sujeitos eventualmente sejam tratados nas Coortes B2 e B3. A RP2D é determinada com base na totalidade dos dados disponíveis das faixas de doses avaliadas nas Partes 1A e 1B para definir a dose segura e mais biologicamente ativa. Parte 2: Fase de Expansão da Dose

[000145] Depois de determinação da RP2D da Parte 1, a fase de ex- pansão da dose (Parte 2) é iniciada de modo a juntar informações adi- cionais da segurança, da tolerabilidade, da eficácia preliminar, da far- macocinética (PK), e da farmacodinâmica (PD) em populações de pa- cientes específicos. Sujeitos com melanoma refratário anti-PD-(L)1, carcinoma de células renais, ou câncer de pulmão de céulas não pe- quenas, bem como sujeitos com câncer de mama triplo negativo avan- çado, câncer colorretal, adenocarcinoma ductal pancreático, ou carci- noma hepatocelular que não tenham tido êxito em terapias anteriores, são registrados em até 7 coortes independentes. Cada coorte refratá- ria a anti-PD-(L)1 consiste em até 40 sujeitos tratados na RP2D de

HuMax-IL8 em combinação com nivolumab, e cada coorte em busca de indícios consiste em até 20 sujeitos tratados na RP2D de HuMax- IL8 em combinação com nivolumab. Sujeitos com IL-8 sérico acima do limite inferior de quantificação são registrados em uma de cada uma das coortes com base no tipo tumoral. Tratamento

[000146] HuMax-IL8 é administrado em combinação com nivolumab uma vez a cada 4 semanas (Q4W ou 28 dias), definido como 1 ciclo do período de tratamento. Todos os sujeitos são tratados por até 104 semanas (2 anos) (correspondendo a 26 ciclos de 28 dias cada) ou até a progressão da doença, intolerância ao tratamento, atender aos crité- rios de descontinuação, ou retirada do consentimento.

[000147] As doses são determinadas como se segue. Na fase de in- trodução da avaliação de segurança (Parte 1A), uma dose inicial de

2.400 mg de HuMax-lL8 é administrada em combinação com 480 mg de nivolumab Q4W. Se a dose de 2.400 mg for intolerável, é adminis- trada uma dose menor de HuMax-IL8 (1.200 mg) combinada com 480 mg de nivolumab. Na fase do estudo de constatação da dose randomi- zada (Parte 1B), até 3 níveis de dose de HuMax-IL8 (2.400 mg, 1.200 mg, ou 600 mg) combinada com 480 mg de nivolumab são avaliadas em paralelo. A maior dose avaliada na Parte 1B não vai exceder a do- se tolerável determinada pela fase de avaliação da segurança (Parte 1A). Na fase de expansão da dose (Parte 2), a dose vai ser a RP2D determinada na Parte 1. O tratamento do estudo é mostrado na Tabe- la 1, e a dose e o esquema são resumidos nas Tabelas 2e3. Tabela 1

Tabela 2 Parte do estudo Esquema

MM NA Parte 1A: Introdução da | BMS-986253 2400 mg + Q4W Parte 1B: Constatação | BMS-986253 2400 mg, 1200 | Q4W da Dose Randomizada mg, 600 mg + nivolumab 480 mg Parte 2: Expansão da |BMS-986253 RP2D + | Q4W Poe o mumastan Tabela 3 Tratamento Nível de dose |Via de admin- | Tempo de infu- BMS-986253 1200 mg, 600 | IV As *O tempo de ifusão para 1200 mg vai ser de 60 minutos com exceção dos sujeitos pesando <35 kg; se <35 kg, então o tempo de infusão se- rá de 120 minutos.

[000148] Os sujeitos podem ser tratados além da progressão contan- to que atendam aos critérios. HuMax-IL8 é infundido por via intrave- nosa (IV) primeiro durante o tempo recomendado com base no es- quema de randomização. Um períoido de observação de 30 minutos se segue à infusão de HuMax-IL8. Em seguida Nivolumab é infundido durante 30 minutos. Um períoido de observação de 60 minutos se se- gue à infusão do nivolumab.

Seguimento

U Período de Seguimento de Segurança: Depois da conclu- são do tratamento do estudo ou de ser tomada a decisão de desconti- nuar o tratamento, todos os sujeitos ingressam num período de segui- mento de segurança. Depois da visita do final do tratamento (EOT), todos os sujeitos são avaliados para quaisquer novos eventos adver- sos (EAs) por no mínimo 100 dias depois da última dose do tratamento do estudo. As visitas de seguimento ocorrem nos Dias 30, 60, e 100 (+7 dias para cada visita) depois da última dose, ou na data de des- continuação (+7 dias). É requerido que todos os sujeitos completem 3 visitas de seguimento da segurança clínica, independente de se é ini- ciada nova terapia anti-câncer.

U Período de Seguimento da Resposta: No momento da visita de encerramento do tratamento ou no momento da descontinuação do tratamento do estudo, todos os sujeitos são submetidos a avaliações tumorais radiológicas e clínicas a cada 12 semanas (Q12W) até ser iniciada a terapia direcionada ao tumor subsequente. Os sujeitos que permaneçam livres de terapia subsequente continuam a ser submeti- dos a varreduras de avaliação tumoral Q12W durante o primeiro ano depois da visita de descontinuação do tratamento do estudo / encer- ramento do tratamento. Depois do primeiro ano de seguimento, as visi- tas são de acordo com as diretrizes padrão de atendimento, em um mínimo de a cada 6 meses até 2 anos depois da última dose do trata- mento do estudo. Avaliações radiológicas para sujeitos que tenham benefício clínico em andamento e permaneçam livres de terapia sub- sequente podem continuar a ser coletadas depois de completarem o período de seguimento da sobrevida.

U Período de Seguimento da Sobrevida: Em paralelo com o período de seguimento da segurança, todos os sujeitos iniciam o perí- odo de seguimento da sobrevida. Os sujeitos são seguidos a cada 12 semanas (a partir do final do tratamento) por 2 anos ou até o óbito, a perda para seguimento, a retirada do consentimento, ou a conclusão do estudo, o que acontecer primeiro. Os períodos de seguimento da resposta e de seguimento da sobrevida ocorrem simultaneamente du- rante o período de seguimento de 2 anos. Tratamento do Estudo

[000149] São administradas aos sujeitos doses IV selecionadas de HuMax-IL8 em combinação com nivolumab Q4W. As doses vão ser determinadas como se segue: º Em uma fase de introdução da avaliação da segurança (Parte 1A), uma dose inicial de 2.400 mg de HuMax-IL8 é administrada em combinação com 480 mg de nivolumab Q4W. Se for determinado que a dose de 2.400 mg é intolerável, então vai ser avaliada uma me- nor dose de HuMax-IL8 (1.200 mg) combinada com 480 mg de nivo- lumab. º Na fase de constatação da dose randomizada do estudo (Parte 1B), vão ser avaliadas em paralelo até 3 doses níveis de Hu- Max-IL8 (2.400 mg, 1.200 mg, ou 600 mg) combinado com 480 mg de nivolumab. A maior dose avaliada na Parte 1B não vai exceder a dose tolerável determinada pela fase de avaliação da segurança (Parte 1A). º Na fase de expansão da dose (Parte 2), a dose vai ser a RP2D determinada na Parte 1. Em qualquer ponto durante o estudo, podem ser avaliadas doses intermediárias ou esquemas de dosagem mais curtos, caso necessário. Critérios de inclusão

1.População alvo

[000150] Os sujeitos devem ter confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido que esteja avançado (metastático, recorrente e/ou não resssecável) com doença mensurável de acordo com o RECIST v1.1. Os sujeitos devem ter uma classificação de O ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status. São permitidas as seguintes histologias tumorais, exceto para sujeitos com tumores pri- mários do sistema nervoso central, ou com metástases do do sistema nervoso central como o único sítio de doença ativa. i) Carcinoma de pulmão de células não pequenas

1. Câncer de pulmão de céulas não pequenas quer de his- tologia de células escamosas ou de células não escamosas avançado (isto é, não resssecável ou metastático), histologicamente ou citologi- camente confirmado.

2. Devem ter tido doença progressiva ou recorrente docu- mentada radiologicamente ou durante ou dentro de 3 meses depois da terapia anti-PD-(L)1 (administrada como monoterapia ou como parte de uma combinação). Não é permitida nenhuma terapia sistêmica in- tercorrente entre o tratamento anti-PD-(L)1 e o registro.

3. Caso disponível, o status de PD-(L)] deve ser docu- mentado. O status de PD-(L)1 também é testado novamente usando tecido adquirido da biópsia pré-tratamento obrigatória.

4. Os sujeitos devem ter recebido quimioterapia à base de platina na configuração recorrente ou metastática.

5. Deve ser conhecido o estado do Receptor do fator de crescimento epidermal e das quinases de linfoma anaplásico. Caso disponíveis, o estado mutacional ROS e KRAS devem ser documenta- dos. Para sujeitos portando alteração genética para os quais haja uma terapia approvada específica para a alteração, é requerida progressão ou intolerância prévia àquela terapia.

li) Carcinoma de células renais com um componente de células claras.

1. Devem ter tido doença progressiva ou recorrente docu- mentada radiologicamente ou durante ou dentro de 3 meses depois da terapia anti-PD-(L)1 (administrada como monoterapia ou como parte de uma combinação). Não é permitida nenhuma terapia sistêmica in- tercorrente entre o tratamento anti-PD-(L)1 e o registro neste estudo.

2. Devem ter recebido no mínimo 1, porém não mais de 2 regimes de terapia anti-angiogênica anterior (incluindo, mas não limi- tada a bevacizumab, axitinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, suni- tinib e tivozanib) na configuração avançada ou metástatica.

iii) Melanoma

1. "Melanoma em Estágio Ill ou Estágio IV, não resssecá- vel, histologicamente confirmado, conforme especificado pelo sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer.

2. Caso disponível o status de PD-L1 deve ser documen- tado. O status de PD-L1 também vai ser testado novamente usando tecido adquirido da biópsia pré-tratamento obrigatória.

3. Devem ter tido doença progressiva ou recorrente do- cumentada radiologicamente ou durante ou dentro de 3 meses depois da monoterapia anti-PD-(L)1 ou depois do componente de anti-PD-(L)1 da terapia de combinação com outro agente incluindo, mas não limita- do a anti-CTLA-4. Os sujeitos podem ter recebido outras terapias sis- têmicas para sua doença, no entanto, anti-PD-(L)1, isolado ou em te- rapia de combinação deve ter sido a terapia mais recente administrada.

4, O estado de mutação BRAF (V600) deve ser conheci- do. São permitidos nesta coorte tanto sujeitos com a mutação BRAF quanto selvagens.

iv) Coorte de Expansão Somente:

1. Os sujeitos devem ter câncer histologicamente docu- mentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático da seguinte histologia, que tenha progredido durante, ou depois, ou que sejam intolerantes a (ou não sejam candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia-padrão, caso exista semelhante terapia. Os sujeitos tam- bém devem ter sido considerados para todas as outras terapias poten- cialmente eficazes.

v) Câncer de mama triplo negativo

1. Câncer de mama triplo negativo histologicamente do- cumentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático.

2. O status de receptor de estrogênio / receptor de proges- terona e de HER2 deve estar documentado e confirmado negativo.

3. “Devem ter progressão radiologicamente documentada durante, ou depois, ou ser intolerantes a (ou não serem candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

4. Os sujeitos também devem ter sido considerados para todas as outras terapias potencialmente eficazes.

vi) Câncer colorretal

1. Câncer colorretal histologicamente documentado, lo- calmente avançado, não resssecável, ou metastático.

2. O status de instabilidade de microssatélites (MSS) deve estar documentado. Somente são permitidos sujeitos MSI nesta coorte. Nota: MSS é definida como expressão de MLH1, MSH2, MSH6, e PMS?2 por imunohistoquímica (IHC) ou ausência de instabilidade em marcadores microssatélites por reação da cadeia de polimerase (PCR)).

3. Devem ter progressão radiologicamente documentada durante, ou depois, ou ser intolerantes a (ou não serem candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

vii) Adenocarcinoma ductal pancreático

1. MHistologicamente documentado, localmente avançado, não resssecável, ou metastático.

2. Devem ter progressão radiologicamente documentada durante, ou depois, ou ser intolerantes a (ou não serem candidatos para) no mínimo 1 linha de terapia padrão.

3. Os sujeitos também devem ter sido considerados para todas as outras terapias potencialmente eficazes viii) Carcinoma hepatocelular

1. Para sujeitos com carcinoma hepatocelular histologi- camente documentado que seja inelegível para técnicas de ablação ou transplante de fígado. Para sujeitos que progrediram depois de terapia locorregional, a terapia locorregional para carcinoma hepatocelular de- ve ser completada no mínimo 4 semanas antes da varredura basal. Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer tratamento local anterior devem ter resolvido a Grau > 1 segundo os critérios National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 ou ser considerados irreversíveis;

2. Sujeitos com diagnóstico radiológico podem ser regis- trados para triagem, mas é obrigatória a confirmação histológica antes do início da terapiado estudo;

3. “Doença progressiva prévia, ou serem intolerantes a, no mínimo 1 linha de terapia ou recurado tratamento com sorafenib;

4. Um Classe Ade Child-Pugh (6 pontos ou menos);

5. Devem ter resultados de teste para antígeno de super- fície da hepatite B, anticorpo de superfície da hepatite B, anticorpo do núcleo da hepatite B, PCR de ácido desoxirribonucleico (DNA) da he- patite B, anticorpo para hepatite C e PCR de ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C;

6. Para sujeitos com infecção por hepatite B, uma carga viral de DNA da hepatite B <100 IU/mL e o sujeito deve estar em tera- pia anti-viral;

7. Para sujeitos com infecção por hepatite B, não pode haver co-infecção com hepatite C ou hepatite D (deve obter teste de anticorpo para hepatite D);

8. Para sujeitos com o vírus da hepatite C (HCV), infec- ção ativa com HCV, conforme definido por qualquer RNA do HCV de- tectável e título de anticorpos positivo, podem ser registrados, contanto que estejam em terapia antiviral. Com a nfecção por HCV resolvida, conforme evidenciado por RNA do HCV indetectável e título de anti- corpos positivo, podem ser registrados. Sujeitos em terapia antiviral para HCV são permitidos e devem continuar o tratamento durante o estudo. Sujeitos com HCV ativo que não estejam em terapia antiviral na triagem não podem ser registrados no estudo;

9. “Outros tipos de tumores podem ser considerados por ocasião da expansão baseada na análise científica e podem ser adici- onados ao estudo por emenda subsequente.

2.Achados de Testes Fisicos e Laboratoriais

[000151] Os sujeitos devem ter: i) Níveis séricos basais de IL-8 > 10 pg/mL ii) Função hematológica adequada conforme definido pelo seguinte:

1. Neutrófilos > 1.500 p/L

2. Plaquetas > 80 x 10º/ul (não é permitida transfusão de modo a obter este nível dentro de 2 semanas da primeira administra- ção do tratamento do estudo)

3. Hemoglobina > 8 g/dL (não é permitida transfusão de modo a obter este nível dentro de 2 semanas da primeira administra- ção do tratamento do estudo) iii) Função hepática adequada

1. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotrans- ferase (AST) < 3 x o limite superior do normal (ULN)

2. Bilirrubina total < 1,5 x ULN (exceto sujeitos com a Sín- drome de Gilbert que precisam ter bilirrubina direta normal)

3. Especificamente para participantes com carcinoma he- patocelular:

= Proporção normalizada internacional do tempo da pro- trombina < 2,3 ou tempo da protrombina < 6 segundos acima do con- trole = Função hepática adequada conforme documentado por (a) Albumina sérica > 2,8 g/dL; (b) Bilirrubina total < 3 mg/dL; (c) AST e ALT $5x* o limite superior do normal institucional Avaliações do Estudo

[000152] Avaliações da Segurança: As avaliações da Segurança são baseadas nos relatórios de eventos adversos e resultados dos sinais vitais incluindo saturação de oxigênio, eletrocardiogramas, exames físicos e testes clínicos laboratoriais. Os eventos adversos são codifi- cados usando a versão mais atual do Medical Dictionary for Regulatory Activities e a incidência de eventos adversos observados é tabulada e revisapara para significado potencial e importância clínica. Os eventos adversos são avaliados continuamente durante o estudo e por 100 di- as depois da última dose de HuMax-IL8 combinado com nivolumab. Tanto os eventos adversos quanto os testes laboratoriais são classifi- cados usando os critérios de terminologia comum dos eventos adver- sos National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adver- se Events v4.03.

[000153] Avaliações farmacocinéticas: A farmacocinética de HuMax- IL8 e nivolumab é derivada de dados da concentração versus tempo em relação a administrações de dose única e múltipla. Os parâmetros farmacocinéticos que são avaliados incluem: máxima concentração plasmática observada (Cmax), tempo da máxima concentração sérica observada (Tmax), área sob a curva de concentração sérica — tempo (AUC) a partir do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável (AUC(0-T)) AUC em 1 intervalo de dosagem (AUC(TAU)), concentração sérica observada ao final de um intervalo de dosagem (Ctau), Mínimas concentrações séricas observadas (isto inclui concentrações pré-dose [CO] e Ctau) (Ctrough), clearance corpo- ral total (CLT), concentração sérica média em relação a um intervalo de dosagem em estado estacionário (Css-avg), índice de acumulação para AUC e Cmax (AI), e meia-via de eliminação terminal (T-HALF). Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de sujeitos individuais são derivados por métodos não compartimentais por um programa de análise farmacocinética validado. São usados tempos reais para as análises finais.

[000154] Avaliações da Imunogenicidade: Amostras de soro para an- ticorpos antifármaco HuMax-IL8 ou nivolumab são coletadas de todos os sujeitos em pontos do tempo especificados. As amostras coletadas dos sujeitos em cada ramo de tratamento vão ser avaliadas para de- senvolvimento de ADA para HuMax-IL8 / nivolumab por imunoensaios validados. As amostras também são analisadsa para respostas de ADA neutralizantes a HuMax-IL8 / nivolumab. Amostras de soro desig- nadas para avaliações farmacocinéticas ou de biomarcadores também podem ser usadas para análise da imunogenicidade, caso requerido (por exemplo, volume insuficiente para avaliação completa da imuno- genicidade ou para seguimento de suspeita de evento adverso relaci- onado com a imunogenicidade).

[000155] Avaliações de Biomarcadores: Medidas de biomarcadores de amostras do sangue periférico, de soro, e de tumor da linha basal e em tratamento são usadas para identificar marcadores de PD associa- dos com o tratamento. São explorados biomarcadores adicionais rela- cionados com o mecanismo de ação, com biomarcadores de seguran- ça, e associações com resposta a HuMax-IL8 em combinação com nivolumab.

* — Biomarcadores à base de soro: HuMax-IL8 se liga a e neutraliza o IL-8 circulante e provoca reduções significativas nos níveis séricos de IL-8 in vivo. Portanto, a quantificação do IL-8 sérico pode ser usada não somente para fins de seleção de participantes, mas também durante o tratamento como um marcador de PD para determi- nar a ligação e neutralização do IL-8 circulante por HuMax-IL8. Além disso, amostras de soro durante o tratamento podem ser usadas para quantificar alterações nas citocinas / quimiocinas inflamatórias de mo- do a determinar o impacto do tratamento sobre a resposta imune dos participantes e a avaliar as respostas de células T citotóxicas. O san- gue total pode ser usado para avaliar o impacto do tratamento sobre os números absolutos de MDSCs e o estado de ativação das células T circulantes usando testes validados à base de citometria de fluxo.

.º Biomarcadores à base de tumor: Biomarcadores à ba- se de tumor a serem explorados para fins de PD podem incluir, mas não estão limitados a, expressão de CD15 por IHC para determinar o impacto do tratamento sobre os neutrófilos intratumorais e populações de MDSC polimorfonucleares. Além disso, o tumor pode ser usado pa- ra avaliar o impacto do tratamento sobre a resposta imune geral dentro dos tumores. Biomarcadores para abordar isto podem incluir, mas não estão limitados a, alterações em populações de células CD8, PD-1, PD-(L)1 e FoxP3 durante o tratamento (todas via IHC). Perfil de ex- pressão genética e sequenciamento de receptores de células T no te- cido tumoral também podem ser usados para avaliar o impacto do tra- tamento sobre a ativação de células imunes. IL-8 pode induzir e man- ter o fenótipo EMT em células cancerosas e pode estimular o cresci- mento de de céluals endoteliais, deste modo facilitando a angiogênese. Portanto, é avaliado o impacto do tratamento sobre EMT e sobre as células endoteliais em amostras tumorais. Os biomarcadores para ava- liar isto podem incluir, mas não estão limitados a, alterações na ex- pressão de E-caderina, vimentina, e CD31 (marcadores de células epi- teliais, mesenquimais, e endoteliais, respectivamente) via IHC.

.º Biomarcadores preditivos: Além dos níveis séricos de I1L-8, biomarcadores de base molecular incluindo, mas não limitados a, carga mutacional do tumor e perfil de expressão genética em amostras tumorais obtidas na triagem, podem ser explorados retrospectivamente, para avaliar a associação com a resposta dos participantes. Também pode ser realizada análise retrospectiva da expressão de marcadores de células imunes em amostras tumorais obtidas na triagem para ava- liar a associação com a resposta ao tratamento. Estes marcadores po- dem incluir, mas não estão limitados a, CD15, CD8, PD-1, PD-(L)1 e FoxP3.

[000156] Avaliações da Eficácia: As avaliações da eficácia para ativi- dade anti-tumoral do HuMax-IL8 em combinação com nivolumab são baseadas em medições tumorais, usando RECIST v1.1, com imagens de tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, conforme apropriado, na linha basal e a cada 8 semanas (+1 semana).

Exemplo 2. Associação entre IL-8 sérico e resposta à terapia imu- nooncológica

[000157] De modo a explorar a relação entre o IL-8 basal e os desfe- chos de eficácia clínica, incluindo taxa de resposta global (ORR), a so- brevida geral (OS), e a sobrevida livre de progressão (PFS), foram conduzidas análises exploratórias usando dados de quatro testes clíni- cos, incluindo: (1) Estudo CA209-067, o qual é um estudo duplo cego, randomizado, da fase 3 da monoterapia com nivolumab (NIVO) ou de nivolumab combinado com ipilimumab (NIVO + IPI) versus monotera- pia com ipilimumab (IPI) em sujeitos adultos com melanoma prévio não tratado, não resssecável ou metastático. Vide Larkin et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 2;373(1):23-34. Cerca de 900 sujeitos foram randomizados em uma proporção a 1:1:1 em três ramos de tratamento, isto é, monoterapia com ipilimumab, nivolumab monote- rapia, e nivolumab em combinação com ipilimumab.

(2) Estudo CA209-025, o qual é um estudo aberto, ran- domizado, da fase 3 que comparou nivolumab com everolimo em pa- cientes com carcinoma de células renais que tinham recebido trata- mento prévio. Vide Motzer et al., New England Journal of Medicine. 2015 Nov 5;373(19):1803-13. Um total de 821 pacientes com avança- do carcinoma de células renais de células claras, para o qual tinham recebido tratamento prévio com um ou dois regimes de terapia antian- giogênica, foram atribuídos aleatoriamente (em uma proporção a 1:1) para receber 3 mg de nivolumab por quilograma de peso corporal por via intravenosa a cada 2 semanas ou um comprimido de 10 mg de everolimo por via oral uma vez ao dia.

(3) Estudo CA209-017, o qual é um estudo aberto, ran- domizado, internacional, da fase 3, que avaliou a eficácia e a seguran- ça do nivolumab, em comparação com docetaxel em pacientes com o subtipo escamoso de câncer de pulmão de células não pequenas. Vi- de Brahmer et al, New England Journal of Medicine. 2015 Jul 9;373(2):123-35. Aproximadamente 272 pacientes foram randomiza- dos para receberem nivolumab, em uma dose de 3 mg por quilograma de peso corporal a cada 2 semanas, ou docetaxel, em uma dose de 75 mg por metro quadrado da área da superfície corporal a cada 3 sema- nas.

(4) Estudo CA209-057, o qual é um estudo aberto, ran- domizado, internacional, da fase 3 que atribuíram pacientes com cân- cer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) de céullas não es- camosas que tenha progredido durante ou depois de quimioterapia duplicada à base de platina para receberem nivolumab em uma dose de 3 mg por quilograma de peso corporal a cada 2 semanas ou doce- taxel em uma dose de 75 mg por metro quadrado da área da superfí-

cie corporal a cada 3 semanas. Vide Borghaei et al., New England Journal of Medicine. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.

[000158] O IL-8 sérico foi medido por imunoensaio. Foram realizadas análises da curva de Kaplan-Meier da sobrevida geral por quartis de IL-8 da linha basal para cada estudo e para todas as terapias à base de nivolumab combinadas através dos quatro estudos. Foram condu- zidas análises das curvas características de operação do receptor de- pendente do tempo (ROC) (Heagerty e Saha, Biometrics. 2000;56(2):337-44) por 12 meses de sobrevida geral para cada estudo e para todas as terapias à base de nivo combinadas através dos qua- tro estudos. As curvas ROC foram usadas para determinar os cortes de IL-8 associados com a resposta. Foram avaliados marcadores tu- morais e correlativos periféricos adicionais.

[000159] Para CA209-067, além das curvas de Kaplan-Meier e das curvas ROC mencionadas acima, foram realizadas as seguintes análi- ses: (a) Gráficos de dispersão da carga tumoral basal (medida pela soma dos diâmetros das lesões-alvo na linha basal) e da IL-8 ba- sal.

(b) Análises das curvas ROC para taxa de resposta objeti- va (ORR).

(c) Análises das curvas ROC dependente do tempo para sobrevida livre de progressão (6 meses) além da sobrevida global (12 meses).

(d) Modelo de risco proporcional de Cox da sobrevida glo- bal ajustando para tumor basal, IL-8 basal, e outras covariadas da li- nha basal (incluindo status de PD-L1 da linha basal). Para análises de regressão, sempre que apropriado, os valores de IL-8 basal e da carga tumoral foram transformados logaritmamente.

[000160] Além disso, para CA209-067, além das informações da IL-8 basal, também foram investigadas a associação entre a IL-8 pós- basal, a alteração (em escala log) a partir da linha basal em IL-8, e as atividades anti-tumorais usando curvas ROC e curvas K-M.

[000161] A estratificação por quartiis dos níveis séricos de IL-8 mos- trou que o IL-8 basal elevado estava associado com baixa sobrevida global (FIGURAS 1 a 5; Q1 sendo o menor quartil pelo nível de IL-8 sérico basal). Análise ROC da terapia à base de nivolumab de dados de estudos reunidos identificaram 23 pg/ml. como um limiar de IL-8 que pode ser usado para enriquecer para pacientes que podem ter mais probabilidade de se beneficiar da terapia imunooncológica (FIG. 6). Análises detalhadas em pacientes com melanoma mostraram que a correlação do IL-8 basal com a sobrevida global foi independente da carga tumoral basal ou da expressão tumoral de PD-L1. Os níveis de IL-8 absolutos da linha basal e pós-basais foram mais fortemente as- sociados com a sobrevida global, com a sobrevida livre de progressão, e com a taxa de resposta objetiva do que alterações a partir da linha basal.

[000162] A associação do IL-8 sérico com a resposta à terapia à ba- se de nivolumab sugere que o IL-8 pode servir como um biomarcador clinicamente útil para selecionar pacientes que possam se beneficiar da terapia imunooncológica; a neutralização do I|L-8 em pacientes com IL-8 basal elevado pode restaruar a sensibilidade à terapia anti-PD-1. Exemplo 3. IL-8 sérico pode servir como um biomarcador da res- posta à terapia imunooncológica

[000163] Foirealizada uma análise retrospectiva da associação pan- tumoral, multiestudo, dos níveis séricos de IL-8 com a eficácia clínica e dos biomarcadores em pacientes que receberam terapia à base de nivolumab (NIVO) como se segue.

[000164] Foram analisadas amostras do sangue periférico e de tu- mores de 2.140 pacientes de 9 estudos e múltiplos tipos de tumores (Tabela 4). Níveis séricos de IL-8 foram medidos na linha basal e no tratamento usando a plataforma de imunoensaio de perfil multianalítico humano (MAP) (Myriad RBM). Foi calculada a alteração no IL-8 sérico a partir da linha basal até medição pós-basal.

Foi realizada verificação para assegurar que todos os valores relativos ao IL-8 sérico (linha ba- sal, semana 7, alteração a partir da linha basal, valores log, agrupa- mento de quartil) foram derivados corretamente e que as análises fo- ram reprodutíveis.

Os valores do IL-8 sérico basal foram reunidos a partir de múltiplos estudos e estratificados em faixas de tercis (dados não validados) ou de quartis (dados validados). Tabela 4. Teste do | Descrição do teste Descrição das | Melanoma, N = 800 CheckMate-038 | Fase 1, estudo PD / de | análises da OS e de (CA209-038) biomarcadores de NIVO | biomarcadores —san- +IP| guíneos e tumorais correlativos CheckMate-064 | Fase 2, NIVO adminis- | análises da OS e de (CA209-064) trado — sequencialmente | biomarcadores — san- com IPI guíneos e tumorais correlativos CheckMate-067 | Fase 3, 1L NIVO t IPI vs | análises da OS e de

CheckMate-063 | Fase 2 3L+ NIVO em cé- | análises da OS (CA209-063) lulas escamosas CheckMate-017 | Fase 3, 2L+ NIVO vs do- | análises da OS, de (CA2Z09-017) cetaxel em células es- | ROC, e de biomarca- camosas dores sanguíneos e tumorais correlativos CheckMate-057 | Fase 3, 2L+ NIVO vs do- | análises da OS, de (CA209-057) cetaxel em células não | ROC, e de biomarca- escamosas dores sanguíneos e tumorais correlativos RCC, N = 610 CheckMate-016 | Fase 1 NIVO + sunitinib | análises da OS (CA209-016) ou pazopanib ou IPI CheckMate-025 | Fase 3, 2L a 41 NIVO vs | análises da OS, da (CA209-025) everolimo ROC, e de biomarca- dores sanguíneos e tumorais correlativos CheckMate-009 | Fase 1, estudo PD / de | análises da OS e de (CA209-009) biomarcadores de 2L a | biomarcadores san- 4L NIVO guíneos e tumorais correlativos 1L = primeira linha; 2L = segunda linha; 3L = terceira linha; 4L = quarta linha; IPI = ipilimumab; OS = sobrevida geral; PD = farmacodinâmico; RCC = carcinoma de células renais; ROC = características operacio- nais do receptor

[000165] Análises ROC: O Índice de Youden (sensibilidade + especi- ficidade -1) foi usado para determinar o nível de limiar do IL-8 sérico para segmentação de respondedores de não respondedores à terapia à base de NIVO com base em 12 meses de sobrevida geral.

[000166] Análisede modelação da correlação IL-8/OS representando a carga tumoral e a expressão de PD-L1 tumoral: Foram desenvolvi- dos modelos de risco proporcional Cox para sobrevida global para es- tudos individuais bem como dados reunidos de pacientes tratados com terapia à base de NIVO, com níveis de IL-8 basais, carga tumoral da linha basal, e expressão de PD-L1 tumoral da linha basal ajustada.

[000167] Análises da expressão genética: Dados de expressão gené- tica (HTG EdgeSeq [HTG Molecular Diagnostics, Inc] ou sequencia- mento de RNA) foram gerados a partir de biópsias de arquivo ou de biópsias obtidas em triagem anterior à aquisição de amostras de soro da linha basal. Os dados dos pacientes foram dicotomizados com base no limiar ótimo de IL-8.

[000168] Análises estatísticas: Foram realizadas análises de Kaplan- Meier sobre os dados nas FIGURAS 7 a 9. Os coeficientes de corre- lação de Pearson foram calculados para a FIG. 12 entre os níveis séri- cos basais de IL-8 e outras medições de marcadores da linha basal conforme indicado. Escores de assinatura foram calculados com base em uma lista de genes usando os escores medianos z dos valores normalizados de todos os genes para cada amostra. P valores na FIG. 13 foram calculados tratando I|L-8 como uma variável dicotomizada usando o t teste de Welch; P valores < 0,05 foram considerados signi- ficativos. Resultados:

[000169] Análise pan-tumoral preliminar mostrou que pacientes com IL-8 sérico elevado na linha basal têm piores resultados. Análise inicial de teste cruzado dos níveis séricos basais de IL-8 de 1.551 pacientes reunidos, não validada, indicou benefício reduzido da terapia contendo NIVO em pacientes com maiores níveis de IL-8 basais (FIG. 7). A es-

tratificação do IL-8 sérico em faixas de tercis apresentou uma correla- ção inversa entre o IL-8 sérico basal e a sobrevida global. Análise pan- tumoral validada confirmou sobrevida reduzida em pacientes com ní- veis séricos de IL-8 elevados na linha basal. Análise de dados reuni- dos de 1.344 pacientes recebendo terapia à base de NIVO em quatro estudos da fase 3 (testes CheckMate -017, -057, -067, -025), abran- gendo carcinoma de células renais, melanoma, e câncer de pulmão de células não pequenas de células escamosas e de células não esca- mosas confirmou que níveis elevados de IL-8 na linha basal estão as- sociados com diminuição da sobrevida global (FIG. 8). Análises por tipo tumoral dentro de cada estudo da fase 3 NIVO reunidas na FIG. 8 mostraram sobrevida reduzida em pacientes com níveis séricos de |IL- 8 elevados na linha basal (FIG. 9). Análises do nível sérico basal de IL- 8 dentro de cada estudo da fase 3 NIVO reunidas na FIG. 8 mostraram forte associação com sobrevida global reduzida, e esta associação do nível sérico basal de IL-8 com a sobrevida global foi independente da carga tumoral e da expressão de PD-L1 do tumor; P < 0,001 (FIG. 9).

[000170] Foram realizadas análises de curva ROC usando sobrevida global, sobrevida livre de progressão, ou taxa de resposta objetiva, junto com dados do IL-8 sérico basal reunidos e validados de quatro estudos da fase 3 (testes CheckMate -017, -057, -067, -025) (FIG. 10). Análise ROC da sobrevida global identificou um nível sérico basal de IL-8 de 23 pg/ml como um limiar para segmentar pacientes com pro- babilidade de responder à terapia à base de NIVO (< 23 pg/mL) da- queles improváveis de responder (> 23 pg/mL). Análise ROC da so- brevida global dos dados de CheckMate-067 foi aplicada para avaliar a associação relativa da sobrevida global com os níveis séricos de IL-8 na linha basal, na semana 7, e alteração a partir da linha basal (FIG. 11). Os níveis de IL-8 na linha basal ou em tratamento na semana 7 foram melhor associados com a sobrevida global do que alteração da IL-8 a partir da linha basal em pacientes com melanoma.

[000171] Assinaturas de subgrupos de células imunes periféricas e de genes imunes estabelecidos foram comparadas com os níveis séri- cos basais de IL-8 em pacientes com câncer avançado através de 6 estudos de NIVO (FIG. 12). Foi observada uma correlação positiva entre o MRNA de CXCL8 tumoral e o nível de IL-8 sérico através dos tipos tumorais. Foram realizadas análises correlativas em pacientes com melanoma usando dados de IL-8 sérico basal dicotomizados por nível de IL-8 (< 23 pg/mL ou > 23 pg/mL). Foi observada uma correla- ção positiva entre o MRNA de CXCL8 tumoral e o nível sérico basal de IL-8 (FIG. 13, painel A). Os níveis séricos de IL-8 se correlaram nega- tivamente com assinaturas genéticas inflamatórias de células T e de IFN-y (FIG. 13, painel B.). A resposta clínica à terapia à base de vfoi enriquecida em pacientes com IL-8 sérico basal < 23 pg/mL (FIG. 13).

[000172] Este estudo mostrou que o IL-8 sérico basal pode servir como um marcador substituto para um microambiente tumoral imunos- supressor e uma combinação de anticorpo anti-lIL8 e anticorpo anti- PD-1 pode ser eficaz em pacientes com câncer com IL-8 da linha ba- sal elevado. Tabela 5. Sumário de sequências SEQID | Descrição Sequência 3 HuMax-IL-8 VHCDR3 | DRVGLFDY 6 HuMax-IL-8 VLCDR3 | QQYAGSLT 7 HuMax-IL-8 VH QVALVESGGGVVQPGRSLRLS Iensemamammer

QAPGKGLEWVAVIWYDGSYE- YNADSVKGRFTISRD- NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY

CARDRVGLFDYWGQGTLVTVS Ss HuMax-IL-8 VL EIVLTAOSPGTLSLSPGER- ATLSCRASQSISSSYL- AWYQQKPGQAPRLLIYGPSS- RATGIPDRFSGSGSGTDFT-

LTISRLEPEDFAVYYCQQYAGS

LTFGPGTKVDIK HuMax-lL-8 HC QVALVESGGGVVQPGRSLRLS CTASGFTFSHYGMYWVR- QAPGKGLEWVAVIWYDGSYE- YNADSVKGRFTISRD-

NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CARDRVGLFDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLOSSGLYS- LSSVVTVPSSSLGTQTYIC- NVNHKPSNTKVDKRVE- PKSCDKTHTCPPCPAPELLGG- PSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAK- TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPA- PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI- AVEWESNGQPEN- NYKTTPPVLDSDGS- FFLYSKLTVDKSRWQQGNVF- SCSVMHEALHNHYTQKSLSL-

SPGK HuMax-IL-8 LC EIVLTASPGTLSLSPGER- ATLSCRASQSISSSYL- AWYQQKPGQAPRLLIYGPSS- RATGIPDRFSGSGSGTDFT-

LTISRLEPEDFAVYYCQQYAGS LTFGPGTKVDIKRT- VAAPSVFIFPPSDEQLKSG- TASVVCLLNNFYPREAK- VOQWKVDNALQSGNSQESVTE- QDSKDSTYSLSSTLT- LSKADYEKHKVYACEVTHOQGLS

SPVTKSFNRGEC 12 Nivolumab VHCDR2 VIWYDGSKRYYADSVKG 14 Nivolumab VLCDR1 RASQSVSSYLA 16 Nivolumab VLCDR3 QQSSNWPRT 17 Nivolumab VH QVALVESGGGVVQPGRSLRLD CKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYD- GSKRYYADSVKGRFTISRD-

NSKNTLFLOQMNSLRAEDTAVYY CATNDDYWGQGTLVTVSS

18 Nivolumab VL EIVLTOSPATLSLSPGER- ATLSCRASQSVSSYL- AWYQQKPGQAPRLLI- YDASNRAT- GIPARFSGSGSGTDFT- LTISSLEPEDFAVYYCQQSS-

NWPRTFGQGTKVEIK 19 Nivolumab HC QVALVESGGGVVQPGRSLRLD CKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYD- GSKRYYADSVKGRFTISRD-

NSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYY CATND- DYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLOSSGLYS- LSSVVTVPSSSLGTK- TYTCNVDHKP- SNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEFLGGPSVFLFPPKPKD- TLMIS- RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQF NWYVDGVEVHNAK- TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCK- VSNKGLPSSIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPP- SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPEN- NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRL- TVDKSRWQEGNVFSCSVM-

HEALHNHYTQKSLSLSLGK Nivolumab LC EIVLTAQSPATLSLSPGER- ATLSCRASQSVSSYL- AWYQQKPGQAPRLLI- YDASNRAT- GIPARFSGSGSGTDFT- LTISSLEPEDFAVYYCQOQSS- NWPRTFGQGTKVEIKRT- VAAPSVFIFPPSDEQLKSG- TASVVCLLNNFYPREAK- VOQWKVDNALQSGNSQESVTE- QDSKDSTYSLSSTLT-

LSKADYEKHKVYACEVTHOGLS

SPVTKSFNRGEC Equivalentes

[000173] Os peritos na técnica vão reconhecer, ou ser capazes de discernir, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas reveladas aqui, neste re- querimento de patente. Pretende-se que os equivalentes referidos se- jam englobados pelas reivindicações que se seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Uso de: (a) um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipula- da na SEQ ID NO: 18, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição ou medicamento para o tratamento de um tumor só- lido em um sujeito humano.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende no mínimo um ciclo de utilização, em que o ciclo é um período de 2 semanas ou 14 dias.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende no mínimo um ciclo de utilização, em que o ciclo é um período de 4 semanas ou 28 dias.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que para cada um de no mínimo um ciclo, uma dose do anticorpo anti-IL-8 é utilizada em uma dose fixa variando a partir de 600 mg até 2400 mg, a partir de 600 mg até 1200 mg, a partir de 1200 to 2400 mg, a partir de 600 mg até 800 mg, a partir de 800 mg to 1000 mg, a partir de 1000 mg até 1200 mg, a partir de 1200 mg até 1400 mg, a partir de 1400 mg até 1600 mg, a partir de 1600 mg até 1800 mg, a partir de 1800 mg até 2000 mg, a partir de 2000 mg até 2200 mg, ou a partir de 2200 mg até 2400 mg.

5.Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que para cada um de no mínimo um ciclo, uma dose do anticorpo anti-IL-8 é utilizada em uma dose fixa de 2400 mg, de 1200 mg, ou de 600 mg, ou em uma dose fixa de cerca de 2400 mg, de cerca de 1200 mg, ou de cerca de 600 mg.

6.Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que para cada um de no mínimo um ciclo, uma dose do anticorpo anti-PD-1 é utilizada em uma dose de 240 mg, de 360 mg, ou de 480 mg, ou em uma dose de cerca de 240 mg, de cerca de 360 mg, ou de cerca de 480 mg.

7.Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito está acima do limite inferior de quantificação.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito é > 10 pg/mL.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito é entre 10 pg/mL e 100 pg/mL.

10. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito é entre 10 pg/ml e 50 pg/mL.

11. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito é entre 10 pg/mL e pg/mL.

12. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que o nível sérico basal de IL-8 no sujeito é entre 10 pg/mL e 23 pg/mL.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer progrediu ou recidivou depois de terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 são utilizados nas seguintes quantidades: (a)2400 mg de anticorpo anti-lIL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; (b)1200 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1; ou (c)600 mg de anticorpo anti-IL-8 e 240 mg, 360 mg, ou 480 mg de anticorpo anti-PD-1.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8, ou o anticor- po anti-IL8 e o anticorpo anti-PD-1, são formulados para utilização in- travenosa.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados juntos.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados separadamente.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o tratamento consiste em até 13 ou 26 ciclos.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8, ou anticorpo anti-IL-8 e anticorpo anti-PD-1, são utilizados no Dia 1 de cada ciclo.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 é utilizado antes da administração do anticorpo anti-PD-1.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 é utilizado dentro de cerca de 30 minutos antes da utilização do anticorpo anti-PD-1.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz no mínimo um efeito escolhido entre uma redução no tamanho de um tumor, re- dução no número de lesões metastáticas ao longo do tempo, resposta completa, resposta parcial, e doença estável.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é associado com um câncer selecionado entre o grupo que consiste em: melanoma, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal, adenocarci- noma ductal pancreático, câncer de próstata, e carcinoma hepatocelu- lar.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o tumor é metastático.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o tumor é recorrente.

26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o tumor é não resssecável.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 compreende CDRs de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve compre- endendo as sequências de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 1a3ed4as, respectivamente.

28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 compreende sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve esti- puladas nas SEQ ID NOs: 7 e 8, respectivamente.

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-8 compreende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 9 e 10, respectivamente.

30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende CDRs de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve compre- endendo as sequências de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 11a13e14a16, respectivamente.

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende sequências de região variável de cadeia pesada e de cadeia leve esti- puladas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente.

32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende sequências de cadeia pesada e de cadeia leve estipuladas nas SEQ ID NOs: 19 e 20, respectivamente.

33. Kit para o tratamento de um tumor sólido em um sujeito humano, caracterizado pelo fato de que compreende uma dose de um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipu- lada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 8, e uma dose de um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR?2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipula- da na SEQ ID NO: 18, e instruções para utilização.

34. Kit de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe- lo fato de que o anticorpo anti-IL-8 compreende CDRs de região variá-

vel de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 1 a 3 e 4 a 6, respecti- vamente.

35. Kit de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracteri- zado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende CDRs de re- gião variável de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências de aminoácidos estipuladas nas SEQ ID NOs: 11 a 13 e 14 a 16, respectivamente.

36. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, adicionalmente caracterizado pelo fato de que compreende um anticorpo anti-CTLA-4.

37. Kit de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pe- lo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é selecionado entre ipilimumab e tremelimumab.

38. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 de no mínimo 10 pg/mL.

39. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 5 pg/mL e 100 pg/mL.

40. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 50 pg/mL.

41. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 30 pg/mL.

42. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 23 pg/mL.

43. Uso de um anticorpo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento de um tumor sólido em um sujeito humano, em que o uso compreende a: (i) determinação do nível sérico basal de IL-8 no sujeito humano; e (ii) se o sujeito humano tiver um nível sérico basal de IL-8 de no mínimo 5 pg/mL, a utilização ao sujeito de uma quantidade efi- caz de cada um de: (a) um anticorpo anti-IL-8 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 7, e os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipulada na SEQIDNO:8,e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2, e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estipulada na SEQ ID NO: 17, e os domínios CDR1, CDR?2, e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estipula- da na SEQ ID NO: 18.

44. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 de no mínimo 10 pg/mL.

45. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 50 pg/mL.

46. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 entre 10 pg/mL e 25 pg/mL.

47. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o sujeito humano tem um nível sérico basal de IL-8 inferior ou igual a 23 pg/mL.

48. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32 e 38 a 47, adicionalmente caracterizado pelo fato de que compre- ende a utilização pelo sujeito de uma quantidade eficaz de um anticor- po anti-CTLA-4.

49. Uso de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é selecionado entre ipilimu- mab e tremelimumab.

50. Método de determinar a probabilidade de resposta de um sujeito humano tendo um tumor sólido a uma terapia contendo um anticorpo anti-PD-1, caracterizado pelo fato de que compreende: determinação do nível sérico basal de IL-8 do sujeito hu- mano; em que o sujeito humano é provável que responda à terapia se o nível sérico basal de IL-9 estiver entre 10 pg/mL e 50 pg/mL.

51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracteriza- do pelo fato de que o sujeito humano é provável que responda à tera- pia se o nível sérico basal de IL-9 estiver entre 10 pg/mL e 25 pg/mL.

52. Método de acordo com a reivindicação 50, caracteriza- do pelo fato de que o sujeito humano é provável que responda à tera- pia se o nível sérico basal de IL-9 for inferior ou igual a 23 pg/mL.

53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo anti-IL-8, tal como 10F8 ou HuMax-IL8, e um anticorpo anti-PD-1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 54, caracterizada por ser para o uso no tratamento de um tumor sólido em um sujeito humano.

55. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob qual- quer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de rei- vindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou proces-

so, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilustrado no pedido de patente.