JP2023515675A - Ｐｄ－１アンタゴニスト、ｃｔｌａ４アンタゴニストおよびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩の組合せを用いる癌を治療する方法 - Google Patents

Ｐｄ－１アンタゴニスト、ｃｔｌａ４アンタゴニストおよびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩の組合せを用いる癌を治療する方法 Download PDF

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Abstract

癌（例えば、黒色腫またはＲＣＣ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および、（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような薬剤を含むキット、および癌の治療のためのそのような薬剤の治療用組合せの使用も提供される。TIFF2023515675000088.tif36168

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月５日に出願された米国仮出願第６２／９８５，５００号の優先権の利益を主張し、この開示全体を参照により組み込む。
（ａ）プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）アンタゴニスト、（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）アンタゴニストおよび（ｃ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000002
 またはその薬学的に許容される塩の組合せを用いて、癌（例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫）を治療する方法が本明細書に提供される。
ＰＤ－１は、免疫調節および末梢性寛容の維持として、重要な因子として認識されている。ＰＤ－１またはそのリガンド（例えばＰＤ－Ｌ１）を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌型に対して臨床応答の革新的な改善をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２）；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３））。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペンブロリズマブ）、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ；ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、および、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するモノクローナル抗体（例えば、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）が含まれる。
そのような抗体の効果は、他の承認された癌療法または実験的な癌療法、例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍内で調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤および他の免疫増強剤と組み合わせて投与された場合に増強される可能性があることが提案されている。ＰＤ－１のアンタゴニストと組み合わせて試験されているそのような薬剤の１つが、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４と略す）のアンタゴニストである。
ＣＴＬＡ４は、遺伝子構造、染色体位置、配列相同性および遺伝子発現では、ＣＤ２８分子と非常に密接な関係を有する。いずれも、活性化Ｔ細胞の表面に主に発現される共刺激分子Ｂ７の受容体である。ＣＴＬＡ４は、Ｂ７に結合した後、マウスＴ細胞およびヒトＴ細胞の活性化を阻害し、Ｔ細胞の活性化に対して負の調節役割を果たすことができる。
ＣＴＬＡ４ ｍＡｂまたはＣＴＬＡ４リガンドは、ＣＴＬＡ４がその天然のリガンドに結合するのを防ぎ、それによって、ＣＴＬＡ４によるＴ細胞負調節シグナルの伝達を遮断し、様々な抗原に対するＴ細胞の応答性を高めることができる。この局面では、インビボ試験およびインビトロ試験からの結果は実質的に一致している。現在、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、消化管の癌、肝癌、悪性黒色腫などを治療するための臨床試験では、いくつかのＣＴＬＡ４ ｍＡｂが試験されている。（Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．１３：５（２０１３））。
Ｔ細胞の機能に影響を及ぼす重要な因子として、ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４ ｍＡｂは、体内の免疫微小環境を妨害することによって疾患に対して特異的な治療効果をもたらし得る。それらは、高い効果を有し、従来の医薬品の欠陥を改善し、遺伝子治療の新規経路を開く。ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４ ｍＡｂは、実験、および臨床試験の様々な段階で試験されている。例えば、ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４ ｍＡｂは、自己免疫疾患では、喘息の動物モデルの気道過敏性を効果的に阻害し、リウマチ性疾患の発症を予防し、体内の同種移植片に対する免疫寛容を媒介することなどが示されている。一方、生物学的遺伝子治療は短期間の臨床試験では何ら有害作用を示さなかったが、長期適用後の潜在的な作用に注意すべきである。例えば、ＣＴＬＡ４ ｍＡｂによるＣＴＬＡ４－Ｂ７シグナル伝達の過剰な遮断は、自己免疫疾患を発症させる可能性がある。抗体は、それらの抗原に特異的に結合し、標的細胞の溶解を誘導するかまたは病態の進行を阻止することができるため、抗体に基づく薬物、特にヒト化抗体の開発および利用は、ヒトの悪性腫瘍および他の免疫疾患の臨床治療では重要な意義を有する。
チロシンキナーゼは増殖因子シグナル伝達の調節に関与しており、したがって、癌治療の重要な標的である。レンバチニブは、腫瘍増殖に関与する他の血管新生促進性および発癌性の経路関連ＲＴＫ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴ；およびＲＥＴ癌原遺伝子（ＲＥＴ）を含む）に加えて、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３および４のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＲＴＫ）（多重ＲＴＫ（ｍｕｌｔｉ－ＲＴＫ））阻害剤である。特に、レンバチニブは、Ｘ線結晶構造解析によって確認されるように、ＶＥＧＦＲ２に対する新しい結合様式（Ｔｙｐｅ Ｖ）を有し、動態解析によれば、キナーゼ活性の迅速かつ強力な阻害を示す。
抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の効果は、他の承認された癌療法または実験的な癌療法、例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍内で調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、および他の免疫増強剤と組み合わせて投与された場合に、増強される可能性があることが提案されている。しかし、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたどの薬剤が効果的であり得るか、またはその組合せがどの患者に対して治療の効果を増強し得るかに関する明確な指針はない。したがって、当技術分野では、癌に対する堅牢な免疫応答を生じ得る、効果が高い治療用組合せに対する必要性が満たされていない。
Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２） Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５） Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３） Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４） Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５） Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５） Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２） Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４） Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３） Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．１３：５（２０１３）。
本開示は、治療剤の組合せ、例えば、抗体またはその抗原結合断片の組合せを用いて、癌、感染性疾患または感染症を治療する方法、医薬組成物、使用およびキットを提供する。
本開示は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストおよび式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000003
 またはその薬学的に許容される塩の組合せを用いて、癌（例えば、黒色腫またはＲＣＣ）を治療する方法を提供する。
本開示は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および、式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000004
 またはその薬学的に許容される塩、を含むキットをさらに提供する。
癌（例えば、ＲＣＣ、黒色腫）を治療するための治療用組合せの使用も本明細書に提供され、治療用組合せは、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および、式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000005
 またはその薬学的に許容される塩、を含む。
一態様では、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000006
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一態様では、癌を治療するのに使用するための治療用組合せであって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000007
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む治療用組合せが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、癌は、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎癌、白血病、腎移行細胞癌（ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、ウィルムス癌（Ｗｉｌｍ’ｓ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星細胞腫、退形成星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌およびカルチノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）からなる群から選択される。例えば、癌は黒色腫である。ある特定の実施形態では、癌は、ＰＤ－１難治性黒色腫の治療である。さらに別の実施形態では、対象は、黒色腫脳転移を有する。さらに別の実施形態では、癌は難治性黒色腫である。
ある特定の実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は再発している。他の実施形態では、癌は難治性である。さらに他の実施形態では、癌は、再発しており、難治性である。
一実施形態では、癌は骨肉腫である。別の実施形態では、癌は横紋筋肉腫である。さらに別の実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。なお別の実施形態では、癌は腎癌である。一実施形態では、癌は白血病である。別の実施形態では、癌は腎移行細胞癌である。さらに別の実施形態では、癌は膀胱癌である。なお別の実施形態では、癌はウィルムス癌である。一実施形態では、癌は卵巣癌である。別の実施形態では、癌は膵癌である。さらに別の実施形態では、癌は乳癌である。なお別の実施形態では、癌は前立腺癌である。一実施形態では、癌は骨癌である。別の実施形態では、癌は肺癌である。さらに別の実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。なお別の実施形態では、癌は胃癌である。一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は子宮頸癌である。さらに別の実施形態では、癌は滑膜肉腫である。なお別の実施形態では、癌は頭頸部癌である。一実施形態では、癌は扁平上皮癌である。別の実施形態では、癌はリンパ腫である。一実施形態では、癌はＤＬＢＣＬである。別の実施形態では、癌はＮＨＬである。さらに別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。なお別の実施形態では、癌は腎細胞癌である。一実施形態では、癌は網膜芽細胞腫である。別の実施形態では、癌は肝芽細胞腫である。さらに別の実施形態では、癌は肝細胞癌である。なお別の実施形態では、癌は黒色腫である。一実施形態では、癌は、腎臓のラブドイド腫瘍である。別の実施形態では、癌はユーイング肉腫である。さらに別の実施形態では、癌は軟骨肉腫である。なお別の実施形態では、癌は脳癌である。一実施形態では、癌は神経膠芽腫である。別の実施形態では、癌は髄膜腫である。さらに別の実施形態では、癌は下垂体腺腫である。なお別の実施形態では、癌は前庭神経鞘腫である。一実施形態では、癌は原始神経外胚葉性腫瘍である。別の実施形態では、癌は髄芽細胞腫である。さらに別の実施形態では、癌は星細胞腫である。なお別の実施形態では、癌は退形成星細胞腫である。一実施形態では、癌は乏突起膠腫である。別の実施形態では、癌は上衣腫である。さらに別の実施形態では、癌は脈絡叢乳頭腫である。なお別の実施形態では、癌は真性多血症である。一実施形態では、癌は血小板血症である。別の実施形態では、癌は特発性骨髄線維症である。さらに別の実施形態では、癌は軟部組織肉腫である。なお別の実施形態では、癌は甲状腺癌である。一実施形態では、癌は子宮内膜癌である。別の実施形態では、癌はカルチノイド癌である。さらに別の実施形態では、癌は難治性頭頸部癌である。なお別の実施形態では、癌は、再発／難治性ＮＨＬ（ｒｒＮＨＬ）である。さらになお別の実施形態では、癌はＰＤ－１難治性ｒｒＮＨＬである。
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は再発している。他の実施形態では、癌は難治性である。さらに他の実施形態では、癌は、再発しており、難治性である。ある特定の実施形態では、癌は切除可能である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。別の実施形態では、癌は乳癌である。さらに別の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。なお別の実施形態では、癌はＣＲＣである。一実施形態では、癌はＲＣＣである。別の実施形態では、癌はＨＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫である。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫であり、患者は黒色腫脳転移を有する。さらに別の実施形態では、癌は難治性黒色腫である。一実施形態では、癌はＰＤ－１難治性黒色腫である。一実施形態では、癌は進行黒色腫である。別の実施形態では、癌は転移性黒色腫である。さらに別の実施形態では、癌は再発黒色腫である。さらになお別の実施形態では、癌は、再発および難治性黒色腫である。様々な実施形態では、癌は、局所的に進行しているかまたは切除可能である。様々な実施形態では、癌は、アジュバントによって治療されている。様々な実施形態では、癌は、ネオアジュバントによって治療されている。
一実施形態では、癌は進行腎細胞癌（ＲＣＣ）である。別の実施形態では、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、癌は難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、癌は、再発および難治性ＲＣＣである。
別の態様では、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000008
 またはその薬学的に許容される塩、を含むキットが本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および、式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000009
 またはその薬学的に許容される塩、をヒト患者に投与するための指示書をさらに含む。
なお別の態様では、ヒト患者の癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、ここで、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）
Figure 2023515675000010
 またはその薬学的に許容される塩、を含む。
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は再発している。他の実施形態では、癌は難治性である。さらに他の実施形態では、癌は、再発しており、難治性である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。別の実施形態では、癌は乳癌である。さらに別の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。なお別の実施形態では、癌はＣＲＣである。一実施形態では、癌はＲＣＣである。別の実施形態では、癌はＨＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫である。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫であり、患者は黒色腫脳転移を有する。さらに別の実施形態では、癌は難治性黒色腫である。
一実施形態では、癌は進行ＲＣＣである。別の実施形態では、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、癌は難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、癌は、再発および難治性ＲＣＣである。
様々な実施形態では、対象または患者は、癌を有し、少なくとも１つの乳癌遺伝子（例えばＢＲＣＡ）を発現する。様々な実施形態では、対象から得られた癌または試料は、少なくとも１つの乳癌遺伝子（ＢＲＣＡ）のあるレベルを有するかまたは発現することが見出される。様々な実施形態では、少なくとも１つのＢＲＣＡ遺伝子は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２である。一実施形態では、癌はＢＲＣＡ陰性である。例えば、癌（例えば、乳癌および卵巣癌）は、ＢＲＣＡ陰性癌である。一実施形態では、癌はＢＲＣＡ陽性である。
本明細書に提供される使用のための様々な方法、医薬組成物、キット、使用または組合せのある特定の実施形態では、対象はヒト患者である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される使用のための方法、医薬組成物、キット、使用または組合せは、癌を治療するためのものである。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト抗体である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キット、使用のなお他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから独立して選択される。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペンブロリズマブである。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はピディリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）である。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用のある特定の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含む。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、および、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用の他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖、および、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含む。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用のさらになお別の実施形態では、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩は、レンバチニブメシル酸塩である。経口投与用のカプセルは、それぞれ４．９０ｍｇまたは１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩に相当する４ｍｇまたは１０ｍｇのレンバチニブを含有する。別の実施形態では、レンバチニブの薬学的に許容される塩、例えばレンバチニブメシル酸塩が投与され、使用されるレンバチニブの用量が４ｍｇである場合、医療従事者であれば、４．９０ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。別の実施形態では、レンバチニブの薬学的に許容される塩、例えばレンバチニブメシル酸塩が投与され、使用されるレンバチニブの用量が１０ｍｇである場合、医療従事者であれば、１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用の具体的な一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはペンブロリズマブであり、そして、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用の具体的な一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはニボルマブであり、そして、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用の具体的な一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはセミプリマブであり、そして、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書に提供される様々な方法、キットまたは使用の具体的な一実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、ここで、６つのＣＤＲは、（ａ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに、（ｂ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。
別の態様では、Ｔ細胞活性を増強する方法であって、Ｔ細胞と、
（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合断片、
（ｂ）抗ヒトＣＴＬＡ４抗体（例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合断片、および
（ａ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）、
Figure 2023515675000011
 またはその薬学的に許容される塩、を接触させることを含む方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性の増強は、インビトロで起こる。他の実施形態では、Ｔ細胞活性の増強は、インビボで起こる。例えば、増強は、限定するものではないが、ヒト対象またはヒト患者を含む対象に対するものである。
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞活性の増強は、サイトカイン産生の増加によって測定される。他の実施形態では、Ｔ細胞活性の増強は、細胞増殖の増加によって測定される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞のサイトカイン産生を増加させる方法であって、Ｔ細胞と、
（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合断片、
（ｂ）抗ヒトＣＴＬＡ４抗体（例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合断片、および
（ａ）式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）、
Figure 2023515675000012
 またはその薬学的に許容される塩、を接触させることを含む方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞のサイトカイン産生の増加は、インビトロで起こる。他の実施形態では、Ｔ細胞のサイトカイン産生の増加は、インビボで起こる。
本明細書に記載される様々な方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者に、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが投与され、ペンブロリズマブは、３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２００ｍｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、４００ｍｇのペンブロリズマブが投与され、ペンブロリズマブは、６週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法の他の実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇ、もしくは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間に１回、または４８０ｍｇのニボルマブが４週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇのニボルマブが２週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、４８０ｍｇのニボルマブが４週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のさらに他の実施形態では、ヒト患者に、３５０ｍｇのセミプリマブが投与され、セミプリマブは、３週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のなお他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、ヒト患者に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト患者に、１、１０、２５、５０、７５または１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、５０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、７５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が３週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のなお他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、ヒト患者に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト患者に、１、１０、２５、５０、７５または１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、５０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、７５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のさらになお他の実施形態では、ヒト患者に、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブが１日１回投与される。
したがって、いくつかの実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）３週間または６週間に１回、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１、１０、２５、５０、７５または１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
ある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１、１０、２５、５０、７５または１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
ある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、２００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
ある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、２４０ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
ある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
ある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、が投与される。
具体的な実施形態では、ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
具体的な実施形態では、黒色腫を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）６週間に１回、４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）６週間に１回、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
そのような方法のある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体と抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体とは同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体と抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体とは連続的に投与される。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体と抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体とは同時に投与される。
本明細書に記載される様々な方法、キット、または、使用のいくつかの実施形態では、レンバチニブの薬学的に許容される塩（レンバチニブメシル酸塩）が使用され得る。レンバチニブメシル酸塩が使用される場合、レンバチニブメシル酸塩の投与量は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブを提供するのと同じモル当量のレンバチニブを提供するように適切に調整される。
１．定義
特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
「約」は、数値的に定義されたパラメータ（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４抗体もしくはその抗原結合断片、もしくはレンバチニブの用量、または本明細書に記載される併用療法による治療時間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内またはそれ以下であることを意味し、適切な場合、記載されたパラメータは、最も近い整数に丸められてもよい。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、単語の単数形、例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、それらの対応する複数の言及を含む。
用語「投与」または「投与する」は、例えば、経口送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、皮下送達、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されているかもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法によって、体外に存在する物質（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体およびレンバチニブ）を患者に注射または他の方法で物理的に送達する行為を指す。
「抗ＰＤ－１抗体」は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体を意味する。ＰＤ－１は、免疫調節においておよび末梢性寛容の維持で、重要な分子として認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上で中程度に発現され、そして、リンパ球、単球および骨髄細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によってアップレギュレートされる（Ｓｈａｒｐｅ，Ａ．Ｈ，Ｗｈｅｒｒｙ，Ｅ．Ｊ．，Ａｈｍｅｄ Ｒ．，ａｎｄ Ｆｒｅｅｍａｎ Ｇ．Ｊ．Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００７）；８：２３９－２４５）。ＰＤ－１の２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織に生じるヒト癌内で発現される。例えば、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、膵癌、肝癌および黒色腫の大きな試料セットでは、ＰＤ－Ｌ１発現が予後不良と相関し、その後の治療に関係なく総生存期間を短縮することが示された（Ｄｏｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：７９３－８００；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００８ Ｊｕｎ；４９（６（２００８）：４９：２５１８－２５２５；Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００６）８：１９０－１９８；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００７）：１０４：３３６０－３３６５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（２００６）：５：２０６－２１１；Ｎｏｍｉ，Ｔ．Ｓｈｏ，Ｍ．，Ａｋａｈｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）；１３：２１５１－２１５７；Ｏｈｉｇａｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）：１１：２９４７－２９５３；Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ（２００７）：１０９：１４９９－１５０５；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００７）：１２１：２５８５－２５９０；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）１５：９７１－９７９；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ．．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２００７）５６：１１７３－１１８２；Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．．Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）：００：１－９）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上のＰＤ－１発現は、乳癌および黒色腫では機能不全Ｔ細胞を示し（Ｇｈｅｂｅｈ Ｈ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．２００８ Ｆｅｂ ２３；８：５７；およびＡｈｍａｄｚａｄｅｈ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００９）１１４：１５３７－１５４４）、腎癌では予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）１５：１７５７－１７６１）。したがって、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞は、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用して、Ｔ細胞の活性化と免疫監視の回避とを減弱させ、それによって、腫瘍に対する免疫応答の障害に寄与することが提案されている。
ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の一方または両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体が、癌を治療するために承認されている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ１）受容体への結合の高い特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、したがって、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）とのその相互作用を阻害する。前臨床インビトロデータに基づくと、ペンブロリズマブは、ＰＤ－１に対して高い親和性と、強力な受容体遮断活性とを有する。Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、多数の適応症にわたって患者の治療に適応されている。「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現されたＰＤ－１への癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、免疫細胞によって発現されたＰＤ－１への癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ２の結合も遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの代替名または同義語には、ＰＤ－１については、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１については、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびに、ＰＤ－Ｌ２については、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療されている治療方法、医薬品および開示される使用のいずれかでは、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、そして、好ましくは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１およびヒトＰＤ－Ｌ２の両方の結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列およびヒトＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブではない。
「ＣＴＬＡ４アンタゴニスト」は、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ４とそのリガンドであるＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）との相互作用を遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を意味する。「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合するモノクローナル抗体を意味する。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、所望の生物学的活性または結合活性を示す免疫グロブリン分子の任意の形態を指す。したがって、用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、限定するものではないが、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化、完全ヒト抗体およびキメラ抗体を具体的に包含する。「親抗体」は、意図する用途のための抗体の改変、例えば、ヒト治療薬として使用するための抗体のヒト化の前に、免疫系を抗原に曝露することによって得られる抗体である。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、特に明記しない限り、特異的結合についてインタクトな抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含する。
一般に、基本的な抗体構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対を含み、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）と、１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）とを有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、インタクトな抗体は２つの結合部位を有する。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。
本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、異なる抗体間で配列が可変のＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」は、単独でまたは組み合わせて、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」と呼ばれ得る。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」と呼ばれ得る。
典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特定のエピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端に向かって、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの両方が、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。
「ＣＤＲ」は、抗体ＶＨ βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬ βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は、当業者に周知であり、抗体可変ドメイン内の最も超可変性の領域として、例えばＫａｂａｔによって定義されている。ＣＤＲ領域配列はまた、保存されたｂシートフレームワークの一部ではなく、したがって異なる立体配座に適合することができる残基として、Ｃｈｏｔｈｉａによって構造的に定義されている。両用語は、当技術分野ではよく認識されている。ＣＤＲ領域配列はまた、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴによって定義されている。カノニカル抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８；Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基の数は様々な抗体で異なるため、カノニカル位置に対する追加の残基は、従来、カノニカル可変領域ナンバリングスキームにおける残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどによってナンバリングされている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．、上記）。そのような命名法も同様に当業者に周知である。例えば、ＫａｂａｔナンバリングおよびＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は当業者に周知であり、以下の表１に示される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによって定義される。他の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴナンバリングシステムによって定義される。さらに他の実施形態では、ＣＤＲは、ＡｂＭナンバリングシステムによって定義される。なお他の実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステムによって定義される。さらに他の実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングシステムによって定義される。
Figure 2023515675000013
「キメラ抗体」は、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種（例えばヒト）に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する配列を含み、一方、鎖（類）の残りは、別の種（例えばマウス）に由来するか、あるいは、別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片を指す。
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列またはその誘導体を含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス内で、マウス細胞内で、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ内で産生される場合、マウス炭水化物鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウスもしくはラットの免疫グロブリン配列またはその誘導体のみを含む抗体を指す。
「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えばマウス）抗体およびヒト抗体由来の配列を含む抗体の形態を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全部を含み、超可変ループの全部または実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全部または実質的に全部がヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含んでいてもよい。ヒト化抗体を親齧歯類抗体と区別するために必要な場合、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」を抗体クローンの名称に付加してもよい。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を高めるため、ヒト化抗体の安定性を高めるため、または他の理由のために、ある特定のアミノ酸置換が含まれてもよい。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指し、すなわち、その集団を含む抗体分子は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いてアミノ酸配列が同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、それらの可変ドメイン、特にそれらのＣＤＲ中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含み、これらは、様々なエピトープに特異的であることが多い。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体の生成を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製され得る。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「抗体断片」または「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片を指す。ＰＤ－１またはＣＴＬＡ４「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して（必要に応じて）ＰＤ－１またはＣＴＬＡ４への優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、例えば、偽陽性などの望ましくない結果を生じることなくその結合が試料中の標的タンパク質の存在を決定するものである場合、その意図された標的に「特異的」であると考えられる。抗体またはその結合断片は、非標的タンパク質との親和性の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらに好ましくは少なくとも２０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍の親和性で標的タンパク質に結合する。
抗原結合部分には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＣＤＲを含む断片、および一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、ならびに抗原（例えば、ＰＤ－１またはＣＴＬＡ４）に対する特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが含まれる。抗体には、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはそのサブクラス）のような任意のクラスの抗体が含まれ、抗体は、特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、様々なクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けられ得る。様々なクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は周知である。
本明細書で使用される場合、用語「少なくとも１つの」項目または「１つ以上の」項目は、それぞれ一覧から選択された単一の項目、および一覧から選択された２つ以上の項目の混合を含む。
本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化ならびにサイトカイン発現のうちのいずれか１つ以上に関する。
本明細書で使用される用語「対象」（あるいは「患者」）は、治療、観察または実験の対象であった哺乳動物を指す。哺乳動物は、雄または雌であり得る。哺乳動物は、ヒト、ウシ（例えば雌牛）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えばブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えばヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ヤギ（ｃａｐｒａ）（例えばヤギ（ｇｏａｔ））、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えばウマ（ｈｏｒｓｅ））、イヌ（例えば飼犬）、ネコ（例えば家猫）、ウサギ（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）（例えばウサギ（ｒａｂｂｉｔ））、齧歯類（例えば、ラットまたはマウス）、アライグマ（Ｐｒｏｃｙｏｎ ｌｏｔｏｒ）（例えばアライグマ（ｒａｃｃｏｏｎ））からなる群から選択される１つ以上であり得る。特定の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される用語「それを必要とする対象」は、本明細書で定義される癌もしくは感染性疾患と診断されたかまたはそれを有すると疑われる対象を指す。
本開示によって提供される治療剤および組成物は、任意の好適な経腸投与経路または非経口投与経路を介して投与され得る。用語「経腸」投与「経路」は、消化管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例には、経口経路、粘膜経路、頬側経路および直腸経路、または胃内経路を含む。「非経口」投与「経路」は、経腸経路以外の投与経路を指す。非経口投与経路の例には、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、膀胱内投与、動脈内投与、髄腔内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、経気管投与、関節内投与、嚢下投与、くも膜下投与、脊髄内投与、硬膜外投与および胸骨内投与、皮下投与または局所投与を含む。本開示の治療剤および組成物は、任意の好適な方法を使用して、例えば、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプおよび浸透圧ポンプによって投与され得る。好適な投与経路および投与方法は、いくつかの因子、例えば、使用されている具体的な治療剤、所望の吸収速度、使用されている具体的な製剤または剤形、治療されている障害のタイプまたは重症度、具体的な作用部位、および患者の症状に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。
抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）、または抗体内のアミノ酸領域に関して使用される場合、用語「変異体」は、天然のまたは未改変の配列と比較して、１つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５など）のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを指し得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体の変異体は、天然のまたは以前に改変されていない抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列に対する１つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５など）の変化から生じ得る。変異体は、天然に存在してもよいか、または人工的に構築されてもよい。ポリペプチド変異体は、該変異体をコードする対応する核酸分子から調製され得る。具体的な実施形態では、抗体変異体（例えば、抗ＰＤ－１抗体変異体または抗ＣＴＬＡ４抗体変異体）は、抗体機能活性を少なくとも保持する。具体的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体変異体は、ＰＤ－１に結合し、および／またはＰＤ－１活性に拮抗する。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体変異体は、ＣＴＬＡ４に結合し、および／またはＣＴＬＡ４活性に拮抗する。
「保存的に改変された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質の生物学的活性または他の所望の特性、例えば、抗原親和性および／または特異性を変化させることなく変化を頻繁に加えることができるような、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖立体配座および剛性など）を有する他のアミノ酸によるタンパク質内のアミノ酸の置換を指す。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域内の単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照）。さらに、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を以下の表２に示す。
Figure 2023515675000014
「相同性」は、２つのポリペプチド配列が最適にアライメントされた際のそれらの間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占められる場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ内の位置がアラニンによって占められる場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性のパーセントは、比較した位置の総数×１００で割った、２つの配列が共有する相同位置の数である。例えば、配列が最適にアライメントされた際に、２つの配列内の位置１０個のうちの８個が一致する場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大パーセントの相同性をもたらすようにアライメントされた際に行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間の最大一致を与えるように選択される。
以下の参考文献は、配列分析に使用されることが多いＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．
本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定されている状況に基づいて、標的病変または非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。
「持続応答」は、本明細書に記載の治療を停止した後の持続した治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続応答は、治療期間と少なくとも同じであるか、または治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍もしくは３倍の期間を有する。
本明細書で使用される癌を「治療する」または「治療すること」は、経口送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、皮下送達、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されたもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法による投与を含め、癌を有するかまたは癌と診断された対象に、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片およびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩の治療用組合せを投与して、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えば、癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官への癌細胞浸潤の速度の低下、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の速度の低下を達成することを意味する。「治療」は、抗腫瘍免疫応答を誘導すること／増加させること、１つ以上の腫瘍マーカーの数を減少させること、腫瘍もしくは血液癌の増殖、または癌などの疾患の進行を停止するかまたは遅延させること、疾患の安定化、腫瘍細胞の増殖または生存を阻害すること、１つ以上の癌性病変または腫瘍のサイズを消失または減少させること、１つ以上の腫瘍マーカーのレベルを低下させること、疾患の臨床所見を改善または抑止すること、臨床症状の重症度または持続期間を減少させること、類似の未治療患者に予測される生存期間と比較して生存期間または患者を延長すること、および癌性症状の完全寛解または部分寛解を誘導することのうちの１つ以上を含み得、ここで、疾患は癌であり、そしてここで、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。任意の特定の疾患症状を緩和するのに有効な治療剤の量は、患者の病状、年齢および体重、ならびに対象に対して所望の応答を誘発する薬物の能力のような因子に応じて変動し得る。疾患症状が緩和されたかどうかは、その症状の重症度または進行症状を評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって典型的に使用される任意の臨床測定によって評価することができる。
癌に対する肯定的な治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法によって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間」とも呼ばれ、治療中および治療後に癌が増殖しない時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の量、および患者がＳＤを経験した時間の量を含む。ＤＦＳは、治療中および治療後に患者が疾患を有しないままである時間の長さを指す。ＯＳは、未処置または未治療の個体または患者と比較した、平均余命の延長を指す。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳまたはＯＲのいずれかである。癌患者を治療するのに効果的な、本開示の併用療法のための治療レジメンは、患者の病状、年齢および体重、ならびに対象に対して抗癌応答を誘発する療法の能力などの因子に応じて変動し得る。本開示の態様のいずれかの実施形態は、あらゆる対象に対して肯定的な治療効果を達成するのに効果的ではない可能性があるが、当技術分野で公知の任意の統計学的検定、例えば、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タープストラ検定およびウィルコクソン検定によって決定されるように、統計的に有意な数の対象に対してそうすべきである。
用語「薬学的に許容される担体」は、治療剤を送達するための製剤に使用するのに適した任意の不活性物質を指す。担体は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤または希釈剤、保存剤（抗酸化剤、抗細菌剤または抗真菌剤など）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などであり得る。好適な薬学的に許容される担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、デキストロース、植物油（オリーブ油など）、生理食塩水、緩衝液、緩衝生理食塩水および等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、ソルビトールおよび塩化ナトリウムが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「併用療法」および「治療用組合せ」は、少なくとも１つの抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、少なくとも１つの抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、ならびに場合により追加の治療剤が、それぞれ重複期間にわたって協調的に患者に投与される治療を指す。少なくとも１つの抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による治療（「抗ＰＤ－１治療」）の期間は、患者が抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による治療を受ける期間、すなわち、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）の初回投薬から治療サイクルの最終日までの期間である。同様に、少なくとも１つの抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による治療（「抗ＣＴＬＡ４治療」）の期間は、患者が抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による治療を受ける期間、すなわち、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）の初回投薬から治療サイクルの最終日までの期間である。レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩による治療（「レンバチニブ治療」）の期間は、患者がレンバチニブによる治療を受ける期間、すなわち、レンバチニブの初回投薬から治療サイクルの最終日までの期間である。本明細書に記載される方法および治療用組合せでは、抗ＰＤ－１治療は、抗ＣＴＬＡ４治療と少なくとも１日重複し、レンバチニブ治療と少なくとも１日重複する。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１治療、抗ＣＴＬＡ４治療およびレンバチニブ治療は、同じ期間である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、抗ＣＴＬＡ４および／またはレンバチニブ治療の前に開始される。他の実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、抗ＣＴＬＡ４および／またはレンバチニブ治療の後に開始される。さらに他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４治療は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ治療の前に開始される。なお他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４治療は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ治療の後に開始される。いくつかの実施形態では、レンバチニブ治療は、抗ＣＴＬＡ４および／または抗ＰＤ－１治療の前に開始される。他の実施形態では、レンバチニブ治療は、抗ＣＴＬＡ４および／または抗ＰＤ－１治療の後に開始される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、抗ＣＴＬＡ４および／またはレンバチニブ治療の終了前に終了する。他の実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、抗ＣＴＬＡ４および／またはレンバチニブ治療の終了後に終了する。さらに他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４治療は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ治療の終了前に終了する。なお他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４治療は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ治療の終了後に終了する。ある特定の実施形態では、レンバチニブ治療は、抗ＣＴＬＡ４および／または抗ＰＤ－１治療の終了前に終了する。他の実施形態では、レンバチニブ治療は、抗ＣＴＬＡ４および／または抗ＰＤ－１治療の終了後に終了する。
用語「治療レジメン」、「投薬プロトコル」および「投薬レジメン」は、本開示の併用療法における各治療剤の投与の用量およびタイミングを指すために区別なく使用される。
用語「癌」、「癌性」または「悪性」は、調節されない細胞増殖を典型的には特徴とする、哺乳動物における生理学的症状を指すかまたは説明する。癌の例には、限定するものではないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫および肉腫を含む。そのような癌のさらに具体的な例には、限定するものではないが、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、消化（管）癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵癌、多形神経膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌および頭頸部癌を含む。
「腫瘍」は、癌と診断された、または癌を有すると疑われる対象に適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。腫瘍の非限定的な例には、固形腫瘍（例えば、肉腫（軟骨肉腫など）、癌腫（結腸癌など）、芽細胞腫（肝芽細胞腫など）など）および血液腫瘍（例えば、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など）、リンパ腫（ＤＬＢＣＬなど）、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）を含む。
「腫瘍量」とも呼ばれる「腫瘍負荷」は、全身に分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含む全身の癌細胞の総数または腫瘍（類）の総サイズを指す。腫瘍負荷は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、対象から除去した際の腫瘍（類）の寸法を、例えば、ノギスを使用して、または体内にある間に撮像技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）スキャンを使用して測定することなどによって決定することができる。
用語「腫瘍体積」または「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、対象から除去した際の腫瘍（類）の寸法を、例えば、ノギスを使用して、または体内にある間に撮像技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して測定することなどによって決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて細胞、組織または対象に投与された際に、感染または疾患、例えば、癌、または癌の進行の１つ以上の症状の測定可能な改善を引き起こすのに有効な本発明の抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４抗体または抗原結合断片、およびレンバチニブの量を指す。有効用量とは、症状の少なくとも部分的な改善、例えば、腫瘍の縮小または消失、腫瘍増殖の欠如、生存期間の延長をもたらすのに十分な抗体または断片の量をさらに指す。有効用量は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、その成分単独を指す。有効用量は、組合せに適用される場合、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、または同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組合せ量を指す。有効量の治療薬は、診断手段またはパラメータの少なくとも１０％、通常少なくとも２０％、好ましくは少なくとも約３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％の改善をもたらし得る。有効量はまた、主観的尺度が疾患重症度を評価するために使用される場合に、主観的尺度の改善をもたらすことができる。単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与される本発明の抗体または抗原結合断片の毒性および治療有効性は、任意の数の系または手段によって決定することができる。例えば、本発明の抗体または抗原結合断片の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物に対する標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）である。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための投与量の範囲を考案するのに使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形と投与経路とに応じて、この範囲内で変動し得る。
実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という文言とともに本明細書に記載されている場合は、常に「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および、変形例、例えば、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、指定された投与レジメン、方法または組成物の基本的または新規な特性を実質的に変化させない、任意の列挙された要素または要素群の包含、および列挙された要素と同様または異なる性質の他の要素の任意の包含を示す。
そうではないと明示的に述べられていない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的であり、すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値、ならびにその間のすべての値を含む。一例として、本明細書に記載の温度範囲、割合、等価物の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにそれらの間の連続体における任意の値を含む。本明細書に提供される数値、および用語「約」の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％の変動ならびにそれらの数値等価物を含み得る。すべての範囲はまた、含まれるすべての部分範囲を含むことが意図されているが、必ずしも明示的に記載されているわけではない。例えば、３～７日の範囲は、３、４、５、６および７日を含むことが意図される。さらに、本明細書で使用される用語「または」は、適切な場合には組み合わせることができる代替物を示す。すなわち、用語「または」は、別個に列挙された各代替物、およびそれらの組合せを含む。
本開示の態様または実施形態がマーカッシュグループ、または代替物の他のグループ分けに関して記載される場合、本開示は、全体として列挙されたグループ全体だけでなく、グループの各メンバーを個別に、およびメイングループのすべての可能なサブグループを包含するだけでなく、グループメンバーのうちの１つ以上が存在しないメイングループも包含する。本開示はまた、特許請求の範囲におけるグループメンバーのいずれかのうちの１つ以上の明示的な除外を想定する。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形例は、記載された整数または整数群を含むが、任意の他の整数または整数群を除外しないことを意味すると理解される。文脈上他に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。用語「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」に続く任意の例（類）は、網羅的または限定的であることを意味しない。
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料も、本開示の実施または試験に使用することができる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
２．略語と正式名称
Figure 2023515675000015
Figure 2023515675000016
Figure 2023515675000017
Figure 2023515675000018
Figure 2023515675000019
Figure 2023515675000020
３．ＰＤ－１アンタゴニスト
ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法、キットおよび使用に使用され得るＰＤ－１アンタゴニストまたは抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体が本明細書に提供される。
ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体を使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用およびＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。
ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片、ＰＤ－Ｌ１ペプチドまたはＰＤ－Ｌ１エピトープに結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体も使用することができる。
ある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）およびＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペンブロリズマブである。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペンブロリズマブである。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はピディリズマブである。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＡＭＰ－５１４である。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＢＧＢ－Ａ３１７である。なお別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３４、３５および３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号３９、４０および４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域とを含む。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖と、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖とを含む。
別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はピディリズマブである。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＡＭＰ－５１４である。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＢＧＢ－Ａ３１７である。なお別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、米国特許第２０１１／０２７１３５８号および国際公開第２００８／１５６７１２号に開示されている任意の抗体、その抗原結合断片またはその変異体であり得る。
本明細書に記載される様々な方法、キットおよび使用に使用され得る、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体の例は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８３８３７９６号に開示されている。記載される様々な方法、キットおよび使用では、ＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、デュルバルマブ、アベルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９が含まれる。
本明細書に記載される様々な方法、キットおよび使用に有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域に融合されたＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外結合部分またはＰＤ－１結合部分を含む融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本明細書に記載される様々な方法、キットおよび使用では、ＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な融合タンパク質には、ＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
様々な実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列の変異体を含む。変異体アミノ酸配列は、１、２、３、４または５個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有することを除いて、参照配列と同一である。いくつかの実施形態では、置換、欠失および／または付加は、ＣＤＲ内にある。いくつかの実施形態では、置換、欠失および／または付加は、フレームワーク領域内にある。ある特定の実施形態では、アミノ酸置換のうちの１、２、３、４または５個は、保存的置換である。
一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインのうちの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインのうちの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインのうちの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメイン、および、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインのうちの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。
一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインのうちの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインのうちの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインのうちの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメイン、および、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインのうちの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインを有し、そして、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。
様々な実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリンから選択される。好ましくは、抗体はＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む、ＩｇＧの任意のアイソタイプを使用することができる。様々な定常ドメインが、本明細書に提供されるＶＬ領域およびＶＨ領域に付加されてもよい。例えば、本発明の抗体（または断片）の特定の意図された使用が、変更されたエフェクター機能を必要とする場合、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインを使用してもよい。ＩｇＧ１抗体は長い半減期を提供し、補体活性化および抗体依存性細胞傷害性のようなエフェクター機能を提供するが、そのような活性は、抗体のあらゆる使用にとって望ましくない可能性がある。そのような場合、例えば、ＩｇＧ４定常ドメインを使用してもよい。様々な実施形態では、重鎖定常ドメインは、抗体の所望の特徴を生じさせるための１つ以上のアミノ酸変異（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４）を含む。これらの所望の特徴には、限定するものではないが、改変されたエフェクター機能、物理的安定性または化学的安定性、抗体の半減期などが含まれる。
通常、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体およびその抗原結合断片のアミノ酸配列変異体は、参照抗体または抗原結合断片（例えば、重鎖、軽鎖、ＶＨ、ＶＬまたはヒト化配列）のアミノ酸配列と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。配列に対する同一性または相同性は、本明細書では、最大パーセント配列同一性を達成するために配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、参照配列と同一である、候補配列内のアミノ酸残基の割合として定義される。Ｎ末端、Ｃ末端、または抗体配列への内部伸長、欠失もしくは挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されるべきではない。
配列同一性とは、２つの配列が最適にアライメントされた際に、２つのポリペプチドのアミノ酸が同等の位置で同じである程度を指す。配列同一性は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間の最大一致をもたらすように選択される。以下の参考文献は、配列分析に使用されることが多いＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．
いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトカッパ骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトラムダ骨格を有する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ１骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２骨格を有する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３骨格を有する。なお他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４骨格を有する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ１変異体骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２変異体骨格を有する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３変異体骨格を有する。なお他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４変異体（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４）骨格を有する。
４．ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用のいずれかで有用な「抗ＣＴＬＡ４抗体」には、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ４とそのリガンドであるＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）との相互作用を遮断するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が含まれる。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブとして現在知られており、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）として市販されているヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１であり、それは、米国特許第６，９８４，７２０号およびＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ １９（４）：６１（２００５）に開示されている。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＰ－６７５，２０６としても知られているトレメリムマブであり、それは、米国特許出願公開第２０１２／２６３６７７号またはＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２０１２／１２２４４４号もしくはＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００７／１１３６４８号に記載されているＩｇＧ２モノクローナル抗体である。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用のさらなる実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２４、２５および２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに、配列番号２７、２８および２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、（ａ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、（ｂ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号３２および／または配列番号３３の抗原結合断片であり、ここで、抗原結合断片は、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、国際出願公開第ＷＯ２０１６／０１５６７５号に開示されている抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合断片のいずれかである。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、以下のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である：
アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＮＷ（配列番号１）を含むＣＤＲＨ１；
アミノ酸配列ＩＲＮＫＰＹＮＹＥＴ（配列番号２）を含むＣＤＲＨ２；
アミノ酸配列ＴＡＱＦＡＹ（配列番号３；）を含むＣＤＲＨ３
および／または
アミノ酸配列ＥＮＩＹＧＧ（配列番号４）を含むＣＤＲＬ１；
アミノ酸配列ＧＡＴ（配列番号５）を含むＣＤＲＬ２；および
ＱＮＶＬＲＳＰＦＴ（配列番号６）；ＱＮＶＬＳＲＨＰＧ（配列番号７）；もしくはＱＮＶＬＳＳＲＰＧ（配列番号８）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはその変異体、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはその変異体、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはその変異体、８Ｄ２Ｈ３Ｌ３もしくはその変異体、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはその変異体、または８Ｄ２Ｈ２ｌ１７もしくはその変異体である。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の変異体、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の変異体、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の変異体、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の変異体または８Ｄ２Ｈ２ｌ１７の変異体であり、ここで、ＶＨ鎖アミノ酸配列内の１８位のメチオニン（Ｍｅｔ）は、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）またはアラニン（Ａｌａ）から選択されるアミノ酸によって独立して置換されている。本発明の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、上記の表に記載の８Ｄ２Ｈ２Ｌ２変異体１の配列を含む。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２２に記載の完全重鎖アミノ酸配列、および、配列番号２３に記載の完全軽鎖配列を有する８Ｄ２Ｈ２Ｌ２変異体１である。
本発明の治療方法、組成物、キットおよび使用の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、２０１８年３月１日に公開された国際出願公開第ＷＯ２０１８／０３５７１０号に開示されている抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片のいずれかである。
本明細書に提供される様々な方法、医薬組成物、キットまたは使用のある特定の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４抗体（例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合断片は、配列番号４と８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５とアミノ酸配列８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含むＶＬ ＣＤＲ２、および、配列番号６、７または８とアミノ酸配列８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含むＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３と８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含む。
通常、本明細書に開示される抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体およびその抗原結合断片のアミノ酸配列変異体は、参照抗体または抗原結合断片（例えば、重鎖、軽鎖、ＶＨ、ＶＬまたはヒト化配列）のアミノ酸配列と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。配列に対する同一性または相同性は、本明細書では、最大パーセント配列同一性を達成するために配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、参照配列と同一である、候補配列内のアミノ酸残基の割合として定義される。Ｎ末端、Ｃ末端、または抗体配列への内部伸長、欠失もしくは挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されるべきではない。
５．ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストおよびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩の組合せを使用して癌を治療する方法
別の態様では、記載されるＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストおよびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩の組合せを使用して、癌（例えばＲＣＣ）を治療する方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000021
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は再発している。他の実施形態では、癌は難治性である。さらに他の実施形態では、癌は、再発しており、難治性である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。別の実施形態では、癌は乳癌である。さらに別の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。なお別の実施形態では、癌はＣＲＣである。一実施形態では、癌はＲＣＣである。別の実施形態では、癌はＨＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫である。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫であり、患者は黒色腫脳転移を有する。さらに別の実施形態では、癌は難治性黒色腫である。
一実施形態では、癌は進行ＲＣＣである。別の実施形態では、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、癌は難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、癌は、再発および難治性ＲＣＣである。
ある特定の実施形態では、ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000022
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、進行ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000023
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
他の実施形態では、転移性ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000024
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
さらに他の実施形態では、再発ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000025
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
さらになお他の実施形態では、難治性ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000026
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
他の実施形態では、再発および難治性ＲＣＣを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000027
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
他の実施形態では、黒色腫を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000028
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
他の実施形態では、難治性黒色腫を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000029
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）セクションＶ．２に開示されるＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）セクションＶ．３に開示されるＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
したがって、ある特定の実施形態では、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはヒト化抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000030
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000031
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
他の実施形態では、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト化抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000032
 またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
本明細書に提供される様々な方法の一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。
本明細書に提供される様々な方法の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。
本明細書に提供される様々な方法の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、および、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含む。
本明細書に提供される様々な方法のいくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、および配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
本明細書に提供される様々な方法の他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖、および配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含む。
したがって、本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ニボルマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）セミプリマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ニボルマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）セミプリマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
一実施形態では、ＲＣＣは進行ＲＣＣである。別の実施形態では、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、ＲＣＣは再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、ＲＣＣは難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、ＲＣＣは、再発および難治性ＲＣＣである。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、黒色腫を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、黒色腫を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）ニボルマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本明細書に提供される様々な方法の具体的な一実施形態では、黒色腫を治療する方法は、それを必要とするヒト患者に、
（ａ）セミプリマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
一実施形態では、黒色腫は難治性黒色腫である。
６．投薬および投与
ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）および多重ＲＴＫ阻害剤（例えば、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩）の組合せを使用して癌（例えばＲＣＣ）を治療するための投薬レジメンおよび投与経路が、本明細書にさらに提供される。
本明細書に開示される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容される塩は、例えば、連日、１週間に１～７回、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、四半期ごと、半年ごと、毎年などに投与される用量によって投与され得る。用量は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内投与され得るか、または吸入によって投与され得る。ある特定の実施形態では、用量は静脈内投与される。ある特定の実施形態では、用量は皮下投与される。ある特定の実施形態では、用量は経口投与される。ある治療間隔にわたる総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、さらに一般に少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上である。対象の血清中の抗体（例えば抗ＰＤ－１抗体）またはその抗原結合断片の所定の標的濃度、例えば、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれ以上を達成するための用量も提供され得る。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１２週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに皮下または静脈内投与される。いくつかの具体的な方法では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの具体的な方法では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇである。
一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、（ｂ）配列番号４、５および７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、または（ｃ）配列番号４、５および８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲと、配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲとを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１２週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに皮下または静脈内投与される。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００ｍｇ／対象で、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１２週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに皮下または静脈内投与される。
いくつかの具体的な方法では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇである。
別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの具体的な方法では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約１．０ｍｇ／ｍｌから、１．２５ｍｇ／ｍｌ、１．４ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、２．９ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、７．９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの具体的な方法では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、１ｍｇ、２．９ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇである。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は２５ｍｇである。
本明細書に記載される様々な方法のいくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブであり、ヒト患者に、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、４８０ｍｇ、７２０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが投与され、そして、ペンブロリズマブは３週間または６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２００ｍｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、４００ｍｇのペンブロリズマブが３週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブであり、そして、ヒト患者に、４００ｍｇのペンブロリズマブが投与され、ペンブロリズマブは６週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のいくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブであり、ヒト患者に、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、４８０ｍｇ、７２０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが投与され、そして、ペンブロリズマブは６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２００ｍｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、４００ｍｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、４８０ｍｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、７２０ｍｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者に、２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが６週間に１回投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片とは、１２週間以上にわたって約６週間に１回患者に投与される。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片とは、１８週間以上、２４週間以上、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、５４週間以上、６０週間以上、６６週間以上、７２週間以上、７８週間以上、８４週間以上または９０週間以上にわたって、６週間に１回患者に投与される。一実施形態では、投与は同日に行われる。
下位実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片とは、同日に同時に（例えば、単一の製剤で、または別個の製剤として同時に）投与される。代替的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片とは、同日に連続的に（例えば、別個の製剤として）、いずれかの順序で投与される。同日連続投与の一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が最初に投与される。同日連続投与の別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片が最初に投与される。本明細書に記載される様々な方法のある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブであり、ヒト患者に、２００ｍｇのペンブロリズマブが投与され、そして、ペンブロリズマブは３週間に１回投与される。本明細書に記載される様々な方法のある特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブであり、ヒト患者に４００ｍｇのペンブロリズマブが投与され、そして、ペンブロリズマブは６週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者に２４０ｍｇ、または３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが投与され、そして、ニボルマブは２週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、２４０ｍｇのニボルマブが２週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間に１回投与される。本明細書に記載される様々な方法の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者に４８０ｍｇのニボルマブが投与され、そして、ニボルマブは４週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のさらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブであり、ヒト患者に３５０ｍｇのセミプリマブが投与され、そして、セミプリマブは３週間に１回投与される。
本明細書に記載される様々な方法のなお他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、および、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、ヒト患者に約１～約２００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が投与され、そして、抗ヒトＣＴＬＡ４抗体は６週間に１回投与される。本明細書に記載される様々な方法のなお他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、および、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、ヒト患者に１～１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が投与され、そして、抗ヒトＣＴＬＡ４抗体は６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、１．４ｍｇ／ｍｌの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。具体的な一実施形態では、ヒト患者に、５０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される。
ある特定の実施形態では、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。いくつかの実施形態では、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブの１日用量で投与される。
したがって、本明細書に提供される様々な方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２００ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１～２００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）は、それぞれ３週間または６週間に１回投与され、そして、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２００ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは２２．ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１～２００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そして、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そして、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２４０ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そして、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そして、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）は６週間に１回投与され、ここで、（ｂ）は６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）２００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１．４ｍｇ／ｍｌの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれＮＯ：１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、５０ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、３週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれＮＯ：１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、１００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれＮＯ：１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２００ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれＮＯ：１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１４ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
本明細書に提供される様々な方法のある特定の実施形態では、ヒト患者に、
（ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれＮＯ：１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）１０ｍｇのレンバチニブが投与され、
ここで、（ａ）および（ｂ）の各々は、６週間に１回投与され、そしてここで、（ｃ）は連日投与される。
いくつかの実施形態では、併用療法における治療剤（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはその結合断片、またはレンバチニブ）のうちの少なくとも１つは、該薬剤が同じ症状を治療するための単剤療法として使用される際に典型的に使用される同じ投与レジメン（治療の用量、頻度および期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者には、併用療法において、治療剤（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはその結合断片、またはレンバチニブ）のうちの少なくとも１つが、該薬剤が単剤療法として使用される場合よりも少ない総量、例えば、少ない用量、少ない頻度の用量、および／または短い治療期間投与される。
本明細書に開示される併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前または後に使用され得、放射線治療の前、最中または後に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、バイオ療法剤または化学療法剤によって以前に治療されたことがない、すなわち、治療未経験である患者に投与される。他の実施形態では、併用療法は、バイオ療法剤または化学療法剤による以前の治療後に持続応答を達成することができなかった患者、すなわち、治療経験のある患者に投与される。
本明細書に開示される治療用組合せは、限定するものではないが、特定の疾患または症状（例えば癌）の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に使用される他の抗癌剤を含む１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用され得る。そのような他の活性薬剤は、本明細書に開示される組合せの治療剤のうちの１つ以上と同時または連続的に、そのために一般的に使用される経路によって、および量で投与され得る。
１つ以上の追加の活性薬剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容される塩と同時投与され得る。追加の活性薬剤（類）は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の同時投与薬剤とともに単一剤形で投与され得る。追加の活性薬剤（類）はまた、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容される塩を含有する剤形とは別個の剤形（類）で投与され得る。
７．医薬組成物
さらに別の態様では、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストおよびレンバチニブ）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物は、水溶液または凍結乾燥形態もしくは他の乾燥形態の形態で、所望の純度を有する抗体と、場合により生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．１９８０）を参照）とを混合することによって、貯蔵のために調製され得る。
薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤は、使用される投与量および濃度で曝露されている細胞または哺乳動物に対して非毒性である。多くの場合、薬学的に許容される担体はｐＨ緩衝水溶液である。薬学的に許容される担体の例には、緩衝液、例えば、ホスフェート、シトレート、アセテートおよび他の有機酸；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸；低分子量（例えば、約１０個未満のアミノ酸残基）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジン；単糖、二糖、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）が挙げられる。薬学的に許容される担体とはまた、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントのアジュバント（完全または不完全））、賦形剤またはビヒクルを指し得る。そのような担体は、滅菌液体、例えば、水および油、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。組成物（例えば医薬組成物）を静脈内投与する場合、水が例示的な担体である。生理食塩水ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。好適な賦形剤（例えば医薬賦形剤）には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤などの形態をとることができる。
８．キット
なお別の態様では、好適な包装材料に包装された、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストおよびレンバチニブ）またはその医薬組成物を含むキットが本明細書に提供される。キットは、その中の構成要素の説明またはその中の構成要素のインビトロ、インビボもしくはエクスビボでの使用のための指示書を含むラベルまたは添付文書を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩をヒト患者に投与するための指示書をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
一実施形態では、キットは、（ａ）１つ以上の投与量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、（ｂ）１つ以上の投与量の抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、（ｃ）１つ以上の投与量のレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｄ）抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩をヒト患者に投与するための指示書を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。
本明細書中の様々なキットでは、セクションＶ．６に記載される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容される塩の投与量が使用され得る。いくつかの実施形態では、キットは、一定期間の治療（例えば、３、６、１２または２４週間など）に十分な各成分の投与量を含む。例えば、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブの投与量と、２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体の１回の投与量と、２０ｍｇのレンバチニブの２１回の投与量（またはレンバチニブの同等量の薬学的に許容される塩）とを含むことができ、これらは３週間の治療に十分である。または、キットはまた、４００ｍｇのペンブロリズマブの投与量と、２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体の１回の投与量と、２０ｍｇのレンバチニブの４２回の投与量（またはレンバチニブの同等量の薬学的に許容される塩）とを含むことができ、これらは６週間の治療に十分である。
いくつかの実施形態では、キットは、構成要素を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含む。本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口の投与のため、異なる投与間隔での別個の組成物の投与のため、または別個の組成物の互いに対する滴定のために使用され得る。
９．癌を治療するための治療用組合せの使用
なお別の態様では、ヒト患者の癌（例えば、黒色腫またはＲＣＣ）を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000033
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は再発している。他の実施形態では、癌は難治性である。さらに他の実施形態では、癌は、再発しており、難治性である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。別の実施形態では、癌は乳癌である。さらに別の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。なお別の実施形態では、癌はＣＲＣである。一実施形態では、癌はＲＣＣである。別の実施形態では、癌はＨＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は黒色腫である。
一実施形態では、癌は進行ＲＣＣである。別の実施形態では、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、癌は再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、癌は難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、癌は、再発および難治性ＲＣＣである。
一実施形態では、ヒト患者のＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000034
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ヒト患者の進行ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000035
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、ヒト患者の転移性ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000036
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに他の実施形態では、ヒト患者の再発ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000037
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらになお他の実施形態では、ヒト患者の難治性ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000038
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、ヒト患者の再発および難治性ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000039
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、ヒト患者の黒色腫を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000040
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、ヒト患者の難治性黒色腫を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000041
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、ヒト患者の黒色腫脳転移黒色腫を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000042
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
なお他の実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）セクションＶ．２に開示されるＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）セクションＶ．３に開示されるＣＴＬＡ４アンタゴニスト、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000043
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
したがって、ある特定の実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体もしくはヒト化抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000044
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000045
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）ヒト化抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、および
（ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
Figure 2023515675000046
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に提供される様々な使用のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。本明細書に提供される様々な使用のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。本明細書に提供される様々な使用のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。
本明細書に提供される様々な使用のある特定の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、ならびに、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含む。
本明細書に提供される様々な使用のいくつかの実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、および、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
本明細書に提供される様々な使用の他の実施形態では、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖、ならびに、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含む。
したがって、具体的な一実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
具体的な一実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ニボルマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
具体的な一実施形態では、癌を治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）セミプリマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ペンブロリズマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）ニボルマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
具体的な一実施形態では、ＲＣＣを治療するための治療用組合せの使用が本明細書に提供され、治療用組合せは、
（ａ）セミプリマブ、
（ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、ＲＣＣは進行ＲＣＣである。別の実施形態では、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。さらに別の実施形態では、ＲＣＣは再発ＲＣＣである。なお別の実施形態では、ＲＣＣは難治性ＲＣＣである。さらになお別の実施形態では、ＲＣＣは、再発および難治性ＲＣＣである。
本発明のいくつかの実施形態を説明してきた。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができることが理解されるであろう。各実施形態は、そのような組合せが実施形態の説明と一致する限り、１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることがさらに理解されるであろう。
［実施例］
このセクションの実施例は、限定ではなく例示として提供されている。
［実施例１］
黒色腫患者に対して、抗ＣＴＬＡ４抗体およびレンバチニブと組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与する臨床試験
黒色腫患者を対象としたペンブロリズマブおよびレンバチニブと組み合わせたＣＴＬＡ４アンタゴニスト（ＭＫ－１３０８）の第Ｉ／ＩＩ相非盲検ローリングアームアンブレラプラットフォームデザイン（Ｐｈａｓｅ １ ／ ２ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｒｏｌｌｉｎｇ ａｒｍ ｕｍｂｒｅｌｌａ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｄｅｓｉｇｎ）のデザイン概要。黒色腫を有する被験者は、ＩＣＦスクリーニングを受け（分子試験は必要とされない）、被験者がＰＤ－１難治性黒色腫を有する場合、サブ試験０２Ａに進む。
本試験は、本試験内でＰＤ－１難治性黒色腫の治療のための治験薬の有効性を評価する第Ｉ／ＩＩ相ローリングアーム多施設非盲検アダプティブデザイン試験である。
被験者に、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（ＭＫ－１３０８）（２５ｍｇ Ｑ６Ｗの固定用量）およびレンバチニブ（２０ｍｇ ＱＤ（１日１回）ＰＯ（経口（ｂｙ ｍｏｕｔｈ）、経口（ｏｒａｌｌｙ））と組み合わせて、ＩＶによって４００ｍｇのペンブロリズマブを６週間に１回（Ｑ６Ｗ）投与する。指定された用量でレンバチニブを連日経口投与する。複数の薬剤を同日に投与する場合、投与順序は、ペンブロリズマブ、次いでレンバチニブである。
２０２０年１０月２８日のデータカットオフの時点で、ペンブロリズマブ（４００ｍｇ）Ｑ６Ｗ、ＭＫ－１３０８（２５ｍｇ）Ｑ６Ｗおよびレンバチニブ（２０ｍｇ）ＱＤの３剤併用に、合計１４例の被験者を登録した。これらの被験者のうち１０例を安全性リードインフェーズ（Ｓａｆｅｔｙ Ｌｅａｄ－ｉｎ ｐｈａｓｅ）に登録し、これらの被験者のうち４例を有効性フェーズ（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｐｈａｓｅ）に登録した。安全性リードインフェーズの被験者のうち７例がＤＬＴモニタリングウィンドウを完了した。被験者１４例全例を分析した。安全性リードインフェーズでは用量制限毒性（ＤＬＴ）はなく、本発明者らは、２０ｍｇレンバチニブ用量で、第ＩＩ相試験推奨用量を確立することができた。２０ｍｇのレンバチニブを含むこの３剤併用は、一般に忍容性が良好であった。患者４例（２８．６％）にグレード３～５の薬物関連ＡＥが認められ、いずれもグレード３であり、２例のＳＡＥがあった。グレード３～５の薬物関連ＡＥが認められた患者４例のうち２例（１４．３％）に高血圧が認められ、患者１例（７．１％）に血中アルカリホスファターゼの増加が認められ、患者１例（７．１％）に塞栓症が認められ、患者１例（７．１％）にガンマ－グルタミルトランスフェラーゼの増加が認められた。
試験被験者１４例のうち、患者４例にグレード３の薬物関連有害事象が認められ、グレード４および５の薬物関連有害事象は観察されなかった。被験者２例に、特に注目すべき有害事象（ＡＥＯＳＩ）が認められた。被験者１例は甲状腺機能低下症を有し、被験者１例は膵炎を有した。治療した合計１４例の被験者のうち、予備データから、８例（５７．１％）が１つ以上の薬物関連ＡＥを有したことが示されている。
患者２例ではレンバチニブの用量を減少させ、１例では毒性のためレンバチニブを完全に中止した（被験者は、ＭＫ１３０８＋ペンブロリズマブによる治療を継続した）。データカットオフ後のこの３剤併用有効性フェーズでは、１例の死亡が報告された。
レンバチニブの３つの所定の用量レベルが検討され得る（用量レベル０、用量レベル－１、用量レベル－２）。
患者の特徴を表４に示す。安全性リードインフェーズからの追加の患者データは、以下の表に見出すことができる。
Figure 2023515675000047
Figure 2023515675000048
Figure 2023515675000049
Figure 2023515675000050
Figure 2023515675000051
Figure 2023515675000052
Figure 2023515675000053
Figure 2023515675000054
Figure 2023515675000055
Figure 2023515675000056
Figure 2023515675000057
Figure 2023515675000058
Figure 2023515675000059
Figure 2023515675000060
Figure 2023515675000061
Figure 2023515675000062
Figure 2023515675000063
Figure 2023515675000064
目的およびエンドポイント
臨床試験サブ試験の目的およびエンドポイントの一覧を以下の表に示す。
Figure 2023515675000065
投薬
最初に、３つの用量制限毒性（ＤＬＴ）評価可能被験者を用量レベル０に登録する。ＤＬＴについて評価可能でない被験者を置き換えるために、または安全性リードインフェーズ中に用量レベルの徹底的な評価を確実にするために、必要に応じて３～６例超の被験者を用量レベル０に登録してもよい。事象が最初の治療サイクル中、または試験介入の初回投与から３週間の最中に発生し、基準の少なくとも１つを満たす場合、事象はＤＬＴと考えられる。ＤＬＴが認められた患者は、以下の基準を満たす場合、サブ試験に留まることが許容される：（１）治験責任医師が、被験者がサブ試験に留まることが適切であると考えていること、および、（２）事象が解消し、もはやＤＬＴの定義を満たしていないこと。
次の評価可能な被験者に対する用量推奨は、被験者１０例を用量レベル０で試験し、被験者１０例のうち４例以下にＤＬＴが認められるまでの最初の３例のＤＬＴ評価可能な被験者におけるＤＬＴの観察数と、ｍＴＰＩ体系とに依存する。用量レベル０が忍容できない場合、さらに低い用量レベルを選択してもよい。被験者がＤＬＴ評価のために評価可能になるにつれて、ＤＬＴについて評価可能である被験者の数対ＤＬＴを発現した被験者の数を継続的に評価する。
登録が用量レベルについて被験者１０例に拡大し、被験者１０例のうち４例以下がＤＬＴを発現する場合、用量確認は停止する。登録が用量レベルについて被験者１０例に拡大し、被験者１０例のうち４例超がＤＬＴを発現する場合、次のさらに低い用量を拡大して、用量応答関係をさらに探索してもよい。
治験責任医師は、各毒性事象を、レンバチニブ単独、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）単独、ペンブロリズマブ単独、または組合せによるものとし、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）およびペンブロリズマブならびにレンバチニブの投与延期および再開基準に従ってもよい。この治験治療アームでは、被験者は、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）またはペンブロリズマブの用量変更を受けなくてもよい。ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）またはペンブロリズマブに起因する毒性が解消しないか、または治療再開の基準が満たされない場合、被験者は、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）またはペンブロリズマブから打ち切られなければならない。この治験治療アームでは、被験者は、レンバチニブの用量変更を受けてもよい。レンバチニブに起因する毒性が解消しないか、または治療再開の基準が満たされない場合、被験者は、レンバチニブから打ち切られなければならない。以下の投薬表（表６～９）を参照されたい。
治験責任医師の判断により、毒性が試験介入の１つに明確に関連する場合、一方の薬剤を保留し、他方の薬剤を保留しないことが適切である。例えば、併用アームでは、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）またはペンブロリズマブを、その薬物に起因する有害事象のために保留し、レンバチニブを投与し続けてもよい。治験責任医師がどの薬物を有害事象の原因としているかに関して、適切な記録が必要である。治験責任医師の判断により、毒性が２つの薬剤の組合せに関連する場合、推奨される用量変更に従って両薬物を保留するべきである。治験依頼者に相談した上で、用量変更体系に従うまでの例外的な状況を考慮してもよい。
毒性が最後の治療後１２週間以内にグレード０～１まで解消しない場合、治験依頼者に相談した上で、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えばＭＫ－１３０８）および／またはペンブロリズマブおよび／またはレンバチニブを中止すべきである。
治験責任医師および治験依頼者の同意を得て、１２週間後も依然としてグレード２の検査ＡＥを有する被験者は、無症状かつ制御されている場合に限り、試験での治療を継続してもよい。
グレード４の薬物関連ＡＥ後、被験者は、治験依頼者に相談せずに試験介入を再開すべきではない。（毒性は、再開前にグレード０～１またはベースラインまで解消していなければならない）。
Figure 2023515675000066
Figure 2023515675000067
Figure 2023515675000068
Figure 2023515675000069
Figure 2023515675000070
ペンブロリズマブ投与
ペンブロリズマブは、Ｑ３Ｗで投与した場合、各治療サイクルの１日目に、またはＱ６Ｗで投与した場合、各他の治療サイクルの１日目に３０分間のＩＶ注入として投与する。各施設は、注入タイミングをできるだけ３０分に近づけるようにあらゆる努力を払うべきである。ただし、施設ごとの注入ポンプの変動性を考慮すると、－５分および＋１０分の時間枠が許容される（すなわち、注入時間は３０分：－５分／＋１０分である）。
ペンブロリズマブ＋ＭＫ－１３０８（ＣＴＬＡ４アンタゴニスト）
進行中の多施設多アーム非盲検第Ｉｂ相試験（ＭＫ－１３０８－００１）では、固形腫瘍を有する被験者を対象に、ペンブロリズマブと組み合わせたＭＫ－１３０８（ＣＴＬＡ４アンタゴニスト）が評価されている（ＮＣＴ０３１７９４３６）。用量漸増では、ペンブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗ×４サイクルと組み合わせて、ＭＫ－１３０８を単剤療法×１サイクルとして２５ｍｇまたは７５ｍｇ（コホート１および２）ＩＶ Ｑ３Ｗで投与し、続いてペンブロリズマブ単剤療法を行った。用量確認では、ペンブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗと組み合わせて、２５ｍｇ Ｑ３Ｗ（アームＡ）、２５ｍｇ Ｑ６Ｗ（アームＢ）または７５ｍｇ Ｑ６Ｗ（アームＣ）でのＭＫ－１３０８によって、１Ｌの進行ＮＳＣＬＣを有する被験者を治療した。Ｑ９Ｗで応答を評価した。
ＭＫ－１３０８のこのファーストインヒューマン試験は、従来の治療に抵抗性の進行性／転移性固形腫瘍、１Ｌ治療未経験ＮＳＣＬＣおよび２Ｌ ＳＣＬＣを有する被験者を対象に、ペンブロリズマブと組み合わせて使用した場合の漸増用量のＭＫ－１３０８の安全性、忍容性、ＰＫおよび薬物動態を評価するためにデザインされた。ＭＫ－１３０８のＰＫが、典型的には低いクリアランスと限られた分布容積とを有する他のヒト化ｍＡｂのＰＫと一致すると予測することは妥当である。イピリムマブの集団ＰＫモデルを使用すると、２５ｍｇのＭＫ－１３０８固定用量からの曝露の分布は、０．３ｍｇ／ｋｇ体重ベースのイピリムマブ用量によって得られたものとかなり重複し、７５ｍｇのＭＫ－１３０８固定用量からの曝露は、１．０ｍｇ／ｋｇ体重ベースのイピリムマブ用量によって得られたものとかなり重複した［Ｆｅｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ ２０１４］。ペンブロリズマブと同様に、ＭＫ－１３０８の固定用量レジメンは、治療施設における物流連鎖の複雑さを軽減し、廃棄物を削減すると予測される。さらに低用量の２５ｍｇ ＭＫ－１３０８をＱ３ＷまたはＱ６Ｗのいずれかのスケジュールで導入する際の目標は、ＣＴＬＡ－４拮抗作用からの免疫関連毒性の減少がもたらされると予測される、さらに低用量での同様の奏効率が達成され得るかどうかを決定することであった。Ｑ６Ｗ間隔での７５ｍｇのＭＫ－１３０８用量を評価する際の目標は、ＮＳＣＬＣ集団を対象とした第Ｉ相ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－０１２の結果に基づいて、同様の許容され得る毒性および中止率で予測される奏効率を達成することであった［Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ ２０１６］。この臨床試験に参加する被験者の具体的な利益およびリスクに関する詳細は、治験薬概要書（ＩＢ）およびインフォームドコンセント文書に見出され得る。
以下の証拠に基づいて、有効性拡大フェーズでは、ＰＤ－１／Ｌ１に抵抗性である進行黒色腫を有する被験者をこの試験に登録することが計画されている：（１）ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０６７試験におけるイピリムマブ／ニボルマブ後の奏効率の改善；（２）ＫＥＹＮＯＴＥ－０２９試験におけるイピリムマブ／ペンブロリズマブによる治療後の奏効率の改善、および；（３）同様の黒色腫集団を対象としたＭｅｒｃｋ単一施設共同試験の結果［Ｗｏｌｃｈｏｋ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ ２０１７］［Ｌｏｎｇ，Ｇ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ ２０１７］［Ｏｌｓｏｎｍ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ ２０１８］。
０７－ＮＯＶ－２０１８データベースロックに基づいて、本試験の用量漸増フェーズおよび用量確認フェーズについて、ＭＫ－１３０８の安全性、抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学的バイオマーカーデータの中間解析を行った。進行１Ｌ ＮＳＣＬＣ集団（アーム群）を対象に、Ｑ６Ｗで投与したＭＫ－１３０８ ２５ｍｇに関する確認を伴う盲検下独立中央評価（ＢＩＣＲ）によるＯＲＲは、Ｑ６Ｗで投与した７５ｍｇ用量レベルに関するＯＲＲと類似していた（それぞれ３３％対２２％）。コホート１、２または３のいずれでも、ＤＬＴの目標率に達しなかったが、薬物関連ＡＥ、グレード３～５のＡＥ、ＳＡＥ、および治療の中止または変更をもたらすＡＥを含むいくつかの異なるＡＥ特徴の中で、比較的高い毒性率が比較的高いＭＫ－１３０８用量と相関した。グレード３～５のＡＥ率は、コホート１では２９％、コホート２では７１％、コホート３では１００％であった。用量確認フェーズでは、ＭＫ－１３０８用量が低く、治療間隔が長い方が毒性プロファイルが好ましかった（アームＢでは４５％、アームＡでは４８％、アームＣでは５３％、およびアームＥでは８６％［ペンブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗと組み合わせたＭＫ－１３０８ ７５ｍｇ］）。ＭＫ－１３０８用量が高くなり、投薬が頻繁になると、最初のグレード３～５のＡＥまでの時間が迅速になった（アームＢでは７ヶ月、アームＡでは５．２ヶ月、アームＣでは５．６ヶ月、およびアームＥでは１．１ヶ月）。最も一般的なＡＥは、倦怠（２４．９％）、掻痒（２４．４％）、発疹（２３．５％）、食欲低下（２２．５％）、ＡＳＴ増加（１９．２％）、ＡＬＴ増加（１７．４％）、下痢（１６．４％）および甲状腺機能低下症（１６％）であった。全体として、有効性、安全性およびＰＫデータは、ペンブロリズマブと組み合わせて使用するためのＭＫ－１３０８のＲＰ２Ｄとして、Ｑ６Ｗで投与される２５ｍｇという選択をもたらした。
ペンブロリズマブ＋レンバチニブ
Ｅ７０８０－Ａ００１－１１１／ＫＥＹＮＯＴＥ－１４６は、承認された治療法による治療後に進行したまたは利用可能な標準的な有効な治療法がない黒色腫（ブドウ膜黒色腫を除く）を含む、６種類のバイオマーカー非選択転移性固形腫瘍を対象に、ペンブロリズマブと組み合わせたレンバチニブの有効性および安全性を評価するための進行中の多コホート第ＩＩ相試験である。この試験は進行中であるが、もはや黒色腫患者を登録していない。適格患者は、１８歳以上であり、組織学的に確認された非ブドウ膜黒色腫、０～２回の事前の全身抗癌レジメン、および０または１のＥＣＯＧスコアを有する。主要エンドポイントは、ベースライン、第２４週まではＱ６Ｗ、その後はＱ９Ｗで行った、治験責任医師が読影した腫瘍評価によって決定されるｉＲＥＣＩＳＴに基づく２４週目のＯＲＲである。副次的エンドポイントには、客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、総生存期間（ＯＳ）、ならびに組合せの安全性および忍容性が含まれる。被験者全例に、２００ｍｇペンブロリズマブＩＶ Ｑ３Ｗと組み合わせて、レンバチニブ２０ｍｇを連日投与した。データカットオフ（２０１８年３月１日）の時点では、転移性黒色腫患者２１例が登録され、被験者の３８％が１回以上の事前の抗癌療法を受けていた。
登録した全被験者（Ｎ＝２１）について、治験責任医師の評価によりｉＲＥＣＩＳＴを使用した２４週目のＯＲＲは、４７．６％（９５％ＣＩ：２５．７、７０．２）であった。確認された１０例の応答のうち、９例（４２．９％）がＰＲであり、１例（４．８％）がＣＲであった。被験者７例（３３．３％）に不変が観察され、３例（１４．３％）に進行性疾患が認められた。被験者１例は未確認の応答を有した。客観的奏効期間の中央値は１２．５ヶ月であった（９５％ＣＩ、２．７ヶ月、ＮＥ）。観察されたＰＦＳの中央値は７．６ヶ月であった（９５％ＣＩ：２．６ヶ月、１５．８ヶ月）。
被験者全例に、１回以上の治療関連ＡＥが認められた。致命的な治療関連ＡＥはなかった。最も一般的ないずれかのグレードの治療関連ＡＥは、倦怠（５２％）、食欲低下（４８％）、下痢（４８％）、高血圧（４８％）、発音障害（４３％）および悪心（４３％）であった。それぞれ、被験者１３例（６２％）および１０例（４７．６％）に、治療関連ＡＥによる用量減少および中断が発生した。ペンブロリズマブと組み合わせたレンバチニブの安全性プロファイルは、悪性黒色腫および他の腫瘍型の患者では管理可能であるように思われ、単剤療法として投与した場合の各薬剤の安全性プロファイルと一致している。
ペンブロリズマブ、ＭＫ－１３０８およびレンバチニブ
主要目的は、有害事象を有する被験者の割合に基づいて、治験中の治療組合せ（ペンブロリズマブおよびレンバチニブと組み合わせたＭＫ－１３０８）の安全性および忍容性を評価すること、ならびにＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ １．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）による盲検下独立中央評価によって評価されるように、客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価することである。
二次的目的は、ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＢＩＣＲによって評価されるように、奏効期間（ＤＯＲ）を評価することである。ＤＯＲは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最初に記録された証拠から、疾患進行、または何らかの原因による死亡のうちいずれかが最初に起こるまでの時間と定義される。
三次／探索的目的には、ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＢＩＣＲによって評価されるように、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価することが含まれる。ＰＦＳは、無作為化／割り当ての日付から、疾患進行の最初の記録、または何らかの原因による死亡のうちいずれかが最初に起こる日付までの時間である。さらに、本試験は、総生存期間（ＯＳ）を評価するために使用される。ＯＳは、無作為化／割り当ての日付から何らかの原因による死亡の日付までの時間である。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ １．１（およびＲＥＣＩＳＴ １．１ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｉＲＥＣＩＳＴ））に従って治験責任医師によって評価されるように評価される。本試験の目的は、実施例における各薬剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイル、投与後の各薬剤の循環抗薬物抗体の発現を特性評価すること、ならびにペンブロリズマブ、ＭＫ－１３０８およびレンバチニブの臨床応答／耐性、安全性、および／または作用機序を示し得る分子（ゲノム、代謝および／またはプロテオミクス）バイオマーカーを同定することである。本試験はまた、全体的な健康状態／生活の質（ＱｏＬ）および身体機能における患者報告アウトカム（ＰＲＯ）スコアのベースラインからのスコア変化および真の悪化までの期間（ＴＴＤ）を評価し、効用スコアを生成するためにＥｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）質問票によって評価される健康状態を評価し、腫瘍増殖動態に対する治療の効果を評価するために使用される。
ＲＥＣＩＳＴ １．１は、有効性測定について画像を評価する際にＢＩＣＲによって使用され、適格性を判定する際に現地施設によって使用される。Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｉＲＥＣＩＳＴ）評価は、米国食品医薬品局および欧州医薬品庁からの参加に加えて、業界および学界からの主要な専門家からのインプットを受けて、ＲＥＣＩＳＴワーキンググループによって開発および公開されている。標的病変の一次元測定、非標的病変の定性的評価、および応答カテゴリーは、進行がＲＥＣＩＳＴ １．１によって認められるまでＲＥＣＩＳＴ １．１と同一である。ただし、被験者が臨床的に安定している場合、画像診断上の進行を確認するために追加の撮像を行ってもよい。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答および進行を評価し、治療決定を行うために、ならびに指定される場合には探索的有効性分析のために治験責任医師によって使用される。
黒色腫を有する少なくとも１８歳の男性／女性被験者を本試験に登録する。最大約１００例の被験者を登録する。被験者集団はＰＤ－１難治性黒色腫である。
最大２８日間のスクリーニングフェーズの後、各被験者は、約２年間にわたり、または治験責任医師によってＲＥＣＩＳＴ １．１に従って疾患進行が画像診断的に記録されるまで、受け入れられないＡＥ、同意の撤回、もしくは死亡、試験介入をさらに投与するのを妨げる併発疾患、治験責任医師による被験者を打ち切る決定、試験介入もしくは処置要件の不遵守、もしくは試験介入の中止を必要とする管理上の理由のうちいずれかが最初に起こるまで、試験介入を受ける。治験責任医師が決定した確認された完全奏効（ＣＲ）を達成した被験者については、少なくとも２４週間の試験介入が投与された後、試験介入の中止を検討してもよい。さらに、ＲＥＣＩＳＴ １．１による確認されたＣＲが達成された場合、ＣＲが最初に記録された後に、少なくとも２回の追加用量の試験介入を受けなければならない。
被験者に、継続的な介入による臨床的有用性が認められる可能性があり、ｉＲＥＣＩＳＴ（ＲＥＣＩＳＴ １．１ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に従って、被験者が試験介入を忍容していると治験担当医師が考える限り、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義される疾患進行を超えて被験者が試験介入を継続することが許可される。ｉＲＥＣＩＳＴによる疾患進行を超える治療は、治験依頼者の相談および承認を受けて許可され得る。
最終投与（ＥＯＴ）後、ＡＥの発生、および自発的に報告された妊娠について、各被験者を追跡する。
画像診断上の疾患進行に起因して打ち切られる被験者は、治療後の安全性および生存追跡調査に移る。画像診断上の疾患進行以外の理由で打ち切られる被験者は、疾患進行が治験責任医師によってＲＥＣＩＳＴ １．１に従って画像診断的に記録されるまで、本試験以外の癌治療が開始されるまで、同意が撤回されるまで、妊娠するまで、死亡するまで、または追跡調査ができなくなるまで、疾患症状について治療後の安全性および追跡調査撮像を受ける。死亡、同意の撤回、または本試験の終了まで、総生存期間（ＯＳ）について、被験者全例を追跡する。
本試験には、ＰＤ－１難治性黒色腫を有する被験者を含める。ＰＤ－１難治性黒色腫は、単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤もしくは他の療法と組み合わせて投与された抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂによる治療に対して進行していなければならない。被験者は、承認された抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂを少なくとも２用量投与されていなければならず、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義されたＰＤ－１／Ｌ１後の疾患進行を示していなければならない。この状況では承認された治療法は存在しないため、この集団は高い必要性を有すると考えられる。
本試験は、ペンブロリズマブベース／非ペンブロリズマブベースの組合せを評価する１つ以上の治験治療アームからなる。任意の所与の時点で複数の治験治療アームに欠員がある場合、欠員がある治験治療アームの１つに被験者を無作為に割り当てて登録する。
本試験は、組合せのＲＰ２Ｄが別個の第Ｉ相試験で確立された後の有効性フェーズのみからなる。ただし、組合せのＲＰ２Ｄが事前に確立されていない場合（すなわち、２つ以上の治験薬と組み合わせたペンブロリズマブ）、本試験は、２つのフェーズ、すなわち、組合せの予備ＲＰ２Ｄが確立される最初の安全性リードインフェーズと、それに続く有効性フェーズを有する。
有効性エンドポイント
本試験の主要有効性目的は、ＰＤ－１難治性黒色腫を有する被験者を対象に、ペンブロリズマブを伴うまたは伴わない様々な治験薬の抗腫瘍効果を評価することである。
本試験は、主要有効性エンドポイントとして客観的奏効を使用する。
客観的奏効率は、ＣＲまたはＰＲとして最良の奏効を有する被験者の割合と定義される。奏効は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（１器官当たり最大１０個の標的病変および最大５個の標的病変を追跡するように改変）を使用したＢＩＣＲに基づく。客観的奏効率は、治験治療アームの抗腫瘍活性を評価するための適切なエンドポイントである。
ＯＲＲによって測定される治療効果は、迅速な承認を裏付けることができるか、従来の承認を裏付けることができるか、または特定の疾患、使用状況、効果の大きさ、ＣＲの数、奏効の持続性、疾患の状況、腫瘍の位置、利用可能な治療、およびリスクと有用性との関係に基づいて、直接的な臨床的有用性を表すことができる。
本試験では、ＤＯＲを副次的有効性エンドポイントとして使用する。奏効期間は、適格な奏効の最も早い日付から、疾患進行、または何らかの原因による死亡のうちいずれかが最初に起こる最も早い日付までの時間と定義される。ＢＩＣＲによって評価される、１器官当たり最大１０個の標的病変および最大５個の標的病変を追跡するように改変されたＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効期間は、有効性の追加の尺度として役立ち、規制当局および腫瘍学団体の両方によって一般に受け入れられているエンドポイントである。
本試験では、ＰＦＳを探索的有効性エンドポイントとして使用する。無増悪生存期間は、ＢＩＣＲによって評価されるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に基づいて、無作為化／割り当ての日付から、疾患進行、または何らかの原因による死亡のうちいずれかが最初に起こる最初の日付までの時間と定義される。奏効評価におけるバイアスを最小限に抑えるために、治療割り当てを知らされていない中央画像診断機関によって画像が読影される。無増悪生存期間は、腫瘍増殖を反映し得、生存有用性の決定の前に評価され得る。その決定は、その後の治療によって交絡されない。ＰＦＳによって測定される治療効果は、迅速な承認を裏付けるための代理エンドポイント、従来の承認を裏付けるための代理エンドポイントであり得るか、または特定の疾患、使用状況、効果の大きさ、疾患の状況、転移部位の位置、利用可能な治療、リスクと有用性との関係、および重要な疾患部位における進行の遅延もしくは予防（例えば、脳または脊椎内の新たな病変の遅延）、もしくはさらに毒性の高い治療の投与の遅延の臨床的結果に基づく直接的な臨床的有用性を表し得る。本試験ではまた、探索的エンドポイントとして、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って治験責任医師によって評価されるようにＯＲＲを評価する。
さらに、本試験では、探索的有効性エンドポイントとしてＯＳを使用する。総生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）は、無作為化臨床試験では、新たな抗新生物療法の優位性を実証するためのゴールドスタンダードとして認識されている。本試験では、総生存期間は、無作為化／割り当ての日付から、何らかの原因による死亡までの時間と定義される。
採用基準
被験者は、以下のすべてに該当する場合に限り、本試験に採用される資格がある：
１．組織学的または細胞学的に確認された黒色腫を有すること。
２．ＡＪＣＣ第８版病期分類基準（付録９を参照）による切除不能のステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有し、局所療法に適していないこと。
３．ＢＩＣＲによって確認されるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って、ＣＴまたはＭＲＩによって測定可能な少なくとも１つ病変の存在を有すること。
ａ．皮膚病変および他の表在性病変は、測定可能な病変と考えられないが、非標的病変と考えられる場合がある。
ｂ．被験者がＲＥＣＩＳＴ １．１に従って１つの測定可能な病変のみを有する場合、非標的病変または保存組織から生検標本を得るべきである。単独の標的病変から生検標本を得た場合、生検後に反復スクリーニングＣＴを取得し、測定可能な疾患をＢＩＣＲによって確認しなければならない。
ｃ．以前に照射された領域内にある病変は、放射線の完了後に病変の増殖が記録されていない限り、測定可能であると考えられるべきではない。
４．単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤もしくは他の療法と組み合わせて投与された抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂによる治療に対して進行していること。ＰＤ－１治療進行は、以下の基準のすべてを満たすことによって定義される：
ａ．承認された抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂの少なくとも２用量を投与された。
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義されるように、ＰＤ－１／Ｌ１後の疾患進行を実証した。疾患進行の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に記録された進行性疾患の日付から４週間以上の第２の評価によって確認されるべきである。この決定は、治験責任医師が行う。進行性疾患が治験責任医師によってｉＲＥＣＩＳＴに従って確認された後、進行性疾患の記録の最初の日付を疾患進行の日付と見なす。
ｃ．進行性疾患が、抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂの最終投与から１２週間以内に記録されている。
ｄ．ステージＩＩＩまたはＩＶの黒色腫の完全切除後にアジュバント治療として抗ＰＤ－１療法を受け、動的治療中、または抗ＰＤ－１の停止から６ヶ月以内に疾患が再発した（切除不能な局所領域疾患または遠隔転移）被験者。これらの被験者には、以下が適用される：１）再発を超えた疾患進行を確認するための第２の評価は必要とされない；２）抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂの事前の少なくとも２用量を投与されていなければならない。この被験者集団は、各治験治療アーム内で約２０％に制限され得る。
ｅ．ＣＴＬＡ－４阻害剤による事前治療は許可されない。
５．試験前の撮像を提出していること。注記：当該施設の試験チームは、抗ＰＤ－１／Ｌ１剤の開始後にＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉＲＥＣＩＳＴに従って画像診断上の進行が生じたことを決定するために、少なくとも３日間の、診断品質を有する試験前画像を評価していなければならない。ＣＩＶは、これらのスキャンを受け取っていなければならず、それらが、採用基準４：被験者が抗ＰＤ－１／Ｌ１剤に抵抗性でなければならないという遡及的分析のための本試験における治療の無作為化／割り当ての前に、許容され得る診断品質であることを確認していなければならない。ＣＩＶは、治療の無作為化／割り当ての前に、この適格基準を確認していない。
６．進行黒色腫に対して３ラインを超える治療を受けていないこと。
７．腫瘍生検を提供していること。
ａ．被験者は、中央病理検査室で腫瘍組織の妥当性を確認するために、スクリーニング中に腫瘍試料を提出しなければならない。腫瘍組織試料を提出しない被験者は、無作為化されない／割り当てられない。
ｂ．腫瘍試料は、新たに得られるべきである（非常に好ましい）。新たに得られた組織を提供できない場合；治験依頼者との議論の後、保存試料が許容される場合がある。ＰＤ－１／Ｌ１剤に対する進行後に得られた保存試料のみが許容される。
ｃ．新たな組織試料が提出される場合、腫瘍生検は単独の標的病変から得られないことが好ましい。生検標本が単独の標的病変から得られた場合、生検後に反復スクリーニングＣＴを取得し、測定可能な疾患をＢＩＣＲによって確認しなければならない。
８．男性被験者－男性被験者は、介入期間中、およびレンバチニブの最終投与後少なくとも３０日間にわたり、以下に同意する場合、参加資格がある：
ａ．好ましい通常の生活習慣としての異性間性交を控え（長期的かつ持続的に控える）、控えたままであることに同意するか、または
ｂ．以下のように、無精子（精管切除された、または医学的原因に続発する）であることが確認されない限り、避妊法を使用することに同意しなければならない：
ｉ．現在妊娠していない妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）と陰茎－膣間の性交をしている場合、男性がコンドームを使用するほか、パートナーが追加の避妊法を使用することに同意する。注記：妊娠中または授乳中のパートナーを有する男性は、陰茎－膣間の性交を控えるか、または陰茎－膣間の貫通の各エピソード中に男性がコンドームを使用することに同意しなければならない。
９．女性被験者は、妊娠中または授乳中でなく、以下の条件のうちの少なくとも１つに該当する場合、参加資格がある：
ａ．ＷＯＣＢＰでないこと、または
ｂ．介入期間中、およびペンブロリズマブ後少なくとも１２０日間もしくはレンバチニブ後３０日間のうちいずれか最後の方にわたって、付録５に記載されているように、非常に効果的であり（失敗率が年間１％未満である）、使用者への依存性が低い避妊法を使用しているか、もしくは好ましい通常の生活習慣としての異性間性交を控えている（長期的かつ持続的に控えている）ＷＯＣＢＰであること。治験責任医師は、試験介入の初回投与と関連付けて、避妊法の失敗（すなわち、不遵守、最近開始された）の可能性を評価すべきである。
・ＷＯＣＢＰは、試験介入の初回投与前２４時間以内に、高感度妊娠検査（現地の規制によって要求される尿または血清）が陰性でなくてはならない。
・尿検査が陰性であると確認できない場合（例えば、不明瞭な結果）、血清妊娠検査が必要である。そのような場合、血清妊娠結果が陽性であれば、被験者は参加から除外されなければならない。
・治験責任医師は、初期の未検出の妊娠を有する女性を採用するリスクを低減するために、病歴、月経歴、および最近の性的行為の評価を担当する。
除外基準
被験者が以下の場合、被験者は試験から除外されなければならない：
医学的症状
１．試験介入の初回投与前の７日以内に、免疫不全の診断を受けているか、または慢性的な全身ステロイド療法（１日１０ｍｇを超える用量のプレドニゾン等価物）もしくは任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。気管支拡張薬、吸入ステロイドまたは局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする喘息を有する被験者は、試験から除外されない。
２．過去２年以内に、進行しているかまたは動的治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍を有する。続発性悪性腫瘍による除外の例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、リンパ節転移のない、深さ＜１ｍｍの新たな非潰瘍性原発性黒色腫、潜在的に治癒的な治療を受けている、グレード１の濾胞性リンパ腫または上皮内癌（例えば、乳癌、子宮頸部のインサイチュ癌）が含まれる。
３．既知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有する。以前に治療されたＣＮＳ転移を有する被験者は、安定しており（安定性を示す、少なくとも４週間の間隔を空けた２回のスキャンによって証明されるように、試験介入の初回投与前の撮像による進行の証拠を伴わず、かつ任意の神経学的症状がベースラインに戻っている）、反復撮像によって確認された新たな脳転移または拡大する脳転移の証拠を有さず、試験介入前の少なくとも１４日間ステロイドを必要としていなければ、参加してもよい。安定性を示す第２のスキャンは、スクリーニングフェーズ内に取得された場合、ベースラインスキャンとして使用され得る。
注記：無症状の以前に治療していない脳転移を有する被験者は、脳内に合計３個以下の病変があり、それらの最長直径が１ｃｍ未満であれば参加してもよい。これらの病変の安定性は、反復撮像によって確認する必要はない。被験者全例について、ベースラインＭＲＩ脳スキャンを取得する。脳ＣＴスキャンは、ＭＲＩが禁忌である場合にのみ使用されるべきである。安定性を示す第２の脳ＭＲＩは、スクリーニングフェーズ内に取得された場合、ベースラインスキャンとして使用され得る。
４．眼内黒色腫または粘膜黒色腫を有する。
５．別のｍＡｂによる治療に対する以前の臨床的に重大な過敏反応を含む、活性物質、またはそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を有する。賦形剤の一覧については、それぞれのＩＢを参照されたい。
６．過去２年間に全身治療を必要とした（すなわち、疾患改変剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用する）活動性自己免疫疾患を有する。置換療法（例えば、副腎機能不全または下垂体機能不全のためのチロキシン置換療法、インスリン置換療法または生理学的コルチコステロイド置換療法）は、全身治療の一形態とは考えられず、許容される。
７．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；ＨＩＶ１／２抗体）の既知の病歴を有する。現地の保健当局によって義務付けられていない限り、ＨＩＶの検査は必要とされない（国固有の要件については付録１１を参照）。
９．Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ反応性と定義される）または既知のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ ＲＮＡ［定性的］が検出されると定義される）感染の既知の病歴を有する。注記：現地の保健当局によって義務付けられていない限り、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎の検査は必要とされない（国固有の要件については付録１１を参照）。
１０．ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴を有すること、または現在肺炎を有する。
１１．活動性結核（ＴＢ；結核菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））の病歴を有する。（国固有の要件については付録１１を参照）。
１２．無作為化または治療割り当て前の２４時間以内に尿妊娠検査が陽性であるＷＯＣＢＰである（付録５を参照）。尿検査が陽性であるか、または陰性であると確認できない場合、血清妊娠検査が必要となる。
注記：スクリーニング妊娠検査と試験介入の初回投与との間に２４時間超が経過した場合、被験者が試験介入を受け始めるためには、別の妊娠試験（尿または血清）を行わなければならず、別の妊娠試験（尿または血清）が陰性でなければならない。
事前／併用療法
１３．無作為化／割り当て前の４週間以内に治験薬を含む事前の全身抗癌療法を受けている。注記：被験者は、事前の治療により、あらゆるＡＥからグレード１以下またはベースラインまで回復していなければならない。グレード２以下の神経障害および／またはグレード２以下の内分泌障害を有する被験者は、適格であり得る。注記：被験者が大手術を受けた場合、被験者は、試験介入を開始する前に、介入からの毒性および／または合併症から十分に回復していなければならない。
１４．試験介入の初回投与の２週間以内に事前の放射線療法を受けている。被験者は、あらゆる放射線関連毒性から回復していなければならず、コルチコステロイドを必要としてはならず、放射線肺炎を有してはならない。
１５．大手術を受けたことがある（試験介入の初回投与前３週間未満）。注記：被験者が大手術を受けた場合、被験者は、試験介入の初回投与前に介入からの毒性および／または合併症から十分に回復していなければならない。大手術後の適切な創傷治癒は、適格性のために経過した時間とは無関係に臨床的に評価されなければならない。
１６．試験介入の初回投与前３０日以内に生ワクチンを受けている。生ワクチンの例には、限定するものではないが、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ）／帯状疱疹（水痘（ｃｈｉｃｋｅｎ ｐｏｘ））、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧおよび腸チフスワクチンが挙げられる。注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般に死滅ウイルスワクチンであり、許容される。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例えばＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は弱毒生ワクチンであり、許容されない。
事前／同時臨床試験経験
１７．治験薬の試験に現在参加しているかもしくは参加したことがあるか、または試験介入の初回投与前４週間以内に治験用医療機器を使用したことがある。注記：治験試験の追跡調査フェーズに入った被験者は、以前の治験薬の最終投与から４週間経過していれば参加してもよい。
他の除外事項
１８．治験担当医師の判断により、試験の結果を交絡させ得るか、試験の全期間にわたって参加を妨げる可能性があるか、または参加する被験者にとって最大の利益にならない任意の症状、療法もしくは検査異常の病歴を有するか、または現在の証拠を有する。
１９．試験介入の最終投与後１２０日間にわたるスクリーニング来院から開始して、試験の予測される期間内に、妊娠しているか、または授乳中であるか、または子供を妊娠しようとしているか、もしくは子供をもうけようとしている。
２０．同種間組織／臓器移植を受けたことがある。
２１．既存のグレード３以上の胃腸瘻または非胃腸瘻を有する。
２２．主要血管の浸潤の不整狭窄、または腫瘍内空洞化の画像診断上の証拠を有する。注記：レンバチニブ治療後の腫瘍縮小／壊死に関連する重度の出血の潜在的リスクのために、主要血管への近接度を考慮すべきである。
２３．試験介入の初回投与前２週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血を有する。
２４．試験介入の初回投与から１２ヶ月以内に、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩまたはＩＶ鬱血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管発作、または血行動態不安定に関連する心不整脈を含む、臨床的に重大な心血管疾患を有する。注記：医学的に制御された不整脈は許容される。
２５．尿タンパク質≧１ｇ／２４時間を有する。注記：尿分析で＞１＋のタンパク尿を有する被験者は、タンパク尿の定量的評価のために２４時間の尿採取を受ける。
２６．ＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して計算）が＞４８０ｍｓｅｃに延長されている。
２７．ＭＵＧＡまたは心エコー図によって決定されるように、ＬＶＥＦが施設正常範囲未満である。
２８．吸収不良、胃腸吻合、またはレンバチニブの吸収に影響を及ぼし得る任意の他の症状を含む胃腸症状の存在を有する。
２９．試験の要件との協調を妨げる既知の精神医学的障害または物質乱用障害を有する。
用量制限毒性（Ｄｏｓｅ Ｌｉｍｉｔｉｎｇ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ）
用量制限毒性は、安全性リードインフェーズの最初のサイクル中に観察された毒性から定義される。以下の毒性のいずれかの発生は、治験責任医師の評価により毒性が試験介入に明らかに関連しないと決定されない限り、ＤＬＴと考えられる：
・グレード４の非血液学的毒性（非臨床検査）
・以下を除く、７日間以上持続するグレード４の血液学的毒性
ｏ任意の期間のグレード４の血小板数減少
ｏ出血に関連する場合、グレード３の血小板数減少
ｏ２１日間以上持続するグレード４のリンパ球減少症
・最適な支持療法にもかかわらず、３日間を超えて持続するグレード３以上の任意の非血液学的ＡＥ（非臨床検査）
・以下の場合、任意のグレード３またはグレード４の臨床的に重大な非血液学的検査異常：
ｏ被験者を治療するために医学的介入が必要とされる、または
ｏ異常が入院につながる、または
ｏ異常が１週間を超えて持続する
・グレード３またはグレード４の発熱性好中球減少症
・ＤＬＴウィンドウ中に試験介入から被験者を打ち切る原因となる任意の治療関連ＡＥ
・グレード５の任意の毒性
・サイクル３の開始が２週間を超えて遅延する任意の治療関連毒性
スクリーニング時およびＲＥＣＩＳＴ １．１進行前の評価
ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づく画像診断上の疾患進行まで、明確なｉＲＥＣＩＳＴ評価はない。
ＲＥＣＩＳＴ １．１進行時の評価および決定
治験責任医師によって決定されるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１による放射線学的進行性疾患の証拠を示す被験者について、治験責任医師は、（被験者管理のためにｉＲＥＣＩＳＴを使用して）反復撮像が取得されるまで試験介入を被験者に継続するかどうかを決定する。治験責任医師によるこの決定は、被験者の全体的な臨床症状に基づくべきである。
臨床的安定性は、以下のように定義される：
・疾患の臨床的に重大な進行を示す症状および徴候の欠如
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが低下していない
・鎮痛、放射線または他の緩和ケアの増加を含む管理強化を必要としない
臨床的に不安定であると考えられる被験者は、進行性疾患の最初の放射線学的証拠を当該施設が評価した時点で試験介入から打ち切られるべきであり、ｉＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患の確認のために腫瘍撮像を繰り返す必要はない。
治験責任医師が治療を継続することを決定した場合、被験者は引き続き試験介入を受けてもよく、腫瘍評価は、治験責任医師の評価に従ってｉＲＥＣＩＳＴによって進行性疾患を確認するために４～８週間後に繰り返されるべきである。画像は、潜在的な遡及的ＢＩＣＲのために中央画像診断機関に引き続き送られるべきである。
腫瘍フレアは、以下を含む、ＲＥＣＩＳＴ １．１による画像診断上の進行を引き起こす任意の因子として現れる場合がある：
・ベースラインで同定された標的病変（類）の直径の合計の２０％以上への増加、および
・最下点から５ｍｍ以上
・注記：ｉＲＥＣＩＳＴ刊行物は、「測定値の合計」という用語を使用しているが、このプロトコルでは、元のＲＥＣＩＳＴ １．１の用語と一致して「直径の合計」が使用される。
・ベースラインで同定された非標的病変（類）の明らかな進行
・新たな病変（類）の発現
ｉＲＥＣＩＳＴは、ｉＵＰＤ（確認されていない進行性疾患）およびｉＣＰＤ（確認された進行性疾患）を含む新たな応答カテゴリーを定義する。ｉＲＥＣＩＳＴ評価の目的のために、ＲＥＣＩＳＴ １．１による進行を示す最初の来院には、どの因子が進行を引き起こしたかにかかわらず、ｉＵＰＤの来院（全）奏効が割り当てられる。
この来院時に、ＲＥＣＩＳＴ １．１によってベースライン時に同定された標的病変および非標的病変を通常通り評価する。
新たな病変は、ＲＥＣＩＳＴ １．１におけるベースライン病変評価と同じサイズ閾値および規則を使用して、測定可能または測定不可能に分類される。測定可能な新たな病変から、合計で最大５つの病変（１器官当たり最大２つ）を新たな病変－標的として選択してもよい。これらの病変の直径の合計を計算し、ベースラインでの標的病変の直径の合計とは区別しておく。他のすべての新たな病変を新たな病変－非標的として定性的に追跡する。
確証的撮像時の評価
確証的撮像時に、被験者は、（ｉＣＰＤの全奏効を伴って）確認された進行として、または（ｉＵＰＤの全奏効を伴って）持続的な未確認の進行を示しているとして、または疾患安定性もしくは奏効（ｉＳＤ／ｉＰＲ／ｉＣＲ）を示しているとして分類される。
進行の確認
以下のいずれかが発生した場合、進行が確認されたと考えられ、全奏効はｉＣＰＤとなる。
・以前の来院時にｉＵＰＤの基礎となった因子のいずれかが悪化を示す
－標的病変について、悪化は、任意の以前のｉＵＰＤ時点と比較して、≧５ｍｍの直径の合計のさらなる増加である
－非標的病変について、悪化は、以前のｉＵＰＤ時点と比較して、全体的な病変の任意の重大な増殖である；これはＲＥＣＩＳＴ １．１の「明らかな」基準を満たす必要はない。
－新たな病変について、悪化は以下のいずれかである：
ｏ以前のｉＵＰＤ時点から新たな病変の直径の合計が≧５ｍｍ増加
ｏ新たな非標的病変の可視増殖
ｏ追加の新たな病変の出現
・ＲＥＣＩＳＴ １．１によって、進行性疾患を引き起こしたであろうと思われる任意の新たな因子が現れる。
持続性ｉＵＰＤ
以下の場合、進行は確認されていないと考えられ、全奏効はｉＵＰＤのままである：
・上記で同定された進行確認因子のいずれも発生せず、かつ
・標的病変の直径の合計（初期標的病変）が、初期ＰＤ閾値（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を上回ったままである。
確認のための追加の撮像は、ｉＵＰＤが見られる撮像から４～８週間後に予定されるべきである。これは、元の来院スケジュールにおける次の来院に対応することができる。その後の確認撮像の評価は、同一の様式で進行し、ｉＣＰＤ、ｉＵＰＤおよびｉＳＤ／ｉＰＲ／ｉＣＲの起こり得る転帰を伴う。
ｉＵＰＤの解消
以下の場合、進行は確認されていないと考えられ、全奏効はｉＳＤ／ｉＰＲ／ｉＣＲとなる：
・上記で同定された進行確認因子のいずれも発生せず、かつ
・標的病変の直径の合計（初期標的病変）が、初期進行性疾患閾値を超えていない。
応答は、（標的病変の直径の合計に応じて）ｉＳＤもしくはｉＰＲ、またはすべての病変が消散する場合はｉＣＲに分類される。
この場合、初期ｉＵＰＤは偽進行と考えられ、進行に対する疑いの程度は「リセット」される。これは、画像診断上の進行を示す次の来院が起こるたびに、ｉＲＥＣＩＳＴによってｉＵＰＤとして再び分類され、ｉＣＰＤの応答が割り当てられ得る前に確認プロセスが繰り返されることを意味する。
確証的撮像後の管理
治験責任医師によって評価されるように、反復撮像によってｉＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患が確認されず、被験者が臨床的に安定したままである場合、試験介入を継続し、通常の撮像スケジュールに従ってもよい。進行性疾患が確認された場合、被験者は試験介入から打ち切られる。
偽進行解消後の来院時の進行の検出
偽進行の解消（すなわち、ｉＳＤ／ｉＰＲ／ｉＣＲの達成）後、ｉＵＰＤは、以下の事象のいずれかによって示される：
・標的病変
－直径の合計が、最初に、または以前の偽進行の解消後に、進行性疾患閾値に達する（最下点から≧２０％および≧５ｍｍの増加）。最下点は、常に、偽進行の例の前または後のいずれかで、サブ試験全体の最中に見られる直径の最小合計である。
・非標的病変
－非標的病変が明らかな進行を示したことが一度もない場合、それを初めて行うことによりｉＵＰＤに至る。
－非標的病変が以前に明らかな進行を示しており、この進行が解消していない場合、ｉＵＰＤは、全体として、非標的病変の顕著なさらなる増殖に起因する。
・新たな病変
－新たな病変が初めて現れる
－追加の新たな病変が現れる
－以前に同定された新たな標的病変が、その合計の最下点の値から、新たな病変の直径の合計の≧５ｍｍの増加を示す
－以前に同定された非標的病変が顕著な増殖を示す。
上記の事象のいずれかが起こった場合、その来院に対する全奏効はｉＵＰＤであり、ｉＵＰＤ評価プロセス（上記「確証的撮像時の評価」を参照）が繰り返される。
ｉＣＰＤが生じ得る前に進行を確認しなければならない。決定プロセスは、１つの例外を除いて、初期進行性疾患のためのｉＵＰＤ確認プロセスと同一である：新たな病変がｉＵＰＤの以前の例で生じ、確証的撮像時に、新たな病変の負荷がその最小値から増加している場合（新たな標的病変の場合、直径の合計は最下点から≧５ｍｍ増加している）、ｉＵＰＤは、ｉＳＤまたはｉＰＲまで解消され得ない。これは、新たな病変負荷の減少がｉＳＤもしくはｉＰＲまでの解消を可能にするまで、または、確証的因子がｉＣＰＤを引き起こすまで、ｉＵＰＤのままである。ｉＲＥＣＩＳＴに関する追加の詳細は、ｉＲＥＣＩＳＴ刊行物に提供されている［Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ ２０１７］。
ＡＪＣＣ第８版病期分類基準および全病期分類表
ＡＪＣＣは、黒色腫を定義するために、ＴＮＭ分類による病期分類を指定している。
以下の病期分類表（表２１～２４）は、ＡＪＣＣ第８版から適合させた。追加の情報については、ＡＪＣＣガイドラインを参照されたい［Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ ２０１７］。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを表２５に列挙する。
Figure 2023515675000071
Figure 2023515675000072
Figure 2023515675000073
Figure 2023515675000074
Figure 2023515675000075
試験介入の中止、および被験者の離脱
試験介入の中止は、試験からの離脱を表すものではない。試験介入の中止を超える臨床事象に関する特定のデータは、試験にとって重要であり得るため、被験者が試験介入から打ち切られた場合であっても、被験者の最後に予定された追跡調査を通じて特定のデータを収集しなければならない。したがって、指定された治療期間の完了前に試験介入から打ち切られる被験者はいずれも、試験に参加し続ける。
被験者は、何らかの理由でいつでも試験介入から打ち切られ得るか、または何らかの不都合な効果が生じた場合に治験責任医師の裁量により試験介入から打ち切られ得る。さらに、試験介入が不適切である場合、試験計画に違反している場合、または管理上および／もしくは他の安全上の理由のために、治験責任医師または治験依頼者によって試験介入から被験者が打ち切られ得る。
被験者は、試験介入から打ち切られなければならないが、以下の理由のいずれかのために試験でモニタリングされ続けなければならない：
被験者、または被験者の法定代理人が、試験介入を中止することを要求する。
・治験責任医師および治験依頼者の判断により、被験者が、試験介入の継続的な投与から被験者を不必要なリスクにさらす医学的症状または個人的状況を有する。
・被験者について、陽性血清妊娠検査が確認されている。
・記録された疾患進行。注記：治験責任医師が評価した臨床的安定性が観察され、被験者が試験介入を忍容している場合、被験者は、記録された、ＲＥＣＩＳＴ １．１により定義された進行を超えて治療を継続することが許可される。本試験では、ｉＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患を超える治療は、治験依頼者の相談および承認後に許可され得る。適応およびｉＲＥＣＩＳＴプロセスの説明は付録８に提供されており、追加の詳細はｉＲＥＣＩＳＴ刊行物に提供されている［Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ ２０１７］。
・何らかの悪性腫瘍の何らかの進行もしくは再発、または動的治療を必要とする別の悪性腫瘍の何らかの発生。続発性悪性腫瘍の例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、リンパ節転移のない、深さ＜１ｍｍの新たな非潰瘍性原発性黒色腫、潜在的に治癒的な治療を受けている、グレード１の濾胞性リンパ腫または上皮内癌（例えば、乳癌、子宮頸部のインサイチュ癌）が含まれる。例外については、治療を継続する前に治験依頼者と議論すべきである。
・再発性グレード２の肺炎、および治療中止（用量変更）を必要とし得る他のＡＥ。
・約２年間の試験介入の完了。
インフォームドコンセント
治験責任医師または医学上資格を与えられた被指名人（現地の要件と一致する）は、臨床試験に参加する前に、各潜在的被験者、または各被験者の法定代理人から文書化された同意を得なければならない。試験中に被験者の症状に変化がある場合（例えば、主要な要件の健康状態または年齢）、治験責任医師または医学上資格を与えられた被指名人は、適切な同意が得られていることを保証しなければならない。
腫瘍撮像、および疾患の評価
画像収集、およびＣＩＶへの送信のためのプロセスは、当該施設の撮像マニュアルに見出すことができる。
胸部、腹部、骨盤および頸部（疾患が存在する場合）の診断品質ＣＴは、ベースライン、および予定されたあらゆる追跡調査来院時に必要とされる。腫瘍撮像は、ＣＴによって取得されることが極めて好ましい。ＰＥＴ／ＣＴのＣＴ部分は、それが当該施設の撮像マニュアルによる診断品質である場合、スタンドアロンＣＴの代わりに使用され得る。施設の標準的な慣行が、専用のＣＴではなくＰＥＴ／ＣＴによって被験者を追跡することである場合、これらの初期画像は、ＲＥＣＩＳＴ １．１およびｉＲＥＣＩＳＴと一致して、以前の抗ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤に対する進行を示さなければならない。新たな病変がない場合、ＰＥＴによる「既存の疾患の悪化」は許容されない。ＰＥＴ／ＣＴまたは診断品質ＣＴのいずれかに、新たな病変が見られなければならない。追加情報については、当該施設の撮像マニュアルを参照されたい。
腹部および骨盤については、ヨウ素化造影剤を用いたＣＴが禁忌である場合、または現地の慣行によって要求される場合、造影増強ＭＲＩを使用してもよい。磁気共鳴断層撮影は、脳を撮像するための極めて好ましいモダリティである。モダリティ、理想的には同じスキャナ、および造影剤の使用に関する同じ撮像技術は、既存および新規の腫瘍負荷の評価の再現性を最適化し、撮像に基づく応答または進行の評価の精度を改善するために、本試験全体を通して被験者に使用されるべきである。注記：腫瘍撮像を評価する目的では、用語「治験責任医師」は、当該施設の現地治験責任医師および／または当該施設もしくはオフサイト施設の放射線学査閲者を指す。
脳撮像は、スクリーニング時に被験者全例に必要である。磁気共鳴断層撮影が好ましいが、ＭＲＩが医学的に禁忌である場合、ＣＴ撮像が許容される。
無作為化の前にＲＥＣＩＳＴ １．１に従ってＢＩＣＲによって測定可能な疾患の存在を検証するために、当該施設からの試験被験者全例についてスクリーニング時に行われたあらゆる予定された画像が、ＣＩＶに提出される。当該施設からの試験被験者全例のその後のあらゆる予定された画像がＣＩＶに提出される。さらに、疾患進行を決定するために予定外の時点で取得された画像（例えば、他のモダリティを介して）、および、他の理由で取得された画像であって治験責任医師の評価に基づいて放射線学的進行を捕捉する画像も、ＣＩＶに提出されるべきである。
初期腫瘍撮像
スクリーニング時の初期腫瘍撮像は、試験介入の初回投与の日付前２８日以内に行われなければならない。最初の画像提出（ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った測定可能な疾患のリアルタイム確認のためのスクリーニング撮像）およびＣＩＶ診断品質評価（ＢＩＣＲによる試験前画像のリアルタイム品質評価のため）にさらに時間が必要な場合、義務として治験依頼者に相談した後、最大７日間のスクリーニング期間の延長が承認され得る。常用的な臨床管理の一部として行われる腫瘍撮像は、それが診断品質であり、試験介入の初回投与前２８日以内に行われる場合、スクリーニング腫瘍撮像として使用することが許容される。
本試験では、以前に治療された脳転移を有する被験者は、脳転移が安定であれば、すなわち、撮像による進行の証拠がなければ（安定性を示す、少なくとも４週間の間隔を空けた２回のスキャンによって証明されるように、ＭＲＩが以前の撮像に使用された場合はＭＲＩによって確認され、またはＣＴが試験介入の初回投与前に以前の撮像に使用された場合はＣＴ撮像によって確認される）、参加することができる。
試験中の腫瘍撮像
初回の試験中撮像評価は、無作為化の日付から９週間（６３日間±７日間）の時点で行われるべきである。その後の腫瘍撮像は、最初の１年間（５２週目まで）は９週間ごと（６３日間±７日間）に行われるべきであり、その後、撮像間隔は、約２年間（１０４週目まで）は１２週間ごと（８４日間±７日間）まで延長し、その後Ｑ２４Ｗまで延長するか、または臨床的に適応があればそれよりも早くまで延長する。撮像タイミングは暦日に従わなければならず、サイクル開始の遅延のために調整されるべきではない。撮像は、治験責任医師が治療を継続し、ｉＲＥＣＩＳＴに従うことを選択し、新たな抗癌治療の開始、同意の撤回、または死亡のうちいずれかが最初に起こらない限り、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って治験責任医師によって疾患進行が同定されるまで継続されるべきである。補足撮像はいずれも、ＣＩＶに提出されなければならない。
疾患進行は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って、臨床的に安定した被験者の進行性疾患の最初の放射線学的証拠を当該施設が評価した４～８週間後に、当該施設によって確認されるべきである。疾患進行が確認されていない被験者については、当該施設によって進行が確認されるまで、治験責任医師の裁量により治療を継続してもよい。確証的撮像を受ける被験者は、４週間未満後であれば、次の予定された腫瘍撮像を受ける必要はない。腫瘍撮像は、臨床的に安定している場合、その後の予定された撮像時点で再開してもよい。当該施設によって評価されるように、ｉＲＥＣＩＳＴによって疾患進行が確認された被験者は、試験介入から打ち切られる。
治療終了および追跡腫瘍撮像
試験介入から打ち切られる被験者については、治療中止時に（±４週間のウィンドウ）腫瘍撮像を行うべきである。以前の撮像が中止日の前４週間以内に得られた場合、治療中止時の撮像は必須ではない。記録された疾患進行のために試験介入から打ち切られる被験者にとって、これは、治験責任医師がｉＲＥＣＩＳＴを実施しないことを選択した場合に最終的に必要とされる腫瘍撮像である。
記録された疾患進行を伴わず試験介入から打ち切られる被験者については、新たな抗癌治療の開始、疾患進行、妊娠、死亡、同意の撤回、または本試験の終了のうちいずれかが最初に起こるまで、治療中に使用されたのと同じ撮像スケジュール（最初の年［５２週目まで］は９週間ごと、１年後は約１２週間ごと）を使用した腫瘍撮像によって疾患症状をモニタリングし続けるためにあらゆる努力を払うべきである。
疾患のＲＥＣＩＳＴ １．１評価
ＲＥＣＩＳＴ １．１は、腫瘍応答、疾患進行の日付を評価するための主要な尺度として、また、疾患症状に関連するあらゆるプロトコルガイドライン（例えば、試験介入の中止）の基礎として使用される。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、合計で最大５個の標的病変、および１器官当たり２つの標的病変に言及しているが、このプロトコルは、臨床的に関連する場合、腫瘍負荷量のさらに広いサンプリングを可能にするために、合計で最大１０個の標的病変、および１器官当たり５つの標的病変を可能にする。
ｉＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づくが、免疫療法薬によって見られる特有の腫瘍応答を説明するように適合されている。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答および進行を評価し、治療の決定を下すために治験責任医師によって使用される。治験責任医師によって進行が確認されるまで、臨床的に安定している場合、被験者を打ち切るべきではない。初期の放射線学的進行性疾患にもかかわらず治療を継続するこの容認は、一部の被験者が免疫療法の開始後の最初の数ヶ月で一過性の腫瘍フレアを有し、次いで、その後の疾患応答を経験し得るという観察結果を考慮に入れている。このデータは、臨床データベースに取り込まれる。
臨床的に不安定であると考えられる被験者は、当該施設によって評価された、進行性疾患の最初の放射線学的証拠の中央検証時に試験介入から打ち切られるべきであり、ｉＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患の確認のために腫瘍撮像を繰り返す必要はない。
治験責任医師が治療を継続することを決定した場合、被験者は引き続き試験介入を受けてもよく、腫瘍評価は、治験責任医師の評価に従ってｉＲＥＣＩＳＴによって進行性疾患を確認するために４～８週間後に繰り返されるべきである。画像は、潜在的な遡及的ＢＩＣＲのために中央画像診断機関に引き続き送られるべきである。
治験責任医師によって評価されるように、反復撮像によってｉＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患が確認されず、被験者が臨床的に安定したままである場合、試験介入を継続し、通常の撮像スケジュールに従ってもよい。進行性疾患が確認された場合、被験者は試験介入から打ち切られる。
被験者が、確認された画像診断上の進行（ｉＣＰＤ）を有する場合、試験介入を中止すべきである。ただし、被験者が臨床的に有意な有用性を達成している場合、試験介入を継続するための例外が、治験依頼者との相談後に考慮され得る。
進行の最初の放射線学的証拠の後の撮像および治療要件の要約を表２４に示す。
Figure 2023515675000076
安全性評価
安全性評価には、とりわけ、ＡＥおよびＳＡＥの収集、バイタルサインのモニタリング、身体診察、心電図（ＥＣＧ）の実行、（テクニチウム系トレーサーを使用する）ＭＵＧＡスキャン、またはＬＶＥＦを評価するためのスクリーニング時のＥＣＨＯ）、ならびに妊娠検査が含まれる。
安全性エンドポイント
安全性エンドポイントには、ＡＥ、ＳＡＥ、およびＡＥによる試験介入中止が含まれる。さらに、安全性および忍容性は、ＡＥ、臨床検査およびバイタルサインを含むあらゆる関連パラメータの臨床レビューによって評価される。
有害事象（ＡＥ）
・ＡＥとは、試験介入に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、試験介入の使用に時間的に関連する、臨床試験被験者における任意の不都合な医学的事象である。
・注記：したがって、ＡＥは、試験介入の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患（新規または悪化）であり得る。
ＡＥとして、以下が含まれる：
・異常な臨床検査結果（血液学、臨床化学または尿分析）または他の安全性評価（例えば、ＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサイン測定）、例えば、ベースラインから悪化し、治験責任医師の医学的判断および科学的判断において臨床的に重大であると考えられるもの。
・頻度および／または症状の強度の増加を含む、慢性または断続的な既存の症状の悪化。
・試験開始前に存在していた可能性があるにしても、試験介入投与後に検出または診断された新たな症状。
・薬物－薬物相互作用が疑われる徴候、症状または臨床的続発症。
・試験介入または併用薬のいずれかの過量投与が疑われる徴候、症状または臨床的続発症。
・関連するＡＥを伴う過量投与（偶発的であろうと意図的であろうと）のあらゆる報告について、ＡＥという用語は臨床症状または異常な検査結果を反映すべきである。関連する臨床症状または異常な検査結果を何ら伴わない過量投与は、用語「有害作用のない偶発的または意図的な過量投与」を使用して報告される。
以下の事象は、本試験の目的のためのＡＥ定義を満たしていない：
・医学的処置または外科的処置（例えば、内視鏡検査、虫垂切除術）：処置に至る症状はＡＥである。
・不都合な医学的事象が起こらなかった状況（社会的および／または利便性のための入院）。
・試験の開始時に存在するかまたは検出される、悪化しない既存の疾患（類）または症状（類）の予測される日々の変動。
・悪化していない既存の症状を治療するためにインフォームドコンセントの前に計画された手術。
重篤有害事象（ＳＡＥ）
事象が上記のＡＥではない場合、重篤な条件が満たされたとしてもＳＡＥではあり得ない。ＳＡＥは、任意の用量での以下の不都合な医学的事象として定義される：
・死に至る。
・生命を脅かすものである。「重篤」の定義では、用語「生命を脅かす」は、その事象の時点で被験者が死亡するリスクがあった事象を指す。これは、さらに重篤であれば、仮説的に死を引き起こした可能性がある事象を指すものではない。
・入院患者の入院、または既存の入院の延長を必要とする。入院（ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）は、入院（ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）が継続的な観察のための予防措置であっても、滞在の長さにかかわらず、入院（ｉｎｐａｔｉｅｎｔ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）と定義される。（注記：悪化していない既存の症状を治療するための選択的処置のための入院は、ＳＡＥではない。既存の症状とは、ＭＳＤ製品の使用前に診断され、被験者の病歴に記録される臨床症状である。
・持続的または顕著な障害／無能力をもたらす。障害という用語は、通常の生活機能を行う人の能力の実質的な妨害を意味する。この定義は、比較的軽微な医学的意義の経験、例えば、日常生活機能を妨害するまたは妨げる可能性があるが、実質的な混乱を構成しない、合併症のない頭痛、悪心、嘔吐、下痢、インフルエンザおよび偶発的外傷（例えば、捻挫した足首）を含むことを意図するものではない。
・先天異常／出生時欠損である。診断までの時間にかかわらず、該製品を摂取した被験者の子孫において。
・他の重要な医学的事象。直ちに生命を脅かすものではないか、もしくは死亡もしくは入院をもたらし得るものではないが、被験者を危険にさらす可能性があるか、または上記の定義に列挙された他の転帰のうちの１つを防ぐために医学的介入もしくは外科的介入を必要とし得る重要な医学的事象などの他の状況においてＳＡＥ報告が適切であるかどうかを決定する際に、医学的または科学的な判断が行使されるべきである。これらの事象は、通常、重篤であると考えられるべきである。そのような事象の例には、侵襲性もしくは悪性の癌、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室もしくは在宅での集中治療、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生が含まれる。
客観的奏効率（ＯＲＲ）
ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって評価されるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１による確認されたＣＲまたはＰＲを達成した被験者の割合と定義される。追跡調査スキャンのない被験者は、非応答者と考えられる。ＲＥＣＩＳＴ １．１およびｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師によって評価されるＯＲＲは、探索的エンドポイントと考えられる。
奏効期間（ＤＯＲ）
ＢＩＣＲによって評価されるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１による確認されたＣＲまたはＰＲを示す被験者については、奏効期間は、ＣＲまたはＰＲの最初に記録された証拠から、疾患進行、または何らかの原因による死亡のうちいずれかが最初に起こるまでの時間と定義される。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）
無増悪生存期間は、無作為化／割り当ての日付から、ＢＩＣＲによってＲＥＣＩＳＴ １．１に従って最初に記録された進行性疾患、または何らかの原因による死亡までの時間のうちいずれか早く起こる方までと定義される。
総生存期間（ＯＳ）
総生存期間は、無作為化／割り当ての日付から、何らかの原因による死亡の日付までの時間と定義される。
試験治療を以下の表２７に概説する。
Figure 2023515675000077
Figure 2023515675000078
Figure 2023515675000079
ａ－治験責任医師によって決定された完全奏効（ＣＲ）を達成し、試験介入を中止した被験者は、３０日間の安全性追跡調査来院を行い、ＳｏＡごとに追跡調査来院に移る。
ｂ－試験介入の最終投与から約３０日後にＥＯＴ来院が行われる場合、３０日間の安全性追跡調査来院は必要ない。この状況では、３０日間の安全性追跡調査来院、およびＥＯＴで必要とされるあらゆる手順が一度行われ、ＥＯＴ来院のみに入る。治療終了は、被験者があらゆる試験介入から打ち切られた日付と定義される。
ｃ－進行性疾患以外の理由によるＤ／Ｃ試験介入被験者については、進行性疾患、または新たな抗癌療法の開始まで、疾患症状をモニタリングするための追跡調査来院を継続する。進行性疾患のためにＤ／Ｃ試験介入被験者は、生存追跡調査に直接進む。
ｄ－被験者全例のスクリーニング時に脳ＭＲＩを行わなければならない。スクリーニング時に脳転移を有する被験者については、試験介入の５２週目までＱ９Ｗで、その後１０４週目までＱ１２Ｗで脳ＭＲＩを行うべきである。１０４週目の後、撮像は、Ｑ２４Ｗごとに、または臨床的に適応があればそれよりも早く行われるべきである。脳ＣＴスキャンは、ＭＲＩが禁忌である場合にのみ使用されるべきである。既存および新たな腫瘍負荷の可視化を最適化するために、試験全体を通して、モダリティ、および造影剤の使用に関する同じ撮像技術を被験者に使用すべきである。
Ｖ 配列表
本明細書は、配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）コピーとともに提出される。２０２１年２月１８日に作成され、サイズが４０．０ＫＢである、２４７９７－ＷＯ－ＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔと題されるＣＲＦは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の表２９は、本明細書に開示される全配列を要約する。
Figure 2023515675000080
Figure 2023515675000081
Figure 2023515675000082
Figure 2023515675000083

Claims (45)

  1. 癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
    （ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
    （ｂ）ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、および
    （ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
    Figure 2023515675000084
     またはその薬学的に許容される塩、を投与することを含む方法。
  2. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記癌がＲＣＣである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＲＣＣが進行ＲＣＣである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＲＣＣが転移性ＲＣＣである、請求項３に記載の方法。
  6. 前記癌が黒色腫である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記黒色腫が進行黒色腫である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記黒色腫が転移性黒色腫である、請求項６に記載の方法。
  9. （ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
    （ｂ）ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、および
    （ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
    Figure 2023515675000085
     またはその薬学的に許容される塩
    を含むキット。
  10. 前記ＰＤ－１アンタゴニスト、前記ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、および、式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
    Figure 2023515675000086
     またはその薬学的に許容される塩をヒト患者に投与するための指示書、をさらに含む、請求項８に記載のキット。
  11. ヒト患者の癌を治療するための治療用組合せの使用であって、前記治療用組合せが、
    （ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、
    （ｂ）ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、および
    （ｃ）式（Ｉ）によって表されるレンバチニブ
    Figure 2023515675000087
     またはその薬学的に許容される塩、を含む使用。
  12. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記癌がＲＣＣである、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記癌が黒色腫である、請求項１２に記載の使用。
  15. 前記黒色腫が難治性黒色腫である、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記黒色腫が黒色腫脳転移である、請求項１４に記載の使用。
  17. 前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  18. 前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、ここで、前記抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はアテゾリズマブではない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  19. 前記抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１７に記載の方法、キットまたは使用。
  20. 前記抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１７に記載の方法、キットまたは使用。
  21. 前記ＣＴＬＡ－４アンタゴニストが、抗ヒトＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  22. 前記抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項２１に記載の方法、キットまたは使用。
  23. 前記抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項２１に記載の方法、キットまたは使用。
  24. 前記抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体がペンブロリズマブである、請求項１７に記載の方法、キットまたは使用。
  25. 前記抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体がニボルマブである、請求項１７に記載の方法、キットまたは使用。
  26. 前記抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体がセミプリマブである、請求項１７に記載の方法、キットまたは使用。
  27. 前記抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体が、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３、および、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項２１に記載の方法、キットまたは使用。
  28. 前記抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体が、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、および、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む、請求項２１に記載の方法、キットまたは使用。
  29. 前記抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体が、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖とを含む、請求項２１に記載の方法、キットまたは使用。
  30. （ａ）前記ＰＤ－１アンタゴニストがペンブロリズマブであり、
    （ｂ）前記ＣＴＬＡ－４アンタゴニストが、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  31. （ａ）前記ＰＤ－１アンタゴニストがニボルマブであり、そして
    （ｂ）前記ＣＴＬＡ－４アンタゴニストが、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  32. （ａ）前記ＰＤ－１アンタゴニストがセミプリマブであり、そして、
    （ｂ）前記ＣＴＬＡ－４アンタゴニストが、それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
  33. 前記ヒト患者に、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブが投与され、そしてここで、ペンブロリズマブが６週間に１回投与される、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記ヒト患者に、４００ｍｇのペンブロリズマブが投与され、そしてここで、ペンブロリズマブが６週間に１回投与される、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記ヒト患者に、２４０ｍｇ、もしくは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間に１回、または４８０ｍｇのニボルマブが４週間に１回投与される、請求項３１に記載の方法。
  36. 前記ヒト患者に、３５０ｍｇのセミプリマブが投与され、そしてここで、セミプリマブが３週間に１回投与される、請求項３２に記載の方法。
  37. 前記ヒト患者に、約１ｍｇ～約２００ｍｇの前記抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体が投与され、そしてここで、前記抗ヒトＣＴＬＡ４抗体が６週間に１回投与される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ヒト患者に、１、１．２５、１．４、２．０、２．５、２．９、５、７．９、１０、１２．５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５または２００ｍｇの前記抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体が投与され、そしてここで、前記抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体が３週間に１回投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ヒト患者に、２５ｍｇの前記抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体が投与される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ヒト患者に、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与され、そしてここで、レンバチニブまたは前記その薬学的に許容される塩が１日１回投与される、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 黒色腫を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、
    （ａ）４００ｍｇのペンブロリズマブ、
    （ｂ）それぞれ配列番号４、５および６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１、２および３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む、２５ｍｇの抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに
    （ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ、を投与することを含む方法。
  42. （ａ）および（ｂ）の各々が、６週間に１回投与される、請求項４１に記載の方法。
  43. （ｃ）が１日１回投与される、請求項４１～４２に記載の方法。
  44. （ａ）および（ｂ）が同じ日に投与され、（ａ）および（ｂ）が連続的または同時に投与される、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記その薬学的に許容される塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
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