JP2016519121A - 癌のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)28日周期の1および15日に8mg/kgのラムシルマブ;および
b)工程(a)の28日周期の1および15日に750mgのC8−H241−IgG4
を投与することを含む、罹患している患者における胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療する方法である。
a)28日周期の1および15日に8mg/kgのラムシルマブ;および
b)工程(a)の28日周期の1および15日に750mgのエミベツズマブ
を投与することを含む、罹患している患者における胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療する方法である。
a)胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療するための医薬を製造するためのラムシルマブの使用;および
b)胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療するための医薬を製造するためのC8−H241−IgG4の使用
を提供し、ここで、ラムシルマブは28日周期の1および15日に8mg/kgで投与され、C8−H241−IgG4は28日周期の1および15日に750mgで投与される。
a)胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療するための医薬を製造するためのラムシルマブの使用;および
b)胃癌、GEJ、HCC、RCC、肺癌またはNSCLCの癌腫を治療するための医薬を製造するためのエミベツズマブの使用
を提供し、ここで、ラムシルマブは28日周期の1および15日に8mg/kgで投与され、エミベツズマブは28日周期の1および15日に750mgで投与される。
を有する化合物名(2α,4α,5β,7β,10β,13α)−4,10−ビス(アセチルオキシ)−13−{[(2R,3S)−3−(ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル]オキシ}−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソ−5,20−エポキシタキス−11−エン−2−イルベンゾエートである天然産物を指す。
を有する化合物名(2S)−2−{[4−[(2−アミノ−5−ホルミル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−プテリジン−6−イル)メチルアミノ]ベンゾイル]アミノ}ペンタン二酸を指す。
を有する化合物名(3S,6R,1E,9R,10R,12R,14S,15E,11E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)−9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a−ヘキサデカヒドロ−9,27−ジヒドロキシ−3−[(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル]−10,21−ジメトキシ−6,8,12,14,20,26−ヘキサメチル−23,27−エポキシ−3H−ピリド[2,1−c][1,4]オキサアザシクロヘントリアコンチン−1,5,11,28,29(4H,6H,31H)−ペントン4’−[2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオネート];またはラパマイシン、42−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]であるラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤を指す。
を有する化合物名(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20ペンタオンであるラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤を指す。
進行癌を有する患者におけるC8−H241−IgG4またはエミベツズマブとの組み合わせにおけるラムシルマブの研究
研究設計
この相1b/2研究は、進行および/または転移癌を有する患者(パートA)、続いて用量確認および臨床活性の検査のための胃腺癌またはGEJ腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または非小細胞肺癌患者についての腫瘍特異的増殖群(パートB)に対するラムシルマブの一定のレジメンと組み合わせて安全に投与され得るC8−H241−IgG4または好ましくはエミベツズマブについて推奨されるスケジュールおよび用量範囲を決定するための多施設、非無作為化、非盲検、用量漸増試験である。最初のサイクル(28日)の間、用量限度毒性を評価し、潜在的な慢性毒性を全治療期間の間、評価する。
この研究の主な目的は、進行および/または転移癌を有する患者へラムシルマブの一定のレジメンと組み合わせて安全に投与され得る、C8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブについて推奨されるスケジュールおよび用量範囲を決定することである。パートBについて共主要目的として、この研究は、全反応率(ORR)に関して、腫瘍特異的増殖群において、一定のレジメンのラムシルマブと組み合わせた、C8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブで観察される原発性抗腫瘍活性を評価する。
Lillyによって提供されるラムシルマブは、10mg/mL(500mg/50mLバイアル)の濃度にて水溶液中で製剤化される注入のための無菌の防腐剤を含まない溶液である。緩衝液は10mMヒスチジン、75mM塩化ナトリウム、133mMグリシン、および0.01%ポリソルベート80を含有する。ラムシルマブは透明またはわずかに乳白色であり、目に見える粒子を有さずに無色または淡黄色の液体である。pHは6.0である。浸透圧濃度は285mmol/kgである。
用量レベル1:28日サイクルの1日および15日におけるラムシルマブ8mg/kgの注入の後、最低でも60分の観察期間(サイクル2において最低30分の観察期間およびそれ以降)の後、90分のIV注入としてC8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブ、750mg平坦用量。
ヒト胃癌のMKN−45異種移植マウスモデルにおけるDC101+/−C8−H241−IgG4の有効性研究
ヒト胃癌のMKN−45異種移植マウスモデルにおいて、C8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブと組み合わせたDC101の有効性を決定し、いずれかの単剤療法のものと、併用効果を比較するために、本質的に以下に記載されるように行った研究を実施できる。
日本保健資源バンク(Japanese Health Resources Bank)からMKN−45細胞を得、37℃、5%CO2にて10%FBSを有するRPMI 1640中に維持する。培地中で細胞を増殖させ、収集し、HBSS中で洗浄する。サブコンフルエントなMKN45細胞を、0.2mlのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中の1×107細胞の濃度にて、60匹のメスnu/nuマウス内に移植し、動物のひ腹内に皮下移植する。腫瘍が200mm3の平均体積に到達する場合、動物を腫瘍体積によって4つの処置群(n=10)に無作為化する:
1)10mg/kg、IP、1週間に1回(qw)のヒトIgG4
2)20mg/kg、IP、2qwのDC101
3)10mg/kg、IP、qwのC8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブ
4)20mg/kg、IP、2qwのDC101+10mg/kg、IP、qwのC8−H241−IgG4
抗体製剤(PBS緩衝液中):
IgG4−対照ヒトIgG4(PAA)(10.4mg/mL)
DC101−(11.05mg/mL)
C8−H241−IgG4、好ましくは、エミベツズマブ−(14.75mg/mL)
単剤療法としてDC101またはエミベツズマブによる処置は、それぞれ33%および44%のT/C%値でMKN−45腫瘍の成長を有意に阻害した(p<0.0001)。
<配列番号1;DNA;ヒト>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA
CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG
GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT
GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC
TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG
CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA
GGGACCAAGGTGGACATCAAA
<配列番号2;PRT1;ヒト>
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD
ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIK
<配列番号3;DNA;ヒト>
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA
TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC
ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA
GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGC
<配列番号4;PRT1;ヒト>
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS
ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT
DAFDIWGQGTMVTVSS
<配列番号5;DNA;ヒト>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA
CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG
GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT
GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC
TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG
CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA
GGGACCAAGGTGGACATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCAT
CTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT
GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTG
GATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA
CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAG
CAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGC
CTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
<配列番号6;PRT1;ヒト>
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD
ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC
<配列番号7;DNA;ヒト>
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA
TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC
ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA
GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGCGC
TAGCACCAAGGGCCCATCGGTCCTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCA
CCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC
GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCA
CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCG
TGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC
GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAA
ATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC
TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTC
ATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA
CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC
ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGT
GTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGA
GTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAA
CCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG
CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCT
GGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATG
GGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGAC
GGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA
GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACC
ACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
<配列番号8;PRT1;ヒト>
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS
ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT
DAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVLPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP
EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL
MISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL
PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD
GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
<配列番号9;PRT1;ヒト>
A SVGLPSVSLD LPRLSIQKDI LTIKANTTLQ ITCRGQRDLD
WLWPNNQSGS EQRVEVTECS DGLFCKTLTI PKVIGNDTGA YKCFYRETDL ASVIYVYVQD
YRSPFIASVS DQHGVVYITE NKNKTVVIPC LGSISNLNVS LCARYPEKRF VPDGNRISWD
SKKGFTIPSY MISYAGMVFC EAKINDESYQ SIMYIVVVVG YRIYDVVLSP SHGIELSVGE
KLVLNCTART ELNVGIDFNW EYPSSKHQHK KLVNRDLKTQ SGSEMKKFLS TLTIDGVTRS
DQGLYTCAAS SGLMTKKNST FVRVHEKPFV AFGSGMESLV EATVGERVRI PAKYLGYPPP
EIKWYKNGIP LESNHTIKAG HVLTIMEVSE RDTGNYTVIL TNPISKEKQS HVVSLVVYVP
PQIGEKSLIS PVDSYQYGTT QTLTCTVYAI PPPHHIHWYW QLEEECANEP SQAVSVTNPY
PCEEWRSVED FQGGNKIEVN KNQFALIEGK NKTVSTLVIQ AANVSALYKC EAVNKVGRGE
RVISFHVTRG PEITLQPDMQ PTEQESVSLW CTADRSTFEN LTWYKLGPQP LPIHVGELPT
PVCKNLDTLW KLNATMFSNS TNDILIMELK NASLQDQGDY VCLAQDRKTK KRHCVVRQLT
VLERVAPTIT GNLENQTTSI GESIEVSCTA SGNPPPQIMW FKDNETLVED SGIVLKDGNR
NLTIRRVRKE DEGLYTCQAC SVLGCAKVEA FFIIEGAQEK TNLEIIILVG TAVIAMFFWL
LLVIILRTVK RANGGELKTG YLSIVMDPDE LPLDEHCERL PYDASKWEFP RDRLKLGKPL
GRGAFGQVIE ADAFGIDKTA TCRTVAVKML KEGATHSEHR ALMSELKILI HIGHHLNVVN
LLGACTKPGG PLMVIVEFCK FGNLSTYLRS KRNEFVPYKT KGARFRQGKD YVGAIPVDLK
RRLDSITSSQ SSASSGFVEE KSLSDVEEEE APEDLYKDFL TLEHLICYSF QVAKGMEFLA
SRKCIHRDLA ARNILLSEKN VVKICDFGLA RDIYKDPDYV RKGDARLPLK WMAPETIFDR
VYTIQSDVWS FGVLLWEIFS LGASPYPGVK IDEEFCRRLK EGTRMRAPDY TTPEMYQTML
DCWHGEPSQR PTFSELVEHL GNLLQANAQQ DGKDYIVLPI SETLSMEEDS GLSLPTSPVS
CMEEEEVCDP KFHYDNTAGI SQYLQNSKRK SRPVSVKTFE DIPLEEPEVK VIPDDNQTDS
GMVLASEELK TLEDRTKLSP SFGGMVPSKS RESVASEGSN QTSGYQSGYH SDDTDTTVYS
SEEAELLKLI EIGVQTGSTA QILQPDSGTT LSSPPV
<配列番号10;DNA;人工配列>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
<配列番号11;PRT1;人工配列>
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVYSGYPLTFGGGTKVEIK
<配列番号12;DNA;人工配列>
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCGACTACTACATGCACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGTCAAGGTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGGGTACTACCTACAACCAGAAATTCGAGGGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCGTTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACCGTCTCC
<配列番号13;PRT1;人工配列>
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGRVNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARANWLDYWGQGTTVTVSS
<配列番号14;DNA;人工配列>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTAATAG
<配列番号15;PRT1;人工配列>
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVYSGYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号16;DNA;人工配列>
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAA
GGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACATTCACTGACTACTACATGCACTGGGTGCG
TCAGGCCCCTGGTCAAGGTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGG
GTACTACCTACAACCAGAAATTCGAGGGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATC
CACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCGTTCTGACGACACGGCCGTGT
ATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACC
GTCTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGG
AGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG
AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTT
CCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC
CCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAG
CAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCC
TGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACC
CAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACG
TGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGT
GCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGT
GGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG
TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGC
CAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGA
GATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGC
GACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACC
ACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTG
GACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGG
CTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
<配列番号17;PRT1;人工配列>
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGR
VNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARAN
WLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV
DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV
LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
<配列番号18;PRT;ホモサピエンス>
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
<配列番号19;PRT;ホモサピエンス>
ECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
<配列番号20;PRT;ホモサピエンス>
ECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEY
KTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRH
VFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSS
YFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTV
QRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKR
<配列番号21;PRT;ホモサピエンス>
STKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPI
KYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRV
DLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVS
PEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLG
<配列番号22;PRT;人工配列>
EIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQRKQGRSPQLLVYNAKPLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGTYYCQHHYGTPFTFGSGTRLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
<配列番号23;PRT;人工配列>
EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMYWVKQRPGQGLEWIGGFHPRNSGTNYNQKFKGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCTRGYYYDGSFTYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
Claims (54)
- アミノ酸配列が配列番号11において与えられる軽鎖可変領域(LCVR)、およびアミノ酸配列が配列番号13において与えられる重鎖可変領域(HCVR)を含む第1の抗体であって、MET−ECDに特異的に結合する第1の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号2において与えられる軽鎖可変領域(LCVR)、およびアミノ酸配列が配列番号4において与えられる重鎖可変領域(HCVR)を含む第2の抗体であって、VEGFR2に特異的に結合する第2の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする胃癌患者に投与することを含む、患者における胃癌を治療する方法。
- 前記第1の抗体が、アミノ酸配列が配列番号15において与えられる軽鎖(LC)、およびアミノ酸配列が配列番号17において与えられる重鎖(HC)を含み、前記第1の抗体がMET−ECDに特異的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の抗体がC8−H241−IgG4である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第2の抗体が、アミノ酸配列が配列番号6において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号8において与えられるHCを含み、前記第2の抗体がVEGFR2に特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗体がラムシルマブである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- パクリタキセルと、5−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせとがまた、投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸配列が配列番号11において与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号13において与えられるHCVRを含む第1の抗体であって、MET−ECDに特異的に結合する第1の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号2において与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号4において与えられるHCVRを含む第2の抗体であって、VEGFR2に特異的に結合する第2の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする肝細胞癌患者に投与することを含む、患者における肝細胞癌(HCC)を治療する方法。
- 前記第1の抗体が、アミノ酸配列が配列番号15に与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号17において与えられるHCを含み、前記第1の抗体がMET−ECDに特異的に結合する、請求項7に記載の方法。
- 前記第1の抗体がC8−H241−IgG4である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記第2の抗体が、アミノ酸配列が配列番号6において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号8において与えられるHCを含み、前記第2の抗体がVEGFR2に特異的に結合する、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗体がラムシルマブである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 5−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせもまた、投与される、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸配列が配列番号11において与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号13において与えられるHCVRを含む第1の抗体であって、MET−ECDに特異的に結合する第1の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号2において与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号4において与えられるHCVRを含む第2の抗体であって、VEGFR2に特異的に結合する第2の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする腎細胞癌患者に投与することを含む、患者における腎細胞癌を治療する方法。
- 前記第1の抗体が、アミノ酸配列が配列番号15に与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号17において与えられるHCを含み、前記第1の抗体がMET−ECDに特異的に結合する、請求項13に記載の方法。
- 前記第1の抗体がC8−H241−IgG4である、請求項13または14に記載の方法。
- 前記第2の抗体が、アミノ酸配列が配列番号6において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号8において与えられるHCを含み、前記第2の抗体がVEGFR2に特異的に結合する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗体がラムシルマブである、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- エベロリムス、テムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、投与される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の抗体が2週間ごとに約500mg〜約2500mgの用量で投与され、前記第2の抗体が2週間ごとに約6mg/kg〜約10mg/kgの用量で投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の抗体がエミベツズマブである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃癌がGEJの癌腫である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸配列が配列番号11において与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号13において与えられるHCVRを含む第1の抗体であって、MET−ECDに特異的に結合する第1の抗体と、アミノ酸配列が配列番号2に与えられるLCVR、およびアミノ酸配列が配列番号4において与えられるHCVRを含む第2の抗体であって、VEGFR2に特異的に結合する第2の抗体と、を含むキット。
- 前記第1の抗体が、アミノ酸配列が配列番号15において与えられるLCおよびアミノ酸配列が配列番号17において与えられるHCを含み、前記第1の抗体がMET−ECDに特異的に結合する、請求項22に記載のキット。
- 前記第1の抗体がC8−H241−IgG4である、請求項22または23に記載のキット。
- 前記第1の抗体がエミベツズマブである、請求項22〜24のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第2の抗体が、アミノ酸配列が配列番号6において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号8において与えられるHCを含み、前記第2の抗体がVEGFR2に特異的に結合する、請求項22〜25のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体がラムシルマブである、請求項22〜26のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、フォリン酸、オキサリプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、AZD9291、ASP8273、HM61713、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つを組成物をさらに含む、請求項22〜27のいずれか一項に記載のキット。
- 1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にC8−H241−IgG4を含む医薬組成物と、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にラムシルマブを含む医薬組成物とを含む、キット。
- 1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にエミベツズマブを含む医薬組成物と、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にラムシルマブを含む医薬組成物とを含む、キット。
- 療法において同時、別々または連続使用するためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- 胃癌の治療における同時、別々または連続使用するためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- 前記胃癌が胃食道接合部の癌腫である、請求項32に記載の使用のための組み合わせ。
- 肝細胞癌の治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- 腎細胞癌腫の治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- パクリタキセルと、5−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせとをさらに含む、請求項32または33に記載の使用のための組み合わせ。
- 5−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせをさらに含む、請求項34に記載の使用のための組み合わせ。
- エベロリムス、テムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項35に記載の使用のための組み合わせ。
- 患者の腫瘍の試料がIHCアッセイの使用によってMETを発現または過剰発現することを判定され、前記アッセイは、前記患者の腫瘍の試料をMET抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程を含み、前記抗体またはその断片はLCおよびHCを含み、前記LCおよびHCのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号22および配列番号23において与えられる、請求項1〜21および44〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と抗VEGFR2 Abとの医薬組成物と組み合わせて、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にC8−H241 Abを含む医薬組成物。
- 前記C8−H241 AbがC8−H241−IgG4である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記C8−H241 Abがエミベツズマブである、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記抗VEGFR2 Abがラムシルマブである、請求項39〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アミノ酸配列が配列番号11において与えられる軽鎖可変領域(LCVR)、およびアミノ酸配列が配列番号13において与えられる重鎖可変領域(HCVR)を含む第1の抗体であって、MET−ECDに特異的に結合する第1の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号2において与えられる軽鎖可変領域(LCVR)、およびアミノ酸配列が配列番号4において与えられる重鎖可変領域(HCVR)を含む第2の抗体であって、VEGFR2に特異的に結合する第2の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とするNSCLC患者に投与することを含む、患者におけるNSCLCを治療する方法。
- 前記第1の抗体が、アミノ酸配列が配列番号15において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号17において与えられるHCを含み、前記第1の抗体がMET−ECDに特異的に結合する、請求項44に記載の方法。
- 前記第1の抗体がC8−H241−IgG4である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記第1の抗体がエミベツズマブである、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗体が、アミノ酸配列が配列番号6において与えられるLC、およびアミノ酸配列が配列番号8において与えられるHCを含み、前記第2の抗体がVEGFR2に特異的に結合する、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗体がラムシルマブである、請求項44〜48のいずれか一項に記載の方法。
- ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、AZD9291、ASP8273、HM61713、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、投与される、請求項44〜49のいずれか一項に記載の方法。
- エミベツズマブが2週間ごとに約500mg〜約2500mgの用量で投与され、ラムシルマブが約6mg/kg〜約10mg/kgの用量で2週間ごとに投与される、請求項47に記載の方法。
- NSCLCの治療における同時、別々または連続使用のためのC8−H241−IgG4およびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- NSCLCの治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
- ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、AZD9291、ASP8273、HM61713、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項52または53に記載の使用のための組み合わせ。
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