JP2023512181A - 癌を治療するためのｅｇｆｒ阻害剤とｒｏｒ１阻害剤の組み合わせ - Google Patents

癌を治療するためのｅｇｆｒ阻害剤とｒｏｒ１阻害剤の組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
JP2023512181A
JP2023512181A JP2022544181A JP2022544181A JP2023512181A JP 2023512181 A JP2023512181 A JP 2023512181A JP 2022544181 A JP2022544181 A JP 2022544181A JP 2022544181 A JP2022544181 A JP 2022544181A JP 2023512181 A JP2023512181 A JP 2023512181A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
ror1
antagonist
administered
egfr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022544181A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021155180A5 (ja
Inventor
カウフマン，グンナー
Original Assignee
オンターナル セラピューティクス，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オンターナル セラピューティクス，インク． filed Critical オンターナル セラピューティクス，インク．
Publication of JP2023512181A publication Critical patent/JP2023512181A/ja
Publication of JPWO2021155180A5 publication Critical patent/JPWO2021155180A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Figure 2023512181000001
【解決手段】本明細書に記載されるのは、個体の癌を治療する方法であって、該方法は、チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、シルムツズマブである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌などの肺癌である。
【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月３０日出願の米国仮出願第６２／９６８，１２１号と、２０２０年４月１６日出願の米国仮出願第６３／０１１，０３６号の利益を主張するものであり、両文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供される組成物および方法は、とりわけ、癌を治療するのに有用である。例えば、本明細書で提供されるのは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部癌、膵臓癌、肝細胞癌、および胆道癌を含む癌を治療するための、抗ＲＯＲ１抗体などのＲＯＲ１アンタゴニストとＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを使用する、驚くほど有効な方法である。また、本明細書で提供されるのは、癌を治療するための、抗ＲＯＲ１抗体と組み合わせた第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の使用である。加えて、本明細書に記載される方法、使用、および組成物は、第１世代、第２世代および／または第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を生じた癌および／または腫瘍を治療する際に使用するのに有用であってもよい。
一態様において、癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＥＧＦＲ阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与する工程を含む。
一態様において、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
一態様において、ＥＧＦＲ阻害剤、抗ＲＯＲ１抗体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供され、ＥＧＦＲ阻害剤および抗ＲＯＲ１抗体は、併用時相乗効果量で存在し、併用時相乗効果量は、癌の治療を必要とする対象の癌を治療するのに有効である。
一態様において、癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法が提供される。この方法は、ＥＧＦＲ阻害剤および抗ＲＯＲ１抗体を治療上有効な量で対象に投与する工程を含む。
別の態様において、ＥＧＦＲ阻害剤、抗ＲＯＲ１抗体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
一態様において、ＲＯＲ１抗体は、シルムツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）またはその抗原結合フラグメントを含み、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）を含む。
ある特定の実施形態において、これらの方法によって、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストが単独療法として投与される場合の投与と比較して、毒性の軽減をもたらす。
一態様において、癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＥＧＦＲ阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤である。ある特定の実施形態において、上記第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、ＡＣ００１０、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、マベレルチニブ（ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ）、ナコチニブ（ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ）、ナザルチニブ（ｎａｚａｒｔｉｎｉｂ）、オルムチニブ（ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）、またはロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）である。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である。ある特定の実施形態において、上記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、上記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、上記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、上記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、上記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、上記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、上記抗体は、シルムツズマブである。ある特定の実施形態において、上記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している。ある特定の実施形態において、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０（ｅｘｏｎ－２０）挿入をもたらす突然変異を含む。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、実質的に同時に投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、別々に投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、別個の組成物で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、上記第１の時点は、上記第２の時点に先行する。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、経口投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、２週間に１回投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、４週間に１回投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約２００ミリグラムから約８００ミリグラムの投与量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムから約６００ミリグラムの投与量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムの投与量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ミリグラムの投与量で投与される。ある特定の実施形態において、上記対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、上記対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、上記癌は、リンパ腫、白血病、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ－ＡＬＬ、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、または副腎癌である。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態において、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む。ある特定の実施形態において、癌は、乳癌である。ある特定の実施形態において、上記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁細胞帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、またはＢ細胞白血病である。
また、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が記載される。
本明細書に記載される方法および使用は、癌を治療する際に使用するためのものであってもよく、上記癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、胆道癌、または副腎癌である。ある特定の実施形態において、癌は、結腸腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、皮膚黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は、多形神経膠芽腫である。ある特定の実施形態において、肺癌は、肺腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態において、非小細胞肺癌は、突然変異を含む。ある特定の実施形態において、癌は、乳癌である。ある特定の実施形態において、癌は、単独療法としての第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示している。
本明細書で説明される新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に示されている。本明細書で説明される特徴の原理が用いられている例示的な例が示されている以下の詳細な説明と添付の図面を参照することによって、本明細書に記載される特徴とその特徴の利点についてのよりよい理解が得られるであろう。
記載されるようにＬＵ０８５８腫瘍を接種して治療したマウスにおける腫瘍増殖抑制を示す。 記載されるようにＬＵ０８５８腫瘍を接種して治療したマウスにおける腫瘍増殖抑制％を示す。 記載されるようにＬＵ０８５８腫瘍を接種して治療したマウスにおける体重を示す。 様々な量のＥＧＦＲ阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストでインビトロ処理したＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞の用量反応曲線を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してビヒクルまたはエルロチニブで治療したマウスにおける腫瘍増殖を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してビヒクルまたはゲフィチニブで治療したマウスにおける腫瘍増殖を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してビヒクルまたはアファチニブで治療したマウスにおける腫瘍増殖を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してビヒクルまたはオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）で治療したマウスにおける腫瘍増殖、あるいは腫瘍増殖抑制を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞内でのＲＯＲ１およびＷＮＴ５Ａの遺伝子発現を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してビヒクル、シルムツズマブ（ＵＣ９６１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、エルロチニブおよびシルムツズマブ、ゲフィチニブおよびシルムツズマブ、または、アファチニブおよびシルムツズマブで治療したマウスにおける腫瘍増殖を示す。 ＮＣＩ－Ｈ１９７５を接種してシルムツズマブ（ＵＣ９６１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、エルロチニブおよびシルムツズマブ、ゲフィチニブおよびシルムツズマブ、または、アファチニブおよびシルムツズマブで治療したマウスにおける腫瘍増殖抑制％を示す。 記載されるようにＬＵ３０７５腫瘍を接種して治療したマウスにおける腫瘍増殖抑制を示す。 記載されるようにＬＵ３０７５腫瘍を接種して治療したマウスにおける体重を示す。
一態様において、癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、該方法は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストを治療上有効な量で上記対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤である。ある実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、またはオシメルチニブである。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である。ある特定の実施形態において、上記抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、上記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、上記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む。ある特定の実施形態において、上記抗体は、シルムツズマブである。ある特定の実施形態において、上記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している。ある特定の実施形態において、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、同時または順次投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、上記第１の時点は、上記第２の時点に先行する。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、上記対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、上記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、上記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含み、上記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、上記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態において、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む。ある特定の実施形態において、癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、胆道癌、または副腎癌である。ある特定の実施形態において、癌は、結腸腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、皮膚黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は、多形神経膠芽腫である。ある特定の実施形態において、肺癌は、肺腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態において、非小細胞肺癌は、突然変異を含む。ある特定の実施形態において、癌は、乳癌である。ある特定の実施形態において、癌は、単独療法としての第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示している。
いくつかの実施形態は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤などのＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストの投与に関する。場合によっては、組み合わせによる治療は、治療において有利であり、より大きな効果をもたらす。場合によっては、組み合わせによる治療の利点は、いずれかの薬剤単独の治療に関連する副作用や有害作用を減少させることであり、これは、組み合わせによる治療が、製造者推奨用量またはＦＤＡ承認用量を下回る用量のＥＧＦＲ阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストを含み得るからであり、用量を低減することは、副作用を低減することに関連し得るからである。例えば、シルムツズマブおよびオシメルチニブを組み合わせたマウスの治療は、毒性や体重減少などの観察可能な有害作用をもたらすことなく腫瘍増殖を低減させるのに有効であった。
以下の説明では、様々な実施形態を完全に理解できるように、ある特定の詳細が示されている。しかし、当業者であれば、これらの詳細なしに、提供される実施形態が実践されてもよいことを理解するであろう。文脈が別途必要としていない限り、明細書とそれに続く特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、制約のない包括的な意味で、すなわち、「～が含まれるがこれらに限定されない」として解釈されるものとする。明細書と添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。「または」という用語は概して、その内容が他に明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で用いられていることにも留意されたい。さらに、本明細書に提供される見出しは、便宜上のものであり、請求される実施形態の範囲や意味の解釈を行うものではない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、１０％以下だけ記載された量に近い量を指す。
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、記載される組成物および方法が治療に有用であるとされる少なくとも１つの疾患と診断されているか、これに罹患している疑いがあるか、またはこれを進行させるリスクがある固体を指す。ある特定の実施形態において、固体は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラマ、アルパカ、またはヤクである。ある特定の実施形態において、固体は、ヒトである。
「治療」または「治療すること」は、対象への医療の施し、または医療を施すことを指す。治療は概して、障害の症状のうちの１つ以上を向上するように設計された介入を指す。例えば、治療することには、癌の症状のうちの１つ以上を向上する試みとして、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを癌患者に投与することを含んでもよい。治療することには、医療の結果として障害を予防するか、抑制するか、または逆転させることを含んでもよい。例えば、癌を治療することは、医療の施しに応じて癌の再発を予防すること、癌の増殖や癌の症状を抑制すること、または癌やその症状の進行を逆転させることを含んでもよい。さらなる例としては、癌細胞の増殖を抑制すること、癌細胞の分裂を抑制すること、癌細胞の細胞死を増加させること、腫瘍増殖を抑制すること、腫瘍体積を減少させること、もしくは腫瘍体積の増加を遅らせること、腫瘍サイズを抑制すること、もしくは腫瘍サイズの増大を遅らせること、腫瘍直径に対する阻害効果、腫瘍幅に対する阻害効果、腫瘍長さに対する阻害効果、腫瘍量に対する阻害効果を有すること、転移を減少させること、癌細胞数を減少させること、生存率を向上すること、または、別の癌の症状を治療することが挙げられてもよい。治療は、癌に関する場合は、完全寛解、部分寛解、または安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を誘導することを含んでもよい。
「シルムツズマブ」、「ＵＣ－９６１」、および「９９９６１．１」という用語は、互換的に使用され、ヒト受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）の細胞外ドメインに結合可能なヒト化モノクローナル抗体を指す。いくつかの実施形態は、シルムツズマブ、あるいは米国特許第９，７５８，９５１号および第１０，３４４，０９６号に開示されている抗体またはそのフラグメントのうちのいずれか１つを含み、当該文献の全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。「ＲＯＲ１」および「ＲＯＲ１」は、互換的に使用される。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含み、これには、無傷抗体（ｉｎｔａｃｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ）およびその機能的な（抗原結合性）抗体フラグメントが含まれ、これには、フラグメント抗原結合（Ｆａｂ）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｖフラグメント、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）フラグメント、単鎖可変フラグメント、（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体フラグメント、および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）フラグメントが含まれる。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロ共役抗体（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖなどの、遺伝子操作された、および／または、他の方法で改変された免疫グロブリンの形態を包含する。別途明記されていない限り、「抗体」という用語は、その機能的な抗体フラグメントを包含するように理解されるべきである。この用語はまた、ＩｇＧならびにそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡおよびＩｇＤを含む、あらゆるクラスまたはサブクラスの抗体を含む、無傷抗体または全長抗体も包含する。抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含んでもよい。抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含んでもよい。
中でも、提供される抗体には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体および多反応性抗体）ならびに抗体フラグメントが含まれる。抗体は、抗体コンジュゲート、および、キメラ分子などの抗体を含む分子を含んでもよい。したがって、抗体は、全長抗体および自然抗体、ならびに、任意の数の免疫グロブリンクラスおよび／またはアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭ）を有するものを含む、その任意の特異的結合部分など、その結合特異性を保持するフラグメントおよびその部分、ならびに、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ（一本鎖または関連する物質）を含むがこれらに限定されない生物学的に関連する（抗原結合）フラグメントまたはその特異的結合部分を含んでもよいがこれらに限定されない。モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の組成物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体の組成物内に含まれるいかなる個々の抗体も、少量で存在し得る可能性がある天然に生じた突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含んでもよい。モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含んでもよい。ポリクローナル抗体は、概して２つ以上の異なる決定因子（エピトープ）に対して向けられた、様々な配列の異なる抗体を含む調製物を含んでもよい。
「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、当該技術分野では、抗原特異性および／または結合親和性をもたらす抗体可変領域内のアミノ酸の非隣接配列を指すことが公知である。概して、それぞれの重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）が存在し、それぞれの軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、当該技術分野では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲではない部分を指すことが公知である。概して、それぞれの全長重鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）が存在し、それぞれの全長軽鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）が存在する。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に判断することができ、そのようなスキームには、Ｋａｂａｔら、（１９９１年）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７年）ＪＭＢ ２７３巻、９２７～９４８頁（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６２巻、７３２～７４５頁（１９９６年）、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ： Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６２巻、７３２～７４５頁（「Ｃｏｎｔａｃｔ」番号付けスキーム）、Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰら、「ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ Ｉｇ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｖ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ」、Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３年１月、２７巻（１号）、５５～７７頁（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ＡおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ Ａ、「Ｙｅｔ ａｎｏｔｈｅｒ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ： ａｎ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌ」、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２００１年６月８日、３０９巻（３号）、６５７～７０頁、（「Ａｈｏ」番号付けスキーム）、ならびに、Ｗｈｉｔｅｌｅｇｇ ＮＲおよびＲｅｅｓ ＡＲ、「ＷＡＭ： ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ＷＥＢ」、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．２０００年１２月、１３巻（１２号）、８１９～２４頁（「ＡｂＭ」番号付けスキーム）が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、Ａｈｏ、ＡｂＭ、あるいはそれらの組み合わせから選択される方法によって定義されることができる。
所与のＣＤＲまたはＦＲの境界は、識別に使用されるスキームによって変わってもよい。例えば、Ｋａｂａｔスキームは、構造アラインメントに基づくものであり、一方、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは、構造情報に基づくものである。ＫａｂａｔスキームとＣｈｏｔｈｉａスキームの両方の番号付けは、最も一般的な抗体領域配列長に基づくものであり、挿入は、例えば「３０ａ」などの挿入文字によって適合し、一部の抗体には欠失が現れる。２つのスキームは、ある特定の挿入および欠失（「インデル」）を異なる位置に配置するため、結果として異なる番号付けになる。Ｃｏｎｔａｃｔスキームは、複雑な結晶構造の分析に基づくものであり、多くの点でＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームと類似している。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体重鎖または抗体軽鎖のうち、抗体を抗原に結合するのに関与するドメインを指す。自然抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン（それぞれ、ＶＨおよびＶＬ）は概して、類似する構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３つのＣＤＲを含む（例えば、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第６版、Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、９１頁（２００７年）を参照）。抗原結合特異性をもたらすのに、単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインで十分であってもよい。また、相補的なＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリーをそれぞれスクリーニングするために、特定の抗原に結合する抗体は、その抗原に結合する抗体からのＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して単離されてもよい（例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０巻、８８０～８８７頁（１９９３年）、Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２巻：６２４～６２８頁（１９９１年）を参照）。
中でも、提供される抗体には、抗体フラグメントが含まれる。「抗体フラグメント」は、無傷抗体ではない分子であって、無傷抗体のうち、無傷抗体が結合する抗原に結合する部分を含む分子を指す。抗体フラグメントの例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖまたはｓＦｖ）、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれるがこれらに限定されない。特定の態様において、抗体は、可変重鎖領域および／または可変軽鎖領域を含む一本鎖抗体フラグメント、例えばｓｃＦｖである。
抗体フラグメントは、様々な技術によって製造することができ、これには、無傷抗体のタンパク質分解的消化および組換え宿主細胞による生産が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は組換え生産されたフラグメント、例えば、天然に生じたものではない配置を含むフラグメント、例えば、２つ以上の抗体領域または抗体鎖が合成リンカー（例えば、ペプチドリンカー）で連結されているもの、および／または、天然に生じた無傷抗体の酵素消化では生産されないものである。いくつかの態様において、抗体フラグメントは、ｓｃＦｖである。
「ヒト化」抗体は、ＣＤＲアミノ酸残基のすべてまたは実質上すべてが非ヒトＣＤＲに由来し、ＦＲアミノ酸残基のすべてまたは実質上すべてがヒトＦＲに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。非ヒト抗体の「ヒト化型」は、典型的には、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保ちつつヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化された、非ヒト抗体の変異体を指す。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基の由来である抗体）の対応残基で置換される。
中でも、提供される抗体には、ヒト抗体が含まれる。「ヒト抗体」は、ヒトまたはヒト細胞によって生産される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するか、ヒト抗体レパートリーまたは他のヒト抗体コード配列（例えば、ヒト抗体ライブラリー）を利用する非ヒト供給源によって生産される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。非ヒト抗原結合領域を含む非ヒト抗体のヒト化型、例えば、ＣＤＲのすべてまたは実質上すべてが非ヒトであるものは、この用語から除外される。
ヒト抗体は、抗原投与に応じて無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を生産するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部であって、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、染色体外に存在するか、動物の染色体に無作為に組み込まれているものを含有する。このようなトランスジェニック動物において、内因性免疫グロブリン遺伝子座は概して、不活化されている。ヒト抗体は、ヒトレパートリーに由来する抗体コード配列を含有する、ファージディスプレイおよび無細胞ライブラリーを含む、ヒト抗体ライブラリーに由来していてもよい。
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されることはない。ポリペプチド、例えば、ここに提供される抗体および抗体鎖、ならびに他のペプチド、例えば、リンカーおよび結合ペプチドは、天然アミノ酸残基および／または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含んでもよい。これらの用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化なども含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持している限り、自然配列または天然配列に対する修飾を含有してもよい。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発によるもののように、意図的であってもよく、あるいはタンパク質を生産する宿主の突然変異によるもの、またはＰＣＲ増幅のエラーによるものなど、偶発的であってもよい。いくつかの実施形態において、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体以外のポリペプチドまたはタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドまたはタンパク質は、上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）またはチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）のアンタゴニストまたは阻害剤を含む。
参照ポリペプチド配列に対するパーセント（％）配列同一性は、最大のパーセント配列同一性を得るように配列を整列させ、かつ、必要に応じてギャップを導入した後の、かつ、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとしたときの、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率比である。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のアラインメントは、公知の様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用することで達成することができる。比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なアルゴリズムを含む、配列のアラインメントをとるための適切なパラメータを決定することができる。しかし、本明細書における目的のために、％アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、ジェネンテック社の著作であり、そのソースコードは米国著作権庁（ＵＳ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９）に使用者用書類と共に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公に入手可能であり、あるいはソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｄｉｇｉｔａｌ ＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルされる。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変動しない。
アミノ酸配列比較にＡＬＩＧＮ－２が用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂへの、またはそれとの、またはそれに対する％アミノ酸配列同一性（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、またはそれとの、またはそれに対する、ある％アミノ酸配列同一性を有するまたは含む所与のアミノ酸配列Ａ、ということもできる）は、次のように計算される：分率Ｘ／Ｙの１００倍（式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、当該プログラムのＡおよびＢのアラインメントにおいて同一である一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の全数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢへの％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡへの％アミノ酸配列同一性と等しくないことが、理解されるであろう。別段特に明示しない限り、本明細書で使用されるすべての％アミノ酸配列同一性値は、直前の段落に記載のとおりＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して得られるものである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体またはポリペプチドのアミノ酸配列変異体も考慮される。変異体は典型的に、１つ以上の置換、欠失、付加および／または挿入において本明細書に具体的に開示されるポリペプチドと異なる。このような変異体は、天然に生じるか、あるいは、例えば、本開示の上記のポリペプチド配列のうちの１つ以上を修飾することによって、本明細書に記載されるようにポリペプチドの生物学的活性のうちの１つ以上を評価することによって、および／または、いくつかの公知の技術のいずれかを使用することによって、合成により生成することができる。例えば、抗体またはポリペプチドアミノ酸配列の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体またはポリペプチドの変異体は、抗体またはポリペプチドをコードする塩基配列に適当な修飾を導入することによって、あるいはペプチド合成によって調製されてもよい。このような修飾には、例えば、抗体またはポリペプチドのアミノ酸配列からの欠失、および／または、抗体またはポリペプチドのアミノ酸配列への挿入、および／または、抗体またはポリペプチドのアミノ酸配列内における残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合性を有する限り、欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせて、その最終構築物に到達することができる。
いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体またはポリペプチドの変異体が提供される。置換突然変異誘発の対象の部位として、ＣＤＲおよびＦＲが挙げられる。アミノ酸置換は目的の抗体またはポリペプチドに導入されてもよく、それによる産物は、例えば、抗原結合性の保持／改善、免疫原性の減少、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善などの所望の活性についてスクリーニングされてもよい。
いくつかの実施態様において、置換、挿入、または欠失は、このような置換、挿入、または欠失が抗原に結合する抗体を実質的に低下させない限り、１つ以上のＣＤＲ内で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に減少させない保存的置換をＣＤＲにおいてなすことができる。このような改変はＣＤＲ「ホットスポット」の外側であってもよい。変異体ＶＨおよびＶＬ配列のいくつかの実施態様において、各ＣＤＲは改変されない。
例えば、抗体親和性を改善するために、改変（例えば、置換）をＣＤＲになしてもよい。体細胞性成熟中に高い突然変異率を有するコドンをコードするＣＤＲにそのような改変をなして（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、２０７巻、１７９～１９６頁（２００８年）を参照）、得られた変異体を結合親和性に関して試験してもよい。親和性成熟を使用して（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、ＣＤＲのランダム化、またはオリゴヌクレオチド指定突然変異誘発を使用して）、抗体親和性を向上させてもよい（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１７８巻、１～３７頁（２００１年）を参照）。抗原結合性に関与するＣＤＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを使用して具体的に特定することができる（例えば、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４巻、１０８１～１０８５頁（１９８９年）を参照）。特にＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。代わりに、またはこれに加えて、抗原－抗体複合体の結晶構造を使用して、抗体と抗原との接触点を特定する。このような接触残基および隣接残基を、置換の候補として標的にしてもよく、または除去してもよい。変異体をスクリーニングして、それらが所望の特性を含むか否かを決定してもよい。
アミノ酸配列挿入および欠失としては、１つの残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端融合および／またはカルボキシル末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入および欠失が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）またはポリペプチドに抗体のＮ末端またはＣ末端を融合させることが挙げられる。抗体分子の配列内挿入変異体の例としては、軽鎖への３つのアミノ酸の挿入が挙げられる。末端欠失の例としては、軽鎖の末端に７つ以下のアミノ酸の欠失を有する抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、抗体またはポリペプチドは、それらのグリコシル化を増減するために改変される（例えば、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって）。抗体のＦｃ領域に付着した炭水化物を、改変することができる。哺乳動物細胞からの自然抗体は、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に付着した、分枝状の二分岐オリゴ糖を一般に含む（例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、ＴＩＢＴＥＣＨ １５巻、２６～３２頁（１９９７年）を参照）。オリゴ糖は様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、シアル酸、二分岐オリゴ糖構造のステムのＧｌｃＮＡｃに付着したフコースであってよい。例えば、ある特定の特性が改善された抗体変異体を作製するために、抗体のオリゴ糖に改変を加えることができる。抗体のグリコシル化変異体は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ機能を改善することができる。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域に付着した（直接的または間接的に）フコースを欠いた炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、このような抗体におけるフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、または２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、Ａｓｎ２９７に付着した全ての糖鎖構造の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される（例えば、国際公開第０８／０７７５４６号を参照）。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け、例えば、Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １９６９年５月、６３巻（１号）、７８～８５頁を参照）に位置するアスパラギン残基を指す。しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変形形態に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位～３００位の間にも位置してもよい。かかるフコシル化変異体は、ＡＤＣＣ機能を改善することができる（例えば、Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ３３６巻、１２３９～１２４９頁（２００４年）、ならびに、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ． Ｂｉｏｅｎｇ． ８７巻、６１４頁（２００４年）を参照）。細胞株、例えば、ノックアウト細胞株、およびそれらの使用方法は、脱フコシル化抗体、例えば、タンパク質フコシル化欠損Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞およびアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）ノックアウトＣＨＯ細胞を産生するために使用することができる（例えば、Ｒｉｐｋａら、Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２４９巻、５３３～５４５頁（１９８６年）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ． Ｂｉｏｅｎｇ． ８７巻、６１４頁（２００４年）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｅｎｇ．、９４巻（４号）、６８０～６８８頁（２００６年）を参照）。他の抗体グリコシル化変異体も含まれる（例えば、米国特許第６，６０２，６８４号を参照。）
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体標的に対して約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０１ｎＭ、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。抗体標的は、ＲＯＲ１であってもよい。ＫＤは、任意の適切な測定法によって測定することが可能である。ある特定の実施形態において、ＫＤは、表面プラズモン共鳴測定法を使用して（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００またはＯｃｔｅｔを使用して）測定することが可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸修飾を導入して、それによりＦｃ領域変異体を生成してもよい。本明細書におけるＦｃ領域は、少なくとも定常領域の一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域である。Ｆｃ領域は、天然型配列のＦｃ領域および変異体のＦｃ領域を含む。Ｆｃ領域の変異体は、１つ以上のアミノ酸位置のところでアミノ酸修飾（例えば、置換）を含む、ヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃ領域）を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、すべてではないがいくつかのエフェクター機能を備える変異体も、本開示の抗体およびポリペプチドであり、当該エフェクター機能は、抗体またはポリペプチドを、そのインビボでの半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体およびＡＤＣＣなど）は不要または有害である場合の適用に望ましい候補とするものである。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の減少／欠乏を確認するために、インビトロおよび／またはインビボの細胞傷害測定法を行うことができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合測定法は、抗体がＦｃγＲ結合性を欠く（よってＡＤＣＣ活性を欠く蓋然性が高い）一方でＦｃＲｎ結合能を維持することを確かめるために行われでもよい。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロ測定法の非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号および第５，８２１，３３７号に記載されている。代わりに、非放射性測定法が用いられてもよい（例えば、ＡＣＴＩ（商標）およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性測定法）。かかる測定法に有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、単球、マクロファージ、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。
抗体は、半減期を増大させることができ、新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合性を向上させることができる（例えば、米国特許公開第２００５／００１４９３４号を参照）。これらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合性を改善する１つ以上の置換をその中に伴うＦｃ領域を含み、このようなＦｃ変異体は、ＥＵ番号付けシステムに従って、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４の１つ以上のところでの置換（例えば、米国特許第７，３７１，８２６号を参照）を伴うものを含む。他の例のＦｃ領域の変異体も企図される（例えば、ＤｕｎｃａｎおよびＷｉｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ ３２２巻、７３８～４０頁（１９８８年）、米国特許第５，６４８，２６０号および米国特許第５，６２４，８２１号、ならびに、国際公開第１９９４／２９３５１を参照）。
いくつかの実施形態において、システイン操作抗体、例えば、抗体の１以上の残基がシステイン残基で置換される「ｔｈｉｏＭＡｂｓ」を作ることが望ましいことがある。いくつかの実施形態において、置換される残基が抗体の接近可能な部位で生じる。反応性チオール基は、薬剤部分またはリンカー薬剤部分などの他の部分に結合させ、免疫コンジュゲートを作るための部位に位置してもよい。いくつかの実施形態において、以下の残基、すなわち、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）の任意の１つ以上が置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体またはポリペプチドは、公知であり、利用可能であるさらなる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。抗体またはポリペプチドの誘導体化に適した部分は、限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ならびに、デキストランまたはポリ（ｎ ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中におけるその安定性のために製造の際に有利である場合がある。ポリマーは任意の分子量であってもよく、分枝状でも非分枝状であってもよい。抗体またはポリペプチドに結合するポリマーの数は変化してもよく、２つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても、または異なった分子であってもよい。
本明細書に記載される抗体およびポリペプチドは、核酸によってコードできる。核酸は、２つ以上のヌクレオチド塩基を含むポリヌクレオチドの一種である。ある特定の実施形態において、核酸は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを細胞に転写するために使用できるベクターの成分である。本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、それが連結している別の核酸を輸送可能な核酸分子を指す。ベクターの一種は、宿主細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれることができるゲノム組み込み型ベクターまたは「組み込み型ベクター」である。ベクターの別の一種は、「エピソーマル」ベクター、例えば、染色体外で複製可能な核酸である。作動可能に連結している遺伝子の発現を指向することが可能なベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。好適なベクターは、プラスミド、細菌人工染色体、酵母人工染色体、ウイルスベクターなどを含む。発現ベクターにおいて、転写を制御するために使用される、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナルなどの調節エレメントは、哺乳動物、細菌、ウイルスまたは昆虫遺伝子由来であってもよい。通常、複製起点によって付与される宿主中での複製能や、形質転換体の認識を容易にするための選択遺伝子をさらに取り込むことができる。ウイルス、例えばレンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスなどに由来するベクターを用いることができる。プラスミドベクターは、染色体位置への組み込みのために線形化できる。ベクターは、ゲノム中の規定された位置または制限された部位のセットに部位特異的な組み込みを指向する配列を含んでもよい（例えば、ＡｔｔＰ－ＡｔｔＢ組み換え）。さらに、ベクターは、転移可能エレメント由来の配列を含んでもよい。
参照配列に対して、アミノ酸配列または核酸配列に対して記載するために本明細書に使用されるときの用語「相同性である」、「相同性」、または「パーセント相同性」は、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７巻、２２６４～２２６８頁、１９９０年、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０巻、５８７３～５８７７頁、１９９３年）によって記載される式を使用して判断できる。このような式は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５巻、 ４０３～４１０頁、１９９０年）の基礎的なローカルアライメント検索ツール（ＢＬＡＳＴ）プログラムに組み込まれる。配列のパーセント相同性は、本出願の出願日の時点での、ＢＬＡＳＴの最も最近のバージョンを使用して判断されたものである。
本明細書に記載される抗体またはポリペプチドをコードしている核酸を使用して、適した細胞に感染させるか、トランスフェクトさせるか、形質転換させるか、または別の方法で核酸の遺伝子を導入させることができ、よって、商業的使用または治療的使用のための抗体またはポリペプチドの産生が可能となる。標準的な細胞株、および大規模細胞培養液からの抗体またはポリペプチドの産生法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｌｉら、 「Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．」Ｍａｂｓ． ２０１０年９月～１０月、２巻（５号）、４６６～４７７頁を参照されたい。ある特定の実施態様において、細胞は、真核細胞である。ある特定の実施態様において、真核細胞は、哺乳動物細胞である。ある特定の実施態様において、哺乳動物細胞は、抗体またはポリペプチドの産生に有用な細胞株であり、これは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＶＨＯ）細胞、ＮＳ０マウス骨髄腫細胞、またはＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞である。ある特定の実施態様において、抗体またはポリペプチドをコードしている核酸は、抗体またはポリペプチドの産生に有用な細胞のゲノム遺伝子座に組み込まれる。ある特定の実施態様において、本明細書には、抗体またはポリペプチドの産生および分泌を可能とするに十分なインビトロでの条件下で、抗体またはポリペプチドをコードしている核酸を含む細胞を培養する工程を含む、抗体またはポリペプチドの作製法が記載される。
ＥＧＦＲ阻害剤
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤での治療は、癌と戦うためにＲＯＲ１アンタゴニストと組み合わせて使用されてもよい。いくつかのＥＧＦＲ阻害剤が利用可能であり、初期の形態のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性のある癌と戦うために、複数の世代のＥＧＦＲ阻害剤が開発されてきた。オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤、あるいはそれより新しいＥＧＦＲ阻害剤は、概して、ＲＯＲ１アンタゴニストを組み合わせた治療において、あるいは具体的には、シルムツズマブを組み合わせた治療において、特に効果的である可能性がある。
ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤またはアンタゴニストが本明細書に開示される。いくつかの実施形態は、ＥＧＦＲアンタゴニストに関する。いくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ阻害剤に関する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗体であるか、または抗体を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、融合タンパク質であるか、または融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子ＥＧＦＲ阻害剤であるか、または低分子ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などのオリゴヌクレオチドＥＧＦＲ阻害剤であるか、またはオリゴヌクレオチドＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、公知のＥＧＦＲ阻害剤の塩を含む。
ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、オシメルチニブ、ＡＣ００１０、アファチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、マベレルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、パニツムマブ、オルムチニブ、ロシレチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ダコミチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ネシツムマブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ネラチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、パニツムマブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ロシレチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、バンデタニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＣ００１０を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、マベレルチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ナコチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ナザルチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、オルムチニブを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＡＩ０４５を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例として、オシメルチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブが挙げられる。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインに結合するか、および／または、ＥＧＦＲの活性を停止させるか、減少させる。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかのこのようなモノクローナル抗体の例として、セツキシマブ、ネシツムマブ、およびパニツムマブが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体）は、ＥＧＦＲの細胞外成分に結合するか、上皮増殖因子がＥＧＦＲに結合するのを防止するか、および／または、ＥＧＦＲシグナル伝達が活性化するのを防止する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、アロステリックＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、デュアルチロシンキナーゼ阻害剤を含む。デュアルチロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲに加えてＨＥＲ２シグナル伝達を阻害することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤には、エルロチニブまたはゲフィチニブなどの第１世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれてもよい。第２世代ＥＧＦＲ阻害剤は、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性と戦うという利点のために開発されたものである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、またはバンデタニブなどの第２世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態において、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤は、共有結合ＥＧＦＲ阻害剤である。共有結合ＥＧＦＲ阻害剤は、可逆的共有結合阻害剤であってもよく、あるいは不可逆的共有結合ＥＧＦＲ阻害剤であってもよい。
ＥＧＦＲ阻害剤には、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれてもよい。第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性と戦うという利点のために開発されたものである。第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、第１世代および第２世代ＥＧＦＲ阻害剤などの他のＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性をもたらし得るＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異に打ち勝つように設計されてもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、ラパチニブ、マベレルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、オルムチニブ、オシメルチニブまたはロシレチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態において、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブを含む。いくつかの実施形態において、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブからなる。いくつかの実施形態において、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、共有結合ＥＧＦＲ阻害剤である。共有結合ＥＧＦＲ阻害剤は、可逆的共有結合阻害剤であってもよく、あるいは不可逆的共有結合ＥＧＦＲ阻害剤であってもよい。
記載される実施形態は、限定することを意図していない。例えば、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を包含する実施形態は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の特徴を含む第４世代またはそれ以降の世代を除外することを意図していない。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、アロステリックＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ阻害剤が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第４世代ＥＧＦＲ阻害剤であるか、または第４世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。 第４世代ＥＧＦＲ阻害剤の例は、ＥＡＩ０４５である。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲの活性を抑制する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲタンパク質の発現を抑制する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲタンパク質の分解を増加させる。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ転写産物の発現を抑制する。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲの活性を抑制すること、ＥＧＦＲタンパク質の発現を抑制すること、ＥＧＦＲタンパク質の分解を増加させること、あるいはＥＧＦＲ転写産物の発現を抑制することなどの阻害効果を有する。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞分裂に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞死の増加を含む。いくつかの実施形態において、細胞死は、アポトーシスを含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍体積に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍サイズに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍直径に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍幅に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍長さに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍量に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、転移に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、癌細胞の量に対する阻害効果を含む。
いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるか、あるいは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つによって定められる範囲のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、阻害効果は、約１％、約２．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％ 約９９％、または約１００％であるか、あるいは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つによって定められる範囲のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％未満、２．５％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、９６％未満、９７％未満、９８％未満、９９％未満、または１００％未満である。いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％超、２．５％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％、または１００％超である。
いくつかの実施形態において、阻害効果は、対照との比較によるものである。いくつかの実施形態において、対照は、癌または腫瘍を患った、治療されていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、癌または腫瘍を患った、ビヒクルで治療される対象である。いくつかの実施形態において、対照は、癌または腫瘍を患った、ＥＧＦＲ阻害剤以外の化合物で治療される対象である。いくつかの実施形態において、対照は、癌を患っていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、腫瘍を患っていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、このような対象の集団または群である。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＲＯＲ１アンタゴニストまたはＲＯＲ１阻害剤と組み合わせて製剤化される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）を患った対象を治療するために製剤化される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、癌を患った対象に投与するために、ＲＯＲ１アンタゴニストまたはＲＯＲ１阻害剤と組み合わせて製剤化される。
ＲＯＲ１アンタゴニスト
癌と戦うために、チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストでの治療は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。この組み合わせによる治療において、シルムツズマブなどの抗体が特に効果的であってもよい。
ある特定の実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストが本明細書に開示される。いくつかの実施形態は、ＲＯＲ１阻害剤に関する。いくつかの実施形態は、ＲＯＲ１アンタゴニストに関する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、ポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体であるか、または抗体を含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、融合タンパク質であるか、または融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、低分子ＲＯＲ１アンタゴニストであるか、または低分子ＲＯＲ１アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチドＲＯＲ１阻害剤であるか、またはオリゴヌクレオチドＲＯＲ１阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、公知のＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストの塩を含む。
ＲＯＲ１アンタゴニストまたはＲＯＲ１阻害剤の例としては、シルムツズマブ、ＡＲＩ－１、ＫＡＮ０４３９８３４、およびストリクチニンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、シルムツズマブを含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ＡＲＩ－１を含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ＫＡＮ０４３９８３４を含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ストリクチニンを含む。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかのこのようなチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、ＫＡＮ０４３９８３４が挙げられる。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＲＯＲ１内のチロシンキナーゼドメインに結合するか、および／または、ＲＯＲ１の活性を停止するか、減少させる。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかのこのようなモノクローナル抗体の例としては、シルムツズマブが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤（例えば、モノクローナル抗ＲＯＲ１抗体）は、ＲＯＲ１の細胞外成分に結合するか、ＷＮＴ５ＡがＲＯＲ１に結合するのを防止するか、および／または、ＲＯＲ１シグナル伝達の活性化を防止するか、減少させる。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号１に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号２に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号３に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号７に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号７に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および／または配列番号３に記載の配列を含む。
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号４に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号５に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号６に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号８に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号８に記載の配列を含む。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および／または配列番号６に記載の配列を含む。
結合してＲＯＲ１機能を阻害する他の抗体および抗体フラグメントは、例えば、米国特許第９，９３３，４３４号、米国特許第９，９３８，３５０号、米国特許第９，２６６，９５２号、米国特許第９，７５８，５８６号、米国特許第９，３１６，６４６号、または米国特許第９，２２８，０２３号に見出される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストは、ＲＯＲ１の活性を抑制する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ＲＯＲ１タンパク質の発現を抑制する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ＲＯＲ１タンパク質の分解を増加させる。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤は、ＲＯＲ１転写産物の発現を抑制する。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストは、ＲＯＲ１の活性を抑制すること、ＲＯＲ１タンパク質の発現を抑制すること、ＲＯＲ１タンパク質の分解を増加させること、あるいはＲＯＲ１転写産物の発現を抑制することなどの阻害効果を有する。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞分裂に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞死の増加を含む。いくつかの実施形態において、細胞死は、アポトーシスを含む。いくつかの実施形態において、阻害効果には、腫瘍増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍体積に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍サイズに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍直径に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍幅に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍長さに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍量に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、転移に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、癌細胞の量に対する阻害効果を含む。
いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるか、あるいは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つによって定められる範囲のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、阻害効果は、約１％、約２．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％ 約９９％、または約１００％であるか、あるいは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つによって定められる範囲のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％未満、２．５％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、９６％未満、９７％未満、９８％未満、９９％未満、または１００％未満である。いくつかの実施形態において、阻害効果は、１％超、２．５％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％、または１００％超である。
いくつかの実施形態において、阻害効果は、対照との比較によるものである。いくつかの実施形態において、対照は、癌または腫瘍を患った、治療されていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、癌または腫瘍を患った、ビヒクルで治療される対象である。いくつかの実施形態において、対照とは、癌または腫瘍を患った、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニスト以外の化合物で治療される対象である。いくつかの実施形態において、対照は、癌を患っていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、腫瘍を患っていない対象である。いくつかの実施形態において、対照は、このような対象の集団または群である。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストは、医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストは、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて製剤化される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）を患った対象を治療するために製剤化される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、癌を患った対象に投与するために、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて製剤化される。
治療方法
ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストは、様々な癌を治療するために、一体となって使用されてもよい。これらの薬剤は、その抗癌効果を達成するために、様々な投与量、様々なスケジュール、あるいは様々な経路で投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を対象に投与する方法が本明細書で開示される。例えば、いくつかの実施形態は、オシメルチニブおよびシルムツズマブを対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態は、組成物を対象に投与する工程など、本明細書に記載される組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態は、障害の治療を必要とする対象の癌または腫瘍などの障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、治療方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を患った対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、対象の障害を治療する。いくつかの実施形態において、組成物によって、対象の障害を治療する。
いくつかの実施形態において、治療は、対象の癌または腫瘍などの障害を予防するか、抑制するか、または逆転させることを含む。いくつかの実施形態は、障害を予防するか、抑制するか、または逆転させる方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害の治療を必要とする対象の障害を予防するか、抑制するか、または逆転させる方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を患った対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、対象の障害を予防するか、阻害するか、または逆転させる。いくつかの実施形態において、組成物によって、対象の障害を予防するか、阻害するか、または逆転させる。
いくつかの実施形態は、障害の治療を必要とする対象の癌または腫瘍などの障害の再発を予防する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害の再発を予防する方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を患った対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、対象の障害を予防する。いくつかの実施形態において、組成物によって、対象の障害を予防する。
いくつかの実施形態は、障害の治療を必要とする対象の癌または腫瘍などの障害を抑制する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を抑制する方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を患った対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、対象の障害を抑制する。いくつかの実施形態において、組成物によって、対象の障害を抑制する。
いくつかの実施形態は、障害の治療を必要とする対象の癌または腫瘍などの障害を逆転させる方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を逆転させる方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を患った対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、対象の障害を逆転させる。いくつかの実施形態において、組成物によって、対象の障害を逆転させる。
ある特定の実施形態において、癌または腫瘍を治療するのに有用な医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、あるいはそれらの組み合わせが本明細書に開示される。医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＲＯＲ１アンタゴニストには、本明細書に記載されるような医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストが含まれてもよい。いくつかのこのような実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストには、シルムツズマブなどの抗体が含まれる。いくつかのこのような実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブなどの低分子が含まれる。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、腫瘍または癌を患っている。対象の例としては、脊椎動物、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、サル、およびヒトが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、脊椎動物である。いくつかの実施形態において、対象は、動物である。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、イヌである。いくつかの実施形態において、対象は、ネコである。いくつかの実施形態において、対象は、ウシである。いくつかの実施形態において、対象は、マウスである。いくつかの実施形態において、対象は、ラットである。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類である。いくつかの実施形態において、対象は、サルである。いくつかの実施形態において、対象は、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、またはサルである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、ＥＧＦＲを発現する。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、ＲＯＲ１を発現する。ある特定の実施形態において、腫瘍は、低レベルから中レベルのＷｎｔ５ａシグナル伝達または遺伝子発現があるものである。
治療は、治療されている疾病を改善または向上しようとする方法を指す。癌に関しては、治療には、腫瘍体積の減少、腫瘍体積増加の減少、無憎悪生存期間の増加、または全体的な平均寿命の増加が含まれるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、治療は、治療されている癌の寛解をもたらす。ある特定の実施形態において、治療は、以前に治療された癌または腫瘍の再発または進行を予防することを目的とした予防用量または維持用量としての使用を包含する。すべての個体が施された治療に等しくまたは全く応答するわけではないにせよ、治療されているものと見なされることは、当業者であれば理解される。
ある特定の実施形態において、癌または腫瘍は、固形癌または腫瘍である。ある特定の実施形態において、癌または腫瘍は、血液癌または腫瘍である。ある特定の実施形態において、癌または腫瘍は、乳腺、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭部、頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、および肝臓の腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、肺癌が含まれる。いくつかの実施形態において、肺癌には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれる。いくつかの実施形態において、癌には、リンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態において、リンパ腫には、マントル細胞リンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態において、癌には、白血病が含まれる。いくつかの実施形態において、白血病には、慢性リンパ性白血病が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療できる腫瘍は、腺腫、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫および／または奇形腫を含む。ある特定の実施態様において、腫瘍または癌は、末端黒子型黒色腫、日光角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管カルチノイド、細胞癌、癌肉腫、胆管細胞癌、軟骨肉腫、嚢胞腺腫、卵黄嚢腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣腫、ユーイング肉腫、限局性結節性過形成、ガストリン産生腫瘍、生殖系列腫瘍、神経膠腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリナイト（ｉｎｓｕｌｉｎｉｔｅ）、上皮内腫瘍、上皮内扁平細胞腫瘍、浸潤性扁平細胞癌、大細胞癌、脂肪肉腫、肺癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、平滑筋肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、神経鞘腫、髄芽腫、髄上皮腫、中皮腫、粘表皮癌、骨髄性白血病、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、漿液性乳頭状腺癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、前立腺癌、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、扁平細胞癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、未分化癌、ぶどう膜黒色腫、疣状癌、膣／外陰部癌、ＶＩＰ産生腫瘍、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。ある特定の実施態様において、本明細書に記載される１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される腫瘍または癌は、脳腫瘍、頭頸部癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、膀胱癌、星細胞腫、好ましくはグレードＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの星細胞腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、小細胞癌、および非小細胞癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、転移性黒色腫、アンドロゲン非依存性転移性前立腺癌、アンドロゲン依存性転移性前立腺癌、前立腺腺癌、ならびに乳癌、好ましくは乳管癌、および／または乳癌を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、神経膠芽腫を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、膵臓癌を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、卵巣癌を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、肺癌を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、ＮＳＣＬＣを含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、白血病を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、慢性リンパ性白血病を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、リンパ腫を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、マントル細胞リンパ腫を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、前立腺癌を含む。ある特定の実施態様において、本開示の医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストで治療される癌は、結腸癌を含む。
ある特定の実施形態において、治療される癌は、神経膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を含む。ある特定の実施形態において、癌は、他の治療に対して難治性である。ある特定の実施形態において、治療される癌は、再発性である。ある特定の実施形態において、治療される癌は、難治性である。ある特定の実施形態において、癌は、再発性または難治性の白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）、リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の実施形態において、癌は、再発性または難治性の肺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、再発性または難治性のＮＳＣＬＣである。
本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストの組み合わせは、癌を治療する際に使用するためのものであってもよく、上記癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、胆道癌、または副腎癌である。ある特定の実施形態において、癌は、結腸腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、皮膚黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は、多形神経膠芽腫である。ある特定の実施形態において、肺癌は、肺腺癌である。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。ある実施形態において、非小細胞肺癌は、突然変異を含む。ある特定の実施形態において、癌は、乳癌である。ある特定の実施形態において、癌は、単独療法としての第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示している。
いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、扁平上皮癌を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、肺の扁平上皮癌（ＳＣＣ）を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、肺のＳＣＣを含み、かつ、ＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、腺癌を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、腺癌を含み、かつ、ＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、間葉上皮転換因子（ＭＥＴ）増幅を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）増幅を含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、点突然変異または置換突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ８５８突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ８５８Ｒ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ８５８Ｒ突然変異により、ＥＧＦＲの活性が増加する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｃ７９７突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｃ７９７Ｓ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｇ７９６突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｃ７９７突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ７９２突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ７１８突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ７１８Ｑ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｇ７１９突然変異を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、ＥＧＦＲの活性の増加を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの活性の増加は、対照、あるいは非癌性の集団または対象との比較によるものである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｔ７９０突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｔ７９０Ｍ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ７９０Ｍ突然変異は、エルロチニブおよびゲフィチニブなどの第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性をもたらす。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ挿入突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ挿入突然変異は、エキソン－２０挿入を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ挿入突然変異は、ＥＧＦＲのキナーゼドメインの調節Ｃヘリックスの後にある。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、オシメルチニブに対する感受性の低下を含む。いくつかの実施形態において、オシメルチニブに対する感受性の低下は、対照、あるいは非癌性の集団または対象との比較によるものである。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、エルロチニブまたはゲフィチニブなどの第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性の低下を含む。いくつかの実施形態において、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性の低下は、対照、あるいは非癌性の集団または対象との比較によるものである。いくつかの実施形態において、腫瘍または癌は、アファチニブなどの第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性の低下を含む。いくつかの実施形態において、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性の低下は、対照、あるいは非癌性の集団または対象との比較によるものである。いくつかの実施形態において、癌は、１を超える突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌は、１を超えるＥＧＦＲ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０以上の突然変異またはＥＧＦＲ突然変異を含むか、あるいは前述の整数のうちのいずれか２つによって定められる範囲の数の突然変異またはＥＧＦＲ突然変異を含む。
ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、または脳内の投与経路など、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１含有医薬組成物の投与に適したいずれかの経路によって癌の治療を必要とする対象に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、皮下投与される。ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、適切な投与スケジュールで、例えば、毎日、毎週、毎週２回、毎月、毎月２回、２週間に１回、３週間に１回、または毎月１回投与される。ある特定の実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日１回投与される。例えば、オシメルチニブは、毎日１回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、隔日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎週２回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎週１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、１０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、隔週１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、２０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、２８日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、毎月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、３０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、４５日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、２か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、３か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、９０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、４か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、５か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、６か月に１回投与される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、隔日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎週２回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎週１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、１０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、隔週１回投与される。例えば、オシメルチニブは、１４日に１回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、２０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、２８日に１回投与される。例えば、オシメルチニブは、２８日に１回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、毎月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、３０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、４５日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、２か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、３か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、９０日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、４か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、５か月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、６か月に１回投与される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、１４日毎に、その後、２８日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、４回分の用量については１４日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、４回分の用量容量については２８日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、４回分の用量については１４日毎に、その後、４回分の用量については２８日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、さらなる４～６回分の用量については再び２８日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、シルムツズマブである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、合計１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、または５６週間にわたって、あるいは前述の週のうちのいずれか２つによって定められる範囲の期間にわたって投与される。例えば、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、１～５６週間、２～２４週間、または４～２４週間にわたって投与される。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも１週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも２週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも３週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも４週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも２か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも３か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも４か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも５か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも６か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、少なくとも１年にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大１週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大２週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大３週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大４週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大２か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大３か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大４か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大５か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大６か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、最大１年にわたって対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも１週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも２週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも３週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも４週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも２か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも３か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも４か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも５か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも６か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、少なくとも１年にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大１週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大２週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大３週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大４週間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大２か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大３か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大４か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大５か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大６か月にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、最大１年にわたって対象に投与される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも３回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも４回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも５回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも６回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも７回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも８回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも９回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１０回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１１回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１２回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１３回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１４回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１５回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２０回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２５回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも５０回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも７５回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１００回分の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。
いくつかの実施形態において、１回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、２回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、３回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、４回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、５回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、６回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、７回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、８回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、９回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１０回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１１回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１２回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１３回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１４回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１５回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、２０回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、２５回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、５０回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、７５回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。いくつかの実施形態において、１００回分以下の用量のＥＧＦＲ阻害剤が対象に投与される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも３回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも４回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも５回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも６回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも７回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも８回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも９回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１０回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１１回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１２回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１３回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１４回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１５回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２０回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも２５回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも５０回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも７５回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１００回分の用量のＲＯＲ１アンタゴニストが対象に投与される。
いくつかの実施形態において、１回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、２回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、３回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、４回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、５回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、６回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、７回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、８回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、９回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１０回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１１回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１２回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１３回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１４回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１５回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、２０回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、２５回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、５０回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、７５回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。いくつかの実施形態において、１００回分以下の用量のＲＯＲ１アンタゴニスが対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストは、同時または順次投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、上記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、上記第１の時点は、上記第２の時点に先行する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤および上記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストが投与されると同時に、ＥＧＦＲ阻害剤が投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の前に、ＥＧＦＲ阻害剤が投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の前に、ＲＯＲ１アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与と同時に、ＥＧＦＲ阻害剤の投与が開始される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の前に、ＥＧＦＲ阻害剤の投与が開始される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の前に、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与が開始される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与と同時に、ＥＧＦＲ阻害剤の投与が終了する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の前に、ＥＧＦＲ阻害剤の投与が終了する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の前に、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与が終了する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＲＯＲ１アンタゴニストと同じ投与スケジュールである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＲＯＲ１アンタゴニストと異なる投与スケジュールである。
医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、任意の治療上有効な量で投与されることができる。ある特定の実施形態において、治療上有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。ある特定の実施形態において、治療上有効な量は、約１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇの間である。ある特定の実施形態において、治療上有効な量は、約５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間である。治療上有効な量には、治療される疾患または苦痛に関連する１つ以上の症状を向上するのに十分な量が含まれる。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量には、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇ、前述の量のうちのいずれかによって定められる用量または範囲の量が含まれる。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、５～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよく、あるいはＲＯＲ１アンタゴニストは、５～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、本明細書に記載されるような用量または単位用量である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量には、ＥＧＦＲ阻害剤の用量が含まれる。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇ以上であるか、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１～１０００ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、２５～１００ｍｇ、４０～１６０ｍｇ、約４０～１６０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、または約８０～１６０ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、８０ｍｇである。例えば、オシメルチニブの治療上有効な量は、８０ｍｇの用量を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１６０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇであるか、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、約８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、約１６０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも３０ｍｇである。実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも７５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、少なくとも１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、３５ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、４５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、５５ｍｇ以下、６０ｍｇ以下、６５ｍｇ以下、７０ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、８０ｍｇ以下、８５ｍｇ以下、９０ｍｇ以下、９５ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、１０５ｍｇ以下、１１０ｍｇ以下、１１５ｍｇ以下、１２０ｍｇ以下、１２５ｍｇ以下、１３０ｍｇ以下、１３５ｍｇ以下、１４０ｍｇ以下、１４５ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下、１５５ｍｇ以下、１６０ｍｇ以下、１６５ｍｇ以下、１７０ｍｇ以下、１７５ｍｇ以下、１８０ｍｇ以下、１８５ｍｇ以下、１９０ｍｇ以下、１９５ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、７５０ｍｇ以下、または１０００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、２０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、３０ｍｇ以下である。実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、４０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、６０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、７０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、８０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、９０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１２５ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１７５ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、２００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、３００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、４００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、５００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、７５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１０００ｍｇ以下である。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤の用量は、標準的なＥＧＦＲ阻害剤の用量（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤の製造者推奨用量またはＦＤＡ認証用量）未満である。例えば、オシメルチニブの製造者推奨用量は、８０ｍｇである（例えば、毎日）。したがって、いくつかの実施形態は、オシメルチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤を８０ｍｇ未満の用量で対象に投与する工程を含む。ＥＧＦＲ阻害剤の用量が標準的なＥＧＦＲ阻害剤の用量未満であることは、対象にＲＯＲ１アンタゴニストも投与する際には特に有利である。いくつかの実施形態において、癌を患った対象に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストの両方を投与する工程は、標準的なＥＧＦＲ阻害剤の用量では効果的でないであろう標準的なＥＧＦＲ阻害剤の用量未満であるＥＧＦＲ阻害剤の用量で癌を治療することにつながる。これは、標準的なＥＧＦＲ阻害剤の用量に通常関連する副作用を回避または減少させることで、対象に恩恵をもたらすことができる。このような副作用の例としては、口内炎、食欲不振、下痢、疲労、乾燥肌、発疹、あるいは、発赤、圧痛、疼痛、炎症、脆化、爪床からの爪の遊離または剥離などの手指または足指の爪の変化が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、８０ｍｇの量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、１６０ｍｇの量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、約１６０ｍｇ未満の量で毎日投与される。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、オシメルチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態は、３０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇの、オシメルチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量を含む。いくつかの実施形態は、１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストの治療上有効な量を含む。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。例えば、アファチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、１５ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約３０ｍｇ／ｋｇである。例えば、ロシレチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、３０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約４０ｍｇ／ｋｇである。例えば、セツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、４０ｍｇ／ｋｇまたは約４０ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。例えば、エルロチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、５０ｍｇ／ｋｇまたは約５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。例えば、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤の治療上有効な量は、１００ｍｇ／ｋｇまたは約１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量には、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量が含まれる。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、または１５００ｍｇ以上であるか、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量である。例えば、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１～１５００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、２５０～７５０ｍｇ、５００～７００ｍｇ、約１～１０００ｍｇ、約２５０～７５０ｍｇ、または約５００～７００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、６００ｍｇである。例えば、シルムツズマブの治療上有効な量は、６００ｍｇの用量を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇであるか、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、約６００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ、または少なくとも１５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも３０ｍｇである。実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも５５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１５００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、３５ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、４５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、５５ｍｇ以下、６０ｍｇ以下、６５ｍｇ以下、７０ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、８０ｍｇ以下、８５ｍｇ以下、９０ｍｇ以下、９５ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、１０５ｍｇ以下、１１０ｍｇ以下、１１５ｍｇ以下、１２０ｍｇ以下、１２５ｍｇ以下、１３０ｍｇ以下、１３５ｍｇ以下、１４０ｍｇ以下、１４５ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下、１５５ｍｇ以下、１６０ｍｇ以下、１６５ｍｇ以下、１７０ｍｇ以下、１７５ｍｇ以下、１８０ｍｇ以下、１８５ｍｇ以下、１９０ｍｇ以下、１９５ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、６００ｍｇ以下、６５０ｍｇ以下、７００ｍｇ以下、７５０ｍｇ以下、８００以下、９００以下、１０００ｍｇ以下、１１００ｍｇ以下、１２００ｍｇ以下、１３００ｍｇ以下、１４００ｍｇ以下、または１５００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、２０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、３０ｍｇ以下である。実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、４０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、６０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、７０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、８０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、９０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１２５ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１７５ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、２００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、３００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、４００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、５００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、５５０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、６００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、７００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、８００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、９００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１０００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１１００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１２００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１３００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１４００ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、少なくとも１５００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、標準的なＲＯＲ１アンタゴニストの用量（例えば、ＲＯＲ１アンタゴニストの製造者推奨用量またはＦＤＡ認証用量）未満である。例えば、強く推奨される場合があるシルムツズマブの用量は、６００ｍｇである（例えば、２週間毎または４週間毎）。したがって、いくつかの実施形態は、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを６００ｍｇ未満の用量で対象に投与する工程を含む。ＲＯＲ１アンタゴニストの用量が標準的なＲＯＲ１アンタゴニストの用量未満であることは、対象にＥＧＦＲ阻害剤も投与する際には特に有利である。いくつかの実施形態において、癌を患った対象に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストの両方を投与する工程は、標準的なＲＯＲ１アンタゴニストの用量では効果的でないであろう標準的なＲＯＲ１アンタゴニストの用量未満であるＲＯＲ１アンタゴニストの用量での癌の治療につながる。これは、標準的なＲＯＲ１アンタゴニスの用量に通常関連する副作用を回避または減少させることで、対象に恩恵をもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストの投与による組み合わせによる治療は、無毒である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストの投与による組み合わせによる治療によって、１つ以上の有害作用の程度または重症度を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、毒性を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、体重減少を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、グレード１の１つ以上の有害作用（例えば、軽症、症状がない、または軽度の症状がある、臨床所見または検査所見のみ、あるいは、治療を要さない）を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、グレード２の１つ以上の有害作用（例えば、中等症、最小限、局所的または非侵襲的治療を要する、あるいは、年齢相応の手段的日常生活動作の制限）を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、グレード３の１つ以上の有害作用（例えば、重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない、入院または入院期間の延長を要する、身体的障害がある、あるいは、セルフケア日常生活動作の制限）、グレード４の１つ以上の有害作用（例えば、生命を脅かす、緊急処置を要する）を防止するか、または減少させる。いくつかの実施形態において、組み合わせによる治療によって、死亡を防止するか、または減少させる。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量とは、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、または１６ｍｇ／ｋｇであり、例えば、シルムツズマブ２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、または１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストの用量は、１６ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、約１００ｍｇから約１０００ｍｇの量で隔週または毎月投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ｍｇの量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、６００ｍｇの量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ｍｇ未満の量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ｍｇの量で毎月投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、６００ｍｇの量で毎月投与される。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ｍｇ未満の量で毎月投与される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１阻害剤またはアンタゴニストは、ＲＯＲ１の活性を抑制すること、ＲＯＲ１タンパク質の発現を抑制すること、ＲＯＲ１タンパク質の分解を増加させること、あるいはＲＯＲ１転写産物の発現を抑制することなどの阻害効果を有する。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞分裂に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、細胞死の増加を含む。いくつかの実施形態において、細胞死は、アポトーシスを含む。いくつかの実施形態において、阻害効果には、腫瘍増殖に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍体積に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍サイズに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍直径に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍幅に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍長さに対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、腫瘍量に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、転移に対する阻害効果を含む。いくつかの実施形態において、阻害効果は、癌細胞の量に対する阻害効果を含む。
いくつかの実施形態において、この投与によって、癌または腫瘍に対する治療効果をもたらしてもよい。例えば、治療効果は、治療前と比較すると、腫瘍体積が減少すること、腫瘍サイズが減少すること、転移が減少すること、あるいは対象の癌細胞の量が減少することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、治療効果は、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニストでの治療の開始後１週間以内、２週間以内、３週間以内、１か月以内、２か月以内、３か月以内、４か月以内、５か月以内、６か月以内、７か月以内、８か月以内、９か月以内、１０か月以内、１１か月以内、１年以内、２年以内、３年以内、４年以内、または５年以内に観察されるか、または発生する。いくつかの実施形態において、治療効果は、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニストでの治療の開始後１週間後、２週間後、３週間後、１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１年後、２年後、３年後、４年後、または５年後に観察されるか、または発生する。例えば、腫瘍体積は、最初の投与後２週間以内に減少する場合がある。
いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の１週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の２週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の３週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の１か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の２か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の３か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の４か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の５か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の６か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与の１年以内に観察される。
いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の１週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の２週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の３週間以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の１か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の２か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の３か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の４か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の５か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の６か月以内に観察される。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＲＯＲ１アンタゴニストの投与の１年以内に観察される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象からベースライン測定値を得る工程を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、対象を治療する前に対象から得る。
いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍体積測定値である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍サイズ測定値である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍幅測定値である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍長さ測定値である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍量である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍数である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン癌細胞数である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ベースライン腫瘍増殖速度である。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、癌の存在である。
いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、対象から得た試料に対して、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などの測定法を実施することによって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、ＰＣＲによって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、医用撮影デバイスによって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、超音波によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、目視にて得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、顕微鏡の使用を通して得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、組織学的測定によって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、生検において得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、血液試料において得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、患者から直接得られる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニストは、ベースライン測定値と比較して、腫瘍体積測定値、腫瘍サイズ測定値、腫瘍幅測定値、腫瘍長さ測定値、腫瘍量、腫瘍数、癌細胞数、腫瘍増殖速度、または癌の存在などの測定値に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍体積は、ベースライン腫瘍体積測定値と比較して減少する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍サイズ測定値は、腫瘍サイズ測定値と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍幅測定値は、ベースライン腫瘍幅測定値と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍長さ測定値は、ベースライン腫瘍長さ測定値と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍量測定値は、ベースライン腫瘍量測定値と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍数は、ベースライン腫瘍数と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞数は、ベースライン癌細胞数と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、腫瘍増殖速度は、ベースライン腫瘍増殖速度と比較して低下する。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌の存在を消滅させる。いくつかの実施形態において、測定値は、ベースライン測定値と比較して２．５％、５％、７．５％、１９％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、または１０００％、あるいは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つによって定められる範囲だけ低下する。
いくつかの実施形態において、測定値は、対象の治療の後に対象から得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、組成物が対象に投与された後に対象から得られた第２の試料（本明細書に記載される体液試料または組織試料など）において得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、障害が治療されたことを示すものである。いくつかの実施形態において、測定値は、対象から得た試料に対して、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などの測定法を実施することによって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、ＰＣＲによって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、医用撮影デバイスによって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、超音波によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、目視にて得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、顕微鏡の使用を通して得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、組織学的測定によって得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、生検において得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、血液試料において得られる。いくつかの実施形態において、測定値は、患者から直接得られる。
いくつかの実施形態は、癌を患った対象を治療する方法における、本明細書に記載される組成物の使用を含み、ここで、対象は、既にＲＯＲ１アンタゴニストで治療されているか、あるいはこれを投与されている。いくつかのこのような方法は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤での治療を受ける前に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上にわたって既にＲＯＲ１アンタゴニストでの治療を受けている対象に、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を投与する工程を含んでもよい。いくつかのこのような方法は、ＲＯＲ１アンタゴニストで治療を誘発した後に、あるいは対象にＲＯＲ１アンタゴニストを投与した後に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上にわたって、対象に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を投与する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態は、対象の肺癌などの癌を治療する方法における、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物の使用を含み、ここで、対象は、既にシルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストで治療されている。
いくつかの実施形態は、癌を患った対象を治療する方法における、本明細書に記載される組成物の使用を含み、ここで、対象は、既にＥＧＦＲ阻害剤で治療されているか、あるいはこれを投与されている。いくつかのこのような方法は、ＲＯＲ１アンタゴニストでの治療を受ける前に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上にわたって既に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤での治療を受けている対象に、ＲＯＲ１アンタゴニストを投与する工程を含んでもよい。いくつかのこのような方法は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療を誘発した後に、あるいは対象に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を投与した後に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上にわたって、対象にＲＯＲ１アンタゴニストを投与する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態は、対象の肺癌などの癌を治療する方法における、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物の使用を含み、ここで、対象は、既にオシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療されている。
いくつかの実施形態は、癌細胞シグナル伝達経路を調節する方法であって、癌を患った対象にＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストを投与する工程を含むものに関する。方法は、本明細書に記載されるようなＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、医薬組成物の使用、または投与スケジュールもしくは治療スケジュールなどの方法を含んでもよい。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＲＯＲ１の活性化を防止するか、または減少させる。ＲＯＲ１の活性化を減少させるか、または防止することで、対象の転移または腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、ＧＥＦの活性化を防止するか、または減少させる。ＧＥＦの活性化を減少させるか、または防止することで、対象の転移または腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、ＧＴＰアーゼの活性を防止するか、または減少させる。ＧＴＰアーゼの活性を減少させるか、または防止することで、対象の転移または腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＲａｃ１の活性を防止するか、または減少させる。Ｒａｃ１の活性を減少させるか、または防止することで、対象の腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＲｈｏＡの活性を防止するか、または減少させる。ＲｈｏＡの活性を減少させるか、または防止することで、対象の転移を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＲＯＣＫの活性化を防止するか、または減少させる。ＲＯＣＫの活性化を減少させるか、または防止することで、対象の転移を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＥＧＦＲの活性化を防止するか、または減少させる。ＥＧＦＲの活性化を減少させるか、または防止することで、対象の転移または腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌細胞におけるＲａｓ経路またはＰＩ３Ｋ経路などの下流ＥＧＦＲシグナル伝達経路を防止するか、または低減する。ＥＧＦＲの活性化を減少させるか、または防止することで、対象の転移または腫瘍増殖を防止するか、または減少させることができる。
患者の選択
代替形態の治療では有効でない可能性が高いと判断された後、あるいは代替形態の治療では有効でないと確認された後は、一部の患者には、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを組み合わせた癌治療を提供することが有用である可能性がある。さらに、この組み合わせによる癌治療は、ある特定の患者集団において奏効が最良である可能性がある。したがって、いくつかの方法は、どの患者にこの組み合わせによる治療を施すべきかを示すのに有用である。
いくつかの実施形態において、治療する対象を選択する方法が本明細書に開示される。治療は、本明細書に記載されるようにＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを対象に投与することによって対象の癌を治療する方法など、本明細書に記載の治療方法を含んでもよい。いくつかの実施形態において、対象は、癌を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を患っている。
いくつかの実施形態は、対象から得た試料に癌表現型の存在が検出されることを前提として、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与によって、癌表現型を軽減する。
いくつかの実施形態は、対象から得た、遺伝物質を含む試料を、癌表現型の存在を検出するように適合した測定法に接触させる工程を含む。いくつかの実施形態は、癌表現型の存在が検出されることを前提として、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療する対象を選択する工程を含む。いくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療する対象を選択する方法を含み、該方法は、（ａ）対象から得た、遺伝物質を含む試料を、癌表現型の存在を検知するように適合した測定法に接触させる工程と、（ｂ）工程（ａ）において癌表現型の存在が検出されることを前提として、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療する対象を選択する工程とを含む。
いくつかの実施形態は、対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあるかを判断する工程を含む。いくつかの実施形態は、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適しているかを判断する工程を含む。いくつかの実施形態は、対象から得た試料を、癌表現型の存在を検出するように適合した測定法に接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適しているかを判断する工程は、対象から得た試料を、癌表現型の存在を検出するように適合した測定法に接触させることを含む。いくつかの実施形態は、対象から得られた試料における癌表現型を検出する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適しているかを判断する工程は、対象から得た試料における癌表現型を検出することを含む。
いくつかの実施形態は、対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断されない場合は、標準的な治療を治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程を含む。いくつかの実施形態は、対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断され、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適していると判断された場合は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程を含む。いくつかの実施形態は、対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断され、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適していると判断されるときは、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程と、対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断されないか、および／または、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適していると判断されないときは、標準的な治療法を治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程とを含む。
いくつかの実施形態は、対象の腫瘍または癌を治療する方法を含み、該方法は、（ａ）対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあるかを判断する工程と、（ｂ）（ｉ）対象から得た試料を、癌表現型の存在を検出するように適合した測定法に接触させ、（ｉｉ）対象から得た試料における癌表現型の存在を検出するという過程によって、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適しているかを判断する工程と、（ｃ）対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断されない場合は、標準的な治療法を治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程と、（ｄ）対象が標準的な治療法に対して非寛解または寛解喪失しているか、あるいはそのように進行するリスクがあると判断され、対象がＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストで治療するのに適していると判断された場合は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを治療上有効な量で対象に投与することによって対象を治療する工程を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、標準的な治療法に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＥＧＦＲ阻害剤に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＥＧＦＲ阻害剤のみに対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＲＯＲ１アンタゴニスト以外の別の治療法と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、シルムツズマブ以外の別の治療法と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、シルムツズマブ以外の第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストの組み合わせ以外の任意の癌治療法に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、オシメルチニブとシルムツズマブの組み合わせ以外のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストに対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、オシメルチニブとシルムツズマブの組み合わせ以外の任意の癌治療法に対して非応答性を含む。いくつかの実施形態において、非応答性は、治療期間にわたって表現型の改善の欠如を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、治療法に対する最適な応答の欠如を含む。例えば、癌表現型は、単独、あるいはＲＯＲ１アンタゴニストと組み合わせたアファチニブの治療法に対して最小限の反応しか含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、癌遺伝子型を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、癌治療に対するに耐性をもたらす突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ阻害剤に対するに耐性をもたらす突然変異を含む。例えば、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０突然変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対するに耐性をもたらす突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対するに耐性をもたらす突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対するに耐性をもたらす突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲの活性を増加させる突然変異を含む。例えば、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８突然変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｃ７９７突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｇ７９６突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｃ７９７突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｌ７９２突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｌ７１８突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｌ７１８Ｑ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ Ｇ７１９突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、エキソン１９欠失を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、エキソン２１突然変異を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍が上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）エキソン１９欠失またはエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異である転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患った患者を治療するために、ＥＧＦＲおよび／またはＲＯＲ１アンタゴニストの投与が要される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤療法中またはその後に病状が進行した患者の転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異陽性ＮＳＣＬＣに対して、ＥＧＦＲおよび／またはＲＯＲ１アンタゴニストの投与が要される。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、１を超える突然変異またはＥＧＦＲ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０以上のＥＧＦＲ突然変異を含むか、あるいは前述の整数のうちのいずれか２つによって定められる範囲の数のＥＧＦＲ突然変異を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＥＧＦＲの発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＥＧＦＲの活性レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの活性レベルまたは発現レベルは、対照との比較によるものである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの活性または発現は、対照と比較して増加する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの活性または発現は、対照と比較して減少する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの発現は、ＥＧＦＲ ｍＲＮＡの発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの発現は、ＥＧＦＲタンパク質の発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＥＧＦＲ突然変異を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＲＯＲ１の発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＲＯＲ１の活性レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１の活性レベルまたは発現レベルは、対照との比較によるものである。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１の活性または発現は、対照と比較して増加する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１の活性または発現は、対照と比較して減少する。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１の発現は、ＲＯＲ１ ｍＲＮＡの発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＲＯＲ１の発現は、ＲＯＲ１タンパク質の発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＲＯＲ１突然変異を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＷＮＴ５ａの発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＷＮＴ５ａの発現レベルは、対照との比較によるものである。いくつかの実施形態において、ＷＮＴ５ａの発現は、対照と比較して増加する。いくつかの実施形態において、ＷＮＴ５ａの発現は、対照と比較して減少する。いくつかの実施形態において、ＷＮＴ５ａの発現は、ＷＮＴ５ａ ｍＲＮＡの発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、ＷＮＴ５ａの発現は、ＷＮＴ５ａタンパク質の発現レベルを含む。いくつかの実施形態において、癌遺伝子型は、ＷＮＴ５ａ突然変異を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＧＥＦの活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＧＴＰアーゼの活性を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、Ｒａｃ１の活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＲｈｏＡの活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＲＯＣＫの活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、Ｒａｓ経路の活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ＰＩ３Ｋ経路の活性化を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ｃＭｅｔの増幅を含む。
いくつかの実施形態において、対照は、癌を患っているか、または癌を患うリスクがある対象由来の非癌性の試料を含む。いくつかの実施形態において、対照は、癌を患っていない健常な対象由来の試料である。いくつかの実施形態において、対照は、癌を患っていない集団由来の試料である。いくつかの実施形態において、対照は、癌治療法に対して耐性のない対象由来の癌試料である。
いくつかの実施形態において、癌表現型は、ステージＩの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ステージＩＩのＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、Ｎ２リンパ節を含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣを含む。いくつかの実施形態において、癌表現型は、手術不能な表現型を含む。
いくつかの実施形態において、癌表現型の存在を検出するように適合した測定法は、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、定量逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定法、遺伝子型アレイ、あるいはこれらの組み合わせを含む。本明細書に開示される、対象由来の試料における癌表現型を検出するための方法は、試料における遺伝物質を解析し、癌表現型を含む核酸配列の存在の有無および量のうちの少なくとも１つを検出する工程を含む。場合によっては、核酸配列は、ＤＮＡを含む。いくつかの事例では、核酸配列は、ＲＮＡを含む。いくつかの事例では、核酸は、ＲＮＡ転写物を含む。
本明細書における方法に有用となり得る核酸に基づく検出技術には、定量ポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＰＣＲ）、ゲル電気泳動法、免疫化学測定法、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）などのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、細胞化学法、および次世代配列決定法が含まれる。いくつかの実施形態において、方法は、ＴａｑＭａｎ（商標）ｑＰＣＲを含み、ｑＰＣＲは、特異的なプライマー対を用いた核酸増幅反応、および、標的核酸に特異的な加水分解性プローブを用いた増幅核酸ハイブリダイゼーションを含む。
いくつかの事例では、方法には、サザン解析またはノーザン解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析、およびプローブアレイを含むがこれらに限定されないハイブリダイゼーションおよび／または増幅測定法を含む。非限定的な増幅反応には、ｑＰＣＲ、自立配列複製、転写増幅系、Ｑ－βレプリカーゼ、ローリングサークル複製、または当該技術分野で公知の任意の他の核酸増幅が含まれるがこれらに限定されない。論じられているように、本明細書におけるｑＰＣＲについての言及には、ＴａｑＭａｎ（商標）法の使用が含まれる。さらなる例示的なハイブリダイゼーションアッセイとして、ビーズ、マルチウェルプレート、または他の基板にコンジュゲートされた核酸プローブ、あるいはその他の方法で固定された核酸プローブの使用が含まれ、ここで、核酸プローブは、本明細書で提供される癌表現型の標的核酸配列でハイブリダイズするように構成されている。
いくつかの実施形態において、癌表現型の存在を検出する工程は、対象由来の遺伝物質を配列決定することを含む。配列決定は、単一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ポロニーシーケンシング、ライゲーションシーケンシング、可逆的ターミネーターシーケンシング、プロトン検出シーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ナノポアシーケンシング、電子シーケンシング、パイロシーケンシング、マクサム・ギルバートシーケンシング、連鎖停止（例えばサンガー）シーケンシング、＋Ｓシーケンシング、または合成シーケンシングが含まれるがこれらに限定されない任意の適切な配列決定技術を用いて実施することができる。また、配列決定法には、次世代シーケンシング、例えば、イルミナシーケンシング（例えば、Ｓｏｌｅｘａ）、Ｒｏｃｈｅ ４５４シーケンシング、イオントレント（Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ）シーケンシング、およびＳＯＬｉＤシーケンシングなどの最新の配列決定技術も含まれる。場合によっては、次世代シーケンシングには、ハイスループットシーケンシング法が含まれる。当業者が利用可能なさらなる配列決定法が利用されてもよい。
いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、外科学を含む。例えば、根治手術は、ステージＩの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患った対象に対する標準的な治療法であってもよい。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、化学療法を含む。いくつかの実施形態において、化学療法は、シスプラチン化学療法を含む。いくつかの実施形態において、シスプラチン化学療法は、４サイクルのシスプラチン化学療法を含む。例えば、シスプラチン化学療法は、ステージＩＩまたはＩＩＩＡのＮＳＣＬＣを患った対象に対する標準的な治療法であってもよい。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、放射線療法を含む。例えば、放射線療法は、Ｎ２リンパ節を患った対象に対する標準的な治療法であってもよい。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、シスプラチン化学療法および第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む。例えば、ステージＩＩＩＢ／ＩＶ、あるいは手術不能なＮＳＣＬＣを患った患者において、標準的な治療法は、シスプラチン化学療法および第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、ＥＧＦＲ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、ＲＯＲ１アンタゴニストを含まない。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、オシメルチニブを含まない。いくつかの実施形態において、標準的な治療法は、シルムツズマブを含まない。
一態様では、個体の癌を治療する方法が本明細書に記載され、該方法は、ＥＧＦＲ突然変異について、個体由来の試料を測定する工程と、ＲＯＲ１アンタゴニストと第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを投与する工程とを含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲタンパク質またはＥＧＦＲタンパク質をコードする遺伝子のＬ７１８、Ｇ７１９、Ｌ７９２、Ｃ７９７、Ｌ８５８のうちの１つ以上の置換を含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエキソン１９またはエキソン２０の欠失または挿入の１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエキソン１９またはエキソン２０の欠失または挿入の１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、試料は、血液試料または腫瘍生検であってもよい。
一態様では、個体の癌を治療する方法が本明細書に記載され、該方法は、ＥＧＦＲ突然変異について、個体由来の試料を測定する工程と、シルムツズマブと第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを投与する工程とを含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲタンパク質またはＥＧＦＲタンパク質をコードする遺伝子のＬ７１８、Ｇ７１９、Ｌ７９２、Ｃ７９７、Ｌ８５８のうちの１つ以上の置換を含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエキソン１９またはエキソン２０の欠失または挿入の１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエキソン１９またはエキソン２０の欠失または挿入の１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、試料は、血液試料または腫瘍生検であってもよい。
一態様では、個体の癌を治療する方法が本明細書に記載され、該方法は、ＥＧＦＲ突然変異について、個体由来の試料を測定する工程と、シルムツズマブとオシメルチニブの組み合わせを投与する工程とを含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲタンパク質またはＥＧＦＲタンパク質をコードする遺伝子のＬ７１８、Ｇ７１９、Ｌ７９２、Ｃ７９７、Ｌ８５８のうちの１つ以上の置換を含む。ある特定の実施形態において、突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエキソン１９またはエキソン２０の欠失または挿入の１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、試料は、血液試料または腫瘍生検であってもよい。
本明細書に記載される方法は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で既に治療されている患者か、あるいは第３世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を生じている患者を治療するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、耐性は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤での治療にもかかわらず進行性の疾患であることを特徴とする。
薬学的に許容可能な賦形剤、担体、および希釈剤
ＥＧＦＲ阻害剤とＲＯＲ１アンタゴニストは、別個または組み合わせの医薬製剤で投与するのが有利であってもよい。例えば、薬物を治療上有意な用量で投与する際に、様々な担体、賦形剤および希釈剤が助けとなってもよい。
ある特定の実施形態において、本開示のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、および希釈剤を含む医薬組成物に含まれる。ある特定の実施形態において、本開示のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、無菌溶液中に懸濁して投与される。いくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、および、賦形剤、担体またはアジュバントを含む医薬組成物を含む。
ある特定の実施形態において、溶液は、ＮａＣｌを含む。ある特定の実施形態において、溶液は、約０．９％ＮａＣｌを含む。ある特定の実施形態において、溶液は、デキストロースを含む。ある特定の実施形態において、溶液は、約５．０％デキストロースを含む。ある特定の実施形態において、溶液は、緩衝剤、例えば、酢酸、クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、リン酸、重炭酸およびヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）、界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）、およびポロキサマー１８８、ポリオール／二糖類／多糖類、例えば、グルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびデキストラン４０、アミノ酸、例えば、グリシンまたはアルギニン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、メチオニン、またはキレート化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはＥＧＴＡのうちの１つ以上をさらに含む。
ある特定の実施形態において、本開示のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に凍結乾燥かつ再構成された状態で輸送／保管される。ある特定の実施形態において、凍結乾燥された抗体製剤は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、デキストラン４０、あるいはこれらの組み合わせなどの充填剤を含む。凍結乾燥された製剤は、ガラスまたは他の適切な非反応性物質からなるバイアル中に含まれてもよい。ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１アンタゴニストは、再構成されるか否かにかかわらず、ある特定のｐＨで、通常は７．０未満で緩衝化されてもよい。ある特定の実施形態において、ｐＨは、４．５から６．５の間、４．５から６．０の間、４．５から５．５の間、４．５から５．０の間、または５．０から６．０の間であってもよい。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含有する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、抗接着剤、結合剤、被覆剤、着色剤または染色剤、崩壊剤、香味剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、またはビヒクルである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、浸透圧を調整する薬学的に許容可能な塩、緩衝剤、保存剤などを含有する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含有する。いくつかの実施形態において、担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、ゴマ油、エタノール、およびそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、投与されている特定の医薬組成物によって、および／または、医薬組成物を投与するのに使用される特定の方法によって部分的に判断される。薬学的に許容可能な担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、ゴマ油、エタノール、およびそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、担体は、無菌であり、製剤は、投与形式に適する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または散剤を含有する。
いくつかの実施形態は、水性または非水性の溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。非水溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。水性担体には、生理食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール／水溶液、乳濁液または懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油を含んでいる。静脈内ビヒクルは、流体および栄養補充剤、電解質補充剤（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが含まれる。いくつかの実施形態において、防腐剤または他の添加物、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどが存在する。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の生分解性、粘膜付着性ポリマー担体を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤または担体は、アルギン酸ナトリウムまたはカーボポールなどの１つ以上の親水性ポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、担体は、液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または散剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体、または凍結乾燥粉体もしくはフリーズドライ粉体を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、トリグリセリドなど、従来の結合剤および担体を用いて坐剤として製剤化される。いくつかの実施形態において、経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの１つ以上の標準的な担体を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、水に０．５％メトセルロース－０．４％Ｔｗｅｅｎ ８０を溶かしたものを含むビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、５％ＤＭＳＯ、１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、および８０％水を含むビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、５％ＤＭＳＯ、３０％ＰＥＧ３００、および６５％水を含むビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、水に１％ＣＭＣ Ｎａを溶かしたものを含むビヒクルを含む。
また、本明細書においてキットが記載され、該キットは、適切な容器に入ったＲＯＲ１抗体およびＥＧＦＲ阻害剤もしくはＥＧＦＲアンタゴニストと、使用説明書、希釈剤、賦形剤、担体、および投与用デバイスから選択される１つ以上のさらなる構成要素とを含む。いくつかの実施形態において、投与用デバイスは、針を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、針による投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、鼻腔内、皮内、筋肉内、局所、経口、皮下、腹腔内、静脈内、または脊髄内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１μＬ、１０μＬ、５０μＬ、１００μＬ、２５０μＬ、５００μＬ、７５０μＬ、１ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、または５ｍＬの用量、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２．０ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、または２．５ｇの用量、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２．０ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、または２．５ｇの用量、あるいは前述の用量のうちのいずれか２つによって定められる範囲の用量のＥＧＦＲ阻害剤および／またはＲＯＲ１阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、単位用量を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、ＥＧＦＲ阻害剤の単位用量を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、ＲＯＲ１アンタゴニストの単位用量を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストの組み合わせの単位用量を含む。いくつかの実施形態において、単位投与量は、本明細書に記載されるような組成物の治療上有効な量を含む。例えば、オシメルチニブの単位用量は、オシメルチニブ４０ｍｇ、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、または約８０ｍｇであってもよく、あるいはシルムツズマブの単位用量は、シルムツズマブ６００ｍｇまたは約６００ｍｇであってもよい。
いくつかの実施形態は、治療方法など、本明細書に記載される方法において使用するための、本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤および本明細書に記載されるＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物を製造する方法を含む。いくつかの実施形態は、上記組成物を製造する工程を含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法において使用するための第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を製造する工程を含む方法を含み、ここで、対象は、既にＲＯＲ１アンタゴニストで治療されている。いくつかの実施形態は、対象の肺癌などの癌を治療する方法における使用のための、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物を製造する方法を含み、ここで、対象は、既にシルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストで治療されている。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法において使用するためのＲＯＲ１アンタゴニストを製造する工程を含む方法を含み、ここで、対象は、既に第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態は、対象の肺癌などの癌を治療する方法における使用のための、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物を製造する方法を含み、ここで、対象は、既にオシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療されている。
実施形態
いくつかの実施形態は、以下の１つ以上を含む。
１．癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、該方法は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストを治療上有効な量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
２．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である、実施形態１の方法。
３．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、ＡＣ００１０、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、マベレルチニブ（ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ）、ナコチニブ（ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ）、ナザルチニブ（ｎａｚａｒｔｉｎｉｂ）、オルムチニブ（ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）、またはロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）である、実施形態１または２の方法。
４．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．前記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、実施形態５または６の方法。
８．前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態５～７のいずれか１つの方法。
９．前記抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、前記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、前記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む、実施形態５～８のいずれか１つの方法。
１０．前記抗体は、シルムツズマブである、実施形態５～９のいずれか１つの方法。
１１．前記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．前記突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、実施形態１１の方法。
１３．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１４．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、同時または順次投与される、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
１５．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、前記第１の時点は、前記第２の時点に先行する、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。
１６．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。
１７．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
１８．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
２０．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。
２１．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
２２．前記対象は、哺乳動物である、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
２３．前記対象は、ヒトである、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．前記癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、または副腎癌である、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。
２５．癌は、非小細胞肺癌である、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。
２６．非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、実施形態２５の方法。
２７．前記癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。
２８．ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＯＲ１アンタゴニスト、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
２９．ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブを含み、ＲＯＲ１アンタゴニストは、シルムツズマブを含む、実施形態２８の医薬組成物。
３０．ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストの単位投与量を含む、実施形態２８または２９の医薬組成物。
３１．癌を治療する方法における、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物の使用。
３２．組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態３１の使用。
３３．組成物は、実施形態２８～３０のいずれか１つの医薬組成物を含む、実施形態３１または３２の使用。
３４．方法は、癌の治療を必要とするか、あるいは癌の治療を必要とする疑いがある対象に、組成物を治療上有効な量で投与する工程を含む、実施形態３１～３３のいずれか１つの使用。
３５．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である、実施形態３１～３４のいずれか１つの使用。
３６．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、パニツムマブ、ロシレチニブ、またはバンデタニブを含む、実施形態３１～３５のいずれか１つの使用。
３７．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、またはオシメルチニブである、実施形態３１～３６のいずれか１つの使用。
３８．ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む、実施形態３１～３７のいずれか１つの使用。
３９．第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、オシメルチニブまたはロシレチニブを含む、実施形態３１～３８のいずれか１つの使用。
４０．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、実施形態３１～３９のいずれか１つの使用。
４１．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である、実施形態３１～４０のいずれか１つの使用。
４２．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である、実施形態３１～４１のいずれか１つの使用。
４３．前記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、実施形態４１または４２の使用。
４４．前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４１～４３のいずれか１つの使用。
４５．前記抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、前記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、前記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む、実施形態４１～４４のいずれか１つの使用。
４６．前記抗体は、シルムツズマブである、実施形態４１～４５のいずれか１つの使用。
４７．前記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している、実施形態３１～４６のいずれか１つの使用。
４８．前記突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、実施形態４７の使用。
４９．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される、実施形態３１～４８のいずれか１つの使用。
５０．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、同時または順次投与される、実施形態３１～４９のいずれか１つの使用。
５１．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、前記第１の時点は、前記第２の時点に先行する、実施形態３１～５０のいずれか１つの使用。
５２．前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される、実施形態３１～５１のいずれか１つの使用。
５３．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される、実施形態３１～５２のいずれか１つの使用。
５４．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される、実施形態３１～５３のいずれか１つの使用。
５５．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される、実施形態３１～５３のいずれか１つの使用。
５６．前記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される、実施形態３１～５５のいずれか１つの使用。
５７．前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される、実施形態３１～５６のいずれか１つの使用。
５８．前記対象は、哺乳動物である、実施形態３１～５７のいずれか１つの使用。
５９．前記対象は、ヒトである、実施形態３１～５８のいずれか１つの使用。
６０．前記癌は、リンパ腫、白血病、骨髄腫、ＡＭＬ、Ｂ－ＡＬＬ、Ｔ－ＡＬＬ、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、または副腎癌である、実施形態３１～５９のいずれか１つの使用。
６１．癌は、肺癌である、実施形態３１～６０のいずれか１つの使用。
６２．癌は、非小細胞肺癌である、実施形態３１～６１のいずれか１つの使用。
６３．非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、実施形態６２の使用。
６４．前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、辺縁細胞帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、またはＢ細胞白血病である、実施形態３１～６０のいずれか１つの使用。
６５．対象の肺癌などの癌を治療する方法における、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物の使用であって、対象は、既にシルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストで治療されている、使用。
６６．対象の肺癌などの癌を治療する方法における、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物の使用であって、対象は、既にオシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療されている、使用。
６７．肺癌などの癌を治療する方法における使用のための、オシメルチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤およびシルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物を製造する方法。
６８．対象の肺癌などの癌を治療する方法における使用のための、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物を製造する方法であって、対象は、既にシルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストで治療されている、方法。
６９．対象の肺癌などの癌を治療する方法における使用のための、シルムツズマブなどのＲＯＲ１アンタゴニストを含む組成物を製造する方法であって、対象は、既にオシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲ阻害剤で治療されている、方法。
以下の例示的な実施例は、本明細書に記載される組成物および方法の実施形態を表すものであり、何ら限定することを意味するものではない。
実施例１－ＮＳＣＬＣのマウスモデルにおいて、ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニズムは治療有効性を増加させる
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者由来異種移植（ＰＤＸ）マウスモデルにおいて、チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストであるシルムツズマブを、第３世代上皮増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）であるオシメルチニブと組み合わせて、抗腫瘍活性の試験を行った。
ＬＵ ＰＤＸ細胞株
ＭＥＴ増幅およびＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ突然変異を有するＬＵ０８５８細胞株を使用して、実験を実施した。Ｌ８５８Ｒ突然変異は、ＬＵ０８５８においてＥＧＦＲの活性を増加させる。ＬＵ０８５８においてｃＭＥＴが抑制されると、ＥＧＦＲｉ感受性が回復する。ＬＵ０８５８は、ＲＯＲ１を発現し、単独で送達されると、オシメルチニブに対して感受性が低下することを示す（表１）。
提案されている実験のいくつかは、ＬＵ３０７５細胞株の使用を含み、これは、キナーゼドメインの調節Ｃヘリックスの後にＥＧＦＲエキソン－２０挿入を保有しており、公知のＥＧＦＲ阻害剤に対して十分に応答しない。ＬＵ３０７５は、ＬＵ０８５８と同様にＲＯＲ１を発現し、オシメルチニブに対して感受性が低下することを示す。
Figure 2023512181000002
腫瘍の接種
定着した原発性ヒト肺癌の患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルＬＵ０８５８を有するマウスから新鮮な腫瘍組織を採取し、小片（直径およそ２～３ｍｍ）に切断した。腫瘍を成長させるために、ドナーマウスから採取したＰＤＸ腫瘍フラグメントをメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスへと、右上背側腹部に皮下接種した。
観察およびデータ収集
腫瘍を接種後、罹患率および死亡率について、毎日動物を確認した。定期観察中は、移動度などの挙動、食料および水の消費量、体重増加／減少（体重は、無作為化後、あるいは無作為化後実験依頼者の依頼に基づいて、１週間に２回測定した）、眼／毛の艶の消失、および任意の他の異常に対する腫瘍増殖効果および治療効果のいずれかについて、動物を確認する。個々の動物に対して、死亡率や、観察された臨床的兆候を詳細に記録した。１週間に２回、カリパスを使用して腫瘍体積を２次元で測定し、体積は、式：“Ｖ＝（ＬｘＷｘＷ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な、最長の腫瘍寸法）である）を使用して、ｍｍ３で表した。
試験の設計および結果
表２に、ＬＵ０８５８モデルに対して実施した試験の設計を示す。ＬＵ０８５８モデルにおいて、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）とオシメルチニブの組み合わせは、図１Ａおよび図１Ｂならびに表４のとおり腫瘍増殖に対して強い相乗的な抑制を示し、図１Ｃに示すとおり忍容性が高かった（例えば、毒性が少ない）。これらのデータは、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲｉは、オシメルチニブと組み合わされると、驚くほど有効な相乗的な抗癌効果を示すことを示唆する。
Figure 2023512181000003
表３に、ＬＵ３０７５モデルに対して提案された試験の設計を示す。ＬＵ３０７５モデルにおいて、シルムツズマブとオシメルチニブの組み合わせは、２通りの用量のオシメルチニブのいずれにおいても、腫瘍増殖を相乗的に抑制し、忍容性が高いことが予想される。
Figure 2023512181000004
Figure 2023512181000005
実施例２－ＮＳＣＬＣのマウスモデルにおいて、第１世代および第２世代ＥＧＦＲ阻害剤は、シルムツズマブと組み合わされると効果がない
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の細胞株異種移植マウスモデルにおいて、シルムツズマブを、第１世代および第２世代上皮増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）と組み合わせて、抗腫瘍活性の試験を行った。
ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞株
ＮＳＣＬＣ腺癌細胞株であるＮＣＩ－Ｈ１９７５を使用して、実験を実施した。ＮＣＩ－Ｈ１９７５は、ＥＧＦＲの活性を増加させるＬ８５８Ｒ突然変異を有する。ＮＣＩ－Ｈ１９７５はまた、ＥＧＦＲにおいて、インビトロおよびインビボで第１世代ＥＧＦＲｉ（例えば、エルロチニブおよび／またはゲフィチニブ）に対する耐性をもたらすＴ７９０Ｍ突然変異を有する（図２および図３Ａ～図３Ｄを参照）。共有結合性第２世代ＥＧＦＲｉであるアファチニブは、ＮＣＩ－Ｈ１９７５に対して活性が中程度であることを示し、オシメルチニブは、ＮＣＩ－Ｈ１９７５に対して活性が強力であることを示した。ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞は、ＲＯＲ１転写産物レベルが中程度であり、ＷＮＴ５ａ遺伝子発現が（存在する場合は）低い（図４）。
細胞の培養
ＮＣＩ－Ｈ１９７５腫瘍細胞を、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地において、空気中ＣＯ２が５％の雰囲気下、３７℃でインビトロ培養で維持した。指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍を接種するために計数した。
腫瘍の接種
腫瘍を成長させるために、各マウスの右後脇腹領域に、ＰＢＳ０．１ｍｌ中のＮＣＩ－Ｈ１９７５腫瘍細胞（５×１０６個）を皮下接種した。
無作為化
有効性を試験するために、平均腫瘍サイズがおよそ１００～２００ｍｍ３に達した時点で無作為化を開始した。試験には、マウス６４匹を登録して、無作為に８つの試験群に分け、１つの群当たりマウス８匹とした。選択した動物を特定の群に無作為化するために、数値パラメータとして腫瘍体積を使用した。無作為化は、「分布の一致性（ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」方法に基づいて実施した。無作為化の日は、試験０日目として表示し、０日目に治療を開始した。
観察およびデータ収集
腫瘍細胞を接種後、罹患率および死亡率について、毎日動物を確認した。定期観察中は、移動度などの挙動、食料および水の消費量、体重増加／減少（体重は、無作為化後、あるいは無作為化後実験依頼者の依頼に基づいて、１週間に２回測定する）、眼／毛の艶の消失、および任意の他の異常に対する、腫瘍増殖効果および治療効果のいずれかについて、動物を確認した。個々の動物に対して、死亡率や、観察された臨床的兆候を詳細に記録した。
１週間に２回、カリパスを使用して腫瘍体積を２次元で測定し、体積は、式：“Ｖ＝（ＬｘＷｘＷ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な、最長の腫瘍寸法）である）を使用して、ｍｍ３で表した。投与ならびに腫瘍と体重の測定は、ラミナーフローキャビネット内で実施した。
体重と腫瘍体積は、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用して測定した。
試験の設計および結果
表５に、ＮＣＩ－Ｈ１９７５モデルに対して実施した試験の設計を示す。ＮＣＩ－Ｈ１９７５モデルにおいて、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）と、アファチニブを除く複数のＥＧＦＲｉの組み合わせは、比較的有効でなかったものの、アファチニブは、単独で、またはシルムツズマブとの組み合わせにおいて抗腫瘍効果が中程度であることを示した（図５Ａ～図５Ｂ）。これらの結果は、第１世代または第２世代ＥＧＦＲｉのいくつかは、抗腫瘍活性が中程度であったものの、第１世代および第２世代ＥＧＦＲｉは、オシメルチニブ、またはシルムツズマブと組み合わされたオシメルチニブのいずれよりも抗腫瘍活性が驚くほど低く（実施例１における同様のモデルにおいて示されているのと同様）、第１世代および第２世代ＥＧＦＲｉは、シルムツズマブと組み合わされた場合でさえ抗腫瘍活性が驚くほど低かったことを示す。これらの結果は、オシメルチニブとシルムツズマブを組み合わせることによる有益な結果による予想外の性質を強調するものである（実施例１において示されているのと同様）。
Figure 2023512181000006
実施例３－ＮＳＣＬＣのマウスモデルにおいて、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤およびＲＯＲ１アンタゴニズムは、治療有効性を増加させる
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者由来異種移植（ＰＤＸ）マウスモデルにおいて、チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストであるシルムツズマブを、第３世代上皮増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）であるオシメルチニブと組み合わせて、抗腫瘍活性の試験を行った。
ＬＵ ＰＤＸ細胞株
ＥＧＦＲエキソン－２０挿入突然変異を含むＬＵ３０７５細胞株を使用して、実験を実施した。
腫瘍の接種
定着した原発性ヒト肺癌のＰＤＸモデルＬＵ３０７５を有するマウスから新鮮な腫瘍組織を採取し、小片（直径およそ２～３ｍｍ）に切断した。腫瘍を成長させるために、ドナーマウスから採取したＰＤＸ腫瘍フラグメントをメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスへと、右上背側腹部に皮下接種した。
観察およびデータ収集
腫瘍を接種後、罹患率および死亡率について、毎日動物を確認した。定期観察中は、移動度などの挙動、食料および水の消費量、体重増加／減少（体重は、無作為化後１週間に２回測定する）、眼／毛の艶の消失、および任意の他の異常に対する、腫瘍増殖効果および治療効果のいずれかについて、動物を確認した。個々の動物に対して、死亡率や、観察された臨床的兆候を詳細に記録した。
無作為化後１週間に２回、カリパスを使用して腫瘍体積を２次元で測定し、体積は、式：Ｖ＝（ＬｘＷｘＷ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な、最長の腫瘍寸法）である）を使用して、ｍｍ３で表した。投与ならびに腫瘍と体重の測定は、ラミナーフローキャビネット内で実施した。体重と腫瘍体積は、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用して測定した。
試験の設計および結果
表６に、ＬＵ３０７５モデルに対して実施した試験の設計を示す。ＬＵ３０７５モデルにおいて、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）とオシメルチニブの組み合わせは、図６Ａおよび表７のとおり腫瘍増殖に対して相乗的な抑制を示し、図６Ｂに示すとおり十分に忍容性があった。これらのデータは、オシメルチニブなどの第３世代ＥＧＦＲｉは、オシメルチニブと組み合わされると、驚くほど有効な相乗的な抗癌効果を示すことを示唆する。
Figure 2023512181000007
Figure 2023512181000008
Figure 2023512181000009
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多数の変形、変更、および置換を思いつくだろう。本発明の実施に際して、本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案を利用することができることを理解されたい。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、発行特許、および他の文書は、あたかも個々の刊行物、特許出願、発行特許、または他の文書が参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文書中に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する限りでは除外される。
Figure 2023512181000010

Claims (81)

  1. 癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、該方法は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニストを治療上有効な量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
  2. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、ＡＣ００１０、ラパチニブ、マベレルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、オルムチニブ、またはロシレチニブである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、前記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、前記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む、請求項６に記載の方法。
  10. 前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
  11. 前記抗体は、シルムツズマブである、請求項６に記載の方法。
  12. 前記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している、請求項６に記載の方法。
  13. 前記突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、併用時相乗効果量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、実質的に同時に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、別々に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、別個の組成物で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、第１の時点で投与され、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、第２の時点で投与され、前記第１の時点は、前記第２の時点に先行する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記ＥＧＦＲ阻害剤および前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、投与の前に混合される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で毎日投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で毎日投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で毎日投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、経口投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、２週間に１回投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、４週間に１回投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約２００ミリグラムから約８００ミリグラムの投与量で投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムから約６００ミリグラムの投与量で投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムの投与量で投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ミリグラムの投与量で投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記対象は、哺乳動物である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記対象は、ヒトである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、胆道癌、または副腎癌である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記癌は、結腸腺癌である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記癌は、皮膚黒色腫である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記癌は、多形神経膠芽腫である、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記癌は、肺腺癌である、請求項３６に記載の方法。
  41. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項３６に記載の方法。
  42. 前記非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、請求項３７に記載の方法。
  43. 前記癌は、乳癌である、請求項３６に記載の方法。
  44. 前記乳癌は、浸潤性乳管癌である、請求項３７に記載の方法。
  45. 請求項２～５のいずれか１項に記載のＥＧＦＲ阻害剤、請求項８～１１のいずれか１項に記載のＲＯＲ１アンタゴニスト、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  46. 癌を治療する際に使用するための、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびチロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）アンタゴニスト。
  47. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子である、請求項４６に記載の使用。
  48. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、第３世代ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項４６に記載の使用。
  49. 前記第３世代ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、ＡＣ００１０、ラパチニブ、マベレルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、オルムチニブ、またはロシレチニブである、請求項４８に記載の使用。
  50. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、請求項４６に記載の使用。
  51. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗体または低分子である、請求項４６に記載の使用。
  52. 前記抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、請求項５１に記載の使用。
  53. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、抗ＲＯＲ１抗体である、請求項４６に記載の使用。
  54. 前記抗体は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、前記ヒト化重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載の配列を含み、前記ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載の配列を含む、請求項５１に記載の使用。
  55. 前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号７に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８に記載のものと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の使用。
  56. 前記抗体は、シルムツズマブである、請求項５１に記載の使用。
  57. 前記個体は、突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子を含む癌に罹患している、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の使用。
  58. 前記突然変異型ＥＧＦＲ遺伝子は、ＥＧＦＲタンパク質のＴ７９０Ｍ突然変異またはＬ８５８Ｒ突然変異、あるいはＥＧＦＲ遺伝子のエキソン－２０挿入をもたらす突然変異を含む、請求項５７に記載の使用。
  59. 前記癌は、腎細胞癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、胃癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮癌、腺癌、胆道癌、または副腎癌である、請求項４６～５８のいずれか１項に記載の使用。
  60. 前記癌は、結腸腺癌である、請求項５９に記載の使用。
  61. 前記癌は、皮膚黒色腫である、請求項５９に記載の使用。
  62. 前記癌は、多形神経膠芽腫である、請求項５９に記載の使用。
  63. 前記癌は、肺腺癌である、請求項５９に記載の使用。
  64. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項５９に記載の使用。
  65. 前記非小細胞肺癌は、突然変異を含む、請求項６３に記載の使用。
  66. 前記癌は、乳癌である、請求項５９に記載の使用。
  67. 前記乳癌は、浸潤性乳管癌である、請求項６６に記載の使用。
  68. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の使用。
  69. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇの量で投与される、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の使用。
  70. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、約８０ｍｇ未満の量で投与される、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の使用。
  71. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、静脈内投与される、請求項４６～７０のいずれか１項に記載の使用。
  72. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、経口投与される、請求項４６～７０のいずれか１項に記載の使用。
  73. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、毎日投与される、請求項４６～７２のいずれか１項に記載の使用。
  74. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、静脈内投与される、請求項４６～７３のいずれか１項に記載の使用。
  75. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、２週間に１回投与される、請求項４６～７４のいずれか１項に記載の使用。
  76. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される、請求項４６～７４のいずれか１項に記載の使用。
  77. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、４週間に１回投与される、請求項４６～７４のいずれか１項に記載の使用。
  78. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約２００ミリグラムから約８００ミリグラムの投与量で投与される、請求項４６～７７のいずれか１項に記載の使用。
  79. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムから約６００ミリグラムの投与量で投与される、請求項４６～７７のいずれか１項に記載の使用。
  80. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約３００ミリグラムの投与量で投与される、請求項４６～７７のいずれか１項に記載の使用。
  81. 前記ＲＯＲ１アンタゴニストは、約６００ミリグラムの投与量で投与される、請求項４６～７７のいずれか１項に記載の使用。
JP2022544181A 2020-01-30 2021-01-29 癌を治療するためのｅｇｆｒ阻害剤とｒｏｒ１阻害剤の組み合わせ Pending JP2023512181A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062968121P 2020-01-30 2020-01-30
US62/968,121 2020-01-30
US202063011036P 2020-04-16 2020-04-16
US63/011,036 2020-04-16
PCT/US2021/015749 WO2021155180A1 (en) 2020-01-30 2021-01-29 Combinations of egfr inhibitors and ror1 inhibitors for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023512181A true JP2023512181A (ja) 2023-03-24
JPWO2021155180A5 JPWO2021155180A5 (ja) 2024-02-02

Family

ID=77079208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022544181A Pending JP2023512181A (ja) 2020-01-30 2021-01-29 癌を治療するためのｅｇｆｒ阻害剤とｒｏｒ１阻害剤の組み合わせ

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230070988A1 (ja)
EP (1) EP4097137A4 (ja)
JP (1) JP2023512181A (ja)
KR (1) KR20220140534A (ja)
CN (1) CN115485298A (ja)
AU (1) AU2021214581A1 (ja)
CA (1) CA3169455A1 (ja)
TW (1) TW202140016A (ja)
WO (1) WO2021155180A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024123126A1 (ko) * 2022-12-09 2024-06-13 재단법인대구경북과학기술원 올무티닙을 유효성분으로 포함하는 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6911019B2 (ja) * 2016-05-17 2021-07-28 公益財団法人がん研究会 Ｅｇｆｒ−ｔｋｉ耐性を獲得した肺癌の治療薬
WO2018237335A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 VelosBio Inc. IMMUNOCONJUGUATED ROR1 ANTIBODIES
CN110869389B (zh) * 2017-06-25 2023-07-28 西雅图免疫公司 抗ror1抗体及其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115485298A (zh) 2022-12-16
EP4097137A1 (en) 2022-12-07
CA3169455A1 (en) 2021-08-05
TW202140016A (zh) 2021-11-01
US20230070988A1 (en) 2023-03-09
AU2021214581A1 (en) 2022-09-01
EP4097137A4 (en) 2024-04-17
WO2021155180A1 (en) 2021-08-05
KR20220140534A (ko) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI775781B (zh) 癌症之治療性及診斷性方法
US20180362443A1 (en) Uses of anti-her3 antibodies for treating cancer
ES2825080T3 (es) Anticuerpos humanizados contra CEACAM1
JP2018521019A (ja) 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
KR20210124535A (ko) 암에 대한 치료 및 진단 방법
JP2022068352A (ja) 抗ｐｄ－１抗体および抗ｃｔｌａ－４抗体の組合せを用いる肺癌の処置法
JP6255086B2 (ja) 癌のための併用療法
US20170190788A1 (en) Uses of anti-her3 antibodies for treating cancer
KR20220133243A (ko) 항 tigit 길항제 항체를 이용한 암의 치료 방법
JP2024028805A (ja) がん処置のための坑ｉｌ－８抗体及び坑ｐｄ－１抗体を用いる組合せ治療
KR20190015407A (ko) 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
JP2019524820A (ja) Ｍｅｋ阻害剤、ｐｄ−１軸阻害剤及びｖｅｇｆ阻害剤での組合せ療法
CN112912403A (zh) 治疗肿瘤的方法
CN112839644A (zh) 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
US20230070988A1 (en) Combinations of egfr inhibitors and ror1 inhibitors for the treatment of cancer
JP2022547550A (ja) Ｐｄ－１軸阻害剤及び抗ペリオスチン抗体の使用により癌を処置する方法。
TWI619728B (zh) Ｇｉｓｔ之治療
KR20200106921A (ko) 암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법
JP6709340B2 (ja) エクソン１４スキッピング変異（複数可）またはエクソン１４スキッピング表現型を有するがんの併用療法
KR20210102327A (ko) 암 치료를 위한 tim-3 항체 및 다른 체크포인트 억제제와의 조합
JP2023538683A (ja) 鼻咽頭癌の治療における抗ｐｄ－１抗体の使用
TW202342057A (zh) 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法
CN117940452A (zh) 用于治疗癌症的方法和组合物
CN115461362A (zh) 基于ICOS抗体和PD-L1抗体TGF-β受体融合蛋白的癌症组合疗法
KR20200061382A (ko) 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
RD12 Notification of acceptance of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432

Effective date: 20221121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20221121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240125

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240125