KR20200106921A - 암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지는 치료제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법

본 발명은 암의 치료에 유용한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것에 의해 암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명의 조합물의 제약 용도가 또한 기재된다.

PD-L1은 다수의 암에서 과다발현되고, 종종 불량한 예후와 연관된다 (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381). 흥미롭게도, 정상 조직 및 말초 혈액 내의 T 림프구와 대조적으로, 대다수의 종양 침윤 T 림프구는 PD-1을 우세하게 발현한다. 종양-반응성 T 세포 상의 PD-1은 손상된 항종양 면역 반응에 기여할 수 있다 (Ahmadzadeh et al., Blood 2009 1 14(8): 1537). 이는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호전달을 이용하여 T 세포 활성화의 감쇠 및 면역 감시의 회피를 초래하는 것에 기인할 수 있다 (Sharpe et al., Nat Rev 2002, Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677). 따라서, PD-L1/PD-1 상호작용의 억제가 종양의 CD8+ T 세포-매개 사멸을 강화시킬 수 있다.

PD-1 축 신호전달을 그의 직접적인 리간드 (예를 들어, PD-L1, PD-L2)를 통해 억제하는 것이 암의 치료를 위한 T 세포 면역 (예를 들어, 종양 면역)을 강화시키기 위한 수단으로서 제안되었다. 또한, PD-L1이 결합 파트너 B7-1에 결합하는 것을 억제하는 것에 의해 T 세포 면역과 유사한 강화가 관찰되었다. 다른 유리한 치료적 처치 레지멘은 PD-1 수용체/리간드 상호작용의 차단을 다른 항암제와 조합할 수 있다. 다양한 암을 치료하고/거나, 안정화시키고/거나, 예방하고/거나 지연시키기 위한 이같은 유리한 요법이 여전히 요구된다.

PD-1 항체 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)) 및 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda))를 포함하는 몇몇 PD-1 길항제가 최근에 암의 치료에 대해 미국 식품의약청 (FDA)의 승인을 받았다.

미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 MAP2K, MEK 또는 MAPKK로도 공지됨)는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)를 인산화시키는 키나제 효소이다. MAPK 신호전달 경로는 세포 증식, 생존, 분화, 운동성 및 혈관형성에서 결정적인 역할을 한다. 4개의 별개의 MAPK 신호전달 캐스케이드가 확인되었고, 그 중 하나는 세포외 신호-조절 키나제 ERK1 및 ERK2, 및 이들의 상류 분자인 MEK1 및 MEK2를 수반한다. (Akinleye, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013 6:27). MEK1 및 MEK2의 억제제가 항종양 약물 개발의 초점이었다.

MEK는 VEGF 수용체, CSF1R, 및 TAM 키나제 Mer, AXL, 및 Tyro3을 포함하는 다중 수용체 키나제 (RTK)에 대한 신호전달의 핵심 하류 이펙터이다. 이러한 수용체 하류의 MAPK 신호전달의 억제는 강화된 트래픽킹을 통해 종양 내에 존재하는 CD8 T⁺ 세포의 수를 증가시킬 수 있고 (VEGF 수용체), M2 대식세포의 면역억제 활성을 둔화시킬 수 있으며 (CSF1R), 면역계가 종양 미세환경 내의 암-연관 항원을 인식하고 이에 반응하는 능력을 증가시킬 수 있다 (TAM 키나제). 면역원성 세포 사멸로 지칭되는 후자는 종양 미세환경 내의 CD8⁺ 이펙터 T 세포 및 국소적으로 배출되는 림프절 내의 CD8⁺ 중심 기억 T 세포 둘 다의 확장을 촉진하여, 항종양 면역 반응을 추가로 증진시키는 작용을 할 것이다 (Ann. Rev. Immunol. (2013) 19:598).

단일 작용제 치료 또는 이중 작용제 치료에 비교하여 임상 항종양 활성을 개선시키고, 임의적으로는 조합 안전성 프로파일을 개선시키기 위해, 암 환자, 또는 암 환자의 특정 집단을 치료하기 위한, 그리고 잠재적으로는 투약 레지멘이 특수화된 유리한 조합 요법이 여전히 요구된다.

한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지지 않는 하나 이상의 치료제 (예를 들어, PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 이루어지는 치료제)로 치료되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 백금-기반 화학요법제로 치료되었고, 임의적으로, 이전에 환자는 백금-기반 화학요법제로의 치료에 대해 비-반응성인 것으로 결정되었으며, 임의적으로, 사전에 백금-기반 화학요법제로의 치료에 대해 비-반응성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)로 치료되었고, 임의적으로, BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)로의 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 단독요법으로서의 MEK 억제제 (예를 들어, 비니메티닙)로 치료되었고, 임의적으로, 단독요법으로서의 MEK 억제제로의 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 단독요법으로서의 PD-1 결합 길항제 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙, 또는 그의 바이오시밀러)로 치료되었고, 임의적으로, PD-1 결합 길항제 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙, 또는 그의 바이오시밀러)로의 선행 치료가 성공적이지 않았다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 성공적이지 않은 치료는 환자가 선행 요법에 실패하였거나 또는 이같은 선행 요법에 대해 불응성이고/거나 암이 전이되거나 또는 재발된 것인 치료를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 화학요법, 표적화된 항암제, 방사선 요법, 및 수술 중 하나 이상으로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 백금-기반 화학요법 및 플루오로피리미딘-함유 요법 또는 치료제 중 하나 또는 둘 다로 치료되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 EGFR 억제제 및 ALK 억제제 중 하나 또는 둘 다로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 폴린산, 플루오로우라실, 옥살리플라틴, 및 이리노테칸 중 하나 이상으로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 파클리탁셀, 겜시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 및 독소루비신의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 후에, 환자는 PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지지 않는 치료제 (예를 들어, PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 이루어지는 치료제)로 치료된다.

일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 PD-1 결합 길항제의 투여 및 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 실질적으로 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 환자에게 PD-1 결합 길항제를 투여하는 것은 환자에게 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은 환자에게 PD-1 결합 길항제를 투여하기 이전에 발생한다.

일부 실시양태에서, 수술 치료 (예를 들어, 고형 종양 및/또는 림프절의 절제) 및/또는 BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)를 포함하지 않는 요법이 소정의 기간 동안 환자에게 또한 투여된다. 일부 실시양태에서, 표적화된 항암제가 소정의 기간 동안 환자에게 또한 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법이 소정의 기간 동안 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 치료의 부작용을 호전시키는 하나 이상의 작용제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 세로토닌 길항제, 도파민 길항제, NK-1 억제제, 카나비노이드, 항불안 약물 (예를 들어, 로제팜 또는 디아제팜), 항생제, 항진균제, 콜로니-자극 인자, 철 보충제, 프로크리트(Procrit), 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파, 항구토제, 이뇨제, NSAID, 진통제, 메토트렉세이트, 항이뇨제, 프로바이오틱스, 혈압 의약, 항구역제, 설사제 등 중 하나 이상)가 소정의 기간 동안 환자에게 투여된다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 추가적인 표적화된 항암제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 화학요법이 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 비-MEK 키나제 표적화 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 알킬화제, 안트라시클린, 세포골격 파괴제 (예를 들어, 탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 작용제, 레티노이드, 및 빈카 알칼로이드 및 그의 유도체 중 하나 이상이 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 c-MET 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 CDK4/6 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 PI3K 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 BRAF 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 FGFR 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 BCR-ABL 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 투여된 것 이외의 상이한 PD-1 결합 길항제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 투여된 것 이외의 상이한 MEK 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 RAS 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 CSR-1R 억제제가 투여되지 않는다.

일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 BRAF 키나제 억제제를 제외한 임의의 요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 알킬화제, 안트라시클린, 세포골격 파괴제 (예를 들어, 탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 작용제, 레티노이드, 빈카 알칼로이드, 및 유도체의 군으로부터 선택된 하나 이상의 유형의 화학요법제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 임의의 표적화된 화학요법제, 예를 들어, BRAF 키나제 억제제를 제외한 표적화된 화학요법제로의 치료를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 수술 치료 및/또는 화학요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 하기 중 하나 이상을 제외한 임의의 표적화된 화학요법제로의 치료를 포함할 수 있다: c-MET 억제제, CDK4/6 억제제, PI3K 억제제, BRAF 억제제, FGFR 억제제, MEK 억제제, 및 BCR-ABL 억제제. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 방사선 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항 PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙의 바이오시밀러, 및 펨브롤리주맙의 바이오시밀러로부터 선택된 항 PD-1 항체이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 소정의 양의 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제, 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제, 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제, 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소정의 기간에 걸쳐 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제, 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다.

도 1은 다양한 농도의 IFNγ (0.01 ng/mL - 1000 ng/mL)로의 72시간 처리 후의 A375 세포에서의 IFNγ-유도 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 그래프이다.
도 2는 다양한 농도의 IFNγ (0.01 ng/mL - 1000 ng/mL)로의 72시간 처리 후의 SKMEL-2 세포에서의 IFNγ-유도 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 그래프이다.
도 3a는 900 nM 비니메티닙 (Bini) 또는 900 nM 베무라페닙 (Vem)으로의 처리 후의 A375 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 그래프이다.
도 3b는 900 nM 비니메티닙으로의 72시간 처리 후의 A375 세포에서의 세포 표면 MHC 클래스 I 발현의 FACS 플롯이다.
도 4a는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 900 nM 비니메티닙 또는 900 nM 베무라페닙으로의 처리 후의 A375 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 그래프이다.
도 4b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 900 nM 비니메티닙으로의 72시간 처리 후의 A375 세포에서의 세포 표면 MHC 클래스 I 발현의 FACS 플롯이다.
도 5a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MELJUSO (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 5b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MELJUSO (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 6a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 IPC298 (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 6b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 IPC298 (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 7a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 A375 (BRAF V600E) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 7b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 A375 (BRAF V600E) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 8a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 HS936.T (NRAS Q61K, BRAF N581K) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 8b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 HS936.T (NRAS Q61K, BRAF N581K) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 9a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MM485 (NRAS Q61R) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 9b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MM485 (NRAS Q61R) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 10a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 SKMEL-2 (NRAS Q61R) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 10b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 SKMEL-2 (NRAS Q61R) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 11a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MM415 (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 11b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 MM415 (NRAS Q61L) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 12a는 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 Malme-3M (BRAF V600E) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다. 항정 상태 Cmax = 1 μM (26 nM 유리 분획); 최저점 *제15일) = 310 nM (8.1 nM 유리 분획).
도 12b는 100 ng/mL IFNγ의 존재 하의 비니메티닙 (0.7 nM, 2.2 nM, 7.3 nM, 24 nM, 81 nM, 271 nM, 902 nM, 3,003 nM, 또는 10,000 nM)으로의 처리 후의 Malme-3M (BRAF V600E) 세포에서의 유도된 MHC 클래스 I 발현의 대표적인 막대 그래프이다.
도 13a는 비니메티닙 (30 mg/kg) 처리, 항-PD-1 (100 μg) 처리, 비니메티닙 및 항-PD-1의 동반적 처리, 또는 항-PD-1에 이어지는 비니메티닙으로의 순차적 처리 후의 BALB/c 마우스에서의 결장직장암 CT26 종양 성장을 제시하는 그래프이다 (n=10).
도 13b는 도 13a의 마우스에 대한 카플란-마이어 생존 곡선이다.
도 13c는 종양이 항-PD-1에 대해 저항성이 되었음에 따른 항-PD-1 항체에 이어지는 MEK162의 순차적 투여 후의 도 13a의 개별적인 마우스에 대한 종양 성장을 제시하는 그래프이다.
도 14a는 4T1 종양, B16F10 종양, P815 종양, CT26 종양, EMT6 종양, LLC1 종양, 및 RENCA 종양의 CD45⁺ CD3⁺ 세포 내의 살아있는 CD4⁺ 및 CD8⁺ 세포의 백분율을 제시하는 대표적인 FACS 플롯이다.
도 14b는 도 14a의 종양에 걸친 CD4⁺ CD3⁺ 세포의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14c는 도 14a의 종양에 걸친 CD8⁺ CD3⁺ 세포의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14d는 도 14a의 종양에 걸친 CD11b^+/hi 세포의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14e는 도 14a의 종양에 걸친 수지상 세포 (DC; CD11c⁺MHC-II⁺)의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14f는 도 14a의 종양에 걸친 대식세포 (F4/80⁺CD11b⁺)의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14g는 도 14a의 종양에 걸친 단핵구성 골수-유래 억제제 세포 (mMDSC; Ly6C^hi Ly6G^-)의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 14h는 도 14a의 종양에 걸친 과립구성 골수-유래 억제제 세포 (gMDSC; Ly6C^loLy6G⁺)의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 15는 처리 (비니메티닙, 항-PD-1, 동반적 조합 요법 또는 순차적 조합 요법) 후의 CT26 종양 내의 T 세포 클론형성능 및 T 세포 분획을 제시하는 막대 그래프이다.
도 16a는 비니메티닙 (30 mg/kg) 처리, 항-PD-1 (100 μg) 처리, 비니메티닙 및 항-PD-1의 동반적 처리, 또는 비니메티닙 및 항-PD-1의 순차적 처리 후의 C57BL/6 마우스에서의 흑색종 B16F10 종양 성장을 제시하는 그래프이다 (n=10).
도 16b는 도 16a의 마우스에 대한 카플란-마이어 생존 곡선이다.
도 17a는 비니메티닙 (30 mg/kg) 처리, 항-PD-1 (100 μg) 처리, 비니메티닙 및 항-PD-1의 동반적 처리, 또는 비니메티닙 및 항-PD-1의 순차적 처리 후의 DBA/2 마우스에서의 클라우드맨(Cloudman) S91 흑색종 종양 성장을 제시하는 그래프이다 (n=10).
도 17b는 도 17a의 마우스에 대한 카플란-마이어 생존 곡선이다.
도 18a는 비니메티닙 (30 mg/kg) 처리, 항-PD-1 (200 μg) 처리, 비니메티닙 및 항-PD-1의 연속 처리, 또는 비니메티닙 및 항-PD-1의 간헐적 처리 후의 은퇴한 BALB/c 마우스 (23주령)에서의 신장 암종 RENCA 종양 성장을 제시하는 그래프이다 (n=12).
도 18b는 도 18a의 마우스에 대한 카플란-마이어 생존 곡선이다.

MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제의 사용을 포함하는 조합 요법이 암 (예를 들어, 예를 들어 정상적인 비-암성 세포에 비교하여, 증가된 수준의 PD-1을 발현하고, 임의적으로, 추가로 비정상적인 MAPK 경로 신호전달이 있는 암)에 걸린 포유동물에서의 항종양 면역 반응의 개선된 억제 및 전반적인 개선된 항종양 면역 반응을 제공하는 것으로 본원에서 발견되었다.

본원에 포함된 하기의 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 실시예를 참조로 본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본원에서 사용된 용어는 구체적인 실시양태를 기재하기 위한 목적일 뿐이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지되어 있는 바와 같은 그의 전통적인 의미가 부여된다는 것을 추가로 이해하여야 한다.

일반적인 정의

본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있도록, 특정한 기술 및 과학 용어가 하기에서 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다.

수치적으로 정의되는 파라미터 (예를 들어, MEK 억제제 또는 PD-1 결합 길항제의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법으로의 치료 시간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우의 "약"은 파라미터가 많게는 이러한 파라미터에 대한 언급된 수치의 10% 미만 또는 초과만큼 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg에서 변할 수 있다. 파라미터 목록의 시작부에서 사용되는 경우의 "약"은 각각의 파라미터를 수식하도록 의도된다. 예를 들어, 약 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1.0 mg은 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg을 의미한다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 및 약 25% 이상을 의미한다.

"소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 (1) 소정의 기간 동안의 치료제의 1차 투여 전의 대상체에게 수술 및/또는 방사선 치료를 투여하는 것의 완료, 및/또는 (2) 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만이고/거나 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 본원에 기재된 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만인 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만이고/거나 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.

"제약상 허용되는"이라는 구절은 물질 또는 조성물이 제형을 이루는 다른 성분 및/또는 물질 또는 조성물로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 가리킨다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관련된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 자신이 투여되는 생물에 유의한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 무효화하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 특정한 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에서 기재된 산성 기가 있는 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성시킴으로써, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다.

환자, 개체, 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 체액에 적용된 바와 같은 "투여", "투여하는", "치료하는" 및 "치료"는 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 체액에 대한 외인성 제약, 치료, 진단 작용제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포 치료는 세포에 대한 시약 접촉, 뿐만 아니라 세포와 접촉되어 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다. "투여" 및 "치료"는 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료, 예를 들어, 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 또한 의미한다.

임상 환경에서 사용된 바와 같은 "치료" 및 "치료하는"은 이로운 또는 원하는 임상 결과를 수득하기 위해 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 이로운 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식을 감소시킴 (또는 그를 파괴함), 신생물성 세포의 전이를 억제함, 종양 크기를 축소 또는 감소시킴, 질환 (예를 들어, 암)의 완화, 질환 (예를 들어, 암)으로부터 초래되는 증상을 감소시킴, 질환 (예를 들어, 암)을 앓고 있는 이들의 삶의 질 (예를 들어, FACT-G 또는 EORTC-QLQC30을 사용하여 평가됨)을 증가시킴, 질환 (예를 들어, 암)을 치료하는데 필요한 다른 의약의 용량을 감소시킴, 질환 (예를 들어, 암)의 진행을 지연시킴, 및/또는 질환 (예를 들어, 암)에 걸린 환자의 생존을 연장시킴. 예를 들어, 치료는 장애, 예컨대 암의 하나 또는 여러 증상의 감소일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 질환을 정지시키고/거나, 그의 발병 (즉, 질환의 임상 소견 이전의 기간)을 지연시키고/거나, 질환이 발달하거나 악화될 위험을 감소시키는 것을 또한 의미한다. "치료"는 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존에 비교하여 생존을 연장시키는 것, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체에 비교된 전체 생존 (OS)의 증가, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체에 비교된 무진행 생존 (PFS)의 증가를 의미할 수도 있다. 용어 "치료하는"은 암을 가진 대상체의 병태의 개선, 예를 들어, 대상체 내의 하나 이상의 종양(들)의 크기의 감소, 대상체 내의 하나 이상의 종양(들)의 성장 속도의 감소 또는 실질적인 변화 없음, 대상체에서의 전이의 감소, 및 대상체에 대한 완화 기간의 증가 (예를 들어, 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사한 암을 가진 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)에 비교된 바와 같음 또는 치료 이전의 동일한 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)에 비교된 바와 같음) 중 하나 이상을 또한 의미할 수 있다. 암을 가진 대상체에서의 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 추가적인 측정 기준이 본원에서 하기에서 개시된다.

용어 "대상체"는 임의의 생물, 바람직하게는 동물, 더욱 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.

본 발명에 따라 치료될 "환자"는 인간, 원숭이 또는 다른 하위 영장류, 말, 개, 토끼, 기니 피그 또는 마우스와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 임의의 온혈 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 한 실시양태에서, 환자는 소아과 환자이다. 의학 분야의 기술자는 암에 시달리고 치료를 필요로 하는 개체를 쉽게 확인할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "소아과 환자"는 진단 또는 치료 시에 16세 이하인 환자를 지칭한다. 용어 "소아과"는 신생아 (출생부터 생후 1개월까지); 유아 (1개월 내지 2세); 아동 (2세 내지 12세); 및 청소년 (12세 내지 21세 (22세 생일까지이지만 그를 포함하지는 않음))을 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; [Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 [Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994].

용어 "치료 레지멘" 및 "투약 레지멘"은 본 발명의 조합물에서의 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하도록 상호교환가능하게 사용된다.

"호전시키는"은 치료를 투여하지 않는 것에 비교하여 하나 이상의 증상이 감소 또는 개선되는 것을 의미한다. "호전시키는"은 증상의 기간의 단축 또는 감소를 또한 포함한다.

용어 "규제 기관"은 해당 국가에서의 제약 작용제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관이다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적인 예는 미국 식품의약청 (FDA)이다.

"항체"는 이뮤노글로불린 분자의 가변 영역 내에 위치하는 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 이뮤노글로불린 분자이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이러한 용어는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 뿐만 아니라, 그의 항원 결합 단편 (예컨대 Fab, Fab', F (ab')₂, Fv), 단일쇄 (scFv) 및 도메인 항체 (예를 들어, 상어 및 낙타류 항체를 포함함), 및 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형 구성을 또한 포함한다. 항체는 임의 클래스의 항체, IgG, IgA, 또는 IgM (또는 그의 하위-클래스)을 포함하고, 항체는 임의의 특정한 클래스일 필요가 없다. 항체의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린을 상이한 클래스들에 할당할 수 있다. 이뮤노글로불린의 5개의 주요 클래스인 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM가 있고, 이들 중 몇몇은 서브클래스 (이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 이뮤노글로불린의 상이한 클래스들에 상응하는 중쇄 불변 영역이 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 칭해진다. 이뮤노글로불린의 상이한 클래스들의 서브유닛 구조 및 3차원 구성이 널리 공지되어 있다.

항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"이라는 용어는, 본원에서 사용된 바와 같이, 소정의 항원 (예를 들어, PD-1)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 무손상 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 무손상 항체의 단편에 의해 항체의 항원 결합 기능이 수행될 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.

표적 (예를 들어, PD-1 단백질)에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는" (본원에서 상호교환가능하게 사용됨) 항체, 항체 접합체, 또는 폴리펩티드는 관련 기술분야에서 널리 이해되는 용어이고, 이같은 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 분자가 대안적인 세포 또는 물질보다 특정 세포 또는 물질과 더욱 빈번하게, 더욱 신속하게, 더 큰 기간 동안 및/또는 더 큰 친화력으로 반응하거나 또는 회합하는 경우에 분자가 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화력, 결합력으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 큰 기간 동안 결합하면, 항체가 표적에 "특이적으로 결합한다" 또는 "우선적으로 결합한다". 예를 들어, PD-1 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 PD-1 에피토프 또는 비-PD-1 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화력, 결합력으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 큰 기간 동안 이러한 에피토프에 결합한다. 이러한 정의를 판독함으로써, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)가 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다는 것이 또한 이해된다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적인 결합을 (포함할 수는 있지만) 필수적으로 요구하지 않는다. 일반적으로 필수적이지는 않지만, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미한다.

항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 초가변 영역으로도 공지된 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어진다. 각각의 사슬 내의 CDR은 FR에 의해 근접하게 함께 유지되고, 다른 사슬로부터의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2개의 기술이 있다: (1) 종-교차 서열 가변성을 기초로 하는 접근법 (즉, 문헌 [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구를 기초로 하는 접근법 (Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본원에서 사용된 바와 같이, CDR은 어느 한쪽 접근법에 의해 또는 양쪽 접근법의 조합에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다.

가변 도메인의 "CDR"은 카바트(Kabat), 코티아(Chothia), 카바트 및 코티아 둘 다의 축적, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태적 정의 또는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 임의의 CDR 결정 방법에 따라 확인된, 가변 영역 내의 아미노산 서열 잔기이다. 항체 CDR은 카바트 등에 의해 최초로 정의된 초가변 영역으로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.]을 참조한다. CDR의 위치는 코티아 등이 최초로 기재한 구조적 루프 구조로서 확인될 수도 있다. 예를 들어, 문헌 [Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989]을 참조한다. CDR 확인에 관한 다른 접근법은 카바트와 코티아 사이를 절충하고 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (현재 액셀리스(Accelrys)^®)를 사용하여 유래되는 "AbM 정의", 또는 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996]에 기재된, 관찰된 항원 접촉부를 기초로 하는 CDR의 "접촉 정의"를 포함한다. 본원에서 CDR의 "입체형태적 정의"로 지칭되는 또 다른 접근법에서는, CDR의 위치가 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 이루는 잔기로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008]을 참조한다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견의 견지에서 단축 또는 연장될 수는 있더라도, 카바트 CDR의 적어도 일부분과 중첩될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, CDR은 접근법들의 조합을 포함하는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 접근법에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용된 방법은 이러한 접근법 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 1개 초과의 CDR을 함유하는 임의의 소정의 실시양태에 대해, 카바트, 코티아, 확장형, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태적 정의 중 임의의 것에 따라 CDR이 정의될 수 있다.

"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이같은 맥락에서, 명명된 분자에 다른 생물학적 분자 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 예컨대 세포 잔해물 및 성장 배지가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 본원에 기재된 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이같은 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하도록 의도되지 않는다.

"모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 균질한 항체들의 집단을 지칭하고, 즉, 집단을 이루는 항체 분자들이 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열 면에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 종종 상이한 에피토프들에 대해 특이적인 상이한 아미노산 서열을 가변 도메인, 특히 CDR 내에 갖는 다수의 상이한 항체를 전형적으로 포함한다. 수식어구 "모노클로날"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 것으로서의 항체의 특성을 지시하고, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조). "모노클로날 항체"는, 예를 들어, 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628] 및 [Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수도 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 또한 참조한다.

"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분은 특정 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성인 한편, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성인 항체, 뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 유지하는 한, 이같은 항체의 단편을 지칭한다.

"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.

"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이같은 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로는 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의적으로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 또한 포함할 것이다. 인간화 항체를 모체 설치류 항체로부터 구별하기 위해 필요한 경우에 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"가 항체 클론 명칭에 부가된다. 친화력을 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해, 또는 다른 이유로 특정 아미노산 서열 치환이 포함될 수 있지만, 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모체 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이다.

"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 원하는 성질, 예컨대 항원 친화력 및/또는 특이성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록, 단백질 내의 아미노산 서열이 유사한 특성 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강직성 등)을 갖는 다른 아미노산 서열로 치환되는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 기술자는, 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 서열 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인지한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.　224 (4th Ed.)]을 참조한다). 추가적으로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산 서열의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 적다. 예시적인 보존적 치환이 하기 표 1에서 기재된다.

표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1에 특이적으로 결합하고, PD-1과 하나 이상의 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2의 상호작용을 감소시키는 분자를 지칭한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체, 그의 항원 결합 단편, 면역부착소, 압타머, 융합 단백질, 및 올리고펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통한 T 림프구 상에서 발현된 세포 표면 단백질이 매개하는 신호전달에 의해 또는 그를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시켜서, 기능장애 T-세포를 덜 기능장애성이게 한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙의 바이오시밀러, 및 펨브롤리주맙의 바이오시밀러로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러이다.

본원에 기재된 항-PD-1 항체는 또한 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러의 항원-결합 항체 단편, 또는 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러의 항원-결합 항체 단편일 수 있다.

일부 예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 바이오시밀러, 또는 펨브롤리주맙의 바이오시밀러일 수 있다.

"바이오시밀러"는 기준물 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)에 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖고, 임의적으로, 기준물 항체와 비교하여 번역후 변형 (예를 들어, 글리코실화 및/또는 인산화)에서의 검출가능한 차이 (예를 들어, 상이한 당형)를 가질 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편을 의미한다.

일부 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준물 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)와 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 기준물 항체와 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 예에서, 바이오시밀러는 기준물 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)와 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 및 기준물 항체와 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준물 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)와 비교하여 유사한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준물 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)와 비교하여 상이한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다.

하기의 표 2는 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 사용하기 위한 예시적인 PD-1 결합 길항제의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. mAb7 및 mAb15에 대해 CDR에 밑줄이 그어진다. mAB7은 RN888 또는 PF-6801591로도 공지되어 있다. mAb7 (RN888로도 공지됨) 및 mAb15는 국제 특허 공개 번호 WO2016/092419에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 이에 의해 그 전문이 참조로 포함된다.

표 2

항-PD-1 항체의 추가 예는 CT-011 (WO 09/101611에 기재된 피딜리주맙), IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, BGB-108, 및 BGB-A317, 또는 이러한 항체 중 임의의 것의 바이오시밀러를 포함한다. 추가적인 예시적인 항-PD-1 항체가 미국 특허 출원 번호 2017/0349666, 2017/0327590, 2017/0327582, 2017/0320949, 2017/0290913, 2017/0290808, 2017/0275705, 2017/0274073, 2017/0267762, 2017/0247456, 2017/0239351, 2017/0239351, 2017/0198037, 2017/0166641, 2017/0121409, 2017/0112925, 2017/0112925, 2017/0088615, 2017/0052188, 2017/0044260, 2017/0044256, 2017/0039345, 2017/0037127, 2017/0037125, 2017/0021019, 2017/0008971, 2017/0000885, 2016/0376367, 2016/0362492, 2016/0312297, 2016/0312295, 2016/0304969, 2016/0304606, 2016/0303231, 2016/0289315, 2016/0257752, 2016/0222118, 2016/0222113, 2016/0206719, 2016/0206719, 2016/0193334, 2016/0166685, 2016/0158360, 2016/0130348, 2016/0130345, 2016/0075783, 2016/0068586, 2016/0052990, 2016/0051672, 2016/0039903, 2016/0031990, 2016/0022814, 2016/0002334, 2015/0265705, 2015/0250837, 2015/0232555, 2015/0216970, 2015/0210772, 2015/0210769, 2015/0203579, 2015/0190506, 2015/0152180, 2015/0125955, 2015/0118245, 2015/0118234, 2015/0071910, 2014/0356363, 2014/0348743, 2014/0341902, 2014/0335093, 2014/0294852, 2014/0271684, 2014/0234296, 2014/0227262, 2014/0178370, 2014/0044738, 2013/0230514, 2013/0164294, 2013/0156774, 2013/0133091, 2013/0109843, 2013/0108651, 2013/0095098, 2013/0022629, 2013/0022600, 2012/0114649, 2012/0114648, 2012/0039906, 2011/0280878, 2011/0229461, 2011/0195068, 2011/0171220, 2011/0171215, 2011/0159023, 2011/0123550, 2011/0008777, 2011/0008369, 2010/0285013, 2010/0266617, 2010/0055102, 2009/0263865, 2009/0217401, 2009/0076250, 2009/0028857, 2008/0311117, 2008/0025979, 2007/0092504, 2006/0210567, 2006/0034826, 2004/0241745, 및 2004/0213795에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 융합 단백질 (예를 들어, 면역부착소, 예를 들어, WO 10/027827 및 WO 11/066342에 기재된 AMP-224 (B7-DCIg로도 칭해짐))일 수 있다. 예를 들어, 면역부착소는 항체 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린) 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 압타머일 수 있다. 압타머인 PD-1 결합 길항제의 비제한적인 예가, 예를 들어, US 2017/0218369에서 기재된다. PD-1 결합 길항제인 압타머의 추가적인 예가 문헌 [Prodeus et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 4:e237, 2015]; [Wang et al., doi: 10.1016/j.biochi.2017.09.006 Biochimie]에서 기재된다. 예를 들어, 압타머인 PD-1 결합 길항제는 GCTACTGTACATCACGCCTCTCCCC (서열식별번호: 40), CTACTGTACATCACGCCTCTCCCC (서열식별번호: 41), GTACAGTTCCCGTCCCTGCACTACA (서열식별번호: 42), 또는 GTACAGTTCCCGTCCTGCACTACA (서열식별번호: 43) 중 하나의 서열을 포함할 수 있다.

본 발명의 조합 요법에서의 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 비니메티닙은 하기의 구조를 갖는다:

비니메티닙은 ARRY-162, MEK162, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, 및 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드로도 공지되어 있다. 비니메티닙 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 03/077914의 실시예 18 (화합물 29lll)에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 결정화된 비니메티닙 및 결정화된 비니메티닙을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 2014/063024에서 기재되고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

용어 "암", "암성", 또는 "악성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이같은 암의 더욱 특정한 예는 편평세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 (전이성 비소세포 폐암을 포함함), 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신세포 암종, 신암 (진행성 신세포 암종을 포함함), 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암 (전이성 결장직장암, 예컨대 현미부수체 안정성 전이성 결장직장암을 포함함), 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종 (BRAF V600 돌연변이체 흑색종, 예컨대 BRAF V600E 돌연변이체 흑색종을 포함하는, 절제불능성 또는 전이성 흑색종을 포함함), 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 요로상피 암종 (국부 진행성 또는 전이성 요로상피 암종을 포함함), 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암 (두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종을 포함함)을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 현미부수체 안정성 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.

전세계적으로, 결장직장암은 남성에서 세 번째로 가장 통상적인 유형의 암이고, 여성에서 두 번째로 가장 통상적이며, 2012년에 약 140만명이 새롭게 진단되었다. 세계적으로 2012년에는, 약 694,000명의 사망이 결장직장암에 기인하였다. 결장직장 종양에서의 현미부수체 안정성 (MSS)의 발생률은 병기에 따라 변하고, 초기의 절제가능한 종양의 거의 80% 및 진행된 전이성 종양의 약 67%가 MSS를 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "조합 요법"은 소정의 기간 동안의 2개의 상이한 치료적으로 활성인 작용제 (즉, 조합물의 성분 또는 조합 파트너) (예를 들어, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PD-1 결합 길항제)의 투약 레지멘을 지칭하며, 여기서 치료적으로 활성인 작용제들은 의료 관리자에 의해 또는 본원에서 정의된 바와 같은 규제 기관에 따라 처방된 방식으로 함께 또는 별개로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 니볼루맙인 PD-1 결합 길항제의 조합물로 본질적으로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 펨브롤리주맙인 PD-1 결합 길항제의 조합물로 본질적으로 이루어진다.

관련 기술분야에서 이해될 수 있는 바와 같이, 조합 요법이 소정의 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간은 상이한 암 치료 처치/작용제 또는 상이한 조합의 암 치료 처치/작용제를 환자에게 투여한 후에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간은 상이한 암 치료 처치/작용제 또는 상이한 조합의 암 치료 처치/작용제를 환자에게 투여하기 전에 발생한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제의 투여 및 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 실질적으로 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제를 환자에게 투여하는 것은, 소정의 기간 동안, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은, 소정의 기간 동안, PD-1 결합 길항제를 환자에게 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 수술 치료 (예를 들어, 종양 절제 및/또는 림프절 절제) 및/또는 항암 요법 (예를 들어, BRAF 키나제 억제제, 예를 들어, 엔코라페닙을 포함하지 않는 작용제)이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)가 환자에게 투여되지 않는다.

적절한 기간은 관련 기술분야의 기술자 (예를 들어, 의사)에 의해 결정될 수 있다. 관련 기술분야에서 이해될 수 있는 바와 같이, 환자의 질환 병기, 환자의 크기 및 성별, 임상 시험 지침 (예를 들어, fda.gov 웹사이트 상의 것), 및 승인된 약물 표지 상의 정보 중 하나 이상을 기초로 관련 기술분야의 기술자에 의해 적절한 기간이 결정될 수 있다. 예를 들어, 적절한 기간은, 예를 들어, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 4개월 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 6개월 내지 8개월, 8개월 내지 2년, 8개월 내지 22개월, 8개월 내지 20개월, 8개월 내지 18개월, 8개월 내지 16개월, 8개월 내지 14개월, 8개월 내지 12개월, 8개월 내지 10개월, 10개월 내지 2년, 10개월 내지 22개월, 10개월 내지 20개월, 10개월 내지 18개월, 10개월 내지 16개월, 10개월 내지 14개월, 10개월 내지 12개월, 12개월 내지 2년, 12개월 내지 22개월, 12개월 내지 20개월, 12개월 내지 18개월, 12개월 내지 16개월, 또는 12개월 내지 14개월 (경계값 포함)일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 임의의 하나 이상의 이롭거나 원하는 결과를 일으키기에 충분한 양이다. 예방 용도를 위해, 이롭거나 원하는 결과는 위험을 제거하거나 감소시키는 것, 중증도를 감소시키는 것, 또는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질환 발달 동안 제시되는 그의 합병증 및 중간의 병리학적 표현형을 포함하는 질환의 시작을 지연시키는 것을 포함한다. 치료 용도를 위해, 이롭거나 원하는 결과는 임상 결과 예컨대 다양한 질환 또는 병태 (예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상의 발생률을 감소시키거나 또는 호전시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 강화하는 것, 및/또는 질환 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 처치를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 "유효량"이 고려될 수 있고, 하나 이상의 다른 작용제와 함께, 원하는 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되면, 단일 작용제가 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 암의 치료와 관련하여, 유효량은 (1) 종양 크기를 감소시킴, (2) 종양 전이 출현을 억제함 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습을 어느 정도 억제함 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는 (4) 암과 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 경감시킴 (또는, 바람직하게는, 제거함)의 효과가 있는 양을 또한 지칭할 수 있다. 용량 및 투여 레지멘의 치료적 또는 약리학적 유효성은 이러한 특정한 종양이 있는 환자에서 질환 제어 및/또는 전체 생존을 유도하거나, 강화하거나, 유지시키거나 연장하는 능력으로서 또한 특성화될 수 있고, 이는 질환 진행 전의 시간의 연장으로서 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "Q2W"는 2주마다 1회를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "Q3W"는 3주마다 1회를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "BID"는 1일 2회를 의미한다.

암으로 진단되거나 또는 암을 가진 것으로 추정되는 대상체에 적용된 바와 같은 "종양"은 임의의 크기의 악성이거나 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 성장물 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양이 그를 형성하는 세포의 유형을 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (문헌 [National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms]).

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "진행성"은, 고형 종양에 관련된 경우에, 국부 진행성 (비-전이성) 질환 및 전이성 질환을 포함한다. 치유 의도로 치료될 수 있거나 또는 치료될 수 없는 국부 진행성 고형 종양, 및 치유 의도로 치료될 수 없는 전이성 질환이 본 발명에서 사용된 바와 같은 "전이성 고형 종양"의 범주 내에 포함된다. 관련 기술분야의 기술자는 환자 내의 진행성 고형 종양을 인식하고 진단할 수 있을 것이다.

"종양 로드"로도 지칭되는 "종양 부하"는 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부하는 림프절 및 골수를 포함하는 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 개수 또는 종양(들)의 전체 크기를 지칭한다. 종양 부하는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 종양(들)의 치수를 대상체로부터 제거 시 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 경우 영상화 기술, 예를 들어, 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.

용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 종양(들)의 치수를 대상체로부터 제거 시 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 경우 영상화 기술, 예를 들어, 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.

"개별적인 반응" 또는 "반응"을 (1) 둔화 또는 완전한 정지를 포함하는, 질환 진행 (예를 들어, 암 진행)의 어느 정도의 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 암 세포가 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로 침습하는 것의 억제 (즉, 감소, 둔화, 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 둔화, 또는 완전한 정지); (5) 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)와 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (6) 전체 생존 및 무진행 생존을 포함하는 생존의 길이의 증가 또는 연장; 및/또는 (7) 치료 후 소정의 시점의 사망률 감소를 비제한적으로 포함하는, 개체에 대한 이익을 지시하는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다.

약제로의 치료에 대한 환자의 "효과적인 반응" 또는 환자의 "반응성" 및 유사한 표현은 질환 또는 장애, 예컨대 암의 위험이 있거나 또는 그를 앓고 있는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 이익을 지칭한다. 한 실시양태에서, 이같은 이익은 생존 (전체 생존 및/또는 무진행 생존을 포함함)을 연장하는 것; 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분적 반응을 포함함)을 초래하는 것; 또는 암의 징후 또는 증상을 개선시키는 것 중 임의의 하나 이상을 포함한다.

"객관적 반응" 또는 "OR"은 완전 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)을 포함하는 측정가능한 반응을 지칭한다. "객관적 반응률" (ORR)은 최소의 기간 동안 미리 정의된 양의 종양 크기 감소가 있는 환자의 비율을 지칭한다. 일반적으로, ORR은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분적 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "완전 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 암의 모든 징후가 소멸되는 것 (예를 들어, 모든 표적 병변의 소멸)을 지칭한다. 이는 항상 암이 치유되었다는 것을 의미하지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "부분적 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체 내 암의 정도가 감소되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, PR은 표적 병변의 최장 직경의 합 (SLD)이 기준선 SLD를 기준물로 하여 적어도 30% 감소되는 것을 지칭한다.

"지속 반응"은 치료 중단 후의 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 약제 투여 단계를 시작할 때의 크기에 비교하여 종양 크기가 동일한 크기일 수 있거나 또는 더 작을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 적어도 치료 기간과 동일한 기간, 치료 기간의 적어도 1.5x, 2x, 2.5x, 또는 3x의 길이, 또는 그 초과의 길이의 기간을 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "무진행 생존" (PFS)은 치료 중인 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분적 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정적인 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "전체 생존" (OS)은 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 군 내의 개체의 백분율을 지칭한다.

본 발명의 목적을 위한 "반응 기간"은 약물 치료로 인한 종양 모델 성장 억제가 문서화된 시간부터 치료전 성장률과 유사한 성장률 복구가 획득된 시간까지의 시간을 의미한다.

"생존 연장"은 치료되지 않은 환자에 비교하여 (즉, 약제로 치료되지 않은 환자에 비교하여) 치료된 환자에서 전체 또는 무진행 생존을 증가시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약물 관련 독성", "주입 관련 반응" 및 "면역 관련 유해 사례" ("irAE"), 및 그의 중증도 또는 등급은 문헌 [National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (NCI CTCAE v 4.0)]에서 예시되고 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 바와 같은 "이형접합성 상실 점수" 또는 "LOH 점수"는 개체의 종양 조직에서의 게놈 LOH의 백분율을 지칭한다. 백분율 게놈 LOH, 및 그의 계산이 문헌 [Swisher et al., The Lancet Oncology, 18(1):75-87, January 2017]에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 유전 분석은, 비제한적으로, DNA 시퀀싱, 및 파운데이션 메디슨(Foundation Medicine)의 NGS-기반 T5 검정법을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "상동 재조합 결핍 점수" 또는 "HRD 점수"는 개체의 종양 조직의 이형접합성 상실 ("LOH"), 텔로미어 대립유전자 불균형 ("TAI") 및 대규모 상태 전이 ("LST")의 비가중 수치 합을 지칭한다. LOH 및 LOH 점수와 함께 HRD 점수 및 그의 계산이 문헌 [Timms et al., Breast Cancer Res 2014 Dec 5; 16(6):475], [Telli et al., Clin Cancer Res; 22(15); 3764-73.2016]에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 유전 분석은, 비제한적으로, DNA 시퀀싱, 미리아드(Myriad)의 HRD 또는 HRD 플러스(HRD Plus) 검정법 (Mirza et al., N Engl J Med 2016 Dec 1; 375(22):2154-2164, 2016)을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "종양 비율 점수" 또는 "TPS"는 샘플의 면역조직화학 테스트에서 부분적인 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생육성 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "PD-L1 발현의 종양 비율 점수"는 샘플의 PD-L1 발현 면역조직화학 테스트에서 부분적인 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생육성 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 예시적인 샘플은, 비제한적으로, 생물학적 샘플, 조직 샘플, 포르말린-고정, 파라핀-매립 (FFPE) 인간 조직 샘플, 및 포르말린-고정 파라핀-매립 (FFPE) 인간 종양 조직 샘플을 포함한다. 예시적인 PD-L1 발현 면역조직화학 테스트는, 비제한적으로, PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (FDA 승인, 다코(Daco)), 벤타나(Ventana) PD-L1 SP263 검정법, 국제 특허 출원 PCT/EP2017/073712에 기재된 테스트를 포함한다.

일부 실시양태에서, "객관적 반응", "완전 반응", "부분적 반응", "진행성 질환", "안정적 질환", "무진행 생존", "반응 기간"을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 방법의 항암 효과는 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC) 이외의 국부 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자에서는 RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47)를, 전이성 CRPC 환자에서는 RECIST v1.1 및 PCWG3 (Scher et al., J Clin Oncol 2016 Apr 20; 34(12):1402-18)을 사용하여 연구원들에 의해 정의 및 평가된 바와 같다. 문헌 [Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47] 및 [Scher et al., J Clin Oncol 2016 Apr 20; 34(12):1402-18]의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, "면역-관련 객관적 반응" (irOR), "면역-관련 완전 반응" (irCR), "면역-관련 부분적 반응" (irCR), "면역-관련 진행성 질환" (irPD), "면역-관련 안정적 질환" (irSD), "면역-관련 무진행 생존" (irPFS), "면역-관련 반응 기간" (irDR)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 방법의 항암 효과는 전이성 CRPC 환자 이외의 국부 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자에 대해 면역-관련 반응 기준 (irRECIST, 문헌 [Nishino et al. J Immunother Cancer 2014; 2:17])에 의해 정의 및 평가된 바와 같다. 문헌 [Nishino et al. J Immunother Cancer 2014; 2:17]의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "와 조합된"은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제를 동반하여, 순차적으로 또는 간헐적으로 별개의 투여량으로 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "부가적"은 조합 요법의 2개의 성분의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제를 개별적으로 합한 것보다 크지 않다는 것을 의미하도록 사용된다. 용어 "부가적"은 각각의 성분을 개별적으로 사용하는 것에 비해 치료되는 질환 상태 또는 장애에서의 개선이 없다는 것을 의미한다.

용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 조합 요법의 2개의 치료제의 조합물의 효과가 단독으로 투여되었을 때의 각각의 작용제의 효과의 합보다 크다는 것을 의미한다. "상승작용적 양" 또는 "상승작용적 유효량"은 상승작용적 효과를 초래하는 2개의 조합 파트너의 조합물의 양이고, "상승작용적"은 본원에서 정의된 바와 같다. 2개의 조합 파트너 사이의 상승작용적 상호작용을 결정할 때, 효과를 위한 최적의 범위 및 효과를 위한 각각의 성분의 절대 용량 범위는 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w (중량/중량) 비 범위 및 용량에 걸쳐 조합 파트너를 투여하는 것에 의해 명확하게 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰이 인간 및 다른 종에서의 효과를 예보할 수 있고, 상승작용적 효과를 측정하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이, 시험관내 모델 또는 생체내 모델이 존재하며, 이같은 연구의 결과를 사용하여 약동학/약역학 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측할 수도 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 암의 관련 기술분야에서 허용되는 시험관내 및 동물 모델이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 실시예에서 기재된다. 예시적인 상승작용적 효과는 치료 효능 강화, 동일하거나 증가된 효능 수준에서의 투여량 감소, 약물 저항성 발달 감소 또는 지연, 및 동시의 강화 또는 동일한 치료 작용 및 원치 않는 부작용의 감소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 본원에 기재된 암 중 임의의 것의 관련 기술분야에서 허용되는 시험관내 모델 (예를 들어, 암 세포주) 또는 생체내 모델 (동물 모델)에서 상승작용적 효과를 결정함으로써 2개의 치료제의 상승작용적 비를 확인할 수 있다. 본원에 기재된 암의 암 세포주 및 생체내 동물 모델의 비제한적인 예가 실시예에서 기재된다. 관련 기술분야에서 허용되는 암 세포주 및 생체내 동물 모델의 추가적인 예가 관련 기술분야에 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "상승작용적 효과"는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제의 조합물이 MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제가 단독으로 투여되는 경우에 관찰되는 효과의 합계보다 큰 효과, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임상 결과를 포함하는 이롭거나 원하는 결과 중 임의의 것, 예를 들어, 증식성 질환, 특히 암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 늦추는 것을 일으키는 것을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 1일 내지 2년 (예를 들어, 1일 내지 22개월, 1일 내지 20개월, 1일 내지 18개월, 1일 내지 16개월, 1일 내지 14개월, 1일 내지 12개월, 1일 내지 10개월, 1일 내지 9개월, 1일 내지 8개월, 1일 내지 7개월, 1일 내지 6개월, 1일 내지 5개월, 1일 내지 4개월, 1일 내지 3개월, 1일 내지 2개월, 1일 내지 1개월, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 9개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 7개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 5개월, 1주 내지 4개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 9개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 7개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 5개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 3개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 9개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 7개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 9개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 7개월, 2개월 내지 6개월, 또는 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 또는 6개월 내지 8개월)의 기간 동안의 조합 요법으로의 치료 후에 (예를 들어, 치료 이전의 환자 내의 하나 이상의 고형 종양의 크기에 비교하여) 환자 내의 하나 이상의 고형 종양의 부피의 1% 내지 99% (예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 초래할 수 있다.

일부 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 방법은 암을 가진 환자에서 전이가 발달될 위험 또는 추가적인 전이가 발달될 위험의 1% 내지 99% (예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 제공할 수 있다.

"생존 시간"이라는 구절은 의료 전문가에 의해 포유동물에서 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암 중 임의의 것)이 확인 또는 진단된 시간과 (암에 의해 야기된) 포유동물의 사망 시간 사이의 시간 길이를 의미한다. 암을 가진 포유동물에서 생존 시간을 증가시키는 방법이 본원에서 기재된다.

일부 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 방법은 (예를 들어, 유사한 암을 가지며, 상이한 치료를 투여받았거나 또는 치료를 받지 않은 환자에 비교하여) 환자의 생존 시간의 증가 (예를 들어, 1% 내지 400%, 1% 내지 380%, 1% 내지 360%, 1% 내지 340%, 1% 내지 320%, 1% 내지 300%, 1% 내지 280%, 1% 내지 260%, 1% 내지 240%, 1% 내지 220%, 1% 내지 200%, 1% 내지 180%, 1% 내지 160%, 1% 내지 140%, 1% 내지 120%, 1% 내지 100%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1% 내지 85%, 1% 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 5% 내지 400%, 5% 내지 380%, 5% 내지 360%, 5% 내지 340%, 5% 내지 320%, 5% 내지 300%, 5% 내지 280%, 5% 내지 260%, 5% 내지 240%, 5% 내지 220%, 5% 내지 200%, 5% 내지 180%, 5% 내지 160%, 5% 내지 140%, 5% 내지 120%, 5% 내지 100%, 5% 내지 90%, 5% 내지 80%, 5% 내지 70%, 5% 내지 60%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 400%, 10% 내지 380%, 10% 내지 360%, 10% 내지 340%, 10% 내지 320%, 10% 내지 300%, 10% 내지 280%, 10% 내지 260%, 10% 내지 240%, 10% 내지 220%, 10% 내지 200%, 10% 내지 180%, 10% 내지 160%, 10% 내지 140%, 10% 내지 120%, 10% 내지 100%, 10% 내지 90%, 10% 내지 80%, 10% 내지 70%, 10% 내지 60%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 400%, 20% 내지 380%, 20% 내지 360%, 20% 내지 340%, 20% 내지 320%, 20% 내지 300%, 20% 내지 280%, 20% 내지 260%, 20% 내지 240%, 20% 내지 220%, 20% 내지 200%, 20% 내지 180%, 20% 내지 160%, 20% 내지 140%, 20% 내지 120%, 20% 내지 100%, 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 400%, 30% 내지 380%, 30% 내지 360%, 30% 내지 340%, 30% 내지 320%, 30% 내지 300%, 30% 내지 280%, 30% 내지 260%, 30% 내지 240%, 30% 내지 220%, 30% 내지 200%, 30% 내지 180%, 30% 내지 160%, 30% 내지 140%, 30% 내지 120%, 30% 내지 100%, 30% 내지 90%, 30% 내지 80%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 40% 내지 400%, 40% 내지 380%, 40% 내지 360%, 40% 내지 340%, 40% 내지 320%, 40% 내지 300%, 40% 내지 280%, 40% 내지 260%, 40% 내지 240%, 40% 내지 220%, 40% 내지 200%, 40% 내지 180%, 40% 내지 160%, 40% 내지 140%, 40% 내지 120%, 40% 내지 100%, 40% 내지 90%, 40% 내지 80%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 40% 내지 50%, 50% 내지 400%, 50% 내지 380%, 50% 내지 360%, 50% 내지 340%, 50% 내지 320%, 50% 내지 300%, 50% 내지 280%, 50% 내지 260%, 50% 내지 240%, 50% 내지 220%, 50% 내지 200%, 50% 내지 180%, 50% 내지 160%, 50% 내지 140%, 50% 내지 140%, 50% 내지 120%, 50% 내지 100%, 50% 내지 90%, 50% 내지 80%, 50% 내지 70%, 50% 내지 60%, 60% 내지 400%, 60% 내지 380%, 60% 내지 360%, 60% 내지 340%, 60% 내지 320%, 60% 내지 300%, 60% 내지 280%, 60% 내지 260%, 60% 내지 240%, 60% 내지 220%, 60% 내지 200%, 60% 내지 180%, 60% 내지 160%, 60% 내지 140%, 60% 내지 120%, 60% 내지 100%, 60% 내지 90%, 60% 내지 80%, 60% 내지 70%, 70% 내지 400%, 70% 내지 380%, 70% 내지 360%, 70% 내지 340%, 70% 내지 320%, 70% 내지 300%, 70% 내지 280%, 70% 내지 260%, 70% 내지 240%, 70% 내지 220%, 70% 내지 200%, 70% 내지 180%, 70% 내지 160%, 70% 내지 140%, 70% 내지 120%, 70% 내지 100%, 70% 내지 90%, 70% 내지 80%, 80% 내지 400%, 80% 내지 380%, 80% 내지 360%, 80% 내지 340%, 80% 내지 320%, 80% 내지 300%, 80% 내지 280%, 80% 내지 260%, 80% 내지 240%, 80% 내지 220%, 80% 내지 200%, 80% 내지 180%, 80% 내지 160%, 80% 내지 140%, 80% 내지 120%, 80% 내지 100%, 80% 내지 90%, 90% 내지 400%, 90% 내지 380%, 90% 내지 360%, 90% 내지 340%, 90% 내지 320%, 90% 내지 300%, 90% 내지 280%, 90% 내지 260%, 90% 내지 240%, 90% 내지 220%, 90% 내지 200%, 90% 내지 180%, 90% 내지 160%, 90% 내지 140%, 90% 내지 120%, 90% 내지 100%, 100% 내지 400%, 100% 내지 380%, 100% 내지 360%, 100% 내지 340%, 100% 내지 320%, 100% 내지 300%, 100% 내지 280%, 100% 내지 260%, 100% 내지 240%, 100% 내지 220%, 100% 내지 200%, 100% 내지 180%, 100% 내지 160%, 100% 내지 140%, 100% 내지 120%, 120% 내지 400%, 120% 내지 380%, 120% 내지 360%, 120% 내지 340%, 120% 내지 320%, 120% 내지 300%, 120% 내지 280%, 120% 내지 260%, 120% 내지 240%, 120% 내지 220%, 120% 내지 200%, 120% 내지 180%, 120% 내지 160%, 120% 내지 140%, 140% 내지 400%, 140% 내지 380%, 140% 내지 360%, 140% 내지 340%, 140% 내지 320%, 140% 내지 300%, 140% 내지 280%, 140% 내지 260%, 140% 내지 240%, 140% 내지 220%, 140% 내지 200%, 140% 내지 180%, 140% 내지 160%, 160% 내지 400%, 160% 내지 380%, 160% 내지 360%, 160% 내지 340%, 160% 내지 320%, 160% 내지 300%, 160% 내지 280%, 160% 내지 260%, 160% 내지 240%, 160% 내지 220%, 160% 내지 200%, 160% 내지 180%, 180% 내지 400%, 180% 내지 380%, 180% 내지 360%, 180% 내지 340%, 180% 내지 320%, 180% 내지 300%, 180% 내지 280%, 180% 내지 260%, 180% 내지 240%, 180% 내지 220%, 180% 내지 200%, 200% 내지 400%, 200% 내지 380%, 200% 내지 360%, 200% 내지 340%, 200% 내지 320%, 200% 내지 300%, 200% 내지 280%, 200% 내지 260%, 200% 내지 240%, 200% 내지 220%, 220% 내지 400%, 220% 내지 380%, 220% 내지 360%, 220% 내지 340%, 220% 내지 320%, 220% 내지 300%, 220% 내지 280%, 220% 내지 260%, 220% 내지 240%, 240% 내지 400%, 240% 내지 380%, 240% 내지 360%, 240% 내지 340%, 240% 내지 320%, 240% 내지 300%, 240% 내지 280%, 240% 내지 260%, 260% 내지 400%, 260% 내지 380%, 260% 내지 360%, 260% 내지 340%, 260% 내지 320%, 260% 내지 300%, 260% 내지 280%, 280% 내지 400%, 280% 내지 380%, 280% 내지 360%, 280% 내지 340%, 280% 내지 320%, 280% 내지 300%, 300% 내지 400%, 300% 내지 380%, 300% 내지 360%, 300% 내지 340%, 또는 300% 내지 320%)를 초래할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시토카인"은 세포간 매개물로서 또 다른 세포 상에 작용하거나 또는 단백질을 생산하는 세포에 대한 자가분비 효과가 있는, 한 세포 집단이 방출하는 단백질을 총칭적으로 지칭한다. 이같은 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인; 인터류킨 ("IL") 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 내지 IL-29 (예컨대 IL-23), IL-31 (프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2 포함); 종양-괴사 인자 예컨대 TNF-a 또는 TNF-β, TGF-1-3; 및 백혈병 억제 인자 ("LIF"), 섬모성 향신경 인자 ("CNTF"), CNTF-유사 시토카인 ("CLC"), 카디오트로핀 ("CT"), 및 키트 리간드 ("L")를 포함하는 기타 폴리펩티드 인자를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "케모카인"은 백혈구의 화학주성 및 활성화를 선택적으로 유도하는 능력이 있는 가용성 인자 (예를 들어, 시토카인)를 지칭한다. 이는 또한 혈관형성, 염증, 상처 치유 및 종양형성의 프로세스를 유발한다. 케모카인의 예는 뮤린 각질세포 화학유인물질 (KC)의 인간 상동체인 IL-8을 포함한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐, "포함하다" 또는 변형 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 단어는 언급된 정수 또는 정수 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 군을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 부형제는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 발명의 측면 및 변형은 "로 이루어지는" 및/또는 "로 본질적으로 이루어지는" 측면 및 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 환자가 선행 요법 (소정의 기간 전에 환자에게 투여됨)에 실패하였거나 또는 이같은 선행 요법에 불응성이고/거나, 암이 전이되거나 또는 재발된 것인 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계 이전에, 이러한 단계와 실질적으로 동시에, 또는 이러한 단계 후에 환자가 수술, 방사선조사, 및/또는 다른 레지멘을 받고/거나, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계 후에 환자에게 다른 화학적 및/또는 생물학적 치료제가 투여되는 방법을 포함한다.

예시적인 방법 및 물질이 본원에서 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 예시적일 뿐이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

방법, 용도 및 약제

한 실시양태에서, 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제가 소정의 양의 PD-1 결합 길항제와 조합되어 사용되며, 여기서 이러한 양들은 함께 암의 치료에 효과적이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법의 각각의 조합 파트너의 치료적 유효량이 별개로 투여되고, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 특정한 또는 변하는 시간 간격으로 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지는 조합 요법을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 개별적인 조합 파트너가 공동으로 치료적으로 유효한 양으로 (예를 들어, 상승작용적 유효량으로) 투여되는, 암을 포함하는 증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본 발명의 조합 요법의 개별적인 조합 파트너는 소정의 기간 동안 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합 요법의 개별적인 조합 파트너는 소정의 기간 동안 상이한 시점에 임의의 순서로 별개로, 또는 소정의 기간 동안 분할된 조합물 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제는 소정의 기간 동안 1일 1회 또는 1일 2회로 매일 기반으로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제는 소정의 기간 동안 매일 기반으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 소정의 기간 동안 매주 기반으로 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 소정의 기간 동안 2주마다 (Q2W) 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 소정의 기간 동안 3주마다 (Q3W) 투여된다. 따라서 본 발명은 소정의 기간 동안의 동시 또는 교대 치료의 모든 이같은 레지멘을 포괄하는 것으로 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "공동으로 치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 본원에 기재된 조합물의 치료제들이 환자에게 동시에 또는 이들이 상호작용 (예를 들어, 공동 치료 효과, 예를 들어 상승작용적 효과)을 나타내는 시간 간격으로 별개로 (예를 들어, 연대순으로 엇갈린 방식, 예를 들어 순서-특이적 방식으로) 제공되는 경우를 의미한다. 그러한지 여부는, 특히, 혈액 수준을 추적하고, 조합물 성분이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액 내에 존재한다는 것을 나타냄으로써 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, 증식성 질환에 대해 공동으로 치료적으로 효과적인 양으로 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 증식성 질환을 가진 대상체에게 소정의 기간 동안 투여하는 것을 포함하거나, 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그를 투여하는 것으로 이루어지는, 증식성 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 암은 편평세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-편평 비소세포 폐암, 진행성 비소세포 폐암, 비소세포 폐암 (전이성 비소세포 폐암을 포함함), 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신암 (진행성 신세포 암종을 포함함), 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암 (전이성 결장직장암, 예컨대 현미부수체 안정성 전이성 결장직장암을 포함함), 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종 (BRAF V600 돌연변이체 흑색종을 포함하는, 절제불능성 또는 전이성 흑색종을 포함함), 진행성 흑색종, 현미부수체 불안정성이 높은 암, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 요로상피 암종 (국부 진행성 또는 전이성 요로상피 암종을 포함함), 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부 편평세포 암, 및 두경부암 (두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종을 포함함)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 현미부수체 안정성 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.

한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 췌장암, 난소암, 결장직장암, 위암, 흑색종, 유방암, 방광암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암, 간암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 피부암, 및 중피종으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, 췌장암은 MMS/MMR-능숙 췌장관 선암종이다. 한 실시양태에서, 암은 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 진행성, 절제불능성 또는 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 방광암이다. 한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 진행성 또는 전이성 PD-L1 양성 비소세포 폐암이다.

일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 대상체는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법, 표적화된 치료제 (예를 들어, 단독요법으로서의 키트루다, 옵디보, 또는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 MEK 억제제 (예를 들어, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 BRAF 키나제 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)의 조합물), 방사선 요법, 및 수술로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 항암 치료로의 치료로 이전에 치료되었다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "화학요법" 또는 "화학요법제"는 암의 치료를 위한 화학요법제 또는 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 화학요법제의 조합물을 지칭한다. 화학요법이 1종 초과의 화학요법제로 이루어지는 경우, 화학요법제들은 환자에게 동일한 치료 사이클 내의 동일한 날 또는 상이한 날에 투여될 수 있다.

"화학요법제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민 포함); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜치신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마 II 및 칼리케아미신 오메가 II (예를 들어, 문헌 [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조); 디네미신 (디네미신 A 포함); 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사 (독실(DOXIL)®) 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 테가푸르 (유프토랄(UFTORAL)®), 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®), 에포틸론, 및 플루오로피리미딘-함유 화학요법 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제형 (nab-파클리탁셀 (아브락산(ABRAXANE)™)로도 공지됨), 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2개 이상의 조합물 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어), FOLFOX (5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™으로의 치료 레지멘에 대한 약어), 및 FOLFOXIRI (이리노테칸 및 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실으로의 치료 레지멘에 대한 약어)를 포함한다.

화학요법제의 추가적인 예는 암 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 또는 억제하는 작용을 하고, 종종 전신 또는 온몸 치료의 형태인 항호르몬제를 포함한다. 이는 호르몬 자체일 수 있다. 예는 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜 (에비스타(EVISTA)®), 드돌록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 예를 들어 포함하는 항에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 에스트로겐 수용체 길항제 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®); 난소를 억제하거나 폐쇄시키는 물질, 예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예를 들어 류프롤리드 아세테이트 (루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린; 항안드로겐제 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGASE)®), 엑세메스탄 (아로마신(AROMASIN)®), 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페라마(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 포함한다. 추가적으로, 화학요법제의 이같은 정의는 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스타크(OSTAC)®), 에티드로네이트 (디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트 (포사맥스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트 (아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트 (스케리드(SKELID)®), 또는 리세드로네이트 (악토넬(ACTONEL)®); 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 백신 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로백틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (루르토테칸(LURTOTECAN)®); 항에스트로겐제 예컨대 풀베스트란트; 이리노테칸; rmRH (예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX)®); 17AAG (열 충격 단백질 (Hsp) 90 독물인 겔다마이신 유도체, 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "백금-기반 화학요법"은 적어도 1종의 화학요법제가 백금 착물과 조합된 화학요법을 지칭한다. 예시적인 백금-기반 화학요법은, 비제한적으로, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 시스플라틴과 조합된 겜시타빈, 페메트레메드와 조합된 카르보플라틴을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "표적화된 치료제"는 단순하게 모든 급속하게 분열 중인 세포를 (예를 들어 전통적인 화학요법으로) 방해하기보다는 암형성 및 종양 성장에 요구되는 특이적인 표적화된 분자를 방해함으로써 암 세포의 성장을 차단하는 분자를 지칭하고, 수용체 티로신 키나제 (예를 들어 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 제피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페르투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 및 트라스투주맙), 신호 전달 경로 억제제 (예를 들어, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어 오바탁클락스)), 및 혈관형성-표적화 요법 (예를 들어, 아플리베르셉트 및 베바시주맙)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 화학요법이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 화학요법 및 플루오로피리미딘-함유 요법 중 하나 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 백금-기반 화학요법이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 플루오로피리미딘-함유 화학요법 (예를 들어, 플루오로우라실 (5-FU))이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 FOLFIRINOX (폴린산 (류코보린), 플루오로우라실 (5-FU), 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 화학요법 치료 레지멘)이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 FOLFOXIRI (이리노테칸 및 옥살리플라틴 + 5-플루오로우라실의 화학요법 레지멘)이다. 한 실시양태에서, 백금-기반 화학요법으로의 선행 치료 후에 암이 진행되었다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 성공적이지 않았다 (예를 들어, 의사에 의해 결정된 바와 같이 치료적으로 성공적이지 않았다).

한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 혈관형성-표적화 작용제를 포함한다.

한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 수술을 받았다. 수술의 비제한적인 예는, 예를 들어, 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어, 전체 종양을 제거하는 것, 종양을 감량시키는 것, 또는 대상체에서 통증 또는 압력을 야기하고 있는 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 암을 가진 대상체에서 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.

한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 방사선요법을 받았다. 방사선 요법의 예는 외부 방사선 빔 요법 (예를 들어, 킬로전압 X선 또는 메가전압 X선을 사용하는 외부 빔 요법) 또는 내부 방사선 요법을 포함한다. 내부 방사선 요법 (근접치료로도 칭해짐)은, 예를 들어, 저-선량 내부 방사선 요법 또는 고-선량 내부 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 저-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 소형 방사성 펠릿 (시드로도 칭해짐)을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하는 것을 포함한다. 고-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 가는 튜브 (예를 들어, 카테터) 또는 이식물을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하고, 방사선 기계를 사용하여 고-선량의 방사선을 가는 튜브 또는 이식물에 전달하는 것을 포함한다. 암을 가진 대상체에서 방사선 요법을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.

한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 정제로서 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 5 mg 내지 약 45 mg, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 35 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 18 mg, 약 5 mg 내지 약 16 mg, 약 5 mg 내지 약 14 mg, 약 5 mg 내지 약 12 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 18 mg, 약 10 mg 내지 약 16 mg, 약 10 mg 내지 약 14 mg, 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 12 mg 내지 약 50 mg, 약 12 mg 내지 약 45 mg, 약 12 mg 내지 약 45 mg, 약 12 mg 내지 약 40 mg, 약 12 mg 내지 약 35 mg, 약 12 mg 내지 약 30 mg, 약 12 mg 내지 약 25 mg, 약 12 mg 내지 약 20 mg, 약 12 mg 내지 약 18 mg, 약 12 mg 내지 약 16 mg, 약 12 mg 내지 약 14 mg, 약 14 mg 내지 약 50 mg, 약 14 mg 내지 약 45 mg, 약 14 mg 내지 약 40 mg, 약 14 mg 내지 약 35 mg, 약 14 mg 내지 약 30 mg, 약 14 mg 내지 약 25 mg, 약 14 mg 내지 약 20 mg, 약 14 mg 내지 약 18 mg, 약 14 mg 내지 약 16 mg, 약 16 mg 내지 약 50 mg, 약 16 mg 내지 약 45 mg, 약 16 mg 내지 약 40 mg, 약 16 mg 내지 약 35 mg, 약 16 mg 내지 약 30 mg, 약 16 mg 내지 약 25 mg, 약 16 mg 내지 약 20 mg, 약 16 mg 내지 약 18 mg, 약 18 mg 내지 약 50 mg, 약 18 mg 내지 약 45 mg, 약 18 mg 내지 약 40 mg, 약 18 mg 내지 약 35 mg, 약 18 mg 내지 약 30 mg, 약 18 mg 내지 약 25 mg, 약 18 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 25 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg)의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 15 mg)의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여되며, 여기서 비니메티닙의 제2 용량은 소정의 기간 동안 비니메티닙의 제1 용량을 투여하고 나서 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 (예를 들어, 12시간 ± 2시간) 뒤에 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 10 mg 내지 약 95 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 85 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 65 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 55 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 95 mg, 약 15 mg 내지 약 90 mg, 약 15 mg 내지 약 85 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 75 mg, 약 15 mg 내지 약 70 mg, 약 15 mg 내지 약 65 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 55 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 95 mg, 약 20 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 85 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 75 mg, 약 20 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 65 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 55 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 95 mg, 약 25 mg 내지 약 90 mg, 약 25 mg 내지 약 85 mg, 약 25 mg 내지 약 80 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 70 mg, 약 25 mg 내지 약 65 mg, 약 25 mg 내지 약 60 mg, 약 25 mg 내지 약 55 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 25 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 95 mg, 약 30 mg 내지 약 90 mg, 약 30 mg 내지 약 85 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 75 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 30 mg 내지 약 65 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 55 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 100 mg, 약 35 mg 내지 약 95 mg, 약 35 mg 내지 약 90 mg, 약 35 mg 내지 약 85 mg, 약 35 mg 내지 약 80 mg, 약 35 mg 내지 약 75 mg, 약 35 mg 내지 약 70 mg, 약 35 mg 내지 약 65 mg, 약 35 mg 내지 약 60 mg, 약 35 mg 내지 약 55 mg, 약 35 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 95 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 40 mg 내지 약 85 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 75 mg, 약 40 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 65 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 55 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 95 mg, 약 45 mg 내지 약 90 mg, 약 45 mg 내지 약 85 mg, 약 45 mg 내지 약 80 mg, 약 45 mg 내지 약 75 mg, 약 45 mg 내지 약 70 mg, 약 45 mg 내지 약 65 mg, 약 45 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 95 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg, 약 50 mg 내지 약 85 mg, 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg 내지 약 65 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 100 mg, 약 55 mg 내지 약 95 mg, 약 55 mg 내지 약 90 mg, 약 55 mg 내지 약 85 mg, 약 55 mg 내지 약 80 mg, 약 55 mg 내지 약 75 mg, 약 55 mg 내지 약 70 mg, 약 55 mg 내지 약 65 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 95 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 약 60 mg 내지 약 85 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 60 mg 내지 약 75 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 60 mg 내지 약 65 mg, 약 65 mg 내지 약 100 mg, 약 65 mg 내지 약 95 mg, 약 65 mg 내지 약 90 mg, 약 65 mg 내지 약 85 mg, 약 65 mg 내지 약 80 mg, 약 65 mg 내지 약 75 mg, 약 65 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 70 mg 내지 약 90 mg, 약 70 mg 내지 약 85 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 70 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 95 mg, 약 75 mg 내지 약 90 mg, 약 75 mg 내지 약 85 mg, 약 75 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 내지 약 95 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg, 약 80 mg 내지 약 85 mg, 약 85 mg 내지 약 100 mg, 약 85 mg 내지 약 95 mg, 약 85 mg 내지 약 90 mg, 약 90 mg 내지 약 100 mg, 약 90 mg 내지 약 95 mg, 약 95 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg) BID의 양으로 1일 2회 매일 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 30 mg의 비니메티닙이 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 45 mg의 비니메티닙이 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg) BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후, 1주, 2주 또는 3주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 30 mg BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 45 mg BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 45 mg의 비니메티닙이 유해 효과가 관찰될 때까지 1일 2회로 경구로 투여되고, 그 후 30 mg의 비니메티닙이 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 약물 재-상승을 방지할 비니메티닙과 관련된 다른 동반적 독성이 없는 한, 용량 감소를 초래한 유해 효과가 기준선으로 개선되고, 예를 들어, 최대 14일, 또는 최대 3주 또는 최대 4주 동안 안정적으로 유지되면, 1일 2회의 30 mg으로 용량이 감소된 환자가 1일 2회의 45 mg으로 재-상승될 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg (예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 22 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 22 mg/kg 내지 약 24 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 24 mg/kg 내지 약 26 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 26 mg/kg 내지 약 28 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 28 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 약 32 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 32 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 32 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 32 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 34 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 34 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 34 mg/kg 내지 약 36 mg/kg, 약 36 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 36 mg/kg 내지 약 38 mg/kg, 약 38 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, about 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 소정의 기간 동안 약 7일 (± 2일), 약 14일 (± 2일), 또는 약 21일 (± 2일), 또는 약 30일 (± 2일)의 간격으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 3 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 약 20 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 20 mg 내지 약 480 mg, 약 20 mg 내지 약 460 mg, 약 20 mg 내지 약 440 mg, 약 20 mg 내지 약 420 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 380 mg, 약 20 mg 내지 약 360 mg, 약 20 mg 내지 약 340 mg, 약 20 mg 내지 약 320 mg, 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 280 mg, 약 20 mg 내지 약 260 mg, 약 20 mg 내지 약 240 mg, 약 20 mg 내지 약 220 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 180 mg, 약 20 mg 내지 약 160 mg, 약 20 mg 내지 약 140 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 480 mg, 약 40 mg 내지 약 460 mg, 약 40 mg 내지 약 440 mg, 약 40 mg 내지 약 420 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 40 mg 내지 약 380 mg, 약 40 mg 내지 약 360 mg, 약 40 mg 내지 약 340 mg, 약 40 mg 내지 약 320 mg, 약 40 mg 내지 약 300 mg, 약 40 mg 내지 약 280 mg, 약 40 mg 내지 약 260 mg, 약 40 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 220 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 180 mg, 약 40 mg 내지 약 160 mg, 약 40 mg 내지 약 140 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 500 mg, 약 60 mg 내지 약 480 mg, 약 60 mg 내지 약 460 mg, 약 60 mg 내지 약 440 mg, 약 60 mg 내지 약 420 mg, 약 60 mg 내지 약 400 mg, 약 60 mg 내지 약 380 mg, 약 60 mg 내지 약 360 mg, 약 60 mg 내지 약 340 mg, 약 60 mg 내지 약 320 mg, 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 280 mg, 약 60 mg 내지 약 260 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 220 mg, 약 60 mg 내지 약 200 mg, 약 60 mg 내지 약 180 mg, 약 60 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 약 80 mg 내지 약 480 mg, 약 80 mg 내지 약 460 mg, 약 80 mg 내지 약 440 mg, 약 80 mg 내지 약 420 mg, 약 80 mg 내지 약 400 mg, 약 80 mg 내지 약 380 mg, 약 80 mg 내지 약 360 mg, 약 80 mg 내지 약 340 mg, 약 80 mg 내지 약 320 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 280 mg, 약 80 mg 내지 약 260 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 220 mg, 약 80 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 180 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 80 mg 내지 약 140 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg, 약 100 mg 내지 약 460 mg, 약 100 mg 내지 약 440 mg, 약 100 mg 내지 약 420 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 380 mg, 약 100 mg 내지 약 360 mg, 약 100 mg 내지 약 340 mg, 약 100 mg 내지 약 320 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 280 mg, 약 100 mg 내지 약 260 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 220 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 180 mg, 약 100 mg 내지 약 160 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 100 mg 내지 약 120 mg, 약 120 mg 내지 약 500 mg, 약 120 mg 내지 약 480 mg, 약 120 mg 내지 약 460 mg, 약 120 mg 내지 약 440 mg, 약 120 mg 내지 약 420 mg, 약 120 mg 내지 약 400 mg, 약 120 mg 내지 약 380 mg, 약 120 mg 내지 약 360 mg, 약 120 mg 내지 약 340 mg, 약 120 mg 내지 약 320 mg, 약 120 mg 내지 약 300 mg, 약 120 mg 내지 약 280 mg, 약 120 mg 내지 약 260 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg, 약 120 mg 내지 약 220 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 180 mg, 약 120 mg 내지 약 160 mg, 약 120 mg 내지 약 140 mg, 약 140 mg 내지 약 500 mg, 약 140 mg 내지 약 480 mg, 약 140 mg 내지 약 460 mg, 약 140 mg 내지 약 440 mg, 약 140 mg 내지 약 420 mg, 약 140 mg 내지 약 400 mg, 약 140 mg 내지 약 380 mg, 약 140 mg 내지 약 360 mg, 약 140 mg 내지 약 340 mg, 약 140 mg 내지 약 320 mg, 약 140 mg 내지 약 300 mg, 약 140 mg 내지 약 280 mg, 약 140 mg 내지 약 260 mg, 약 140 mg 내지 약 240 mg, 약 140 mg 내지 약 220 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 180 mg, 약 140 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 500 mg, 약 160 mg 내지 약 480 mg, 약 160 mg 내지 약 460 mg, 약 160 mg 내지 약 440 mg, 약 160 mg 내지 약 420 mg, 약 160 mg 내지 약 400 mg, 약 160 mg 내지 약 380 mg, 약 160 mg 내지 약 360 mg, 약 160 mg 내지 약 340 mg, 약 160 mg 내지 약 320 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 약 160 mg 내지 약 280 mg, 약 160 mg 내지 약 260 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 220 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 180 mg, 약 180 mg 내지 약 500 mg, 약 180 mg 내지 약 480 mg, 약 180 mg 내지 약 460 mg, 약 180 mg 내지 약 440 mg, 약 180 mg 내지 약 420 mg, 약 180 mg 내지 약 400 mg, 약 180 mg 내지 약 380 mg, 약 180 mg 내지 약 360 mg, 약 180 mg 내지 약 340 mg, 약 180 mg 내지 약 320 mg, 약 180 mg 내지 약 300 mg, 약 180 mg 내지 약 280 mg, 약 180 mg 내지 약 260 mg, 약 180 mg 내지 약 240 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg, 약 200 mg 내지 약 460 mg, 약 200 mg 내지 약 440 mg, 약 200 mg 내지 약 420 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 380 mg, 약 200 mg 내지 약 360 mg, 약 200 mg 내지 약 340 mg, 약 200 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 280 mg, 약 200 mg 내지 약 260 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 220 mg, 약 220 mg 내지 약 500 mg, 약 220 mg 내지 약 480 mg, 약 220 mg 내지 약 460 mg, 약 220 mg 내지 약 440 mg, 약 220 mg 내지 약 420 mg, 약 220 mg 내지 약 400 mg, 약 220 mg 내지 약 380 mg, 약 220 mg 내지 약 360 mg, 약 220 mg 내지 약 340 mg, 약 220 mg 내지 약 320 mg, 약 220 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 280 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 220 mg 내지 약 240 mg, 약 240 mg 내지 약 500 mg, 약 240 mg 내지 약 480 mg, 약 240 mg 내지 약 460 mg, 약 240 mg 내지 약 440 mg, 약 240 mg 내지 약 420 mg, 약 240 mg 내지 약 400 mg, 약 240 mg 내지 약 380 mg, 약 240 mg 내지 약 360 mg, 약 240 mg 내지 약 340 mg, 약 240 mg 내지 약 320 mg, 약 240 mg 내지 약 300 mg, 약 240 mg 내지 약 280 mg, 약 240 mg 내지 약 260 mg, 약 260 mg 내지 약 500 mg, 약 260 mg 내지 약 480 mg, 약 260 mg 내지 약 460 mg, 약 260 mg 내지 약 440 mg, 약 260 mg 내지 약 420 mg, 약 260 mg 내지 약 400 mg, 약 260 mg 내지 약 380 mg, 약 260 mg 내지 약 360 mg, 약 260 mg 내지 약 340 mg, 약 260 mg 내지 약 320 mg, 약 260 mg 내지 약 300 mg, 약 260 mg 내지 약 280 mg, 약 280 mg 내지 약 500 mg, 약 280 mg 내지 약 480 mg, 약 280 mg 내지 약 460 mg, 약 280 mg 내지 약 440 mg, 약 280 mg 내지 약 420 mg, 약 280 mg 내지 약 400 mg, 약 280 mg 내지 약 380 mg, 약 280 mg 내지 약 360 mg, 약 280 mg 내지 약 340 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 280 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 480 mg, 약 300 mg 내지 약 460 mg, 약 300 mg 내지 약 440 mg, 약 300 mg 내지 약 420 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 380 mg, 약 300 mg 내지 약 360 mg, 약 300 mg 내지 약 340 mg, 약 300 mg 내지 약 320 mg, 약 320 mg 내지 약 500 mg, 약 320 mg 내지 약 480 mg, 약 320 mg 내지 약 460 mg, 약 320 mg 내지 약 440 mg, 약 320 mg 내지 약 420 mg, 약 320 mg 내지 약 400 mg, 약 320 mg 내지 약 380 mg, 약 320 mg 내지 약 360 mg, 약 320 mg 내지 약 340 mg, 약 340 mg 내지 약 500 mg, 약 340 mg 내지 약 480 mg, 약 340 mg 내지 약 460 mg, 약 340 mg 내지 약 440 mg, 약 340 mg 내지 약 420 mg, 약 340 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 340 mg 내지 약 360 mg, 약 360 mg 내지 약 500 mg, 약 360 mg 내지 약 480 mg, 약 360 mg 내지 약 460 mg, 약 360 mg 내지 약 440 mg, 약 360 mg 내지 약 420 mg, 약 360 mg 내지 약 400 mg, 약 360 mg 내지 약 380 mg, 약 380 mg 내지 약 500 mg, 약 380 mg 내지 약 480 mg, 약 380 mg 내지 약 460 mg, 약 380 mg 내지 약 440 mg, 약 380 mg 내지 약 420 mg, 약 380 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 480 mg, 약 400 mg 내지 약 460 mg, 약 400 mg 내지 약 440 mg, 약 400 mg 내지 약 420 mg, 약 420 mg 내지 약 500 mg, 약 420 mg 내지 약 480 mg, 약 420 mg 내지 약 460 mg, 약 420 mg 내지 약 440 mg, 약 440 mg 내지 약 500 mg, 약 440 mg 내지 약 480 mg, 약 440 mg 내지 약 460 mg, 약 460 mg 내지 약 500 mg, 약 460 mg 내지 약 480 mg, 약 480 mg 내지 약 500 mg, 약 80 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg)의 균일 용량으로 소정의 기간 동안 약 7일 (± 2일), 약 14일 (± 2일), 또는 약 21일 (± 2일), 또는 약 30일 (± 2일)의 간격으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 240 mg의 균일 용량으로서 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 7일 (± 2일), 약 14일 (± 2일), 약 21일 (± 2일), 또는 약 30일 (± 2일)의 간격으로 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg (예를 들어, 또는 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 임의의 것, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/kg)의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 2 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 7일 (± 2일), 약 14일 (± 2일), 약 21일 (± 2일), 또는 약 30일 (± 2일)의 간격으로 약 20 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 또는 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 임의의 것, 예를 들어, 약 80, 150, 160, 200, 240, 250, 또는 300 mg)의 균일 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 200 mg의 균일 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 3주마다 정맥내로 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 (i) 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것) 약 30 mg 또는 약 45 mg) 1일 2회 (BID)의 양으로 매일 경구로 투여되거나, 또는 (ii) 소정의 기간 동안, 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg) BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제의 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 2주마다 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 3 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 240 mg의 균일 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 비니메티닙 및 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러의 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 3주마다 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 2 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 200 mg의 균일 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 비니메티닙 및 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러의 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 (i) 소정의 기간 동안 약 30 mg BID 또는 약 45 mg 1일 2회 (BID)의 양으로 매일 경구로 투여되거나, 또는 (ii) 소정의 기간 동안, 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 30 mg BID 또는 약 45 mg BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않고, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 3 mg/kg의 용량 또는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 비니메티닙 및 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러의 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 적어도 1회의 선행 치료 라인, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 (i) 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 임의의 하위범위 또는 값, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg) 1일 2회 (BID)의 양으로 매일 경구로 투여되거나, 또는 (ii) 소정의 기간 동안, 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg) BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않고, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 3주마다 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 2 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러는 소정의 기간 동안 약 200 mg의 균일 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 비니메티닙 및 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러의 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 적어도 1회의 선행 치료 라인, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.

한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 암을 치료하는데 효과적인 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 소정의 양의 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 PD-1 결합 길항제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 소정의 양의 PD-1 결합 길항제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 이러한 양들이 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (예를 들어, 생체내에서 또는 시험관내에서, 예를 들어, 적합한 모델 세포주 또는 동물 모델, 예를 들어, 실시예에 기재된 것들에서) 이러한 양들이 상승작용적 효과를 제공하는 조합 요법 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 PD-1 결합 길항제와 조합된 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지는 상승작용적 조합 요법에 관한 것이다. 이러한 단락의 모든 실시양태의 한 측면에서, PD-1 결합 길항제는 니볼루맙이다. 이러한 단락의 모든 실시양태의 한 측면에서, PD-1 결합 길항제는 펨브롤리주맙이다.

관련 기술분야의 기술자는 연량, 체중, 일반적인 건강, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료를 필요로 하는 암의 성질 및 진행도, 및 다른 의약의 존재와 같은 요인을 고려하여, 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 조합물에서 사용된 바와 같은 각각의 화합물의 적합한 양, 용량 또는 투여량을 공지된 방법에 따라 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 방법의 실행은 다양한 투여 또는 투약 레지멘을 통해 달성될 수 있다. 본 발명의 조합물의 화합물은 동반하여, 순차적으로, 또는 간헐적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.

원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 바와 같이 투여 또는 투약 레지멘의 반복이 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "연속 투약 스케줄"은 용량 중단이 없는, 예를 들어, 치료를 쉬는 날이 없는 투여 또는 투약 레지멘이다. 치료 사이클 사이에 용량 중단이 없는 21일 또는 28일 치료 사이클의 반복이 연속 투약 스케줄의 한 예이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 하나의 성분 또는 둘 다의 성분이 연속 투약 스케줄로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 약 12시간 후에 제2 치료적 유효 용량의 MEK 억제제가 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 약 12시간 후"라는 구절은 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 10 내지 14시간 후에 제2 용량의 MEK 억제제가 투여된다는 것을 의미한다.

본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제가 투여되는 날에, PD-1 결합 길항제는 치료적 유효량의 제1 치료적 유효 용량의 MEK 억제제가 투여되고 나서 적어도 30분 후에 투여되며, 여기서 MEK 억제제는 소정의 기간 동안 매일 2회 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "적어도 30분 후"라는 구절은 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제가 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 70분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 80분, 또는 적어도 85분, 또는 적어도 90분 후에 투여된다는 것을 의미한다.

본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제가 투여되는 날에, PD-1 결합 길항제는 소정의 기간 동안 치료적 유효량의 제1 치료적 유효 용량의 MEK 억제제가 투여되기 적어도 30분 전에 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "적어도 30분 전"이라는 구절은 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제가 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하기 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 70분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 80분, 또는 적어도 85분, 또는 적어도 90분 전에 투여된다는 것을 의미한다.

한 실시양태에서, MEK 억제제의 용량은 최대 허용 투여량이 도달될 때까지 소정의 기간 동안 상승되고, PD-1 결합 길항제는 소정의 기간 동안 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, MEK 억제제는 소정의 기간 동안 고정 용량으로 투여될 수 있고, PD-1 결합 길항제의 용량은 최대 허용 투여량이 도달될 때까지 소정의 기간 동안 상승될 수 있다.

한 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 조합 요법은 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제의 투여 이전의 하나 이상의 예비-의약의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 MEK 억제제의 투여 1시간 후보다 빠르지 않게 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제를 투여하기 30-60분 이전에 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 PD-1 결합 길항제를 투여하기 30분 전에 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 H₁ 길항제 (예를 들어, 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민) 및 아세트아미노펜 중 하나 이상으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 화학요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 백금-기반 화학요법이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 플루오로피리미딘-함유 화학요법이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 FOLFIRINOX (폴린산 (류코보린), 플루오로우라실 (5-FU), 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 화학요법 레지멘)이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 FOLFOXIRI (이리노테칸 및 옥살리플라틴 + 5-플루오로우라실의 화학요법 레지멘)이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 백금-기반 화학요법으로의 치료 후에 암이 진행되었다.

암 또는 암-관련 질환의 개선은 완전 또는 부분적 반응으로서 특성화될 수 있다. "완전 반응" 또는 "CR"은 임상적으로 임의의 이전의 비정상적인 방사선학적 연구, 골수 및 뇌척수액 (CSF) 또는 비정상적인 모노클로날 단백질 측정치가 정상화되면서 검출가능한 질환이 부재하는 것을 지칭한다. "부분적 반응"은 새로운 병변의 부재 하의 모든 측정가능한 종양 부하 (즉, 대상체 내에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정 용적 또는 비정상적인 모노클로날 단백질의 양)의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 지칭한다.

치료는 하나 이상의 임상 종점으로, 예를 들어, 특히, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자 (본원에서 확인되는 바와 같은 체크포인트 단백질의 발현 수준을 포함함)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 종양 반응까지의 시간 (TTR) 개선, 반응 기간 (DR) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 전체 생존 (OS) 증가, 객관적 반응률 (ORR)에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고, TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, TTR은 객관적 반응 (CR 또는 PR)이 확인된 환자에 대해 무작위화한 날 또는 제1 용량의 연구 치료의 날부터 객관적 종양 반응의 최초의 문서화까지의 시간으로서 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, DR은 종양 반응의 문서화부터 질환 진행까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, PFS는 치료 개시부터 종양 진행 또는 사멸까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, ORR은 최소의 기간 동안 미리 정의된 양의 종양 크기 감소가 있는 환자의 비율을 의미하며, 여기서 일반적으로 반응 기간은 초기 반응 시간부터 문서화된 종양 진행까지 측정된다. 극단적으로, 완전 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다.

따라서, 본원에 기재된 조합 요법으로 암을 치료하는 것과 연관된 하나 이상의 임상 종점을 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 조합물로의 치료 후에 양성 종양 반응, 예컨대 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 유효량의 본원에 기재된 조합 요법의 투여 후에 완전 반응, 부분적 반응 또는 안정적 질환의 고형 종양에서의 반응 평가 기준 (예를 들어, RECIST 1.1)을 달성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 종양 진행이 없는 생존 증가를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는, 특히, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자 (종양 분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군에 기여하는 것들)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 종양 반응까지의 시간 (TTR) 감소, 반응 기간 (DR) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 및/또는 전체 생존 (OS) 증가를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 종양 반응까지의 시간 (TTR)을 개선시키고, 반응 기간 (DR)을 증가시키며, 무진행 생존 (PFS)를 증가시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 종양 반응까지의 시간 (TTR)을 감소시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 무진행 생존 (PFS)을 증가시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 무진행 생존 (PFS)을 증가시키는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 암을 치료하는 방법은 수술 또는 방사선요법을 또한 포함한다. 수술의 비제한적인 예는, 예를 들어, 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어, 전체 종양을 제거하는 것, 종양을 감량시키는 것, 또는 대상체에서 통증 또는 압력을 야기하고 있는 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 암을 가진 대상체에서 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 방사선 요법의 비제한적인 예는 외부 방사선 빔 요법 (예를 들어, 킬로전압 X선 또는 메가전압 X선을 사용하는 외부 빔 요법) 또는 내부 방사선 요법을 포함한다. 내부 방사선 요법 (근접치료로도 칭해짐)은, 예를 들어, 저-선량 내부 방사선 요법 또는 고-선량 내부 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 저-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 소형 방사성 펠릿 (시드로도 칭해짐)을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하는 것을 포함한다. 고-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 가는 튜브 (예를 들어, 카테터) 또는 이식물을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하고, 방사선 기계를 사용하여 고-선량의 방사선을 가는 튜브 또는 이식물에 전달하는 것을 포함한다. 암을 가진 대상체에서 방사선 요법을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.

확립된 테스트 모델에 의해, 본원에 기재된 조합 요법이 이전에 본원에서 기재된 이로운 효과를 초래한다는 것이 보여질 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 이같은 이로운 효과를 증명하기 위한 관련된 테스트 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본원에 기재된 조합 요법의 약리학적 활성이, 예를 들어, 동물 모델 및/또는 임상 연구에서 또는 테스트 절차에서, 예를 들어, 하기 기재된 바와 같이 실연될 수 있다.

적절한 임상 연구는, 예를 들어, 증식성 질환이 있는 환자에서의 개방 표지, 용량 상승 연구이다. 이같은 연구는 특히 본원에 기재된 조합 요법의 치료제들의 상승작용을 실연할 수 있다. 증식성 질환에 대한 이로운 효과가 이러한 연구의 결과를 통해 직접적으로 결정될 수 있다. 이같은 연구는, 특히, MEK 억제제 및/또는 PD-1 결합 길항제를 사용하는 단독요법의 효과 대 MEK 억제제 및 PD-1 결합 길항제를 포함하는 조합 요법의 효과를 비교하는데 적절할 수 있다.

이같은 연구에서, 예를 들어, 6, 12, 18 또는 24주 후에, 증상 점수의 평가에 의해, 예를 들어, 6주마다 치료 효능을 결정할 수 있다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어, 비-암성 세포에 비교하여, PD-L1 및/또는 PD-L2 단백질의 수준이 증가된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 확인된다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 PD-L1 및 PD-L2의 수준을 결정하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이같은 방법은, 예를 들어, 이뮤노블롯팅, 단백질 어레이, 질량 분광법, 면역형광 현미경검사, 및 형광-보조 세포 분류 (FACS)를 포함한다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 PD-L1 및 PD-L2의 수준을 결정하는 추가적인 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 수준이 증가된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 환자를 확인하고, 확인된 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하는 치료를 위해 선택하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 수준이 증가된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 확인된 대상체를 선택하고, 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하여 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 상향조절된 수준의 MEK, 야생형 MEK에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, 상향조절된 수준의 MEK 키나제 상류의 키나제 (예를 들어, Ras (KRAS, HRAS, 및/또는 NRAS) 및/또는 Raf), 또는 MEK 상류의 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK 키나제 상류의 키나제 (예를 들어, Ras 및/또는 Raf)를 가진 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 확인된다.

일부 실시양태에서, 야생형 MEK에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK는, 예를 들어, 56 (예를 들어, Q56P) 및 72 (예를 들어, S72G)의 군으로부터 선택된 아미노산 서열 위치에서의 하나 이상의 아미노산 서열 치환이 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 야생형 KRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 KRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12A, G12R, G12S, G12C, G12D 또는 G12V), 13 (예를 들어, G13D 또는 G13C)에서의 하나 이상의 아미노산 서열 치환이 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 야생형 HRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 HRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12V) 및 61 (예를 들어, Q61L 또는 Q61R)에서의 아미노산 서열 치환 중 하나 또는 둘 다가 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 야생형 NRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 NRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12D, G12S, 또는 G12V), 13 (예를 들어, G13R 또는 G13V), 및 61 (예를 들어, Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R) 중 하나 이상에서의 아미노산 서열 치환이 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 야생형 BRAF에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 BRAF는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 600 (예를 들어, V600E 또는 V600K)에서의 아미노산 서열 치환이 있을 수 있다.

종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 증가된 수준의 MEK, Ras 및/또는 Raf, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras 및/또는 Raf의 발현을 검출하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 핵산 시퀀싱 (예를 들어, PCR), 표지된 DNA 프로브로의 형광 원위치 혼성화 (FISH), 면역형광 현미경검사, 이뮤노블롯팅, 프로테오믹스, 질량 분광법, 및 형광-보조 세포 분류를 포함한다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 증가된 수준의 MEK, Ras 및/또는 Raf, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras 및/또는 Raf의 발현을 검출하는 추가적인 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MEK, Ras 및/또는 Raf의 수준이 상승되거나, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras 및/또는 Raf를 발현하는 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 환자를 확인하고, 확인된 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하는 치료를 위해 선택하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MEK, Ras 및/또는 Raf의 수준이 상승되거나, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras 및/또는 Raf를 발현하는 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 확인된 대상체를 선택하고, 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하여 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어, 비-암성 세포에 비교하여, MHC 클래스 I의 수준이 감소된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 확인된다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 MHC 클래스 I의 수준을 결정하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이같은 방법은, 예를 들어, 이뮤노블롯팅, 단백질 어레이, 질량 분광법, 면역형광 현미경검사, 및 형광-보조 세포 분류 (FACS)를 포함한다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 MHC 클래스 I의 수준을 결정하는 추가적인 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MHC 클래스 I의 수준이 감소된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 환자를 확인하고, 확인된 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하는 치료를 위해 선택하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MHC 클래스 I의 수준이 감소된 종양 또는 암 세포가 있는 것으로 확인된 대상체를 선택하고, 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하여 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암, 흑색종, 결장암, 식도암, 지방육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 신세포 암종, 위암, 교모세포종, 간세포 암, 간세포 암종, 폐암, 결장직장암, 횡문 종양, 망막모세포종 단백질 양성 암, 담낭암, 담관암종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 카우덴병, 레미트-두크로스병, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 두경부암, 신장암, 난소암, 전립선암, 육종, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 진행성 요로상피 방광암, 요로상피 암종, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 타액선암, 비인두암, 협암, 구강암, GIST (위장 간질 종양), NSCLC, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 T-세포 침윤 암이다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 골수이형성증, 간세포 암, 특발성 골수섬유증, 골수단구성 백혈병, 색소성 융모결절성 활막염, 건활막 거대 세포 종양, 다발성 골수종, 폐암, 전립선암, 위암, 방광암, 카포시 육종, 또는 난소암이다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 비소세포 폐암 (NSCL), 세기관지폐포 세포 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 간세포 암, 담도암, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 슈반세포종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 수막종, 편평세포 암종, 뇌하수체 선종, 림프종, 또는 림프구성 백혈병 (상기 암 중 임의의 것의 불응성 버전을 포함함)이다.

일부 실시양태에서, 암은 신장암, 폐암, 두경부암, 고전적 호지킨 림프종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 림프종, 백혈병, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장암, 결장 암종, 결장직장 암종 (예를 들어, 현미부수체 불안정성 - 고/미스매치 복구 결핍 결장직장암), 피부암, 전이성 흑색종, 유방암, 간암, 간세포암, 위암, 두경부암, 방광암, 혈액암, 림프종, 및 호지킨 림프종, 골육종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 상피양 암종, 식도암, 및 직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 방법 또는 조합물의 화합물은 투여 이전에 제형화될 수 있다. 제형은 바람직하게는 특정 투여 양식에 대해 개조될 것이다. 이러한 화합물들은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 제약상 허용되는 담체와 함게 제형화될 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에서, 일반적으로 활성 성분은 제약상 허용되는 담체와 혼합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나 또는 담체 내에 넣어질 것이다. 이같은 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 부형제, 무균성 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 투여량 단위 형태 또는 제약 조성물은 정제, 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비-수성 경구 용액 및 현탁액, 로젠지, 트로키, 하드 캔디, 스프레이, 크림, 살브, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 주사용 용액, 엘릭시르, 시럽, 및 개별 용량으로 세분하기에 적합한 용기 내에 포장된 비경구 용액을 포함한다.

비경구 제형은 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션, 및 그의 제조를 위한 무균성 분말을 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 코팅제 예컨대 레시틴, 계면활성제를 사용함으로써, 또는 적합한 입자 크기를 유지함으로써 유동성이 유지될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 무균성 수성 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 내의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이같은 투약 형태는 원한다면 적절하게 완충될 수 있다.

추가적으로, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 또한 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 요구되는 경우, 내부의 활성 화합물이, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 함께, 다양한 감미 또는 풍미 작용제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우의 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.

특정량의 활성 화합물이 있는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법이 이러한 분야의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다.

한 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제는 경구 투여용으로 제형화된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 정제로서 제형화된다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅 정제이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 비니메티닙의 경구 제형을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 2014/063024에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 mg의 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 mg의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 45 mg의 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 45 mg의 결정화된 비니메티닙을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 조합물의 치료제 및 치료제의 투여를 위한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는, 예를 들어, 본 발명의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 위해, 치료제의 투여 방식을 설명하고 적격화한다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는, 예를 들어, 28일 사이클 동안의 각각의 치료제에 대한 투여일을 특정함으로써, 치료제의 투여 방식을 설명하고 적격화한다.

개시된 교시내용이 다양한 용도, 방법, 키트 및 조성물을 참조로 기재되었지만, 본원에서의 교시내용 및 하기의 청구된 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 전술한 예는 개시된 교시내용을 더 잘 설명하기 위해 제공되고, 본원에서 제시된 교시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 개시내용이 이러한 예시적인 실시양태들의 관점에서 기재되었지만, 숙련된 기술자는 과도한 실험 없이 이러한 예시적인 실시양태의 수많은 변화 및 변형이 가능하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 모든 이같은 변화 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 속한다.

특허, 특허 출원, 논문, 교재 등 및 이에 인용된 참고문헌을 포함하는 본원에서 인용된 모든 참고문헌은, 아직 그러하지 않은 한, 이에 의해 그 전문이 참조로 포함된다. 포함된 문헌 및 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선한다.

전술한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정한 구체적 실시양태를 상술하고, 본 발명가들이 구상한 최상의 양식을 기재한다. 그러나, 전술한 것들이 아무리 상세하게 텍스트로 나타날 수 있더라도, 본 발명이 다수의 방식으로 실행될 수 있고, 본 발명이 첨부된 청구범위 및 임의의 그의 등가물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.

실시예

실시예 1. 흑색종 세포주에서의 MHC 클래스 I 발현에 대한 비니메티닙의 효과

이러한 연구의 목표는 다양한 흑색종 세포주에서의 세포 표면 MHC 클래스 I 발현에 대한 비니메티닙의 효과를 측정하는 것이었다. 이러한 연구에서, 8개의 흑색종 세포주를 평가하였다: MEL-JUSO (NRAS Q61L 돌연변이), IPC-298 (NRAS Q61L 돌연변이), A375 (BRAF V600E, 동형접합 돌연변이), HS936.T (NRAS Q61K 돌연변이 및 BRAF N581K 돌연변이), MM485 (NRAS Q61R 돌연변이), SK-MEL-2 (NRAS Q61R 돌연변이), MM415 (NRAS Q61L 돌연변이), Malme-3M (BRAF V600E, 이형접합 돌연변이). 세포주를 바닥이 평평한 96웰 조직 배양 플레이트 내로 웰 당 5000개의 세포의 밀도로 시딩하고, 철야로 부착되게 하였다. 다음날, 세포를 비히클 대조군 (0.25% DMSO) 또는 비니메티닙의 다양한 희석물 (0.7 nM - 25000 nM)로 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 비히클 대조군 또는 100 ng/ml IFN감마 (R&D 시스템즈(R&D systems))로 72시간 동안 처리하였다. 세포를 세정하고, 트립신처리하고, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 647 항-인간 HLA-A,B,C 항체 (W6/32, 이바이오사이언스(eBioscience))로 염색하고, BD FACSCanto II 유동 세포 측정기에서 분석하였다. 검정법 최적화를 위해 IFNg 적정 및 시간 경과를 수행하였다. 이러한 연구의 결과가 도 1-12에서 제시된다. MHC 클래스 I 발현의 최대 유도가 ~100 ng/mL의 IFNγ에서 보였다 (예를 들어, 도 1 및 2를 참조한다). 도 5a에 제시된 바와 같이, 비니메티닙 처리가 MELJUSO (NRAS Q61L) 세포에서 MHC 클래스 I 발현의 2.5배 증가에 이른 반면, 100 ng/mL IFNg의 존재 하에서의 비니메티닙 처리는 IFNγ-유도 MHC 클래스 I 발현의 4-5배 강화에 이르렀다. 비니메티닙 처리는 8개 중 6개의 흑색종 세포주에서의 MHC 클래스 I 세포 표면 발현 증가 (~1.5-3배 증가), 및 테스트된 모든 세포주에서의 IFNg-유도 MHC 클래스 I 강화 (~1.5-4배 증가)를 초래하였다 (표 3).

표 3. MHC 클래스 I 발현의 최대 배수 증가

실시예 2. BALB/c 마우스에서의 KRas 돌연변이체 CT26 뮤린 결장 동계 종양의 성장에 대한 비니메티닙 및 α-PD-1 조합 효능의 서열 의존성을 평가하는 탐색적 연구

PD-1/PDL-1 경로는 다중 메커니즘 (T-세포 아폽토시스 유도, T-세포 고갈 촉진, T-세포 증식 억제 등)에 의해 면역 발현을 조절한다. PD-1을 통한 신호전달은 기능성 CD8+ T 이펙터 기억 세포가 CD8+ 중앙 기억 세포로 전환되는 것을 방지한다. 이것은 추후의 전이성 질환에 대해 보호할 수 있는 장기 면역 기억을 감소시킨다. 따라서, PD-1/PD-L1 경로의 억제가 장기 면역 기억을 강화할 수 있다. 항-PD-1 요법 후 종양 세포를 다시 챌린지하는 것을 평가하는 동계 마우스 종양 모델에서의 비-임상 연구는 생육성 종양 세포의 재도입에 반응하여 종양 성장의 완전한 억제를 실연하였다 (Lu et al., Journal of Translational Medicine 2014, 12: 36-47; Sagiv-Barfia et al., PNAS 2015, 112: E966-972; Shindo et al., Anticancer research 2015, 35: 129-136).

이러한 연구는 MEK162 (비니메티닙)이 KRas 돌연변이체 결장직장 암종의 면역-적격 모델에서 동반하여 또는 순차적으로 항-PD1과 조합되어 투여될 수 있는지를 결정하기 위해 디자인되었다.

실험 방법

화합물

1% CMC/0.5% 트윈-80 (CMCT)을 960 mL의 증류수를 바닥에 교반 막대가 있는 1000 mL 파이렉스(Pyrex)® 유리병에 첨가함으로써 제조하고, 경구 비히클로서 사용하였다. 물을 50-60℃로 가온한 후, 5 mL 트윈® 80 (폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트, 시그마(Sigma) P2287, 뱃치 #054K0154) 및 15.6 mL 벤질 알콜 (시그마 402834, 뱃치#00296PK)을 첨가하였다. 카르복시메틸셀룰로스 (5 g, CMC, 저점도, 시그마 C5678, 뱃치 #033K0008)를 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. CMC가 용해되고 용액이 투명할 때까지 용액을 교반하였다. 30 mg/kg MEK162 (비니메티닙, 100% 활성)를 CMCT 내의 백색의 균질한 현탁액으로서 제조하였다. MEK162를 10 mL/kg으로 투여하고, 경구 위관영양에 의해 30 mg/kg (3.0 mg/mL)으로 투약하였다. 제조하기 위해, 건조 테스트 화합물 (90 mg)을 칭량하고, 30 mL CMCT를 첨가하였다. 미세 현탁액이 달성될 때까지 용량 현탁액을 초음파처리하였다 (~15분). 최종 용량 현탁액을 살아있는 단계 동안 4℃에서 보관하고, 용량 투여 이전에 초음파처리하여 재현탁시켰다. 용량 현탁액을 4-5일마다 또는 필요에 따라 제조하였다. 100 μg αPD-1 RMP1-14, 래트 IgG2a 이소타입 (바이오엑스셀(BioXCell) 카탈로그 번호 BP0146, 로트 #5792x2/1015) - 7.12 mg/mL 모액 농도. 0.843 모액 용액을 5.157 mL의 주사용 무균 염수로 희석함으로써 RMP1-14를 제조하였다. 복막내 주사에 의해 100 μg/동물 (100 μL의 1 mg/mL 용량 용액)로 항체를 투여하였다.

실험 동물

찰스 리버(Charles River) (매사추세츠주 윌밍턴)로부터의 수컷 BALB/c 마우스를 6-8주령에 수득하고, 5마리의 그룹으로 거주시켰다. 2주 적응 기간 후, 100 μL 염수의 부피 내의 1x10⁵개의 세포의 현탁액을 겨드랑이 영역 근처에서 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 그 후, 동물을 처리 그룹에 무작위로 할당하였다. CT26 종양 세포 접종 후 제4일에 처리를 시작하여 충분한 치료 윈도우를 허용하였다. MEK162를 30 mg/kg으로 경구 위관영양 (PO)에 의해 연속 14일 동안 1일 1회 (QD)로 투여하였고, 항-PD1 항체를 복막내 주사 (IP)에 의해 주 2회로 투여하였다 (표 4).

표 4. 처리 스케줄

동반적 투여 또는 항-PD1 처리로부터의 종양 저항성이 나타났을 때 MEK162 처리가 시작된 순차적 투여로서 조합물을 평가하였다. 순차적 처리 그룹의 경우, 항-PD1 항체 요법이 사작된 후 종양이 350-400 ㎣에 도달했을 때 동물이 MEK162 처리에 등록되었다.

증식물 동역학을 기초로 주 당 2-3회로 종양 성장 및 체중에 대해 동물을 모니터링하였다. 종양 직경을 디지털 캘리퍼로 측정하고, ㎣ 단위의 종양 부피를 하기 식에 의해 계산하였다: 부피 = ((폭)² x 길이)/2. 제15일에 TGI를 계산하였다. 빈사 상태인 것으로 발견되거나 또는 종양 부피가 1400 ㎣를 초과하면, 동물을 연구에서 제거하였다. 이러한 시기에, 종양 조직을 제거하고, 면역 시퀀싱 (어댑티스 바이오테크(Adaptive Biotech), 캘리포니아주 샌디에고)에 의한 T-세포 클론형성능의 추후 분석을 위해 냉동시켰다. 음식, 물 온도 및 습도는 문헌 [1996 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NRC)] 및 [AAALAC-International]에 따른 약리학 테스트 시설 성능 표준(Pharmacology Testing Facility performance standards) (SOP)에 따랐다.

BALB/c 마우스를 N-니트로소-N-메틸우레탄 (NNMU)에 노출시킴으로써 뮤린 CT26 세포주 (일명 결장 26 또는 결장 종양 #26)가 1975년에 개발되었다 (Corbett et al., 1975). 섬유모세포 형태의 미분화 결장 암종 세포주가 BALB/c 마우스로부터 단리되었다. 광범위한 유전체학, 면역 표현형결정 및 치료 배경이 이러한 세포주 상에서 이용가능하다 (문헌 [Bhadury et al., 2013], [Castle et al., 2014]로부터 요약된 정보). 이러한 세포주는 KRas G12D 돌연변이를 보유하는 것으로 보고되고, 사내 세포주를 시퀀싱하였으며, 이는 보고된 돌연변이에 매칭되는 것으로 밝혀졌다 (BGI, 매사추세츠주 캠브리지). 문헌에서, MHC 클래스 I의 발현이 보고되었지만 II는 그렇지 않았고, 1688개의 비-동의성 점 돌연변이의 돌연변이 로드가 보고되었다: 발현된 유전자 및 MHC에 결합할 것으로 예측되는 펩티드 둘 다에 154개가 있다. 보고에 따르면, 세포는 또한 돌연변이체 gp70 (뮤린 백혈병 바이러스 (MuLV)-관련 세포 표면 항원의 외피 유전자의 생성물, 항원-특이적 면역 반응을 연구하기 위한 공지된 모델 항원)의 발현이 높다.

세포를 5% CO₂의 습식 대기에서 10% 소 태아 혈청 (하이클론(HyClone) SH30088.03, 유타주 로건), 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 (깁코 라이프 테크놀러지즈(Gibco Life Technologies), 15140-122) 및 2 mM 글루타맥스(Glutamax) (깁코 라이프 테크놀러지즈, 35050)가 보충된 RPMI-1640 성장 배지 (깁코 라이프 테크놀러지즈, 11875-093)를 사용하여 성장시켰다. 세포는 이식 이전에 뮤린 바이러스 및 마이코플라즈마 음성 (인덱스 래버러토리즈 인크(IDEXX Laboratories Inc), 콜로라도주 웨스트민스터)인 것으로 확인되었다.

각각의 실험 그룹에 대한 연구일별 종양 부피 및 체중에 대한 평균값을 평균의 표준 오차에 대한 오차 막대를 포함하여 플롯팅하였다. % 종양 성장 억제 (%TGI): %TGI = 100(1-Wt/Wc); Wt는 제X일의 처리된 그룹의 평균 종양 부피이고; Wc는 제X일의 대조군의 평균 종양 부피이며, X는 대조군 그룹이 전체적으로 이용가능한 마지막 날이다. 생존은 이환율, 사망률 또는 1400 ㎣를 초과하는 종양 크기로서 정의되었다. 종양 또는 연구 약물 투여에 관련되지 않은 이유 (예를 들어, 위관영양 외상 등)로 빈사 상태이거나 사망한 것으로 발견된 동물을 검열하였다. 치유: 연구를 끝낼 때 촉진가능한 종양이 없는 동물은 치유로 채점되었다. 최대 % 체중 감소 (%BWL): %BWL = 100(1-BWt/BW0); BW0는 연구 시작 시의 그룹 평균 체중이고, BWt는 최대 체중 감소가 관찰된 날의 그룹 평균 또는 중앙값 체중이다. Tx-관련 사망: 구체적으로 약물 투여로 인한 것이고 다른 원인 (예를 들어, 위관영양 외상, 종양-관련 이환률 등)에 기인하지 않는 살아있는 단계 동안에 발생하는 사망.

KRas 돌연변이체 CT26 동계 종양을 보유하는 수컷 BALB/c 마우스에 테스트 물품인 MEK162 및 항-PD1 (항-뮤린 PD-1, RMP1-14)을 단일 작용제로서 또는 조합하여 투여하였다. MEK162는 30 mg/kg으로 경구 위관영양 (PO)에 의해 연속 14일 동안 1일 1회 (QD)로 투여하였고, 항-PD1은 복막내 주사 (IP)에 의해 주 2회로 투여하였다. 동반적 투여 또는 항-PD1 처리로부터의 종양 저항성이 나타났을 때 MEK162 처리가 시작된 순차적 투여로서 조합물을 평가하였다. 최대 체중 감소가 <1%이고, 테스트 물품 투여에 기인하는 사망이 없으면서, 이러한 연구에서 사용된 용량 및 스케줄이 모든 그룹에서 잘 허용되었다.

MEK162 및 항-PD1은 이러한 모델에서 단일 작용제로서 고도로 효과적이지 않아서, 수수한 종양 성장 억제 (<50% 종양 성장 억제 (TGI)) 및 중앙값 생존 개선 (비히클 대조군에 대한 18일에 비교하여 26일)을 초래하였다 (표 5). MEK162 처리는 43% 종양 성장 억제 (TGI), 비히클 처리 동물에 대한 18일에 비교된 26일 중앙값 생존, 및 치유 없음을 초래하였다 (도 13a-b). 항-PD1 항체 처리는 41% TGI, 26일 중앙값 생존으로 유사하였지만, 연구 종료 시에 2/10마리의 동물에 촉진가능한 종양이 없었다 (치유).

동반적 조합물로서 투여된 경우, 활성의 현저한 개선이 있었다 (85% TGI, 32일 중앙값 생존). 순차적으로 투여된 경우 (항-PD1, 그 후 종양이 400 ㎣로 재성장했을 때 MEK162), 활성이 단일 작용제 그룹과 유사하였다 (44% TGI, 26일 생존, 1/10 치유). 항-PD1 항체 저항성이 나타난 후에 투여된 경우의 개별적인 동물 종양 성장에 대한 MEK162 활성의 구체적인 효과는 수수하였다. 3마리의 동물만 MEK162 요법이 시작되었을 때 종양 크기의 임의의 감소를 나타냈다 (도 13c). 동반적 조합물은 추가로 연구 종료 시 모든 그룹의 촉진가능한 종양이 없는 동물의 수가 가장 높았다 (도 13a-b).

표 5. CT26 종양에 대한 결과의 요약

실시예 3. T 세포 레퍼토리에 대한 비니메티닙의 효과

다양한 동계 모델에 걸쳐 침윤된 종양 면역의 표현형을 결정하기 위해 유동 세포측정법 분석을 수행하였다: 4T1 종양, B16F10 종양, P815 종양, CT26 종양, EMT6 종양, LLC1 종양 및 RENCA 종양이 발달된 마우스. 도 14a-h에 나타난 바와 같이, 면역 침윤물의 표현형결정에서 동계 마우스 모델에 걸친 이종성이 확인되었다.

각각의 그룹으로부터의 5/10개의 종양에서의 면역 시퀀싱에 의해 T-세포 분획 및 클론형성능을 분석함으로써 조합물 활성의 메커니즘을 조사하였다 (도 15). CT26 종양의 T 세포 레퍼토리에 대한 비니메티닙의 효과를 결정하기 위해, mmTCRB 검정법을 사용하여 마우스 종양 샘플을 조사 수준으로 시퀀싱함으로써 잠재적인 바이오마커로서의 마우스 T-세포 다양성, 클론형성능 및 풍부도의 분석을 수행하였다. 클론 빈도 분포의 형상을 측정함으로써 모노클로날 또는 올리고클로날 확장의 정도를 정량하는 것에 의해 클론형성능을 결정하였다. 값은 0 내지 1의 범위이고, 1에 가까운 값은 거의 모노클로날인 집단을 가리킨다 (클론형성능 = 1 - 피엘루(Pielou) 균등도).

도 15에 제시된 바와 같이, 결과는 항-PD1 및 순차적 콤보 그룹에서의 T-세포 분획 증가의 경향을 시사하였다. 대조적으로, MEK162 단일 작용제 및 항-PD1 항체와의 동반적 요법은 T-세포 클론형성능 및 T-세포 분획 감소의 경향을 나타냈다. 이러한 데이터는 MEK162가 활성의 구동 메커니즘으로서 이러한 모델에서 항-PD1과 조합되어 T-세포 클론형성능을 개선시켰다는 가설을 지지하지 않았다. 전체적으로, 이러한 데이터는 MEK162와 항-PD1의 동반적 투여가 KRas 돌연변이체 CT26 종양에서 순차적 투여보다 우수하였다는 것을 시사하였고, 관찰된 활성이 T-세포 분획 또는 클론형성능의 개선에 직접적으로 기인하지 않았다는 것을 추가로 시사하였다.

실시예 4. 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)/ 프로그래밍된 사멸-리간드 (PD-L1) 경로의 억제가 면역 매개 항종양 활성을 증가시켰다

실시예 2에 기재된 연구를 B16F10 흑색종 세포, 클라우드맨 S91 흑색종 세포 및 RENCA 신장 암종 세포를 사용하여 또한 수행하였다 (도 16-18 및 표 6-8). RENCA 세포가 피하 주사된 마우스의 경우, 은퇴한 암컷 종축을 사용하였다 (23주령). 200 μg의 αPD-1을 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여하였다. 모든 다른 실험 절차는 실시예 2에서 사용된 것과 동일하였다.

표 6. B16F10 종양에 대한 결과의 요약

표 7. 클라우드맨 S91 종양에 대한 결과의 요약

표 8. 은퇴한 마우스 (23주령)를 사용한 RENCA 종양에 대한 결과의 요약

이러한 연구들은 실시예 2의 발견을 반복하였고, 이는 MEK162로의 MEK 억제가 면역요법에 대한 종양 반응성을 증가시켰음을 시사한다. MEK162로의 MEK 억제는 활성화에 의해 유도된 세포 사멸의 억제에 의해 종양 내의 활성 면역 세포, 예컨대 CD8+ 세포의 수를 증가시킬 수 있다 (Ebert et al., Immunity 2016, 44: 609-621). MEK162로의 MEK 억제는 또한 종양 미세환경 내의 면역 억제 인자의 발현을 감소시킬 수 있고, HLA-클래스 I 분자의 발현을 증가시킬 수 있으며, 종양 세포 살해를 강화시킬 수 있고, 이는 종양 항원의 방출에 이를 수 있다.

이러한 데이터는 MEK162로의 MEK 억제가 항종양 면역 반응을 강화할 수 있다는 가설을 지지한다. 따라서, MEK162로의 MEK 억제는 MEK 억제가 면역-종양학 (IO) 요법에 이어질 때 또는 그와 조합될 때 항종양 활성의 강화에 이른다.

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Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 432 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-PD-1 fusion protein AMP-224 <400> 39 Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile Glu His Gly 1 5 10 15 Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser His Val Asn 20 25 30 Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn Asp Thr Ser 35 40 45 Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu Pro Leu Gly 50 55 60 Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp Glu Gly Gln 65 70 75 80 Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr Lys Tyr Leu 85 90 95 Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr His Ile Leu 100 105 110 Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln Ala Thr Gly 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val Pro Ala Asn 130 135 140 Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val Thr Ser Val 145 150 155 160 Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys Val Phe Trp 165 170 175 Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp Leu Gln Ser 180 185 190 Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Glu Pro Lys Ser Cys Asp 195 200 205 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 210 215 220 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 225 230 235 240 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp 245 250 255 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 260 265 270 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Trp 275 280 285 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 290 295 300 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 305 310 315 320 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 325 330 335 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 340 345 350 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 355 360 365 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 370 375 380 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 385 390 395 400 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 405 410 415 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 420 425 430 <210> 40 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 Binding Antagonist Aptamer <400> 40 gctactgtac atcacgcctc tcccc 25 <210> 41 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 Binding Antagonist Aptamer <400> 41 ctactgtaca tcacgcctct cccc 24 <210> 42 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 Binding Antagonist Aptamer <400> 42 gtacagttcc cgtccctgca ctaca 25 <210> 43 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 Binding Antagonist Aptamer <400> 43 gtacagttcc cgtcctgcac taca 24

Claims (33)

1. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지는 치료제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이러한 양들이 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 암이 결장직장암 또는 췌장암인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 암이 결장직장암인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 암이 전이성 결장직장암인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 결장직장암이 전이성 현미부수체 안정성 결장직장암인 방법.
6. 제2항에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 항 PD-1 항체인 방법.
8. 제7항에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
9. 제8항에 있어서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러가 소정의 기간 동안 2주마다 정맥내로 투여되는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러가 소정의 기간 동안 약 3 mg/kg의 용량으로 또는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 정맥내로 투여되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 항 PD-1 항체가 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
12. 제11항에 있어서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러가 소정의 기간 동안 3주마다 정맥내로 투여되는 것인 방법.
13. 제12항에 있어서, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러가 소정의 기간 동안 약 2 mg/kg의 용량으로 또는 약 200 mg의 균일 용량으로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 결정화된 비니메티닙인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 소정의 기간 동안 약 30 mg BID 또는 약 45 mg BID의 양으로 경구로 투여되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 28일의 치료 사이클에서 약 30 mg BID 또는 약 45 mg BID의 양으로 3주 동안 경구로 투여되고 1주 동안 투여 중단되는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 기간 이전에, 환자가 PD-1 결합 길항제 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지지 않은 치료제로 치료된 것인 방법.
18. 제1항에 있어서, 환자가 소정의 기간 동안 BRAF 키나제 억제제를 투여받지 않는 것인 방법.
19. 제1항에 있어서, 소정의 기간 이전에, 환자가 백금-기반 화학요법 및 플루오로피리미딘-함유 요법 중 하나 이상으로부터 선택된 화학요법으로 치료된 것인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 전체 생존 (OS) 증가 또는 반응 기간 (DOR) 증가 중 하나 이상을 결정함으로써 소정의 기간 동안의 치료의 효능을 평가하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
21. 소정의 기간에 걸쳐 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의
    비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제; 및
    PD-1 결합 길항제
    로 본질적으로 이루어지는 치료제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법.
22. 제21항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 항 PD-1 항체인 조합 요법 방법.
23. 제22항에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 조합 요법 방법.
24. 제22항에 있어서, 항 PD-1 항체가 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 조합 요법 방법.
25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 소정의 기간 동안 정제로서 환자에게 투여되는 것인 조합 요법 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 정제가 15 mg의 상기 MEK 억제제를 포함하는 것인 조합 요법 방법.
27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항 PD-1 항체가 소정의 기간 동안 정맥내 투여에 의해 투여되는 것인 조합 요법.
28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 암을 가진 것인 조합 요법 방법.
29. 제28항에 있어서, 상기 암이 결장직장암 또는 췌장암인 조합 요법 방법.
30. 제29항에 있어서, 상기 암이 결장직장암인 조합 요법 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 암이 전이성 결장직장암인 조합 요법 방법.
32. 제31항에 있어서, 상기 결장직장암이 전이성 현미부수체 안정성 결장직장암인 조합 요법 방법.
33. 제29항에 있어서, 상기 암이 췌장암인 조합 요법 방법.

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