TW202027784A - 腎癌之診斷及治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療癌症(例如，腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))之診斷方法、治療方法、及組成物。本發明至少部分地基於以下發現：來自患有癌症之個體之樣品中一或多種本文所述之生物標記物之表現水準可用於預測用VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或者用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))進行之治療之治療功效的方法中。

Description

腎癌之診斷及治療方法
本發明係關於用於治療癌症(例如，腎癌)之診斷及治療方法。
癌症仍然為人類健康之最致命的威脅之一。在美國，癌症每年影響將近130萬名新患者且為繼心臟病之後第二大死亡原因，4例死亡中佔大約1例。亦預測，癌症可在5年內超越心血管疾病成為死亡之首要原因。實體腫瘤引起彼等死亡中之大多數死亡。儘管某些癌症之醫學治療已有重大進步，但是所有癌症之整體5年存活率在過去20年中僅改良了約10%。具體而言，惡性實體腫瘤以不受控的方式快速地轉移且生長，使得其他們的及時偵測及治療極難。腎細胞癌(RCC)為最常見的腎癌類型並且具有多種組織學亞型。可在所有組織學亞型中出現之肉瘤樣RCC之特徵部分在於其特性類似於肉瘤，包括梭狀細胞、高細胞密度(high cellularity)、及細胞異型性。肉瘤樣RCC與不良預後相關，包括約6個月之中位存活期，並且較高百分比之肉瘤樣組分與較差結果相關。肉瘤樣RCC通常被視為可治療性不佳且侵襲性形式之RCC。
用免疫檢查點抑制劑在人類中進行之研究已證明瞭利用免疫系統來控制及根除腫瘤生長之希望。程式性死亡1 (PD-1)受體及其配體程式性死亡-配體1 (PD-L1)為在慢性感染、懷孕、組織同種異體移植、自體免疫疾病、及癌症期間牽涉於免疫系統反應之抑制的免疫檢查點蛋白。PD-L1藉由結合於在T細胞、B細胞、及單核球表面上表現之抑制受體PD-1來調節免疫反應。PD-L1亦經由與另一受體B7-1相互作用而負調節T細胞功能。PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1複合物之形成負調節T細胞受體信號傳導，導致T細胞活化之後續下調及抗腫瘤免疫活性之抑制。
儘管癌症(例如，腎癌)之治療有重大進步，但是仍在尋找改良之診斷方法及癌症療法。
本發明提供用於治療患有癌症(例如，腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))之個體的診斷及治療方法以及組成物，包括肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC，包括局部晚期或轉移性肉瘤樣RCC))。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC，包括局部晚期或轉移性肉瘤樣RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，個體先前未針對肉瘤樣癌症進行治療。
在另一態樣中，本發明提供一種治療具有不佳或中等的紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC，包括局部晚期或轉移性RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種鑑別可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的患有腎癌之個體的方法，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種為患有腎癌之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC，包括局部晚期或轉移性肉瘤樣RCC))之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑。在一些實施例中，個體先前未針對肉瘤樣癌症進行治療。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC，包括局部晚期或轉移性肉瘤樣RCC))之個體之藥劑中的用途，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑。在一些實施例中，個體先前未針對肉瘤樣癌症進行治療。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療患有腎癌之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療患有腎癌之個體之藥劑中的用途，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，肉瘤樣腎癌之存在係藉由獲自個體之樣品之組織學分析來評估。在一些實施例中，若來自個體之腫瘤樣品相對於整個腫瘤區域含有任何組分之高度惡性梭狀細胞之一或多個病灶，則腎癌為肉瘤樣的。在一些實施例中，梭狀細胞展示中等至明顯異型性且/或類似於任何形式之肉瘤。在一些實施例中，梭狀細胞顯示如藉由角蛋白或上皮膜抗原(EMA)之免疫組織學陽性率所評估的上皮分化之跡象。在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌，並且腫瘤樣品具有上皮分化合併腎細胞癌區域。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，益處係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些實施例中，益處係關於OS改良。在一些實施例中，益處係關於ORR改良。在一些實施例中，益處係關於CR率改良。在一些實施例中，益處係關於DFR改良。在一些實施例中，DFR係關於自治療開始至個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，個體具有不佳或中等的紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經被鑑別為可能受益於抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種鑑別可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的患有腎癌之個體的方法，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種為患有腎癌之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療患有腎癌之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中個體基於具有不佳或中等的MSKCC風險分數經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療患有腎癌之個體之藥劑中的用途，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中個體基於具有不佳或中等的MSKCC風險分數經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療具有不佳或中等的MSKCC風險分數的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC，包括局部晚期或轉移性RCC))之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑。在一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療具有不佳或中等的MSKCC風險分數的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC，包括局部晚期或轉移性RCC))之個體之藥劑中的用途，其中該治療包含投與PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑。在一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，若個體具有以下特徵中之三或更多者，則個體具有不佳的MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於正常值下限(LLN)，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清乳酸去氫酶(LDH)水準大於正常值上限(ULN)的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，若個體具有以下特徵中之一者或兩者，則個體具有中等的MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於LLN，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清LDH水準大於ULN的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)KPS分數＜80。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，益處係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些實施例中，益處係關於OS改良。在一些實施例中，益處係關於ORR改良。在一些實施例中，益處係關於CR率改良。在一些實施例中，益處係關於DFR改良。在一些實施例中，DFR係關於自治療開始至個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，個體患有肉瘤樣腎癌。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，該方法進一步包含確定來自個體之樣品中以下基因中之一或多者之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。
在前述態樣中任一項之一些實施例中：(i)樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；或(ii)樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之表現水準經確定為等於或高於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之參考水準。在一些實施例中，樣品中PD-L1之表現水準經確定為等於或高於PD-L1之參考表現水準，並且樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準經確定為等於或高於該一或多種額外基因之參考表現水準。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之參考水準。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，自患有腎癌之個體之群體確定該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，該一或多種基因之參考水準為在患有腎癌之患者之群體中確定之中位表現水準。在一些實施例中，參考水準為該一或多種基因之正規化表現水準之Z分數之中位數。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，該表現水準為核酸表現水準。在一些實施例中，該核酸表現水準為mRNA表現水準。在一些實施例中，該mRNA表現水準係藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、或其組合來確定。
在前述態樣中任一項之其他實施例中，該表現水準為蛋白表現水準。在一些實施例中，蛋白表現水準係藉由免疫組織化學(IHC)、西方墨點法、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、免疫沉澱、免疫螢光、放射免疫檢定、或質譜法來確定。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品、或其組合。在一些實施例中，該組織樣品為腫瘤組織樣品。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤免疫細胞、基質細胞、或其組合。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品、或冷凍樣品。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，個體先前未針對腎癌進行治療。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，RCC為透明細胞RCC。在一些實施例中，RCC為局部晚期或轉移性RCC(mRCC)。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之約1%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在一些實施例中，腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之約1%或更多至低於5%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在一些實施例中，腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之約5%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在一些實施例中，腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之約5%或更多至低於10%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之約10%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在前述態樣中任一者之其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經確定為在佔腫瘤樣品之少於1%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體或VEGF受體(VEGFR)抑制劑。在一些實施例中，VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。在一些實施例中，抗VEGF抗體為貝伐單抗(bevacizumab)。在一些實施例中，VEGF拮抗劑為VEGFR抑制劑。在一些實施例中，VEGFR抑制劑為多靶向酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、或卡博替尼(cabozantinib)。在一些實施例中，多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑、及PD-L2結合拮抗劑。在一些實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配體結合搭配物中之一或多者。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於於B7-1。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些實施例中，該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：MPDL3280A(阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(度伐魯單抗)、及MSB0010718C(阿維魯單抗)。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR)：(a) HVR-H1序列GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 63)；(b) HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 64)；(c) HVR-H3序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO: 65)；(d) HVR-L1序列RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 66)；(e) HVR-L2序列SASFLYS (SEQ ID NO: 67)；及(f) HVR-L3序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 68)。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 69)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 70)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的VH域；(b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少96%序列一致性之胺基酸序列的VH域；(b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少96%序列一致性之胺基酸序列的VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少97%序列一致性之胺基酸序列的VH域；(b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少97%序列一致性之胺基酸序列的VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少98%序列一致性之胺基酸序列的VH域；(b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少98%序列一致性之胺基酸序列的VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列的VH域；(b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少99%序列一致性之胺基酸序列的VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69之VH域；(b) 其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70之VL域；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69之VH域；及(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗並且VEGF拮抗劑為貝伐單抗。在一些實施例中，阿特珠單抗係每三週以約1200 mg之劑量來靜脈內投與。在一些實施例中，貝伐單抗係每三週以約15 mg/kg之劑量來靜脈內投與。
在前述態樣中任一項之一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：免疫療法劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、抗血管生成劑、及其組合。在一些實施例中，個體為人類。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且由此以全文引用之方式併入。2019年10月8日創建之該ASCII複本經命名為倂50474-191TW3_Sequence_Listing_10.8.19_ST25且大小為235,579個位元組。
本發明提供用於治療癌症(例如，腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))包括肉瘤樣癌症之診斷方法、治療方法及用途、以及組成物。本發明至少部分地基於以下發現：肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌諸如肉瘤樣RCC)之存在及/或個體之紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數可用作以下方法中之生物標記物(例如，預測性生物標記物)，該等方法鑑別個體是否可能對包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療有反應；選擇用於治療個體之療法；優化包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的治療功效；及/或監測個體對包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應。本發明亦提供用於藉由投與包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之抗癌療法來治療患有癌症(例如，腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))之個體的方法。I. 定義
應瞭解本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含態樣及實施例」、「由態樣及實施例組成」、及「基本上由態樣及實施例組成」。除非另外指出，否則如本文所用之單數形式「一個」、「一種」、及「該」包括複數個參考物。
如本文所用之術語「約」係指針對此技術領域中之熟練人員容易知曉之相應值的通常誤差範圍。對「約」本文中之值或參數的提及包括(且描述)本身針對彼值或參數之實施例。
如本文所用，術語「個體」、「患者」、或「受試者」可互換使用且係指需要治療之任何單一動物，更佳為哺乳動物(包括非人類動物，諸如貓、犬、馬、兔、動物園動物、牛、豬、綿羊、及非人類靈長類動物)。在具體實施例中，本文中之患者為人類。患者可為「癌症患者」，亦即，患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))、或處於患有癌症之風險中、或患有癌症之一或多種症狀的患者。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中特徵通常在於細胞生長不受調節的生理學病狀。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、及白血病或淋巴惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包括但不限於腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及肺鱗狀細胞癌；膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌(UBC)、肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)、及BCG難治性非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC))；尿道癌；乳癌(例如，HER2+乳癌及三陰性乳癌(TNBC)，其為雌激素受體(ER-)、孕酮受體(PR-)、及HER2 (HER2-)陰性)；前列腺癌，諸如去勢抗性前列腺癌(CRPC)；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌，包括胃腸癌及胃腸基質癌；胰腺癌；神經膠胚細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(例如，肝細胞癌(HCC))；肝腫瘤；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜或子宮癌；唾液腺癌；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌；肛門癌；陰莖癌；黑色素瘤，包括淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、及結節性黑色素瘤；多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴球性(SL) NHL；中度/濾泡性NHL；中度彌漫性NHL；高度免疫母細胞性NHL；高度淋巴母細胞性NHL；高度小型無裂隙細胞NHL；巨瘤NHL (bulky disease NHL)；套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病(CML)；移植後淋巴增生性病症(PTLD)；及骨髓發育不良症候群(MDS)，以及與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)，梅格斯症候群、腦癌、頭頸部癌及相關轉移。在一些實施例中，癌症為腎癌。在具體實施例中，腎癌為RCC(例如，晚期RCC或轉移性RCC(mRCC)，包括先前未治療之RCC)。在一些實施例中，腎癌為肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC(例如，肉瘤樣晚期或mRCC))。
「早期癌症」或「早期腫瘤」意指不為侵襲性或轉移性、或者分類為0、I、或II期癌症之癌症。
「晚期」癌症為藉由局部侵襲或轉移在起源部位或器官之外蔓延的癌症。
「難治性」癌症為即使向癌症患者投與抗腫瘤劑(諸如化療劑)癌症亦進展。難治性癌症之實例為鉑難治性癌症。
「復發性」癌症為在對初始療法之反應之後在初始部位或遠處部位處重新生長的癌症。
術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某一程度之異常細胞增生相關的病症。在一個實施例中，細胞增生性病症為癌症。
如本文所用之術語「腫瘤」係指不論惡性或是良性之所有贅生性細胞生長及增生以及所有癌前及癌性細胞及組織。
如本文所提及，術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性病症」、「增生性病症」、及「腫瘤」相互不排斥。
「病症」為將受益於治療之任何病狀，包括但不限於慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理狀況。
術語「肉瘤樣」係指如例如藉由組織學所評估，特徵在於肉瘤樣形態之癌症(例如，腎癌(例如，RCC))。肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC)與侵襲性行為及不良預後相關。在一些實施例中，肉瘤樣腎癌包括非典型梭狀細胞或由其組成且/或類似於任何形式之肉瘤。參見，例如，El Mouallem等人Urol. Oncol. 36:265-271, 2018，其以全文引用之方式併入本文。肉瘤樣RCC可發生於任何RCC亞型中，包括透明細胞RCC、嫌色RCC、集合管癌(collecting duct carcinoma)、腎髓質癌、富馬酸水合酶(FH)-缺陷RCC、及琥珀酸去氫酶(SDH)-缺陷RCC。亞型之間的肉瘤樣RCC之發生率不同，但是通常在透明細胞RCC(大約5-8%)及嫌色RCC(大約8-10%)中較高。肉瘤樣組分之組織結構為可變的，並且可包括纖維肉瘤樣模式、多形性未分化肉瘤樣模式、或其他異源肉瘤樣模式(例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤、或橫紋肌肉瘤樣模式)。壞死通常存在於大部分(約90%)病例中。在一些實施例中，對於個體之經分類為肉瘤樣的腎癌而言，不存在最小量或百分比之肉瘤樣分化。肉瘤樣RCC可如實例1所述來評估。在其他實施例中，肉瘤樣RCC可如2012國際泌尿病理協會(ISUP) Vancouver共識所述來表徵(參見Srigley等人Am. J. Surg. Pathol. 37:1469-89, 2013，其以全文引用之方式併入本文)。
術語「紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數」係指基於腎癌(例如，RCC，例如，mRCC)患者中的與存活相關之一組預後因素的評分系統。參見，例如，Motzer等人J. Clin. Oncol. 17(8):2530-2540, 1999及Motzer等人J. Clin. Oncol. 20(1):289-296, 2002，其以全文引用之方式併入本文。在一些實施例中，MSKCC風險分數可基於如實例1中所述之以下因素來計算：(i)自腎切除術至治療(例如，全身治療)之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於正常值下限(LLN)，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清乳酸去氫酶(LDH)水準大於正常值上限(ULN)的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80。在一些實施例中，若個體具有零個前述特徵，則個體具有有利的MSKCC風險分數。在一些實施例中，若個體具有一或兩個前述特徵，則個體具有中等的MSKCC風險分數。在一些實施例中，若個體具有三或更多個前述特徵，則個體具有不佳的MSKCC風險分數。在一些實施例中，個體之MSKCC風險分數可用於鑑別個體是否可受益於抗癌療法，例如，包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體諸如貝伐單抗)及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體諸如阿特珠單抗)之抗癌療法。
術語「偵測」包括任何偵測手段，包括直接及間接偵測。
如本文所用，術語「樣品」係指獲自或源自所關注之患者及/或個體之組成物，其含有細胞及/或其他分子實體，該實體欲例如基於物理、生物化學、化學、及/或生理學特徵進行表徵及/或鑑別。樣品包括但不限於組織樣品、初代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞裂解物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳、全血、源自血液之細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、淚液、汗、黏液、腫瘤裂解物、及組織培養基、組織提取物諸如均化組織、腫瘤組織、細胞提取物、及其組合。
如本文所用，表述「細胞」、「細胞株」、及「細胞培養物」可互換使用且所有該等名稱均包括後代。因此，措辭「轉型體」及「經轉型細胞」包括初代受試者細胞及源於其之培養物，而與轉移次數無關。亦瞭解，由於有意或無意突變，並非所有後代之DNA含量均將精確一致。包括如關於初始經轉型細胞中所篩選具有相同功能或生物活性之突變型後代。在意指不同名稱之情況下，其將自上下文清楚。
術語「生物標記物」及「標記物」在本文中可互換用於指代DNA、RNA、蛋白、碳水化合物、醣脂、基於細胞的分子標記物、組織學或形態標記物(例如，肉瘤樣形態)、或風險分數(例如，MSKCC風險分數)，其在患者之樣品中之表現、存在、及/或水準可藉由標準方法(或本文所揭示之方法)來偵測。此類標記物包括肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC)之存在及/或個體之MSKCC風險分數 (例如，不佳或中等的MSKCC風險分數)。此類生物標記物亦包括但不限於CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9。此類生物標記物之存在、表現、及/或水準可經確定為與參考水準(包括，例如，在來自患者例如患有癌症並且針對對治療之反應性經測試之患者之群/群體之樣品中生物標記物之中位表現水準；在來自患者例如患有癌症並且經鑑別為對治療無反應之患者之群/群體之樣品中生物標記物之中位表現水準；先前在以前時間獲自個體之樣品中之水準；或來自先前在原發性腫瘤情形中接受治療(例如，用包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，或用多靶向酪胺酸激酶抑制劑之治療)並且現在可能經歷轉移之患者之樣品中之水準)相比，在獲自對治療(例如，用包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療，或用多靶向酪胺酸激酶抑制劑之治療)敏感或有反應之患者之樣品中較高或較低。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CD8A」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CD8A。該術語涵蓋「全長」未加工CD8A以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CD8A。該術語亦涵蓋CD8A之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CD8A之核酸序列示出於SEQ ID NO: 1中。由人類CD8A編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 2中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「EOMES」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生EOMES(脫中胚蛋白(Eomesodermin))。該術語涵蓋「全長」未加工EOMES以及由細胞中之加工所產生之任何形式之EOMES。該術語亦涵蓋EOMES之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類EOMES之核酸序列示出於SEQ ID NO: 3中。由人類EOMES編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 4中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「GZMA」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生GZMA(顆粒酶A)。該術語涵蓋「全長」未加工GZMA以及由細胞中之加工所產生之任何形式之GZMA。該術語亦涵蓋GZMA之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類GZMA之核酸序列示出於SEQ ID NO: 51中。由人類GZMA編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 52中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「GZMB」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生GZMB (顆粒酶B)。該術語涵蓋「全長」未加工GZMB以及由細胞中之加工所產生之任何形式之GZMB。該術語亦涵蓋GZMB之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類GZMB之核酸序列示出於SEQ ID NO: 53中。由人類GZMB編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 54中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「PRF1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PRF1 (穿孔蛋白1；亦稱為孔形成蛋白)。該術語涵蓋「全長」未加工PRF1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PRF1。該術語亦涵蓋PRF1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PRF1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 5中。由人類PRF1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 6中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「IFNG」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生IFNG (干擾素γ)。該術語涵蓋「全長」未加工IFNG以及由細胞中之加工所產生之任何形式之IFNG。該術語亦涵蓋IFNG之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類IFNG之核酸序列示出於SEQ ID NO: 7中。由人類IFNG編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 8中。
術語「程式性死亡配位體1」及「PD-L1」在本文中係指原生序列PD-L1多肽、多肽變異體、及原生序列多肽及多肽變異體之片段(其在本文中經進一步定義)。本文所述之PD-L1多肽可為單離自多種來源諸如人類組織類型或另一來源或者藉由重組或合成方法製備之PD-L1多肽。
「原生序列PD-L1多肽」包含具有與源自自然界之對應PD-L1多肽相同的胺基酸序列之多肽。該術語涵蓋「全長」未加工PD-L1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之IFNG。該術語亦涵蓋IFNG之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。
「PD-L1多肽變異體」或其變化形式意指與如本文所揭示之任何原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性的如本文定義之PD-L1多肽，通常為活性PD-L1多肽。該等PD-L1多肽變異體包括例如其中在原生胺基酸序列之N或C端處添加或缺失一或多個胺基酸殘基之PD-L1多肽。通常，PD-L1多肽變異體將與如本文所揭示之原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%胺基酸序列一致性。通常，PD-L1變異體多肽之長度為至少約10個胺基酸，或者長度為至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288、或289個胺基酸或更多。視情況，PD-L1變異體多肽與原生PD-L1多肽序列相比將具有不多於一個保守胺基酸取代，或者與原生PD-L1多肽序列相比具有不多於2、3、4、5、6、7、8、9、或10個保守胺基酸取代。
術語「血管內皮生長因子」或「VEGF」係指血管內皮生長因子蛋白A (VEGFA)，如由Swiss Prot登錄號P15692，基因ID (NCBI): 7422所例示。術語「VEGF」涵蓋具有Swiss Prot登錄號P15692，基因ID (NCBI): 7422之胺基酸序列之蛋白以及其同源物及同功型。術語「VEGF」亦涵蓋VEGF之已知同功型，例如，剪接同功型，例如，VEGF111 、VEGF121 、VEGF145 、VEGF165 、VEGF189 、及VEGF206 ，以及其天然存在之對偶基因及加工形式，包括藉由VEGF165 之胞漿素裂解所生成之110胺基酸人類血管內皮細胞生長因子，如FerraraMol. Biol. Cell. 21:687, 2010；Leung等人,Science, 246:1306. 1989；及Houck等人,Mol. Endocrin., 5:1806, 1991中所述。術語「VEGF」亦係指來自非人類物種諸如小鼠、大鼠、或靈長類動物之VEGF。有時，來自特定物種之VEGF係由以下術語指示，諸如hVEGF為人類VEGF，mVEGF為鼠科VEGF，諸如此類。術語「VEGF」亦用於指代包含165胺基酸人類血管內皮細胞生長因子之胺基酸8至109或1至109的截短形式之多肽。在本申請案中，對任何此等形式之VEGF之提及可例如藉由「VEGF109 」、「VEGF(8-109)」、「VEGF(1-109)」、或「VEGF165 」來鑑別。「截短」原生VEGF之胺基酸位置係如在原生VEGF序列中所指示來編號。例如，截短原生VEGF中之胺基酸位置17(甲硫胺酸)亦為原生VEGF中之位置17 (甲硫胺酸)。截短原生VEGF具有與原生VEGF相當的與KDR及Flt-1受體之結合親和力。如本文所用之術語「VEGF變異體」係指包括原生VEGF序列中之一或多個胺基酸突變的VEGF多肽。視情況，該一或多個胺基酸突變包括胺基酸取代。出於簡略指示本文所述之VEGF變異體之目的，應注意編號係指沿著推定原生VEGF之胺基酸序列之胺基酸殘基位置(提供於Leung等人(出處同上)及Houck等人(出處同上))。除非另外指定，否則如本文所用之術語「VEGF」指示VEGF-A。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「激酶插入域受體」或「KDR」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生KDR(在此項技術中亦稱為胎兒肝激酶1 (FLK1)或血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2))。該術語涵蓋「全長」未加工KDR以及由細胞中之加工所產生之任何形式之KDR。該術語亦涵蓋KDR之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類KDR之核酸序列示出於SEQ ID NO: 9中。由人類KDR編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 10中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「內皮細胞特異性分子1」或「ESM1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生ESM1(此項技術中亦稱作內皮細胞特異分子(endocan))。該術語涵蓋「全長」未加工ESM1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之ESM1。該術語亦涵蓋ESM1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類ESM1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 11中。由人類ESM1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 12中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「血小板及內皮細胞黏附分子1」或「PECAM1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PECAM1(此項技術中亦稱作CD31、endoCAM、GPIIA、或PECA1)。該術語涵蓋「全長」未加工PECAM1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PECAM1。該術語亦涵蓋PECAM1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PECAM1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 13中。由人類PECAM1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 14中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「FLT1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生FLT1 (此項技術中亦稱作血管內皮生長因子受體1 (VEGFR1)或fms相關酪胺酸激酶1)。該術語涵蓋「全長」未加工FLT1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之FLT1。該術語亦涵蓋FLT1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類FLT1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 55中。由人類FLT1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 56中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「血管生成素樣蛋白4」或「ANGPTL4」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生ANGPTL4 (在此項技術中亦稱為肝纖維蛋白原/血管生成素相關蛋白(HFARP)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR) γ、肝血管生成素相關蛋白(HARP)、血管生成素相關蛋白4 (Arp4)、或禁食誘導脂肪因子(FIAF))。該術語涵蓋「全長」未加工ANGPTL4以及由細胞中之加工所產生之任何形式之ANGPTL4。該術語亦涵蓋ANGPTL4之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類ANGPTL4之核酸序列示出於SEQ ID NO: 15中。由人類ANGPTL4編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 16中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CD34」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CD34(此項技術中亦稱作CD34分子或CD34抗原)。該術語涵蓋「全長」未加工CD34以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CD34。該術語亦涵蓋CD34之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CD34之核酸序列示出於SEQ ID NO: 17中。由人類CD34編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 18中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「介白素6」或「IL6」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生IL6。該術語涵蓋「全長」未加工IL6以及由細胞中之加工所產生之任何形式之IL6。該術語亦涵蓋IL6之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類IL6之核酸序列示出於SEQ ID NO: 19中。由人類IL6編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 20中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL1 (趨化因子(C-X-C模體)配體1；亦稱為GRO1或嗜中性球活化蛋白3 (NAP-3))。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL1。該術語亦涵蓋CXCL1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 21中。由人類CXCL1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 22中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL2」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL2 (趨化因子(C-X-C模體)配體2；亦稱為巨噬細胞發炎蛋白2-α (MIP2-α))。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL2以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL2。該術語亦涵蓋CXCL2之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL2之核酸序列示出於SEQ ID NO: 23中。由人類CXCL2編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 24中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL3」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL3 (趨化因子(C-X-C模體)配體3；亦稱為巨噬細胞發炎蛋白2-β (MIP2-β))。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL3以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL3。該術語亦涵蓋CXCL3之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL3之核酸序列示出於SEQ ID NO: 25中。由人類CXCL3編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 26中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL8」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL8 (趨化因子(C-X-C模體)配體8；亦稱為介白素8 (IL8))。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL8以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL8。該術語亦涵蓋CXCL8之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL8之核酸序列示出於SEQ ID NO: 27中。由人類CXCL8編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 28中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「PTGS2」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PTGS2 (前列腺素-內過氧化物合酶2；亦稱為環氧合酶-2 (COX-2))，。該術語涵蓋「全長」未加工PTGS2以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PTGS2。該術語亦涵蓋PTGS2之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PTGS2之核酸序列示出於SEQ ID NO: 29中。由人類PTGS2編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 30中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCR1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCR1 (C-X-C模體趨化因子受體1；亦稱為介白素8受體α、IL8RA、及CD181)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCR1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCR1。該術語亦涵蓋CXCR1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCR1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 75中。由人類CXCR1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 76中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCR2」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCR2 (C-X-C模體趨化因子受體2；亦稱為介白素8受體β、IL8RB、及CD182)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCR2以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCR2。該術語亦涵蓋CXCR2之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCR2之核酸序列示出於SEQ ID NO: 77中。由人類CXCR2編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 78中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「S100A8」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生S100A8 (S100鈣結合蛋白A8；亦稱為鈣粒蛋白A)。S100A8可與稱為鈣衛蛋白之S100A9形成異二聚體。該術語涵蓋「全長」未加工S100A8以及由細胞中之加工所產生之任何形式之S100A8。該術語亦涵蓋S100A8之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類S100A8之核酸序列示出於SEQ ID NO: 79中。由人類S100A8編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 80中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「S100A9」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生S100A9 (S100鈣結合蛋白A9；亦被稱為鈣粒蛋白B及遷移抑制因子相關蛋白14 (MRP14))。該術語涵蓋「全長」未加工S100A9以及由細胞中之加工所產生之任何形式之S100A9。該術語亦涵蓋S100A9之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類S100A9之核酸序列示出於SEQ ID NO: 81中。由人類S100A9編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 82中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL9」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL9 (趨化因子(C-X-C模體)配體9)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL9以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL9。該術語亦涵蓋CXCL9之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL9之核酸序列示出於SEQ ID NO: 57中。由人類CXCL9編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 58中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL10」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL10 (趨化因子(C-X-C模體)配體10)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL10以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL10。該術語亦涵蓋CXCL10之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL10之核酸序列示出於SEQ ID NO: 59中。由人類CXCL10編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 60中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CXCL11」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CXCL11 (趨化因子(C-X-C模體)配體11)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL11以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CXCL11。該術語亦涵蓋CXCL11之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CXCL11之核酸序列示出於SEQ ID NO: 61中。由人類CXCL11編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 62中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CD27」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CD27 (此項技術中亦稱作CD27L受體或TNFRSF7)。該術語涵蓋「全長」未加工CD27以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CD27。該術語亦涵蓋CD27之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CD27之核酸序列示出於SEQ ID NO: 31中。由人類CD27編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 32中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「FOXP3」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生FOXP3 (叉頭框P3，此項技術中亦稱為scurfin)。該術語涵蓋「全長」未加工FOXP3以及由細胞中之加工所產生之任何形式之FOXP3。該術語亦涵蓋FOXP3之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類FOXP3之核酸序列示出於SEQ ID NO: 33中。由人類FOXP3編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 34中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「PD-1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PD-1 (亦稱為PDCD1、程式性細胞死亡蛋白1、或CD279)。該術語涵蓋「全長」未加工PD-1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PD-1。該術語亦涵蓋PD-1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PD-1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 35中。由人類PD-1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 36中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CTLA4」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生CTLA4 (細胞毒性T淋巴球相關蛋白4，此項技術中亦稱為CD152)。該術語涵蓋「全長」未加工CTLA4以及由細胞中之加工所產生之任何形式之CTLA4。該術語亦涵蓋CTLA4之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類CTLA4之核酸序列示出於SEQ ID NO: 37中。由人類CTLA4編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 38中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「TIGIT」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)。該術語涵蓋「全長」未加工TIGIT以及由細胞中之加工所產生之任何形式之TIGIT。該術語亦涵蓋TIGIT之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體示範性人類TIGIT之核酸序列示出於SEQ ID NO: 39中。由人類TIGIT編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 40中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「IDO1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生IDO1 (吲哚胺2,3-二加氧酶1)。該術語涵蓋「全長」未加工IDO1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之IDO1。該術語亦涵蓋IDO1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類IDO1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 41中。由人類IDO1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 42中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「PSMB8」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PSMB8 (蛋白酶體次單元β類型-8)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB8以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PSMB8。該術語亦涵蓋PSMB8之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PSMB8之核酸序列示出於SEQ ID NO: 43中。由人類PSMB8編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 44中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「PSMB9」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生PSMB9 (蛋白酶體次單元β類型-9)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB9以及由細胞中之加工所產生之任何形式之PSMB9。該術語亦涵蓋PSMB9之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類PSMB9之核酸序列示出於SEQ ID NO: 45中。由人類PSMB9編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 46中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「TAP1」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生TAP1 (抗原加工相關運輸蛋白1；此項技術中亦稱作抗原肽運輸蛋白1)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP1以及由細胞中之加工所產生之任何形式之TAP1。該術語亦涵蓋TAP1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類TAP1之核酸序列示出於SEQ ID NO: 47中。由人類TAP1編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:48中。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「TAP2」係指來自任何脊椎動物來源包括哺乳動物、諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)之任何原生TAP2 (抗原肽運輸蛋白2)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP2以及由細胞中之加工所產生之任何形式之TAP2。該術語亦涵蓋TAP2之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。示範性人類TAP2之核酸序列示出於SEQ ID NO:49中。由人類TAP2編碼之示範性蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:50中。
術語「表現之水準」或「表現水準」一般可互換使用且一般係指生物樣品中生物標記物之量。「表現」一般係指資訊(例如，基因編碼及/或表觀遺傳資訊)藉以轉化成在細胞中存在並且運作之結構的過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄成多核苷酸、轉譯成多肽、或甚至多核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)。經轉錄之多核苷酸、經轉譯之多肽、或多核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)之片段亦應被視為經表現，無論它們是源於藉由替代剪接所生成之轉錄物或經降解之轉錄物，還是源於多肽之轉譯後加工(例如，藉由蛋白水解)。「經表現之基因」包括經轉錄成呈mRNA形式之多核苷酸然後經轉譯成多肽之彼等基因，以及經轉錄成RNA但未轉譯成多肽之彼等基因(例如，轉運及核糖體RNA)。多於一種所關注之基因之表現水準可藉由熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之聚集方法，包括例如藉由計算所有所關注之基因的表現水準之中位數或平均值來確定。在聚集之前，每一種所關注之基因之表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之統計方法來正規化，包括例如正規化至一或多種持家基因之表現水準、或正規化至總文庫大小、或正規化至所量測之所有基因之中位或平均表現水準值。在一些情況下，在多種所關注之基因之聚集之前，每一種所關注之基因之正規化表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之統計方法、包括例如藉由計算每一種所關注之基因之正規化表現水準的Z分數來正規化。
「表現」所關注之蛋白之樣品或細胞為編碼蛋白之mRNA或該蛋白包括其片段經確定為存在於樣品或細胞中者。
如本文所用，術語「參考表現水準」係指與表現水準例如來自個體之樣品中之一或多種本文所述之基因(例如，表1中所示之任何基因或其任何組合(例如，表2-12中任一者中所示之任何組合)之表現水準進行比較以得到例如預測、診斷、預後、及/或治療確定的另一表現水準。例如，參考表現水準可源自參考群體中之表現水準(例如，參考群體例如患有癌症之患者群體中之中位表現水準)、參考樣品中之表現水準、及/或預指派值(例如，截止值，該截止值先前經確定為基於個體對用抗癌療法之治療的反應性與高於截止值及/或低於截止值的個體對用不同抗癌療法之治療的反應性之間的顯著差異，將參考群體中用抗癌療法(例如，包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之抗癌療法或包括多靶向酪胺酸激酶抑制劑之抗癌療法)治療之第一個體亞組與同一參考群體中用不同抗癌療法治療(或未用抗癌療法治療)之第二個體亞組顯著(例如，統計學上顯著)分開)。在一些實施例中，截止值可為參考群體中之中位或平均表現水準。在其他實施例中，參考水準可為參考群體中表現水準之前40%、前30%、前20%、前10%、前5%、或前1%。在具體實施例中，截止值可為參考群體中之中位表現水準。熟習此項技術者應瞭解，參考表現水準之數值可根據適應症(例如，癌症(例如，腎癌、乳癌、肺癌、或膀胱癌)、用於偵測表現水準之方法(例如，RNA-seq或RT-qPCR)、及/或所檢查之基因之具體組合(例如，表1中所示之基因之任何組合；或表2-12中所示之基因組合中之任一者)而變化。
「高於」某一水準(例如，高於參考水準)之表現、「增加之表現」、「增加之表現水準」、「增加之水準」、「升高之表現」、「升高之表現水準」、或「升高之水準」係指相對於對照中之生物標記物之表現水準(例如，未患有疾病或病症(例如，癌症)之一或多個個體、內部對照(例如，持家生物標記物)、或在投與療法(例如，包括VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑之抗癌療法)之前獲得之樣品中的生物標記物之水準)、或相對於參考水準(例如，來自患者例如關於對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之反應性經測試之患有癌症之患者之群/群體之樣品中的生物標記物之中位表現水準；來自患者例如經鑑別為對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑無反應之患有癌症之患者之群/群體之樣品中的生物標記物之中位表現水準；或先前在以前時間獲自個體之樣品中之水準)，個體中之生物標記物之表現增加或水準增加。
「低於」某一水準(例如，低於參考水準)之表現、「減少之表現」、「減少之表現水準」、「減少之水準」、「降低之表現」、「降低之表現水準」、或「降低之水準」係指相對於對照中之生物標記物之表現水準(例如，未患有疾病或病症(例如，癌症)之一或多個個體、內部對照(例如，持家生物標記物)、或在投與療法(例如，包括VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑之抗癌療法)之前獲得之樣品中的生物標記物之水準)、或相對於參考水準(例如，來自患者例如關於對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之反應性經測試之患有癌症之患者之群/群體之樣品中的生物標記物之中位表現水準；來自患者例如經鑑別為對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑無反應之患有癌症之患者之群/群體之樣品中的生物標記物之中位表現水準；或先前在以前時間獲自個體之樣品中之水準)，個體中之生物標記物之表現減少或水準減少。在一些實施例中，降低之表現為幾乎無表現。
如本文所用，「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」、或「對照組織」係指出於比較目的所用之樣品、細胞、組織、或標準物。在一個實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係獲自統一患者或個體之身體之健康及/或非患病部分(例如，組織或細胞)。例如，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織可為與患病細胞或組織相鄰之健康及/或非患病細胞或組織(例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中，參考樣品係獲自同一患者或個體之身體的未治療組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係獲自不為該患者或個體之個體的身體之健康及/或非患病部分(例如，組織或細胞)。在甚至另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係獲自不為該患者或個體之個體的身體之未治療組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係獲自投與療法(例如，包括VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法)之前的患者。
片語「基於」當用於本文中時意謂使用關於一或多種生物標記物之資訊來通知治療決定、藥品仿單上所提供之資訊、或銷售/宣傳指導、及其類似者。
術語「持家生物標記物」係指通常類似地存在於所有細胞型中之生物標記物或生物標記物群(例如，多核苷酸及/或多肽)。在一些實施例中，持家生物標記為「持家基因」。「持家基因」在本文中係指編碼活性為維持細胞功能所必需且通常類似地存在於所有細胞型中之蛋白之基因或基因群。
「相關(correlate或correlating)」意指以任何方式將第一分析或方案之性能及/或結果與第二分析或方案之性能及/或結果相比較。例如，在執行第二方案中可使用第一分析或方案之結果，及/或可使用第一分析或方案之結果來確定是否應進行第二分析或方案。關於多肽分析或方案之實施例，可使用多肽表現分析或方案之結果來確定是否應進行具體治療方案。關於多核苷酸分析或方案之實施例，可使用多核苷酸表現分析或方案之結果來確定是否應進行具體治療方案。
如本文所用之「治療(treatment)」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指為了改變正治療之個體之自然病程的臨床介入，且可為實現預防或在臨床病理病程期間進行。合乎需要之治療作用包括但不限於預防疾病發生或復發、減輕症狀、減弱疾病之任何直接或間接病理學結果、預防轉移、降低疾病進展速率、改善或緩解疾病狀態、及緩和或改善預後。在一些實施例中，抗體(例如，抗VEGF抗體及抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)用於延遲疾病之發展或減慢疾病或病症之進展。
如本文所用之「擴增」一般係指產生所需序列之多個複本之過程。「多個複本」意謂至少兩個複本。「複本」不一定意謂與模板序列互補或相同的完美序列。例如，複本可包括諸如去氧肌苷之核苷酸類似物、有意的序列改變(諸如經由引子引入之序列改變，該引子包含可與模板雜交但不與模板互補之序列)、及/或在擴增期間出現之序列誤差。
術語「多重PCR」係指出於在單一反應中擴增二或更多個DNA序列之目的使用多於一個引子集對獲自單一來源(例如，個體)之核酸進行之單一PCR反應。
如本文所用之技術「聚合酶鏈反應」或「PCR」通常係指其中如例如在美國專利第4,683,195號中所述對微量核酸RNA及/或DNA之特定片進行擴增之程序。一般而言，來自所關注之區域末端或更遠處之序列資訊需要為可獲得的，以致寡核苷酸引子可經設計；此等引子之序列將與欲擴增之模板的相對鏈相同或相似。兩種引子之5'端核苷酸可與經擴增材料之末端一致。PCR可用於擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA之特定DNA序列、以及自總細胞RNA、噬菌體、或質體序列轉錄之cDNA等。一般參見Mullis等人,Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1987)及Erlich編,PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989)。如本文所用，PCR被視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法之一個但不是唯一的實例，其包含使用已知核酸(DNA或RNA)作為引子及利用核酸聚合酶來擴增或生成核酸之特定片或擴增或生成與特定核酸互補之核酸之特定片。
「定量即時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指其中在PCR反應中之各步驟量測PCR產物之量的PCR形式。此技術已描述於多種出版物中，包括例如Cronin等人,Am. J. Pathol. 164(1):35-42 (2004)；及Ma等人,Cancer Cell 5:607-616 (2004)。
術語「微陣列」係指可雜交陣列元件、較佳多核苷酸探針在受質上之有序排列。
術語「RNA-seq」亦稱作「全轉錄物組鳥槍法測序(WTSS)」，係指使用高通量測序技術來測序及/或定量cDNA以獲得關於樣品之RNA含量的資訊。描述RNA-seq之出版物包括：Wang等人Nature Reviews Genetics 10(1):57-63, 2009；Ryan等人BioTechniques 45(1):81-94, 2008；及Maher等人Nature 458(7234):97-101, 2009。
術語「診斷」在本文中用於指代鑑別或分類分子或病理狀態、疾病、或病狀(例如，癌症(例如，腎癌))。例如，「診斷」可指代特定癌症類型之鑑別。「診斷」亦可指代例如藉由組織病理學標準、或藉由分子特徵來對特定癌症亞型進行分類(例如，藉由生物標記物(例如，特定基因或由該等基因所編碼之蛋白)中之一者或其組合之表現來表徵之亞型)。在一些實施例中，診斷為肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))。
如本文所用之「腫瘤浸潤免疫細胞」係指存在於腫瘤或其樣品中之任何免疫細胞。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周圍免疫細胞、其他腫瘤基質細胞(例如，纖維母細胞)、或其任何組合。此等腫瘤浸潤免疫細胞可為例如T淋巴球(諸如CD8+ T淋巴球及/或CD4+ T淋巴球)、B淋巴球、或其他骨髓譜系細胞，包括顆粒球(例如，嗜中性球、嗜伊紅性球、及嗜鹼性球)、單核球、巨噬細胞(例如，CD68+ /CD163+ 巨噬細胞)、樹突狀細胞(例如，交錯樹突狀細胞)、組織球、及自然殺手(NK)細胞。
如本文所用之「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣品中之任何腫瘤細胞。使用在此項技術中已知及/或本文所述之方法，腫瘤細胞可與可存在於腫瘤樣品中之其他細胞例如基質細胞及腫瘤浸潤免疫細胞區分開。
如本文所用，「投與」意指向患者給予一定劑量之化合物(例如，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))、PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗)、及/或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))))或組成物(例如，醫藥組成物，例如，包括VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑、及/或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之醫藥組成物)的方法。本文所述方法中所用之組成物可例如肌肉內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸腔內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、局部、瘤內、經腹腔、皮下、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍帶內、眼內、眶內、玻璃體內(例如，藉由玻璃體內注射)、藉由眼藥水、經口、局部、透皮、腸胃外、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接浸泡靶細胞之局部灌注、藉由導管、藉由灌洗、以乳劑之形式、或以脂質組成物之形式來投與。用於本文所述之方法中之組成物亦可全身性或局部地投與。投與方法可根據多種因素(例如，正在投與之化合物或組成物及正在治療之病狀、疾病、或病症之嚴重程度)而變化。
「治療有效量」係指治療或預防哺乳動物(例如，人類)之疾病或病症(例如，癌症，例如，腎癌(例如，RCC))的治療劑之量。在癌症之情形下，治療有效量之治療劑可減少癌細胞之數目；降低原發性腫瘤大小；抑制(亦即，在某種程度上減緩且較佳地阻止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在某種程度上減緩且較佳地阻止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上緩解與病症相關聯之一或多種症狀。就該藥物可防止生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞抑制性及/或細胞毒性的。對於癌症療法，活體內功效可例如藉由評估存活(例如，整體存活或無進展存活)之持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(例如，整體反應(ORR)、完全反應(CR)、及部分反應(PR))、反應之持續時間、無惡化率(DFR)、及/或生活品質來量測。
術語「並行地」在本文中用於指代投與二或更多種治療劑，其中該投與之至少一部分在時間上重疊。因此，並行投與包括一或多種劑之投與在停止一或多種其他劑之投與之後仍繼續的給藥方案。例如，在一些實施例中，VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑可並行地投與。
「降低或抑制」意謂能夠引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或更大之整體減少。降低或抑制可指代例如正治療之病症之症狀、轉移之存在或大小、或原發性腫瘤之大小。
本文之「速效」劑量一般包含向患者投與之治療劑之初始劑量，且之後為其一或多個維持劑量。一般而言，投與單個速效劑量，但是本文涵蓋多個速效劑量。通常，所投與之速效劑量之量超過所投與之維持劑量之量，及/或速效劑量比維持劑量投與得更頻繁，以便與可用維持劑量達成相比更早地達成治療劑之所要穩態濃度。
本文之「維持」劑量或「擴展」劑量係指在治療時期內向患者投與之治療劑之一或多個劑量。通常，維持劑量係以間隔開的治療間隔諸如約每週、約每2週、約每3週、或約每4週進行投與。
「對治療之反應」、「對治療之反應性」、或「自治療之益處」可使用指示對個體之益處的任何終點進行評估，包括但不限於：(1)在一定程度上抑制疾病進展(例如，癌症進展)，包括減緩及完全停止；(2)減小腫瘤大小；(3)抑制(亦即，減少、減緩、或完全終止)癌細胞浸潤至相鄰周圍器官及/或組織中；(4)抑制(亦即，減少、減緩、或完全終止)轉移；(5)在一定程度上減輕與疾病或病症(例如，癌症)相關之一或多種症狀；(6)增加或延長存活持續時間，包括整體存活(OS HR＜1)、無進展存活(PFS HR＜1)、及/或無惡化存活；(7)增加整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、及/或無惡化率(DFR)；及/或(8)在治療(例如，用包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體)之抗癌療法之治療，或用包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之抗癌療法之治療)之後給定時間點的死亡率減少。
客觀反應係指可量測的反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。在一些實施例中，「客觀反應率(ORR)」係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。
「完全反應」或「CR」意謂癌症之所有徵象回應於治療而消失(例如，所有靶病灶消失)。這不總是意指癌症已治癒。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指回應於治療之一或多種腫瘤或病灶之大小或身體中癌症之程度的減少。例如，在一些實施例中，PR係指採用基線SLD作為參考，靶病灶之最長直徑之和(SLD)降低至少30%。
「持續反應」係指停止治療後對減少腫瘤生長之持續作用。例如，如與投與階段開始時之大小相比，腫瘤大小可保持相同或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，為1.5x、2.0x、2.5x、或3.0x治療持續時間長度或更長。
如本文使用，「穩定疾病」或「SD」係指採用自從治療開始以來之最小SLD作為參考，靶病灶既未縮小至足以符合PR，亦未增加至足以符合PD。
如本文使用，「進行性疾病」或「PD」係指採用自從治療開始以來所記錄的最小SLD作為參考，靶病灶之SLD增加至少20%，或存在一或多個新病灶。
術語「存活」係指患者維持活著，且包括整體存活以及無進展存活。
如本文所使用，「無進展存活」或「PFS」係指治療期間及之後的所治療之疾病(例如癌症，例如腎癌(例如，RCC))未進展或變得惡化之時間長度。無進展存活可包括個體已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及個體已經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「整體存活」或「OS」係指在特定持續時間(例如，距診斷或治療時間6個月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、或多於20年)之後有可能活著的受試者在組中之百分比。
「延長存活」意指相對於未治療之患者(亦即，相對於未用藥劑治療之患者)、或相對於不表現指定水準之生物標記物之患者、及/或相對於用經批准之抗腫瘤劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)、PD-L1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)、及/或多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼))治療之患者，在經治療之患者中整體存活或無進展存活增加。
如本文所用，「風險比」或「HR」為事件發生率(rates of event)之統計學定義。出於本發明之目的，風險比經定義為表示在任何特定時間點時在實驗(例如，治療)組中之事件(例如，PFS或OS)機率除以對照組中之事件機率。值為1之HR指示了在「治療」及「對照」組中終點(例如，死亡)之相對風險相等；大於1之值指示了相對於對照組，治療組中之風險較大；且小於1之值指示了相對於治療組，對照組中中之風險較大。無進展存活分析中之「風險比」(亦即，PFS HR)為兩條無進展存活曲線之間的差異之概述，表示在一段隨訪期內相對於對照組，治療組之死亡風險降低。整體存活分析中之「風險比」(亦即，OS HR)為兩條整體存活曲線之間的差異之概述，表示在一段隨訪期內相對於對照組，治療組之死亡風險降低。
如本文使用，「無惡化率」或「DFR」係指在一定時間長度內，例如，在自治療開始至患者在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線≥2個點的時間內，患者經歷具有臨床意義之惡化的機率。
「MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表」係指患者報告之結果量測評分系統，該系統評估與癌症相關之多種症狀之嚴重性及影響以及其治療(參見，例如，Mendoza等人Clin. Breast Cancer 13:325-334, 2013；Jones等人Clin. Genitourin. Cancer 12:41-49, 2014；及Shi等人Pain 158:1108-1112, 2017)。在MDASI干擾量表中，患者評定在過去24小時期間症狀干擾生活之各種態樣的程度。各干擾項目(工作、一般活動、步行、與其他人之關係、享受生活、及心情)以0-10尺度進行評定，其中0表示「無干擾」並且10表示「完全干擾」。
術語「抗癌療法」係指可用於治療癌症之療法。抗癌治療劑之實例包括但不限於細胞毒性劑、化學治療劑、生長抑制劑、用於輻射療法之劑、抗血管生成劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑、及治療癌症之其他劑，例如抗CD20抗體、血小板源性生長因子抑制劑(例如，GLEEVEC™ (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)))、COX-2抑制劑(例如，塞來昔布(celecoxib))、干擾素、細胞因子、結合於一或多種以下靶標之拮抗劑(例如，中和抗體)：PDGFR-β、BlγS、APRIL、BCMA受體、TRAIL/Apo2、其他生物活性及有機化學劑、及其類似物。其組合亦包括於本發明中。
「VEGF拮抗劑」或「VEGF特異性拮抗劑」係指能夠結合於VEGF，減少VEGF表現水準，或中和、阻斷、抑制、消除、減少、或干擾VEGF生物活性之分子，該等生物活性包括但不限於VEGF結合於一或多種VEGF受體、VEGF信號傳導、及VEGF介導之血管生成及內皮細胞存活或增生。例如，能夠中和、阻斷、抑制、消除、減少、或干擾VEGF生物活性之分子可藉由結合於一或多種VEGF受體(VEGFR)(例如，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受體(mbVEGFR)、或可溶性VEGF受體(sVEGFR))來發揮其作用。此類拮抗劑在本文中亦稱為「VEGFR抑制劑」。作為適用於本發明方法之VEGF特異性拮抗劑，包括特異性結合於VEGF之多肽、抗VEGF抗體及其抗原結合片段、特異性結合於VEGF由此隔離其與一或多種受體結合的受體分子及衍生物、融合蛋白(例如，VEGF-Trap (Regeneron))、及VEGF121 -白樹毒素(Peregrine)。VEGF特異性拮抗劑亦包括VEGF多肽之拮抗變異體、與編碼VEGF多肽之核酸分子之至少一片段互補的反義核鹼基寡聚物；與編碼VEGF多肽之核酸分子之至少一片段互補的小RNA；靶向VEGF之核酶；VEGF之肽體；及VEGF適體。VEGF拮抗劑亦包括結合於VEGFR之多肽、抗VEGFR抗體及其抗原結合片段、及結合於VEGFR由此阻斷、抑制、消除、減少、或干擾VEGF生物活性(例如，VEGF信號傳導)之衍生物、或融合蛋白。VEGF特異性拮抗劑亦包括結合於VEGF或VEGFR並且能夠阻斷、抑制、消除、減少、或干擾VEGF生物活性之非肽小分子。因此，術語「VEGF活性」具體包括VEGF之VEGF介導生物活性。在某些實施例中，VEGF拮抗劑減少或抑制VEGF之表現水準或生物活性達至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多。在一些實施例中，VEGF特異性拮抗劑所抑制之VEGF為VEGF(8-109)、VEGF(1-109)、或VEGF165 。
如本文所用，VEGF拮抗劑可包括但不限於：抗VEGFR2抗體及相關分子(例如，雷莫昔單抗(ramucirumab)、他尼單抗(tanibirumab)、阿柏西普(aflibercept))；抗VEGFR1抗體及相關分子(例如，伊庫單抗(icrucumab)、阿柏西普(VEGF Trap-Eye；EYLEA®)、及ziv-阿柏西普(VEGF Trap；ZALTRAP®))；雙特異性VEGF抗體(例如，MP-0250、萬諾珠單抗(vanucizumab；VEGF-ANG2)、及US 2001/0236388中所揭示之雙特異性抗體)；包括抗VEGF、抗VEGFR1、及抗VEGFR2臂中之兩者之組合的雙特異性抗體；抗VEGFA抗體(例如，貝伐單抗、塞瓦珠單抗(sevacizumab))；抗VEGFB抗體；抗VEGFC抗體(例如，VGX-100)；抗VEGFD抗體；及非肽小分子VEGF拮抗劑(例如，帕唑帕尼、阿西替尼、凡德他尼(vandetanib)、癌瑞格(stivarga)、卡博替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、尼達尼布(nintedanib)、奧蘭替尼(orantinib)、替拉替尼(telatinib)、多維蒂尼格(dovitinig)、西地尼布(cediranib)、莫替沙尼(motesanib)、磺胺替尼(sulfatinib)、阿帕替尼(apatinib)、福替尼(foretinib)、法米替尼(famitinib)、及替沃紮尼(tivozanib))。
「抗VEGF抗體」為以足夠親和力及特異性結合於VEGF之抗體。在某些實施例中，抗體具有足夠高的對VEGF之結合親和力，例如，抗體可以100 nM-1 pM之間之Kd值結合hVEGF。抗體親和力可例如藉由基於表面電漿子共振之檢定(諸如如PCT申請公開案第WO2005/012359號中所述之BIAcore®檢定)；酶聯免疫吸附檢定(ELISA)；及競爭檢定(例如放射免疫檢定(RIA))來確定。
在某些實施例中，抗VEGF抗體可用作在靶向及干擾涉及VEGF活性之疾病或病狀中之治療劑。亦可對抗體進行其他生物活性檢定，例如以評價其作為治療劑之有效性。此類檢定為此項技術中所已知，且取決於靶抗原及抗體之預期用途。實例包括：HUVEC抑制檢定；腫瘤細胞生長抑制檢定(如例如WO 89/06692中所述)；抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及補體介導細胞毒性(CDC)檢定(美國專利第5,500,362號)；及促效活性或造血檢定(參見WO 95/27062)。抗VEGF抗體通常不結合於其他VEGF同源物諸如VEGF-B或VEGF-C，亦不結合於其他生長因子諸如PlGF、PDGF、或bFGF。在一個實施例中，抗VEGF抗體為結合於與融合瘤ATCC HB 10709所產生之單株抗VEGF抗體A4.6.1相同的抗原決定基的單株抗體。在另一實施例中，抗VEGF抗體為根據Presta等人(Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)所生成之重組人源化抗VEGF單株抗體，包括但不限於被稱為貝伐單抗(BV；AVASTIN®)之抗體。
抗VEGF抗體「貝伐單抗(BV)」，亦稱為「rhuMAbVEGF」或「AVASTIN®」，為根據Presta等人(Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)所生成之重組人源化抗VEGF單株抗體。其包含經突變人類IgG1構架區及來自阻斷人類VEGF結合於其受體之鼠科抗hVEGF單株抗體A.4.6.1之抗原結合互補決定區。貝伐單抗之大約93%的胺基酸序列，包括大部分構架區，源自人類IgG1，且約7%的序列源自鼠科抗體A4.6.1。貝伐單抗之分子質量為約149,000道爾頓並且經醣化。貝伐單抗及其他人源化抗VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日頒佈之美國專利第6,884,879號，其以全文引用之方式併入本文。額外較佳抗體包括G6或B20系列抗體(例如，G6-31、B20-4.1)，如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述。關於額外較佳抗體，參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號、第6,054,297號；WO98/45332、WO 96/30046、WO94/10202、EP 0666868B1、美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號、及第20050112126號；及Popkov等人，(Journal of Immunological Methods 288:149-164, 2004)。其他較佳抗體包括結合於人類VEGF上之功能抗原決定基的彼等抗體，該抗原決定基包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103、及C104或替代地包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183、及Q89。
術語「PD-L1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-L1軸結合搭配物與一或多種其結合搭配物之相互作用的分子，以便移除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導所引起的T細胞功能障礙，結果為經恢復或增強之T細胞功能。如本文所用，PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-L1結合拮抗劑及PD-1結合拮抗劑以及干擾PD-L1與PD-1之間的相互作用之分子(例如，PD-L2-Fc融合物)。
術語「抗PD-L1抗體」及「結合於PD-L1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-L1的抗體，以致該抗體可用作靶向PD-L1中之診斷及/或治療劑。在一個實施例中，抗PD-L1抗體與無關的非PD-L1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-L1之結合的約10%，如例如藉由RIA所量測。在某些實施例中，抗PD-L1抗體結合於PD-L1之在來自不同物種之PD-L1之間保守的抗原決定基。
術語「抗PD-1抗體」及「結合於PD-1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-1的抗體，以致該抗體可用作靶向PD-1中之診斷及/或治療劑。在個一實施例中，抗PD-1抗體結合無關的非PD-1蛋白之程度小於抗體與PD-1之結合之約10%，如例如藉由RIA所量測。在某些實施例中，抗PD-1抗體結合於PD-1之在來自不同物種之PD-1中保守的抗原決定基。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除、或干擾由PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用所引起的信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合搭配物之分子。在特定態樣中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及/或B7-1。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽、以及減少、阻斷、抑制、消除、或干擾由PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用所引起的信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑降低經由PD-L1的、藉由或經由T淋巴球上所表現之細胞表面蛋白所介導之陰性共刺激信號介導之信號傳導，以便使功能障礙T細胞之功能障礙較小(例如，增強對抗原識別之效應反應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在特定實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登記號：1422185-06-5)，亦稱作MPDL3280A，且描述於本文中。在另一特定實施例中，該抗PD-L1抗體為本文所述之YW243.55.S70。在另一特定實施例中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MDX-1105。在另一特定態樣中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一特定態樣中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MSB0010718C (阿維魯單抗)。
如本文所用，「PD-1結合拮抗劑」為減少、阻斷、抑制、消除、或干擾由PD-1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-L1及/或PD-L2)之相互作用所引起的信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其結合搭配物之分子。在特定態樣中，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及/或PD-L2。例如，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體及其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽、小分子拮抗劑、多核苷酸拮抗劑、以及減少、阻斷、抑制、消除、或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用所引起的信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑降低經由PD-1或PD-L1的、藉由或經由T淋巴球及其他細胞上所表現之細胞表面蛋白介導之陰性信號介導之信號傳導，以便使功能障礙T細胞之功能障礙較小。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MDX-1106 (納武單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MK-3475 (派姆單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MEDI-0680 (AMP-514)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為PDR001。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為REGN2810。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為BGB-108。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。
「血管生成抑制劑」或「抗血管生成劑」係指直接或間接地抑制血管生成、血管發生、或不合需要的血管滲透性的小分子量物質、多核苷酸、多肽、經單離蛋白、重組蛋白、抗體、或其綴合物或融合蛋白。應瞭解，抗血管生成劑包括結合並阻斷血管生成因子或其受體之血管生成活性的彼等劑。例如，抗血管生成劑為如上文所定義之血管生成劑之抗體或其他拮抗劑，例如，VEGF-A或VEGF-A受體(例如，KDR受體或Flt-1受體)之抗體、抗PDGFR抑制劑諸如GLEEVEC™(甲磺酸伊馬替尼)。抗血管生成劑亦包括天然血管生成抑制劑，例如，血纖維靜止蛋白(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)等。參見例如Klagsbrun及D’Amore,Annu. Rev. Physiol ., 53:217-39 (1991)；Streit及Detmar,Oncogene , 22:3172-3179 (2003)(例如，列出惡性黑色素瘤中之抗血管生成療法之表3)；Ferrara及Alitalo, Nature Medicine 5(12):1359-1364 (1999)；Tonini等人,Oncogene , 22:6549-6556 (2003)；及SatoInt. J. Clin. Oncol. , 8:200-206 (2003)。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或導致細胞破壞之物質。該術語旨在包括：放射性同位素(例如，At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、及Lu之放射性同位素)；化療劑，例如，胺甲喋呤(methotrexate)、艾黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)、或其他嵌入劑；酶及其片段，諸如核苷酸分解酶(nucleolytic enzyme)；抗生素；及細菌、真菌、植物、或動物來源之毒素，諸如小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；及以下所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。殺腫瘤劑導致腫瘤細胞破壞。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括：厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®，Millennium Pharm.)；二硫龍(disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢菌素A (salinosporamide A)；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG (膠達那黴素(geldanamycin))；根赤殼菌素(radicicol)；乳酸脫氫酶A (LDH-A)；氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®，AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib)(SUTENT®，Pfizer/Sugen)；來曲唑(letrozole)(FEMARA®，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，Novartis)；菲那舒那(finasunate)(VATALANIB®，Novartis)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATIN®，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；亞葉酸(leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®，Pfizer)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®，Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®，AstraZeneca)；AG1478；烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐多帕(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥多帕(meturedopa)、及優多帕(uredopa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺、及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，包括非那斯特萊(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)；羅米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；多拉司他汀(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)；滑石倍癌黴素(talc duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186, 1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯黴素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星)、N-嗎啉基多柔比星、氰基(N-嗎啉基)-多柔比星、2-(N-吡咯基)-多柔比星、及去氧多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡蘆睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫匹達洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類太平洋紫杉醇(taxoid)，例如泰素(TAXOL)(太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-free))、太平洋紫杉醇之白蛋白工程化奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL)及TAXOTERE® (歐洲紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸、及衍生物。
化學治療劑亦包括：用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®；檸檬酸他莫昔芬)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、依朵昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷諾昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；Novartis)、及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥孕酮、己烯雌酚、普雷馬林(premarin)、氟羥甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)、以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；蛋白激酶抑制劑；脂質激酶抑制劑；反義寡核苷酸，尤其抑制參與異常細胞增生之信號傳導路徑中的基因表現者，諸如PKC-α、Raf、及H-Ras；核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®、及VAXID®；PROLEUKIN®；rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸、及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體諸如阿侖單抗(Campath)、貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(Bexxar，Corixia)、及抗體藥物綴合物吉妥珠單抗-刺孢黴素(MYLOTARG®，Wyeth)。具有作為與本發明化合物組合之劑的治療潛力之其他人源化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿力珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol)、次福珠單抗(cidfusituzumab)、次妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、艾波妥珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗-刺孢黴素、奧英妥珠單抗-刺孢黴素(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉美珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、努馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕福珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗(pectuzumab)、派利珠單抗(pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞斯珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索妥珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗-替崔斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、妥可妥珠單抗-西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)、及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為一種經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組專性人類序列全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合於EGFR或以其他方式直接與EGFR相互作用並且阻止或減少其信號傳導活性的化合物，並且替代地被稱為「EGFR拮抗劑」。此類劑之實例包括與EGFR結合之抗體及小分子。與EGFR結合之抗體的實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509)(參見美國專利第4,943, 533號, Mendelsohn等人)、及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX®)及再成形人類225 (H225)(參見WO 96/40210, Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，完全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所述結合EGFR之人源化且嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人,Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，針對EGFR之人源化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α兩者競爭結合EGFR(EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、及E7.6.3且描述於US 6,235,883中之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人源化mAb 806 (Johns等人,J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑綴合，從而生成免疫綴合物(參見例如EP659439A2, Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如以下專利中所述之化合物：美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號、及第5,747,498號以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®)(4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)(Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016、或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，其包括前一段中提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可購自Takeda之TAK165；CP-724,714，口服選擇性ErbB2受體酪胺酸激酶抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可購自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制HER2過表現細胞及EGFR過表現細胞兩者；拉帕替尼(GSK572016；可購自Glaxo-SmithKline)，口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可購自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib，CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之反義劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可購自Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可購自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584，可購自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可購自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并并嘧啶；嘧啶并并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261、及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如與HER編碼核酸結合之分子)；喹喔啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑制劑(tryphostin)(美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；艾菲尼塔(Affinitac)(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中任一者中所述之物質：美國專利第5,804,396號、WO 1999/09016、WO 1998/43960、WO 1997/38983、WO 1999/06378、WO 1999/06396、WO 1996/30347、WO 1996/33978、WO 1996/3397、及WO 1996/33980。
如本文所用之術語「多靶向酪胺酸激酶抑制劑」係指抑制多種(亦即，多於一種)酪胺酸激酶蛋白之酪胺酸激酶抑制劑。酪胺酸激酶蛋白可為受體酪胺酸激酶及/或細胞酪胺酸激酶。例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑可抑制血小板衍生之生長因子受體(例如，PDGFR-αα、PDGFR-ββ、及/或PDGFR-αβ)、VEGF受體(例如，VEGFR1及/或VEGFR2)、CD117(c-Kit)、RET、CD114、及/或CD135。示範性多靶向酪胺酸激酶抑制劑包括舒尼替尼(亦稱為N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺、SUTENT®、或SU11248)、SU6656、莫替沙尼、索拉非尼(例如，NEXEVAR®或BAY439006)、阿西替尼、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克里唑蒂尼(crizotinib)、卡博替尼、達沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、帕唑帕尼、拉帕替尼、及凡德他尼(亦稱為ZACTIMA®或ZD6474)。應瞭解，抑制VEGF受體之多靶向酪胺酸激酶抑制劑亦可被視為VEGFR抑制劑。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢菌素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維A酸(tretinoin)、全反式維生素A酸(ATRA)、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)、及唑來膦酸(zoledronic acid)、以及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「前藥」係指醫藥學活性物質之前驅物或衍生物形式，其與原型藥(parent drug)相比，對腫瘤細胞之細胞毒性較小，並且能夠經酶活化或轉化成更具活性之原型形式。參見例如Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」Biochemical Society Transactions , 14，第375-382頁，第615次會議 Belfast (1986)及Stella等人, 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」,Directed Drug Delivery , Borchardt等人(編),第247-267頁,Humana Press (1985)。本發明之前藥包括但不限於可轉化成更具活性之細胞毒性游離藥物的含有磷酸酯之前藥、含有硫代磷酸酯之前藥、含有硫酸酯之前藥、含有肽之前藥、D-胺基酸修飾之前藥、醣化前藥、含有β-內醯胺之前藥、含有視情況經取代苯氧基乙醯胺之前藥或含有視情況經取代苯乙醯胺之前藥、5-氟胞嘧啶及其他5-氟尿苷前藥。可衍生成用於本發明之前藥形式的細胞毒性藥物之實例包括但不限於上文所述之彼等化學治療劑。
當在本文使用時，「生長抑制劑」係指抑制細胞(例如，生長依賴於PD-L1表現之細胞)在體外或體內之生長及/或增生之化合物或組成物。因此，生長抑制劑可為顯著減少S期之細胞之百分比的抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進程(在除了S期以外的時期)的試劑，諸如誘導G1期停滯及M期停滯之劑。經典M期阻斷劑包括長春花(長春新鹼及長春花鹼)、紫杉烷、及拓撲異構酶II抑制劑諸如蒽環抗生素多柔比星((8S-順式)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧基-α-L-來蘇-六哌喃醣基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-8-(羥乙醯基)-1-甲氧基-5,12-並四苯二酮)、表柔比星、道諾黴素、依託泊苷、及博來黴素。停滯G1之彼等劑亦蔓延到S期停滯，例如DNA烷化劑諸如他莫昔芬、潑尼松、達卡巴嗪、氮芥、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、及ara-C。進一步資訊可見於「The Molecular Basis of Cancer」, Mendelsohn及Israel編, 第1章, Murakami等人之標題為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」(WB Saunders: Philadelphia, 1995)，尤其是第13頁。紫杉烷(太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇)為均來源於紫杉樹之抗癌藥物。來源於歐洲紫杉之歐洲紫杉醇(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)為太平洋紫杉醇(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇促進從微管蛋白二聚體組裝微管且藉由阻止解聚合來使微管穩定，從而導致細胞中有絲分裂之抑制。
「輻射療法」意指使用定向γ射線或β射線來誘導對細胞之足夠損傷，以限制其正常發揮功能之能力或完全破壞細胞。應當理解，此項技術中已知有許多方式來確定治療之劑量及持續時間。典型治療係作為一次性投與來給予，且典型劑量範圍為每天10至200個單位(戈雷)。
術語「醫藥調配物」係指以下製劑：其呈允許其中所含之活性成分之生物活性有效之形式，且不含對將投與調配物之患者有不可接受毒性之額外組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的成分，其對患者無毒。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑、或防腐劑。
術語「藥品仿單」用於指代治療產品之商業包裝中慣常包括的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症、及/或有關該等治療產品之使用之警告之資訊。
「無菌」調配物係滅菌的或不含所有活的微生物及其孢子。
「製造物品」為包含至少一種劑(例如，用於治療疾病或病症(例如，癌症)之藥劑)或用於特異性偵測本文所述之生物標記物之探針的任何製品(例如，包裝或容器)或套組。在某些實施例中，該製品或套組作為用於執行本文所述之方法的單元經宣傳、分配、或銷售。
術語「小分子」係指分子量為約2000道爾頓或更小、較佳約500道爾頓或更小之任何分子。
措詞「標記」當在本文中使用時係指如下化合物或組成物，其直接或間接地綴合或融合至試劑諸如多核苷酸探針或抗體並且促進其所綴合或融合之試劑之偵測。標記可本身為可偵測的(例如，放射性同位素標記或螢光標記)，或在酶標記之情況下可催化可偵測之受質化合物或組成物之化學改變。該術語意欲涵蓋藉由將可偵測物質偶合(亦即，物理連接)至探針或抗體來直接標記探針或抗體，以及藉由與直接標記之另一劑之反應性來間接標記探針或抗體。間接標記之實例包括使用經螢光標記之二級抗體來偵測一級抗體及用生物素來對DNA探針進行末端標記以使得其可用經螢光標記之鏈黴親和素來偵測。
術語「抗體」以最廣泛意義使用且尤其涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)、及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
「原生抗體」通常為約150,000道爾頓之雜四聚體醣蛋白，其由兩條相同的輕(L)鏈及兩條相同的重(H)鏈構成。各輕鏈藉由一個共價雙硫鍵鍵聯至重鏈，而不同免疫球蛋白同型之重鏈之間的雙硫鍵之數目不同。各重鏈及輕鏈亦具有規律地隔開的鏈內雙硫橋。各重鏈在一個末端具有可變域(VH)，接著為多個恆定域。各輕鏈在一個末端具有可變域(VL)且在其另一末端具有恆定域；該輕鏈之恆定域與該重鏈之第一恆定域對齊，且該輕鏈可變域與該重鏈之可變域對齊。據信，特定胺基酸殘基形成輕鏈可變域與重鏈可變域之間的界面。
「經單離之」抗體為已鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為干擾抗體之研究、診斷、及/或治療用途的物質，且可包括酶、激素、及其他蛋白或非蛋白溶解物。在一些實施例中，抗體經純化至(1)抗體之大於95重量%，如藉由例如勞瑞法(Lowry method)所確定，且在一些實施例中，純化至大於99重量%，(2)足以藉由使用例如轉杯式測序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用例如考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色劑測定具有均一性。經單離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為抗體天然環境之至少一種組分不存在。然而，通常經單離之抗體藉由至少一個純化步驟來製備。
「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體為抑制或降低其結合之抗原的生物活性之抗體。例如，VEGF特異性拮抗劑抗體結合VEGF並且抑制VEGF誘導血管內皮細胞增生之能力。較佳阻斷抗體或拮抗劑抗體完全地抑制該抗原之生物活性。
除非另外指示，否則表述「多價抗體」在本說明書通篇用於表示包含三或更多個抗原結合位點之抗體。多價抗體較佳經工程化成具有三或更多個抗原結合位點並且通常不為原生序列IgM或IgA抗體。
來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列來指派至稱為卡帕(「κ」)及拉目達(「λ」)之兩種明顯不同類型之一。
術語「恆定域」係指免疫球蛋白分子中之如下部分，其相對於免疫球蛋白中含有抗原結合位點之另一部分(即可變域)具有更保守之胺基酸序列。恆定域含有重鏈之CH1、CH2、及CH3域(統稱為CH)及輕鏈之CHL (或CL)域。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端域。重鏈之可變域可稱為「VH」。輕鏈之可變域可稱為「VL」。此等域通常為抗體中變異最大之部分並含有抗原結合位點。
術語「可變」係指如下實情，即抗體中可變域之某些區段之序列廣泛不同。可變或「V」域介導抗原結合並限定特定抗體對於其特定抗原之特異性。然而，整個可變域中之可變性並不是均勻分佈的。相反，V區由15-30個胺基酸之相對不變的片斷(stretch)(稱作構架區(FR))組成，該等片斷由各自長9-12個胺基酸的、變異性極大之較短區(稱作「高變區」)隔開。術語「高變區」或「HVR」當在本文中使用時係指負責抗原結合的抗體之胺基酸殘基。高變區一般包含來自例如在VL中之約殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、及89-97 (L3)周圍以及在VH中之約26-35 (H1)、49-65 (H2)、及95-102 (H3)周圍(在一個實施例中，H1在約殘基31-35周圍)的胺基酸殘基；(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))及/或來自「高變環」之彼等殘基(例如，在VL中之殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、及91-96 (L3)以及在VH中之殘基26-32 (H1)、53-55 (H2)、及96-101 (H3)(Chothia及Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。天然重鏈與輕鏈之可變域各自包含四個FR，其主要採用β褶板組態，由三個高變區連接，該等高變區形成連接β褶板結構且在一些情況下形成β褶板結構之一部分之環。各鏈中之高變區藉由FR緊密地保持在一起且與其他鏈之高變區一起有助於形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。因此，HVR及FR序列一般依以下順序出現於VH (或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。恆定域未直接牽涉於抗體與抗原之結合，但展現多種效應功能，諸如使抗體參與抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
出於本文之目的，「接受體人類構架」為包含來源於如下文所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共通構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。「來源於」人類免疫球蛋白構架或人類共通構架之接受體人類構架可包含其相同胺基酸序列，或該構架可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化之數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、或2個或更少。在一些實施例中，VL接受體人類構架之序列與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共通構架序列相同。
如本文所用之術語「高變區」、「HVR」、或「HV」係指抗體可變域之在序列上為高變的及/或在結構上形成所定義之環的區。一般而言，抗體包含六個HVR：三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗體中，在六個HVR中H3及L3呈現出最大多樣性，且H3尤其被認為在賦予抗體優良特異性方面起獨特作用。參見，例如Xu等人,Immunity 13:37-45 (2000)； Johnson及Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編, Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，僅由重鏈組成的天然存在之駱駝抗體在不存在輕鏈之情況下係功能性且穩定的。參見，例如Hamers-Casterman等人, Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff等人,Nature Struct. Biol . 3:733-736 (1996)。
許多HVR劃定在使用中並由本文所涵蓋。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列變異性且為最常使用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。替代地，Chothia提及結構環之定位(Chothia及LeskJ. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR表示Kabat HVR與Chothia結構環之間的折衷，且係藉由Oxford Molecular的AbM抗體建模軟體來使用。「contact」HVR係基於可獲得的複雜晶體結構之分析。來自此等HVR中每一者之殘基如下所述。環 Kabat                  AbM                    Chothia               Contact L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96 H1 H31-H35b H26-H35b H26-H32 H30-H35b (Kabat編號) H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia編號) H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
HVR可包含如下「延長HVR」：VL中之24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)、及89-97或89-96(L3)及VH中之26-35(H1)、50-65或49-65(H2)、及93-102、94-102、或95-102(H3)。對於此等定義中之每一者，可變域殘基係根據Kabat等人(出處同前)來編號。
「構架」或「FR」殘基為除本文所定義之HVR殘基外的彼等可變域殘基。
「人類共通構架」為表示人類免疫球蛋白VL或VH構架序列之選擇中最常出現之胺基酸殘基的構架。一般而言，人類免疫球蛋白VL或VH序列係選自可變域序列之亞組。一般而言，序列亞組為如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第五版, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), 第1-3卷中之亞組。在一個實施例中，對於VL，亞組為如Kabat等人(出處同前)中之亞組κI。在一個實施例中，對於VH，亞組為如Kabat等人(出處同前)中之亞組III。
術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指Kabat等人(出處同前)中用於抗體編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統，實際的線性胺基酸序列可含有較少或額外的對應於可變域之FR或HVR的縮短或插入的胺基酸。例如，重鏈可變域可在H2之殘基52後包括單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)，且在重鏈FR殘基82後包括插入殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b、及82c等)。殘基之Kabat編號可針對給定抗體藉由在抗體序列之同源區處與「標準」Kabat編號序列進行比對來確定。
在涉及可變域(大致為輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)中之殘基時，一般使用Kabat編號系統(例如，Kabat等人，Sequences of Immunological Interest . 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如Kabat等人(出處同前)中報告之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。除非在本文中另外規定，否則提及抗體可變域中之殘基編號意謂藉由Kabat編號系統之殘基編號。除非在本文中另外規定，否則提及抗體恆定域中之殘基編號意謂藉由EU編號系統之殘基編號(例如，參見美國臨時申請案第60/640,323號之圖式中之EU編號)。
除非另外指示，否則可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如，FR殘基)在本文中係根據Kabat等人(出處同前)進行編號。
術語「全長抗體」、「完整抗體」、及「全抗體」在本文中可互換地用於指代呈其實質上完整形式之抗體，而不是如以下所定義之抗體片段。該等術語尤其係指具有含有Fc區之重鏈的抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原結合區。在一些實施例中，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab’、F(ab’)2 、及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單個抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab’)2 片段，其具有兩個抗原結合位點並且仍能與抗原交聯。
本文中術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈中含有恆定區之至少一部分的C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異體Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至該重鏈之羧基端。然而，該Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文中另外規定，否則該Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，該系統亦稱為EU索引，如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest ,第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)中所述。
「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。
「Fv」為含有完整抗原結合位點之最小抗體片段。在一個實施例中，雙鏈Fv物質由一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域緊密、非共價締合之二聚體組成。在單鏈Fv (scFv)物質中，一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域可藉由可撓性肽連接子共價連接，使得輕鏈及重鏈可以類似於雙鏈Fv物質中之「二聚體」結構締合。在該組態中，各可變域之三個HVR相互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。總之，六個HVR為抗體賦予抗原結合特異性。然而，甚至單一可變域(或僅包含三個特異於抗原之HVR的Fv之一半)也具有識別並且結合抗原之能力，雖然親和力低於整個結合位點。
Fab片段含有重鏈可變域及輕鏈可變域，且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab’片段藉由在重鏈CH1域之羧基端處添加數個殘基包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸而與Fab片段不同。Fab’-SH在本文中為Fab’中恆定域之半胱胺酸殘基具有遊離硫醇基之名稱。F(ab’)2 抗體片段最初作為Fab’片段對來產生，該等Fab’片段對在其之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言，scFv多肽進一步包含在VH與VL域之間的多肽連接子，其使得scFv能夠形成抗原結合所需之結構。關於scFv之評述，參見Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York, 1994), 第269-315頁。
術語「多特異性抗體」以最廣泛含義使用並且特定地涵蓋包含重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，其中VH-VL單元具有多抗原決定基特異性(亦即，能夠結合於一個生物分子上之兩個不同抗原決定基或不同生物分子上之每個抗原決定基)。該等多特異性抗體包括但不限於全長抗體、具有二或更多個VL及VH域之抗體、抗體片段諸如Fab、Fv、dsFv、scFv、雙功能抗體、雙特異性抗體及三功能抗體、已經共價或非共價連接之抗體片段。「多抗原決定基特異性」係指特異性結合於相同或不同靶標上之二或更多個不同抗原決定基的能力。「雙重特異性」或「雙特異性」係指特異性結合於相同或不同靶標上之兩個不同抗原決定基的能力。然而，與雙特異性抗體形成對比，雙重特異性抗體具有在胺基酸序列方面相同的兩個抗原結合臂並且各Fab臂能夠識別兩個抗原。雙重特異性允許抗體作為單一Fab或IgG分子以高親和力與兩個不同抗原相互作用。根據一個實施例，以IgG1形式之多特異性抗體以5 μM至0.001 pM、3 μM至0.001 pM、1 μM至0.001 pM、0.5 μM至0.001 pM、或0.1 μM至0.001 pM之親和力結合於各抗原決定基。「單特異性」係指結合於僅一個抗原決定基之能力。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段在同一多肽鏈中包含連接於輕鏈可變域(VL)之重鏈可變域(VH)(VH-VL)。藉由使用過短而不允許同一鏈上的兩個域之間的配對之連接子，迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或具有雙特異性。雙功能抗體更充分地描述於以下文獻中，例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人,Nat. Med .9:129-134 (2003)中。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。有五種主要的抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且此等類別中之數種可進一步分為亞類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2。對應於不同抗體類別的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、及μ。
如本文所用之術語「單株抗體」係指獲自大致上均質抗體之群體的抗體，例如除了可少量存在之可能突變例如天然存在之突變以外，構成該群體的個別抗體為相同的。因此，修飾語「單株」指示抗體特徵為非離散抗體之混合物。在某些實施例中，此種單株抗體通常包括包含結合標靶之多肽序列之抗體，其中靶標結合多肽序列係藉由以下方法獲得，該方法包括自複數個多肽序列中選擇單一靶標結合多肽序列。例如，選擇方法可為自複數個純系中選擇獨特純系，該複數個純系諸如融合瘤純系、噬菌體純系、或重組DNA純系之庫。應瞭解，可進一步改變所選之靶標結合序列，例如以改良對靶標之親和力、人源化靶標結合序列、改良其在細胞培養物中之產生、降低其在活體內之免疫原性、產生多特異性抗體等，且包含改變之靶標結合序列的抗體亦為本發明之單株抗體。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑形成對比，單株抗體製劑之各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。除特異性外，單株抗體製劑之優點在於其通常不被其他免疫球蛋白污染。
修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自實質上均質的抗體群體，且不應理解為需要藉由任何具體方法來產生抗體。例如，待根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術來製成，包括例如融合瘤方法(例如，Kohler及Milstein,Nature , 256:495-97 (1975)；Hongo等人,Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人,Antibodies: A Laboratory Manual , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版 1988)；Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體展示技術(參見例如Clackson等人,Nature , 352: 624-628, 1991；Marks等人, J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004；Lee等人,J. Mol. Biol . 340(5): 1073-1093, 2004；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 ,2004；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004)、以及在具有人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列之基因之部分或全部的動物中產生人類或人類樣抗體的技術(參見例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551, 1993；Jakobovits等人,Nature 362: 255-258, 1993；Bruggemann等人,Year in Immunol. 7:33 ,1993；美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；及第5,661,016號；Marks等人,Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人,Nature 368: 856-859, 1994；Morrison,Nature 368: 812-813, 1994；Fishwild等人,Nature Biotechnol . 14: 845-851, 1996；Neuberger,Nature Biotechnol. 14: 826, 1996；及Lonberg等人,Intern. Rev. Immunol . 13: 65-93, 1995)。
本文中之單株抗體尤其包括「嵌合」抗體以及該等抗體之片段，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的對應序列相同或同源，而該(等)鏈之剩餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中的對應序列相同或同源，只要其展現所需生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體包括PRIMATIZED®抗體，其中抗體之抗原結合區源自藉由例如用所關注之抗原對彌猴進行免疫所產生的抗體。
「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列之胺基酸序列或源於利用人類抗體庫或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體。人類抗體之此定義特定地排除了包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。
非人類(例如，齧齒類動物)抗體之「人源化」形式為含有來源於非人類抗體之最小序列的嵌合抗體。在大多數情況下，人源化抗體為人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之高變區之殘基由來自非人類物種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠、兔、或具有所要抗體特異性、親和力、及能力之非人類靈長類動物)之高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之FR殘基由對應的非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含不存在於接受者抗體或供體抗體中之殘基。進行此等修飾以進一步改良抗體性能。一般而言，人源化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域的實質上全部，其中全部或實質上全部高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環，且全部或實質上全部FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人源化抗體視情況亦將包含至少一部分免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常人類免疫球蛋白之恆定區。對於進一步細節，參見Jones等人,Nature 321:522-525, 1986；Riechmann等人,Nature 332:323-329, 1988；及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992。
「野生型(WT)」或「參考」序列或「野生型」或「參考」蛋白/多肽之序列，諸如參考抗體之HVR或可變域，可為經由引入突變來產生變異體多肽的參考序列。一般而言，給定蛋白之「野生型」序列為在自然界中最常見之序列。類似地，「野生型」基因序列為在自然界中最常見之彼基因之序列。突變可經由自然過程或經由人為誘導方式來引入到「野生型」基因中中(並且由此引入到其編碼之蛋白中)。此類過程之產物為原始「野生型」蛋白或基因之「變異體」或「突變體」形式。
起始或參考多肽(例如，參考抗體或其可變域/HVR)之「變異體」或「突變體」為(1)具有與起始或參考多肽不同的胺基酸序列並且(2)經由自然或人工(人為製造的)突變誘發而起源於起始或參考多肽的多肽。此類變異體包括例如所關注之多肽之胺基酸序列內之殘基之缺失、及/或插入、及/或取代，其在本文中稱為「胺基酸殘基改變」。因此，變異體HVR係指相對於起始或參考多肽序列(諸如源抗體或抗原結合片段之序列)包含變異體序列之HVR。在此情況下，胺基酸殘基改變係指與起始或參考多肽序列(諸如參考抗體或其片段之序列)中之對應位置處之胺基酸不同的胺基酸。可製得缺失、插入、及取代之任何組合以獲得最終變異體或突變體構築體，其限制條件在於該最終構築體具有所需功能特徵。胺基酸變化亦可改變多肽之轉譯後加工，諸如改變醣化位點之數量或位置。
「親和力」係指在分子(例如，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，抗原)之間的非共價相互作用之總和之強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如，抗體及抗原)之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法、包括本文所述之彼等方法來量測。用於量測結合親和力之具體的說明性及示範性實施例在本文中描述。
關於抗體與靶分子之結合，術語「特異性結合」或「特異性結合於」、或「特異於」特定多肽或特定多肽靶標上之抗原決定基意指可與非特異性相互作用不同進行量測之結合。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比較來確定分子之結合進行量測。例如，特異性結合可藉由與類似於靶標之對照分子(例如，過量非標記靶標)競爭來確定。在此情況下，若經標記靶標與探針之結合藉由過量未標記靶標競爭性地抑制，則指示特異性結合。如本文使用之術語「特異性結合」、或「特異性結合於」、或「特異於」特定多肽或特定多肽靶標上之抗原決定基可例如藉由對靶標之Kd為10-4 M或更低、或者10-5 M或更低、或者10-6 M或更低、或者10-7 M或更低、或者10-8 M或更低、或者10-9 M或更低、或者10-10 M或更低、或者10-11 M或更低、或者10-12 M或更低、或者Kd在10-4 M至10-6 M或10-6 M至10-10 M或10-7 M至10-9 M範圍內的分子來展現。如熟習此項技術者所瞭解，親和力及Kd值為反相關的。抗原之高親和力係藉由低Kd值來量測。在一個實施例中，術語「特異性結合」係指如下結合，其中分子結合於特定多肽或在特定多肽上之抗原決定基，而不會實質上結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基。
「親和力成熟」抗體係指與親本抗體相比在一或多個高變區(HVR)中具有一或多種改變之抗體，該親本抗體不具有該等改變，該等改變導致該抗體對抗原之親和力的改良。
與參考抗體「結合於相同抗原決定基之抗體」係指在競爭檢定中阻斷該參考抗體與其抗原之結合達50%或更多的抗體，且相反地，該參考抗體在競爭分析中阻斷該抗體與其抗原之結合達50%或更多。
「免疫綴合物」為與一或多個異源分子、包括但不限於細胞毒性劑綴合之抗體。
如本文所用，術語「免疫黏附素」指明組合異源蛋白(「黏附素」)之結合特異性與免疫球蛋白恆定域之效應功能的抗體樣分子。在結構上，免疫黏附素包含不為抗體之抗原識別及結合位點的(亦即，為「異源的」)具有所需結合特異性之胺基酸序列與免疫球蛋白恆定域序列的融合物。免疫黏附素分子之黏附素部分通常為至少包含受體或配體之結合位點的連續胺基酸序列。免疫黏附素中之免疫球蛋白恆定域序列可獲自任何免疫球蛋白，諸如IgG1、IgG2(包括IgG2A及IgG2B)、IgG3、或IgG4亞型、IgA(包括IgA1及IgA2)、IgE、IgD、或IgM。Ig融合物較佳包括本文所述之多肽或抗體之域之取代來代替Ig分子內之至少一個可變區。在尤其較佳實施例中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子之鉸鏈、CH2、及CH3或者鉸鏈、CH1、CH2、及CH3區。關於免疫球蛋白融合物之產生，亦參見美國專利第5,428,130號。例如，作為適用於本文中之療法之藥劑的有用免疫黏附素包括以下多肽，該等多肽包含分別融合至免疫球蛋白序列之恆定域的PD-L1或PD-L2之胞外域(ECD)或PD-1結合部分或者PD-1之胞外或PD-L1結合部分或PD-L2結合部分，諸如PD-L1 ECD-Fc、PD-L2 ECD-Fc、及PD-1 ECD-Fc。Ig Fc與細胞表面受體之ECD的免疫黏附素組合有時被稱為可溶性受體。
「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有共價連接在一起之兩個部分的多肽，其中每一部分為具有不同性質之多肽。該性質可為生物學性質，諸如在活體外或活體內之活性。該性質亦可為簡單化學或物理性質，諸如結合於靶分子、反應之催化、及其類似性質。兩個部分可藉由單一肽鍵或經由肽連接子來直接連接，但是在彼此之閱讀框架中。
關於本文所鑑別之多肽序列的「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列並且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比並且不考慮任何保守性取代作為序列一致性之一部分之後，候選序列中與所比較之多肽中之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基之百分比。可以此項技術中之技能範圍內之多種方式，例如使用可公開獲得之電腦軟體諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、或Megalign (DNASTAR)軟體來比對以便確定胺基酸序列一致性百分比。熟習此項技術者可確定用於量測比對的適當參數，包括在所比較之序列之全長上達成最大比對所需的任何演算法。然而，出於本文目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2生成胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創造，且源代碼已與用戶文件一起在美國版權辦公室(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)備案，其中其在美國版權登記號TXU510087下登記。ALIGN-2程式可經由Genentech, Inc., South San Francisco, California公開獲得。ALIGN-2程式應經編譯以在UNIX操作系統(包括數位UNIX V4.0D)上使用。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不變化。
在將ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中，給定胺基酸序列A相對於、與、或針對給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (其或者可表述為具有或包含相對於、與、或針對給定胺基酸序列B之某一胺基酸序列一致性%的給定胺基酸序列A)計算如下： 100×分數X/Y 其中X為在序列比對程式ALIGN-2之A與B比對中藉由該程式評分為相同匹配之胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中胺基酸殘基之總數。應理解，在胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度的情況下，A相對B之胺基酸序列一致性%將不等於B相對A之胺基酸序列一致性%。除非另外特定規定，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值均如前一段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文中可互換使用之「多核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸的聚合物，且包括DNA及RNA。該等核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基、及/或其類似物、或者可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之任何受質。因此，例如，如本文所定義之多核苷酸包括而不限於單股及雙股DNA、包括單股及雙股區之DNA、單股及雙股RNA、及包括單股及雙股區之RNA、包含可為單股或更通常雙股或包括單股及雙股區之DNA及RNA的雜交分子。另外，如本文所用之術語「多核苷酸」係指包含RNA或DNA或RNA及DNA兩者之三股區。該等區中之股可來自同一分子或來自不同分子。該等區可包括該等分子中之一或多者的全部，但更通常僅涉及該等分子中之一些的區。具有三螺旋區之分子之一通常為寡核苷酸。術語「多核苷酸」特定地包括cDNA。
多核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在核苷酸結構之修飾，則其可在聚合物之組裝之前或之後經賦予。核苷酸之序列可由非核苷酸組分中斷。多核苷酸可在合成之後進一步諸如藉由與標記綴合經修飾。其他類型之修飾包括例如一或多種天然存在之核苷酸用類似物進行的「帽」取代；核苷酸間修飾，諸如具有不帶電鍵聯(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯、及其類似者)及具有帶電鍵聯(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、及其類似者)的彼等、含有諸如蛋白(例如，核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚L-離胺酸、及其類似者)之懸垂部分的彼等、具有嵌入劑(例如，吖啶、補骨脂素、及其類似者)之彼等、含有螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬、及其類似者)之彼等、含有烷基化劑的彼等、具有經修飾之鍵聯(例如，α變旋異構核酸)之彼等、以及多核苷酸的未經修飾形式。此外，通常存在於糖中之任何羥基均可例如由膦酸酯基、磷酸酯基置換，由標準保護基保護，或經活化以製備與額外核苷酸之額外鍵聯，或可綴合於固體或半固體支撐物。5'及3'端OH可經磷酸化或經胺或1至20個碳原子之有機加帽基團部分取代。其他羥基亦可經衍生至標準保護基。多核苷酸亦可含有此項技術中一般已知之核糖或去氧核糖的類似形式，包括例如2'-O-甲基-核糖、2'-O-烯丙基-核糖、2'-氟-核糖或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖(諸如阿拉伯糖、木糖、或來蘇糖)、哌喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環類似物、及非鹼性核苷酸類似物(諸如甲基核糖苷)。一或多種磷酸二酯鍵聯可由替代連接基團置換。此等替代連接基團包括但不限於如下實施例，其中磷酸酯由P(O)S (「硫代酯」)、P(S)S (「二硫代酯」)、「(O)NR2 (「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR'、CO、或CH2 (「甲縮醛」)置換，其中各R或R'獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵聯、芳基、烯基、環烷基、環烯基、或芳烷基之經取代或未經取代之烷基(1-20C)。並非多核苷酸中之所有鍵聯均需要相同。先前描述適用於本文中所提及之所有多核苷酸，包括RNA及DNA。
如本文所用之「寡核苷酸」一般係指短的單股多核苷酸，其長度為但不一定小於約250個核苷酸。寡核苷酸可為合成的。術語「寡核苷酸」及「多核苷酸」並非互斥的。上文對於多核苷酸之描述同等且完全適用於寡核苷酸。
術語「引子」係指通常藉由提供游離3’-OH基團而能夠雜交至核酸並且使得互補核酸可進行聚合的單股多核苷酸。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入有外源性核酸之細胞，包括此類細胞之子代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括初代轉型細胞及源於其之子代而不考慮繼代數目。子代之核酸內含物可與親本細胞不完全相同，但可含有突變。本文包括具有與針對原始轉型細胞所篩選或選擇相同的功能或生物活性之突變子代。
如本文所用之術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳播其所連接之另一核酸分子。該術語包括呈自主複製核酸結構之載體以及併入其已引入的宿主細胞之基因組中之載體。某些載體能夠指導其可操作地連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。
「經單離之」核酸分子為經鑑別且與至少一個污染物核酸分子分開之核酸分子，該核酸分子通常在核酸之天然來源中與污染物核酸分子締合。經單離之核酸分子處於與其在自然界中存在不同的形式或環境中。因此，經單離之核酸分子不同於存在於天然細胞中之核酸分子。然而，經單離之核酸分子包括在表現抗體之細胞中所含之核酸分子，在該等細胞中例如核酸分子之染色體定位不同於天然細胞之染色體定位。II. 診斷方法
本文提供用於鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，腎細胞癌(RCC)))之個體的方法，該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
本文所述之方法至少部分地基於以下發現：肉瘤樣癌症之存在及/或個體之紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數可用於鑑別個體是否可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。益處可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、及/或無惡化率(DFR)改良。例如，在一些情況下，益處可關於PFS。在其他情況下，益處可關於OS。在其他情況下，益處可關於ORR。在其他情況下，益處可關於CR率。在其他情況下，益處可關於DFR。
本文所述之方法亦至少部分地基於以下發現：來自個體之樣品中之一或多種基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準可用於預測抗癌療法之治療功效，該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在另一態樣中，本文所述之方法及檢定至少部分地基於以下發現：來自個體之樣品中之一或多種基因(例如，VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、及/或CD34)之表現水準可用於預測包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療的治療功效。在一些實施例中，肉瘤樣癌症及/或個體之MSKCC風險分數可與來自個體之樣品中之一或多種基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準組合使用以便例如鑑別可能受益於(例如，關於PFS)如本文所述之抗癌療法之個體，為如本文所述之抗癌療法選擇個體，及/或優化如本文所述之抗癌療法之治療功效。
本文進一步提供：用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法；用於確定患有癌症之個體是否可能對包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療有反應的方法；用於確定患有癌症之個體是否可能對包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑，(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療有反應的方法；用於預測患有癌症之個體對包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療之反應性的方法；用於預測患有癌症之個體對包含血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療之反應性的方法；用於監測患有癌症之個體對包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療之反應的方法；及用於監測患有癌症之個體對包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療之反應的方法。本文所提供之任何方法均可進一步包括向個體投與VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如下文在章節III中所述)。
例如，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
益處可例如係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
例如，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體，其中益處係關於PFS改良。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於PFS改良；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體，其中益處係關於OS改良。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於OS改良；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體，其中益處係關於ORR改良。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於ORR改良；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體，其中益處係關於CR率改良。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於CR率改良；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體，其中益處係關於DFR改良。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症，其中肉瘤樣癌症之存在將個體鑑別為可受益於用抗癌療法之治療的個體，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於DFR改良；及(b)基於肉瘤樣癌症之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))之存在可使用任何合適方法來確定。參見例如El Mouallem等人Urol. Oncol. 36:265-271, 2018。例如，在一些實施例中，肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))之存在係藉由獲自個體之樣品之組織學分析來評估。在一些實施例中，若來自個體之腫瘤樣品相對於整個腫瘤區域含有任何組分之高度惡性梭狀細胞之一或多個病灶，則腎癌為肉瘤樣的。在一些實施例中，梭狀細胞展示中等至明顯異型性且/或類似於任何形式之肉瘤。在一些實施例中，該等梭狀細胞顯示如藉由角蛋白或上皮膜抗原(EMA)之免疫組織學陽性率所評估的上皮分化之跡象。在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌，並且腫瘤樣品具有上皮分化合併腎細胞癌之區域。
在前述方法中任一者中，該方法可進一步包括確定個體之MSKCC風險分數。在其他實施例中，先前已確定個體之MSKCC風險分數。在前述方法中任一者中，個體可具有不佳或中等的MSKCC風險分數。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
益處可例如係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
例如，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中益處係關於PFS改良。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於PFS改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中益處係關於OS改良。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於OS改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中益處係關於ORR改良。
在進一步實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於ORR改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中益處係關於CR率改良。
在進一步實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於CR率改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種鑑別可受益於用抗癌療法之治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該方法包含確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中益處係關於DFR改良。
在另一實例中，本文提供一種用於為患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體選擇療法的方法，該方法包含(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將個體鑑別為可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於DFR改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在前述方法中任一者中，若個體具有以下特徵中之三或更多者(例如，三者、四者、或全部五者)，則個體可具有不佳的MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於正常值下限(LLN)，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清乳酸去氫酶(LDH)水準大於正常值上限(ULN)的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80。在一些實施例中，個體具有前述特徵中之三者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之四者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之全部五者。
在前述方法中任一者中，若個體具有以下特徵中之一者或兩者，則個體可具有中等的MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於LLN，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清LDH水準大於ULN的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)KPS分數＜80。在一些實施例中，個體具有前述特徵中之一者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之兩者。
在前述方法中任一者中，個體可患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))。
在前述方法中任一者之一些實施例中，該方法進一步包含確定表1中所示之基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準。在其他實施例中，先前已確定了表1中所示之基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準。表 1. 示範性生物標記物
生物標記物
CD8A
EOMES
GZMA
GZMB
PRF1
IFNG
PD-L1
CXCL9
CXCL10
CXCL11
CD27
FOXP3
PD-1
CTLA4
TIGIT
IDO1
PSMB8
PSMB9
TAP1
TAP2
VEGFA
KDR
ESM1
PECAM1
FLT1
ANGPTL4
CD34
IL6
CXCL1
CXCL2
CXCL3
CXCL8
PTGS2
CXCR1
CXCR2
S100A8
S100A9
例如，在一些實施例中，該方法進一步包含確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、或33者)之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。在其他實施例中，先前已確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、或33者)之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。
在前述方法中任一者之一些實施例中，(i)樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；或(ii)樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。
在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者之表現水準，例如，表2中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者之表現水準，例如，表3中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者之表現水準，例如，表4中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準。表 2 ： CD8A 、 EOMES 、 PRF1 、 IFNG 、及 PD-L1 之雙基因組合
CD8A及EOMES
CD8A及PRF1
CD8A及IFNG
CD8A及PD-L1
EOMES及PRF1
EOMES及IFNG
EOMES及PD-L1
PRF1及IFNG
PRF1及PD-L1
IFNG及PD-L1
表 3 ： CD8A 、 EOMES 、 PRF1 、 IFNG 、及 PD-L1 之三基因組合
CD8A、EOMES、及PRF1
CD8A、EOMES、及IFNG
CD8A、EOMES、及PD-L1
CD8A、PRF1、及IFNG
CD8A、PRF1、及PD-L1
CD8A、IFNG、及PD-L1
EOMES、PRF1、及IFNG
EOMES、PRF1、及PD-L1
EOMES、IFNG、及PD-L1
PRF1、IFNG、及PD-L1
表 4 ： CD8A 、 EOMES 、 PRF1 、 IFNG 、及 PD-L1 之四基因組合
CD8A、EOMES、PRF1、及IFNG
CD8A、EOMES、PRF1、及PD-L1
CD8A、EOMES、IFNG、及PD-L1
CD8A、PRF1、IFNG、及PD-L1
EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1
在一些實施例中，前述方法中任一者可包括確定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準，其中該一或多種額外基因不為PD-L1。例如，在一些實施例中，該方法可包括確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9。在一些實施例中，該方法包括確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、及TAP2。在其他實施例中，該方法包括確定PD-L1及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。在其他實施例中，該方法包括確定PD-L1及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。
前述方法中任一者可包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者之表現水準，例如，表5中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者之表現水準，例如，表6中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者之表現水準，例如，表7中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者之表現水準，例如，表8中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。表 5 ： VEGFA 、 KDR 、 ESM1 、 PECAM1 、 ANGPTL4 、及 CD34 之雙基因組合
VEGFA及KDR
VEGFA及ESM1
VEGFA及PECAM1
VEGFA及ANGPTL4
VEGFA及CD34
KDR及ESM1
KDR及PECAM1
KDR及ANGPTL4
KDR及CD34
ESM1及PECAM1
ESM1及ANGPTL4
ESM1及CD34
PECAM1及ANGPTL4
PECAM1及CD34
ANGPTL4及CD34
表 6 ： VEGFA 、 KDR 、 ESM1 、 PECAM1 、 ANGPTL4 、及 CD34 之三基因組合
VEGFA、KDR、及ESM1
VEGFA、KDR、及PECAM1
VEGFA、KDR、及ANGPTL4
VEGFA、KDR、及CD34
VEGFA、ESM1、及PECAM1
VEGFA、ESM1、及ANGPTL4
VEGFA、ESM1、及CD34
VEGFA、PECAM1、及ANGPTL4
VEGFA、PECAM1、及CD34
VEGFA、ANGPTL4、及CD34
KDR、ESM1、及PECAM1
KDR、ESM1、及ANGPTL4
KDR、ESM1、及CD34
KDR、PECAM1、及ANGPTL4
KDR、PECAM1、及CD34
KDR、ANGPTL4、及CD34
ESM1、PECAM1、及ANGPTL4
ESM1、PECAM1、及CD34
ESM1、ANGPTL4、及CD34
PECAM1、ANGPTL4、及CD34
表 7 ： VEGFA 、 KDR 、 ESM1 、 PECAM1 、 ANGPTL4 、及 CD34 之四基因組合
VEGFA、KDR、ESM1、及PECAM1
VEGFA、KDR、ESM1、及ANGPTL4
VEGFA、KDR、ESM1、及CD34
VEGFA、KDR、PECAM1、及ANGPTL4
VEGFA、KDR、PECAM1、及CD34
VEGFA、KDR、ANGPTL4、及CD34
VEGFA、ESM1、PECAM1、及ANGPTL4
VEGFA、ESM1、PECAM1、及CD34
VEGFA、ESM1、ANGPTL4、及CD34
VEGFA、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
KDR、ESM1、PECAM1、及ANGPTL4
KDR、ESM1、PECAM1、及CD34
KDR、ESM1、ANGPTL4、及CD34
KDR、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
表 8 ： VEGFA 、 KDR 、 ESM1 、 PECAM1 、 ANGPTL4 、及 CD34 之五基因組合
VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、及ANGPTL4
VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、及CD34
VEGFA、KDR、ESM1、ANGPTL4、及CD34
VEGFA、KDR、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
VEGFA、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34
前述方法中任一者可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者之表現水準，例如，表9中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者之表現水準，例如，表10中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者之表現水準，例如，表11中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者之表現水準，例如，表12中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者之表現水準，例如，表13中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者之表現水準，例如，表14中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者之表現水準，例如，表15中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者之表現水準，例如，表16中所示之示範性組合中之任一者。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準。表 9 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之雙基因組合
IL6及CXCL1
IL6及CXCL2
IL6及CXCL3
IL6及CXCL8
IL6及PTGS2
IL6及CXCR1
IL6及CXCR2
IL6及S100A8
IL6及S100A9
CXCL1及CXCL2
CXCL1及CXCL3
CXCL1及CXCL8
CXCL1及PTGS2
CXCL1及CXCR1
CXCL1及CXCR2
CXCL1及S100A8
CXCL1及S100A9
CXCL2及CXCL3
CXCL2及CXCL8
CXCL2及PTGS2
CXCL2及CXCR1
CXCL2及CXCR2
CXCL2及S100A8
CXCL2及S100A9
CXCL3及CXCL8
CXCL3及PTGS2
CXCL3及CXCR1
CXCL3及CXCR2
CXCL3及S100A8
CXCL3及S100A9
CXCL8及PTGS2
CXCL8及CXCR1
CXCL8及CXCR2
CXCL8及S100A8
CXCL8及S100A9
PTGS2及CXCR1
PTGS2及CXCR2
PTGS2及S100A8
PTGS2及S100A9
CXCR1及CXCR2
CXCR1及S100A8
CXCR1及S100A9
CXCR2及S100A8
CXCR2及S100A9
S100A8及S100A9
表 10 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之三基因組合
IL6、CXCL1、及CXCL2
IL6、CXCL1、及CXCL3
IL6、CXCL1、及CXCL8
IL6、CXCL1、及PTGS2
IL6、CXCL1、及CXCR1
IL6、CXCL1、及CXCR2
IL6、CXCL1、及S100A8
IL6、CXCL1、及S100A9
IL6、CXCL2、及CXCL3
IL6、CXCL2、及CXCL8
IL6、CXCL2、及PTGS2
IL6、CXCL2、及CXCR1
IL6、CXCL2、及CXCR2
IL6、CXCL2、及S100A8
IL6、CXCL2、及S100A9
IL6、CXCL3、及CXCL8
IL6、CXCL3、及PTGS2
IL6、CXCL3、及CXCR1
IL6、CXCL3、及CXCR2
IL6、CXCL3、及S100A8
IL6、CXCL3、及S100A9
IL6、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL8、及S100A9
IL6、PTGS2、及CXCR1
IL6、PTGS2、及CXCR2
IL6、PTGS2、及S100A8
IL6、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCR2、及S100A9
IL6、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、及CXCL3
CXCL1、CXCL2、及CXCL8
CXCL1、CXCL2、及PTGS2
CXCL1、CXCL2、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、及CXCL8
CXCL1、CXCL3、及PTGS2
CXCL1、CXCL3、及CXCR1
CXCL1、CXCL3、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、及S100A8
CXCL1、CXCL3、及S100A9
CXCL1、CXCL8、及PTGS2
CXCL1、CXCL8、及CXCR1
CXCL1、CXCL8、及CXCR2
CXCL1、CXCL8、及S100A8
CXCL1、CXCL8、及S100A9
CXCL1、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、PTGS2、及S100A8
CXCL1、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、及CXCL8
CXCL2、CXCL3、及PTGS2
CXCL2、CXCL3、及CXCR1
CXCL2、CXCL3、及CXCR2
CXCL2、CXCL3、及S100A8
CXCL2、CXCL3、及S100A9
CXCL2、CXCL8、及PTGS2
CXCL2、CXCL8、及CXCR1
CXCL2、CXCL8、及CXCR2
CXCL2、CXCL8、及S100A8
CXCL2、CXCL8、及S100A9
CXCL2、PTGS2、及CXCR1
CXCL2、PTGS2、及CXCR2
CXCL2、PTGS2、及S100A8
CXCL2、PTGS2、及S100A9
CXCL2、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、CXCR1、及S100A8
CXCL2、CXCR1、及S100A9
CXCL2、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCR2、及S100A9
CXCL2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、及PTGS2
CXCL3、CXCL8、及CXCR1
CXCL3、CXCL8、及CXCR2
CXCL3、CXCL8、及S100A8
CXCL3、CXCL8、及S100A9
CXCL3、PTGS2、及CXCR1
CXCL3、PTGS2、及CXCR2
CXCL3、PTGS2、及S100A8
CXCL3、PTGS2、及S100A9
CXCL3、CXCR1、及CXCR2
CXCL3、CXCR1、及S100A8
CXCL3、CXCR1、及S100A9
CXCL3、CXCR2、及S100A8
CXCL3、CXCR2、及S100A9
CXCL3、S100A8、及S100A9
CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL8、S100A8、及S100A9
PTGS2、CXCR1、及CXCR2
PTGS2、CXCR1、及S100A8
PTGS2、CXCR1、及S100A9
PTGS2、CXCR2、及S100A8
PTGS2、CXCR2、及S100A9
PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCR2、S100A8、及S100A9
表 11 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之四基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、及CXCL3
IL6、CXCL1、CXCL2、及CXCL8
IL6、CXCL1、CXCL2、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、及CXCL8
IL6、CXCL1、CXCL3、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL3、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL3、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL1、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCR2、及S100A8
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IL6、CXCL1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、及CXCL8
IL6、CXCL2、CXCL3、及PTGS2
IL6、CXCL2、CXCL3、及CXCR1
IL6、CXCL2、CXCL3、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL2、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL2、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL2、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL2、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL2、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL2、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL3、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL3、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL3、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL3、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCR2、及S100A9
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IL6、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL8、CXCR2、及S100A8
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IL6、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCL8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及PTGS2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、及PTGS2
CXCL1、CXCL2、CXCL8、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL8、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL8、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
CXCL1、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
CXCL1、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、CXCL8、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCL8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL8、S100A8、及S100A9
CXCL1、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL1、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A8
CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCL3、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL2、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCL8、S100A8、及S100A9
CXCL2、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL2、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL3、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL3、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
表 12 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之五基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCL8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL3、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
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IL6、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
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CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
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CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
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CXCL2、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
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CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
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CXCL2、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL2、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
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CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
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CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
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CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
表 13 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之六基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
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IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、S100A8、及S100A9
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IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
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IL6、CXCL1、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
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IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A9
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IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
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IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及100A8
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CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
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CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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CXCL1、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
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CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
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CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
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CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
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CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
表 14 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之七基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR1
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
表 15 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之八基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及CXCR2
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
表 16 ： IL6 、 CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL3 、 CXCL8 、 PTGS2 、 CXCR1 、 CXCR2 、 S100A8 、及 S100A9 之九基因組合
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A8
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL1、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
IL6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9
在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表2-4中所示之組合中之任一者及表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準。
在其他實施例中，在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表2-4中所示之組合中之任一者及表5-8中所示之組合中之任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中顯示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
在進一步實施例中，在前述方法中任一者中，該方法可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表9-16中所示之組合中之任一者及表5-8中所示之組合中之任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中顯示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中顯示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、S100A9、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且該方法進一步包括向個體投與有效量之抗癌療法。例如，在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些情況下，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中在表2-4中所示之示範性組合之一或多者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中在表9-16中所示之示範性組合之一或多者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準等於或高於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且該方法進一步包括向個體投與有效量之抗癌療法。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準鑑別腫瘤中骨髓性發炎之存在。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準並且表9-16中所示之組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者，例如，表12中顯示之示範性組合中之任一者之表現水準等於或高於一或多者基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。在一些實施例中，IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準鑑別腫瘤中之骨髓性發炎之存在。在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準指示個體不太可能受益於(例如，抵抗)PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗)單一療法。
在前述方法中任一者之其他實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準，並且該方法進一步包括向個體投與有效量PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗)或抗PD-1抗體)單一療法。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準並且表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之PD-L1之表現水準等於或高於PD-L1之參考表現水準，並且樣品中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19者)選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2組成之群之額外基因之表現水準等於或高於該一或多種額外基因之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準，並且該方法進一步包含向個體投與有效量之抗癌療法。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表5-8中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在其他實施例中，在前述方法中任一者中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準，並且該方法進一步包含向個體投與有效量之抗癌療法。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準等於或高於一或多者基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且表5-8中所示之組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中任一者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準低於一或多者基因之參考水準，並且該方法進一步包含向個體投與有效量之抗癌療法。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之在表9-16中所示之示範性組合中一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考水準。
在前述方法中任一者之其他實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且該方法進一步包括向個體投與有效量之血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。在一些實施例中，VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表5-8中所示之示範性組合中一或多者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準等於或高於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述方法中任一者之某些實施例中，參考水準為參考群體例如患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體之群體中之一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37種)基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9)之表現水準。在具體實施例中，癌症為腎癌(例如，RCC，例如，mRCC)。在某些實施例中，參考水準為參考群體例如患有癌症之個體之群體中之一或多種基因之中位表現水準。在其他實施例中，參考水準可為參考群體中之表現水準之前40%、前30%、前20%、前10%、前5%、或前1%。在某些實施例中，參考水準為一或多種基因之預指派表現水準。在一些實施例中，參考水準為一或多種基因之正規化表現水準之Z分數之中位數。在一些實施例中，參考水準為在先前時間點獲自患者之生物樣品中之一或多種基因之表現水準，其中先前時間點係在投與抗癌療法之後。在前述方法中任一者之一些實施例中，參考水準為在投與抗癌療法之前(例如，之前幾分鐘、幾小時、幾天、幾週(例如，1、2、3、4、5、6、或7週)、幾個月、或幾年)，獲自患者之生物樣品中之一或多種基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9)之表現水準。在其他實施例中，參考水準為在後續時間點(例如，投與抗癌療法之後幾分鐘、幾小時、幾天、幾週、幾個月、或幾年)獲自患者之生物樣品中之一或多種基因之表現水準。
上文所述之任何生物標記物之存在及/或表現水準可基於此項技術中已知之任何合適準則定性地及/或定量地進行評估，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白、蛋白片段、及/或基因複本數。用於量測此類生物標記物之方法為此項技術中已知的且由熟練技術人員所瞭解，該等方法包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析、免疫沉澱、分子結合檢定、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、基於血液之定量分析(例如血清ELISA)、生物化學酶活性檢定、原位雜交(ISH)、螢光原位雜交(FISH)、南方分析、北方分析、全基因組定序、聚合酶鏈反應(「PCR」)(包括定量即時PCR(qRT-PCR))及其他擴增型偵測方法(諸如分支DNA、SISBA、TMA、及其類似方法)、RNA-Seq、微陣列分析、基因表現譜分析、全基因組定序(WGS)、及/或基因表現系列分析(「SAGE」)，以及可藉由蛋白、基因、及/或組織陣列分析進行之廣泛多種檢定中之任一者。用於評估基因及基因產物狀態之典型方案例如見於Ausubel等人編(Current Protocols In Molecular Biology , 1995), 第2單元(北方墨點法)、第4單元(南方墨點法)、第15單元(免疫墨點法)、及第18單元(PCR分析)中。亦可使用多重免疫檢定，諸如可自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(「MSD」)獲得之免疫檢定。
在前述方法中任一者之一些實施例中，生物標記物之表現水準可為核酸表現水準(例如，DNA表現水準或RNA表現水準(例如，mRNA表現水準))。可使用確定核酸表現水準之任何合適方法。在一些實施例中，核酸表現水準係藉由使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合確定。
用於評估細胞中之mRNA之方法為熟知的並且包括例如基因表現系列分析(SAGE)、全基因組定序(WGS)、使用互補DNA探針之雜交檢定(諸如使用對於一或多種基因具有特異性之經標記核糖核酸探針的原位雜交、北方墨點、及相關技術)及各種核酸擴增檢定(諸如使用對於基因中之一或多者具有特異性之互補引子的RT-PCR(例如，qRT-PCR)及其他擴增類型偵測方法，例如像分支DNA、SISBA、TMA、及其類似方法)。此外，此類方法可包括實現確定生物樣品中靶mRNA之水準的一或多個步驟(例如藉由同時檢查「持家」基因諸如肌動蛋白家族成員之比較性對照mRNA序列之水準)。視情況，可確定經擴增之靶cDNA之序列。視情況選用之方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA (諸如靶mRNA)之方案。使用核酸微陣列，來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品經逆轉錄且經標記以生成cDNA探針。該等探針接著雜交至固定於固體支撐物上之核酸陣列。該陣列經組態，以致已知該陣列之各成員的序列及位置。例如，可將所選擇之基因排列在固體支撐物上，該等基因之表現與包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的增加或降低之臨床益處相關。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示出產生該探針之樣品表現彼基因。
在前述方法中任一者之其他實施例中，生物標記物之表現水準可為蛋白表現水準。在某些實施例中，該方法包含在容許生物標記物結合之條件下使樣品與特異性結合於本文所述之生物標記物之抗體接觸，及偵測在抗體與生物標記物之間是否形成複合物。此方法可為活體外或活體內方法。在一些情況下，抗體用於選擇適合於用VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))來治療之患者，例如，用於選擇個體之生物標記物。在其他情況下，抗體用於選擇適合於用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))來治療之患者，例如，用於選擇個體之生物標記物。可使用在此項技術中已知或本文提供之量測蛋白表現水準之任何方法。例如，在一些實施例中，生物標記物之蛋白表現水準係使用選自由以下組成之群之方法來確定：流式細胞術(例如，螢光活化細胞分選(FACS™))、西方墨點法、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、免疫沉澱、免疫組織化學(IHC)、免疫螢光、放射免疫檢定、斑點墨點法(dot blotting)、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、及HPLC。在一些實施例中，生物標記物之蛋白表現水準係在腫瘤浸潤免疫細胞中確定。在一些實施例中，生物標記物之蛋白表現水準係在腫瘤細胞中確定。在一些實施例中，生物標記物之蛋白表現水準係在腫瘤浸潤免疫細胞及/或腫瘤細胞中確定。在一些實施例中，生物標記物之蛋白表現水準係在外周血液單核細胞(PBMC)中確定。
在某些實施例中，樣品中之生物標記物蛋白之存在及/或表現水準/量係使用IHC及染色方案來檢查。組織切片之IHC染色已被證明為確定或偵測樣品中之蛋白之存在的可靠方法。在該等方法、檢定、及/或套組中任一者之一些實施例中，生物標記物為以下基因之蛋白表現產物中之一或多者：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9。在一個實施例中，生物標記物之表現水準係使用包括以下步驟之方法來確定：(a)用抗體執行樣品(諸如獲自患者之腫瘤樣品)之IHC分析；及(b)確定樣品中之生物標記物之表現水準。在一些實施例中，相對於參考確定IHC染色強度。在一些實施例中，參考為參考值。在一些實施例中，參考為參考樣品(例如，對照細胞株染色樣品、來自非癌患者之組織樣品、或經確定為對於所關注之生物標記物呈陰性之腫瘤樣品)。
IHC可與諸如形態染色及/或原位雜交(例如，ISH)之額外技術組合執行。兩種一般的IHC方法可供使用；直接及間接檢定。根據第一次檢定，直接確定抗體與靶抗原之結合。這種直接檢定使用經標記之劑，諸如螢光標籤或酶標記之一級抗體，其可經可視化而無需進一步抗體相互作用。在典型的間接檢定中，未綴合之一級抗體結合於抗原，然後經標記之二級抗體結合於一級抗體。當二級抗體綴合至酶標記時，加入顯色或螢光基質以提供抗原之可視化。信號放大因為若干二級抗體可與一級抗體上之不同抗原決定基反應而發生。
用於IHC之一級及/或二級抗體通常以可偵測部分標記。許多標籤可供使用，其一般可分組為以下類別：(a)放射性同位素，諸如35 S、14 C、125 I、3 H、及131 I；(b)膠體金粒子；(c)螢光標記，包括但不限於稀土螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅、玫瑰紅、螢光素、丹磺醯基、麗絲胺、繖形酮、藻紅素(phycocrytherin)、藻藍素、或商業上可獲得的螢光團諸如SPECTRUM ORANGE7及SPECTRUM GREEN7、及/或上文中之任何一或多種之衍生物；(d)各種酶-基質標記可供使用且美國專利第4,275,149號提供一些酶-基質標記之評述。酶標記之實例包括螢光素酶(例如，螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶；美國專利第4,737,456號)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸脫氫酶、脲酶、過氧化酶諸如山葵過氧化酶(HRPO)、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、糖氧化酶(例如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶、及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化酶、微過氧化酶、及其類似物。
酶-受質組合之實例包括例如山葵過氧化酶(HRPO)與作為受質之過氧化氫酶；鹼性磷酸酶(AP)與作為顯色受質之對硝基苯基磷酸酯；及β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)與顯色受質(例如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光受質(例如4-甲基繖形酮基-β-D-半乳糖苷酶)。關於此等組合之一般綜述，參見，例如，美國專利第4,275,149號及第4,318,980號。
試樣可例如手動或使用自動染色儀器(例如，Ventana BenchMark XT或Benchmark ULTRA儀器)進行製備。如此製備之試樣可經安裝及加蓋玻片。載片評估然後例如使用顯微鏡來確定，並且可使用在此項技術中常規使用之染色強度標準。在一個實施例中，應瞭解，當使用IHC來檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，一般確定或評估腫瘤細胞及/或組織中之染色(與可能存在於樣品中之基質或周圍組織相反)。在一些實施例中，應瞭解，當使用IHC來檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，染色包括在腫瘤浸潤免疫細胞包括腫瘤內或腫瘤周圍免疫細胞中之確定或評估。在一些實施例中，在＞0%之樣品、至少1%之樣品、至少5%之樣品、至少10%之樣品、至少15%之樣品、至少15%之樣品、至少20%之樣品、至少25%之樣品、至少30%之樣品、至少35%之樣品、至少40%之樣品、至少45%之樣品、至少50%之樣品、至少55%之樣品、至少60%之樣品、至少65%之樣品、至少70%之樣品、至少75%之樣品、至少80%之樣品、至少85%之樣品、至少90%之樣品、至少95%或更多之樣品中藉由IHC偵測生物標記物之存在。樣品可使用在此項技術中已知之任何方法例如藉由病理學或自動影像分析來評分。
在該等方法中任一者之一些實施例中，生物標記物係藉由免疫組織化學使用診斷抗體(亦即，一級抗體)來偵測。在一些實施例中，診斷抗體特異性結合人類抗原。在一些實施例中，診斷抗體為非人類抗體。在一些實施例中，診斷抗體為大鼠、小鼠、或兔抗體。在一些實施例中，診斷抗體為兔抗體。在一些實施例中，診斷抗體為單株抗體。在一些實施例中，診斷抗體經直接標記。在其他實施例中，診斷抗體經間接標記。
在前述實施例中任一項之一些實施例中，在投與抗癌療法之前(例如，之前幾分鐘、幾小時、幾天、幾週(例如，1、2、3、4、5、6、或7週)、幾個月、或幾年)，從個體獲得樣品。在前述方法中任一者之一些實施例中，在投與抗癌療法之後約2至約10週(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、或10週)，從個體獲得樣品。在一些實施例中，在投與抗癌療法之後約4至約6週，從個體獲得樣品。
在前述方法中任一者之一些實施例中，在組織樣品、初代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞裂解物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳、全血、源自血液之細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、淚液、汗、黏液、腫瘤裂解物、及組織培養基、組織提取物諸如均化組織、腫瘤組織、細胞提取物、或其任何組合中偵測生物標記物之表現水準或數目。在一些實施例中，樣品為組織樣品(例如，腫瘤組織樣品)、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品、或其組合。在一些實施例中，腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤免疫細胞、基質細胞、或其組合。在一些實施例中，腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品、或冷凍樣品。
例如，在前述方法中任一者之一些實施例中，在腫瘤浸潤免疫細胞、腫瘤細胞、PBMC、或其組合中使用已知技術(例如，流式細胞術或IHC)偵測生物標記物之表現水準。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周圍免疫細胞、或其任何組合、及其他腫瘤基質細胞(例如，纖維母細胞)。此等腫瘤浸潤免疫細胞可為例如T淋巴球(諸如CD8+ T淋巴球(例如，CD8+ T效應(Teff )細胞)及/或CD4+ T淋巴球(例如，CD4+ Teff 細胞)、B淋巴球、或其他骨髓譜系細胞包括顆粒球(嗜中性球、嗜伊紅性球、嗜鹼性球)、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如，交錯樹突狀細胞)、組織球、及自然殺手(NK)細胞。在一些實施例中，生物標記物之染色係以膜染色、細胞質染色、或其組合之形式進行偵測。在其他實施例中，生物標記物之不存在係以相對於參考樣品的樣品之不存在或未染色進行偵測。
在前述方法中任一者之具體實施例中，生物標記物之表現水準係在含有或疑似含有癌細胞之樣品中評估。樣品可為例如獲自患有、疑似患有、或經診斷患有癌症(例如，腎癌，尤其腎細胞癌(RCC)，諸如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))之患者之組織生檢或轉移病灶。在一些實施例中，樣品為腎組織樣品、腎腫瘤之生檢、已知或疑似轉移性腎癌病灶或切片、或已知或疑似包含循環癌細胞例如腎癌細胞之血液樣品例如外周血樣品。樣品可包含癌細胞，亦即腫瘤細胞，及非癌細胞(例如，淋巴球，諸如T細胞或NK細胞)，並且在某些實施例中包含癌及非癌細胞。獲得生物樣品包括組織切除物、生檢、及體液例如包含癌細胞/腫瘤細胞的血液樣品的方法為此項技術中熟知的。
在前述方法中任一者之一些實施例中，患者患有癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括神經管胚細胞瘤及視網膜胚細胞瘤)、肉瘤(包括脂肉瘤及滑膜細胞肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌腫瘤、胃泌素瘤、及胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤、及白血病或淋巴惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌(例如，腎細胞癌(RCC)，例如，晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))、鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、及肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌包括胃腸癌、胰癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(例如，HCC)、肝癌、乳癌(包括轉移性乳癌)、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、Merkel氏細胞癌、蕈樣真菌病、睾丸癌、食管癌、腫瘤膽道、頭頸部癌、B細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴球性(SL)NHL；中度/濾泡性NHL；中度彌散性NHL；高度免疫母細胞性NHL；高度淋巴細胞性NHL；高度小型無裂隙細胞NHL；巨瘤NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性病症(PTLD)，與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)，或梅格斯症候群。在一些實施例中，癌症為腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC)。在較佳實施例中，患者患有腎癌(例如，RCC，例如，晚期RCC或mRCC，例如，先前未治療之晚期RCC或mRCC)。患者可視情況患有晚期、難治性、復發性、化學療法抗性、及/或鉑抗性形式之癌症。
在某些實施例中，如與第二樣品中之存在/不存在及/或表現水準/量相比，第一樣品中之生物標記物之存在及/或表現水準/量增加或升高。在某些實施例中，如與第二樣品中之存在及/或表現水準/量相比，第一樣品中之生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量減少或降低。在某些實施例中，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自同一患者或個體之單個樣品或組合的多個樣品，其係在與獲得測試樣品之時間不同的一或多個時間點獲得。例如，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係在與獲得測試樣品之時間不同的較早時間點從同一患者或個體獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考樣品，且稍後在癌症變成轉移性癌症時獲得測試樣品，則此類參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織可為可用的。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自一或多個不為患者之健康個體的組合的多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自一或多個不為患者或個體之患有疾病或病症(例如，癌症)之個體的組合的多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來不為為患者之一或多個個體之正常組織或彙集血漿或血清樣品之彙集RNA樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自不為患者之一或多個患有疾病或病症(例如，癌症)之個體之腫瘤組織或彙集血漿或血清樣品之彙集RNA樣品。
在前述方法中任一者之一些實施例中，高於參考水準之表現水準、或升高或增加之表現或數目係指相較於參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織，藉由諸如本文所述及/或此項技術中已知之方法所偵測，生物標記物(例如蛋白、核酸(例如，基因或mRNA)、或細胞)之水準或數目整體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多中之任一者。在某些實施例中，升高之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量增加，其中增加為參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織中之相應生物標記物之表現水準/量至少約1.1x、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、2.1x、2.2x、2.3x、2.4x、2.5x、2.6x、2.7x、2.8x、2.9x、3x、3.5x、4x、4.5x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、15x、20x、30x、40x、50x、100x、500x、或1000x中之任一者。在一些實施例中，升高之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織、或內部對照(例如，持家基因)相比，生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量整體增加大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍、或更大。
在前述方法中任一者之一些實施例中，低於參考水準之表現水準、或降低(減少)之表現或數目係指相較於參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織，藉由標準技術已知之方法諸如本文所述之方法所偵測，生物標記物(例如蛋白、核酸(例如，基因或mRNA)、或細胞)之水準整體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多中之任一者。在某些實施例中，降低之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量減少，其中減少為參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織中之相應生物標記物之表現水準/量至少約0.9x、0.8x、0.7x、0.6x、0.5x、0.4x、0.3x、0.2x、0.1x、0.05x、或0.01x中之任一者。在一些實施例中，降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織、或內部對照(例如，持家基因)相比，生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量整體減少大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍、或更大。III. 治療方法及用途
本文提供用於治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體之方法。在具體實施例中，癌症為腎癌，諸如RCC，例如，晚期RCC或mRCC，例如，先前未治療之晚期RCC或mRCC。在其他具體實施例中，癌症為肉瘤樣癌症，諸如肉瘤樣腎癌，例如，肉瘤樣RCC，例如，晚期肉瘤樣RCC或肉瘤樣mRCC，例如，先前未治療之晚期肉瘤樣RCC或肉瘤樣mRCC。在一些情況下，本發明方法包括基於本發明之生物標記物之表現水準(例如，肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))之存在、個體之MSKCC風險分數、或表1中所示之一或多種基因)，向個體投與抗癌療法，該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在其他實施例中，本發明方法包括向個體投與包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑，(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之抗癌療法。VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑、血管生成抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑)、或本文所述(例如以下在章節V及/或實例中所述)或在此項技術中已知之其他抗癌劑中任一者可用於該等方法中。此治療可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、及/或無惡化率(DFR)改良而有益於個體。例如，在一些情況下，益處可關於PFS。在其他情況下，益處可關於OS。在其他情況下，益處可關於ORR。在然其他情況下，益處可關於CR率。在其他情況下，益處可關於DFR。
本發明進一步係關於藉由投與包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之抗癌療法來改良患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之患者之PFS、OS、ORR、CR率、及/或DFR的方法。本發明進一步係關於藉由投與包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之抗癌療法來改良患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之患者之PFS、OS、ORR、CR率、及/或DFR的方法。
本文所述之生物標記物中任一者之存在、表現水準、或數目可使用在此項技術中已知及/或在本文中例如在以上章節II及/或工作實例中所述之任何方法來確定。
在一個實例中，本文提供一種治療患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC，包括局部晚期或轉移性肉瘤樣RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，個體先前未針對肉瘤樣癌症進行治療。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
益處可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
例如，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於PFS改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於PFS改良；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於OS改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於OS改良；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於ORR改良。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於ORR改良；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於CR率改良。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於CR率改良；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中個體基於患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於DFR改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體是否患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))，其中肉瘤樣腎癌之存在指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於DFR改良；及(b)基於肉瘤樣腎癌之存在，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
肉瘤樣癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之存在可使用任何合適方法來確定。參見例如El Mouallem等人Urol. Oncol. 36:265-271, 2018，其以全文引用之方式併入本文。例如，在一些實施例中，肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))之存在係藉由獲自個體之樣品之組織學分析來評估。在一些實施例中，若來自個體之腫瘤樣品相對於整個腫瘤區域含有任何組分之高度惡性梭狀細胞之一或多個病灶，則腎癌為肉瘤樣的。在一些實施例中，梭狀細胞展示中等至明顯的異型性且/或類似於任何形式之肉瘤。在一些實施例中，該等梭狀細胞顯示如藉由角蛋白或上皮膜抗原(EMA)之免疫組織學陽性率所評估的上皮分化之跡象。在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌，並且腫瘤樣品具有上皮分化合併腎細胞癌之區域。
在前述方法中任一者中，該方法可進一步包括確定個體之MSKCC風險分數。在其他實施例中，先前已確定個體之MSKCC風險分數。在前述方法中任一者中，個體可具有不佳或中等的MSKCC風險分數。
在另一實例中，本文提供一種治療具有不佳或中等的紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC，包括局部晚期或轉移性RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
益處可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
例如，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於PFS改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於PFS改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於OS改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於OS改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於ORR改良。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於ORR改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在進一步實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於CR率改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於CR率改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，個體經鑑別為可能受益於抗癌療法，其中益處係關於DFR改良。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的方法，該方法包含：(a)確定個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示個體可能受益於抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中益處係關於DFR改良；及(b)基於個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
在前述方法中任一者中，若個體具有以下特徵中之三或更多者(例如，三者、四者、或全部五者)，則個體可具有不佳的MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於正常值下限(LLN)，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清乳酸去氫酶(LDH)水準大於正常值上限(ULN)的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80。在一些實施例中，個體具有前述特徵中之三者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之四者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之全部五者。
在前述方法中任一者中，若個體具有以下特徵中之一個或兩個，則個體可具有中等MSKCC風險分數：(i)自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病；(ii)血紅素水準低於LLN，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間；(iii)血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；(iv)血清LDH水準大於ULN的1.5倍，視情況其中ULN為140 U/L；及/或(v)KPS分數＜80。在一些實施例中，個體具有前述特徵中之一者。在其他實施例中，個體具有前述特徵中之兩者。
在前述方法中任一者中，個體可患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC))。
在前述方法中任一者之一些實施例中，該方法進一步包含確定表1中所示之基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準。在其他實施例中，先前已確定表1中所示之基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準。
例如，在一些實施例中，該方法進一步包含確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、或33者)之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。在其他實施例中，先前已確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、或33者)之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。
在前述方法中任一者之一些實施例中，(i)樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；或(ii)樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準將個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。
前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準。
在一些實施例中，前述方法中任一者可包括確定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準，其中該一或多種額外基因不為PD-L1。例如，在一些實施例中，該方法可包括確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9。在一些實施例中，該方法包括確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、及TAP2。在其他實施例中，該方法包括確定PD-L1及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。在其他實施例中，該方法包括確定PD-L1及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。
前述方法中任一者可包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
前述方法中任一者可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準。
在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表2-4中所示之組合中任一者及表9-16中所示之組合中任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準。
在其他實施例中，在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表2-4中所示之組合中任一者及表5-8中所示之組合中任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中顯示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1，及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
在另一實施例中，在前述方法中任一者中，該方法可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表9-16中所示之組合中任一者及表5-8中所示之組合中任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者以及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、S100A9、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些情況下，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之在表2-4中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表9-16中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為等於或高於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準並且表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之PD-L1之表現水準經確定為等於或高於PD-L1之參考表現水準，並且樣品中之選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2組成之群的一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19種)額外基因之表現水準經確定為等於或高於該一或多種額外基因之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表5-8中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在其他實施例中，在前述方法中任一者中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且表5-8中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之在9-16表中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考水準。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法，該方法包括(a)確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9，其中(i)樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；並且(ii)樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準；及(b)基於步驟(a)中確定之一或多種基因之表現水準，向個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))單一療法。
在前述方法中任一者中，該方法可包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。
例如，前述方法中任一者可包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準。在一些實施例中，該方法包含確定表2-4中所示之組合中之任一者及表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2中之五者例如表12中顯示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1以及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法涉及確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準。
在前述方法中任一者中之一些方法中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準並且表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者，例如，表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法，該方法包括向個體投與有效量之抗癌療法，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑，其中(i)樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；或(ii)樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，該等基因中之一或多者之表現水準係在用抗癌療法之治療之前經確定。在其他實施例中，該等基因中之一或多者之表現水準係在用抗癌療法之治療之後經確定。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些情況下，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之在表2-4中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表9-16中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為等於或高於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於一或多者基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準並且表9-16中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多者基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之PD-L1之表現水準經確定為等於或高於PD-L1之參考表現水準，並且樣品中之選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2組成之群的一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19種)額外基因之表現水準經確定為等於或高於該一或多種額外基因之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表5-8中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在其他實施例中，在前述方法中任一者中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、或6者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且表5-8中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之在9-16表中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考水準。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法，其包括(a)確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準：VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34，其中樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；及(b)基於步驟(a)中確定之一或多種基因之表現水準，向個體投與有效量之血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。
在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準。例如，在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準。在一些實施例中，該方法包括確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準。
在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，樣品中之在表5-8中所示之示範性組合中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。例如，在一些實施例中，樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準經確定為等於或高於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
在前述方法中任一者中之一些方法中，樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27,、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。
例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、或全部十者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，表2-4中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且表9-12中所示之組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。例如，在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考表現水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中，CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準，並且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之參考表現水準。
在前述方法中任一者之一些實施例中，用VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體，諸如貝伐單抗)以及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療較佳地延長及/或改良存活，包括無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、及/或無惡化存活。在一個實施例中，對於所治療之癌症，相對於藉由投與經批准之抗腫瘤劑、或標準護理所達成之存活，用VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體，諸如貝伐單抗)以及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療延長存活至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、或更多。
在前述方法中任一者之其他實施例中，用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療較佳地延長及/或改良存活，包括無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、及/或無惡化存活。在一個實施例中，對於所治療之癌症，相對於藉由投與經批准之抗腫瘤劑、或標準護理所達成之存活，用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之治療延長存活(例如，PFS)至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、或更多。
在前述方法中任一者之某些實施例中，參考水準為參考群體例如患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體之群體中之一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37種)基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9)之表現水準。在具體實施例中，癌症為腎癌(例如，RCC，例如，mRCC)。在某些實施例中，參考水準為參考群體例如患有癌症之個體之群體中之一或多種基因之中位表現水準。在其他實施例中，參考水準可為參考群體中之表現水準之前40%、前30%、前20%、前10%、前5%、或前1%。在某些實施例中，參考水準為該一或多種基因之預指派表現水準。在一些實施例中，參考水準為該一或多種基因之正規化表現水準之Z分數之中位數。在一些實施例中，參考水準為在先前時間點獲自患者之生物樣品中之一或多種基因之表現水準，其中先前時間點係在投與抗癌療法之後。在前述方法中任一者之一些實施例中，參考水準為在投與抗癌療法之前(例如，之前幾分鐘、幾小時、幾天、幾週(例如，1、2、3、4、5、6、或7週)、幾個月、或幾年)，獲自患者之生物樣品中之一或多種基因(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9)之表現水準。在其他實施例中，參考水準為在後續時間點(例如，投與抗癌療法之後幾分鐘、幾小時、幾天、幾週、幾個月、或幾年)獲自患者之生物樣品中之一或多種基因之表現水準。
在前述實施例中任一項之一些實施例中，在投與抗癌療法之前(例如，之前幾分鐘、幾小時、幾天、幾週(例如，1、2、3、4、5、6、或7週)、幾個月、或幾年)，從個體獲得樣品。在前述方法中任一者之一些實施例中，在投與抗癌療法之後約2至約10週(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、或10週)，從個體獲得樣品。在一些實施例中，在投與抗癌療法之後約4至約6週，從個體獲得樣品。
在前述方法中任一者之一些實施例中，在組織樣品、初代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞裂解物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳、全血、源自血液之細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、淚液、汗、黏液、腫瘤裂解物、及組織培養基、組織提取物諸如均化組織、腫瘤組織、細胞提取物、或其任何組合中偵測生物標記物之表現水準或數目。在一些實施例中，樣品為組織樣品(例如，腫瘤組織樣品)、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品、或其組合。在一些實施例中，腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤免疫細胞、基質細胞、或其組合。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品、或冷凍樣品。
例如，在前述方法中任一者之一些實施例中，使用已知技術(例如，流式細胞術或IHC)在腫瘤浸潤免疫細胞、腫瘤細胞、PBMC、或其組合中偵測生物標記物之表現水準。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周圍免疫細胞或其任何組合、及其他腫瘤基質細胞(例如，纖維母細胞)。此等腫瘤浸潤免疫細胞可為例如T淋巴球(諸如CD8+ T淋巴球(例如，CD8+ T效應(Teff )細胞)及/或CD4+ T淋巴球(例如，CD4+ Teff 細胞)、B淋巴球、或其他骨髓譜系細胞包括顆粒球(嗜中性球、嗜伊紅性球、嗜鹼性球)、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如，交錯樹突狀細胞)、組織球、及自然殺手(NK)細胞。在一些實施例中，生物標記物之染色係以膜染色、細胞質染色、或其組合之形式來偵測。在其他實施例中，生物標記物之不存在係以樣品相對於參考樣品的不存在或未染色來偵測。
在前述方法中任一者之具體實施例中，生物標記物之表現水準係在含有或疑似含有癌細胞之樣品中評估。樣品可為例如獲自患有、疑似患有、或經診斷患有癌症(例如，腎癌，尤其腎細胞癌(RCC)，諸如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))之患者之組織生檢或轉移病灶。在一些實施例中，樣品為腎組織樣品、腎腫瘤之生檢、已知或疑似轉移性腎癌病灶或切片、或已知或疑似包含循環癌細胞例如腎癌細胞之血液樣品，例如外周血樣品。樣品可包含癌細胞，亦即腫瘤細胞，及非癌細胞(例如，淋巴球，諸如T細胞或NK細胞)，並且在某些實施例中包含癌及非癌細胞。獲得包含癌細胞/腫瘤細胞的生物樣品包括組織切除物、生檢、及體液例如血液樣品的方法為在此項技術中熟知的。
在前述方法中任一者之一些實施例中，個體患有癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括神經管胚細胞瘤及視網膜胚細胞瘤)、肉瘤(包括脂肉瘤及滑膜細胞肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌腫瘤、胃泌素瘤、及胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤、及白血病或淋巴惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌(例如，腎細胞癌(RCC)，例如，晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))、鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、及肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌包括胃腸癌、胰癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(例如，HCC)、肝癌、乳癌(包括TNBC及轉移性乳癌)、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、Merkel氏細胞癌、蕈樣真菌病、睾丸癌、食管癌、腫瘤膽道、頭頸部癌、B細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴球性(SL)NHL；中度/濾泡性NHL；中度彌散性NHL；高度免疫母細胞性NHL；高度淋巴細胞性NHL；高度小型無裂隙細胞NHL；巨瘤NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性病症(PTLD)，與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)，或梅格斯症候群。在一些實施例中，癌症為腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC)。在較佳實施例中，患者患有腎癌(例如，RCC，例如，晚期RCC或mRCC，例如，先前未治療之晚期RCC或mRCC)。患者可視情況患有晚期、難治性、復發性、化學療法抗性、及/或鉑抗性形式之癌症。
在某些實施例中，如與第二樣品中之存在/不存在及/或表現水準/量相比，第一樣品中之生物標記物之存在及/或表現水準/量增加或升高。在某些實施例中，如與第二樣品中之存在及/或表現水準/量相比，第一樣品中之生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量減少或降低。在某些實施例中，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織。
在某些實施例中，與獲得測試樣品時相比，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為在一或多個不同時間點獲得的來自同一患者或個體之單一樣品或經組合之多個樣品。例如，與獲得測試樣品時相比，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織在更早時間點從同一患者或個體獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考樣品，且在癌症變成轉移性癌症時稍後獲得測試樣品，則此類參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織可為可用的。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自一或多個不為患者之健康個體的經組合之多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自一或多個不為患者或個體之患有疾病或病症(例如，癌症)之個體的經組合之多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自正常組織之彙集RNA樣品或來自一或多個不為患者之個體的彙集血漿或血清樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織為來自腫瘤組織之彙集RNA樣品或來自一或多個不為患者之患有疾病或病症(例如，癌症)之個體的彙集血漿或血清樣品。
在前述方法中任一者之一些實施例中，高於參考水準之表現水準、或升高或增加之表現或數目係指相較於參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織，藉由諸如本文所述及/或此項技術中已知之方法所偵測，生物標記物(例如蛋白、核酸(例如，基因或mRNA)、或細胞)之水準或數目整體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多中之任一者。在某些實施例中，升高之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量增加，其中增加為參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織中之相應生物標記物之表現水準/量至少約1.1x、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、2.1x、2.2x、2.3x、2.4x、2.5x、2.6x、2.7x、2.8x、2.9x、3x、3.5x、4x、4.5x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、15x、20x、30x、40x、50x、100x、500x、或1000x中之任一者。在一些實施例中，升高之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織、或內部對照(例如，持家基因)相比，生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量總體增加大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更大。
在前述方法中任一者之一些實施例中，低於參考水準之表現水準、或降低(減少)之表現或數目係指相較於參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織，藉由標準技術已知方法諸如本文所述之方法所偵測，生物標記物(例如蛋白、核酸(例如基因或mRNA)、或細胞)之水準整體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多中之任一者。在某些實施例中，降低之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量減少，其中減少為參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織中之相應生物標記物之表現水準/量至少約0.9x、0.8x、0.7x、0.6x、0.5x、0.4x、0.3x、0.2x、0.1x、0.05x、或0.01x中之任一者。在一些實施例中，降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織、或內部對照(例如，持家基因)相比，生物標記物(例如，CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及/或S100A9)之表現水準/量總體減少大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更大。
對於預防或治療癌症，抗癌療法(例如，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑，(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))))之劑量取決於如上文定義之待治療之癌症之類型、癌症之嚴重程度及病程、抗癌療法是出於預防目的還是治療目的來投與、先前療法、患者之臨床病史及對藥物之反應、及主治醫師之裁量。
在一些實施例中，抗癌療法(例如，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑，(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))))可適當地一次性或經由一系列治療來投與患者。一種典型之每日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg或更高範圍內，視上文所提及之因素而定。對於歷經若干天或更長時間之重複投投與，視病狀而定，治療將通常持續直至出現所要疾病症狀抑制。此等劑量可間歇投與，例如每週或每三週一次(例如以使患者接受例如約兩劑至約二十劑或例如約六劑抗癌療法)。可投與初始較高的速效劑量、隨後一或多個較低的劑量。然而，其他給藥方案亦可適用。此療法之進展容易地藉由習知技術及檢定監測。
例如，作為一般建議，投與人類之VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療有效量在約0.01至約50 mg/kg患者體重之範圍內，不論是否藉由一或多個投與。在一些實施例中，所用之治療劑(例如，抗體)為例如每天、每週、每兩週、每三週、或每月投與約0.01 mg/kg至約45 mg/kg、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約25 mg/kg、約0.01 mg/kg至約20 mg/kg、約0.01 mg/kg至約15 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg、或約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。在一些實施例中，抗體係以15 mg/kg投與。然而，可使用其他給藥方案。在一個實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑，諸如阿特珠單抗)係在21天週期之第1天(每三週，q3w)以約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約420 mg、約500 mg、約525 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約840 mg、約900 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg之劑量投與人類。
在一些實施例中，阿特珠單抗係每三週(q3w)以1200 mg來靜脈內投與。在一些實施例中，貝伐單抗係一次性或經由一系列治療以固定劑量投與。當投與固定劑量時，較佳地其在約5 mg至約2000 mg之範圍內。例如，固定劑量可為大約420 mg、大約525 mg、大約840 mg、或大約1050 mg。在一些實施例中，貝伐單抗係每兩週以10 mg/kg靜脈內投與。在一些實施例中，貝伐單抗係每三週以15 mg/kg來靜脈內投與。VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑之劑量可作為單次劑量或作為多次劑量(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、或10或更多次劑量)投與。當投與一系列劑量時，此等劑量可例如大約每週、大約每2週、大約每3週、或大約每4週投與。如與單一治療相比，在組合治療中投與之抗體之劑量可降低。此療法之過程易於藉由習知技術監測。
任何合適劑量之VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))可用於本文所述之方法中。合適劑量為此項技術中熟知的。例如，關於舒尼替尼，12.5 mg、25 mg、及50 mg舒尼替尼膠囊為可商購的。例如，對於治療轉移性腎細胞癌或胃腸基質瘤，舒尼替尼可每天一次(qDay)經口(PO)以50 mg投與持續4週，隨後2週停藥，並且進一步重複該週期。對於治療胰腺神經內分泌腫瘤，標準劑量為連續37.5 mg PO qDay而沒有預定停止治療期。
本文所述之VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗體(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗)、結合多肽、及/或小分子)(任何額外治療劑)可以與符合良好醫學實踐之方式進行調配、給藥、及投與。同樣地，血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))可以符合良好醫學實踐之方式進行調配、給藥、及投與。在此情況下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、病症之原因、劑之遞送部位、投與方法、投與之時間安排、及醫學從業者已知之其他因素。VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑、或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))不一定但是視情況與當前用於預防或治療所述病症之一或多種劑一起調配及/或與其同時投與。此等其他劑之有效量取決於調配物中存在之VEGF拮抗劑、PD-L1拮抗劑、及/或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之量、病症或治療之類型、及以上論述之其他因素。此等劑一般以與本文所述者相同的劑量及投與途徑，或以本文所述之劑量之約1至99%，或憑經驗/臨床上確定為適當而以任何劑量且藉由任何途徑使用。
在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))係與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))同時投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))係作為同一調配物之一部分來投與。在其他實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))係與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))分開地投與。
在一些實施例中，前述方法中任一者可進一步包括投與額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑係選自由免疫療法劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、抗血管生成劑、及其組合組成之群。
在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))與針對活化共刺激分子之促效劑同時投與。在一些實施例中，活化共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、或CD127。在一些實施例中，針對活化共刺激分子之促效劑為結合於CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、或CD127之促效劑抗體。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對抑制性共刺激分子之拮抗劑來投與。在一些實施例中，抑制性共刺激分子可包括CTLA-4 (亦稱為CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B、或精胺酸酶。在一些實施例中，針對抑制性共刺激分子之拮抗劑為結合於CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B、或精胺酸酶之拮抗劑抗體。
在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對CTLA-4(亦稱為CD152)之拮抗劑，例如，阻斷抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合依匹單抗(ipilimumab)(亦稱為MDX-010、MDX-101、或YERVOY®)來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合曲利木單抗(tremelimumab)(亦稱為替奇木單抗(ticilimumab)或CP-675,206)來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對B7-H3(亦稱為CD276)之拮抗劑，例如，阻斷抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合MGA271來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對TGF-β之拮抗劑，例如，美替木單抗(metelimumab)(亦稱為CAT-192)、fresolimumab(亦稱為GC1008)、或LY2157299來投與。
在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對CD137(亦稱為TNFRSF9、4-1BB、或ILA)之促效劑，例如，活化抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合優瑞魯單抗(urelumab)(亦稱為BMS-663513)來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對CD40之促效劑，例如，活化抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CP-870893來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對OX40(亦稱為CD134)之促效劑，例如，活化抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合抗OX40抗體(例如，AgonOX)來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對CD27之促效劑，例如，活化抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CDX-1127來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對TIGIT之拮抗劑，例如，抗TIGIT抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合針對吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)之拮抗劑來投與。在一些實施例中，IDO拮抗劑為1-甲基-D-色胺酸(亦稱為1-D-MT)。
在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合癌症疫苗來投與。在一些實施例中，癌症疫苗為肽癌症疫苗，在一些實施例中其為個人化肽疫苗。在一些實施例中，肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合物、雜合肽或肽衝擊(peptide-pulsed)之樹突狀細胞疫苗(參見例如Yamada等人,Cancer Sci. 104:14-21, 2013)。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合佐劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合包含TLR促效劑，例如，Poly-ICLC(亦稱為HILTONOL®)、LPS、MPL、或CpG ODN之治療劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合腫瘤壞死因子(TNF)α來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合IL-1來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合HMGB1來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合IL-10拮抗劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合IL-4拮抗劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合IL-13拮抗劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合HVEM拮抗劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合ICOS促效劑例如藉由投與ICOS-L或者針對ICOS之促效抗體來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合靶向CX3CL1之治療劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合靶向CXCL9之治療劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合靶向CXCL10之治療劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合靶向CCL5之治療劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合LFA-1或ICAM1促效劑來投與。在一些實施例中，VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合選擇素促效劑來投與。
投與時，化療劑通常以因此已知，或由於藥物之組合作用或歸因於投與化療劑的負面副作用而視情況降低的劑量來投與。用於此類化療劑之製備及給藥排程可根據製造商之說明書，或如藉由熟練從業者憑經驗所確定來使用。當化療劑為太平洋紫杉醇時，較佳地，其以在約130 mg/m2 至200 mg/m2 之間(例如，大約175 mg/m2 )之劑量投與，例如經歷3小時，每3週一次。當化療劑為卡鉑時，較佳地，其藉由使用基於患者先前存在之腎功能或腎功能及所要血小板最低點之Calvert公式計算卡鉑之劑量來投與。腎排泄為卡鉑之主要消除途徑。相較於基於身體表面積之經驗劑量計算，使用此給藥公式容許補償預治療腎功能之患者變化，該患者變化可能以其他方式導致給藥不足(在具有高於平均腎功能之患者中)或給藥過量(在具有受損腎功能之患者中)。使用單一藥劑卡鉑之4-6 mg/mL/min之標靶AUC似乎在先前治療的患者中提供最適當的劑量範圍。
除了上文治療方案之外，患者可經受腫瘤及/或癌細胞之手術移除。
上文提及之此類組合療法涵蓋組合投與(其中二或更多種治療劑包含在同一或單獨的調配物中)，及單獨投與，在此情況下，投與VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑，或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))可在投與額外治療劑之前、同時、及/或之後進行。在一個實施例中，投與VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑，或血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))，及投與額外治療劑係在彼此約一個月內，或在約一週、兩週或三週內，或在約一天、兩天、三天、四天、五天、或六天內進行。
在VEGF拮抗劑或PD-L1軸結合拮抗劑為抗體(例如，貝伐單抗或阿特珠單抗)的實施例中，所投與之抗體可為裸抗體。所投與之VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體，諸如貝伐單抗)及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑，諸如阿特珠單抗)可與細胞毒性劑綴合。較佳地，綴合物及/或其所結合之抗原經細胞內化，導致綴合物在殺傷其所結合之癌細胞方面之治療功效增加。在較佳實施例中，細胞毒性劑靶向或干擾癌細胞中之核酸。此類細胞毒性劑之實例包括美登木素、刺孢黴素、核糖核酸酶、及DNA核酸內切酶。
本文所述之方法中所使用之組成物可藉由任何合適方法來投與，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸腔內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、局部、瘤內、經腹腔、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍帶內、眼內、眶內、經口、局部、透皮、玻璃體內(例如，藉由玻璃體內注射)、腸胃外、藉由眼藥水、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接浸泡靶細胞之局部灌注、藉由導管、藉由灌洗、以乳劑之形式、或以脂質組成物之形式來投與。本文所述之方法中所使用之組成物亦可全身或局部投與。投與方法可視多種因素(例如，正在投與之化合物或組成物及正在治療之病狀、疾病、或病症之嚴重程度)而變化。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑係靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、透皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內、或鼻內投與。在一些實施例中，多靶向酪胺酸激酶抑制劑係經口投與。給藥可藉由任何合適途徑，例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分地取決於該投與為短暫的抑或長期的。本文中涵蓋多種給藥方案，包括但不限於經多個時間點單次或多次投與、彈丸投與、及脈衝輸注。IV. 確定 PD-L1 表現之方法
前述方法中任一者可包括確定獲自個體之樣品(例如，腫瘤樣品)中之PD-L1之表現水準。在其他實施例中，可先前確定獲自個體之樣品(例如，腫瘤樣品)中之PD-L1之表現水準。可使用確定PD-L1之表現水準之任何合適方法，例如，免疫組織化學(IHC)。示範性PD-L1 IHC檢定描述於例如WO 2016/183326中(參見，例如，實例1及2，尤其在表2及3中)，其以全文引用之方式併入本文，並且其他檢定為此項技術中已知的。
在前述方法中任一者之一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之少於約1%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之約1%或更多(例如，約1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多、約99%或更多、或100%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之約1%至低於約5%(例如，1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%、或1%至2%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在前述方法中任一者之一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之低於約1%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約1%或更多(例如，約1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多、約99%或更多、或100%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約1%至低於約5%(例如，1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%、或1%至2%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之約5%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之約5%至低於約10%(例如，5%至9.5%、5%至9%、5%至8.5%、5%至8%、5%至7.5%、5%至7%、5%至6.5%、5%至6%、5%至5.5%、6%至9.5%、6%至9%、6%至8.5%、6%至8%、6%至7.5%、6%至7%、6%至6.5%、7%至9.5%、7%至9%、7%至7.5%、8%至9.5%、8%至9%、或8%至8.5%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約5%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約5%至低於約10%(例如，5%至9.5%、5%至9%、5%至8.5%、5%至8%、5%至7.5%、5%至7%、5%至6.5%、5%至6%、5%至5.5%、6%至9.5%、6%至9%、6%至8.5%、6%至8%、6%至7.5%、6%至7%、6%至6.5%、7%至9.5%、7%至9%、7%至7.5%、8%至9.5%、8%至9%、或8%至8.5%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在佔腫瘤樣品之約10%或更多(例如，10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多、或100%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約10%或更多(例如，10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多、或100%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約50%或更多(例如，約50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、或99%或更多)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準及/或在佔腫瘤樣品之約10%或更多(例如，10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多、或100%)之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在一些實施例中，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之低於約1%之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約1%或更多(例如，約1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、或99%或更多)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約1%至低於約5%(例如，1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%、或1%至2%)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約5%或更多之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。例如，在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約5%至低於50% (例如，5%至49.5%、5%至45%、5%至40%、5%至35%、5%至30%、5%至25%、5%至20%、5%至15%、5%至10%、5%至9%、5%至8%、5%至7%、5%至6%、10%至49.5%、10%至40%、10%至35%、10%至30%、10%至25%、10%至20%、10%至15%、15%至49.5%、15%至45%、15%至40%、15%至35%、15%至30%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至49.5%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至49.5%、25%至45%、25%至40%、25%至35%、25%至30%、30%至49.5%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、35%至49.5%、35%至45%、35%至40%、40%至49.5%、40%至45%、或45%至49.5%)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
在其他情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約50%或更多(例如，約50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、或99%或更多)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。在一些情況下，確定或已確定獲自患者之腫瘤樣品在腫瘤樣品中之約50%至約99% (例如，50%至99%、50%至95%、50%至90%、50%至85%、50%至80%、50%至75%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、50%至55%、55%至99%、55%至95%、55%至90%、55%至85%、55%至80%、55%至75%、55%至70%、55%至65%、55%至60%、60%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、65%至99%、65%至95%、65%至90%、65%至85%、65%至80%、65%至75%、65%至70%、70%至99%、70%至95%、70%至90%、70%至85%、70%至80%、70%至75%、75%至99%、75%至95%、75%至90%、75%至85%、75%至80%、80%至99%、80%至95%、80%至90%、80%至85%、85%至99%、85%至95%、85%至90%、90%至99%、或90%至95%)之腫瘤細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
應瞭解在前述方法中任一者中，腫瘤浸潤免疫細胞佔腫瘤樣品之百分比可關於獲自患者之腫瘤樣品之切片中腫瘤浸潤免疫細胞覆蓋腫瘤面積之百分比，例如如藉由使用抗PD-L1抗體(例如，SP142抗體)之IHC所評估。V. 組成物及醫藥調配物
在一個態樣中，本發明部分地基於以下發現：本發明之生物標記物(包括肉瘤樣癌症及/或患者之MSKCC風險分數)可用於鑑別可受益於包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體。在另一態樣中，本發明部分地基於以下發現：患有肉瘤樣癌症(例如，肉瘤樣腎癌)之個體可能受益於包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。在另一態樣中，本發明部分地基於以下發現：本發明之生物標記物可用於鑑別可受益於包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))之抗癌療法的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體。益處可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。此等劑及其組合可用於治療癌症，例如作為在本文中例如在以上章節II及III中所述之任何方法之一部分。任何合適VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑、及/或血管生成抑制劑可用於本文所述之方法及檢定中。適合用於本發明之方法及檢定之非限制性實例在以下進一步描述。A. 示範性 VEGF 拮抗劑
VEGF拮抗劑包括能夠結合VEGF、減少VEGF表現水準、或中和、阻斷、抑制、消除、減少、或干擾VEGF生物活性的任何分子。示範性人類VEGF顯示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號P15692，基因ID (NCBI)：7422中。
在一些情況下，VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。在一些實施例中，抗VEGF抗體為貝伐單抗，亦稱為「rhuMab VEGF」或「AVASTIN®」。貝伐單抗為根據Presta等人(Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)生成之重組人源化抗VEGF單株抗體。其包含突變人類IgG1構架區及來自阻斷人類VEGF結合於其受體之鼠科抗hVEGF單株抗體A.4.6.1之抗原結合互補決定區。貝伐單抗之大約93%之胺基酸序列，包括大部分構架區，源自人類IgG1，並且約7%之序列源自鼠科抗體A4.6.1。貝伐單抗具有約149,000道爾頓之分子質量並且經醣化。貝伐單抗及其他人源化抗VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日頒佈之美國專利第6,884,879號，其全部揭示內容明確以引用之方式併入本文。額外較佳抗體包括G6或B20系列抗體(例如，G6-31、B20-4.1)，如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述。關於額外較佳抗體，參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號；第6,054,297號；WO98/45332；WO 96/30046；WO94/10202；EP 0666868B1；美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號、及第20050112126號；及Popkov等人(Journal of Immunological Methods 288:149-164, 2004)。其他較佳抗體包括結合於人類VEGF上之功能抗原決定基的彼等抗體，該抗原決定基包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103、及C104或替代地包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183、及Q89。
在其他情況下，VEGF拮抗劑為抗VEGFR2抗體或相關分子(例如，雷莫昔單抗、他尼單抗、阿柏西普)；抗VEGFR1抗體或相關分子(例如，伊庫魯單抗、阿柏西普(VEGF Trap-Eye；EYLEA®)，或ziv-阿柏西普(VEGF Trap；ZALTRAP®))；雙特異性VEGF抗體(例如，MP-0250，萬諾珠單抗(VEGF-ANG2)，或US 2001/0236388中所揭示之雙特異性抗體)；包括抗VEGF、抗VEGFR1、及抗VEGFR2臂中之兩者之組合的雙特異性抗體；抗VEGFA抗體(例如，貝伐單抗、塞瓦珠單抗)；抗VEGFB抗體；抗VEGFC抗體(例如，VGX-100)，抗VEGFD抗體；或非肽小分子VEGF拮抗劑(例如，帕唑帕尼、阿西替尼、凡德他尼、癌瑞格、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、奧蘭替尼、替拉替尼、多維蒂尼格、西地尼布、莫替沙尼、磺胺替尼、阿帕替尼、福替尼、法米替尼、及替沃紮尼)。
明確預期用於以上列舉之任何實施例中之此類VEGF拮抗劑抗體或本文所述之其他抗體(例如，用於偵測VEGF表現水準之抗VEGF抗體)可具有以下小節C之章節i-vii中所述之單獨或組合之任何特徵。B. 示範性 PD-L1 軸結合拮抗劑
PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑、及PD-L2結合拮抗劑。PD-1 (程式性死亡1)在此項技術中亦稱作「程式性細胞死亡1」、「PDCD1」、「CD279」、及「SLEB2」。示範性人類PD-1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q15116中。PD-L1 (程式性死亡配體1)在此項技術中亦稱作「程式性細胞死亡1配體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」、及「PDL1」。示範性人類PD-L1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中。PD-L2 (程式性死亡配體2)在此項技術中亦稱作「程式性細胞死亡1配體2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」、「Btdc」、及「PDL2」。示範性人類PD-L2顯示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9BQ51中。在一些實施例中，PD-1、PD-L1、及PD-L2為人類PD-1、PD-L1、及PD-L2。該PD-1軸結合拮抗劑在一些情況下可為PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑、或PD-L2結合拮抗劑。(i) PD-L1 結合拮抗劑
在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配體結合搭配物中之一或多者。在其他情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在其他情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：阿特珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、及MSB0010718C (阿維魯單抗)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、及(Fab')2 片段組成之群之抗體片段。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人源化抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人類抗體。在一些情況下，本文所述之抗PD-L1抗體結合於人類PD-L1。在一些特定情況下，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登記號：1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)亦稱作MPDL3280A。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含有包含HVR-H1、HVR-H2、及HVR-H3序列之重鏈可變區(HVR-H)，其中： (a) HVR-H1序列為GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 62)； (b) HVR-H2序列為AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 63)；且 (c) HVR-H3序列為RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 64)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體進一步包含有包含HVR-L1、HVR-L2、及HVR-L3序列之輕鏈可變區(HVR-L)，其中： (a) HVR-L1序列為RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 65)； (b) HVR-L2序列為SASFLYS (SEQ ID NO: 66)；且 (c) HVR-L3序列為QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 67)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 重鏈可變(VH)區序列包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 69)；且 (b) 輕鏈可變(VL)區序列包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 70)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 重鏈包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 71)；且 (b)  輕鏈包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:72)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含(a) VH域，其包含與序列(SEQ ID NO: 69)具有至少95%序列一致性(例如，至少95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性)或包含序列(SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列；(b) VL域，其包含與序列(SEQ ID NO: 70)具有至少95%序列一致性(例如，至少95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性)或包含序列(SEQ ID NO: 70)之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在其他情況下，該抗PD-L1抗體係選自由YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、及MSB0010718C (阿維魯單抗)組成之群。抗體YW243.55.S70為PCT公開案第WO 2010/077634號中所述之抗PD-L1。MDX-1105 (亦稱作BMS-936559)為PCT公開案第WO 2007/005874號中所述之抗PD-L1抗體。MEDI4736 (度伐魯單抗)為PCT公開案第WO 2011/066389號及美國公開案第2013/034559號中所述之抗PD-L1單株抗體。適用於本發明方法之抗PD-L1抗體及其製備方法之實例描述於PCT公開案第WO 2010/077634號、第WO 2007/005874號、及第WO 2011/066389號中且亦描述於美國專利第8,217,149號及美國公開案第2013/034559號中，該等文獻以引用之方式併入本文中。(ii) PD-1 結合拮抗劑
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。例如，在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於其配體結合搭配物中之一或多者。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L2。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及PD-L2兩者。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：MDX 1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810、及BGB-108。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為Fc-融合蛋白。例如，在一些情況下，該Fc-融合蛋白為AMP-224。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造或製備藥劑中之用途。在一個實施例中，該藥劑用於治療癌症。在另一實施例中，藥劑用於治療癌症(例如，腎癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、肝癌(例如，HCC)、卵巢癌、或乳癌(例如，TNBC))之方法，該方法包含向患有癌症之患者投與有效量之藥劑。在一個此類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑，例如，如下文所述。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其配體結合搭配物之分子。在特定態樣中，該等PD-1配體結合搭配物為PD-L1及/或PD-L2。在另一實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合配體之分子。在特定態樣中，PD-L1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2結合於其配體結合搭配物之分子。在特定態樣中，PD-L2結合配體搭配物為PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、或寡肽。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如，人類抗體、人源化抗體、或嵌合抗體)，例如，如下文所述。在一些實施例中，該抗PD-1抗體係選自由MDX-1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810、及BGB-108組成之群。MDX-1106 (亦稱作MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、或納武單抗)為WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。MK-3475(亦稱作派姆單抗或蘭利珠單抗)為WO 2009/114335中所述之抗PD-1抗體。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224 (亦稱作B7-DCIg)為WO 2010/027827及WO 2011/066342中所述之PD-L2-Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、及納武單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為納武單抗(CAS登記號：946414-94-4)。在另一實施例中，提供一種經單離之抗PD-1抗體，其包含有包含重鏈可變區胺基酸序列SEQ ID NO: 73之重鏈可變區及/或包含輕鏈可變區胺基酸序列SEQ ID NO: 74之輕鏈可變區。
在另一實施例中，提供一種經單離之抗PD-1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈序列與如下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%序列一致性： QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 73)，且 (b) 該輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%序列一致性： EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 74)。
明確預期用於以上列舉之任何實施例中之此類PD-L1軸結合拮抗劑抗體(例如，抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體、及抗PD-L2抗體)或本文所述之其他抗體(例如，用於偵測PD-L1表現水準之抗PD-L1抗體)可具有以下小節C之章節i-vii中所述之單獨或組合之任何特徵。C. 抗體 i. 抗體親和力
在某些實施例中，本文所提供之抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)具有以下解離常數(Kd)：≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如，10-8 M或較小，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。
在一個實施例中，Kd係藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)來量測。在一個實施例中，RIA係以Fab型式之所關注之抗體及其抗原來執行。例如，Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由在一滴定系列之未標記抗原存在下，使Fab與最小濃度之(125 I)標記抗原平衡，接著用抗Fab抗體塗佈之盤捕捉所結合抗原來量測(參見例如Chen 等人J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999)。為了確立檢定條件，將MICROTITER®多孔培養盤(Thermo Scientific)用在50 mM碳酸鈉(pH 9.6)中之5 µg/ml捕捉抗Fab抗體(Cappel Labs)塗佈隔夜，且隨後在室溫(大約23℃)下用在PBS中之2% (w/v)牛血清白蛋白阻斷兩小時至五小時。在非吸附盤(Nunc編號269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與所關注之Fab之連續稀釋液混合(例如與Presta等人,Cancer Res. 57:4593-4599, 1997中對抗VEGF抗體Fab-12之評估一致)。隨後培育所關注之Fab隔夜；然而，培育可持續較長時間段(例如，約65小時)以確保達至平衡。此後，在室溫下將混合物轉移至捕捉培養盤中以用於培育(例如，持續一小時)。隨後移除溶液且用在PBS中之0.1%聚山梨醇酯20(TWEEN-20®)將盤洗滌八次。當培養盤已乾燥時，添加150微升/孔之閃爍體(MICROSCINT-20TM ；Packard)，且在TOPCOUNTTM γ計數器(Packard)上對培養盤計數10分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度用於競爭性結合檢定。
根據另一實施例，使用BIACORE®表面電漿子共振檢定來量測Kd。例如，使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)之檢定係在25℃下使用約10個反應單位(RU)之固定抗原CM5晶片來執行。在一個實施例中，根據供應商之說明書用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE, Inc.)。用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5 μg/ml(約0.2 μM)，隨後在流速5 μl/min下注射以達成約10個反應單位(RU)之偶合蛋白。在注射抗原後，注射1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。為進行動力學量測，在25℃下以大約25 μl/min之流速將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)注射於具有0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20TM )界面活性劑(PBST)之PBS中。藉由同時擬合締合及解離感測圖，使用簡單的一對一Langmuir結合模型(BIACORE® Evaluation Software3.2版)計算締合速率(kon )及解離速率(koff )。平衡解離常數(Kd)被計算為比率koff /kon 。參見例如Chen等人(J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999)。若藉由以上表面電漿子共振檢定之締合速率超過106 M-1 s-1 ，則可藉由使用螢光淬滅技術來確定締合速率，該技術量測在如在分光計(諸如停流配備分光光度計(Aviv Instruments)或具有攪拌比色皿之8000系列SLM-AMINCO™分光光度計(ThermoSpectronic))中所量測之遞增濃度之抗原存在下，在25℃下於PBS(pH 7.2)中之20 nM抗抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)的增加或降低。ii. 抗體片段
在某些實施例中，本文所提供之抗體(例如，抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab’)2 、Fv、及scFv片段、以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段之評述，參見Hudson等人(Nat. Med. 9:129-134, 2003)。關於scFv片段之評述，參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York), 第269-315頁 (1994)。亦參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含結合抗原決定基殘基之補救受體且活體內半衰期增加之Fab及F(ab’)2 片段之論述，參見美國專利第5,869,046號。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat. Med. 9:129-134, 2003；及Hollinger等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, (Nat. Med. 9:129-134, 2003)中。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體(Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由各種技術製備，包括但不限於蛋白水解消化完整抗體以及根據已知方法，藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E. coli )或噬菌體)產生。iii. 嵌合及人源化抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔、或非人類靈長類動物(諸如猴)之可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或子類別已自親本抗體之類別或子類別改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，對非人類抗體進行人源化以降低對人類之免疫原性，同時保持親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一或多個可變域，其中HVR例如CDR (或其部分)來源於非人類抗體，且FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人源化抗體視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如，HVR殘基所來源之抗體)之對應殘基取代以例如恢復或改良抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法評述於例如Almagro及Fransson(Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008)並且進一步描述於例如Riechmann等人(Nature 332:323-329, 1988)；Queen等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033, 1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號、及第7,087,409號；Kashmiri等人(Methods 36:25-34, 2005)(描述特異性決定區(SDR)移植)；Padlan (Mol. Immunol. 28:489-498, 1991)(描述「表面再塑」)；Dall’Acqua等人(Methods 36:43-60, 2005)(描述「FR改組」)；Osbourn等人(Methods 36:61-68, 2005)；及Klimka等人(Br. J. Cancer, 83:252-260, 2000)(描述FR改組之「引導選擇」方法)。
可用於人源化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人J. Immunol. 151:2296, 1993)；源於輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共通序列之構架區(參見例如Carter等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285, 1992；及Presta等人J. Immunol., 151:2623, 1993)；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008)；及來源於篩檢FR文庫之構架區(參見例如Baca等人,J. Biol. Chem. 272:10678-10684, 1997；及Rosok等人,J. Biol. Chem. 271:22611-22618, 1996)。iv. 人類抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)為人類抗體。人類抗體可以使用此項技術中已知之各種技術來產生。人類抗體一般性地描述於van Dijk及van de Winkel (Curr. Opin. Pharmacol . 5: 368-74, 2001)及Lonberg (Curr. Opin. Immunol. 20:450-459, 2008)中。
人類抗體可藉由向已經改造以響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的基因轉殖動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類基因轉殖小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。對於用於自基因轉殖動物獲得人類抗體之方法之評述，參見Lonberg (Nat. Biotech. 23:1117-1125, 2005)。亦參見例如描述XENOMOUSETM 技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB®技術之美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VELOCIMOUSE®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號)。由此類動物生成之完整抗體的人類可變區可例如藉由與不同人類恆定區組合來經進一步修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製得。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。參見例如Kozbor (J. Immunol. 133: 3001, 1984)；Brodeur等人(Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁, Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人(J. Immunol., 147: 86, 1991)。經由人類B細胞融合瘤技術生成之人類抗體亦描述於Li等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562, 2006中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268, 2006(描述人類-人類融合瘤)中所述之方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937, 2005以及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91, 2005中。
還可以藉由單離選自人源噬菌體展示文庫之Fv純系可變域序列來生成人類抗體。此類可變域序列可隨後與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。v. 文庫源抗體
本發明抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)可藉由針對具有所需活性之抗體來篩選組合文庫來單離。例如，此項技術中已知多種方法用於生成噬菌體展示文庫及針對具有所需結合特徵之抗體篩選此類文庫。此類方法評述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37, O'Brien等人編,Human Press, Totowa, NJ, 2001，並進一步描述於例如McCafferty等人,Nature 348: 552-554, 1990；Clackson等人,Nature 352: 624-628, 1991；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175, Lo編,Human Press, Totowa, NJ, 2003；Sidhu等人,J. Mol. Biol . 338(2): 299-310, 2004；Lee等人,J. Mol. Biol . 340(5): 1073-1093, 2004；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472, 2004；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004。
在某些噬菌體展示方法中，藉由聚合酶鏈反應(PCR)單獨選殖VH及VL基因庫且隨機重組於噬菌體文庫中，可接著篩選該等文庫中之抗原結合噬菌體，如Winter等人Ann. Rev. Immunol. , 12: 433-455, 1994中所述。噬菌體通常展示作為單鏈Fv (scFv)片段或作為Fab片段的抗體片段。來自免疫來源之文庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可選殖(例如，自人類選殖)天然庫以提供單一來源之針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原的抗體而不進行任何免疫，如Griffiths等人EMBO J , 12: 725-734, 1993所述。最後，天然文庫亦可藉由以下方式合成製備：自幹細胞選殖未重排V基因區段，及使用含有隨機序列之PCR引子以編碼高度可變CDR3區及在活體外達成重排，如Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol ., 227: 381-388, 1992所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號、及第2009/0002360號。
自人類抗體文庫單離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。vi. 多特異性抗體
在以上態樣中任一項中，本文所提供之抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)可為多特異性抗體，例如，雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，本文所提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。在某些實施例中，結合特異性之一係針對PD-L1且另一者係針對任何其他抗原。在某些實施例中，結合特異性之一係針對VEGF且另一者係針對任何其他抗原。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合於PD-L1之兩個不同的抗原決定基。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合於VEGF之兩個不同的抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑局限於表現PD-L1或VEGF之細胞。雙特異性抗體可製備成全長抗體或抗體片段。
用於製得多特異性抗體之技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之重組共表現(參見Milstein及Cuello,Nature 305: 537, 1983；WO 93/08829；及Traunecker等人EMBO J. 10: 3655, 1991)及「孔中之旋鈕(knob-in-hole)」工程化(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下方法製成：工程化靜電轉向效應亦用於製備抗體Fc-異二聚體分子(參見例如WO 2009/089004A1)；交聯二或更多種抗體或片段(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人,Science 229: 81, 1985)；使用白胺酸拉鍊產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人,J. Immunol . 148(5): 1547-1553, 1992)；使用「雙功能抗體」技術以用於製備雙特異性抗體片段(參見例如Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993)；及使用單鏈Fv(sFv)二聚體(參見例如Gruber等人,J. Immunol . 152:5368, 1994)；及如例如Tutt等人J. Immunol . 147: 60, 1991所述製備三特異性抗體。
本文中亦包括具有三或更多個功能性抗原結合位點的經工程化抗體，包括「章魚抗體(Octopus antibodies)」(參見例如US 2006/0025576A1)。
本文中之抗體或片段包括「雙重作用FAb」或「DAF」，其包含結合於PD-L1及另一不同抗原的抗原結合位點。本文中之抗體或片段亦包括DAF，其包含結合於VEGF及另一不同抗原的抗原結合位點。vii. 抗體變異體
在某些實施例中，涵蓋本發明抗體(例如，抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、及抗PD-1抗體)之胺基酸序列變異體。例如，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入至編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如在抗體之胺基酸序列內的殘基之缺失及/或插入及/或取代。可對缺失、插入、及取代進行任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所要特徵，例如抗原結合。 a. 取代、插入、及缺失變異體
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代突變誘發之所關注之位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表17中之標題「較佳取代」下。更多實質性改變在表17中之標題「示範性取代」下且如下文中參考胺基酸側鏈類別進一步描述來提供。胺基酸取代可引入至所關注之抗體中且針對所需活性篩選產物，例如經保持/經改良之抗原結合、減少的免疫原性、或經改良之ADCC或CDC。表 17. 示範性及較佳胺基酸取代
原始殘基 示範性 取代 較佳 取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp, Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳香性：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如，人源化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，經選擇用於進一步研究的所得變異體將相對於親本抗體具有某些生物特性之修飾(例如，改良)(例如，親和力增加及/或免疫原性減少)及/或將具有親本抗體之實質上保持的某些生物特性。一種示範性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體展示之親和力成熟技術(諸如本文所述之彼等)便利地生成。簡言之，一或多個HVR殘基發生突變且在噬菌體上展示該等變異體抗體且針對特定生物活性(例如，結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如，取代)例如以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即由在體細胞成熟過程期間以高頻率經受突變之密碼子編碼之殘基)(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol . 207:179-196, 2008)及/或接觸抗原之殘基中進行此等改變，且測試所得變異型VH或VL之結合親和力。藉由構築二級文庫並且從該等文庫中再選擇來進行親和力成熟描述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37, O’Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001中。在親和力成熟之一些實施例中，多樣性經引入至經選擇用於藉由多種方法(例如，易錯PCR、鏈改組、或寡核苷酸定點突變誘發)中任一者實現成熟之可變基因中。接著產生二級文庫。接著篩選該文庫以鑑別具有所需親和力之任何抗體變異體。引入多樣性之另一方法涉及HVR定向方法，其中若干HVR殘基(例如，每次4至6個殘基)經隨機化。涉及抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或建模來具體地鑑別。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、插入、或缺失可出現於一或多個HVR內，只要該等改變不實質上降低該抗體結合抗原之能力。例如，可在HVR中進行不實質上降低結合親和力之保守改變(例如，如本文所提供之保守取代)。該等改變可例如在HVR中之抗原接觸殘基外。在上文所提供之變異體VH及VL序列的某些實施例中，各HVR未改變，或含有不多於一個、兩個、或三個胺基酸取代。
用於鑑別抗體之可靶向突變誘發之殘基或區的適用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及WellsScience , 244:1081-1085, 1989所述。在此方法中，殘基或一組標靶殘基(例如，帶電荷之殘基諸如Arg、Asp、His、Lys、及Glu)經鑑別並且藉由中性或帶負電荷之胺基酸(例如，丙胺酸或聚丙胺酸)置換以便確定是否影響抗體與抗原之相互作用。進一步取代可在胺基酸位置處引入，證明對初始取代之功能敏感性。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構鑑別該抗體與抗原之間的接觸點。該等接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選物經靶向或消除。可篩選變異體以確定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽的範圍內之胺基端及/或羧基端融合，以及單一或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其他插入變異體包括該抗體的N端或C端融合至酶(例如，針對ADEPT)或增加該抗體之血清半衰期的多肽。 b. 醣化變異體
在某些實施例中，適用於本發明之抗體可改變以增加或減小抗體醣化之程度。對本發明之抗體添加醣化位點或使抗體缺失醣化位點可藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個醣化位點來便利地達成。
在抗體包含Fc區之情況下，可改變與之連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈、雙觸角寡醣，該寡醣一般藉由N-鍵聯連接至該Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32, 1997。寡醣可包括各種碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、及唾液酸，以及在雙觸角寡醣結構之「主幹」中連接至GlcNAc之海藻糖。在一些實施例中，可進行本發明抗體中該寡醣之修飾以便產生具有某些經改良特性之抗體變異體。
在一個實施例中，提供具有缺乏(直接或間接)連接於Fc區之海藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。例如，該抗體中之海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%、或20%至40%。海藻糖之量係藉由計算糖鏈內Asn297處之海藻糖相對於如藉由MALDI-TOF質譜分析所量測的連接於Asn 297之所有醣結構(例如複合、雜交、及高甘露糖結構)之總和的平均量來確定，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中之約位置297(Fc區殘基之EU編號)處之天冬醯胺殘基；然而，Asn297亦可由於抗體中之輕微序列變化而定位在位置297上游或下游大約±3個胺基酸處，亦即，在位置294與300之間。該等海藻糖化變異體可具有經改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號；第US 2004/0093621號。與「去海藻糖化」或「海藻糖缺乏」抗體變異體相關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人(J. Mol. Biol . 336:1239-1249, 2004)；及Yamane-Ohnuki等人(Biotech. Bioeng . 87: 614, 2004)。能夠產生去海藻糖化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白海藻糖化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545, 1986；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號；及WO 2004/056312 A1，尤其在實例11中)及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8 基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004；Kanda, Y.等人,Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688, 2006；及WO 2003/085107)。
抗體變異體進一步具有平分(bisected)寡醣，例如其中連接於抗體Fc區之雙觸角寡醣由GlcNAc平分。該等抗體變異體可具有降低之海藻糖化及/或經改良之ADCC功能。此等抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878；美國專利第6,602,684號；及US 2005/0123546中。亦提供在連接至Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有經改良之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087；WO 1998/58964；及WO 1999/22764。 c. Fc區變異體
在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入至本發明之抗體的Fc區中，從而生成Fc區變異體。該Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如，取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些但不是所有效應功能之抗體變異體，該等效應功能使該抗體變異體成為抗體之活體內半衰期較為重要但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害之應用所需要的候選物。可執行活體外及/或活體內細胞毒性檢定以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。例如，可以進行Fc受體(FcR)結合檢定以確保抗體缺乏FcγR結合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII、及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet (Annu. Rev. Immunol . 9:457-492, 1991)第464頁中之表3中。評估所關注之分子的ADCC活性的活體外檢定之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號中(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986)及Hellstrom, I等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502, 1985；美國專利第5,821,337號；Bruggemann等人, J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987)。或者，可採用非放射性檢定方法(參見例如用於流動式細胞測量術之ACTI™非放射性細胞毒性檢定(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CYTOTOX 96®非放射性細胞毒性檢定(Promega, Madison, WI)。適用於該等檢定之效應細胞包括外周血單核球(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，可例如在諸如Clynes等人(Proc. Natl. Acad. Sci . USA 95:652-656, 1998)中所揭示之動物模型中在活體內評估所關注之分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合檢定以確認該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q和C3c結合ELISA。為評估補體活化，可進行CDC檢定(參見例如Gazzano-Santoro等人J. Immunol. Methods 202:163, 1996；Cragg等人Blood . 101:1045-1052, 2003；及Cragg等人Blood. 103:2738-2743, 2004)。亦可使用此項技術中已知之方法進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期確定(參見例如Petkova等人Int’l. Immunol . 18(12):1759-1769, 2006)。
效應功能減小之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327、及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。該等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297、及327中之二或更多者具有取代之Fc突變體，包括其中殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。
具有改良或削弱之FcR結合之某些抗體變異體經描述(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人J. Biol. Chem . 9(2):6591-6604, 2001)。
在某些實施例中，抗體變異體包含具有一或多個改良ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333、及/或334(殘基之EU編號)處之取代的Fc區。
在一些實施例中，在Fc區中進行導致C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即改良或削弱)之改變，例如，如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642、及Idusogie等人J. Immunol . 164: 4178-4184, 2000中所述。
半衰期增加且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer等人J. Immunol . 117:587, 1976；Kim等人J. Immunol . 24:249, 1994)之結合改良的抗體描述於美國公開案第2005/0014934A1號中。彼等抗體包含其中具有一或多個取代之Fc區，該等取代改良Fc區與FcRn之結合。該等Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434處的取代(美國專利第7,371,826號)。
亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40, 1988；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351，其涉及Fc區變異體之其他實例 d. 經半胱胺酸工程化之抗體變異體
在某些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程化之抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基出現於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基團由此經定位於抗體之可及位點處且可用於使抗體綴合於其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)以產生免疫綴合物，如本文中進一步描述。在某些實施例中，以下殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所述來生成經半胱胺酸工程化之抗體。 e. 抗體衍生物
在某些實施例中，可對本文所提供之抗體進行進一步修飾以含有此項技術中已知且可易於獲得之額外非蛋白部分。適用於抗體之衍生之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)、及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇、及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或無分支鏈的。連接至抗體之聚合物的數目可變化，且若連接多於一種聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生之聚合物的數目及/或類型可基於多種考慮因素確定，該等考慮因素包括但不限於欲改良之抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將在限定條件下用於療法等。
在另一實施例中，提供抗體與可藉由暴露於輻射中而選擇性地加熱之非蛋白部分的綴合物。在一個實施例中，非蛋白部分為碳奈米管(Kam等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA102:11600-11605, 2005)。輻射可具有任何波長，且包括但不限於不損害普通細胞但將非蛋白部分加熱至殺死抗體-非蛋白部分近側之細胞之溫度的波長。 f. 免疫綴合物
本發明亦提供包含本文之綴合於一或多種細胞毒性劑之抗體(例如抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體、或抗PD-1抗體)的免疫綴合物，該一或多種細胞毒性劑諸如化療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如，蛋白毒素；細菌、真菌、植物、或動物來源之酶活性毒素；或其片段)或放射性同位素。
在一個實施例中，免疫綴合物為抗體-藥物綴合物(ADC)，其中抗體綴合至一或多種藥物，包括但不限於類美登醇(參見美國專利第5,208,020號及第5,416,064號以及歐洲專利EP 0 425 235 B1)；奧里斯他汀諸如單甲基奧里斯他汀藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF)(參見美國專利第5,635,483號、第5,780,588號、及第7,498,298號)；多拉司他汀；卡里奇黴素或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號、及第5,877,296號；Hinman等人Cancer Res. 53:3336-3342, 1993；及Lode等人Cancer Res . 58:2925-2928, 1998)；蒽環黴素諸如柔紅黴素或多柔比星(參見Kratz等人Current Med. Chem . 13:477-523, 2006；Jeffrey等人Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362, 2006；Torgov等人,Bioconj. Chem . 16:717-721 (2005)；Nagy等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik等人,Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532, 2002；King等人, J. Med. Chem. 45:4336-4343, 2002；及美國專利第6,630,579號)；胺甲喋呤；長春地辛；紫杉烷諸如多烯太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、拉洛他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)、及歐塔太平洋紫杉醇(ortataxel)；新月毒素；及CC1065。
在另一實施例中，免疫綴合物包含綴合於酶活性毒素或其片段之本文所述的抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa ))、蓖麻毒素A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒素A鏈、α-帚麴菌素、油桐(Aleurites fordii )蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana )蛋白(PAPI、PAPII、及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、瀉果素、巴豆毒素、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、絲裂吉菌素(mitogellin)、局限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)、及新月毒素(tricothecene)。
在另一實施例中，免疫綴合物包含與放射性原子綴合以形成放射性綴合物的如本文所述之抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性綴合物。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 、及Lu之放射性同位素。當放射性綴合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如tc99m或I123；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱磁共振成像，MRI)之自旋標記，又諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳、或鐵。抗體與細胞毒性劑之免疫綴合物可使用多種雙功能蛋白偶聯劑，諸如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫烷(IT)、亞胺酸酯之雙功能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙-活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)來製備。例如，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人(Science 238:1098, 1987)中所述來製備。碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸與抗體綴合之示範性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。例如，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子、或含有二硫化物之連接子(Chari等人Cancer Res. 52:127-131, 1992；及美國專利第5,208,020號)。
本文之免疫綴合物或ADC明確涵蓋但不限於用交聯試劑製備之此類綴合物，該等交聯試劑包括但不限於BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、及磺基-SMPB，及SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等交聯試劑係可商購的(例如購自Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A)。D. 多靶向酪胺酸激酶抑制劑
任何合適多靶向酪胺酸激酶抑制劑均可用於本文所述之方法中。例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑可抑制血小板衍生之生長因子受體(例如，PDGFR-αα、PDGFR-ββ、及PDGFR-αβ)、VEGF受體(例如，VEGFR1及VEGFR2)、CD117(c-Kit)、RET、CD114、及/或CD135。示範性多靶向酪胺酸激酶抑制劑包括舒尼替尼(亦稱為N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺、SUTENT®、或SU11248)、SU6656、莫替沙尼、索拉非尼(例如，NEXEVAR®或BAY439006)、阿西替尼、阿法替尼、博舒替尼、克里唑蒂尼、卡博替尼、達沙替尼、恩曲替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、及凡德他尼(亦稱為ZACTIMA®或ZD6474)。在一些實施例中，多靶向酪胺酸激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。E. 醫藥調配物
藉由將具有所需純度之拮抗劑與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、或穩定劑以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備根據本發明使用之VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗VEGF抗體，諸如貝伐單抗，及抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)之治療性調配物以供儲存。亦藉由將具有所需純度之拮抗劑與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、或穩定劑以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備根據本發明使用之多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼)之治療性調配物以供儲存。對於關於調配物之一般資訊，參見例如Gilman等人(編)The Pharmacological Bases of Therapeutics, 第8版, Pergamon Press, 1990；A. Gennaro (編),Remington’s Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing Co., Pennsylvania, 1990；Avis等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker , New York, 1993；Lieberman等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990；Lieberman等人(編),Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990；及Walters (編)Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), 第119卷, Marcel Dekker, 2002。
可接受之載劑、賦形劑、或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六烴季銨(hexamethonium chloride)、氯化苄烷銨、氯化本索寧、苯酚、丁醇、或苄醇、對羥苯甲酸烷基酯(諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇、及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白，諸如血清白蛋白、膠蛋白、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、或離胺酸；單醣、雙醣、及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖、或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬複合物(例如Zn-蛋白複合物)；及/或非離子介面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™、或聚乙二醇(PEG)。
本文中之調配物亦可含有多於一種活性化合物，較佳地具有彼此不會不利地影響之互補活性之彼等。此等藥劑之類型及有效量取決於例如存在於調配物中之拮抗劑之量及類型、及患者之臨床參數。
該等活性成分亦可包裹於例如藉由凝聚技術或介面聚合作用製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙酸甲酯)微膠囊)中、膠狀藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子、及奈米膠囊)中、或巨乳液中。該等技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編, 1980中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放制劑的合適實例包括含有拮抗劑的固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成形製品的形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射微球)，及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
欲用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此可藉由透過無菌過濾膜過濾來輕易完成。VI. 製造物品及套組
在本發明之另一態樣中，提供一種套組或一種製造物品，其含有適用於個體之治療、預防、及/或診斷的材料。
在一些情況下，此等套組或製造物品可用於鑑別可受益於抗癌療法的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體，該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在其他情況下，此等製造物品或套組可用於鑑別可受益於抗癌療法的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體，該抗癌療法包括血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。此等製造物品或套組可包括(a)用於確定患者是否患有肉瘤樣癌症之試劑及(b)使用該等試劑來鑑別可受益於治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的說明書，該治療包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，或具有血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。在其他實施例中，此等製造物品或套組可包括(a)用於確定個體之MSKCC風險分數的試劑及(b)使用該等試劑來鑑別可受益於治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的說明書，該治療包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，或用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。益處可例如關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。在一些實施例中，益處係關於PFS改良。在一些情況下，益處係關於OS改良。在一些情況下，益處係關於ORR改良。在一些情況下，益處係關於CR率改良。在一些情況下，益處係關於DFR改良。在一些情況下，DFR係個體在自治療開始至關於MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
製造物品或套組中任一者可進一步包括(a)用於確定來自個體之樣品中的表1中所示之一或多種基因或其任何組合(例如，表2-12中任一者所示之任何組合)之表現水準的試劑及(b)使用該等試劑來鑑別可受益於治療的患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的說明書，該治療包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，或用血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。
在一些實施例中，套組包括(a)用於確定來自個體之樣品中之以下基因中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、或37者)之表現水準的試劑：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2；VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9；及視情況，(b)使用該等試劑來鑑別可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的患有癌症之個體的說明書。
前述套組中任一者可包括用於確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20者)之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之表現水準的試劑。
例如，前述套組中任一者可包括用於確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者(例如，1、2、3、4、或5者)之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者、或全部五者之表現水準。在一些實施例中，該套組包括用於確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之兩者例如表2中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之三者例如表3中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1中之四者例如表4中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之表現水準的試劑。
在一些實施例中，前述套組中任一者可包括用於確定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準的試劑，其中該一或多種額外基因不為PD-L1。例如，在一些實施例中，該套組可包括用於確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準的試劑：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9。在一些實施例中，該套組包括用於確定PD-L1及一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19種)選自由以下組成之群之額外基因之表現水準的試劑：CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、及TAP2。在其他實施例中，該套組包括用於確定PD-L1及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準的試劑。在其他實施例中，該套組包括確定PD-L1及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準。
前述套組中任一者可包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、或7者)之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之表現水準的試劑。例如，在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之兩者例如表5中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之三者例如表6中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之四者例如表7中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34中之五者例如表8中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之表現水準的試劑。
前述套組中任一者可包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、或S100A9中之一或多者(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10者)之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之兩者例如表9中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之三者例如表10中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之四者例如表11中所示之示範性組合中之任一者。之表現水準的試劑在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之五者例如表12中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之六者例如表13中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之七者例如表14中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之八者例如表15中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9中之九者例如表16中所示之示範性組合中之任一者之表現水準的試劑。在一些實施例中，該套組包括用於確定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、及S100A9之表現水準的試劑。
在一些情況下，此等套組或製造物品包括VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑，例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))治療個體與癌症(例如，腎癌(例如，RCC))。在一些情況下，此等製造物品或套組進一步包括藥品仿單，其包括用於向患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體投與抗癌療法之說明書，該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)或VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑，例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))，其中患者經鑑別為可藉由本文所述之任何方法及/或套組來受益於抗癌療法之患者。
在其他情況下，此等套組或製造物品包括用於治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))。在一些情況下，此等製造物品或套組進一步包括藥品仿單，其包括用於投與抗癌療法之說明書，該抗癌療法包含血管生成抑制劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，VEGFR抑制劑(例如，多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼))))，其中患者經鑑別為可藉由本文所述之任何方法及/或套組來受益於抗癌療法之患者。
在其他情況下，此等套組或製造物品包括用於治療患有癌症(例如，腎癌(例如，RCC))之個體的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑，例如，抗PD-L1抗體，例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)，或PD-1結合拮抗劑，例如，抗PD-1抗體)單一療法。在一些情況下，此等製造物品或套組進一步包括藥品仿單，其包括用於投與PD-L1軸結合拮抗劑單一療法之說明書，其中患者經鑑別為可藉由本文所述之任何方法及/或套組來受益於抗癌療法之患者。
所述之任何套組或製造物品均可包括承載構件，該承載構件經劃分以嚴密地容納一或多個容器構件，諸如小瓶、管、及其類似物，該等容器構件中的每一者均包含欲用於該方法之獨立元件之一。在該製造物品或套組使用核酸雜交來偵測靶核酸之情況下，該套組亦可具有含有用於靶核酸序列之擴增的核苷酸之容器及/或包含諸如酶、螢光、或放射性同位素標記之報告基因-構件的容器。
在一些情況下，該製造物品或套組包括上文所述之容器及一或多個其他容器，該一或多個其他容器包括基於商業及使用者觀點可需要之材料，包括緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器、及具有使用說明書之藥品仿單。標籤可存在於該容器上以指示該組成物用於特定應用，且亦可指示關於活體內或活體外用途之指令，諸如上文所述之彼等。例如，該製造物品或套組可進一步包括容器，該容器包括醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液、及右旋糖溶液。
本文所述之套組或製造物品可具有多個實施例。在一種情況下，套組或製造物品包括容器、該容器上之標籤、及包含在該容器內之組成物，其中組成物包括在嚴格條件下雜交至在本文中列出之基因(例如，表1中所示之基因，或表2-12中所示之基因之任何組合)之補體的一或多種多核苷酸，並且該容器上之標籤指示組成物可用於評估樣品中之在本文中列出之基因(例如，表1中所示之基因，或表2-12中所示之基因之任何組合)之存在，並且其中套組包括使用多核苷酸來評估特定樣品類型中之基因RNA或DNA之存在的說明書。
關於基於寡核苷酸之製造物品或套組，該製造物品或套組可包括例如：(1)寡核苷酸(例如，經可偵測標記之寡核苷酸)，其雜交至編碼蛋白之核酸序列，或(2)適用於擴增核酸分子之一對引子。該製造物品或套組亦可包括例如緩衝劑、防腐劑、或蛋白穩定劑。該製造物品或套組可進一步包括偵測可偵測標記所必需之組分(例如，酶或受質)。該製造物品或套組亦可含有對照樣品或一系列對照樣品，其可經檢定且與測試樣品相比。該製造物品或套組之各組分可封閉於個別容器內且全部多個容器均可在單一封裝內，連同用於解釋使用該套組執行之檢定的結果之說明書一起。VII. 實例
以下為本發明方法之實例。應瞭解鑒於上文所提供之一般描述，可實踐多個其他實施例。實例 1 ：肉瘤樣組織結構、 MSKCC 風險分數、及分子相關物將與對阿特珠單抗 + 貝伐單抗相對於舒尼替尼之反應加以區分：來自未治療轉移性腎細胞癌中之 III 期研究 (IMmotion151) 之結果
IMmotion151研究(ClinicalTrials.gov識別符NCT02420821)為多中心、隨機化、開放標籤研究，該研究在先前在輔助或轉移情形中未接受全身主動或實驗療法的患有不能手術的局部晚期或轉移性RCC之患者中，評估阿特珠單抗加上貝伐單抗相對於舒尼替尼之功效及安全性。參見圖1。研究之共同主要終點在PD-L1+亞組中為PFS，並且在ITT群體中為OS。探索性終點包括在肉瘤樣腫瘤及MSKCC風險亞組中之生物標記物表徵，以及確認來自IMmotion150研究之基因標誌及其與PFS之關聯。
IMmotion151研究之納入標準包含明確診斷不可切除的局部晚期或轉移性RCC，其具有透明細胞組織結構及/或肉瘤樣癌之組分，並且先前未在轉移情形中接受治療；可評估MSKCC風險分數；可量測疾病，如藉由RECIST v1.1所定義；Karnofsky體能狀態≥70%，及隨機分組之前的適當血液學及終端器官功能。IMmotion151研究之疾病特異性排除包含治療之前14天內之RCC之放射療法；活動性中樞神經系統疾病、不受控制的胸膜滲出液、心包滲出液、或腹水；不受控制的高鈣血；及五年內之任何其他惡性腫瘤，除了低風險前列腺癌或具有可忽略的轉移或死亡風險之彼等以外。IMmotion151研究之與藥劑相關之排除標準包含先前用分化簇137 (CD137)促效劑、抗細胞毒性T淋巴球相關蛋白-4 (CTLA4)、抗程式性死亡(PD)-1、或抗PD-L1治療抗體或途徑靶向劑來治療；治療之前6週內針對非惡性病狀用免疫刺激劑來治療或2週內用免疫抑制劑治療；高血壓危象或高血壓性腦病之病史；及基線心電圖顯示大於460毫秒之校正QT間期。
肉瘤樣腎癌經定義為任何組織學類型之腎細胞癌，其相對於整個腫瘤區域含有任何組分之高度惡性梭狀細胞之一或多個病灶。此分類需要上皮分化跡象合併腎細胞癌區域之或角蛋白或上皮膜抗原(EMA)之免疫組織化學陽性的梭狀細胞上皮分化跡象。時常發生的模式包括纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、及橫紋肌肉瘤。歸因於腫瘤細胞無凝聚的局灶性徒長不被視為代表肉瘤樣分化。相對於整個腫瘤區域的任何梭狀組分為足夠的。肉瘤樣分化度記錄為1)任何組分、2) ＞20%組分、或3)佔優勢的肉瘤樣組分。
所使用的MSKCC (Motzer)標準如下。風險因素包含1) Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80；2)校正血清鈣＞10 mg/dL；3) LDH水準＞1.5倍正常值上限；4)血紅素水準＜正常值下限；5)自腎切除術至全身治療之時間≤12月(若個體最初經評估患有轉移性疾病或若其未進行腎切除術，則個體亦評分為具有此風險因素)。風險分層如下：具有≥3個風險因素之個體屬於不良風險亞組；具有1或2個風險因素之個體屬於中等風險亞組；並且具有0個風險因素之個體屬於有利組。出於研究目的，全身療法指明為最初研究篩選日期。校正鈣之公式為校正鈣 = 血清鈣(mg/dL) + 0.8 (4 0 血清白蛋白(g/dL))。
阿特珠單抗+貝伐單抗(「Atezo+Bev」)組中之患者接受阿特珠單抗及貝伐單抗直到喪失臨床益處、歸因於疾病進展的不可接受之毒性或症狀性惡化、撤回同意、或死亡為止，無論哪一者首先發生。在各42天週期之第1天及第22天，阿特珠單抗經由靜脈內(IV)輸注以1200毫克(mg)之固定劑量投與。在各42天週期之第1天及第22天，貝伐單抗經由IV輸注以15毫克每公斤(mg/kg)之劑量來投與。舒尼替尼組中之患者接受舒尼替尼直到喪失臨床益處、歸因於疾病進展的不可接受之毒性或症狀性惡化、撤回同意、或死亡為止，無論哪一者首先發生。在各42天週期之第1天至第28天，舒尼替尼經由膠囊經口每天一次以50 mg之劑量投與。
PD-L1+亞組及ITT群體中之PFS結果之概述顯示於圖2中。對於PD-L1+患者，Atezo+Bev組中之中位PFS為11.2個月，相比之下在舒尼替尼組中為7.7個月，風險比率為0.74 (P = 0.02)。PFS分析通過α=0.04之預指定P 值邊界。在ITT群體中，Atezo+Bev組中之中位PFS為11.2個月，相比之下在舒尼替尼組中為8.4個月，風險比率為0.83。
IMmotion151研究之基因標誌分析流程顯示於圖3中。在II期IMmotion150研究中，基因標誌係基於與臨床結果之關聯來鑑別。T效應子(「Teff」)標誌包含CD8a 、 IFNG 、 PRF1 、 EOMES 、及CD274 。血管生成(「Angio」)標誌包含VEGFA 、 KDR 、 ESM1 、 PECAM1 、 CD34 、 及ANGPTL4 。基於PFS HR之絕對截止選擇導致2.93之Teff截止(40%盛行率)及5.82之Angio截止(50%盛行率)。在IMmotion151研究中，執行與PFS之關聯之預指定分析。未分層HR及對數秩檢驗用於生物標記物可評估患者中之PFS分析。IMmotion151轉錄物組圖譜確認在IMmotion151中鑑別之生物亞組，包括血管生成、免疫、及抗原呈遞(包括Teff標誌)，及骨髓發炎亞組(圖4)。
在AngioLow 亞組中，Atezo + Bev相對於舒尼替尼改良PFS (圖5)。Atezo+Bev相對於舒尼替尼之HR (95% CI)在AngioLow 亞組中為0.68 (0.52，0.88)，並且在AngioHigh 亞組中為0.95 (0.76，1.19)。舒尼替尼展示在AngioHigh 亞組中相對於AngioLow 亞組PFS改良(圖6)。血管生成(High相對於Low)之HR (95% CI)對於舒尼替尼而言為0.59 (0.47，0.75)，並且對於Atezo+Bev而言為0.86 (0.67，1.1)。Atezo+Bev展示在TeffHigh 亞組中相對於舒尼替尼PFS改良(圖7)。Atezo+Bev相對於舒尼替尼之HR (95% CI)在TeffLow 亞組中為0.91 (0.73，1.14)，並且在TeffHigh 亞組中為0.76 (0.59，0.99)。Teff基因標誌未區分舒尼替尼或Atezo+Bev治療組中之PFS。總之，IMmotion151中之預指定分析確認在IMmotion150中鑑別之Angio及Teff基因標誌。具體而言，Atezo+Bev相對於舒尼替尼改良TeffHigh 及AngioLow 腫瘤中之PFS，並且在舒尼替尼組內，具有AngioHigh 基因標誌之患者顯示相對於AngioLow 基因標誌組之PFS改良。
PD-L1+及全部可評估患者(生物標記物可評估群體)中之亞組PFS之分析顯示於圖8A中。肉瘤樣分化為不佳存活及對VEGF抑制之不佳反應之獨立預測因子(參見例如El Mouallem等人Urol. Oncol. 36:265-271, 2018)。在IMmotion151中，16%之患者顯示肉瘤樣分化。具有肉瘤樣分化之患者中之整體反應率(ORR)在阿特珠單抗+貝伐單抗組中為56%，並且在舒尼替尼組中為18%。Atezo+Bev展示在肉瘤樣腫瘤中之PFS改良(圖8A及8B)。總之，此等資料證明肉瘤樣腎癌(例如，肉瘤樣RCC)之存在可用於鑑別可能受益於用包括VEGF拮抗劑(例如，貝伐單抗)及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)之抗癌療法之治療的患者，以及用於患者選擇及分層。
Atezo+Bev亦展示在具有不佳或中等的MSKCC風險分數之患者中之PFS改良(圖8A)。在PD-L1+患者及生物標記物可評估群體中觀察到此效應(圖8A)。此等資料證明MSKCC風險分數，且尤其不佳或中等的MSKCC風險分數之存在可用於鑑別可能受益於用包括VEGF拮抗劑(例如，貝伐單抗)及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)抗癌療法之治療的患者，以及用於患者選擇及分層。
Angio基因標誌、Teff基因標誌、及PD-L1之表現在肉瘤樣相對於非肉瘤樣(圖9A-9C)及MSKCC風險分數(圖10A-10C)亞組中經評估。與非肉瘤樣腫瘤相比，在肉瘤樣腫瘤中，Angio基因標誌表現更低並且PD-L1表現更高(圖9A及9C)。與中等/不佳的風險分數亞組相比，在有利的MSKCC風險分數亞組中，Angio基因標誌表現更高(圖10A)。總之，此等資料顯示與非肉瘤樣腫瘤相比，肉瘤樣RCC之特徵在於較高的PD-L1表現及較低的Angio基因標誌表現，同時與MSKCC中等/不佳的風險分數患者相比，MSKCC有利的風險患者之特徵在於較高的Angio基因標誌表現以及類似的Teff基因標誌及PD-L1表現水準。
總之，本文所提供之資料證明肉瘤樣腎癌之存在或不佳或中等的MSKCC風險分數之存在可用於鑑別患者可能受益於(例如，關於PFS)包括VEGF拮抗劑(例如，貝伐單抗)及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)之抗癌療法。此等資料可用於患有腎癌(例如，RCC (例如，mRCC))之患者之個人化療法，例如，用包括VEGF拮抗劑(例如，貝伐單抗)及PD-L1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)之抗癌療法之治療，以及用於患者選擇及分層以獲得最佳化抗癌療法。實例 2 ：具有未治療轉移性腎細胞癌及肉瘤樣組織結構之患者中之阿特珠單抗 + 貝伐單抗相對於舒尼替尼： IMmotion151 亞組分析
如實例1中所述，具有肉瘤樣組織結構之腎細胞癌(RCC)之特徵在於存在梭狀惡性上皮細胞。肉瘤樣組織結構與多種組織學亞型之RCC相關並且賦予侵襲性表型。患有具有肉瘤樣組織結構之轉移性RCC之患者(大約10%-20%患有晚期疾病的患者)具有尤其不佳的預後及對血管內皮生長因子途徑之抑制的有限反應。在本文中，我們報告在IMmotion151中登記的其腫瘤具有肉瘤樣組織結構之患者之預指定亞組分析之結果以便相對於舒尼替尼之效應評估阿特珠單抗+貝伐單抗之效應並且探索肉瘤樣相對於非肉瘤樣組織學之生物學相關物。方法
IMmotion151為多中心、隨機化、開放標籤、III期研究，該研究在患有先前未治療、不能手術的局部晚期或轉移性RCC之患者中，評估阿特珠單抗+貝伐單抗相對於舒尼替尼之功效及安全性(圖1)。共同主要終點為(i)在具有≥1%表現PD-L1之IC之患者(PD-L1+)中的研究者(INV)評估之無進展存活(PFS)及(ii)治療意向(ITT)群體中之期中整體存活(OS)。次要終點包括在具有肉瘤樣組織結構之患者中的INV評估之PFS及OS並且在本文中用INV-評估之客觀反應率(ORR)、安全性、症狀之患者報告結果(PRO)、以及功能及生物標記物評估來報告。
若患者之腫瘤具有肉瘤樣組織結構之任何組分，則患者包含在此亞組分析中，在此介紹中被稱為「全部Sarc」，如藉由研究者按照當地病狀報告來報告。P 值僅出於描述性目的。基線腫瘤樣品之基因表現分析係如前所述來執行並且聚焦於T效應子及血管生成標誌(參見，例如，McDermott等人Nat. Med. 24:749-757, 2018)。PFS、ORR、PRO、及安全性之臨床截止為2017年9月29日，並且中位隨訪為13個月。OS之臨床截止為2018年8月13日，並且中位隨訪為17個月。結果
與ITT群體中之患者相比，具有肉瘤樣組織結構之患者更可能具有PD-L1+疾病及中等/不佳的風險(表18)。表 18 ：基線特徵
特徵 全部 Sarc ITT
Atezo + Bev n=68 舒尼替尼 n=74 Atezo + Bev n=454 舒尼替尼 n=461
中位年齡(範圍)，歲 59 (24-79) 59 (28-81) 62 (24-88) 60 (18-84)
男性，n (%) 40 (59) 55 (74) 317 (70) 352 (76)
KPS ＜ 80，n (%) 8 (12) 4 (5) 40 (9) 35 (8)
肝轉移，n (%) 14 (21) 16 (22) 78 (17) 82 (18)
先前腎切除術，n (%) 55 (81) 55 (74) 334 (74) 330 (72)
任何肉瘤樣組分，n (%) 68 (100) 74 (100) 68 (15) 74 (16)
肉瘤樣組分＞ 20%，n (%)* 27 (44) 25 (40) 27 (44) 25 (40)
PD-L1+，n (%) 36 (53) 50 (68) 178 (39) 184 (40)
MSKCC風險類別，n (%)   
有利 (0) 3 (4) 8 (11) 89 (20) 90 (20)
中等 (1或2) 48 (71) 56 (76) 311 (69) 318 (69)
不佳 (≥ 3) 17 (25) 10 (14) 54 (12) 53 (12)
Atezo，阿特珠單抗；Bev，貝伐單抗；Sarc，肉瘤樣。 *分母係基於＞20%肉瘤樣組分可評估之患者之數目(對於各治療組而言，n=62)。
在具有肉瘤樣組織結構之患者中評估功效，亦即整體及患有PD-L1+腫瘤之患者(表19)。在具有＞20%肉瘤樣組分之患者(分別地，在阿特珠單抗+貝伐單抗組中，n=27，並且在舒尼替尼組中，n=25)中，分別地ORR為44%相對於4%並且CR率為7%相對於0%。藉由研究者及獨立複查委員會之PFS及ORR評估在肉瘤樣群體中為一致的。表 19 ：功效概述
全部 Sarc ITT1 PD-L1+Sarc PD-L1+ ITT1
Atezo + Bev n = 68 舒尼替尼 n = 74 Atezo + Bev n = 454 舒尼替尼 n = 461 Atezo + Bev n = 36 舒尼替尼 n = 50 Atezo + Bev n = 178 舒尼替尼 n = 184
中位INV-評估 PFS (95% CI)，月a 8.3 (5.4, 12.9) 5.3 (3.3, 6.7) 11.2 (9.6, 13.3) 8.4 (7.5, 9.7) 8.6 (3.9, 15.3) 5.6 (3.3, 6.7) 11.2 (8.9, 15.0) 7.7 (6.8, 9.7)
分層HR (95% CI) 0.52 (0.34, 0.79) 0.83 (0.70, 0.97) 0.45 (0.26, 0.77) 0.74 (0.57, 0.96)
經確認之INV-評估ORR (95% CI), %a 49 (36, 61) 14 (7, 23) 37 (32, 41) 33 (29, 38) 56 (38, 72) 12 (5, 24) 43 (35, 50) 35 (28, 42)
持續反應，n 17 3 107 90 9 0 49 34
CR, % 10 3 5 2 14 4 9 4
中位 OS (95% CI)，月b 21.7 (15.3, NE) 15.4 (10.4, 19.5) 33.6 (29.0, NE) 34.9 (27.8, NE) 19.3 (14.8, NE) 15.0 (8.4, 19.5) 34.0 (28.6, NE) 32.7 (23.3, NE)
分層HR (95% CI) 0.64 (0.41, 1.01) 0.93 (0.76, 1.14) 0.61 (0.35, 1.08) 0.84 (0.62, 1.15)
CR，完全反應；HR，風險比率；NE，不可估計。a 臨床截止：2017年9月29日b 臨床截止：2018年8月13日1 Rini等人 pii:S0140-6736(10)30723-8 Lancet 2019 [印刷版前先行電子版發表]；dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30723-8。
與舒尼替尼組相比，在阿特珠單抗+貝伐單抗組中，具有肉瘤樣組織結構之患者具有較長中位PFS，不論PD-L1+狀況為何(圖11A及11B)。與ITT群體相比，在肉瘤樣中之治療組之間，中位PFS之差異更顯著(表19)。相對於用舒尼替尼治療之患者，在用阿特珠單抗+貝伐單抗治療的具有肉瘤樣組織結構之患者中，OS增加，不論PD-L1+狀況為何(圖12A及12B)。與ITT群體相比，在肉瘤樣中之治療組之間，中位OS之差異更顯著(表19)。
阿特珠單抗+貝伐單抗組中之患有肉瘤樣腫瘤之患者中之安全性通常與各治療組分之已知安全性概況一致並且符合整體安全性可評估群體中之安全性概況(表20及21)。在AESI之30天內，大約12%的用阿特珠單抗+貝伐單抗治療之具有肉瘤樣組織結構之患者(n=8)需要全身皮質類固醇使用(6% [n = 4]需要潑尼松≥40毫克/天)。未鑑別新安全性信號。表 20 ：安全性概述
Sarc 安全性可評估 全部 安全性可評估
Atezo + Bev n=67 舒尼替尼 n=70 Atezo + Bev n=451 舒尼替尼 n=446
中位治療持續時間(範圍)，月 7.7 (0, 23.1) 4.1 (0.4, 21.3) 12.0 (0, 26.2) 9.2 (0, 26.6)
治療相關AE，% 90 94 91 96
等級3-4，% 40 49 40 54
導致治療方案停止的治療相關AE，% 3 3 5 8
導致任何治療組分停止的治療相關AE，% 6a 3 12b 8
治療相關死亡，n 1c 0 5d 1e
AE，不良事件。 臨床截止：2017年9月29日a Atezo + bev, 3.0%；僅atezo，1.5%；僅bev，1.5%。b Atezo + bev, 5.3%；僅atezo，2.0%；僅bev，5.1%。c 敗血症。d 腦梗塞、顱內出血、腎上腺機能不全、多器官功能障礙症候群、敗血症。e 心臟驟停。表 21 ：用阿特珠單抗之特別關注不良事件 (AESI)( 包括全部治療後出現 AE)
Sarc 安全性可評估 全部 安全性可評估
Atezo + Bev n = 67 舒尼替尼 n = 70 Atezo + Bev n = 451 舒尼替尼 n = 446
具有≥ 1 個事件之患者，% 全部等級 等級3-4 全部等級 等級3-4 全部等級 等級3-4 全部等級 等級3-4
任何AESI 51 8 66 11 61 12 72 17
皮疹 22 0 14 0 19 ＜ 1 15 ＜ 1
甲狀腺功能減退 12 0 16 0 22 ＜ 1 26 ＜ 1
甲狀腺功能亢進 6 0 1 0 7 ＜ 1 3 0
腎上腺機能不全 2 0 0 0 2 0 0 0
肝功能測試異常 9 5 10 3 10 3 18 4
結腸炎 0 0 1 0 2 ＜ 1 ＜ 1 ＜ 1
肺炎 3 0 0 0 3 ＜ 1 0 0
與用舒尼替尼治療之患者相比，用阿特珠單抗+貝伐單抗治療之具有肉瘤樣組織結構之患者報告日常生活症狀干擾惡化之中位時間更長(圖13)。
相對於非肉瘤樣腫瘤，在肉瘤樣中，PD-L1表現更高(圖9C)。相對於非肉瘤樣腫瘤，在肉瘤樣中，血管生成High 基因表現標誌亞群之盛行率更低並且T效應子High 基因表現亞群更高(圖9A及9B)。結論
在IMmotion151中登記之具有肉瘤樣組織結構之患者之預指定分析表明阿特珠單抗+貝伐單抗相對於舒尼替尼之臨床功效增強。相對於舒尼替尼，用阿特珠單抗+貝伐單抗，具有肉瘤樣組織結構之患者具有更長PFS及OS以及更高ORR，包括完全反應，不論PD-L1狀況為何。阿特珠單抗+貝伐單抗組合之安全性概況係如對於單一劑所預期並且符合整體安全性可評估群體中之安全性概況；未鑑別新安全性信號。與用舒尼替尼治療之患者相比，用阿特珠單抗+貝伐單抗治療之具有肉瘤樣組織結構之患者報告對於日常功能之症狀干擾之中位時間更長。在具有轉移性RCC及肉瘤樣組織結構組分之患者中，來自具有肉瘤樣組織結構之腫瘤的生物標記物資料(血管生成Low ；T效應子High ；PD-L1+)提供對於阿特珠單抗+貝伐單抗之反應性增加的生物學相關物。此等資料進一步證明具有肉瘤樣分化之患者可能受益於免疫檢查點抑制劑療法，例如，用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體諸如阿特珠單抗)之療法，包括包含PD-L1軸結合拮抗劑及VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體諸如貝伐單抗)之組合療法。VIII. 其他實施例
雖然前述發明出於理解清楚之目的經由說明及實例較詳細地描述，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範圍。本文所引用之所有專利及科學文獻的揭示內容明確地以引用之方式整體併入。
該申請文件包含至少一個以彩色製成的附圖。具有彩色附圖之本專利或專利申請之副本將在請求並支付必要費用之後由專利局提供。
圖 1 為展示IMmotion151研究設計之示意圖。共同主要終點為PD-L1+亞組中之無進展存活(PFS)(根據RECIST v1.1，研究者評估之PFS)及治療意向(ITT)群體中之整體存活(OS)。探索性終點包含來自IMmotion150研究之基因標誌(gene signature)及其與PFS之相關性的驗證，以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險亞組及肉瘤樣腫瘤中之生物標記物表徵。a 使用SP142免疫組織化學(IHC)檢定，≥1% IC: 40%盛行率；b 阿特珠單抗或貝伐單抗之劑量沒有減少。
圖 2 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示針對用阿特珠單抗及貝伐單抗(「Atezo+Bev」)或舒尼替尼治療之患者之PD-L1+亞組(左圖)及ITT群體(右圖)中之PFS機率。該表顯示中位PFS(月)以及95%信賴區間(95% CI)。PFS係由研究者進行評估。最小隨訪，12個月。中位隨訪，16個月(PD-L1+)及15個月(ITT)。a PFS分析通過α=0.04之預指定P 值邊界。
圖 3 為顯示IMmotion151研究之基因標誌分析流程的示意圖。
圖 4 為顯示IMmotion151轉錄物組圖譜確認在IMmotion150研究中鑑別之生物學亞組的熱圖。
圖 5 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示用Atezo+Bev或舒尼替尼治療之患者之血管生成(Angio)Low (左圖)或AngioHigh (右圖)亞組中之PFS機率。在AngioLow 亞組中，相比於舒尼替尼，Atezo+Bev改良了PFS。該表展示風險比(HR)及95% CI。
圖 6 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示用舒尼替尼(左圖)或Atezo+Bev(右圖)治療之患者的PFS機率。舒尼替尼顯示相比於AngioLow 亞組，在AngioHigh 亞組中之PFS經改良。該表展示風險比(HR)及95% CI。
圖 7 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示用Atezo+Bev或舒尼替尼治療之患者之T-效應子(Teff)Low (左圖)或TeffHigh (右圖)亞組中之PFS機率。在TeffHigh 亞組中，相比於舒尼替尼，Atezo+Bev改良了PFS。該表展示風險比(HR)及95% CI。
圖 8A 為顯示在PD-L1+及所有可評估患者中(在生物標記物可評估群體中)之亞組PFS分析之結果的圖表。
圖 8B 為顯示Kaplan-Meier曲線之圖表，該等曲線顯示用舒尼替尼或Atezo+Bev治療之患者中之PFS機率。Atezo+Bev治療顯示在肉瘤樣腫瘤中PFS經改良。該表展示HR及95% CI。
圖 9A-9C 為顯示在肉瘤樣及非肉瘤樣亞組中Angio基因標誌(圖9A)、Teff基因標誌(圖9B)、及PD-L1(圖9C)之表現的一系列圖表。在肉瘤樣腫瘤中，Angio基因標誌之表現較低並且PD-L1表現較高。
圖 10A-10C 為顯示在有利的或中等/不佳的MSKCC風險亞組中Angio標誌(圖10A)、Teff標誌(圖10B)、及PD-L1(圖10C)之表現的一系列圖表。在有利的MSKCC風險組中，Angio基因標誌之表現較高。
圖 11A 及11B 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示對於患有肉瘤樣腫瘤(「所有Sarc」)(圖11A)或PD-L1+腫瘤(「PD-L1+Sarc」)(圖11B)之所有患者而言，用Atezo+Bev或舒尼替尼治療之患者之PFS機率。與舒尼替尼組相比，Atezo+Bev組中之具有肉瘤樣組織結構之患者具有較長中位PFS，不論PD-L1+狀況為何。
圖 12A 及12B 為顯示Kaplan-Meier曲線之一系列圖表，該等曲線顯示對於患有肉瘤樣腫瘤(「所有Sarc」)(圖12A)或PD-L1+腫瘤(「PD-L1+Sarc」)(圖12B)之所有患者而言，用Atezo+Bev或舒尼替尼治療之患者之整體存活(OS)機率。與用舒尼替尼治療之患者相比，在用Atezo+Bev治療之具有肉瘤樣組織結構之患者中，OS增加，不論PD-L1+狀況為何。
圖 13 為顯示在患有肉瘤樣腫瘤之所有患者中惡化時間a : 對日常功能之症狀干擾b 的圖表。DFR，無惡化率。a 臨床上有意義之惡化時間經預指定為自隨機分組至患者在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表(範圍，0至10)上首次增加高於基線≥2個點的時間(參見，例如，Mendoza等人Clin. Breast Cancer 13:325-334, 2013；Jones等人Clin. Genitourin. Cancer 12:41-49, 2014；及Shi等人Pain 158:1108-1112, 2017)。b 日常功能之範圍包括工作、一般活動、步行、與其他人的關係、享受生活、及心情。
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Claims (113)

  1. 一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中該個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  2. 一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含： (a) 確定該個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在指示該個體可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及 (b) 基於肉瘤樣腎癌之存在，向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  3. 一種鑑別可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的患有腎癌之個體的方法，該方法包含確定該個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在將該個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。
  4. 一種用於為患有腎癌之個體選擇療法的方法，該方法包含 (a) 確定該個體是否患有肉瘤樣腎癌，其中肉瘤樣腎癌之存在將該個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體；及 (b) 基於肉瘤樣腎癌之存在，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  5. 如申請專利範圍第3項或第4項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中肉瘤樣腎癌之存在係藉由獲自該個體之樣品之組織學分析來評估。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中若來自該個體之腫瘤樣品相對於整個腫瘤區域含有任何組分之高度惡性梭狀細胞之一或多個病灶，則該腎癌為肉瘤樣的。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項之方法，其中該等梭狀細胞顯示中等至明顯異型性且/或類似於任何形式之肉瘤。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項之方法，其中該等梭狀細胞顯示如藉由角蛋白或上皮膜抗原(EMA)之免疫組織學陽性率所評估的上皮分化之跡象。
  10. 如申請專利範圍第7項或第8項之方法，其中該腎癌為腎細胞癌，並且該腫瘤樣品具有上皮分化合併腎細胞癌區域。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該益處係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該益處係關於PFS改良。
  13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該益處係關於OS改良。
  14. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該益處係關於ORR改良。
  15. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該益處係關於CR率改良。
  16. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該益處係關於DFR改良。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之方法，其中該個體具有不佳或中等的紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)風險分數。
  19. 一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法，其中基於該個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，該個體經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  20. 一種治療患有腎癌之個體之方法，該方法包含： (a) 確定該個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數指示該個體可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及 (b) 基於該個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  21. 一種鑑別可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的患有腎癌之個體的方法，該方法包含確定該個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將該個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  22. 一種用於為患有腎癌之個體選擇療法的方法，該方法包含 (a) 確定該個體之MSKCC風險分數，其中不佳或中等的MSKCC風險分數將該個體鑑別為可能受益於包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法；及 (b) 基於該個體具有不佳或中等的MSKCC風險分數，選擇包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  23. 如申請專利範圍第18項至第22項中任一項之方法，其中若該個體具有以下特徵中之三或更多者，則該個體具有不佳的MSKCC風險分數： (i) 自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病； (ii) 血紅素水準低於正常值下限(LLN)，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間； (iii) 血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中該血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))； (iv) 血清乳酸去氫酶(LDH)水準大於正常值上限(ULN)的1.5倍，視情況其中該ULN為140 U/L；及/或 (v) Karnofsky體能狀態(KPS)分數＜80。
  24. 如申請專利範圍第18項至第22項中任一項之方法，其中若該個體具有以下特徵中之一或兩者，則該個體具有中等的MSKCC風險分數： (i) 自腎切除術至全身治療之時間小於一年、未進行腎切除術、或初步診斷患有轉移性疾病； (ii) 血紅素水準低於LLN，視情況其中血紅素之正常範圍對於男性而言在13.5與17.5 g/dL之間並且對於女性而言在12與15.5 g/dL之間； (iii) 血清校正鈣水準大於10 mg/dL，視情況其中該血清校正鈣水準為血清鈣水準(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))； (iv) 血清LDH水準大於ULN的1.5倍，視情況其中該ULN為140 U/L；及/或 (v) KPS分數＜80。
  25. 如申請專利範圍第19項至第24項中任一項之方法，其中該個體患有肉瘤樣腎癌。
  26. 如申請專利範圍第19項至第25項中任一項之方法，其中該益處係關於PFS、OS、ORR、CR率、或DFR改良。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該益處係關於PFS改良。
  28. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該益處係關於OS改良。
  29. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該益處係關於ORR改良。
  30. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該益處係關於CR率改良。
  31. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該益處係關於DFR改良。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中DFR係關於自治療開始至該個體在MDASI干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之方法，其進一步包含確定來自該個體之樣品中以下基因中之一或多者之表現水準： CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2； VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或 IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2。
  34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之方法，其中： (i) 該樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之表現水準等於或高於該一或多種基因之參考表現水準；或 (ii) 該樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34；或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準 將該個體鑑別為可受益於用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法之治療的個體。
  35. 如申請專利範圍第33項或第34項之方法，其中該樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之一或多者之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該樣品中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、或全部二十者之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。
  37. 如申請專利範圍第35項或第36項之方法，其中該樣品中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、或PD-L1中之一或多者之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該樣品中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之該表現水準經確定為等於或高於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、及PD-L1之參考水準。
  39. 如申請專利範圍第33項至第38項中任一項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種基因之參考水準。
  41. 如申請專利範圍第39項或第40項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之該表現水準經確定為等於或高於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之參考水準。
  42. 如申請專利範圍第33項至第41項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1之該表現水準經確定為等於或高於PD-L1之參考表現水準，並且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、或TAP2組成之群的一或多種額外基因之該表現水準經確定為等於或高於該一或多種額外基因之參考表現水準。
  43. 如申請專利範圍第33項或第34項之方法，其中該樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之該表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、或CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、或全部七者之該表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
  45. 如申請專利範圍第43項或第44項之方法，其中該樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、或CD34中之一或多者之該表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該樣品中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之該表現水準經確定為低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4、及CD34之參考水準。
  47. 如申請專利範圍第33項或第34項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之一或多者之該表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、或PTGS2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、或全部六者之該表現水準經確定為低於該一或多種基因之參考水準。
  49. 如申請專利範圍第47項或第48項之方法，其中該樣品中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之該表現水準經確定為低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、及PTGS2之參考水準。
  50. 如申請專利範圍第34項至第49項中任一項之方法，其中該一或多種基因之該參考水準係自患有腎癌之個體之群體確定的。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中該一或多種基因之該參考水準為在患有腎癌之患者之群體中確定之中位表現水準。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該參考水準為該一或多種基因之正規化表現水準之Z分數之中位數。
  53. 如申請專利範圍第33項至第52項中任一項之方法，其中該表現水準為核酸表現水準。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該核酸表現水準為mRNA表現水準。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該mRNA表現水準係藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、或其組合來確定。
  56. 如申請專利範圍第33項至第52項中任一項之方法，其中該表現水準為蛋白表現水準。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該蛋白表現水準係藉由免疫組織化學(IHC)、西方墨點法、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、免疫沉澱、免疫螢光、放射免疫檢定、或質譜法來確定。
  58. 如申請專利範圍第6項或第33項至第57項中任一項之方法，其中該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品、或其組合。
  59. 如申請專利範圍第58項之方法，其中該組織樣品為腫瘤組織樣品。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤免疫細胞、基質細胞、或其組合。
  61. 如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品、或冷凍樣品。
  62. 如申請專利範圍第1項至第61項中任一項之方法，其中該個體先前未針對該腎癌進行治療。
  63. 如申請專利範圍第1項至第62項中任一項之方法，其中該腎癌為腎細胞癌(RCC)。
  64. 如申請專利範圍第63項之方法，其中該RCC為透明細胞RCC。
  65. 如申請專利範圍第63項或第64項之方法，其中該RCC為局部晚期或轉移性RCC(mRCC)。
  66. 如申請專利範圍第1項至第65項中任一項之方法，其中獲自該患者之腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之約1%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  67. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之約1%或更多至少於5%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  68. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之約5%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  69. 如申請專利範圍第68項之方法，其中該腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之約5%或更多至少於10%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  70. 如申請專利範圍第66項或第68項之方法，其中獲自該患者之該腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之約10%或更多之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  71. 如申請專利範圍第1項至第65項中任一項之方法，其中獲自該患者之腫瘤樣品經確定為在佔該腫瘤樣品之少於1%之腫瘤浸潤免疫細胞中具有PD-L1之可偵測的表現水準。
  72. 如申請專利範圍第1項至第71項中任一項之方法，其中該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體或VEGF受體(VEGFR)抑制劑。
  73. 如申請專利範圍第72項之方法，其中該抗VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該抗VEGF抗體為貝伐單抗。
  75. 如申請專利範圍第72項之方法，其中該VEGF拮抗劑為VEGFR抑制劑。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該VEGFR抑制劑為多靶向酪胺酸激酶抑制劑。
  77. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、或卡博替尼。
  78. 如申請專利範圍第77項之方法，其中該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼。
  79. 如申請專利範圍第1項至第78項中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑、及PD-L2結合拮抗劑。
  80. 如申請專利範圍第79項之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配體結合搭配物中之一或多者。
  82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。
  83. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。
  84. 如申請專利範圍第81項至第83項中任一項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。
  85. 如申請專利範圍第80項至第84項中任一項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
  86. 如申請專利範圍第85項之方法，其中該PD-L1抗體選自由以下組成之群：MPDL3280A (阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、及MSB0010718C (阿維魯單抗)。
  87. 如申請專利範圍第85項或第86項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR)： (a) HVR-H1序列GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 63)； (b) HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 64)； (c) HVR-H3序列RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 65)； (d) HVR-L1序列RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 66)； (e) HVR-L2序列SASFLYS (SEQ ID NO: 67)；及 (f) HVR-L3序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 68)。
  88. 如申請專利範圍第85項至第87項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 69)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列； (b) 輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 70)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  89. 如申請專利範圍第88項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列； (b) VL域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  90. 如申請專利範圍第89項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少96%序列一致性之胺基酸序列； (b) VL域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  91. 如申請專利範圍第90項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少97%序列一致性之胺基酸序列； (b) VL域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  92. 如申請專利範圍第91項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少98%序列一致性之胺基酸序列； (b) VL域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列； (b) VL域，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  94. 如申請專利範圍第93項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69； (b) VL域，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  95. 如申請專利範圍第94項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69；及 (b) VL域，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70。
  96. 如申請專利範圍第95項之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  97. 如申請專利範圍第1項至第96項中任一項之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗並且該VEGF拮抗劑為貝伐單抗。
  98. 如申請專利範圍第97項之方法，其中該阿特珠單抗係每三週以約1200 mg之劑量來靜脈內投與。
  99. 如申請專利範圍第97項或第98項之方法，其中該貝伐單抗係每三週以約15 mg/kg之劑量來靜脈內投與。
  100. 如申請專利範圍第1項至第99項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外治療劑。
  101. 如申請專利範圍第100項之方法，其中該額外治療劑選自由以下組成之群：免疫療法劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、抗血管生成劑、及其組合。
  102. 如申請專利範圍第1項至第101項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  103. 一種用於治療患有腎癌之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與該PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中該個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  104. 一種用於治療患有腎癌之個體的包含PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組成物，其中該治療包含投與該PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中該個體基於具有不佳或中等的MSKCC風險分數經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  105. PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療患有腎癌之個體之藥物中的用途，其中該治療包含投與該PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中該個體基於患有肉瘤樣腎癌經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  106. PD-L1軸結合拮抗劑在製造用於治療患有腎癌之個體之藥物中的用途，其中該治療包含投與該PD-L1軸結合拮抗劑以及VEGF拮抗劑，其中該個體基於具有不佳或中等的MSKCC風險分數經鑑別為可能受益於該抗癌療法。
  107. 如申請專利範圍第103項或第104項之供使用之醫藥組成物，或如申請專利範圍第105項或第106項之用途，其中該益處係關於無進展存活(PFS)、整體存活(OS)、整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率、或無惡化率(DFR)改良。
  108. 如申請專利範圍第107項之供使用之醫藥組成物或用途，其中該益處係關於PFS改良。
  109. 如申請專利範圍第107項之供使用之醫藥組成物或用途，其中該益處係關於OS改良。
  110. 如申請專利範圍第107項之供使用之醫藥組成物或用途，其中該益處係關於ORR改良。
  111. 如申請專利範圍第107項之供使用之醫藥組成物或用途，其中該益處係關於CR率改良。
  112. 如申請專利範圍第107項之供使用之醫藥組成物或用途，其中該益處係關於DFR改良。
  113. 如申請專利範圍第112項之供使用之醫藥組成物或用途，其中DFR係關於自治療開始至該個體在MD安德森症狀問卷(MDASI)干擾量表上首次增加高於基線大於或等於2個點的時間來確定。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113109569A (zh) * 2021-03-05 2021-07-13 李朴 Gsdmd作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4127724A1 (en) * 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021219138A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗肾癌的联用药物
WO2023080900A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
CN114931634B (zh) * 2022-03-18 2023-03-17 广州达博生物制品有限公司 E10a与pd1单抗对肿瘤的联合治疗方法和制药用途

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4318980A (en) 1978-04-10 1982-03-09 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
AU634186B2 (en) 1988-11-11 1993-02-18 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991003489A1 (en) 1989-09-08 1991-03-21 The Johns Hopkins University Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0564531B1 (en) 1990-12-03 1998-03-25 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6407213B1 (en) 1991-06-14 2002-06-18 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
DK1167384T3 (da) 1992-10-28 2007-04-10 Genentech Inc Vaskular endotheliel cellevækstfaktor antagonister
DK0669836T3 (da) 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE207366T1 (de) 1993-12-24 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5635388A (en) 1994-04-04 1997-06-03 Genentech, Inc. Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
CN1068323C (zh) 1994-07-21 2001-07-11 阿克佐诺贝尔公司 环酮过氧化物配制剂
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
JP4146514B2 (ja) 1995-07-06 2008-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジン類およびその製造方法
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
ES2301183T3 (es) 1996-12-03 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr.
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TR199902818T2 (xx) 1997-04-07 2000-05-22 Genentech, Inc. Be�eri kullan�m i�in antikorlar ve be�eri kullan�m i�in antikorlar olu�turmak i�in y�ntemler.
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
PT994903E (pt) 1997-06-24 2005-10-31 Genentech Inc Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
CA2306155A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Philip Frost Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
IL136544A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Scripps Research Inst Humanization of murine antibody
ES2532910T3 (es) 1998-04-02 2015-04-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
WO1999054342A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Pablo Umana Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
JP3687900B2 (ja) 1998-11-19 2005-08-24 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−６−イル］アクリルアミド
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ES2568899T3 (es) 1999-04-09 2016-05-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
AU784983B2 (en) 1999-12-15 2006-08-17 Genentech Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
ES2274823T3 (es) 1999-12-29 2007-06-01 Immunogen, Inc. Agentes cototoxicos que comprenden doxorrubicinas y daunorrubicinas y su utilizacion terapeutica.
JP3702416B2 (ja) 2000-03-16 2005-10-05 株式会社日立製作所 液圧緩衝器
PL357939A1 (en) 2000-04-11 2004-08-09 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
ES2651952T3 (es) 2000-10-06 2018-01-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células que producen unas composiciones de anticuerpo
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
CA2430013C (en) 2000-11-30 2011-11-22 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
HUP0700103A3 (en) 2001-08-03 2012-09-28 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CN100423777C (zh) 2001-10-25 2008-10-08 杰南技术公司 糖蛋白组合物
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
AU2003236020B2 (en) 2002-04-09 2009-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
CN1930288B (zh) 2002-04-09 2012-08-08 协和发酵麒麟株式会社 基因组被修饰的细胞
WO2003085118A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production de composition anticorps
JPWO2003084569A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物含有医薬
JP4753578B2 (ja) 2002-06-03 2011-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 合成抗体ファージライブラリー
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1944320A1 (en) 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
CA2510003A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
RS20150135A1 (en) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
AU2004279742A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused protein composition
JPWO2005035778A1 (ja) 2003-10-09 2006-12-21 協和醗酵工業株式会社 α１，６−フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するＲＮＡを用いた抗体組成物の製造法
HUE038955T2 (hu) 2003-11-05 2018-12-28 Roche Glycart Ag Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval
SG10201701737XA (en) 2003-11-06 2017-04-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
SG172616A1 (en) 2004-04-13 2011-07-28 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin antibodies
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
PL2235064T3 (pl) 2008-01-07 2016-06-30 Amgen Inc Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
AU2009288289B2 (en) 2008-08-25 2012-11-08 Amplimmune, Inc. PD-1 antagonists and methods of use thereof
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
AU2013267267B2 (en) 2012-05-31 2017-10-26 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-L1 axis binding antagonists and VEGF antagonists
EP3633377A1 (en) 2013-03-15 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
ES2899457T3 (es) 2014-02-04 2022-03-11 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
WO2016205277A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
JP2019529476A (ja) * 2016-09-27 2019-10-17 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを用いた尿路上皮癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍の治療方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113109569A (zh) * 2021-03-05 2021-07-13 李朴 Gsdmd作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途
CN113109569B (zh) * 2021-03-05 2022-08-19 李朴 Gsdmd作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途

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