CN113109569A - Gsdmd作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途 - Google Patents

Gsdmd作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物标志物技术领域，具体公开了GSDMD作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途。本发明首次发现在结核性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤导致的胸水中，GSDMD水平显著增高，是鉴别诊断肺部疾病的可靠生物标志物；同时，GSDMD水平与上述肺部疾病的抗感染治疗疗效显著相关。通过定量分析胸水GSDMD水平，可为早期判断肺部常见疾病提供客观依据，并为肺部抗感染治疗制定合理治疗方案提供客观的依据。在本发明的工作基础上，可直接转化开发出相应的GSDMD检测试剂盒，以用于对胸腔积液相关疾病进行早期鉴别诊断及疗效评估。本发明具有良好的临床应用价值。

Description

GSDMD作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效 评估上的用途
技术领域
本发明涉及生物标志物技术领域，特别是涉及GSDMD作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途。
背景技术
呼吸内科患者经常发生胸腔积液(PE，别称胸水)。当病理过程导致体液形成和吸收之间的不平衡时，包括系统性疾病、肺部疾病和器质性机能障碍等情况下，胸水积累就会增加。结核性肺炎，肺部感染和恶性肺部疾病是胸腔积液形成出现的最常见原因。
胸腔积液的出现通常提示胸膜腔疾病，而胸水的生化检测分析被广泛用于临床样本的检测中，以区分胸腔积液产生的原因。尽管已经应用了传统的生物标志物，例如ADA、LDH、葡萄糖和蛋白质，例如IL-27，IFN-γ，CXCL9和CXCL11，但现有生物标志物仍存在各种各样的不足，无法早期客观诊断胸腔积液的原因。结核分枝杆菌(Mtb)胸水涂片显微镜检查被认为是诊断结核性胸膜炎的“金标准”，但同时也存在众多的局限性，该检测方法敏感性有限，胸水中结核分枝杆菌的培养长达数周，并且需要更复杂的培养条件。已有研究证实，胸腔积液中的乳酸脱氢酶(LDH)与肺炎旁积液、结核性胸膜炎或恶性积液有关，因此在区分胸水产生来源上缺乏特异性和敏感性。虽然已有研究证实腺苷脱氨酶(ADA)有助于结核性胸腔积液(TPE)的诊断，其平均敏感性和特异性分别为0.92和0.90(Liang QL,Shi HZ,WangK,Qin SM,Qin XJ.Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculouspleurisy:A meta-analysis.[J].Respir Med.2008May；102(5):744-54.)，并且被纳入多个专家共识与临床应用操作规程中，但最近有研究显示，它可以独立预测恶性胸腔积液(MPE)患者生存期的恶化情况。由此可知，胸水ADA水平在结核性胸膜炎中虽有较高的诊断效率，但它在区别TPE和MPE的鉴别诊断方面没有较好的特异性。并且，在低结核分枝杆菌感染状态下，ADA对于结核性胸膜炎诊断灵敏度较低。
基于以上情况，临床上迫切需要特异性、灵敏度更高、更具成本效益的生物标志物，以作为胸腔积液相关疾病的早期鉴别诊断及疗效评估工具。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供GSDMD作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途，为胸腔积液相关疾病的早期鉴别诊断及疗效评估提供新的工具。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供GSDMD作为生物标志物在制备用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估的检测试剂盒上的用途，所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
进一步，所述肺部疾病包括结核性胸膜炎、细菌性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤。
进一步，所述试剂盒用于定量检测胸腔积液中GSDMD的表达水平。
进一步，所述试剂盒定量检测GSDMD的方法选自ELISA法、免疫比浊法、化学发光法中的至少一种。
本发明第二方面提供一种GSDMD检测试剂盒，所述试剂盒含有特异性识别GSDMD的试剂，所述试剂盒用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估，所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
进一步，所述肺部疾病包括结核性胸膜炎、细菌性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤。
进一步，所述试剂盒用于定量检测胸腔积液中GSDMD的表达水平。
进一步，所述试剂盒定量检测GSDMD的方法选自ELISA法、免疫比浊法、化学发光法中的至少一种。
本发明第三方面提供GSDMD、腺苷脱氨酶ADA和乳酸脱氢酶LDH联合作为生物标志物在制备用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估的检测试剂盒上的用途，所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
如上所述，本发明的GSDMD作为生物标志物在胸腔积液相关疾病鉴别诊断及疗效评估上的用途，具有以下有益效果：
本发明首次发现在结核性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤导致的胸水中，GSDMD水平显著增高，是鉴别诊断肺部疾病的可靠生物标志物；同时，GSDMD水平与上述疾病的抗感染治疗疗效显著相关，是上述疾病的抗感染治疗疗效评估的理想生物标志物。通过定量分析胸水GSDMD水平，可为早期判断肺部常见疾病提供客观依据，并为肺部抗感染治疗制定合理治疗方案提供客观的依据。在本发明的工作基础上，可直接转化开发出相应的GSDMD检测试剂盒，以用于对胸腔积液相关疾病进行早期鉴别诊断及疗效评估。本发明具有良好的临床应用价值。
附图说明
图1显示为GSDMD与ADA(A)，GSDMD与LDH(B)和ADA与LDH(C)的相关性分析(n＝335)结果图。
图2显示为GSDMD(A)，ADA(B)和LDH(C)浓度与TPE，MPE，PPE和渗出性胸腔积液的关系图。
图3显示为三种不同肺部疾病胸水GSDMD水平的受试者工作曲线图。
图4显示为预测第4天胸水GSDMD水平变化情况的受试者工作曲线图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
细胞焦亡是由病原体诱导且依赖Caspase-1或Caspase-11/4/5激活的炎症性程序性细胞死亡类型，其裂解物GSDMD产生的N端结构域(NT-GSDMD)诱导并激活和分泌两种主要的促炎细胞因子：白介素-1β(IL-1β)和IL-18。GSDMD是一种480个氨基酸的蛋白质，由一个C末端抑制域和一个N末端成孔域组成，它们最终寡聚并在质膜上穿孔，从而驱动诱导下游炎性因子的释放。
在结核分枝杆菌(Mtb)感染的情况下，巨噬细胞可以破坏Mtb的生存环境，并最终阻止Mtb复制。Mtb通过在感染单核细胞和巨噬细胞后诱导钾外排，然后由GSDMD依赖性焦亡来诱导典型的NLRP3炎性小体。NLRP3和AIM2炎症小体被认为是两种至关重要的模式识别受体(PRR)，它们在识别病原体相关的分子模式(PAMP)后可以激活细胞凋亡。最近研究显示，由ESCRT III组分介导的钙依赖性膜修复机制可以拮抗细胞焦亡的执行阶段。钙通量是通过囊泡如溶酶体的胞吐作用，膜联蛋白动员以及将ESCRT装置募集到膜损伤部位而在细胞膜修复中进化保守的触发因素。基于这种膜修复机制，在细胞培养上清液中未检测到GSDMD。而且，在培养上清液中可以检测到的是GSDMD-NT，而GSDMD仅在细胞中检测到。另外，细胞凋亡是一种细胞溶解死亡的方式。膜破裂后，GSDMD大量释放。这就是可以在胸腔积液中检测到GSDMD的原因。
到目前为止，尚未有关于胸水中GSDMD定量检测的报道，关于GSDMD水平与胸腔积液相关疾病之间的关系仍不明确。本发明旨在评估GSDMD作为胸膜腔积液产生原因鉴别诊断的临床应用价值，并更好地了解胸膜积液中GSDMD水平与有核细胞(NCs)数量之间的关系，创新地开发了GSDMD在区分渗出液和其他病理性胸腔积液方面的诊断应用价值。GSDMD不仅在结核性胸腔积液(tuberculous pleural effusion,TPE)的鉴别诊断方面表现出优势，而且在TPE和肺炎旁性胸腔积液(parapneumonicpleuraleffusion,PPE)以及TPE和恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)的鉴别诊断上也表现出色。本发明的研究结果显示，患者胸腔积液中GSDMD显示出比ADA和LDH更高的诊断准确性，并且这三个指标联合应用进一步提高了诊断能力。
此外，本发明进一步检查了在抗生素治疗细菌性肺炎期间GSDMD的变化。在治疗期间反应者从基线开始逐渐降低，而无反应者在PE-GSDMD中表现出相反的趋势。第4天胸水GSDMD变化的百分比可以预测早期的治疗反应(AUC＝0.945，特异性＝96.15％)，这意味着基于胸水GSDMD表达水平的检测可以用作预测疗效的工具。
本发明的具体研究和实施过程如下：
1.1纳入人群
于2017年10月至2019年11月进入重庆医科大学第二附属医院收治的335例呼吸内科临床患者样本共分为4组，其中81例为渗出性胸腔积液(对照组)，82例为结核性胸腔积液(TPE)，80例为恶性胸腔积液(MPE)和92例为肺炎胸腔积液(PPE)，并对40例革兰氏阴性细菌感染的PPE患者进行临床随访，以确定PE-GSDMD的改变是否可以用于感染性肺炎的疗效评估。TPE和MPE样本分别从结核性胸膜炎和NSCLC患者获得。根据《全球结核病报告中的结核病诊断和治疗指南》中的标准筛选出结核性胸膜炎患者。根据国家综合癌症网络(NCCN)发布的诊断和治疗指南涵盖了NSCLC患者。这项研究排除同时患有肺癌和结核性胸膜炎患者。PPE患者基于以下标准筛选：(1)渗出液与细菌性肺炎，肺脓肿或支气管扩张有关；(2)表现为炎症性胸膜炎，慢性脓胸或胸膜纤维化和斑块而无Mtb的人可在胸膜液中观察到。不属于上述任何类别的渗出性胸腔积液归类于对照组。本研究是根据医学伦理学原则进行，并得到重庆医科大学第二附属医院医学伦理委员会的批准。纳入患者相关特征见表1。
表1
Figure BDA0002963721470000041
1.2胸水ADA，LDH和有核细胞计数的定量分析
根据标准操作规程收集胸膜腔积液(PE)，并立即将其转移到检验科实验室。然后将胸水在室温下以1500rpm离心10分钟，收集上清液并保存在-80℃以便后续分析。日立Modular 7600化学分析仪(日立，日本东京)使用测试套件(中国四川迈克)检测ADA和LDH的活性。用
Figure BDA0002963721470000042
1000化学发光免疫分析仪(德国西门子)检测IL-1β水平。通过SysmexXT 4000i自动血液分析仪(Sysmex，神户，日本)定量分析胸膜液中的有核细胞(NCs)进行计数。
1.3NCs分离株和细胞感染
运用Ficoll淋巴细胞梯度离心法从胸腔积液中无菌分离NCs，并在RPMI-1640中培养于6孔板中(106个细胞/孔)。具体是，分别将大肠杆菌(E.coil)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，沙门氏菌和铜绿假单胞菌(PA)添加到细菌中(细菌：细胞＝30：1)。在0h(对照)，1h，2h，4h，8h，16h，24h和48h的各个时间节点，收集上清液检测GSDMD浓度。同时，在0h(对照)，1h，2h，4h和8h的各个时间点确定细胞内GSDMD蛋白。我们还检测了在存在大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，PA和沙门氏菌的情况下，培养上清液在0h(对照)，1h，2h，4h，8h的时间点LDH，IL-1β和IFN-γ的浓度。
1.4对抗生素有反应或稳定疾病的患者中的PE-GSDMD
这是一项非干预性研究。怀疑感染的患者首次接受了经验性抗感染治疗。药物的选择基于指南和流行病学，并根据初始疗效评估后的临床反应和/或药物敏感性进行调整。治疗过程结合指南和治疗反应。在治疗期间的基线，第2天和第4天收集胸水GSDMD样本。根据中国卫健委对抗菌药物临床试验的指导原则，由三名或三名以上的医生对疗效评估进行评估，并在治疗结束时将其分为有效和无效。评估标准包括临床疗效，微生物检测和综合疗效，但未纳入GSDMD检测水平。
1.5GSDMD在胸水中表达分析
应用ELISA方法测量胸水中GSDMD表达水平。将100μL血清样品或标准品(重组人GSDMD蛋白；美国Abcam)添加到每个捕获抗体包被的孔(抗GSDMD抗体；美国Abcam)中，并在37℃下孵育1小时。抽吸并洗涤各孔3次后，加入100μL稀释的检测抗体偶联的HRP(兔抗人IgG H&G抗体；Abcam，美国)，并在37℃温育30分钟。重复抽吸/冲洗每个孔3次，添加100μL底物溶液并在室温下孵育30分钟。接下来，向每个孔中加入50μL终止溶液(1mol/L H2SO4)。最后通过使用MultiskanTM FC微孔板读板仪(Thermo Scientific，MA，USA)在450nm下测量吸光度。
1.6结果统计与分析
所有统计分析均使用SPSS软件16.0版(SPSS，Inc，美国伊利诺伊州芝加哥)进行。患者的临床特征以平均值±标准差表示。使用参数测试是因为数据是通过正态性检验确定的正态分布。连续变量的比较是通过t检验进行的。通过单因素方差分析比较了两组以上的差异。本研究中的所有测试均为2次，P<0.05被认为具有统计学意义。受试者工作曲线(ROC)用于评估GSDMD，LDH，ADA和三种生物标志物组合的诊断准确性，包括敏感性、特异性和ROC曲线下面积(AUC)。
图1显示为GSDMD与ADA(图1-A)，GSDMD与LDH(图1-B)和ADA与LDH(图1-C)的相关性分析(n＝335)结果图。其中，ADA是指腺苷脱氨酶；LDH是指乳酸脱氢酶；相关性通过皮尔森相关系数确定。由图1可知，这三种生物标志物之间存在统计学上的显著相关。上述结果表明，胸水中GSDMD水平与ADA(r＝0.4772，p<0.0001)和LDH(r＝0.2755)(p<0.0001)呈正相关，表明胸水GSDMD是胸水性质鉴别诊断的可靠生物标志物。
图2显示为GSDMD(图2-A)，ADA(图2-B)和LDH(图2-C)浓度与TPE(n＝82)，MPE(n＝80)，PPE(n＝92)和渗出性胸腔积液(n＝81)的关系图。其中，TPE是指结核性胸腔积液；MPE是指恶性胸腔积液；PPE是指肺炎旁性胸腔积液；单杠表示均值。通过单向方差分析进行统计分析。由图2可知，这四组中胸水GSDMD的浓度之间具有显着的统计学意义(p<0.0001)。图3显示为三种不同肺部疾病胸水GSDMD水平的受试者工作曲线图，其中，A、B、C图分别指渗出性胸腔积液(n＝81)与TPE(n＝82)、渗出性胸腔积液(n＝81)与MPE(n＝80)、渗出性胸腔积液(n＝81)与PPE(n＝92)。上述结果表明，GSDMD显示出非常高的鉴别诊断能力，可将渗出性胸水与TPE(AUC＝0.990)，MPE(AUC＝0.963)和PPE(AUC＝0.967)区别开来，仅就诊断敏感性而言，GSDMD在区分渗出性胸腔积液与MPE，TPE和PPE方面高于ADA和LDH。
如表2所示，GSDMD用于区分TPE和渗出性胸腔积液的cut-off值、灵敏度、特异性分别为18.40ng/mL，100％和97.53％；同时，GSDMD在TPE和PPE之间(AUC＝0.885)和TPE和MPE之间(AUC＝0.848)的鉴别诊断性能也很好。
表2
Figure BDA0002963721470000051
Figure BDA0002963721470000061
图4显示为预测第4天胸水GSDMD水平变化情况的受试者工作曲线图。由图4可知，第4天GSDMD变化的AUC为0.945，特异性为96.15％。上述结果表明，胸水GSDMD水平可用于肺部疾病抗感染治疗疗效的评估。
本发明中，GSDMD作为生物标志物在肺部疾病的早期鉴别诊断及预后疗效评估上的应用方式如下：
1、肺部疾病的早期客观鉴别诊断
(1)建立GSDMD定量检测方法：GSDMD定量检测方法目前均有成熟的技术，如ELISA法、免疫比浊法、化学发光法。
(2)临床医生采集患者胸水，送实验室检测。
(3)实验室定量检测胸水中GSDMD表达水平，并将GSDMD检测结果反馈给临床医生。
(4)临床医生根据胸水中GSDMD表达水平，对胸水性质、肺部疾病类型做出客观判断。
(5)实现对肺部常见疾病的早诊断、早治疗。
2、肺部感染性疾病的抗感染治疗疗效判断
(1)建立GSDMD定量检测方法：GSDMD定量检测方法目前均有成熟的技术，如ELISA法、免疫比浊法、化学发光法。
(2)临床医生对已经明确感染性肺炎的患者，采集胸水，送实验室检测。
(3)实验室定量检测胸水中GSDMD表达水平，并将GSDMD检测结果反馈临床医生。
(4)临床医生根据胸水中GSDMD实时表达水平，对抗感染治疗效果做出客观评估。
(5)实现对感染性肺炎的抗感染治疗疗效的实时监测，及时调整药物类型及其治疗剂量，达到最佳治疗效果。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.GSDMD作为生物标志物在制备用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估的检测试剂盒上的用途，其特征在于：所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肺部疾病包括结核性胸膜炎、细菌性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述试剂盒用于定量检测胸腔积液中GSDMD的表达水平。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述试剂盒定量检测GSDMD的方法选自ELISA法、免疫比浊法、化学发光法中的至少一种。
5.一种GSDMD检测试剂盒，其特征在于：所述试剂盒含有特异性识别GSDMD的试剂，所述试剂盒用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估，所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肺部疾病包括结核性胸膜炎、细菌性肺炎、肺部感染、肺部恶性肿瘤。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述试剂盒用于定量检测胸腔积液中GSDMD的表达水平。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述试剂盒定量检测GSDMD的方法选自ELISA法、免疫比浊法、化学发光法中的至少一种。
9.GSDMD、腺苷脱氨酶ADA和乳酸脱氢酶LDH联合作为生物标志物在制备用于鉴别诊断胸腔积液相关疾病和/或对胸腔积液相关疾病疗效进行评估的检测试剂盒上的用途，其特征在于：所述胸腔积液相关疾病为存在胸腔积液的肺部疾病。
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