JP4146514B2 - ピロロピリミジン類およびその製造方法 - Google Patents

Description

この発明は、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造に関する方法および新規中間体、上記誘導体を含む医薬製剤および医薬としての上記誘導体の用途に関するものである。
この発明は、式Ｉ

［式中、
ｑは０または１であり、
ｑが０のときｎは１〜３、またはｑが１のときｎは０〜３であり、
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、各々互いに独立して、
α）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
β）水素、
γ）非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、
δ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、または
ε）
εα）ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
εβ）非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
εγ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプト、または
εδ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
により置換された低級アルキル
であり、または
ｂ）ｑが０のとき、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方は非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであり、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方は上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有し、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、または
ｄ）ｑが１のとき、Ｒ₁およびＲ₂は各々互いに独立して非置換低級アルキルまたは非置換フェニルまたは上記ａ）項で与えられた意味のうちの一つを有し、そして
Ｒ₆は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである］
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体およびその塩類に関するものであるが、ただし、ｎが０、ｑが１、Ｒ₁およびＲ₆が各々水素、およびＲ₂がメチルである式Ｉで示される化合物は除外する。
上記および下記で使用されている「低級」という接頭辞は、最大７を含むそれ以下、特に最大４を含むそれ以下、および特に１または２個の炭素原子を有する基を包含する。
好ましくは、ｎは２または特に１である。１個のみ置換基Ｒが存在する場合、その置換基は好ましくはフェニル環の３位にある。２個の置換基Ｒが存在する場合、それらの置換基は好ましくは３および４位にある。
ハロゲンＲは臭素、ヨウ素または好ましくはフッ素または塩素である。ｎが１である場合、Ｒは好ましくは塩素である。
低級アルキルは、例えばメチルである。
低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシである。
低級アルコキシは、例えばメトキシである。
低級アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニルである。
Ｎ−低級アルキル−カルバモイルは、例えばＮ−メチル−カルバモイル、Ｎ−（ｎ−ブチル）−カルバモイルまたはＮ−（３−メチル−ブタ−１−イル）−カルバモイルである。
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルは、例えばＮ，Ｎ−ジ−メチル−カルバモイルである。
低級アルカノイルアミノは、例えばアセチルアミノである。
低級アルキルアミノは、例えばメチルアミノである。
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノは、例えばジメチルアミノである。
低級アルコキシカルボニル−メトキシは、例えばメトキシカルボニル−メトキシである。
置換フェニルＲ₁またはＲ₂は、同一または異なり得る１個またはそれ以上、ただし好ましくは３個以下の置換基を有し得る。置換フェニルＲ₁またはＲ₂は、好ましくはオルト、メタまたは好ましくはパラ位に位置し得る１個の置換基のみを有する。
フェニル置換フェニルＲ₁またはＲ₂は、例えばビフェニリル、好ましくは４−ビフェニリルである。
ピリジルは、例えば２−ピリジルである。
基Ｒ₁またはＲ₂におけるハロゲンは、フッ素、臭素、ヨウ素または好ましくは塩素である。
ナフチルは、例えば２−ナフチルである。
低級アルケニルは、例えばビニル、プロプ−１−エニルまたはプロプ−２−エニル（アリル）である。
低級アルケニルオキシは、例えばビニルオキシ、プロプ−１−エニルオキシまたはプロプ−２−エニルオキシ（アリルオキシ）である。
置換低級アルキルＲ₁またはＲ₂は、１個またはそれ以上、好ましくは３個以下の置換基を有し得、それらは同一または異なり得る。置換低級アルキルは好ましくは１個の置換基のみを有する。
非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノにより置換された低級アルキルＲ₁またはＲ₂は、特にその方法で置換されたメチル、例えばアニリノ−メチルまたは４−メトキシ−アニリノ−メチルである。
Ｃ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレンは、末端炭素原子番号１および４の各々が遊離原子価を有し、低級アルキルにより置換され得る２価ブタ−１，３−ジエン基であるが、基全体として炭素原子は１０個を越えないもの、例えばブタ−１，３−ジエン−１，４−イレンである。
９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンは、上記のＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレンであって、少なくとも１個の炭素原子、好ましくはブタジエン鎖の一炭素原子、例えば特にブタジエン鎖の一末端炭素原子が窒素により置き換えられたもの、例えば１−アザ−１，４−アルカジエニレン、例えば特に１−アザ−ブタ−１，３−ジエン−１，４−イレンである。アザ−１，４−アルカジエニレンは、好ましくは１〜３個、特に１個のみの窒素原子を含む。１個のみの窒素原子を有する１−アザ−１，４−アルカジエニレンは、好ましくはその窒素原子を介して７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環系の炭素原子６に結合されている。
式Ｉで示される化合物の塩類は、特に有機または無機酸による酸付加塩類、特に医薬的に許容し得る非毒性塩類である。適当な無機酸には、例えば炭酸（好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩形態）、ハイドロハリック（hydrohalic）酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸がある。
適当な有機酸には、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカリン酸、ガラクタリン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシスチン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１，６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−もしくは３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸がある。
少なくとも１個の遊離カルボキシ基を有する式Ｉで示される化合物は、内部塩類または金属もしくはアンモニウム塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば第３級モノアミン類、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンによるアンモニウム塩類、または複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペラジンを形成し得る。
分離または精製目的の場合、医薬的に許容し得ない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。（適当な用量で）医薬的に許容し得る非毒性塩類のみ治療目的に使用されるため、それらの塩類が好ましい。
例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用され得る塩類を含め新規化合物の遊離形態およびそれらの塩形態間に密接な関係があることを考慮すると、上記および下記において遊離化合物と示されている場合は、適宜および便宜的に、対応する塩類も包含するものとして理解されるべきである。
式Ｉで示される化合物は、貴重な薬理学的に有用な特性を有する。特に、それらは、薬理学的に興味深い特異的な阻害活性を呈する。それらは、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤および/または（さらに）セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害剤として特に有効である。例えば、それらは、表皮成長因子（ＥＧＦ）に関する受容体およびｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼのチロシンキナーゼ活性に対し強力な阻害作用を呈する。それらの受容体特異的酵素活性は、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞および中枢および末梢神経系の細胞を含む多数の哺乳類細胞でのシグナル伝達において重要な役割を演じる。例えば、様々な細胞タイプにおいて、受容体会合チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）のＥＧＦ−誘導活性化は、細胞分裂、細胞集団の増殖にとっての先行条件である。すなわち、ＥＧＦ−受容体−特異的チロシンキナーゼ阻害剤の数が増加すると、細胞の増殖は阻害される。同じことが、前記および後記で述べられている他のプロテインキナーゼにも同様に当てはまる。
ＥＧＦ−受容体チロシンプロテインキナーゼの阻害に加えてまたはその代わりに、式Ｉの化合物はまた、程度の差はあるが、トロフィック（栄養）因子により伝えられるシグナル伝達に関与する他のチロシンプロテインキナーゼ、例えばａｂｌキナーゼ、特にｖ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼ群からのキナーゼ、特にｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｌｃｋ、ｆｙｎ、ＥＧＦ群の他のキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ、ＰＤＧＦ−受容体チロシンプロテインキナーゼ群の構成員、例えばＰＤＧＦ−受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ−受容体キナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ（例、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１）およびＦＧＦ−受容体キナーゼ、インシュリン様成長因子の受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）およびセリン／トレオニンキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣまたはｃｄｃキナーゼ（これらは全て、哺乳類細胞における成長調整および形質転換においてある一定の役割を演じる）を阻害する。
ＥＧＦ−受容体−特異的チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）の阻害作用は、公知方法を用いて、例えばＥＧＦ−受容体の組換え細胞内ドメイン（ＥＧＦ−Ｒ ＩＣＤ、例えばＥ．マクグリンら、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー」２０７、２６５−２７５（１９９２）参照）を用いて立証され得る。阻害剤を用いない対照と比べて、式Ｉの化合物は、例えば０．０００５〜１マイクロモル、特に０．００１〜０．１マイクロモルの濃度で酵素活性を５０％阻害（ＩＣ₅₀）する。
ＥＧＦ−受容体におけるＥＧＦ−刺激性細胞チロシンリン酸化に対する式Ｉの化合物の作用は、Ｕ．トリンクスら、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」３７：７、１０１５−１０２７（１９９４）に記載されたＥＬＩＳＡ法によりヒトＡ４３１上皮癌腫セルラインにおいて測定され得る。その試験（ＥＧＦＲ−ＥＬＩＳＡ）では、式Ｉの化合物は約０．００１〜１マイクロモルのＩＣ₅₀を呈する。
ＥＧＦにより静止ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞を刺激すると、ｃ−ｆｏｓ ｍＲＮＡの発現が急速に誘導される。ＥＧＦによる刺激前に式Ｉの化合物で細胞を前処理すると、約０．００１〜０．１マイクロモルのＩＣ₅₀でｃ−ｆｏｓ発現が阻害される。その試験方法も同様に、Ｕ．トリンクスら、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」３７：７、１０１５−１０２７（１９９４）に記載されている。
マイクロモル範囲でも、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＧＦ−依存性セルライン、例えば類表皮ＢＡＬＢ／ｃマウスケラチン生成細胞セルライン（ワイスマン、Ｂ．Ａ．およびアーロンソン、Ｓ．Ａ．、「セル」３２、５９９（１９８３））またはＡ３４１セルライン（これらはＥＧＦ−依存性上皮細胞の公認された有用な標準的供給源である）（カーペンター、Ｇ．、およびツェンデグニ、「ジャーナル・オブ・アナリティカル・バイオケミストリー」１５３、２７９−２８２（１９８５）参照）の細胞成長の阻害作用を呈する。公知試験方法（メイヤーら、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー」４３、８５１（１９８９）参照）によると、式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に述べると、次の要領で測定される。すなわちＢＡＬＢ／ＭＫ細胞（１００００／マイクロタイタープレートウェル）を、９６−ウェルのマイクロタイタープレートに移し入れる。試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）を越えないようにして一連の濃度（系列希釈）で加える。加えた後、プレートを３日間インキュベーションするが、その間に試験化合物が存在しない対照培養物においては少なくとも３回の細胞分裂周期が行われ得る。ＭＫ細胞の成長は、メチレンブルー染色により測定される。インキュベーション後、細胞をグルタルアルデヒドにより固定し、水で洗浄し、０．０５％メチレンブルーにより染色する。洗浄段階後、染料を３％ＨＣｌにより溶出させ、６６５ｎｍでのタイターテック・マルチスカンを用いてマイクロタイタープレートの１ウェル当たりの光学密度を測定する。ＩＣ₅₀値は、式：
ＩＣ₅₀＝［（ＯＤ_test−ＯＤ_start）／（ＯＤ_control−ＯＤ_start）］×１００
を用いるコンピューター補助システムにより測定される。
それらの実験におけるＩＣ₅₀値は、阻害剤の存在しない対照を用いて得られる場合よりも５０％低い細胞総数をもたらす当該試験化合物の濃度として与えられている。式Ｉの化合物は、マイクロモル範囲で、例えば約０．１〜１マイクロモルのＩＣ₅₀で阻害活性を呈する。
例えば、下記試験により示されたところによると、式Ｉの化合物はインビボでも腫瘍細胞の増大の阻害作用を呈する。この試験は、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ボンホルトガード、デンマーク国）に移植されたヒト類表皮癌腫Ａ４３１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５５５、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、メリーランド、アメリカ合衆国、サントン、Ｊ．Ｂ．ら、「キャンサー・リサーチ」４６、４７０１−４７０５（１９８６）およびオザワ、Ｓ．ら、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー」４０、７０６−７１０（１９８７）参照）の増大阻害に基づくものである。その癌腫は、ＥＧＦ−受容体の発現程度と相関する増大を呈する。実験では、インビボで培養された約１ｃｍ³の体積を有する腫瘍を、無菌条件下実験動物から手術により摘出する。腫瘍を粉砕し、１０倍体積（ｗ／ｖ）のリン酸緩衝食塩水に懸濁する。懸濁液を動物の左わき腹に皮下注射（リン酸緩衝食塩水中０．２ｍｌ／マウス）する。別法として、０．２ｍｌのリン酸緩衝食塩水中インビトロ培養物からの１×１０⁶細胞が、注射され得る。式Ｉの試験化合物による処置を移植の５または７日後に開始するが、その時点で腫瘍は４−５ｍｍの直径に達している。問題の試験化合物を１５日間連続して１日１回（異なる動物群については異なる用量で）投与する。互いに垂直な３軸に沿って腫瘍の直径を測定することにより、腫瘍の増大を測定する。公知の式ｐ×Ｌ×Ｄ²／６（エヴァンス、Ｂ．Ｄ．ら、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」４５、４６６−８（１９８２）参照）を用いて、腫瘍の体積を計算する。結果は、処置／対照パーセンテージ（Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％）として与えられる。有効成分３〜５０ｍｇ／ｋｇの用量では、腫瘍増大の明確な阻害作用が見いだされ、例えばＴ／Ｃ％値は１０未満であり、これは腫瘍増大の強力な阻害作用を示している。
ＥＧＦ−受容体チロシンプロテインキナーゼの阻害と同様、またはそれに代わり、式Ｉの化合物はまた、トロフィック（栄養）因子が伝えるシグナル伝達に関与する他のチロシンプロテインキナーゼ、例えばａｂｌキナーゼ、例えば特にｖ−ａｂｌキナーゼ（例えば０．０１〜５マイクロモルのＩＣ₅₀）、ｓｒｃキナーゼ群からのキナーゼ、例えば特にｃ−ｓｒｃキナーゼ（例えば０．１〜１０マイクロモルのＩＣ₅₀）およびｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、およびセリン／トレオニンキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ（これらは全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞における成長調節および形質転換に関与する）も阻害する。
上述のｖ−ａｂｌチロシンキナーゼの阻害作用は、Ｎ．ライドンら、「オンコジーン・リサーチ」５、１６１−１７３（１９９０）およびＪ．Ｆ．ゲイスラーら、「キャンサー・リサーチ」５２、４４９２−４４９８（１９９２）の方法により測定される。それらの方法では、［Ｖａｌ⁵］−アンギオテンシンIIおよび［γ−³²Ｐ］−ＡＴＰを基質として用いる。
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）の阻害作用は、例えばＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫについて使用される方法（Ｃ．ハウスら、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー」１４０、３６３−３６７（１９８４）参照）と同様にして測定され得る。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼは単離され、その活性は自体公知のプロトコルにより、例えばＴ．アキヤマら、「サイエンス」２３２、１６４４（１９８６）に従い測定される。
従って、表皮成長因子（ＥＧＦ）に対する受容体または名前を挙げられた他のチロシンプロテインキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物は、例えば良性または悪性腫瘍の処置において有用である。それらは、腫瘍退縮をもたらし、腫瘍転移の形成および微小転移の増大を阻止し得る。それらは特に、表皮過剰増殖（乾癬）の症例、表皮性の腫瘍形成、例えば乳癌腫の処置および白血病で使用され得る。さらに、式Ｉの化合物（特に新規化合物）は、幾つかのまたは特に個々のチロシンプロテインキナーゼおよび／または（さらに）セリン／トレオニンプロテインキナーゼが関与する免疫系の疾患の処置で使用され得る。それらの式Ｉの化合物はまた、幾つかまたは特に１種のチロシンプロテインキナーゼ（複数も可）および／または（さらに）セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（複数も可）によるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置で使用され得る。
一般に、この発明は、上述のプロテインキナーゼの阻害における式Ｉの化合物の使用に関するものである。
この発明のよる化合物は、単独および他の薬理学的活性化合物と組み合わせて、例えばポリアミン合成酵素阻害剤、プロテインキナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、サイトカイン、負の成長調節剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または静細胞剤と一緒に使用され得る。
後述されている本発明の好ましい対象では、適宜および便宜的に、一般的な定義を、初めに与えたより具体的な定義に置き換えることができる。
好ましいのは、式Ｉにおいて、
ｑが０または１であり、
ｑが０のときｎが１〜３、またはｑが１のときｎが０〜３であり、
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）ｑが０のとき、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つを有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、または
ｄ）ｑが１のとき、Ｒ₁およびＲ₂が各々互いに独立して非置換低級アルキルまたは非置換フェニルまたは上記ａ）項で与えられた意味のうちの一つを有し、そして
Ｒ₆が、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである化合物およびその塩類であるが、ただし、ｎが０、ｑが１、Ｒ₁およびＲ₆が各々水素、およびＲ₂がメチルである式Ｉで示される化合物は除外する。
好ましいのは、式Ｉにおいて、
ｑが０または１であり、
ｑが０のときｎが１〜３、またはｑが１のときｎは０〜３であり、
Ｒが、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が、カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）ｑが０のとき、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素以外）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、または
ｄ）ｑが１のとき、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が非置換フェニルであり、そして
Ｒ₆が、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである化合物およびその塩類である。
また、好ましいのは、式Ｉａ

［式中、
ｎが１〜３であり、
Ｒが、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである］
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体およびその塩類である。
さらに特別好ましいのは、式Ｉにおいて、
ｎが１〜３およびｑが０であり、
Ｒが、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が水素、非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つを有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである、
化合物およびその塩類である。
好ましいのは、特に、式Ｉにおいて、
ｎが１または２およびｑが０であり、
Ｒがハロゲンであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が、非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素は除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである、
化合物およびその塩類である。
特に好ましいのは、式Ｉにおいて、
ｎが１または２およびｑが０であり、
Ｒがハロゲンであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、そして
ａ）Ｒ₁が水素、または非置換またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、Ｒ₂が、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されたフェニル、ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、またはナフチルであり、または
ｂ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである、
化合物およびその塩類である。
好ましいのはまた、式Ｉにおいて、
ｑが１であり、
ｎが０〜３であり、
Ｒが、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が各々互いに独立して非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであるかまたは上記ａ）項で与えられた意味のうちの一つを有し、そして
Ｒ₆が、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである、
化合物およびその塩類である。
同じく好ましいのは、特に、式Ｉにおいて、
ｑが０または１であり、
ｑが０のときｎが１または２であり、またはｑが１のときｎが０〜２であり、
Ｒがハロゲンまたは低級アルキルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁が、水素、または非置換またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、Ｒ₂が、カルバモイルメトキシ、カルボキシメトキシ、ベンジルオキシカルボニルメトキシ、低級アルコキシカルボニルメトキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、フェニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されたフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、ホルミル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ピリジル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、またはナフチルであり、または
ｂ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、１−アザ−ブタ−１，３−ジエン−１，４−イレンであり、または
ｃ）ｑが１のとき、Ｒ₁およびＲ₂が各々メチルであり、そして
Ｒ₆が、水素、メチルまたは低級アルコキシカルボニルである、
化合物およびその塩類である。
同じく好ましいのは、特に、式Ｉにおいて、
ｑが０または１であり、
ｑが０のときｎが１または２であり、またはｑが１のときｎが０〜２であり、
Ｒがハロゲンであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、そして
ａ）Ｒ₁が、水素、または非置換またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、Ｒ₂が、カルバモイルメトキシ、カルボキシメトキシ、ベンジルオキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、アミノ、アセトアミノ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されたフェニル、カルボキシ、エトキシカルボニル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、またはナフチルであり、または
ｂ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、または
ｃ）ｑが１のとき、Ｒ₁およびＲ₂が各々メチルであり、そして
Ｒ₆が、水素、メチルまたはメトキシカルボニルである、
化合物およびその塩類である。
特に、実施例に記載された式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩類は好ましい。
またこの発明は、式Ｉの範囲内には含まれないが実施例（参考例）１５に従い得られる化合物４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドールおよびその医薬的に許容し得る塩類に関するものである。
式Ｉの化合物およびその塩類は、自体公知の方法により製造される。この発明による方法は、
ａ）式II

［式中、Ｘは適当な脱離基、Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物の場合と同じ意味を有し、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を、式III

［式中、Ｒ、Ｒ₆、ｎおよびｑは、式Ｉの化合物の場合と同じ意味を有し、基Ｒに存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるアミンと反応させ、存在する保護基およびそれが存在する場合１−アリール−低級アルキル基Ｚを除去し、または
ｂ）上記式IIIのアミンを、脱水剤および第３級アミンの存在下で、式IV

［式中、Ｚ’は１−アリール−低級アルキルであり、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉの化合物の場合と同じ意味を有し、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体と反応させ、存在する保護基があれば、それらを除去し、または
ｃ）式Ｉ（ただし、Ｒ₁はジメチルアミノ−メチルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物の場合と同じ意味を有する）の化合物を製造する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メチレンインモニウムヨードジと、式Ｉ（ただし、Ｒ₁は水素であり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関して上述した意味と同じであり、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物を反応させ、存在する保護基があればそれらを除去し、または
ｄ）式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はヒドロキシ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じである）の化合物を製造するため、式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はメトキシ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じであり、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物を三臭化ホウ素と反応させ、存在する保護基があれば、それらを除去し、または
ｅ）式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はアミノ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じである）の化合物を製造するため、式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はニトロ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じであり、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があればそれらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物に対し接触水素化を行い、存在する保護基があればそれらを除去し、
そして製法の変形ａ）〜ｅ）のうちの一法を実施した後、塩を製造するのに必要であれば、生成した式Ｉの遊離化合物を塩に変換するか、または遊離化合物を製造するのに必要であれば生成した式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを含む。
製造工程の詳細な説明
上記製法は、下記で詳細に記載されている（ドイツ国公開公報第３０３６３９０号、１９８２年５月１３日公開およびＡ．ヨルゲンセンら、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー」２２、８５９［１９８５］も参照）。後続のより正確な記載において、特記していない場合、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂およびｎは式Ｉの化合物に関する意味と同じである。
一般的事項：
式Ｉの最終産物は、式Ｉで示される他の最終産物の製造用の出発物質における保護基としても使用され得る置換基を含み得る。本文で特記していない場合、「保護基」の語は、この明細書では、式Ｉで示される特に所望された最終産物の構成成分ではない容易に除去され得る基のみを示すのに使用される。
方法ａ）
式IIの化合物において、適当な脱離基Ｘは、好ましくはハロゲン、例えば臭素、沃素または特に塩素である。１−アリール−低級アルキルＺは、好ましくは１−フェニル−低級アルキル、例えば特に１−フェニルエチルまたはさらに特定すればベンジルである。
基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基は、必要ならば容易に除去され得る保護基により保護されており、特にアミノまたは低級アルキルアミノである。
保護基およびそれらの導入および除去については、例えば「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー」、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク１９７３、および「メトデン・デル・オルガニシェン・ヘミー」、ホウベン−ベイル、第４版、１５／１巻、ゲオルグ-チーメ-フェルラーク、ステュットガルト、１９７４およびテオドーラ、Ｗ．グリーネ、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク１９８１に記載されている。容易に、すなわち、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または生理学的条件下で望ましくない二次反応を伴わずに除去され得るというのが、保護基の特徴である。
保護アミノ基は、例えば容易に開裂可能なアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノまたは２−アシル−低級アルケ−１−エニル−アミノ基の形態で存在し得る。
かかるアシルアミノ基において、アシルは、例えば１８個以下の炭素原子を有する例えば有機カルボン酸、特に非置換または置換、例えばハロ−またはアリール−置換、アルカンカルボン酸または非置換または置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−またはニトロ−置換の安息香酸、または炭酸セミエステルのアシル基である。上記のアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−または２，２，２−トリクロロ−アセチル、非置換または置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−またはニトロ−置換の、ベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル、または低級アルキル基の１位が分枝状であるかまたは好適には１または２位が置換されている低級アルコキシカルボニル、特にｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、好ましくは、非置換または例えば低級アルキル、特にｔ−低級アルキル、例えばｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロによりモノ−もしくはポリ−置換されたフェニルである１個または２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニル、例えば非置換または置換ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、または置換ジフェニルメトキシカルボニル、例えばベンゾヒドリルオキシカルボニルまたはジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（ただし、アロイル基は、好ましくは非置換またはハロゲン、例えば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボニル、または２−（トリ−置換シリル）−エトキシカルボニル（ただし、置換基は各々互いに独立して、１５個以下の炭素原子を有する非置換または置換、例えば低級アルキル−、低級アルコキシ−、アリール−、ハロ−またはニトロ−置換された脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基、例えば対応する非置換または置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−エトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）エトキシカルボニル、または２−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
モノ−、ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基であるアリールメチルアミノ基では、アリール基は特に非置換または置換フェニル基である。それらの基は、例えばベンジル−、ジフェニルメチル−および特にトリチル−アミノである。
かかる基により保護されたアミノ基におけるエーテル化メルカプト基は、特にアリールチオまたはアリール−低級アルキルチオであり、ここでアリールは、特に非置換または例えば低級アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素および／またはニトロにより置換されたフェニルである。対応するアミノ保護基は、例えば４−ニトロフェニルチオである。
アミノ保護基として使用され得る２−アシル−低級アルケ−１−エン−１−イル基において、アシルは、例えば低級アルカンカルボン酸、非置換または例えば低級アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素および／またはニトロにより置換されている安息香酸、または特に炭酸セミエステル、例えば炭酸低級アルキルセミエステルの対応する基である。対応する保護基は、特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−プロプ−１−エン−２−イル、または１−低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イルである。
好ましいアミノ保護基は、炭酸セミエステルのアシル基、特にｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（非置換または例えば示された要領で置換されている）、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、またはジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、同じくトリチルまたはホルミルである。
式IIの誘導体および式IIIのアミン間における反応は、適当な不活性極性溶媒、特にアルコール類、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは特にエタノールまたはｎ−ブタノール中で行われる。場合によっては、可溶化剤、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加えると有利である。この反応は、好ましくは還流条件下、高温、例えば７０〜１５０℃の温度範囲で行われる。
式IIの化合物におけるＺが１−アリール−低級アルキルである場合、その基は、生成した式Ｉの化合物の前駆体から除去される（窒素のところで水素原子に代わるＺを伴う）。それは、例えば、２０℃〜１５０℃の好ましい温度で適当な場合水の存在下、プロトン酸、例えば塩酸、リン酸またはポリリン酸で処理することにより（すなわち、特にＺに関して好ましい方法＝１−フェニルエチル）、または好ましくは芳香族溶媒中、特にベンゼンおよび／またはトルエン中、高温で、特に還流下、ルイス酸、特にＡｌＣｌ₃で処理することにより［すなわち、特にＺに関して好ましい変形＝ベンジル、「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」３９（５）、１１５２（１９９１）における類似方法についても参照］行われる。
式Ｉで示される所望の最終産物の構成成分ではない保護基の除去は、自体公知の方法で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、加アルコール分解または酸加水分解、または還元、特に水素化分解または化学的還元により、適宜徐々にまたは同時に行われる。
保護アミノ基は、自体公知の方法で、保護基の性質に従い、様々な方法、好ましくは加溶媒分解または還元により遊離化する。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当な場合２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基から２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基への変換後）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適当な化学的還元剤、例えば適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在下亜鉛で処理することにより開裂され得る。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核的な好ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノラートで処理することによっても開裂され、同じく４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノはアルカリ金属ジチオン酸塩、例えばジチオン酸ナトリウムで処理することにより開裂され得る。非置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、ｔ−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−トリ置換シリルエトキシカルボニルアミノは、適当な酸、例えば蟻酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより開裂され得る。非置換または置換ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水素化分解により、すなわち、適当な水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下水素で処理することにより開裂され得る。非置換または置換トリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、適当な場合水の存在下、例えば酸、例えば無機酸、例えば塩酸、または有機酸、例えば蟻酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより開裂され得る。そして有機シリル基により保護されたアミノ基は、例えば加水分解または加アルコール分解方法により除かれ得る。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素で、またはチオ尿素のチオール酸塩、例えばアルカリ金属チオール酸塩で処理し、それに続いて生成した縮合産物を加溶媒分解、例えば加アルコール分解または加水分解することにより除かれ得る。２−置換シリルエトキシカルボニルにより保護されたアミノ基は、フルオリドアニオンを生じるフッ化水素酸塩で処理することによっても遊離アミノ基に変換され得る。
方法ｂ）
式IVで示される化合物における１−アリール−低級アルキルＺ’は、特に１−フェニルエチルおよびまたベンジルである。
式IVの化合物は互換平衡状態（ラクタム／ラクチム形態）であり、ラクタム形態（式IV）が優勢であると思われる。式IVは、可能な２平衡形態を表すのに使用される。
ラクチム形態は式IVａ

（式中、基は式IVの化合物の場合と同じ意味を有する）
を有する。
この発明は、同様に式IVおよびIVａで示される新規化合物に関するものである。
特に五酸化燐（Ｐ₄Ｏ₁₀）が、脱水剤、特に強力な化学的脱水剤として使用される。
第３級アミンとして適当なのは、特にアルキル、特に低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシルから互いに独立して選ばれた３個の基により置換されたアンモニア、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンまたはさらにピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。
式IVのピロロ−ピリミジノンおよび式IIIのアミン間の反応は、高温、例えば２００〜２５０℃で行われる。
方法ｃ）
この反応は、適当な不活性溶媒、例えば適当なエーテル、例えば環状エーテル、例えば特にテトラヒドロフラン中水分を排除しながら、好ましくは還流下、高温で行われる。
方法ｄ）
この反応は、約−２０℃〜＋５０℃の温度で、好ましくは氷冷しながらまたは室温で、適当な不活性溶媒、例えば適当なハロゲン化炭化水素、例えば特にメチレンクロリド中、水分を排除しながら行われる。
方法ｅ）
水素化は、高圧下または好ましくは標準圧力下、不活性溶媒または溶媒混合物、例えば特に適当な環状エーテルおよび適当な低級アルカノールの混合物、例えば好ましくはテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中、適当な水素化触媒、例えば特にラネーニッケルの存在下ほぼ０℃〜＋５０℃の温度、好ましくは室温で行われる。
出発物質：
式IIの出発物質は新規であり、この発明はまたそれに関するものでもある。それらは、ドイツ国公開公報第２８１８６７６号（１９７９年１１月８日公開）およびドイツ国公開公報第３０３６３９０号（１９８２年５月１３日公開）に記載された方法と類似した方法により製造され得る。
式II（ただし、Ｘは塩素である）で示される出発物質は、例えば、還流温度で水分を排除しながらオキシ塩化燐（ホスホリルクロリド、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ₃）との反応により式II（ただし、Ｘはヒドロキシである）に類似した化合物から得られる。所望ならば、こうして得られた式II（ただし、Ｘは塩素である）の出発物質のさらなる反応は、同じ容器中で、すなわち一ポット反応として式IIIのアミンにより行われ得る。その目的の場合、オキシ塩化燐との反応が一旦完了すると、その反応からの反応混合物を蒸発により濃縮乾固し、適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールにより懸濁液にし、そして式IIIのアミンとさらに反応させる。
式II（ただし、Ｘはヒドロキシである）に類似した化合物は、例えば、式Ｖ

（式中、記号は前記の意味）
で示される化合物から、高温、例えば８０℃から沸騰温度の温度範囲で、適当な場合不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、蟻酸（式Ｖの化合物に対して好ましくは過剰量で、例えば１０〜３０モル過剰で使用される）との反応により得られる。
別法として、式II（ただし、Ｘはヒドロキシであり、残りの記号は前記の意味である）に類似した化合物は、例えば、式VI

（式中、Ｒ₄は低級アルキル、例えば特にエチルであり、残りの記号は前記の意味である）
で示される化合物から、無水ジメチルホルムアミドおよび蟻酸の混合物中大幅過剰のホルミアミドとの反応により得られる。この反応は、高温、例えば１００℃〜１５０℃で好ましくは保護気体下で行われる。
この発明はまた、式ＶおよびVIの新規出発物質に関するものでもある。
中間体として使用される式Ｖの１−（Ｚ’）−２−アミノ−３−シアノ−ピロールは、自体公知であり、既に公開された［例えばロス、Ｈ．Ｊ．およびエガー、Ｋ．、「アルヒフ・デル・ファルマツィー」３０８、１７９（１９７５）参照］方法により高収率で製造され得る。その目的の場合、例えば、式VII

で示される化合物を、まず式Ｚ’−ＮＨ₂で示されるアミンと反応させることにより、式VIII

の化合物が形成され、次いでこれを式ＣＨ₂（ＣＮ）₂で示されるマロン酸ジニトリルにより式Ｖで示される所望の中間体に変換する。詳細には、アミンＺ’−ＮＨ₂との反応は、慣用的な縮合条件下、例えば触媒量の強酸、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、水分を除去しながら高温で（好ましくは沸騰温度で）行われ、式VIIIで示される反応性α−アミノケトンが形成される。これは単離はされないが、加熱し、水分をさらに除去し、必要ならば少量の塩基、例えばピペリジンを加えることにより即座にマロン酸ジニトリルと縮合し、式Ｖの化合物が得られる。
中間体として使用される式VI（ただし、Ｒ₂はＮ−ベンジル−ピリジニウム−２−イルであり、残りの記号は前記の意味である）で示される化合物は、例えば式VI（ただし、Ｒ₂は水素であり、残りの記号は前記の意味である）で示される化合物を、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば特にメチレンクロリド中Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−ピリジニウムブロミドと反応させることにより得られる。この反応は、好ましくは暗所中無水条件下室温または高温、例えば２０℃〜８０℃で２，６−ジメチル−ピリジン（２，６−ルチジン）の存在下、保護気体下で行われる。式VIで示される残りの化合物は、例えば式IX

（式中、Ｒ₄は前記の意味）
で示される２−アミジノ−酢酸低級アルキルエステルを、式Ｘ

（式中、記号は前記の意味）
で示される２−Ｘ−１−Ｒ₂−エタン−１−オン誘導体と反応させることにより得られる。脱離基Ｘは好ましくは臭素である。式IXで示される２−アミジノ−酢酸低級アルキルエステルは、氷冷しながら、当量（equinormal amounts）の塩基、例えば特にナトリウムエタノレートの助けによる反応開始前に、その酸付加塩、例えば特にその塩酸塩から除かれる。この反応は、適当な溶媒、例えば特に低級アルカノール、例えば好ましくはエタノール中、０℃〜５０℃の好ましい温度、特に室温で行われる。
一般的操作条件：
この方法に従い入手され得る塩形成特性を有する式Ｉの遊離化合物は、自体公知の方法で、例えば酸またはそれらの適当な誘導体で処理することにより、例えば適当な酸を適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサンまたはより特定すればテトラヒドロフランに溶かした式Ｉの化合物に加えることによりそれらの塩類に変換され得る。
本発明により得られる異性体混合物は、自体公知の方法で個々の異性体に分離され得る。ラセミ混合物は、例えば光学的に純粋な塩形成性試薬により塩を形成させ、その要領で得られたジアステレオマー混合物を例えば分別結晶化方法により分離することにより分離され得る。
上記反応は、大気圧下または密閉容器中、適当ならば加圧下、および／または不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用されている試薬に対して不活性であり、それの溶媒であるものの非存在または慣例的には存在下、低温、常温または高温、例えば約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃の温度範囲、例えば使用溶媒の沸点で反応および／または反応物の性質によって、触媒、縮合剤（例えば五酸化燐）または中和剤、例えば塩基、特に窒素塩基、例えばトリエチルアミン塩酸塩の非存在または存在下、自体公知の反応条件下で実施され得る。
各場合に与えられる特定の反応条件が好ましい。
溶媒および希釈剤は、例えば水、アルコール類、例えば低級アルキル水酸化物、
ｅ）式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はアミノ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じである）の化合物を製造するため、式Ｉ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はニトロ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉの化合物に関する前記の定義と同じであり、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があればそれらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物に対し接触水素化を行い、存在する保護基があればそれらを除去し、
そして製法の変形ａ）〜ｅ）のうちの一法を実施した後、塩を製造するのに必要であれば、生成した式Ｉの遊離化合物を塩に変換するか、または遊離化合物を製造するのに必要であれば生成した式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換する
ことを含む。
製造工程の詳細な説明
上記製法は、下記で詳細に記載されている（ドイツ国公開公報第３０３６３９０号、１９８２年５月１３日公開およびＡ．ヨルゲンセンら、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー」２２、８５９［１９８５］も参照）。後続のより正確な記載において、特記していない場合、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂およびｎは式Ｉの化合物に関する意味と同じである。
一般的事項：
式Ｉの最終産物は、式Ｉで示される他の最終産物の製造用の出発物質における保護基としても使用され得る置換基を含み得る。本文で特記していない場合、「保護基の」の語は、この明細書では、式Ｉで示される特に所望された最終産物の構成成分ではない容易に除去され得る基のみを示すのに使用される。
方法ａ）
式IIの化合物において、適当な脱離基Ｘは、好ましいはハロゲン、例えば臭素、沃素または特に塩素である。１−アリール−低級アルキルＺは、好ましくは１−フェニル−低級アルキル、例えば特に１−フェニルエチルまたはさらに特定すればベンジルである。
基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基は、必要ならば容易に除去され得る保護基により保護されており、特にアミノまたは低級アルキルアミノである。
保護基およびそれらの導入および除去については、例えば「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー」、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク１９７３、および「メトデン・デル・オルガニシェン・ヘミー」、ホウベン−ベイル、第４版、１５／１巻、ゲオルグ-チーメ-フェルラーク、ステュットガルト、１９７４およびテオドーラ、Ｗ．グリーネ、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク１９８１に記載されている。容易に、すなわち、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または生理学的条件下で望ましくない二次反応を伴わずに除去され得るというのが、保護基の特徴である。
保護アミノ基は、例えば容易に開裂可能なアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノまたは２−アシル−低級アルケ−１−エニル−アミノ基の形態で存在し得る。
かかるアシルアミノ基において、アシルは、例えば１８個以下の炭素原子を有する例えば有機カルボン酸、特に非置換または置換、例えばハロ−またはアリール−置換、アルカンカルボン酸または非置換または置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−またはニトロ−置換の安息香酸、または炭酸セミエステルのアシル基である。上記のアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−または２，２，２−トリクロロ−アセチル、非置換または置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−またはニトロ−置換の、ベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル、または低級アルキル基の１位が分枝状であるかまたは好適には１または２位が置換されている低級アルコキシカルボニル、特にｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、好ましくは、非置換または例えば低級アルキル、特にｔ−低級アルキル、例えばｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロによりモノ−もしくはポリ−置換されたフェニルである１個または２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニル、例えば非置換または置換ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、または置換ジフェニルメトキシカルボニル、例えばベンゾヒドリルオキシカルボニルまたはジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（ただし、アロイル基は、好ましくは非置換またはハロゲン、例えば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボニル、または２−（トリ−置換シリル）−エトキシカルボニル（ただし、置換基は各々互いに独立して、１５個以下の炭素原子を有する非置換または置換、例えば低級アルキル−、低級アルコキシ−、アリール−、ハロ−またはニトロ−置換された脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基、例えば対応する非置換または置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−エトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）エトキシカルボニル、または２−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
モノ−、ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基であるアリールメチルアミノ基では、アリール基は特に非置換または置換フェニル基である。それらの基は、例えばベンジル−、ジフェニルメチル−および特にトリチル−アミノである。
かかる基により保護されたアミノ基におけるエーテル化メルカプト基は、特にアリールチオまたはアリール−低級アルキルチオであり、ここでアリールは、特に非置換または例えば低級アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素および／またはニトロにより置換されたフェニルである。対応するアミノ保護基は、例えば４−ニトロフェニルチオである。
アミノ保護基として使用され得る２−アシル−低級アルケ−１−エン−１−イル基において、アシルは、例えば低級アルカンカルボン酸、非置換または例えば低級アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素および／またはニトロにより置換されている安息香酸、または特に炭酸セミエステル、例えば炭酸低級アルキルセミエステルの対応する基である。対応する保護基は、特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−プロプ−１−エン−２−イル、または１−低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イルである。
好ましいアミノ保護基は、炭酸セミエステルのアシル基、特にｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（非置換または例えば示された要領で置換されている）、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、またはジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、同じくトリチルまたはホルミルである。
式IIの誘導体および式IIIのアミン間における反応は、適当な不活性極性溶媒、特にアルコール類、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは特にエタノールまたはｎ−ブタノール中で行われる。場合によっては、可溶化剤、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加えると有利である。この反応は、好ましくは還流条件下、高温、例えば７０〜１５０℃の温度範囲で行われる。
式IIの化合物におけるＺが１−アリール−低級アルキルである場合、その基は、生成した式Ｉの化合物の前駆体から除去される（窒素のところで水素原子に代わるＺを伴う）。それは、例えば、２０℃〜１５０℃の好ましい温度で適当な場合水の存在下、プロトン酸、例えば酸塩、リン酸またはポリリン酸で処理することにより（すなわち、特にＺに関して好ましい方法＝１−フェニルエチル）、または好ましくは芳香族溶媒中、特にベンゼンおよび／またはトルエン中、高温で、特に還流下、ルイス酸、特にＡｌＣｌ₃で処理することにより［すなわち、特にＺに関して好ましい変形＝ベンジル、「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」３９（５）、１１５２（１９９１）における類似方法についても参照］行われる。
式Ｉで示される所望の最終産物の構成成分ではない保護基の除去は、自体公知の方法で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、加アルコール分解または酸加水分解、または還元、特に水素化分解または化学的還元により、適宜徐々にまたは同時に行われる。
保護アミノ基は、自体公知の方法で、保護基の性質に従い、様々な方法、好ましくは加溶媒分解または還元により遊離化する。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当な場合２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基から２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基への変換後）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適当な化学的還元剤、例えば適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在下亜鉛で処理することにより開裂され得る。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核的な好ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノラートで処理することによっても開裂され、同じく４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノはアルカリ金属ジチオン酸塩、例えばジチオン酸ナトリウムで処理することにより開裂され得る。非置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、ｔ−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−トリ置換シリルエトキシカルボニルアミノは、適当な酸、例えば蟻酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより開裂され得る。非置換または置換ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水素化分解により、すなわち、適当な水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下水素で処理することにより開裂され得る。非置換または置換トリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、適当な場合水の存在下、例えば酸、例えば無機酸、例えば塩酸、または有機酸、例えば蟻酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより開裂され得る。そして有機シリル基により保護されたアミノ基は、例えば加水分解または加アルコール分解方法により除かれ得る。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素で、またはチオ尿素のチオール酸塩、例えばアルカリ金属チオール酸塩で処理し、それに続いて生成した縮合産物を加溶媒分解、例えば加アルコール分解または加水分解することにより除かれ得る。２−置換シリルエトキシカルボニルにより保護されたアミノ基は、フルオリドアニオンを生じるフッ化水素酸塩で処理することによっても遊離アミノ基に変換され得る。
方法ｂ）
式IVで示される化合物における１−アリール−低級アルキルＺ’は、特に１−フェニルエチルおよびまたベンジルである。
式IVの化合物は互換平衡状態（ラクタム／ラクチム形態）であり、ラクタム形態（式IV）が優勢であると思われる。式IVは、可能な２平衡形態を表すのに使用される。
ラクチム形態は式IVａ

（式中、基は式IVの化合物の場合と同じ意味を有する）
を有する。
この発明は、同様に式IVおよびIVａで示される新規化合物に関するものである。
特に五酸化燐（Ｐ₄Ｏ₁₀）が、脱水剤、特に強力な化学的脱水剤として使用される。
第３級アミンとして適当なのは、特にアルキル、特に低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシルから互いに独立して選ばれた３個の基により置換されたアンモニア、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンまたはさらにピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。
式IVのピロロ−ピリミジノンおよび式IIIのアミン間の反応は、高温、例えば２００〜２５０℃で行われる。
方法ｃ）
この反応は、適当な不活性溶媒、例えば適当なエーテル、例えば環状エーテル、例えば特にテトラヒドロフラン中水分を排除しながら、好ましくは還流下、高温で行われる。
方法ｄ）
この反応は、約−２０℃〜＋５０℃の温度で、好ましくは氷冷しながらまたは室温で、適当な不活性溶媒、例えば適当なハロゲン化炭化水素、例えば特にメチレンクロリド中、水分を排除しながら行われる。
方法ｅ）
水素化は、高圧下または好ましくは標準圧力下、不活性溶媒または溶媒混合物、例えば特に適当な環状エーテルおよび適当な低級アルカノールの混合物、例えば好ましくはテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中、適当な水素化触媒、例えば特にラネーニッケルの存在下ほぼ０℃〜＋５０℃の温度、好ましくは室温で行われる。
出発物質：
式IIの出発物質は新規であり、この発明はまたそれに関するものでもある。それらは、ドイツ国公開公報第２８１８６７６号（１９７９年１１月８日公開）およびドイツ国公開公報第３０３６３９０号（１９８２年５月１３日公開）に記載された方法と類似した方法により製造され得る。
式II（ただし、Ｘは塩素である）で示される出発物質は、例えば、還流温度で水分を排除しながらオキシ塩化燐（ホスホリルクロリド、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ₃）との反応により式II（ただし、Ｘはヒドロキシである）に類似した化合物から得られる。所望ならば、こうして得られた式II（ただし、Ｘは塩素である）の出発物質のさらなる反応は、同じ容器中で、すなわち一ポット反応として式IIIのアミンにより行われ得る。その目的の場合、オキシ塩化燐との反応が一旦完了すると、その反応からの反応混合物を蒸発により濃縮乾固し、適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールにより懸濁液にし、そして式IIIのアミンとさらに反応させる。
式II（ただし、Ｘはヒドロキシである）に類似した化合物は、例えば、式Ｖ

（式中、記号は前記の意味）
で示される化合物から、高温、例えば８０℃から沸騰温度の温度範囲で、適当な場合不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、蟻酸（式Ｖの化合物に対して好ましくは過剰量で、例えば１０〜３０モル過剰で使用される）との反応により得られる。
別法として、式II（ただし、Ｘはヒドロキシであり、残りの記号は前記の意味である）に類似した化合物は、例えば、式VI

（式中、Ｒ₄は低級アルキル、例えば特にエチルであり、残りの記号は前記の意味である）
で示される化合物から、無水ジメチルホルムアミドおよび蟻酸の混合物中大幅過剰のホルミアミドとの反応により得られる。この反応は、高温、例えば１００℃〜１５０℃で好ましくは保護気体下で行われる。
この発明はまた、式ＶおよびVIの新規出発物質に関するものでもある。
中間体として使用される式Ｖの１−（Ｚ’）−２−アミノ−３−シアノ−ピロールは、自体公知であり、既に公開された［例えばロス、Ｈ．Ｊ．およびエガー、Ｋ．、「アルヒフ・デル・ファルマツィー」３０８、１７９（１９７５）参照］方法により高収率で製造され得る。その目的の場合、例えば、式VII

で示される化合物を、まず式Ｚ’−ＮＨ₂で示されるアミンと反応させることにより、式VIII

の化合物が形成され、次いでこれを式ＣＨ₂（ＣＮ）₂で示されるマロン酸ジニトリルにより式Ｖで示される所望の中間体に変換する。詳細には、アミンＺ’−ＮＨ₂との反応は、慣用的な縮合条件下、例えば触媒量の強酸、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、水分を除去しながら高温で（好ましくは沸騰温度で）行われ、式VIIIで示される反応性α−アミノケトンが形成される。これは単離はされないが、加熱し、水分をさらに除去し、必要ならば少量の塩基、例えばピペリジンを加えることにより即座にマロン酸ジニトリルと縮合し、式Ｖの化合物が得られる。
中間体として使用される式VI（ただし、Ｒ₂はＮ−ベンジル−ピリジニウム−２−イルであり、残りの記号は前記の意味である）で示される化合物は、例えば式VI（ただし、Ｒ₂は水素であり、残りの記号は前記の意味である）で示される化合物を、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば特にメチレンクロリド中Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−ピリジニウムブロミドと反応させることにより得られる。この反応は、好ましくは暗所中無水条件下室温または高温、例えば２０℃〜８０℃で２，６−ジメチル−ピリジン（２，６−ルチジン）の存在下、保護気体下で行われる。式VIで示される残りの化合物は、例えば式IX

（式中、Ｒ₄は前記の意味）
で示される２−アミジノ−酢酸低級アルキルエステルを、式Ｘ

（式中、記号は前記の意味）
で示される２−Ｘ−１−Ｒ₂−エタン−１−オン誘導体と反応させることにより得られる。脱離基Ｘは好ましくは臭素である。式IXで示される２−アミジノ−酢酸低級アルキルエステルは、氷冷しながら、当量（equinormal amounts）の塩基、例えば特にナトリウムエタノレートの助けによる反応開始前に、その酸付加塩、例えば特にその塩酸塩から除かれる。この反応は、適当な溶媒、例えば特に低級アルカノール、例えば好ましくはエタノール中、０℃〜５０℃の好ましい温度、特に室温で行われる。
一般的操作条件：
この方法に従い入手され得る塩形成特性を有する式Ｉの遊離化合物は、自体公知の方法で、例えば酸またはそれらの適当な誘導体で処理することにより、例えば適当な酸を適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサンまたはより特定すればテトラヒドロフランに溶かした式Ｉの化合物に加えることによりそれらの塩類に変換され得る。
本発明により得られる異性体混合物は、自体公知の方法で個々の異性体に分離され得る。ラセミ混合物は、例えば光学的に純粋な塩形成性試薬により塩を形成させ、その要領で得られたジアステレオマー混合物を例えば分別結晶化方法により分離することにより分離され得る。
上記反応は、大気圧下または密閉容器中、適当ならば加圧下、および／または不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用されている試薬に対して不活性であり、それの溶媒であるものの非存在または慣例的には存在下、低温、常温または高温、例えば約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃の温度範囲、例えば使用溶媒の沸点で反応および／または反応物の性質によって、触媒、縮合剤（例えば五酸化燐）または中和剤、例えば塩基、特に窒素塩基、例えばトリエチルアミン塩酸塩の非存在または存在下、自体公知の反応条件下で実施され得る。
各場合に与えられる特定の反応条件が好ましい。
溶媒および希釈剤は、例えば水、アルコール類、例えば低級アルキル水酸化物、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたは特にブタノール、ジオール類、例えばエチレングリコール、トリオール類、例えばグリセリン、またはアリールアルコール類、例えばフェノール、酸アミド類、例えばカルボン酸アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、カルボン酸、特に蟻酸または酢酸、無機酸のアミド類、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド、エーテル類、例えば環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、または非置換エーテル類、例えばジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−低級アルカン類、例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、ケトン類、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、酸無水物、例えば無水酢酸、エステル類、例えば酢酸エチル、ビスアルカンスルフィン類、例えばジメチルスルホキシド、窒素含有複素環化合物、例えばピリジン、炭化水素、例えば低級アルカン類、例えばヘプタン、または芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン（複数も可）、またはそれら溶媒の混合物であり、各場合によって上述の反応に適した溶媒が選択され得る。
得られる式Ｉの化合物またはその塩類の後処理には慣用的方法、例えば過剰試薬の加溶媒分解、再結晶化、クロマトグラフィー、例えば分配、イオンまたはゲルクロマトグラフィー、無機および有機溶媒相間への分配、特に酸性化または塩基度もしくは塩含有量増加後における単一または多重抽出、吸湿性塩類による乾燥、消化、濾過、洗浄、溶解、蒸発濃縮（必要ならば真空または高度減圧下で）、蒸留、例えば油状物形態でまたは母液から得られる化合物の結晶化、同じく可能な最終産物の結晶による接種、または後処理段階の２つまたはそれ以上の組み合わせなどが使用され、それらはまた反復的に使用され得る。
出発物質および中間体は、例えば上述された後処理後における純粋形態、部分的純粋形態または例えば粗生成物の形態で直接的に使用され得る。
式Ｉの化合物の遊離形態および塩形態間における密接な関係を考慮に入れると、上記および下記で遊離化合物およびそれらの塩類を指すものは、化合物が塩形成基を含むものであれば、適宜および便宜上、それぞれ対応する塩類および遊離化合物もまた包含されるものとして理解すべきである。
これらの化合物はまた、それらの塩類も含め、水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用される溶媒を含み得る。
本発明方法において、使用される出発物質は、好ましくは特に貴重なものとして初めに記載された式Ｉの新規化合物を誘導するものである。
この発明はまた、この方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として使用され、残りの操作段階が行われるかまたは出発物質が反応条件下で形成されるかまたは誘導体、例えばその塩形態で使用される方法のそれらの形態に関するものである。
この発明は、特に、式Ｉの範囲内に含まれる、式Ｉａ

［式中、
ｎが１〜３であり、
Ｒが、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジン、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方が上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである］
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩の製造方法であって、
ａ）式II

［式中、Ｘは適当な脱離基、Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する場合と同じ意味を有し、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を、式IIIａ

［式中、Ｒおよびｎは、式Ｉａの化合物に関する場合と同じ意味であり、基Ｒに存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるアニリン誘導体と反応させ、存在する保護基およびそれが存在する場合１−アリール−低級アルキル基Ｚを除去し、または
ｂ）上記式IIIａのフェニルアミンを、脱水剤および第３級アミンの存在下で、式IV

［式中、Ｚ’は１−アリール−低級アルキルであり、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉａの化合物の場合と同じ意味であり、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体と反応させ、存在する保護基があればそれらを除去し、または
ｃ）式Ｉａ（ただし、Ｒ₁はジメチルアミノ−メチルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する場合と同じ意味である）の化合物を製造する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メチレンインモニウムヨージドと、式Ｉａ（ただし、Ｒ₁は水素であり、残りの置換基は式Ｉａの化合物の場合と同じ意味であり、基Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物を反応させ、存在する保護基があればそれらを除去し、または
ｄ）式Ｉａ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はヒドロキシ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する前記の定義と同じである）の化合物を製造するため、式Ｉａ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はメトキシ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する前記の定義と同じであり、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物を三臭化ホウ素と反応させ、存在する保護基があればそれらを除去し、または
ｅ）式Ｉａ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個はアミノ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する前記の定義と同じである）の化合物を製造するため、式Ｉａ（ただし、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂のうちの少なくとも１個のニトロ−置換フェニルであり、残りの置換基は式Ｉａの化合物に関する前記の定義と同じであり、基Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂に存在する遊離官能基があれば、それらは必要ならば容易に除去可能な保護基により保護されている）に対応する化合物に対し接触水素化を行い、存在する保護基があればそれらを除去し、
そして製法の変形ａ）〜ｅ）のうちの一法を実施した後、塩の製造に必要であれば、生成した式Ｉａの遊離化合物を塩に変換するか、または遊離化合物の製造に必要であれば生成した式Ｉａの化合物の塩を遊離化合物に変換する
ことを含む方法に関するものである。
この発明はまた、式IIａ

［式中、
Ｘ’はヒドロキシまたは適当な脱離基であり、
Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、
Ｒ₁は、水素または非置換またはジ低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、そして
Ｒ₂は、
ａ）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
ｂ）非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、
ｃ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、または
ｄ）
α）ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
β）非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
γ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは
δ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
により置換された低級アルキル
である］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、式II（ただし、Ｘ’はヒドロキシである）の化合物の互変異性体である４−ケト誘導体またはそれらの化合物の塩に関するものである。
この発明はまた、式IIａ

［式中、
Ｘ’はヒドロキシまたは脱離基であり、
Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、および
ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、各々互いに独立して、カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方は非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方は上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって、非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである］
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および式IIａ（ただし、Ｘ’はヒドロキシである）の化合物の互変異性体である４−ケト誘導体およびそれらの化合物の塩に関するものである。
この発明は、特に式IIａにおいて、
Ｘ’がヒドロキシまたは脱離基であり、
Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、および
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方の非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方は上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって、非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンである、
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および式IIａ（ただし、Ｘ’はヒドロキシである）の化合物の互変異性体である４−ケト誘導体およびそれらの化合物の塩類に関するものである。
式IIａで示される化合物および式IIａ（ただし、Ｘ’はヒドロキシである）の化合物の互変異性体である４−ケト誘導体は、上記で示された式II、IVおよびIVａの出発物質として使用され得、それらの出発物質と同様にして製造される。
この発明はまた、式ＸＩ

［式中、
Ｚは水素または１−アリール−低級アルキルであり、
ａ）Ｒ₁は、水素または非置換またはジ低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルであり、および
Ｒ₂は、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
β）非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、
γ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、または
δ）
δα）ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
δβ）非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、または
δγ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、または
δδ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって、９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、
Ｒ₅はシアノまたは低級アルコキシカルボニルである］
で示されるピロール誘導体およびそれらの化合物の塩類に関するものである。
この発明は、特に式ＸＩにおいて、
Ｚが水素または１−アリール−低級アルキルであり、
ａ）Ｒ₁およびＲ₂が、各々互いに独立して、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、水素、非置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル、Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、またはハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃は低級アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基により置換された低級アルキルであり、または
ｂ）基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方が非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方か上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有するか、または
ｃ）Ｒ₁およびＲ₂か一緒になって、非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルまたはシアノにより置換されたＣ₄−Ｃ₁₀−１，４−アルカジエニレン、または９個以下の炭素原子を有するアザ−１，４−アルカジエニレンであり、
Ｒ₅がシアノまたは低級アルコキシカルボニルである、
ピロール誘導体およびそれらの化合物の塩類に関するものである。
式ＸＩで示されるピロール誘導体は、上記式ＶおよびVIの出発物質として使用され得、それらの出発物質と同様にして製造される。
この発明はまた、式IIａおよびＸＩ（ただし、置換基は請求項１記載の式Ｉの化合物が得られるように定義される）で示される中間体に関するものである。
医薬組成物、その製造および本発明に従う、式Ｉの化合物および有効成分としてそれらの化合物を含んでなる組成物の使用
本発明は、また、有効成分として式Ｉの化合物の１つを含んでなり、かつ特に、冒頭に記載した疾患の処置に使用できる医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへ腸内投与、例えば、鼻腔内、口内、直腸、または特に経口投与するための組成物および非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下投与するための組成物が、特に好ましい。組成物は、有効成分を単独で、または好ましくは医薬的に許容し得る担体と共に含んでなる。有効成分の投与量は、処置する疾患によって変わり、また生物種、年齢、体重および個々の条件、個々の薬物動態データ、処置する疾患によっても、投与形式によっても変わる。
本発明は、また、ヒトまたは動物身体の治療的処置法に使用するための医薬組成物、その製法（特に、腫瘍処置のための医薬組成物形態）および腫瘍疾患、特に上記記載の疾患の処置法に関する。
プロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、例えば、乾癬または腫瘍を患う温血動物、特にヒトへの投与に適切な医薬組成物が好ましく、それは、式Ｉの化合物または、塩形成基が存在する場合はその塩を、プロテインキナーゼの阻害に有効な量、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体と共に含んでなる。
医薬組成物は、およそ１％から９５％の有効成分を含んでなり、好ましくはおよそ２０％からおよそ９０％の有効成分を含んでなる単回用量形態の投与形態、および、好ましくはおよそ５％からおよそ２０％の有効成分を含んでなる単回用量形態ではない投与形態である。用量ユニット形態は、例えば、糖衣錠、錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。その他の投与形態は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、泡沫剤、リップスティック、ドロップ剤、スプレー剤、分散剤等である。例として、およそ０．０５gからおよそ１．０gの有効成分を含んでなるカプセル剤がある。
本発明の医薬組成物は、それ自身知られている方法、例えば、常用の混合、粉砕、調製、溶解、または凍結乾燥プロセスにより、製造する。
有効成分の液剤の使用、およびまた、懸濁剤または分散剤、特に、例えば、有効成分を単独でまたは担体と共に含んでなる凍結乾燥組成物の場合、使用前に製造できる、等張性の水性液剤、分散剤、または懸濁剤の使用が好ましい。医薬組成物は、滅菌でき、および／または賦形剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、および／または乳化剤、浸透圧を調節するための塩類、および／または緩衝剤を含んでいてもよく、それ自身知られている方法、例えば、常用の溶解および凍結乾燥プロセスにより製造する。上記の液剤または懸濁剤は、増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンを含むこともある。
油中懸濁剤は、油成分として注射目的に常用される植物油、合成油または半合成油を含む。酸成分として炭素原子を８から２２、特に１２から２２個有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチル酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、またはリノール酸を、所望ならば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加と共に、含有する液体脂肪酸エステルのようなものを挙げることができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、炭素原子を最大６個有し、一価または多価、例えば、一価、二価、または三価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。よって、次のような脂肪酸エステルの例：オレイン酸エチル、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”

“Labrafil M 1944 CS”

“Labrasol”

および／または“Miglyol 812”

を挙げるが、特に、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油、大豆油、とりわけ、アメリカホドイモ油などの植物油がある。
注射用組成物は、滅菌条件下、常法で製造する；アンプルまたはバイアルに組成物を入れ、その容器を封止するのと同じ条件を適用する。
経口投与用の医薬組成物は、例えば、有効成分を１またはそれ以上の固形担体と合わせ、所望ならば、得られた混合物を粉砕し、その混合物または顆粒を加工処理し、所望ならば、また必要ならば、更に賦形剤を添加して、錠剤または糖衣錠核（core）を形成することにより、得ることができる。
適切な担体は、特に、糖などの充填剤、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、また、澱粉などの結合剤、例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉またはジャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望ならば、崩壊剤、例えば、上記の澱粉、またカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸、またはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。追加の賦形剤は、特に、流動調整剤および滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸、またはそれらの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体類である。
糖衣錠核に適切な、所望により腸溶性のコーティングを施すことができ、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適切な有機溶媒または溶媒混合物におけるコーティング溶液、または、腸溶性コーティング剤の調製のためには、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液が使用される。染料または顔料を、例えば、同定の目的で、または異なる用量の有効成分を表示するために、錠剤または糖衣錠コーティングに適用することもできる。
経口投与用医薬組成物は、また、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル、およびまたゼラチンからなる軟質の封止カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。乾燥充填カプセルは、例えば、トウモロコシ澱粉などの充填剤、結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および所望により、安定化剤と混合して、有効成分を顆粒形態で含有できる。軟カプセルの場合、有効成分は、好ましくは、適切な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンまたはポリエチレングリコールなどの脂肪酸エステルに溶解させるかまたは懸濁させ、そこへ、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定化剤および洗剤を加えることができる。
その他の経口投与形態は、常法により製造したシロップ剤であり、例えば、有効成分を例えば、懸濁形態でかつ約５ないし２０％、好ましくは１０％の濃度で、または例えば、５または１０mlの用量で投与した場合に適切な単回用量を提供する同様の濃度で含む。また、例えば、ミルク中の振盪剤（shakes）の製造用の例えば、粉末または液体濃縮物もまた適している。このような濃縮物は、単回用量中にパッケージしてもよい。
適切な直腸投与可能な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤用基剤との組み合わせからなる坐剤である。適切な坐剤用基剤は、例えば、天然または合成トリグリセライド類、パラフィン炭化水素類、ポリエチレングリコール類、または高級アルカノール類である。
非経口投与の場合、特に適切なのは、水溶性形態、例えば、水溶性塩形態の有効成分の水性液剤、または増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランおよび所望ならば安定化剤を含有する水性注射用懸濁剤である。有効成分は、所望により、賦形剤と共に、凍結乾燥形態であることができ、非経口投与の前に適切な溶媒の添加により溶液にすることができる。
使用される液剤は、例えば、注入溶液として使用することもできる。
好ましい保存剤は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、またはソルビン酸または安息香酸などの殺菌剤である。
軟膏は、水相または水性相を７０％まで、好ましくは２０％から５０％まで含有する水中油滴エマルションである。脂肪性相として適切なのは、特に、炭化水素、例えば、ペトロラタム、パラフィン油、または硬パラフィンであり、水結合能力を改善するために、好ましくは、適切なヒドロキシ化合物、例えば、脂肪アルコールまたはそのエステル、例えば、セチルアルコール、または羊毛蝋などの羊毛蝋アルコールを含有する。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル（Spans）、例えば、オレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリン酸ソルビタンなどの対応する脂質親和性物質である。水相への添加剤は、例えば、ポリアルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコールなどの湿潤剤、および保存剤および香料である。
脂肪性軟膏は、無水物であり、基剤として特に、炭化水素、例えば、パラフィン、ペトロラタム、またはパラフィン油、さらには、天然または部分的合成脂肪、例えば、ココナッツ脂肪酸トリグリセライド、または好ましくは硬化油、例えば、水素化アメリカホドイモ油またはヒマシ油、またグリセロールの脂肪酸部分エステル、例えば、モノおよび／またはジステアリン酸グリセロール、およびまた、例えば、水吸収性を高める脂肪アルコール、軟膏のところで記載した乳化剤および／または添加剤を含有する。
クリームは、水を５０％以上含有する水中油滴エマルションである。油性基剤として、特に、脂肪アルコール、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、脂肪酸、例えば、パルミチン酸またはステアリン酸、液体ないし固形ワックス、例えば、ミリスチル酸イソプロピル、羊毛蝋または蜜蝋、および／または炭化水素、例えば、石油ゼリー（ペトロラタム）またはパラフィン油が使用される。適切なエマルションは、優れた親水性特性を有する界面活性物質であり、対応する非イオン性乳化剤、例えば、ポリアルコールの脂肪酸エステルまたはそれらの酸化エチレン添加物、例えば、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイーン）、およびまたポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル、または対応するイオン性乳化剤、例えば、脂肪アルコール硫酸塩のアルカリ金属塩、例えば、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸セチルナトリウムまたは硫酸ステアリルナトリウム、これらは、普通、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコールの存在下で使用される、などである。水性相への添加物は、とりわけ、クリームの乾燥を低減する物質、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールなどのポリアルコール、そしてまた保存剤および香料である。
ペーストは、あらゆる水分または存在する分泌物と結合することを目的とする酸化金属、例えば、酸化チタンまたは酸化亜鉛、またはタルクおよび／またはケイ酸アルミニウムなどの分泌物吸収性粉末構成物を有するクリームおよび軟膏である。
泡沫剤は、加圧容器から投与し、エアゾル形態の液体水中油滴エマルションであり、クロロフルオロ−低級アルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンなどの水素化炭化水素、または好ましくは非水素化気体状炭化水素、空気、Ｎ₂Ｏまたは二酸化酸素が高圧ガスとして使用される。油性相としては、とりわけ、上記軟膏およびクリームの場合に使用したものが使用され、それに関して記載した添加物も使用される。
着色剤および液剤は、一般に、水性エタノール性基剤を有し、そこへ、とりわけ、蒸発を低減するための湿潤剤として、ポリアルコール、例えば、グリセロール、グリコールおよび／またはポリエチレングリコール、および脂肪保持物質、例えば、低分子量ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、即ち、エタノールにより皮膚から除去される脂肪性物質の代わりになる水性混合物に可溶性の親水性物質、および必要ならば、他の補助剤および添加剤を加える。
本発明は、上記病理学的症状、特に、プロテインキナーゼの阻害に応答するような症状を処置するプロセスまたは方法にも関する。式Ｉの化合物は、それ自体医薬組成物としてまたはその形態で、好ましくは、該疾患に有効な量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトへ予防的または治療的に投与でき、特に、本化合物は、医薬組成物の形態で使用する。体重約７０kgの個体の場合、１日に投与される本発明の化合物の用量は、およそ０．１gからおよそ５g、好ましくはおよそ０．５gからおよそ２gである。
下記実施例は、本発明をその範囲を制限することなく例示する役割を果たす。
使用した省略形および略号は、下記の定義を有する：
溶離液（勾配）：
ＨＰＬＣ勾配：
Ｇrad₂₀ ｂ）中、ａ）２０％→１００％で２０分
溶離液ａ）：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液ｂ）：水＋０．０５％ＴＦＡ。カラム（２５０×４．６mm）には逆相物質Ｃ₁₈-Ｎucleosil（登録商標）

を充填する。２５４nmのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔ_Ret）は分で与える。流速：１ml／分。
略号
abs. 無水の（無水）
食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
ＤＥＰＣ ジエチルピロカーボネート（ジカルボン酸ジエチルエステル）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＩ-ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析
ＨＰＬＣ 高速流体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
min 分
m.p. 融点
ＭＳ 質量分析
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラム
ＴＬＣ-Ｒ_f 薄層クロマトグラフィーによるＲ_f値
ＴＰＴＵ Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＮＭＲスペクトルデータ中で使用した略号
ｂ ブロード
ｄ ダブレット
Ｊ 結合定数
ｍ マルチプレット
ｑ カルテット
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
注：
“ヘキサン”は、それ自体でヘキサン異性体の混合物を示す。“ブタノール”は、それ自体で“ｎ−ブタノール”を示す。
実施例１：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン雰囲気下、ＤＭＰＵ４０mlをｎ−ブタノール９０ml中４−クロロ−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン６．５３g（２８．３mmol）および３−クロロアニリン４．４６ml（４２．５mmol）に加え、反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌する。暗茶色懸濁液を冷却して濾過する。更に、生成物は、水１００mlを用いて沈澱させることにより母液から得ることができる。エタノール／ＴＨＦでの蒸解により、標題化合物を得る；m.p.＞３００℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．４９および９．６６（２ｓ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．４０および８．２５（２ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１０．１分；ＭＳ：（Ｍ⁺）＝３２１。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１．１：２−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−Ｎ−ベンジル−ピリジニウムブロミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−ピリジニウムブロミド（製造のために、J.Heterocyclic Chem.28,1083(1991)参照）６５８mg（２．０mmol）を無水塩化メチレン２０mlの中に入れ、２−アミノ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル［製造のために、J.Heterocyclic Chem.23,1555(1986)参照］３０８mg（２．０mmol）をそこに加える。反応混合物を２日間、光を排除しながら撹拌する。反応が完全でないため、２，６−ルチジン２３２μl（２mmol）およびさらに２−アミノ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル０．２０mmolを加える。更に１２時間撹拌後、反応混合物を蒸発濃縮させて、残渣をイソプロパノール中で蒸解する。濾過、ヘキサンでの洗浄、および乾燥により、標題化合物を得るが、これは、¹Ｈ−ＮＭＲによると依然、およそ１０％のＮ−ベンジル−２−ブロモ−ピリジニウムブロミドを含有する；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１．４５（１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），６．４５（ｓｂ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２２。
工程１．２：６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ホルムアミド１９５ml中、２−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−Ｎ−ベンジル−ピリジニウムブロミド２７．０７gをＤＭＦ９７．６ml（４Å分子篩で乾燥）およびギ酸４８．８mlと共に１６時間１５０℃で加熱する。暗茶色反応混合物を氷浴中で冷却すると、標題化合物が結晶化し、これを濾取し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄できる；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．５および１１．９（２ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），８．０５−７．８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ₁＝７，Ｊ₂＝９，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２１３。
工程１．３：４−クロロ−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール７．０５g（３３．２mmol）およびオキシ塩化リン７０mlを２時間沸騰加熱する。暗茶色懸濁液を蒸発濃縮して、残渣容量２０mlとする。残渣を水の中に少しずつ入れ、固体ＮaＨＣＯ₃にて中和し、そこに酢酸エチル０．２リットルを加える。濾過および熱ＴＨＦで洗浄して、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１３．２（ｓｂ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ₁＝７，Ｊ₂＝１１，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）。更に、生成物を濾液およびＴＨＦ洗浄溶液から単離でき、これを蒸発濃縮して、酢酸エチル／水の間に分配し、酢酸エチル／ジエチルエーテル中で蒸解する。
実施例２：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１参照）１．４８g（４．６mmol）をジオキサン１１５mlに懸濁させ；冷却しながら、０．１Ｎ ＨＣl溶液４６ml（０．１規定塩酸溶液）を加え、反応懸濁液をＲＴで２．５時間撹拌する。懸濁液を蒸発濃縮し、残渣を熱メタノール４００ml中で撹拌し、濾過する。濾液を熱いまま、活性炭を通して濾過し、蒸発濃縮し、冷エタノール中で蒸解する；m.p.２７６−２７８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１３．１および１０．７（２ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．４５および８．０８（２ｓ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）。
実施例３：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メチレン−インモニウムヨージド（Fluka；Buchs／スイス）６０．１mg（０．３２５mmol）は無水ＴＨＦ３ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１参照）８０．４mg（０．２５mmol）に加え、反応混合物を還流下で３日間沸騰させる。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和Ｎa₂ＣＯ₃溶液の間に分配し、無機相を分離して、酢酸エチル２部で抽出する。無機相を水で３回洗浄し、をジオキサン１１５mlに懸濁させ；冷却しながら、０．１Ｎ ＨＣl溶液、食塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮させる。酢酸エチル／ジエチルエーテルで蒸解して、標題化合物を得る；m.p.２４７−２５１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．８および１２．２（２ｓ，２Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３７および８．２３（２ｓ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７８。
実施例４：４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
保護気体下、６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール２０mg（０．０９mmol）をオキシ塩化リン１mlと共に３０分間沸騰加熱する。反応混合物を蒸発濃縮乾固させ、ｎ−ブタノール１mlに懸濁させる。３−クロロ−４−フルオロ−アニリン１６．４mg（０．１０８mmol）を加え、懸濁液を還流下で２時間沸騰させる。次いで、暗茶色懸濁液を蒸発濃縮して、残渣をメタノールに溶解する。シリカゲルを加え、乾燥を実施する。その粉末をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．５（ｓｂ，ＨＮ），９．６４（ｓ，ＨＮ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ₁＝７，Ｊ₂＝３，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１０．４分；ＭＳ：（Ｍ⁺）＝３３９。
実施例５：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンブロミド
空気を除去しながら、３−クロロ−アニリン５２９μl（５．０mmol）をイソプロパノール中４−クロロ−５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジンおよそ１．２mmolに加え、反応混合物を還流下で３時間沸騰させる。反応混合物を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。塩化メチレン／エタノール（７：３）および塩化メチレン／メタノール（７：３）で溶出して、まず、４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ）、次いで、４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンブロミド（Ｂ）を得る。Ａはまた、Ｂを加熱することによっても得られる。Ａ：m.p.２５１−２５２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．７５および９．２５（２ｓｂ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３６。Ｂ：m.p.１７１−１７２℃（濃い泡沫状）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．６５（ｓｂ），９．４８（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．５９（ｓｂ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２６。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程５．１：２−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−Ｎ−ベンジル−ピリジニウムブロミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−ピリジニウムブロミド［製造のために、J.Heterocyclic Chem.28,1083(1991)参照］１．８１g（５．５mmol）を塩化メチレン４０mlおよびルチジン６３９μl（５．５mmol）中、２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−ピロール［製造のために、Synthesis(1976),51参照］６０５．５mg（５．０mmol）に加える。ＲＴで５．５時間撹拌後、反応混合物を蒸発濃縮させて、その最初の容量のおよそ半分にする。懸濁液を濾過し、塩化メチレン／酢酸エチル（１：１）および酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で洗浄して、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５７および５．８０（２ｓ，各２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８９。
工程５．２：５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ギ酸１２ml中、２−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−Ｎ−ベンジル−ピリジニウムブロミド１．１８２g（３．２mmol）を９０分間１１０℃で加熱する。反応混合物を蒸発濃縮し、残渣を水から、および最終的には、少量の水を含有するジオキサンから２回凍結乾燥し、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．０（ｓｂ），９．４０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ ｔ_Ret（２０）＝５．８分；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１７。
工程５．３：４−クロロ−５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール５００mg（１．２mmol）およびオキシ塩化リン１５mlを２時間沸騰加熱する。反応混合物を蒸発濃縮して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．８分；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３５。
実施例６：４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−５−メチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
標題化合物は、３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて実施例５と同様にして得られる；m.p.２７７−２７８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．３（ｓｂ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３５３。
実施例７：４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造のために、Chem.Ber.112,3526（1979）参照］１３３mg（０．８６６mmol）および３−クロロ−アニリン１３６μl（１．３mmol）をｎ−ブタノール４ml中、９０分間沸騰加熱する。暗緑色反応溶液をエタノールで希釈し、熱いまま活性炭を通して濾過する。蒸発濃縮し、イソプロパノール中で撹拌し、濾過し、少量のエタノールを含有する熱イソプロパノールから再結晶して、標題化合物を得る；m.p.２３０−２３３℃；１２．５および１０．７（２ｓｂ，２Ｈ），８．４２および７．９７（２ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９３（ｓｂ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２４５。
実施例８：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ブタノール５ml中、４−クロロ−６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン２２０mg（０．７２mmol）および３−クロロ−アニリン１５１μl（１．４４mmol）を一晩沸騰加熱する。冷却し、濾過し、大量のエタノールおよび最終的にヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．４６（ｓｂ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．８（ｍ，５Ｈ），７．５２および７．３８（２ｔ，Ｊ＝８，各２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｂ，Ｊ＝８，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３９７。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程８．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（ビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピロール
アルゴン雰囲気下、２−アミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩［製造のために、Liebigs Ann.Chem.,1895（1977）参照］１．６５g（１０mmol）をエタノール１０mlの中に入れ、そこに０−５℃でナトリウムエタノレート０．７３g（１０mmol）を加える。明黄色懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、そこに２−ブロモ−１−（ビフェン−４−イル）−エタン−１−オン（２−ブロモ−４’−フェニル−アセトフェノン；Aldrich;Milwaukee/USA）１．４g（５mmol）を加える。ＲＴで４８時間撹拌後、反応混合物を蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水およびbrine３部で洗浄する。水相を２回酢酸エチルで抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ₂；酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）およびジイソプロピルエーテル／ヘキサン中で撹拌して、標題化合物を得る；m.p.１８６−１８８℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．１７（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０６。
工程８．２：６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（ビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピロール７６６mg（２．５mmol）をホルムアミド５ml、ＤＭＦ２．５ml、およびギ酸１．２５ml中、１５０℃で２０時間撹拌する。反応混合物をイソプロパノールで希釈し、濾過する。イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８８。
工程８．３：４−クロロ−６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
保護気体下、オキシ塩化リン６ml中６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール４３０．５mg（１．５mmol）を４時間沸騰加熱する。反応混合物を氷水および酢酸エチルに注ぐ。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発濃縮して、残渣を熱ＴＨＦ／イソプロパノール中で撹拌し、標題化合物を得る；m.p.２９５−３００℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０６。
実施例９：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ブタノール８ml中、４−クロロ−６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン９８mg（０．３５mmol）および３−クロロ−アニリン７３μl（０．７mmol）を５時間沸騰加熱する。冷却し、濾過し、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.２７８−２８４℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．５（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７１。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程９．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（ナフチ−２−イル）−１Ｈ−ピロール
アルゴン雰囲気下、２−アミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩［製造のために、Liebigs Ann.Chem.,1895（1977）参照］８３４mg（５mmol）をエタノール１０mlの中に入れ、そこに０−５℃でナトリウムエタノレート３５８mg（５mmol）を加える。明黄色懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、そこに２−ブロモ−１−（ナフチ−２−イル）−エタン−１−オン（２−ブロモ−２’−アセトナフトン；Aldrich;Milwaukee/USA）６２３mg（２．５mmol）を加える。ＲＴで３日間撹拌後、反応混合物を蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチル／水に取り、濾過して、有機相を分離し、水およびbrine３部で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ₂；酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）およびジエチルエーテル／ヘキサン中で撹拌して、標題化合物を得る；m.p.１４９−１５１℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．５（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８１。
工程９．２：６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（ナフチ−２−イル）−１Ｈ−ピロール４２０mg（１．５mmol）をホルムアミド３ml、ＤＭＦ１．５ml、およびギ酸０．７５ml中、１５０℃で２２ｈ撹拌する。反応混合物をイソプロパノールおよそ１mlで希釈し、濾過する。エタノール、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.＞３００℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．２（ｓｂ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）。
工程９．３：４−クロロ−６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
保護気体下、オキシ塩化リン３ml中６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール１９８．５mg（０．７６mmol）を５時間沸騰加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、反応が完了するまで１時間撹拌する。結晶を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をＴＨＦ／メタノールに溶解し、活性炭を通して濾過し、濾液を蒸発濃縮して、残渣をイソプロパノール中で撹拌し、ヘキサンで洗浄して標題化合物を得る；m.p.２６８−２６９℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８０。
実施例１０：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン臭酸塩
乾燥器中、アルゴン雰囲気下、４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン６．７２g（１９．１６mmol）を塩化メチレン１５０mlに入れる。そこへ、１時間のうちに氷冷しながら塩化メチレン１００ml中ボロントリブロミド１８．４ml（１９１．６mmol）の溶液を滴下する。氷浴で３時間撹拌後、懸濁液を氷水０．５リットルに注ぎ、濾過する。残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、水および食塩水で洗浄する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮して、エタノール／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）。；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３７。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１０．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール
工程８．１と同様に、無水エタノール１５０ml中２−アミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩１４．５g（８７mmol）をナトリウムエタノレート５．９g（８７mmol）および２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−エタン−１−オン（２−ブロモ−２’−メトキシ−アセトフェノン；Aldrich;Milwaukee/USA）１０．３g（４４mmol）と反応させて、標題化合物を生成する；m.p.１２８℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．２５（ヘキサン／酢酸エチル［２：１］）。
工程１０．２：６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ホルムアミド６３ml、ＤＭＦ３１．５ml、およびギ酸１７．７ml中２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール７．６６g（３１mmol）を１５０℃で一晩加熱する。工程８．２と同様に後処理して、標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３３（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）。
工程１０．３：４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン下、６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール６．２g（２５．７mmol）およびオキシ塩化リン６２mlを１．５時間１２５℃で加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水、ＮaＨＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮させる。シリカゲルカラムを通して酢酸エチルで濾過して、標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．８（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）。
工程１０．４：４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール１００ml中、４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン６．６g（２５．４mmol）および３−クロロアニリン５．３４ml（５０．８mmol）を１．５時間沸騰加熱する。反応混合物を冷却し、次いで、濾過し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂；乾燥させたもの；ヘキサン／酢酸エチル［２：１］→エタノール／アセトン［１：１］）により、標題化合物を得る；m.p.２２１−２２２℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１。
実施例１１：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン臭酸塩
実施例１０と同様にして、塩化メチレン１５０ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン４．５３g（１２．９１mmol）を塩化メチレン１５０ml中でボロントリブロミド１２．４ml（１２９mmol）と反応させて、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１０．５分；¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．６１，１０．０７および９．６８（３ｓｂ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ）。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１１．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール
工程８．１と同様に、無水エタノール１５０ml中２−アミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩１４．５g（８７mmol）をナトリウムエタノレート５．９g（８７mmol）および２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−エタン−１−オン（２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン；Janssen）１０．３g（４４mmol）と反応させて、標題化合物を生成する；m.p.９６−９７℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル［２：１］）。
工程１１．２：６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ホルムアミド５９ml、ＤＭＦ２９．５ml、およびギ酸１４．７ml中２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール７．１９g（２９mmol）を１５０℃で一晩加熱する。工程８．２と同様に後処理して、標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）。
工程１１．３：４−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール５．２８g（２１．９mmol）およびオキシ塩化リン５３mlを１．５時間沸騰加熱する。反応混合物を冷却および濾過する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮaＨＣＯ₃溶液、水および食塩水で洗浄する。水相を酢酸エチルで１回抽出し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮して、標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．７３（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）。
工程１１．４：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール７５ml中、４−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５．６８g（２１．９mmol）および３−クロロアニリン４．５９ml（４３．７mmol）を１．５時間沸騰加熱する。工程１０．４と同様に後処理して、標題化合物を得る；m.p.２６２−２６３℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１。
実施例１２：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン臭酸塩
水分を除去しながら、およそ０℃で、塩化メチレン１００ml中ボロントリブロミド６mlを４０分のうちに、塩化メチレン６０ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン２．０g（５．７mmol）に加える。ＲＴで２１時間撹拌後、反応混合物を濾過する。粗生成物をヘキサン約１リットルを用いて濾液から沈澱させ、濾取し、ヘキサンで洗浄する。残渣を水０．２リットルおよび酢酸エチル０．６リットルに取り、５％ＮaＨＣＯ₃溶液を用いて中性にする。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮する。ヘキサンを用いて熱メタノールから結晶化して、標題化合物を得る；Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₄ＯＢrＣl（＋０．１３ Ｈ₂Ｏ）：Ｃ５１．４７％，Ｈ３．３６％，Ｎ１３．３４％，Ｂr１９．０２％，Ｃ１８．４４％；実測値Ｃ５１．５８％，Ｈ３．３２％，Ｎ１３．３７％，Ｂr１９．２９％，Ｃ１８．４６％；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．８５および１０．６０（２ｓｂ，２Ｈ），１０．５−９．５（ｓｂ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１２．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール
工程８．１と同様に、無水エタノール２０ml中２−アミジノ酢酸エチルエステル塩酸塩１．６７g（１０mmol）をナトリウムエタノレート７１６mg（１０mmol）および４−メトキシ−フェナシルブロミド（Fluka;Buchs/Switzerland）１．１４５g（５．０mmol）と反応させて、標題化合物を生成する；m.p.１４１−１４２℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．４（ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６１。
工程１２．２：６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ホルムアミド５ml、ＤＭＦ２．５ml、およびギ酸１．２５ml中２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール６１１mg（２．３mmol）を１５０℃で一晩加熱する。工程８．２と同様に後処理して、標題化合物を得る；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２４２。
工程１２．３：４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オール１２１mg（０．５０mmol）およびオキシ塩化リン１mlを１．５時間沸騰加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水および食塩水で３回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌して、標題化合物を得る；m.p.２４８−２４９℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６０。
工程１２．４：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール３mlおよび数滴のＤＭＰＵ中、４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９５mg（０．３６５mmol）および３−クロロアニリン７７μl（０．７３２mmol）の溶液を２時間沸騰加熱する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルおよびイソプロパノールで希釈し、濾過する；m.p.２９４−２９５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１。
実施例１３：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレン−インモニウムヨージド（Fluka;Buchs/Switzerland）９６．２mg（０．５２mmol）を、無水ＴＨＦ４．８ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン１３４．７mg（０．４０７mmol）に加え、反応混合物を１．５時間還流下で沸騰させる。実施例３に記載のようにして後処理し、熱メタノールから再結晶して、標題化合物を得る；m.p.２６９−２７１℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３１（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３９８；¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．４８，１１．９１および９．７５（３ｓ，３Ｈ），８．３２および８．２５（２ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３４（１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ３３．６ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン８９８．２mg（２．８０mmol）を還流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムヨージド（Fluka;Buchs/Switzerland）６７３．４mg（３．６４mmol）と共に一晩沸騰させる。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ（＝１規定）塩酸との間に分配する。有機相を分離し、水で３回洗浄する。水相を酢酸エチルで１回再抽出し、固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、得られた懸濁液に酢酸エチルを加えると、固体が有機相に濃縮される。有機相を水で中性に３回洗浄して、水相を酢酸エチルを用いて再抽出する。集め合わせた有機相（懸濁液）を蒸発濃縮する。ジエチルエーテル中で残渣を撹拌して、標題化合物を得る；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７７；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．５７および１２．１２（２ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｍ，Ｊ＝８，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１４．１：６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
保護気体下、ホルムアミド２０ml、ＤＭＦ１０ml、ギ酸５ml中、２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール［製造のために、Synthesis,272（1987）参照］２．３０g（１０mmol）を１５０℃で２４時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過して、残渣をイソプロパノール／ヘキサンで洗浄する。熱イソプロパノール中で撹拌して、標題化合物を得る；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２１２。
工程１４．２：４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水分を除去しながら、６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール１．７９５g（８．５mmol）およびオキシ塩化リン２７mlを３時間沸騰加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、熱イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２３０。
工程１４．３：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール２０mlおよびＤＭＰＵ０．５ml中、４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン１．２５１g（５．４５mmol）および３−クロロ−アニリン１．１５ml（１０．９mmol）の懸濁液を２時間沸騰加熱する。反応混合物を冷却し、濾過する。残渣を熱ＴＨＦ／メタノール中で撹拌し、標題化合物を得る；m.p.２８５−２８６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２１。
実施例１５（参考例）：４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドール

Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドール５．７g（１５mmol）をトルエン５０ml中無水ＡlＣl₃７．６gの懸濁液に加え、反応混合物を１００℃で４５分間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、氷水に注ぎ、およそ３０分間撹拌し、粗生成物を沈澱させる。粗生成物を吸引濾過し、水で洗浄する。濾液は捨てる。粗生成物をＴＨＦ／酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム、次いで、飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥および濃縮する。冷蔵庫で放置すると４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドールの結晶が沈澱する。生成物をシクロヘキサンを用いて完全に沈澱させる。さらに酢酸エチルにおける蒸解により精製する。標題化合物は、僅かにピンク色の結晶形態で得られる；m.p.＞２６０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．２０（ｓ，ピロール ＮＨ），８．９７（ｓ，アニリン ＮＨ），７．１−８．５（ｍ，８ 芳香族Ｈ＋ピリミジンＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９５。
ＨＣl塩
４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドール２．８gを熱いまま、ＴＨＦ４００mlに溶解し、ＲＴまで冷却し、撹拌しながら、そこへジエチルエーテル中ＨＣl５モルの溶液２．８mlを加える。およそ２５０mlのジエチルエーテルを添加し、氷浴中で冷却後、４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドール塩酸塩が、m.p.２８０−２８６℃を有する無色結晶の形態で沈澱する。
工程１５．１：４−ヒドロキシ−５，６−テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−１−ベンジル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（既知の方法（H.J.RothおよびK.Eger,Arch.Pharmaz.308,179［1975］参照）を用いて、２−ヒドロキシシクロヘキサノン、ベンジルアミン、およびマロノジニトリルから製造）１５gを８５％ギ酸１００mlと共に、１１０℃で５時間沸騰させる。反応溶液を氷浴中で冷却すると、明茶色結晶が沈澱する。懸濁液を氷水およそ２００mlに注ぎ、およそ１０分間撹拌する。次いで、沈澱を吸引濾過する。結晶を水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、m.p.１０４−１０５℃を有する標題化合物を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８０。
工程１５．２：４−（３−クロロ−アニリノ）−５，６−テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
エタノール１０ml中、４−クロロ−５，６−テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．６５gおよび３−クロロ−アニリン０．２７mlを還流下で１７時間加熱する。茶色溶液を蒸発濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルにとり、この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて中性に洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。標題化合物は、m.p.１４５−１４７℃を有する白色結晶の形態で得られる；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８９。
工程１５．３：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−アニリノ）−ピリミド［４，５−ｂ］インドール
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）１４．１g（６２mmol）をトルエン２６０ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−５，６−テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１２．１g（３１mmol）の溶液に加える。深赤色溶液を還流下で３０分間加熱し、ＲＴまで冷却する。不溶性物質を濾過し、濾液をロータリー・エバポレーターを用いて蒸発濃縮する。粗精製物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）にかけ、m.p.１７４−１７６℃を有する標題化合物の無色結晶を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＣＤＣl₃）：１２．２０（ｓ，ピロール ＮＨ），９．０（ｓ，アニリン Ｈ），７．０−８．６（ｍ，１３芳香族 Ｈおよび１ピリミジン Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ，ベンジル基）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５。
実施例１６：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン臭酸塩
標題化合物は、実施例１０と同様にして、塩化メチレン３０ml中ボロントリブロミド４．４gを用いて、４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン５g（６．８５mmol）からメチル基を除去することにより、無色粉末形態で得られる；m.p.：２９５−２９６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１．８５（ｓ，ピロール ＮＨ），９．６８（ｓ，フェノール Ｈ），８．２９（ｓ，アニリン ＮＨ），８．２７（ｓ，ピリミジン Ｈ），７．９４（ｍ，芳香族 Ｈ），７．７０（ｍ，芳香族 Ｈ），７．４２（ｄ，２芳香族 Ｈ），７．３５（ｔ，芳香族 Ｈ），７．０６（ｍ，芳香族 Ｈ），６．９０（ｄ，２芳香族 Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１。
ＨＣl塩
ＨＣl塩を製造する場合、４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン臭酸塩６００mgを熱いまま酢酸エチル５０mlに溶解し、ＲＴで１Ｎ ＮaＯＨを用いてｐＨ９．５に調整し、有機相を水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発濃縮して、残渣をエタノール３０mlに溶解し、そこへ５Ｎ（＝５規定）のエタノール性ＨＣl溶液を加える。０℃で、撹拌しながら、ジエチルエーテルを加え、４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩が、m.p.２８０−２８２℃を有する無色粉末の形態で得られる。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１６．１：４−クロロ−５−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１．３と同様にして、標題化合物は、４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオキシ塩化リン中で沸騰させることにより、得られる；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７４。
工程１６．２：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４gおよび３−クロロ−アニリン８．４５mlをｎ−ブタノール４００ml中還流下で２０時間加熱する。茶色溶液を濃縮すると所望の生成物は既に沈澱している。溶液を一晩冷蔵庫で貯蔵し、生成物を吸引濾過し、ヘキサン／酢酸エチルで洗浄して、標題化合婦つを無色結晶の形態で得る；m.p.２６５−２６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６５。
実施例１７：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
標題化合物は、実施例５と同様にして、ｎ−ブタノール５ml中３−クロロ−アニリン０．１９gを用いて、４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン０．２５g（０．９１mmol）を沸騰させることにより、赤茶色結晶形態で得られる；m.p.：＞２５０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．９５（ｓ，ピロール ＮＨ），１０．３（ｓ，アニリン ＮＨ），８．４５（ｓ，ピリミジン Ｈ），８．２４（ｓ，芳香族 Ｈ），７．１８−８．４（７芳香族 Ｈ＋ピロール ５Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３６５。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程１７．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−ニトロ−フェニル）−ピロール
乾燥三つ首フラスコ中、アルゴン下、無水エタノール７５mlおよび２−アミジノ−酢酸エチルエステル塩酸塩［製造のために、Liebigs Ann.Chem.,1895（1977）参照］６．５g（３９０mmol）を０−５℃に冷却し、そこへナトリウムエタノレート２．６５g（３９０mmol）を加える。次いで、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタン−１−オン５g（１９５mmol）を加え、反応混合物をＲＴにし、次いで４８時間撹拌する。それから反応混合物を水および酢酸エチルの間に分配する。酢酸エチル相を水で３回、飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濾過して、濾液を蒸発濃縮する。赤茶色残渣をヘキサンに懸濁すると、標題化合物が粗生成物（純度９３％）の形態で沈澱し、これを更に精製することなく、次の工程に使用する；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝２７５。
工程１７．２：４−ヒドロキシ−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−ニトロ−フェニル）−ピロール２．５g（９７mmol）、ホルムアミド１９．４ml、ＤＭＦ９．７ml、およびギ酸３．１mlを共に１５０℃で２２時間撹拌する。イソプロパノール１mlを熱い反応混合物に加える。反応混合物を冷却し、沈澱した生成物を濾過する。生成物を１回当たりエタノール１０mlで３回、１回あたりイソプロパノール１０mlで２回、そして１回当たりヘキサン１０mlで２回吸引濾過し、標題化合物を赤茶色結晶の形態で得、これを次の工程に使用する；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝２５６。
工程１７．３：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１．３と同様にして、４−ヒドロキシ−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをＰＯＣl₃（純度９３％）と共に加熱することにより、４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジンを製造する；m.p.＞２８０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７５。
実施例１８：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１５０mg（０．４１mmol）をＲＴかつ正常圧下、ＴＨＦ／メタノール２０ml中ラネーニッケル５０mgで５時間水素化すると、所望の生成物は既に沈澱している。この結晶を濾過し、濾過残渣を熱ＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発濃縮乾固する。粗生成物をメタノール中で数回蒸解し、ＴＨＦ／ヘキサンから沈澱させることにより精製して、標題化合物を明ベージュ色結晶の形態で得る；m.p.＞２９０℃，¹Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．０５（ｓ，ピロール ＮＨ），９．３８（ｓ，アニリン ＮＨ），８．３１（ｓ，ピリミジン Ｈ），８．２４（ｓ，芳香族 Ｈ），７．８０（ｄ，芳香族 Ｈ），７．５３（ｄ，２芳香族 Ｈ），７．３５（ｔ，芳香族 Ｈ），７．０５（ｄ，芳香族 Ｈ），６．９０（ｓ，ピロール ５Ｈ），６．６４（ｄ，２芳香族 Ｈ），５．３５（ｓ，ＮＨ₂）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３３５。
実施例１９：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

窒素雰囲気下で撹拌しながら、４−クロロ−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ドイツ特許第1916050号）０．０３４g（０．１６６mmol）および３−クロロ−アニリン０．５２４mlを１２０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、そこへエタノール５mlを加える。更に０℃まで冷却後、反応混合物を濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、高真空で乾燥させる。得られた標題化合物は、＞２６０℃で融解する。ＥＩ−ＭＳ：Ｍ＝２９５（Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣＩＮ₅）。
実施例２０：本出願に記載の方法を用いて、下記の化合物が得られる：
ａ）４−ベンジルアミノ−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩、m.p.１１５−１１７℃。
ｂ）（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−［（１−フェニル−エチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２０６−２０８℃、
ｃ）（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−［（１−フェニル−エチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２０６−２０７℃、
ｄ）（Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２３４−２３５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３０（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｅ）（Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２３５−２３６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３０（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｆ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−ベンジルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｇ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（３−クロロ−ベンジル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｈ）（Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−メトキシカルボニル−ベンジル）］−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｉ）（Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−メトキシカルボニル−ベンジル）］−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｊ）６−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞３１０℃、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７７、
ｋ）６−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２９７−２９８℃、
ｌ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メチル−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２８８−２９０℃（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｍ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞３００℃、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３５３（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｎ）６−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（好ましくは実施例２１と同様にして製造する）、m.p.＞３００℃、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７７、
ｏ）６−（３−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２９３−２９５℃（対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる）、
ｐ）６−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.３０５−３０７℃、
ｑ）６−（４−［ベンジルオキシカルボニル−メトキシ］−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２６３−２６５℃、
ｒ）６−（３−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２８３−２８５℃、
ｓ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２６２−２６４℃、
ｔ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２２５−２２７℃、
ｕ）６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞２９０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８９、
ｖ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞２９０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１７、
ｗ）６−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.２８２−２８４℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４４、
ｘ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞３００℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３、
ｙ）６−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.＞３００℃、Ｒ_f＝０．４７（酢酸エチル／メタノール［６：４］）、
ｚ）６−ベンジルアミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、m.p.（分解）２９５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７８、
za）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ−［３−メチル−ブト−１−イル］−カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４５参照）、m.p.３０４−３０６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５８、
zb）５−（アニリノ−メチル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび、
zc）５−（アニリノ−メチル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例２０a、２０d、２０e、２０f、２０g、２０lおよび２０mの上記化合物類は、好ましくは、対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより得られる。
実施例２１：６−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（実施例２０j参照）
無水酢酸０．０５ml（０．５６mmol）をピリジン０．５ml中に懸濁した６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．２g（０．５６mmol）に加え、反応混合物を０℃で１時間、出発物質がＴＬＣにおいて残らなくなるまで、撹拌する。反応混合物を氷水５０mlに注ぎ、沈澱を濾取し、ヘキサンで洗浄する。粗生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかける。標題化合物は、ＴＨＦ／酢酸メチル／ヘキサンから結晶化する；m.p.＞３１０℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７７。
実施例２２：下記の化合物は、実施例１またはその後に付与したその他の実施例と同様にして製造する：ａ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２１と同様に製造する）；
m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３９１、
ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２１と同様に製造する）；m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３９１、
ｃ）（Ｒ）−６−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニルエチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２１と同様に製造する）；m.p.３０４−３０５℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７１、
ｄ）（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）−アミノ］−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３８５（実施例２８ａ参照）および、
ｅ）（Ｒ）−６−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニルエチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.１５０−１８０℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３７１。
実施例２３：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．２g（０．５６mmol）およびイソ酪オキシ塩化物０．０６４ml（０．６２mmol）を無水ジメチルアセトアミド１mlと共に、出発物質がＴＬＣにおいて残らなくなるまで、０℃で２時間撹拌する。反応混合物を氷水２０mlに注ぐと、生成物が沈澱する。生成物を酢酸エチルおよそ５０ml、ＴＨＦおよそ２ml、および５％ＮaＨＣＯ₃水溶液２０mlで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発濃縮すると、所望の生成物が晶出する。沈澱を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄する。ヘキサンを添加することにより、より多くの標題化合物が母液から得られる；m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝４０５。
実施例２４：下記の化合物は、実施例２３と同様にして製造する：
ａ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ピパロイルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝４１９、
ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−［４−（ＤＬ−２−メチル−ブチルアミノ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２０、
ｃ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソバレリルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝４１９、および、
ｄ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−イソブチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.＞３００℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝４０５。
実施例２５：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
５℃で、アセトアルデヒド１１０μl（１．９３mmol）をＴＨＦ１５mlに溶解した６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．３g（０．８９mmol）に加え、反応混合物を５℃で２４時間撹拌する（オレンジ色溶液）。次いで、シアノボロヒドリドナトリウム７５mg（１．１５mmol）を加える。反応溶液を更に５時間室温で撹拌し、ついで、真空下で蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ２に調整する。酢酸エチル相を水洗し、乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかける。標題化合物は、メタノール／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する；m.p.２６５−２７０℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３６３。
実施例２６：下記の化合物は、実施例２５と同様にして製造する：
ａ）（Ｒ）−６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.２８６−２８７℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３８６、
ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.２７９−２８２℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３６３（６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとホルムアミドとの反応中に形成される）、
ｃ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−エチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３６３、および、
ｄ）６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例２７：対応するニトロ化合物を実施例１８と同様にしてラネーニッケルで還元することにより、下記の化合物を得る：
ａ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.２９１−２９３℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３０、
ｂ）（Ｒ）−６−（３−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；無定形、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３０、
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−（３−クロロ−フェニル）−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；m.p.２８１−２８３℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６４。
実施例２８：下記の化合物は、実施例２１と同様にして製造する：
ａ）（Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３８５（実施例２２ｄ参照）、
ｂ）（Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３８５。
実施例２９：下記の化合物は、実施例２３と同様にして製造する：
ａ）（Ｒ）−６−（３−イソブチリルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、m.p.２０６−２０８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４００、
ｂ）（Ｒ）−６−（４−イソブチリルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、m.p.２９６−２９７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４００、
ｃ）（Ｒ）−６−（４−ピバロイルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１４、および、
ｄ）（Ｒ）−６−（３−ピバロイルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、m.p.１４８−１５２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１４。
実施例３０：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
４−クロロ−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９００mg（２．９５mmol）を、３−クロロ−アニリン０．６３ml（６mmol）およびｎ−ブタノール２２mlと共に還流下で２．５時間加熱する。標題化合物は、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけるか、またはテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルからの結晶化する；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３。
出発物質は下記のようにして製造する：
工程３０．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
工程８．１と同様にして、無水エタノール４０ml中２−アミジノ−酢酸ジエチルエステル塩酸塩４．９２g（２９．５mmol）をナトリウムエタノレート２．０g（２９．５mmol）および２−ブロモ−（４−エトキシカルボニル）−アセトフェノン４．０g（１４．８mmol）と反応させて、標題化合物を生成する；m.p.：１５０−１５１℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３０２。
工程３０．２：６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
工程８．２と同様にして、２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール２．６g（８．６mmol）をホルムアミド１９ml、ＤＭＦ８ml、およびギ酸０．６mlと共に一晩保護気体下１５０℃で加熱する。工程８．２と同様に後処理し、標題化合物を得る；m.p.＞２５０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８４。
工程３０．３：４−クロロ−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程８．３と同様にして、オキシ塩化リン１５ml中６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール１．４５gを保護気体下２時間加熱し、後処理し、標題化合物を得る；m.p.：２５０℃（分解）；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．６３（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０２。
実施例３１：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
標題化合物は、実施例３０と同様にして得られる；m.p.：＞３００℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．６６（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３。
出発物質は下記のようにして得られる：
工程３１．１：２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
標題化合物は、工程３０．１と同様にして得られる；m.p.：１３６−１３７℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３７（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３０２。
工程３１．２：６−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
標題化合物は、工程３０．２と同様にして得られる；m.p.＞２５０℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．２９（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８４。
工程３１．３：４−クロロ−６−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
標題化合物は、工程３０．３と同様にして得られる；m.p.＞２５０℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．６２（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０２。
実施例３２：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−カルボキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
（実施例２０ｙ参照）
無水エタノール１．２mlに溶かした４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．２g（０．５１mmol）を還流下、水１mlに溶かした水酸化リチウム６２．７mg（１．５２mmol）と共に、ＴＬＣにおいて出発物質が全てなくなるまで（１２時間）加熱する。溶液をＲＴまで冷却し、１Ｎ ＮaＯＨ溶液を用いてｐＨ２に調整すると、所望の生成物が沈澱し、それを濾取する。標題化合物は、エタノール／水またはＴＨＦ／ヘキサンから再結晶する；m.p.：＞３００℃；Ｒ_f＝０．４７（酢酸エチル／メタノール［６０：４０］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６５。
実施例３３：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−カルボキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
標題化合物は、実施例３２と同様にして得られる；m.p.：＞３００℃；Ｒ_f＝０．５（酢酸エチル／メタノール［６０：４０］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６５。
実施例３４：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
メタノール１００mlに懸濁させた４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−カルボキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン０．５g（１．３７mmol）を還流下で２４時間、濃硫酸０．１mlと共に加熱する。この溶液を濃縮し、メタノール／ジエチルエーテル中で撹拌する。結晶を濾取し、次いで、メタノール／水に懸濁させる。懸濁液を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７−８に調整し、ＲＴで３０分間撹拌する。結晶を吸引濾過し、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。標題化合物は、無色結晶の形態で得られる；m.p.＞３００℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．６（トルエン／酢酸エチル［３：７］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７８。
実施例３５：下記の化合物は、実施例３４と同様にして製造する：
ａ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン；m.p.＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３、
ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−プロピルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン；m.p.＞２５０℃、Ｒ_f＝０．４１（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０７、
ｃ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソプロピルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン：m.p.＞２５０℃、Ｒ_f＝０．４１（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０７、および、
ｄ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソブチルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン；m.p.＞２５０℃、Ｒ_f＝０．４８（酢酸エチル／ヘキサン［１：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２１。
実施例３６：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
ＤＭＦ１０ml中、６−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン３６９mg（１．０１mmol）、ジメチルアミン０．４mlおよびＤＥＰＣ（Aldrich）０．３ml（１．５１mmol）をＲＴで１時間撹拌する。茶色懸濁液を水で希釈し、濾過し、結晶を水、メタノール、およびジエチルエーテルで洗浄する。標題化合物は、無色結晶の形態で得られる、m.p.＞２５０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９２。
実施例３７：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジエチルアミノカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
標題化合物は、実施例８と同様にして得られる；m.p.：＞２５０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２０。
実施例３８：下記の化合物は、実施例２５と同様にして製造する：
４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン；m.p.２８２−２８４℃；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３６３。
実施例３９：（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン
標題化合物は、ボロントリブロミドを用いて（Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンからメチル基を除去することにより、実施例１０と同様にして、無色粉末の形態で得られる；m.p.２１６−２１８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３１。
出発物質は、下記のようにして製造する：
工程３９．１：（Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン
標題化合物は、ｎ−ブタノール中、４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−［２，３−ｄ］ピリミジンおよび（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エチルアミンから、実施例８または９と同様にして得られる；m.p.２５６−２５７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４５。
実施例４０：４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
標題化合物は、４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−メチレンインモニウムヨージドから実施例３と同様にして得られる；m.p.２４３−２４４℃、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝３９３。
実施例４１：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブタノール４３０ml中、４−クロロ−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２９．０g（１２８mmol）および３−クロロ−アニリン１８．０ml（１７１mmol）を１００℃で３時間撹拌する（≒１時間後には殆ど溶解し、濃厚な懸濁液が形成する）。反応混合物を≒５０℃まで冷却し、次いで、そこへイソプロパノール／ヘキサン（１：１）４００mlを加える。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、生成物を濾取し、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄する。ジエチルエーテルから撹拌して、標題化合物を得る：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１３．０および１０．５３（２ｓｂ，２ＨＮ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，，Ｊ＝８，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２１（ｄｍ，Ｊ＝８，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）。
出発物質は、下記のようにして製造する：
工程４１．１：２−アミノ−３，５−ビス（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール
０−５℃で、２−アミジノ−酢酸エチルエステル［製造のために、Liebigs Ann.Chem.,1561（1981）参照］５６．０g（０．４３mol）をＤＭＰＵ１７２mlに入れる。そこへ、ブロモピルビン酸エチルエステル５６．０ml（０．４５mol）を３０分以内に滴下し、次いで、反応混合物を６０℃で３時間加熱する。暗茶色反応溶液を氷水１リットルに注ぎ、酢酸エチル１リットル、さらに１回につき酢酸エチル０．５リットルで２回抽出する。有機相を水０．５リトルおよび食塩水０．５リットルで３回洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、蒸発濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル［１：１］）およびジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物を得る；m.p.１４７−１４９℃、ＭＳ：（Ｍ）⁺＝２２６。
工程４１．２：６−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
空気除去と共に、２−アミノ−３，５−ビス（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール５１．５g（２２７mmol）、ホルムアミド４５５ml、ＤＭＦ２２７mlおよびギ酸１１３mlを１４０℃で２７時間撹拌する。得られた黄色懸濁液を０−５℃まで冷却する。濾過し、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を得る：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１３−１２（２ＨＸ），７．９９および７．１１（２ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）。
工程４１．３：４−クロロ−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
Ｎ₂雰囲気下、６−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン３２．０g（１５４mmol）３２．０gをＰＯＣl₃３０８ml（３３８mmol）にＲＴで懸濁させ、撹拌しながら、１２０℃に加熱すると、その間に固体は溶解する。３時間１２０℃で撹拌後、過剰のＰＯＣl₃を蒸留する（外部温度６５℃；１５ミリバール）。残渣を氷冷トルエン５０mlに懸濁させ、濾過し、トルエンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.２１９−２２１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．７７および７．２４（２ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）。更に、生成物は、濾液を蒸発濃縮させ、次いで、酢酸エチル／水中で撹拌することにより、濾液から得ることができる。
実施例４２：６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
Ｈ₂Ｏ０．４ml中、ＬiＯＨ Ｈ₂Ｏ２５mg（０．６mmol）の溶液を、メタノール０．７ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン９５mg（０．３０mmol）の懸濁液に滴下する。反応混合物を４．５時間沸騰加熱し、次いで、氷浴中で冷却し、１Ｎ ＨＣl溶液０．６mlを用いて酸性化する。濾過し、水洗して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．７；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８９。
実施例４３：６−（Ｎ−ｎ−ブチル−カルバモイル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
ｎ−ブチルアミン１ml中、４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン９５mg（０．３０mmol）を６０℃で２０時間加熱する。淡黄色溶液を蒸発濃縮し、残渣をイソプロパノールと共に撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.２８２−２８４℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．４５（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール１０：１）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４４。
実施例４４：６−ベンジルアミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン９５mg（０．３０mmol）およびベンジルアミン０．５mlを１００℃で２７時間加熱する。反応混合物を氷水中で冷却し、イソプロパノール１mlおよびヘキサン１mlと共に撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７８。
実施例４５：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−［Ｎ−（３−メチル−ブチ−１−イル）−カルバモイル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（実施例２０za参照）
（３−メチル−ブチ−１−イル）−アミン１ml中、４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９５mg（０．３０mmol）を８０℃で１２時間加熱する。反応混合物を蒸発濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解し、再度蒸発濃縮し、ジエチルエーテルで撹拌し、濾過して、標題化合物を得る；m.p.３０４−３０６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５８。
実施例４６：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
Ｎ₂雰囲気下、６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９７．６mgをＤＭＦ７ml中に入れ、そこへ、ＴＰＴＵ１１９mg（０．４０mmol）およびＤＭＦ１ml中ジメチルアミン１６４mg（エタノール中３３％；１．２mmol）を加える。２時間後、更にＴＰＴＵ３０mgをその反応溶液へ加え、次いで、ＲＴで２日間撹拌して、氷水３０mlに注ぎ入れ、撹拌し、濾過し、水洗して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝９．５；；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３８（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１６。
実施例４７：６−アミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
オートクレーブにおいて、メタノール３０ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９０mg（０．２８５mmol）およびアンモニア≒５gを１２０℃で４８時間加熱する。反応混合物にシリカゲルを加え、次いで、これを蒸発濃縮し、粉末形態でシリカゲルカラムに適用し、最終的に塩化メチレン／メタノール／ＴＨＦ（２１０：３５：１０）で溶出する。酸化アルミニウムカラム（塩基性）を通してメタノールにより濾過し、酢酸エチル中で撹拌して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．１；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．１８（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；高分解能ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８８．０６６９（計算値２８８．０６５２）。
別法では、標題化合物は、下記のようにして得る：
ＴＨＦ６０ml中、６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４２参照）２．１６５gとＤＭＰＵ１０mlの混合物を３０分間還流させ、０℃まで冷却する（→微懸濁液）。次いで、Ｎ−メチルモルホリン８２４μl（７．５mmol）、続いて、ＴＨＦ１０ml中イソ−ブチルクロロホルメート９８１μl（７．５mmol）を滴下する。０℃で１時間後、再度Ｎ−メチルモルホリン８２４μlおよびイソ−ブチルクロロホルメート９８１μlを加える。混合物を１時間撹拌し、次いで、これをジオキサン中ＮＨ₃の飽和溶液７０mlに加える。３時間後、混合物を真空で濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈澱を濾過し、水および沸騰イソ−プロパノールで洗浄して、標題化合物を得る。イソ−プロパノール濾液からは、より多くの生成物を得ることができる。
実施例４８：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メチルアミノカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
ボンベ管において、メチルアミン（エタノール中３３％）６ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン９５mg（０．３０mmol）を５０℃で９６時間加熱する。反応混合物を蒸発濃縮させる。分取ＨＰＬＣにかけ、ジエチルエーテル中で撹拌して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．６；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．４９（ＣＨ₂Ｃl₂／ＴＨＦ／エタノール［６：２：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０２。
実施例４９：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
Ｎ₂雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム１．４g（３７mmol）を、ＴＨＦ３００ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５．７０g（１８mmol）に少しずつ加える。５０℃で２時間撹拌後、水１００mlをその反応混合物に滴下し、これをセライトを通して濾過する。水を濾液に加え、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水および食塩水で３回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発濃縮する。イソプロパノールから再結晶して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．２；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．１１（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＭＳ：（Ｍ）⁺＝２７４。
実施例５０：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
氷冷しながら、二酸化マンガン１．９g（８５％）を、塩化メチレン１７０ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン７１５mg（２．６mmol）の懸濁液に加え、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いで、ＤＭＰＵ２０mlをその反応混合物に加え、これを１時間撹拌し、ＨyＦloを通して濾過する。濾過残渣を塩化メチレン／ＤＭＰＵ（１：１）（１時間）５０ml中で再度撹拌し、再濾過する。２つの濾液を合わせ、蒸発濃縮し、酢酸エチル／ＴＨＦおよび水にとる。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水および食塩水で４回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、残渣容量≒２０mlまで蒸発濃縮する。ジエチルエーテルの添加および濾過により、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１０．１；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．２４（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）。
実施例５１：（Ｒ）−６−エトキシカルボニル−４−［１−フェニルエチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ₂雰囲気下、ｎ−ブタノール１０ml中４−クロロ−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（工程４１．３）９０２mg（４．０mmol）および１（Ｒ）−フェニル−エチルアミン１．１２ml（８．８mmol）を１５０℃で１７時間撹拌する（最初は溶解し、次いで濃厚な懸濁液になる）。反応混合物を冷却し、次いで標題化合物を濾取し、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄する；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１０．６；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．４９（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１１。
実施例５２：（Ｒ）−６−メチルアミノカルボニル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン
ボンベ管において、メチルアミン（エタノール中３３％）４ml中６−エトキシカルボニル−４−［１（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン１５５mg（０．５０mmol）およびＮaＣＮ２．５mg（０．０５mmol）を５０℃で３０時間加熱する。反応混合物をＴＨＦに溶解させ、そこへ水２５mlを加え、残渣容量≒２５mlまで蒸発濃縮を行う。得られた結晶を濾取し、水洗する。熱ＴＨＦおよび酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝８．３；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．３１（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９６。
実施例５３：下記の化合物は、本明細書に記載の方法と同様にして得られる：
ａ）（Ｒ）−６−カルバモイル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｂ）（Ｒ）−６−シアノ−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［上記化合物ａ）から得ることができる］、
ｃ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［実施例４７に記載の化合物から得ることができる；実施例５４参照］、
ｄ）（Ｒ）−６−ホルミル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｅ）（Ｒ）−６−アミノメチル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［還元的アミノ化により化合物ｄ）から得ることができる］、
ｆ）６−アミノメチル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［還元的アミノ化により実施例５０に記載の化合物から得ることができる］、
ｇ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ジメチルアミノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｈ）６−（ジメチルアミノ−メチル）−４−［１（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｉ）６−（ピペラジノ−メチル）−４−［１（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および、
ｊ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピペラジノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例５４：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５３ｃ参照）
６−アミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４７参照）１．０４８g（３．６mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．７mlに、オキシ塩化リン１３mlを加える。室温で１時間および１００℃で４時間撹拌後、反応混合物を氷冷飽和ＮaＨＣＯ₃溶液に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出（３×）し、有機相を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濃縮して、固体を得る。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ₂；酢酸エチル）および粗生成物をジエチルエーテルおよびヘキサン中で撹拌して、標題化合物を得る；m.p.２８４−２８７℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．７１（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１１．８。
実施例５５：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メトキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ジエチルエーテル５ml中４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４９参照）８２．５mg（０．３０mmol）の氷冷懸濁液に、アルゴン下、三臭化リン１４μl（０．１５mmol）を加える。０℃で１８時間およびＲＴで１８時間撹拌後（→４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ブロモメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、メタノール２mlを加える。この混合物を２時間撹拌し、ナトリウムエタノレート（メタノール中５．４Ｍ）１mlを滴下する。１８時間後、混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルを加え、混合物を乾燥粉末になるまで蒸発させる。この粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳiＯ₂；ＣＨ₂Ｃl₂／エタノール［２：１］）の頂部へ置く。ＣＨ₂Ｃl₂／エタノール［２：１］で溶出し、濃縮し、酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.２２６−２３０℃；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．５９（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝９．７。
実施例５６：６−（Ｎ−tert.−ブチル−カルバモイル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ５ml中、６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４２参照）１４４mg（０．５０mmol）およびtert.−ブチルアミン１１６μl（１．１mmol）の溶液に、ジエチルシアノホスホネート（Aldrich;Milwaukee/USA）１１４μl（０．７５mmol）を加える。４時間後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、最後に濾過する。残渣をイソ−プロパノールに溶解し、木炭で処理し、濾過する。真空濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得る；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝１１．４；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４４。
実施例５７：４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
メタノール６mlおよびＤＭＰＵ１ml中、４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５０参照）、ジメチルアミン（エタノール中３３％）および酢酸５０μl（０．８８mmol）の混合物を５０℃で１時間振盪する。次いで、ラネーニッケル約２０mgを加え、混合物を５０℃で水素化する。触媒を濾過し、メタノールで十分に洗浄し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮaＨＣＯ₃溶液に溶解し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水２×および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂；ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１→８：１］）により、標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０．０６（ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール［１０：１］）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ret（Ｇrad₂₀）＝７．２。
実施例５８：本出願に記載した方法を用いて下記の化合物を得る：
ａ）６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ホルミル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｃ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｄ）５−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
ｅ）４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ホルミル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および、
ｆ）４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例５９：乾燥充填カプセル
１カプセルにつき前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つを有効成分として０．２５g含んでなる、５０００カプセルは、下記のように製造する：
組成
有効成分 １２５０g
タルク １８０g
コムギ澱粉 １２０g
ステアリン酸マグネシウム ８０g
ラクトース ２０g
製造方法：上記物質を粉砕し、メッシュサイズ０．６mmの篩にかける。カプセル充填機を用いて混合物０．３３g部をゼラチンカプセルに入れる。
実施例６０：軟カプセル
１カプセルにつき前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つを有効成分として０．０５g含んでなる、５０００軟ゼラチンカプセルは、下記のように製造する：
組成
有効成分 ２５０g
ラウログリコール ２リットル
製造方法：有効成分を粉砕し、ラウログリコール（登録商標）

中に懸濁させ、湿潤微粉機で粒子サイズ約１から３μmに砕く。カプセル充填機を用いて混合物０．４１９g部を軟ゼラチンカプセルに入れる。
実施例６１：軟カプセル
１カプセルにつき前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つを有効成分として０．０５g含んでなる、５０００軟ゼラチンカプセルは、下記のように製造する：
組成
有効成分 ２５０g
ＰＥＧ １リットル
ツイーン８０ １リットル
製造方法：有効成分を粉砕し、ＰＥＧ４００（約３８０から約４２０のＭ_rを有するポリエチレングリコール、４２０、Fluka,Switzerland）およびツイーン（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atras Chem.Ind.Inc.,USA、Fluka,Switzerlandにより提供される）中に懸濁させ、湿潤微粉機で粒子サイズ約１から３μmに砕く。次いで、カプセル充填機を用いて混合物０．４３g部を軟ゼラチンカプセルに入れる。

Claims (7)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   ｑは０または１であり、
   ｑが０のときｎは１〜３、またはｑが１のときｎは０〜３であり、
   Ｒは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであって、幾つかの基Ｒが分子中に存在するとき、それらの基は同一または異なるものであり得、
   ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、各々互いに独立して、
   α）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
   β）水素、ただし、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素を意味せず、
   γ）非置換またはハロ−もしくはＣ₁−Ｃ₇アルキル−置換ピリジル、
   δ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニルオキシ、または
   ε）
   εα）ハロゲン、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、
   εβ）非置換またはフェニル部分がハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
   εγ）ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは
   εδ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
   により置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、または
   ｂ）ｑが０のとき、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの一方は非置換Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたは非置換フェニルであり、基Ｒ₁およびＲ₂のうちの他方は上記ａ）で与えられた意味のうちの一つ（ただし、水素を除く）を有し、または
   ｃ）ｑが１のとき、Ｒ₁およびＲ₂は各々互いに独立して非置換Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたは非置換フェニルまたは上記ａ）項で与えられた意味のうちの一つを有し、そして
   Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイルである］
   で示される化合物（ただし、ｎが０または２、ｑが１、Ｒ₁およびＲ₆が各々水素、Ｒ₂がメチル、およびＲが３，４−メトキシである化合物を除く）またはその塩。
2. ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンブロミド、
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−５−メチル−６−（ピリジ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ビフェン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ナフチ−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ならびにそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
3. ａ）（Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｂ）（Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｃ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−ベンジルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｄ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（３−クロロ−ベンジル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｅ）（Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−メトキシカルボニル−ベンジル）］−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｆ）（Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−メトキシカルボニル−ベンジル）］−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｇ）６−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−［（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｈ）６−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｉ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メチル−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｊ）６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｋ）６−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｌ）６−（３−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｍ）６−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｎ）６−（４−［ベンジルオキシカルボニル−メトキシ］−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｏ）６−（３−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｐ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｑ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｒ）６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｓ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｔ）６−（Ｎ−ｎ−ブチル−カルバモイル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｕ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｖ）６−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｗ）６−（Ｎ−ベンジル−カルバモイル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
   ｘ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ−［３−メチル−ブタ−１−イル］−カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
   ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
4. ａ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｂ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｃ）（Ｒ）−６−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｄ）（Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｅ）（Ｒ）−６−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｆ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソブチリルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｇ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ピバロイルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｈ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−［４−（ＤＬ−２−メチル−ブチリルアミノ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｉ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソバレリルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｊ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−イソブチリルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｋ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−エチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｌ）６−（４−エチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｍ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ｎ）４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−エチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
   ｏ）６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
   ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
5. ６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メチル−ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（３−アミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ，Ｓ）−６−（４−アミノ−フェニル）−４−［（１−（３−クロロ−フェニル）−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（４−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（３−イソブチリルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（４−イソブチリルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（４−ピバロイルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（３−ピバロイルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−カルボキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−プロピルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソプロピルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−イソブチルオキシカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（４−ジエチルアミノカルボニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ジメチルアミノメチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ６−アミノカルボニル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メチルアミノカルボニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−エトキシカルボニル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−メチルアミノカルボニル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−カルバモイル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−シアノ−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−ホルミル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−アミノメチル−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ６−アミノメチル−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ジメチルアミノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（ジメチルアミノ−メチル）−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−６−（ピペラジノ−メチル）−４−［１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（ピペラジノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メトキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ６−（Ｎ−ｔ−ブチル−カルバモイル）−４−（３−クロロ−アニリノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ６−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ホルミル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ５−カルボキシ−４−（３−クロロ−アニリノ）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ホルミル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および
   ４−（３−クロロ−アニリノ）−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   （Ｒ）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−６−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および
   （Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
   ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 式ＩＩａ
   

   

   ［式中、
   Ｘ’はヒドロキシまたはハロゲンであり、
   Ｚは、水素または１−アリール−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルであり、
   Ｒ₁は水素または非置換もしくはジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノにより置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、
   Ｒ₂は、
   ａ）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
   ｂ）非置換またはハロ−もしくはＣ₁−Ｃ₇アルキル−置換ピリジル、
   ｃ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニルオキシ、または
   ｄ）
   α）ハロゲン、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、
   β）非置換またはフェニル部分がハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
   γ）ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは
   δ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
   により置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルである］
   で示される化合物もしくはＸ’がヒドロキシである場合のその互変異性体である４−ケト体、またはその塩。
7. 式ＸＩ
   

   

   ［式中、
   Ｚは水素または１−アリール−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルであり、
   ａ）Ｒ₁は水素または非置換もしくはジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノにより置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、そして
   Ｒ₂は、
   α）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
   β）非置換またはハロ−もしくはＣ₁−Ｃ₇アルキル−置換ピリジル、
   γ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルケニルオキシ、または
   δ）
   δα）ハロゲン、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、
   δβ）非置換またはフェニル部分がハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
   δγ）ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−カルバモイル、または
   δδ）式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、ｍは０、１または２である）で示される基
   により置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり、
   Ｒ₅はシアノまたはＣ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニルである］
   で示される化合物（ただし、Ｚが水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂ が式Ｒ₃−Ｓ（Ｏ）_m−（Ｒ ₃ がメチルでありｍが０である）で置換されたエチルであり、Ｒ₅がシアノである化合物およびＺが水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂がヒドロキシで置換されたフェニルであり、Ｒ₅がシアノである化合物を除く）またはその塩。