KR20240026948A - 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제 - Google Patents

황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제 Download PDF

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KR20240026948A
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장-미쉘 버니어
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니콜라스 에이. 아이즐리
핑 천
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에라스카, 아이엔씨.
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Abstract

본 실시양태는 화학식 I의 화합물, 화합물의 제약 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 KRAS 억제제
본 발명의 실시양태는 RAS 매개 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 실시양태는 K-RAS 이소형의 발암성 돌연변이를 표적으로 하여 암과 같은 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
Ras 단백질은 활성 GTP 결합 형태와 비활성 GDP 결합 형태 사이를 순환하며 분자 스위치 역할을 하는 작은 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질이다. Ras 신호는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 가장 일반적으로 선오프세븐리스(SOS, son of sevenless)에 의한 활성화와 뉴로피브로민 또는 p120GAP와 같은 GTPase 활성화 단백질 (GAP)에 의한 비활성화 사이의 균형을 통해 조절된다. Ras 단백질은 세포의 증식, 분화, 및 생존을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. Ras 신호 경로의 조절 장애는 거의 항상 질환과 관련이 있다. Ras의 과활성화 체세포 돌연변이는 인간 암에서 발견되는 가장 흔한 병변 중 하나이다. 이러한 돌연변이의 대부분은 GAP 자극에 대한 Ras의 민감도를 감소시키고 고유한 GTPase 활성을 감소시켜 활성 GTP 결합 개체군의 증가로 이어지는 것으로 나타났다. 세 가지 Ras 이소형 (K-Ras, N-Ras, H-Ras) 중 어느 하나에 돌연변이가 생기면 발암성 변이가 일어나는 것으로 나타났지만, 인간 암에서는 K-Ras 돌연변이가 가장 흔하다. 예를 들어, K-Ras 돌연변이는 췌장암, 대장직장암 및 비소세포 폐암종과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로 H-Ras 돌연변이는 유두상 갑상선암, 폐암 및 피부암과 같은 암에서 흔히 발생한다. 마지막으로, N-Ras 돌연변이는 간세포암종에서 자주 발생한다.
K-Ras는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 종양 단백질이다. 따라서 KRAS 돌연변이에 대한 선택적 억제제를 개발할 필요가 있다. 본 실시양태는 이러한 요구 및 기타 요구를 충족한다.
한 측면에서, 본 실시양태는 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고:
여기서
Z는 O 또는 S이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
L1은
이고
여기서 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R1은 메틸, 및 시아노메틸, C2-C4 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의의 2개의 R1은 결합하여 브릿지 또는 스피로사이클 내에 S, SO2, O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 융합된 고리, 브릿지, 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 선택적으로 치환되고;
각 R2는 알킬, N-알킬아미노, N, N-디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, -OCH2CONRR'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, 알킬설폰아미도알킬, 아릴설폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되거나; 또는 m이 2일 때, 2개의 R2는 결합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 스피로사이클릭 3 내지 6-원 고리를 형성하고
R3, R4, R5, 및 R6은 할로겐, 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, N-알킬아미노, C-아미드 (-CONRR'), N-아미드 (-NHCOR), 우레아 (-NHCONHR), 에테르 (-OR), 설폰아미드 (-NHSO2R 또는 -SO2NHR), 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; 또는
임의의 2개의 인접한 R3, R4, R5, 또는 R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 융합 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
단, R3, R4, R5, 또는 R6 중 하나는 2-퀴나졸리논에 대한 결합이고;
R7은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시이다. (I)
다른 측면에서, 본 실시양태는 약제학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 실시양태는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하고, 이 방법은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 실시양태는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약품을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하고, 상기 의약품은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 실시양태는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물의, 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한 용도를 제공하며, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 본 실시양태는 대상체의 암 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 제공하고, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이를 특징으로 한다.
I. 일반
본 실시양태는 야생형 KRAS에 대해 우수한 선택성을 나타내는 KRAS G12C 억제제를 제공하며, KRAS G12C 돌연변이를 특징으로 하는 암을 치료하는 데 유용하다.
II. 정의
특별히 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 해당 실시양태가 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 설명된 방법 또는 재료와 유사하거나 동등한 모든 방법 또는 재료가 본 실시양태의 실시에 사용될 수 있다. 본 실시양태의 목적상, 다음 용어가 정의된다.
"본 명세서에서 사용되는 "a", "an" 또는 "the"는 하나의 구성원을 갖는 측면뿐만 아니라 하나를 초과하는 구성원을 갖는 측면도 포함한다. 예를 들어, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 달리 명백하게 명시하지 않는 한 복수의 참조자를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수개의 그러한 세포를 포함하며, "제제"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 제제에 대한 언급 등을 포함한다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나 이로 국한되지 않는다. 알킬은 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은, 그러나 이에 국한되지 않는 최대 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지며 적어도 두 개의 다른 기, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 연결하는 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 두 개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알킬렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6를 포함할 수 있다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수의 이중결합을 갖고 있을 수 있다. 알케닐 기의 예로는 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알케닐렌"은 적어도 두 개의 다른 기, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 연결하는, 위에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐렌에 연결된 두 개의 모이어티는 알케닐렌의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 알케닐렌 기는 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 부테닐렌, 이소부테닐렌, sec-부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알케닐렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6를 포함할 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알키닐렌"은 적어도 두 개의 다른 기, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 연결하는, 위에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐렌에 연결된 두 개의 모이어티는 알키닐렌의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 알키닐렌 기는 에티닐렌, 프로피닐렌, 이소프로피닐렌, 부티닐렌, sec-부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알키닐렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬 기와 부착점을 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬 기: 알킬-O-을 지칭한다. 알킬기의 경우, 알콕시 기는 C1-6과 같이 임의의 적절한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시 기는 설명된 다양한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 알콕시 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 알킬 성분 및 알콕시 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 알콕시 성분과 부착점을 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 알콕시 성분 및 부착점에 연결되는 적어도 2가의 알킬렌인 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 알콕시 성분은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시알킬 기의 예는 2-에톡시-에틸 및메톡시메틸을 포함하나, 이로 국한되지 않는다.
"알킬하이드록시" 또는 "하이드록시알킬"은 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 경우, 알킬하이드록시 기는 C1-6과 같이 임의의 적절한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알킬하이드록시 기는 하이드록시-메틸, 하이드록시에틸 (여기서 하이드록시는 1- 또는 2-위치에 있음), 하이드록시프로필 (여기서 하이드록시는 1-, 2- 또는 3-위치에 있음), 하이드록시부틸 (여기서 하이드록시는 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 있음), 하이드록시펜틸 (하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-위치에 있음), 하이드록시헥실 (여기서 하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 있음), 1,2-디하이드록시에틸 등을 포함하나, 이로 국한되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된, 위에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 경우, 할로알킬 기는 C1-6과 같이 임의의 적절한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다. 일부 예에서, "퍼플루오로"라는 용어는 모든 수소가 불소로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.
"할로알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 알킬 기의 경우, 할로알콕시 기는 C1-6과 같이 임의의 적절한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3개, 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어, 불소로 대체될 경우, 해당 화합물은 과-치환, 예를 들어, 과-플루오로화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2,-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 포함하나 이로 국한되지 않는다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 수의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 사이클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분 불포화될 수 있고, 고리에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-8　사이클로알킬일 때, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-6　사이클로알킬일 때, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬렌"은 표시된 탄소 원자 수를 갖고, 적어도 두 개의 다른 기, 즉 2가 라디칼을 연결하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬렌에 연결된 두 개의 모이어티는 사이클로알킬렌 기의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 사이클로알킬렌 고리의 예로는 특히 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌이 포함된다. 사이클로알킬렌 기는 1,1, 1,2, 1,3, 또는 1,4가 연결될 수 있다. 사이클로헥실렌 기는, 예를 들어, 보트 및 의자 형태를 포함한 여러 가지 형태를 채택할 수 있다. 사이클로헥실렌의 의자 형태는 축 방향 또는 적도 방향의 치환체를 가질 수 있다. 사이클로알킬렌의 2가 특성으로 인해 시스 및 트랜스 형태가 생성되는데, 여기서 시스는 두 치환체가 사이클로알킬렌 고리의 같은 면 (위 또는 아래)에 있는 것을 지칭하고, 트랜스 형태는 치환체가 사이클로알킬렌 고리의 반대편에 있는 것을 지칭한다. 예를 들어, 시스-1,2- 및 시스-1,4-사이클로헥실렌은 한 치환체는 축 방향, 다른 치환체는 적도 방향으로 가질 수 있는 반면, 트랜스-1,2- 및 트랜스-1,4-사이클로헥실렌은 두 치환체 모두 축 방향 또는 적도 방향으로 가질 수 있다. 시스-1,3-사이클로헥실렌은 두 치환체가 모두 축 방향 또는 적도 방향으로 존재하며, 트랜스-1,3-사이클로헥실렌은 한 치환체는 축 방향으로, 다른 치환체는 적도 방향으로 가질 수 있다. 사이클로알킬렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬-사이클로알킬"은 알킬 성분과 사이클로알킬 성분을 가진 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 사이클로알킬 성분을 부착 지점에 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 사이클로알킬 성분 및 부착 지점에 연결되는 적어도 2가인 알킬렌인 점을 제외하고는 위에 정의된 것과 같다. 일부 예에서, 알킬 성분은 부재할 수 있다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 성분은 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬-사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸 및 메틸-사이클로헥실을 포함하나, 이로 국한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 N, O 및 S 의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리 시스템을 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하되 이에 국한되지 않는 추가 헤테로원자도 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수의 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4와 같이 헤테로사이클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 디티안, 및 헥사하이드로-1H-피롤리진과 같이 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 융합되어 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템을 형성하고, 인돌을 포함하나 이에 제한되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 기는 특히 C1-6　알킬 또는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다.
헤테로사이클로알킬 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 때, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속조알리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬은 또한 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 및 헥사하이드로-1H-피롤리진을 포함하나, 이로 국한되지 않는다.
"헤테로사이클알킬렌"은 적어도 2개의 다른 기에 연결된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 헤테로사이클알킬렌의 동일한 원자이거나 상이한 원자일 수 있다. 헤테로사이클로알킬렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬-헤테로사이클로알킬"기는 알킬 성분 및 헤테로사이클로알킬 성분을 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 성분은 헤테로사이클로알킬 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 헤테로사이클로알킬 성분 및 부착점에 연결된, 적어도 2가의 알킬렌인 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 알킬 성분은 부재할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 성분은 상기 정의된 바와 같다. 알킬-헤테로사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자와 같이 임의의 적합한 수의 고리 원자뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노사이클릭이거나, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 형성하거나, 결합으로 연결되어 바이아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결 기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같이 6 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 페닐과 같이 6개의 고리 구성원을 갖는다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬-아릴"은 알킬 성분 및 아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 성분은 아릴 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 아릴 성분 및 부착점에 연결되는, 적어도 2가의 알킬렌인 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 알킬 성분은 부재할 수 있다. 아릴 성분은 상기 정의된 바와 같다. 알킬-아릴 기의 예는 벤질 및 에틸-벤젠을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 알킬-아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴렌"은 적어도 두 개의 다른 기를 연결하는, 위에 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아릴에 연결된 두 개의 모이어티는 아릴의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 아릴렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 5개는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 추가 헤테로원자도 유용할 수 있으며, 여기에는 B, Al, Si 및 P가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 헤테로원자는 또한 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 5 내지 6, 5 내지 8, 6 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 5 내지 11, 또는 5 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 헤테로원자의 임의의 적합한 수는 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5와 같이, 헤테로아릴 기에 포함되어 있을 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 길ㄹ 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 페닐 고리와 같은 방향족 고리 시스템에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나 이에 제한되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴노아졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 여전히 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 질소 헤테로원자만, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 산소 헤테로원자만, 예컨대 푸란 및 벤조푸란을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 황 헤테로원자만, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜을 포함한다. 여전히 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 적어도 두 개의 다른 기와 연결된, 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴에 연결된 두 개의 모이어티는 헤테로아릴의 다른 원자에 연결된다. 헤테로아릴렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬 헤테로아릴"은 알킬 성분 및 헤테로아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 성분은 헤테로아릴 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 헤테로아릴 성분 및 부착점에 연결하는 적어도 2가의 알킬렌이라는 점을 제외하고, 상기 정의한 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 알킬 성분은 부재할 수 있다. 헤테로아릴 성분은 내에 정의된 바와 같다. 알킬-헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
위에 정의된 기는 선택적으로 임의의 적절한 수와 유형의 치환체로 치환될 수 있다. 대표적인 치환체는 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -OR', =O, -OC(O)R', -(O)R', -O2R', -ONR'R", -OC(O)NR'R", =NR', =N-OR', -NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NH-(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-(NH2)=NR', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3 및 -NO2을 포함하나, 이로 국한되지 않는다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 예컨대 비치환된 C1-6 알킬을 지칭한다. 또는, R' 및 R", 또는 R" 및 R"'이 동일한 질소에 부착될 경우, 위에 정의된 바와 같이, 이들이 부착된 질소와 결합하여 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
"염"은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예로는 무기산 (염산, 하이드로브로믹산, 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄 (요오드화메틸, 요오드화에틸 등) 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 독성이 없는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 확인할 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합되어 있다.
본원에 개시된 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기, 즉 양이온성 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염 뿐만 아니라 암모늄, 트리메틸 암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄 염과 같은 암모늄 염이다.
이와 유사하게 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어, 염산, 메탄설폰산, 말레산과 같은 산 부가염도 피리딜과 같은 염기 기가 구조의 일부를 구성하는 경우 사용할 수 있다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르지만, 그 밖에 염은 본 실시양태의 목적에 따라 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체는 모두 본 실시양태의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"수화물"은 적어도 하나의 물 분자에 착화된 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 1 내지 10개의 물 분자와 착화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "조성물"은 지정된 성분을 지정된 양만큼 포함하는 생성물뿐만 아니라 지정된 성분을 지정된 양만큼 조합하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 호환되어야 하며 그 수령자에게 해를 끼치지 않아야 함을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하는 물질을 지칭한다. 본 실시양태에서 유용한 약제학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향료 및 색소 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 당업자는 본 실시양태에서 다른 약제학적 부형제가 유용하다는 것을 인식할 것이다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 부상, 병리, 병태, 또는 증상 (예를 들어, 통증)의 치료 또는 개선에 성공했음을 나타내는 임의의 지표를 지칭하며, 여기에는 감소; 경감; 증상 감소, 또는 환자가 증상, 부상, 병리 또는 병태를 더 견딜 수 있게 하는 것; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속 시간의 감소; 또는 일부 상황에서는 증상의 발병을 예방하는 것과 같은 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함한다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 매개변수, 예를 들어, 신체 검사 결과를 기반으로 할 수 있다.
"투여"는 경구 투여, 좌약, 국소 접촉, 비경구, 정맥, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 비강 내 또는 피하 투여, 척수강 내 투여, 또는 대상체에게 서방형 장치, 예를 들어, 미니 삼투 펌프의 이식을 지칭한다.
"치료적 유효량 또는 투여량" 또는 "치료적으로 충분한 양 또는 투여량" 또는 "효과적이거나 충분한 양 또는 투여량"은 투여된 치료 효과를 나타내는 용량을 지칭한다. 정확한 투여량은 치료 목적에 따라 달라지며, 당업자가 알려진 기술을 사용하여 확인할 수 있다 (예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조). 감작된 세포의 경우, 치료적 유효 투여량이 감작되지 않은 세포의 기존 치료 유효 투여량보다 낮은 경우가 많을 수 있다.
"대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서 대상체는 인간이다.
III. 화합물
본 실시양태는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고:
여기서
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
L1은
이고
여기서 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R1은 메틸, 및 시아노메틸, C2-C4 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의의 2개의 R1은 결합하여 브릿지 또는 스피로사이클 내에 S, SO2, O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 융합된 고리, 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고,여기서 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R2는 알킬, N-알킬아미노, N, N-디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬설폰아미도알킬, 아릴설폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되거나; 또는 m이 2일 때, 2개의 R2는 결합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 스피로사이클릭 3 내지 6-원 고리를 형성하고
R3, R4, R5, 및 R6은 할로겐, 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, N-알킬아미노, C-아미드 (-CONRR'), N-아미드 (-NHCOR), 우레아 (-NHCONHR), 에테르 (-OR), 설폰아미드 (-NHSO2R 또는 -SO2NHR), 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; 또는
임의의 2개의 인접한 R3, R4, R5, 또는 R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 융합 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
단 R3, R4, R5, 또는 R6 중 하나는 2-퀴나졸리논에 대한 결합이고;
R7은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시이다.
실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 것은 화학식 (IIa) 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 화합물이고:
여기서 Ar1은 C-연결된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보사이클이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 것은 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고:
여기서 Ar2는 N-연결된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 것은 하기 화학식 (IIc)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고:
여기서 Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
실시양태에서, n은 1이다. 실시양태에서, n은 2이다. 실시양태에서, n은 3이다. 실시양태에서, n은 4이다.
실시양태에서, p는 1이다. 실시양태에서, p는 2이다.
실시양태에서, L1은 다음에서 선택되고:
, 여기서 은 L1의 2개의 질소 원자 중 하나를 통해 부착된다.
실시양태에서, R2는 메톡시, 아미노, MeOCH2-, EtOCH2-, MeO(CH2)2NH-,
C-연결된 아릴 또는 헤테로아릴, N-연결된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 다음에서 선택된 융합된 티오펜을 정의하고:
여기서 각각의 W, X, Y, 및 Z는 C=O, NH, O, S, CH, C-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q는 아미노, 할로겐, 메틸, -O-알킬, -O-사이클로알킬, 또는 트리플루오로메틸이다.
실시양태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 다음에서 선택된 티오펜을 정의하고:
여기서 X는 수소, 클로로, 메틸, 또는 CF3,
이다.
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다음의 추가 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
.
본 명세서에 개시된 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 실시양태는 이러한 염을 포함하며, 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 적용 가능한 염 형태의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산이 포함된 염이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염과 같은 염기 부가 염, 또는 이와 유사한 염도 포함된다. 본 명세서에 개시된 화합물이 상대적으로 염기성 작용성을 함유하는 경우, 산 부가염은 용매없이 또는 적절한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화수소산(hydriodic), 또는 아인산 등과 같은 무기산에서 유래한 것뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산 유래 염이 포함된다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 명세서에 개시된 어떤 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용성을 모두 함유하고 있어 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
다른 염은 본 실시양태의 방법에 사용되는 화합물의 산성 또는 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예는 무기산 (염산, 브롬산, 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 4차 암모늄 (요오드화 메틸, 요오드화 에틸 등) 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 독성이 없는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 확인할 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 개시된 화합물에서 확인되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 상대적으로 산성 작용성을 함유하는 경우, 염기 부가 염은 용매없이 또는 적절한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 이와 유사한 염이 포함된다. 본 명세서에 개시된 화합물이 상대적으로 염기성 작용성을 함유하는 경우, 산 부가염은 용매없이 또는 적절한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화수소산(hydriodic), 또는 아인산과 같은 무기산에서 유래한 것뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 독성이 없는 유기산에서 유래한 염도 포함된다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. (예를 들어, Berge 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 명세서에 개시된 어떤 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용성을 모두 함유하고 있어 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생되는 것이 바람직하다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화 형태를 포함한 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 실시양태의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 실시양태에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며 본 실시양태의 범위 내에 있도록 의도된다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 입체이성체 형태, 및 개별 이성질체도 본 실시양태의 범위에 포함된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 당업자에게 합성 및/또는 단리가 너무 불안정한 것으로 알려진 화합물을 포함하지 않는다. 본 실시양태는 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태로 화합물을 포함하도록 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 종래의 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물로 제공되거나 순수한 회전장애이성질체일 수 있다.
이성질체는 원자의 수와 종류가 같고 분자량이 같지만 원자의 구조적 배열이나 구성이 다른 화합물을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 구조는 구조의 모든 입체 화학적 형태, 즉 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체 화학 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 실시양태의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 예를 들어 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I), 불소-18 (18F), 질소-15 (15N), 산소-17 (17O), 수소-18 (18O), 탄소-13 (13C), 또는 탄소-14 (14C)와 같이, 방사성 또는 안정한 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 여부에 관계없이 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 실시양태의 범위 내에 포함된다.
염 형태 외에도, 본 실시양태는 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 전구약물은 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 일으켜 본 명세서에 개시된 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 명세서에 개시된 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 명세서에 개시된 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 아래에 도시되고 설명된 예시적인 합성 반응식에 묘사된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co.과 같은 상업적 공급업체에서 구하거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40와 같은 참고 문헌에 명시된 절차에 따라 당업자에게 알려진 방법으로 제조된다. 다음의 합성 반응식은 본 명세서에 개시된 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본 명세서에 개시된 내용을 참조한 당업자에게 제안될 수 있다.
예시의 목적으로, 아래의 반응식은 본 명세서에 개시된 화합물 및 주요 중간체를 합성하는 경로를 제공한다. 개별 반응 단계에 대한 보다 자세한 설명은 아래의 실시예 섹션을 참조하라. 당업자들은 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되어 있고 아래에 설명되어 있지만, 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 대체될 수 있다. 또한, 아래에 설명된 방법에 의해 제조된 많은 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시에 비추어 더욱 변형될 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 원하는 경우 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 반응 온도 범위에서, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온 (또는 상온) 또는 약 20℃에서 대기압의 불활성 분위기 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
다음의 반응식들에서 일부 화합물은 일반화된 치환체로 도시되어 있으나, 당업자는 치환체의 성질이 본 실시양태에서 고려되는 다양한 화합물을 제공할 수 있도록 변화될 수 있음을 즉시 인식할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적인 것이며 대체 조건은 잘 알려져 있다. 다음 실시예의 반응 순서는 청구범위에 기재된 실시양태의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
IV. 제약 제형
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 화학 요법제이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 항미세소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사제, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 또는 호르몬 유사체, 신호전달경로 억제제, 비수용체 티로신 키나아제 혈관 신생 억제제, 면역 치료제, 세포 사멸 촉진제, LDH-A 억제제, 지방산 생합성 억제제, 세포 주기 신호 억제제, HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제, 또는 암 대사 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학 요법제는 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 이온화 방사선, 도세탁셀 또는 파클리탁셀이다.
본원에 개시된 화합물은 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 경구용 제제에는 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액상, 로젠지, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등이 포함된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 주사, 즉 정맥 내, 근육 내, 피내, 피하, 십이지장 내 또는 복강 내로 투여할 수 있다. 또한, 본원에 설명된 화합물은 흡입, 예를 들어 비강 내로 투여할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 좌약, 주입, 분말 및 에어로졸 제형을 포함하여 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로로 투여될 수 있다 (예를 들어 스테로이드 흡입제의 경우, see Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995 참조). 따라서, 본 실시양태들은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물로부터 제약 조성물을 제조할 때, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 캐슈, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제형화 및 투여 기술에 대한 자세한 내용은 과학 및 특허 문헌에 잘 설명되어 있으며, 예를 들어, 최신판 Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton, PA ("Remington's")를 참조하라.
분말의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물에 있는 미분된 고체이다. 정제에서 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가진 담체와 필요에 따라 추가 부형제를 적절한 비율로 혼합하여 원하는 모양과 크기로 압축된다.
분말, 캡슐 및 정제는 활성 화합물의 5% 또는 10% 내지 70%를 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"라는 용어는 다른 부형제 유무에 관계없이 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 마찬가지로 캐슈와 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 캐슈, 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 제형으로 사용할 수 있다.
적합한 고형 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당류; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 기타 식물의 전분; 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스; 아라비아 검 및 트라가칸트를 포함한 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하되 이에 국한되지 않는 탄수화물 또는 단백질 충전제이다. 원하는 경우, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그 염과 같은 붕해제 또는 가용화제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 농축 당 용액과 같은 적절한 코팅이 제공되며, 여기에는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물도 함유될 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉, 투여량)을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 제약 제제는 예를 들어, 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 사용하여 경구로 사용할 수도 있다. 푸시-핏 캡슐은 본원에 개시된 화합물을 충전제 또는 락토스 또는 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본원에 개시된 화합물은 안정화제를 포함하거나 포함하지 않는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다.
좌약 제조의 경우, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고 교반에 의해서와 같이 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 그런 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고 식혀서 굳힌다.
액체 형태 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주사의 경우, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액에 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적절한 착색제, 향료, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 점성 물질, 및 자연적으로 발생하는 포스파티드 (예를 들어, 레시틴)와 같은 분산제 또는 습윤제, 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 같은 점성 물질과 함께 미분된 활성 성분을 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 수성 현탁액에는 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 수크로스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미료가 함유될 수도 있다. 삼투압에 맞게 제형을 조정할 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이러한 제제에는 활성 성분 외에도 착색제, 향료, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해 보조제 등이 포함될 수 있다.
오일 현탁액은 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일; 또는 이들의 혼합물에 본 명세서에 개시된 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액에는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제가 함유될 수 있다. 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미료를 첨가하여 기호성 있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 제형은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다. 주사 가능 오일 비히클의 예로, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997를 참조하라. 제약 제형은 유중수 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유성상은 위에서 설명한 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 아카시아 검, 트라가칸트 검과 같은 자연 발생 검, 대두 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 이러한 부분 에스테르의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭서의 제형에서와 같이 감미료 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 유화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 경피, 국소 경로를 통해 전달될 수 있으며, 도포 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 체내에서 천천히 방출되도록 마이크로스피어 형태로도 전달될 수 있다. 예를 들어, 피하로 천천히 방출되는 약물 함유 마이크로스피어의 피내 주사 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조; 생분해성 및 주사 가능한 겔 제형 (예를 들어, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여용 마이크로스피어 (예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조)로 투여될 수 있다. 경피 및 피내 경로 모두 몇 주 또는 몇 달 동안 지속적으로 전달할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 제약 제형은 염으로 제공될 수 있으며 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 해당 유리 염기 형태인 수성 또는 기타 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우, 제제는 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로스, 2% 내지 7% 만니톨에 동결 건조된 분말일 수 있으며, 이는 사용하기 전에 완충액과 합친다.
본원에 개시된 화합물의 제약 제형은 염으로 제공될 수 있으며, 염기, 즉 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 및 암모늄, 트리메틸 암모늄, 디에틸 암모늄, 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄 염과 같은 암모늄 염과 같은 양이온성 염으로 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포내로 유입되는 리포좀을 사용하여, 즉 리포좀에 부착되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 부착되어 세포의 표면막 단백질 수용체에 결합하여 세포내로 유입되는 리간드를 사용하여 전달될 수 있다. 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 특정 기관으로 우선적으로 전달되는 리포솜을 사용하면 생체 내 표적 세포에 GR 조절제의 전달에 집중할 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참고).
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플의 분말과 같이 개별 수량의 제제를 함유할 수 있다. 또한 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 캐슈, 또는 로젠지 자체일 수도 있고, 이들이 적절한 개수로 포장된 형태일 수도 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 mg 내지 10000 mg, 더 일반적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 일반적으로 10 mg 내지 500 mg로 다양화되거나 조정될 수 있다. 이 조성물은 원하는 경우 다른 호환 가능한 치료제를 함유할 수도 있다.
투여량 요법은 또한 당업자에게 잘 알려진 약동학 매개 변수, 즉 흡수율, 생체 이용률, 대사, 청소율 등을 고려한다 (예를 들어, Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; 최신판 Remington's, 상동을 참조). 최신 기술을 통해 임상의는 각 개별 환자, GR 및/또는 MR 조절기, 치료하는 질환 또는 병태에 대한 투여량 요법을 결정할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 단일 또는 다중 투여 제형은 환자가 필요로 하고 견딜 수 있는 용량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 제형은 질환 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 활성제를 제공해야 한다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 경구 투여를 위한 제약 제형은 1일 체중 킬로그램당 약 0.5 내지 약 30 mg의 일일 투여량이다. 다른 실시양태에서, 투여량은 1일 환자당 체중 1kg당 약 1 mg 내지 약 20 mg이다. 경구, 혈류, 체강 또는 장기 내강으로 투여하는 것과 달리, 특히 뇌척수액 (CSF) 공간과 같이 해부학적으로 분리된 부위에 약물을 투여하는 경우 더 적은 용량이 사용될 수 있다. 국소 투여에는 실질적으로 더 많은 용량을 사용할 수 있다. 비경구 투여를 위해 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한 제형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백하며, 상동의 Remington's와 같은 간행물에 보다 상세히 기재되어 있다. Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, 등, eds., De Gruyter, New York (1987)도 참조.
본 명세서에 기술된 화합물은 서로 조합하여, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제와 함계, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 공동 투여는 제2 활성제 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 병용 투여는 두 개의 활성제를 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동 투여는 공동 제형화, 즉 두 활성제를 모두 포함하는 단일 제약 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제는 개별적으로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 하나 이상의 허용 가능한 담체에 제형화한 후, 적절한 용기에 넣고 표시된 병태의 치료용으로 라벨을 부착할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 투여하는 경우, 그러한 라벨에는 예를 들어 투여량, 빈도 및 투여 방법에 관한 지침이 포함될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 정맥 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 내강으로의 투여와 같은 비경구 투여에 유용하다. 투여용 제형은 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 본원에 개시된 조성물의 용액을 포함할 것이다. 사용되는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물과 등장성 염화나트륨인 링거 용액이 있다. 또한 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용될 수 있다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사제 제조에 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균 처리되어 있으며 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다. 이러한 제형은 통상적으로 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 제형에는 pH 조절 및 완충제, 강장 조정제, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 나트륨 락테이트 등 생리학적 조건에 근접하는 데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질이 함유될 수 있다. 이러한 제형에서 조성물의 농도는 매우 다양할 수 있으며, 선택한 특정 투여 방식 및 환자의 필요에 따라 주로 체액량, 점도, 체중 등을 기준으로 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 멸균 주사용 수성 또는 올레진 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 용액과 같이 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포내로 유입되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 부착되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 부착되어 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하여 세포내로 유입되는 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 특정 기관으로 우선적으로 향하는 리포솜을 사용하면 본원에 개시된 조성물을 생체 내 표적 세포로 전달하는 데 집중할 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).
V. 방법
일부 실시양태에서, 대상체의 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 그 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유효량의 염을 KRAS G12C 활성의 억제가 필요한 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KRAS G12C 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, KRAS G12C 활성의 억제가 바람직한 세포를 본원에 개시된 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KRAS G12C 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, KRAS G12C 관련 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 KRAS G12C 관련 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하고, 상기 방법은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 제약 조성물의 치료적 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약품을 제조하는 방법이 제공되며, 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하며, 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 인간에서 치료용 의약품의 제조를 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 제약 조성물의 용도가 제공되며, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 제약 조성물이 제공되고, 상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되며, 그 방법은 (a) 암이 KRAS G12C 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12C 관련 암)와 연관되어 있다는 것을 결정하는 단계; 및 (b) 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 암이 KRas G12C 돌연변이 (예컨대, KRAS G12C 관련 암)와 연관되어 있음을 결정하는 단계; 및 (b) 본원에 개시된 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종 (간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종; 담도: 담낭암종, 팽대부 암종, 담관암종; 뼈: 골성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성섬유성조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발성 골수종, 악성거대세포종양 척색종, 골연골종 (골연골외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골형성 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 상의세포종, 배아종 (송과선종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성종양), 척수신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-수막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포암종, 편평세포 암종, 보트리오이드 육종 (배아 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수증, 골수이형성증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포암종 편평세포 암종, 카포시 육종, 점성 이형성모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 또는 부신: 신경모세포종이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 대장직장암, 직장암, 또는 췌장암이다.
특정 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상이 없는 상태에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 발병하기 전에 (예를 들어, 증상의 병력 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 요인에 비추어) 감수성 있는 개인에게 투여될 수 있다. 또한 증상이 해결된 후에 예를 들어, 재발을 방지하거나 지연시키기 위해서 치료를 계속할 수도 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 KRAS G12C의 억제제일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물의 억제 상수 (Ki)는 약 50 μM 미만, 또는 약 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 미만, 또는 약 1 μM 미만일 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 억제 상수 (Ki)는 약 1,000 nM 미만, 또는 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 미만, 또는 약 1 nM 미만일 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 억제 상수 (Ki)는 약 1 nM 미만, 또는 약 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 미만, 또는 약 0.1 nM 미만일 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 KRAS G12C의 선택적 억제제일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물의 KRAS G12C 억제 상수 (IC50)는 KRAS 야생형, 또는 NRAS, 또는 HRAS 중 하나 이상의 억제 상수보다 적어도 2배 낮을 수 있고, 또는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 낮을 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 KRAS G12C 억제 상수(Ki)는 KRAS 야생형, 또는 NRAS, 또는 HRAS 중 하나 이상의 억제 상수보다 적어도 100배 적거나, 적어도 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 10,000배 적을 수 있다.
A. 암 병용 요법
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염은 치료를 위해 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조합 제형 또는 투여 요법의 제2 약제는 본원에 개시된 화합물에 대해 상호 보완적인 활성을 가지면서 서로에게 부정적인 영향을 미치지 않을 수 있다. 화합물은 단일 제약 조성물에서 함께 투여하거나 개별적으로 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 세포독성 물질과 함께 공동 투여될 수 있다.
"공동 투여"라는 용어는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 염과 세포독성제 및 방사선 치료를 포함하는 추가 활성 약제 성분 또는 성분들을 동시에 투여하거나 임의의 방식으로 별도로 순차 투여하는 것을 지칭한다. 투여가 동시에 이루어지지 않는 경우, 화합물은 서로 가까운 시간 내에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않다: 예를 들어, 한 화합물은 국소적으로 투여되고 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
이러한 추가 약제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약제는 본원에 개시된 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여하는 경우, 두 개의 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 일반적으로 서로 5시간 이내의 시간 내에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "병용", "조합하여" 및 관련 용어는 본원의 실시양태에 따라 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 투여되거나 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 실시양태들은 화학식 I의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 (전술한 바와 같이 추가 치료제를 포함하는 조성물에서)의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일 사이의 용량의 본 발명물을 투여할 수 있도록 제형화된다.
일반적으로 치료할 질환이나 병태에 대해 활성을 갖는 모든 제제를 병용 투여할 수 있다. 그러한 작용제의 예는 V.T. Devita 및 S. Hellman (편집자), 6판 (2001년 2월 15일), Lippincott Williams & Wilkins 출판사의 Cancer Principles and Practice of Oncology에서 찾을 수 있다. 당업자는 약물의 특정 특성 및 관련된 질환에 기초하여 어떤 제제의 조합이 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다.
일 실시양태에서, 치료 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세포독성제의 공동 투여를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포 독성제는 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제; 성장 억제제; 핵산분해 효소와 같은 효소 및 이의 단편; 및 그 단편 및/또는 변종을 포함하는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소와 같은 독소를 포함하나, 이로 국한되지 않는다.
예시적인 세포독성제는 항미소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사제, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달경로 억제제, 비수용체 티로신 키나아제 혈관 신생 억제제, 면역치료제, 세포 사멸 촉진제, LDH-A 억제제; 지방산 생합성 억제제; 세포 주기 신호 억제제, HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제, 또는 암 대사 억제제로부터 선택될 수 있다.
"화학요법제"에는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이 포함된다. 화학요법제의 예는 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG (겔다나마이신), 라디시콜, 락테이트 데하이드로게나제 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 수니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®., Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토제닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함한 5α-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데슬루킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1I 및 칼리케아미신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련 색단백질 에네딘 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, ??라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테트이미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에틴; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포르-무함유), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레틴산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 및 유도체를 포함한다.
화학요법제에는 또한 (i) 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜 , 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)를 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항- 호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니에, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca)와 같이, 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티니드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체)과 같은, 항-안드로겐; (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras와 같은, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호 전달 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것들; (vii) VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
화학요법제는 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 퍼투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)과 같은 항체도 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 약제로서 치료 잠재력이 있는 추가적인 인간화 단일클론 항체에는 다음이 포함된다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 배타적 인간 염기서열 전장 IgG1 λ 항체인 항 인터루킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories).
화학요법제에는 "EGFR 억제제"도 포함되는데, 이는 EGFR에 결합하거나 직접 상호작용하여 신호 활동을 방해하거나 감소시키는 화합물을 지칭하며 "EGFR 길항제"라고도 불린다. 이러한 약제의 예로는 EGFR에 결합하는 항체 및 저분자가 포함된다. EGFR에 결합하는 항체의 예로는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (미국 특허 번호 4,943,533 참조, Mendelsohn 등) 및 이들의 변이체, 예컨대 키메라화 225 (C225 또는 세툭시맙, ERBUTIX®) 및 재형성된 인간 225 (H225) (WO 96/40210 참조, Imclone Systems Inc.); 완전한 인간 EGFR 표적 항체인 IMC-11F8 (Imclone); 제2형 돌연변이 EGFR에 결합하는 항체 (미국 특허 번호 5,212,290); 미국 특허 번호 5,891,996에 기술된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; ABX-EGF 또는 파니투무맙과 같은 EGFR에 결합하는 인간 항체 (WO98/50433 참조, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto 등 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-알파와 경쟁하는 EGFR에 대한 인간화 EGFR 항체 EMD7200 (마투주맙)(EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로 알려져 있으며, US 6,235,883에 기술된 완전 인간 항체; MDX-447(Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806 (Johns 등, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))가 포함된다. 항-EGFR 항체는 세포 독성제와 접합하여 면역 접합체를 생성할 수 있다 (예를 들어, EP659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제는 미국 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 다음 PCT 공개: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기술된 화합물과 같은 저분자를 포함한다. 특정 저분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학요법제는 또한 이전 단락에 언급된 EGFR 표적 약물; Takeda로부터 입수 가능한 TAK165와 같은 저분자 HER2 티로신 키나아제 억제제; 경구용 ErbB2 수용체 티로신 키나아제 선택적 억제제인 CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR 과발현 세포를 모두 억제하는 EKB-569 (Wyeth로부터 입수 가능)와 같은 이중 HER 억제제; 경구용 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 억제제인 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline로부터 입수 가능); PKI-166 (Novartis로부터 입수 가능); 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia)과 같은 범-HER 억제제; Raf-1 신호를 억제하는, ISIS Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 안티센스 제제 ISIS-5132와 같은 Raf-1 억제제; 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline로부터 입수 가능)과 같은 비-HER 표적 TK 억제제; 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 입수 가능)과 같은 다중 표적 티로신 키나아제 억제제; 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 입수 가능)과 같은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제; MAPK 세포 외 조절 키나아제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 입수 가능); PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린과 같은 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706과 같은 피롤로피리미딘; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페루로일메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들어, HER 인코딩 핵산에 결합하는 분자); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 티르포스틴 (미국 특허 번호. 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); CI-1033 Pfizer), 어피니탁 (ISIS 3521, Isis/Lilly)과 같은 범-HER 억제제; 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 다음 특허 공개에 기술된 것과 같은 것들: 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca)을 포함한 "티로신 키나아제 억제제"를 포함한다.
화학요법제에는 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나제, BCG 생백신, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐루킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
화학요법제에는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항염증 펩타이드 (ImSAID), 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항류마티스 약물, 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미데미노사이클린, 설파살라진, 에타너셉트 (Enbrel), 인플릭시맙 (Remicade), 아달리무맙 (Humira), 세톨리주맙 페골 (Cimzia), 골리무맙 (Simponi)와 같은 종양괴사인자 알파 (TNFα) 차단제, 아나킨라 (Kineret)와 같은 인터루킨 1 (IL-1) 차단제, 아바타셉트 (Orencia)와 같은 T 세포 보조자극 차단제, 토실리주맙 (ACTEMERA®)와 같은 인터루킨 6 (IL-6) 차단제; 레브리키주맙과 같은 인터루킨 13 (IL-13) 차단제; 론탈리주맙과 같은 인터페론 알파 (IFN) 차단제; rhuMAb 베타7과 같은 베타 7 인테그린 차단제; 항-M1 프라임과 같은 IgE 경로 차단제; 항림프톡신 알파 (LTa)와 같은, 분비된 동종삼량체 LTa3 및 막 결합 이종삼량체 LTa1/β2 차단제; 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파네실 트랜스퍼라제 억제제 (L-739749, L-744832)과 같은 기타 임상시험용 약제; 폴리페놀, 예컨대 케르세틴, 레스베라트롤, 피사탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그 유도체; 자가포식 억제제, 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파촌; 라파콜; 콜치신; 베툴린산; 아세틸캄프토테신; 스코폴레틴, 및 9 아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로틴 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제 (예를 들어, PS341); CCI-779, 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리머센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 약물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 병용 요법의 약자인 CHOP과 같이 위의 약제 중 두 가지 이상을 조합한 약제; 및 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)과 5-FU 및 류코보린을 병용하는 치료 요법의 약어인 FOLFOX도 포함된다.
화학 요법제에는 진통제, 해열제 및 항염증 효과가 있는 비 스테로이드성 항염증제도 포함된다. NSAID에는 효소 사이클로옥시게나제의 비선택적 억제제가 포함된다. NSAID의 구체적인 예에는 아스피린, 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센과 같은 프로피온산 유도체, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디클로페낙과 같은 아세트산 유도체, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 및 이속시캄과 같은 에놀산 유도체, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산과 같은 페남산 유도체, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브와 같은 COX-2 억제제가 포함된다. NSAID는 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경통, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경증에서 중등도 통증, 발열, 장폐색증, 및 신장 산통과 같은 병태의 증상 완화에 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학 요법제는 특히 독소루비신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 인터페론, 백금 유도체, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈카 알카로이드 (예를 들어, 빈블라스틴), 안트라사이클린 (예를 들어, 독소루비신), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신), 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜히친, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테리신, 알킬화제 (예를 들어, 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, 및 이마티닙 메실레이트를 포함하나, 이로 국한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 베바시주맙 또는 파니투무맙과 같은 생물학적 제제와 병용 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물은 아바렐릭스, 알데슬루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, BCG 생백신, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄프토테신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록스우리딘, 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이부리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스타, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 또는 졸레드론산 중 하나 이상에서 선택된 항증식제 또는 화학요법제와 병용 투여된다.
화학 요법제에는 도네페질 하이드로클로라이드 및 리바스티그민과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론 등 다발성 경화증 (MS) 치료제 (예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증 치료제; 알부테롤 및 몬테루카스트 나트륨과 같은 천식 치료제; 자이프렉사, 리스페르달, 세로퀄, 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진과 같은 면역 조절제 및 면역 억제제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항파킨슨제와 같은 신경 영양 인자; 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 및 성장인자와 같은 혈액 장애 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역 결핍 장애 치료제가 포함된다.
또한, 화학요법제는 본원에 설명된 화학요법제 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체뿐만 아니라 이들 중 두 가지 이상의 조합을 포함한다.
VI. 실시예
합성 절차
일반 절차
화학식 I의 화합물은 본 발명의 합성 방법 및 반응식을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 시약으로부터 제조하거나, 당업자에게 잘 알려진 다른 시약 및 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종래의 교차 결합 화학을 이용하여 반응식 I 및 II의 일반적인 반응에 따라 제조될 수 있다:
반응식 I
화학식 (I)의 화합물
반응식 II
반응식 II에서, X는 할로겐 또는 슈도-할로겐, 예컨대 메실레이트, 트리플레이트 등이다.
실시예 1: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (E1).
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (0.095 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.57 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.19 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 39% 수율로 황색 고체로 얻었다.
m/z (ESI, +ve)= 599.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.39 (s, 6H).
단계 1: (3-클로로티오펜-2-일)트리이소프로필실란
-78℃에서 THF (50 mL) 중 3-클로로티오펜 (73.4 mmol)의 용액에 LDA (73.4 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 1시간 후 클로로트리이소프로필실란을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 90% 수율로 얻었다.
단계 2: (3-클로로-5-요오도티오펜-2-일)트리이소프로필실란
THF (20 mL) 중 (3-클로로티오펜-2-일)트리이소프로필실란 (8.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (10.08 mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. THF (5 mL) 중 요오드 (10.92 mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 포화 수성 Na2S2O3로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 91%로 수율 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
1,4-디옥산:H2O (300 mL:30 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.14 mol), (3-클로로-5-요오도티오펜-2-일)트리이소프로필실란 (0.11 mol), Pd(dppf)Cl2 (24.5 mmol) 및 K3PO4 (0.37 mol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체를 여과했다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 63% 수율로 황색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 492.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
TBAF (14.7 mmol)를 THF (30 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.9 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 97% 수율로 백색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 336.0 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
AcOH (100 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (27.1 mmol)의 혼합물에 N-요오도석신아미드 (44.4 mol)를 첨가했다. 반응을 실온에서 36시간 동안 교반하고 감압 하에 휘발성 물질을 제거했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 포화 수성 Na2S2O3, 물 및 염수로 순차적으로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 35% 수율로 백색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 461.9 [M+H]+.
단계 6: 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH:THF(30 mL:30 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (23.8 mmol)의 혼합물에 수성 0.01M NaOH (0.238 mol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 6M HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 표제 화합물을 96% 수율로 황색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 447.9 [M+H]+.
단계 7: 7-(4-클로로티오펜-2-일)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (20.4 mmol) 및 우레아 (1.67 mol)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 90℃로 냉각하고 메탄올:에틸 아세테이트 (1:1) 600 mL로 희석했다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시킨 후 3시간 동안 더 교반했다. 여과 후, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하고 역상 실리카겔 크로마토그래피로 조질의 물질을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 50% 수율로 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 472.8 [M+H]+.
단계 8: (S)-7-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
이소프로필 알코올 (30 ml) 및 에틸렌 글리콜 (60 ml) 중 7-(4-클로로티오펜-2-일)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (0.0124 mol), 요오드화 구리 (470 mg, 0.0024 mol) 및 탄산칼륨 (5.14 g, 00.0372 mol)의 용액에 (S)-3-머캅토-2- 메톡시프로판-1-올 (0.0372 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃에서 36시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조질의 물질을 역 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 39% 수율로 백색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 467.0 [M+H]+.
단계 9: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
0℃로 냉각시킨 THF (10 ml) 중 트리페닐포스핀 (6.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. (S)-7-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (6.4 mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 역 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 77% 수율로 백색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 449.0 [M+H]+.
단계 10: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
톨루엔 (1 mL) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (0.05 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mmol) 및 POCl3 (1 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 디클로로에탄 (1 mL)에 용해시키고, 디클로로에탄 (1 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.35 mmol) 및 N,N디이소프로필에틸아민 (1.0 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 고체를 정제하여 표제 화합물을 51% 수율로 황색 고체로서 얻었다; m/z (ESI, +ve)= 545.1 [M+H]+.
실시예 2: ( S )-7-((3 S ,5 R )-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (E2)
아세토니트릴 (2mL) 중 (12S)-8-(4-클로로-2-티에닐)-4-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-12-(메톡시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.3.1.05,13]트리데카-3,5(13),6,8-테트라엔-2-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.05 mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.46 mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (0.14 mmol)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 20분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후 HPLC로 정제했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 36% 수율로 단리했다. MS (ESI) m/z: 599.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.90 (넓은 단일선, 1H), 6.74 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.69-4.47 (m, 2H), 4.24 (d, 16 Hz, 1H), 4.15 (d, 16 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 5H), 3.02 (dd, J= 14, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
단계 1: 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트
AcOH (500 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (161 mmol)의 혼합물에 Ac2O (193 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 62% 수율로 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 353.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (350 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (99 mmol)의 혼합물에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (396 mmol), HMPA (396 mmol) 및 CuI (79 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척했다, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 1-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 을 84% 수율로 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 296.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
HCl/MeOH (200 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (68 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 정량 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 254.0 [M+H]+
단계 4: 메틸 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
아세트산 (280 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (110 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드 (143 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척했다, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 생성된 잔류 물을 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 379.9 [M+H]+
단계 5: 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산
디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (66 mmol)의 용액에 고체 수산화나트륨 (132 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 후, 용액을 물에 붓고 pH를 4 내지 5로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 95% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 365.9 [M+H]+
단계 6: 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (14 mmol) 및 우레아 (274 mmol)의 용액을 200℃에서 5시간 동안 교반하고, 80℃로 냉각시키고 물 (100 mL)로 처리했다. 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 33% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 388.8 [M-H]-
단계 7: ( R )-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
디옥산 (800 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (51.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (153.6 mmol), (R)-1-머캅토-3-메톡시프로판-2-올 (92.1 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (10.24 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (5.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 불용성 물질을 걸러내고 여과액을 농축하고 아세트산을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척했다. 휘발성 물질을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 결정화 디클로로메탄/ 메탄올 = 1/10)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 73% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 385.0 [M+H]+.
단계 8: ( S )-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온
테트라하이드로푸란 (500 mL) 중 (R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (89.5 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (134.3 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (134.3 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 농축 후, 잔류물을 재결정화 (디클로로메탄/ 메탄올 = 1/10)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 73% 수율로 얻었다. MS (ESI): m/z 367.0 [M+H]+.
단계 9: (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (500 mL) 중 (S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (27.32 mmol) 및 탄산칼륨 (273.2 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산 무수물 (40.98 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그리고 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 후 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (54.64 mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1-3 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량 수율로 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS (ESI) m/z 563.5[M+H]+.
단계 10: tert -부틸 (2 S ,6 R )-4-(( S )-10-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 (2S,6R)-4-[(12S)-8-클로로-12-(메톡시메틸)-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.3.1.05,13]트리데카-3,5(13),6,8-테트라엔-4-일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (0.07 mmol), RuPhos G4 (0.01 mmol), 인산칼륨 (0.22 mmol) 및 (4-클로로-2-티에닐)보론산 (0.22 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고 혼합물을 질소로 2분 동안 탈기했다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 62% 수율로 갈색 고체로서 얻었다.
단계 11: ( S )-10-(4-클로로티오펜-2-일)-7-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
디클로로메탄 (3mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-[(12S)-8-(4-클로로-2-티에닐)-12-(메톡시메틸)-2-메틸렌-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.3.1.05,13]트리데카-3,5(13),6,8-테트라엔-4-일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (0.05 mmol)의 교반한 용액에 TFA (0.3mL)를 첨가하고 반응물을 45분 동안 실온에서 교반했다. 휘발물을 감압하에 제거하여 유기 잔류물을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 3: (S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (E3)
반응식 1
(R)-1-머캅토-3-메톡시프로판-2-올 (2)
테트라하이드로푸란 (800 mL) 중 (S)-2-(메톡시메틸)옥시란 (50 g, 568.2 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (119.4 g, 681.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 중1.0 M, 170.6 mL, 170.5 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (3000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 800 mL)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (800 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조했다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (R)-1-머캅토-3-메톡시프로판-2-올 (70.0 g, 조질)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).
(R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4)
디옥산 (800 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3) (20 g, 51.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (21.2 g, 153.6 mmol), (R)-1-머캅토-3-메톡시프로판-2-올 (11.26 g, 92.1 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (5.93 g, 10.24 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (4.7 g, 5.1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 55℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 불용물을 걸러 냈다. 그런 다음 여액을 농축하고 잔류물을 아세트산으로 pH = 4로 조정한 후 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척했다. 유기상을 농축하고 재결정화했다 (디클로로메탄/메탄올 = 1/10). 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 (R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4) (14 g, 수율 ：71 %)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 385.0 [M+H]+.
(S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (5)
테트라하이드로푸란 (500 mL) 중 (R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4) (34.4 g, 89.5 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (35.2 g, 134.3 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (23.3 g, 134.3 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 (디클로로메탄/ 메탄올 = 1/10)에서 재결정화하여, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 (S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (24.0 g, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 367.0 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (500 mL) 중 (S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (10 g, 27.32 mmol) 및 탄산칼륨 (37.7 g, 273.2 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산 무수물 (13.4 g, 40.98 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 30℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11.7 g, 54.64 mmol)를 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트 패들 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 30/1)으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 조질)를 옅은 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 563.5[M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL)의 용액 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6) (200 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 트리인산칼륨 (780 mg, 3.5 mmol), (5-메틸티오펜-2-일)보론산 (497 mg, 3.5 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'- 디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (41 mg, 0.52mmol)을 첨가했다. 혼합물을 85℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 30/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7) (200 mg, 조질)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 625.5[M+H]+.
(S)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해하고 Na2SO4에 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)으로 정제하여 (S)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8) (150 mg, 수율: 89%)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 525.3[M+H]+.
(S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (실시예 3)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (S)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸 아민 (28 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (36 mg, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (1 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1 내지 30/1)로 정제하여 (S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-10-(5-메틸티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (실시예 3) (48 mg 수율: 44%)을 백색 분말로 얻었다. MS (ESI) m/z 579.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 10.4 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 1.6 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.78-4.54 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.72-3.62 (m ,2H), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 2.8 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 4: (S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (E4)
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL)의 용액 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 인산삼칼륨 (1.5 g, 7.1 mmol), (5-클로로티오펜-2-일)보론산 (497 mg, 3.5 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'- 디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (83 mg, 0.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 85℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 30/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)（450 mg, 조질）를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 645.5[M+H]+.
(S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2) (450 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)으로 정제하여 (S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3) (350 mg, C조질) 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 544.9[M+H]+.
(S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (4)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (350 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸 아민 (97 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (121 mg, 0.96 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (1 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 유기층을 Na2So4로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1 내지 30/1)으로 정제하여 (S)-10-(5-클로로티오펜-2-일)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (4) (88 mg 수율: 24%)을 황색 분말로 얻었다. MS (ESI) m/z 599.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.8 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.82-4.48 (m, 2H), 4.17 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m ,2H), 3.40-3.28 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 2.8 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 23: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.32 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (1.28 mmol), 인산칼륨 (0.96 mmol) 및 Ruphos Pd G4 (0.03 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 세 번 퍼징했다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고, 분취용 TLC (헥산 중 에틸 아세테이트 65%)로 정제했다. 표제 화합물을 63% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 865.3 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.20 mmol)의 용액에 THF (0.3 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하고 그 결과 생성된 잔류물을 분취용 TLC (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 72% 수율로 무색 반고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 709.2 [M+1]+
단계 3: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.14 mmol)의 용액에 첨가했다. 30분 후, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 99% 수율로 황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS (ESI) m/z: 609.2 [M+1]+.
단계 4: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
트리에틸아민 (0.43 mmol) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (0.21 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (0.14 mmol)의 용액에 첨가했다. 30분 후, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고, 분취용 TLC (헥산 중 100% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 67% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 663.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.84 - 5.69 (m, 2H), 4.95 - 4.53 (m, 4H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 24: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
반응식
(S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2)
테트라하이드로푸란 (340 mL) 중 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (30 g, 68.18 mmol)， 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (9.74 g, 81.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (53.6 g, 204.6 mmol)의 혼합물에 (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (35.6 g, 204.6 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (100 mLx3)으로 추출했다. 유기상을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1를 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2) (23.36 g, 63% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.49 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 6H), 7.24-6.99 (m, 15H), 4.36-4.26 (m, 3H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H).
(S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로판-1-티올 (3)
디클로로메탄 (90 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (30 mL) 중 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2) (23.36 g, 43.18 mmol)의 혼합물에 트리에틸실란 (15 g, 129.3 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하고 NH3 . MeOH로 PH = 8로 조정했다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1를 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로판-1-티올 (3) (11 g, 85% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.64 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 6H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.35-3.13 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H).
(S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (4)
1,4-디옥산 (100 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (3) (8 g, 20.51 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8.5 g, 61.59 mmol), (S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로판-1-티올 (11 g, 36.79 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.78 g, 3.08 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.87 g, 2.04 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1)로 정제하여 (S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (4) (15 g, 조질)을 적색 오일로서 얻었다. MS (ESI): m/z 563 [M-H]-.
(S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5)
트리플루오로아세트산 (120 mL) 중 (S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (4) (15 g, 26.69 mmol)의 용액. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 PH = 7~8로 0℃에서 조정했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 = 40/1을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5) (7.67 g, 2단계에 대해 26% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 472 [M-H]-.
(S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (6)
테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5) (7.57 g, 16.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (12.6 g, 48.09 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (8.4 g, 48.28 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 물 중 30-95% 아세토니트릴을 사용하여 C18로 정제하여 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (6) (6 g, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 5.14-4.22 (m, 3H), 3.59 (s, 1H).
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
아세토니트릴 (120 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 중 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (6) (3 g, 6.62 mmol) 및 탄산칼륨 (9.2 g, 66.7 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리이소프로필페닐 4-메틸벤젠설포네이트 (4 g, 13.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 35℃에서 5시간 동안 교반했다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 10.3 mmol)를 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 20-95%의 아세토니트릴을 물에 넣고 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7) (3.92 g, 91% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 650 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7) (400 mg, 0.615 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (491 mg, 1.85 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (586 mg, 1.84 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (49 mg, 0.062 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (200 mg, 37% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 888.2 [M+H]+.
(2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 (2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (200 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.35 mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에 첨가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 물 중 20%-95%의 아세토니트릴을 사용하여 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (130 mg, 77 % 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 732.2 [M+H]+.
(S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (10)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (130 mg, 0.178 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 정제했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 = 30/1을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (10) (92 mg, 82% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 632.2 [M+H]+.
(S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (11)
디클로로메탄 (2 ml) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (10) (92 mg, 0.146 mmol) 및 트리에틸 아민 (29 mg, 0.292 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (27 mg, 0.219 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (30 mL)에 붓고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출했다. 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (11) (28 mg, 28% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 686.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.15 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 5.54-5.28 (m, 1H), 5.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.80-4.44 (m, 2H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.91-3.57 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 3H), 1.59-1.58 (m, 6H).
실시예 25: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
반응식
(R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2)
메탄올 (250 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (25 g, 152.4 mmol) 및 불화 칼륨 (17.7 g, 304.8 mmol)의 혼합물에 트리페닐메탄티올 (42 g, 152.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2) (60 g, 90% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H).
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (3)
테트라하이드로푸란 (400 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (5.5 g, 41 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13.4 g, 51 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (8.8 g, 51 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2) (15 g, 34 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 조질의 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (3) (16.5 g, 조질)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 558.2 [M+H]+.
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (4)
디클로로메탄 (300 mL) 중 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (3) (165 g, 30 mmol) 및 트리에틸실란 (17.4 g, 150 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (30 mL )을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (4) (7.9 g, 85% 수율) MS (ESI): m/z 316.1[M+H]+.
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (5)
1,4-디옥산 (200 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (4.5g, 11 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.6 g, 33 mmol), (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (4) (55 g, 17 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.2g, 1.03 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.92g, 1.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을60℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올= 20/1)로 정제하여 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (5) (6.2 g, 93% 수율)를 옅은 황색 고체로 얻었다MS (ESI): m/z 578.1[M+H]+.
(S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (6)
트리플루오로아세트산 (50 mL) 중 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (5) (6.2 g, 10 mmol)의 용액. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 = 10/1을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (6) (3.6 g, 69% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 488.1 [M+H]+.
(S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7)
테트라하이드로푸란 (130 mL) 중 (S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (6) (3.5 g, 7.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.5 g, 28.6 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(4.9 g, 28.6 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 30-95% 아세토니트릴을 사용한 C18로 정제하여 (S)-11-클로로-3-(4-플루오로페녹시)-8-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (7) (2.6 g, 78% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 470. [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
아세토니트릴 (100 mL) 중 ((S)-11-클로로-3-(4-플루오로페녹시)-8-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (7) (2.4 g, 5.1 mmol) 및 탄산칼륨 (7.0 g, 51 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산 무수물 (4.9 g, 15.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 35℃에서 8시간 동안 교반했다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.8 g, 17.8 mmol)를 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (2.3 g, 72% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 666.2 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (350 mg, 0.53 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (337 mg, 1.59 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (507 mg, 1.59 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'- 디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (41 mg, 0.053 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (250 mg, 조질)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 904.1 [M+H]+.
(2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (250 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.34 mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M)를 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20%-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (150 mg, 2단계에 대해 38% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 748.2 [M+H]+.
(S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (11)
디클로로메탄 (6 mL) 중 (2S,6R)- tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (150 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 25℃에서 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 메탄올 중 암모니아를 사용하여 0℃에서 PH를 8로 조정했다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올 = 30/1)로 정제하여 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (11) (80 mg, 62% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 648.2 [M+H]+.
(S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (12)
디클로로메탄 (6 mL) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (11) (80 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (24 mg, 0.24 mmol) 및 아크릴산 무수물 (23 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 메탄올에 25℃에서 첨가하고 농축했다. 혼합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (12) (24 mg, 0.034 mmol, 28% 수율)을 담황색 분말로 얻었다. MS (ESI) m/z 702.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.90-4.50 (m, 2H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85-3.00 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 6H).
실시예 26: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
반응식
(3-클로로티오펜-2-일)트리이소프로필실란 (2)
리튬 디이소프로필아미드 (221.37 mL, 442.74 mmol, 테트라하이드로푸란/n-헵탄 중 2.0 M 용액)를 테트라하이드로푸란 (1.05 L) 중 3-클로로티오펜 (50 g, 421.66 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (85.36 g, 442.74 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반했다. 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액 (800 mL)을 천천히 첨가하고 에틸 아세테이트 (1L x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 500/1을 사용)으로 정제하여 (3-클로로티오펜-2-일)트리이소프로필실란 (2) (57 g, 49% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 3H), 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 18H).
(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (3)
리튬 디이소프로필아미드 (10.91 mL, 21.83 mmol, 테트라하이드로푸란/n-헵탄 중 2.0 M 용액)를 테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 (3-클로로티오펜-2-일)트리이소프로필실란 (2) (5 g, 18.19 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (2.27 g, 21.83 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 천천히 첨가했다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1 사용)으로 정제하여 (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (3) (3.5 g, 60% 수율)을 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.13 (d, J = 8.0 Hz, 18H).
(R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (5)
메탄올 (250 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (25 g, 152.4 mmol) 및 불화칼륨 (17.7 g, 304.8 mmol)의 혼합물에 트리페닐메탄티올 (42 g, 152.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (5) (60 g, 90% 수율)을 무색 오일로 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H).
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (6)
테트라하이드로푸란 (400 mL) 중 이소인돌린-1,3-디온 (6.0 g, 40.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13.3 g, 51.1 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (8.9 g, 51.1 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (5) (15 g, 34.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 정제했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 조질의 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (6) (19.0 g, 조질)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 570.2 [M+H]+.
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (7)
아세트산 (250 mL) 중 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (6) (18.0 g, 31.66 mmol)의 용액에 아연 (30.8 g, 474 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정하고 디클로로에탄으로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (7) (3.7 g, 37% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 314.1 [M+H]+.
(S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (8)
1,4-디옥산 (200 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (4.6 g, 12 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (11.8 g, 36 mmol), (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-머캅토프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (7) (4.7 g, 15 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.4 g, 1.6 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.1 g, 1.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (8) (4.6 g, 66% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 576.1 [M+H]+.
(S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (9)
트리플루오로아세트산 (100 mL) 중 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (8) (4.5 g, 7.8 mmol)의 용액. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 1/2을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (9) (2.8 g, 75% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 486.1 [M+H]+.
(S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (10)
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 (S)-2-(1-((7-클로로-2,4-디하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-8-일)티오)-3-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1-온 (9) (2.6 g, 5.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.6 g, 21.4 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(3.7 g, 21.4 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 30-95%의 아세토니트릴을 사용한 C18로 정제하여 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (10) (2.0 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-2, 3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11)
톨루엔 (20 mL) 중 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (10) (500 mg, 1.06 mmol) 및 DIEA (690.38 mg, 5.34 mmol)의 혼합물에 포스포릴 트리클로라이드 (1.31 g, 8.547 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11) (532 mg, 75 % 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 664.1 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11) (350 mg, 0.53 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (337 mg, 1.59 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (507 mg, 1.59 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'- 디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (41 mg, 0.053 mmol)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12) (190 mg, 40% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 902.1 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (13)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12) (190 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.23 mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20%-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (13) (110 mg, 70% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 746.2 [M+H]+.
(S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (14)
디클로로메탄 (6 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (13) (110 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (14) (62 mg, 64% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 646.2 [M+H]+.
(S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (15)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (14) (62 mg, 0.096 mmol) 및 트리에틸 아민 (19 mg, 0.192 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (18 mg, 0.144 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (10 mL)에 붓고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출했다. 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (15) (20 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 700.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.20-4.15 (m, 10H), 3.43-3.37 (m, 3H), 1.57-1.56 (m, 6H).
실시예 27: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온
반응식
(R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2)
메탄올 (250 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (25 g, 152.4 mmol) and 불화칼륨 (17.7 g, 304.8 mmol)의 혼합물에 트리페닐메탄티올 (42 g, 152.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2) (60 g, 90% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H).
(S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (3)
테트라하이드로푸란 (470 mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸 (8.45 g, 71.59 mmol) 및 트리페닐포스핀 (25.0 g, 95.46 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (16.6 g, 95.46 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (2) (21 g, 47.73 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (3) (12.4 g, 48% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 541.0 [M+H]+.
(S)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-1-티올 (4)
디클로로메탄 (230 mL) 중 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (3) (12.47 g, 23.1 mmol) 및 트리에틸실란 (6.7 g, 57.7 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (26.3 g, 231 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-1-티올 (4) (3.95 g, 57% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 299.2 [M+H]+.
(S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5)
1,4-디옥산 (73 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (2.87 g, 7.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.0 g, 22.08 mmol), (S)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-1-티올 (4) (3.95 g, 13.26 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (639 mg, 1.10 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (674 mg, 0.736 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 (S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5) (3.8 g, 93% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 561 [M+H]+.
(S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6)
트리플루오로아세트산 (55 mL) 중 (S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(벤질옥시)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5) (3.8 g, 6.78 mmol)의 용액. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7~8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 1/2를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6) (2.5 g, 78% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 471.0 [M+H]+.
(S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-8-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7)
테트라하이드로푸란 (750 mL) 중 (S)-8-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6) (2.56 g, 5.45 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.7 g, 21.78 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(3.79 g, 21.78 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 30-95%의 아세토니트릴을 사용한 C18로 정제하여 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-8-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7) (840 mg, 34% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 451.3 [M-H]-.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
아세토니트릴 (50 mL) 중 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-8-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7) (680 mg, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (2.07 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (908 mg, 3.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (802 mg, 3.75 mmol)를 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (486 mg, 50% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 649.2 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-클로로-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8) (350 mg, 0.54 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (343 mg, 1.62 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (515 mg, 1.62 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (42 mg, 0.054 mmol)을 첨가??다. 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 60/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (197 mg, 41% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 888 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (197 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.24 mL)를 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20%-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (81 mg, 50 % 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 731.2 [M+H]+.
(S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (11)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (81 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (11) (60 mg, 조질)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 631.2 [M+H]+.
(S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (12)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (11) (60 mg, 조질) 및 트리에틸 아민 (56 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (42 mg, 0.33 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (30 mL)에 붓고 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출했다. 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (12) (2.5 mg, 3% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 685.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 16.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 4H), 5.12-4.95 (m, 3H), 4.76-4.61 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.01-2.00 (m, 6H).
실시예 28: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온
반응식
(S)-(2-아지도-3-(벤질옥시)프로필)(트리틸)설판 (2)
테트라하이드로푸란 (400 mL) 중 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (1) (20 g, 45.45 mmol) 및 트리페닐포스핀 (30 g, 113.6 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (30 mL, 113.6 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DPPA (11 mL, 47.73 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 조질의 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(4-플루오로페녹시)프로필)(트리틸)설판 (2) (16.5 g, 조질)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.19 (m, 20H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H).
(S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-5-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (3)
톨루엔 (70 mL) 중 (S)-(2-아지도-3-(벤질옥시)프로필)(트리틸)설판 (2) (16.5 g, 35.48 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (13 mL, 88.71 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 생성물 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-5-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (3) (14.1 g, 2단계에 대해 55% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.19 (m, 20H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
(S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (4)
테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-5-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (3) (14.1 g 24.87 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (9.2 g, 35mmol)를 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (4) (12 g, 98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 20H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H).
(S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-티올 (5)
디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-1-(1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (4) (12g, 24.87 mmol) 및 트리에틸실란 (2.9 g, 24.87 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7-8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판-1-티올 (5) (5 g, 83% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.05 (s, 1H).
(S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6)
1,4-디옥산 (100 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (5.3 g, 13.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.5 g, 40.17 mmol), (S)-3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판-1-티올 (5) (5 g, 20.08 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.17 g, 2.01 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.23 g, 1.34 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 (S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6) (6.8 g, 97% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 512.0 [M+H]+.
(S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (7)
트리플루오로아세트산 (12 mL) 중 (S)-8-((3-(벤질옥시)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (6) (6.8 g, 13.70 mmol)의 용액. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 0℃에서 pH = 7-8로 조정했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 1/2를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (7) (6.0 g, 조질)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): m/z 422.1 [M+H]+.
(S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (8)
테트라하이드로푸란 (400 mL) 중 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디올 (7) (6.0 g, 13.54 mmol) 및 트리페닐포스핀 (11.0 g, 40.62 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (11 mL, 40.62mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 물 중 30-95%의 아세토니트릴을 사용한 C18로 정제하여 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (8) (4.2 g, 2단계에 대해 76% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 402.0 [M-H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9)
아세토니트릴 (50 mL) 중 (S)-11-클로로-8-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (8) (2.4 g, 5.96 mmol) 및 탄산칼륨 (8.23 g, 59.6 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리스(프로프-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (7.22 g, 23.82 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.1 g, 23.82 mmol)을 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 농축하고 잔류물을 물 중 20-95% 아세토니트릴을 사용한 C18 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (1.5 g, 43% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 600.3[M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10)
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9) (200 mg, 0.33 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (270 mg, 1.0 mmol), (4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)보론산 (430 mg, 1.34 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (40 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (175 mg, 63% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 838.0 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11)
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10) (150 mg, 0.2 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (130 mg, 0.5 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출했다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 = 80/1을 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11) (150 mg, 조질)를 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 682.2 [M+H]+.
(S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (12)
디클로로메탄 (1 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11) (150 mg, 조질)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (12) (80 mg, 2단계에 대해 69% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 582.3[M+H]+.
(S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (13)
디클로로메탄 (2 ml) 중 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (12) (80 mg, 0.138 mmol) 및 트리에틸 아민 (28 mg, 0.275 mmol)의 혼합물에 아크릴산 무수물 (26 mg, 0.207 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (10 mL)에 붓고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출했다. 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (13) (12 mg, 14% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 636.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz 1H), 5.64-5.42 (m, 1H), 5.29-5.17 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 3H), 1.55-1.54 (m, 6H).
실시예 29: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: (S)-2-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)옥시)피라진
수소화 나트륨 (42 mmol)을 THF (100 mL) 중 (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (17 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 30분 후, 2-플루오로피라진 (25.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물을 93%의 수율로 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 667.0 [M+1]+.
단계 2: (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로판-1-티올
트리에틸실란 (37 mmol)을 TFA (30 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중 (S)-2-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)옥시)피라진 (19 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 반응을 실온이 되도록 60분 동안 방치하고 이때 물을 첨가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 90% 수율로 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 425.0 [M+1]+.
단계 3: (S)-8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
디옥산 (20 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (6.10 mmol), (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로판-1-티올 (9.1 mmol), Xantphos (1.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (24.4 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 역상 크로마토그래피 (물 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 표제 화합물을 93% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 681.0 [M+1]+.
단계 4: (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
THF (15 mL) 중 TBAF의 1M 용액을 THF (1 mL) 중 (S)-8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.0 mmol)의 용액에 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물을 44% 수율로 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 449.0 [M+1]+.
단계 5: (S)-11-클로로-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
THF (5 mL) 중 DIAD (3.81 mmol)의 0℃ 용액을 THF (5 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.61 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 10분 후, (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (10 mL)의 0.2 M THF 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 역상 크로마토그래피(물 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 표제 화합물을 44% 수율로 백색 고체로 단리했다. MS (ESI) m/z: 431.0 [M+1]+.
단계 6: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 (4 mL) 중 (S)-11-클로로-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (0.77 mmol), N,N'-디이소프로필에틸아민 (7.66 mmol) 및 POCl3 (4 mL)의 용액을 120℃에서 90분 동안 교반했다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 디클로로에탄 (5 mL)에 재용해시켰다. 이 용액을 디클로로에탄 중 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.10 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (7.66 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 잔여물을 억고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물을 51% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 627.0 [M+1]+.
단계 7: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 88% 수율로 갈색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 865.0 [M+H]+.
단계 8: (S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하여, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 80% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 765.0 [M+H]+.
단계 9: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 (S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 83% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 609.0 [M+H]+.
단계 10: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 10% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 663.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.36 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 5.82 - 5.58 (m, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.70 - 3.26 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 6H).
실시예 31: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: (S)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올
칼륨 tert-부톡사이드 (498 mmol)를 DMF (800 mL) 중 트리페닐메탄티올 (452 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 30분 후, DMF (200 mL) 중 (2S)-3-클로로프로판-1,2-디올 (452 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에 천천히 도달하도록 하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 97% 수율로 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z= 351.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올
이미다졸 (228 mmol)을 디클로로엠탄 (500 mL) 중 (S)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올 (143 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 30분 후, tert-부틸디페닐 클로로실란 (171 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 여과하고 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 58% 수율로 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z= 589.3 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)옥시)피리딘
표제 화합물은 실시예 29, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 2-플루오로피라진을 2-플루오로피리딘으로 대체했다. 표제 화합물을 75% 수율로 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 666.3 [M+H]+.
단계 4: (S)-2-(피리딘-2-일옥시)-3-(트리틸티오)프로판-1-올
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 (S)-2-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)옥시)피리딘으로 대체했다. 표제 화합물을 82% 수율로 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 428.2 [M+H]+.
단계 5: (S)-3-머캅토-2-(피리딘-2-일옥시)프로판-1-올
표제 화합물은 실시예 29, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-2-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일)옥시)피라진을 (S)-2-(피리딘-2-일옥시)-3-(트리틸티오)프로판-1-올로 대체했다. 표제 화합물을 정량 수율로 백색 고체로 단리했다.
단계 6: (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 29, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로판-1-티올을 (S)-3-머캅토-2-(피리딘-2-일옥시)프로판-1-올로 대체했다. 표제 화합물을 42% 수율 담록색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 447.9 [M+H]+.
단계 7: (S)-11-클로로-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
표제 화합물은 실시예 29, 단계 5와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 대체했다. 표제 화합물을 28% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 430.0 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 29, 단계 6과 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-클로로-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온을 (S)-11-클로로-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온으로 대체했다. 표제 화합물을 78% 수율 담황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 626.2 [M+H]+.
단계 9: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 36% 수율 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 865.6 [M+H]+.
단계 10: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 87% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 708.2 [M+H]+.
단계 11: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 87% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 608.2 [M+H]+.
단계 12: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 13% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z= 662.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 2.0, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.70 (m, 2H), 5.00 - 4.57 (m, 4H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 1.55 (br s, 6H).
실시예 32: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리다진-3-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 29와 유사하게 제조하되, 여기서 2-플루오로피라진을 단계 1에서 2-클로로피리다진으로 대체했다. 표제 화합물을 백색 고체로 단리했다. MS (ESI) m/z: 663.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 2.0, 16.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 33: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-4-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 29와 유사하게 제조하되, 여기서 2-플루오로피라진을 단계 1에서 4-클로로피리미딘으로 대체했다. 표제 화합물을 황색 오일로 단리했다. MS (ESI) m/z: 690.0 [M+Na]+.
실시예 35: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: 2,4,7-트리클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린
N,N-디이소프로필에틸아민 (17.9 mmol) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.1 mmol)의 혼합물에 포스포릴 트리클로라이드 (12 mL)를 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 이를 찬물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 생성된 조질 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 44% 수율로 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 427.0 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 (2S,6R)-4-(2,7-디클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 2,4,7-트리클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (2.04 mmol) 및 트리에틸아민 (6.11 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.83 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압하에 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 82% 수율로 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-요오도-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-(2,7-디클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.73 mmol)의 용액에 2-(메틸설포닐)에탄-1-올 (3.47 mmol), 탄산세슘 (3.47 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.17 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 고체를 얻은 후 디클로로메탄에 재용해하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 tert-부틸메틸에테르와 에틸 아세테이트의 10:1 혼합물 60 mL로 분쇄하여 황색 고체를 얻고, 이를 여과 및 건조하여 표제 화합물을 88% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z: 587.2 [M+H]+.
단계 4: 2-(피리딘-4-일)프로판-1,3-디올
37% 포름알데하이드 (1.72 mol) 중 4-메틸피리딘 (430 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 1-10% 메탄올)로 정제했다. 표제 화합물을 88% 수율로 무색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H) 3.77-3.91 (m, 4 H) 7.29-7.47 (m, 2 H) 8.33-8.54 (m, 2 H).
단계 5: 3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 2-(피리딘-4-일)프로판-1,3-디올 (65.3 mmol)의 0℃ 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (65.3 mmol), N,N'-디메틸아미노피리딘 (6.53 mmol) 및 피리딘 (65.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 6: S-(3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필) 에탄티오에이트
디메틸 포름아미드 (150 mL) 중 3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (55.3 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 (81.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 15% 수율로 황색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.99 (quin, J= 6.4 Hz, 1 H) 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.37 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H) 3.79-3.90 (m, 2 H) 7.14-7.24 (m, 2 H), 8.48-8.59 (m, 2H).
단계 7: tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
1,2-에탄디올 (2 mL) 및 이소프로판올 (2 mL) 중 S-(3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필) 에탄티오에이트 (0.95 mmol) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-요오도-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.42 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.84 mmol) 및 요오드화구리 (0.47 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압에서 농축하여 잔류물을 얻은 후 분취용 TLC로 정제했다. 표제 화합물을 65% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 627.9 [M+1]+.
단계 8: tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (Int-1a) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (Int-1b)
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.11 mmol)의 0℃ 용액에 트리페닐포스핀 (10.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 디에틸 아조디카르복실레이트 (10.6 mmol)를 첨가했다. 12시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 화합물 Int-1a 및 Int-1b는 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 65%의 수율로 단리했다. 순수 부분입체이성질체 Int-1a 및 Int-1b는 부분입체이성질체 혼합물을 반-분취용 역상-HPLC (컬럼= Daicel Chiracel OD 250mm*30mm,10um; 이동상 B= 메탄올; 구배= 6.4분 실행시간 동안 50%)로 정제하고 SFC (컬럼= Chiracel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 35℃에서 100 bar의 배압으로 3um 안정화). 이동상 A= CO2 및 이동상 B= 0.05% 디에틸아민을 함유한 메탄올; 구배= 40%; 유속= 3mL/min. 검출기= 포토다이오드 어레이)로 정제하여 수득했다. Int-1a: SFC Rt= 1.03 min; MS (ESI) m/z: 609.9 [M+1]+. Int-1b: SFC Rt= 1.40 min; MS (ESI) m/z: 609.9 [M+1]+
단계 9: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물은 38% 수율로 황색 고체로 단리했다. MS (ESI) m/z: 848.1 [M+H]+.
단계 10: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 98% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+.
단계 11: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물을 실시예 23, 단계 3와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 99% 수율로 황색 고체로 단리했다. MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]+.
단계 12: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 33% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 646.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.12 - 6.89 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 4H), 4.19 (br dd, J = 9.2, 11.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 1.61 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (br d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 37: (R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (Int-2a) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (Int-2b)
표제 화합물은 실시예 35, 단계 1 내지 8과 유사하게 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 제조하되, 여기서 2-(피리딘-4-일)프로판-1,3-디올을 단계 4에서 2-(피리딘-2-일)프로판-1,3-디올로 대체했다. 앞서 언급한 혼합물을 반분취용 역상-HPLC (컬럼: Diacel Chiracel OD 250mmx30mm, 10um; 이동상 B: 메탄올; 구배= 6.4분의 실행시간 동안 50%)로 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 얻고 SFC (컬럼: Chiracel OD-3, 50x4.6 mm, I.D.=3 um 35℃에서 100 bar의 배압으로 안정화. 이동상 B= 0.05% 디에틸아민을 함유하는 40% 메탄올; 구배= 40%, 유속= 3 mL/min. 검출기: 포토다이오드-어레이)로 특성화했다. Int-1a: SFC Rt= 1.39 min; MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H]+. Int-1b: SFC Rt= 2.25 min; MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 72% 수율로 황색 고체로 단리했다. MS (ESI) m/z: 848.3 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 95% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+.
단계 4: (R)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 99% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]+.
단계 5: (R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (R)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 33% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 616.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 2H), 4.72 - 4.45 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 1.51 (br s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 3H).
실시예 43: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: 2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올
THF (50mL) 및 물 (50 mL) 중 피리딘-3-일보론산 (41 mmol), 2-브로모프로프-2-엔-1-올 (49 mmol), 인산칼륨 (122 mmol) 및 XPhosPd G2 (1.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 35-80% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 53% 수율로 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 136.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(피리딘-3-일)프로판-1,3-디올
THF (8.6 mL) 중 보란 디메틸 설파이드 복합체의 10M 용액을 THF (30 mL) 중 2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올 (22 mmol)의 0℃ 용액에 첨가했다. 5분 후, NaOH (6.5 mL) 의 1M 수용액을 적가하고, 과산화수소 35% 수용액 (86 mmol)을 첨가했다. 2시간 후, 메탄올 (50 mL)을 첨가하고 결과 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제했다. 표제 화합물을 73% 수율로 무색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.48 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 1H).
단계 3: 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로판-1-올
표제 화합물은 실시예 31, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올을 2-(피리딘-3-일)프로판-1,3-디올로 대체했다. 표제 화합물을 47% 수율로 무색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.21 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.08 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.05 (s, 9H).
단계 4: S-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로필) 에탄티오에이트
THF (50 mL) 중 트리페닐포스핀 (8.20 mmol) 및 DIAD (8.17 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로판-1-올 (4.09 mmol) 및 에탄티오 S-산 (9.81 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시켜 잔류물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 98% 수율로 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (2S,6R)-4-(8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로필)티오)-7-클로로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 35, 단계 7과 유사하게 제조하되, 여기서 S-(3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필) 에탄티오에이트를 S-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로필) 에탄티오에이트로 대체했다. 표제 화합물을 97% 수율로 갈색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 866.3 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-3-일)프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-(8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로필)티오)-7-클로로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 80% 수율로 갈색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-3a) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-3b)
표제 화합물들은 실시예 29, 단계 5와 유사하게 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 단리하고, 여기서 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리딘-3-일)프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. Int-3a 및 Int-3b는 앞서 언급한 혼합물을 반-분취용 역상-HPLC (컬럼: Daicel Chiralcel OD 250 mm x 30 mm,10 um); 이동상 B= 메탄올; 구배= 6. 4분 실행 시간 동안 50%)으로 정제하여 단일 부분입체이성질체로 수득하고, SFC (컬럼= Chiracel OD-3, 50x4.6 mm, I.D.= 3 um, 35℃에서 100 bar의 배압으로 안정화. 이동상 B= 0.05% 디에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배= 40%, 유속= 3 mL/min. 검출기: 포토다이오드-어레이)로 특성화했다. Int-3a: SFC Rt= 1.94 min; MS (ESI) m/z: 610.1 [M+H]+. Int-3b: SFC Rt= 2.42 min; MS (ESI) m/z: 610.1 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 72% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 848.2 [M+H]+.
단계 9: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 92% 수율로 백색 반고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+.
단계 10: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 94% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H]+.
단계 11: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 41% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 646.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.4, 16.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 4H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 45 및 실시예 46: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: 디메틸 2-(피리미딘-2-일)말로네이트
디옥산 (300 mL) 중 2-클로로피리미딘 (87.0 mmol), 1,3-디에틸 프로판디오에이트 (175 mmol), 요오드화 구리 (I) (17 mmol), 탄산세슘 (262 mmol) 및 피콜린산 (35 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 25% 수율로 황색 고체로서 단리했다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z = 211.0 (M+H)+.
단계 2: 2-(피리미딘-2-일)프로판-1,3-디올
THF (380 mL) 중 DIBALH의 1M 용액을 THF (200 mL) 중1,3-디메틸 2-(피리미딘-2-일)프로판디오에이트 (95.2 mmol)의 -40℃ 용액에 첨가했다. 1시간 후, 황산나트륨 탈수화물로 반응을 켄칭하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z = 155.1 (M+H)+.
단계 3: 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로판-1-올
표제 화합물은 실시예 31, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올을 2-(피리미딘-2-일)프로판-1,3-디올로 대체했다. 표제 화합물을 55% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z = 393.0 (M+H) +.
단계 4: S-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로필) 에탄티오에이트
표제 화합물은 실시예 43, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로판-1-올을 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로판-1-올로 대체했다. 표제 화합물을 99% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z = 451.2 (M+H)+.
단계 5: 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로판-1-티올
히드라진 일수화물 (60 mL), THF (90 mL) 및 메탄올 (90 mL) 중 S-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로필) 에탄티오에이트 (48.8 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 대부분의 휘발성 물질을 감압에서 제거했다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 67% 수율 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z = 409.2 [M+H]+.
단계 6: 8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 29, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피라진-2-일옥시)프로판-1-티올을 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로판-1-티올로 대체했다. 표제 화합물을 86% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z = 671.0 [M+H]+.
단계 7: 7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리미딘-2-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 8-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일)프로필)티오)-7-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 대체했다. 표제 화합물을 92% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 433.0 [M+H]+.
단계 8: 11-클로로-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
표제 화합물은 실시예 29, 단계 5와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피리미딘-2-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 대체했다. 표제 화합물을 55% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
단계 9: tert-부틸 (2S,6R)-4-(11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 29, 단계 6과 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-클로로-3-(피라진-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온을 11-클로로-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온으로 대체했다. 표제 화합물을 61% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 611.2 [M+H]+.
단계 10: tert-부틸 (2S,6R)-4-(11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-(11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 45% 수율 갈색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 849.2 [M+H]+.
단계 11: 11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-(11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 95% 수율 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 749.2 [M+H]+.
단계 12: 11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 95% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 593.1 [M+H]+.
단계 13: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물들은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 34%의 수율로 단리되었다. 실시예 45 및 실시예 46은 SFC (컬럼= Daicel Chiralpak AS 250mmx30mm,10um; 상 A: 아세토니트릴 중 60% 에탄올, 상 B: CO2; 구배: 3분 실행 시간 동안 B 중 60% A)로 혼합물을 정제하여 단일 부분입체이성질체로 수득하고 SFC (컬럼: Chirappak AS-3, 50x4.6 mm, I.D.= 3 um, 35℃에서 100bar의 배압으로 안정화. 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유하는 메탄올, 구배= A 중 5-40% B, 유속= 3 mL/min. 검출기: 포토다이오드 어레이)로 특성화했다.
실시예 45: SFC Rt= 1.95 min; MS (ESI) m/z: 647.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.32 - 4.43 (m, 4H), 4.25 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.10 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 6H).
실시예 46: SFC Rt= 2.36 min; MS (ESI) m/z: 647.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 - 4.45 (m, 4H), 4.26 - 3.66 (m, 4H), 3.52 - 3.12 (m, 3H), 1.50 - 1.47 (m, 6H).
실시예 49: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-4a) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-4b)
표제 화합물들은 실시예 43, 단계 1 내지 7과 유사하게 제조하되, 여기서 피리딘-3-일보론산을 단계 1에서 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산으로 대체했다. 표제 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 단리되었다. Int-4a 및 Int-4b는 혼합물을 SFC (컬럼= Daicel Chiralpak IC 250mmx30mm, 10um; 상 A: 에탄올, 상 B: CO2, 구배: 7.45분 실행시간 동안 B 중 65% A)로 정제하여 단일 부분입체이성질체로 수득하고, SFC (컬럼: Chiralpak IIC-3, 50x4.6 mm, I.D.= 3 um, 35℃에서 100 bar의 배압으로 안정화. 이동상: CO2 중 0.05% 디에틸아민을 함유한 60% 에탄올, 유속= 3mL/min. 검출기: 포토다이오드-어레이)로 특성화했다. Int-4a: SFC Rt= 1.58 min; MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+. Int-4b: SFC Rt= 2.87 min; MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 72% 수율 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 866.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 73% 수율 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 710.0 [M+H]+.
단계 4: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 97% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 609.9 [M+H]+.
단계 5: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 69% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 664.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 4.96 - 4.52 (m, 4H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.62 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 6H).
실시예 53: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
단계 1: 메틸 3-플루오로-5-요오도티오펜-2-카르복실레이트
클로로-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딜)마그네슘-리튬 클로라이드 착체 (18.7 mL)의 1M 용액을 THF (30 mL) 중 메틸 3-플루오로티오펜-2-카르복실레이트 (19 mmol) 용액에 -40℃로 적가했다. 30분 후, 혼합물을 -70℃로 냉각하고 THF (10 mL) 중 요오드 (19.7 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻은 후 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 4% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 75% 수율로 백색 고체로서 단리했다.
단계 2: 3-플루오로-5-요오도티오펜-2-카르복실산
수산화나트륨 (42 mmol)을 THF (10 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-요오도티오펜-2-카르복실레이트 (14.0 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 생성된 수용액을 1M 염산 수용액 (10 mL)으로 처리하여 표제 화합물의 침전을 유도한 후 여과 및 건조시켰다. 표제 화합물을 79% 수율로 백색 고체로서 단리했다.
단계 3: 4-플루오로-2-요오도티오펜
(메틸설피닐)메탄 (30 mL) 중 3-플루오로-5-요오도티오펜-2-카르복실산 (11.0 mmol) 의 용액을 탄산은 (1.10 mmol) 및 아세트산 (13.2 mmol)으로 처리하고 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 99% 수율로 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.72 - 6.74 (m, 1 H) 6.99 - 7.00 (m, 1 H).
단계 4: tert-부틸디메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)옥시)실란
톨루엔 (90 mL) 중 tert-부틸디메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란 (52.8 mmol), N,N'-비스(2-벤조티아졸릴)-2,6-피리딘디카르복스아미드 (58.1 mmol), 염화구리 (5.28 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (7.93 mmol)의 용액에 트리-tert-부틸포스판 (5.28 mmol)을 질소 하에 첨가했다. 메탄올 (4.28 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 76% 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 9 H) 1.27 (s, 12 H) 4.29 - 4.30 (m, 2 H) 5.87 - 5.89 (m, 1 H) 5.97 (s, 1 H).
단계 5: tert-부틸((2-(4-플루오로티오펜-2-일)알릴)옥시)디메틸실란
디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-플루오로-2-요오도티오펜 (11.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)옥시)실란 (12.1 mmol)의 용액에 인산칼륨 (32.9 mmol) 및 XPhos Pd G3 (0.22 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 4% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물을 54% 수율 황색 오일로 단리했다.
단계 6: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로판-1-올
표제 화합물은 실시예 43, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 2-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올을 tert-부틸((2-(4-플루오로티오펜-2-일)알릴)옥시)디메틸실란으로 대체했다. 표제 화합물을 35% 수율로 황색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.30 - 2.52 (m, 1 H) 3.20 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 4 H) 6.55 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H).
단계 7: S-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로필) 에탄티오에이트
표제 화합물은 실시예 43, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(피리딘-3-일)프로판-1-올을 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로판-1-올로 대체했다. 표제 화합물을 97% 수율로 황색 오일로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.12 - 3.15 (m, 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 3.84 - 3.86 (m, 1 H) 6.53 - 6.54 (m, 1 H) 6.67 - 6.68 (m, 1 H).
단계 8: tert-부틸 (2S,6R)-4-(8-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로필)티오)-7-클로로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 35, 단계 7와 유사하게 제조하되, 여기서 S-(3-하이드록시-2-(피리딘-4-일)프로필) 에탄티오에이트를 S-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로필) 에탄티오에이트로 대체했다. 표제 화합물을 76% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 765.1 [M+H]+.
단계 9: tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((2-(4-플루오로티오펜-2-일)-3-하이드록시프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-(8-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로티오펜-2-일)프로필)티오)-7-클로로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 47% 수율로 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 651.1 [M+H]+
단계 10: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-5a) 및 tert-부틸 (2S,6R)-4-((R)-11-클로로-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (int-5b)
표제 화합물들은 실시예 29, 단계 5와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-7-클로로-8-((3-하이드록시-2-(피라진-2-일옥시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 tert-부틸 (2S,6R)-4-(7-클로로-8-((2-(4-플루오로티오펜-2-일)-3-하이드록시프로필)티오)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 단리되었다. Int-5a 및 Int-5b는 전술한 혼합물을 SFC (컬럼: Daicel Chiralpak IC (250mm*30mm,10um); 상 A: 아세토니트릴 중 55% 메탄올, 상 B: CO2)로 정제하여 단일 이성질체로 얻고 SFC (컬럼: Chirapak IC-3, 50x4.6 mm, I.D.= 3 um, 35℃에서 100 bar의 배압으로 안정화. 이동상 A: CO2 및 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유한 아세토니트릴 중 40% 메탄올, 유속= 3 mL/min. 검출기: 포토다이오드-어레이)로 특성화했다.
Int-5a: SFC Rt= 1.18 min; MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 1.37 - 1.50 (m, 6 H) 3.18 - 3.36 (m, 3 H) 3.68 - 3.83 (m, 1 H) 3.98 - 4.18 (m, 3 H) 4.31 - 4.45 (m, 2 H) 4.53 - 4.72 (m, 1 H) 4.83 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
Int-5b: SFC Rt= 2.23 min; MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 1.55 (s, 6 H) 3.16 - 3.34 (m, 3 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 4.83 (dd, J=13.6, 4.8 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
단계 11: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 1과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-클로로-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 94% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 871.1 [M+H]+.
단계 12: tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 23, 단계 2와 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로-5-(트리이소프로필실릴)티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 61% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 715.0 [M+H]+.
단계 13: (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 3과 유사하게 제조하되, 여기서 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-6-옥소-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,6R)-4-((S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체했다. 표제 화합물을 87% 수율로 황색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 615.0 [M+H]+.
단계 14: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
표제 화합물은 실시예 23, 단계 4와 유사하게 제조하되, 여기서 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온을 (S)-11-(4-클로로티오펜-2-일)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(4-플루오로티오펜-2-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온으로 대체했다. 표제 화합물을 42% 수율로 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z: 669.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 - 1.61 (m, 6 H) 2.99 - 3.21 (m, 1 H) 3.29 - 3.46 (m, 2 H) 3.55 - 3.74 (m, 1 H) 3.86 - 4.05 (m, 1 H) 4.17 (t, J=11.2 Hz, 2 H) 4.43 - 5.00 (m, 4 H) 5.76 - 5.83 (m, 1 H) 6.43 (dd, J=16.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.54 - 6.73 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 - 7.10 (m, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
위의 절차 중 하나에 따라 합성되는 본 출원의 화합물에는 다음이 포함된다:
A. 검정 & 활성 데이터
KRAS G12C 공유 결합 검정을 다음과 같이 수행했다:
KRAS G12C 공유 부가물 형성 (CAF) 검정
이 실시예는 화학식 (I)의 화합물과 KRAS 사이의 공유 결합 부가물 형성 (CAF)을 평가하기 위한 프로토콜을 제공한다.
시험관 내 공유 결합 부가물 형성 검정: 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS)을 사용하여 KRAS 4B G12C 단백질의 Cys12와 본원에 개시된 화합물 사이의 공유 결합 부가물 형성 (CAF) 반응을 시험관 내에서 측정한다.
화합물 선별 실험에는 G12C 돌연변이를 함유하는 재조합 인간 KRAS 4B 단백질이 사용된다. 이 단백질은 N-말단 6-히스티딘 태그 다음에 타바코 에칭 바이러스 (TEV) 태그 다음에 네이티브 KRAS 4B 서열의 잔기 1 내지 169를 포함하여 총 188개의 아미노산을 포함했다. 단백질의 정확한 질량은 질량 분석법으로 측정한 결과 21,310 Da이다. 전체 아미노산 서열은 아래와 같다:
대체 선별법에서는 170개의 아미노산, 19,336 Da의 질량, 및 다음 아미노산 서열을 가진 KRAS 4b G12C 단백질을 사용하여 검정을 수행할 수 있다:
재조합 단백질은 대장균 BL21 세포에서 발현되고 Ni-NTA 컬럼을 통한 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제된다. 단백질 스톡은 >95% GDP로 뉴클레오티드 교환되고, 4 mg/mL로 농축한 후 -80℃에서 보관 완충액 (50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT)에 보관한다. 순수 KRAS 4B G12C 단백질은 트리스 완충 식염수, pH 7.4에서 5 μM 농도로 희석한다. 화합물을 DMSO에 용해하고 희석된 단백질에 첨가하여 10 μM 농도를 만든다. 반응의 총 DMSO 농도는 4%이다. 반응은 피펫팅으로 혼합하고 22℃에서 1시간 동안 배양한다. 시간이 지남에 따라 반응의 분취량을 채취하여 0.1% 포름산에 2:1로 희석한다. 단백질 샘플의 온전한 질량은 QExactive+ 질량 분석기 (Thermo Scientific)를 사용하여 LC-MS로 측정한다. 총 단백질 500 ng을 C8 역상 컬럼에 주입하고 30%-90% 아세토니트릴/0.1% 포름산으로 7분간 구배하여 용출한 후 질량 분석기로 온전한 질량을 분석한다. 확인된 부가물은 예상 질량의 1 달톤 이내인 것으로 확인되었으며, 유리:부가 단백질의 상대적 비율을 사용하여 화합물에 결합된 단백질의 비율을 정량화했다. CAF 반응은 중복으로 실행되며 일반적인 변동성은 ± 5%이다.
실시예 E1 내지 E4는 위의 CAF 검정에서 60분 동안 평가되었다.
화학식 (I)의 예시적 화합물에 의한 KRAS G12C-매개 포스포-ERK1/2 억제의 억제
본 실시예는 본 개시의 예시적인 화합물이 ERK의 인산화의 다운스트림 억제를 통해 측정된 바와 같이 KRAS G12C를 억제한다는 것을 보여준다.
KRAS G12C 돌연변이 세포주, NCI H358 (ATCC, CRL-5807), 및 Ras 이니셔티브(RI) KRAS G12C를 공개된 프로토콜에 따라 배양하고 5% CO2에서 37℃를 유지했다. 포스포-ERK HTRF 검정은 제공업체의 프로토콜 (CisBio #64AERPEH)에 따라 실행되었다. NCI-H358 또는 RI KRAS G12C 세포를 96웰 플레이트 (Corning #3903)에 웰당 50,000세포의 밀도로 각 배지 (NCI-H358의 경우, RPMI + 10% FBS + 1% Pen/Strep, RI KRAS G12C의 경우, DMEM + 10% FBS + 1% Pen/Strep + 4ug/ml 블라스티시딘)로 플레이팅하고 5% CO2에서 37℃를 유지했다. 세포를 하룻밤 동안 부착시킨 후 다음 날 Tecan D300e 디지털 디스펜서 (Tecan Group Ltd., 스위스)를 사용하여 예시 화합물 2,500 nM에서 시작하여 4시간 또는 16시간 동안 순차적으로 1:3으로 희석하는 11점 용량 반응을 통해 처리했다. 화합물 처리 후, 세포를 빙냉 PBS로 한 번 세척했다. 1x 피어스 홀트 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 보충한 용해 완충액 (1x) 50 μL를 첨가하여 세포를 용해하고 4℃에서 30분 동안 진탕 배양했다. 용해 후, 96웰 세포 배양 플레이트에서 16 μL의 세포 용해물을 384웰 플레이트 (Perkin Elmer #6007290)로 옮겼다. 사전 혼합된 항체 용액은 고급 포스포-ERK1/2 d2 항체 및 고급 포스포-ERK1/2 Eu 크립테이트 항체를 혼합하여 (vol/vol) 제조했다.　사전 혼합된 항체 용액 (4 μL)을 세포 용해물이 함유된 검출 플레이트에 추가했다. 검출 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 배양하고, 다음 날 Spectramax M5 또는 Spectramax i3 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 사용하여 HTRF 신호를 판독하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 데이터를 처리했다.
아래에 설명된 대로 추가 화합물을 p-ERK 억제에 대해 특성화했다. 결과는 표 3에 요약되어 있다.
전술한 실시양태들이 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예를 통해 일부 상세히 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변경 및 수정이 실행될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 명세서에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 전체가 참고로 포함되었다. 본 출원서와 여기에 제공된 참고문헌 사이에 충돌이 있는 경우, 본 출원서가 우선한다.
<110> Erasca, Inc. <120> SULFUR-CONTAINING HETEROAROMATIC TRICYCLIC KRAS INHIBITORS <130> 2023-FPA-2405 <150> 63/192,991 <151> 2021-05-25 <150> 63/208,367 <151> 2021-06-08 <150> 63/327,530 <151> 2022-04-05 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 188 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly 20 25 30 Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val 35 40 45 Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val 50 55 60 Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln 65 70 75 80 Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly 85 90 95 Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile 100 105 110 His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val 115 120 125 Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val 130 135 140 Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe 145 150 155 160 Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr 165 170 175 Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 180 185 <210> 2 <211> 170 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly 1 5 10 15 Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu 20 25 30 Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp 35 40 45 Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu 50 55 60 Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu 65 70 75 80 Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His 85 90 95 Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met 100 105 110 Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr 115 120 125 Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu 130 135 140 Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu 145 150 155 160 Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 165 170

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서
    Z는 S 또는 O이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    L1은 이고
    여기서 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R1은 메틸, 및 시아노메틸, C2-C4 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의의 2개의 R1은 결합하여 브릿지 또는 스피로사이클 내에 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 융합된 고리, 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    각 R2는 알킬, N-알킬아미노, N, N-디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, -OCH2CONRR'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, 알킬설폰아미도알킬, 아릴설폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되거나; 또는 m이 2일 때, 2개의 R2는 결합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 스피로사이클릭 3 내지 6-원 고리를 형성하고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 할로겐, 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, N-알킬아미노, C-아미드 (-CONRR'), N-아미드 (-NHCOR), 우레아 (-NHCONHR), 에테르 (-OR), 설폰아미드 (-NHSO2R 또는 -SO2NHR), 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; 또는
    임의의 2개의 인접한 R3, R4, R5, 또는 R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 융합 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    단, R3, R4, R5, 또는 R6 중 하나는 2-퀴나졸리논에 대한 결합이고;
    R7은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 (IIa)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서 Ar1은 C-연결된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보사이클이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 (IIb)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서 Ar2는 N-연결된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서 Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    각 R10은 알킬, 아미노, 시아노 할로겐, 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R10은 결합하여 바이사이클릭 융합 헤테로사일을 형성한다.
  5. 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1인 화합물.
  6. 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 2인 화합물.
  7. 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 3인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    p는 1인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    p는 2인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 하기로부터 선택되고:


    여기서 은 L1의 2개의 질소 원자 중 하나를 통해 부착되는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 메톡시, 아미노, MeOCH2-, EtOCH2-, MeO(CH2)2NH-, C-연결된 아릴 또는 헤테로아릴, N-연결된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5, 및 R6은 하기로부터 선택된 융합된 티오펜을 정의하고:

    여기서 각 W, X, Y, 및 Z는 C=O, NH, O, S, CH, C-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q는 아미노, 할로겐, 메틸, -O-알킬, -O-사이클로알킬, 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5, 및 R6은 하기로부터 선택된 티오펜을 정의하고:
    여기서 X는 수소, 클로로, 메틸, 또는 CF3, 인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물인 화합물:






  15. 약제학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    추가적인 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 암은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종 (간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종; 담도: 담낭암종, 팽대부 암종, 담관암종; 뼈: 골성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성섬유성조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발성 골수종, 악성거대세포종양 척색종, 골연골종 (골연골외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골형성 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 상의세포종, 배아종 (송과선종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성종양), 척수신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-수막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포암종, 편평세포 암종, 보트리오이드 육종 (배아 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수증, 골수이형성증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 점성 이형성모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 또는 부신: 신경모세포종인 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장직장암, 직장암, 또는 췌장암인 방법.
  20. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 제약 조성물의 용도로서,
    상기 암은 KRAS G12C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 용도.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 암은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종 (간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종; 담도: 담낭암종, 팽대부 암종, 담관암종; 뼈: 골성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성섬유성조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발성 골수종, 악성거대세포종양 척색종, 골연골종 (골연골외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골형성 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 상의세포종, 배아종 (송과선종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성종양), 척수신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-수막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포암종, 편평세포 암종, 보트리오이드 육종 (배아 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수증, 골수이형성증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포암종 편평세포 암종, 카포시 육종, 점성 이형성모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 또는 부신: 신경모세포종인 용도.
  22. 청구항 20에 있어서,
    상기 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장직장암, 직장암, 또는 췌장암인 용도.
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