KR20010031813A - 결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도 - Google Patents

결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도 Download PDF

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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 결장 폴립 치료 및 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
X는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
Y는,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카보알콕시, 페닐 또는 카보알킬이고;
n은 2 내지 4이다.

Description

결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체의 용도{Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps}
본 발명은 결장 폴립을 치료 및 억제하기 위한 특정 퀴나졸린 화합물의 용도에 관한 것이다.
결장 폴립은 가족성 패턴[가족성 선종 폴립(FAP)]으로 및 산발적으로 발생한다. 미국에서 약 25,000명의 환자가 FAP를 앓고 있는 반면, 산발성 종양 폴립(SAP)은 미국에서만 년간 약 2백만명에게 발생하는 것으로 추산된다. 상기한 모든 환자는 결장 선암을 진행시킬 위험에 처한다. FAP의 경우에, 상기한 위험은 거의 100%이고, 이러한 환자들은 일반적으로 어릴 적에 결장 절제술을 받는다. 산발성 폴립을 앓고 있는 환자는 폴리펙토미(polypectomy)로 치료되고, 재발하는 폴립을 진행시키는 이들의 유전적인 위험때문에 주기적인 결장경 시험을 필요로 한다. 사실, 이러한 환자의 부모 및 형제 자매도 또한 결장직장암을 진행시킬 위험이 증가한다.
FAP의 유전적 원인은 APC 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것과 결부되어 있다. 유사한 APC 돌연변이는 산발성 폴립을 앓고 있는 환자에게서 발견되었다. 생화학적으로, APC 돌연변이는 사이클로옥시게나제 효소, 특히 COX-2의 발현이 증가됨과 관련하여 발생한다. 이러한 효소는 운동성, 관다발음, 맥관형성 및 점막 보호를 포함하는, 장에서의 다수의 기능을 매개하는 프로스테노이드[프로스타글란딘(PG)]를 생성하는데 필수적이다. PG는 또한 아폽토시스(apoptosis)를 방해하는 것을 의미하고, 이는 폴립 형성의 원인으로서 제안된다.
FAP 및 SAP의 치료법은 COX 효소를 억제하는데 집중된다. 폴립 형성을 감소시키는 COX 억제제의 효능을 입증하는 증거는 상당히 많다. 이러한 COX 억제제는 주로 클리노릴, 슐린닥, 피록시캄 및 에토돌록과 같은 NSAID이고, 이들 모두가 작용면에서 동일한 것으로 나타난다. NSAID를 사용하는 치료법은 소화성 궤양, 및 담즙 대사 장애 간염 및 신유두 괴사를 포함하는 심각한 부작용을 전개시킨다는 주요한 문제를 갖는다. 따라서, 폴립을 치료하기 위해, NSAID를 사용하는 장기간 치료법은 실용적이지 못한 것으로 간주된다.
최근에, 선종성 폴립에서 COX-2의 활성화 및 과발현은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성화에 기인한다는 것이 제안되었다. 이의 리간드 중의 하나인 암피레굴린(AR)을 사용하여 EGFR을 자극하면 분극화된 결장 상피 세포에서 COX-2의 핵을 표적화하고, PG를 방출시킨 다음, 유사분열을 일으킨다. COX-2 억제제는 상기 일련의 경과를 방지하는 것으로 제시되었다.
발명의 설명
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 결장 폴립 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
Y는,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이고;
n은 2 내지 4이다.
약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산과 같은 유기산 및 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 무기산, 및 유사하게 공지되어 있는 허용되는 산으로부터 유도되는 염이다.
알킬, 알콕시, 카보알콕시, 카보알킬 및 알카노일아미노 치환체 중의 알킬 부분은 직쇄 뿐만 아니라 분지된 탄소 쇄 둘 다, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로서 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시는 -CO2R″ 라디칼(여기서, R″는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 본원에서 사용될 경우, 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다. X가 치환될 경우, 이는 일-, 이- 또는 삼치환되는 것이 바람직하고, 일치환되는 경우가 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물이 비대칭성 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 상기한 화합물에 대한 각각의 R 및 S 에난티오머 뿐만 아니라 라세미체를 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물에는 R, R1및 R2가 수소인 화합물 및 R, R1및 R2가 수소이고, X가 치환되지 않거나, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 일치환된 페닐인 화합물이 포함된다. 본 발명에 포함되는 한 그룹의 화합물은 X가 3-위치에서, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬에 의해 일치환된 화합물이다. 본 발명에 포함되는 또다른 그룹은 Y가 -CH=CH-CO2H, -CH=CH-CO2Et, -CH=C(Me)2, -CH=CH-Et, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH2, -CH=CH-Ph, -CH≡CH-CH3또는 2-사이클로펜텐이고, R3이 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, CO2H 또는 CO2Et인 화합물이다. 상기한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은
화학식 7의 산 클로라이드(i), 화학식 8의 혼합 무수물(ii) 또는 화학식 11의 사이클릭 무수물(iii)을 사용하여, 화학식 6의 6-아미노-4-아닐리노퀴나졸린을 환원시키는 단계(a);
화학식 17의 화합물을 화학식 18의 아닐린과 반응시키는 단계(b) 또는
화학식 24의 화합물을 화학식 25의 아닐린과 반응시키는 단계(c)를 포함한다.
X-NH2
H2N-X
상기 화학식 6 내지 8, 11, 17, 18, 24 및 25에서,
R, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의한 바와 동일하고,
R5는 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 적합한 할로겐이다.
R, R1, R2, R3, X 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬(바람직하게는, 이소부틸)인 화학식 9의 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 A에서 기술된다. Y'는,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R'3은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이다. 반응식 A에 기초하는 반응 순서에 따라서, 화학식 2의 5-니트로-안트라닐로니트릴을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 과량으로 함유하는 용매를 사용하거나 사용하지 않고 약 100℃에서 가열하여 화학식 3의 아미딘을 공급한다. 화학식 3의 아미딘과 화학식 4의 아닐린의 용액을 아세트산 중에서 1 내지 5시간 동안 가열하여 화학식 5의 6-니트로-4-아닐리노퀴나졸린을 수득한다. 철과 같은 환원제를 사용하여 화학식 5의 니트로 그룹을 아세트산-알콜 혼합물 중에서 승온에서 환원시켜 화학식 6의 6-아미노-4-아닐리노퀴나졸
R, R1, R2, X 및 n이 상기한 바와 같은 화학식 12의 본 발명의 화합물의 제조방법은 반응식 B에서 기술된다. R5는 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 반응식 B에 기초하는 반응에 따라서, 화학식 10의 6-아미노-4-아닐리노퀴나졸린(반응식 A에 따라서 제조됨)을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 촉매의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 11의 사이클릭 무수물을 사용하여 아실화한다.
본 발명의 대표적인 화합물은, 본 발명의 화합물이 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 상당한 활성을 지니고, 증식억제제임을 제시하는 다수의 표준 약리학적 시험 방법으로 평가한다. 표준 약리학적 시험 방법에서 제시된 활성을 기준으로 함에 따라, 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 사용된 시험 방법 및 수득된 결과는 하기에 제시된다.
Y', R4및 X가 상기한 바와 같은 화학식 19의 본 발명의 화합물의 제조방법은 반응식 C에서 기술된다. 반응식 C에 기초하는 반응에 따라서, 화학식 13의 4-클로로-6-니트로퀴나졸린[참조: Morley, JS. and Simpson. J. Chem., Soc., 360(1948)]은 소량의 상 전이 촉매의 존재하에 테트라하이드로푸란과 물로 이루어진 2상 시스템에서 황산수소나트륨과 같은 환원제를 사용하여, 화학식 14의 6-아미노-4-클로로퀴나졸린으로 환원시킨다. 화학식 14의 화합물을 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 15의 산 클로라이드 또는 화학식 16의 혼합 무수물(상응하는 카복실산으로부터 제조됨)을 사용하여 아실화하여, 화학식 17의 화합물을 수득한다. 화학식 15 또는 화학식 16의 화합물이 비대칭 탄소원자를 가질 경우, 이들은 본 발명의 화합물이 각각 라세미체 또는 R 및 S 광학 활성 형태인 경우의 라세미체로서 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있다. 화학식 17의 화합물을 이소프로판올과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 18의 아닐린과 함께 가열하여, 화학식 19의 본 발명의 화합물을 수득한다.
Y', R4및 X가 상기한 바와 같은 화학식 26의 본 발명의 화합물의 제조방법은 반응식 D에서 기술된다. 반응식 D에 기초하는 반응에 따라서, 화학식 20의 니트로 그룹(반응식 A에 따라서 제조됨)을 팔라듐 촉매 및 수소 자체일 수 있거나 사이클로헥센인 수소 공급원을 사용하여 상응하는 화학식 21의 아미노 화합물로 환원시킨다. 화학식 21의 화합물을 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 22의 산 클로라이드 또는 화학식 23의 혼합 무수물(상응하는 카복실산으로부터 제조됨)을 사용하여 아실화하여, 화학식 24의 화합물을 수득한다. 화학식 22 또는 화학식 23의 화합물이 비대칭 탄소원자를 가질 경우, 이들은 본 발명의 화합물이 각각 라세미체 또는 R 및 S 광학 활성 형태인 경우의 라세미체로서 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있다. 화학식 24의 화합물을 아세트산과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 25의 아닐린과 함께 가열하여, 화학식 26의 본 발명의 화합물을 수득한다.
결장 폴립을 치료하거나 억제하는 본 발명의 화합물의 수행능은 하기하는 바와 같이 생체내 표준 약리학적 시험 방법에서 입증된다. 사람의 가족성 선종 폴립(FAP)과 겨루는, 본 발명의 대표적인 화합물로서의 화학식 9의 화합물은 당해 방법으로 평가된다. 현재, FAP용으로 가장 유용한 모델로, 당해 시험 방법에 사용되는 민 마우스(Min Mouse)는 APC 유전자의 두개의 복제물을 손실한 변종이다. 이러한 동물은 궁극적으로 진행되는 선암을 형성하는 다발성 장 폴립(선종)을 진행시킨다. 민 마우스에서 진행되는 폴립은 EGFR을 발현시키고, 활성화된 COX-2를 갖는다. 슐린닥 및 에토돌록과 같은 NSAID는 COX-2, 및 PG의 결정적인 생성이 상기한 효과의 원인일 수 있다는 것을 나타내는 상기 동물의 장 폴립 형성을 감소시킬 수 있다(전멸시키지는 않는다). 다음에, 사용된 방법 및 당해 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과를 간단하게 기술한다.
실시예 9의 화합물을 표준 쥐의 음식물과 배합하고, 동물이 임의량의 음식물에 접근하도록 한다. 추정된 음식물 소비량을 기준으로 하여, 실시예 9의 화합물을 매일 20mg/kg을 소비하는 동물에 상당하는 농도로 가한다. 30일째에, 처리된 4마리 + 대조군 4마리(음식물 단독)의 동물을 희생시켜 폴립 수를 평가한다. 모든 대조군 동물의 장에는 30개보다 많은 폴립이 존재하지만, 처리된 동물에는 전혀 존재하지 않는다. 동일한 결과가 - 그룹 당 15마리의 동물로 평가할 경우- 60일 째에 관찰된다. 대조군의 동물은 30개(이상)보다 많은 폴립을 갖는 반면, 처리된 동물은 전혀 갖지 않는다.
이러한 데이터는, 본 발명의 화합물이 APC 유전자에 돌연변이를 갖는 동물에 폴립이 형성되는 것을 효과적으로 억제한다는 것을 입증한다. 당해 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과에 기초하여, 본 발명의 화합물은 결장 폴립을 치료하거나 이의 형성을 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 자체로 제형화될 수 있거나 투여하기 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 용매, 희석제 등과 혼합될 수 있고, 정제, 캡슐제, 분산가능한 산제, 과립제, 또는, 예를 들어 현탁화제를 약 0.05 내지 5% 함유하는 현탁제, 예를 들어 당을 약 10 내지 50% 함유하는 시럽제 및 예를 들어 에탄올을 약 20 내지 50% 함유하는 엘릭서제 등과 같은 제형으로 경구 투여되거나, 등장성 매질 중에 현탁화제를 약 0.05 내지 5% 함유하는 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들어 담체와의 혼합물로서, 활성 성분을 약 0.05 내지 약 90%, 보다 일반적으로는 약 5 내지 60중량% 함유할 수 있다.
사용되는 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료할 대상의 중증도에 따라 다양하다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 1일 투여량으로 동물 체중 1kg 당 약 0.5 내지 약 1000mg을 임의로 1일 2회 내지 4회로 분할 투여량으로 또는 서방성 제형으로 투여할 경우, 만족스러운 결과가 수득된다. 가장 큰 포유동물에 대하여, 1일 총 투여량은 약 1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 2 내지 500mg이다. 적합한 장내용 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체와 긴밀하게 혼합된 상태의 활성 성분을 약 0.5 내지 1000mg 포함한다. 이러한 투여량 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할 투여량으로 매일 투여할 수 있거나, 투여량은 긴박한 치료 상황이 지시하는 바에 비례하여 경감시킬 수 있다.
이러한 활성 화합물은 경구적으로 뿐만 아니라 정맥내, 근육내 또는 피하내 경로로 투여될 수 있다. 활성 성분의 특성 및 목적한 특정 투여 제형에 적합하도록, 고체 담체는 전분, 락토즈, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 슈크로즈 및 카올린을 포함하고, 액체 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용유(예: 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일)를 포함한다. 약제학적 조성물을 제조하는데 통상적으로 사용되는 보조제는, 예를 들어 향미제, 착색제, 방부제, 및 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 산화방지제를 유리하게 포함할 수 있다.
용이하게 제조하고 투여하고자 하는 관점에서, 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 고체 충전되거나 액체 충전된 캡슐이다. 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우에, 화합물을 에어로졸 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
상기한 활성 성분은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 상기한 활성 화합물의 액제 또는 현탁제는 수중에서 하이드록시-프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액도 또한 오일 중에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용하기 위한 통상적인 조건하에, 상기한 제제는 방부제를 함유하여 미생물이 성장하는 것을 방지할 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 제형은 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제를 임시로 제조하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균되어야 하고, 용이한 시린지능(syringability)을 가질 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 감염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법은 하기에 기술된다.
실시예 1
N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘
5-니트로-안트라닐로니트릴 40.8g 분량 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 40ml를 스팀 욕 상에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이러한 용액을 마그네졸(Magnesol)을 통해 통과시킨 후, 용매를 제거한다. 에테르로 세척한 후, N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 50.8g을 수득한다.
실시예 2
N-(3-브로모페닐)-6-니트로-4-퀴나졸린아민
빙초산 100ml 중의 3-브로모 아닐린 23.74ml 및 N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N'-디메틸포름아미딘 40.5g의 용액을 교반하고, 오일 욕에서 148℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 직후에 생성되는 고체를 여과하여, N-(3-브로모페닐)-6-니트로-퀴나졸린아민을 정량적인 수율로 수득한다. 융점: 267 내지 270℃; 질량 스펙트럼(m/e): 345.
실시예 3
N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민
에탄올 150ml 및 빙초산 150ml 중의 N-(3-브로모페닐)-6-니트로-4-퀴나졸린아민 34.5g 및 철 분말 16.8g의 혼합물을 오일 욕에서 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 고체를 여과한 후, 탄산나트륨 고체를 여액에 가하여, 고체를 수득한다. 이를 여과하고, 고체를 메탄올로 추출한다. 추출액을 목탄으로 처리하고, 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 세척한 후, N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민을 27.5g 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 315.
실시예 4
4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2-부텐산
피리딘 15ml 분량을 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g 및 말레산 무수물 0.6g에 가한다. 밤새 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 고체를 뜨거운 에탄올 약 400ml에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하여, 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2부텐산 0.33g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): M+H 413, 415.
실시예 5
4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산, 에틸 에스테르
피리딘 15ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 에틸 푸마릴 클로라이드 1.22g의 용액을 적가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온이 되게 한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 처리한다. 적색 고체를 여과하고, 뜨거운 아세톤으로 추출한다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 농축시켜, 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산, 에틸 에스테르 0.45g을 수득한다. 융점: 259 내지 263℃; 질량 스펙트럼(m/e): M+H 441, 443.
실시예 6
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3-메틸-2-부텐아미드
피리딘 15ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.58g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 에테르 7ml 중의 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 0.67ml의 용액을 적가한다. 2시간 동안 교반 및 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 처리하고, 생성되는 고체를 메틸 셀로솔브로부터 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3-메틸-부텐아미드 0.97g을 수득한다. 융점: 300 내지 301℃; 질량 스펙트럼(m/e): 396, 398.
실시예 7
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(E)-2-부텐아미드
피리딘 15ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 에테르 6ml 중의 트랜스-크로토노일 클로라이드 0.57ml의 용액을 적가한다. 2시간 동안 교반 및 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 처리하고, 생성되는 고체를 n-부탄올로부터 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(E)-2-부텐아미드 0.69g을 수득한다. 융점: 153 내지 160℃; 질량 스펙트럼(m/e): M+H 383, 385.
실시예 8
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드
피리딘 15ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 에테르 6ml 중의 메타크로일 클로라이드 0.59ml의 용액을 적가한다. 2시간 동안 교반 및 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 처리하고, 생성되는 고체를 n-부탄올에 용해시킨다(가온). 냉각된 용액에 에테르를 첨가하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드 0.44g을 수득한다. 융점: 240 내지 245℃; 질량 스펙트럼(m/e): M+H 383, 385.
실시예 9
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 10ml 중의 2-부틴산 0.50g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 0.79ml 분량에 이어서, N-메틸 모르폴린 0.66ml 분량을 가한다. 약 1분 후에, 피리딘 10ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g의 용액을 가한다. 반응물을 실온이 되게 한 후, 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 n-부탄올로부터 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 1.07g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 381, 383.
실시예 10
4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산
10N 수성 수산화나트륨 2.5ml 분량을 에탄올 25ml 중의 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산 에틸 에스테르(실시예 5) 2.3g에 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 진한 염산 2.1ml를 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 생성되는 고체를 n-부탄올로부터 재결정화하여, 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산 0.97g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): M+H 413.
실시예 11
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2,4-헥사디엔아미드
테트라하이드로푸란 10ml 중의 2,4-헥사디엔산 0.67g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 0.79ml 분량에 이어서, N-메틸 모르폴린 0.66ml 분량을 가한다. 약 1분 후에, 피리딘 10ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g의 용액을 가한다. 반응물을 실온이 되게 한 후, 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2,4-헥사디엔아미드 1.0g을 수득한다. 융점: 258 내지 260℃.
실시예 12
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-사이클로펜텐아미드
테트라하이드로푸란 5ml 중의 2-사이클로펜텐산 0.43g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 0.49ml 분량에 이어서, N-메틸 모르폴린 0.41ml 분량을 가한다. 약 1분 후에, 피리딘 10ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.0g의 용액을 가한다. 반응물을 실온이 되게 한 후, 밤새 교반한다. 또다른 혼합 무수물을 0.5당량 가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-사이클로펜텐아미드 0.30g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 409(M+H, EI).
실시예 13
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드
피리딘 10ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 2.0g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 에테르 30ml 중의 아크로일 클로라이드 0.61ml의 용액을 0℃에서 적가한다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드 0.2g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): M+H 369.
실시예 14
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(3-페닐-2-프로핀아미드)
테트라하이드로푸란 10ml 중의 3-페닐-2-프로핀산 0.93g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 0.82ml 분량에 이어서, N-메틸 모르폴린 0.69ml 분량을 가한다. 약 1분 후에, 피리딘 7ml 중의 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.0g의 용액을 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(3-페닐-2-프로핀아미드) 0.01g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 443.2, 445.2(M+H, 전기분무기).
실시예 15
6-아미노-4-클로로퀴나졸린
테트라하이드로푸란 97ml 및 물 32ml 중의 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 3.25g, 황산수소나트륨 10.8g 및 상 전이 촉매 (C8H17)3NCH3 +Cl-0.3g의 혼합물을 2시간 동안 빠르게 교반한다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 유기 층을 분리한다. 유기 용액을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 실리카 겔의 작은 컬럼을 통해 통과시킨다. 용매를 감압하에 30℃에서 제거하여, 6-아미노-4-클로로퀴나졸린을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
실시예 16
[4-클로로-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 46ml 중의 2-부틴산 1.64g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 2.34ml 분량에 이어서, N-메틸 모르폴린 4.13ml 분량을 가한다. 약 10분 후에, 이를 테트라하이드로푸란 46ml 중의 6-아미노-4-클로로퀴나졸린 용액에 붓는다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 염수와 포화된 중탄산나트륨의 혼합물에 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 용매를 제거하여, [4-클로로-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드를 착색된 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
실시예 17
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
[4-클로로-6-퀴나졸리닌]-2-부틴아미드 1.76g 및 3-브로모 아닐린 1.23g으로 이루어진 용액을 이소프로판올 23ml 중에서 불활성 대기하에 40분 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 200ml를 가하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 0.4g을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 제거하고, 1-부탄올로부터 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드를 유기 염기로서 수득한다.
실시예 18
N'-(4-아미노-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름아미딘
메탄올 360ml 중의 N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 6.0g(27.5mmol), 사이클로헥센 33.9g(41.8ml, 412.4mmol) 및 10% Pd/C 0.6g의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 용매를 제거하고, 잔사를 클로로포름-사염화탄소로부터 재결정화하여, 표제 화합물 4.9g(95%)을 담갈색 결정성 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 188.9(M+H, 전기분무기).
실시예 19
N-[3-시아노-4-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]페닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 30ml 중의 2-부틴산 2.01g(23.9mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 2.9ml(22.3mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 2.42g(2.63ml, 22.3mmol)을 3분 동안 가하면서 질소하에 0℃에서 교반한다. 15분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 25ml 중의 N'-(4-아미노-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 및 N-메틸 모르폴린 1.6g(1.75ml, 15.9mmol)의 용액을 4분 동안 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 70ml로 희석하고, 염수와 포화된 중탄산나트륨의 혼합물에 붓는다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르 50ml와 함께 교반한다. 현탁된 고체를 수집하여, 회백색 고체 3.61g(89%)을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 255.0(M+H, 전기분무기).
실시예 20
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
아세트산 18ml 중의 N-[3-시아노-4-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]페닐]-2-부틴아미드 3.0g(11.8mmol) 및 3-브로모 아닐린 2.23g(12.98mmol)의 용액을 질소하에 1시간 15분 동안 교반하면서 완만하게 환류시킨다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 고체 괴상을 형성시킨다. 고체를 여과 수집하고, 에테르-아세토니트릴(1:1)로 세척하여 황색 고체를 수득한 후, 에탄올로부터 재결정화하여, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 2.51g을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e): 381, 383.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 결장 폴립 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
    Y는,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이고;
    n은 2 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R, R1및 R2가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2,4-헥사디엔아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(E)-2-부텐아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3-메틸-2-부텐아미드; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2-부텐산; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산, 에틸 에스테르; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-사이클로펜텐아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(3-페닐-2-프로핀아미드) 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 방법.
  5. 포유동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하기 위한 약물을 제조하기 위한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고;
    Y는,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이고;
    n은 2 내지 4이다.
  6. 제5항에 있어서, R, R1및 R2가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, X가 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물의 용도.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여되는 화합물이 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2,4-헥사디엔아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(E)-2-부텐아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3-메틸-2-부텐아미드; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2-부텐산; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산; 4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(E)-2-부텐산, 에틸 에스테르; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-사이클로펜텐아미드; N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드 또는 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-(3-페닐-2-프로핀아미드)인 용도.
  9. 제5항에 따르는 화학식 1의 화합물 및, 임의로, 약제학적 담체를 포함하는, 포유동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하기 위한 약제학적 조성물.
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