CN106414430A - 药理学活性喹唑啉二酮衍生物 - Google Patents

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T·海基宁
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Abstract

式(I)化合物，其中R1‑8如权利要求中所定义，该化合物显示正别构GABAB调节剂作用并且因此可用作GABAB受体的正别构调节剂。

Description

药理学活性喹唑啉二酮衍生物
发明领域
本公开涉及药理学活性喹唑啉二酮衍生物或其可药用盐或酯类，并且涉及包含它们的药物组合物及其作为γ-氨基丁酸B类(GABAB)受体的正别构调节剂的用途。它们可以以同位素未标记或标记的形式使用。
发明背景
γ-氨基丁酸(GABA)是成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要抑制性神经递质，通过离子型GABAA和GABAC受体和代谢型GABAB受体介导其作用。GABAB受体广泛分布于CNS和外周组织中。该受体存在于涉及几种神经递质系统的细调的突触前末梢和突触后神经元上。
GABAB受体与代谢型谷氨酸受体、钙敏感受体、味觉受体和大量孤独受体类型相同，属于G蛋白偶联受体(GPCRs)的C类。与其它GPCRs相反，GABAB受体的具体特征在于作为由两个亚单位GABAB1和GABAB2组成的专性杂二聚体的功能。GABAB1亚单位是用于结合正构(orthosteric)配体的位点，而GABAB2亚单位负责受体至胞内G蛋白的信号传导和偶联。正构配体结合至GABAB1亚单位中的N-末端捕蝇夹结构域诱导构象变化和GABAB2亚单位活化和胞内信号传导的进一步活化。GABAB受体通过Gαi蛋白偶联，以便抑制腺苷酸环化酶活性，并且通过Gβγ亚单位偶联，以便调节内向整流钾通道和电压敏感性钙通道的活性。突变研究已经显示别构位点不同于位于GABAB2亚单位跨膜结构域内的正构位点(Binet,V.等人,Journal of Biological Chemistry,279(2004)29085)。
γ-氨基丁酸能系统活性控制的γ-氨基丁酸能系统或其它神经递质系统功能障碍涉及众多CNS障碍(Bowery,N.G.等人,Pharmacological Reviews,54(2002)247)。因此，GABAB受体活化化合物、例如GABAB受体的正别构调节剂可以用于治疗几种疾病，例如特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、帕金森病患者运动症状、帕金森病患者非运动症状、与多发性硬化相关的痉挛状态、与肌萎缩性侧索硬化相关的痉挛状态、与脊髓损伤相关的痉挛状态、与脑损伤相关的痉挛状态、张力失调、慢性疼痛、成瘾、焦虑、癫痫、孤独症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、抑郁、失眠、发作性睡眠、阿尔茨海默病、痴呆、夏-马-图1A神经病、膀胱过度活动、胃食管反流疾病、炎性肠病或慢性耳鸣。
GABAB受体激动剂巴氯芬处于治疗痉挛性运动障碍和作为肌肉松弛剂的临床应用中。尽管作为GABAB激动剂的选择性和效能，但是该化合物因用于CNS适应证的药代动力学特性差和副作用、例如镇静和发生耐药性而存在局限(Kumar,K.等人,Pharmacology,Biochemistry and Behavior,110(2013)174)。
为了避免因激动作用导致的镇静，期望GABAB受体正别构调节剂具有作为激动剂的弱的内在活性和效能。然而，本领域已知的GABAB受体的正别构调节剂中的几种与激动作用相关。
正别构调节剂仅在内源性激动剂的存在下提供调节所述受体的更具生理学方式的可能性。无激动作用的纯正别构调节剂通过增加内源性激动剂效能和/或功效发挥其作用，并且在没有内源性神经递质的存在下是无活性的。与传统的正构激动剂相比，别构调节提供几种优势，例如靶向神经递质系统和相应受体的空间和短暂生理学活化和由此的安全性与副作用较少的潜能。可以通过别构作用模式避免发生快速抗药反应和耐药性(DeAmici,M.等人,Medicinal Research Reviews,30(2010)463；Kenakin,T.CombinatorialChemistry&High Throughput Screening,11(2008)337)。
一些具有正别构GABAB调节剂作用的化合物是本领域已知的。WO 2005/094828和WO 2006/136442中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的嘧啶衍生物。WO 2006/001750、WO 2007/073298、WO 2007/073299、WO 2007/073300和WO 2008/130313中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的咪唑衍生物。WO 2006/048146、WO 2006/128802和WO 2009/041904中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的喹啉衍生物。WO 2006/063732中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物。WO 2007/014843中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的苯乙酸衍生物、苯并呋喃-2(3H)-酮衍生物和二氢吲哚-2-酮衍生物。WO 2007/073296中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的噻唑衍生物和唑衍生物。WO 2007/073297中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的吡唑衍生物。WO 2008/056257中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的三嗪二酮衍生物。WO 2008/130314中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的黄嘌呤衍生物。WO 2009/041905中公开了作为GABAB受体的正别构调节剂的蝶啶二酮衍生物。
关于已知的喹唑啉二酮衍生物，KR 2013074801中公开了3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。WO 2013/065725中公开了1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苄基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。Guerrero R.,L.等人,Journal of theMexican Chemical Society,56(2012)201中公开了1-乙基-3-(4-甲氧基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-乙基-3-(3-甲氧基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和1-乙基-3-(2-甲氧基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。WO 2004/112793中公开了3-(4-氟苯基乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。Rivero,I.A.等人,Molecules,9(2004)609中公开了3-(3-甲氧基苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2-甲氧基苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(4-甲氧基苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。WO 2004/013068中公开了3-(4-氯苯基乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(4-氯苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。WO 2004/007469中公开了3-(4-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(3,4-二氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。EP 0218999A2中公开了2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸和2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯。US 6200976中公开了4-((7-硝基-2,4-二氧代-1-丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苄腈。Montginoul,C.等人,Annales pharmaceutiques francaises,46(1988)223中公开了1-(2-甲基烯丙基)-3-(萘-1-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。还公开了1-甲基-3-(4-甲基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二乙基氨基)乙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(3-甲基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
发明概述
本公开的一个目的在于提供其它GABAB受体的正别构调节剂，其可以用于治疗其中显示GABAB受体的正别构调节剂有用的疾病。因此，本公开的一个目的在于提供用作治疗哺乳动物、例如人的GABAB受体的正别构调节剂的其它化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物。
本公开提供的GABAB受体的正别构调节剂具有增强的主要药理学特性，其为正别构GABAB调节剂作用。另外，本公开提供的GABAB受体的正别构调节剂具有降低的激动作用。
发明详述
本公开涉及式I化合物，
其中
R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、(C4-C7)环烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、卤代羟基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷基、甲基亚磺酰基(C1-C5)烷基、甲基磺酰基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基(C2-C5)烷基、杂环基羰基(C2-C5)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基羟基(C1-C5)烷基，其中所述(C4-C7)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基本身或作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分被1、2或3个取代基R9取代；
R3是H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分是未取代的；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其中所述(C3-C6)环烷基是未取代的；
R5是H、卤素或(C1-C5)烷氧基；
R6是H、甲基、卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、(C1-C5)烷基、(C4-C7)环烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、杂环基、硝基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或二甲基氨基，其中所述(C4-C7)环烷基或杂环基是未取代的；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9在每次出现时独立地是甲基、氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、苯基甲基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含为O的1或2个环杂原子的5-或6-元非芳族杂环或6-元芳族碳环，其中所述杂环或碳环是未取代的；
连接至相邻碳环原子的R10和R10与它们所连接的碳环原子一起形成苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地是卤素或甲氧基；
R11是H、(C1-C5)烷基、羧基、羟基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；
R12在每次出现时独立地是(C1-C5)烷基、羧基、羟基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；
或其可药用酯或盐；
条件是
a)当R1是(C2-C5)链烯基时，R5、R6、R7和R8不同时为H；
b)当R1是(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基时，R9不是甲氧基；
c)当R2是苯基甲基时，R9不是甲氧基；
d)该化合物不是3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苄基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(4-甲基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯基乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(3-甲基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯或4-((7-硝基-2,4-二氧代-1-丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苄腈。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R11是H或(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R11是H。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R2是苯基，其中所述苯基被1个取代基R9取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R4是H。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、苯氧基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R9每次出现时独立地是卤素、苯氧基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R9每次出现时独立地是卤素、甲氧基或卤代甲氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R9每次出现时独立地是卤素或卤代甲氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R7是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R1是(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R1是(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R1是(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R1是(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R3是H或(C1-C3)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R6是H、卤素、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R6是H或卤代(C1-C3)烷氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R6是H、卤素或(C1-C3)烷氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R6是H。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R5是H或卤素。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中R5是H。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、(C4-C7)环烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷基、甲基亚磺酰基(C1-C5)烷基、甲基磺酰基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基(C2-C5)烷基、杂环基羰基(C2-C5)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基或甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基，其中所述(C4-C7)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基本身或作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分被1或2个取代基R9取代；
R3是H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分是未取代的；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其中所述(C3-C6)环烷基是未取代的；
R5是H或甲氧基；
R6是H、甲基、卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、(C1-C3)烷基、(C4-C7)环烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、杂环基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或二甲基氨基，其中所述(C4-C7)环烷基或杂环基是未取代的；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R9在每次出现时独立地是甲基、氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、苯基甲基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环或6-元芳族碳环，其中所述杂环或碳环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
R5是H、卤素或(C1-C5)烷氧基；
R6是H、卤素、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R11是H或(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
R5是H或甲氧基；
R6是H、卤素、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
R5是H或甲氧基；
R6是H或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、苯氧基、卤代甲基或卤代甲氧基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
R4是H；
R5是H或卤素；
R6是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9每次出现时独立地是卤素、甲氧基或卤代甲氧基；
R11是H。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R9每次出现时独立地是卤素、甲氧基或卤代甲氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；
R2是苯基，其中所述苯基被1个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是H；
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R9每次出现时独立地是卤素或卤代甲氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-6-羟基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-(4-溴苄基)-5-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙酰胺、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺、2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、7-氯-6-氟-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺、6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,8-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-氯苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸、6-(4-溴苄基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、5,7-二氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-溴-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(1-环丙基-1-氧代丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-2-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(Z)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体1或10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体2。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是同位素未标记的形式。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是同位素标记的形式。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是3H标记的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是11C标记的。
在一个实施方案中，本公开涉及式I化合物，其中该化合物是18F标记的。
本文所用的术语具有如下所示的含义。如下含义中所用的术语“至少一个卤素”是指一个或几个卤素，例如一个卤素。
本文所用的术语“(C1-C5)烷基”本身或作为另外基团的部分是指具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链饱和烃基。(C1-C5)烷基有代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔-丁基、2-甲基丁基和新戊基。
本文所用的术语“(C2-C5)链烯基”是指具有2、3、4或5个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。(C2-C5)链烯基有代表性的实例包括但不限于乙烯基和丙-1-烯-1-基。
本文所用的术语“(C2-C5)炔基”是指具有2、3、4或5个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。(C2-C5)炔基有代表性的实例包括但不限于乙炔基和丁-3-炔-2-基。
本文所用的术语“(C4-C7)环烷基”是指具有4、5、6或7个碳原子的饱和环状烃基。(C4-C7)环烷基有代表性的实例包括但不限于环戊基和环己基。
本文所用的术语“(C2-C5)烷基”作为另外基团的部分是指具有2、3、4或5个碳原子的直链或支链饱和烃基。(C2-C5)烷基有代表性的实例包括但不限于乙基、丙基和新戊基。
本文所用的术语“羧基”本身或作为另外基团的部分是指-COOH基团。
本文所用的术语“羧基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的羧基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。羧基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-羧基乙基和1-羧基-2,2-二甲基丙基。
本文所用的术语“氰基”本身或作为另外基团的部分是指-CN基团。
本文所用的术语“氰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的一个或两个氰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个氰基时，两个氰基可以连接至同一碳原子或两个氰基可以连接至不同碳原子。氰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-氰基乙基和1-氰基-2,2-二甲基丙基。
本文所用的术语“芳基”作为另外基团的部分是指具有6个碳原子的芳族单环烃基或具有10个碳原子的芳族二环烃基。芳基的有代表性的实例包括但不限于苯基和萘-1-基。
本文所用的术语“芳基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的芳基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。芳基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-苯基乙基和1-苯基丙基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”本身或作为另外基团的部分是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“羟基”本身或作为另外基团的部分是指-OH基团。
本文所用的术语“卤代羟基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的至少一个卤素和如本文所定义的一个或两个羟基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同。卤素和羟基可以连接至不同碳原子或几个卤素和/或羟基可以连接至同一碳原子。卤代羟基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于4-氯-2-羟基丁基和3-溴-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基。
本文所用的术语“(C1-C9)烷基”作为另外基团的部分是指具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的直链或支链饱和烃基。(C1-C9)烷基的有代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔-丁基、2-甲基丁基、新戊基和2,3-二甲基丁基。
本文所用的术语“羟基(C1-C9)烷基”是指一个或两个如本文所定义的羟基，其通过如本文所定义的(C1-C9)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个羟基时，两个羟基可以连接至同一碳原子或两个羟基可以连接至不同碳原子。羟基(C1-C9)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁-2-基、2,3-二羟基-2-甲基丁基和2-羟基-2,3-二甲基丁基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷基”本身或作为另外基团的部分是指具有1、2或3个碳原子的饱和烃基。(C1-C3)烷基的有代表性的实例包括但不限于甲基、乙基和异丙基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷氧基”本身或作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C3)烷基，其通过氧原子连接于母体分子部分上。(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基”本身或作为另外基团的部分是指一个或两个如本文所定义的(C1-C3)烷氧基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个(C1-C3)烷氧基时，(C1-C3)烷氧基可以相同或不同并且两个(C1-C3)烷氧基可以连接至同一碳原子或两个(C1-C3)烷氧基可以连接至不同碳原子。(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-甲氧基乙基和2-甲氧基-2-甲基丙基。
本文所用的术语“甲硫基(C1-C5)烷基”是指一个或两个-SCH3基团，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个-SCH3基团时，两个-SCH3基团可以连接至同一碳原子或两个-SCH3基团可以连接至不同碳原子。甲硫基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-甲硫基乙基和2-甲基-2-甲硫基丙基。
本文所用的术语“甲基亚磺酰基(C1-C5)烷基”是指-(S＝O)-CH3基团，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。甲基亚磺酰基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-(甲基亚磺酰基)乙基和2-甲基-2-(甲基亚磺酰基)丙基。
本文所用的术语“甲基磺酰基(C1-C5)烷基”是指-(O＝S＝O)-CH3基团，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。甲基磺酰基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-(甲基磺酰基)乙基和2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基。
本文所用的术语“氨基(C1-C5)烷基”是指-NH2基团，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。氨基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于氨基甲基和3-氨基丙基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷基氨基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C3)烷基，其通过-NH-基团连接于母体分子部分上。(C1-C3)烷基氨基的有代表性的实例包括但不限于甲基氨基和异丙基氨基。
本文所用的术语“((C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的(C1-C3)烷基氨基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。((C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于甲基氨基甲基和3-异丙基氨基丙基。
本文所用的术语“二(C1-C3)烷基氨基”作为另外基团的部分是指两个如本文所定义的(C1-C3)烷基，其通过同一氮原子连接于母体分子部分上。(C1-C3)烷基可以相同或不同。二(C1-C3)烷基氨基的有代表性的实例包括但不限于二甲基氨基和N-甲基-N-丙基氨基。
本文所用的术语“(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的二(C1-C3)烷基氨基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于二甲基氨基甲基和3-(N-甲基-N-丙基氨基)丙基。
本文所用的术语“杂环基”本身或作为另外基团的部分是指包含1或2个环杂原子的4-、5-、6-或7-元非芳族单环基团，所述环杂原子各自独立地选自N、O和S。杂环基的有代表性的实例包括但不限于氧杂环丁烷-3-基和哌啶-4-基。
本文所用的术语“杂环基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的杂环基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。杂环基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于氧杂环丁烷-3-基甲基和1-(哌啶-4-基)丙基。
本文所用的术语“杂芳基”作为另外基团的部分是指包含1或2个环杂原子的5-、6-或7-元芳族单环基团，所述环杂原子各自独立地选自N、O和S；或者是指包含1或2个环杂原子的8-、9-或10-元芳族二环基团，所述环杂原子各自独立地选自N、O和S。杂芳基的有代表性的实例包括但不限于噻吩-3-基和喹喔啉-5-基。
本文所用的术语“杂芳基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的杂芳基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。杂芳基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-(噻吩-3-基)乙基和3-(喹喔啉-5-基)丙基。
本文所用的术语“(C1-C5)烷基羰基”本身或作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C5)烷基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。(C1-C5)烷基羰基的有代表性的实例包括但不限于乙酰基和新戊酰基。
本文所用的术语“(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的(C1-C5)烷基羰基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于3-氧代丁基、3-氧代丁-2-基和3,3-二甲基-2-氧代丁基。
本文所用的术语“(C3-C6)环烷基”本身或作为另外基团的部分是指具有3、4、5或6个碳原子的饱和环状烃基。(C3-C6)环烷基的有代表性的实例包括但不限于环丙基和环己基。
本文所用的术语“(C3-C6)环烷基羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C3-C6)环烷基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。(C3-C6)环烷基羰基的有代表性的实例包括但不限于环丙基羰基和环己基羰基。
本文所用的术语“(C3-C6)环烷基羰基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的(C3-C6)环烷基羰基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。(C3-C6)环烷基羰基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-环丙基-1-氧代丙-2-基和4-环己基-4-氧代丁基。
本文所用的术语“芳基羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的芳基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。芳基羰基的有代表性的实例包括但不限于苯甲酰基和1-萘甲酰基。
本文所用的术语“芳基羰基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的芳基羰基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。芳基羰基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-萘-1-基-2-氧代乙基和4-氧代-4-苯基丁基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷氧基羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C3)烷氧基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。(C1-C3)烷氧基羰基的有代表性的实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本文所用的术语“(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的(C1-C3)烷氧基羰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-乙氧基-2-氧代乙基和1-甲氧基-1-氧代丙-2-基。
本文所用的术语“氨基羰基(C2-C5)烷基”是指-(C＝O)-NH2基团，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。氨基羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于3-氨基-3-氧代丙基和1-氨基-1-氧代丙-2-基。
本文所用的术语“((C1-C3)烷基氨基)羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C3)烷基氨基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。((C1-C3)烷基氨基)羰基的有代表性的实例包括但不限于甲基氨基羰基和异丙基氨基羰基。
本文所用的术语“((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的((C1-C3)烷基氨基)羰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-甲基氨基-1-氧代丙-2-基和4-异丙基氨基-4-氧代丁基。
本文所用的术语“(二(C1-C3)烷基氨基)羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的二(C1-C3)烷基氨基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。(二(C1-C3)烷基氨基)羰基的有代表性的实例包括但不限于二甲基氨基羰基和(N-甲基-N-丙基氨基)羰基。
本文所用的术语“(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的(二(C1-C3)烷基氨基)羰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于3-二甲基氨基-3-氧代丙基和4-(N-甲基-N-丙基氨基)-4-氧代丁基。
本文所用的术语“N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的(C1-C3)烷基和甲氧基，它们均通过同一氮原子连接于母体分子部分上。N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基的有代表性的实例包括但不限于N-甲氧基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲氧基氨基。
本文所用的术语“(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基的有代表性的实例包括但不限于N-甲氧基-N-甲基氨基羰基和N-异丙基-N-甲氧基氨基羰基。
本文所用的术语“(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-(N-异丙基-N-甲氧基氨基)-2-氧代乙基和3-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-3-氧代丙-2-基。
本文所用的术语“杂环基羰基”作为另外基团的部分是指如本文所定义的杂环基，其通过-(C＝O)-基团连接于母体分子部分上。杂环基羰基的有代表性的实例包括但不限于四氢呋喃-2-基羰基和吗啉代羰基。
本文所用的术语“杂环基羰基(C2-C5)烷基”是指如本文所定义的杂环基羰基，其通过如本文所定义的(C2-C5)烷基连接于母体分子部分上。杂环基羰基(C2-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-吗啉代-2-氧代乙基和4-氧代-4-四氢呋喃-2-基丁基。
本文所用的术语“卤代(C1-C3)烷氧基”本身或作为另外基团的部分是指至少一个如本文所定义的卤素，其通过如本文所定义的(C1-C3)烷氧基连接于母体分子部分上。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同，并且卤素可以连接至不同碳原子或几个卤素可以连接至同一碳原子。卤代(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括但不限于二氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基”是指一个或两个如本文所定义的卤代(C1-C3)烷氧基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个卤代(C1-C3)烷氧基时，卤代(C1-C3)烷氧基可以相同或不同并且两个卤代(C1-C3)烷氧基可以连接至同一碳原子或两个卤代(C1-C3)烷氧基可以连接至不同碳原子。卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于(2,2,2-三氟乙氧基)甲基和1-(二氟甲氧基)丙-2-基。
本文所用的术语“羟基(C1-C3)烷氧基”作为另外基团的部分是指一个或两个如本文所定义的羟基，其通过如本文所定义的(C1-C3)烷氧基连接于母体分子部分上。当存在两个羟基时，两个羟基可以连接至同一碳原子或两个羟基可以连接至不同碳原子。羟基(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括但不限于羟基甲氧基和2-羟基乙氧基。
本文所用的术语“羟基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基”是指一个或两个如本文所定义的羟基(C1-C3)烷氧基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个羟基(C1-C3)烷氧基时，羟基(C1-C3)烷氧基可以相同或不同并且两个羟基(C1-C3)烷氧基可以连接至同一碳原子或两个羟基(C1-C3)烷氧基可以连接至不同碳原子。羟基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于(2-羟基乙氧基)甲基和1-(羟基甲氧基)丙-2-基。
本文所用的术语“甲氧基(C1-C3)烷氧基”本身或作为另外基团的部分是指一个或两个甲氧基，其通过如本文所定义的(C1-C3)烷氧基连接于母体分子部分上。当存在两个甲氧基时，两个甲氧基可以连接至同一碳原子或两个甲氧基可以连接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括但不限于甲氧基甲氧基和2-甲氧基乙氧基。
本文所用的术语“甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基”是指一个或两个如本文所定义的甲氧基(C1-C3)烷氧基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个甲氧基(C1-C3)烷氧基时，甲氧基(C1-C3)烷氧基可以相同或不同并且两个甲氧基(C1-C3)烷氧基可以连接至同一碳原子或两个甲氧基(C1-C3)烷氧基可以连接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-(2-甲氧基乙氧基)乙基和1-(甲氧基甲氧基)丙-2-基。
本文所用的术语“羟基(C1-C5)烷基”本身或作为另外基团的部分是指一个或两个如本文所定义的羟基，其通过如本文所定义的(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个羟基时，两个羟基可以连接至同一碳原子或两个羟基可以连接至不同碳原子。羟基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁-2-基和2,3-二羟基-2-甲基丁基。
本文所用的术语“(C1-C5)烷基羰基羟基(C1-C5)烷基”是指如本文所定义的(C1-C5)烷基羰基，其通过如本文所定义的羟基(C1-C5)烷基连接于母体分子部分上。(C1-C5)烷基羰基羟基(C1-C5)烷基的有代表性的实例包括但不限于1-羟基-3-氧代丁-2-基和2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基。
本文所用的术语“甲氧基(C1-C3)烷基”是指一个或两个甲氧基，其通过如本文所定义的(C1-C3)烷基连接于母体分子部分上。当存在两个甲氧基时，两个甲氧基可以连接至同一碳原子或两个甲氧基可以连接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷基的有代表性的实例包括但不限于2-甲氧基乙基和1-甲氧基丙-2-基。
本文所用的术语“(C1-C5)烷氧基”是指如本文所定义的(C1-C5)烷基，其通过氧原子连接于母体分子部分上。(C1-C5)烷氧基的有代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和戊氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C3)烷基”是指至少一个如本文所定义的卤素，其通过如本文所定义的(C1-C3)烷基连接于母体分子部分上。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同并且卤素可以连接至不同的碳原子或几个卤素可以连接至同一碳原子。卤代(C1-C3)烷基的有代表性的实例包括但不限于三氟甲基和2-氯乙基。
本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用的术语“卤代甲基”是指如本文所定义的至少一个卤素，其通过甲基连接于母体分子部分上。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同。卤代甲基的有代表性的实例包括但不限于溴甲基和三氟甲基。
本文所用的术语“卤代甲氧基”是指至少一个如本文所定义的卤素，其通过甲氧基连接于母体分子部分上。当存在几个卤素时，卤素可以相同或不同。卤代甲氧基的有代表性的实例包括但不限于二氟甲氧基和三氟甲氧基。
可药用盐，例如金属盐和与有机酸或无机酸的酸加成盐是制药领域众所周知的。可药用金属盐的有代表性的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁、铝和锌盐。可药用酸加成盐的有代表性的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。
可以通过已知方法，使用制药领域中常规的可药用醇制备羧基的可药用酯。羧基的可药用酯的有代表性的实例包括但不限于与乙醇和丙-1-醇形成的酯。
可以通过已知方法，使用制药领域中常规的可药用羧酸制备羟基的可药用酯。羟基的可药用酯的有代表性的实例包括但不限于与乙酸和丙酸形成的酯。
本公开在其范围内包括化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)。此外，本公开在其范围内包括单独的异构体及其任意的混合物。
本公开在其范围内包括化合物的所有可能的互变异构体或其平衡混合物。在互变异构体中，氢从化合物的一个原子迁移至化合物的另一个原子。互变异构体的有代表性的实例包括但不限于酮/烯醇和亚硝基/肟。
本公开在其范围内包括化合物的所有可能的同位素标记的形式。
式I化合物的同位素标记(放射性标记的)形式是式I化合物，其中一个或多个原子被具有不同于典型地在自然中发现的质量数的质量数的原子替代。可以掺入式I化合物的同位素的有代表性的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、123I和125I。
掺入同位素标记的化合物的放射性核素取决于所述化合物的特定应用。例如，3H和125I可用于放射自显影术。正电子发射同位素例如11C、13N、15O和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究。
放射自显影术可以提供有关分子识别的定量信息，例如离体的受体结合，同位素标记形式的式I化合物可以用作GABAB受体放射自显影术配体。
PET可以提供有关分子识别的定量信息，例如哺乳动物、例如人的体内的受体结合，同位素标记形式的式I化合物可以用作哺乳动物、例如人的GABAB受体PET示踪物。
可以通过与文献中已知的方法类似的多种合成路径或根据文献中已知的方法，使用适合的原料制备式I化合物。可用于制备式I化合物的一些方法如下所述。
方案1.路径A-E
在方案1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义，除了R1和R8不一起形成-CHR11-C(R12)2-O-，R’是例如烷基，并且R”是H或烷基，例如乙基。
V的N-烷基化生成I使用适合的碱，例如NaH、NaOH、KOH、Cs2CO3或K2CO3进行。烷基化试剂典型地是亲电子的烷基卤化物、R1X或环氧乙烷。
在路径D中，可以通过几种方法并且使用偶联试剂进行酰胺化。适合的偶联试剂是例如1-丙膦酸环酸酐(T3P)、1-羟基苯并三唑(HOBt)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。IX闭环生成V可以以一锅法进行或可以分离中间体氨基甲酸酯。除了氯甲酸乙酯外，还可以使用氯甲酸的其它烷基酯。除了NaOH外，在闭环中还可以使用几种其它无机碱。还可以使用几种有机碱。
方案2.路径F
在方案2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义，除了R1和R8不一起形成-CHR11-C(R12)2-O-，并且X是适合的离去基团，例如氯或溴。VIII酰胺化生成XII可以通过几种方法并且使用偶联试剂进行。除了氯甲酸乙酯外，在闭环中还可以使用氯甲酸的其它烷基酯。
可以如方案3中所示制备式I化合物，其中R1和R8一起形成-CHR11-C(R12)2-O-。
方案3.通过分子内亲核体在8位上的取代
在方案3中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12如上述所定义，R1’是具有适合的亲核性的取代基，例如醇官能团，R8’是离去基团，例如氟，并且m是2、3或4。
闭环使用适合的碱，例如NaOH或KOH进行。
还可以如方案4中所示制备式I化合物，其中R8是(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基。
方案4.通过外部亲核体在8位上的取代
在方案4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定义，R8’是离去基团，例如氟，并且R13是(C1-C3)烷基或甲氧基(C1-C3)烷基。
XVIII转化成XIX使用适合的碱，例如NaOH或KOH进行。
可以使用分步路径。例如，在8位上的亲核取代可以在1位上插入取代基之前进行。
如果必要，可以按照化学领域众所周知的方式保护制备本公开化合物的反应中的任意原料或中间体。随后可以按照本领域公知的方式使任意被保护的官能团脱保护。
上述合成路径是为了示例式I化合物的制备，并且该制备绝不限于此，即还存在其它可能的合成方法，它们属于本领域技术人员的公知常识的范围。
可以使用结晶、柱色谱法、制备型高效液相色谱法(HPLC)或蒸发纯化式I化合物。适合的结晶溶剂是例如乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙醇、甲苯或其混合物。
如果期望，则可以使用本领域众所周知的方法将式I化合物转化成其可药用盐。
可以通过与上述类似的方法，通过使用同位素标记的试剂替代同位素未标记的试剂制备同位素标记形式的式I化合物。
本公开通过下列实施例更详细地解释。这些实施例仅用于示例目的，但不限定权利要求中定义的本发明范围。
缩略语具有如下所示的含义。
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
IPA 异丙醇
MeOH 甲醇
rt 室温
T3P 1-丙膦酸环酸酐
TBAB 四丁基溴化铵
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
NMR光谱多样性具有如下所示的含义。
br d 宽双峰
br s 宽单峰
d 双峰
dd 双双峰
ddd 双双双峰
dq 四双峰
m 多重峰
q 四重峰
quint 五重峰
s 单峰
t 三重峰
td 双三重峰
实施例1：3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸(400mg；2.0mmol)、10mL干THF和TEA(2mL；14.4mmol)放入反应烧瓶中。使用注射器缓慢地加入异氰酸4-溴苄酯(0.31mL；2.2mmol)，并且在80℃加热1小时以完成中间体脲形成。将该反应混合物蒸发至干。加入3mLEtOH和乙醇钠溶液(5mL；13.4mmol；21m-％，在EtOH中)，并且将该混合物回流22小时以使反应完成。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并且使用2M HCl将pH调整至～6。过滤沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到832mg粗产物，通过EtOAc:庚烷(1:1)研磨纯化，得到696mg 3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI,Pos)[M+1]：391.1；(ES+APCI，Neg)[M-1]：389.0。
3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(89mg；2.2mmol；60％，在油中)放入反应烧瓶，在0℃加入1mL干THF和在干THF中的3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(350mg；0.44mmol；50％纯度)，然后加入1mL干DMF。将该混合物在室温搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.14mL；2.24mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜，以使反应完成。小心地加入水。用DCM将该混合物萃取3次，并且用相分离器干燥合并的有机相，并且蒸发至干。用MS-Trigger纯化粗产物，得到84.6mg 3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.54(s,3H),3.91(s,3H),3.97(s,3H),5.15(s,2H),6.21(d,1H),6.28(d,1H),7.37-7.44(m,4H)。
实施例2：3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g；4.9mmol)和8mL干吡啶放入微波反应小瓶，并且缓慢地加入在干吡啶(2mL)中的异氰酸3,4-二氯苄酯(1.5mL；9.73mmol)。将该反应混合物在100℃加热3小时，并且在200℃加热15分钟。冷却至室温后，加入HCl水溶液，并且过滤产生的沉淀，并且用水和DCM洗涤。使用正相和反相柱色谱法纯化粗产物，得到310mg3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.07(s,2H),7.31-7.35(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.57(d,1H),7.61-7.63(m,1H),8.12-8.16(m,1H),11.83(br s,1H)。
3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.51mmol)和六水合硝酸钇(III)(9.8mg；0.026mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(3mL)和氧化异丁烯(9.13mL；103mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热60分钟。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠，并且用DCM萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，并且用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗产物(EtOAc:庚烷)，得到192mg 3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(s,6H),2.17(s,1H),4.26(s,2H),5.22(s,2H),7.33-7.40(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.82-7.86(m,1H),8.33-8.37(m,1H)。
实施例3：6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
6,7-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例1中3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备6,7-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(250mg；1.44mmol)和干吡啶(2.5mL)放入微波反应小瓶，并且缓慢地加入异氰酸4-甲氧基苄酯(353mg；2.17mmol)。在200℃在微波反应器中加热30分钟后，加入氢氧化钠水溶液(5N；0.43mL；2.17mmol)，并且将该反应混合物在140℃加热30分钟。添加HCl水溶液，产生沉淀，过滤，用水洗涤，并且干燥，得到290mg粗的6,7-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI，Neg)[M-1]：317.0。
6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例2中3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗的6,7-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(285mg；0.448mmol)和六水合硝酸钇(III)(17.2mg；0.045mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(1mL)和氧化异丁烯(2.98mL；33.6mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热60分钟。后处理后，使用柱色谱法纯化粗产物(EtOAc:庚烷)，得到11mg的6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.39(br s,1H),3.76(s,3H),4.13(s,2H),5.19(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.40(dd,1H),7.43-7.48(m,2H),7.99(dd,1H)。
实施例4：7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例1中3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(250mg；1.32mmol)和干吡啶(2.5mL)放入微波反应小瓶，并且缓慢地加入异氰酸4-甲氧基苄酯(323mg；1.98mmol)。在200℃在微波反应器中加热30分钟后，加入氢氧化钠水溶液(5N；0.40mL；1.98mmol)，并且将该反应混合物在140℃加热30分钟。添加HCl水溶液，产生沉淀，过滤，用水洗涤，并且干燥，得到500mg粗的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI，Neg)[M-1]：333.0。
7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例2中的3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg；0.64mmol)和六水合硝酸钇(III)(24.6mg；0.064mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(3mL)和氧化异丁烯(8.56mL；96mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中加热160℃达60分钟。后处理后，使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)和MS-Trigger纯化粗产物，得到124mg的7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.34(s,1H),3.77(s,3H),4.16(s,2H),5.19(s,2H),6.79-6.85(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.62(d,1H),7.95(d,1H)。
实施例5：3-(4-溴苄基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-7-氟-6-羟基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.40mmol)和氢氧化钾(0.44g；7.9mmol)放入反应烧瓶，然后冷却至-20℃。加入ACN(3mL)和水(3mL)，然后添加二乙基膦酸溴二氟甲酯(275mg；0.99mmol)，并且将反应烧瓶温至室温。搅拌过夜后，用EtOAc稀释该混合物，并且用水洗涤。用EtOAc萃取水相，并且用盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗产物(EtOAc:庚烷)，得到96mg的3-(4-溴苄基)-6-(二氟-甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.56(s,3H),5.19(s,2H),6.57(t,1H),7.00(d,1H),7.37-7.46(m,4H),8.10-8.14(m,1H)。
实施例6：3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯(300mg；1.4mmol)、2mL干吡啶和异氰酸4-溴苄酯(0.22mL；1.55mmol)加入到微波试管中，并且在200℃加热15分钟。加入异氰酸4-溴苄酯(0.06mL；0.42mmol)，并且将该反应混合物在200℃加热2次达10分钟和15分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并且用1M HCl将pH调节至中性。过滤沉淀，并且用EtOAc将滤液萃取3次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用MS-Trigger纯化蒸发残留物，并且与乙醚一起研磨，得到48mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.93(s,3H),5.17(s,2H),6.77(d,1H),7.33-7.50(m,4H)7.65(d,1H),8.43(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.26mmol)、2mL干DMF和K2CO3(72.9mg；0.53mmol)加入反应烧瓶。将该混合物在室温搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.033mL；0.53mmol)，并且历经3夜将该反应混合物在室温搅拌。加入0.1M柠檬酸，并且过滤沉淀，并且用水洗涤。通过与乙醚一起研磨和CombiFlash(反相硅胶)纯化粗产物，得到76mg 3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.54(s,3H),3.95(s,3H),5.21(s,2H),6.96(d,1H),7.35-7.48(m,4H),7.76(d,1H)。
实施例7：3-(4-溴苄基)-7-氟-6-羟基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例6中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(40mg；0.10mmol)和1mL干DCM加入反应烧瓶。将该混合物冷却至0℃，缓慢地加入1M三溴化硼的DCM溶液(0.1mL；0.10mmol)，并且历经3夜将该混合物在室温搅拌。再加入DCM和1M三溴化硼的DCM溶液(0.1mL；0.10mmol)，并且历经2夜将该混合物搅拌。加入3次1M三溴化硼的DCM溶液(0.2mL；0.20mmol)，并且将该混合物在添加之间搅拌过夜。冷却该混合物，加入水和MeOH，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。使用CombiFlash纯化蒸发残留物(正相二氧化硅)，得到19mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-6-羟基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.54(s,3H),5.19(s,2H),5.40-5.43(m,1H),6.95(d,1H),7.36-7.44(m,4H),7.87(d,1H)。
实施例8：7-(4-溴苄基)-5-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
7-(4-溴苄基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
在氮气中将6-氨基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(150mg；0.83mmol)和5mL干THF加入反应烧瓶。加入异氰酸4-溴苄酯(0.128mL；0.91mmol)和TEA(0.7mL；5.0mmol)，并且将该反应混合物加热至80℃达1小时。冷却该混合物，并且蒸发溶剂。加入5mL EtOH和0.9mL2M NaOH溶液，并且将该反应混合物回流2小时。冷却该混合物，加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。过滤沉淀，并且蒸发滤液，得到217mg的7-(4-溴苄基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8-(5H,7H)-二酮。LC-MS(ES+)[M+1]：375.0。
7-(4-溴苄基)-5-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
在氮气中将氢化钠(45.8mg；1.15mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。加入7-(4-溴苄基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮(215mg；0.573mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟，并且加入碘甲烷(0.071mL；1.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，并且与MeOH一起研磨，得到19.5mg的7-(4-溴苄基)-5-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.54(s,3H),5.19(s,2H),6.08(s,2H),6.67(s,1H),7.34-7.47(m,4H),7.57(s,1H)。
实施例9：3-(4-溴苄基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(250mg；1.27mmol)和干THF加入反应烧瓶。加入异氰酸4-溴苄酯(0.195mL；1.40mmol)和TEA(1.1mL；7.89mmol)，并且将该反应混合物在80℃加热1小时。冷却该混合物，并且蒸发溶剂。加入EtOH和1.4mL 2M NaOH溶液，并且将该反应混合物回流几小时。将该混合物在室温搅拌过夜，并且第二天将该混合物回流几小时。加入1.4mL 2M NaOH溶液，并且将该混合物再次总计回流9小时。冷却该混合物，加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。过滤沉淀，得到440mg的3-(4-溴苄基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+)[M+1]：391.0。
3-(4-溴苄基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(20.9mg；0.52mmol；60％)和干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。将3-(4-溴苄基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.307mmol)溶于干DMF，并且加入到该反应中。将该混合物在室温搅拌30分钟，并且加入2-碘丙烷(0.031mL；0.307mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入2次氢化钠和2-碘丙烷，并且将该反应混合物在室温再搅拌两夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用MS-Trigger纯化粗产物，得到43mg的3-(4-溴苄基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.61(d,6H),3.93(s,3H),3.99(s,3H),4.93-5.14(m,1H),5.19(s,2H),6.78(s,1H)7.33-7.47(m,4H),7.62(s,1H)。
实施例10：3-(4-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例9中制备的3-(4-溴苄基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.307mmol)、干THF和K2CO3(50.9mg；0.37mmol)加入反应烧瓶。缓慢地加入氧化异丁烯(0.055mL；0.61mmol)，并且将该反应混合物回流几小时，并且历经周末在室温搅拌。蒸发溶剂，将DMF加入到蒸发残留物中，并且将该混合物加入微波试管。加入K2CO3(50.9mg)和氧化异丁烯(0.055mL)，并且将该混合物在200℃加热4次，10-15分钟。蒸发该反应混合物，并且加入EtOAc。用1M Na2CO3溶液将有机相洗涤1次，并且用水洗涤2次。干燥有机相并且蒸发。用MS-Trigger纯化粗产物，得到16mg的3-(4-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.34(s,6H),2.54(s,1H),3.94(s,3H),3.97(s,3H),4.20(s,2H),5.22(s,2H),7.03(s,1H),7.33-7.46(m,4H),7.59(s,1H)。
实施例11：3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(300mg；1.73mmol)和干THF加入反应烧瓶。加入异氰酸4-溴苄酯(0.267mL；1.91mmol)和TEA(1.5mL；10.76mmol)，并且将该反应混合物在80℃加热1小时，并且在室温过夜。蒸发溶剂。加入EtOH和2mL 2M NaOH溶液，并且将该反应混合物回流5小时。冷却该混合物，加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。过滤沉淀，得到648mg的3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：366.9。
3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(37mg；0.93mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。将3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.345mmol)溶于干DMF，并且加入到该反应中。将该混合物在室温搅拌30分钟，并且加入碘甲烷(0.058mL；0.926mmol)。将该反应混合物历经周末在室温搅拌。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到30mg的3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.50(s,3H),5.08(s,2H),7.25-7.37(m,2H),7.43-7.55(m,2H),7.70(dd,1H),8.02(dd,1H)。
实施例12：1-甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(200mg；0.975mmol)和干THF加入反应烧瓶。加入溶于少量THF的1-异氰酸基-1,2,3,4-四氢萘(0.168mL；1.07mmol)和TEA(0.9mL；6.46mmol)，并且将该反应混合物在80℃加热1小时。蒸发溶剂，并且加入EtOH和1.1mL 2M氢氧化钠溶液，并且将该反应混合物回流1 1/2小时。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并且第二天回流5小时。重复上述操作。加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。过滤沉淀，得到227mg中间体，为粗混合物。
在氮气中将氢化钠(50.4mg；1.26mmol；60％)和干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。加入溶于干DMF的中间体(227mg)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟，并且加入碘甲烷(0.0578mL；1.26mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，并且与MeOH一起研磨，得到20mg的1-甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.79-1.95(m,1H),2.05-2.18(m,2H),2.41-2.56(m,1H),2.74-2.87(m,1H),2.96-3.11(m,1H),3.60(br s,3H),6.35(br s,1H),6.89(d,1H),7.00-7.08(m,1H),7.08-7.18(m,2H),7.43(s,1H),7.50(d,1H),8.34(br s,1H)。
实施例13：3-(4-溴苄基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(200mg；0.975mmol)和干THF加入反应烧瓶。将溶于少量THF的异氰酸4-溴苄酯(0.150mL；1.07mmol)和TEA(0.9mL；6.46mmol)加入到该反应中，并且将该反应混合物在80℃加热2小时。蒸发溶剂，并且加入EtOH和1.2mL 2M氢氧化钠溶液。将该反应混合物回流14小时。冷却该混合物，加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。用EtOAc将该反应混合物萃取3次。合并有机相，蒸发，并且真空烘箱干燥，得到381mg的3-(4-溴苄基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：398.9。
3-(4-溴苄基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(65mg；1.62mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。加入在2mL干DMF中的3-(4-溴苄基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(380mg；0.952mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.101mL；1.62mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到191mg 3-(4-溴苄基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.56(s,3H),5.11(s,2H),7.27-7.36(m,2H),7.45-7.54(m,2H),7.68(d,1H),8.12(dd,1H),8.28(d,1H)。
实施例14：3-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(150mg；0.731mmol)和5mL干THF加入反应烧瓶。将溶于少量THF的异氰酸3,4-二氯苄酯(0.118mL；0.80mmol)和TEA(0.7mL；5.02mmol)加入到该反应混合物中，将该反应混合物在80℃加热1小时。蒸发溶剂，并且加入EtOH和1mL 2M氢氧化钠溶液。将该反应混合物回流6小时，并且在室温搅拌过夜。加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。用EtOAc将该混合物萃取3次。合并有机相，干燥，并且蒸发，得到308mg的3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：387.0。
3-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(47mg；1.19mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。加入在2mL干DMF中的3-(3,4-二氯苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(308mg；0.79mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.074mL；1.19mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物至干。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。通过与MeOH一起研磨纯化粗产物，得到127mg的3-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.59(s,3H),5.13(s,2H),7.35(dd,1H),7.50-7.69(m,3H),7.76(s,1H),8.26(d,1H)。
实施例15：3-(4-溴苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(400mg；1.95mmol)和10mL干THF加入反应烧瓶。将溶于少量THF的异氰酸4-溴苄酯(0.300mL；2.15mmol)和TEA(1.7mL；12.2mmol)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在80℃加热1小时。蒸发溶剂。加入EtOH和2mL2M氢氧化钠溶液，并且将该反应混合物回流3小时。加入水，并且用2M HCl溶液将pH调节至中性。用EtOAc将该混合物萃取3次。合并有机相，干燥，并且蒸发，得到630mg的3-(4-溴苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：398.99。
3-(4-溴苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(107mg；2.68mmol；60％)和干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。加入在3mL干DMF中的3-(4-溴苄基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(630mg；1.58mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。加入碘甲烷(0.167mL；2.68mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到390mg的3-(4-溴苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.59(s,3H),5.11(s,2H),7.28-7.34(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.76(br s,1H),8.26(d,1H)。
实施例16：7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氟-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(109mg；0.6mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(127mg；0.7mmol)、脲(54mg；0.9mmol)和0.5mL DMA加入到微波试管中，并且在250℃加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入5mL水，并且过滤形成的沉淀，并且干燥，得到202mg粗产物。LC-MS(ES-)[M-1]：337.0。
7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(40.6mg；1.0mmol；60％，在油中)加入到反应烧瓶中，将该混合物冷却至0℃，并且加入1mL干DMF。滴加在2mL干DMF中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(202mg；0.60mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。在0℃缓慢地加入碘甲烷(0.063mL；1.0mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH(0.5mL)，并且蒸发该混合物至干。加入DCM和水，并且萃取各相。用水将有机相再洗涤2次，通过相分离器过滤干燥，并且蒸发至干。用MeOH研磨和MS-Trigger纯化粗产物，得到29mg的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.57(s,3H),5.30(s,2H),6.89(dd,1H),6.98(ddd,1H),7.54-7.64(m,4H),8.25(ddd,1H)。
实施例17：7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氟-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(109mg；0.6mmol)、3-氟-4-甲氧基苄基胺(112mg；0.72mmol)、脲(54mg；0.90mmol)和0.5mL DMF加入到微波试管中，并且在250℃加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入5mL水，并且过滤形成的沉淀，并且干燥，得到219mg粗产物。LC-MS(ES-)[M-1]：317.0。
7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将氢化钠(40.8mg；1.02mmol；60％，在油中)和1mL DMF加入，并且加入在2mL干DMF中的7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(191mg；0.60mmol)。加入碘甲烷(0.064mL；1.02mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH(0.5mL)、DCM和水，用10mL DCM将水相洗涤2次，并且用相分离器干燥合并的有机相，蒸发至干，并且与MeOH一起研磨，得到134mg产物。再进行CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到20mg的7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.56(s,3H),3.85(s,3H),5.17(s,2H),6.85-6.91(m,2H),6.96(ddd,1H)7.23-7.31(m,2H),8.24(dd,1H)。
实施例18：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。使用7-氯-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(0.200g；1.01mmol)、(4-溴苯基)甲胺(0.153mL；1.22mmol)和脲(91mg；1.52mmol)，得到0.370g粗产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.03(s,2H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.94(d,1H),11.63(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.389g；1.07mmol)作为原料制备3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗产物与MeOH一起研磨，得到0.305g的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.52(s,3H),5.08(s,2H),7.27-7.32(m,2H),7.36(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.59(d,1H),8.05(d,1H)。
实施例19：3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氟-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(0.500g；2.76mmol)、1-(4-溴苯基)乙胺(0.474mL；3.31mmol)、脲(0.249g；4.14mmol)和3mL DMA加入到微波试管中，并且在250℃加热10分钟。将该反应混合物冷却至室温，与水混合，并且用EtOAc萃取2次。经Na2SO4干燥合并的有机相，并且蒸发至干。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到389mg的3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.77(d,3H),6.11(q,1H),6.22(d,1H),6.60(dd,1H),7.19-7.26(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.66(d,1H),10.96(br s,1H)。
3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.389g；1.07mmol)作为原料制备3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到0.226g的3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.37(q,1H),6.85(dd,1H),6.95(ddd,1H),7.30-7.35(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.21(dd,1H)。
实施例20：3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将4-甲基靛红酸酐(80mg；0.45mmol)、(4-氯苯基)(苯基)甲胺盐酸盐(138mg；0.54mmol)、脲(40.7mg；0.68mmol)、TEA(0.076mL；0.54mmol)和0.5mL DMA加入到微波试管中，并且在250℃加热15分钟。在相同温度下使微波反应再进行相同的时间，然后在250℃加热60分钟。将该反应混合物冷却至室温，与5mL水混合，并且用5mL EtOAc萃取2次。经Na2SO4干燥合并的有机相，并且蒸发至干。用CombiFlash(EtOAc:庚烷；正相二氧化硅)纯化粗产物，得到30mg的3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：375.03。
3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(30mg；0.080mmol)、氢化钠(9.55mg；0.24mmol；60％，在油中)和碘甲烷(0.24mL；0.24mmol；1.0M，在DMF中)溶于1mLDMF，并且在室温搅拌过夜以使反应完成。用0.5mL MeOH使反应猝灭，并且蒸发该混合物。加入水(5mL)，并且用5mL DCM将该混合物洗涤3次，干燥，并且蒸发。CombiFlash纯化(正相二氧化硅)得到4mg的3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.49(s,3H),3.55(s,3H),6.97-7.00(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.26-7.41(m,9H),7.50(br s,1H),8.08(d,1H)。
实施例21：3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用5,8-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(0.200g；0.90mmol)、(4-溴苯基)甲胺(0.136mL；1.08mmol)和脲(81mg；1.34mmol)制备3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。得到344mg粗产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.76(s,3H),3.82(s,3H),4.99(s,2H),6.69(d,1H),7.23-7.28(m,3H),7.46-7.52(m,2H)。
3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.200g；0.51mmol)作为原料制备3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗产物与MeOH一起研磨，得到126mg的3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.58(s,3H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),5.01(s,2H),6.87(d,1H),7.23-7.28(m,2H),7.42(d,1H),7.46-7.51(m,2H)。
实施例22：3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3,4-二氯苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用7-氟-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(0.109g；0.60mmol)、(3,4-二氯苯基)甲胺(0.096mL；0.72mmol)和脲(54mg；0.90mmol)制备3-(3,4-二氯苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。得到219mg粗产物。LC-MS(ES-)[M-1]：338.9。
3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用3-(3,4-二氯苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.203g；0.60mmol)作为原料制备3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗产物与MeOH一起研磨，并且用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到88mg的3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.57(s,3H),5.19(s,2H),6.89(dd,1H),6.98(ddd,1H),7.34-7.39(m,2H),7.60-7.62(m,1H),8.25(ddd,1H)。
实施例23：7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用7-氟-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(0.109g；0.60mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(99mg；0.72mmol)和脲(54mg；0.90mmol)制备7-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。得到172mg粗产物。LC-MS(ES-)[M-1]：299.0。
7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例16中7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式、使用7-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.172g；0.57mmol)作为原料制备7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将粗产物与MeOH一起研磨，并且使用CombiFlash纯化，得到77mg的7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.50(s,3H),3.71(s,3H),5.05(s,2H),6.83-6.88(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.35-7.41(m,1H),8.09-8.15(m,1H)。
实施例24：(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将4-氟靛红酸酐(300mg；1.66mmol)、2mL干DMA、(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.279mL；1.99mmol)和脲(149mg；2.49mmol)加入到微波试管中，并且在250℃加热15分钟。将水加入到该混合物中，并且用EtOAc将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。将EtOAc加入到蒸发残留物中，并且过滤沉淀。蒸发滤液，得到480mg的(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：316.9。
(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(90mg；2.26mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。将在少量DMF中的(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(480mg；1.51mmol)加入到该混合物中。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，并且加入碘甲烷(0.141mL；2.26mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取3次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用MS-Trigger和CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到99mg的(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),3.45(s,3H),6.21(q,1H),7.14(td,1H),7.33-7.39(m,5H)、8.08(dd,1H)。
实施例25：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将4,5-二甲氧基靛红酸酐(300mg；1.34mmol)、2mL干DMA、(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.266mL；1.61mmol)和脲(121mg；2.02mmol)加入到微波试管中，并且在250℃加热20分钟。加入(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(95μL)和脲(40mg)，并且将该反应混合物在250℃再加热20分钟。将水加入到该混合物中，并且过滤沉淀，并且干燥，得到179mg的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：359.0。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(59.5mg；1.49mmol；60％)和1mL干DMF加入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。将在少量DMF中的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(179mg；0.50mmol)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.093mL；1.49mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌3天。加入MeOH，并且蒸发该混合物。将水和DCM加入到蒸发残留物中，并且用DCM将该混合物萃取2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用MS-Trigger纯化粗产物，得到27mg的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.90(d,3H),3.54(s,3H),3.93(s,3H),4.00(s,3H),6.41(m,1H),6.57(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.59(s,1H)。
实施例26：3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(1.0g；7.1mmol)、5mL EtOAc和TEA(2.7mL；7.7mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入(4-溴苯基)甲胺(0.90mL；7.1mmol)，然后T3P加入，保持温度低于30℃。反应在5小时时接近完成，但将该混合物在室温搅拌过夜。加入EtOAc(5mL)，并且用5mL水将该混合物洗涤3次。几滴盐水用于最后的分离。合并有机相，并且蒸发至干，得到1.68g粗物质，通过加热使其从7.5mL甲苯中结晶，然后缓慢地冷却至室温，并且最终冷却至0℃。过滤沉淀，用4mL冷甲苯洗涤，并且在40℃真空烘箱干燥，得到1.226g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.54(d,2H),5.77(br s,2H),6.22(br s,1H),6.30-6.39(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.29(dd,1H),7.45-7.50(m,2H)。
3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氟苯甲酰胺(1.22g；3.8mmol)、8+2mL干THF和1.2mL吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.1mL；11.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。在0℃缓慢地加入5M NaOH(3mL；15.1mmol)，并且将该混合物在50℃加热1小时以完成闭环。加入水(5mL)，并且用浓HCl将pH调节至2.2。将沉淀在室温搅拌过夜，过滤，用5mL水洗涤2次，并且在50℃真空烘箱干燥，得到0.98g的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。从结晶滤液中过滤另外的0.18g沉淀。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.03(s,2H),6.93(dd,1H),7.04-7.11(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.48-7.53(m,2H),8.00(dd,1H),11.68(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中放入3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)和1mL DMF。加入固体NaOH(34mg；0.86mmol)，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮(0.077mL；0.57mmol)，并且将该混合物在室温搅拌3小时。再加入1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮(0.039mL；0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌3小时以使反应完成。将该反应混合物冷却至室温，加入1.5mL水，并且将该混合物搅拌过夜。过滤出沉淀，用1mL水洗涤2次，并且在50℃真空干燥2小时，得到0.217g粗产物。通过加热和冷却至0℃使产物从1.9mL ACN:EtOH(95:5)中结晶。过滤沉淀，用少量ACN洗涤，并且在50℃真空干燥，得到0.15g的3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.24(s,9H)、5.08(s,2H),5.24(s,2H),7.14-7.21(m,1H),7.22-7.29(m,3H),7.48-7.54(m,2H),8.15(dd,1H)。
实施例27：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、6mL干THF和3-氯-2-丁酮(183mg；1.72mmol)加入反应烧瓶，并且加入TBAF(1M，在THF中；225mg；0.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。再加入1M TBAF(1M，在THF中；225mg；0.86mmol)，并且回流加热该混合物。4小时后，再加入TBAF(1M，在THF中；225mg；0.86mmol)，并且将该混合物回流过夜。将该反应混合物蒸发至干。将冰冷的水、DCM和MeOH加入到蒸发残留物中，分离各层，并且干燥有机相，蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到47mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.62(d,3H),2.11(s,3H),5.03-5.13(m,1H),5.19(dd,2H),6.73(dd,1H),6.96-7.04(m,1H),7.36-7.46(m,4H),8.29(dd,1H)。
实施例28：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(34.3mg；0.86mmol；60％)和2mL干DMF加入到烧瓶中。将该混合物冷却至0℃，加入实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.286mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。在0℃加入2-氯乙基甲基醚(0.078mL；0.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌。3小时后，将该混合物在50℃加热4小时，并且最终将该混合物在100℃加热14小时。将该混合物冷却至0℃，并且加入水。过滤沉淀，并且用水洗涤。使粗产物从EtOH中结晶，得到25mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.33(s,3H),3.70(t,2H),4.25(t,2H),5.19(s,2H),6.94(td,1H),7.11(dd,1H),7.34-7.49(m,4H),8.22(dd,1H)。
实施例29：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例26中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将K2CO3(95mg；0.69mmol)、3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.093mL；0.69mmol)和3mL干THF加入到微波试管中，并且在125℃加热10分钟(吸收高)。加入Cs2CO3(280mg；0.86mmol)，并且反应在125℃持续10分钟，然后在175℃持续10+20+20分钟。冷却该混合物，加入水，并且用EtOAc将该混合物洗涤2次。合并有机层，干燥，蒸发。用CombiFlash(首先EtOAc:庚烷；正相二氧化硅，然后DCM:MeOH；正相二氧化硅)纯化粗产物，得到100mg的不纯产物。使用MS-Trigger纯化，得到58mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.31(s,3H),3.42-3.48(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.81(t,2H),4.27(t,2H),5.18(s,2H),6.91-6.97(m,1H),7.18(dd,1H),7.37-7.45(m,4H),8.21(dd,1H)。
实施例30：2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈
在氮气中将氢化钠(68.7mg；1.72mmol；60％)和2mL干DMF加入反应烧瓶。在0℃加入实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.573mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入2-溴丙腈(0.149mL；1.72mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物在50℃加热2小时，然后在70℃加热2.5小时。将该混合物冷却至0℃，加入水和EtOH，并且过滤沉淀，并且用水洗涤。使粗产物从EtOH中结晶，并且使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到40mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙腈。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.83(d,3H),5.18(dd,2H),6.33(q,1H),7.01-7.10(m,1H),7.22(dd,1H),7.35-7.48(m,4H),8.31(dd,1H)。
实施例31：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
4-氯丁-2-酮
将4-羟基-2-丁酮(0.881g；10mmol)、2mL DCM和亚硫酰氯(1.46mL；20mmol)加入反应烧瓶，并且在室温搅拌过夜。蒸发该混合物，并且用氮气流干燥，得到1.06g的2-氯丁-2-酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.12(s,3H),2.94(t,2H),3.74(t,2H)。
3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(68.7mg；1.72mmol；60％，在油中)和2mL干DMF加入反应烧瓶，并且在0℃搅拌30分钟。加入实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.573mmol)，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入4-氯丁-2-酮(183mg；1.72mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3天，然后在50℃加热4小时。将该混合物冷却至0℃，并且加入水。过滤沉淀，并且用水洗涤。使粗产物从EtOH中结晶，得到40mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.13(s,3H)2.80-2.87(m,2H),4.20-4.28(m,2H),5.07(s,2H),7.16(td,1H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.53(m,3H),8.12(dd,1H)。
实施例32：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.27mmol)、K2CO3(237mg；1.72mmol)、表溴醇(epibromohydrin)(235mg；1.72mmol)和4mL干DMF加入到微波试管中，并且在110℃加热1小时。将该反应混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。用盐水将有机相洗涤1次，干燥，并且蒸发。通过CombiFlash(正相二氧化硅)纯化蒸发残留物，得到57mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.66-2.75(m,1H),2.89(t,1H),3.23-3.31(m,1H),3.79(dd,1H),4.76(dd,1H),5.20(s,2H)6.93-7.01(m,1H),7.11(dd,1H),7.36-7.47(m,4H),8.23(dd,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(57mg；0.14mmol)和2mL干THF加入反应烧瓶，并且加入硼氢化钠(6.6mg；0.18mmol)和2mL干IPA。将该反应混合物在室温搅拌过夜。再加入NaBH4(6.5mg；0.18mmol)，并且将该混合物搅拌1小时。加入第三批NaBH4(6.5mg；0.18mmol)，并且将该混合物在60℃加热1小时。冷却该反应混合物，缓慢地倾倒入冷水中，并且用EtOAc萃取3次。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到19mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(d,3H),2.28(d,1H),3.98-4.17(m,2H),4.23(br s,1H),5.17(s,2H),6.87-7.11(m,2H),7.32-7.48(m,4H),8.22(dd,1H)。
实施例33：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例26中3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备3-(4-溴苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)和1mL DMF放入反应烧瓶。加入固体NaOH(34mg；0.86mmol)，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。缓慢地加入碘甲烷(0.053mL；0.86mmol)，并且反应在室温在1小时内完成。加入水(1.5mL)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。过滤出沉淀，用1mL水洗涤2次，并且在50℃真空干燥，得到0.19g粗产物。使产物从1mL ACN:EtOH(95:5)中结晶，在室温搅拌过夜，然后在0℃搅拌30分钟，并且过滤。在50℃真空干燥沉淀，得到0.164g的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.50(s,3H),5.08(s,2H),7.13-7.20(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.40(dd,1H),7.47-7.52(m,2H),8.12(dd,1H)。
实施例34：3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯
如实施例26中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.50g；1.43mmol)、K2CO3(594mg；4.30mmol)、4mL干DMF和3-溴丙酸乙酯(0.55mL；4.30mmol)放入微波反应小瓶，并且在100℃加热2小时(吸收高)。再加入K2CO3(198mg；1.43mmol)和3-溴丙酸乙酯(0.18mL；1.43mmol)，并且将该混合物在100℃加热2小时。再次加入K2CO3(198mg；1.43mmol)和3-溴丙酸乙酯(0.18mL；1.43mmol)，并且将该混合物在100℃加热4小时。加入50mL水，得到沉淀(513mg)。CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，并且ACN研磨产物级分，得到390mg的3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(t,3H),2.70-2.76(m,2H),4.15(q,2H),4.33-4.39(m,2H),5.18(s,2H),6.93-7.00(m,2H),7.37-7.45(m,4H),8.22-8.28(m,1H)。
3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
将3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(109mg；0.24mmol)、THF(1mL)、MeOH(1mL)和1M LiOH(1mL；1mmol)放入反应烧瓶，并且在室温搅拌2小时。用水和盐水稀释该反应混合物，并且用1M HCl将pH调节至酸性。用EtOAc将该混合物洗涤3次。合并有机相，干燥，并且蒸发至干，得到105mg的3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.78-2.85(m,2H),4.33-4.42(m,2H),5.18(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.36-7.46(m,4H),8.26(dd,1H)。
实施例35：3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙酰胺
如实施例34中所述制备3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。将3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(100mg；0.24mmol)、3mL干氯仿和亚硫酰氯(50μL；0.685mmol)加入反应烧瓶，并且回流1小时。蒸发该反应混合物，并且形成酰氯中间体。将蒸发残留物溶于1mL氯仿。使用冰浴冷却该混合物，并且加入1mL氢氧化氨溶液。将该混合物在室温搅拌7天，然后添加水。用DCM将该反应混合物萃取3次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗涤，干燥，并且蒸发。用MS-Trigger纯化粗产物，得到6mg的3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD/CDCl3)：δ2.59-2.67(m,2H),4.32-4.40(m,2H),5.18(s,2H),6.99(dd,1H),7.21(dd,1H),7.34-7.40(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.24(dd,1H)。
实施例36：3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺
如实施例34中所述制备3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。在氮气中在反应烧瓶中将3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(55mg；0.131mmol)溶于1mL DCM。缓慢地加入TEA(0.055mL；0.39mmol)、二甲胺(0.1mL；0.2mmol；2M，在THF中)和T3P(0.074mL；0.20mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤3次，并且用相分离器干燥。将有机层蒸发至干(60mg)。MS-Trigger纯化得到32mg产物，再用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到18mg的3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.69-2.76(m,2H),2.97(s,3H),2.99(s,3H),4.36-4.42(m,2H),5.18(s,2H),6.96(ddd,1H),7.08(dd,1H),7.37-7.45(m,4H),8.24(dd,1H)。
实施例37：2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺
2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
如实施例26中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g；2.86mmol)、K2CO3(792mg；5.73mmol)、10mLTHF、TBAB(0.15g；0.47mmol)和2-溴丙酸甲酯(0.64mL；5.73mmol)放入微波反应小瓶，并且在120℃加热10分钟(吸收高)。加入水和EtOAc。分离各相，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机相，干燥，并且蒸发至干。CombiFlash(正相二氧化硅)纯化得到923mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.62(d,3H),3.75(s,3H),5.27(dd,2H),5.51(q,1H),6.99-7.07(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.41-7.47(m,2H),8.15-8.22(m,1H)。
2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
将2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(300mg；0.69mmol)、THF(2mL)、LiOH(33mg；1.38mmol)和水(1.5mL)放入反应烧瓶，并且在室温搅拌过夜。将水和盐水加入，用1M HCl将pH调节至酸性，并且用EtOAc将该混合物洗涤3次。合并有机相，干燥，并且蒸发至干，得到263mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.72(d,3H),5.17(dd,2H),5.28(br s,2H),6.79(dd,1H),6.99(dd,1H),7.33-7.44(m,4H),8.27(dd,1H)。
2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺
将2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(130mg；0.31mmol)、氯仿(3mL)和亚硫酰氯(0.051mL；0.69mmol)加入反应烧瓶，并且回流1.5小时。将该反应混合物蒸发至干。将残留物溶于2mL氯仿，滴加氨(2mL；1.0mmol；0.5M，在二烷中)，并且历经周末将该混合物在室温搅拌。加入水(20mL)和DCM(20mL)。用1M NaHCO3洗涤有机相，干燥，并且蒸发至干。CombiFlash(正相二氧化硅)纯化得到13.5mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.67(d,3H),5.19(q,2H),5.68(br s,1H),5.47(br s,1H),5.78(br s,1H),6.94-7.02(m,2H),7.37-7.47(m,4H),8.24-8.29(m,1H)。
实施例38：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、2mL干THF、TBAB(50mg；0.155mmol)、K2CO3(237mg；1.72mmol)和2-碘丙烷(0.172mL；1.72mmol)加入到微波试管中，并且在150℃加热15分钟。加入水，并且过滤沉淀。用CombiFlash(正相二氧化硅，然后反相二氧化硅)将粗产物纯化2次、然后用MS-Trigger纯化，得到44mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.59(d,6H),4.97(m,1H),5.17(s,2H),6.94(m,1H),7.04(dd,1H),7.32-7.48(m,4H),8.25(dd,1H)。
实施例39：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例26中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg；1.43mmol)和六水合硝酸钇(III)(54.8mg；0.14mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(4mL)和氧化异丁烯(6.36mL；71.6mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热60分钟。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3，并且用DCM将该混合物萃取2次。用水将合并的有机层洗涤2次，并且用盐水洗涤1次，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗产物(EtOAc:庚烷；正相二氧化硅)。蒸发级分，并且首先与MeOH、然后与乙醚研磨。合并沉淀和首次研磨滤液，蒸发，并且使其从MeOH/庚烷(5mL:10mL)中结晶，得到474mg产物。用柱色谱法再次纯化产物(CombiFlash，反相二氧化硅)，并且蒸发中产物沉淀，过滤，并且干燥，得到371mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.51(s,1H),4.16(s,2H),5.20(s,2H),6.96(ddd,1H),7.20(dd,1H),7.34-7.46(m,4H),8.23(dd,1H)。
实施例40：7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(叔-丁基)-4-氟苯甲酰胺
按照与实施例26中3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备2-氨基-N-(叔-丁基)-4-氟苯甲酰胺。在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(2.0g；12.9mmol)、20mL DCM、TEA(5.4mL；38.7mmol)和叔-丁胺(1.49mL；14.2mmol)放入反应烧瓶。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(9.12mL；15.5mmol，50％溶液)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌过夜。将水和DCM加入，并且用水将水相洗涤2次，并且用盐水洗涤1次。干燥有机相并且蒸发至干，得到1.33g的粗2-氨基-N-(叔-丁基)-4-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.35(s,9H)、3.1-4.1(br s,2H),6.22-6.29(m,1H),6.42(dd,1H),7.47(m,1H),7.49(br s,1H)。
3-(叔-丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将粗2-氨基-N-(叔-丁基)-4-氟苯甲酰胺(1.23g；5.85mmol)和12mL吡啶放入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，并且滴加氯甲酸乙酯(1.68mL；17.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。加入EtOAc和1M HCl，分离各层，并且用EtOAc萃取水相。用1M HCl、水和盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。向残留物中加入EtOH(20mL)和KOH(1.83g；32.6mmol)，并且将该混合物回流约24小时。将该混合物冷却至0℃，并且缓慢地加入1M HCl(40mL)。过滤得到的沉淀，用水洗涤，并且在40℃真空烘箱干燥，得到0.47g的粗3-(叔-丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.66(s,9H)、6.81(dd,1H),6.97(ddd,1H),7.89(dd,1H),11.14(s,1H)。
3-(叔-丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(叔-丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(460mg；1.95mmol)、氢化钠(165mg，3.89mmol，60％，在油中)和DMF(6mL)放入反应烧瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。小心地加入碘甲烷(0.97mL；15.6mmol)，并且将该反应混合物搅拌3小时，然后添加MeOH。浓缩该混合物，并且用EtOAc稀释残留物。用1M HCl、水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干，得到506mg粗的3-(叔-丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.65(s,9H)、3.41(s,3H),7.06(ddd,1H),7.27(dd,1H),7.96(dd,1H)。
7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将在EtOH(15mL)中的3-(叔-丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.50g；2.0mmol)和浓HCl(1.97mL；24mmol)回流搅拌约36小时。将该反应混合物冷却至室温，并且浓缩。用EtOAc稀释残留物，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用相分离器干燥，并且蒸发至干。用MS-Trigger纯化粗产物，得到94mg的7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.54(s,3H),6.91(dd,1H),6.9d(ddd,1H),8.19(br s,1H),8.22(dd,1H)。
7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(20mg；0.10mmol)、K2CO3(29mg；0.21mmol)和DMF(2mL)放入反应烧瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入溶于0.5mLDMF的4-硝基苄基溴(24.5mg；0.11mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入水，并且过滤产生的沉淀，用水洗涤，并且在40℃真空烘箱干燥，得到20mg的7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.58(s,3H),5.33(s,2H),6.90(dd,1H),7.00(ddd,1H),7.62-7.68(m,2H),8.14-8.19(m,2H),8.26(dd,1H)。
实施例41：3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-氯-3-苯氧基苄基)-4-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(92mg；0.59mmol)、5mL DCM和TEA(0.25mL；1.77mmol)放入反应烧瓶。加入(4-氯-3-苯氧基苯基)甲胺(0.90mL；7.1mmol)，将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(0.42mL；0.71mmol；50％，在DMF中)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM。用水将该混合物洗涤2次，用相分离器干燥，并且蒸发至干。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.49(d,2H),5.71(br s,2H),6.22-6.29(m,1H),6.28-6.39(m,2H),6.94-6.99(m,3H),7.05-7.09(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.25(dd,1H),7.30-7.37(m,2H),7.43(d,1H)。
乙基-(2-((4-氯-3-苯氧基苄基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸酯
在氮气中将2-氨基-N-(4-氯-3-苯氧基苄基)-4-氟苯甲酰胺(219mg；0.59mmol)溶于干吡啶(5mL)，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.17mL；1.77mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。小心地加入EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)，分离各相，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机层，用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次，用相分离器干燥，并且蒸发至干。将产物溶于EtOAc，并且蒸发，以便除去吡啶残留物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.31(t,3H),4.21(q,2H),4.51(d,2H),6.52-6.59(m,1H),6.66(ddd,1H),6.91-6.98(m,3H),7.04-7.08(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),8.20(dd,1H),10.62(br s,1H)。
3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
加入(2-((4-氯-3-苯氧基苄基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸乙酯(205mg；0.46mmol)、10mL EtOH和0.46mL 2M NaOH，并且回流2小时。加入水，并且在室温用HCl中和该反应混合物。过滤沉淀，并且在40℃真空干燥过夜。将产物与EtOH一起研磨，过滤，并且干燥，得到161mg的3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.01(s,2H),6.88-6.95(m,3H),7.02-7.18(m,4H),7.33-7.40(m,2H),7.53(d,1H),7.98(d,1H),11.65(br s,1H)。
3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.13mmol)、K2CO3(26.1mg，0.19mmol)、氧化异丁烯(0.022mL；0.25mmol)和1mL DMF放入微波反应小瓶，并且在130℃加热1小时，然后在140℃加热1小时。加入氧化异丁烯(0.05mL；0.50mmol)，并且将该混合物在140℃加热2小时。将该反应混合物蒸发至干。将残留物溶于EtOAc，并且用1M NaHCO3洗涤，并且用水洗涤2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。首先用CombiFlash(EtOAc:庚烷，正相二氧化硅)、然后通过LC-MS Trigger纯化粗产物，得到5.6mg的3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.30(s,6H),2.39(br s,1H),4.14(s,2H),5.18(s,2H),6.88-6.93(m,2H),6.96(ddd,1H),7.05-7.10(m,1H),7.16(d,1H),7.18-7.21(m,1H),7.22(d,1H),7.27-7.33(m,2H),7.38(d,1H),8.21(dd,1H)。
实施例42：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(4.98g；32.1mmol)、30mL DCM、TEA(13.4mL；96.0mmol)和(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(4.50mL；32.1mmol)放入反应烧瓶。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(22.7mL；38.6mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。加入70mL EtOAc，并且用100mL水洗涤2次。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且蒸发至干。将粗产物溶于甲苯和一些EtOAc，并且蒸发至干。在50℃真空干燥蒸发残留物，得到7.92g的(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.56(d,3H),5.16-5.26(m,1H),5.72(br s,2H),6.09(d,1H)6.30-6.37(m,2H),7.27-7.35(m,5H)、7.45-7.50(m,2H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(7.9g；27.0mmol)和35mL干吡啶放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。小心地加入氯甲酸乙酯(7.7mL；81.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。在0℃缓慢地加入2M NaOH(68mL；135mmol)。将该混合物在50℃加热2小时，然后加热至75℃，将其冷却至室温，并且历经周末搅拌。将该反应混合物蒸发至干，加入150mL DCM，并且使用2M HCl将pH调节至4。用50mL水将有机相洗涤2次，干燥，蒸发至干，得到8.57g的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),6.14(q,1H),6.91(dd,1H),7.05(td,1H),7.29-7.41(m,4H),7.96(dd,1H),11.48(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例26中3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(8.5g；26.7mmol)、50mL DMF和NaOH(1.6g；40mmol)放入反应烧瓶，并且在室温搅拌15分钟。缓慢地加入碘甲烷(2.49mL；40mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入水(1.5mL)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。加入50mL水和150mL EtOAc，分离各相，并且用150mL水将有机相洗涤5次。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且蒸发至干，得到8.08g的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),3.45(s,3H),6.21(q,1H),7.14(td,1H),7.33-7.39(m,5H),8.08(dd,1H)。
实施例43：3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(0.4g；2.58mmol)、8mL DCM、TEA(1.08mL；7.74mmol)和1-(4-氯苯基)环丙胺(0.43mg；2.58mmol)放入反应烧瓶。在0℃缓慢地加入T3P(1.82mL；3.09mmol；50％，在DMF中)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，在50℃搅拌3小时，并且历经周末在室温搅拌。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。干燥有机相并且蒸发至干，得到706mg的2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.20-1.30(m,4H),6.26-6.36(m,1H),6.45(dd,1H),6.73(br s,2H)7.16-7.24(m,2H),7.25-7.39(m,2H),7.68(dd,1H),8.95(s,1H)。
(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸乙酯
将2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4-氟苯甲酰胺(0.932g；3.06mmol)溶于5mL干吡啶，并且在0℃缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.57mL；6.00mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入10mL EtOAc，并且用10mL 1M HCl将pH调节至酸性。分离各层，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机相，用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次，干燥，并且蒸发至干，得到692mg的(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.22(t,3H),1.25-1.33(m,4H),4.12(q,2H),6.98(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.98(dd,1H),8.03(dd,1H),9.49(s,1H),11.22(s,1H)。
3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸乙酯(0.692g；1.84mmol)、7mL EtOH和2M NaOH(1.84mL；3.67mmol)放入反应烧瓶，并且回流1小时。加入水(7mL)，并且用2M HCl中和该混合物。用EtOAc将水相萃取3次，干燥，并且蒸发至干，得到545mg的3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.37-1.57(m,3H),6.91(dd,1H),7.05(td,1H),7.18-7.24(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.98(dd,1H),11.51(br s,1H)。
3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(75mg；0.23mmol)、K2CO3(64mg；0.45mmol)和干DMF(2mL)放入反应烧瓶，并且搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.028mL；0.45mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入0.1M柠檬酸(2.5mL)以中和该反应混合物。加入EtOAc(10mL)，用10mL水将该混合物洗涤2次，并且干燥有机相，并且蒸发。CombiFlash(正相二氧化硅)纯化得到85mg的3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.38-1.46(m,2H),1.50-1.57(m,2H),3.47(s,3H)7.10-7.18(m,1H),7.21-7.26(m,2H)7.27-7.32(m,2H),7.36(dd,1H),8.08(dd,1H)。
实施例44：3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氟苯甲酸(250mg；1.61mmol)、3mL DCM、TEA(0.67mL；4.83mmol)和1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺(354mg；1.77mmol)加入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，并且用水洗涤4次。干燥有机相并且蒸发，得到438mg的2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲酰胺。LC-MS(ES+)[M+1]：337.1。
2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基氨基甲酰基)-5-氟苯基氨基甲酸乙酯
在氮气中将2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲酰胺(438mg；1.30mmol)和5mL吡啶加入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.373mL；3.90mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将DCM和1M HCl溶液加入到该反应混合物中，分离各相，并且用DCM将水相萃取2次。合并有机相，并且用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次。干燥有机相并且蒸发，得到371mg的2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基氨基甲酰基)-5-氟苯基氨基甲酸乙酯。LC-MS(ES+)[M+1]：409.2。
3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基氨基甲酰基)-5-氟苯基氨基甲酸乙酯(370mg；0.905mmol)、1mL EtOH和0.9mL 2M NaOH溶液加入反应烧瓶，并且回流2小时。加入0.1mL 2MNaOH溶液，并且将该混合物回流1小时，并且在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并且用1M HCl将pH调节至中性。过滤沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到262mg的3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：361.1。
3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.276mmol)、K2CO3(78mg；0.55mmol)和1mL DMF加入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.034mL；0.55mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1 1/2小时。加入0.1M柠檬酸，并且用DCM将该混合物萃取3次。合并有机相，干燥，并且蒸发。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化粗产物，得到56mg的3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.54-2.65(m,1H),2.76-2.90(m,1H),3.24(s,3H),3.43(t,2H),3.50(s,3H),6.33-6.45(m,1H),6.84(dd,1H),6.90-6.98(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.44-7.51(m,2H),8.16-8.27(m,1H)。
实施例45：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、20mL EtOAc、TEA(2.4mL；17.5mmol)和(4-溴苯基)甲胺(0.81mL；6.4mmol)放入反应烧瓶。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(4.2mL；7.0mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌过夜。将水和DCM加入，并且用水将水相洗涤2次，并且用盐水洗涤1次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到2.10g的粗2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.54(d,2H),5.69(br s,2H),6.26(br s,1H),6.59(dd,1H),6.67-6.70(m,1H),7.19-7.24(m,3H),7.45-7.50(m,2H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯苯甲酰胺(2g；5.9mmol)和吡啶加入到反应烧瓶中，并且冷却至0℃。小心地加入氯甲酸乙酯(1.7mL；17.7mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。在0℃缓慢地加入2M NaOH(11.8mL；23.6mmol)，并且将该混合物在50℃加热2小时以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干，加入～25mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至酸性。过滤沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到1.11g的3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.03(s,2H),7.20-7.32(m,4H),7.47-7.53(m,2H),7.94(d,1H),11.65(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(81mg；2.02mmol；60％，在油中)加入干反应烧瓶，并且冷却至0℃。加入1mL DMF。滴加在3mL DMF/THF中的3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(370mg；1.01mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃滴加碘甲烷(0.13mL；2.02mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。小心地加入2mL MeOH，并且将该反应混合物蒸发至干。加入DCM和水，并且用10mL DCM将水相洗涤3次。合并有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干，得到390mg粗产物。通过在MeOH中研磨纯化残留物，过滤，并且干燥，得到309mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.51(s,3H),5.08(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.37(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.59(d,1H),8.05(d,1H)。
实施例46：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例45中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(400mg；1.09mmol)和六水合硝酸钇(III)(42mg；0.11mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(1mL)和氧化异丁烯(2.91mL；32.8mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在200℃加热60分钟。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3，并且用DCM萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到310mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.32(s,6H),2.51(s,1H),4.17(s,2H),5.19(s,2H),7.21(dd,1H),7.34-7.44(m,4H),7.52(d,1H),8.14(d,1H)。
实施例47：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例45中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.55mmol)、氢化钠(44mg；1.09mmol，60％，在油中)和DMF(1mL)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入在0.5mL DMF中的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.24mL；2.19mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热3小时。冷却至室温后，加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干。用柱色谱法纯化粗产物，得到100mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.32(s,3H),4.07(d,2H),4.24(s,2H),4.54(d,2H),5.09(s,2H),7.26-7.31(m,2H),7.37(dd,1H),7.48-7.52(m,2H),7.78(d,1H),8.07(d,1H)。
实施例48：3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯-5-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.2mmol)、20mL DCM、TEA(5.5mL；39.6mmol)和(4-溴苯基)甲胺(1.83mL；14.5mmol)放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(9.4mL；15.8mmol)。30分钟后将该反应混合物温至室温，并且搅拌过夜。加入水(15mL)，并且过滤形成的沉淀，用10mL水洗涤3次，并且在50℃真空干燥，得到3.01g产物。再使产物从滤液中沉淀，过滤，洗涤，并且干燥，得到0.44g产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.37(d,2H),6.54(br s,2H),6.88(d,1H),7.24-7.29(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.61(d,1H),8.92(t,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯-5-氟苯甲酰胺(3.5g；9.8mmol)和15mL吡啶加入反应烧瓶，并且冷却至0℃。小心地加入氯甲酸乙酯(2.8mL；29.4mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。在0℃缓慢地加入2MNaOH(19.6mL；40.0mmol)，并且将该混合物在50℃加热2小时以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干，加入～25mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至<4。过滤沉淀，用水洗涤，并且干燥。将粗产物在庚烷中研磨，过滤，并且干燥，得到3.30g的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.03(s,2H),7.26-7.31(m,2H),7.35(d,1H),7.47-7.53(m,2H),7.84(d,1H),11.68(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将氢化钠(60mg；1.5mmol；60％，在油中)、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(564mg；0.75mmol；51％纯度)和4mL干DMF加入反应烧瓶，冷却至0℃，并且搅拌30分钟。在0℃滴加碘甲烷(0.093mL；1.5mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。小心地加入1mL MeOH。将该混合物搅拌30分钟，并且蒸发至干。加入水，并且用DCM将该混合物洗涤3次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，并且蒸发至干，得到334mg粗产物。加入DCM和水，并且用10mL DCM将水相洗涤3次。合并有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干，得到390mg粗产物。CombiFlash/MS-Trigger纯化提供48mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.57(s,3H),5.19(s,2H),7.24-7.27(m,1H),7.36-7.45(m,4H),7.97(d,1H)。
实施例49：3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例2中3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(194mg；0.51mmol)和六水合硝酸钇(III)(9.7mg；0.025mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(3mL)和氧化异丁烯(8.98mL；101mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热60分钟。后处理后，使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到178mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.24(s,1H),4.16(s,2H),5.20(s,2H),7.35-7.39(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.66(d,1H),7.95(d,1H)。
实施例50：3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.52mmol)、氢化钠(31mg；0.78mmol，60％，在油中)和DMF(2mL)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入在0.5mL DMF中的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.11mL；1.04mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热1小时。冷却至室温后，加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到112mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.47(s,3H),4.14(s,2H),4.26(d,2H),4.66(d,2H),5.19(s,2H),7.07(d,1H),7.35-7.40(m,2H),7.41-7.46(m,2H),8.00(d,1H)。
实施例51：2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
在氮气中将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.50g；3.9mmol)、K2CO3(1.62g；11.7mmol)和DMF(10mL)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入2-溴丙酸甲酯(2.61g；15.6mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在80-120℃加热75分钟。将该反应混合物冷却至室温，并且加入水。用DCM萃取后，用水和盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到1.22g的2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.70(d,3H),3.69(s,3H),5.17(dd,2H),5.19-5.31(m,1H),7.11(d,1H),7.33-7.40(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.00(d,1H)。
实施例52：3-(4-溴苄基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
N-(4-溴苄基)-4-氟-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺
将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氟苯甲酰胺(2.5g；7.7mmol)、20mL DCE、三甲基乙醛(0.84mL；7.7mmol)和冰AcOH(1.1mL；19.3mmol)放入反应烧瓶。将该混合物冷却至0℃，并且小心地加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.28g；15.5mmol)。将该反应在室温搅拌3小时。在0℃小心地加入水(10mL)，并且使各层分离，用1M Na2CO3和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干，得到2.84g粗产物。CombiFlash纯化(正相二氧化硅)得到1.87g的N-(4-溴苄基)-4-氟-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.04(s,9H),2.89(d,2H),4.55(d,2H),6.15-6.24(m,2H),6.35(dd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.29(dd,1H),7.44-7.50(m,2H),8.11(br s,1H)。
(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)(新戊基)氨基甲酸乙酯
在氮气中将N-(4-溴苄基)-4-氟-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺(800mg；2.03mmol)和9mL干吡啶放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.97mL；10.2mmol)，并且将该反应混合物温至室温，并且搅拌2小时，然后在130℃搅拌2小时，再在室温搅拌2小时。反应未完成，但加入10mL EtOAc和10mL 1M HCl，并且分离各相。用EtOAc将水层洗涤2次。合并有机相，用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次，干燥，并且蒸发至干。CombiFlash纯化(正相二氧化硅)得到293mg的(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)(新戊基)氨基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.81(s,9H)、1.10-1.21(m,3H),3.30-3.60(m,2H),3.85-4.08(m,2H),4.34-4.64(m,2H),6.96(dd,1H),7.05(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.61(dd,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)(新戊基)氨基甲酸乙酯(290mg；0.62mmol)和6mL EtOH放入反应烧瓶。加入2M NaOH(0.62mL；1.25mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌1小时以使反应完成。加入水(10mL)，并且用HCl中和该反应混合物，得到沉淀，过滤。用EtOAc将滤液洗涤2次。合并有机相与沉淀，并且蒸发至干。CombiFlash纯化(正相二氧化硅)提供136mg的3-(4-溴苄基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.99(s,9H),3.99(br s,2H),5.20(s,2H),6.93(ddd,1H),6.99(dd,1H),7.36-7.44(m,4H),8.23(dd,1H)。
实施例53：3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例49中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.22mmol)、氢化钠(18mg；0.44mmol，60％，在油中)和DMF(2mL)放入反应烧瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入在0.5mL DMF中的碘甲烷(0.055mL；0.88mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到13mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.23(s,6H),3.14(s,3H),3.6-4.9(m,2H),5.19(s,2H),7.34-7.38(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.87-7.92(m,2H)。
实施例54：7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(1.5g；7.91mmol)、DCM(25mL)、TEA(3.3mL；24mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.19g；8.70mmol)放入反应烧瓶。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(5.65mL；9.50mmol,50％溶液)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌3小时.用DCM稀释该混合物，加入水，并且过滤产生的沉淀，用水洗涤，并且在40℃真空烘箱干燥。分离滤液的各相，并且用水和盐水洗涤有机相，用相分离器干燥，并且蒸发至干。合并蒸发残留物和沉淀，得到1.94的2-氨基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.73(s,3H),4.34(d,2H),6.54(br s,2H),6.84-6.92(m,3H),7.20-7.26(m,2H),7.59(d,1H),8.83(t,1H)。
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(0.97g；3.15mmol)和5mL吡啶放入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，并且滴加氯甲酸乙酯(0.90mL；9.44mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃。小心地加入5M NaOH(7.86mL；15.7mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时。浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。添加1M HCl，得到沉淀，过滤，用水洗涤，并且在40℃真空烘箱干燥，得到1.07g的粗7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),4.99(s,2H),6.82-6.88(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.81(d,1H)。
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.49mmol)、氢化钠(36mg；0.90mmol，60％在油中)和2mL DMF放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入在0.5mL DMF中的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.15mL；1.34mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在120℃加热3小时。冷却至室温后，加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)和MS-Trigger纯化粗产物，得到8mg的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.47(s,3H),3.77(s,3H),4.13(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.19(s,2H),6.81-6.86(m,2H),7.05(d,1H),7.43-7.48(m,2H),8.00(d,1H)。
实施例55：2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
如实施例4和54中所述制备7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.00g；5.97mmol)、K2CO3(2.48g；17.9mmol)和ACN(15mL)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌30分钟。加入2-溴丙酸甲酯(2.67mL；23.9mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且加入水。用DCM萃取后，用水和盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗产物(ACN:水)，得到1.69g的2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.70(d,3H),3.69(s,3H),3.77(s,3H),5.16(d,2H),5.20-5.33(br s,1H),6.80-6.86(m,2H),7.09(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.99(d,1H)。
实施例56：7-氯-6-氟-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例55中所述制备2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。在氮气中将2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(175mg；0.42mmol)和THF(3mL)放入反应烧瓶，并且将该混合物冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(0.416mL；1.25mmol；3M，在THF中)，并且将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，并且小心地加入饱和NH4Cl，同时将该混合物温至室温。加入EtOAc，并且用水和盐水洗涤该混合物。用相分离器干燥有机相，蒸发至干，并且用MS-Trigger纯化，得到0.4mg的7-氯-6-氟-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.10(s,3H),1.39(s,3H),1.55(s,3H),3.77(s,3H),4.23(q,1H),5.18(dd,2H),5.30(br s,1H),6.81-6.86(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.48(m,2H),8.00(d,1H)。
实施例57：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、DCM(10mL)和TEA(2.21mL；15.83mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.74mL；5.28mmol)，然后缓慢地加入T3P(3.73mL；6.33mmol；50％溶液)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(30mL)，并且用50mL水将该反应混合物洗涤4次。干燥有机相，蒸发至干，并且在40℃真空干燥，得到1.63g的(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.59(d,3H),5.24(quint,1H),5.80(br s,2H),6.23(d,1H),7.29-7.37(m,4H),7.42-7.44(m,1H),7.50(dd,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺(1.63g；4.98mmol)和7.5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.43mL；14.95mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。在0℃缓慢地加入2M NaOH(12mL)，得到沉淀。将该反应混合物在50℃搅拌2小时以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干，加入25mL DCM，并且使用2MHCl将pH调节至～5。用15mL水将有机相洗涤2次。在分离过程中加入15mL DCM，以溶解形成的沉淀。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干，得到1.75g粗产物。将蒸发残留物溶于20mLDCM，并且用10mL 1M HCl洗涤，然后用10mL水洗涤2次。通过经相分离器过滤干燥有机相，并且蒸发至干，得到1.56g的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),6.13(q,1H),7.31(d,1H),7.33-7.36(m,4H),7.81(d,1H),11.55(br s,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、K2CO3(157mg；1.13mmol)和3mL DMF放入反应烧瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.14mL；2.27mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2天。加入水，并且用DCM萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗产物(EtOAc:庚烷)，得到145mg的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36(q,1H),7.23(d,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.94(d,1H)。
实施例58：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例57中制备的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、氢化钠(45mg；1.13mmol，60％，在油中)和3mL DMF放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入溶于0.5mL DMF的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.25mL；2.27mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在160℃加热3小时。冷却至室温后，加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到205mg的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.43(s,3H),1.89(d,3H),4.07(q,2H),4.18-4.24(m,2H),4.54(d,1H),4.62(d,1H),6.35(q,1H),7.06(d,1H),7.24-7.30(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.97(d,1H)。
实施例59：3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、15mL DCM、TEA(1.21mL；8.66mmol)和(4-溴苯基)甲胺(0.40mL；3.18mmol)加入反应烧瓶，并且缓慢地加入T3P(2.04mL；3.47mmol；50％，在DMF中)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，并且用水洗涤4次。干燥有机相并且蒸发，得到940mg的2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.54(d,2H),5.84(br s,2H),6.24(br s,1H),6.42(ddd,1H),7.06(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.45-7.51(m,2H)。
(6-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-2,3-二氟苯基)氨基甲酸乙酯
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺(940mg；2.76mmol)和10mL吡啶加入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.790mL；8.27mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将EtOAc和1M HCl溶液加入到该反应混合物中。分离各相，并且用EtOAc将水相萃取2次。合并有机相，并且用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次。干燥有机相并且蒸发，得到1.18g的(6-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-2,3-二氟-苯基)氨基甲酸乙酯。LC-MS(ES+)[M+1]：415.1。
3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(6-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-2,3-二氟苯基)氨基甲酸乙酯(1.18g；2.86mmol)、25mL EtOH和2.86mL 2M NaOH加入反应烧瓶，回流1 1/2小时，并且冷却至室温。加入水，并且将pH调节至中性。过滤沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到632mg的3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.17(s,2H),7.04(ddd,1H),7.38-7.46(m,4H),7.92(ddd,1H),8.93(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.27mmol)、K2CO3(75mg；0.55mmol)和3mL DMF加入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入碘甲烷(0.034mL；0.55mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入0.1M柠檬酸。过滤沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到80mg的3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.80(d,3H),5.19(s,2H),7.06(ddd,1H),7.36-7.46(m,4H),8.04(ddd,1H)。
实施例60：3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4,5-三氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4,5-三氟苯甲酸(0.50g；2.62mmol)、DCM(10mL)、TEA(1.09mL；7.85mmol)和(4-溴苯基)甲胺(0.54g；2.88mmol)放入反应烧瓶。将该混合物冷却至0℃，并且缓慢地加入T3P(1.87mL；3.14mmol，50％溶液)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用相分离器干燥并且蒸发至干，得到0.80g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4,5-三氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.39(d,2H),6.61(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.49-7.56(m,2H),7.56-7.64(m,1H),8.98(t,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4,5-三氟苯甲酰胺(0.80g；2.23mmol)和吡啶(5mL)放入反应烧瓶。将该反应混合物冷却至0℃，并且滴加氯甲酸乙酯(0.64mL；6.68mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃。小心地加入2M NaOH(4.46mL；8.91mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。添加1M HCl，得到沉淀，过滤，用水洗涤，并且40℃真空烘箱干燥，得到0.41g的粗3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.04(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.78-7.85(m,1H),12.07(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.41g；1.07mmol)和六水合硝酸钇(III)(41mg；0.11mmol)放入微波反应小瓶。加入DMF(1mL)和氧化异丁烯(2.84mL；31.9mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在120℃加热60分钟。后处理后，用MS-Trigger纯化粗产物，得到145mg的3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.43(s,1H),4.46(s,2H),5.20(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.91(ddd,1H)。
实施例61：3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(5.0g；28.9mmol)、50mL DCM、TEA(12.1mL；87mmol)和(4-溴苯基)甲胺(4.0mL；31.8mmol)放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(34mL；57.8mmol；50％，在EtOAc中)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次，用相分离器干燥，并且蒸发至干，得到12.48g的粗2-氨基-N-(4-溴苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺。将产物不经纯化用于下一步。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.37(d,2H),3.87(br s,2H),6.66(dd,2H),6.88(d,1H),7.23-7.31(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.67(dd,1H),8.85(t,1H)。
(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺(9.85g；28.9mmol)溶于75mL吡啶。在0℃缓慢地加入氯甲酸乙酯(8.28mL；87mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc(75mL)和1M HCl(75mL)，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机相，用1M HCl洗涤3次，并且用水洗涤3次，并且用相分离器漏斗干燥。将有机相蒸发至干，在DCM中研磨，过滤，并且干燥，得到8.898g的(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.23(t,3H),4.14(q,2H),4.43(d,2H),7.27-7.33(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.97(dd,1H),8.21(dd,1H),9.38(t,1H),11.09(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯(8.989g；21.5mmol)、EtOH(100mL)和2M NaOH(21.5mL；43.1mmol)放入反应烧瓶，并且回流2小时。加入水(10mL)，并且用6M HCl将pH调节至5.5。过滤沉淀，用水洗涤2次，并且干燥，得到7.73g的3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.03(s,2H),7.15(dd,1H),7.25-7.31(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.91(dd,1H),11.71(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.41mmol)、1mLDMF、氧化异丁烯(0.073mL；0.82mmol)和K2CO3(85mg；0.61mmol)加入到微波反应小瓶中，并且在120℃加热1小时(吸收高)。在反应未完成的情况下将该反应混合物在130℃再加热1小时。加入氧化异丁烯(0.07mL；0.81mmol)，并且将该反应混合物在140℃再加热1小时。蒸发该反应混合物。加入EtOAc，并且用1M Na2CO3洗涤该混合物，然后用水洗涤2次。用相分离器漏斗干燥有机相，蒸发至干，并且用CombiFlash(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷)纯化，得到96mg的3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.18(s,1H),4.14(br s,2H),5.20(s,2H),7.34-7.47(m,5H)、8.00(dd,1H)。
实施例62：3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.85g；4.91mmol)、10mL DCM、TEA(2.05mL；14.7mmol)和(4-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(0.85g；4.91mmol)放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(3.74mL；5.89mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌4小时，最终在反应未完成的情况下在100℃用微波加热5分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤2次，干燥，并且蒸发至干。加入甲苯，并且再蒸发该混合物。用CombiFlash将残留物纯化2次(首次反相二氧化硅，然后正相二氧化硅)。产物保持不纯并且不经进一步纯化用于下一步。
3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺(354mg；1.08mmol)、3mL干吡啶和氯甲酸乙酯(0.31mL；3.24mmol)在室温搅拌过夜。加入2M NaOH(2.5mL；5mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌3小时。如实施例43中(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸乙酯进行后处理，但过滤相分离器中沉淀的46mg产物。干燥沉淀，得到3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),7.09-7.18(m,3H),7.18(t,1H),7.35-7.41(m,2H),7.91(dd,1H),11.69(br s,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(64mg；0.18mmol)、K2CO3(37mg；0.27mmol)、六水合硝酸钇(III)(6.9mg；0.018mmol)、氧化异丁烯(0.16mL；1.81mmol)和1mL干DMF放入微波反应小瓶，并且在150℃加热15分钟(吸收高)。加入氧化异丁烯(1.6mL；18.1mmol)，并且重复相同的微波程序。将该反应混合物冷却至室温，并且用1M HCl中和。加入10mL水，用10mL DCM将该混合物萃取2次，并且将合并的有机相蒸发至干。将残留物溶于DCM，并且用水洗涤4次，以除去DMF，并且蒸发至干。CombiFlash(正相二氧化硅)纯化得到45.7mg的3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.18(s,1H),4.14(brs,2H),5.23(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.43(dd,1H),7.48-7.54(m,2H),8.00(dd,1H)。
实施例63：3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.52g；3.02mmol)、5mL DCM、TEA(1.26mL；9.05mmol)和(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺(0.45g；3.02mmol)放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(2.13mL；3.62mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3天，然后在反应未完成的情况下回流3小时。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤2次，干燥，并且蒸发至干。加入甲苯，并且再蒸发该混合物，得到608mg的2-氨基-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.20(t,2H),4.48(d,2H),4.58(t,2H),5.56(br s,2H),6.08(br s,1H),6.45(dd,1H),6.76(d,1H),7.05-7.09(m,1H),7.12(dd,1H),7-16-7.21(m,1H)。
(2-(((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯
将2-氨基-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲酰胺(0.608g；2.00mmol)溶于3mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.57mL；6.00mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，加入10mLEtOAc，并且用10mL 1M HCl将pH调节至酸性。分离各层，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机相，用1M HCl洗涤3次，并且用水洗涤3次，并且用相分离器干燥。蒸发至干得到657mg的(2-(((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(t,3H),3.15(t,2H),4.14(q,2H),4.37(d,2H),4.50(t,2H),6.71(d,1H),7.03-7.08(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.96(dd,1H),8.21(dd,1H),9.27(t,1H),11.19(br s,1H)。
3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2-(((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯(657mg；1.75mmol)、5mL THF和2M NaOH(1.75mL；3.49mmol)放入反应烧瓶，并且在50℃搅拌90分钟以使反应完成。加入5mL水，并且用1M HCl将pH调节至中性，得到沉淀。与DCM一起研磨，过滤，并且干燥，得到266mg的3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.12(t,2H),4.47(t,2H),4.97(s,2H),6.67(d,1H),7.06-7.10(m,1H),7.13(dd,1H),7.20-7.23(m,1H),7.91(dd,1H),11.63(brs,1H)。
3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(75mg；0.23mmol)、K2CO3(47mg；0.34mmol)和2mL干DMF放入反应烧瓶。加入碘甲烷(0.021mL；0.34mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时以使反应完成。用1M HCl中和该反应混合物，并且加入20mL水和EtOAc。用5mL水将有机相洗涤4次，用相分离器干燥，并且蒸发至干，得到74mg的3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.17(t,2H),3.55(s,3H),4.53(t,2H),5.16(s,2H),6.71(d,1H),6.99(dd,1H),7.29-7.33(m,1H),7.37-7.41(m,1H),8.03(dd,1H)。
实施例64：3-(4-溴苄基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例26中制备的3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.29mmol)、1mL THF、TBAB(30mg；0.093mmol)、K2CO3(119mg；0.86mmol)和3-溴丁-1-炔(0.08mL；0.86mmol)加入到微波反应小瓶中，并且在150℃加热90分钟。再加入TBAB(30mg；0.093mmol)、K2CO3(119mg；0.86mmol)和3-溴丁-1-炔(0.08mL；0.86mmol)，并且微波反应在150℃持续60分钟。再次加入K2CO3(119mg；0.86mmol)和3-溴丁-1-炔(0.08mL；0.86mmol)，并且微波反应在150℃持续2小时。将水和EtOAc加入，并且用EtOAc将水相洗涤2次。合并有机相，干燥，并且蒸发。通过CombiFlash纯化粗产物2次(首次EtOAc:庚烷梯度；正相二氧化硅，然后ACN:水梯度；反相二氧化硅)，得到34mg的3-(4-溴苄基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.71(d,3H),2.54(d,1H),5.18(dd,2H),6.36(dq,1H),6.98(ddd,1H),7.36-7.48(m,4H),7.61(dd,1H),8.26(dd,1H)。
实施例65：6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4,5-三氟苯甲酸(0.5g；2.6mmol)、7mL干DCM和TEA(1.1mL；7.9mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-甲氧基苄基胺(0.38mL；2.9mmol)，然后加入T3P(1.9mL；3.1mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌3小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到0.79g的2-氨基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.55-6.65(br s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.58(ddd,1H),8.89(t,1H)。
6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(0.79g；2.5mmol)和5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.73mL；7.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(5.1mL；10.2mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1MHCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在40℃减压干燥，得到0.33g的6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.80(ddd,1H),11.98-12.06(br s,1H)。
6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(330mg；0.98mmol)、六水合硝酸钇(III)(37mg；0.10mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.3mL；15mmol)加入到微波试管中，并且在120℃加热1小时，并且在160℃加热0.5小时。加入另一批氧化异丁烯(0.87mL；9.8mmol)，并且将该混合物在160℃加热0.5小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到140mg的6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.40-3.00(br s,1H),3.77(s,3H),4.45(s,2H),5.19(s,2H),6.79-6.85(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.87-7.95(m,1H)。
实施例66：6-(4-溴苄基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例60中所述制备3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(230mg；0.49mmol)、氢化钠(39mg；0.98mmol；60％，在油中)和8mL干THF在室温搅拌1小时，此后，通过滴加MeOH使反应猝灭。用水稀释该混合物，并且用DCM萃取2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到130mg的6-(4-溴苄基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.46(s,6H),3.88(s,2H),5.18(s,2H),7.38-7.46(m,4H),7.55(dd,1H)。
实施例67：10-氯-6-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.50g；2.6mmol)、10mL干DCM和TEA(1.5mL；11mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯苄基胺(0.39mL；3.2mmol)，然后加入T3P(3.1mL；5.3mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到0.79g的2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.41(d,2H),6.69(br s,1H),6.67-6.73(m,1H),7.31-7.41(m,4H),7.45(dd,1H),9.02(t,1H)。
7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺(0.79g；2.5mmol)和4mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.72mL；7.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。将该混合物冷却至0℃，并且滴加2M NaOH(3.8mL；7.6mmol)。将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.43g的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.06(s,2H),7.34-7.40(m,5H)、7.77(dd,1H),11.94(s,1H)。
7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.59mmol)、六水合硝酸钇(III)(23mg；0.059mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.57mL；17.7mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到130mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.70(s,1H),4.50(d,2H),5.22(s,2H),7.25-7.31(m,3H),7.41-7.45(m,2H),8.01(dd,1H)。
10-氯-6-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.29mmol)、氢化钠(23mg；0.58mmol；60％，在油中)和2mL干THF在室温搅拌2小时，此后，通过滴加水使反应猝灭。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到85mg的10-氯-6-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,6H),3.89(s,2H),5.19(s,2H),7.21(d,1H),7.24-7.29(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.67(d,1H)。
实施例68：(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例18中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.74mmol)、六水合硝酸钇(III)(28mg；0.072mmol)、3mL干DMF和(R)-2-甲基环氧乙烷(0.52mL；7.4mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到220mg的(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(d,3H),2.15-2.45(br s,1H),4.02-4.02(dd,1H),4.10-4.18(dd,1H),4.19-4.29(m,1H),5.17(s,2H),7.21(dd,1H),7.32-7.44(m,5H)、8.13(d,1H)。
实施例69：7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.50g；2.9mmol)、15mL干DCM和TEA(1.6mL；12mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(三氟甲氧基)苄基胺(0.67mL；4.4mmol)，然后加入T3P(3.4mL；5.8mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.2g粗产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.44(d,2H),6.54(dd,1H),6.60-6.90(br s,2H),6.77(d,1H),7.30-7.34(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.58(d,1H),8.91(t,1H)。
7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺(1.0g；2.9mmol)和5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.83mL；8.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(4.4mL；8.8mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。加入另一批2M NaOH(1.4mL；2.8mmol)，并且将该混合物在50℃加热1小时。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.78g的7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.09(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.27(dd,1H),7.29-7.33(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.94(d,1H),11.50-11.80(br s,1H)。
7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.41mmol)、氢化钠(32mg；0.81mmol；60％，在油中)和2mL干ACN加入到微波试管中，在氮气中在室温搅拌30分钟。加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.18mL；1.6mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。加入另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.09mL；0.8mmol)，并且将该混合物在160℃再加热1小时以使反应完成。通过添加MeOH使反应猝灭。减压浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用水洗涤、然后用饱和NaCl水溶液洗涤2次。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用MS-Trigger纯化，得到52mg的7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),4.15(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.25(s,2H),7.00(d,1H),7.12-7.17(m,2H),7.22-7.26(dd,1H),7.51-7.57(m,2H),8.20(d,1H)。
实施例70：2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺
2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g；3.9mmol)、K2CO3(1.6g；12mmol)和10mL干DMF加入到微波试管中，并且在室温搅拌30分钟。加入2-溴丙酸甲酯(2.6g；16mmol)，并且将该混合物在120℃加热30分钟。减压浓缩该混合物，并且用水稀释残留物。用DCM将该混合物萃取2次，并且用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到1.2g的2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.71(d,3H),3.69(s,3H),5.17(d,2H),5.19-5.32(br s,1H),7.12(d,1H),7.35-7.39(m,2H),7.41-7.45(m,2H),8.00(d,2H)。
2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
将2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(250mg；0.53mmol)、1.5mL ACN、0.5mL MeOH和2M NaOH(0.53mL；1.06mmol)放入反应烧瓶，并且在室温搅拌1小时。减压部分浓缩该混合物，形成沉淀。过滤该混合物，并且用水、正-庚烷和乙醚洗涤沉淀。用CombiFlash(反相硅胶)纯化沉淀，得到70mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。LC-MS(ES)[M-H]-：452.9。
2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺
在氮气中将2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(65mg；0.14mmol)、3mL干DCM和TEA(0.060mL；0.43mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入甲胺(0.078mL；0.16mmol，2M的THF溶液)，然后加入T3P(0.10mL；0.17mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用MS-Trigger纯化，得到4mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.65(d,3H),2.83(d,3H),5.18(m,2H),5.57-5.74(br s,1H),5.83-5.87(br s,1H),7.37-7.42(m,3H),7.42-7.47(m,2H),7.97(d,1H)。
实施例71：6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、10mL干DCM和TEA(1.61mL；11.55mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(三氟甲氧基)苄基胺(0.529mL；3.47mmol)，然后加入T3P(3.4mL；5.78mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到1.09g的2-氨基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.33(s,6H),4.45(d,2H),6.24(s,2H),7.22-7.40(m,4H),7.41-7.51(m,2H),9.02(t,1H)。
6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺(1.0g；2.89mmol)、15mL干THF和5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.825mL；8.66mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(4.33mL；8.66mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物基本上蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.6g的6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.11(s,2H),7.28-7.35(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.73-7.83(m,1H),11.80(br s,1H)。
6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.537mmol)、六水合硝酸钇(III)(20.58mg；0.054mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.431mL；16.12mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤4次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到64mg的6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(s,6H),2.72(s,1H),4.48(s,2H),5.26(s,2H),7.11-7.23(m,3H),7.50-7.57(m,2H),7.77-7.82(m,1H)。
实施例72：3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯
如实施例11和61中所述制备3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g；5.45mmol)、K2CO3(2.26g；16.34mmol)和25mL干DMF加入到微波反应容器中，并且加入3-溴丙酸乙酯(1.40mL；10.89mmol)。微波反应(吸收高)在15分钟内在150℃未完成。加入3-溴丙酸乙酯(0.70mL；5.44mmol)和TBAB(0.35g；1.09mmol)，并且微波反应在150℃持续30分钟。加入EtOAc(100mL)，并且用150mL水将该混合物洗涤4次。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机相，并且蒸发至干。加入DCM，过滤出沉淀，并且用柱色谱法(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)纯化母液，得到0.66mg的3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.13(t,3H),2.63-2.70(m,2H),4.01(q,2H),4.28-4.36(m,1H),5.07(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.85(dd,1H),8.02(dd,1H)。
3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
将3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(0.66g；1.41mmol)溶于20mL THF，加入1M LiOH(2.82mL；2.82mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。用1M HCl中和该反应混合物，并且蒸发至干。加入15mL EtOAc，并且用5mL水将该混合物洗涤2次。通过相分离器漏斗过滤干燥有机相，并且蒸发至干，得到548mg的3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.57-2.64(m,2H),4.24-4.32(m,2H),5.07(s,2H),7.25-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.84(dd,1H),8.01(dd,1H),12.43(br s,1H)。
3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
在氮气中将3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(0.49g；1.12mmol)溶于5mL干DCM。依次加入DIPEA(0.58mL；3.35mmol)、EDCI(0.32g；191.70mmol)、HBTU(0.64g；1.67mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.11g；1.12mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。用10mL 1M NaHCO3和10mL水洗涤该反应混合物。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机相，并且蒸发至干。柱色谱法(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)纯化，得到367mg的3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.71-2.81(m,2H),3.03(s,3H),3.59(s,3H),4.25-4.34(m,2H),5.07(s,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.80(dd,1H),8.19(dd,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(100mg；0.207mmol)和5mL干THF加入反应烧瓶，并且冷却至-78℃。加入环丙基溴化镁(0.5M；0.85mL；0.425mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。加入甲基溴化镁(3M；0.14mL；0.415mmol)，并且将该混合物在0℃搅拌2小时。滴加1mL水和1mL1M HCl，并且蒸发该混合物至干。加入EtOAc，并且用水洗涤该混合物，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干。加入DCM，过滤出沉淀，并且用柱色谱法(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)纯化母液。最终通过从EtOAc中结晶纯化，得到44mg的3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.13(s,3H),2.79-2.87(m,2H),4.19-4.27(m,2H),5.07(s,2H),7.24-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.79(dd,1H),8.02(dd,1H)。
实施例73：7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-(二甲基氨基)苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.83mmol)、15mL干DCM和TEA(4.87mL；35.0mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(二甲基氨基)苄基胺二盐酸盐(1.561g；6.99mmol)，然后加入T3P(6.87mL；11.66mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌2小时。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干，得到1.49g的2-氨基-4-氯-N-(4-(二甲基氨基)苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.85(s,6H),4.28(d,2H),6.51(dd,1H),6.62-6.70(m,4H),6.75(d,1H),7.07-7.17(m,2H),7.52(d,1H),8.70(t,1H)。
7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-(二甲基氨基)苄基)苯甲酰胺(1.49g；4.90mmol)和4mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.401mL；14.71mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2MNaOH(7.36mL；14.71mmol)，并且加热该混合物，并且在50℃搅拌2.5小时。冷却后，将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1MHCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到1.339g的7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.85(s,6H),4.95(s,2H),6.68(br d,2H),7.18-7.23(m,3H),7.25(dd,1H),7.93(d,1H),11.60(s,1H)。
7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.455mmol)、六水合硝酸钇(III)(17.42mg；0.045mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.212mL；13.65mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法和MS-Trigger纯化残留物，得到115mg的7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.90(s,6H),4.17(s,2H),5.17(s,2H),6.59-6.69(m,2H),7.19(dd,1H),7.39-7.47(m,3H),8.15(d,1H)。
实施例74：6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸
将2-氨基-3-氟苯甲酸(5.0g，32.2mmol)和25mL干DMF放入反应烧瓶。加入N-氯琥珀酰亚胺(5.60g，41.9mmol)，并且将该反应混合物在室温在氮气中搅拌过夜。加入DCM(30mL)，并且用50mL水将该混合物洗涤2次。在第二次洗涤过程中，形成沉淀。过滤沉淀，用20mL水洗涤2次，并且干燥，得到2.64g的2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸。母液中第二次形成沉淀。将50mL DCM加入到母液中以溶解沉淀，并且分离各相。用50mL水洗涤有机相，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干，又得到3.78g的2-氨基-5-氯-3-氟-苯甲酸。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.31(br s,3H),7.45(dd,1H),7.51(dd,1H)。
2-氨基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、10mL DCM、TEA(2.94mL；21.10mmol)和4-甲氧基苄基胺(0.83mL；6.33mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入T3P(6.22mL；10.55mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌3天。加入15mL DCM，并且用20mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到1.45g的2-氨基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.73(s,3H),4.34(d,2H),6.50(brs,2H),6.86-6.92(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.35(dd,1H),7.51(dd,1H),8.96(t,1H)。
6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.45g；4.70mmol)和7mL干吡啶放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(1.34mL，14.09mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，小心地加入2M NaOH(7.04mL；14.09mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至接近干燥，加入15mLDCM和20mL水，并且用1M HCl将pH调节至酸性。过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到1.32g的6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.83-6.89(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.2-7.75(m,1H),7.84(dd,1H),11.83(s,1H)。
6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.597mmol)、六水合硝酸钇(III)(22.88mg，0.060mmol)和2mL干DMF放入微波反应小瓶。加入氧化异丁烯(1.59mL，17.92mmol)，并且将该混合物在160℃搅拌(吸收高)30分钟。加入15mL DCM，并且用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗物质(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到78mg的6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.23(s,6H),2.82(br s,1H),3.77(s,3H),4.46(s,2H),5.20(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.36(dd,1H),7.42-7.47(m,2H),8.06(dd,1H)。
实施例75：3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例63中所述制备3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸钇(III)(12mg；0.03mmol)、3mL干DMF、K2CO3(63mg；0.45mmol)和氧化异丁烯(0.27mL；3.03mmol)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在125℃加热(吸收高)15分钟。再加入氧化异丁烯，并且反应在150℃持续40分钟。用1M HCl中和该反应混合物。加入20mL水，并且用20mL EtOAc将该混合物洗涤2次。合并有机相，用水洗涤4次，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干。使粗产物从甲苯中结晶，得到111mg的3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.16(s,6H),3.11(t,2H),4.10(br s,2H),4.47(t,2H),4.68(s,1H),5.05(s,2H),6.66(d,1H),7.09(dd,1H),7.23(d,1H),7.89(dd,1H),7.96(dd,1H)。
实施例76：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺
在氮气中将邻氨基苯甲酸(2.5g；18.23mmol)、DCM(15mL)和TEA(10.16mL；72.9mmol)放入反应容器。缓慢地依次加入(R)-1-(4-氯苯基)乙基胺(3.07mL；21.88mmol)和T3P(21.48mL；36.5mmol；50％，在EtOAc中)，使用冰浴保持温度稳定。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用40mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机层，并且蒸发至干，得到2.739g的(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.56(d,3H),5.23(quint,1H),5.51(br s,2H),6.21(br d,1H),6.61-6.70(m,2H),7.17-7.24(m,1H),7.27-7.35(m,5H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺(2.7g；9.83mmol)溶于15mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(2.81mL；29.50mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(14.7mL；29.50mmol)。将该溶液在50℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。将该溶液蒸发至接近干燥。加入35mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至酸性。分离各相。用水将有机相洗涤2次，并且通过经相分离器漏斗过滤干燥。用柱色谱法纯化蒸发的粗产物(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到239mg的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.47(d,3H),5.08-5.18(m,1H),7.12(ddd,1H),7.37-7.45(m,4H),7.48-7.54(m,1H),7.85(dd,1H),8.17(dd,1H),9.10(d,1H),10.70(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(239mg；0.80mmol)、K2CO3(220mg；1.59mmol)和5.5mL干ACN在氮气中混合，并且在室温搅拌30分钟。缓慢地加入碘甲烷(0.20mL；3.18mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入25mL DCM，并且用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到246mg粗产物。用柱色谱法(正相；EtOAc:庚烷梯度)纯化产物，得到210mg的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.90(d,3H),3.54(s,3H),6.42(q,1H),7.17(d,1H),7.22-7.30(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.67(ddd,1H),8.21(dd,1H)。
实施例77：6,8-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,5-二氯苯甲酸(1.0g；4.85mmol)、10mL干DCM和TEA(2.03mL；14.56mmol)放入反应烧瓶。冷却该反应混合物。缓慢地加入4-甲氧基苄基胺(0.634mL；4.85mmol)，然后加入T3P(3.46mL；5.82mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。历经3夜将该混合物在室温搅拌。加入水，并且过滤沉淀，并且真空烘箱干燥，得到0.86g的2-氨基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.67(br s,1H),6.85-6.93(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.52(d,1H),7.62(d,1H),9.03(t,1H)。
6,8-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.2g；3.71mmol)、7mL干THF和2mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.06mL；11.13mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，加入氯甲酸乙酯(0.35mL；3.71mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。第二天将该反应混合物在50℃搅拌3小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(9.27mL；18.54mmol)，并且历经3夜将该混合物在室温搅拌。再滴加2M NaOH(9.27mL；18.54mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌1小时。第二天将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.376g的6,8-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.02(s,2H),6.81-6.90(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.89(d,1H),8.00(d,1H),11.25(br s,1H)。
6,8-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6,8-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(367mg；1.045mmol)、六水合硝酸钇(III)(40.0mg；0.105mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.392mL；15.68mmol)加入到微波试管中，并且在120℃加热1小时，并且在160℃加热30分钟。加入氧化异丁烯(0.464mL；5.23mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到16mg的6,8-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.13(s,6H),2.21(s,1H),3.77(s,3H),4.86(s,2H),5.18(s,2H),6.79-6.86(m,2H),7.39-7.47(m,2H),7.61(d,1H),8.17(d,1H)。
实施例78：6-(4-溴苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10mL干DCM和TEA(3.2mL；23mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-溴苄基胺(0.88mL；6.9mmol)，然后加入T3P(6.8mL；12mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.8g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.39(d,2H),6.58(ddd,1H),6.73(s,2H),7.25-7.30(m,2H),7.47(ddd,1H),7.50-7.55(m,2H),8.96(t,1H)。
3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺(1.8g；5.2mmol)和8mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.5mL；16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(7.8mL；16mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到1.1g的3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),7.18-7.32(m,3H),7.48-7.53(m,2H),7.81(ddd,1H),11.85-12.15(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.55mmol)、六水合硝酸钇(III)(21mg；0.054mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.45mL；16.3mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到140mg的3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(s,6H),2.68(s,1H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),7.08(ddd,1H),7.34-7.39(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.07(ddd,1H)。
6-(4-溴苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.27mmol)、氢化钠(22mg；0.54mmol；60％，在油中)和2mL干THF在室温搅拌2小时，此后，通过滴加水使反应猝灭。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到61mg的6-(4-溴苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(s,6H),3.89(s,2H),5.18(s,2H),6.99(dd,1H),7.38-7.45(m,4H),7.73(dd,1H)。
实施例79：7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(300mg；1.75mmol)、5mL DCM、TEA(0.73mL；5.25mmol)和5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.322g；1.92mmol)加入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(1.25mL；2.10mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空干燥，得到398mg的2-氨基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.00(ddd,1H),2.37-2.55(m,1H),2.78-2.90(m,1H),2.93-3.04(m,1H),5.46(q,1H),6.51(dd,1H),6.70(br s,2H),6.77(d,1H),7.23(d,2H),7.31-7.35(m,1H),7.53(d,1H),8.57(d,1H)。
7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯甲酰胺(0.398g；1.24mmol)溶于2mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.36mL，3.72mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。在0℃缓慢地加入2M NaOH(4.20mL；8.40mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌3小时以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干，加入20mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至酸性。加入EtOH和水。用水和盐水洗涤有机相，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干，得到293mg的7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.34-2.49(m,2H),2.88-3.00(m,1H),3.11-3.23(m,1H),6.34-6.48(m,1H),7.74-7.15(m,2H),7.20(d,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,1H),8.88(br s,1H),11.50(br s,1H)。
7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(290mg；0.84mmol)、3mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(32mg；0.084mmol)和氧化异丁烯(0.74mL；8.35mmol)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。再加入氧化异丁烯(0.37mL；4.18mmol)，并且重复相同微波程序。仍然还需要氧化异丁烯(0.37mmol；4.18mmol)，并且在160℃再进行第三次微波加热1小时。加入饱和NaHCO3，并且用12mL DCM将该混合物洗涤2次。合并有机相，用30mL水洗涤2次，并且用25mL盐水洗涤1次，干燥，并且蒸发至干。柱色谱纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到284mg的7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.27(s,6H),2.33(br s,1H),2.38-2.50(m,1H),2.51-2.64(m,1H),2.94-3.06(m,1H),3.26-3.40(m,1H),4.04-4.22(m,2H),6.64(dd,1H),6.94(d,1H),7.05-7.12(m,1H),7.22(dd,1H),7.23-7.29(m,1H),7.50(d,1H),8.14(d,1H)。
实施例80：3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-5-氯-3-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、DCM(10mL)和TEA(2.94mL；21.10mmol)放入反应烧瓶。加入4-溴苄基胺(0.80mL；6.33mmol)。加入T3P(6.22mL；10.55mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌3天。加入15mLDCM，并且用20mL水将该混合物洗涤3次。干燥该混合物，并且蒸发，得到2.23g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-5-氯-3-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.38(d,2H),6.51(br s,2H),7.25-7.30(m,2H),7.37(dd,1H),7.50-7.56(m,3H),9.03(t,1H)。
3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中在反应烧瓶中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-5-氯-3-氟苯甲酰胺(1.8g，5.03mmol)溶于7mL干吡啶。在0℃缓慢地加入氯甲酸乙酯(1.44mL；15.10mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。在0℃小心地加入2M NaOH(7.55mL；15.10mmol)，并且在室温持续搅拌过夜以完成闭环。将该混合物蒸发至接近干燥。将残留物溶于15mL DCM，并且加入20mL水。加入1M HCl以调节pH至<4。过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到1.698g的3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),7.25-7.35(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.74(dd,1H),7.86(dd,1H),11.83(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(400mg；1.043mmol)、六水合硝酸钇(III)(39.9mg；0.104mmol)和2mL干DMF放入微波反应小瓶。加入氧化异丁烯(2.78mL；31.3mmol)，并且将该混合物在160℃搅拌(吸收高)30分钟。加入15mL DCM，并且用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干。用柱色谱法(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)纯化，得到200mg产物。再通过在DCM中研磨进一步纯化产物，得到15mg产物。将母液蒸发至干，再在乙醚中使用超声处理研磨。合并过滤的沉淀，并且干燥，得到115mg的3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.23(s,6H),2.62(br s,1H),4.47(s,2H),5.20(s,2H),7.34-7.45(m,5H)、8.06(dd,1H)。
实施例81：6-(4-氯苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-氨基-N-(4-氯苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10mL干DCM和TEA(3.2mL；23mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯苄基胺(0.84mL；6.9mmol)，然后加入T3P(6.8mL；12mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.5g的2-氨基-N-(4-氯苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.41(d,2H),6.58(ddd,1H),6.73(s,2H),7.31-7.33(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.47(ddd,1H),8.96(t,1H)。
3-(4-氯苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-氯苄基)-3,4-二氟苯甲酰胺(1.5g；4.9mmol)和7mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.4mL；15mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(7.3mL；15mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.93g的3-(4-氯苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.06(s,2H),7.23-7.32(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.82(ddd,1H),11.90-12.10(br s,1H)。
3-(4-氯苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-氯苄基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.62mmol)、六水合硝酸钇(III)(24mg；0.062mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.65mL；18.6mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到140mg的3-(4-氯苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(s,6H),2.69(s,1H),4.49(s,2H),5.22(s,2H),7.08(td,1H),7.25-7.29(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.07(ddd,1H)。
6-(4-氯苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将3-(4-氯苄基)-7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.30mmol)、氢化钠(24mg；0.60mmol；60％，在油中)和2mL干THF在室温搅拌2小时，此后，通过滴加水使反应猝灭。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到79mg的6-(4-氯苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(s,6H),3.89(s,2H),5.19(s,2H),6.98(dd,1H),7.24-7.29(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.73(dd,1H)。
实施例82：(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.59mmol)、六水合硝酸钇(III)(23mg；0.059mmol)、1.5mL干DMF和(R)-2-甲基环氧乙烷(0.41mL；5.9mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到75mg的(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(d,3H),2.37(d,1H),4.11-4.23(m,2H),4.42-4.53(m,1H),5.20(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.41-7.46(m,2H),8.02(dd,1H)。
实施例83：10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸
3-(7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(250mg；0.737mmol)、六水合硝酸钇(III)(28.2mg；0.074mmol)、1mL干DMF和2-甲基缩水甘油酸甲酯(0.078mL；0.737mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。加入2-甲基缩水甘油酸甲酯(0.390mL；3.69mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤4次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到120mg的3-(7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯。LC-MS(ES)[M+1]：456.8。
10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸
在氮气中将3-(7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(120mg；0.264mmol)、氢化钠(21.08mg；0.527mmol；60％，在油中)和5mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入DCM，并且用水将该混合物萃取3次。用1M HCl酸化水相，并且用DCM萃取2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。使用色谱法纯化残留物，得到12mg的10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.83(s,3H),3.57(d,1H),4.95(d,1H),5.07-5.26(q,2H),7.21-7.30(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.71(d,1H)。
实施例84：6-(4-溴苄基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将实施例60中制备的3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.11mmol)、氰化钠(9mg；0.22mmol；60％，在油中)和2mL干DMF在室温搅拌1小时。加入MeOH(2mL)，并且减压浓缩该混合物。用DCM稀释残留物，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到17mg的6-(4-溴苄基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(s,6H),3.87(s,2H),4.04(d,3H),5.18(s,2H),7.36-7.46(m,4H),7.49(d,1H)。
实施例85：7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(500mg；2.64mmol)、15mL DCM、TEA(1.47mL；10.55mmol)和(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺(0.51mg；3.96mmol)加入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(3.11mL；5.28mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM。用水将有机相洗涤3次，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发，得到788mg的2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.09-3.13(m,2H),4.31(d,2H),4.49(t,2H),6.55(br s,2H),6.69(d,1H),6.86(d,1H),7.00-7.05(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.59(d,1H),8.80(t,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲酰胺(0.788g；2.46mmol)溶于5mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.70mL，7.37mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。在0℃缓慢地加入2M NaOH(3.69mL；7.37mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌90分钟以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干。加入20mL DCM和20mL水，并且用1M HCl将pH调节至酸性。过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到539mg的7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.11(t,2H),4.47(t,2H),4.97(s,2H),6.66(d,1H),7.06-7.12(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.32(d,1H),7.85(d,1H),11.63(br s,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.43mmol)、1mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(16.6mg；0.043mmol)和氧化异丁烯(1.15mL；12.98mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。加入15mL DCM。用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到220mg粗产物。柱色谱纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到110mg的7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.34(s,6H),2.33(s,1H),3.16(t,2H),4.16(br s,2H),4.53(t,2H),5.17(s,2H),6.70(d,1H),7.25-7.35(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.62(d,1H),7.95(d,1H)。
实施例86：7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.15mmol)、六水合硝酸钇(III)(6mg；0.015mmol)、1mL干DMF和1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)乙酮(0.14mL；1.5mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1.5小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到2mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),2.40(s,3H),4.07(d,1H),4.64(dd,1H),4.78(dd,1H),5.06(d,1H),5.19(d,1H),7.24-7.30(m,3H),7.33-7.38(m,2H),7.96(dd,1H)。
实施例87：3-(4-溴苄基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例26中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)、溴乙烷(0.107mL；1.43mmol)和1mLACN在75℃在微波中加热20分钟。再加入溴乙烷(0.1mL；1.43mmol)，并且重复相同的微波程序。将水加入到该反应混合物中，并且用水洗涤沉淀，并且在50℃真空干燥。通过加热至回流将产物混合物(175mg)溶于1mL ACN/EtOH(0.95mL:0.05mL)。将该溶液冷却至室温，然后冷却至0℃。过滤沉淀，并且在50℃真空干燥，得到84mg的3-(4-溴苄基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.20(t,3H),4.13(q,2H),5.09(s,2H),7.16(td,1H),7.25-7.32(m,2H),7.44-7.53(m,3H),8.13(dd,1H)。
实施例88：7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-氯-3-氟苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.50g；2.9mmol)、15mL干DCM和TEA(1.63mL；11.6mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯-3-氟苄基胺(0.55mL；4.4mmol)，然后加入T3P(3.4mL；5.8mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.0g的粗产物。LC-MS(ES)[M+H]+：313.0。
7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-氯-3-氟苄基)苯甲酰胺(0.91g；2.9mmol)和5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.83mL；8.7mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(4.4mL；8.7mmol)，并且将该混合物在50℃加热2小时。再加入2M NaOH(1.5mL；3.0mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌1小时。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.47g的7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.06(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22(d,1H),7.27(dd,1H),7.37(dd,1H),7.52(t,1H),7.94(d,1H),11.66(br s,1H)。
7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.44mmol)、氢化钠(35mg；0.88mmol；60％，在油中)、2mL干ACN和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(210mg；1.8mmol)加入到微波试管中。用氮气吹扫该混合物，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，加入另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(110mg；0.89mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，并且加入MeOH(2mL)。减压浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。用水将该溶液洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到13mg的7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),4.15(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.20(s,2H),7.01(d,1H),7.21-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),8.19(d,1H)。
实施例89：5,7-二氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4,6-二氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4,6-二氯苯甲酸(0.5g；2.427mmol)、5mL干DCM和TEA(1.353mL；9.71mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯苄基胺(0.384mL；3.15mmol)，然后加入T3P(2.86mL；4.85mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌2小时。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到0.814g的2-氨基-4,6-二氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.42(d,2H),5.56(br s,2H),6.69(dd,2H),7.31-7.45(m,4H),8.99(t,1H)。
5,7-二氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4,6-二氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺(0.8g；2.427mmol)、5mL干THF和2mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.693mL；7.28mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(3.64mL；7.28mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。加入2M NaOH(3.64mL；7.28mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌3小时以使反应完成。将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.489g的5,7-二氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.01(s,2H),7.18(d,1H),7.28-7.45(m,5H)、11.77(br s,1H)。
5,7-二氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将5,7-二氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.422mmol)、六水合硝酸钇(III)(16.16mg；0.042mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.124mL；12.65mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到115mg的5,7-二氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.32(s,6H),2.22(s,1H),4.20(s,2H),5.20(s,2H),7.25-7.30(m,3H),7.43-7.48(m,2H),7.54(d,1H)。
实施例90：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.75g；4.0mmol)、10mL干DCM和TEA(2.2mL；16mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(二氟甲氧基)苄基胺(0.63mL；4.4mmol)，然后加入T3P(4.7mL；7.9mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.6g粗产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.42(d,2H),6.64-6.74(m,3H),7.10-7.17(m,2H),7.19(t,1H),7.34-7.40(m,2H),7.45(dd,1H),9.02(t,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-氟苯甲酰胺(1.4g；4.0mmol)和7mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.1mL；12mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。用5mLDCM稀释该混合物。滴加2M NaOH(5.9mL；12mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.93g的7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.07(s,2H),7.09-7.15(m,2H),7.19(t,1H),7.34-7.42(m,3H),7.77(dd,1H),11.8-12.1(br s,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(250mg；0.67mmol)、六水合硝酸钇(III)(26mg；0.067mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.2mL；14mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤4次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到130mg的7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.72(s,1H),4.50(s,2H),5.24(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.29(dd,1H),7.48-7.53(m,2H),8.02(dd,1H)。
实施例91：(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯-3-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.75g；4.0mmol)、20mL干DCM和TEA(2.2mL；16mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-溴苄基胺(0.65mL；5.1mmol)，然后加入T3P(4.7mL；7.9mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.4g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯-3-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.39(d,2H),6.65-6.74(m,3H),7.25-7.29(m,2H),7.45(dd,1H),7.50-7.54(m,2H),9.02(t,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-4-氯-3-氟苯甲酰胺(1.4g；4.0mmol)和7mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.13mL；12mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(7.9mL；16mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在40℃减压干燥，得到0.86g的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37(dd,1H),7.48-7.53(m,2H),7.77(dd,1H),11.85-12.05(br s,1H)。
(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)、六水合硝酸钇(III)(15mg；0.039mmol)、1.5mL干DMF和(S)-2-甲基环氧乙烷(0.27mL；3.9mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到100mg的(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(d,3H),2.36(d,1H),4.12-4.23(m,2H),4.47(ddd,1H),5.13-5.24(m,2H),7.29(dd,1H),7.35-7.40(m,2H),7.41-7.46(m,2H),8.01(dd,1H)。
实施例92：3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴-2-氟苄基)-4-氯苯甲酰胺
将2-氨基-4-氯苯甲酸(2.5g；14.57mmol)、DCM(25mL)、TEA(8.12mL；58.3mmol)和4-溴-2-氟苄基胺盐酸盐(4.21g；17.48mmol)加入到反应容器中。缓慢地加入T3P(17.17mL；29.1mmol；50％，在EtOAc中)，用冰浴保持温度在室温。反应在2小时内完成，但将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤3次。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机层，并且蒸发至干，得到6.61g的粗2-氨基-N-(4-溴-2-氟苄基)-4-氯苯甲酰胺，不再进一步纯化。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.40(d,2H),6.54(dd,1H),6.77(d,1H),7.27-7.35(m,1H),7.39(dd,1H),7.51(dd,1H),7.58(d,1H),8.87(t,1H)。
3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴-2-氟苄基)-4-氯苯甲酰胺(5.21g；14.57mmol)和30mL吡啶冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(4.16mL；43.7mmol)，并且将该混合物在室温搅拌90分钟以完成氨基甲酸酯形成。将该反应冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(21.85mL；43.7mmol)。将该反应混合物在50℃加热150分钟，冷却，并且历经周末在室温搅拌。再加入2M NaOH(21.84mL；43.7mmol)，并且将该混合物在50℃加热4小时以完成闭环。浓缩该反应混合物。加入50mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至强酸性。过滤沉淀，用水洗涤，并且在50℃真空干燥过夜，得到4.03g的3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.07(s,2H),7.15-7.22(m,1H),7.24(dd,1H),7.28(dd,1H),7.33(dd,1H),7.54(dd,1H),7.94(d,1H),11.72(br s,1H)。
3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.31mmol)、六水合硝酸钇(III)(12mg；0.03mmol)、1mL DCM和氧化异丁烯(0.83mL；9.38mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。将DCM(15mL)加入到冷却的混合物中，并且用25mL水将该化合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到125mg粗物质，用制备型LC-MS纯化，得到41mg的3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.35(s,1H),4.19(s,2H),5.29(s,2H),7.14-7.26(m,4H),7.55(d,1H),8.16(d,1H)。
实施例93：3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(2.0g；11.55mmol)、DCM(15mL)、TEA(4.83mL；34.7mmol)和2,4-二氯苄基胺(2.034g；11.55mmol)加入到反应容器中，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(8.17mL；13.86mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤2次。干燥有机层，并且蒸发至干。加入甲苯，再蒸发该混合物，得到3.31g的粗2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3+d4-MeOH)：δ4.59(d,2H),6.49(dd,1H),7.19-7.30(m,3H),7.36(d,1H),7.41(d,1H)。
(2-((2,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯
将2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-4,5-二氟苯甲酰胺(2.0g；6.04mmol)溶于10mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(1.73mL，18.12mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入25mL EtOAc，然后缓慢地加入25mL 1M HCl。分离水相，并且用25mLEtOAc洗涤2次。合并有机相，并且用1M HCl洗涤2次，并且用水洗涤2次。干燥有机相，蒸发至干，并且在50℃真空干燥，得到2.13g的(2-((2,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.23(t,3H),4.14(t,2H),4.50(d,2H),7.42(dd,1H),7.45(d,1H),7.64(d,1H),8.00(dd,1H),8.21(dd,1H),9.36(t,1H),10.98(br s,1H)。
3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2-((2,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-4,5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯(2.13g；5.28mmol)溶于20mL干THF。加入2M NaOH(5.28mL；10.57mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。加入20mL水，并且用HCl中和该反应混合物。过滤沉淀，用水洗涤，并且在50℃真空干燥，得到1.7g的3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.08(s,2H),7.14(d,1H),7.18(dd,1H),7.32(dd,1H),7.66(d,1H),7.93(dd,1H),11.78(br s,1H)。
3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.56mmol)、2mL干DMF、K2CO3(116mg；0.84mmol)和氧化异丁烯(0.50mL；5.60mmol)放入微波小瓶，并且首先在125℃将该混合物加热(吸收高)15分钟，然后在150℃加热1小时。用1M HCl中和该反应混合物。加入20mL水，并且用25mL EtOAc将该混合物洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并且蒸发至干。使粗产物从ACN:水中结晶，并且在50℃真空干燥过滤的产物，得到33mg的3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.16(s,6H),4.11(br s,2H),4.70(s,1H),5.15(s,2H),7.14(d,1H),7.32(dd,1H),7.66(d,1H),7.92-8.02(m,2H)。
实施例94：9-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例74中所述制备6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.123mmol)、氢化钠(9.83mg；0.246mmol；60％，在油中)和3mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。使用色谱法纯化残留物，得到42mg的9-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.39(s,6H),3.77(s,3H),3.85(s,2H),5.17(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.12(d,1H),7.43-7.53(m,2H),7.71(d,1H)。
实施例95：3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺
将2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、10mL DCM、TEA(1.61mL；11.55mmol)和4-(二氟甲氧基)苄基胺(0.50mL；3.47mmol)加入反应烧瓶。缓慢地加入T3P(3.40mL；5.78mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机层，并且蒸发至干，得到919mg的2-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.42(d,2H),6.23(br s,2H),7.10-7.17(m,2H),7.24-7.33(m,1H),7.33-7.40(m,4H),8.99(t,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺(0.919g；2.80mmol)溶于5mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.80mL，8.40mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入2M NaOH(4.20mL；8.40mmol)，并且将该混合物在室温过夜。将该反应混合物蒸发至接近干燥。加入15mL DCM和20mL水，并且用1M HCl将pH调节至酸性。过滤沉淀，用水洗涤，并且在50℃真空干燥，得到0.44g的3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.07(s,2H),7.08-7.15(m,2H),7.34-7.42(m,2H),7.55(ddd,1H),7.77(ddd,1H),11.78(br s,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(21.6mg；0.056mmol)和氧化异丁烯(1.50mL；16.94mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在150℃加热(吸收高)1小时。加入15mL DCM，并且用25mL水将该混合物洗涤3次。将盐水加入到第一次洗涤液中。干燥粗产物，并且蒸发至干。柱色谱法纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到87mg的3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(s,6H),2.75(s,1H),4.47(s,2H),5.24(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.18(ddd,1H),7.48-7.54(m,2H),7.80(ddd,1H)。
实施例96：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苄基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例91中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g；0.65mmol)、氢化钠(130mg；3.3mmol，60％，在油中)和2.5mL干THF加入到微波试管中。加入2-甲氧基乙醇(0.51mL；6.5mmol)，并且将该混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，通过滴加MeOH使反应猝灭。用水稀释该混合物，并且用DCM萃取2次。用水将合并的有机相洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到0.23g的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.62(s,3H),3.73-3.78(m,2H),4.19-4.23(m,2H),5.15(s,2H),7.15(d,1H),7.38-7.45(m,4H),7.81(dd,1H),10.16(s,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.28mmol)、六水合硝酸钇(III)(11mg；0.03mmol)、0.5mL干DMF和氧化异丁烯(0.25mL；2.8mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到6mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.11(s,6H),2.22(s,1H),3.42(s,3H),3.73-3.77(m,2H),4.02-4.07(m,2H),4.86(s,2H),5.20(s,2H),7.28(d,1H),7.34-7.38(m,2H),7.40-7.44(m,2H),7.98(d,1H)。
实施例97：1-(3-溴-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例50中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.11mmol)和1mL干THF放入反应烧瓶。在0℃加入浓氢溴酸(0.025mL，0.21mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3稀释该混合物，用DCM萃取2次，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到37mg的1-(3-溴-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.90(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.39(dd,1H),3.45(d,1H),3.60-3.80(m,2H),4.00-4.20(br s,1H),4.25-4.50(br s,1H),5.19(q,2H),7.34-7.39(m,3H),7.40-7.45(m,2H),8.28(d,1H)。
实施例98：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.19mmol)、DCM(25mL)和TEA(7.35mL；52.8mmol)放入反应容器。依次加入(S)-1-(4-氯苯基)-乙基胺(2.22mL；15.83mmol)和T3P(15.54mL；26.4mmol；50％，在EtOAc中)，使用冷却浴保持温度稳定。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器漏斗干燥有机层，并且蒸发至干，得到4.68g的(S)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36(q,1H),7.24(d,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.94(d,1H),11.68(br s,1H)。
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(S)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲酰胺(4.3g，13.14mmol)溶于干吡啶(25mL)，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(3.75mL；39.4mmol)，并且将该混合物在室温搅拌90分钟以完成氨基甲酸酯形成。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(19.71mL；39.4mmol)。将该溶液在50℃搅拌3.5小时以使反应完成，然后在室温历经周末。将该反应混合物蒸发至接近干燥。加入50mL DCM，并且用1MHCl将pH调节至酸性。分离各相。用水洗涤有机相，用相分离器漏斗干燥，并且蒸发至干。在50℃干燥产物，得到4.56g的(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),6.13(q,1H),7.31(d,1H),7.33-7.36(m,4H),7.36-7.44(m,1H),11.54(br s,1H)。
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.43mmol)、K2CO3(117mg；0.85mmol)和4mL ACN搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.106mL；1.70mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(25mL)。用25mL水将有机相洗涤3次，通过经相分离器过滤干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗物质(正相；EtOAc:庚烷梯度)，得到108mg的(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36(q,1H),7.23(d,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.94(d,1H)。
实施例99：7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g；2.95mmol)、K2CO3(0.815g；5.90mmol)和10mL干DMF加入到烧瓶中。缓慢地加入碘甲烷(0.551mL；8.85mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.993mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.68(d,3H),5.10(s,2H),7.33-7.40(m,4H),7.49(dd,1H),7.90(dd,1H)。
实施例100：3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.52mmol)、氢化钠(42mg；1.04mmol，60％，在油中)和DMF(2mL)放入微波反应小瓶，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。加入在0.5mL DMF中的3-碘氧杂环丁烷(288mg；1.56mmol)，并且将该反应混合物在微波反应器中在120℃加热6小时。冷却至室温后，加入MeOH，并且浓缩该混合物。用DCM稀释残留物。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，并且用相分离器干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法(EtOAc:庚烷)和MS-Trigger纯化粗产物，得到7mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.85(dd,2H),5.01(dd,2H),5.14(s,2H),5.36(quint,1H),6.84(d,1H),7.33-7.39(m,2H),7.41-7.46(m,2H),7.99(d,1H)。
实施例101：7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸钇(III)(11mg；0.030mmol)、1mL干DMF和环氧乙烷(0.18mL；0.44mmol；2.5M的THF溶液)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到15mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.21(t,1H),3.96-4.06(m,2H),4.45-4.55(m,2H),5.20(s,2H),7.25-7.33(m,3H),7.41-7.47(m,2H),8.01(dd,1H)。
实施例102：10-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-氨基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10mL干DCM和TEA(3.2mL；23mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-甲氧基苄基胺(0.91mL；6.9mmol)，然后加入T3P(6.8mL；12mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到1.6g的2-氨基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.72(s,3H),4.35(d,2H),6.56(ddd,1H),6.72(s,2H),6.85-6.92(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.45(ddd,1H),8.87(t,1H)。
7,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.6g；5.3mmol)和7mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.5mL；16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(8.0mL；16mmol)，并且将该混合物在50℃加热3小时，并且在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.96g的7,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.21-7.32(m,3H),7.81(ddd,1H),11.95(s,1H)。
7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.63mmol)、六水合硝酸钇(III)(24mg；0.063mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.67mL；18.9mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到160mg的7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(s,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.48(s,2H),5.20(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.06(td,1H),7.42-7.48(m,2H),8.07(ddd,1H)。
10-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将7,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(140mg；0.36mmol)、氢化钠(29mg；0.73mmol；60％，在油中)和2mL干THF在室温搅拌2小时，此后，通过滴加水使反应猝灭。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到86mg的10-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.89(s,2H),5.17(s,2H),6.81-6.86(m,2H),6.96(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.73(dd,1H)。
实施例103：3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(1-环丙基-1-氧代丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将实施例48中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.78mmol)、氢化钠(63mg；1.6mmol；60％，在油中)和3mL干DMF加入到微波试管中，并且在氮气中在室温搅拌15分钟。加入溶于DMF的2-溴-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(550mg；2.4mmol；约85％纯度)，并且将该混合物在120℃加热6小时。将该混合物冷却至室温，此后，通过滴加MeOH使反应猝灭。减压浓缩该混合物。将残留物溶于DCM，并且用饱和NaHCO3洗涤1次，用水洗涤3次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到290mg的2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.64(d,3H),3.11(s,3H),3.25(s,3H),5.10-5.32(m,2H),5.93-6.03(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.57(d,1H),7.98(d,1H)。
3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(1-环丙基-1-氧代丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(50mg；0.10mmol)、一小片碘(约1mg)和干THF放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。滴加环丙基溴化镁(0.38mL；0.20mmol；0.5M，在THF中)。将该混合物在0℃搅拌0.5小时，并且在室温搅拌2小时。通过滴加水使反应猝灭，并且用1M HCl稀释该混合物。用DCM将该混合物萃取2次，并且用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相。用相分离器干燥有机相，减压浓缩，并且用MS-Trigger纯化，得到2mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(1-环丙基-1-氧代丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.65-0.75(m,1H),0.84-0.92(m,1H),0.95-1.02(m,1H),1.13-1.21(m,1H),1.64(d,3H),1.77-1.85(m,1H),5.19(q,2H),5.30-5.45(br s,1H),7.10(d,1H),7.39-7.46(m,4H),8.01(d,1H)。
实施例104：3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
6-(4-溴苄基)-10-氯-11-氟-3-异丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮
将实施例91中制备的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(280mg；0.72mmol)、六水合硝酸钇(III)(28mg；0.072mmol)、2mL干DMF和2-异丙基-2-甲基环氧乙烷(0.2mL；1.7mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热3小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到23mg的6-(4-溴苄基)-10-氯-11-氟-3-异丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮。LC-MS(ES)[M+H]+：485.0。
3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6-(4-溴苄基)-10-氯-11-氟-3-异丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮(23mg；0.048mmol)、LiOH(10mg；0.43mmol)和1mL THF加入到微波试管中，并且在100℃加热2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并且用DCM萃取2次。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用相分离器干燥，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到9mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.00(d,3H),1.02(dd,6H),1.79(m,1H),2.25-2.60(br s,1H),4.56(dd,2H),5.20(dd,2H),7.25-7.30(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.01(dd,1H)。
实施例105：7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.50g；2.6mmol)、10mL干DCM和TEA(1.5mL；11mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-甲氧基苄基胺(0.41mL；3.2mmol)，然后加入T3P(3.1mL；5.3mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌1小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到0.72g的2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.72(s,3H),4.35(d,2H),6.65-6.72(m,3H),6.86-6.91(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.43(dd,1H),8.93(t,1H)。
7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(0.72g；2.3mmol)和4mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.67mL；7.0mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2MNaOH(3.5mL；7.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在50℃减压干燥，得到0.25g的7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.33-7.39(dd,1H),7.77(dd,1H),11.89(br s,1H)。
7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90mg；0.26mmol)、六水合硝酸钇(III)(10mg；0.03mmol)、1mL干DMF和2-异丙基-2-甲基环氧乙烷(0.39mL；3.40mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热2.5小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3稀释该混合物。用DCM将该混合物萃取2次，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到25mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.99-1.05(m,9H)、1.73-1.87(m,1H),2.45-2.85(br s,1H),3.76(s,3H),4.55(dd,2H),5.19(dd,2H),6.79-6.85(m,2H),7.24-7.28(dd,1H),7.41-7-.48(m,2H),8.00(dd,1H)。
实施例106：7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.5g；2.91mmol)、15mL干DCM和TEA(1.625mL；11.66mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺(0.567mL；4.37mmol)，然后加入T3P(3.43mL；5.83mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到0.546g的2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲酰胺。LC-MS(ES)[M+1]：303.1。
7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.546g；1.803mmol)和2.5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.515mL；5.41mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(2.71mL；5.41mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌2.5小时。再加入2M NaOH(2.71mL；5.41mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.277g的7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.12(t,2H),4.47(t,2H),4.97(s,2H),6.67(d,1H),7.09(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.25(dd,1H),7.94(d,1H),11.60(s,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.456mmol)、六水合硝酸钇(III)(17.48mg；0.046mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.216mL；13.69mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到94mg的7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.61(s,1H),3.16(t,2H),4.18(s,2H),4.53(t,2H),5.18(s,2H),6.70(d,1H),7.21(dd,1H),7.29(m,1H),7.38(m,1H),7.47(d,1H),8.16(d,1H)。
实施例107：(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例54中制备的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸钇(III)(11mg；0.03mmol)、2mL干DMF和(S)-2-甲基环氧乙烷(0.21mL；3.0mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3稀释该混合物。用DCM将该混合物萃取2次，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到64mg的(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.34(d,3H),2.56(d,1H),3.73(s,3H),3.99-4.11(m,2H),4.18-4.32(m,1H),5.11(s,2H),6.76-6.83(m,2H),7.38-7.47(m,3H),7.85-7.90(d,1H)。
实施例108：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例98中所述制备(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.43mmol)、氢化钠(45mg；1.13mmol；60％，在油中)和1.5mL ACN放入微波反应容器，并且鼓入氮气。将该混合物在室温搅拌15分钟。加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.25mL；2.26mmol)，并且微波反应在160℃持续2小时(吸收高)以使反应完成。加入MeOH，并且将该反应混合物蒸发至干。将残留物溶于DCM，并且用饱和NaHCO3洗涤，然后用水洗涤2次。通过经相分离器过滤干燥有机相，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗物质2次(首次C18；ACN:水梯度，然后正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到65mg的(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.43(s,3H),1.89(d,3H),4.07(q,2H),4.18-4.24(m,2H),4.58(dd,2H),6.36(q,1H),7.05(d,1H),7.25-7.31(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.97(d,1H)。
实施例109：10-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例105中所述制备7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.448mmol)、六水合硝酸钇(III)(17.16mg；0.045mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.194mL；13.44mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到68mg的7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),6.78-6.86(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.40-7.50(m,2H),8.02(dd,1H)。
10-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮气中将7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.123mmol)、氢化钠(9.83mg；0.246mmol；60％，在油中)和2mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1小时。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到41mg的10-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.90(s,2H),5.18(s,2H),6.79-6.87(m,2H),7.20(d,1H),7.46-7.52(m,2H),7.69(d,1H)。
实施例110：6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(1.0g；5.78mmol)、10mL干DCM和TEA(2.42mL；17.3mmol)放入反应烧瓶。冷却该反应混合物，缓慢地加入4-甲氧基苄基胺(0.755mL；5.78mmol)，然后加入T3P(4.1mL；6.93mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物历经3夜在室温搅拌。加入水，并且过滤沉淀，并且真空烘箱干燥，得到1.0g的2-氨基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.22(br s,2H),6.90(m,2H),7.20-7.37(m,4H),8.91(t,1H)。
6,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.68g；5.78mmol)、10mL干THF和3mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.65mL；17.33mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(14.4mL；28.9mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.5g的6,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ3.71(s,3H),5.02(s,2H),6.82-6.91(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.69-7.78(m,1H),11.73(br s,1H)。
6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6,8-二氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.47mmol)、六水合硝酸钇(III)(18.0mg；0.047mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.256mL；14.14mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到68mg的6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.23(s,6H),2.99(s,1H),3.76(s,3H),4.45(s,2H),5.19(s,2H),6.77-6.85(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.75-7.80(m,1H)。
实施例111：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(500mg；2.91mmol)、15mL干DCM和TEA(1.625mL；11.66mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(二氟甲氧基)苄基胺(0.548mL；3.79mmol)，然后加入T3P(3.43mL；5.83mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到824mg的2-氨基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺。LC-MS(ES)[M+1]：327.1。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺(824mg；2.52mmol)和4mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.720mL；7.57mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(2.71mL；5.41mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌几小时。冷却后，将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到634mg的7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),6.97-7.37(t,1H),7.08-7.15(m,2H),7.21(dd,1H),7.26(dd,1H),7.38-7.41(m,2H),7.94(d,1H),11.64(br s,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.425mmol)、六水合硝酸钇(III)(16.29mg；0.043mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.133mL；12.76mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到126mg 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.47(s,1H),4.18(s,2H),5.24(s,2H),6.19-6.69(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.22(dd,1H),7.42-7.57(m,3H),8.16(d,1H)。
实施例112：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(2.5g；14.57mmol)、DCM(25mL)和TEA(8.12mL；58.3mmol)放入反应容器。依次加入(R)-1-(4-氯苯基)乙基胺(2.45mL；17.48mmol)和T3P(17.17mL；29.1mmol；50％，在EtOAc中)，使用冷却浴保持温度稳定。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器漏斗干燥有机层，并且蒸发至干，得到4.23g的(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.38(q,1H),7.16(d,1H),7.20(dd,1H),7.23-7.29(m,2H),7.34-7.41(m,2H),8.12(dd,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺(4.2g；13.58mmol)溶于干吡啶(25mL)，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(3.88mL；40.8mmol)，并且将该混合物在室温搅拌90分钟以完成氨基甲酸酯形成。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(20.38mL；40.8mmol)。将该溶液在50℃搅拌3.5小时，然后历经周末在室温以使反应完成。将该反应混合物蒸发至接近干燥，加入50mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至酸性。分离各相，并且用水洗涤有机相，用相分离器漏斗干燥，蒸发至干，并且在50℃干燥，得到4.16g的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.80(d,3H),6.13(q,1H),7.19(d,1H),7.24(dd,1H),7.31-7.40(m,4H),7.89(d,1H),11.52(brs,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.15g；0.45mmol)、K2CO3(124mg；0.90mmol)和4mL ACN搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.11mL；1.79mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(25mL)。用25mL水将有机相洗涤3次，通过经相分离器过滤干燥，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗物质(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到127mg的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.37(q,1H),7.16(d,1H),7.20(dd,1H),7.23-7.29(m,2H),7.34-7.41(m,2H),8.12(d,1H)。
实施例113：7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.83mmol)、15mL干DCM和TEA(4.87mL；35.0mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入3-氯-4-甲氧基苄基胺盐酸盐(1.213g；5.83mmol)，然后加入T3P(6.87mL；11.66mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到1.58g的2-氨基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。LC-MS(ES)[M+1]：327.1。
7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.582g；4.86mmol)和7.5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(1.389mL；14.59mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(7.30mL；14.59mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌2.5小时。冷却后，将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到1.148g的7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES)[M+1]：353.0。
7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.427mmol)、六水合硝酸钇(III)(16.36mg；0.043mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.138mL；12.81mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到142mg的7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.34(s,6H),2.48(s,1H),3.86(s,3H),4.19(s,2H),5.17(s,2H),6.85(d,1H),7.22(dd,1H),7.40(dd,1H),7.52(dd,2H),8.16(d,1H)。
实施例114：9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例65中所述制备6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.29mmol)、氢化钠(23mg；0.58mmol；60％，在油中)和4mL干THF在室温搅拌4小时，此后，通过滴加MeOH和水使反应猝灭。用DCM稀释该混合物，并且分离各相。用DCM萃取水相，并且用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到81mg的9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(s,6H),3.77(s,3H),3.88(s,2H),5.17(s,2H),6.81-6.87(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.55(dd,1H)。
实施例115：7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例88中所述制备7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.44mmol)、六水合硝酸钇(III)(16.9mg；0.044mmol)、1mL DMF和氧化异丁烯(1.18mL；13.27mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。将15mL DCM加入到冷却的混合物中。用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到251mg粗物质，使用柱色谱法纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到144mg的7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.38(s,1H),4.18(s,2H),5.21(s,2H),7.20-7.25(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.53(d,1H),8.15(d,1H)。
实施例116：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例111中所述制备7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.425mmol)、氢化钠(34mg；0.851mmol；60％，在油中)、2mL干ACN和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(205mg；1.701mmol)加入到微波试管中。用氮气吹扫该混合物，并且在160℃加热2小时。冷却至室温后，加入另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(102mg；0.85mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，并且用DCM稀释。用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到14mg的7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),4.14(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.23(s,2H),6.26-6.67(t,1H),7.00(d,1H),7.03-7.08(m,2H),7.24(dd,1H),7.47-7.57(m,2H),8.19(d,1H)。
实施例117：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例112中所述制备(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.60mmol)、六水合硝酸钇(III)(23mg；0.06mmol)、1mL DMF和氧化异丁烯(1.59mL；17.9mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。将DCM(15mL)加入到冷却的混合物中，并且用25mL水将该化合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到296mg粗物质，使用柱色谱法纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到41mg的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,3H),1.31(s,3H),1.89(d,3H),2.33(s,1H),4.12(dd,2H),6.38(q,1H),7.20(dd,1H),7.25-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.49(d,1H),8.13(d,1H)。
实施例118：(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例107中(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)与(R)-2-甲基环氧乙烷(0.21mL；3.0mmol)反应，得到56mg的(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：与(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的相同。
实施例119：7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(500mg；2.64mmol)、10mL干DCM和TEA(1.47mL；10.55mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-(三氟甲氧基)苄基胺(0.423mL；2.77mmol)，然后加入T3P(3.11mL；5.28mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到1.09g的2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺。LC-MS(ES)[M+1]363.0。
7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺(957mg；2.64mmol)、15mL干THF和5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.754mL；7.92mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(3.96mL；7.92mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物基本上蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到473mg的7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.10(s,2H),7.29-7.33(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.43-7.50(m,2H),7.78(dd,1H),11.95(s,1H)。
7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.515mmol)、六水合硝酸钇(III)(19.71mg；0.051mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.371mL；15.44mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤4次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到120mg的7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,6H),2.68(s,1H),4.51(s,2H),5.25(s,2H),7.11-7.17(m,2H),7.29(dd,1H),7.49-7.56(m,2H),8.02(dd,1H)。
实施例120：(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.19mmol)、DCM(25mL)和TEA(7.35mL；52.8mmol)放入反应容器。依次加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(2.34mL；15.83mmol)和T3P(15.54mL；26.4mmol；50％，在EtOAc中)，使用冷却浴保持温度稳定。将该反应混合物在室温搅拌2小时。用25mL DCM稀释该混合物，并且用50mL水洗涤3次。将5mL盐水加入到最后的洗涤液中。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机层，并且蒸发至干，得到4.1g的(R)-2-氨基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.43(d,3H),3.72(s,3H),5.05(quint,1H),6.46(br s,2H),6.81-6.92(m,3H),7.25-7.32(m,2H),7.66(d,1H),8.58(d,1H)。
(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(4.1g；12.70mmol)溶于20mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(3.88mL；40.8mmol)，用冰浴保持温度在室温，然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(19.0mL；38.1mmol)。将该溶液在50℃搅拌2小时。加入10mL 2M NaOH，并且将该溶液在50℃搅拌5小时，然后在室温过夜以完成闭环。将该反应混合物蒸发至接近干燥。加入50mL DCM，并且用1M HCl将pH调节至酸性。分离各相。用水洗涤有机相，干燥，并且蒸发至干，得到4.121g的(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.79(d,3H),3.72(s,3H),6.11(q,1H),6.81-6.89(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.80(d,1H),11.49(br s,1H)。
(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(22.0mg；0.057mmol)和氧化异丁烯(1.53mL；17.20mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。加入15mL DCM，并且用25mL水将该化合物洗涤3次。将一些DCM和盐水加入到最后的洗涤液中。合并有机相，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干，得到346mg粗产物。柱色谱纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)得到169mg的(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,3H),1.32(s,3H),1.89(d,3H),2.22(br s,1H),3.77(s,3H),4.11(dd,2H),6.37(q,1H),6.80-6.87(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.60(d,1H),7.93(d,1H)。
实施例121：10-氯-2-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
10-氯-11-氟-3-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮
从实施例105中所述7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90mg；0.26mmol)与2-异丙基-2-甲基环氧乙烷(0.39mL；3.40mmol)的反应中分离10-氯-11-氟-3-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮。用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化，得到65mg的10-氯-11-氟-3-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.90-1.06(br s,3H),1.02(d,3H),1.30-1.55(br s,3H),1.80-2.15(br s,1H),3.46-3.56(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.79(s,3H),4.46-4.52(m,2H),6.56-6.75(br s,1H),6.85-6.90(m,2H),7.25-7.31(m,3H),7.44(dd,1H)。
10-氯-2-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
将10-氯-11-氟-3-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,3,7]二偶氮宁-5,7(1H,6H)-二酮(65mg，0.15mmol)、LiOH(22mg；0.92mmol)和1mL干THF加入到微波试管中，并且在120℃加热1小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，用DCM萃取2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到15mg的10-氯-2-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.01(d,3H),1.08(d,3H),1.25(s,3H),1.90-2.02(m,1H),3.77(s,3H),3.95(q,2H),5.17(q,2H),6.80-6.86(m,2H),7.17-7.21(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.67(d,1H)。
实施例122：(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例68中(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。3-(4-溴苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.74mmol)与(S)-2-甲基环氧乙烷(0.52mL；7.4mmol)反应，得到220mg的(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：与(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的相同。
实施例123：3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例91中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)、六水合硝酸钇(III)(14.98mg；0.039mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.042mL；11.73mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到85mg的3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(s,6H),2.79(s,1H),4.49(s,2H),5.18(s,2H),7.21-7.31(m,1H),7.32-7.45(m,4H),7.89-8.05(m,1H)。
实施例124：(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.6g；3.5mmol)、12mL干DCM和TEA(1.5mL；11mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯苄基胺(0.47mL；3.9mmol)，然后加入T3P(2.7mL；4.6mmol；50％，在DMF中)，保持温度低于30℃。将该混合物在室温搅拌过夜。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤4次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到0.77g的2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.54(d,2H),5.55-5.85(br s,2H),6.20-6.40(br s,1H),6.58(dd,1H),6.68(d,1H),7.20-7.29(m,3H),7.29-7.34(m,2H)。
7-氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-4-氯-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺(0.76g；2.6mmol)、4mL干THF和1mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.74mL；7.7mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(6.4mL；12.9mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并且用DCM稀释残留物。加入水和1M HCl，直到pH<4，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且在40℃减压干燥，得到0.93g粗产物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.04(s,2H),6.95-7.00(m,1H),7.08(d,1H),7.29-7.36(m,4H),7.80(d,1H)。
(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.84mmol)、六水合硝酸钇(III)(32mg；0.084mmol)、3mL干DMF和(R)-2-甲基环氧乙烷(0.59mL；8.4mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到230mg的(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(d,3H),2.15-2.40(br s,1H),4.05(dd,1H),4.14(dd,1H),4.19-4.29(m,1H),5.19(d,2H),7.21(dd,1H),7.24-7.28(m,2H),7.34(d,1H),7.40-7.46(m,2H),8.14(d,1H)。
实施例125：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例98中所述制备(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(21.7mg；0.057mmol)和氧化异丁烯(1.51mL；16.99mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。加入15mL DCM，并且用25mL水将该化合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到243mg粗产物。柱色谱纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)得到128mg的(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,3H),1.32(s,3H),1.89(d,3H),2.10(br s,1H),4.10(dd,2H),6.36(q,1H),7.24-7.30(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.63(d,1H),7.93(d,1H)。
实施例126：(S)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例124中(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备(S)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。7-氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.84mmol)与(S)-2-甲基环氧乙烷(0.59mL；8.4mmol)反应，得到230mg的(S)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：与(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的相同。
实施例127：6-(4-溴苄基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例123中所述制备3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.110mmol)、氢化钠(8.78mg；0.219mmol；60％，在油中)和2mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。用快速色谱法纯化残留物，得到35mg的6-(4-溴苄基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,6H),3.89(s,2H),5.18(s,2H),7.21(d,1H),7.41(m,4H),7.65-7.71(d,1H)。
实施例128：7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例54中制备的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.15mmol)、六水合硝酸钇(III)(6mg；0.02mmol)、0.6mL干DMF和2-异丙基-2-甲基环氧乙烷(0.17mL；1.5mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热2.5小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3稀释该混合物。用DCM将该混合物萃取2次，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到44mg的7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.06-1.11(m,9H)、1.81-1.93(m,1H),2.15-2.40(br s,1H),3.77(s,3H),4.19(dd,2H),5.19(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.61(d,1H),7.95(d,1H)。
实施例129：9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例114中所述制备9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。在氮气中将9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(55mg；0.14mmol)、氢化钠(10mg；0.43mmol；60％，在油中)和0.5mL干DMF放入反应烧瓶。将该混合物冷却至0℃，加入MeOH(0.1mL；2.5mmol)，并且将该混合物在室温搅拌3小时。用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩，得到54mg的9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.86(s,2H),4.03(d,3H),5.16(s,2H),6.80-6.87(m,2H),7.45-7.52(m,3H)。
实施例130：(Z)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例124中所述制备(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.53mmol)放入反应烧瓶并且加入5mL干甲苯。滴加亚硫酰氯(0.12mL；1.6mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩该混合物，并且将残留物转入微波试管。加入5mL干MeOH和甲醇钠(140mg；2.6mmol)，并且将该混合物在120℃加热10分钟。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并且用DCM萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用相分离器干燥，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到37mg的(Z)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.98(dd,3H),5.19(s,2H),5.98-6.08(m,1H),6.12-6.18(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.47(d,2H),8.13(dd,1H)。
实施例131：6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-5-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸(2.0g；10.55mmol)、25mL干DCM和TEA(5.88mL；42.2mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-氯苄基胺(1.668mL；13.72mmol)，然后加入T3P(12.43mL；21.10mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相并且蒸发至干，得到3.38g的2-氨基-5-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.40(d,2H),6.51(br s,2H),7.30-7.43(m,5H)、7.52-7.56(m,1H),9.05(t,1H)。
6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-5-氯-N-(4-氯苄基)-3-氟苯甲酰胺(3.38g；10.79mmol)、25mL干THF和15mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(3.08mL；32.4mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(16.19mL；32.4mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物基本上蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到1.7g的6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.06(s,2H),7.30-7.41(m,4H),7.73(dd,1H),7.84(dd,1H),11.90(br s,1H)。
6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.590mmol)、六水合硝酸钇(III)(22.59mg；0.059mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.571mL；17.69mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到96mg的6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.23(s,6H),2.65(s,1H),4.47(s,2H),5.22(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.36-7.46(m,3H),8.06(dd,1H)。
实施例132：7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例124中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将7-氯-3-(4-氯苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.47mmol)、六水合硝酸钇(III)(17.9mg；0.047mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.24mL；14.01mmol)放入微波反应小瓶，并且在160℃加热(吸收高)1小时。加入DCM(15mL)，并且用25mL水将该混合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干，得到202mg粗产物，使用柱色谱法纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到142mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.46(s,1H),4.18(s,2H),5.22(s,2H),7.22(dd,1H),7.24-7.29(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.51(dd,1H),8.16(d,1H)。
实施例133：3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(1.0g；5.78mmol)、10mL干DCM和TEA(2.415mL；17.33mmol)放入反应烧瓶。缓慢地加入4-溴苄基胺(0.803mL；6.35mmol)，然后加入T3P(4.12mL；6.93mmol；50％，在EtOAc中)，保持温度在室温。将该混合物历经3夜在室温搅拌。将水加入到该混合物中，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到1.03g的2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺。LC-MS(ES)[M+1]：343.0。
3-(4-溴苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(4-溴苄基)-3,5-二氟苯甲酰胺(1.03g；3.03mmol)、7.5mL干THF和2.5mL干吡啶放入反应烧瓶。在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.869mL；9.09mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时以完成氨基甲酸酯形成。滴加2M NaOH(7.58mL；15.15mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，并且用DCM稀释残留物。将水和1M HCl加入至pH为酸性，并且过滤形成的沉淀，用水洗涤，并且真空烘箱干燥，得到0.374g的3-(4-溴苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ5.05(s,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.73-7.82(m,1H),11.80(br s,1H)。
3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-溴苄基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(225mg；0.613mmol)、六水合硝酸钇(III)(23.47mg；0.061mmol)、2mL干DMF和氧化异丁烯(1.633mL；18.39mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到55mg的3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(s,6H),2.73(s,1H),4.47(s,2H),5.21(s,2H),7.18(ddd,1H),7.33-7.46(m,4H),7.79(ddd,1H)。
实施例134：7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例105中所述制备7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.448mmol)、六水合硝酸钇(III)(17.16mg；0.045mmol)、1mL干DMF和氧化异丁烯(1.194mL；13.44mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤3次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到68mg的7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.08-1.37(m,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),6.76-6.88(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.41-7.50(m,2H)8.02(dd,1H)。
实施例135：3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-N-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氯苯甲酰胺
在氮气中将2-氨基-4-氯苯甲酸(500mg；2.91mmol)、15mL DCM、TEA(1.63mL；11.66mmol)和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲胺(0.54mL；4.37mmol)加入反应烧瓶，并且冷却至0℃。缓慢地加入T3P(3.43mL；5.83mmol；50％，在EtOAc中)，并且将该反应在室温搅拌3天。加入DCM，并且用水将该溶液洗涤3次，通过经相分离器漏斗过滤干燥，并且蒸发至干，得到941mg的2-氨基-N-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-4-氯苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.31(d,2H),5.97(s,2H),6.53(dd,1H),6.69(br s,2H),6.74-6.80(m,2H),6.85(d,1H),6.86(d,1H),7.53(d,1H),8.77(t,1H)。
3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将2-氨基-N-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氯苯甲酰胺(0.888g；2.91mmol)溶于4mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(0.83mL，8.74mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌3天。在0℃缓慢地加入2M NaOH(4.37mL；8.74mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌2小时以完成闭环。将该反应混合物蒸发至干。加入15mLDCM和20mL水，并且用10mL 1M HCl将pH调节至酸性。过滤沉淀，用水洗涤，并且干燥，得到938mg的3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ4.97(s,2H),5.96(s,2H),6.80-6.85(m,1H),6.89-5.92(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.22(dd,1H),7.92(dd,1H),11.62(br s,1H)。
3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.45mmol)、1mL干DMF、六水合硝酸钇(III)(17.4mg；0.045mmol)和氧化异丁烯(1.21mL；13.61mmol)放入微波小瓶，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)1小时。加入15mL DCM，并且用25mL水将该化合物洗涤3次。干燥有机相，并且蒸发至干。柱色谱纯化(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到56mg的3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.33(s,6H),2.54(s,1H),4.18(s,2H),5.17(s,2H),5.91(s,2H),6.73(d,1H),6.98-7.05(m,2H),7.21(dd,1H),7.49(d,1H),8.16(d,1H)。
实施例136：3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例60中制备的3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.26mmol)、K2CO3(72mg，0.52mmol)和2mL干DMF加入到微波试管中。用氮气吹扫该混合物，加入碘甲烷(150mg，1.0mmol)，并且将该混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，加入另外批次的K2CO3(72mg；0.52mmol)和碘甲烷(150mg；1.0mmol)，并且将该混合物在160℃加热1小时。将该混合物冷却至室温。加入水和DCM，并且分离各相。用水将有机相洗涤1次，并且用饱和NaCl水溶液洗涤1次，用相分离器干燥，并且减压浓缩。使用CombiFlash(正相二氧化硅)纯化残留物，得到3mg的3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.78(d,3H),5.18(s,2H),7.36-7.40(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.89(ddd,1H)。
实施例137：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例112中所述制备(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.60mmol)、氢化钠(288mg；1.19mmol；60％，在油中)和2mLACN放入微波小瓶，鼓入氮气，并且在室温搅拌15分钟。加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.26mL；2.39mmol)，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)2小时。将MeOH加入到该反应混合物中，并且蒸发该混合物至干。将蒸发残留物溶于DCM，用饱和NaHCO3洗涤，然后用水洗涤2次。通过经相分离器过滤干燥有机相，并且蒸发至干。使用柱色谱法纯化粗物质2次(首次C18；ACN:水梯度，然后正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度)，得到65mg的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(s,3H),1.90(d,3H),4.07(dd,2H),4.16-4.26(m,2H),4.59(dd,2H),6.37(q,1H),6.98(d,1H),7.22(dd,1H),7.25-7.30(m,2H),7.34-7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例138：3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例135中所述制备3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.454mmol)、氢化钠(36.3mg；0.907mmol；60％，在油中)、2mL干ACN和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(219mg；1.814mmol)加入到微波试管中。用氮气吹扫该混合物，并且在160℃加热3小时。冷却至室温后，加入另外批次的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(219mg)和氢化钠(36.3mg)，并且将该混合物在160℃加热4小时。将该混合物冷却至室温，并且用DCM稀释。用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到113mg的3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.47(s,3H),4.14(s,2H),4.25(d,2H),4.67(d,2H),5.15(s,2H),5.90(s,2H),6.72(d,1H),6.96-7.05(m,3H),7.22(dd,1H),8.18(d,1H)。
实施例139：(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
按照与实施例91中(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类似的方式制备(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)与(R)-2-甲基环氧乙烷(0.27mL；3.9mmol)反应，得到100mg的(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：与(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的相同。
实施例140：6-(4-溴苄基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例133中所述制备3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.114mmol)、氢化钠(9.11mg；0.228mmol；60％，在油中)和3mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。用DCM稀释该反应混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。使用色谱法纯化残留物，得到36mg的6-(4-溴苄基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(s,6H),3.86(s,2H),5.19(s,2H),6.92(dd,1H),7.35-7.46(m,5H)。
实施例141：7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例113中所述制备7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.427mmol)、氢化钠(34.2mg；0.854mmol；60％，在油中)、2mL干ACN和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(206mg；1.709mmol)加入到微波试管中。用氮气吹扫该混合物，并且在160℃加热11小时。将该混合物冷却至室温，并且用DCM稀释。用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到84mg的7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.47(s,3H),3.85(s,3H),4.15(s,2H),4.25(d,2H),4.67(d,2H),5.15(s,2H),6.84(d,1H),7.00(d,1H),7.22(dd,1H),7.40(dd,1H),7.54(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例142：6-(4-溴苄基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例80中所述制备3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.110mmol)、氢化钠(8.78mg；0.219mmol；60％，在油中)和2mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。用快速色谱法纯化残留物，得到38mg的6-(4-溴苄基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(s,6H),3.85(s,2H),5.18(s,2H),7.14(d,1H),7.36-7.47(m,4H),7.71(d,1H)。
实施例143：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺
在氮气中将4-硝基邻氨基苯甲酸(10g；54.90mmol)、DCM(25mL)和TEA(22.96mL；165mmol)放入反应容器。缓慢地依次加入(R)-1-(4-氯苯基)乙基胺(7.70mL；54.90mmol)和T3P(38.8mL；65.9mmol；50％，在EtOAc中)，并且在室温搅拌过夜。加入150mL DCM，并且用100mL水洗涤该混合物，然后用150mL水洗涤2次。在最后的洗涤中，再用100mL DCM溶解沉淀。通过经相分离器漏斗过滤干燥有机层，蒸发至干，并且在40℃真空干燥，得到16.7g的粗(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.59(d,3H),5.24(quint,1H),5.80(br s,2H),6.23(d,1H),7.29-7.37(m,4H),7.42-7.44(m,1H),7.50(dd,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将(R)-2-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺(16.7g；52.20mmol)溶于75mL干吡啶，并且冷却至0℃。缓慢地加入氯甲酸乙酯(14.97mL；157mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液冷却至0℃，并且缓慢地加入2M NaOH(120mL；240mmol)。将该溶液在50℃搅拌2小时，冷却至室温，并且蒸发至干。加入250mL DCM，并且使用2M HCl(125mL)将pH调节至5。加入150mL DCM，并且用275mL水洗涤有机相。用100mL DCM冲洗玻璃器皿，并且用150mL水洗涤该有机相。分离全部有机相，通过经相分离器漏斗过滤干燥，蒸发至干，并且在40℃真空干燥，得到46.8g的粗物质。将蒸发残留物溶于150mLEtOAc。用1M HCl(35mL)和130mL水的混合物洗涤该溶液。分离有机层，并且蒸发至干，得到18.4g的粗(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.81(d,3H),6.15(q,1H),7.31-7.41(m,4H),7.92-7.98(m,2H),8.14(d,1H),11.79(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5g；14.46mmol)、KOH颗粒(0.87g；15.51mmol)和25mL干DMF在氮气中混合，并且在室温搅拌15分钟。加入碘甲烷(1.35mL；21.69mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(50mL)，得到焦油状物(tar)，干燥，并且溶于100mL DCM。用50mL DCM将水相洗涤3次。合并全部有机相，用250mL水洗涤3次，并且通过经相分离器漏斗过滤干燥。将有机相蒸发至干，得到5.21g的焦油状粗产物。使用柱色谱法将2.6g的粗物质纯化2次(正相二氧化硅；EtOAc:庚烷梯度；第二次使用较为缓慢的EtOAc增加)，得到1.90g的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ1.81(d,3H),3.56(s,3H),6.21(q,1H),7.32-7.41(m,4H),8.04(dd,1H),8.14(d,1H),8.24(d,1H)。
实施例144：7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例67中制备的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g,0.74mmol)、六水合硝酸钇(III)(28mg；0.07mmol)、1mL干DMF和1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)乙酮(0.69mL；7.4mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到60mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),2.40(s,3H),4.07(d,1H),4.71(ddd,2H),5.12(ddd,2H),7.24-7.30(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.96(dd,1H)。
7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(60mg；0.13mmol)和2mL干EtOH放入反应烧瓶，并且冷却至0℃。加入硼氢化钠(10mg；0.26mmol；悬浮于约5mL干EtOH)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。通过添加水使反应猝灭，并且用1M HCl中和该混合物。用DCM稀释该混合物。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用相分离器干燥，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到5mg的7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.03-1.18(m,3H),1.20-1.26(m,3H),2.20-2.89(br d,1H),2.90-3.45(br d,1H),3.53-3.72(m,1H),4.45-4.75(m,2H),5.16-5.29(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.41-7.46(m,2H),8.02(dd,1H)。
实施例145：9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例110中所述制备6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮气中将6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(210mg；0.538mmol)、氢化钠(43.0mg；1.076mmol；60％，在油中)和2mL干THF放入反应烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入DCM，并且用水将该混合物洗涤2次。用相分离器干燥有机相，并且蒸发至干。用快速色谱法纯化残留物，得到142mg的9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(s,6H),3.77(s,3H),3.86(s,2H),5.18(s,2H),6.81-6.87(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.47-7.52(m,2H)。
实施例146：3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例92中所述制备3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.52mmol)、氢化钠(41.7mg；1.04mmol；60％，在油中)和2mL干ACN放入微波小瓶，鼓入氮气，并且在室温搅拌15分钟。加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.23mL；2.09mmol)，并且将该混合物在160℃加热(吸收高)2小时。再加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(0.11mL；1.04mmol)，并且微波反应在160℃持续1小时(吸收高)。加入2mL MeOH，并且将该反应混合物蒸发至干。将蒸发残留物溶于15mL DCM，用20mL盐水洗涤，然后用20mL水洗涤2次。通过经相分离器过滤干燥有机相，并且蒸发至干，得到323mg粗产物。制备型LC-MS纯化得到96mg的3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.47(s,3H),4.16(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.29(s,2H),7.02(d,1H),7.15-7.26(m,4H),8.20(d,1H)。
实施例147：2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
如实施例67中所述制备7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。将7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(250mg；0.737mmol)、六水合硝酸钇(III)(28.2mg；0.074mmol)、1mL干DMF和1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)乙酮(0.69mL；7.37mmol)加入到微波试管中，并且在160℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，并且用水洗涤4次。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。用快速色谱法纯化残留物，得到126mg的2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.63(s,3H),2.20(s,3H),3.60(d,1H),4.80(d,1H),5.17(q,2H),7.23-7.32(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.73(d,1H)。
实施例148：10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体1和非对映异构体2
如实施例147中所述制备2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。在氮气中将2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(40mg；0.095mmol)、硼氢化钠(10.83mg：0.286mmol)和4mL干EtOH放入烧瓶。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入几滴水和1M HCl，并且用DCM稀释该混合物，并且用水和盐水洗涤。用相分离器干燥有机相，并且减压浓缩。使用MS-Trigger纯化残留物，得到6mg的10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体1和24mg非对映异构体2。非对映异构体11H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.28(s,3H),1.35(d,3H),2.24(brs,1H),3.80(d,1H),3.94(q,1H),4.18(d,1H),5.20(s,2H),7.23(d,1H),7.26-7.30(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.71(d,1H)。非对映异构体21H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.27(s,3H),1.34(d,3H),2.25(br s,1H),3.94(d,1H),4.06(q,1H),4.22(d,1H),5.20(s,2H),7.22(d,1H),7.26-7.30(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.71(d,1H)。
如上所述，式I化合物显示有意义的药理学特性，即它们显示出增强正别构GABAB调节剂作用并且具有降低的激动作用。所述特性使用如下呈现的药理学试验证实。
体外激动和正别构调节剂的药理学测定
将表达人GABAB1和GABAB2受体亚单位(共同表达混合(promiscuous)Gα16蛋白)的以促使该受体与胞内钙信号传导途径偶联的CHO细胞用于在体外研究GABAB药理学。将细胞维持在37℃和5％CO2、95％空气气氛中的HAM F-12培养基中，该培养基补充了10％胎牛血清和选择抗生素。
在本试验前的当天分离细胞并且在黑色壁澄清底384-孔板上以20 000个细胞/孔的细胞密度铺板。除去生长培养基，并且将细胞与FLIPR Calcium 5测定试剂(MolecularDevices,CA,USA)(1:1稀释在丙磺舒-Ringer中)一起在37℃在黑暗中温育1小时。丙磺舒-Ringer缓冲液由150mM NaCl、3mM KCl、1.2mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM 2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙磺酸(HEPES)和2.5mM丙磺舒组成(用1.0M NaOH调节的pH 7.4并且将重量克分子渗透浓度调节至322Osm)。将化合物溶于丙磺舒-Ringer。使用FLIPRtetra(Molecular Devices,CA,USA)监测胞内钙改变并且使用Screen Works软件展示。在470-495nm激发样品并且在515-575nm检测发射。全部试验均在37℃进行。
两种添加方案用于在同一测定法中、使用动力学读出值测定激动作用和正别构调节剂药理学。在0.123-30μM的浓度范围内，在首次添加中研究化合物的激动作用药理学，每种浓度一式四份。在第二种添加中，低(EC10.5)浓度的GABA应用于检测所研究的化合物的正别构调节剂药理学。由GABA EC50值、使用公式ECF＝(F/(100-F))1/H·EC50确定EC10.5浓度，其中F是完全响应值的分数，并且H是Hill斜率。
从计算的激动作用和正别构调节剂药理学的最大值中减去基线荧光最小值。在激动模式和别构模式中，效能均与30μM内源性激动剂GABA(10μM/GABA效能下的正别构调节剂效能或30μM/GABA效能下的激动效能)的内在活性(IA)相关。为了测定GABA剂量响应的增强作用，通过FLIPRtetra加入用丙磺舒-Ringer稀释的10μM浓度的化合物，然后添加GABA(用水稀释，浓度范围0.123-10μM)。使用4-参数逻辑拟合(ActivityBase XE中的模型205)测定EC50值。用GABA的EC50值除以在正别构调节剂的存在下的GABA的EC50值，以测定GABA剂量响应EC50值的增强作用。
体外激动作用和正别构调节剂药理学的测定结果如表1中所示。结果显示式I化合物显示出增强的正别构GABAB调节剂作用并且具有降低的激动作用。
表1.体外激动作用和正别构调节剂药理学。
例如，可以根据Martin,F.C.等人,Movement Disorders,20(2005)298中所述的方法研究式I化合物的体内作用。
可以通过用于所述施用的任意药物制剂例如经肠、局部或非肠道施用式I化合物，并且所述药物制剂包含至少一种可药用和有效量的式I的活性化合物和本领域公知的可药用赋形剂。
针对需要治疗的个体给药的治疗剂量可以取决于施用的化合物、所治疗的个体年龄和性别、所治疗的具体病症以及施用途径和方法而不同，并且可以由本领域技术人员确定。对于成年哺乳动物，用于口服施用的典型剂量为每天10μg/kg至900mg/kg，并且用于非肠道施用的典型剂量为1μg/kg至100mg/kg。
式I化合物显示出正别构GABAB调节剂作用。本公开由此提供了用作药物的化合物。还提供了用于治疗其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病的化合物。还提供了用于治疗其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病的方法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物施用于需要此类治疗的哺乳动物，例如人。还提供了式I化合物在制备用于治疗其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、帕金森病患者运动症状、帕金森病患者非运动症状、与多发性硬化相关的痉挛状态、与肌萎缩性侧索硬化相关的痉挛状态、与脊髓损伤相关的痉挛状态、与脑损伤相关的痉挛状态、张力失调、慢性疼痛、成瘾、焦虑、癫痫、孤独症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、抑郁、失眠、发作性睡眠、阿尔茨海默病、痴呆、夏-马-图1A神经病、膀胱过度活动、胃食管反流疾病、炎性肠病或慢性耳鸣。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、张力失调或慢性疼痛。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是特发性震颤。在一个实施方案中，提供了与普萘洛尔或扑米酮的增强疗法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物与普萘洛尔或扑米酮(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)一起施用。此外，与阿普唑仑、阿替洛尔、加巴喷丁、索他洛尔、托吡酯、奥氮平、普瑞巴林、唑尼沙胺或氯氮平的组合可能是有用的。
普萘洛尔的每日剂量典型地为40mg至320mg，分成1-4个单剂量，例如2-3个单剂量。扑米酮的每日剂量典型地为50mg至750mg，分成几个单剂量，例如2个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的普萘洛尔或扑米酮可能是有效的。
阿普唑仑、阿替洛尔、加巴喷丁、索他洛尔、托吡酯、奥氮平、普瑞巴林、唑尼沙胺或氯氮平在推荐剂量下可以是有用的。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量可能是有效的。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是帕金森震颤。在一个实施方案中，提供了与左旋多巴、多巴胺激动剂、抗胆碱能剂或单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂的增强疗法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物与左旋多巴、多巴胺激动剂、抗胆碱能剂或MAO-B抑制剂(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)一起施用。此外，与氯氮平、金刚烷胺、氯硝西泮、普萘洛尔或加巴喷丁的组合可能是有用的。
左旋多巴可以与多巴脱羧酶(DDC)抑制剂例如苄丝肼或卡比多巴和儿茶酚O-甲基转移酶COMT抑制剂例如恩他卡朋或托卡朋一起施用。左旋多巴的量可以为50mg至400mg。卡比多巴的量可以为5mg至200mg。卡比多巴:左旋多巴之比可以为1:1至1:40。恩他卡朋的量可以为每日200mg，分1-10次服用。
多巴胺激动剂包括但不限于溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、透皮罗替高汀、吡贝地尔和阿扑吗啡。溴隐亭的每日剂量典型地为1mg至30mg，分成几个单剂量，例如3个单剂量。普拉克索的每日剂量典型地为0.26mg至3.3mg，分成几个单剂量，例如3个单剂量。普拉克索还可以作为每日一次制剂得到。罗匹尼罗的每日剂量典型地为0.75mg至24mg，分成几个单剂量，例如3个单剂量。罗匹尼罗还可以作为每日一次制剂得到。透皮罗替高汀的每日剂量典型地为1mg至16mg，例如2mg至8mg，并且通常每隔24小时应用。吡贝地尔的每日剂量典型地为40mg至250mg，分成1至10个单剂量。阿扑吗啡的每日剂量典型地为1mg至100mg，分成1至12个单剂量，例如1至10个单剂量。有时，阿扑吗啡作为连续皮下输注施用。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的多巴胺激动剂可能是有效的。
抗胆碱能剂包括但不限于苯海索、苯扎托品、奥芬那君、丙环定和比哌立登。苯海索的每日剂量典型地为2mg至20mg，分成几个单剂量，例如3至4个单剂量。口服苯扎托品的每日剂量典型地为0.5mg至6mg，分成几个单剂量，例如2至4个单剂量。奥芬那君的每日剂量典型地为100mg至400mg，分成几个单剂量，例如150mg至300mg，分成2个单剂量。丙环定的每日剂量典型地为7.5mg至60mg，分成几个单剂量，例如7.5mg至30mg，分成3个单剂量。比哌立登的每日剂量典型地为1mg至16mg，分成几个单剂量，例如2个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的抗胆碱能剂可能是有效的。
MAO-B抑制剂包括但不限于司来吉兰、拉扎贝胺、雷沙吉兰和沙芬酰胺。司来吉兰的每日剂量典型地为1mg至20mg，例如5mg至10mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。拉扎贝胺的每日剂量典型地为100mg至800mg，例如100mg至200mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。雷沙吉兰的每日剂量典型地为0.1mg至5mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。沙芬酰胺的每日剂量典型地为10mg至600mg，例如50mg至150mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的MAO-B抑制剂可能是有效的。
氯氮平的每日剂量典型地为5mg至50mg，分成1至10个单剂量。金刚烷胺的每日剂量典型地为10mg至1,000mg，例如100mg至400mg，分成1至10个单剂量。氯硝西泮的每日剂量典型地为1mg至20mg，分成1至10个单剂量。普萘洛尔的每日剂量典型地为40mg至320mg，分成1至10个单剂量。加巴喷丁的每日剂量典型地为900mg至4,800mg，分成1至10个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的氯氮平、金刚烷胺、氯硝西泮、普萘洛尔或加巴喷丁可能是有效的。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是左旋多巴诱导的运动障碍。在一个实施方案中，提供了与金刚烷胺的增强疗法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物与金刚烷胺(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)一起施用。此外，与肠溶左旋多巴凝胶、沙立佐坦、左乙拉西坦、氯氮平、阿立哌唑或阿扑吗啡皮下输注的组合可能是有用的。
金刚烷胺的每日剂量典型地为10mg至1,000mg，例如100mg至400mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。沙立佐坦的每日剂量典型地为1mg至10mg，分成1至10个单剂量。左乙拉西坦的每日剂量典型地为500mg至3,000mg，分成1至10个单剂量。氯氮平的每日剂量典型地为5mg至50mg，分成1至10个单剂量。阿立哌唑的每日剂量典型地为10mg至30mg，分成1至10个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的金刚烷胺、沙立佐坦、左乙拉西坦、氯氮平或阿立哌唑可能是有效的。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是张力失调。在一个实施方案中，提供了与抗胆碱能剂、苯二氮杂、巴氯芬、多巴胺激动剂、多巴胺排除剂(depleter)或替扎尼定的增强疗法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物与抗胆碱能剂、苯二氮杂、巴氯芬、多巴胺激动剂、多巴胺排除剂或替扎尼定(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)一起施用。在一个实施方案中，提供了与肉毒毒素注射剂的增强疗法。
抗胆碱能剂包括但不限于苯海索、苯扎托品、奥芬那君、丙环定和比哌立登。如上所述施用苯海索、苯扎托品、奥芬那君、丙环定和比哌立登。
苯二氮杂包括但不限于地西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。地西泮的每日剂量典型地为1mg至60mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如2至3个单剂量。氯硝西泮的每日剂量典型地为1mg至20mg，分成几个单剂量,例如1至10个单剂量，例如3至4个单剂量。劳拉西泮的每日剂量典型地为1mg至10mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如1mg至4mg，分成2至3个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的苯二氮杂可能是有效的。
巴氯芬的每日剂量典型地为15mg至60mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的巴氯芬可能是有效的。
多巴胺激动剂包括但不限于左旋多巴和溴隐亭。如上所述施用左旋多巴和溴隐亭。
多巴胺排除剂包括但不限于利血平和丁苯那嗪。利血平的每日剂量典型地为0.1mg至1mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量。丁苯那嗪的每日剂量典型地为12.5mg至200mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的多巴胺排除剂可能是有效的。
替扎尼定的每日剂量典型地为2mg至36mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3至4个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的替扎尼定可能是有效的。
将肉毒毒素在使用或不使用肌电描记术(EMG)指导下注入受侵害的张力障碍肌肉。指定用量取决于产品，但可以从每个肌肉组1个单位递增至每个肌肉组1000单位，例如25至200个单位/肌肉组，每隔3至4个月再注射。
在一个实施方案中，上述的其中GABAB受体的正别构调节剂显示为有用的疾病是慢性疼痛。在一个实施方案中，提供了与对乙酰氨基酚、抗惊厥剂、抗抑郁剂、非类固醇抗炎剂(NSAID)、巴氯芬和或阿片剂的增强疗法。在所述方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物与对乙酰氨基酚、抗惊厥剂、抗抑郁剂、NSAID、巴氯芬或阿片剂(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)一起施用。在一个实施方案中，提供了与肉毒毒素注射剂的增强疗法。此外，局部应用可能是有用的。局部应用包括但不限于辣椒辣素、利多卡因和电刺激。
对乙酰氨基酚的每日剂量典型地为500mg至4,000mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的对乙酰氨基酚可能是有效的。
抗惊厥剂包括但不限于加巴喷丁、普瑞巴林和卡马西平。加巴喷丁的每日剂量典型地为300mg至4,800mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3个单剂量。普瑞巴林的每日剂量典型地为150mg至600mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如2至3个单剂量。卡马西平的每日剂量典型地为200mg至1,600mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3至4个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的抗惊厥剂可能是有效的。
抗抑郁剂包括但不限于阿米替林和度洛西汀。阿米替林的每日剂量典型地为50mg至200mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如2至3个单剂量。度洛西汀的每日剂量典型地为60mg至120mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的抗抑郁剂可能是有效的。
NSAIDs包括但不限于阿司匹林、布洛芬和萘普生。阿司匹林的每日剂量典型地为300mg至3,600mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4至6个单剂量。布洛芬的每日剂量典型地为100mg至2,400mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如3至6个单剂量。萘普生的每日剂量典型地为250mg至1,000mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的NSAID可能是有效的。
巴氯芬的施用如上所述。
阿片剂包括但不限于氢可酮、可待因、曲马多和吗啡。氢可酮的每日剂量典型地为5mg至60mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4至6个单剂量。氢可酮通常与对乙酰氨基酚一起施用，它们的用量为5mg至10mg氢可酮与300mg对乙酰氨基酚。可待因的每日剂量典型地为30mg至240mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4至6个单剂量。可待因通常与其它止痛剂一起施用，例如对乙酰氨基酚。曲马多的每日剂量典型地为50mg至400mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4至6个单剂量。口服吗啡的每日剂量典型地为10mg至120mg，分成几个单剂量，例如1至10个单剂量，例如4至6个单剂量。与GABAB受体的正别构调节剂组合，较低剂量的阿片剂可能是有效的。
可以将本公开的化合物本身或与一种或多种其它活性成分(它们各自在其自身的组合物中或组合在单一组合物中)和/或适合的药用赋形剂组合给予个体。后面的部分包含常用的赋形剂和配制助剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶成形剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和/或防腐剂。
使用通常已知的制药方法将式I化合物配制成剂型。所述剂型可以是，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。取决于施用途径和盖仑形式，制剂中活性成分的量典型地可以为0.01％至100％(w/w)。
本公开提供了用作GABAB受体放射自显影术配体的化合物。还提供了用作哺乳动物、例如人中GABAB受体PET示踪物的化合物。
本领域技术人员可以理解，本公开中所述的实施方案可以在不脱离本发明理念的情况下进行修饰。本领域技术人员还理解，本公开不限于所公开的具体实施方案，而是旨在还涵盖属于本公开精神和范围内的实施方案的修饰。

Claims (36)

1.式I化合物，
其中R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、(C4-C7)环烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、卤代羟基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷基、甲基亚磺酰基(C1-C5)烷基、甲基磺酰基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基氨基)羰基(C2-C5)烷基、杂环基羰基(C2-C5)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基羟基(C1-C5)烷基，其中所述(C4-C7)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基本身或作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分被1、2或3个取代基R9取代；
R3是H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中所述苯基本身或作为另外基团的部分是未取代的；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其中所述(C3-C6)环烷基是未取代的；
R5是H、卤素或(C1-C5)烷氧基；
R6是H、甲基、卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、(C1-C5)烷基、(C4-C7)环烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、杂环基、硝基、卤代(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或二甲基氨基，其中所述(C4-C7)环烷基或杂环基是未取代的；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9在每次出现时独立地是甲基、氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、苯基甲基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1或2个为O的杂原子的5-或6-元非芳族杂环或6-元芳族碳环，其中所述杂环或碳环是未取代的；
连接至相邻碳环原子的R10和R10与它们所连接的碳环原子一起形成苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地是卤素或甲氧基；
R11是H、(C1-C5)烷基、羧基、羟基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；
R12在每次出现时独立地是(C1-C5)烷基、羧基、羟基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；
或其可药用酯或盐；
条件是
a)当R1是(C2-C5)链烯基时，R5、R6、R7和R8不同时为H；
b)当R1是(二(C1-C3)烷基氨基)(C1-C5)烷基时，R9不是甲氧基；
c)当R2是苯基甲基时，R9不是甲氧基；
d)该化合物不是3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苄基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(4-甲基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯基乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(3-甲基苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氟苄基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、2-(3-(3,4-二氯苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯或4-((7-硝基-2,4-二氧代-1-丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苄腈。
2.权利要求1的化合物，其中R11是H或(C1-C5)烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R11是H。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R4是H。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
7.权利要求6的化合物，其中R9每次出现时独立地是卤素、甲氧基或卤代甲氧基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中
R7是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的。
9.权利要求8的化合物，其中R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
11.权利要求10的化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代。
13.权利要求12的化合物，其中R3是H或(C1-C3)烷基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R6是H、卤素、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基。
15.权利要求14的化合物，其中R6是H、卤素或(C1-C3)烷氧基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R5是H或卤素。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点。
18.权利要求1的化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、杂环基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C5)烷基、氨基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基或(二(C1-C3)烷基氨基)羰基(C2-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基，其中所述环戊基或环己基被2个取代基R10取代；
R4是H；
R5是H、卤素或(C1-C5)烷氧基；
R6是H、卤素、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R7是H、卤素、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳环原子一起形成包含2个为O的环杂原子的5-或6-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9在每次出现时独立地是氰基、卤素、甲氧基、苯氧基、硝基、卤代甲基、卤代甲氧基或二甲基氨基，其中所述苯基作为另外基团的部分是未取代的；
或者连接至相邻碳环原子的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成包含1个为O的环杂原子的5-元非芳族杂环，其中所述杂环是未取代的；
R11是H或(C1-C5)烷基。
19.权利要求18的化合物，其中
R1是(C1-C5)烷基、氧杂环丁烷-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羟基(C1-C9)烷基、杂环基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中所述杂环基作为另外基团的部分是未取代的或者被1个取代基取代，所述取代基是甲基或羟基；
R2是苯基，其中所述苯基被1或2个取代基R9取代；
R3是H或(C1-C3)烷基；
R4是H；
R5是H或卤素；
R6是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
R7是卤素或卤代(C1-C3)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C3)烷氧基；
或者R1和R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*’，其中*和*’表示各自的连接点；
R9每次出现时独立地是卤素、甲氧基或卤代甲氧基；
R11是H。
20.权利要求1的化合物，其中该化合物是3-(4-溴苄基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-6-羟基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-(4-溴苄基)-5-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-丙酰胺、3-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺、2-(3-(4-溴苄基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酰胺、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯-3-苯氧基苄基)-7-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、3-(4-溴苄基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、7-氯-6-氟-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7,8-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺、6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7-二氟-1-(3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,8-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-氯苄基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸、6-(4-溴苄基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基-3-氧代丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、5,7-二氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-溴-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(1-环丙基-1-氧代丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9,10-二氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-2-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(S)-3-(4-溴苄基)-7-氯-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羟基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(Z)-7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-3-(4-氯苄基)-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,8-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苄基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(4-溴苄基)-7-氯-8-氟-1-(2-羟基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苄基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-乙酰基-10-氯-6-(4-氯苄基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体1或10-氯-6-(4-氯苄基)-2-(1-羟基乙基)-2-甲基-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮的非对映异构体2。
21.权利要求1-20任一项的化合物，其中该化合物是同位素未标记的形式。
22.权利要求1-20任一项的化合物，其中该化合物是同位素标记的形式。
23.权利要求22的化合物，其中该化合物是3H标记的。
24.权利要求22的化合物，其中该化合物是11C标记的。
25.权利要求22的化合物，其中该化合物是18F标记的。
26.权利要求1-20任一项的化合物，其用作药物。
27.权利要求1-20任一项的化合物，其用于治疗其中显示GABAB受体的正别构调节剂是有用的疾病。
28.权利要求27的化合物，其中所述疾病是特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、帕金森病患者运动症状、帕金森病患者非运动症状、与多发性硬化相关的痉挛状态、与肌萎缩性侧索硬化相关的痉挛状态、与脊髓损伤相关的痉挛状态、与脑损伤相关的痉挛状态、张力失调、慢性疼痛、成瘾、焦虑、癫痫、孤独症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、抑郁、失眠、发作性睡眠、阿尔茨海默病、痴呆、夏-马-图1A神经病、膀胱过度活动、胃食管反流疾病、炎性肠病或慢性耳鸣。
29.权利要求23的化合物，其用作GABAB受体放射自显影术配体。
30.权利要求24或25任一项的化合物，其用作哺乳动物中的GABAB受体PET示踪物。
31.权利要求1-20任一项的化合物在制备用于治疗其中显示GABAB受体的正别构调节剂是有用的疾病的药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述疾病是特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、帕金森病患者运动症状、帕金森病患者非运动症状、与多发性硬化相关的痉挛状态、与肌萎缩性侧索硬化相关的痉挛状态、与脊髓损伤相关的痉挛状态、与脑损伤相关的痉挛状态、张力失调、慢性疼痛、成瘾、焦虑、癫痫、孤独症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、抑郁、失眠、发作性睡眠、阿尔茨海默病、痴呆、夏-马-图1A神经病、膀胱过度活动、胃食管反流疾病、炎性肠病或慢性耳鸣。
33.用于治疗其中显示GABAB受体的正别构调节剂是有用的疾病的方法，该方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-20任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病是特发性震颤、帕金森震颤、左旋多巴诱导的运动障碍、帕金森病患者运动症状、帕金森病患者非运动症状、与多发性硬化相关的痉挛状态、与肌萎缩性侧索硬化相关的痉挛状态、与脊髓损伤相关的痉挛状态、与脑损伤相关的痉挛状态、张力失调、慢性疼痛、成瘾、焦虑、癫痫、孤独症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、抑郁、失眠、发作性睡眠、阿尔茨海默病、痴呆、夏-马-图1A神经病、膀胱过度活动、胃食管反流疾病、炎性肠病或慢性耳鸣。
35.药物组合物，该药物组合物包含至少一种权利要求1-20任一项的化合物作为活性成分和可药用赋形剂。
36.权利要求35的药物组合物，其中该组合物还包含一种或多种其它活性成分。
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