CN112313232A

CN112313232A - 新型杂环衍生物

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Publication number: CN112313232A
Application number: CN201980042117.7A
Authority: CN
Inventors: 洪右上; 车周盈; 崔善爱; 任以飒; 尹致浩; 张在镐; 郑彩林; 陈世昊; 金织女; 金重秀; 李相学
Original assignee: Jw Chinese And Foreign Pharmaceutical Cos
Current assignee: Jw Chinese And Foreign Pharmaceutical Cos
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2019-05-02
Publication date: 2021-02-02
Anticipated expiration: 2039-05-02
Also published as: JP7322140B2; KR20200139171A; WO2019212256A1; AU2019264078A1; BR112020022442A2; EP3822270A4; AU2022204211B2; JP2021522353A; CA3098988A1; KR102653799B1; AU2022204211A1; US20220259199A1; EP3822270A1; JP7322140B6; CN112313232B

Abstract

本发明涉及新型杂环衍生物、其盐或其异构体。更具体地，本发明涉及对治疗脱发诸如雄激素性脱发和斑秃有效并对脱发具有优异预防效果的新型杂环衍生物、其盐或异构体，以及用于预防脱发的含有其作为有效成分的组合物。

Description

新型杂环衍生物

技术领域

本发明涉及新型杂环衍生物、其盐或异构体、含有其作为活性成分的用于预防或治疗脱发的组合物以及使用其预防或治疗脱发的方法，更具体地，涉及对脱发诸如雄激素性脱发和斑秃具有优异治疗和预防效果的新型杂环衍生物、其盐或异构体、含有其作为活性成分的用于预防或治疗脱发的组合物以及使用其预防或治疗脱发的方法。

背景技术

毛囊(hair follicle)为体内产生毛发的皮肤器官，在表皮(epidermis)下的真皮(dermis)中围绕发根(hair root)并提供营养。人平均有大约100,000个非常小的毛囊，所述毛囊长成约100,000根头发。这种毛囊被认为仅在胚胎生长期间作为单个微型器官(Mini-Organ)产生，但已经报道了关于许多再生缺失头发的调节剂的研究(非专利文献1)。

正常人的头发以平均每天50至100根头发的速度自然脱落。每根头发都是在毛囊的毛球内产生的。随着细胞在毛囊内分裂，较老的细胞被推出并生长形成头发。一般来说，头发在生长周期的三个基本阶段经历反复的生长和脱落，即毛发生长初期(anagen)、毛发生长中期(catagen)和毛发生长末期(telogen)。约88％的头发处于毛发生长初期，只有约1％处于毛发生长中期，其余的处于毛发生长末期(非专利文献1)。

秃发是指异常脱发增加的情况，因为在这三个阶段中，毛发在毛发生长初期的比例降低，而毛发在毛发生长中期或毛发生长末期的比例增加。同时，毛囊的大小和密度都大大降低。当脱发以这种方式进展时，首先头顶或前额上的头发变得更细和更弱，脱落的头发数量增加。

脱发分为雄激素源性脱发(androgenetic alopecia,AGA)、斑秃(alopeciaareata,AA)和与化疗或放疗相关的秃发，所述雄激素源性脱发(AGA)的特点在于男性和女性随年龄增长头皮脱发，所述斑秃通常为微观炎症且可恢复，称为“局部脱发”。目前大约70-80％的脱发是遗传因素造成的，但剩下的20-30％是由各种与遗传因素无关的因素(诸如压力、现代饮食习惯的改变、饮酒、吸烟、清洁化学成分、污染、细尘、紫外线辐射等)造成的。另外，脱发是由诸如由雄性激素的作用引起的毛发周期异常和发根弱化、与毛发周期控制相关的毛乳头细胞(dermal papilla cell)和生发基质细胞(germinal matrix cell)的功能退化或增殖抑制、由于流向头皮的血液减少引起的毛发周期异常变化、衰老、皮肤病、抗癌药物、精神压力、身体刺激、营养缺乏和病理因素(疾病和药物)等的多种因素引起的。

其中，雄激素源性脱发中脱发的典型原因为是睾酮(testosterone)，一种男性激素，其通过5α-还原酶(5α-reductase)转化为二氢睾酮(dihydrotestosterone:DHT)，作用于毛囊，削弱毛乳头细胞和生发基质细胞，使毛囊收缩，从而导致毛发生长中期。其表达通过DHT得以提高的主要毛发相关蛋白是TGF-b和DKK-1，已知它们干扰毛发生长，其中TGF-b为毛发生长末期诱导蛋白，DKK-1抑制上皮细胞诸如生发基质细胞的分裂，以抑制毛发生长，从而导致脱发。另外，通过积极的研究结果(专利文献1、非专利文献4和非专利文献5)，已经鉴定出许多与毛乳头细胞中的毛发生长和新毛发生成相关的新型靶蛋白。

市售产品作为毛发生长促进剂或抗脱发剂对毛发的作用包括诱导毛发生长初期的作用、延长毛发生长初期的作用、抑制5α-还原酶的作用(非那雄胺)、促进血液循环的作用(米诺地尔)、杀菌作用、去屑作用、保湿作用和抗氧化作用，但这些常规制剂在防止脱发和促进毛发生长方面效果不足。毛发的生长和循环是通过毛乳头细胞与生发基质细胞之间的相互信号来实现的。毛乳头细胞的信号使得生发基质细胞能够连续分裂，并且生发基质细胞刺激毛乳头细胞，从而使毛发变粗。特别地，毛乳头细胞存在于毛囊的底部，向构成毛囊和发根的细胞提供氧气和营养物，并在调节毛发生长和毛囊周期中起关键作用。

因此，当促进毛乳头细胞的增殖时，毛发变得健康，可以促进毛发生长，并且可以防止脱发。毛发生长随着毛乳头周围的上皮细胞分裂形成毛干而进行，因此毛乳头细胞在调节上皮细胞的分裂中起着至关重要的作用。另外，在男性型脱发中，雄性激素作用于毛囊的部位也是毛乳头，因此毛乳头细胞在毛发生长中起着非常重要的作用(图1)。

先前的研究报道毛囊被毛乳头细胞激活，特别是，毛乳头细胞的增殖和分化主要参与毛发生长周期和毛发形成的进展(非专利文献2)。另外，在其中毛发生长的毛发生长初期，毛乳头细胞活跃地增殖和分化，而在其中毛发生长停止和脱发发生的毛发生长中期、毛发生长末期和外源期(exogen)，毛乳头细胞被杀死(非专利文献3)。因此，毛乳头细胞的增殖和死亡与毛发生长和脱发密切相关。因此，通过诱导毛乳头细胞增殖来延长毛发生长中期或通过抑制细胞凋亡来缩短毛发生长末期和外源期是缓解和治疗脱发的潜在方法。

因此，本发明人合成了新型杂环衍生物，并发现所述杂环衍生物诱导毛乳头细胞增殖，从而防止脱发和促进毛发生长，并对脱发病症诸如雄激素源性脱发和斑秃非常有效。基于这一发现，完成了本发明。

[现有技术文献]

[专利文献]

(专利文献1)韩国专利早期公开第10-2010-0121222号(2010.11.17)。

(专利文献2)韩国专利早期公开第10-2015-0085962号(2015.07.27)。

[非专利文献]

(非专利文献1)Martel J.L.,Badri T.,Anatomy,Head,Hair,Follicle.Book,StatPearls Publishing LLC,Jan 10 2018

(非专利文献2)Botchkarev V.A.,Kishimoto J.,Molecular control ofepithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling.JInvestig.Dermatol.Symp.Proc.8,46-55,2003

(非专利文献3)Botchkarev V.A.,Batchkareva N.V.,Nakamura M,Noggin isrequired for induction of the hair follicle growth phase in postnatalskin.FASEB J15,2205-2214,2001

(非专利文献4)Mingxing Lei,Li yang,Cheng-Ming Chuong,Getting to theCore of the Dermal Papilla.J.Invest.Dermatol.137,2250-2253,2017

(非专利文献5)Kwack M.H.,Sung Y.K.,Chung E.J.,Im S.U.,Ahn J.S.,KimM.K.,Kim J.C.Dihydrotestosterone-inducible dickkopf 1from balding dermalpapilla cells causes apoptosis in follicular keratinocytes.J.Invest.Dermatol.,128,262-269,2008

公开内容

因此，鉴于上述问题而做出了本发明，并且本发明的一个目的是提供用于促进毛乳头细胞增殖的新型杂环衍生物化合物及其盐或异构体，所述毛乳头细胞在毛发生长中起关键作用。

本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗脱发的组合物，所述组合物含有新型环衍生物化合物或其盐或异构体作为活性成分，以及含有所述组合物的用于秃发的化妆品或治疗剂。

本发明的另一个目的是提供预防或治疗脱发的方法，包括向需要预防或治疗的受试者施用新型环状衍生物化合物或其盐或异构体。

根据本发明的一个方面，上述和其它目的可通过提供由下式1表示的化合物或其盐或异构体来实现：

[式1]

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基烷氧基磷酸酯、-NR₆R₇、-CH₂NR₈R₉、-CONR₁₀R₁₁、-SO₂R₁₂、-CH₂SO₂R₁₃、-N＝NR₄₂(其中R₆至R₁₃和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧羰基、杂芳基羰基或羟基)、烯丙基、芳基、被卤素或卤代烷基取代的芳基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷基芳基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基、烷氧基杂芳基、杂芳基氧基烷基、烷基杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基酯、烷基酰胺或丙烯酰基，其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，烯丙基为C₂-C₂₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

R₅为芳基、烷基、烷基杂芳基、烷基烷氧基或-NR₁₄R₁₅，(其中R₁₄和R₁₅独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)，或者

与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中杂芳基和杂环烷基包含1至4个选自N、O和S的杂原子，并且芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代，或者被烷基、卤代烷基、烷基酯、-NR₁₆R₁₇(其中R₁₆和R₁₇各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基取代，

其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，芳基为C₆-C₂₀，杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

X₁和X₂各自独立地为氮(N)或碳(C)，条件是包括至少一个碳(C)；

为单键或双键；以及

L为单键、-CH₂-、-NH-、-CH₂NH-、-O-、-S-或-NR₁₈(其中R₁₈独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、直链或支链亚烷基、环亚烷基(cycloalkylene)、卤代亚烷基、亚芳基、杂亚烷基、杂亚芳基、亚芳基亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、杂亚芳基亚烷基、亚烷基酯或亚烷基酰胺，其中亚烷基为C₁-C₆，环亚烷基为C₃-C₁₀，亚芳基为C₆-C₂₀，杂亚烷基或杂亚芳基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的二价基团。

根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗脱发的组合物，其含有所述新型环衍生物化合物或其盐或异构体作为活性成分，以及含有所述组合物的用于秃发的化妆品或治疗剂。

根据本发明的另一方面，提供了预防或治疗脱发的方法，其包括向需要预防或治疗的受试者施用含有新型环状衍生物化合物或其盐或异构体的用于预防或治疗脱发的组合物。

根据本发明的另一方面，提供了含有新型环状衍生物化合物或其盐或异构体的用于预防或治疗脱发的组合物用于预防或治疗脱发的用途。

附图说明

图1为说明头发结构的示意图。

发明详述

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员所理解的相同的含义。一般来说，本文使用的术语在本领域中是公知的，并且是通常使用的。

因此，本发明人合成了新型杂环衍生物，并发现所述杂环衍生物诱导毛乳头细胞增殖，从而防止脱发并促进头发生长，并且对脱发诸如雄激素源性脱发和斑秃非常有效。

一方面，本发明涉及由式1表示的化合物。

另一方面，本发明涉及由式1表示的化合物或其盐或异构体。

在下文中，将更详细地描述本发明。

[式1]

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基烷氧基磷酸酯、-NR₆R₇、-CH₂NR₈R₉、-CONR₁₀R₁₁、-SO₂R₁₂、-CH₂SO₂R₁₃、-N＝NR₄₂(其中R₆至R₁₃和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基、杂芳基羰基或羟基)、烯丙基、芳基、被卤素或卤代烷基取代的芳基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷基芳基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基、烷氧基杂芳基、杂芳基氧基烷基、烷基杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基酯、烷基酰胺或丙烯基，其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，烯丙基为C₂-C₂₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

为单键或双键；以及

在本发明中，R₁为氢原子、烷基、环烷基、-NR₆R₇、-CONR₁₀R₁₁、-CH₂SO₂R₁₃(其中R₆、R₇、R₁₀、R₁₁和R₁₃独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、烷基羰基、烷基芳基羰基、烷基芳基或杂环烷基，其中烷基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团，

R₂各自独立地为羟基、氰基、卤素、-NR_6'R_7’、NR_8'R_9'、-CONR_10'R_11'、-SO₂R_12'、-CH₂SO₂R_13’、-N＝NR₄₂(其中R_6’至R_13’和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基、杂芳基羰基或羟基)或杂芳基，其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，芳基为C₆-C₂₀，杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团，

R₃为氢原子、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基或环卤代烷基，其中烷基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₆，以及

R₄为氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、环卤代烷基、卤素、羧基、芳基、烷氧基羰基或卤代烷氧基羰基，其中烷基或烷氧基优选为C₁-C₆，环烷基优选为C₃-C₆，芳基优选为C₆-C₂₀。

另外，在本发明中，更优选地，R₅为芳基或与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中杂芳基和杂环烷基包含1-4个选自N、O和S的杂原子，并且

芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代，或者被烷基、卤素、烷氧基、烷基酯、-NR₁₉R₂₀(其中R₁₉和R₂₀各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)或卤代烷基取代。

在本发明中，R₅优选为选自以下式2、式3和式4的单价基团：

[式2]

其中R₂₁至R₂₅各自独立地为氢原子、羟基、胺、烷基、-NR₄₀R₄₁(其中R₄₀和R₄₁各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、杂芳基、氰基、烷氧基、酯、卤素或卤代烷基，其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，烯丙基为C₂-C₂₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂芳基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

[式3]

其中X₃、X₄、X₅和X₆各自独立地为氮(N)、氧(O)或碳(C)，条件是当X₄、X₅和X₆各自氧时，R₂₉、R₃₀和R₃₁分别不存在，X₅与X₆之间的

键和R₂₆与R₂₈之间的

键各自为单键或双键，R₂₆至R₃₁各自独立地为氢原子、C₁-C₆烷基、烷氧基、氧或卤素，

条件是R₂₆至R₃₁中的任一个不存在，并且相应的位点连接到接头上；以及

[式4]

其中X₇为氮(N)或碳(C)，条件是当X₇为氮时，R₃₂不存在，R₃₂至R₃₉各自独立地为氢原子或C₁-C₆烷基，并且R₃₆、R₃₇、R₃₈和R₃₉之间的

键为单键或双键，

条件是R₃₂至R₃₉中的任一个不存在，并且相应的位点连接到接头上。

在本发明的式3和4中，与接头(L)的键合可以在任何位置进行，而与待键合的取代基的类型无关。

在本发明中，式1的化合物优选选自下式1-1的吡唑[3,4-b]吡啶、下式1-2的吡唑[3,4-b]吡嗪和下式1-3的吡唑[3,5-d]嘧啶：

[式1-1]

[式1-2]

[式1-3]

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-NR₆R₇、-CH₂NR₈R₉、-CONR₁₀R₁₁、-SO₂R₁₂、-CH₂SO₂R₁₃、-N＝NR₄₂(其中R₆至R₁₃和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基、杂芳基羰基或羟基)、烯丙基、芳基、被卤素或卤代烷基取代的芳基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷基芳基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基、烷氧基杂芳基、杂芳基氧基烷基、烷基杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基酯、烷基酰胺或丙烯基，其中烷基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，烯丙基为C₂-C₂₀，芳基为C₆-C₂₀，并且杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；以及

R₅为芳基、或与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中杂芳基和杂环烷基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代或者被烷基、卤代烷基、烷基酯、-NR₁₄R₁₅(其中R₁₄和R₁₅各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基取代。

R₅优选为选自以下式2、式3和式4的单价基团：

[式2]

其中R₂₁至R₂₅各自独立地为氢原子、羟基、胺、烷基、-NR₄₀R₄₁(其中R₄₀和R₄₁各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、杂芳基、氰基、烷氧基、酯、卤素或卤代烷基，其中烷基或烷氧基为C₁-C₆，环烷基为C₃-C₁₀，烯丙基为C₂-C₂₀，芳基为C₆-C₂₀，杂芳基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团。

[式3]

其中X₃、X₄、X₅和X₆各自独立地为氮(N)或碳(C)，

X₅和X₆之间的键和R₂₆、R₂₇和R₂₈之间的

键各自为单键或双键，并且R₂₆至R₃₁各自独立地为氢原子、C₁-C₆烷基、烷氧基、氧或卤素，

条件是R₂₆至R₃₁中的任一个不存在，并且相应的位点连接到接头上；和

[式4]

其中X₇为氮(N)或碳(C)，条件是当X₇为氮时，R₃₂不存在，并且R₃₂至R₃₉各自独立地为氢原子或C₁-C₆烷基，

在本发明中，优选新型杂环衍生物可以选自以下化合物，但不限于其。

另一方面，本发明涉及用于预防或治疗脱发的组合物，其含有新型环衍生物化合物或其盐或异构体作为活性成分。

在本发明中，脱发优选选自雄激素性脱发、斑秃、雄激素源性脱发、妇科脱发、产后脱发、脂溢性脱发、非硬性脱发、老年性脱发、化疗引起的脱发和放疗引起的脱发。

根据本发明的用于预防或治疗脱发的组合物还可包含通常用于制备药物组合物的合适载体、赋形剂和稀释剂，以及作为活性成分的新型杂环衍生物或其盐或异构体。根据本发明的新型杂环衍生物或其盐或异构体可以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起配制，而不管施用形式如何。

载体、赋形剂或稀释剂的实例可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。

另外，根据本发明的新型杂环衍生物或其盐或异构体还可包含药学上可接受的添加剂，例如，选自以下的组分：填充剂和增充剂，诸如磷酸钙和硅酸衍生物；粘合剂，诸如淀粉、糖、甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、蔗糖、面筋、阿拉伯树胶、包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素在内的纤维素衍生物、明胶、藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化蓖麻油、滑石粉和固体聚乙二醇；崩解剂，诸如聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；表面活性剂，诸如聚山梨醇酯、十六醇和单硬脂酸甘油酯；及其组合。

根据本发明的用于预防或治疗脱发的组合物以基于组合物的总重量0.1wt％至95wt％，优选1wt％至70wt％(但不限于此)的量包含作为活性成分的新型杂环衍生物或其盐或异构体。

可将根据本发明的用于预防或治疗脱发的组合物通过不同途径中的任何途径，例如口服或肠胃外途径，以有效量向患者施用。可将本发明的组合物配制成用于预防或治疗脱发的各种形式，并用作治疗剂，优选以口服剂型诸如胶囊、片剂、分散体或悬浮液，或者以注射形式(但不限于此)使用。胶囊或片剂可以为肠溶包衣的，或者可含有新型杂环衍生物或其盐或异构体的肠溶包衣小丸。

对于包括人在内的哺乳动物，新型杂环衍生物、其盐或异构体的一般日剂量可以为约5至约500mg/kg的体重，优选为约10至约100mg/kg的体重，并且可以以单剂量或分为多个剂量每日施用。然而，活性成分的实际剂量应考虑各种相关因素(诸如施用途径、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度)来确定，因此剂量在任何方面都不限制本发明的范围。

同时，可以以任何不同的形式配制包含根据本发明的新型杂环衍生物的用于预防或治疗脱发的组合物并将其用作治疗剂。

另外，在另一方面，本发明涉及包含所述组合物的化妆品。

根据本发明的化妆品还可包含至少一种选自化妆品可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。

另外，化妆品可以是选自调色剂、乳剂、霜剂、凝胶、香精(essences)、包装(packs)、香波和肥皂的一种制剂。

另一方面，本发明涉及用于预防或治疗脱发的方法，其包括向需要预防或治疗的受试者施用新型环衍生物化合物或其盐或异构体。

用于定义根据本发明的化合物的术语具有以下含义。

术语“卤素”的具体实例包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，特别地，卤素可以是氟(F)或氯(Cl)。

术语“氰基”可以用-CN表示，是包含彼此键合的一个碳和一个氮并具有三键的原子团，并且当另一个原子或官能团与其碳原子键合时，可以变成氰化氢或金属氰化物或腈。

术语“C₁-C₆烷基”是指仅包含碳原子和氢原子，具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。支链烷基的实例包括异丙基、异丁基、叔丁基等。

术语“C₁-C₆烷氧基”是指式-O-C_1-6烷基，其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

术语“C₃-C₁₀环状烷基”是指仅含有碳和氢原子且具有3至10个碳原子的环状饱和烃部分。环状烷基的例子包括但不限于环戊基、环己基等。

术语“C₂-C₂₀烯丙基”为指含有具有2至20个碳原子的单价不饱和原子基团CH₂＝CH-CH₂-的直链或支链饱和烃部分。烯丙基的实例包括但不限于2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。

术语“C₆-C₂₀芳基”包括至少一个具有共享π电子系统的环，例如包括单环或稠合多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。也就为说，除非本文另有定义，否则芳基可包括苯基、萘基和联芳基。在本发明的一个实施方案中，芳基是指具有6至200个碳原子的芳环。

除非另有定义，否则术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的具有5或6个环原子的芳环，或具有与苯环或另一个杂芳基环稠合的杂芳基环的双环。单环杂芳基的实例包括但不限于噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和与其类似的基团。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃吡啶基和与其类似的基团。

术语“杂环烷基”是指除了碳原子以外还含有1至3个选自N、O和S的杂原子的具有5-9个环原子的饱和或部分不饱和的碳环。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、二氢吲哚基、二氢呋喃基、二氢咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)或苯并二氧杂环己基(benzodioxanyl)。

在本发明中，可包含在含有化合物的组合物中的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。

在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅提供用于说明本发明，而不应被解释为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将25mg(0.13mmol)化合物1和21mg(0.143mmol,1.1当量)化合物2溶解在0.52mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将68μL(0.39mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为米色固体的目标化合物3(0.026g,65.7％)。

步骤2

将20mg(0.07mmol)化合物3溶解在2-甲氧基乙醇(0.2M)中，然后将过量的一水合肼(1.4mmol,20当量)滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为浅棕色固体的目标化合物4(8mg,42.8％)。

¹H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ＝8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),3.21(d,J＝6.1Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),1.48–1.41(m,2H)。

实施例2：N6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将20mg(0.105mmol)化合物1和21mg(0.116mmol,1.1当量)化合物2溶解在0.42mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将54.4μL(0.315mmol,3当量)的N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为米色固体的目标化合物3(0.020 g,60％)。

步骤2

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为浅棕色固体的目标化合物4(5mg,25.5％)。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.72(d,J＝9.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),2.90(dt,J＝14.7,7.3Hz,4H),2.10(p,J＝7.6Hz,2H)。

实施例3：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

2g(10.47mmol)化合物1和1.53g(11.52mmol,1.1当量)化合物2溶解在41.9mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将5.49mL(31.4mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(2.4g,80％)。

步骤2

将2.4g(8.34mmol)化合物3溶解在41.7mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将8.09mL(167mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤，得到为浅棕色固体的目标化合物4(2.02g,85％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝11.41(s,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(s,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),1.97(quin,J＝7.5Hz,2H)。

实施例4：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将100mg(0.578mmol)化合物1和115mg(0.867mmol,1.5当量)化合物2溶解在2.312mL(0.25M)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.303mL(1.734mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(140mg,90％)。

步骤2

将140mg(0.519mmol)化合物3溶解在2.595mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.504mL(10.38mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(101mg,73％)。

实施例5：N6-(3-(叔丁基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和50.8mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.047mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为橙色固体的目标化合物3(80.5mg,101％)。

步骤2

将80.5mg(0.265mmol)化合物3溶解在1.325mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.257mL(5.30mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物4(53.5mg,67％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝11.53(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(s,2H),1.30(s,9H)。

实施例6：5-氟-N6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和49.8mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.309mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为棕色固体的目标化合物3(75.5mg,96％)。

步骤2

将75.5mg(0.251mmol)化合物3溶解在1.255mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.244mL(5.02mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物4(42.2mg,57％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),8.44(s,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.78(S,3H)。

实施例7：N6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和46.7mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.309mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物在微波中搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(52.5mg,69％)。

步骤2

将52.5mg(0.180mmol)化合物3溶解在0.9mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.175mL(3.60mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(26mg,50％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝11.47(s,1H),8.48(s,1H),7.72(d,J＝11.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.97(s,2H),5.22(s,2H)。

实施例8：3-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将5mL乙腈加入到100mg(0.35mmol)化合物1、72mg(0.7mmol,2当量)亚硝酸钠和HCl(52.5μL,1.75mmol)中。将温度从0℃缓慢升高到50℃，使反应进行12小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物2(20mg,21％)。

步骤2

将3mL CCl₄加入到10mg(0.037mmol)化合物2和7.5mg(0.056mmol,2.5当量)1-氯吡咯烷-2,5-二酮中。将所得混合物在100℃搅拌1.5小时，获得白色固体的目标化合物(12mg,53.1％)。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.82(s,1H),7.70(d,J＝11.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(m,2H)。

实施例9：N6-(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和46mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.047mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为象牙色固体的目标化合物3(63.4mg,84％)。

步骤2

将53.4mg(0.184mmol)化合物3溶解在0.922mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.179mL(3.69mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(31.7mg,60％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝11.47(br s,1H),8.71(s,1H),7.74(d,J＝11.1Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(s,2H),5.03(s,2H),4.92(s,2H)。

实施例10：N6-(苯并呋喃-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和45.3mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.047mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为象牙色固体的目标化合物3(59.5mg,79％)。

步骤2

将59.5mg(0.207mmol)化合物3溶解在1.034mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.201mL(4.14mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为象牙色固体的目标化合物4(20.8mg,36％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.48(s,1H),8.84(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝11.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),6.95(s,1H),5.24(s,2H)。

实施例11：5-氯-N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.241mmol)化合物1和41.7mg(0.313mmol,1.3当量)化合物2溶解在0.964mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.126mL(0.723mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(69.2mg,94％)。

步骤2

将69.2mg(0.228mmol)化合物3溶解在1.138mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.221mL(4.55mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(32.5mg,48％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.51(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(s,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.00(quin,J＝7.4Hz,2H)。

实施例12：N6-(2,3-二甲基苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.262mmol)化合物1和41.2mg(0.340mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.047mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.137mL(0.785mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(66.6mg,92％)。

步骤2

将66.6mg(0.242mmol)化合物3溶解在1.208mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.234mL(4.83mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(34.7mg,53％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.33(s,1H),8.38(s,1H),7.69(d,J＝11.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),5.15(s,2H),2.27(s,3H),2.06(s,3H)。

实施例13：6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将60mg(0.252mmol)化合物1和43.6mg(0.328mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.008mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.132mL(0.756mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(57mg,68％)。

步骤2

将57mg(0.170mmol)化合物3溶解在0.851mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.165mL(3.41mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(5.7mg,12％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24-11.02(m,1H),10.55-10.33(m,1H),8.56-8.50(m,1H),7.58(d,J＝10.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(br t,J＝7.4Hz,2H),1.90(t,J＝7.4Hz,2H)。

实施例14：3-氨基-6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将240mg(0.979mmol)化合物1和170mg(1.273mmol,1.3当量)化合物2溶解在3.917mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.513mL(2.94mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(168mg,50％)和目标化合物4(97.7mg,23％)。

步骤2

将168mg(0.492mmol)化合物3溶解在2.458mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.477mL(9.83mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物5(89.2mg,54％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.84(s,1H),10.50(s,1H),8.83(s,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.77(d,J＝3.4Hz,2H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-2.88(m,4H),2.14-2.06(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例15：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将100mg(0.575mmol)化合物1和100mg(0.747mmol,1.3当量)化合物2溶解在2.299mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.301mL(1.724mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(98.7mg,63％)。

步骤2

将98.7mg(0.365mmol)化合物3溶解在1.823mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.354mL(7.29mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(65.2mg,67％)。

实施例16：3-氨基-6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将240mg(0.979mmol)化合物1和170mg(1.273mmol,1.3当量)化合物2溶解在3.917mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.513mL(2.94mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，并将反应溶液搅拌4小时。

步骤2

步骤3

将30mg(0.089mol)化合物5溶解在0.889mL(0.1M)乙醇中，然后将0.445mL(0.445mmol,5当量)的1M NaOH溶液滴加到所得溶液中。将温度升至80℃，然后将所得混合物搅拌1小时

检测到反应完成后，减压干燥乙醇。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物6(5.9mg,21％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.34-13.17(m,1H),12.23-12.02(m,1H),10.83(s,1H),8.87(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),2.96-2.86(m,4H),2.55(s,1H),2.13-2.05(m,2H)。

实施例17：5-氯-N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将80mg(0.361mmol)化合物1和62.5mg(0.470mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.445mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.189mL(1.084mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相柱色谱纯化，得到为象牙色固体的目标化合物3(37.3mg,33％)。

步骤2

将37.3mg(0.117mmol)化合物3溶解在0.586mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.114mL(2.344mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至80℃，然后将所得混合物搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物4(16.5mg,45％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.59(s,1H),7.91(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),5.01(s,2H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.60(s,3H),2.04-1.97(m,2H)。

实施例18：N6-(3,4-二甲基苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将60mg(0.314mmol)化合物1和49.5mg(0.408mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.257mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.165mL(0.942mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(87mg,100％)。

步骤2

将87mg(0.316mmol)化合物3溶解在1.578mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.306mL(6.31mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(53.2mg,62％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16(br s,1H),7.83(d,J＝11.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),2.21(d,J＝8.7Hz,6H。

实施例19：5-氟-N6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.367mmol)化合物1和70.1mg(0.476mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.466mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.192mL(1.100mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(68mg,62％)。

步骤2

将59.1mg(0.196mmol)化合物3溶解在0.979mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.19mL(3.92mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌5小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(40mg,69％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.87(br s,1H),7.82(d,J＝10.9Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),2.77(br s,2H),2.59-2.53(m,2H),1.74-1.65(m,4H)。

实施例20：5-氟-N6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.367mmol)化合物1和83mg(0.476mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.466mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.192mL(1.100mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤，得到为浅棕色固体的目标化合物3(82mg,77％)。

步骤2

将70.3mg(0.241mmol)化合物3溶解在1.205mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.234mL(4.82mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(58.9mg,85％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(br d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝10.9Hz,1H),7.49(s,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.96(br d,J＝3.4Hz,2H),1.77(br d,J＝5.9Hz,2H)。

实施例21：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将60mg(0.279mmol)化合物1和48.3mg(0.363mmol,1.3当量)化合物2溶解在1.116mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.146mL(0.837mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌10天。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(46.3mg,53％)。

步骤2

将46mg(0.148mmol)化合物3溶解在0.738mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.143mL(2.95mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得溶液搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(10.5mg,23％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(br s,1H),7.85(s,1H),7.21-7.08(m,3H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(td,J＝7.4,11.8Hz,4H),1.98(quin,J＝7.4Hz,2H),1.68(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例22：5-氯-N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

70mg(0.281mmol)化合物1和44.8mg(0.337mmol,1.3当量)的化合物2溶解在1.122mL(0.25M)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.147mL(0.842mL，3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(67mg,69％)。

步骤2

将65mg(0.188mmol)化合物3溶解在0.939mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.182mL(3.75mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(16.8mg,26％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.63(s,1H),7.90(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.05-2.97(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.00(quin,J＝7.4Hz,2H),1.67(sxt,J＝7.6Hz,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例23：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将60mg(0.241mmol)化合物1和41.7mg(0.313mmol,1.3当量)化合物2溶解在0.963mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.126mL(0.723mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至120℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(41mg,49％)。

步骤2

将41mg(0.119mmol)化合物3溶解在0.593mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.115mL(2.371mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物4(4.1mg,10％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.90(br s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.57(br d,J＝2.1Hz,2H),7.56(s,2H),7.49(br dd,J＝2.4,5.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(brd,J＝7.2Hz,1H),2.88(s,2H),2.58-2.53(m,2H),1.97(s,2H)。

实施例24：5-氟-N6-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

将2,6-二氯-5-氟-3-甲腈吡啶(1.0g,5.24mmol,1.0当量)和1-萘胺(0.788g,5.5mmol,1.05当量)溶解在NMP中。然后，将DIPEA(1.369mL，10.59mmol,1.5当量)加入到所得溶液中，然后在100至110℃下搅拌15小时。然后，将NH₂NH₂(1.271ml,25.39mmol,5当量)加入到所得溶液中，然后在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至25-30℃，并向其中滴加10mL H₂O。向含有固体沉淀的反应溶液中加入10mL EA，诱导层分离。将有机层用MgSO₄脱水并浓缩。将浓缩残余物用4mL THF和4mL MC结晶。将所得晶体用柱色谱法纯化，获得201mg(98.88％)目标化合物。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.34(s,1H),8.92(s,1H),7.95(t,J＝1.8Hz,1H),7.94(t,J＝1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.79(d,J＝4.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),5.20(s,2H)。

实施例25：N6-(1-萘基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

将2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1g,4.15mmol,1.0当量)和1-萘胺(0.624g,4.36mmol,1.05当量)溶解在NMP中。然后，将DIPEA(1.369mL，10.59mmol,1.5当量)加入到所得溶液中，然后在100至110℃下搅拌15小时。然后，将NH₂NH₂(1.271ml,25.39mmol,5当量)加入到所得溶液中，然后在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至25-30℃，并向其中滴加10mL H₂O。向含有固体沉淀的反应溶液中加入10mL EA，诱导层分离。将有机层用MgSO₄脱水并浓缩。将浓缩残余物用4mL THF和4mL MC结晶。将所得晶体用柱色谱法纯化，获得198mg(98.98％)目标化合物。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.07(s,1H),8.85(s,1H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.12(t,J＝10.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J＝10.0Hz,2H),4.72(s,2H),2.90-2.83(m,4H),2.02-1.99(m,2H)。

实施例26：N6-茚满-4-基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

将2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(1g,4.15mmol,1.0当量)和4-氨基茚满(0.581g,4.36mmol,1.05当量)溶解在NMP中。然后，将DIPEA(1.369mL，10.59mmol,1.5当量)加入到所得溶液中，然后在100至110℃下搅拌15小时。然后，将NH₂NH₂(1.271ml,25.39mmol,5当量)加入到所得溶液中，然后在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至25-30℃，并向其中滴加10mL H₂O。向含有固体沉淀的反应溶液中加入10mL EA，诱导层分离。将有机层用MgSO₄脱水并浓缩。浓缩残余物在4mLTHF和4mL甲基纤维素中结晶。使用柱色谱法纯化获得的晶体，获得1.34g(99.66％)目标化合物。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.04(s,1H),9.48(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.93-7.92(m,1H),7.72(d,J＝10.0Hz,1H),7.53-7.50(m,3H),7.08(s,1H),4.72(s,2H)。

实施例27：5-氟-N6-(6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将80mg(0.419mmol)化合物1和67.8mg(0.461mmol,1.1当量)化合物2溶解在1.675mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.219mL(1.257mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(86mg,68％)。

步骤2

将76mg(0.252mmol)化合物3溶解在1.259mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.244mL(5.04mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用乙醚结晶并过滤，得到为浅黄色固体的目标化合物4(39mg,52％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.40(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J＝11.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.85(s,1H),5.19(s,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.96(quin,J＝7.4Hz,2H)。

实施例28：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-N6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将100mg(0.348mmol)化合物3溶解在1.159mL(0.3M)四氢呋喃(THF)中，然后将所得溶液冷却至0℃。向其中缓慢滴加18.07mg(0.452mmol,1.3当量)氢化钠(NaH)，然后在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下缓慢滴加32.6μL(0.521mmol,1.5当量)甲基碘(MeI)，然后将反应溶液加热至室温并搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并减压干燥。将所得残余物目标化合物3(101mg,96％)用于后续反应而无需进一步纯化。

步骤2

将90mg(0.298mmol)化合物4溶解在1.491mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.289mL(5.97mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物5(85.1mg,96％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.72(d,J＝12.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,1H),6.98(br d,J＝6.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(quin,J＝7.5Hz,2H)。

实施例29：5-氟-N6-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.497mmol)化合物1和95mg(0.547mmol,1.1当量)化合物2溶解在4.97mL(0.1M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.261mL(1.492mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为暗红色固体的目标化合物3(160mg,98％)。

步骤2

将160mg(0.488mmol)化合物3溶解在4.88mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.474mL(9.76mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物5(79mg,50％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(br s,1H),7.83(d,J＝11.0Hz,1H),7.01(s,1H),2.85(br t,J＝7.4Hz,4H),2.67(br t,J＝7.2Hz,4H),2.06-1.89(m,4H)。

实施例30：3-[(3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基]-2-苯甲酸甲酯的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用苯甲酸甲基-3-氨基-2-甲酯(190mg,1.15mmol)和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(200mg,1.05mmol)，得到为白色固体的标题目标化合物(14.7mg,52％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.38(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝11.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),2.30(s,3H)。

实施例31：5-氟-N6-(7-甲基-1-萘基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用7-甲基萘-1-胺(99mg,0.6mmol)和2,6-二氯-5-氟-3腈吡啶(100mg,0.5mmol)，获得标题目标化合物，为白色固体(32.4mg,65％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.32(s,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.79–7.71(m,3H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.17(s,2H),2.42(s,3H)。

实施例32：N6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.497mmol)化合物1和81mg(0.547mmol,1.1当量)化合物2溶解在4.97mL(0.1M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.261mL(1.492mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(150mg,100％)。

步骤2

将150mg(0.497mmol)化合物3溶解在4.97mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.482mL(9.94mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为白色固体的目标化合物4(148mg,100％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.18(br s,1H),7.75(d,J＝11.0Hz,1H),7.12-7.00(m,3H),4.55(br d,J＝5.6Hz,2H),2.89(td,J＝7.5,15.4Hz,4H),2.04(quin,J＝7.3Hz,2H)。

实施例33：N6-(3-(二甲氨基)-2-甲基苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将80mg(0.419mmol)化合物1和69.2mg(0.461mmol,1.1当量)化合物2溶解在1.675mL(0.25M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.219mL(1.257mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌8小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(76mg,60％)。

步骤2

将64.3mg(0.211mmol)化合物3溶解在1.055mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.205mL(4.22mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(36.5mg,58％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.35(br s,1H),8.29(br s,1H),7.70(br d,J＝11.4Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.91(br d,J＝7.7Hz,1H),5.18(br s,2H),2.64(s,6H),2.12(s,3H)。

实施例34：5-氟-6-[(茚满-4-基氨基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用4-氨基茚满(21ul,0.17mmol)和6-(溴甲基)-2-氯-5-氟-吡啶-3-甲腈(40mg,0.16mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(11.5mg,45％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.04(s,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.48(d,J＝7.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(m,3H),4.48(dd,J＝5.7,1.7Hz,2H),2.79(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.06–1.92(m,2H)。

实施例35：N6-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用173mg(1.0mmol)2,6-二氯-3-氰基吡啶和143mg(1.1mmol)1-萘胺，获得为白色固体的目标化合物(52mg,90％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.31(s,1H),8.99(s,1H),8.16–8.10(m,1H),7.92(ddd,J＝15.6,7.2,2.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.52–7.43(m,4H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),5.21(s,2H)。

实施例36：N6-(1-萘基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用1-萘胺(181mg,1.26mmol)和3-5-二氯吡嗪-2-甲腈(200mg,1.14mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(13mg,5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.60(s,1H),9.50(s,1H),8.16–8.11(m,2H),7.94(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.48(m,4H),5.30(s,2H)

实施例37：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用187mg(1.0mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶和146mg(1.1mmol)4-氨基茚满，获得为白色固体的目标化合物(65mg,75％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.36(s,1H),8.19(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.28(d,J＝1.1Hz,1H),4.85(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.98(q,J＝7.5Hz,2H)。

实施例38：N6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用173mg(1.0mmol)2,6-二氯-3-氰基吡啶和162mg(1.1mmol)5,6,7,8四氢-萘-1-胺，获得为白色固体的目标化合物(49mg,84％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.24(s,1H),8.11(s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.39–6.35(m,1H),2.72(s,2H),2.59(s,2H),2.49(p,J＝1.9Hz,7H),1.68(q,J＝3.4Hz,4H)。

实施例39：N6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用2-(二氟甲基)-2-氟-苯胺(203mg,1.26mmol)和3-5-二氯吡嗪-2-甲腈(200mg,1.14mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(11.5mg,15％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.80(s,1H),9.52(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.42–7.21(m,3H),5.38(s,2H)。

实施例40：5-氟-N6-(螺[4.5]癸烷-7-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和190mg(1.1mmol)螺[4,5]癸烷-7-胺HCl，获得为白色固体的目标化合物(130mg,78％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.26(s,1H),7.49(dd,J＝11.4,0.7Hz,1H),6.42(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.92(dt,J＝7.9,3.8Hz,1H),1.92(d,J＝12.2Hz,1H),1.69-1.27(m,15H)。

实施例41：N6-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和147mg(1.1mmol)1-氨基茚满，获得为白色固体的目标化合物(83mg,84％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.34(s,1H),7.58(d,J＝11.3Hz,1H),7.28-7.19(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.16-7.07(m,3H),5.66(q,J＝8.1Hz,1H),5.14(s,2H),3.02-2.93(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.49-2.42(m,3H),2.07-1.96(m,1H)。

实施例42：4,5-二氯-N6-茚满-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将250mg(1.034mmol)化合物1和165mg(1.240mmol,1.2当量)化合物2溶解在5.168mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.542mL(3.10mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至80℃，然后将反应溶液搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为浅黄色固体的目标化合物3(227mg,65％)。

步骤2

将190mg(0.561mmol)化合物3溶解在2.806mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.544mL(11.22mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至40℃，然后将所得混合物搅拌150分钟。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(70.3mg,38％)和目标化合物5(26.4mg,14％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(br d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),1.99(t,J＝7.3Hz,2H)。

实施例43：5-氟-N6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将500mg(2.62mmol)化合物1和0.410mL(3.14mmol,1.2当量)化合物2溶解在12.6mL(0.2M)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将1.372mL(7.85mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至60℃，然后将反应溶液搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(688mg,90％)。

步骤2

将675mg(2.314mmol)化合物3溶解在11.6mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将2.245mL(46.3mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌20小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为浅黄色固体的目标化合物4(490mg,74％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.27(s,1H),7.57(d,J＝11.4Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28-7.23(m,2H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),5.07(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H)。

实施例44：5-氟-N6-降冰片-2-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和148mg(1mmol)2-氨基降冰片烷，获得为黄色固体的目标化合物(39mg,90％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.29(s,1H),7.52(d,J＝11.5Hz,1H),6.63(d,J＝6.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.16–4.07(m,1H),2.58–2.53(m,1H),2.20–2.13(m,1H),1.96–1.85(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.49–1.33(m,3H),1.31–1.27(m,1H),1.27–1.19(m,2H)。

实施例45：N6-四氢萘-5-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用188mg(1.08mmol)3,5-二氯-吡嗪-2-甲腈和160mg(1.08mmol)5,6,7,8氢萘胺，获得为米色固体的目标化合物(149mg,92.7％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.81(s,1H),8.66(s,1H),7.93(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(s,2H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),1.71-1.67(m,4H)。

实施例46：5-氟-N6-吲哚啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式，使用吲哚啉-4-胺(76.7mg,0.57mmol)和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(100mg,0.5mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(34.8mg,53％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.65(s,1H),8.31(s,1H),7.86(d,J＝12.3Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),6.17(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.90(s,2H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.87(t,J＝8.3Hz,2H)。

实施例47：5-氟-N6-(1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用57mg(0.3mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和40mg(0.3mmol)7-氨基吲哚，获得为棕色固体的目标化合物(50mg,58％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.39(s,1H),10.91(s,1H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝11.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),6.94(t,J＝7.7Hz,1H),6.44–6.39(m,1H),5.16(s,2H)。

实施例48：5-氟-N6-(1H-茚-7-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式，使用60mg(0.3mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和43.3mg(0.33mmol)7-1H-茚-7-胺，获得为棕色固体的目标化合物(5mg,33％)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝7.82(dd,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.9Hz,1H),7.38(d,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.96-6.88(m,3H),6.62-6.58(m,1H),3.38-3.34(m,2H)。

实施例49：5-氟-N6-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.50mmol)化合物1和89mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2溶解在2.49mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.26mL(1.49mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为橙色固体的目标化合物3(140mg,89％)。

步骤2

将130mg(0.41mmol)化合物3溶解在2.05mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.40mL(8.18mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(82mg,64％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(br d,J＝8.4Hz,2H),7.66(br d,J＝11.0Hz,1H),7.05(br s,1H),6.54(br s,1H),5.16(br s,2H),3.65(s,3H),2.78(br t,J＝6.8Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),1.90(br t,J＝6.5Hz,2H)

实施例50：5-氟-N6-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为橙色固体的目标化合物3(130mg,82％)。

步骤2

将120mg(0.38mmol)化合物3溶解在1.89mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.37mL(7.55mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤，并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(110mg,93％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.25(br s,1H),7.91(br s,1H),7.62-7.54(m,1H),6.99(br d,J＝7.9Hz,1H),6.76(br d,J＝7.6Hz,1H),5.08(br s,2H),3.62(br s,3H),2.77(br s,2H),2.61(br s,2H),1.96-1.80(m,2H)

实施例51：N6-(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.50mmol)化合物1和88mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2溶解在2.49mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.26mL(1.49mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为橙色固体的目标化合物3(150mg,96％)。

步骤2

将140mg(0.44mmol)化合物3溶解在2.22mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.43mL(8.87mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(120mg,87％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.65(d,J＝11.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),5.14(br s,2H),2.74-2.61(m,2H),1.77(t,J＝7.2Hz,2H),1.17(s,6H)

实施例52：N6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

步骤2

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(130mg,94％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28-8.24(m,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J＝11.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),5.15(br s,2H),2.66-2.61(m,2H),2.51-2.45(m,3H),1.01(s,6H)

实施例53：4-((3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)异吲哚啉-1-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.50mmol)化合物1和81mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2溶解在2.49mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.26mL(1.49mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(47mg,32％)。

步骤2

将46mg(0.15mmol)化合物3溶解在0.76mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.15mL(3.04mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅象牙色固体的目标化合物4(17mg,38％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(br s,1H),8.78(s,1H),8.49(s,1H),7.72(d,J＝11.2Hz,1H),7.68(dd,J＝1.3,7.2Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),5.22(br s,2H),4.27(s,2H)

实施例54：4-((3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吲哚啉-2-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为棕色固体的目标化合物3(120mg,80％)。

步骤2

将110mg(0.36mmol)化合物3溶解在1.82mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.35mL(7.27mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(28mg,26％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.42(br s,1H),10.34(s,1H),8.55(s,1H),7.69(d,J＝11.2Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.53(dd,J＝2.9,5.7Hz,1H),5.21(s,2H),3.36-3.35(m,2H)

实施例55：4-((3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将95mg(0.50mmol)化合物1和82mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2溶解在2.49mL(0.2M)N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后将0.26mL(1.49mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(96mg,64％)。

步骤2

将95mg(0.31mmol)化合物3溶解在1.56mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.30mL(46.3mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(48mg,52％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.36(br s,1H),10.53(br s,1H),10.36(br s,1H),8.40(br s,1H),7.64(br d,J＝11.1Hz,1H),7.12(br d,J＝7.6Hz,1H),6.83(br t,J＝7.6Hz,1H),6.66(br d,J＝7.5Hz,1H),5.13(br s,2H)

实施例56：7-[(3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基]茚满-5-醇的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将30mg(0.09mmol)化合物4(实施例49)溶解在二氯甲烷(DCM)中，然后在0℃下向所得溶液中滴加270ul(0.27mmol)1M BBr₃二氯溶液。将温度升至室温，然后将所得混合物搅拌5小时。检测到反应完成后，减压干燥溶剂。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物5(11.5mg,40％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.39(s,1H),9.03(s,1H),8.07(s,1H),7.68(d,J＝11.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),5.16(s,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.61(t,J＝7.3Hz,2H),1.95–1.87(m,2H)。

实施例57：4-[(3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基]茚满-5-醇的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将30mg(0.09mmol)化合物4(实施例50)溶解在二氯甲烷(DCM)中，然后在0℃下向所得溶液中滴加270ul(0.27mmol)1M BBr₃二氯溶液。将温度升至室温，然后将所得混合物搅拌5小时。检测到反应完成后，减压干燥溶剂。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物5(5.2mg,19％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.31(s,1H),8.91(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝11.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),2.82–2.74(m,2H),2.70–2.63(m,2H),1.97–1.85(m,2H)。

实施例58：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.99mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.398mmol)化合物1、68.9mg(0.517mmol,1.3当量)化合物2、46mg(0.080mmol,0.2当量)Xantphos和389mg(1.194mmol,3当量)碳酸铯中。将36.4mg(0.040mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(51.3mg,43％)。

步骤2

将51.3mg(0.172mmol)化合物3溶解在0.861mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.167mL(3.45mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(11.5mg,23％)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.24-7.19(m,3H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(t,H＝7.4Hz,2H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),2.08(quin,J＝7.4Hz,,2H)。

实施例59：N6-(2,3-二氯苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2.094mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、71.3mg(0.440mmol,1.05当量)化合物2、48.5mg(0.084mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至60℃，然后将所得混合物搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物3(139mg,105％)。

步骤2

将133mg(0.420mmol)化合物3溶解在2.101mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.408mL(8.40mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，然后过滤得到为白色固体的目标化合物4(60.5mg,46％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.58(s,1H),8.56(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.46-7.37(m,2H),5.28(s,2H)。

实施例60：5-氟-N6-(喹啉-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2.094mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、63.4mg(0.440mmol,1.05当量)化合物2、48.5mg(0.084mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至60℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将获得的残余物目标化合物3(151mg,121％)用于随后的反应而无需额外纯化。

步骤2

将151mg(粗)化合物3溶解在2.092mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.406mL(8.37mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(17.8mg,14％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.35(br s,1H),9.08(s,1H),8.90(dd,J＝1.5,4.1Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),5.22(s,2H)。

实施例61：N6-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2.094mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、70.9mg(0.440mmol,1.05当量)化合物2、48.5mg(0.084mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至60℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物3(103mg,78％)。

步骤2

将92mg(0.291mmol)化合物3溶解在1.457mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.283mL(5.83mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(52.5mg,58％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14-9.05(m,1H),7.88(br d,J＝10.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.35-7.11(m,1H)。

实施例62：5-氟-N6-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.396mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、75mg(0.419mmol,1当量)化合物2和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为棕色固体的目标化合物3(84.5mg,61％)。

步骤2

将73mg(0.219mmol)化合物3溶解在0.875mL(0.25M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.212mL(4.38mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(54.8mg,76％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(br s,1H),7.88(d,J＝10.6Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.46-7.35(m,2H)。

实施例63：2-[(3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基]-6-甲氧基苯甲腈的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式使用2-氨基-6-甲氧基苯甲腈(186mg,1.26mmol)和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(200mg,1.04mmol)，获得为黄色固体的标题目标化合物(6.5mg,66％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.56(s,1H),8.92(s,1H),7.80(d,J＝11.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.90(s,3H)。

实施例64：5-氟-N6-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式使用(160ul,1.24mmol)2-氟-3-三氟甲基苯胺和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(200mg,1.04mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(42.9mg,33％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.53(s,1H),8.81(s,1H),8.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝11.1Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H)。

实施例65：N6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

与实施例58的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式使用2-氟-3-三氟甲基苯胺(89ul,0.69mmol)和2,6-二氯-3氰基吡啶(100mg,0.57mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(67.6mg,37％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.52(s,1H),9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.74–8.63(m,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.25(m,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.31(s,2H)。

实施例66：N6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用87mg(0.5mmol)3,5-二氯吡嗪-2-甲腈和90mg(0.5mmol)2-氟-3-(三氟甲基)苯胺，获得为白色固体的目标化合物(16mg,43％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.83(s,1H),9.63(s,1H),8.58(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.43–7.37(m,2H),5.40(s,2H)。

实施例67：N6-(3-氯-2-甲基苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.396mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、65.2mg(0.461mmol,1.1当量)化合物2和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为黄色固体的目标化合物3(121mg,98％)。

步骤2

将105mg(0.355mmol)化合物3溶解在1.773mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.344mL(7.09mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(75.2mg,73％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.56-12.04(m,1H),9.18(br s,1H),7.86(d,J＝10.9Hz,1H),7.37-7.24(m,3H),2.20(s,3H)。

实施例68：5-氟-N6-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.396mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、83mg(0.461mmol,1.1当量)化合物2和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(128mg,92％)。

步骤2

将110mg(0.330mmol)化合物3溶解在1.648mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.320mL(6.59mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(67mg,62％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16(br s,1H),8.07(br d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝11.0Hz,1H),7.61(br s,1H),7.58-7.51(m,1H)。

实施例69：N6-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.396mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、91mg(0.461mmol,1.1当量)化合物2和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为棕色固体的目标化合物3(135mg,92％)。

步骤2

将120mg(0.341mmol)化合物3溶解在1.706mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.331mL(6.83mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(108mg,91％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(br s,1H),8.53(ddd,J＝2.4,7.1,13.3Hz,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(d,J＝11.0Hz,1H)。

实施例70：N6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用173mg(1.0mmol)2,6-二氯-3-氰基吡啶和161mg(1.0mmol)3-(二氟甲基)-2-氟苯胺，获得为黄色固体的目标化合物(34mg,58％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.49(s,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.12(m,3H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),5.28(s,2H)。

实施例71：5-氟-N6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和161mg(1.0mmol)3-(三氟甲基)苯胺，获得为白色固体的目标化合物(55mg,88％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.69(s,1H),9.29(d,J＝2.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝11.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H)。

实施例72：5-氟-N6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和179mg(1.0mmol)3-氟-4-(三氟甲基)苯胺，获得为白色固体的目标化合物(54mg,82％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.81(s,1H),9.62(s,1H),8.28(d,J＝14.6Hz,1H),7.90(d,J＝11.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(t,J＝8.7Hz,1H),5.39(s,2H)。

实施例73：N6-[2,5-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式使用2,5-二氟-3-三氟甲基苯胺(170.3mg,0.86mmol)和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(150mg,0.78mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(107mg,64％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.66(s,1H),8.86(s,1H),8.17(ddd,J＝9.8,5.9,3.1Hz,1H),7.87(d,J＝10.9Hz,1H),7.40(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.32(s,2H)。

实施例74：N6-(3-氯-2-氟苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和146mg(1.0mmol)3-氯-2-氟苯胺，获得为白色固体的目标化合物(49mg,83％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.51(s,1H),8.73(s,1H),7.77(d,J＝11.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),5.23(s,2H)。

实施例75：N6-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.40mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.419mmol)化合物1、82mg(0.46mmol,1.1当量)化合物2、46mg(0.080mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.257mmol,3当量)碳酸铯中。将38.4mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为白色固体的目标化合物3(115mg,83％)。

步骤2

将120mg(0.36mmol)化合物3溶解在3.61mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.35mL(7.23mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(110mg,93％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝9.63(br s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(br d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝10.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(t,J＝54.4Hz,1H),2.56-2.54(m,1H)

实施例76：N6-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.40mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.42mmol)化合物1、74mg(0.46mmol,1.1当量)化合物2、46mg(0.080mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.26mmol,3当量)碳酸铯中。将38mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌20小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为浅黄色固体的目标化合物3(45mg,35％)。

步骤2

将44mg(0.14mmol)化合物3溶解在1.40mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.14mL(2.80mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(42mg,97％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.19(s,1H),7.90(d,J＝10.8Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),2.28-2.24(m,3H)

实施例77：N6-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.40mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.42mmol)化合物1、90mg(0.46mmol,1.1当量)化合物2、46mg(0.080mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.26mmol,3当量)碳酸铯中。将38mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为浅棕色固体的目标化合物3(101mg,69％)。

步骤2

将90mg(0.26mmol)化合物3溶解在1.29mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.25mL(5.14mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(82mg,92％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14-8.97(m,1H),8.06(br d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝10.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H)

实施例78：N6-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.40mL(0.3M)1,4-二噁烷加入到80mg(0.42mmol)化合物1、91mg(0.46mmol,1.1当量)化合物2、46mg(0.080mmol,0.2当量)Xantphos和409mg(1.26mmol,3当量)碳酸铯中。将38mg(0.042mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物3(124mg,84％)。

步骤2

将100mg(0.28mmol)化合物3溶解在1.42mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.069mL(1.42mmol,5当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌3小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(43mg,43％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.19-9.09(m,1H),8.05(t,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.77(t,J＝10.6Hz,1H)

实施例79：3-[(3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基]-2-氟-苄腈的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58的反应方案的步骤1和步骤2相同的方式使用2-氨基-2-氟苯腈(85mg,0.62mmol)和2,6-二氯-5-氟-3甲腈吡啶(100mg,0.52mmol)，获得为白色固体的标题目标化合物(12mg,53％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.55(s,1H),8.94(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝11.0Hz,1H),7.67(t,J＝6.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H)。

实施例80：N6-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将4.97mL(0.1M)1,4-二噁烷加入到95mg(0.50mmol)化合物1、108mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2、58mg(0.099mmol,0.2当量)Xantphos和486mg(1.49mmol,3当量)碳酸铯中。将46mg(0.050mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将反应溶液在室温下搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅棕色固体的目标化合物3(120mg,69％)。

步骤2

将110mg(0.31mmol)化合物3溶解在3.13mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.30mL(6.26mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅象牙色固体的目标化合物4(73mg,68％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),7.96(dt,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.91(d,J＝10.9Hz,1H),7.44(t,J＝9.9Hz,1H)

实施例81：5-氟-N6-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式使用130mg(0.79mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和128mg(0.3mmol)1,2,3,4-四氢萘-1-胺，获得为棕色固体的目标化合物(2mg,3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.28(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),5.34-5.29(m,1H),5.06(s,2H),2.82-2.68(m,4H),1.95-1.91(m,2H)。

实施例82：5-氟-N6-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式使用12mg(0.062mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和8.8mg(0.068mmol)3-氟-2-甲基苯胺，获得为棕色固体的目标化合物(5mg,46％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d)δ＝11.40(s,1H),8.52(s,1H),7.74(d,1H),7.25(d,2H),7.00(d,1H),5.19(s,2H),2.06(s,3H)。

实施例83：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式使用100mg(0.53mmol)3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-甲腈和77.6mg(0.583mmol)2,3-二氢-1H-茚-4-胺，获得为白色固体的目标化合物1(5mg,50.5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.39(s,1H),8.04(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),5.11(s,2H),2.87(t,2H),2.66(t,2H),2.51(s,3H),1.95(m,2H)。

实施例84：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例3相同的方式使用6mg(0.03mmol)2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈和4.4mg(0.033mmol)2,3-二氢-1H-茚-4-胺，获得为黄色固体的目标化合物(5mg,定量)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.68(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.09(t,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),5.32(s,2H),2.88(t,2H),2.84(t,2H),2.57(s,3H),1.98(m,2H)。

实施例85：N6-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例58相同的方式使用191mg(1.0mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和169mg(1.0mmol)1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺，获得为白色固体的目标化合物(140mg,88％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.46(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝11.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(s,2H),2.96–2.89(m,2H),2.55(dq,J＝14.3,7.2Hz,3H)。

实施例86：7-((3-氨基-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)异吲哚啉-1-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2.49mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到95mg(0.50mmol)化合物1、81mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2、58mg(0.099mmol,0.2当量)Xantphos和486mg(1.49mmol,3当量)碳酸铯中。将46mg(0.050mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至90℃，并将反应溶液搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(27mg,18％)。

步骤2

将26mg(0.341mmol)化合物3溶解在0.43mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.083mL(1.72mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅象牙色固体的目标化合物4(9mg,36％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.01(br s,1H),8.01(br d,J＝8.9Hz,1H),7.24(br s,1H),6.65(br d,J＝7.0Hz,1H),6.58(br d,J＝8.3Hz,1H),6.15(br s,2H),5.53(brs,2H),4.88(br s,2H)

实施例87：1-(3-氨基-6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙-1-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2.49mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到95mg(0.50mmol)化合物1、74mg(0.55mmol,1.1当量)化合物2、58mg(0.099mmol,0.2当量)Xantphos和486mg(1.49mmol,3当量)碳酸铯中。将46mg(0.050mmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至90℃，并将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(120mg,83％)。

步骤2

将110mg(0.38mmol)化合物3溶解在1.90mL(0.2M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.37mL(7.59mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅象牙色固体的目标化合物4(24mg,23％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.79(br s,1H),9.49(s,1H),8.35(s,1H),7.84(d,J＝10.1Hz,1H),5.39(s,2H),2.78(t,J＝7.8Hz,2H),2.70-2.61(m,2H),1.93(quin,J＝7.6Hz,2H)

实施例88：1-(3-氨基-6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙-1-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.176mmol)化合物1溶解在0.882mL(0.2M)四氢呋喃(THF)中，然后将33.9uL(0.194mmol,1.1当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度降至0℃，然后向其中缓慢滴加12.55μL(0.176mmol,1当量)的乙酰氯在0.2mL四氢呋喃(THF)中的稀释物，并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物2(16.1mg,28％)和为白色固体的目标化合物3(2.0mg,3％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝8.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.98(quin,J＝7.4Hz2H)。

实施例89：N-(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)环戊烷甲酰胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将60mg(0.212mmol)化合物1溶解在1.059mL(0.2M)四氢呋喃(THF)中，然后将40.7uL(0.233mmol,1.1当量)N,N-二异丙基乙胺滴加到所得溶液中。将温度降至0℃，然后向其中缓慢滴加28.3μL(0.233mmol,1.1当量)的环戊烷羰基氯在0.2mL四氢呋喃(THF)中的稀释物，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为象牙色固体的目标化合物3(10.6mg,13％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝12.55(s,1H),10.45(s,1H),8.58(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(d,J＝7.3Hz,1H),1.97(quin,J＝7.3Hz,2H),1.90-1.84(m,2H),1.76-1.66(m,4H),1.57-1.54(m,2H)。

实施例90：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.247mmol)化合物1溶解在1.235mL(0.2M)N,N-二甲基甲酰胺中，然后将温度降至0℃。向其中缓慢滴加10.87mg(0.272mmol,1.1当量)氢化钠(NaH)，并所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下向其中缓慢滴加16.99μL(0.272mmol,1.1当量)的甲基碘(MeI)在1.235mL N,N-二甲基甲酰胺中的稀释物，并将所得混合物在相同温度下搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱和反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物2(13.5mg,18％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.38(br s,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.96(m,3H)。

实施例91：N-(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)异烟酰胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将500mg(1.765mmol)化合物1溶解在17.6mL(0.1M)二氯甲烷中，然后将21.56mg(0.176mmol,0.1当量)4-二甲基氨基吡啶加入到所得溶液中。向其中滴加0.41mL(1.765mmol,1当量)二碳酸二叔丁酯，并所得混合物在相同温度下搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物用二氯甲烷和己烷结晶，过滤得到为黄色固体的目标化合物2(290mg,43％)。

步骤2

将50mg(0.130mmol)化合物2和34.8mg(0.196mmol,1.5当量)化合物3溶解在0.652mL(0.2M)四氢呋喃(THF)中，然后向其中滴加68.3μL(0.391mmol,3当量)N,N-二异丙基乙胺。将反应溶液在室温下搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(16.2mg,32％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.83(s,1H),11.23(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.69-8.64(m,1H),7.99-7.91(m,3H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.00(t,J＝7.5Hz,2H)。

实施例92：N-(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酰胺的制备

制备由下式表示的化合物：

将50mg(0.176mmol)化合物1溶解在0.882mL(0.2M)四氢呋喃(THF)中，并向其中滴加33.9uL(0.194mmol,1.1当量)N,N-二异丙基乙胺。将温度降至0℃，然后向其中缓慢滴加2.55μL(0.176mmol,1当量)乙酰氯在0.2mL四氢呋喃(THF)中的稀释物，并所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，并将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物2(16.1mg,28％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.56(br s,1H),10.49(s,1H),8.59(s,1H),7.93(d,J＝11.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.08(s,3H),2.02-1.96(m,2H)。

实施例93：1-苄基-N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将33mg(粗)化合物2溶解在0.235mL(0.3M)N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入12.59μL(0.106mmol,1.5当量)化合物5和29.3mg(0.212mmol,3当量)碳酸钾。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将获得的残余物目标化合物6(41mg,114％)用于随后的反应而无需额外纯化。

步骤2

将41mg(粗)化合物6溶解在0.235mL(0.3M)乙醇中，并将68.5μL(1.412mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌30分钟。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物7(13.2mg,50％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(brs,1H),7.76(d,J＝11.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,3H),7.12(t,J＝7.6Hz,3H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),5.10(s,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(quin,J＝7.4Hz,2H)。

实施例94：1-(3-氨基-6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙-2-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.162mmol)化合物2溶解在0.541mL(0.3M)N,N-二甲基甲酰胺中，并将38.8μL(0.487mmol,3当量)化合物5和112mg(0.811mmol,5当量)碳酸钾加入到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌5小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将获得的残余物目标化合物6(91mg,115％)用于随后的反应而无需额外纯化。

步骤2

将79mg(粗)化合物6溶解在0.810mL(0.3M)乙醇中，然后将0.157mL(3.24mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至80℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物7(19.3mg,35％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(brs,1H),7.78(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.95(quin,J＝7.4Hz,2H)。

实施例95：2-(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

制备由下式表示的化合物：

将1g(3.53mmol)化合物1溶解在17.65mL(0.2M)1,4-二噁烷中，然后将1.586g(10.59mmol,3当量)邻苯二甲酸酐滴加到所得溶液中。将反应溶液在升高的温度下搅拌8小时。检测到反应完成后，将反应溶液在乙醇中沉淀成浆液，过滤得到为黄色固体的目标化合物2(1.39g,95％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.38(s,1H),8.83-8.79(m,1H),8.05-8.01(m,2H),7.99-7.94(m,2H),7.87(d,J＝11.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.00(quin,J＝7.5Hz,2H)。

实施例96：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将200mg(0.484mmol)化合物2溶解在3.225mL(0.15M)二甲基亚砜中，并向其中加入338mg(1.451mmol,3当量)化合物5和406mg(9.68mmol,20当量)一水合LiOH。将温度升至100℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，通过反相色谱法在10mL H₂O中纯化反应溶液，获得目标化合物6(124mg,51％)。

步骤2

将120mg(0.239mmol)化合物6溶解在2.388mL(0.1M)乙醇中，然后将0.232mL(4.78mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物7(12.2mg,14％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(s,1H),7.72(d,J＝11.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.58-2.54(m,2H),2.11(s,6H),2.05-1.94(m,2H)。

实施例97：2-(6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

制备由下式表示的化合物：

将200mg(0.484mmol)实施例95溶解在2.419mL(0.2M)1,4-二噁烷中，然后将88μL(0.968mmol,2当量)二氢-2H-吡喃和9.20mg(0.048mmol,0.1当量)的一水合对甲苯磺酸滴加到所得溶液中。将温度升至70℃，然后将所得混合物搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(239mg,99％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01(s,1H),8.06-8.02(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.92(d,J＝11.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.08(m,1H),5.66(dd,J＝2.2,10.4Hz,1H),3.97(br d,J＝11.1Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),2.99-2.90(m,3H),2.77-2.67(m,1H),2.34(br s,1H),2.05-1.95(m,3H),1.88(br d,J＝10.4Hz,1H),1.73-1.64(m,1H),1.54(br d,J＝7.8Hz,2H)。

实施例98：膦酸氢(2-(3-氨基-6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)乙酯的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将90mg(0.218mmol)化合物2溶解在1.451mL(0.15M)N,N-二甲基甲酰胺中，然后将107mg(0.435mmol,2当量)化合物5、150mg(1.089mmol,5当量)的碳酸钾和2.66mg(0.022mmol,0.1当量)4-二甲氨基吡啶加入到所得溶液中。将温度升至70℃，然后将所得混合物搅拌5小时。

检测到反应完成后，通过反相色谱法在2mL二甲基亚砜中纯化反应溶液，得到目标化合物6(93mg,72％)。

步骤2

将93mg(0.156mmol)化合物6溶解在1.562mL(0.1M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.151mL(3.12mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，通过反相色谱法在2mL二甲基亚砜中纯化反应溶液，得到目标化合物7(36.5mg,56％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(br s,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.86(quin,J＝7.4Hz,2H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.11-1.98(m,4H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例99：N6-(2,3-二氢1H-茚-4-基)-5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将215mg(0.432mmol)化合物3(实施例97)溶解在4.321mL(0.1M)乙醇中，然后将0.419mL(8.64mmol,20当量)一水合肼加入到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(130mg,82％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(s,1H),7.75(d,J＝11.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),5.34(br d,J＝8.9Hz,1H),3.88(br d,J＝11.0Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),2.95-2.85(m,3H),2.72-2.64(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.03-1.90(m,3H),1.73(br d,J＝13.4Hz,1H),1.61(br d,J＝12.2Hz,1H),1.47(br s,2H)。

实施例100：2-(3-氨基-6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-1-苯基乙-1-酮的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将120mg(0.290mmol)化合物2溶解在1.935mL(0.15M)N,N-二甲基甲酰胺中，然后将116mg(0.581mmol,2当量)化合物5、201mg(1.451mmol,5当量)碳酸钾和3.55mg(0.029mmol,0.1当量)4-二甲氨基吡啶加入到所得混合物中。将温度升至70℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为棕色固体的目标化合物6(81mg,53％)。

步骤2

将81mg(0.152mmol)化合物6溶解在1.524mL(0.1M)乙醇中，然后将0.148mL(3.05mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌3小时。向其中滴加0.1mL三氟乙酸，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，减压浓缩反应溶液。使用碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到目标化合物7(11.5mg,19％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(br s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(d,J＝11.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(br d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),5.47(s,2H),2.71-2.63(m,4H),1.83-1.74(m,2H)。

实施例101：(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甘氨酸甲酯的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将80mg(0.218mmol)化合物4溶解在1.089mL(0.2M)N,N-二甲基甲酰胺中，然后将103μL(1.089mmol,5当量)化合物8、90mg(0.653mmol,3当量)碳酸钾和5.32mg(0.044mmol,0.2当量)4-二甲氨基吡啶加入到所得溶液中。将温度升至70℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物9(70.5mg,74％)。

步骤2

将70.5mg(0.160mmol)化合物9溶解在1.604mL(0.1M)甲醇中，然后将48.7μL的4M的于二噁烷中的氯化氢溶液(1.604mmol,10当量)滴加到所得溶液中。将温度升至50℃，然后将所得混合物搅拌4小时。

检测到反应完成后，使用碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到目标化合物10(39.1mg,69％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55-8.44(m,1H),7.81(d,J＝10.8Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.18-7.10(m,1H),7.06-6.99(m,1H),4.01(s,2H),3.64(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(br t,J＝7.3Hz,2H)。

实施例102：5-氟-N6-茚满-4-基-N3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将1.3g(3.1mmol)化合物2溶解在5mL二氯甲烷中，然后向其中加入2.4g(12.4mmol,4当量)二碳酸二叔丁酯和37mg(0.3mmol,0.1当量)DMAP，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(1.6g,83％)。

步骤2

将900mg(1.46mmol)化合物3溶解在二噁烷/H₂O(1:1，5mL)中，然后将571mg(11.4mmol,9当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到目标化合物4(700mg,99％)。

步骤3

将50mg(0.1mmol)化合物4溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将8mg(0.2mmol,2当量)氢化钠和6.18ul(0.1mmol,1当量)碘代甲烷加入到所得溶液中。将温度升至80℃，然后将所得混合物搅拌1小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物5(20mg,55％)。

步骤4

将3mL 50％三氟乙酸/二氯甲烷缓慢滴加到22mg(0.055mmol)化合物5中。所得溶液在室温下搅拌2小时。检测到反应完成后，减压浓缩反应溶液。将有机残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物6(8.6mg,50％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.25(s,1H),7.70(d,J＝11.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.51(s,3H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.00-1.94(m,2H)。

实施例103：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

将1g(3.53mmol)化合物1溶解在14.12mL(0.25M)乙腈中，将温度降至0℃，并将609mg(8.82mmol,2.5当量)亚硝酸钠和0.536mL(17.65mmol,5当量)的浓HCl滴加到所得溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后将1.465g(8.82mmol,2.5当量)碘化钾加入到反应溶液中。将温度升至50℃，然后将所得混合物搅拌12小时。

检测到反应完成后，用硫代硫酸钠水溶液(aq.Na₂S₂O₃)、碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物2(720mg,52％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.41(s,1H),8.81(s,1H),7.55(d,J＝10.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.80-2.69(m,2H),2.02-1.93(m,2H)。

实施例104：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将0.523mL(0.2M)1,4-二噁烷加入到50mg(0.105mmol)化合物3、0.105mL的2.0M的于MeOH中的二甲基胺(0.209mmol,2当量)、12.10mg(0.021mmol,0.2当量)Xantphos和102mg(0.314mmol,3当量)碳酸铯中。将9.57mg(10.45μmol,0.1当量)Pd₂(dba)₃加入到所得混合物中。将温度升至90℃，并将反应溶液搅拌12小时。脱碘化合物4作为副产物产生。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(23.5mg,64％)。

步骤2

将23.50mg(0.067mmol)化合物4溶解在0.667mL(0.1M)甲醇中，然后将20.26μL的4M的于二噁烷中的氯化氢溶液(0.667mmol,10当量)滴加到所得溶液中。将温度升至50℃，并将反应溶液搅拌1小时。

检测到反应完成后，使用碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到目标化合物5(15.2mg,85％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(s,1H),7.85(d,J＝11.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(quin,J＝7.3Hz,2H)。

实施例105：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-N3,N3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将63.5mg(0.161mmol)化合物2(实施例103)溶解在0.805mL(0.2M)1,4-二噁烷中，然后将29.4μL(0.322mmol,2当量)二氢-2H-吡喃和3.06mg(0.016mmol,0.1当量)一水合对甲苯磺酸滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(63.1mg,82％)。

步骤2

将120mg(0.251mmol)化合物3、0.502mL的2.0M的于MeOH中的二甲基胺(1.004mmol,4当量)、208mg(1.505mg,6当量)和14.44mg(0.125mmol,0.5当量)DL-脯氨酸溶解在1.004mL(0.25M)二甲基亚砜中。将9.56mg(0.050mmol,0.2当量)碘化铜(I)加入到反应溶液中。将温度升至100℃，并将反应溶液搅拌2小时。

检测到反应完成后，使用氯化铵水溶液(aq.NH₄Cl)和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并在进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物4(67mg,68％)。

步骤3

将66mg(0.167mmol)化合物4溶解在1.669mL(0.1M)甲醇中，然后将50.7μL的4M的于二噁烷中的氯化氢溶液(1.669mmol,10当量)滴加到所得溶液中。将温度升至50℃，并将反应溶液搅拌1小时。

检测到反应完成后，使用碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到目标化合物5(17.3mg,33％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.85(s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),2.94-2.88(m,8H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(quin,J＝7.4Hz,2H)。

实施例106：N-(6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲磺酰胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将120mg(0.251mmol)化合物3、95mg(1.004mmol,4当量)甲磺酰胺、208mg(1.505mmol,6当量)碳酸钾和4.44mg(0.125mmol,0.5当量)DL-脯氨酸溶解在1.004mL(0.25M)二甲基亚砜中。将9.56mg(0.050mmol,0.2当量)碘化铜(I)加入到反应溶液中。将温度升至100℃，并将反应溶液搅拌30小时。

检测到反应完成后，使用氯化铵水溶液(aq.NH₄Cl)和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并在进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(85.1mg,76％)。

步骤2

将75mg(0.168mmol)化合物4溶解在1.683mL(0.1M)甲醇中，然后将51.2μL的4M的于二噁烷中的氯化氢溶液(1.683mmol,10当量)滴加到所得溶液中。将温度升至50℃，并将反应溶液搅拌2小时。

检测到反应完成后，使用碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到目标化合物5(39.7mg,65％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.73(s,1H),10.10(s,1H),8.70(s,1H),7.72(d,J＝11.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),3.14(s,3H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.98(quin,J＝7.4Hz,2H).

实施例107：6-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备

制备由下式表示的化合物：

将150mg(0.381mmol)化合物2溶解在1.903mL(0.2mmol)N,N-二甲基甲酰胺中，然后将102mg(1.142mmol,3当量)氰化铜(I)滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌12小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(75mg,67％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.23(s,1H),9.06(s,1H),8.09(d,J＝10.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(quin,J＝7.5Hz,2H)。

实施例108：3-(氨甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将50mg(0.170mmol)化合物3(实施例107)溶解在0.852mL(0.2M)四氢呋喃(THF)中，将温度降至0℃，将0.205mL的1.0M的于THF中的氢化铝锂(0.205mmol,1.2当量)缓慢滴加到所得溶液中。将反应溶液在相同温度下搅拌1小时。

加入酒石酸钾钠水溶液以停止反应，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物4(7.5mg,15％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.89-12.80(m,1H),8.53(br s,1H),8.29(br s,1H),8.00(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),4.01(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.94(m,2H)。

实施例109：5-氟-N-茚满-4-基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2mL四氢呋喃(THF)/水(H₂O)溶液(4:1)加入到60mg(0.12mmol)化合物3、22mg(0.18mmol,1.5当量)苯基硼酸和117mg(0.36mmol,3当量)碳酸铯中。将13mg(0.012mmol,0.1当量)Pd(PPh₃)₄加入到所得溶液中。将反应溶液在微波反应器中于100℃的升高的温度下搅拌30分钟。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，并将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到目标化合物4(11mg,20％)。

步骤2

将1mL 50％三氟乙酸/二氯甲烷缓慢滴加到11mg(0.025mmol)化合物4中。检测到反应完成后，减压浓缩反应溶液。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物5(4.5mg,52％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.17(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝11.6Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(p,J＝7.5Hz,2H)。

实施例110：3-环丙基-5-氟-N-茚满-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2mL四氢呋喃(THF)加入到30mg(0.062mmol)化合物1、93ul的1M的于THF中的环丙基溴化镁(0.093mmol,1.5当量)和8.4mg(0.062mmol,1当量)氯化锌中。将7.1mg(0.0062mmol,0.1当量)Pd(PPh₃)₄加入到所得溶液中。将反应溶液在微波反应器中于100℃的升高的温度下搅拌90分钟。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物在室温下于2ml的50％TFA/二氯甲烷溶液中搅拌4小时。反应完成后，减压干燥溶剂，用NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物2(12.8mg,67％)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝10.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(s,1H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.4Hz,2H),2.08(m,1H),1.01(m,4H)。

实施例111：5-氟-N-茚满-4-基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将2mL四氢呋喃(THF)加入到30mg(0.062mmol)化合物1、93ul的1M的于THF溶液中的甲基溴化镁(0.093mmol,1.5当量)和8.4mg(0.062mmol,1当量)氯化锌中。将7.1mg(0.0062mmol,0.1当量)Pd(PPh₃)₄加入到所得溶液中。将反应溶液在微波反应器中于100℃的升高的温度下搅拌90分钟。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物在室温下于2ml的50％TFA/二氯甲烷溶液中搅拌2小时。反应完成后，减压干燥溶剂，用NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过反相色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物2(2.4mg,15％)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝10.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(s,1H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H)。

实施例112：N6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将120mg(0.646mmol)化合物1溶解在3.232mL(0.2M)二氯甲烷中，然后将319mg(1.422mmol,2.2当量)mCPBA(77％，间氯过氧苯甲酸)滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，然后将86mg(0.646mmol,1当量)化合物2缓慢滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌20分钟。

检测到反应完成后，用1N HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)、硫代硫酸钠水溶液(aq.Na₂S₂O₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(153mg,87％)。

步骤2

将70mg(0.259mmol)化合物3溶解在1.034mL(0.25mmol)2-甲氧基乙醇中，然后将0.251mL(5.17mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，并将所得混合物搅拌5小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(38.1mg,55％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.19(br s,1H),8.84(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),2.93-2.87(m,2H),2.85-2.80(m,2H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H)。

实施例113：N6-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.377mmol)化合物1溶解在1.885mL(0.2M)二氯甲烷中，然后将143mg(0.830mmol,2.2当量)mCPBA(77％，间氯过氧苯甲酸)滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，然后将54mg(0.377mmol,1当量)化合物2缓慢滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。

检测到反应完成后，用1N HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)、硫代硫酸钠水溶液(aq.Na₂S₂O₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物3(86mg,81％)。

步骤2

将75mg(0.267mmol)化合物3溶解在1.069mL(0.25mmol)2-甲氧基乙醇中，然后将0.259mL(5.34mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌4小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(23.5mg,32％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.77(br s,1H),8.84(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),2.55-2.52(m,1H)。

实施例114：N6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.377mmol)化合物1溶解在1.885mL(0.2M)二氯甲烷中，然后将143mg(0.830mmol,2.2当量)mCPBA(77％,间氯过氧苯甲酸)滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，然后将55.5mg(0.377mmol,1当量)化合物2缓慢滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。

检测到反应完成后，用1N HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)、硫代硫酸钠水溶液(aq.Na₂S₂O₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(93.2mg,87％)。

步骤2

将80mg(0.279mmol)化合物3溶解在1.117mL(0.25M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.271mL(5.58mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌15小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(23.7mg,30％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(br s,1H),8.80(s,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),2.79-2.69(m,2H),2.61(br s,2H),1.71(br t,J＝3.1Hz,4H)。

实施例115：N6-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将70mg(0.377mmol)化合物1溶解在1.885mL(0.2M)二氯甲烷中，然后将143mg(0.830mmol,2.2当量)mCPBA(77％，间氯过氧苯甲酸)滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，然后将60.8mg(0.377mmol,1当量)化合物2缓慢滴加到所得溶液中。将反应溶液在室温下搅拌15小时。

检测到反应完成后，用1N HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO₃)、硫代硫酸钠水溶液(aq.Na₂S₂O₃)和二氯甲烷分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(86mg,76％)。

步骤2

将72mg(0.241mmol)化合物3溶解在0.964mL(0.25M)2-甲氧基乙醇中，然后将0.234mL(4.82mmol,20当量)一水合肼滴加到所得溶液中。将温度升至90℃，然后将反应溶液搅拌6小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过反相色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物4(33.1mg,47％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(br s,1H),8.84(s,1H),8.06(br t,J＝7.0Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.10(m,1H)。

实施例116：4-氯-N6-茚满-4-基-3a,4-二脱氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例12相同的方式使用200mg(0.9mmol)4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5甲腈和4-氨基茚满(0.9mmol)，得到为白色固体的目标化合物(14mg,29％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.94(s,1H),8.38(s,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,1H),5.53(s,2H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.05–1.92(m,2H)。

实施例117：N6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺的制备

制备由下式表示的化合物：

以与实施例112相同的方式使用70mg(0.37mmol)4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈和2-氟-3-(三氟甲基)苯胺，得到为白色固体的目标化合物(8mg,23％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.82(s,1H),9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝6.9Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),5.78(s,2H)。

实施例118：3-溴-N-(7-溴茚满-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将5mL乙腈加入到200mg(0.7mmol)化合物1和189mg(0.84mmol,1.2当量)CuBr₂中。将158mg(1.54mmol,2.2当量)的亚硝酸叔丁酯在0℃下缓慢加入到所得溶液中，将温度升至60℃，并将反应溶液搅拌12小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物2(10.7mg,3.5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.36(s,1H),8.92(s,1H),7.73(d,J＝10.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),2.91-2.85(m,4H),2.02-1.96(m,2H)。

实施例119：3-溴-N-(5,7-二溴茚满-4-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

步骤1

将5mL乙腈加入到200mg(0.7mmol)化合物1和189mg(0.84mmol,1.2当量)CuBr₂中。将158mg(1.54mmol,2.2当量)的亚硝酸叔丁酯在0℃下缓慢加入到所得溶液中，将温度升至60℃，并将反应溶液搅拌12小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物3(4.6mg,1.8％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.36(s,1H),9.36(s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.03–2.94(m,4H),2.07(p,J＝7.6Hz,2H)。

实施例120：3-溴-5-氟-氮-茚满-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将5mL乙腈加入到100mg(0.35mmol)化合物1和117mg(0.52mmol,1.5当量)CuBr₂中。将124mg(1.05mmol,3当量)亚硝酸正戊酯在0℃下缓慢加入到所得溶液中，使温度升至室温，并将反应溶液搅拌12小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为白色固体的目标化合物2(3mg,2.4％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.33(s,1H),8.86(s,1H),7.70(d,J＝10.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.95(p,J＝7.4Hz,2H)

实施例121：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3,5-二氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

将5mL乙腈加入到50mg(0.18mmol)化合物1、31mg(0.45mmol,2.5当量)亚硝酸钠和HCl(27uL,0.9mmol)中。将158mg(1.54mmol,2.2当量)亚硝酸叔丁酯在0℃下缓慢加入到所得溶液中，将温度升至50℃，并将反应溶液搅拌12小时。检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。将所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物2(18mg,33％)。

步骤2

将5mL乙腈加入到5mg(0.018mmol)化合物2和2.6mg(0.045mmol,2.5当量)KF中。将反应溶液在微波中于100℃搅拌2小时。

检测到反应完成后，用H₂O和乙酸乙酯分离有机层，将其经MgSO₄干燥，过滤并进一步减压干燥。所得残余物通过柱色谱纯化，得到为黄色固体的目标化合物(1.8mg,36％)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝8.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝10.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),3.54(t,J＝7.6Hz,2H),3.00(t,J＝7.7Hz,2H),2.30(m,2H)

实施例122：(Z)-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-氟-3-(羟基二氮烯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备

制备由下式表示的化合物：

步骤1

以与实施例121中步骤1相同的方式，使用50mg(0.18mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶和31mg(0.45mmol)亚硝酸钠，获得为黄色固体的目标化合物(18mg,33％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.99(s,1H),9.03(s,1H),7.90(d,J＝10Hz,1H),7.81(t,1H),7.81(s,1H),7.29(d,J＝5Hz,1H),2.99(t,2H),2.83(t,2H),2.04(m,2H)。

[实验实例]

表1显示了关于根据本发明的促进人毛乳头细胞增殖效果的测试结果。

使用人毛乳头细胞(ScienCell,2499)分析药物促进细胞增殖的效果。将使用间质干细胞培养基(ScienCell，7501)培养的人毛乳头细胞以3x10³个细胞/孔的密度和100μl的体积接种在96孔板中，在37℃和5％CO₂下孵育过夜，以100μL的体积用0μM至30μM的不同浓度的药物处理，并在37℃和5％CO₂下孵育48小时。根据制造商的方案(Promega，G7573)进行CellTiter-Glo Luminescent细胞活力测定，以检测细胞增殖。使用Envision 2102多标记读取器(PerkinElmer)设备测量发光，并通过药物处理组与DMSO处理组(对照组)相比的活性来分析细胞增殖率，所述DMSO是药物的溶剂。结果如下表1所示。

[表1]

从表1可以看出，与对照组相比，实施例1至122的新型杂环衍生物显示出更好的促进人毛囊毛乳头细胞(HFDPC)分化的效果。因此，本发明的式1的化合物或其盐和异构体显示出促进人毛囊毛乳头细胞(HFDPC)分化的效果，并可作为含有其的组合物使用，用于预防脱发，以及可作为含有其的药物或化妆品使用，用于预防或治疗脱发。

【工业适用性】

根据本发明的化合物或其盐或异构体具有促进在毛发生长中起关键作用的人毛囊毛乳头细胞(HFDPC)的分化和增殖的效果，因此可用作抑制脱发的功能性化妆品和脱发的预防或治疗剂。

尽管已经详细描述了本发明的具体配置，但本领域的技术人员将会理解，该描述被提供来阐述用于说明目的的优选实施方案，并且不应该被解释为限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围由所附权利要求及其等同物来限定。

Claims

1.一种由式1表示的化合物或其盐或异构体：

[式1]

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基烷氧基磷酸酯、-NR₆R₇、-CH₂NR₈R₉、-CONR₁₀R₁₁、-SO₂R₁₂、-CH₂SO₂R₁₃、-N＝NR₄₂(其中R₆至R₁₃和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧羰基、杂芳基羰基或羟基)、烯丙基、芳基、被卤素或卤代烷基取代的芳基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷基芳基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基、烷氧基杂芳基、杂芳基氧基烷基、烷基杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基酯、烷基酰胺或丙烯基，其中所述烷基或烷氧基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述烯丙基为C₂-C₂₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中所述杂芳基和杂环烷基包含1至4个选自N、O和S的杂原子，并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基未被取代，或者被烷基、卤代烷基、烷基酯、-NR₁₆R₁₇(其中R₁₆和R₁₇各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基取代，

其中所述烷基或烷氧基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述烯丙基为C₂-C₂₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

为单键或双键；以及

L为单键、-CH₂-、-NH-、-CH₂NH-、-O-、-S-或-NR₁₈(其中R₁₈独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、直链或支链亚烷基、环亚烷基、卤代亚烷基、亚芳基、杂亚烷基、杂亚芳基、亚芳基亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、杂亚芳基亚烷基、亚烷基酯或亚烷基酰胺，其中所述亚烷基为C₁-C₆，所述环亚烷基为C₃-C₁₀，所述亚芳基为C₆-C₂₀，所述杂亚烷基或杂亚芳基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的二价基团。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或异构体，其中R₁为氢原子、烷基、环烷基、-NR₆R₇,-CONR₁₀R₁₁,-CH₂SO₂R₁₃(其中R₆、R₇、R₁₀、R₁₁和R₁₃独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、烷基羰基、烷基芳基羰基、烷基芳基或杂环烷基，其中所述烷基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团，

R₂各自独立地为羟基、氰基、卤素、-NR_6'R_7'、-CH₂NR_8'R_9'、-CONR_10'R_11'、-SO₂R_12'、-CH₂SO₂R_13’、-N＝NR₄₂(其中R_6’至R_13’和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基、杂芳基羰基或羟基)或杂芳基，其中所述烷基或烷氧基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团，

R₃为氢原子、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基或环卤代烷基，其中所述烷基为C₁-C₆，并且所述环烷基为C₃-C₆，以及

R₄为氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、环卤代烷基、卤素、羧基、芳基、烷氧羰基或卤代烷氧羰基，其中所述烷基或烷氧基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₆，并且所述芳基为C₆-C₂₀。

3.根据权利要求1所述的化合物或其盐或异构体，其中R₅为芳基或与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中所述杂芳基和杂环烷基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且

所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代，或者被烷基、卤素、烷氧基、烷基酯、-NR₁₉R₂₀(其中R₁₉和R₂₀各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)或卤代烷基取代。

4.根据权利要求3所述的化合物或其盐或异构体，其中R₅为选自式2、式3和式4的单价基团:

[式2]

其中R₂₁至R₂₅各自独立地为氢原子、羟基、胺、烷基、-NR₄₀R₄₁(其中R₄₀和R₄₁各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、杂芳基、氰基、烷氧基、酯、卤素或卤代烷基，其中所述烷基或所述烷氧基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述烯丙基为C₂-C₂₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂芳基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；

[式3]

其中X₃、X₄、X₅和X₆各自独立地为氮(N)、氧(O)或碳(C)，条件是当X₄、X₅和X₆各自为氧时，R₂₉、R₃₀和R₃₁分别不存在，所述X₅与X₆之间的

键以及所述R₂₆、R₂₇和R₂₈之间的

[式4]

其中X₇为氮(N)或碳(C)，条件是当X₇为氮时，R₃₂不存在，R₃₂至R₃₉各自独立地为氢原子或C₁-C₆烷基，并且所述R₃₆、R₃₇、R₃₈和R₃₉之间的

键为单键或双键，

5.根据权利要求1所述的化合物或其盐或异构体，其中所述式1的化合物选自式1-1的吡唑[3,4-b]吡啶、式1-2的吡唑[3,4-b]吡嗪和式1-3的吡唑[3,5-d]嘧啶:

[式1-1]

[式1-2]

[式1-3]

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-NR₆R₇、-CH₂NR₈R₉、-CONR₁₀R₁₁、-SO₂R₁₂、-CH₂SO₂R₁₃、-N＝NR₄₂(其中R₆至R₁₃和R₄₂各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基、杂芳基羰基或羟基)、烯丙基、芳基、被卤素或卤代烷基取代的芳基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷基芳基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基、烷氧基杂芳基、杂芳基氧基烷基、烷基杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基酯、烷基酰胺或丙烯基，其中所述烷基为C₁-C₆，所述环烷基为C₃-C₁₀，所述烯丙基为C₂-C₂₀，所述芳基为C₆-C₂₀，并且所述杂芳基和杂环烷基为含有选自氟、氧、硫和氮的杂原子的单价基团；以及

R₅为芳基、或与2-4个选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的官能团稠合的多环官能团，其中所述杂芳基和杂环烷基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代或者被烷基、卤代烷基、烷基酯、-NR₁₄R₁₅(其中R₁₄和R₁₅各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基)、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基烷氧基羰基或杂芳基羰基取代。

6.根据权利要求5所述的化合物或其盐或异构体，其中R₅为选自式2、式3和式4的单价基团:

[式2]