CN104854101A - Alk激酶抑制剂 - Google Patents

Alk激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104854101A
CN104854101A CN201380058088.6A CN201380058088A CN104854101A CN 104854101 A CN104854101 A CN 104854101A CN 201380058088 A CN201380058088 A CN 201380058088A CN 104854101 A CN104854101 A CN 104854101A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
amino
dihydrobenzofuranes
isopropelsulfonyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380058088.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104854101B (zh
Inventor
王为波
耿美玉
丁健
赵兴东
艾菁
田强
彭霞
张卫鹏
刘洪彬
谭浩瀚
陈岭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU WANBANG BIOPHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of CN104854101A publication Critical patent/CN104854101A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104854101B publication Critical patent/CN104854101B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供ALK激酶抑制剂，其药物组合物和它们的药物用途。特别提供了式(I)的化合物，其中式(I)的每个取代基如说明书描述。

Description

ALK激酶抑制剂
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，特别是新型嘧啶衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)是酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已发现其在血液和非血液肿瘤发生中起作用。在神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中已发现全长ALK受体蛋白的异常表达，在间变性大细胞淋巴瘤中发现ALK融合蛋白。ALK融合蛋白的研究为ALK阳性恶性肿瘤患者的治疗提供了一种可能的新治疗方法(Pulford等，Cell.Mol.Life Sci.,61:2939-2953(2004))。
由于ALK与疾病的相关性，对用于治疗对抑制ALK激酶有响应的疾病的ALK抑制剂的需求将越来越迫切，该等抑制剂在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征或药代动力学特征至少一方面具有优势。在此，本发明提供一类新型ALK抑制剂。
本发明提供新型嘧啶衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自：
氢，
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳烷基，
杂芳基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；
每个R2独立选自：
氢，
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
杂环基羰基，
芳基，
杂芳基，
芳烷基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；
每个R3选自:
氢,
卤素,
-CN，
-NR7R8，和
C1-10烷基；
其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
每个R4选自:
氢，
卤素，
-CN，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，和
C3-10环烷基；
其中每个C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
或R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮杂原子的5-6元环，并任选由1-2个R6b取代基取代；
每个R5独立选自：
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
其中每个C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立地选自：
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-(CR9R10)tOR8，
-(CR9R10)tNR7R8，
-(CR9R10)tSR8，
-(CR9R10)tS(O)rR8，
-(CR9R10)tCO2R8，
-(CR9R10)tCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CO2R8，
-(CR9R10)tOCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CONR7R8，
-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-C(O)(CR9R10)tOR8，
-C(O)(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)(CR9R10)tSR8，
-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3，
每个R6b独立地选自：
R6a，
芳基,
芳基-C1-4烷基,
杂芳基,和
杂芳基-C1-4烷基；
每个R7和R8独立地选自：
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
环烷基，
环烷基-C1-10烷基,
杂环基,
杂环基C1-10烷基,
芳基,
杂芳基,
芳基-C1-10烷基,和
杂芳基-C1-10烷基,
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；或
R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，
每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个，如1、2或3个选自R12的取代基取代；
每个R9和R10独立地选自
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
环烷基，
环烷基-C1-10烷基，
杂环基，
杂环基-C1-10烷基，
芳基，
杂芳基，
芳基-C1-10烷基，和
杂芳基-C1-10烷基；或
R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；
每个R11单独选自：
氢，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-C1-4烷基，
杂环基，
杂环基-C1-4烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-S(O)rR7，
-C(O)R7，
-CO2R7，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，和
-C(O)NR7R8；
每个R12独立地选自：
卤素，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-OR7，
-NR7S(O)rR8，
-S(O)rR7，
-SR7，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R7，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
每个m独立选自0、1和2；
每个n独立选自1、2和3；
每个p独立选自0、1、2和3；
每个q独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一个药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供调节ALK的方法，包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节ALK。本发明还提供治疗、改善或预防对抑制ALK响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐或药物组合物，或任选与另一治疗剂联合使用，治疗上述病症。本发明还提供至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐用于制造治疗ALK介导病症的药物的用途。在特定实施例中，本发明的化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗ALK介导的病症，其中所述病症为自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱。
此外，本发明提供治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐或药物组合物，或任选与另一治疗药物联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在制造治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。在特定实施例中，本发明的化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗细胞增殖性病症，所述病症包括但不限于淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺，肾，前列腺，结肠直肠，甲状腺，卵巢，胰腺，神经元，肺，子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可被给予包括细胞或组织的系统，或哺乳动物如人或动物受试者。
附图的简要描述
图1.本发明的其中一个化合物对相对肿瘤体积的影响。
此处所使用的术语定义如下：
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C10烷基。例如，“C1-10烷基”中的“C1-C10”指的是有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或分枝排列的基团。例如，“C1-10烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、和癸基。
“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-10环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、和环己基。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直链、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，且最多可能存在4个非芳香性的碳碳双键。因此，“C2－10烯基”是指含有2-10个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直链、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直链、分枝或环状烃基。在一些实施例中，最多可存在3个碳碳三键。因此，“C2-10炔基”指含有2-10个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直链、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“烷氧基”是指通过氧桥相连的具有特定碳原子的环状或非环状烷基基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、环丙氧基、和环丁氧基。因此，“烷氧基”中的“烷”包括了上述烷基和环烷基的定义。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉，和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环连接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的5-7元杂环稠合，条件是连接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不以任何方式与之重叠，杂芳基的定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“杂芳基”是指：
5元到8元的芳香单环，该环含有一个或多个，例如1到4个，选自N，O和S的杂原子，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余环原子为碳原子；
8元到12元双环，该环含有一个或多个，例如1到4个，选自N，O和S的杂原子，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余环原子为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环，该环含有一个或多个，例如1到4个，选自N，O和S的杂原子，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余环原子为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2,3-吡嗪基，3,4-吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，1-吡唑基，2,3-吡唑基，2,4-咪唑啉基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑啉基，二氢吲哚基，吡地嗪基，三唑基，喹啉基，吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基，异噻唑基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并三氮唑基，喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义，“杂芳基”也包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“-基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“-亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基取代基为二环或三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环连接的。
“杂环”(和其变体如“杂环的”或“杂环基”)泛指一个单一的环状脂肪烃，通常有3至7个环原子，含至少2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自O，S，N的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一个或多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是连接位点，前提是形成稳定的结构。当杂环上有取代基时，杂环上的任何原子，无论杂原子或碳原子均可作为连接点，前提是形成稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
杂环的例子有(连接位点优先编号为1)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，2-哌嗪基和2,5-哌嗪基。也包括吗啉基，例如2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
此处所用的“芳烷基”是指芳基取代的烷基。如芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-7环烷基烷基”时，其中“C3-7”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-8环烷基烷基”时，其中“C3-8”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“环烷基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“杂芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基，环烷基，杂环基烷基，芳基，和/或杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1个，2个，3个或4个独自选自R6b的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独自选自R6a的取代基。
“药学上可接受的盐”，是指由药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵，钙，镁，钾，钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺，仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N,N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明胺，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇。
当本发明的化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，酒石酸。
“合并给药”或“联合给药”或类似术语是指给予单个患者特定治疗药物，包括治疗方案，其中的治疗药物不必以相同的给药途径或者同时给予该患者。
“药物组合”是指将活性成分混合或组合而得到产品，包括活性组分的固定组合和非固定组合。
“固定组合”是指活性组分，如式(I)的某个化合物和联合药物以单个制剂单元的形式同时给予一个患者。
“非固定组合”是指活性组分，如式(I)的某个化合物和联合药物以不同单元的形式，同时或先后给予一个患者，无特定时间限制，这样的给药方式使患者体内活性成分处于有效治疗水平。后者也可用于鸡尾酒疗法，例如3个或更多活性成分的给药。
“治疗有效量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起细胞、组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
目标化合物的“给予”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其前药。
“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何由这些特定量的特定成分的组合直接或间接得到的产品。药物组合物包括：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何由两个或两个以上的成分的组合、复合或聚集直接或间接得到的产品，或任何由一个或更多的成分分解直接或间接得到的产品，或任何由一个或更多的成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对接受者无不可接受的害处。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指连接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基，叔丁酯基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲硅基)乙基，2-(三甲硅基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰胺)乙基，2-(对硝基苯硫基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
在一个方面，本发明提供至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自：
氢，
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳烷基，
杂芳基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；
每个R2独立选自：
氢，
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
杂环基羰基，
芳基，
杂芳基，
芳烷基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；
每个R3选自:
氢,
卤素,
-CN，
-NR7R8，和
C1-10烷基；
其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
每个R4选自:
氢，
卤素，
-CN，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，和
C3-10环烷基；
其中每个C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
或R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮杂原子的5-6元环，并任选由1-2个R6b取代基取代；
每个R5独立选自：
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
其中每个C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立地选自：
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-(CR9R10)tOR8，
-(CR9R10)tNR7R8，
-(CR9R10)tSR8，
-(CR9R10)tS(O)rR8，
-(CR9R10)tCO2R8，
-(CR9R10)tCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CO2R8，
-(CR9R10)tOCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CONR7R8，
-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-C(O)(CR9R10)tOR8，
-C(O)(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)(CR9R10)tSR8，
-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3，
每个R6b独立地选自：
R6a，
芳基,
芳基-C1-4烷基,
杂芳基,和
杂芳基-C1-4烷基；
每个R7和R8独立地选自：
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
环烷基，
环烷基-C1-10烷基,
杂环基,
杂环基C1-10烷基,
芳基,
杂芳基,
芳基-C1-10烷基,和
杂芳基-C1-10烷基,
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；或
R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，
每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个，如1、2或3个选自R12的取代基取代；
每个R9和R10独立地选自
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
环烷基，
环烷基-C1-10烷基，
杂环基，
杂环基-C1-10烷基，
芳基，
杂芳基，
芳基-C1-10烷基，和
杂芳基-C1-10烷基；或
R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；
每个R11单独选自：
氢，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-C1-4烷基，
杂环基，
杂环基-C1-4烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-S(O)rR7，
-C(O)R7，
-CO2R7，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，和
-C(O)NR7R8；
每个R12独立地选自：
卤素，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-OR7，
-NR7S(O)rR8，
-S(O)rR7，
-SR7，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R7，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
每个m独立选自0、1和2；
每个n独立选自1、2和3；
每个p独立选自0、1、2和3；
每个q独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3。
在一些实施例中，每个R1独立选自氢和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自羟基和C1-10烷氧基的取代基取代。
在一些实施例中，R1是氢。
在一些实施例中，每个R1独立选自C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自羟基和C1-10烷氧基的取代基取代。
在一些实施例中，R1是甲基，羟甲基或甲氧基甲基。
在一些实施例中，每个R2独立选自C1-10烷基，杂环基羰基和杂环基，其中烷基和杂环基独立地是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，R6a如前文所述。
在一些实施例中，每个R2独立选自C1-10烷基和哌啶基，其是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，R6a如上所述。
在一些实施例中，每个R2独立选自甲基和4-哌啶基，其是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，R6a如前文所述。
在一些实施例中，每个R2独立选自甲基和4-哌啶基，其中4-哌啶基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，其中R6a独立选自C1-10烷基，-C(O)R7，S(O)rR7，-(CR9R10)tCO2R8，-C(O)(CR9R10)tNR7R8，-(CR9R10)tOR8，-(CR9R10)tCONR7R8，-(CR9R10)tS(O)rR8，-(CR9R10)tOR8；其中R7，R8，R9，R10，t和r如前文所述。
在一些实施例中，R3为氢。
在一些实施例中，每个R4独立选自氢，C1-10烷基和卤素。
在一些实施例中，每个R4独立选自卤素。
在一些实施例中，R4为氯。
在一些实施例中，R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含2个氮原子的五元环，其中五元环任选被1个或2个C1-10烷基取代。
在一些实施例中，R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成吡唑基。
在一些实施例中，R5为-S(O)rR7，其中R7和r如前文所述。
在一些实施例中，R5为-S(O)2R7，其中R7选自C1-10烷基。
在一些实施例中，R5为-S(O)2R7，其中R7是异丙基。
在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，p是2。
在一些实施例中，m是1。
在一些实施例中，q是1。
还提供至少一个化合物，其选自：
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(7-(4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇；
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-6-(2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸；
(S)-2-氨基-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙醇；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙醇；
(R)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基-1-酮；
(S)-甲基4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-乙基2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸酯；
(S)-2-氨基-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮；
(S)-4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮；
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮；
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(吗啉基)甲酮；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙基-1-酮；
(R)-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮；
(R)-5-氯-N-2-(4-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(4-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(S)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
及其药学可接受的盐。
前文所述化合物和其药学可接受的盐在体外激酶检测和细胞活性检测中表现出有价值的药理活性，因此可用作药物。
一方面，式(I)化合物对ALK和NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性具有抑制作用。NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性是由于核仁磷酸蛋白(NPM)和ALK基因融合产生。NPM-ALK在多种造血细胞和其他人类细胞中的信号传导中发挥关键作用，导致造血疾病和肿瘤，如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)特别是在ALK阳性NHL或ALK阳性ALCL(Alkomas)，炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)和神经母细胞瘤。(Duyster et al.2001Oncogene 20,5623-5637)。除NPM-ALK外，在人类造血疾病和肿瘤中还发现了其他融合基因，如TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白和ALK的融合基因)。
ALK酪氨酸激酶抑制活性可通过已知方法检测，例如采用类似VEGFR激酶活性检测的方法(J.Wood et al.Cancer Res.60,2178-2189(2000))测定ALK融合激酶。一般而言，体外激酶活性检测使用GST-ALK蛋白激酶，在96孔板中进行滤膜结合试验，20mM Tris HCl，pH＝7.5，3mM MgCl2，10mM MnCl2，1mM DTT，0.1μCi/assay(＝30μl)[γ-33P]-ATP，2μM ATP，3μg/mL poly(Glu,Tyr 4:1)Poly-EY(SigmaP-0275)，1％DMSO，25ng ALK酶。室温下孵育10min。加入50μl 125mM EDTA终止反应，反应混合物转移至MAIP微孔滤膜板(Millipore，Bedford，Mass.USA)，滤膜板预先用甲醇浸湿，用水将其水化5min。然后用0.5％H3PO4洗涤，用液体闪烁计数器读板。通过抑制率的线性回归分析计算IC50值。
式(I)化合物可有效抑制过表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞(DSMZDeutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,Germany)的生长。NPM-ALK的表达可通过将编码NPM-ALK的表达载体pClneoTM(Promega Corp.,Madison Wis.，USA)转染BaF3细胞，然后选择G418耐受细胞。非转染BaF3细胞的存活依赖IL-3。而表达NPM-ALK的BaF3细胞(以下称BaF3-NPM-ALK)在缺乏IL-3时仍能存活，因为其可通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。NPM-ALK激酶抑制剂可阻断增殖信号，表现出抗增殖活性。而NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性可通过加入IL-3抵消，由于IL-3可提供另一条独立于NPM-ALK的增殖信号通路。使用FLT3激酶的类似细胞系统也有描述(见E Weisberg et al.Cancer Cell；1,433-443(2002))。
本发明中化合物的抑制活性可通过以下确定。通常，BaF3-NPM-ALK细胞(15,000/微孔板孔)接种至96孔微孔板。待测化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解，稀释至一系列浓度，DMSO终浓度不大于1％(v/v)。加入化合物后，微孔板孵育两天，该时间内未加待测化合物的阴性对照经历两个细胞分裂周期。BaF3-NPM-ALK细胞生长检测方法为YOPROTM染色[T Idziorek et al.J.Immunol.Methods；185:249-258(1995)]：每孔加入25μM裂解缓冲液，含20mM柠檬酸钠，pH 4.0，26.8mM氯化钠，0.4％NP40，20mM EDTA和20mM。室温下细胞裂解在60min内完成，与DNA结合的YOPROTM总量通过Cytofluor II 96孔读板器(PerSeptive Biosystems)确定，参数为：激发光(nm)485/20，发射光(nm)530/25。
使用计算机辅助系统计算IC50，公式为IC50＝[(ABS测试-ABS初始)/(ABS对 照-ABS初始)]×100.(ABS＝吸收)。
这些试验中的IC50值是细胞计数比无抑制剂的阴性对照低50％的待测化合物浓度。本专利中化合物是游离碱或药学可接受的盐，表现出较好药理学性质，例如，被本专利中的体外试验所证实。通常，本发明所述化合物的IC50值从<1nM至10μM。在某些实施例中，本发明所述化合物的IC50值从<1nM至500nM。在另一些实施例中，本发明所述化合物的IC50值从<1nM至200nM。
本发明化合物的抗增殖活性可能采用与上述BaF3-NPM-ALK细胞系相同的方法学，使用人KARPAS-299淋巴细胞系(DSMZ Deutsche Sammiungvon Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,Braunschweig,Germany,described in WG Dirks et al.Int.J.Cancer 100,49-56(2002))确定，在一些实施例中，本发明所述化合物的IC50值从<1nM至1μM。本发明所述化合物对ALK自磷酸化的作用使用WG Dirks et al.int.J.Cancer 100,49-56(2002)中描述的免疫印迹方法在KARPAS-299淋巴细胞中检测。
如前所述，本发明涉及：
(1)本发明中的一个化合物作为药物使用；
(2)本发明中的一个化合物作为ALK抑制剂使用，例如，用于前文所述的特定适应症；
(3)一种药物组合物，例如用于前文所述的任何适应症，包含作为活性成分的本发明中的至少一个化合物和一个或多个药学可接受的稀释剂或载体；
(4)一种治疗有需要的个体中的前文所述任何特定适应症的方法，包括给予有效量的至少一个本发明所述化合物或至少一个含有至少一个本发明所述化合物的药物组合物；
(5)本发明所述的一个化合物的用途，用于制造治疗或者预防疾病或症状的药物，ALK活化造成了该疾病或症状或有所涉及；
(6)在(4)中定义的方法包含合并给药，例如同时或先后给予治疗有效量的本发明所述化合物和一个或多个其他药物，该药物对上述特定适应症有效；
(7)一种组合物，含有治疗有效量的至少一种本发明所述化合物和至少一种其他药物，该药物对上述特定适应症有效；
(8)本发明所述的一个化合物的用途，用于制造治疗或者预防对抑制ALK相应的疾病或症状的药物；
(9)根据(8)的用途，其中所治疗的疾病选自间变性大细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，神经母细胞瘤和肿瘤性疾病；
(10)根据(8)和(9)的用途，其中化合物为本发明所述任何一个实施例的药学可接受的盐；
(11)一种治疗对抑制ALK响应的疾病的方法，包括疾病选自：间变性大细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，神经母细胞瘤和肿瘤性疾病，包括基于治疗剂量的至少一种本发明所述化合物和/或其药学可接受的盐。在一些实施例中，本发明中化合物可以单独使用或与化疗药物联用治疗细胞增殖性疾病，包括但不限于：淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤，或乳腺、肾、前列腺、结肠、甲状腺、卵巢、胰腺、脑、肺、子宫或胃肠道肿瘤。
给药和药物组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至100mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包括混悬剂或分散剂，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散剂或混悬剂可在使用前制成。药物组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或混悬剂还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
混悬剂在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E，3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，M2375，(聚氧乙烯甘油)，M1944 CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)，的LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)，和/或812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油，杏仁油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者荣誉合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级链烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射混悬剂，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明所述化合物可以作为唯一的活性成分，或与其它在免疫调节疗法有用的或抗肿瘤性疾病有用的药物一起给药。例如，本发明所述化合物与对上述各种疾病有效的药物组合物一起使用，例如，可以使用本发明所述化合物与环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，氟达拉滨，吉西他滨，顺铂，卡铂，长春新碱，长春碱，依托泊苷，伊立替康，紫杉醇，多西他赛，利妥昔单抗，多柔比星，吉非替尼，或伊马替尼；或者也与环孢菌素，雷帕霉素，子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A，环孢菌素G，FK-506，西罗莫司和依维莫司，糖皮质激素，如：泼尼松，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，金盐，柳氮磺吡啶，抗疟药，布喹那，来氟米特，咪唑立宾，麦考酚酸，麦考酚酸，酚酸酯，15-脱氧精胍菌素，免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体白细胞受体，例如MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，I CD40，CD45，CD58，CD80，CD86，CD152，CD137，CD154，ICOS，LFA-1，VLA-4或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。
实施例
式(I)的至少一个化合物和/或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的式(I)的至少一个化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的合成方法。然而，需要指出的是，至少一个式(I)的化合物和/或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。
式(I)的某化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成至少一个式(I)的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
至少一个式(I)的化合物也可以制成药学可接收的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式(I)的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(I)化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氨水溶液，氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
至少一个式(I)的化合物或其至少一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式(I)化合物的非氧化形式在接近0-80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸，过氧马来酸(permaleic acid)，过氧苯甲酸，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫，二氧化硫，三苯基磷，硼氢化锂，硼氢化钠，三氯化磷，三溴化磷等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈，乙醇，水合二氧六环等)中反应制得。
式(I)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,ProtectingGroups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.1999。
可容易制得至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学可接受的盐或其溶剂化物(如水合物)。至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的水合物可采用重结晶方法容易制得，从水/有机溶剂混合物重结晶，有机溶剂如二氧六环，四氢呋喃和/或甲醇。
通过将本发明化合物的消旋体混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异构体，进而分离非对映异构体，回收光学纯的异构体，从而制得式(I)化合物的单一立体异构体化合物。虽然化合物的共价非对映异构体衍生物能够分辨得到对映异构体，但最好选择可分离的混合物(如非对映异构体结晶盐)。非对映异构体的物理性质有显著的差别(如熔点，沸点，溶解度，反应性等)，可很容易通过这些差异将其分离。该对映异构体可以通过色谱分离，或者最好利用溶解度的不同，采用分离/分辨技术。光学纯的立体异构体随后被回收，得到纯化的光学对映体与拆解试剂不在一定的条件下并不会发生消旋。能从外消旋混合物中分离立体异构体技术的更详尽描述可参见：Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley & Sons,Inc.(1981).。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)，mg(毫克)，L(升)，mL(毫升)，μL(微升)，psi(磅每平方英寸)，M(摩尔)，mM(毫摩尔)，i.v.(静脉注射)，Hz(赫兹)，MHz(兆赫)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，RT(室温)，min(分钟)，h(小时)，mp(熔点)，TLC(薄层色谱法)，Tr(保留时间)，RP(反相)，MeOH(甲醇)，i-PrOH(异丙醇)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(乙二醇二甲醚)，DCM(二氯甲烷)，DCE(1,2-二氯乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMPU(N,N-dimethylpropyleneurea)，CDI(1,1-羰基二咪唑)，IBCF(异丁基氯)，HOAc(乙酸)，HOSu(N-羟基丁二酰亚胺)，HOBT(N-羟基苯并三氮唑)，Et2O(乙醚)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，BOC(叔丁氧羰基)，FMOC(芴甲氧羰基)，DCC(二环己基碳二亚胺)，CBZ(苄氧羰基)，Ac(乙酰基)，atm(大气压)，TMSE(2-(三甲硅基)乙基)，TMS(三甲硅基)，TIPS(三异丙基硅烷)，TBS(叔丁基二甲硅基)，DMAP(二甲基氨基吡啶)，Me(甲基)，OMe(甲氧基)，Et(乙基)，tBu(叔丁基)，HPLC(高效液相色谱法)，BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)，TBAF(四丁基氟化铵)，mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(泛峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Waters ZQ液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm E.Merck公司的硅胶板(60F-254)，通过紫外，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液进行显色观察。快速柱层析使用的是硅胶(230-400目，Merck公司)
合成路线
至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地设计出。
在如下所述诸反应中有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、硫基(thio)或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明中的化合物合成方法由以下路线和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处例示的方法制备。
中间体的制备
中间体A
4-羟基-3-甲基-6-巯基吡唑并[3,4-d]嘧啶(A-1)
根据文献J.Med.Chem.1990,33:2174-2178中描述方法合成该化合 物。
4-羟基-3-甲基-6-甲基硫基吡唑并[3,4-d]嘧啶(A-2)
于5℃下，向A-1(2.86g,11.8mmol)和NaOH(0.8g,20mmol)在水(20mL)中的混合物加入CH3I(2.0g,14.2mmol)。室温下搅拌30min后，用HOAc酸化溶液得到标题化合物A-2粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):197.0(M+H)+。
4-氯-3-甲基-6-甲基硫基吡唑并[3,4-d]嘧啶(A-3)
向POCl3(26mL)和二甲基苯胺(2mL)的混合物中加入A-2粗品(1.46g,7.45mmol)。加热回流该溶液60min，直至所有固体溶解。减压除去过量的POCl3。剧烈搅拌同时将残留物倒入冰水中，搅拌10min，用乙醚萃取水溶液。乙醚层用冷水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物(A-3)(1.21g,5.63mmol)。MS-ESI(m/z):215.0(M+H)+。
2-(异丙基硫基)苯胺(A-4)
根据文献J.Med.Chem.2002,45:2229-2239所述方法合成该化合物。
N-(2-(异丙基硫基)苯基)-3-甲基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (A-5)
A-3(1.21g,5.63mmol)和A-4(1.42g,8.50mmol)在异丙醇(56mL)中的混合物搅拌回流3h。冷却至室温后，向混合物中加入TEA(0.78mL,5.66mmol)，再次加热回流溶液0.5h。冷却至室温后，过滤混合物得到标题化合物(A-5)，白色固体(1.30g,3.77mmol)。MS-ESI(m/z):346(M+H)+。
N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4-胺(中间体A)
于0℃下，向A-5(1.3g,3.77mmol)的DCM(150mL)溶液中加入m-CPBA(5.6g,22.6mmol)。反应混合物升至室温后搅拌4.5h，用饱和NaHSO3、食盐水洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩得到标题化合物(中间体A)，固体。MS-ESI(m/z):410(M+H)+。
中间体B
2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-氨基(B)
室温下向2-(异丙基硫基)苯胺(23g,0.14mol)和乙腈(250mL)的混合物中加入DMAP(8.5g,70mmol)和(Boc)2O(150g,688mmol)。室温下搅拌12h后浓缩溶液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(B-1)。
于0℃下，向B-1(54g,0.14mol)的DCM(500mL)混合物中加入m-CPBA(101g,0.44mol)。室温下搅拌12h后，溶液用饱和NaHSO3，饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥浓缩，得到化合物B-2，固体。
2-(异丙基磺酰基)苯胺(B-3)
于0℃下，向B-2(64g,0.32mol)的DCM(500mL)混合物中加入TFA(60mL,1mol)。室温下搅拌12h后，浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥浓缩，得到化合物B-3，固体。MS-ESI(m/z):200(M+1)+。
2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-氨基(中间体B)
于0℃下，向B-3(32g,0.16mol)和DMF(300mL)的混合物中加入NaH(13g,0.32mol)。于0℃下搅拌0.5h，然后向混合物滴加2,4,5-三氯嘧啶(35g,0.13mol)。溶液于室温下搅拌12h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到标题化合物中间体B，黄色固体。MS-ESI(m/z):346(M+1)+。
实施例1
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二 氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(1)
2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-甲苯(1a)
于100℃下，2-溴-4-甲基苯酚(5.0g,26mmol)和1,2-二溴乙烷(7.0g,37mmol)在水(20mL)中的混合物和NaOH(1.1g,28mmol)一起搅拌24h。混合物用DCM(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物(1a)。
5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(1b)
于-78℃，在氮气保护下，向2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-甲苯(1a)(1.0g,3.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M,11mL,27mmol)，混合物于-78℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到标题化合物(1b)，透明油状物。
5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(1c)
5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(1b)(2.7g,20mmol)在TFA(50mL)中的混合物冷却至0℃，向其中加入NaNO2(2.5g,36mmol)。然后升至室温，搅拌12h。浓缩混合物，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(1c)。
5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1d)
向5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(1c)(0.30g,1.7mmol)和Pd/C(150mg,50％)在THF(5mL)中的混合物通入H2。室温下搅拌反应12h。过滤混合物并浓缩得到标题化合物(1d)，固体。MS-ESI(m/z):150(M+1)+。
4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1e)
于0℃下，向5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1d)(1.0g,6.7mmol)在DMF(21mL)中的混合物加入NBS(1.19g,6.7mmol)，0℃下搅拌15min。混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，用饱和NaHSO3(50mL)、水和饱和食盐水洗涤，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物(1e)，黄色固体。MS-ESI(m/z):228(M+1)+。
5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1f)
于135℃，在氮气保护下，4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1e)(0.80g,3.5mmol),吡啶-4-硼酸(0.86g,7mmol),Cs2CO3(2.84g,8.7mmol),Pd(PPh3)4(0.40g,0.346mmol)和水(7mL)在DMF(35mL)中的混合物搅拌1h。冷却至室温后，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1～5:1～1:1)，得到标题化合物(1f)，黄色固体。MS-ESI(m/z):227(M+1)+。
5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1g)
向5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1f)(0.40g,1.8mmol),PtO2(120mg,35％)和TEA(0.24mL,3.6mmol)在HOAc(30mL)中的混合物通入H2，室温下搅拌24h(88psi)。过滤混合物，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释。用氨水溶液调节pH＝10，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到标题化合物(1g)，黄色油状物。MS-ESI(m/z):233(M+1)+.
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二 氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(1)
5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1g)(25mg,0.017mmol)、N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体A)(53mg,0.12mmol)和p-TsOH(20mg,0.11mmol)在i-PrOH(0.5mL)中的混合物在封管中加热至160℃下搅拌5h。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物。用氨水溶液调节pH＝10，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(1)，黄色固体。MS-ESI(m/z):562(M+1)+。
实施例2
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4- 基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(2)
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(1)(37mg,0.064mmol)、甲醛(5.5μL,0.64mmol)、HOAc(cat.)和NaBH3CN(10.3mg,0.16mmol)的混合物于室温下搅拌0.5h。混合物用NaHCO3(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(2)，黄色固体。MS-ESI(m/z):576(M+1)+。
实施例3
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异 丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3)
1-(苄氧基)-2-溴-4-甲苯(3a)
室温下，向2-溴-4-甲酚(5.0g,27mmol)和K2CO3(7.4g,53mmol)在DMF(20mL)中的混合物加入苄基溴(3.5mL,29mmol)。70℃下搅拌12h。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(3a)。
(S)-1-(2-(苄氧基)-5-甲基苯基)丙-2-醇(3b)
氮气保护下，于-78℃向1-(苄氧基)-2-溴-4-甲苯(3a)(1.0g,3.6mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M,1.6mL,3.9mmol)，得到的混合物搅拌30min，加入(S)-2-甲基环氧乙烷(0.38mL,5.4mmol)和BF3.Et2O(0.67mL,5.4mmol)。于-78℃搅拌1.5h，然后升至室温，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(3b)。
(S)-2-(2-羟丙基)-4-甲酚(3c)
室温下，向(S)-1-(2-(苄氧基)-5-甲基苯基)-丙-2-醇(3b)(0.50g,1.9mmol)和Pd/C(100mg,20％)在MeOH(10mL)中的混合物通入氢气。室温下搅拌反应18h。混合物用硅藻土过滤，浓缩得到标题化合物(3c)。
(R)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(3d)
室温下，向(S)-2-(2-羟丙基)-4-甲酚(3c)(1.6g,8.4mmol)和三苯基膦(2.7g,10mmol)在THF(60mL)中的混合物加入DIAD。真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(3d)。
(R)-2,5-二甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(3e)
将(R)-2,5-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(3d)(2.0g,13mmol)在TFA(40mL)中的混合物冷却至0℃，加入NaNO2(1.7g,23mmol)。室温下搅拌12h。浓缩混合物，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物(3e)。
(R)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3f)
室温下，向(R)-2,5-二甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(3e)(0.84g,4.3mmol)和Pd/C(100mg,15％)在THF(10mL)中的混合物引入氢气。室温下搅拌12h。用硅藻土过滤该混合物，浓缩得到标题化合物(3f)，固体。MS-ESI(m/z):164(M+1)+。
(R)-4-溴-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3g)
于0℃下，向(R)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3f)(1.3g,7.9mmol)在DMF(16mL)中的混合物加入NBS(1.42g,7.9mmol)。0℃下搅拌15min。用乙酸乙酯(150mL)萃取，NaHSO3(50mL)，水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物(3g)，固体。MS-ESI(m/z):242(M+1)+。
(R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3h)
在氮气保护下，(R)-4-溴-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3g)(1.0g,4.3mmol),吡啶-4-硼酸(1.08g,8.77mmol),Cs2CO3(3.56g,10.9mmol),Pd(PPh3)4(0.506g,0.438mmol)和水(9mL)在DMF(44mL)中的混合物于135℃下搅拌1h。冷却至室温后倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1～5:1～1:1梯度)，得到标题化合物(3h)，固体。MS-ESI(m/z):241(M+1)+。
(R)-2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3i)
向(R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3h)(0.60g,2.4mmol),PtO2(240mg,35％)和TEA(0.38mL,4.9mmol)在HOAc(40mL)中的混合物通入氢气，室温下搅拌反应24h(88psi)。过滤混合物，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释。用氨水溶液调节pH＝10，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到标题化合物(3i)，黄色固体。MS-ESI(m/z):247(M+1)+。
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异 丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3)
(R)-2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(3i)(44mg,0.017mmol)、N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体A)(83mg,0.20mmol)和p-TsOH(32mg,0.17mmol)在i-PrOH(0.5mL)中的混合物在封管内加热至160℃，搅拌5h。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，用氨水溶液调节pH＝10，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物得到标题化合物(3)，黄色固体。MS-ESI(m/z):576(M+1)+。
实施例4
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(4)
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3)(37mg,0.064mmol)、甲醛(5.5μL,0.64mmol)、HOAc(cat.)和NaBH3CN(10.3mg,0.16mmol)的混合物在室温下搅拌0.5h。混合物用NaHCO3(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(4)，固体。MS-ESI(m/z):590(M+1)+。
实施例5
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙 基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(5)
(R)-1-(2-(苄氧基)-5-甲基苯基)丙基-2-醇(5a)
依照实施例3中化合物3b的方法，将(S)-2-甲基环氧乙烷替换为(R)-2-甲基环氧乙烷，制备标题化合物5a。
(R)-2-(2-羟丙基)-4-甲苯酚(5b)
依照实施例3中化合物3c的方法，将3b替换为5a，制备标题化合物5b。
(S)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(5c)
依照实施例3中化合物3d的方法，将3c替换为5b，制备标题化合物5c。
(S)-2,5-二甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(5d)
依照实施例3中化合物3e的方法，将3d替换为5c，制备标题化合物5b。
(S)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(5e)
依照实施例3中化合物3f的方法，将3e替换为5d，制备标题化合物5e。MS-ESI(m/z):164(M+1)+。
(S)-4-溴-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(5f)
依照实施例3中化合物3g的方法，将3f替换为5e，制备标题化合物5f。MS-ESI(m/z):242(M+1)+。
(S)-2,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(5g)
依照实施例3中化合物3h的方法，将3g替换为5f，制备标题化合物5g。MS-ESI(m/z):241(M+1)+。
(S)-2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(5h)
依照实施例3中化合物3i的方法，将3h替换为5g，制备标题化合物5h。MS-ESI(m/z):247(M+1)+。
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙 基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(5)
依照实施例3中化合物3的方法，将3i替换为5h，制备标题化合物(5)。MS-ESI(m/z):576(M+1)+。
实施例6
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(6)
依照实施例4的合成方法，将(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3)替换为(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(5)，制备了标题化合物(6)。MS-ESI(m/z):590(M+1)+。
实施例7
(7-(4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基 氨基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7)
1-(烯丙氧基)-4-甲基-2-硝基苯(7a)
4-甲基-2-硝基苯酚(5.0g,0.033mol)，3-溴丙基-1-烯(4.2g,0.034mol)和K2CO3(4.6g,0.033mol)的丙酮(20mL)溶液室温搅拌反应8h。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(7a)。
2-烯丙基-4-甲基-6-硝基苯酚(7b)
将1-(烯丙基氧基)-4-甲基-2-硝基苯(7a)(6.1g,0.032mol)加热至200℃反应5h。混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1)，得到标题化合物(7b)，为黄色油状物。
(5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7c)
将2-烯丙基-4-甲基-6-硝基苯酚(7b)(0.50g,2.5mmol)和m-CPBA(0.64g,2.5mmol)的CHCl3(9mL)混合物在85℃搅拌6h。将反应混合物倒入饱和NaHSO3溶液(20mL)，用DCM(40mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物(7c)，固体。MS-ESI(m/z):210(M+1)+。
(7-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7d)
向(5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7c)(2.3g,0.011mol)和Pd/C(230mg,10％)在THF(30mL)中的混合物中通入H2，于室温下氢化反应12h。该混合物用硅藻土过滤，得标题化合物(7d)，为固体。MS-ESI(m/z):180(M+1)+。
(7-氨基-4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7e)
于0℃下向(7-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7d)(0.8g,4.5mmol)在DMF(13mL)的混合物加入NBS(0.08g,4.5mmol)，并在0℃下搅拌反应15min。反应混合物物用乙酸乙酯(150mL)萃取，用NaHSO3(50mL)、水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(7e)，为黄色固体。MS-ESI(m/z):258(M+1)+。
(7-氨基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7f)
氮气保护下将(7-氨基-4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7e)(1.7g,6.6mmol)、吡啶-4-硼酸(1.6g,1.3mmol)、Cs2CO3(5.3g,16mmol)、Pd(PPh3)4(0.76g,0.66mmol)和水(13mL)在DMF(60mL)中的混合物加热到135℃搅拌反应1h。冷却至室温，将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1～5:1～1:1梯度)得标题化合物(7f)，为黄色固体。MS-ESI(m/z):257(M+1)+。
(7-氨基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7g)
于常温下，向(7-氨基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7f)(0.10g,0.39mmol)、PtO2(50mg,50％)和TEA(0.061mL,0.78mmol)与醋酸(5mL)的混合物通入H2，室温搅拌反应24h(88psi)。过滤混合物，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用氨水调节pH＝10，并用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(7g)，为黄色油状物。MS-ESI(m/z):262(M+1)+。
(7-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基)氨基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7)
(7-氨基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7g)(40mg,0.15mmol)、N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体A)(75mg,0.18mmol)、p-TsOH(29mg,0.15mmol)和i-PrOH(0.5mL)的混合物在封闭管中加热到160℃搅拌反应5h。反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用氨水调节pH＝10，并用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得标题化合物(7)，为黄色固体。MS-ESI(m/z):592(M+1)+。
实施例8
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-6-(2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4- 基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(8)
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(8a)
将(5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7c)(0.70g,3.3mmol)在THF(7mL)中的混合物冷却至0℃。混合物于0℃下中加入NaH，搅拌15分钟。于0℃下将碘甲烷(0.63mL,0.99mmol)滴加到混合物中，然后搅拌反应30分钟。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(40mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(8a)，为黄色油状物。MS-ESI(m/z):224(M+1)+。
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8b)
向2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(8a)(0.85g,3.8mmol)和Pd/C(90mg,10％)在THF(10mL)中的混合物中通入H2，于室温下氢化反应12h。该混合物用硅藻土过滤，得标题化合物(8b)，为油状物。MS-ESI(m/z):194(M+1)+。
4-溴-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8c)
0℃下向2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8b)(0.60g,3.1mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入NBS(0.55g,3.1mmol)。在0℃下搅拌15min。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取，用NaHSO3(20mL)、水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(8c)，为黄色油状物。MS-ESI(m/z):272(M+1)+。
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8d)
在氮气保护下，将4-溴-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8c)(0.85g,3.1mmol)、吡啶-4-硼酸(0.76g,6.2mmol)、Cs2CO3(2.5g,7.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.18g,0.16mmol)和水(6mL)在DMF(20mL)中的混合物加热到135℃搅拌反应1h。冷却至室温，将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20:1～5:1～1:1梯度)得标题化合物(8d)，为黄色油状物。MS-ESI(m/z):271(M+1)+。
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8e)
将2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8d)(0.57g,2.1mmol)、PtO2(300mg,50％)和TEA(0.323mL,4.20mmol)在醋酸(15mL)中的混合物通入H2，于常温下氢化24h(88psi)。过滤反应混合物，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用氨水调节pH＝10。用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得标题化合物(8e)，为黄色油状物。MS-ESI(m/z):277(M+1)+。
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-6-(2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4- 基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(8)
将2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(8e)(100mg,0.36mmol)、N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体A)(163mg,0.40mmol)、和p-TsOH(69mg,0.36mmol)在异丙醇(0.5mL)中的混合物在封管中加热到160℃搅拌反应5h。反应混合物用DCM(20mL)稀释，氨水调节pH＝10，并用DCM(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得标题化合物(8)，为黄色固体。MS-ESI(m/z):606(M+1)+。
实施例9
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(9)
3i(0.8g,3.5mmol)、中间体B(1.32g,3.8mmol)和TFA(1.0g,8.8mmol)的混合物在封管中加热至130℃，搅拌反应5h。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(9)，棕色固体。MS-ESI(m/z):556(M+1)+。
实施例10
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(10)
化合物9(210mg,0.38mmol)、甲醛(11.4mg,0.38mmol)和NaBH3CN(57.3mg,0.91mmol)的混合物于室温下搅拌0.5h.混合物用NaHCO3溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(10)，黄色固体。MS-ESI(m/z):570(M+1)+。
实施例11
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(11)
依照实施例9的方法，将3i替换为5h，得到化合物11。MS-ESI(m/z):556(M+1)+。
实施例12
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(12)
依照实施例10的方法，将化合物9替换为化合物11，得到化合物12。MS-ESI(m/z):570(M+1)+。
实施例13
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢 苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺(13)
依照实施例9的方法，将3i替换为5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(1g)，得到化合物13。MS-ESI(m/z):542(M+1)+。
实施例14
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3- 二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺(14)
依照实施例10的方法，将化合物9替换为化合物13，得到化合物14。MS-ESI(m/z):556(M+1)+。
实施例15-58
实施例15-58(表1)是使用已知方法使化合物9或化合物11经N-烷基化、酰化或磺酰化衍生所得，如下图所示。如表1中的化学结构所示，下图中用*标注的碳原子是有手性的。
表1
生物活性
细胞增殖抑制活性
处于对数生长期的SU-DHL-1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72小时，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72小时后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置一段时间后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。按采用下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：[1-(A450化合物/A450阴性对照)]×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
选择性化合物的生物学数据
根据描述的生物学方法检测了上述制备的选择性化合物。结果见表2。
表2
实施例 SU-DHL-1 IC50(nM)
1 25.5
2 18.9
3 61.0
4 10.9
5 12.1
6 34.6
7 298.1
8 52.7
9 98.3
10 <0.2
11 <4.1
12 4.0
13 <4.1
14 6.6
15 38.2
16 11.6
17 68.5
18 15.9
19 4.9
20 61.9
21 68.6
22 86.0
23 12.3
24 8.3
25 36.3
26 13.7
27 37.2
28 46.6
29 64.7
30 17.4
31 74.5
32 19.3
33 11.8
34 12.3
35 36.9
36 26.2
37 12.5
38 13.6
39 10.3
40 119.6
41 43.2
42 54.6
43 106.6
44 263.7
45 39.5
46 114.4
47 117.1
48 218.7
49 97.8
50 81.2
51 52.4
52 59.0
53 109.6
54 333
55 35.7
56 26.3
57 32.8
58 141.0
克唑替尼 75.4-153.8
LDK378* 94.6-339.0
*LDK378按WO2008073687实施例7中描述的方法合成。
体内抗肿瘤活性
雄性裸小鼠(6周龄)饲养于特定无热原的，温度20～25℃，12h:12h光暗照明的房间中，而且它们自由饮水并以高压灭菌的食物饲喂。
将200μL(5.1×106)NCI-H2228细胞悬液注入裸鼠前肢腋窝皮下，待瘤体积生长至230mm3，根据肿瘤体积大小采用随机区组法将动物分为对照组和治疗组(治疗组6只/组，溶剂对照组12只/组)。溶剂对照组经口给予溶剂，治疗组每日一次经口给予化合物4、LDK378或克唑替尼，给药21天。每周两次测定各组小鼠肿瘤体积。
试验结果见表3和图1。
表3 对相对肿瘤体积的影响

Claims (27)

1.至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自：
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳烷基，
杂芳基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；
每个R2独立选自：
氢，
卤素，
羟基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
杂环基羰基，
芳基，
杂芳基，
芳烷基，和
杂芳基烷基，
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；
每个R3选自:
氢,
卤素,
-CN，
-NR7R8，和
C1-10烷基；
其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
每个R4选自:
氢，
卤素，
-CN，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，和
C3-10环烷基；
其中每个C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
或R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，并任选由1-2个R6b取代基取代；
每个R5独立选自：
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
其中每个C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立选自：
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
-OR8，
-NR7S(O)rR8，
-NO2，
卤素，
-S(O)rR7，
-SR8，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R8，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-(CR9R10)tOR8，
-(CR9R10)tNR7R8，
-(CR9R10)tSR8，
-(CR9R10)tS(O)rR8，
-(CR9R10)tCO2R8，
-(CR9R10)tCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CO2R8，
-(CR9R10)tOCONR7R8，
-(CR9R10)tNR7CONR7R8，
-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-C(O)(CR9R10)tOR8，
-C(O)(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)(CR9R10)tSR8，
-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CR7(N-OR8)，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3，
每个R6b独立地选自：
R6a，
芳基,
芳基-C1-4烷基,
杂芳基,和
杂芳基-C1-4烷基；
每个R7和R8独立地选自：
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
环烷基-C1-10烷基,
杂环基,
杂环基C1-10烷基,
芳基,
杂芳基,
芳基-C1-10烷基,和
杂芳基-C1-10烷基,
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；或
R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，
每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个独立选自R12的取代基取代；
每个R9和R10独立选自
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C3-10环烷基，
环烷基-C1-10烷基，
杂环基，
杂环基-C1-10烷基，
芳基，
杂芳基，
芳基-C1-10烷基，和
杂芳基-C1-10烷基；或
R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；
每个R11独立选自：
氢，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基-C1-4烷基，
杂环基，
杂环基-C1-4烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-S(O)rR7，
-C(O)R7，
-CO2R7，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，和
-C(O)NR7R8；
每个R12独立地选自：
卤素，
C1-10烷基，
C3-10环烷基，
C3-10环烷基烷基，
杂环基，
杂环基烷基，
芳基，
芳基-C1-4烷基，
杂芳基，
杂芳基-C1-4烷基，
-OR7，
-NR7S(O)rR8，
-S(O)rR7，
-SR7，
-S(O)2OR7，
-OS(O)2R7，
-S(O)rNR7R8，
-NR7R8，
-O(CR9R10)tNR7R8，
-C(O)R7，
-CO2R8，
-CO2(CR9R10)tCONR7R8，
-OC(O)R7，
-CN，
-C(O)NR7R8，
-NR7C(O)R8，
-OC(O)NR7R8，
-NR7C(O)OR8，
-NR7C(O)NR7R8，
-CHF2，
-CF3，
-OCHF2，和
-OCF3；
每个m独立选自0、1和2；
每个n独立选自1、2和3；
每个p独立选自0、1、2和3；
每个q独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3。
2.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是氢或C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自羟基和C1-10烷氧基的取代基取代。
3.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中m是0。
4.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自羟基和C1-10烷氧基的取代基取代。
5.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中m为1。
6.权利要求5的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是甲基，羟甲基或甲氧基甲基。
7.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自C1-10烷基，杂环基羰基和杂环基，其中烷基和杂环基独立是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，且p选自0，1，2，和3。
8.权利要求7的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自C1-10烷基和哌啶基，且p为2。
9.权利要求8的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自甲基和4-哌啶基。
10.权利要求9的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自甲基和4-哌啶基，其中4-哌啶基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，其中R6a独立选自C1-10烷基，-C(O)R7，S(O)rR7，-(CR9R10)tCO2R8，-C(O)(CR9R10)tOR8，-C(O)(CR9R10)tNR7R8，-(CR9R10)tOR8，-(CR9R10)tCONR7R8，-(CR9R10)tS(O)rR8，-CO2R8，-C(O)NR7R8，-(CR9R10)tOR8；其中R7，R8，R9，R10，t和r如权利要求1所述。
11.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3为氢。
12.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R4独立选自氢，C1-10烷基，和卤素。
13.权利要求12的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R4独立选自卤素。
14.权利要求13的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R4是氯。
15.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含2个氮原子的五元环，其中五元环任选被1-2个C1-10烷基取代。
16.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中其中R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成吡唑基。
17.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5是-S(O)rR7。
18.权利要求17的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5是-S(O)2R7，其中R7是C1-10烷基，且q为1。
19.权利要求18的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5是-S(O)2R7，其中R7是异丙基。
20.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中n是1。
21.至少一个化合物，其选自：
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(S)-N-6-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(7-(4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇；
N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-6-(2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸；
(S)-2-氨基-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(S)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(2,5-二甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙醇；
(S)-2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙醇；
(R)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(S)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-2-醇；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基-1-酮；
(S)-甲基4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-乙基2-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酸酯；
(S)-2-氨基-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)乙酮
(S)-4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮
(S)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
(S)-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)(吗啉基)甲酮
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)丙基-1-酮；
(R)-1-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙基-1-酮；
(R)-(4-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮
(R)-5-氯-N-2-(4-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N-2-(4-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-5-氯-N-2-(4-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(R)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(S)-1-(4-((R)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮；
(S)-1-(4-((S)-7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基-1-酮，及其药学可接受的盐。
22.药物组合物，包含权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
23.一种调控间变性淋巴瘤激酶的方法，包括对需要的患者给予有效量的权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，或其至少一个药物组合物。
24.治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的症状的方法，包括对需要的患者给予有效量的权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，任选地与另一治疗药物组合。
25.制造药物的方法，该药物用于治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的症状，包括该药物含有权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
26.治疗细胞增殖异常的方法，包括对需要的患者给予有效量的权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，任选地与另一治疗药物组合。
27.制造治疗细胞增殖异常的药物的方法，包括该药物含有权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
CN201380058088.6A 2012-11-06 2013-11-05 Alk激酶抑制剂 Active CN104854101B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723099P 2012-11-06 2012-11-06
US61/723,099 2012-11-06
PCT/CN2013/086571 WO2014071832A1 (en) 2012-11-06 2013-11-05 Alk kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104854101A true CN104854101A (zh) 2015-08-19
CN104854101B CN104854101B (zh) 2018-05-01

Family

ID=50622903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380058088.6A Active CN104854101B (zh) 2012-11-06 2013-11-05 Alk激酶抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9206166B2 (zh)
EP (1) EP2917210B1 (zh)
JP (2) JP6359020B6 (zh)
KR (1) KR102156398B1 (zh)
CN (1) CN104854101B (zh)
AU (1) AU2013344049B2 (zh)
BR (1) BR112015010221B1 (zh)
CA (1) CA2890006C (zh)
DK (1) DK2917210T3 (zh)
ES (1) ES2728008T3 (zh)
RU (1) RU2675850C2 (zh)
WO (1) WO2014071832A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133663A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
CN110305140A (zh) * 2019-07-30 2019-10-08 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
CN112313232A (zh) * 2018-05-02 2021-02-02 Jw中外制药公司 新型杂环衍生物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890006C (en) * 2012-11-06 2021-11-23 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN105085550B (zh) * 2014-05-21 2017-05-24 海门慧聚药业有限公司 一类alk激酶抑制剂及其制备方法
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN105622520A (zh) * 2014-08-25 2016-06-01 上海博悦生物科技有限公司 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
US11344620B2 (en) * 2014-09-13 2022-05-31 Novartis Ag Combination therapies
KR101909404B1 (ko) * 2014-09-29 2018-10-17 수안주 파마 코포레이션 리미티드 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제
CN106146478B (zh) * 2015-04-10 2019-07-16 海南轩竹医药科技有限公司 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN106146525B (zh) * 2015-04-10 2018-11-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104892526A (zh) * 2015-06-17 2015-09-09 药源药物化学（上海）有限公司 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
EP3476848A4 (en) * 2016-06-27 2020-01-15 Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR
CN108276410B (zh) * 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
JPWO2019245039A1 (ja) 2018-06-22 2021-06-24 株式会社Ｊｕｎｔｅｎ Ｂｉｏ 感染性免疫寛容を惹起するための組成物
EP3811952A4 (en) 2018-06-22 2022-06-01 JUNTEN BIO Co., Ltd. IMMUNTOLERANCE-INDUCING ANTIBODIES PRODUCED USING A COMPLEX CONDITION CELL MIXTURE AND INDUCED LYMPHOCYTE OR CELL THERAPEUTIC MEDICATION AND CELL THERAPY METHODS EACH USING THE INDUCED LYMPHOCYTE

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832929A (zh) * 2003-08-15 2006-09-13 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2,4－嘧啶二胺
CN1918158A (zh) * 2004-02-14 2007-02-21 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2007066187A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2009008371A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Astellas Pharma Inc. ジ（アリールアミノ）アリール化合物
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN102421761A (zh) * 2009-05-08 2012-04-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US20080033412A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Harry Thomas Whelan System and method for convergent light therapy having controllable dosimetry
CA2671744C (en) * 2006-12-08 2012-08-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2188292B1 (en) * 2007-08-08 2013-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
BRPI0815979A2 (pt) * 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CA2720944C (en) * 2008-04-07 2012-12-18 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
EP2271630B1 (en) * 2008-04-07 2016-03-23 Novartis AG Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2548135T3 (es) 2008-05-13 2015-10-14 Novartis Ag Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa
MX353308B (es) * 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
JP2011526291A (ja) 2008-06-25 2011-10-06 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8722692B2 (en) 2009-07-30 2014-05-13 Jianwei Che Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (zh) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
US20120165310A1 (en) 2009-09-10 2012-06-28 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP3453708B8 (en) 2010-12-17 2022-03-16 Novartis AG Process for the preparation of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine di-hydrochloride
DK2670401T3 (en) 2011-02-02 2015-09-07 Novartis Ag Methods for using the ALK-inhibitors
CA2890006C (en) * 2012-11-06 2021-11-23 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832929A (zh) * 2003-08-15 2006-09-13 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2,4－嘧啶二胺
CN1918158A (zh) * 2004-02-14 2007-02-21 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2007066187A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2009008371A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Astellas Pharma Inc. ジ（アリールアミノ）アリール化合物
CN102421761A (zh) * 2009-05-08 2012-04-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133663A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
CN109071512A (zh) * 2016-02-03 2018-12-21 重庆复创医药研究有限公司 作为激酶抑制剂的含磷化合物
CN112313232A (zh) * 2018-05-02 2021-02-02 Jw中外制药公司 新型杂环衍生物
CN112313232B (zh) * 2018-05-02 2024-03-08 Jw中外制药公司 新型杂环衍生物
CN110305140A (zh) * 2019-07-30 2019-10-08 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015010221A2 (pt) 2017-07-11
CA2890006A1 (en) 2014-05-15
DK2917210T3 (da) 2019-05-27
CA2890006C (en) 2021-11-23
BR112015010221B1 (pt) 2022-09-13
JP2015535266A (ja) 2015-12-10
KR20150093687A (ko) 2015-08-18
EP2917210A1 (en) 2015-09-16
CN104854101B (zh) 2018-05-01
KR102156398B1 (ko) 2020-09-15
AU2013344049B2 (en) 2017-12-21
US9206166B2 (en) 2015-12-08
JP6359020B6 (ja) 2018-08-15
EP2917210B1 (en) 2019-02-27
US20140128387A1 (en) 2014-05-08
US9567342B2 (en) 2017-02-14
RU2675850C2 (ru) 2018-12-25
US20160046638A1 (en) 2016-02-18
JP2018119003A (ja) 2018-08-02
RU2015121374A (ru) 2016-12-27
JP6570001B2 (ja) 2019-09-04
JP6359020B2 (ja) 2018-07-18
EP2917210A4 (en) 2016-05-25
ES2728008T3 (es) 2019-10-21
AU2013344049A1 (en) 2015-07-02
WO2014071832A1 (en) 2014-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104854101A (zh) Alk激酶抑制剂
AU2008273426B2 (en) Di(arylamino)aryl compounds
CN102971317B (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物
CN112867721B (zh) Sting激动性化合物
JP5508412B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CN105283454B (zh) 作为ras/raf/mek/erk和pi3k/akt/pten/mtor通路双重抑制剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉
CN104761544A (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN103717602A (zh) 激酶抑制剂
WO2011025927A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2020506957A (ja) イミダゾピラジン類化合物、その製造方法及び応用
IL288822B2 (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
KR102374033B1 (ko) 특정 단백질 키나제 억제제
JP7477846B2 (ja) Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物
WO2021057867A1 (zh) 一类基于有机胂的cdk抑制剂及其制备方法和用途
KR102702945B1 (ko) N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN102317268A (zh) 作为激酶抑制剂的2-联苯基氨基-4-氨基嘧啶衍生物
WO2014139391A1 (en) Substituted pyridine compounds as kinases inhibitors
KR20230155351A (ko) 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201221

Address after: 221000 No.6 Yangshan Road, Jinshanqiao Development Zone, Xuzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: JIANGSU WANBANG BIOPHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 200233 room 512, block a, 1289 Yishan Road, Xuhui District, Shanghai

Patentee before: SHANGHAI FOCHON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

TR01 Transfer of patent right