CN102317268A - 作为激酶抑制剂的2-联苯基氨基-4-氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式(1)的新的嘧啶衍生物及其药物组合物以及利用该化合物的方法。例如，本发明的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制胰岛素样生长因子(IGF-1R)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)有响应的病况。

Description

作为激酶抑制剂的2-联苯基氨基-4-氨基嘧啶衍生物

相关申请的交叉参考

本申请要求于2007年8月28日申请的临时申请序号为60/966,449和于2008年6月25日申请的临时申请序号为61/075,556的美国专利申请的优先权，它们的全部内容都被引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言，涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物，以及它们作为药物的用途。

背景技术

胰岛素样生长因子(IGF-1)信号高度参与在癌症中，并且IGF-1受体(IGF-1R)是占主导地位的因子。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞的存活是很重要的，但仅部分参与正常细胞的生长。靶向IGF-1R对于癌症治疗而言被认为是很有前景的选择。(Larsson等人，Br.J.Cancer 92：2097-2101(2005))。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，参与造血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成过程。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中发现了全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中发现了ALK融合蛋白。对ALK融合蛋白的研究为患有ALK-阳性恶性肿瘤的患者提出了新的治疗可能性。(Pulford等人，Cell.Mol.Life Sci.61：2939-2953(2004))。

由于IGF-1R和ALK与疾病之间的关系，不断需要可用于治疗和预防对抑制IGF-1R和ALK有响应的疾病的化合物。

发明内容

本发明涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物以及它们作为药物的用途。

一方面，本发明提供了式(1)化合物或其可药用盐：

其中

R^1a是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或是任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R^1b是H或NH₂；

R²是任选取代的C_6-10碳环或均含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或5-7元杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R⁶和R⁷独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

或者，两个相邻的R⁵基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的9-14元环；

R⁷、R⁸和R⁹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷和R⁸独立地是H；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁶基团所取代；

m和p独立地是1-4；并且

n和q独立地是0-4。

在特定的实例中，上式(1)中的R^1b是H。在某些实例中，m是2-4；或更优选m是2。

在一个实施方案中，本发明提供了式(2A)或(2B)的化合物：

其中R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的和R⁶独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^b、R^5c和R⁶独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；并且

R、R^1a、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、Y、p和q如式(1)所定义。

在某些实例中，上式(2A)或(2B)中的R^5b是H；并且R^5a和R^5c独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷氧基。在特定的实例中，R^5b是H；R^5a是卤素、羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基；并且R^5c是卤素、C_1-4烷基或卤素取代的C_1-6烷基。在其它实例中，R^5c是H；并且R^5a和R^5b独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(3A)或(3B)的化合物：

其中环B是任选取代的C_5-7碳环、C_6-10芳基；或5-10元杂芳基或5-7元杂环；并且

R^1a、R²、R³、R⁴和R⁶如式(1)所定义。

在上式(1)、(2A)、(2B)、(3A)和(3B)中，R²可以是吡唑基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环庚烷-2-酮基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吲唑基、喹啉基、环己基或二环[2.2.1]庚-5-烯基，它们均任选地被1-2个R⁶基团所取代。在某些实例中，R²可被C_1-6烷基、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸或-L-C(O)-NRR⁸所取代，其中L是(CR₂)_1-4或键并且R、R⁸、Y和q如以上所定义。

在上式(1)、(2A)、(2B)、(3A)和(3B)中，R⁶可以是C_1-6烷基、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-S(O)₂R⁹或-L-S(O)₂NRR⁸，其中R、R⁸和R⁹如以上所定义。

另一方面，本发明提供了式(4)化合物或其可药用盐：

其中

R¹是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R¹²和R¹³独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R¹²和R¹³独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹¹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷、R⁸和R¹¹独立地是H；

R¹⁰是NR(R⁸)、NR(CR₂)_pNR(R⁸)、NR(CR₂)_pOR⁸、NR(CR₂)_qC(O)R⁸或R⁹；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁵基团所取代；

Z是CO或S(O)_1-2；

m和p独立地是1-4；并且

q是0-4。

在某些实例中，上式(4)中的m是2-4。在特定的实例中，m是2。

在一个实施方案中，本发明提供了式(4A)化合物：

其中R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^5b和R^5c独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；并且

R、R¹、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Y、Z、p和q如式(4)所定义。

在某些实例中，上式(4A)中的R^5b是H；并且R^5a和R^5c独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基或-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸；

其中L是键；

R⁸是(CR₂)_qY；

各q是0；并且

Y是5-7元杂环。

在上式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)和(4A)中，R^1a可以是卤素、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基。在其它实例中，R³是H或CO(R⁷)，其中R⁷是C_1-6烷基；并且R⁴是H。在特定的实例中，R³和R⁴是H。

另一方面，本发明提供了包含式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。

此外，本发明还提供了抑制IGF1R或ALK或治疗由IGF1R或ALK介导的病况的方法，该方法包括向细胞、组织系统或向哺乳动物个体施用治疗有效量的式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)的化合物或其可药用盐或其互变异构体，并任选地与第二种治疗剂联用；由此抑制剂所述的激酶或治疗所述的由IGF1R或ALK介导的病况。

本发明还提供了用于治疗、改善或预防对抑制IGF-1R或ALK有响应的病况的方法，该方法包括向需要所述治疗的系统或个体施用有效量的式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)的化合物或其可药用盐或其药物组合物，并任选地与第二种治疗剂联用，从而治疗所述的病况。此外，本发明还提供了式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)化合物在制备用于治疗由IGF-1R或ALK介导的病况的药物中的用途。在特定的实施方案中，本发明化合物可单独使用或与第二种治疗剂联用以治疗由IGF-1R或ALK介导的病况，其中所述的病况是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性病症。

此外，本发明还提供了用于治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括向需要所述治疗的系统或个体施用有效量的式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)的化合物或其可药用盐或其药物组合物，并任选地与第二种治疗剂联用，从而治疗所述的病况。此外，本发明还提供了式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)化合物在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。在特定的实例中，本发明化合物可单独使用或与用于治疗细胞增殖性病症的化疗剂联用，所述的细胞增殖性病症包括但不限于多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑膜肉瘤、肝细胞瘤、尤文肉瘤或选自骨肉瘤、黑瘤和乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫的肿瘤或胃肠肿瘤的实体肿瘤。

在上面使用本发明化合物的方法中，可以将式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)或(4A)的化合物给药于包含细胞或组织的系统或给药于哺乳动物个体例如人或动物个体。

定义

“烷基”是一种基团和作为其它基团例如卤代烷基和烷氧基的结构元素，并且可以是直链或支链的。本文所用的任选被取代的烷基、链烯基或炔基可以任选被卤化(例如，CF₃)，或者其中一个或多个碳原子被杂原子，如NR、O或S取代或替代(例如，-OCH₂CH₂O-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。

“芳基”是指包含碳原子的单环或稠合的二环芳族环。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。例如，芳基可以是苯基、茚基、茚满基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，它们可任选地在邻、间或对位上被取代。

本文所用的“杂芳基”是其中一个或多个环成员是杂原子的以上所定义的芳基。例如，用于本发明化合物的杂芳基取代基可以是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的单环或二环5-10元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、噻唑基、四嗪基、苯并噻唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基等。

本文所用的“碳环”是指包含碳原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环，其可任选被取代，例如，被＝O取代。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环己酮等。

本文所用的“杂环”是其中一个或多个环碳是杂原子的以上所定义的碳环。例如，用于本发明化合物的杂环可以是含有1-3个选自N、O和S的杂原子或其组合例如-S(O)或-S(O)₂-的4-7元杂环。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基、1，2，3，4-四氢喹啉基等。本文所用的杂环可包括二环胺和二环二胺。

本文所用的任何取代基(例如CH₂)中的H原子包括所有合适的同位素变体例如H、²H和³H。

本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意在包括向单一患者施用所选择的治疗剂，并且意在包括其中这些治疗剂不一定通过相同途径施用或同时施用的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合”是指通过将活性成分混合或联合获得的产品，并且既包括活性成分的固定组合，又包括活性成分的非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式(1)的化合物和共活性剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如式(1)的化合物和共活性剂以独立实体的形式同时、并行或在没有特定时间限制的情况下相继给药于患者，其中这种施用方式在患者体内提供治疗有效水平的各活性成分。后一种情况也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

术语“治疗有效量”是指将在细胞、组织、器官、系统、动物或人体内引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的主题化合物的量。

术语主题化合物的“给药”或“施用”是指为有需要的个体提供本发明的化合物或其前体药物。

实施本发明的方式

本发明提供了新的嘧啶衍生物及其药物组合物和使用该化合物的方法。

一方面，本发明提供了式(1)化合物或其可药用盐：

其中

R^1a是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或是任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R^1b是H或NH₂；

R²是任选取代的C_6-10碳环或均含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或5-7元杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R⁶和R⁷独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

或者，两个相邻的R⁵基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的9-14元环；

R⁷、R⁸和R⁹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷和R⁸独立地是H；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁶基团所取代；

m和p独立地是1-4；并且

n和q独立地是0-4。

在一个实施方案中，本发明提供了式(2A)或(2B)的化合物：

其中R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的和R⁶独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^b、R^5c和R⁶独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；并且

R、R^1a、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、Y、p和q如式(1)所定义。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(3A)或(3B)化合物：

其中环B是任选取代的C_5-7碳环、C_6-10芳基；或5-10元杂芳基或5-7元杂环；并且

R^1a、R²、R³、R⁴和R⁶如式(1)所定义。

另一方面，本发明提供了式(4)化合物或其可药用盐：

其中

R¹是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R¹²和R¹³独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R¹²和R¹³独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹¹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷、R⁸和R¹¹独立地是H；

R¹⁰是NR(R⁸)、NR(CR₂)_pNR(R⁸)、NR(CR₂)_pOR⁸、NR(CR₂)_qC(O)R⁸或R⁹；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁵基团所取代；

Z是CO或S(O)_1-2；

m和p独立地是1-4；并且

q是0-4。

在一个实施方案中，本发明提供了式(4A)化合物：

其中R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^5b和R^5c独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；并且

R、R¹、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Y、Z、p和q如式(4)所定义。

在上式(1)、(2A)、(2B)、(3A)或(3B)中，5-10元杂芳基或5-7元杂环R²基团的实例包括但不限于吡唑基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环庚烷-2-酮基、2H-噻喃、3H-噻喃、4H-噻喃、四氢噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，2-二硫杂环己二烯、1，2-二噻烷、1，3-二硫杂环己二烯、1，3-二噻烷、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-二噻烷、1，2-二噁英、1，2-二噁烷、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，2-氧硫杂环己二烯、1，2-氧硫杂环己烷、4H-1，3-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、2H-1，2-噻嗪、四氢-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、吗啉、三噁烷、4H-1，2，3-三硫杂环己烯、1，2，3-三噻烷、1，3，5-三噻烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，2-二氧杂环戊烯、1，2-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、3H-1，2-二硫杂环戊烯、1，2-二硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、3H-1，2-氧硫杂环戊烯、1，2-氧硫杂环戊烷、5H-1，2-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，2，3-三硫杂环戊烯、1，2，3-三硫杂环戊烷、1，2，4-三硫杂环戊烷、1，2，3-三氧杂环戊烯、1，2，3-三氧杂环戊烷、1，2，4-三氧杂环戊烷、1，2，3-三氮杂环戊烯和1，2，3-三唑烷。

在以上各式中，任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。因此所述化合物可以以异构体混合物或者纯异构体的形式存在，例如以纯对映体或非对映体的形式存在。本发明还包括本发明化合物的可能的互变异构体。

本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体或其可药用盐。本发明化合物的同位素变体或其可药用盐的定义是其中至少一个原子被具有相同原子数但原子量与自然界常见的原子量不同的原子所替代。本发明的化合物及其可药用盐可包含的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²³I。本发明化合物的某些同位素变体及其可药用盐例如含有放射性同位素例如³H或¹⁴C的化合物及其可药用盐可用于药物和/或底物组织分布研究。

在具体实例中，由于制备简便、容易检测，可使用³H和¹⁴C同位素。在其它实例中，用例如²H同位素取代可由于代谢稳定性增强获得某些治疗上的优势，例如半衰期加长或剂量要求减少。本发明化合物的同位素变体或其可药用盐通常可通过常规方法使用适当试剂的适当同位素变体制备。所述化合物的同位素变体有可能改变化合物的代谢情况和/或使物理性质例如疏水性等发生小的变化。同位素变体有可能加强功效和安全性，提高生物利用度和加长半衰期、改变蛋白质结合、改变生物分布、增加活性代谢物比例和/或减少反应性或毒性代谢物的形成。

在上述各式中，每个任选被取代的基团可被C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_3-6炔基(其中每个基团都可以任选被卤素取代或任选有一个碳原子被N、S、O或其组合取代或替代(例如羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基))；卤素、氨基、脒基、C_1-6烷氧基；羟基、亚甲基二氧基、羧基；C_1-8烷基羰基、C_1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、C_1-8烷基氨基甲酰基、磺酰氨基、氰基、氧代、硝基或任选被取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基取代，如前所述。

药理和用途

当在体外在无细胞的激酶试验和在细胞试验中进行测试时，本发明化合物及其可药用盐表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。

一方面，本发明化合物可抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)和NPM-ALK的融合蛋白的酪氨酸激酶活性。该蛋白酪氨酸激酶产生于核磷蛋白(nucleophosmin)(NPM)和ALK的基因融合，导致ALK配体的蛋白酪氨酸激酶活性是独立的。NPM-ALK在许多导致血液性和增殖性疾病的造血和其它人类细胞的信号传播中起关键作用，例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)、特别是ALK+NHL或Alkomas，以及炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)和成神经细胞瘤。(Duyster等人.2001 Oncogene 20，5623-5637)。除了NPM-ALK外，在人的血液性和增殖性疾病中还发现了其它基因融合，例如TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK的融合)。

对ALK酪氨酸激酶活性的抑制可利用已知方法证明，例如利用ALK的重组激酶结构域以类似于J.Wood等人.Cancer Res.60，2178-2189(2000)所述的VEGF-R激酶试验进行。利用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的体外酶试验通常在96-孔板上以滤器结合试验的形式在20mM Tris HCl、pH＝7.5、3mMMgCl₂、10mM MnCl₂、1mM DTT、0.1μCi/试验(＝30μl)[γ-³³P]-ATP、2μMATP、3μg/mL聚(Glu、Tyr 4∶1)Poly-EY(Sigma P-0275)、1％DMSO、25ngALK酶中进行。将试验在室温下保温10分钟。通过加入50μl 125mM EDTA终止反应并将反应混合物转移到事先用甲醇润湿的MAIP Multiscreen板上(Millipore，Bedford，MA，USA)并用H₂O重新水合5分钟。洗涤(0.5％H₃PO₄)后将板在液体闪烁计数器中计数。IC₅₀值通过抑制百分比的线性回归分析计算得到。

本发明化合物可有效地抑制过度表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH，德国)的生长。NPM-ALK的表达可通过用编码NPM-ALK的表达载体pClneo^TM(Promega Corp.，Madison WI，USA)转染BaF3细胞系、随后选择G418耐受细胞来实现。未转染的BaF3细胞依赖IL-3存活。相反，表达NPM-ALK的BaF3细胞(以下称作BaF3-NPM-ALK)可在不存在IL-3的条件下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶得到增殖信号。因此NPM-ALK激酶的推定抑制剂消除了生长信号并且导致抗增殖活性。但是，NPM-ALK激酶的推定抑制剂的抗增殖活性可通过加入IL-3来消除，它通过不依赖于NPM-ALK的机制提供生长信号。还描述了类似的利用FLT3激酶的细胞系统(参见E Weisberg等人，Cancer Cell；1，433-443(2002))。

本发明化合物的抑制活性可通过以下所述的方法来确定。通常，将BaF3-NPM-ALK细胞(15,000/微滴定板孔)转移到96-孔微滴定板上。以DMSO的终浓度不大于1％(v/v)的方式加入一系列浓度(稀释序列)的溶于二甲基亚砜(DMSO)的待测化合物。加入后，将该板保温2天，期间不含待测化合物的对照培养物能够完成两个细胞分裂周期。BaF3-NPM-ALK细胞的生长通过YOPRO^TM染色测定[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods；185：249-258(1995)]：将包含20mM柠檬酸钠，pH4.0，26.8mM氯化钠，0.4％NP40，20mM EDTA和20mM的25μl溶解缓冲液加入到每个孔中。细胞溶解在室温下在60分钟内完成，结合到DNA上的YOPRO^TM的总量利用具有下列设置的Cytofluor II 96-孔读数器(PerSeptive Biosystems)来确定：激发(nm)485/20，发射(nm)530/25。

另一方面，本发明化合物还可抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)。本发明化合物作为IGF-1R激酶活性的抑制剂的效能可利用细胞捕获ELISA来证明。在该试验中，测定本发明化合物对抗IGF-1R的(IGF-1)-诱导的自身磷酸化的活性。

本发明化合物可用于治疗IGF-1R和/或ALK介导的疾病。IGF-1R和/或ALK介导的疾病的实例包括但不限于增殖性疾病诸如肿瘤例如乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、肺癌、子宫癌或胃肠道肿瘤，以及骨肉瘤和黑素瘤。

本发明化合物还可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或病症或自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、疗重症肌无力、糖尿病(I和II型)及其相关的病症、呼吸道疾病例如哮喘或炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的病症或疾病的皮肤症状、炎性和高增殖性皮肤病(诸如牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触皮炎和其它的湿疹皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病、例如干燥综合征，、角膜结膜炎或葡萄膜炎、炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

按照前面的描述，本发明提供了：

(1)用作药物的本发明化合物；

(2)用作IGF-1R抑制剂、例如用于上文所列的特定适应症中的任何一种的本发明化合物；

(3)例如用于上文所列的适应症中的任何一种的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物和一种或多种可药用稀释剂或载体；

(4)在需要所述治疗的个体中治疗上文所列的任何特定适应症的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物；

(5)本发明化合物在制备用于治疗或预防其中IGF-1R活化起作用或被涉及的疾病或病况的药物中的用途；

(6)以上的(4)所定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它药物，所述的其它药物可用于上文所列的特定适应症中的任何一种；

(7)包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它药物的组合，所述的其它药物可用于上文所列的特定适应症中的任何一种；

(8)本发明化合物在制备用于治疗或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的疾病的药物中的用途；

(9)根据(8)所述的用途，其中待治疗的疾病选自间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性成纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤疾病；

(10)根据(8)或(9)所述的用途，其中该化合物是实施例中任何一项的化合物或其可药用的盐；

(11)用于治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的疾病、特别是选自间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性成纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤的疾病的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。

给药和药物组合物

本发明的化合物通常通过本领域已知的任何常规和可接受的方式、单独地或与一种或多种治疗药物组合来以治疗有效量进行给药。治疗有效量可随疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和本领域普通技术人员已知的其它因素而在宽范围内进行变化。例如，为了治疗肿瘤性疾病和免疫系统的病症，所需的剂量还随着给药方式、待治疗的特定状况和所需的效果而变化。

一般以每日每公斤体重约0.01至约100mg或尤其是约0.03至2.5mg的日剂量系统给药可获得满意结果。对于大型哺乳动物例如人而言，每日推荐剂量为约0.5mg至约2000mg，或更优选约0.5mg至约100mg，可方便地以每日最多4次的分次剂量或以缓释剂型进行给药。口服给药的适宜单位剂型包含大约1至50mg活性成分。

本发明化合物可以药物组合物的形式通过任何常规途径给药；例如以片剂或胶囊的形式肠内例如口服给药；例如以注射溶液或混悬液的形式非胃肠给药；或例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏或以鼻剂或栓剂形式给药。

包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式通过混合、造粒、包衣、溶解或冻干过程来制备。例如，包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式通过与可药用载体或稀释剂相混合来制备。用于口服给药的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg活性物质。

在一种实施方案中，药物组合物是活性成分的溶液，包括混悬液或分散液、例如等渗水溶液。在单独包含活性成分或与载体例如甘露醇一起的冻干组合物的情况下，可以在使用前制得分散液或混悬液。该药物组合物可以是无菌的，和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。适当的防腐剂包括但不限于抗氧剂例如抗坏血酸或杀菌剂例如山梨酸或苯甲酸。溶液或混悬液还可包含增粘剂、包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶或增溶剂、例如吐温80(聚氧化乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯)。

在油中的混悬液可以包含通常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。其实例包括含有作为酸成分的具有8至22个碳原子或在某些实施方案中具有12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。适当的液体脂肪酸酯包括但不限于十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，并且，如果需要的话，还可含有抗氧剂、例如维生素E、3-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分可具有6个碳原子并且可以是单价或多价的，例如单-、二-或三元醇。适当的醇成分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体；乙二醇和丙三醇。

其它适当的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、

M 2375、(聚氧化乙烯丙三醇)、M 1944CS(通过杏仁油的醇解制备的不饱和的聚乙二醇化的甘油酯并且包含甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOL^TM(通过TCM的醇解制备的饱和聚乙二醇化的甘油酯并且包含甘油酯和聚乙二醇酯；均购买自GaKefosse，法国)、和/或

812(链长度为C₈至C₁₂的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，购买自Hüls AG，德国)和植物油例如棉花籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油或花生油。

用于口服给药的药物组合物例如可通过将活性成分与一种或多种固体载体相混合来制得，并且，如果需要的话，将形成的混合物造粒，将该混合物或颗粒通过加入赋型剂来加工成片剂或片芯。

适当的载体包括但不限于填充剂例如糖类、例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙和粘合剂例如淀粉例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，如果需要的话，崩解剂，例如上述的淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸或其盐例如藻酸钠。另外的赋型剂包括流动调节剂和润滑剂例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇或其衍生物。

片芯可用合适的、任选肠溶的包衣、通过使用其中可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液、或合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液进行包衣，或者，为了制备肠溶包衣，采用适当纤维素制剂例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液进行包衣。片剂或片剂包衣中可加入染料物质或色素例如用于鉴别目的或标记活性成分的不同剂量。

用于口服给药的药物组合物还包括包含明胶的硬胶囊或包含明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇的密封软胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂例如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解于或混悬于合适的液体赋形剂例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，还可以加入稳定剂和洗涤剂例如聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸酯型的物质。

适于直肠给药的药物组合物是例如包含活性成分和栓剂基质的组合的栓剂。适当的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酸酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。

适用于非胃肠给药的药物组合物包括水溶性形式的活性成分、例如水溶性盐的水溶液，或可含有增加粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖和稳定剂(如果需要的话)的水性注射用混悬剂。活性成分任选地与赋形剂一起还可以是冻干剂的形式并且可在非胃肠给药之前通过加入适当的溶剂配制成溶液。用于例如非胃肠给药的溶液还可以是输液的形式。注射制剂的制备通常通过在无菌条件下填充到例如安瓿或小瓶中并且密封容器来进行。

本发明化合物作为活性成分可单独给药，或与用于抗肿瘤疾病或用于免疫调节方案的其它药物一起给药。例如，根据本发明，本发明化合物可与对以上所述的各种疾病有效的药物组合物联合给药，例如与环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、碳铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、多西他赛、Rituxan、阿霉素、吉非替尼或伊马替尼联合给药；或还可与环孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫抑制性类似物、例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、西罗莫司或依维莫司、皮质类固醇，例如泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、金盐、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体、例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、I CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们的配体或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g联合给药。

本发明还提供了药物组合例如药盒，其包含a)第一活性剂，它是本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共活性剂。

该药盒可包含关于其给药的说明书。

制备本发明化合物的方法

在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的一般操作。在所述反应中，可能有必要保护在终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准操作使用常规的保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley和Sons，1991。

本发明化合物(包括它们的盐)还可以以水合物的形式得到，或它们的结晶可包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。盐通常可转化成游离形式的化合物、例如通过用适当的碱性试剂例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物例如碳酸钾或氢氧化钠处理。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适当的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。由于游离形式的新化合物与盐形式的化合物(包括可用作中间体的那些盐，例如在新化合物的纯化或鉴别过程中)之间的密切关系，任何提及的游离化合物在适当的时候都应理解成还是指相应的盐。

含有成盐基团的本发明化合物的盐可按照本领域已知的方式制备。式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)和(4A)的酸加成盐可通过用酸或用适当的阴离子交换剂处理来得到。本发明化合物的可药用盐例如酸加成盐的形式可用有机或无机酸从含有碱性氮原子的式(1)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4)和(4A)化合物来形成。

适当的无机酸包括但不限于氢卤酸、例如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸包括但不限于羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水扬酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸、例如抗坏血酸。为了分离或纯化的目的，还可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。为了为了治疗应用，仅使用可药用盐或游离化合物(在适当的情况下是药物制剂的形式)。

非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，于0至80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理本发明化合物的N-氧化物而制备。

本发明化合物的前药衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)来进行制备。例如，合适的前药可通过将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。

本发明化合物的被保护衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法进行制备。用于产生保护基团和除去保护基团的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。

本发明化合物可通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备其单个的立体异构体。对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，或者可以用易于解离的复合物(例如，结晶的非对映异构体盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过分级结晶、色谱法分离，或者可以通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的操作方法回收光学纯的对映异构体与拆分剂。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体，外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，JohnWiley And Sons，Inc.，1981。

总之，本发明化合物可通过实施例中所述的方法制备；然后

(a)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；

(b)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；

(c)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；

(d)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；

(e)任选地从异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；

(f)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和

(g)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。

只要没有对起始材料的制备进行特别描述，则该化合物是已知的或者可以用与本领域已知的方法或下文实施例中所公开的方法类似的方法来进行制备。本领域技术人员将意识到，上述转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表，也可以类似地使用其它众所周知的方法。通过解释说明本发明化合物的制备的下列实施例来举例说明本发明但不限制本发明。

中间体1

2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.00g，30.9mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(5.67g，30.9mmol，1当量)和Na₂CO₃(3.60g，34.0mmol，1.1当量)的EtOH(100mL)混合物在40℃下加热24h。真空除去溶剂。将形成的残余物在EtOAc(350mL)和水(100mL)之间进行分配。将EtOAc层用水(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤并用Na₂SO₄干燥。将形成的EtOAc溶液真空浓缩得到产物2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 244.0(M+H⁺)。

中间体2

2-氯-5-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.00g，30.9mmol)、2，4-二氯-5-甲基嘧啶(5.03g，30.9mmol，1当量)和Na₂CO₃(3.60g，34.0mmol，1.1当量)的EtOH(100mL)混合物在40℃下加热24h。真空除去溶剂。将形成的残余物在EtOAc(350mL)和水(100mL)之间进行分配。将EtOAc层用水(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将形成的粗产物在Et₂O(200mL)中超声处理并将形成的沉淀物通过过滤收集。将该粉末进一步用Et₂O洗涤得到产物2-氯-5-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 224.1(M+H⁺)。

中间体3

2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺

将2-氨基苯甲酰胺(681mg，5.0mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(2.75g，15mmol，3当量)和浓HCl(aq)(1.72mL，20mmol，4当量)在2-丙醇(100mL)中的混合物在60℃下加热12h。真空除去2-丙醇溶剂。将形成的残余物通过加入1NNaOH(水溶液)中和至约pH＝7，然后在EtOAc和水之间进行分配。当在EtOAc和水之间进行分配时，产生了大量的沉淀物。将该沉淀物通过真空过滤收集并用少量EtOAc和水洗涤得到产物2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；ESMS m/z 283.0(M+H⁺)。

中间体4

3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮

将3-氨基吡啶-2(1H)-酮(99mg，0.90mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(165mg，0.90mmol，1当量)和NaHCO₃(76mg，0.90mmol，1当量)在MeOH(6mL)和H₂O(3mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌24h。将形成的沉淀物通过真空过滤收集并用少量MeOH和水洗涤得到产物3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；ESMS m/z 257.0(M+H⁺)。

中间体5

(±)-顺式-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)环己烷甲酰胺

将(±)-顺式-2-氨基环己烷甲酰胺(28mg，0.20mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(37mg，0.20mmol，1当量)和NaHCO₃(17mg，0.20mmol，1当量)在MeOH(1.0mL)和H₂O(0.5mL)混合物中的混合物在室温下搅拌12h。将反应液用EtOAc稀释并用水洗涤(2x)，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到产物(±)-顺式-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)环己烷甲酰胺；ESMS m/z 289.1(M+H⁺)。

中间体6

2，5-二氯-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

将3-氨基-5-苯基吡唑(103mg，0.65mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(74.5μL，0.65mmol)和碳酸钠(68.9mg，0.65)在3mL EtOH中的混合物在40℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到2，5-二氯-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 306.0(M+H⁺)。

中间体7

4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

将4-氨基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯盐酸盐(95mg，0.5mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)在3mL EtOH中的混合物在40℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；ESMS m/z 301.0(M+H⁺)。

中间体8

2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺

将2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(78mg，0.5mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钠(53mg，0.5mmol)在3mL EtOH中的混合物在40℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；ESMS m/z 303.0(M+H⁺)。

中间体9

N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺

将嘧啶-2-胺(48mg，0.50mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)在3mL 1，4-二噁烷中的混合物在110℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺；ESMS m/z 242.0(M+H⁺)。

中间体10

2，5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

将1-甲基-1H-吡唑-3-胺(48mg，0.50mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钠(53mg，0.5mmol)在3mL EtOH中的混合物在40℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到2，5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 244.0(M+H⁺)。

中间体11

3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(80mg，0.50mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钠(53mg，0.5mmol)在3mL EtOH中的混合物在40℃下加热过夜。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；ESMS m/z 302.0(M+H⁺)。

中间体12

N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)异噁唑-3-胺

将异噁唑-3-胺(36μL，0.50mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碳酸钠(53mg，0.5mmol)在3mL EtOH中的混合物在60℃下加热48小时。将沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并真空干燥得到N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)异噁唑-3-胺；ESMS m/z 231.0(M+H⁺)。

中间体13

2，5-二氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺

将4，6-二甲基吡啶-2-胺(61mg，0.50mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(57μL，0.5mmol)和碘酸钾(166mg，1.0mmol)在3mL DMA中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物真空浓缩并将形成的粗产物在EtOAc和盐水之间进行分配。将收集的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到2，5-二氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 269.0(M+H⁺)。

中间体14

N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基异噁唑-3-胺

将5-甲基异噁唑-3-胺(98mg，1.0mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(344μL，3.0mmol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)在3mL EtOH中的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和盐水之间进行分配。将收集的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并用硅胶色谱纯化(MeOH/DCM：1/9)得到N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基异噁唑-3-胺；ESMS m/z 245.0(M+H⁺)。

中间体15

2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(246mg，2.00mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(367mg，2.00mmol，1当量)和Na₂CO₃(233mg，2.20mmol，1.1当量)在EtOH(10mL)中的混合物在40℃下加热16h。将粗反应混合物用EtOAc稀释并依次用水(3x)和饱和NaCl水溶液(1x)洗涤。将形成的EtOAc层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩得到2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z270.0(M+H⁺)。

中间体16

3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮

将(±)-α-氨基-ε-己内酰胺(256mg，2.0mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(366mg，2.0mmol，1当量)和NaHCO₃(168mg，2mmol，1当量)在MeOH(12mL)和H₂O(6mL)混合物中的混合物在室温下搅拌15h。将形成的沉淀物通过真空过滤收集并用少量MeOH和水洗涤得到产物3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮；ESMS m/z 275.0(M+H⁺)。

中间体17

4’-氨基-5’-氟-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺

将4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(203mg，1.0mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(179mg，1.0mmol)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(82mg，0.2mmol)、Pd₂(dba)₃(91mg，0.1mmol)和K₃PO₄(424mg，2.0mmol)在5.0mL正丁醇中的混和物脱气并在130℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物混合物在EtOAc和盐水之间进行分配，将收集的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，浓缩并用硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷：1/4)得到4’-氨基-5’-氟-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 259.1(M+H⁺)。

中间体18

4′-氨基-2′-异丙基-N，5′-二甲基联苯-4-甲酰胺

步骤1：2-异丙基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯

向搅拌着的2-异丙基-5-甲基苯酚(1g，6.67mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)的DCM(50mL)溶液中加入N-苯基二-三氟甲磺酰胺(2.62g，7.3mmol)。将混合物搅拌12小时并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(5％乙酸乙酯的己烷溶液)得到无色油状的2-异丙基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯。

步骤2：2-异丙基-5-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯

向搅拌着的2-异丙基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯(步骤1，1.3g，4.6mmol)的乙酸(10mL)溶液中在0℃下缓慢加入浓硫酸和浓硝酸预混合溶液(2mL/0.5mL)。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入冰水中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机相用碳酸钠水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后，产物2-异丙基-5-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯不经纯化即可用于下一步骤。

步骤3：2′-异丙基-N，5′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺

向微波试管中的粗产物2-异丙基-5-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(步骤2，200mg，0.61mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(142mg，0.79mmol)和氟化铯(185mg，1.22mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物中加入二(三叔丁基膦)钯(15mg，10％mmol)。将试管密封。将混合物用N₂净化3分钟，然后在120℃下在微波照射下加热10分钟。将混合物冷却，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状的2′-异丙基-N，5′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺。ESMS m/z 313..2(M+H⁺)。

步骤4：4′-氨基-2′-异丙基-N，5′-二甲基联苯-4-甲酰胺

将2′-异丙基-N，5′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺溶于甲醇(20mL)。向该溶液中加入Pd/C(10％)。将反应混合物脱气并用H₂净化数次，然后在H₂(1atm.)下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩得到白色固体状标题化合物4′-氨基-2′-异丙基-N，5′-二甲基联苯-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(s，1H)，7.14(s，1H)，3.00(m，1H)，2.95(d，3H)，2.36(s，3H)，1.15(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/z 283.2(M+H⁺)。

中间体19

4′-氨基-5′-乙基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺

步骤1：1-溴-5-氯-2-甲基-4-硝基苯

按照以上所述的方法(中间体18，步骤2)由2-溴-4-氯-1-甲基苯制得黄色固体状的1-溴-5-氯-2-甲基-4-硝基苯。该物质不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2：5′-氯-N，2′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺

向步骤1得到的粗产物(400mg，1.6mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(286mg，1.6mmol)和碳酸钠(340mg，3.2mmol)在二甲氧基乙烷/水(12/4mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(93mg，5％mmol)。将混合物用N₂净化3分钟，然后密封并在90℃下加热3小时。将混合物冷却，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯的DCM溶液)得到黄色固体状的5′-氯-N，2′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺。ESMS m/z 305.1(M+H⁺)。

步骤3和4：4′-氨基-5′-乙基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺

向5′-氯-N，2′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺(步骤2，100mg，0.33mmol)、乙烯基硼酸二丁酯(90mg，0.5mmol)和碳酸钠(245mg，2.31mmol)的THF/H₂O(8/2mL)混合物中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(12mg，5％mmol)。将反应试管密封，将混合物用N₂净化3分钟，然后在90℃下在N₂下加热过夜。将反应液冷却至室温并倒入饱和氯化铵水溶液中。将粗反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(30％乙酸乙酯的DCM溶液)得到白色固体状的N，2′-二甲基-4′-硝基-5′-乙烯基联苯-4-甲酰胺。将得到的固体溶于甲醇(20mL)。向该溶液中加入Pd/C(10％)。将反应混合物脱气并用H₂净化数次，然后在氢压下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩得到黄色固体状的4′-氨基-5′-乙基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺。ESMS m/z 269.2(M+H⁺)。

中间体20

4-(4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

4-溴-5，6，7，8-四氢萘-1-胺

向5，6，7，8-四氢萘-1-胺(1g，6.8mmol)、三乙胺(1.9mL，13.6mmol)的DCM(50mL)溶液中滴加乙酰氯(587mg，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。分离出有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后，将得到的N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙酰胺(200mg)溶于乙酸(30mL)。向该溶液中滴加溴(170mg，1.06mmol)。将混合物在50℃下加热过夜。通过加入亚硫酸钠水溶液终止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将有机萃取液合并，然后用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，得到棕色固体状粗产物N-(4-溴-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙酰胺。将得到的固体溶于甲醇(5mL)和浓HCl(15mL)。将混合物在95℃下回流过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中并用浓NaOH水溶液碱化至pH＝12。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物用硅胶色谱纯化(15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到米色固体状的4-溴-5，6，7，8-四氢萘-1-胺。ESMS m/z226(M+H⁺)。

按照以上所述的方法(中间体17)利用步骤3的产物得到白色固体状的4-(4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N-甲基苯甲酰胺，ESMS m/z 281.2(M+H⁺)。

中间体21

4-氨基-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯

步骤1：5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)-4-硝基联苯-2-甲酸甲酯

在氮气下，将2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(292mg，1.19mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(319mg，1.79mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(41mg，0.06mmol)和碳酸钠(378mg，3.57mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的混合物在40℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和盐水之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷：1/3)得到5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)-4-硝基联苯-2-甲酸甲酯；ESMS m/z 345.1(M+H⁺)。

步骤2：4-氨基-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯

将5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)-4-硝基联苯-2-甲酸甲酯(步骤1，275mg，0.75mmol)、Pd(10％wt，在活性碳上，27mg)和MeOH(20mL)的混合物排空以除去空气，然后将反应液在氢压下(气囊)搅拌至原料耗尽。滤出Pd/C并将滤液真空浓缩得到4-氨基-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯；ESMS m/z 315.1(M+H⁺)。

中间体22

4’-氨基-5’-甲氧基-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺

将4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺(2.0g，11.7mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(2.08g，11.7mmol)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(1.20g，2.9mmol)、Pd₂(dba)₃(1.1g，1.2mmol)和K₃PO₄(7.4g，34.9mmol)在80mL正丁醇中的混合物脱气并在130℃下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗产物混合物在EtOAc和盐水之间进行分配，将收集的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，浓缩并通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷：1/4)得到4’-氨基-5’-甲氧基-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 271.1(M+H⁺)。

实施例1

4′-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-氟-N，2′-二甲基联苯 -4-甲酰胺(1)

将2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(中间体1，142mg，0.5mmol)和4′-氨基-5′-氟-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺(中间体17，150mg，0.58mmol)在2-丙醇中的混合物用浓HCl溶液(6滴)处理。将混合物密封并在微波中在140℃下加热20分钟。将混合物浓缩并将残余物用制备型RP-HPLC纯化得到白色固体状标题化合物4′-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-氟-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(br，1H)，9.23(br，2H)，8.50(m，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，2H)，7.77(m，1H)，7.46(d，2H)，7.14(d，1H)，6.19(s，1H)，2.82(d，3H)，2，19(s，3H)，2.15(s，3H)；ESMS m/z 466.1(M+H⁺)。

实施例2

5′-甲氧基-N，2′-二甲基-4′-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基氨基)联苯-4-甲酰胺(2)

步骤1：4′-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-N，2′-二甲基联苯-4-甲 酰胺

向2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(100mg，0.46mmol)在0.5mL DCE和0.5mL t-BuOH中的混合物中加入氯化锌(1.0M的乙醚溶液，0.46mL，0.46mmol)并搅拌30分钟。依次加入4’-氨基-5’-甲氧基-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺(111mg，0.414mmol)和三乙胺(46mg，0.46mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，用MeOH洗涤并真空干燥得到白色固体状的4′-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 451.1(M+H⁺)。

步骤2：5′-甲氧基-N，2′-二甲基-4′-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(三氟甲基) 嘧啶-2-基氨基)联苯-4-甲酰胺

将4′-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺(步骤1，20mg，0.044mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(4.3mg，0.044mmol)、Xantophos(5.0mg，0.009mmol)、乙酸钯(II)(1.0mg，0.004mmol)和碳酸铯(28.6mg，0.088mmol)在2.0mL THF中混合物在150℃下在微波反应器中加热25分钟。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩并通过制备型RP-HPLC纯化得到5′-甲氧基-N，2′-二甲基-4′-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 512.2(M+H⁺)。

实施例3

(±)-4′-(5-氯-4-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-氟-N，2′-二甲基 联苯-4-甲酰胺(42-44)

将3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮(中间体16，28mg，0.10mmol)、4’-氨基-5’-氟-N，2’-二甲基联苯-4-甲酰胺(中间体17，31mg，0.12mmol，1.2当量)和TFA(37μL，57mg，0.50mmol，5当量)在2-丙醇(3mL)中的混合物在密封试管中在100℃下搅拌48小时。将形成的溶液浓缩，然后通过制备型RP-HPLC纯化得到(±)-4′-(5-氯-4-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-氟-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 497.2(M+H⁺)。

将(±)-4′-(5-氯-4-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-氟-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺通过手性HPLC纯化成其单个的对映体。所用的手性HPLC条件是：20x250mm ChiralPak AD柱，80/10/10己烷/EtOH/MeOH，室温，20mL/min的流速，监测器310nM，30分钟的运行时间。保留时间长的对映体相对于保留时间短的对映体的绝对构型的鉴定通过重复中间体16和实施例3的合成顺序利用光学纯的α-氨基-ε-己内酰胺原料并且将最终的光学纯产物和外消旋的实施例3共同注射到手性HPLC上来实现。(S)对映体在这些条件下是保留时间长的对映体，保留时间为～19.2分钟。(R)对映体在这些条件下是保留时间短的对映体，保留时间为～12.71分钟。将保留时间长和短的峰浓缩分别得到(S)和(R)对映体。

通过重复以上实施例所述的方法，利用适当的原料得到表1所列的下列化合物。

表1

实施例4

4′-(5-氯-4-(2-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-N，2′- 二甲基联苯-4-甲酰胺(72)

步骤1：2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯

向2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(300mg，1.1mmol)的DCM/MeOH(10/5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液(2.0M，2mL)。将混合物搅拌30分钟并浓缩得到黄色固体状的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯。

步骤2：4′-(5-氯-4-(2-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧 基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺

将2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(步骤1，50mg，0.16mmol)和4′-氨基-5′-甲氧基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺(中间体31，46mg，0.16mmol)在2-丙醇中的混合物用浓HCl溶液(4滴)处理。将混合物密封并在微波中在120℃下加热20分钟。将混合物浓缩并将残余物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间进行分配。将有机层浓缩得到棕色固体状粗产物2-(5-氯-2-(5-甲氧基-2-甲基-4′-(甲基氨基甲酰基)联苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯。将得到的粗产物用环丙基胺(0.5mL)处理。将混合物在密封试管中在110℃下加热过夜。将混合物浓缩并将残余物用RP-HPLC纯化得到白色固体状的4′-(5-氯-4-(2-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-N，2′-二甲基联苯-4-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.75(m，1H)，8.49(m，1H)，8.15(s，1H)，7.91(d，2h0，7.73-7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.46(d，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.98(s，1H)，3.88(s，3H)，2.96(s.3H)，2.90-2.86(m，1H)，2.15(s，3H)，0.86-0.83(m，2H)，0.67-0.65(m，2H)；ESMS m/z 557.2(M+H⁺)。

实施例5

4′-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5′-甲氧基-N-甲基-2′-(吡咯烷 -1-羰基)联苯-4-甲酰胺(73)

步骤1：4-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5-甲氧基-4’-(甲基氨 基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯

向4-氨基-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯(中间体27，117mg，0.37mmol)和2-(2，5-二氯嘧啶-4基氨基)苯甲酰胺(中间体3，316mg，1.12mmol)的3mL i-PrOH溶液中加入5滴浓HCl溶液。将反应混合物在150℃下在微波反应器中加热30分钟，然后浓缩并通过硅胶色谱纯化(MeOH/DCM：1/9)得到4-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯；ESMS m/z 559.2(M+H⁺)。

步骤2：4′-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5′-甲氧基-N-甲基 -2′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲酰胺

将4-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5-甲氧基-4’-(甲基氨基甲酰基)联苯-2-甲酸甲酯(步骤1，220mg，0.75mmol)和1mL吡咯烷的混合物在100℃下加热过夜。将粗产物真空浓缩并用制备型RP-HPLC纯化得到4′-(3-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-4-氯苯基氨基)-5′-甲氧基-N-甲基-2′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲酰胺；ESMS m/z 598.2(M+H⁺)。

通过重复以上实施例中所述的方法利用适当的原料得到表2所示的下列化合物。

表2

试验

药物的IC₅₀可通过构造剂量-响应曲线并且测定拮抗剂的不同浓度在逆转激动剂活性时的效果来确定。对于给定的拮抗剂，IC₅₀值可通过确定抑制激动剂的最大生物响应的一半所需要的浓度来计算得到。为了计算IC₅₀值，生成一系列剂量-响应数据(例如药物浓度x1，x2，...，xn和生长抑制y1，y2，...，yn，y值的范围为0-1)。IC₅₀值可通过计算机辅助的系统利用下式确定：

y＝D+((A-D)/(1+10^{(x-log(IC50)B})

其中A是最小药物浓度和对照之间生长抑制的比；B是Sigmoidal曲线的斜率；并且D是最大药物浓度和对照之间生长抑制的比。

IC₅₀值以与用不含抑制剂的对照所得到的生长抑制相比产生50％生长抑制的待测化合物的浓度给出。游离形式或可药用盐形式的本发明化合物表现出有价值的药理学性质，例如，如本申请中的体外试验所述。一般而言，本发明化合物的IC₅₀值为1nM至10μM。在一些实例中，本发明化合物的IC₅₀值为0.01μM至5μM。在其它实例中，本发明化合物的IC₅₀值为0.01μM至1μM或更具体而言为1nM至1μM。在其它实例中，本发明化合物的IC₅₀值低于1nM或高于10μM。在10μM下，本发明化合物对IGF-1R的抑制百分比可高于50％，或者在其它实施方案中，抑制百分比高于约70％。

Ba/F3细胞系成员和活性剂

Ba/F3是鼠IL-3-依赖性pro-B淋巴瘤细胞系。将母体Ba/F3细胞用于产生亚系的成员，通过用与TEL的氨基末端部分(氨基酸1-375)或BCR融合所活化的单个酪氨酸激酶稳定转导使它的增殖和存活不依赖于IL-3。为了产生通过Tel-酪氨酸激酶(TK)融合转化的Ba/F3细胞系，将母体Ba/F3细胞用带有TEL-融合激酶的逆转录病毒感染并进行嘌呤霉素选择和IL-3中断以得到IL-3-非依赖性的转化的Ba/F3细胞系。

将所有转化的Ba/F3细胞在补充有10％FBS(Hyclone Cat#SV30014.03，Logan，UT)，4.5g/L葡萄糖(Sigma #G5400，St.Louis，MO)，1.5g/L碳酸氢钠(Biowhittaker #17-613E，Walkersville，MD)和Pen/Strep(Gibco #10378-016，Carlsbad，CA)的RPMI-1640培养基(Gibco Cat#11875093，Carlsbad，CA)中培养。细胞每周分裂两次。

Ba/F3细胞存活能力的抑制试验

待测化合物对各种Tel-TK转化的Ba/F3细胞系的效能按照以下方法确定。将指数生长期的BaF3 Tel-TK细胞在新鲜培养基中稀释至75,000细胞/mL并且以50μL/孔利用μFill液体分配器(BioTek，Winooski，VT，USA)接种到384-孔板(3750细胞/孔)中。对于所有细胞系采用一式两份的两个板。将待测化合物和对照化合物连续用DMSO稀释并排列在聚丙烯384-孔板中。将50nL化合物利用针形-转移设备转移到试验板中并将该板在37℃(5％CO₂)下保温48小时。加入25μL Britelite(Perkin Elmer)并利用Analyst GT(Molecular Devices)定量测定发光。用常规曲线-拟合软件将细胞生存能力的百分比作为抑制浓度的对数的函数进行逻辑拟合。推算出使细胞生存能力降低至DMSO对照的50％所需的化合物浓度作为IC₅₀。按照与以上所述的相同的方法，将在IL-3(终浓度为1ng/ml)的存在下保持并培养的母体Ba/F3细胞在含有IL-3(终浓度为1ng/ml)的新鲜培养基中稀释至75,000细胞/mL。

酶的HTRF试验

IGF-1R和INSR(胰岛素受体)购买自Upstate。下列活性剂自行制备；10x激酶缓冲液(KB)(200mM Tris(pH7.0)、100mM MgCl₂、30mMMnCl₂、50nM NaVO₄)、10mM ATP、100mg/ml BSA、0.5M EDTA、4M KF。来自Perkin-Elmer的Proxiplate-384用于组装试验。所有HTRF活性剂，包括底物(Biotin-poly-GT(61GT0BLB)、Mab PT66-K、(61T66KLB)、Streptavidin-XL^ent(611SAXLB))均购买自CIS-US，Inc。

底物/ATP混合物通过将ATP(终浓度，3μM)和生物素化的聚-GT(终浓度，10ng/μl)加入到1x KB中并利用μFill(Bio-TEK)以5μL/孔分配到Proxiplate-384中来制备。将连续稀释的化合物(在DMSO中)利用50nL针头转移到板中。利用μFill(Bio-TEK)加入5μL制备的酶混合物(酶(终浓度，5ng/μl)、在1x KB中与BSA和DTT相混合)以引发激酶反应。将试验板在室温下保温2小时。通过将Mab PT66-K和Streptavidin-XL^ent加入到含有KF(终浓度，125mM)、EDTA(终浓度，50mM)和BSA(终浓度，100μg/ml)的0.5x KB溶液中来制备检测混合物。在反应结束时，加入10μL检测混合物并在测定前在室温下保温30分钟。HTRF信号利用Analyst-GT(Molecular Devices)检测。

癌细胞增殖的抑制试验

为了使癌细胞系发光，将细胞系通过带有荧光素酶基因和抗嘌呤霉素基因(其表达由LTR驱动)的双嗜性逆转录酶病毒进行转化。简单地讲，按照生产商的说明利用Fugene6(Roche)将逆转录病毒载体pMSCV-Puro-Luc转染到Phoenix细胞系中。转染后两天，收获含有病毒的上清液并用0.2μm过滤器过滤。立即使用收获的病毒或储存在-80℃下。为了进行感染，收获培养的癌细胞并放置(5x10⁵细胞/孔，1ml培养基)在6-孔组织培养板上。在每个孔中加入3ml病毒上清液和400μL FBS、40μL1M HEPES(pH8.0)和4μL凝聚胺(10μg/ml，专用培养基)。将该板以2500rpm离心90分钟以进行旋转感染，然后转移到保温器中进行过夜感染。第二天，将感染的细胞系转移到含新鲜培养基的T-75烧瓶中并保温1天。感染后两天，以终浓度1μg/ml加入嘌呤霉素以开始选择。在1-2周内，在至少两次随后的分裂后得到抗嘌呤霉素的细胞系并且以发光储备液的形式保存。

通过用胰蛋白酶处理收获处于对数生长期的细胞系并在相应的培养基中稀释至适当的密度，然后铺板。利用μFill(BioTeK)将细胞以50μl/孔分配到白壁透明底的板(Greiner)中。然后将细胞放置在供给5％CO₂的37℃保温器中过夜。将化合物利用50nL/孔Pintool技术通过Platemate(Matrix)转移。然后将试验板放回到保温器中保存3天。在化合物转移后的第三天，将

(Perkin Elmer，按照生产商的建议进行稀释)加入到试验板中并在Analyst GT(Molecular Devices)或Envision(PerkinElmer)上读数。原始数据在RLU中产生。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文所引用的所有公开出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考并用于所有目的。

Claims (21)

1.式(1)化合物或其可药用盐：

其中

R^1a是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或是任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R^1b是H或NH₂；

R²是任选取代的C_6-10碳环或均含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或5-7元杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R⁶和R⁷独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

或者，两个相邻的R⁵基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的9-14元环；

R⁷、R⁸和R⁹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷和R⁸独立地是H；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁶基团所取代；

m和p独立地是1-4；并且

n和q独立地是0-4。

2.权利要求1所述的化合物，其中R^1b是H。

3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(2A)或(2B)的化合物：

其中R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的和R⁶独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^b、R^5c和R⁶独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

R⁸和R⁹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁸是H；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁶基团所取代；

p是1-4；并且

q是0-4。

4.权利要求3所述的化合物，其中R^5b是H；

R^5a和R^5c独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷氧基；并且

R⁶是C_1-6烷基、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-S(O)₂R⁹或-L-S(O)₂NRR⁸。

5.权利要求3所述的化合物，其中R^5c是H；R^5a和R^5b独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷氧基。

6.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3A)或(3B)的化合物：

环B是任选取代的C_5-7碳环、C_6-10芳基；或5-10元杂芳基或5-7元杂环。

7.权利要求6所述的化合物，其中环B与所连接的苯基环一起形成任选取代的萘或四氢萘。

8.前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R^1a是卤素、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基。

9.前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R²是吡唑基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环庚烷-2-酮基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吲唑基、喹啉基或二环[2.2.1]庚-5-烯基，它们均任选地被1-2个R⁶基团所取代。

10.前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R³是H或CO(R⁷)，其中R⁷是C_1-6烷基；并且R⁴是H。

11.前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中所述的化合物选自：

4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-

基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5，6，7，8-四

氢萘-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

12.式(4)化合物或其可药用盐：

其中

R¹是H、卤素、OR⁸、NR(R⁸)、SR⁸；C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；C(O)R⁸、NC(O)R⁹、C(O)NRR⁸、S(O)₂NRR⁸、NS(O)₂R⁹、S(O)_0-2R⁹；或任选取代的C_3-12碳环、C_6-10芳基；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；

R³和R⁴独立地是H、C(O)R⁷、C_1-6烷基或卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵、R¹²和R¹³独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁵、R¹²和R¹³独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹¹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁷、R⁸和R¹¹独立地是H；

R¹⁰是NR(R⁸)、NR(CR₂)_pNR(R⁸)、NR(CR₂)_pOR⁸、NR(CR₂)_qC(O)R⁸或R⁹；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁵基团所取代；

Z是CO或S(O)_1-2；

m和p独立地是1-4；并且

q是0-4。

13.权利要求12所述的化合物，其中所述的化合物是式(4A)化合物：

其中

R^5a、R^5b和R^5c中的一个是H，其余的独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R^5a、R^5b和R^5c独立地是卤素、硝基、氰基、OR⁸、O(CR₂)_p-OR⁸、-L-NR(R⁸)、-L-NR(CR₂)_pOR⁸、-L-NR-L-C(O)R⁹、-L-Y、-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸、-L-C(O)-NRR⁸、-L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸、-L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹、-L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸、-L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹、-L-S(O)₂R⁹、-L-S(O)₂NRR⁸、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸；其中L是(CR₂)_1-4或键；

R⁸、R⁹和R¹¹独立地是(CR₂)_qY或C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们均任选地被卤素、氨基或羟基所取代；或R⁸和R¹¹独立地是H；

各R是H或C_1-6烷基；

Y是C_3-12碳环、C_6-10芳基或均含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基或杂环；其中Y任选地被1-3个R⁵基团所取代；

p是1-4；并且

q是0-4。

14.权利要求12或13所述的化合物，其中R^5b是H；R^5a和R^5c独立地是卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、-L-C(O)-NRR⁸或-L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸；

其中L是键；

R⁸是(CR₂)_qY；

q是0；并且

Y是5-7元杂环。

15.权利要求12-14中的任何一项所述的化合物，其中所述的化合物选自：

16.含有治疗有效量的权利要求1-15之任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。

17.抑制IGF-1R或间变性淋巴瘤激酶的方法，该方法包括向细胞或组织系统或向哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求1-15之任一项的化合物或其可药用盐，并且任选地与第二种治疗剂联用，由此抑制所述的激酶。

18.权利要求17的方法，其中所述的第二种治疗剂是化疗剂。

19.权利要求17或18的方法，其中将所述化合物在第二种治疗剂之前、与其同时或在其之后施用。

20.权利要求1-15之任一项的化合物或其药物组合物、并且任选地与化疗剂联用在制备用于治疗由IGF-1R或间变性淋巴瘤激酶介导的病况的药物中的用途，其中所述的病况是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性病症。

21.权利要求20的用途，其中所述的细胞增殖性病症是多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤文肉瘤、肝细胞瘤、胃肠道间质瘤或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫、呼吸道、脑、消化道、泌尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺或甲状旁腺的实体肿瘤。