CN102459187A - Janus激酶抑制化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物、其立体异构体或可药用盐，在式I中，A、B、D、R1、R2、R4和R5与本文中定义相同，本发明还提供含有式I化合物的药用组合物、制备这些化合物的方法及使用这些化合物的方法。

Description

Janus激酶抑制化合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年6月11日提交的美国临时申请序列号61/186,322的35 U.S.C.§119(e)项下的权益，该专利申请以其全部内容为了所有目的引入本文作为参考。
技术领域
作为TYK2激酶抑制剂的式I化合物以及含有这些化合物的组合物和其使用方法，包括但不限于对于哺乳动物细胞的体外、在位和体内诊断或治疗。
背景技术
细胞因子通路能够介导多范围的生物学功能，包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体有关，能够调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的接合触发了与JAKs有关的受体的激活，这导致JAK-介导的信号传感器和转录(STAT)蛋白激活剂的酪氨酸磷酸化，最终导致特定基因群的转录激活(Schindler等，2007，J Biol.Chem.282：20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常以杂二聚体形式起作用，因此，一种类型以上的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物有关。在多种情况下，与不同细胞因子受体有关的特定JAKs已经通过基因研究而确定并通过其它实验证据获得证实。
JAK1最初是在新激酶筛选中被鉴定的(Wilks A.F.，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：1603-1607)。基因和生物研究表明：JAK1在功能方面和物理方面与I型干扰素(例如，IFNα)、II型干扰素(例如，IFNγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物有关(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；Levy等，2005，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3：651-662；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。JAK1剔除小鼠由于LIF受体信号缺陷而在围产期即死亡(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。来源于JAK1剔除小鼠的组织特征证明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键性作用。欧洲委员会(European Commission)最近批准了靶向IL-6通路的治疗中度至重度类风湿性关节炎的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)(Scheinecker等，2009，Nat.Rev.Drug Discov.8：273-274)。
生物学和基因研究显示了JAK2和单链(single-chain)(例如，EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联性(Kisseleva等，2002，gene285：1-24；Levy等，2005，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3：651-662；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。与此相符，JAK2剔除小鼠死于贫血(O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。激酶激活的JAK2突变(例如，JAK2 V617F)与人类骨髓增生性疾病(MPDs)有关。
JAK3排他性地与γ共同的细胞因子受体链(common cytokine receptorchain)联合，这些受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。JAK3对于淋巴样细胞的发育和增生是至关重要的，JAK3中的突变导致重症综合性免疫缺陷(SCID)(O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。根据其在淋巴细胞调节中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路可以靶向免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等，2005，Arthritis & Rheumatism 52：2686-2692；Changelian等，2003，Science 302：875-878)。
TYK2与I型干扰素(例如，IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；Watford，W.T.& O’Shea，J.J.，2006，Immunity 25：695-697)。与此相符，来源于TYK2缺乏的人类的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和Il-23细胞因子的治疗中度至重度斑块状银屑病的共享p40的全人单克隆抗体(Ustekinumab)(Krueger等，2007，N.Engl.J.Med.356：580-92；Reich等，2009，Nat.Rev.Drug Discov.8：355-356)。另外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体正在进行治疗克罗恩病的临床试验(Mannon等，2004，N.Engl.J.Med.351：2069-79)。
发明内容
一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐：
Figure BDA0000117454180000031
其中A、B、D、R1、R2、R4和R5与本文中定义相同。
另一个实施方案包括药用组合物，该组合物包含式I化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻对Janus激酶活性的抑制有响应的疾病或病症的严重程度的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻对TYK2激酶活性的抑制有响应的疾病或病症的严重程度的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。
另一个实施方案包括在患者中治疗免疫性疾病的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。
另一个实施方案包括用于治疗的式I化合物。
另一个实施方案包括用于治疗免疫性疾病的式I化合物。
另一个实施方案包括用于治疗炎性疾病的式I化合物。
另一个实施方案包括用于治疗银屑病或炎性肠病的式I化合物。
另一个实施方案包括式I化合物在生产用于治疗免疫性疾病的药物中的用途。
另一个实施方案包括式I化合物在生产用于治疗银屑病或炎性肠病的药物中的用途。
另一个实施方案包括生产式I化合物的方法，该方法包括在足以形成式I化合物的条件下使得式iii化合物：
Figure BDA0000117454180000041
其中X为卤素或离去基团；
与式Y-R4-R5反应，其中Y为H或为不存在。
另一个实施方案包括用于治疗对Janus激酶的抑制有响应的疾病或病症的药盒。该药盒包括含有式I化合物的第一药用组合物和使用说明书。
另一个实施方案包括用于治疗对TYK2激酶的抑制有响应的疾病或病症的药盒。该药盒包括含有式I化合物的第一药用组合物和使用说明书。
详细可以参考某些实施方案，其示例描述于结构式和分子式。尽管结合列举的实施方案对本发明进行了描述，但是，本发明包括所有的备选方案、其改进方案及等同方案，所有这些均包括在权利要求中所定义的本发明的范围内。本领域技术人员可以认识到与本文中所述的方法和材料类似或等同的方法和材料，这些类似或等同的方法和材料也可以用于实施本发明。
定义
术语“烷基”指饱和的直链或支链单价烃基团，其中所述烷基可任选独立被一个或多个本文描述的取代基取代。在一个示例中，所述烷基具有1-18个碳原子(C1-C18)。在其他示例中，所述烷基为C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。术语C0指键。烷基的示例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。
术语“链烯基”指具有至少一个不饱和位点，即碳-碳双键的直链或支链单价烃基，其中所述链烯基可任选独立被一个或多个本文描述的取代基取代，包括具有“cis”和“trans”取向或“E”和“Z”取向的基团。在一个示例中，所述链烯基为2-18个碳原子(C2-C18)、在其他示例中，所述链烯基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和六-1，3-二烯基。
术语“炔基”指具有至少一个不饱和位点，即碳-碳三键的直链或支链单价烃基团，其中所述炔基可任选独立被一个或多个本文描述的取代基取代。在一个示例中，所述炔基为2-18个碳原子(C2-C18)。在其他示例中，所述炔基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
“环烷基”指非芳族饱和的或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可任选独立被一个或多个本文描述的取代基取代.在一个示例中，所述环烷基为3-12个碳原子(C3-C12)。在其他示例中，环烷基为C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其他示例中，作为单环，所述环烷基为C3-C4、C3-C6或C5-C6。在另一个示例中，作为双环，所述环烷基为C7-C12。单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二烷基。具有7-12个环原子的双环环烷基的示例包括但不限于[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系。桥环双环环烷基的示例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
“芳基”指任选独立被一个或多个本文所述的取代基取代的环状芳族烃基。在一个示例中，所述芳基为6-20个碳原子(C6-C20)。在另一个示例中，所述芳基为C6-C9。在另一个示例中，所述芳基为C6芳基。芳基包括双环基团，该双环基团包括与非芳族或部分饱和的环稠合的芳族环。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。在一个示例中，芳基包括苯基。在一个实施方案中，芳基上的任选的取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)、苄基氧基、羧基、羧基甲基、羟基甲基、氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其他记载的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)又可以被如上所述的类似基团取代。术语“取代的苯基”的示例包括单-或二(卤代)苯基，例如2-氯代苯基、2-溴苯基、4-氯代苯基、2，6-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、3-氯代苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯代-4-氟苯基、2-氟苯基、2-氯代-6-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基、2，6-二氯代-4-氰基苯基、2-氯代-4-氰基-6-氟苯基；单-或二(低级烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(n-丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如，3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(t-丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基，如4-羧基苯基，单-或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯基，例如3-(保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基，或单-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。同样，术语“取代的苯基”还代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯代-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯代苯基等，以及三取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，和四取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。特别取代的苯基包括2-氯代苯基、2，6-二氯代苯基、2-氯代-6-氟苯基、2，6-二氯代-4-氰基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯代甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环还可以被任意个如1、2或3个本文列举的取代基以与取代的烷基相同的方式取代。
“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”在本文中可以互换使用，指(i)饱和的或部分不饱和的环状基团(即，在所述环中具有一个或多个双键和/或三键)(“杂环烷基”)，或(ii)芳族环状基团(“杂芳基”)，且在每种情况下，至少一个环原子为独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为碳。杂环基可任选被一个或多个下文中描述的取代基取代。在一个实施方案中，杂环基包括具有1-9个碳环原子(C1-C9)、其余环原子为选自N、O、S和P的杂原子的单或双环。在其他示例中，杂环基包括C1-C5、C3-C5或C4-C5单环或双环，其余环原子为选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括3-7元环或3-6元环，包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。在其他示例中，杂环基包括单环3-、4-、5-、6-或7-元环，包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括双-或多环或桥接4-、5-、6-、7-、8-和9-元环系，包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。双环环系的示例包括但不限于[3，5]、[4，5]、[5，5]、[3，6]、[4，6]、[5，6]或[6，6]环系。桥接环环系的示例包括但不限于[2.2.1]、[2.2.2]、[3.2.2]和[4.1.0]，且具有1-3个选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括具有1-4个选自N、O、S和P的杂原子的螺环。所述杂环基可以为碳原子连接的或杂原子连接的基团。“杂环基”包括与环烷基稠合的杂环基。
杂环基的示例包括但不限于氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻
Figure BDA0000117454180000081
烷基基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、二氮杂
Figure BDA0000117454180000082
基、硫氮杂
Figure BDA0000117454180000083
基、硫氮杂环庚基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BDA0000117454180000084
烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二噻茂烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。其中环原子被氧代(＝O)取代的杂环基的示例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基任选独立被一个或多个本文中所述的取代基取代。杂环在文献中有描述：Paquette，Leo A.；“Principles of Modernheterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)”(W.A.Benjamin，纽约，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of heterocyclic compound，A series of monographs(杂环化合物的化学，专著系列)”(John Wiley &Sons，纽约，1950-至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。
术语“杂芳基”指芳族碳环基团，其中至少一个环原子为独立选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为碳。杂芳基可任选被一个或多个本文中所述的取代基取代。在一个示例中，所述杂芳基含有1-9个碳环原子(C1-C9)。在其他示例中，所述杂芳基为C1-C5、C3-C5或C4-C5。在一个实施方案中，示例性杂芳基包括5-6元环或单环芳族5-、6-和7-元环，具有一个独立选自氮、氧和硫的杂原子。在另一个实施方案，示例性杂芳基包括具有多至9个碳原子的稠合环系，其中至少一个芳环具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。“杂芳基”包括与芳基、环烷基或其他杂环基稠合的杂芳基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、
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二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000117454180000094
唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
在某些实施方案中，所述杂环基或杂芳基为C-连接的。例如但不限于，碳连接的杂环基或杂芳基包括下列连接点：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；
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唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
Figure BDA0000117454180000096
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基)。
在某些实施方案中，所述杂环基或杂芳基为N-连接的。例如但不限于，氮连接的杂环基或杂芳基包括下列连接点：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“离去基团”指化学反应中第一个反应物的部分，在化学反应中，该部分从第一个反应物中被第二个反应物置换。离去基团的示例包括但不限于卤素原子和磺酰基氧基。磺酰基氧基的示例包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如p-甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)和p-硝基苯磺酰基氧基(p-硝基苯磺酸酯基))。离去基团的另外的示例是本领域普通技术人员公知的。
“治疗”和“处理”包括治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的在于预防或减缓(减轻)不需要的生理学的改变或疾病，例如癌症或炎症的恶化或扩散。因此，在本发明中，有益或所需的临床的结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病的程度、稳定(即不恶化)疾病的状态、延缓或减慢疾病恶化、改善或减轻疾病状态、缓解和延缓复发(包括部分缓解和完全缓解)，包括可检测的或不可检测的。与不进行治疗相比，“治疗”也可以指延长存活期。需要治疗的患者包括已经患有所述病症或疾病的患者，也包括倾向于患所述病症或疾病的患者(例如，通过基因突变)或有待预防所述病症或疾病的患者。
术语“治疗有效量”指本发明化合物的如下量：(i)治疗或预防本文所述的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除一种或多种本文所述的具体疾病、病症或障碍的症状，或(iii)预防或延缓一种或多种本文所述的具体疾病、病症或障碍的发作。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌症细胞的数目；减小肿瘤的体积；抑制(即在某种程度上减缓并优选终止)癌症细胞渗入周围器官；抑制(即在某种程度上减缓并优选终止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上，所述药物可以预防癌症细胞生长和/或杀死现有的癌症细胞，所述药物可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒素的。对于癌症治疗，效能可以通过例如评价疾病恶化的时间(TTP)和/或检测响应率(RR)进行。对于免疫性疾病，治疗有效量为足以减轻或改善过敏性疾病、自身免疫性和/或炎性疾病(例如银屑病或炎性肠病)的症状或急性炎性反应(例如哮喘)的症状的量。在某些实施方案中，治疗有效量为本文中所述的化学物质足以显著降低B-细胞活性或减少其数目的量。
术语“生物利用度”指给予患者一定量的药物后系统的利用度(即血液/血浆水平)。生物利用度为表明药物从给予的剂型中释放到达总的循环的时间(速率)和总量(程度)测定的绝对术语。
本文中所述的“炎性疾病”指其中过度或失调的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合征。“炎性疾病”还指白细胞流入和/或中性粒细胞趋化作用介导的病理状态。
本文中所述的“炎症”指组织损伤或破坏引发的局部保护反应，该反应用于破坏、冲淡或屏蔽有害的物质和受伤的组织。炎症主要与白细胞流入和/或中性粒细胞趋化作用有关。炎症可能由致病性的微生物和病毒引起，也可以由下列非传染性方式引起，例如创伤或心肌梗塞后再灌注或中风，对外来性抗原的免疫反应和自身免疫反应。因此，可用式I化合物治疗的炎性疾病包括与特异性防御系统反应有关的疾病以及与非特异性防御系统反应有关的疾病。
“特异性防御系统”指能够与存在的特异性抗原反应的免疫系统的组分。由特异性免疫系统产生的炎症的示例包括对外来性抗原产生的常规反应、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发性超敏反应。慢性炎性疾病、实体移植组织和器官的排斥反应，例如，肾和骨髓移植物，和移植物抗宿主病(GVHD)也是特异性防御系统炎性反应的示例。
本文中所述的术语“非特异性防御系统”指由不具有免疫记忆的白细胞介导的炎性疾病(例如，粒细胞和巨嗜细胞)。至少部分由非特异性防御系统反应导致的炎症的示例包括与下列病症有关的炎症，例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官损伤综合征；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；伴有急性炎症成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性疾病，例如中风；烧伤；炎性肠病；粒细胞输液相关性综合征(granulocyte transfusion associated syndromes)；和细胞因子诱导的毒性。
本文中使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的响应有关的任何一类疾病，所述响应是对于机体自身成分的响应。
本文中使用的“变应性疾病”是指由变态反应所导致的任何症状、组织损伤或组织功能的缺失。本文中使用的“关节炎疾病”是指以各种病因引起的关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本文中使用的“皮炎”是指以各种病因引起的皮肤的炎症为特征的一大类皮肤疾病的任何一种。本文中使用的“移植排斥反应”是指与移植组织例如器官或细胞(例如骨髓)对抗的任何免疫反应，其特征在于移植组织及其周边组织功能的损害、疼痛、肿胀、白细胞增多以及血小板减少。本发明的治疗方法包括与炎性细胞激活有关的疾病的治疗方法。
“炎性细胞激活”是指在下列细胞中刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自抗体)诱导增殖细胞响应，产生可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)，或者细胞表面表达新的或增加数量的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)：炎性细胞，包括但不限于单核细胞、巨嗜细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞，例如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)；肥大细胞；树突细胞；朗格汉斯细胞和内皮细胞。本领域技术人员应当理解，在这些细胞中的这些表型中的一种或其组合的激活可能导致炎性疾病的开始、持久存在或恶化。
术语“NSAID”为“非甾体类抗炎药物”的首字母缩写，是具有止痛、解热(降体温并缓解疼痛而不会损害意识)作用的治疗药物，在较高的剂量下具有抗炎作用(减轻炎症)。术语“非甾体类”用于将这些药物与甾体类相区别，除了多种其它作用外，它们还具有类似的花生酸的抑制作用、抗炎作用。作为镇痛药，NSAIDs的不同寻常之处在于它们没有麻醉催眠作用。NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAIDs的适应症通常为治疗伴有疼痛和炎症的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用于缓解下列疾病的症状：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征、急性痛风、痛经、骨转移疼痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAIDs为环氧酶的非选择性抑制剂，能够抑制环氧酶-1(COX-1)和环氧酶-2(COX-2)同工酶。环氧酶能够促进由花生四烯酸(其自身通过磷脂酶A2来源于细胞磷脂双层)形成前列腺素和血栓素。前列腺素为炎症过程中的信使分子(还有其他作用)。COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述哺乳动物特征通常在于异常的细胞增生的生理学疾病。“肿瘤”包含一或多个癌细胞。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的示例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、涎腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
“化疗药物”为用于治疗指定疾病的药物，例如癌症或炎性疾病。化疗药物的示例包括特罗凯(厄洛替尼片)(
Figure BDA0000117454180000131
Genentech，Inc./OSIPharm.)、曲妥珠单抗(
Figure BDA0000117454180000132
Genentech，Inc.)；贝伐单抗(
Figure BDA0000117454180000133
Genentech，Inc.)；利妥昔单抗(
Figure BDA0000117454180000134
Genentech，Inc./Biogen Idec，Inc.)、硼替佐米(
Figure BDA0000117454180000135
Millennium Pharm.)、氟维司群(AstraZeneca)、索坦(SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure BDA0000117454180000137
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0000117454180000138
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0000117454180000139
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，
Figure BDA00001174541800001310
Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、法尼酰基转移酶抑制剂(Lonafarnib)(SCH 66336)、索拉菲尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、以及吉非替尼(
Figure BDA00001174541800001311
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷基化药剂(如塞替派和环磷酰胺)；烷基磺酸酯(如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡)；氮杂环丙烷类(如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa)；包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺的乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类；乙酰配基(尤其是布拉它辛(番荔枝内酯)和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓虫素；海绵多聚乙酰；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新的合成类似物)；隐藻素(尤其是隐藻素1和隐藻素8)；海兔毒素；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯膦酰胺(cholophosphamide)、雌莫司丁、异环膦酰基、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥、苯芥膽甾醇、松龙苯芥、曲磷铵、尿嘧啶芥；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(如卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新致癌菌素、生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、aclacinomysins、放射菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔红霉素、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、依达比星、马塞洛霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁斯酯、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉宾、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡鲁睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；酸葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比山群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；美登素类，如美登素和柄型霉素(ansamitocins)；丙米腙；米托蒽醌；mopidanmol；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙肼；甲基苄肼；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根瘤菌素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯乙胺(trichlorotriethylamine)；单端孢菌素(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和蛇形霉素)；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如
Figure BDA0000117454180000152
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、
Figure BDA0000117454180000153
(不含荨麻油)、紫杉醇的重组白蛋白纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)以及
Figure BDA0000117454180000154
(多烯紫杉醇(doxetaxel)；Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂金类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0000117454180000157
(长春瑞滨)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐/酯；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素如视黄酸；卡培他滨；以及上述任何药物的可药用盐、酸和衍生物。
在“化疗药物”的定义中也包括：(i)能够调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如三苯氧胺(包括枸橼酸它莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基三苯氧胺、曲沃昔芬、雷洛昔芬LY117018、奥那司酮以及
Figure BDA0000117454180000159
(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，它能够调节肾上腺中雌激素的产生，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA00001174541800001511
(依西美坦；Pfizer)、福美司坦、法倔唑、(伏氯唑)、
Figure BDA00001174541800001513
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA00001174541800001514
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环胞嘧啶核苷类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些能够抑制与异常细胞增生有关的信号通路中基因表达的反义核苷酸，例如，PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF抑制剂(例如，
Figure BDA0000117454180000161
)，以及(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗(如，
Figure BDA0000117454180000162
Figure BDA0000117454180000163
和)；rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如
Figure BDA0000117454180000166
Figure BDA0000117454180000167
rmRH；(ix)抗血管新生药物；
Figure BDA0000117454180000168
(托珠单抗)以及(xi)上述任何药物的可药用盐、酸和衍生物。
具有治疗潜能的作为能够与本发明的Janus激酶抑制剂组合使用的药物的人源单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、抗IL-6受体单克隆抗体(atlizumab)、巴品珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗、比伐单抗(bivatuzumab)mertansine、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、艾库组单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥单抗、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、易普利姆玛、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、普利单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、siplizumab、索土珠单抗、tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)、ustekinumab、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and AbbottLaboratories)，所述抗体为重组专有人-序列、全长IgG1λ抗体经基因修饰以识别白介素-12p40蛋白质。
本申请中使用的术语“前药”是指药学活性物质的前体或衍生物，与母体药物相比，它对患者的效能较低或者对肿瘤细胞的细胞毒性较低，它能够通过酶解或水解激活或者转化为活性更强的母体形式。参见，例如，Wilman，“癌症化疗中的前药(Prodrugs in Cancer Chemotherapy)”Biochemical Society Transactions，14，第375-382页，615th Meeting Belfast(1986)和Stella等，“前药：靶向药物传递的化学方法(Prodrugs：AChemical Approach to Targeted Drug Delivery)，”Directed Drug Delivery，Borchardt等，(ed.)，第247-267页，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于：含有磷酸盐的前药、含有硫酸盐/酯的前药、含有硫代磷酸盐/酯/酯的前药、含肽前药、D-氨基酸-修饰的前药、糖基化前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或任选取代的苯基乙酰胺前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，它们可以转化为活性更高的细胞毒游离药物。本发明中使用的能够衍生为前药形式的细胞毒药物的示例包括但不限于上述那些化疗药物。
“脂质体”是指由一或多种脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的囊，用于向哺乳动物传递药物(例如式I化合物以及任选的化疗药物)。脂质体的组分可以是双层结构，类似于生物膜的脂质排列。
术语“说明书”用于指在治疗产品的商业包装中通常所包含的说明书，它包括关于此类治疗产品使用的适应症、用法、剂量、给药方法、禁忌症和/或警示等信息。
术语“手性”是指与镜像对具有不重叠性的分子，而术语“非手性“是指与其镜像对具有重叠性的分子。
术语“立体异构体”指具有相同的化学构成但原子或基团在空间的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子相互不为镜像或影像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、色谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高拆分分析方法中分离，例如电泳和色谱。
“对映异构体”指镜像或影像不能相互叠加的化合物的两个立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和常规术语通常采用下列文献中的含义：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”，John Wiley& Sons，Inc.，纽约，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能够围绕平面偏振光旋转，在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于代表分子手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于代表化合物平面偏振光的旋转，(-)或l表示化合物为左旋。前缀为(+)或d的化合物为右旋。对于给定的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，不同的仅是它们互为镜像。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，该异构体的混合物也可以被称为对映异构体混合物。50∶50的对映异构体混合物为外消旋混合物或外消旋体，在化学反应或方法没有立体选择性或立体特异性的情况下会发生这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔量的混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”指不能通过低能量障碍相互转换的不同能量分子的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的转移的互变形式，例如酮-烯醇式和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括某些键合电子的重排产生的互变形式。
本文中使用的术语“可药用盐”指药学上可接受的式I-VII化合物的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸))盐。可药用盐可以包括另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。所述抗衡离子可以为任何能够稳定母体化合物上的电荷的有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有一个以上的荷电原子。在多个荷电原子为可药用盐部分的情况下，可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“溶剂化物”指一个或多个溶剂分子与式I-VII化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂为水的复合物。
术语“保护基团”或“Pg”指在化合物中其他官能团反应时通常用于阻止或保护特定的官能度发生反应的取代基。例如，“氨基-保护基团”为阻止或保护化合物中氨基官能度发生反应的与氨基相连的取代基。适当的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、苯二酰亚氨基、t-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”指阻止或保护羟基官能度的取代基。适当的羟基-保护基团包括乙酰基、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、苯甲酰基、苄基、苄氧基甲基、甲基、甲氧基甲基、三芳基甲基和四氢吡喃基。“羧基-保护基团”指阻止或保护羧基官能度的取代基。常用的羧基-保护基团包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(p-甲苯磺酰基)乙基、2-(p-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其使用的概述可参见T.W.Greene和P.Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，John Wiley & Sons，纽约，1999；和P.Kocienski的“保护基团(Protecting Groups)，第3版，Verlag，2003。
术语“患者”包括人类患者和动物患者。术语“动物”包括宠物(例如，狗、猫和马)、食源性动物(food-source animals)、动物园动物(zoo animals)、海洋动物、鸟及其他类似的动物种属。
术语“药学上可接受的”指在化学上和/或毒理学上可与制剂包含的其他组分和/或待治疗的哺乳动物相配伍的物质或组合物。
除特别指明外，术语“本发明的化合物”、“式I化合物”及“式I-VII化合物”包括式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IVa、IVb、V、Va、Vb、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIe和/或VIId化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如，可药用盐)和前药。除特别指明外，本文中给出的结构也包括不同仅在于存在一种或多种同位素富含原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚代替，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富含碳代替的式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IVa、IVb、V、Va、Vb、VIa、VIb、VIc、VId、VIIa、VIIb、VIIc和/或VIId化合物也在本发明范围内。
JANUS激酶抑制剂化合物
在一个实施方案中，提供式I化合物及其药用制剂，用于治疗响应于Janus激酶抑制的疾病、病症和/或障碍。
在另一个实施方案中，提供式I化合物及其药用制剂，用于治疗响应于TYK2激酶抑制的疾病、病症和/或障碍。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐：
Figure BDA0000117454180000201
其中：
A为CR3或N；；
B和D独立为CR15或N，其中B和D不能同时为N；
R1独立为H、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中两个R1不能同时为H，且其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR6、-NR6R7或苯基；
R2和R3独立为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR8、-(C0-C3烷基)SR8、-(C0-C3烷基)NR8R9、-(C0-C3烷基)CF3、-O(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R8、-(C0-C3烷基)C(O)OR8、-(C0-C3烷基)C(O)NR8R9、-(C0-C3烷基)NR8C(O)R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R8、-(C0-C3烷基)NR8S(O)1-2R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR8R9、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R2和R3任选独立被R10取代；
R4为H、卤素、-(C0-C1烷基)NH2、-(C0-C1烷基)NH-、-(C0-C1烷基)OH、-(C0-C1烷基)SH、-(C0-C1烷基)NR6R7、-(C0-C1烷基)NR6C(O)-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)O-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)NR7-、-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2-或-(C0-C1烷基)NR9S(O)1-2NR7-；
R5为不存在，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中R5任选被R10取代；
R6和R7各自独立为H或C1-C3烷基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或-NR11R12；或者
R6和R7独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R8和R9各自独立为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，任选被R10取代；或者
R8和R9独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R10独立为H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR11、-(C0-C3烷基)SR11、-(C0-C3烷基)NR11R12、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R11、-(C0-C3烷基)C(O)OR11、-(C0-C3烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)OR13、-(C0-C3烷基)NR13R14、-(C0-C3烷基)C(O)R13或-(C0-C3烷基)S(O)1-2R13；
R11和R12独立为H、C1-C6烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-OR13、-SR13、-NR13R14、C1-C3烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)苯基、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)或一(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR13R14或C1-C3烷基；
R13和R14独立为H、C1-C6烷基、OH或OCH3、任选被下列基团取代：卤素、-NH2、-N(CH3)2、苯基或氧代，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、CF3、-NRaRb或ORa，或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NH2、-N(CH3)2或C1-C3烷基；
R15独立为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C1-C3炔基、C3-C4环烷基、-CF3、-ORa、-SRa、-CN、-NO2、-NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb或-NRaRb；和
Ra和Rb独立为H或C1-C6烷基，任选被下列基团取代：卤素或氧代；或者
Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或C1-C3烷基。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐：
其中：
A为CR3或N；；
B和D独立为CH或N，其中B和D不能同时为N；
R1独立为H、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中两个R1不能同时为H，且其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR6、-NR6R7或苯基；
R2和R3独立为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR8、-(C0-C3烷基)SR8、-(C0-C3烷基)NR8R9、-(C0-C3烷基)CF3、-O(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R8、-(C0-C3烷基)C(O)OR8、-(C0-C3烷基)C(O)NR8R9、-(C0-C3烷基)NR8C(O)R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R8、-(C0-C3烷基)NR8S(O)1-2R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR8R9、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R2和R3任选独立被R10取代；
R4为H、卤素、-(C0-C1烷基)NH2、-(C0-C1烷基)NH-、-(C0-C1烷基)OH、-(C0-C1烷基)SH、-(C0-C1烷基)NR6R7、-(C0-C1烷基)NR6C(O)-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)O-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)NR7-、-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2-或-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2NR7-；
R5为不存在，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中R5任选被R10取代；
R6和R7各自独立为H或C1-C3烷基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或-NR11R12；或者
R6和R7独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R8和R9各自独立为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，任选被R10取代：或者
R8和R9独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R10独立为H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR11、-(C0-C3烷基)SR11、-(C0-C3烷基)NR11R12、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R11、-(C0-C3烷基)C(O)OR11、-(C0-C3烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)OR13、-(C0-C3烷基)NR13R14、-(C0-C3烷基)C(O)R13或-(C0-C3烷基)S(O)1-2R13；
R11和R12独立为H、C1-C6烷基或-(C0-C3烷基)苯基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、OR13、-NR13R14、C1-C3烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)苯基、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)或-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR13R14或C1-C3烷基；和
R13和R14独立为H、C1-C6烷基、OH或OCH3，任选被下列基团取代：卤素、-NH2、-N(CH3)2或氧代；或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NH2、-N(CH3)2或C1-C3烷基。
在式I的一个实施方案中，A为CR3。在式I的另一个实施方案中，A为CR3，且B和D为CH。在式I的另一个实施方案中，A为CR3，B为CH且D为N。在式I的另一个实施方案中，A为CR3，B为N且D为CH。
在某些实施方案中，A为CR3且B和D为CR15。在某些实施方案中，A为CR3，B为N且D为CR15。在某些实施方案中，A为CR3，B为CR15和D为N。
在式I的一个实施方案中，A为N。在式I的一个实施方案中，A为N，且B和D为CH。在式I的另一个实施方案中，A为N，B为CH且D为N。在式I的另一个实施方案中，A和B为N，且D为CH。
在某些实施方案中，A为N且B和D为CR15。在某些实施方案中，A为N，B为N且D为CR15。在某些实施方案中，A为N，B为CR15且D为N。
在式I的一个实施方案中，R1独立为卤素。在式I的另一个实施方案中，一个R1为卤素，另一个R1为H、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基。在式I的另一个实施方案中，一个R1为卤素，另一个R1为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基。在式I的另一个实施方案中，R1独立为F或Cl。在式I的另一个实施方案中，R1为Cl。
在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基。
在式I的另一个实施方案中，R1独立为H、F、Cl、Br、-NO2、-CF3、-CH3、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3或-OCH2苯基，其中两个R1不能同时为H。在式I的另一个实施方案中，R1独立为H、F、Cl、Br、-OCH3、-NH2、-CF3或-CH3，其中两个R1不能同时为H。在式I的另一个实施方案中，R1独立为F、Cl、Br、-OCH3、-NH2、-CF3或-CH3。在式I的另一个实施方案中，R1独立为H、F或Cl，其中两个R1不能同时为H。
在式I的一个实施方案中，R2和R3独立为H、卤素、-CN、-NH2、-CH2NH2、-NHCOCH3、-CONH2、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、-C(O)H、-NO2、-(乙炔基)CH2OH、pyrrazolyl、-SCH3、-OH、-OMe、-CF3或-NHSO2CH3。在式I的一个实施方案中，R2独立为H、F、Cl、甲基、乙基、-NHSO2CH3、-NO2、-NH2或-NHCOCH3。在式I的一个实施方案中，R2独立为H、F、Cl、甲基或乙基。在式I的一个实施方案中，R2独立为H、F或Cl。在式I的一个实施方案中，R2独立为H。在式I的一个实施方案中，R2独立为Cl或F。
在式I的一个实施方案中，R4为H、卤素、-NH2、-NH-、-OH、-SH、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-。在式I的另一个实施方案中，R4为卤素、-(C0-C1烷基)NH2、-(C0-C1烷基)NH-、-(C0-C1烷基)OH、-(C0-C1烷基)SH、-(C0-C1烷基)NR6R7、-(C0-C1烷基)NR6C(O)-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)O-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)NR7-、-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2-或-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2NR7-。在式I的另一个实施方案中，R4为卤素、-NH2、-NH-、-OH、-SH、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-。在式I的另一个实施方案中，R4为H、-NH2、-NH-、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-。在式I的另一个实施方案中，R4为-NH2、-NH-、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7-。在式I的另一个实施方案中，R4为-NH-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7。在式I的另一个实施方案中，R4为-NH-或-NR6C(O)-。
在某些实施方案中，R4为H、-NH2、-NH-、-OH、-SH、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7。在某些实施方案中，R4为-NH2、-NH-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7-。
在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基；和R4为卤素、-(C0-C1烷基)NH2、-(C0-C1烷基)NH-、-(C0-C1烷基)OH、-(C0-C1烷基)SH、-(C0-C1烷基)NR6R7、-(C0-C1烷基)NR6C(O)-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)O-、-(C0-C1烷基)NR6C(O)NR7-、-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2-或-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2NR7-。
在式I的一个实施方案中，R1独立为卤素，A为CR3且D和B为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素，A为CR3，B为N且D为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素，A为CR3，B为CH且D为N。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素，A为N且D和B为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素，A和B为N且D为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素，A和D为N且B为CH。
在式I的一个实施方案中，R1独立为卤素，A为CR3且D和B为CR15。
在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A为CR3且D和B为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A为CR3，B为N且D为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A为CR3，B为CH且D为N。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A为N且D和B为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A和B为N和D为CH。在式I的另一个实施方案中，R1独立为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR8、-NR8R9或苯基，A和D为N且B为CH。
在式I的另一个实施方案中，当R4为-OH，R5不存在且B和D之一为N而另一个为CH时，那么具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000281
不为
Figure BDA0000117454180000282
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000283
为
Figure BDA0000117454180000284
时，那么具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000285
不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000286
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000291
为
Figure BDA0000117454180000292
时，那么具有下列结构的式I部分：
不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000301
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B为CH，D为N，R1为Cl，R2和R3为H，R4为-NH-，R5不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000302
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B和D为CH，一个R1为F或-OCH3，另一个R1为H，R2和R3为H，-R4-R5不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000311
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B和D为CH，或者B为CH且D为N，一个R1为-CH3，另一个R1为H，R2为H，R4为H或Cl；R5不存在，R3不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000312
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B和D为CH，一个R1为Cl，另一个R1为H；R3为H，R4为Cl；R5不存在，R2不为下列结构：
Figure BDA0000117454180000313
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B和D为CH，一个R1为-OH，另一个R1为H；R3为H，R4为Cl；R5不存在，R2不为下列结构：
其中波浪线代表在式I中的连接点。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B和D为CH，一个R1为F，另一个R1为H，R2为H，R4为H或Cl；R5不存在，R3不为3-氯代吡啶-2-基。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B为CH，D为N；一个R1为Cl；R2和R3为H，R4为Cl；R5不存在，另一个R1不为H。
在式I的另一个实施方案中，当A为CR3，B为N；D为CH，一个R1为-CH3，另一个R1为H；R2和R3为H；R5不存在，R4不为OH。
在式I的另一个实施方案中，化合物选自式IIa-IIl：
Figure BDA0000117454180000321
包括其立体异构体和其可药用盐，其中R1-R3和R5-R14独立与式I的实施方案中定义相同。
在式IIa-IIl的一个实施方案中，R1独立为H或卤素，其中两个R1不同时为H。在式IIa-IIl的一个实施方案中，一个R1为Cl，另一个R1为H或卤素。
在式I的另一个实施方案中，化合物选自式IIIa-IIIf：
Figure BDA0000117454180000331
包括其立体异构体和可药用盐，其中R1、R3和R5-R14独立与式I的任何实施方案中定义相同。
在式IIIa-IIIf的一个实施方案中，R1独立为H或卤素，其中两个R1不同时为H。在式IIIa-IIIf的一个实施方案中，一个R1为Cl，另一个R1为H或卤素。
在式1的一个实施方案中，化合物选自式IVa-IVb：
Figure BDA0000117454180000332
其立体异构体或可药用盐，其中n为0、1、2、3或4，及R3和R5-R14独立与式I的任何实施方案中定义相同。
在式I的另一个实施方案中，化合物选自式V：
Figure BDA0000117454180000341
其立体异构体或可药用盐，其中n为0、1、2或3及R1-R14与式I的任何实施方案中定义相同。在式V的一个示例中，R1独立为H或卤素，其中两个R1不同时为H。例如，化合物选自式Va：
Figure BDA0000117454180000342
其立体异构体或可药用盐，其中R1-R3和R6-R14与式I的任何实施方案中定义相同。在式Va的一个示例中，R1独立为卤素。在式Va的另一个示例中，R1为卤素且R2和R3为氢。在式Va的另一个示例中，R1为卤素，R2和R3为氢，且R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
在另一个示例中，化合物选自式Vb：
Figure BDA0000117454180000351
其立体异构体或可药用盐，其中R1-R3和R6-R14与式I的任何实施方案中定义相同。在式Vb的一个示例中，R1独立为卤素。在式Vb的另一个示例中，R1独立为卤素，R2为氢，R3为氢、C1-C3烷基、卤素、-CN、-OH，或-NH2。在式Vb的另一个示例中，R1独立为卤素，R2为氢，R3为氢、C1-C3烷基、卤素、-CN、-OH或-NH2，R10独立为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基，-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13，且R15独立为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C1-C3炔基、C3-C4环烷基、-CF3、-ORa、-SRa、-CN、-NO2或-NRaRb。
在式I的另一个实施方案中，化合物选自式Via-VId：
Figure BDA0000117454180000352
其立体异构体或可药用盐，其中n为0、1、2或3且R1-R14与式I的任何实施方案中定义相同。
在式Via-VId的一个实施方案中，R5为3-6元杂环烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷基。
另一个实施方案包括式VIIa-d化合物：
Figure BDA0000117454180000361
其立体异构体或可药用盐，其中n为0、1、2或3且R1-R15与式I的任何实施方案中定义相同。在式ⅥI的一个示例中，D和B独立为CR15。在另一个示例中，D和B独立为CR15，R1独立为H或卤素，其中两个R1不同时为H。在另一个示例中，D和B独立为CR15，R1独立为H或卤素，其中两个R1不同时为H，R2为H，R3为氢、C1-C3烷基、卤素、-CN、-OH或-NH2，R4为-NH-或-NHC(O)-且R10为氧代、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
在式I-III和V-VI的另一个实施方案中，具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000362
或具有下列结构的式IIa-IIl、V-Va或Via-VIb部分：
Figure BDA0000117454180000363
或具有下列结构的式IIIa-IIIb部分：
Figure BDA0000117454180000364
选自：
Figure BDA0000117454180000372
其中波浪线代表在式I-III中的连接点。在另一个实施方案，这些部分选自：
在式I-VI的另一个实施方案中，具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000374
或具有下列结构的式IIa-IIl、V-Va或Via-VIb部分：
Figure BDA0000117454180000375
或具有下列结构的式IIIa-IIIb部分：
Figure BDA0000117454180000376
或具有下列结构的式IVa-IVb部分：
Figure BDA0000117454180000377
选自：
Figure BDA0000117454180000378
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-VI的另一个实施方案中，具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000381
或具有下列结构的式IIa-IIl、V-Va或Via-VIb部分：
Figure BDA0000117454180000382
或具有下列结构的式IIIa-IIIb部分：或具有下列结构的式IVa-IVb部分：
Figure BDA0000117454180000384
选自：
Figure BDA0000117454180000385
Figure BDA0000117454180000386
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-II和V-VI的另一个实施方案中，具有下列结构的式I部分：
Figure BDA0000117454180000391
或具有下列结构的式IIa-IIl、V-Va或Via-VIb部分：
Figure BDA0000117454180000392
选自：
Figure BDA0000117454180000393
Figure BDA0000117454180000394
其中波浪线代表在式I-II中的连接点。
在某些实施方案中，R1独立为H、Cl、F、Br、-NO2、-CF3、-CH3、-OCH2苯基、-NHSO2CH3、-OCH3、-OH、-OCF3，其中两个R1不能同时为H。
在某些实施方案中，R1独立为卤素。
在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，R2独立为H或卤素。
在某些实施方案中，R2独立为H或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R2独立为H或-NR8R9。
在某些实施方案中，R2独立为H或-OR8。
在某些实施方案中，R2独立为H、F、Cl、甲基、乙基、-NHSO2CH3、-NO2、-NH2、-NHCOCH3、-SCH3、-OH、-OCH3。
在式I-Ⅵ的另一个实施方案中，R3为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR8R9、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)1-2R8、-NR8S(O)1-2R9、-S(O)1-2NR8R9、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中R3独立任选被下列基团取代：0、1、2或3个R10。在式I-VI的另一个实施方案中，R3为H、卤素、-CN、-NR8R9、-NR8COR9、-CONR8R9、C1-C6烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-SR8、-OR9、-CF3或-NR8SO2R9。在式I-Ⅵ的另一个实施方案中，R3为H、卤素、-CN、-NH2、-CH2NH2、-NHCOCH3、-CONH2、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、-C(O)H、-NO2、-(乙炔基)CH2OH、pyrrazolyl、-SCH3、-OH、-OMe、-CF3或-NHSO2CH3。在式I-Ⅵ的另一个实施方案中，R3为H、F、Cl、-CN、-NH2、-NHCOCH3、-CONH2、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、pyrrazolyl、-SCH3、-OH、-OCH3、-CF3或-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R3为H。
在某些实施方案中，R3为卤素。在某些实施方案中，R3为F、Cl或I。
在某些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、乙烯基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、-C≡CCH2OH、-CH2F或-CF3。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)OR8，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-OH、-OCH3、-OCF3、1-羟基乙基或1-羟基-1-甲基乙基。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)NR8R9，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(t-丁基)、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2CH3、-CH2NHCH(CH3)2、-CH2NH环丙基、-CH2NHCH2环丙基、-CH2NHC(CH3)3、吗啉基、pyrrolidinonyl或-CH2吗啉基。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)CF3，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-CF3。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)CN，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-CN。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)NO2，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-NO2。
在某些实施方案中，R3为-C(O)R8，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-C(O)R8，其中R8为H或C1-C6烷基，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-C(O)H或-C(O)CH3。在某些实施方案中，R3为-C(O)(3-6元杂环基)任选被下列基团取代：1-3个卤素、氧代或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R3-C(O)吗啉基或-C(O)(N-甲基哌嗪基)。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)C(O)OR8，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-CO2H。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)C(O)NR8R9，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-CONH2或-CONMe2。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)NR8C(O)R9，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-NHCOMe。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)S(O)1-2R8，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-SO2CH3。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)NR8S(O)1-2R9，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为吗啉基、pyrrolidinonyl、oxazolidinonyl或-CH2吗啉基。
在某些实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)(3-6元杂芳基)，任选被1-3个R10取代。在某些实施方案中，R3为吡唑基或三唑基。
在某些实施方案中，R3为H、F、Cl、I甲基、乙基、乙烯基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、-C≡CCH2OH、-CH2F、-CF3-OH、-OCH3、-OCF3-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(t-丁基)、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2CH3、-CH2NHCH(CH3)2、-CH2NH  环丙基，-CH2NHCH2环丙基、-CH2NHC(CH3)3，-CH2吗啉基、-CN、-NO2-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)吗啉基、-C(O)(N-甲基piperizinyl)、-CO2H、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-SO2CH3、-NHSO2CH3、吗啉基、pyrrolidinonyl、oxazolidinonyl、-CH2吗啉基、吡唑基或三唑基。
在某些实施方案中，R4为H、-NH2、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-或-NHC(O)NR7。在某些实施方案中，R4为H。在某些实施方案中，R4为-NH2、-NH-或-NHC(O)-。在某些实施方案中，R4为-NHC(O)-。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、异-丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、吡喃基、三唑基、异
Figure BDA0000117454180000421
唑基、
Figure BDA0000117454180000422
唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中R5任选被R10取代，其中R10为氧代、C1-C6烷基、卤素、-CN，-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。在一个示例中，R5为甲基、乙基、丙基、异-丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。在一个示例中，R5为仲-丁基，任选被被1、2或3个R10取代。在一个实施方案中，R5为环丙基，任选被下列基团取代：卤素、CH2OH、甲基、CH2NH2、CF3或C(O)OH。在一个示例中，R5为2-氟环丙-1-基。在一个示例中，R5为3-氟环丁-1-基。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000431
Figure BDA0000117454180000432
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000441
Figure BDA0000117454180000442
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000443
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000444
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5为3-7元杂环基，其中R5任选被R10取代：其中R10为氧代、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。在一个示例中，R5为氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氮杂环庚烷基、氧杂环丁基或吡咯烷基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。在一个示例中，R5为四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基、pyrimidinonyl或二氢唑基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000452
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-IV和VI的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000453
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5为苯基，其中R5任选被R10取代，其中R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。另一个实施方案，R5为苯基，任选被1、2或3个R10取代。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000461
Figure BDA0000117454180000462
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5为5-6元杂芳基，其中R5任选被R10取代，其中R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。在一个示例中，R5为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、吡喃基、三唑基、异
Figure BDA0000117454180000463
唑基、
Figure BDA0000117454180000464
唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。在一个示例中，R5为喹啉基、异喹啉基，其中R5任选被1、2或3个R10取代。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5为吡啶基，任选被R10取代，其中R10为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR11、-(C0-C3烷基)SR11、-(C0-C3烷基)NR11R12、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R11、-(C0-C3烷基)C(O)OR11、-(C0-C3烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)OR13、-(C0-C3烷基)NR13R14、-(C0-C3烷基)C(O)R13或-(C0-C3烷基)S(O)1-2R13。在一个示例中，R5为吡啶基，任选被1、2或3个R10取代，其中R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000481
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，任选被R10取代，其中R10为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR11、-(C0-C3烷基)SR11、-(C0-C3烷基)NR11R12、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R11、-(C0-C3烷基)C(O)OR11、-(C0-C3烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)OR13、-(C0-C3烷基)NR13R14、-(C0-C3烷基)C(O)R13或-(C0-C3烷基)S(O)1-2R13。在一个示例中，R5为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，任选被1、2或3个R10取代，且其中R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000492
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在某些实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000501
其中波浪线代表在式I-IV中的连接点。
在式I-Ⅳ的另一个实施方案中，R5为噻吩基、吡唑基、吡喃基、三唑基、异
Figure BDA0000117454180000511
唑基、
Figure BDA0000117454180000512
唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R5任选被R10取代，其中R10为C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
在式I-IV的另一个实施方案中，R5或-R5-(R10)n选自：
Figure BDA0000117454180000513
其中波浪线代表在式I-Ⅳ中的连接点。
在式I-VII的另一个实施方案中，R10为3-9元杂环基，任选被下列基团取代：C1-C3烷基、卤素、氧代、-CF3、-OR11、-S(O)1-2R11、-S(O)1-2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R12。在一个示例中，R10为氮杂环丁基、氧杂环丁基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基或氮杂双环[2.2.2]己基，任选被下列基团取代：C1-C3烷基、卤素、氧代、-CF3、-OR11、-S(O)1-2R11、-S(O)1-2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R12。在一个示例中，R10为吗啉基，任选被C1-C3烷基取代。
在式I-VII的另一个实施方案中，R10为C1-C6烷基，任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、氧代、-CF3、-OR11、-S(O)1-2R11、-S(O)1-2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11和-C(O)NR11R12。
在式I-VII的另一个实施方案中，R10为-(C0-C3烷基)NR11R12，任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、氧代、-CF3、-OR11、-S(O)1-2R11、-S(O)1-2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11和-C(O)NR11R12。
在某些实施方案中，R10为卤素。在某些实施方案中，R10为氟。
在某些实施方案中，R11和R12独立为H、C1-C6烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-OR13、-SR13、-NR13R14、C1-C3烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)苯基、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)或-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)。
在某些实施方案中，R11和R12独立为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR13R14或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R13和R14独立为H、C1-C6烷基、OH或OCH3，任选被下列基团取代：卤素、-NH2、-N(CH3)2、苯基或氧代，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、CF3、-NRaRb或ORa。
在某些实施方案中，R13和R14独立为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NH2、-N(CH3)2或C1-C3烷基；
在某些实施方案中，R15独立为H、卤素、C1-C3烷基，C1-C3链烯基、C1-C3炔基、C3-C4环烷基、-CF3、-ORa、-SRa、-CN、-NO2、-NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb或-NRaRb。
在某些实施方案中，R15独立为H、卤素、-NO2、C1-C3烷基或-NRaRb。
在某些实施方案中，R15独立为H、F、Cl、-CH3、-NO2或-NH2。
在某些实施方案中，R15独立为H或F。
在某些实施方案中，R15独立为H。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立为H或C1-C6烷基，任选被下列基团取代：卤素或氧代。
在某些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或C1-C3烷基。
在式I的另一个实施方案中，A为CR3；B和D为CH；R1为H、-OCH3、-CF3、-CH3、Cl或F，其中两个R1不能同时为H；R2为H；R3为H、卤素、任选被-OR11取代的C1-C3烷基或-CN；R4为-NH-、NHC(O)-、NHC(O)NH-或NHC(O)O-；且R5为甲基、环丙基、环丁基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、
Figure BDA0000117454180000531
唑基、噻吩基或苯基。
另一个实施方案包括选自实施例1-618的化合物、其立体异构体或可药用盐。另一个实施方案包括选自实施例1-11、14-20、22、24、26-54，、56、58-65、68-70、72、74-80、82-165、168、173-185、188-196和198-618的化合物、其立体异构体或可药用盐。
式I-VII化合物可能含有不对称或手性中心，因此可以以各种立体异构体形式存在。所有的式I-VII化合物的立体异构体，包括但不限于：非对映异构体、对映异构体、阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物，均形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体，例如，如果式I-VII化合物含有双键或稠合环的话，那么顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物，例如由嘧啶基或吡唑基环的N-氧化产生的异构体或式I-VII化合物的E和Z形式(例如肟部分)也在本发明范围内。
在本文示出的结构中，如果没有标明特定手性原子的立体化学，那么包括所有的立体异构体，也包括在本发明化合物范围内。如果用实楔形或虚线代表特定构型标明立体化学，那么就标明限定和定义了该立体异构体。
本发明化合物既可以以未溶剂化形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在，换言之，权利要求中定义的本发明包括溶剂化形式和未溶剂化形式。
在实施方案中，式I-VII化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均如权利要求中所定义的那样包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指不能通过低能量障碍相互转换的不同能量分子的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的转移的互变形式，例如酮-烯醇式和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括某些键合电子的重排产生的互变形式。
本发明也包括同位素标记的式I-VII化合物，它们与本文所述的那些式I-VII化合物是相同的，不同仅在于一个或多个原子被与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。所有任何表明的特定原子或元素的同位素都包括在本发明范围内。可掺入式I-VII化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式I-VII化合物(例如，那些用3H和14C标记的)可以用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于易于制备和检测所以非常有用。此外，用重的同位素例如氘(即2H)取代由于具有更大的代谢稳定性使得它具有某些治疗优势(例如，需要增加体内半衰期或减少剂量)，因此，在某些情况下优先使用。能够发射同位素的正电子例如15O、13N、11C和18F可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物受体占有。同位素标记的式I-VII化合物通常可以根据与本文的流程和/或实施例中描述的方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂制备。
JANUS激酶抑制剂化合物的合成
式I-VII化合物可以根据本文描述的合成途径合成。在某些实施方案中，除本文中的说明外，或者根据本文中说明的内容，还可以采用化学领域公知的方法。原料通常可以获自商业，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)，或者可以采用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，根据Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂)，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增补卷(可以通过Beilstein在线数据库获得))，或Comprehensiveheterocyclic Chemistry(杂环化学概览)，编者Katrizky和Rees，Pergamon出版社，1984。
式I-VII化合物可以单一制备，也可以制备包括至少2个、例如5-1,000个化合物或10-100个式I-VII化合物的化合物库。式I-VII化合物的化合物库可以通过组合混合裂分法或通过溶液相或固相化学多平行合成方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备。因此，根据本发明的另一个方面，提供包括至少2个式I-VII化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐的化合物库。
在制备本发明化合物时，可能需要保护中间体的远程官能度(remotefunctionality)(例如，伯胺或仲胺)。此类保护取决于远程官能度的性质和制备方法的条件。适当的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、t-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员很容易决定是否需要此类保护。关于保护基团及其用途的一般描述参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，纽约，1991。
可以根据本文说明的通用方法，由得自商业的原料制备本发明的化合物。
为方便说明，下面描述的反应流程1-7提供了合成式I-VII化合物以及关键中间体的途径。关于单独反应步骤的更详细的描述，参见实施例部分。本领域技术人员能够认识到可以有其他的合成途径并可以用于合成式I-VII化合物。尽管在下面的流程中描述并讨论了具体的原料和试剂，但是也可以用可获得的其他的原料和试剂从而得到各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本文公开的内容，采用本领域技术人员公知的常规化学知识，可以对根据下面的方法制备的许多化合物进行进一步修饰。
流程1
可以根据反应流程1所示，合成式I-VII化合物。例如，可以采用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)在DMF(二甲基甲酰胺)中，将得自商业的化合物4-氨基吡啶(1-1)和羧酸(1-2)偶合在一起，得到酰胺(1-3)。或者，可以在DMF中，用氢化钠处理4-氨基吡啶(1-1)，随后与酰氯(1-4)反应，可以用纯化合物进行反应或者以稀溶液反应，得到酰胺(1-3)。或者，可以在DMF中，用氢化钠处理4-氨基嘧啶(1-5)，随后与酰氯(1-4)反应，可以用纯化合物进行反应或者以稀溶液反应，得到嘧啶酰胺(1-6)。
流程2
可以根据反应流程2所示，合成式I-VII化合物。例如，可以通过在亚硫酰氯中回流将4-碘羧酸(2-1)转化为酰氯(2-2)。随后在碱(例如三乙胺)存在下，通过使酰氯(2-2)与4-氨基吡啶偶合，得到酰胺(2-3)。然后，可以采用本领域技术人员已知的化学方法将酰胺(2-3)中的碘基团转化为多种其他的官能团。例如，通过在DMF中与氰化亚铜反应可以将碘化物(2-3)转化为腈(2-4)。碘化物(2-3)也可以通过钯催化的Suzuki反应与硼酸酯或硼酸偶合，从而得到各种不同的化合物(2-5)(包括那些其中R3为苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基的化合物)。
流程3
Figure BDA0000117454180000581
可以根据反应流程3所示，合成式I-VII化合物。例如，可以在DMF中，采用氢化钠，使4-氨基-2-溴吡啶(3-1)与酰氯(3-2)偶合，得到酰胺(3-3)。可以于200℃，通过与浓氨水溶液一起加热将溴代-酰胺(3-3)转化为胺(3-5)。或者，可以通过钯催化的Buchwald偶合反应，将溴代-酰胺(3-3)转化为胺-酰胺(3-5)。通过在溶剂例如吡啶中与酰氯反应，将胺-酰胺(3-5)转化为酰胺(3-4)。也可以通过钯催化的偶合反应，将溴代-酰胺(3-3)直接转化为酰胺(3-4)。可以以类似的方式，采用Buchwald偶合条件，使溴代-酰胺(3-3)与胺偶合，得到胺(3-6)。
流程4
Figure BDA0000117454180000591
可以根据反应流程4所示，合成式I-VII化合物。例如，在DMF中，使4-氨基-2-氯代嘧啶(4-1)与酰氯(4-2)偶合，得到氯代-酰胺(4-3)。可以通过钯催化的Buchwald反应，将氯代-酰胺(4-3)转化为胺(4-4)。或者，可以通过钯催化的偶合反应，将氯代-酰胺(4-3)转化为酰胺(4-5)。
流程5
Figure BDA0000117454180000592
可以根据反应流程5所示，合成式I-VII化合物。例如，可以在DMF中，用氢化钠处理得自商业的杂芳基胺(5-1)(例如4-氨基吡啶和4-氨基嘧啶)，随后与酰氯(1-4)反应，以纯化合物反应或者以稀溶液的形式反应，得到酰胺(5-2)。
流程6
Figure BDA0000117454180000601
可以根据反应流程6所示，合成式I-VII化合物。例如，在亚硫酰氯中，通过回流将4-碘羧酸(2-1)转化为酰氯(2-2)。随后在碱(例如氢化钠)存在下，使酰氯(2-2)与杂芳基胺(5-1)(例如4-氨基吡啶或4-氨基嘧啶)偶合，得到酰胺(6-1)。然后，采用本领域普通技术人员已知的化学方法，将酰胺(6-1)中的碘基团转化为各种其他官能团。例如，可以通过在DMF中与氰化亚铜反应，将碘化物(6-1)转化为腈(6-2)。通过钯催化的Suzuki反应，也可以使碘化物(6-1)与硼酸酯或硼酸偶合，得到各种不同的化合物(6-3)。
流程7
可以根据反应流程7所示，合成式I-VII化合物。例如，可以在DMF中，用氢化钠使卤素化的杂芳基胺(7-1)(例如4-氨基-2-溴吡啶)与酰氯(1-4)偶合，得到酰胺(7-2)。通过钯催化的Buchwald偶合反应，可以将酰胺(7-1)转化为胺(7-3)。以类似的方式，通过钯催化的Buchwald偶合反应，可以将酰胺(7-1)与酰胺偶合，得到产物，例如(7-4)。
可以理解，各种式化合物以及在其制备中使用的中间体中存在的适当的官能团可以通过一种或多种标准合成方法经缩合、替代、氧化、还原或裂解反应进一步衍生。具体的替代途径包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶合反应。
在另外的示例中，伯胺或仲胺可以通过酰化转化为酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。酰化反应可以通过下列方式获得：在碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中通过与适当的酰氯反应，或者通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适当的偶合试剂如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)存在下通过与适当的羧酸反应。类似地，可以通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适当的碱(例如三乙胺)存在下，与适当的磺酰氯反应，将胺基团转化为磺酰胺基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)。在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适当的碱(例如三乙胺)存在下，通过与适当的异氰酸酯反应，可以将伯胺或仲胺转化为脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)。
通过催化氢化还原硝基(-NO2)可以获得胺(例如-NH2)，例如，在溶剂(例如乙酸乙酯或醇(如甲醇))中，在金属催化剂(如载体如碳负载的钯)存在下，采用氢。或者，通过在酸如盐酸存在下，采用例如金属如锡或铁化学还原可以进行该转化。
在另外的示例中，可以通过还原腈(-CN)获得胺(-CH2NH2)基团，例如通过在金属催化剂，例如载体像碳负载的钯或Raney镍存在下，在溶剂如醚(如环醚，像四氢呋喃)中，在适当的温度如约-78℃至溶剂的回流的温度下，通过催化氢化，例如氢。
在另外的示例中，胺(-NH2)可以通过将羧酸基团(-CO2H)转化为相应的酰叠氮(-CON3)、Curtius重排和得到的异氰酸酯(-N＝C＝O)的水解获得。
醛基团(-CHO)可以通过在溶剂如卤化烃(如二氯甲烷)或醇(如乙醇)中，用胺和硼氢化物(三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)进行还原胺化转化为胺基团(-CH2NR’R”))，必要时，在约室温、酸例如乙酸存在下进行。
在另外的示例中，醛基团可以通过Wittig或Wadsworth-Emmons反应，采用适当的膦或膦酸酯在本领域技术人员已知的标准条件下转化为链烯基基团(-CH＝CHR’)。
醛基团也可以通过在适当的溶剂(例如甲苯)中，采用二异丁基氢化铝还原酯基团(例如-CO2Et)或腈基团(-CN)获得。或者，采用本领域技术人员已知的适当的氧化剂还原醇基团获得醛基团。
根据R的性质，可以通过酸-或碱催化，将酯基团(-CO2R’)转化为相应的酸基团(-CO2H)。如果R为t-丁基，那么酸-催化的水解反应可以通过例如在水性溶剂中用有机酸如三氟乙酸中处理或者在水性溶剂中用无机酸例如盐酸处理获得。
可以通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适当的偶合试剂(例如HATU)存在下，使羧酸基团(-CO2H)与适当的胺反应，转化为酰胺(CONHR’或-CONR’R”)。
在另外的示例中，羧酸可以通过转化为相应的酰氯(-COCl)、随后经Arndt-Eistert合成进行一个碳均系化(homologated)(即-CO2H至-CH2CO2H)。
在另外的示例中，-OH基团通过采用例如金属氢化物复合物(例如氢化铝锂在乙醚或四氢呋喃中，或者硼氢化钠在溶剂(例如甲醇)中)，由相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)通过还原产生。或者，在溶剂(如四氢呋喃)中用氢化铝锂或者通过在溶剂(例如四氢呋喃)中用硼烷，还原相应的酸(-CO2H)制备醇。
可以采用本领域技术人员已知的条件，将醇转化为离去基团，例如卤素原子或磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如p-甲苯磺酰氧基。例如，醇可以在卤代烃(例如二氯甲烷)中与亚硫酰氯反应，得到相应的氯化物。在反应中也可以使用碱(例如三乙胺)。
在另一个示例中，可以通过在膦(如三苯膦)和活化剂(例如偶氮二羧酸二乙基-、二异丙基或二甲基酯)存在下，醇、酚或酰胺可以通过使酚或酰胺与醇偶合进行烷基化。或者，可以通过采用适当的碱(例如氢化钠)进行脱质子化、随后加入烷基化试剂(例如烷基卤化物)获得。
可以对化合物中的芳族卤素取代基进行卤素-金属交换反应，例如通过用碱(例如锂碱，如n-丁基或t-丁基锂)、任选在低温例如约-78℃在溶剂(例如四氢呋喃)中处理，然后用亲电试剂骤冷以引入所需的取代基进行。因此，例如，通过采用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂引入甲酰基。或者可以使芳族卤素取代基经历金属(例如钯或铜)催化的反应，引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、链烯基、炔基、硫代-或氨基取代基。可以采用的适当的方法包括那些由Heck，Suzuki，Stille，Buchwald or Hartwig描述的。
根据与适当的亲核试剂如胺或醇的反应，芳族卤素取代基也可以经历亲核置换反应。或者，此类反应也可以在微波照射存在下、在高温下进行。
分离方法
在每一个示例性流程中，最好将反应产物相互和/或从原料中分离出来。根据本领域的普通技术，可以将每一步骤或步骤系列中所需产物分离和/或纯化(此后称为分离)为所需的程度。通常而言，此类分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以包括任何数目的方法，例如，反相和正相；大小排阻色谱；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄或厚层色谱以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法包括采用选择的能够与所需产物、未反应的原料、反应副产物等结合的试剂处理混合物，或者选择的能够用其他方法分离所需产物、未反应的原料、反应副产物等的试剂处理混合物。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂可以在碱性材料的情况下为酸、在酸性材料的情况下为碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。
分离的适当的方法的选择取决于涉及的材料的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中极性官能团的存在与否、多相萃取中酸性和碱性介质材料的稳定性等。本领域技术人员会使用最有可能获得所需分离的技术。
通过本领域技术人员公知的方法，根据它们的物理化学差异，可以将非对映异构体混合物分离为它们单独的非对映异构体，例如通过色谱和/或分级结晶。可以通过与适当的光学活性化合物(如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应使对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物、分离非对映异构体并转化(例如通过水解)单独的非对映异构体为相应的纯对映异构体，从而分离对映异构体。而且，本发明的某些化合物可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，这些化合物也为本发明的一部分。通过手性HPLC柱也可以分离对映异构体。
使用光学活性拆分试剂，采用如形成非对映异构体的方法，通过拆分外消旋混合物获得基本上不含立体异构体的单一立体异构体，如对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，1994；Lochmuller，C.H.，J.Chromatogr.，113(3)：283-302(1975))。根据下列任何适当的方法可以分离并分开本发明手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体的盐，通过分级结晶方法或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯的立体异构体，和(3)在手性条件下直接分离基本纯的或富含的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology(药物立体化学、分析方法和药理学)，Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，纽约(1993)。
通过使对映异构体纯的手性碱例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(安非他明)等与具有酸性官能度(例如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应可以形成非对映异构体的盐。非对映异构体的盐可以被引入通过分级结晶或离子色谱来分离。为了进行氨基酸化合物的光学异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以形成非对映异构体的盐。
或者，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应从而形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(有机化合物的立体化学)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，1994，p.322)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯手性衍生试剂，例如薄荷基衍生物反应，随后分离非对映异构体并水解，得到纯的或富含的对映异构体。测定光学纯度的方法包括在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯，如(-)氯代甲酸薄荷酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob，J.Org.Chem.47：4165(1982))，并分析NMR谱以分析两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。可以根据分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法，通过正相-和反相色谱分离并分开阻转异构化合物的稳定的非对映异构体(WO 96/15111)。通过方法(3)，可以采用手性固定相通过色谱分离两种对映异构体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱)W.J.Lough，Ed.，Chapman和Hall，New York，(1989)；Okamoto，J.of Chromatogr.513：375-378(1990))。富含或纯化的对映异构体可以通过用于分离其它具有非对称碳原子的手性分子的方法分离，例如通过光学旋转和圆二色光谱。
可以通过鉴定方法例如NMR和分析HPLC鉴定式I-VII化合物的位置异构体，例如E和Z形式，及用于其合成的中间体。对于相互转化的能量障碍足够高的某些化合物而言，可以通过例如制备性HPLC分离E和Z异构体。
生物学评价
先前的研究表明，分离的人类JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的激酶域在体外激酶测定中使肽底物磷酸化(Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Commun.246：627-633(2004))。从用编码人类JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶域的重组杆状病毒表达载体感染的SF9昆虫细胞提取物纯化人类JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的催化活性的激酶域(根据GenBank序列保藏号P23458的JAK1氨基酸残基N852-D1154，根据GenBank序列保藏号NP_004963.1的JAK2氨基酸残基D812-G1132；根据GenBank序列保藏号P52333的JAK3氨基酸残基S783-S1124和根据GenBank序列保藏号P29597的TYK2氨基酸残基N873-C1187)。可以通过多种直接方法和间接方法测定JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶域的活性。通过采用Caliper LabChip技术体外监测JAK3衍生的肽的磷酸化测定JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶域的活性(参见实施例)。
如本文所述，对本发明的化合物进行检测以测定它们抑制Janus激酶活性和活化的能力(初级测定)和它们对生长细胞的生物学作用(次级测定)。在适当的Janus激酶活性和活化测定(参见实施例A和B)中，IC50值低于10μM(优选低于5μM，更优选低于1μM，最优选低于0.5μM)的化合物和在适当的细胞测定(参见实施例C)中，EC50值低于20μM(优选低于10μM，更优选低于5μM，最优选低于1μM)的化合物为Janus激酶抑制剂。
JANUS激酶抑制剂化合物的给药
本发明化合物可以抑制TYK2激酶活性，因此，本发明化合物可以在特定的细胞和组织中用于减少、阻断和/或干扰I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和/或IL-23信号。本发明化合物可以在过度表达TYK2激酶的细胞中用于抑制TYK2激酶活性。更广义地讲，所述化合物可以用于治疗过度TYK2激酶表达的疾病，例如自身免疫或炎性疾病。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻响应于Janus激酶活性抑制的疾病或病症的严重性的方法。该方法包括对患者给予治疗有效量的式I-VII化合物的步骤。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻响应于TYK2激酶活性抑制的疾病或病症的严重性的方法。该方法包括对患者给予治疗有效量的式I-VII化合物的步骤。
另一个实施方案包括用于治疗的式I-VII化合物。
另一个实施方案包括用于治疗免疫性疾病的式I-VII化合物。
另一个实施方案包括用于治疗炎性疾病的式I-VII化合物。
另一个实施方案包括用于治疗银屑病或炎性肠病的式I-VII化合物。
另一个实施方案包括式I-VII化合物在生产治疗免疫性疾病的药物中的用途。
另一个实施方案包括式I-VII化合物在生产治疗银屑病或炎性肠病的药物中的用途。
在一个实施方案中，将治疗有效量的式I-VII化合物给予患者，以治疗或减轻响应于Janus激酶活性抑制的疾病或病症的严重性，相对于抑制其他Janus激酶活性，所述化合物抑制其中一种Janus激酶活性的选择性为至少15倍、10倍或者5倍。
在一个实施方案中，将治疗有效量的式I-VII化合物给予患者，以治疗或减轻响应于TYK2激酶活性抑制的疾病或病症的严重性，相对于抑制JAK1、JAK2和JAK3激酶活性，所述化合物抑制TYK2激酶活性的选择性为至少15倍、或者10倍、或者5倍。
在一个实施方案中，所述疾病或病症为癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多重硬化症、阿尔茨海默氏病、囊肿性纤维化、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉硬化症、再狭窄、银屑病、过敏性疾病、炎症、神经性疾病、激素相关性疾病、器官移植相关性疾病、免疫缺陷病、破坏性骨疾病、增生性疾病、传染性疾病、细胞死亡相关性病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS疾病或骨髓增生性疾病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症为癌症。
在一个实施方案中，所述疾病为骨髓增生性疾病。
在一个实施方案中，所述骨髓增生性疾病为真性红细胞增多症(polycythemia vera)、特发性血小板增多症(Essential Thrombocytosis)、骨髓纤维化或慢性的髓细胞性白血病(CML)。
在一个实施方案中，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、精原细胞瘤、食管癌、喉癌、胃癌、胃肠癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞细胞癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳突爱(papillary)、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、髓性疾病(myeloid disorder)、血液疾病(lymphoid disorder)、毛细胞白血病、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经系统癌、腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、霍奇金氏病或白血病。
在一个实施方案中，所述心血管疾病为再狭窄、心脏扩大症、动脉硬化症、心肌梗塞或充血性心衰。
在一个实施方案中，所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病和脑局部缺血及由创伤引起的神经变性疾病、谷氨酸神经毒或缺氧。
在一个实施方案中，所述炎性疾病为炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎或迟发性过敏反应。
在一个实施方案中，所述炎性疾病为炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎或迟发性过敏反应。
在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病为狼疮或多重硬化症。
对本发明化合物治疗药物诱发的免疫抑制的评价可以通过体内功能试验进行，例如诱发的关节炎啮齿动物模型并治疗或预防治疗评价疾病分数、T-细胞依赖性抗体响应(TDAR)和延迟性过敏(DTH)。包括宿主对抗感染或肿瘤抗性的鼠模型(Burleson GR，Dean JH，和Munson AE.Methods inImmunotoxicology(免疫毒理学方法)，第1卷.Wiley-Liss，纽约，1995)的其他体内系统可以用于阐明观察到的免疫抑制的性质或机制。体外或离体功能测定确立的体内检测系统可以用于评价免疫能力。这些实验可以包括：对有丝分裂原或特异性抗原有响应的B或T细胞增殖、在B或T细胞中或者在不灭化(immortalized)B或T细胞系中经过一或多种Janus激酶通路的信号测定、自然杀伤(NK)细胞活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨嗜细胞吞噬作用或杀灭活性以及嗜中性粒细胞氧化破裂和/或趋药性。在每一个上述实验中，可以包括测定通过特定效应细胞(例如淋巴细胞、NK、单核细胞/巨嗜细胞、中性粒细胞)而产生的细胞因子。体外和离体实验可以应用于采用淋巴组织和/或外周血的临床前实验和临床试验中(House RV.“在免疫毒理学中进行细胞因子评价的理论和实践(Theory and practice ofcytokine assessment in immunotoxicology)”(1999)Methods 19：17-27；Hubbard AK.“外源物对巨噬细胞功能的影响：体外评价(Effects ofxenobiotics on macrophage function：evaluation in vitro)”(1999)Methods；19：8-16；Lebrec H等(2001)Toxicology 158：25-29)。
胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)6-周详细研究(detailed study)采用自身免疫机制以模拟人关节炎；大鼠和小鼠模型(实施例68)。胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)是最常采用的人类风湿性关节炎(RA)的动物模型之一。在CIA动物中发展的关节炎症与RA患者中观察到的炎症非常相似。阻断肿瘤坏死因子(TNF)能够有效地治疗CIA，正如其能够非常有效地治疗RA患者。T-细胞和抗体(B-细胞)均能够介导CIA。据认为，巨嗜细胞在疾病发展期间在介导组织损伤中起了重要作用。采用在弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的胶原蛋白使得动物免疫从而诱导CIA。在DBA/1小鼠系中它是最常见的诱导方式，但是疾病也可以在Lewis大鼠中诱导。
有充分的证据表明，B-细胞在自身免疫疾病和/或炎性疾病中起到了关键性作用。减少B细胞的蛋白疗法(例如利妥昔单抗)能够有效地对抗自身抗体导致的炎性疾病例如类风湿性关节炎(Rastetter等(2004)Annu RevMed 55：477)。CD69为白血球中的早期激活标识物，包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞。CD69人全血实验(实施例69)能够确定化合物抑制由人全血中B淋巴细胞产生CD69的能力，所述B淋巴细胞由表面IgM与山羊F(ab’)2抗-人IgM的交联而激活。
当需要研究化合物的潜在免疫毒性作用时，T细胞依赖性抗体响应(TDAR)可为免疫功能的预测性实验。采用绵羊红细胞(SRBC)作为抗原的IgM-空斑形成细胞(PFC)实验是目前被普遍接受的和经过验证的标准实验。TDAR已经被证实为具有高度可预测性的测定方法，依据美国国家毒理学项目(US National Toxicology Program)(NTP)数据库，可以在小鼠中进行成人暴露免疫毒性检测(M.I.Luster第(1992)Fundam.Appl.Toxicol.18：200-210)。该实验的可利用性源自下列事实：它是涉及免疫响应的多个重要组分的整体测定方法。TDAR依赖于下列细胞区室的功能：(1)抗原呈递细胞，例如巨嗜细胞或树突细胞；(2)辅助性T细胞，它们在所述响应的起源中以及同种型转换中是决定性的参与者；和(3)B-细胞，它们是最终的效应细胞，它们负责产生抗体。在任何一个区室中化学诱导的改变可能引起整体TDAR的显著变化(M.P.Holsapple In：G.R.Burleson，J.H.Dean和A.E.Munson编辑，Modern Methods in Immunotoxicology(现代免疫毒理学方法)，第1卷，Wiley-Liss Publishers，纽约，NY(1995)，第71-108页)。通常而言，该实验可以作为ELISA测定可溶性抗体(R.J.Smialowizc第(2001)Toxicol.Sci.61：164-175)，或者作为空斑(或抗体)形成细胞实验(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181：219-227)测定分泌抗原特异性抗体的血浆细胞。选择的抗原可以是全细胞(例如绵羊红细胞)或可溶性蛋白抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42：129-135)。
式I-VII化合物可以通过任何适当的途径给药于待治疗的疾病或病症患者。适当的途径包括经口、肠胃外的(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、鼻内、局部(包括颊内和舌下的)、阴道内、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可以经损害内给药，包括灌注，或者在移植前使移植物与抑制剂接触。可以理解，优选的途径可以随接受者的状况变化。在口服给予式I-VII化合物的情况下，可以用药学上可接受的载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊剂、片剂等。在通过肠胃外途径给予式I-VII化合物的情况下，可以如下所详述用药学上可接受的肠胃外用载体并以单位注射形式配制。
治疗人类患者的剂量可以为约10mg-约1000mg的式I-VII化合物。典型的剂量可以为约100mg-约300mg的式I-VII化合物。剂量可以每天给药一次(QD)、每天给药两次(BID)或更多次，这取决于具体化合物的药代动力学和药效学性质，包括吸收、分布、代谢和分泌。此外，毒性因素可以影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可以在特定的时间阶段每天给药或者不那么频繁给药。给药方案可以重复多个治疗周期。
JANUS激酶抑制剂化合物药物制剂
另一个实施方案包括药用组合物，该药用组合物包括式I-VII化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂。
在一个实施方案中，所述药用组合物还包括另外的治疗药物，选自抗增生性药物、抗炎药物、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液疾病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷病的药物。
在一个实施方案中，式I-VII化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂以药物制剂的形式提供，其量足以可检测地抑制Janus激酶活性。
在一个实施方案中，式I-VII化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂以药物制剂的形式提供，其量足以可检测地抑制TYK2激酶活性。
在一个实施方案中，式I-VII化合物以药物制剂的形式提供，其量足以可检测地抑制Janus激酶活性，并且相对于抑制其他各种JAK1、JAK2、JAK3和/或Tyk-2活性，其对一种Janus激酶活性抑制的选择性为至少15倍、10倍或5倍。
在一个实施方案中，式I-VII化合物以药物制剂的形式提供，其量足以可检测地抑制TYK2激酶活性，并且相对于抑制JAK1、JAK2和JAK3活性，其对TYK2激酶活性抑制的选择性为至少15倍、10倍或5倍。
可以通过使本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备典型的制剂。适当的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括材料例如碳水合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。使用的具体的载体、稀释剂或赋形剂取决于给予的本发明化合物的给药方式和用途。基于本领域技术人员认识到的给予哺乳动物安全(GRAS)的溶剂对溶剂进行选择。通常而言，安全的溶剂为无毒的水性溶剂，例如水，和其他可在水中溶解或与水混溶的无毒的溶剂。适当的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400，PEG300)等，及其混合物。制剂中也可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂及其他已知的添加剂，从而使药物(即本发明的化合物或药用组合物)具有所需的形式或有助于生产药用产品(即药物)。
可以采用常规的溶出和混合方法制备制剂。例如，在如上所述的一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即本发明化合物或稳定形式的化合物，例如与环糊精衍生物或其他已知的复合剂的复合物)溶于适当的溶剂中。本发明化合物通常被配制为药用剂型，从而可以容易地控制药物的剂量并使患者对给药方案具有依从性。
用于给药的药用组合物(或制剂)可以根据给药方法以各种方式包装。通常而言，分发的物品包括在其中放置了适当形式的药用制剂的容器。适当的容器是本领域技术人员公知的那些容器，包括材料如瓶(塑料的或玻璃的)、袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可以包括防伪包装(tamper-proofassemblage)以防止不小心地接近包装的内容物。此外，容器上应当有介绍容器内容物的标签。标签也包括适当的警告。
式I-VII化合物的药用制剂可以制备为用于各种途径和给药类型。具有所需纯度的式I-VII化合物任选以冻干制剂、磨粉或水溶液的形式与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington′sPharmaceutical Sciences(雷氏药物科学)(1980)，第16版，Osol，A.Ed.)。通过于室温、于适当的pH下，使所需纯度的化合物与生理学可接受的载体，即在使用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合，进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是可以在约3至约8之间。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂为适当的实施方案。
在一个实施方案中，药用组合物中使用的式I-VII化合物基本上为无菌的。化合物通常以固体组合物储存，尽管冻干制剂或水溶液也是可接受的。
本发明的药用组合物可以以与良好的医疗实践相符的方式，即给药的量、浓度、日程表、过程、载体和途径进行配制。就该方面而言，考虑的因素包括待治疗的具体疾病、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、药物释放的位置、给药方法、给药日程及医疗实施者已知的其他因素。给予的化合物的“治疗有效量”考虑下列因素，并为预防、改善或治疗疾病所需的最小量。优选此量低于对宿主有毒的量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外给予的抑制剂最初的有效量为约0.01-100mg/kg，即每天约0.1-20mg/kg患者体重，使用的化合物的通常的最初剂量为0.3-15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；酚，丁基或苄基醇；烷基对羟苯甲酸酯，例如甲基或丙基对羟苯甲酸酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物组分也可以截留在制备的微囊中，例如，分别通过凝聚技术或通过界面聚合，例如，羟基甲基纤维素或明胶-微囊和聚-(甲基丙烯酸酯)微囊，以胶体药物释放系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳、纳微粒和纳胶囊)或粗乳液。此类技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷氏药学实践)，第16版，Osol，A.Ed.(1980)。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的适当示例包括含有式I-VII化合物的固体疏水聚合物的半透过基质，该基质呈一定的形状，例如膜或胶囊。缓释基质的示例包括多元酯类、水凝胶类(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚乳酸类、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙烯基乙酸酯(ethylene-vinyl acetate)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
体内给药使用的制剂必须是无菌的，它可以经过无菌过滤膜通过过滤而容易地完成。
制剂包括那些适合本文中所详述的给药途径的制剂。制剂可以方便地为单位剂型，可以根据药学领域中已知的任何方法制备。工艺和制剂通常可以参考：Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。此类方法包括将活性成分与由一或多种助剂组成的载体混合到一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或微粉化固体载体或者它们两者均匀和致密地混合到一起而制备所述制剂，然后，如果需要，将产物加工成形。
适合于口服给药的式I-VII化合物的制剂可以制备为各个独立单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一个单位均含有预定量的式I-VII化合物。
压制片剂可以通过在适当的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分压制而制备，所述活性成分可以任选与下列成分混合：粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在适当的机器中将采用惰性液体稀释剂润湿的粉末化活性成分模塑而制备。片剂可以任选包衣或刻痕，可以任选制成活性成分的缓释或控释制剂。
可以制备口服使用的片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂(例如明胶胶囊剂)、糖浆剂或酏剂。用于口服的式I-VII化合物的制剂可以根据本领域中用于生产药用组合物的任何已知的方法制备，此类组合物可以包含一或多种成分，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而获得可口的制剂。含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒可药用的赋形剂的片剂是可以接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是没有包衣的，或者可以根据已知技术(包括微囊化)进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内获得持续的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯单独使用，或者也采用蜡。
对于眼睛或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的感染而言，制剂优选采用含有例如0.075-20％w/w的活性成分的局部用软膏或霜剂。当制成软膏时，活性成分可以与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油性基质一起制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包含多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用制剂最好包含能够增加活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可以由已知成分根据已知的方法构成。当该相只是含有乳化剂时，它最好包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲酯性乳化剂一起使用。也优选同时包括油和脂肪。乳化剂与稳定剂一起(或者不含稳定剂)构成所谓的乳化蜡，该蜡与由和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂制剂的油分散相。适合在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括
Figure BDA0000117454180000751
十六十八醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂醇硫酸钠。
本发明的水混悬液含有活性成分以及与之混合的适合于生产水混悬液的赋形剂。此类赋形剂包括：混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烷基氧化物(例如乙烯氧化物、丙烯氧化物)与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、乙烯氧化物与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、乙烯氧化物与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水混悬液也可以含有：一或多种防腐剂，例如对-羟基-苯甲酸乙基酯或正-丙基酯；一或多种着色剂；一或多种矫味剂；一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
式I-VII化合物的药用组合物可以为无菌注射制剂，例如无菌注射水或油悬浮液。该悬浮液可以采用如上所述的适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。无菌可注射制剂也可以为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁烷-二醇中的溶液或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油也可以方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同样也可以用于制备注射液。
可以与载体物质结合产生单一剂型的活性成分的量随治疗的宿主和具体的给药途径而定。例如，经口给予人类的缓释制剂可以含有约1-1000mg的与适当和方便量的载体物质结合的活性物质，占总组合物的约5-约95％(重量：重量)，可以制备药用组合物，使得容易检测给药量。例如，用于静脉输注的水溶液每毫升溶液中可以含有约3-500μg的活性物质，使得可以以约30ml/hr的速率输注适当的体积。
适合肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其中可以含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与接受者的血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌分散液.
用于眼睛局部给药的制剂也包括眼滴剂，其中所述活性成分溶于或悬浮于适当的载体中，特别是活性成分的水溶液。优选所述活性成分在制剂中的浓度为0.5-20％、最好为0.5-10％、特别是约1.5％w/w。
用于口局部给药的制剂包括锭剂，其中在娇味基质中含有活性成分，通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶；糖果锭剂(pastille)，其中在惰性基质中含有活性成分，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口液，其中在适当的液体载体中含有活性成分。
直肠给药的制剂可以为具有适当的基质的栓剂形式，包括例如可可油或水杨酸酯。
适于肺内或鼻内给药的制剂的颗粒大小在例如0.1-500微米(包括颗粒大小为0.1-500微米，例如0.5、1、30微米、35微米等)，可以通过鼻腔快速吸入给药或通过口吸入给药以到达肺泡囊。适当的制剂包括活性成分的水或油溶液。适于气雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，可以与其他治疗药物例如用于治疗或预防下述的HIV感染中使用的化合物传递。
适合阴道给药的制剂可以为子宫托、卫生棉、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其中除活性成分外，还含有本领域已知的适当的载体。
所述制剂可以以单位剂量或多剂量容器包装，例如密封的安瓿和小瓶，可以储存在使用前即刻仅需要加入注射用无菌液体载体例如水的冷冻干燥(冻干)条件下。即席注射溶液和悬浮液可以由前述的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位制剂为那些含有如上所述的日剂量或单位亚日剂量的那些制剂，或活性成分的适当的部分。
本发明还提供兽用组合物，该组合物含有至少一种如上所述的活性成分与兽用载体。兽用载体为用于化合物给药的物质，可以是固体、液体或其他材料，该材料是惰性的或者是兽药领域可接受的并可以与所述活性成分相配伍。这些兽用组合物可以肠胃外、经口或以任何其他所需的途径给药。
联合治疗
式I-VII化合物可以单独使用，也可以与其他治疗本文所述的疾病或病症的治疗药物联合使用，例如免疫疾病(例如银屑病或炎症)或过度增生性疾病(例如，癌症)。在某些实施方案中，将式I-VII化合物联合于药用联合制剂或剂量方案中作为联合治疗，与具有抗炎或抗过度增生性质或用于治疗炎症、免疫反应疾病或过度增生性疾病(例如，癌症)的第二种治疗化合物联合。所述第二种治疗药物可以为NSAID或其他抗炎药物。所述第二种治疗药物可以为化疗药物。药物联合制剂或给药方案的第二种治疗药物优选与所述的式I-VII化合物具有互补活性，从而它们相互不会产生不利的影响。此类化合物以实现所述目的的有效量适当存在。在一个实施方案中，本发明组合物含有式I-VII化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药，与治疗药物如NSAID联合。
因此，另一个实施方案包括治疗或减轻患者响应于抑制Janus激酶的疾病或病症的严重性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式I-VII化合物，还进一步包括给予第二种治疗药物。
因此，另一个实施方案包括治疗或减轻患者响应于抑制TYK2激酶的疾病或病症的严重性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式I-VII化合物，还进一步包括给予第二种治疗药物。
联合治疗可以以同时或顺序给药方案进行。当顺序给药时，所述联合治疗可以分两次或多次给药进行。联合给药包括采用单独的制剂或单一的药物制剂共同给药和以任何顺序连续给药，其中优选有两个(或所有)活性物质同时发挥生物活性的时间段。
所述共同给药的药物的适当的剂量为目前使用的那些剂量，因为新鉴定的药物和其他化疗药物或治疗的联合作用，所以可以降低剂量。
联合治疗可以提供“协同”并证明具有“协同的”，即当所述活性成分一起使用时，产生的效果大于单独使用化合物相加的效果。当以如下方式给予活性成分时，可以获得协同作用：(1)以联合单位制剂共同配制并同时给予或传递，(2)交替或平行传递单独的制剂，或者(3)其他给药方案。当以交替治疗的方式传递时，顺序给予或传递化合物可以获得协同作用，例如通过用单独的注射器分别注射。通常而言，在交替治疗中，顺序给予各种活性成分的有效剂量，而在联合治疗中，一起给予两种或多种活性成分的有效剂量。
在治疗的具体实施方案中，式I-VII化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药可以与其他治疗药物、激素类药物或抗体例如本文所述的那些以及手术治疗和放射治疗联合使用。因此，本发明的联合疗法包括给予至少一种式I-VII化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药，使用至少一种其他癌症治疗方法或免疫学方法。对式I-VII化合物和其他药用活性免疫或化疗药物的量以及相互的给药时间安排进行选择，从而获得所需的联合治疗效果。
JANUS激酶抑制剂化合物的代谢物
另一个实施方案包括式I-VII化合物的体内代谢物。此类产品可能由于例如给予的化合物氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等产生。
通常通过制备本发明化合物的放射同位素(例如14C或3H)标记物、将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，使其代谢足够长(通常为约30秒-30小时)的时间并从尿、血液或其他生物学样品中分离转化的产物，从而鉴定通常的代谢物。因为这些产物是标记的，所以很容易分离(利用能够与在代谢物中存活的同位素结合的抗体分离其他产物)。可以以常规方式如MS、LC/MS或NMR分析鉴定代谢物的结构。通常而言，可以以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行代谢物分析。转化产物，只要它们在体内不存在，就可以用于式I-VII化合物的诊断剂量的诊断测定中。
生产方法和生产物品
另一个实施方案包括生产式I化合物的方法。所述方法包括：(a)使式i化合物：
Figure BDA0000117454180000801
其中X独立为氢、卤素或离去基团，且B和D如式I所定义，与式ii化合物反应：
其中Z为卤素或离去基团，R1、R2和A与式I中定义相同，制备式iii化合物：
和
(b)任选使式iii化合物与其中Y为H或不存在的式Y-R4-R5化合物在足以形成式I化合物的条件下反应：
Figure BDA0000117454180000804
在一个示例中，使式iii化合物与式Y-R4-R5化合物在碱性条件(例如，在胺(例如氨或烷基-胺，例如三乙基-或三甲基-胺)存在下)反应。在另一个示例中，使式iii化合物与式Y-R4-R5化合物在碱性条件、高温(例如50℃以上，或者在约50-250℃)下反应。在一个示例中，使式iii化合物(其中X为Br)与氨在约50-250℃的高温下反应形成式I化合物，其中R4为-NH2且R5不存在。
在另一个示例中，使式iii化合物与式Y-R4-R5化合物在过渡金属催化的偶合条件下(例如，在铜、钯、铂(或其组合)催化剂存在下反应。在一个示例中，使式iii化合物与式Y-R4-R5化合物在钯(Ⅱ)盐存在下并任选在膦或双膦配体存在下反应。
在另一个示例中，使其中X为卤素(例如Br)的式iii化合物与式Y-R4-R5化合物(其中Y为H，R4为-NH-、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-(C0-C1烷基)NR6S(O)1-2NR7-)在钯(II)盐(例如Pd2(dba)3)并任选在膦配体或双膦配体(例如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)存在下、在足以形成式I化合物(其中R1、R2和R5与式I的任何实施方案中定义相同)的条件(例如任选在碱，例如碳酸盐，如Cs2CO3存在下)下反应。
另一个实施方案包括用于治疗响应于Janus激酶抑制的疾病或病症的药盒，所述药盒含有：
(a)第一药用组合物，该药用组合物包含式I-VII化合物；和
(b)用药说明。
在另一个实施方案中，所述药盒还含有：
(c)第二药用组合物，该药用组合物包括化疗剂。
在一个实施方案中，说明书包括同时、顺序或分别给予需要的患者所述第一和第二药用组合物的说明。
在一个实施方案中，第一和第二组合物位于不同的容器中。
在一个实施方案中，第一和第二组合物位于相同的容器中。
使用的容器包括例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。所述容器包括可以有效治疗病症的式I-VII化合物或其制剂，可以具有无菌调试窗口(access port)(例如所述容器可以为静脉内溶液袋或小瓶，具有皮下注射针可穿透的塞子)。该容器包括含有至少一种式I-VII化合物的组合物。标签或包装说明表明组合物可以用于治疗选择的疾病，例如癌症。在一个实施方案中，所述标签或说明表明含有式I-VII化合物的组合物可以用于治疗疾病。此外，所述标签或包装说明表明治疗的患者是激酶活性过强或不规律的患者。标签或包装说明也可以表明所述组合物可以用于治疗其他疾病。
生产的物品可以含有(a)具有式I-VII化合物的第一种容器；和(b)其中含有第二种药用制剂的第二种容器，其中所述第二种药用制剂含有化疗药物。在本发明的该实施方案的生产物品中可能还含有包装说明，表明第一种和第二种化合物可以用于治疗患者中风、血栓或血栓形成疾病。或者，生产物品可以还含有第二(或第三)种容器，容器内含有药学上可接受的缓冲剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐-缓冲盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。从商业和使用者的观点来看，还可以包括需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
为说明本发明，提供下列实施例。然而，可以理解，这些实施例不限制本发明，仅是意味着建议实施本发明的方法。本领域技术人员可以理解，所述的化学反应可以容易地进行修饰以制备其他的式I-VII化合物，制备式I-VII化合物的其他方法也在本发明范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰可以成功用于合成本发明的非示例性化合物，例如，适当地保护干扰基团、通过利用非本文描述的本领域已知的其他适当试剂和/或通过对反应条件进行常规修饰。或者，可以认识到本文公开的或本领域已知的其他反应也适合制备本发明的其他化合物。
生物学实施例
可以评价式I-VII化合物体外和体内调节Janus蛋白激酶、酪氨酸激酶、另外还包括丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶的能力。体外测定包括用于测定抑制激酶活性的生化测定和细胞测定。另外的体外测定方法能够对式I-VII化合物与激酶结合的能力进行定量，通过在结合前对式I-VII化合物进行放射标记、分离式I-VII化合物/激酶复合物并测定结合的放射标记的量，或者可以通过竞争性实验(其中将式I-VII化合物与已知的放射标记的配体一起温育)进行测定。这些和其他有用的体外测定方法是本领域技术人员公知的。
在实施方案中，式I-VII化合物可以用于控制、调节或抑制酪氨酸激酶活性，例如Janus蛋白激酶(例如TYK2)活性，另外还包括丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶。因此，它们在新生物学实验、测定和在寻找新的药理试剂中可以用作药理学标准品。
实施例A
JAK1、JAK2和TYK2抑制测定方案
采用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)，通过检测源于JAK3的肽(SEQ ID NO：1Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)的磷酸化从而测定分离的JAK1、JAK2或TYK2激酶域的活性，所述肽在N-末端上采用5-羧基荧光素荧光标记。为了测定实施例1-618化合物的抑制常数(Ki)，将化合物在DMSO中系列稀释，加至50uL激酶反应物中，其中含有1.5nMJAK1、0.2nM纯化的JAK2或1nM纯化的TYK2酶、100mM Hepes pH7.2、0.015％Brii-35、1.5uM肽底物、25uM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT，DMSO的终浓度为2％。将反应物于22℃在384孔聚丙烯微量板中温育30分钟，然后通过加入25uL含有EDTA的溶液(100mM Hepes pH 7.2、0.015％Brii-35、150mM EDTA)终止反应，使得EDTA的终浓度为50mM。终止激酶反应后，根据生产商说明书，采用Caliper LabChip 3000测定作为总肽底物一部分的磷酸化产物的比例。然后，采用墨里森紧密结合模型(Morrison tight binding model)测定Ki值。Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979)。
实施例B
JAK3抑制实验方案
采用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)，通过检测源于JAK3的肽(SEQ ID NO：2Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)的磷酸化从而测定分离的JAK3激酶域的活性，所述肽在N-末端上采用5-羧基荧光素荧光标记。为了测定实施例1-618化合物的抑制常数(Ki)，将化合物在DMSO中系列稀释，加至50uL激酶反应物中，其中含有5nM纯化的JAK3酶、100mMHepes pH 7.2、0.015％Brii-35、1.5uM肽底物、5uM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT，DMSO的终浓度为2％。将反应物于22℃在384孔聚丙烯微量板中温育30分钟，然后通过加入25uL含有EDTA的溶液(100mM HepespH 7.2、0.015％Brii-35、150mM EDTA)终止反应，使得EDTA的终浓度为50mM。终止激酶反应后，根据生产商说明书，采用Caliper LabChip 3000测定作为总肽底物一部分的磷酸化产物的比例。然后，采用墨里森紧密结合模型测定Ki值。Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979)。
实施例C
基于细胞水平的药理实验
在细胞水平的实验中测定化合物1-618的活性，目的在于测定Janus激酶依赖性信号。将化合物在DMSO中系列稀释，与Set-2细胞(德国微生物保藏和细胞培养中心(German Collection of Microorganisms and CellCultures)(DSMZ)；Braunschweig，德国)一起于37℃在96孔微量板中在RPMI介质中温育，最终的细胞浓度为105个细胞/孔，DMSO的终浓度为0.57％，所述细胞能够表达JAK2V617F突变蛋白。然后，根据生产商说明书，采用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)，在温育细胞的溶解产物中测定化合物-介导的对STAT5磷酸化的作用，测定EC50值。或者，在96孔微量板中，将系列稀释的化合物加至在RPMI介质中的NK92细胞(美国典型微生物菌种保藏中心(American Type CultureCollection)(ATCC)；Manassas，VA)中，细胞终浓度为105个细胞/孔，DMSO的终浓度为0.57％。然后，将人重组IL-12(R&D systems；Minneapolis，MN)以10ng/ml的终浓度加至含有NK92细胞和化合物的微量板中，将该板于37℃温育1小时。然后，根据生产商说明书，采用MesoScale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)，在温育细胞的溶解产物中测定化合物-介导的对STAT4磷酸化的作用，测定EC50值。
在上述实验中测试实施例1-11、14-20、22、24、26-54、56、58-65、68-70、72、74-80、82-165、168、173-185、188-196和198-618的化合物，发现其对TYK2抑制的Ki值小于约3.5μM。具体而言，在上述实验中测试了下列化合物，在括号中给出相应的TYK2抑制的大约Ki值(μM)：实施例2(0.85)、实施例3(0.72)、实施例4(0.38)、实施例6(0.85)、实施例11(0.65)、实施例17(0.36)、实施例76(0.22)、实施例84(0.005)(于10μM的化合物浓度下，测得100％TYK2抑制活性)、实施例115(0.57)、实施例156(0.99)、实施例178(0.005)、实施例238(0.45)、实施例243(0.019)、实施例256(0.002)、实施例260(0.027)、实施例263(0.024)、实施例264(0.010)、实施例271(0.81)、实施例272(0.19)、实施例281(0.093)、实施例315(0.008)、实施例320(0.052)、实施例350(0.062)、实施例380(0.0035)、实施例406(0.0036)、实施例415(0.0005)、实施例416(0.0006)、实施例495(0.0015)、实施例534(0.0018)、实施例551(0.0033)、实施例572(0.080)、实施例579(0.0006)和实施例608(0.14)。在上述测定中测试下列化合物，其TYK2抑制的Ki大于3.5μM：2，6-二氯代-N-(6-(环丙烷甲酰氨基)-吡啶-3-基)苯甲酰胺(于10μM的化合物浓度下，产生约5.7％的TYK2抑制活性)。
制备实施例
缩写
AIBN   偶氮双异丁腈
CDI    1，1’-羰基二咪唑
CD3OD  氘化甲醇
DCM    二氯甲烷
DEA    二乙基胺
DIPAD  氮杂-1，2-二甲酸二异丙基酯
DIPEA  二异丙基乙基胺
DME    二甲氧基乙烷
DMSO   二甲基亚砜
DMF    二甲基甲酰胺
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
HCl    盐酸
HM-NHM-N为硅藻土的改良形式
IMS       工业甲基化酒精
MeOH      甲醇
POCl3     磷酰氯
NaH       氢化钠
Na2SO4    硫酸钠
NaHCO3    碳酸氢钠
NaOH      氢氧化钠
NOE       核欧沃豪斯效应
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
NEt3      三乙胺
Pd2dba3   三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)
rpHPLC    反相高压液相色谱
SFC       超临界流体色谱
Si-SPE    预填充硅胶快速色谱柱
Si-ISCO   预填充
Figure BDA0000117454180000863
硅胶快速色谱柱
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱
通用试验条件
可以采用本文说明的通用方法由得自商业的原料制备本发明的化合物。具体而言，2，6-二氯代苯甲酸、2，6-二氯代苯甲酰氯、2，4，6-三氯代苯甲酰氯、2-氯-6-氟苯甲酸、2，6-双(三氟甲基)苯甲酸、2，6-二甲基苯甲酸、2-氯代-4-(甲基磺酰基)苯甲酸、2-溴-5-氟苯甲酸、2-溴-4-氟苯甲酸、3，5-二氯代吡啶-4-甲酸、2-溴苯甲酸、2-氯代苯甲酸、2-氯代-5-氟苯甲酸、2-(三氟甲基)苯甲酸、2-(三氟甲氧基)苯甲酸、2，6-二氟苯甲酸、o-甲苯酸、3，5-二氯代异烟酸、4-氨基2-溴吡啶、4-氨基吡啶、4-氨基-6-氯代嘧啶、4-氨基-2-氯代嘧啶、环丙烷甲酸、环丙烷甲酰氯、2-甲基环丙烷甲酸、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮、反式-1，2-环丙基二甲酸、2，2-二甲基环丙基甲酸、2，2-二氟环丙烷甲酸、1-甲基环丙烷-1-甲酸、1-氨基环丙烷-1-甲酸购自Aldrich(St.Louis，MO)。顺式-和反式-2-氟-环丙烷甲酸购自OakwoodProducts(West Columbis，SC)。3，5-二氟异烟酸购自Frontier Scientific(Logan，UT)。所有的化学品，包括试剂和溶剂，可以直接使用。
采用具有三重5mm共振探针的Varian Unity Inova(400MHz或500MHz)光谱仪于室温下记录1H NMR谱。化学位移以ppm表示，为相对于四甲基硅烷的值。采用下列缩写：br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
确定保留时间(RT)以及相关质量离子的高效液相色谱-质谱(LCMS)实验采用下列方法之一进行。
方法A：在与Hewlett Packard HP1100 LC系统连接的WatersMicromass ZQ四极质谱仪上进行实验，检测器为二极管阵列检测器。该系统采用Higgins Clipeus 5微米C18100×3.0mm柱，流速为1ml/分钟。第一分钟，初始溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％的水(溶剂A)+含有0.1％甲酸的5％的乙腈(溶剂B)，在随后的14分钟内梯度洗脱至5％的溶剂A+95％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定5分钟。
方法B：在与Hewlett Packard HP1100 LC系统连接的WatersPlatform LC四极质谱仪上进行实验，检测器为二极管阵列检测器，系统配备100位自动进样器，采用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱，流速为2ml/分钟。开始的0.50分钟内溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％的水(溶剂A)+含有0.1％甲酸的5％的乙腈(溶剂B)，在随后的14分钟内梯度洗脱至5％的溶剂A+95％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.50分钟。
微波实验采用Biotage Initiator 60TM进行，该设备采用单模式谐振器和动态场调谐。可以获得40-250℃的温度，可以达到至多30bar的压力。
在下列之一的条件下，采用超临界流体色谱(SFC)分析本发明的各种化合物，UV检测于220nm和254nm进行，以ESI+离子化模式进行质谱扫描110-800amu。方法A：柱：Chiralpak AD-H，4.6×100mm，5.0mm；流动相：A 20％甲醇+0.1％三乙胺，B CO2；压力：120巴；流速：3mL/min；炉温：400℃。方法B：柱：Chiralpak IC，4.6×100mm，5.0um；流动相：A30％异丙醇+0.1％三乙胺，B CO2；压力120巴；流速：3mL/min；炉温400℃。
实施例1
Figure BDA0000117454180000881
2，4，6-三氯代-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
于氮气环境、室温下，将2，4，6-三氯代苯甲酸(224mg，1.0mmol)、4-氨基吡啶(141mg，1.5mmol)、HATU(1140mg，3mmol)和DIPEA(646mg，5mmol)的5mL无水DMF混合液搅拌过夜，将反应混合物倾至冰-水(20mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，真空蒸发合并的有机物至干，残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc)，得到所需的产物(72mg，产率：24％)。1HNMR：(CD3OD-d4，400MHz)：δ8.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(d，J＝6.0Hz，2H)，7.52(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：301.1[M+H+]。
实施例2
Figure BDA0000117454180000882
N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺
步骤1
将2-溴吡啶-4-胺(0.74g，4.3mmol)的DMF(5mL)溶液加至冷却的(0℃)NaH(0.31g，7.82mmol，60％的矿物油分散液)的DMF(15mL)溶液中。于0℃搅拌得到的混合物20分钟，然后滴加2，6-二氯代苯甲酰氯(0.82g，3.91mmol)的DMF(5mL)溶液，于0℃搅拌反应物4小时，然后倾至冰-水(20mL)中，收集沉淀物，用EtOAc(2×50mL)萃取滤液，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并减压浓缩，将得到的固体与沉淀物合并，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.0g，产率：74％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.41(s，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64-7.54(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：345.0[M+H+]。
步骤2
方法A
向不锈钢管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.5g，4.34mmol)和浓氨水(w/w 38％，20mL)，密封管，将混合物在高压釜中加热至200℃5小时。减压浓缩混合物，残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/MeOH＝20∶1)，得到所需的产物(0.53g，产率：43％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.71(s，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59-7.45(m，3H)，6.95(s，1H)，6.61(d，J＝5.6Hz，1H)，5.91(s，2H)。LCMS ESI-MS m/z：282.1[M+H+]
另外的方法B
向20mL的微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(346mg，1.00mmol)、Pd2(dba)3(91.6mg，100μmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(DavePhos，78.7mg，200μmol)。排空管并再充入N2(3×)，然后于N2环境下加入1，4-二氧六环(6mL)和双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(4.0mL 1.0M的THF溶液，4.0mmol)，密封管，于100℃加热5小时。冷却反应物至室温，用1N HCl(5mL)稀释，搅拌10min后，加入1N NaOH溶液至混合物的pH为12，混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(0-10％MeOH)，得到所需的产物(282mg，64.5％产率)。
实施例3
Figure BDA0000117454180000891
2，6-二氯代-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺
将4-氨基嘧啶(0.16g，1.72mmol)加至冷却的(0℃)NaH(0.17g，4.25mmol，60％的矿物油分散液)的DMF(5mL)溶液中，于0℃、N2环境下搅拌得到的混合物20分钟，然后滴加2，6-二氯代苯甲酰氯(0.3g，1.43mmol)，1小时后，将反应物倾至冰-水(20mL)中，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，减压浓缩合并的有机萃取物，残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1∶1)，得到所需的产物(38mg，产率10％)。1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ11.73(s，1H)，8.91(s，1H)，8.74(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：267.8[M+H+]
实施例4
Figure BDA0000117454180000901
2，6-二氯代-N-(2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
将25mL含有N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.21g，0.61mmol)、2-氨基噻唑(92mg，0.92mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)、Cs2CO3(0.4g，1.22mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，71mg，0.122mmol)和二氧六环(8mL)的微波管脱气并充入N2(3×)，于80℃加热得到的混合物过夜，冷却后混合物用二氧六环(20mL)稀释，通过C盐过滤，减压浓缩滤液，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80，10min)，得到所需的产物(56.4mg，产率：25％)。1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ11.26(s，1H)，11.13(s，1H)，8.21(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61-7.50(m，4H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(q，J＝1.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：364.8[M+H+]
实施例5
N-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(240mg，0.86mmol)溶于吡啶(10mL)中，于0℃搅拌混合物20min，然后滴加噻吩-2-碳酰氯(113mg，0.77mmol)，将混合物温热至23℃并于氮气环境下搅拌过夜。第二天，加入水(1mL)，搅拌混合物5min，减压浓缩反应物，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80，10min)，得到所需的产物(72.6mg，产率：22％)。1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ11.38(s，1H)，10.92(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.22(t，J＝4.4Hz，1H)。LCMS(ESI)(m/z)：414.3[M+Na+]。
实施例6
Figure BDA0000117454180000911
2，6-二氯代-N-(2-异丁酰氨基吡啶-4-基)苯甲酰胺
向10ml微波管中依次加入N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(60mg，0.21mmol)、2-甲基丙酰胺(43mg，0.5mmol)、碳酸铯(162mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，11mg，0.02mmol)，脱气并充入N2三次。于100℃加热得到的混合物过夜。第二天，将混合物冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液至干，将得到的浓稠油状物溶于EtOAc(10mL)，用H2O(10mL)洗涤，水层再用EtOAc(10mL)萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩并经反相HPLC纯化(Gemini，3×10cm，梯度：5-85％CH3CN/H2O，含有0.1％NH4OH，10min)，得到所需的产物(30mg，49％产率)。1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ11.2(s，1H)，10.4(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60-7.46(m，4H)，2.74(m，1H)，1.1(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(ESI)(m/z)：352.0[M+H+]。
实施例7
Figure BDA0000117454180000912
2-溴-N-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
向N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(282mg，1.00mmol)、5-溴噻吩-2-甲酸(624mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入二异丙基乙基胺(700μL，4.00mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.14g，3.0mmol)，于60℃加热混合物24小时。然后减压浓缩混合物，残留物在EtOAc(30mL)和1N NaOH(20mL)之间分配，水层用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到所需的产物，为灰白色固体(141mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，8.65(s，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝5.7Hz，1H)，7.66-7.47(m，5H)。LCMS(ESI)m/z：472.7[M+H+]。
实施例8
Figure BDA0000117454180000921
N-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基)-2-吗啉代噻唑-5-甲酰胺
向2-溴-N-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(实施例7)(24.0mg，0.051mmol)的1-丁醇(1mL)悬浮液中加入吗啉(44.4mg，0.51mmol)，于50℃加热混合物6小时。然后减压浓缩混合物，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，3×10cm，梯度：5-85％CH3CN/H2O，含有0.1％NH4OH，10min)，得到所需的产物(17mg，69.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，10.68(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.27(d，J＝5.5，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，3.73-3.68(m，4H)，3.52-3.46(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：478.2[M+H+]
实施例9
Figure BDA0000117454180000922
2，6-二氯代-4-碘-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
将4-氨基-2，6-二氯代苯酚(100g，0.56mol)和二碳酸二-叔-丁基酯(146g，0.73mol)溶于二氧六环(1.5L)中，于110℃搅拌混合物过夜，蒸发溶剂，得到粗品3，5-二氯代-4-羟基苯基氨基甲酸叔-丁基酯(220g)，不经进一步纯化使用。
将3，5-二氯代-4-羟基苯基氨基甲酸叔-丁基酯(220g，粗品)和2，6-二甲基吡啶(78g，0.73mol)溶于二氯甲烷(2.0L)，于-78℃滴加三氟甲磺酸酐(174g，0.62mol)，于室温搅拌混合物1小时。减压浓缩反应物，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 40∶1)，得到4-(叔-丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯代苯基三氟甲磺酸酯(196g，产率：84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(s，2H)，6.60(brs，1H)，1.52(s，9H)。
步骤2
于一氧化碳环境(10atm)下，将4-(叔-丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯代苯基三氟甲磺酸酯(14g，34mmol)、dppp(1.4g，3.4mmol)、Pd(OAc)2(0.84g，3.4mol)和Et3N(19.6mL)的MeOH(112mL)和DMF(224mL)混合液回流过夜，减压浓缩反应物，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 80∶1)，得到4-(叔-丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯代苯甲酸甲基酯(6.5g，产率：60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(s，2H)，6.56(brs，1H)，3.94(s，3H)，1.51(s，9H)。
步骤3
于室温搅拌4-(叔-丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯代苯甲酸甲基酯(65g，0.49mol)的H2SO4/EtOAc(3N，20mL)溶液2小时。过滤反应混合物，收集固体，得到4-氨基-2，6--二氯代苯甲酸甲基酯(60g，产率：92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.40(brs，3H)，6.61(s，2H)，3.80(s，3H)。
步骤4
将4-氨基-2，6-二氯代苯甲酸甲基酯(104g，0.14mol)加至浓盐酸(884mL)中，冷却混合物(-5℃)，剧烈搅拌下滴加亚硝酸钠(55.2g，0.8mol)的水(312mL)溶液，同时保持反应温度为-5℃-0℃，30min后，过滤混合物，将滤液加至冷却(0℃)并机械搅拌的碘化钾(352.3g，2.12mol)的水(200mL)溶液中，将混合物温热至室温并搅拌过夜，反应物用乙酸乙酯(1L)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯(1L)萃取，用饱和的NaHSO3溶液洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 50/1)，得到2，6-二氯代-4-碘苯甲酸甲基酯(140g，产率90％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.70(s，2H)，3.97(s，3H)。
步骤5
将2，6-二氯代-4-碘苯甲酸甲基酯(46g，0.14mol)溶于吡啶(1380mL)和水(230mL)中，一次性加入碘化锂(37.2g，0.28mol)，于130℃加热得到的混合物30小时。减压浓缩反应物，将残留物溶于2N HCl(500mL)，用乙酸乙酯(3×1L)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，将残留物溶于N-甲基吗啉(5mL)并再次浓缩。残留物用2N HCl(100mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2，6-二氯代-4-碘苯甲酸(39g，产率：88％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.26(brs，1H)，7.99(s，2H)。
步骤6
将亚硫酰氯(20mL)加入2，6-二氯代-4-碘苯甲酸(1.5g，4.73mmol)中，在氮气环境下加热混合物至回流5h，冷却后，减压浓缩混合物，加入甲苯(10mL)，再次减压浓缩混合物去除残留的亚硫酰氯，将残留物溶于无水THF(20mL)中，滴加至冷却的(0℃)4-氨基吡啶(0.53g，5.68mmol)和三乙胺(1.32mL，9.46mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入完成后，于室温、氮气环境下搅拌混合物过夜。将反应物倾至冰水(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝3∶1)，得到所需的产物(1.8g，产率：97％.)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.14(s，1H)，8.47(dd，J＝1.6，4.8Hz，2H)，8.03(d，J＝2.0Hz，2H)，7.59(dd，J＝1.6，4.8Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：393.0[M+H+]。
实施例10
Figure BDA0000117454180000941
2，6-二氯代-4-氰基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
向2，6-二氯代-4-碘-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(0.15g，0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuCN(0.17g，1.9mmol)，于150℃在微波照射下加热混合物1小时。反应完成后，通过C盐过滤混合物并经酸性HPLC纯化(YMC，150mm×30mm，梯度：CH3CN/0.5％TFA，10-50，17min)，得到所需的产物(25.4mg，产率：23％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.95(s，1H)，8.74(br，2H)，8.33(s，2H)，7.97(2H)。LCMS(ESI)m/z：292.1[M+H+]
实施例11
Figure BDA0000117454180000951
2，6-二氯代-4-(1H-吡唑-3-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
于N2环境下，向2，6-二氯代-4-碘-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(0.17g，0.43mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.125g，0.65mmol)、Cs2CO3(0.28g，0.86mmol)的CH3CN/H2O(1mL/1mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(31mg，0.043mmol)，于160℃在微波照射下加热混合物30分钟，反应完成后，通过C盐过滤混合物并通过制备性碱性(basic)HPLC色谱纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80，10min)，得到所需的产物(23.8mg，17％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.19(s，1H)，8.49(s，2H)，8.29(s，2H)，7.88(s，2H)，7.65(s，2H)，7.07(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：333.1[M+H+]
下面表1中示出的另外的示例性式I-VII化合物，即实施例12-223的化合物是根据上述方法制备，并根据上述方法鉴定和测试抑制Janus激酶的活性，它们具有下列结构和相应的名称(ChemDraw Ultra，9.0.1版本，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表1
Figure BDA0000117454180000952
Figure BDA0000117454180000961
Figure BDA0000117454180000971
Figure BDA0000117454180000981
Figure BDA0000117454180000991
Figure BDA0000117454180001001
Figure BDA0000117454180001011
Figure BDA0000117454180001021
Figure BDA0000117454180001031
Figure BDA0000117454180001041
Figure BDA0000117454180001051
Figure BDA0000117454180001071
Figure BDA0000117454180001081
Figure BDA0000117454180001091
Figure BDA0000117454180001101
Figure BDA0000117454180001111
Figure BDA0000117454180001121
Figure BDA0000117454180001131
Figure BDA0000117454180001141
Figure BDA0000117454180001151
Figure BDA0000117454180001161
Figure BDA0000117454180001171
Figure BDA0000117454180001181
Figure BDA0000117454180001191
Figure BDA0000117454180001201
Figure BDA0000117454180001211
Figure BDA0000117454180001221
Figure BDA0000117454180001231
Figure BDA0000117454180001241
Figure BDA0000117454180001251
Figure BDA0000117454180001261
实施例224
Figure BDA0000117454180001262
4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸异丙基酯
向搅拌的氯代甲酸异丙基酯(0.066g，0.53mmol)的3ml吡啶溶液中加入N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.1g，0.36mmol)，将得到的混合物再搅拌30min，然后减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(GilsonGX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为白色固体(0.025g，产率：19％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.17(s，1H)，9.97(s，1H)，8.21-8.17(m，2H)，7.61-7.53(m，3H)，7.40(m，1H)，4.90(m，1H)，1.25(t，J＝5.5Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：368.0[M+H+]。
实施例225
2，6-二氯代-N-(2-(3-异丙基脲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
于60℃，搅拌异氰酸异丙酯(2-isocyanatopropane)(0.050g，0.59mmol)、N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.047g，0.17mmol)和二异丙基乙基胺(50mg，0.39mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)混合液3小时。减压浓缩混合物，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为白色固体(0.025g，产率：41％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.02(d，J＝5.5Hz，1H)。7.51(s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.05(m，1H)，3.87(m，1H)，1.14(t，J＝6.5Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：367.1[M+H+]。
实施例226
Figure BDA0000117454180001271
2，6-二氯代-N-(2-(嘧啶-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.120g，0.347mmol)、2-氨基嘧啶(0.040g，0.42mmol)、Pd2(dba)3(0.030g，0.035mmol)、XantPhos(0.040g，0.070mmol)、Cs2CO3(0.23g，0.70mmol)和二氧六环(2mL)，用N2使混合物脱气5min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物50min，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为白色固体(15mg，12％产率)。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.72(s，1H)，8.56(d，J＝4.5Hz，2H)，8.21(d，J＝5.5Hz，2H)，7.53-7.45(m，4H)，6.95(t，J＝5.0Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：360.0[M+H+]。
实施例227
Figure BDA0000117454180001281
2，6-二氯代-N-(2-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.15g，0.43mmol)、2-氨基-4-甲基嘧啶(0.056g，0.52mmol)、Pd2(dba)3(0.040g，0.043mmol)、XantPhos(0.050g，0.087mmol)、Cs2CO3(0.28g，0.87mmol)和二氧六环(2mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物3小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为白色固体(19mg，产率：12％)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.88(s，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.45-7.38(m，4H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，2.50(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：374.0[M+H+]。
实施例228
Figure BDA0000117454180001282
2，6-二氯代-N-(2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.25g，0.89mmol)、2-氯代-4，6-二甲基嘧啶(0.19g，1.34mmol)、Pd2(dba)3(0.81g，0.089mmol)、XantPhos(0.104g，0.179mmol)、Cs2CO3(0.85g，2.6mmol)和二氧六环(4mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物3小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经柱色谱纯化，得到所需的产物，为白色固体(22mg，产率：8％)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.96(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.54(m，4H)，6.77(s，1H)，2.44(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：388.0[M+H+]。
实施例229
2，6-二氯代-N-(2-(唑-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.30g，0.87mmol)、2-氨基
Figure BDA0000117454180001293
唑(0.11g，1.0mmol)、Pd2(dba)3(0.078g，0.087mmol)、XantPhos(0.096g，0.17mmol)、Cs2CO3(0.57g，1.7mmol)和二氧六环(5mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物3小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为黄色固体(26mg，产率：9％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(t，J＝3.5Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.03(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：349.0[M+H+]。
实施例230
Figure BDA0000117454180001294
2，6-二氯代-N-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
将4-硝基-1H-吡唑(0.15g，1.3mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(0.14g，1.3mmol)、DIPAD(0.35g，1.7mmol)、PPh3(0.42g，1.6mmol)溶于THF(5mL)中，于25℃搅拌得到的混合物3小时。减压浓缩混合物，残留物经柱色谱纯化(EtOAc/石油醚＝6/1)，得到4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(0.45g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，4.38(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.17-2.05(m，4H)。
步骤2
向在MeOH(5mL)中的上述4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(0.45g)中加入5％Pd/C(0.045g)，排空反应容器并再充入H2(3×)，于室温、H2(1.1KPa)下搅拌反应物过夜，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH＝6/1、然后1/1)，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.17g，78％产率，2步)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17(s，1H)，7.06(s，1H)，4.22(m，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.53-3.49(m，2H)，2.06-1.99(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：168.1[M+H+]。
步骤3
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.083g，0.24mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.048g，0.29mmol)、Pd2(dba)3(0.022g，0.024mmol)、XantPhos(0.028g，0.048mmol)、Cs2CO3(0.16g，0.48mmol)和二氧六环(2mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物3小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物，为白色固体(26mg，产率：25％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ10.87(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(d，J＝5.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.60(d，J＝3.0Hz，2H)，7.53(t，J＝3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(s，1H)，6.77(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，1.95-1.91(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：432.0[M+H+]。
实施例231
2，6-二氯代-N-(2-(6-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于70℃，将硫脲(1.0g，13mmol)溶于1.6mL水中，依次加入4-甲基-3-氧代戊酸甲基酯(2.8g，20mmol)和K2CO3(2.7g，19mmol)，开放式于105℃加热反应物1小时蒸出残留的甲醇，冷却至室温后，加入水(6.6mL)，随后加入6mL浓HCl，过滤收集白色沉淀物，用水和1N HCl洗涤，得到6-异丙基-2-巯基嘧啶-4-醇，为白色固体(1.5g，产率：46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(s，1H)，12.19(s，1H)，5.67(s，1H)，2.66(m，1H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：171.0[M+H+]。
步骤2
将氯代乙酸(22g，0.23mol)和6-异丙基-2-巯基嘧啶-4-醇(10g，59mmol)悬浮于水(150mL)中，将反应混合物回流6小时。小心加入浓HCl(0.36mL)，再使反应物回流12小时。冷却至室温，减压浓缩混合物，得到6-异丙基嘧啶-2，4-二醇(9.0g，产率：100％)，不经进一步纯化用于下一个步骤。LCMS(ESI)m/z：155.0[M+H+]。
步骤3
将磷酰氯(40mL)、N，N-二甲基苯胺(4mL)和6-异丙基嘧啶-2，4-二醇(10g，67mmol)的混合液加热至回流6小时。减压浓缩混合物，残留物用冰-水(200mL)稀释，混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2，4-二氯代-6-异丙基嘧啶，为油状物(9.0g，产率：89％)，该粗品物质不经纯化用于随后的步骤。LCMS(ESI)m/z：191.0[M+H+]。
步骤4
于室温，搅拌2，4-二氯代-6-异丙基嘧啶(9.2g，48mmol)的NH3·H2O(250mL)溶液2天，得到的混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经rpHPLC纯化(H2O/CH3CN/5％NH3·H2O＝80/20/1)，得到2-氯代-6-异丙基嘧啶-4-胺(1.1g，13％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.24(s，2H)，6.22(s，1H)，2.68(m，1H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS(ESI)m/z：172.0[M+H+]。
步骤5
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.25g，0.72mmol)、2-氯代-6-异丙基嘧啶-4-胺(0.16g，0.94mmol)、Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol)、XantPhos(0.008g，0.014mmol)、Cs2CO3(0.47g，1.4mmol)、二氧六环(20mL)和DME(5mL)，用N2使混合物脱气10min，于130℃在微波反应器中照射产生的混合物2小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经柱色谱纯化(EtOAc/石油醚＝20/80-30/70)，得到2，6-二氯代-N-(2-(2-氯代-6-异丙基嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(370mg，产率：90％)。LCMS(ESI)m/z：436.0[M+H+].
步骤6
向含有2，6-二氯代-N-(2-(2-氯代-6-异丙基嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(0.050g，0.11mmol)的乙醇(2mL)溶液的微波管中加入二异丙基乙基胺(1.5mL)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.18g，1.1mmol)，在微波照射下将得到的混合物加热至140℃2小时。冷却混合物至室温并减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(30mg，46％产率)。1H NMR((500MHz，DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)，9.77(s，1H)，8.77(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(m，1H)，6.87(m，1H)，6.48(s，1H)，3.95-3.91(m，4H)，3.17-3.14(m，4H)，2.85(s，3H)，2.67(m，1H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：564.0[M+H+]。
实施例232
2，6-二氯代-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.12g，0.36mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.045g，0.46mmol)、Pd2(dba)3(0.031g，0.033mmol)、XantPhos(0.031g，0.052mmol)、Cs2CO3(0.31g，0.94mmol)和二氧六环(3mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物1小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF，经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(30mg，产率：24％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)。9.16(s，1H)，8.01(m，1H)，7.60-7.50(m，5H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，6.27(d，J＝1.5Hz，1H)，3.72(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：362.0[M+H+].
实施例233
Figure BDA0000117454180001332
2，6-二氯代-N-(2-(3-氟吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
将25mL的含有N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(100mg，0.29mmol)、3-氟吡啶-2-胺(42mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.008mmol)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，4mg，0.003mmol)和二氧六环(15mL)的微波管脱气并充入N2(3×)，于130℃在微波反应器中照射得到的混合物30min.混合物用二氧六环(20mL)稀释，通过C盐过滤，减压浓缩滤液，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80％，10min)，得到所需的产物(377mg，产率：45％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.07(s，1H)，8.98(s，1H)，8.28-8.01(m，3H)，7.70-7.48(m，4H)，7.37(s，1H)，7.01(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：378.5[M+H+]。
实施例234
Figure BDA0000117454180001341
4-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基)苯甲酸
步骤1
将25mL的含有N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(0.50g，1.40mmol)、4-氨基苯甲酸乙基酯(0.31g，1.92mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)、Cs2CO3(0.94g，2.91mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，17mg，0.029mmol)和二氧六环(20mL)的微波管脱气并充入N2(3×)，然后于120℃加热混合物30min，然后用二氧六环(20mL)稀释，反应物通过C盐过滤并减压浓缩，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80％，10min)，得到4-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙基酯(500mg，产率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.02(s，1H)，9.60(s，1H)，8.15(d，J＝5.6，1H)，7.96-7.76(m，4H)，7.57(ddd，J＝16.0，9.0，4.2，4H)，6.92(dd，J＝5.6，1.6，1H)，4.27(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H)。LCMS(ESI)m/z：431.4[M+H+]。
步骤2
向4-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙基酯(500mg，1.2mmol)的THF(30mL)溶液中滴加2N LiOH溶液(2mL，1.5mmol)，然后于60℃搅拌反应混合物过夜，冷却至室温，用HCl(2N，2mL)将反应混合物调至pH＝3-4，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2：1/10)，得到所需的产物(440mg，产率：94％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.36(s，1H)，11.01(s，1H)，9.55(s，1H)，8.14(d，J＝5.7，1H)，7.90-7.73(m，5H)，7.67-7.43(m，5H)，6.91(dd，J＝5.7，1.6，1H)。LCMS(ESI)m/z：403.4[M+H+]。
实施例235
2，4，6-三氯代-N-(2-(嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于回流下加热2，4，6-三氯代苯甲酸(337mg，1.5mmol)的SOCl2(10ml)溶液过夜，然后冷却至室温，减压浓缩反应物，以定量收率得到所需的酰氯中间体。该物质不经纯化用于随后的步骤。
步骤2
向冷却(0℃)的2-溴-4-氨基吡啶(296mg，1.5mmol)的无水DMF(5mL)溶液中小心加入NaH(120mg，3.0mmol，60％矿物油分散液)，于室温搅拌混合物30min，然后再冷却至0℃，向混合物中缓慢加入得知前述步骤的酰氯的无水DMF(5mL)溶液，于室温将得到的混合物再搅拌1小时，然后用冰-水(20mL)骤冷，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(EA/PE＝1∶10)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(390mg，产率：69％)。LCMS(ESI)m/z：378.9[M+H+]。
步骤3
于140℃在氮气环境下，在微波反应器中加热N-(2-溴吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(76mg，0.20mmol)、嘧啶-4-胺(38mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.020mmol)、Xantphos(23.3mg，0.040mmol)、Cs2CO3(131mg，0.40mmol)和二氧六环(1.2mL)的混合物1小时，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物(46.5mg，产率：59％)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.68(s，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(d，J＝6.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.35(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：394.0[M+H+]。
实施例236
Figure BDA0000117454180001361
2，6-二氯代-4-氰基-N-(2-(嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于60℃向2-氨基对苯二甲酸二甲基酯(500g，2.39mol)的CCl4(4L)溶液中缓慢加入NCS(957g，7.17mol)，于80℃加热反应混合物16小时，冷却至室温并过滤，固体用二氯甲烷(2×500mL)洗涤，合并的有机溶液用1N NaOH(2×3L)、水(3L)和盐水(1L)洗涤，混合物经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-氨基-3，5-二氯代对苯二甲酸二甲基酯(645g，产率：97％)，为红色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，7.04(s，2H)，7.77(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：210.0[M+H+]。
步骤2
于室温向2-氨基-3，5-二氯代对苯二甲酸二甲基酯(200g，0.72mol)的THF(1L)溶液中缓慢加入亚硝酸异戊酯(240mL)，回流下加热混合物3小时，冷却至室温并减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化，用石油醚-乙醚洗脱(50∶1)，得到2，6-二氯代对苯二甲酸二甲基酯(187g，产率：98％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，8.00(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：263.0[M+H+]。
步骤3
于室温向2，6-二氯代对苯二甲酸二甲基酯(186g，707mmol)的THF(600mL)溶液中加入氢氧化钠(29.7g，742mmol)的水(600mL)溶液。于室温搅拌反应混合物48小时并减压浓缩至体积为600mL，用水(400mL)稀释残留物，冷却至0℃，用1N HCl(800mL)酸化，过滤收集产生的沉淀物并真空中干燥，得到3，5-二氯代-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(72g，产率：41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.92(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：249.0[M+H+]。
步骤4
于室温向3，5-二氯代-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(72g，289mmol)和三乙胺(40mL)的THF(240mL)溶液中加入氯代甲酸乙基酯(40mL)，于室温搅拌反应混合物20min并过滤。向滤液中加入(NH4)2CO3(28g，292mmol)，于室温搅拌混合物18小时。用水(300mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化，用石油醚-乙醚(5∶1)洗脱，得到4-氨基甲酰基-2，6-二氯代苯甲酸甲基酯(57g，产率：80％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.76(s，1H)，7.99(s，2H)，8.28(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：248.0[M+H+]。
步骤5
于室温搅拌4-氨基甲酰基-2，6-二氯代苯甲酸甲基酯(57g，230mmol)、三氟乙酸酐(46mL)和吡啶(46mL)的二氧六环(400mL)混合液24小时，用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化，用石油醚-乙醚(10∶1)洗脱，得到2，6-二氯代-4-氰基苯甲酸甲基酯(32g，产率：61％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.95(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：230.1[M+H+]。
步骤6
于室温向2，6-二氯代-4-氰基苯甲酸甲基酯(160g，694mmol)的吡啶(1.5L)溶液中加入LiI(186g，1.39mol)，回流下加热混合物2小时，冷却至室温并减压浓缩。残留物用2N HCl(1L)处理，过滤收集产生的沉淀物，从DMF和水中重结晶固体，得到2，6-二氯代-4-氰基苯甲酸(110g，产率：73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：216.0[M+H+]。
步骤7
于回流加热2，6-二氯代-4-氰基苯甲酸(324mg，1.5mmol)的SOCl2(10mL)溶液过夜，然后冷却至室温，减压浓缩混合物，以定量收率得到酰氯中间体。该物质不经纯化用于下一个步骤。
步骤8
向冷却(0℃)的2-溴-4-氨基吡啶(295mg，1.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中小心加入NaH(120mg，3.0mmol，60％矿物油分散液)，于室温搅拌混合物30min，然后再次冷却至0℃。向混合物中缓慢加入前述步骤获得的酰氯的无水DMF(5ml)溶液。于室温搅拌得到的混合物1小时，然后用冰-水(20ml)骤冷，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并减压浓缩，残留物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(389mg，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：369.9[M+H+]。
步骤9
于氮气环境下，将N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(74mg，0.20mmol)、嘧啶-4-胺(38mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)、Cs2CO3(131mg，0.40mmol)、二氧六环(1.2mL)的混合物在微波反应器中加热至140℃1小时，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物(50mg，产率：65％)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.68(s，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(s，2H)，7.71(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：385.0[M+H+]。
实施例237
Figure BDA0000117454180001381
N-(5-氨基-2-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺
步骤1
向200ml烧瓶中加入4-氨基-2-氯代-5-硝基吡啶(1.00g，5.76mmol)、4-氨基-2，6-二甲基嘧啶(1.42g，11.5mmol)、Pd2(dba)3(0.528g，0.576mmol)、XantPhos(0.400g，0.691mmol)、Cs2CO3(4.13g，12.7mmol)和二氧六环(45mL)，用N2使混合物脱气2min，然后于110℃加热16hrs，冷却至室温后，过滤反应物并减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺(0.348g，产率：23％)。LCMS(ESI)m/z：261.2[M+H+].
步骤2
于氮气环境下，一次性向冷却(0℃)的N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺(0.348g，1.337mmol)无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(0.064g，2.67mmol，60％矿物油分散液)，于0℃搅拌反应混合物15mins，然后滴加2，6-二氯代苯甲酰氯(220uL，1.5mmol)的DMF(1.5mL)溶液。于室温搅拌混合物3.5小时，然后用水(60mL)骤冷。混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，经Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(20-80％乙酸乙酯/庚烷)，得到2，6-二氯代-N-(2-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)-5-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺(0.57g，产率：100％)。LCMS(ESI)m/z：433.1[M+H+].
步骤3
一次性，于室温、N2环境中向2，6-二氯代-N-(2-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)-5-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺(0.057g，0.13mmol)的无水乙醇(8mL)溶液中加入钯(0.015g，0.14mmol)(10％活性炭粉负载的，50％水湿润)，得到的混合物在H2气囊环境下搅拌60mins，通过C盐过滤混合物，真空浓缩滤液。残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(9.8mg，产率：18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.2(d，J＝24.6Hz，1H)，9.58(s，1H)，8.17(d，J＝28.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.59(s，3H)，7.08(s，1H)，4.81(s，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)..LCMS(ESI)m/z：403.0[M+H+]。
实施例238
Figure BDA0000117454180001401
2，6-二氯代-4-氰基-N-(2-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)-3-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
一次性将NaH(0.46g，11.6mmol，60％矿物油分散液)加至冷却的(0℃)2-氯代-3-硝基吡啶-4-胺(1.00g，5.8mmol)的DMF(15mL)溶液中，将混合物搅拌20mins，然后滴加2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰氯(0.68g，2.9mmol)的DMF(5mL)溶液，于0℃搅拌反应混合物4小时，然后倾至冰-水(20mL)中，过滤收集产生的沉淀物，用EtOAc(2×50mL)萃取滤液，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，将残留物与先前收集的沉淀合并，该物质经硅胶柱色谱纯化(MeOH∶CH2Cl2 1∶10)，得到N-(2-氯代-3-硝基吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(0.5g，产率：23％)。LCMS(ESI)m/z：372.6[M+H+]
步骤2
将25mL含有N-(2-氯代-3-硝基吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)、2，6-二甲基嘧啶-4-胺(43mg，0.35mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)、Cs2CO3(180mg，0.54mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，4mg，0.005mmol)、二氧六环(8mL)和DME(3mL)的微波管脱气并充入N2(3×)。于160℃在微波反应器中照射混合物2小时，然后用二氧六环(20mL)稀释，反应物通过C盐过滤并减压浓缩，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80，10min)，得到所需的产物(4mg，产率：5％)。LCMS(ESI)m/z：458.3[M+H+]。
实施例239、240、241和242
Figure BDA0000117454180001411
2，6-二氯代-N-(2-((1S，2R)-2-甲基环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2S)-2-甲基环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
2，6-二氯代-N-(2-((1S，2S)-2-甲基环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2R)-2-甲基环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
向冷却的(0℃)2-甲基环丙烷甲酸(500mg，5.0mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)的丙酮(2mL)溶液中滴加氯代甲酸乙基酯(810mg，15mmol)，于0℃搅拌1.5小时，然后滴加1N氢氧化铵溶液(25mL，25mmol)。于室温搅拌反应物3小时，然后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷＝3∶7)，得到2-甲基环丙烷甲酰胺(410mg，产率：84％)。
步骤2
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(50mg，0.15mmol)、2-甲基环丙烷甲酰胺(15mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.020mmol)、XantPhos(12mg，0.020mmol)、Cs2CO3(147mg，0.45mmol)和二氧六环(3mL)，用N2使混合物脱气10min，于160℃在微波反应器中照射产生的混合物2小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(20mg，38％产率)，为4个立体异构体混合物。如下分离这些对映异构体。
经手性制备性HPLC分离四个对映异构体的混合物(～220mg)(AD-H柱，流动相：n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10)，得到第一洗脱峰(50mg)，经NOE确认为反式-构型，＞99％ee(12.78min，AS-H柱，n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10，25min)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.30(s，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.05Hz，1H)，7.49-7.43(m，4H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，1.15(m，1H)，0.72(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：364.1[M+H+]。
经手性制备性HPLC分离其余的立体异构体(AS-H柱，流动相：n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10)，得到三个对映异构体。
第一洗脱峰，25mg，经NOE确认为反式-构型，＞99％ee(10.13min，AS-H柱，n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10，25min)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.32(s，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H，)，7.50-7.45(m，4H)，1.93(m，1H)，1.36(m，1H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.03(m，1H)，0.95(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：364.1[M+H+].
第二洗脱峰，30mg，经NOE确认为顺式-构型。＞99％ee(13.17min，AS-H柱，n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10，25min)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.32(s，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H，)，7.50-7.45(m，4H)，1.93(m，1H)，1.36(m，1H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.03(m，1H)，0.95(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：364.1[M+H+]。
第三洗脱峰，35mg，经NOE确认为顺式-构型。＞99％ee(18.61min，AS-H柱，n-己烷/乙醇(0.1％DEA)＝90∶10，25min)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.30(s，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.05Hz，1H)，7.49-7.43(m，4H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，1.15(m，1H)，0.72(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：364.1[M+H+]。
实施例243和244
Figure BDA0000117454180001421
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2R)-2-氯代环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2S)-2-氯代环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于45-50℃搅拌丙烯酸叔-丁基酯(32g，0.25mol)、CHCl3(318g，3mol)、四甲基铵氯化物(0.75g，0.0050mol)和50％NaOH水溶液(300mL)8小时。用水(400mL)稀释混合物，分离有机层。水层用CHCl3(75mL)萃取，用1N HCl(200mL)和水(250mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，减压浓缩，蒸馏粗品产物，得到2，2-二氯代环丙烷甲酸叔-丁基酯，为无色油状物(16g，产率：30％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3，)：δ2.48(m，1H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.52(s，9H)。
步骤2
将2，2-二氯代环丙烷甲酸叔-丁基酯(1.0g，4.7mmol)、三丁基氢化锡(1.68g，5.7mmol)和AIBN(50mg)的混合物加热至90℃1h，冷却混合物至室温并蒸馏，得到顺式和反式2-氯代-1-环丙烷甲酸t-丁基酯的混合物(220mg，产率：26％)。
步骤3
向2-氯代环丙烷甲酸叔-丁基酯(100mg，0.57mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(5.4mg，0.028mmol)，将混合物加热至回流1.5小时，然后冷却至室温，加入2.5N NaOH溶液(2mL)，分离有机层，用1N HCl将水层的pH调至1，然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-氯代环丙烷甲酸(60mg，粗品)，为顺式-和反式-异构体混合物。该物质不经进一步纯化用于下一个步骤。
步骤4
向N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(150mg，0.54mmol)、2-氯代环丙烷甲酸(66mg，0.54mmol)和HATU(381mg，1.08mmol)的无水DMF(4.5mL)溶液中加入DIPEA(144mg，1.08mmol)。于110℃在微波反应器中搅拌混合物1小时。冷却混合物至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机溶液，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的化合物。
第一洗脱峰，25mg，12％产率，通过NOE确定为顺式-构型(实施例243)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.33(s，1H)，8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.56(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，3.50(m，1H)，2.30(m，1H)，1.57(m，1H)，1.44(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：384.0[M+H+]。
第二洗脱峰，62mg，30％产率，通过NOE确定为反式-构型(实施例244)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.33(s，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49-7.43(m，3H)，3.46(m，1H)，2.23(m，1H)，1.61(m，1H)，1.39(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：384.0[M+H+]。
实施例245和246
Figure BDA0000117454180001441
和
Figure BDA0000117454180001442
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-N-(2-((1S，2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(28mg，0.10mmol)、反式-2-氟环丙烷甲酸(31mg，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(52mg，0.40mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入HATU(114mg，0.30mmol)，于室温搅拌反应混合物18小时，然后用sat.NH4Cl(20mL)骤冷，混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，，减压浓缩，残留物经手性SFC纯化(Chiralpak IC，20％甲醇+0.1％TEA，5min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，3.4mg，9.2％产率。＞99％ee(0.65min，Chiralpak IC，20％甲醇+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.88(s，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.51(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.99-4.75(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，1.58-1.43(m，1H)，1.23(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：368.0[M+H+]。
第二洗脱峰，3.3mg，9％产率。＞99％ee(0.74min，Chiralpak IC，20％甲醇+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.88(s，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.51(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.99-4.75(m，1H)，2.58(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，1.58-1.43(m，1H)，1.23(dq，J＝12.7，6.4Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：368.0[M+H+]。
实施例247和248
Figure BDA0000117454180001451
和
2，6-二氯代-N-(2-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-N-(2-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
向N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(141mg，0.50mmol)、反式-环丙烷-1，2-二甲酸(325mg，2.5mmol)和二异丙基乙基胺(339mg，2.63mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入HATU(1951mg，2.5mmol)，于70℃加热反应混合物6小时，然后用sat.NH4Cl(100mL)骤冷，混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(10-50％CH3CN/H2O，含有0.1％甲酸)，得到反式-2-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(132mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.86(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.25(dt，J＝8.0，5.4Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：394.0[M+H+]。
步骤2
向冷却的(0℃)反式-2-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(50mg，0.127mmol)和三乙胺(17mg，0.165mmol)的无水THF(2mL)悬浮液中加入氯代甲酸乙基酯(18mg，0.165mmol)，于0℃搅拌反应混合物1.5小时。然后于0℃加入NaBH4(17mg，0.444mmol)的水(0.1mL)溶液，继续搅拌30min，用水(20mL)稀释反应物，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经手性SFC纯化(Chiralpak AD-H，25％甲醇+0.1％TEA，25min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，6.9mg，14％产率。＞98％ee(2.70min，Chiralpak AD-H，25％甲醇+0.1％TEA，5min)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.62(s，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.51(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.62(t，J＝5.5Hz，1H)，3.43(dt，J＝11.3，5.6Hz，1H)，3.27(m，2H)，1.92(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.01-0.92(m，1H)，0.82-0.75(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：380.0[M+H+]。
第二洗脱峰，6.7mg，14％产率。＞99％ee(3.20min，Chiralpak AD-H，25％甲醇+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.62(s，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.51(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.62(t，J＝5.5Hz，1H)，3.44(dt，J＝11.2，5.6Hz，1H)，3.26(m，2H)，1.92(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，1.47(tt，J＝12.4，6.1Hz，1H)，1.01-0.94(m，1H)，0.83-0.74(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：380.0[M+H+]。
实施例249和250
Figure BDA0000117454180001461
和
Figure BDA0000117454180001462
(1S，2R)-2-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸和(1R，2S)-2-(4-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸
步骤1
于90℃加热N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.41g，5mmol)和3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.24g，20mmol)的1，4-二氧六环(25mL)溶液4小时。冷却反应物至室温，过滤收集沉淀的白色固体，得到2，6-二氯代-N-(2-(-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(1.28g，产率：68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.55(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝8.0，3.6Hz，2H)，1.69(ddt，J＝20.6，8.1，4.2Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：376.0[M+H+]。
步骤2
向2，6-二氯代-N-(2-(-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(136mg，0.36mmol)的无水THF(4mL)悬浮液中加入LiOH(1M，2mL，2mmol)溶液。于室温搅拌反应混合物2小时，用水(10mL)稀释，混合物用EtOAc(10mL)萃取，用1N HCl酸化水层至pH 2，过滤收集产生的沉淀物，沉淀物经手性SFC纯化(Chiralpak AD-H，35％乙醇+0.1％TEA，6min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，43mg，30％产率。＞99％ee(0.56min，Chiralpak AD-H，35％乙醇+0.1％TEA，3min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，11.13(s，1H)，10.82(s，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.48(dd，J＝5.4，1.7Hz，1H)，2.28(dd，J＝14.2，7.6Hz，1H)，2.02(dd，J＝15.9，8.4Hz，1H)，1.40(dt，J＝10.8，5.5Hz，1H)，1.16(td，J＝8.3，4.2Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：394.0[M+H+]。
第二洗脱峰，641mg，29％产率。＞99％ee(0.66min，Chiralpak AD-H，35％乙醇+0.1％TEA，3min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，11.13(s，1H)，10.85(s，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.48(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，2.27(dd，J＝14.6，7.5Hz，1H)，2.01(dd，J＝15.9，8.5Hz，1H)，1.39(td，J＝6.6，4.2Hz，1H)，1.16(td，J＝8.3，4.1Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：394.0[M+H+]。
实施例251和252
Figure BDA0000117454180001481
和
Figure BDA0000117454180001482
2，6-二氯代-N-(2-((1R，2S)-2-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-N-(2-((1S，2R)-2-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向2，6-二氯代-N-(2-(-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(34mg，0.09mmol)的异丙醇(0.77mL)和水(0.13mL)悬浮液中加入NaBH4(17mg，0.45mmol)，于室温搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩，用水(20mL)稀释残留物，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经手性SFC纯化(Chiralpak IC，30％IPA+0.1％TEA，10min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，10mg，30％产率。＞99％ee(2.19min，Chiralpak IC，30％IPA+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.62(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.64(dt，J＝10.7，5.2Hz，1H)，3.49(dd，J＝15.2，9.7Hz，1H)，2.08(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，1.49-1.37(m，1H)，0.98(td，J＝7.9，3.9Hz，1H)，0.90(dd，J＝10.7，5.7Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：380.0[M+H+]。
第二洗脱峰，11mg，31％产率。＞99％ee(2.88min，Chiralpak IC，30％IPA+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.62(s，1H)，8.38(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.54-7.46(m，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.69-3.57(m，1H)，3.55-3.41(m，1H)，2.08(dd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，1.51-1.36(m，1H)，0.98(td，J＝7.9，4.0Hz，1H)，0.90(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：380.0[M+H+]。
实施例253和254
Figure BDA0000117454180001491
和
Figure BDA0000117454180001492
2，6-二氯代-N-(2-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-N-(2-((1R，2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(60mg，0.213mmol)、顺式-2-氟环丙烷甲酸(111mg，1.06mmol)和二异丙基乙基胺(137mg，1.06mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入HATU(404mg，1.06mmol)，于60℃加热混合物12小时，然后用sat.NH4Cl(20mL)骤冷，反应物用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经手性SFC纯化(Chiralpak IC，35％IPA+0.1％TEA，5min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，22mg，28％产率。＞99％ee(0.61min，Chiralpak IC，35％IPA+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.77(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，4.91(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.21-1.13(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：368.0[M+H+]。
第二洗脱峰，21mg，27％产率。＞99％ee(0.87min，Chiralpak IC，35％IPA+0.1％TEA，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.77(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.55-7.43(m，2H)，5.04-4.77(m，1H)，2.21(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.71-1.55(m，1H)，1.16(dd，J＝8.2，5.6Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：368.0[M+H+]。
实施例255
Figure BDA0000117454180001493
2，4，6-三氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于氮气环境下，向2-氯代吡啶-4-胺(2.0g，15.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaN3(2.0g，31.2mmol)和NH4Cl(1.7g，31.2mmol)，将混合物加热至110℃10小时，然后用饱和的Na2CO3骤冷，过滤反应物，滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-叠氮基吡啶-4-胺(1.5g，产率：83％)。LCMS(ESI)m/z：136.2[M+H+]。
步骤2
于氮气环境下，将2，4，6-三氯代苯甲酸(1.0g，4.0mmol)的SOCl2(5mL)溶液加热至回流30min，减压浓缩反应物，得到2，4，6-三氯代苯甲酰氯(900mg，93％产率)，不经进一步纯化用于下一个步骤。
步骤3
向冷却(0℃)的2-叠氮基吡啶-4-胺(500mg，3.7mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入NaH(178mg，7.4mmol)，搅拌10min后，滴加2，4，6-三氯代苯甲酰氯(1.8g，7.4mmol)的DMF(5mL)溶液，使反应物温热至25℃，继续搅拌30min。用水(50mL)稀释反应物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到N-(2-叠氮基吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(180mg，产率：14％)。LCMS(ESI)m/z：342.0[M+H+]。
步骤4
向N-(2-叠氮基吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(90mg，0.26mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(300mg，1.31mmol)，于回流下加热混合物1小时，然后冷却至室温，减压浓缩反应物，用水(10mL)稀释残留物，混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，减压浓缩，得到N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(82mg，产率：100％)。LCMS(ESI)m/z：316.0[M+H+].
步骤5
于氮气环境下，向冷却(0℃)的N-(2-氨基吡啶-4-基)-2，4，6-三氯代苯甲酰胺(82mg，0.26mmol)的吡啶(5mL)溶液中滴加环丙烷碳酰氯(41mg，0.39mmol)，将混合物温热至室温，搅拌过夜，然后用水(15mL)骤冷，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(10mg，17％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.49-7.47(m，2H)1.78(s，1H)，0.88-0.86(m，2H)，0.81-0.78(m，J＝9.5Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：367.1[M+H+].
实施例256
Figure BDA0000117454180001511
2，6-二氯代-4-氰基-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
将2，6-二氯代-4-氰基苯甲酸(1.15g，5.32mmol)的SOCl2(5ml)溶液回流过夜，然后冷却至室温，减压浓缩反应物，得到定量收率的所需酰氯中间体。该物质不经进一步纯化使用。
一次性向冷却(0℃)的2-溴-4-氨基吡啶(0.912g，5.32mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NaH(0.424g，10.6mmol，60％矿物油分散液)，于室温搅拌混合物30min，然后再次冷却至0℃，缓慢加入上述酰氯的无水DMF(4mL)溶液，于室温搅拌反应物1小时。用冰水(20mL)骤冷混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(EA/PE＝1∶10)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(1.18g，59％产率)。LCMS(ESI)m/z：369.9[M+H+]。
步骤2
在微波反应器、氮气环境下，将N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(74mg，0.20mmol)、环丙烷甲酰胺(34mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)，Cs2CO3(131mg，0.40mmol)、二氧六环(1.2mL)的混合物加热至140℃1小时。通过C盐过滤混合物并减压浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物(30mg，产率：40％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，10.79(s，1H)，8.36-8.24(m，4H)，7.47(m，1H)，2.00(m，1H)，0.81-0.79(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：375[M+H+]。
实施例257
Figure BDA0000117454180001521
2，6-二氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
于氮气环境下，将2，6-二氯代-4-碘苯甲酸(65mg，0.21mmol)的SOCl2(3mL)溶液加热至回流过夜，然后冷却至室温，减压浓缩反应物，得到2，6-二氯代-4-碘苯甲酰氯(70mg，100％产率)。
步骤2
向冷却(0℃)的2，6-二氯代-4-碘苯甲酰氯(70mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(17mg，0.42mmol)，搅拌混合物10分钟，然后加入2-溴吡啶-4-胺(40mg，0.23mmol)，得到的混合物缓慢温热至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(1mL)骤冷，用饱和的Na2CO3和水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20∶1-3∶1)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-碘苯甲酰胺(40mg，40％产率)。LCMS(ESI)m/z：470.9[M+H+]。
步骤3
向N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-碘苯甲酰胺(3.0g，6.4mmol)的THF(40mL)溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.0g，12.8mmol)、2M Na2CO3(12ml)和Pd2(PPh3)4(222mg，0.19mmol)，用N2对溶液进行脱气，于80℃加热过夜，然后将反应混合物冷却至室温，倾至水(200mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝10∶1-3∶1)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-乙烯基苯甲酰胺(2.2g，产率：92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51(d，J＝3.5Hz，1H)，7.35(s，2H)，6.61(m，1H)，5.86(d，J＝17.5Hz，1H)，5.48(d，J＝11.0Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：371.0[M+H+]。
步骤4
在微波反应器中，于氮气环境下，将N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-乙烯基苯甲酰胺(23mg，0.062mmol)、环丙烷甲酰胺(16mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(6.0mg，0.0062mmol)、Xantphos(7.0mg，0.012mmol)和Cs2CO3(40mg，0.12mmol)的二氧六环(2mL)溶液加热至140℃1小时。通过C盐过滤混合物并减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到2，6-二氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-乙烯基苯甲酰胺(10mg，产率：43％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.74(s，1H)，7.37(s，2H)，6.64(m，1H)，5.86(m，1H)，5.47(m，1H)，1.52(m，1H)，1.09-1.05(m，2H)，0.92-0.88(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：376.1[M+H+]。
步骤5
将2，6-二氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-乙烯基苯甲酰胺(750mg，1.99mmol)溶于MeOH(14mL)和DCM(28mL)溶液中，将得到的混合物冷却至-78℃，向溶液中鼓入O37min。再鼓入N2 10min，然后加入Me2S(14mL)，使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌20min。减压浓缩混合物，得到2，6-二氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-甲酰基苯甲酰胺(0.70g，产率：86％)。LCMS(ESI)m/z：378.1[M+H+]。
步骤6
向Et3N(121mg，1.2mmol)的无水甲醇(1mL)溶液中加入Me2NH·HCl(103mg，1.2mmol)、Ti(O-iPr)4(114mg，0.40mmol)和2，6-二氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-甲酰基苯甲酰胺(80mg，0.20mmol)，于室温搅拌反应物9小时，然后加入NaBH4(12mg，0.30mmol)，搅拌得到的混合物10小时，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×10ml)洗涤有机溶液，然后减压浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物(30mg，31％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，7.60(m，1H)，7.48(s，2H)，3.52(s，2H)，2.28(s，6H)，1.91(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.94-0.90(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：407.1[M+H+]。
实施例258和259
和
2，6-二氯代-4-氰基-N-(2-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-4-氰基-N-(2-((1R，2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
向微波管中加入顺式-2-氟环丙烷甲酰胺(0.045g，0.44mmol)、N-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-4-氰基苯甲酰胺(0.16g，0.40mmol)、Pd2(dba)3(0.045g，0.049mmol)、XantPhos(0.035g，0.061mmol)、Cs2CO3(0.51g，1.6mmol)和二氧六环(6mL)，用N2使混合物脱气10min，于140℃在微波反应器中照射产生的混合物1小时，然后冷却至室温，通过C盐过滤混合物并减压浓缩，将残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到顺式-氟混合物，为白色固体(40mg，24％产率)，顺式-氟混合物然后经手性SFC纯化(Chiralpak IC，15％甲醇，5min)，得到如下两个纯对映异构体。
第一洗脱峰，＞99％ee(保留时间1.12min)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.32(s，1H)，10.86(s，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32-8.24(m，3H)，7.49(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.93(dtd，J＝10.2，6.2，3.8Hz，1H)，2.21(dt，J＝14.0，7.1Hz，1H)，1.63(dtd，J＝23.2，6.7，3.7Hz，1H)，1.16(ddt，J＝12.4，9.0，6.2Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：393.0[M+H+]。
第二洗脱峰，＞99％ee(保留时间1.31min)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.33(s，1H)，10.86(s，1H)，8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31-8.23(m，3H)，7.49(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，4.93(dtd，J＝10.2，6.2，3.8Hz，1H)，2.27-2.15(m，1H)，1.70-1.56(m，1H)，1.16(ddt，J＝12.4，9.1，6.3Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：377.1[M+H+]。
实施例260
Figure BDA0000117454180001551
2，6-二氯代-N1-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)-N4，N4-二甲基对苯二甲酰胺
步骤1
一次性向2，6-二氯代对苯二甲酸(100mg，0.46mmol)的二氯甲烷溶液中加入CDI(62mg，0.46mmol)，于室温搅拌反应混合物1.5小时，然后加入二甲基胺(1.0M的THF溶液，2mL，2.0mmol)，减压浓缩反应物，得到粗品2，6-二氯代-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸，不经进一步纯化用于下一个步骤。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.35(s，1H)，7.56(s，2H)，2.97(s，3H)，2.89(s，3H)。
步骤2
将2，6-二氯代-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸(65mg，0.21mmol)的SOCl2(3mL)溶液加热至回流过夜，然后冷却至室温，减压浓缩混合物，得到粗品2，6-二氯代-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰氯(70mg，产率：100％)，不经进一步纯化用于下一个步骤。
步骤3
一次性向冷却(0℃)的2-溴-4-氨基吡啶(40mg，0.23mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入NaH(17mg，0.42mmol，60％矿物油分散液)，使混合物温热至室温30min，然后再次冷却至0℃，缓慢加入得知前面步骤的酰氯(70mg，0.21mmol)的无水DMF(1mL)溶液，于室温再搅拌30min，混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(1mL)骤冷，有机层用饱和的Na2CO3和水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1-3/1)，得到N1-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-N4，N4-二甲基对苯二甲酰胺(40mg，40％产率)。LCMS(ESI)m/z：415.9[M+H+]。
步骤4
向微波管中加入N1-(2-溴吡啶-4-基)-2，6-二氯代-N4，N4-二甲基对苯二甲酰胺(terephthalamide)(84mg，0.20mmol)、嘧啶-4-胺(38mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)、Cs2CO3(131mg，0.40mmol)和二氧六环(1.2mL)，用N2使混合物脱气5min，然后于140℃在微波反应器中照射60min，冷却后，通过C盐过滤反应物并减压浓缩，残留物溶于DMF并经制备性HPLC纯化(Gilson GX281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17min)，得到所需的产物(50mg，58％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.30-8.22(m，2H)，7.60-7.56(m，3H)，3.10(s，3H)，3.00(s，3H)，1.86(m，1H)，0.99-0.88(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H+]。
实施例261和262
Figure BDA0000117454180001561
和
Figure BDA0000117454180001562
2-氯代-4-氰基-6-氟-N-(2-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺和2-氯代-4-氰基-6-氟-N-(2-((1R，2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
向配备搅拌子的高压釜中加入2，5-二溴-1-氯代-3-氟苯(3.0g，10.4mmoles)、三乙胺(52mmoles，7.251mL，5.264g)、双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(520μmoles，425mg)，用氮对甲醇(100mL)进行脱气10min，然后密封容器，充入CO至400psi，于110℃、搅拌下加热反应混合物10小时。通过C盐过滤反应混合物，用MeOH洗涤，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到2-氯代-6-氟对苯二甲酸二甲基酯，为无色油状物，高真空固化(1.77g，产率：69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)。LCMS(APCI+)[M+H]+247.0
步骤2
向2-氯代-6-氟对苯二甲酸二甲基酯(2.784g，11.3mmoles)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1N NaOH(12.4mmol，12.4mL)，于室温搅拌反应混合物30min，减压浓缩反应物，将残留物悬浮于水(10mL)，用1N HCl酸化水溶液至pH 3，过滤收集产生的白色沉淀物，用水和乙醚洗涤，高真空干燥，得到3-氯代-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲酸，为白色固体(2.52g，产率：96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，4.01(s，3H)。LCMS(APCI+)[M+H]+233.0。
步骤3
向3-氯代-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.537g，10.9mmoles)的甲苯(25mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(130.9mmoles，9.536mL，15.572g)，于90℃加热混合物4hrs，然后冷却至室温，减压浓缩反应物，将残留物溶于THF(20mL)，然后向溶液中鼓入NH3气体10min，减压浓缩混合物，得到4-氨基甲酰基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲基酯，为灰白色固体(2.9g)，不经纯化用于下一个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(dd，J＝10.0，1.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(APCI+)[M+H]+232.0。
步骤4
于室温，向4-氨基甲酰基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲基酯(2.527g，10.9mmoles)的1，4-二氧六环(25mL)悬浮液中加入吡啶(38.2mmoles，3.02g)，然后加入三氟乙酸酐(5.04g，24.0mmoles)，于室温搅拌反应混合物2小时。反应物用水(100mL)骤冷，用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酸甲基酯，为白色固体(1.953g，产率：84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.1Hz 1H)，7.37(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，4.00(s，3H)。LCMS(APCI+)214.0[M+H]+。
步骤5
向2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酸甲基酯(1.953g，9.143mmoles)的吡啶(50mL)溶液中加入碘化锂(2.45g，18.3mmoles)，于115℃加热反应混合物3小时。减压浓缩反应物，得到的固体用EtOAc研磨，将固体溶于水，用1N HCl酸化至pH 4，用EtOAc(3×30mL)萃取水溶液，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物并减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化[0-20％(10％甲酸的MeOH溶液)/DCM]，得到2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酸，为白色固体(1.616g，产率：89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.40(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)。LCMS(APCI+)[M+H]+200.0。
步骤6
于回流下，加热2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酸(443mg，2.22mmol)的亚硫酰氯(2mL)悬浮液3小时，冷却至室温，减压浓缩混合物，得到粗品2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酰氯，为白色固体，不经纯化用于下一个步骤。
步骤7
向冷却(0℃)的4-氨基-2-溴吡啶(346mg，2.0mmol)和二异丙基乙基胺(461mg，4.0mmol)的二氯甲烷(5mL)和CH3CN(0.5mL)溶液中滴加2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酰氯(484mg，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应物用饱和的NH4Cl(40mL)骤冷，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酰胺，为灰白色固体(379mg，产率：53％)。
步骤8
向微波管中加入N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯代-4-氰基-6-氟苯甲酰胺(681mg，1.92mmol)、顺式-2-氟环丙烷甲酰胺(218mg，2.11mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)、XantPhos(0.111g，192mmol)、Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)、二氧六环(10mL)和1，2-甲氧基乙烷(3mL)。用N2使混合物脱气1分钟，然后于130℃在微波反应器中照射0.5小时。冷却混合物至室温，通过C盐过滤并减压浓缩，残留物经手性SFC纯化(Chiralpak AS-H，15％甲醇，12min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，290mg，40％产率。＞99％ee(1.03min，Chiralpak AS-H，15％甲醇，2.5min)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.33(s，1H)，10.82(s，1H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.49(dd，J＝5.6，1.8Hz，1H)，5.03-4.79(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.71-1.56(m，1H)，1.16(ddt，J＝12.6，9.3，6.3Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：377.1[M+H+]。
第二洗脱峰，288mg，40％产率。＞99％ee(1.23min，Chiralpak AS-H，15％甲醇，2.5min)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.33(s，1H)，10.82(s，1H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，7.49(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，5.04-4.78(m，1H)，2.21(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，1.64(dtd，J＝23.3，6.8，3.7Hz，1H)，1.16(ddt，J＝12.4，9.0，6.3Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：377.1[M+H+]。
实施例263和264
Figure BDA0000117454180001591
2，6-二氯代-N-(3-氟-2-环丙烷甲酰氨基吡啶-4-基)苯甲酰胺和2，6-二氯代-N-(5-氟-2-环丙烷甲酰氨基吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
向冷却(0℃)的3-氟吡啶-4-胺(1.0g，8.9mmol)和DIPEA(2.7mL，18mmol)的二氯甲烷(20mL)和MeCN(10mL)混合物中加入2，6-二氯代苯甲酰氯(2.1g，9.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，于室温搅拌反应混合物过夜并减压浓缩，残留物在EtOAc(30mL)和sat.NaHCO3(30mL)之间分配，水层用EtOAc(2×15mL)萃取，然后减压浓缩合并的有机萃取物。残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc)，得到N-(3-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.2g，产率：47％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，8.59(d，J＝2.8，1H)，8.41(d，J＝5.4，1H)，8.21(dd，J＝6.7，5.4，1H)，7.77-7.33(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：285.2[M+H+]
步骤2
向N-(3-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.3g，4.6mmol)的CHCl3(15mL)、CH2Cl2(15mL)和MeOH(3mL)溶液中加入m-氯代过氧苯甲酸(1.4g，8.1mmol)，于70℃回流反应混合物30min，加入0.25g Na2CO3，然后于回流下继续加热1小时。冷却混合物至室温，过滤收集固体，用CH2Cl2和乙醚洗涤，然后真空干燥，得到N-(3-氟吡啶-N-氧化物-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.3g，产率：95％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，8.59(s，1H)，8.26-7.97(m，2H)，7.70-7.29(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：302.3[M+H+]
步骤3
向N-(3-氟吡啶-N-氧化物-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.3g，4.3mmol)的丙腈(40mL)溶液中加入POBr3(2.5g，8.6mmol).，于100℃将反应混合物回流过夜，将混合物冷却至室温，倾至饱和的K2CO3溶液(100mL)中，水层用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2：1/10)，得到两个所需的产物：N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺和N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺，为混合物(3∶1比例，1.15g，产率：73％)。LCMS(ESI)m/z：365.2[M+H+]和365.0[M+H+]。
步骤4
将25mL含有N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺和N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(200mg，0.55mmol)、环丙基酰胺(61mg，0.71mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、Cs2CO3(360mg，1.1mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，6mg，0.011mmol)和二氧六环(8mL)和DME(3mL)的混合物的微波管脱气并充入N2(3×)。于140℃照射得到的混合物20min，冷却至室温，用二氧六环(20mL)稀释，反应物通过C盐过滤并减压浓缩，残留物经反相HPLC纯化(Gemini，200mm×25mm，梯度：CH3CN/0.05％NH3.H2O，50-80％，10min)，得到两个所需的产物：
第一洗脱峰，2，6-二氯代-N-(5-氟-2-环丙烷甲酰氨基吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例264)，56mg，23％产率。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.26(s，1H)，10.53(s，1H)，8.14(d，J＝39.5，2H)，7.55(s，3H)，1.88(s，1H)，1.00-0.65(m，5H).LCMS(ESI)m/z：369.4[M+H+]。
第二洗脱峰，2，6-二氯代-N-(3-氟-2-环丙烷甲酰氨基吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例263)，23mg，11％产率。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，10.83(d，J＝22.7，1H)，8.99(d，J＝6.1，1H)，8.33(d，J＝2.3，1H)，7.69-7.45(m，3H)，2.05-1.86(m，1H)，0.94-0.70(m，5H).LCMS(ESI)m/z：369.0[M+H+]。
实施例265
Figure BDA0000117454180001611
2，4，6-三氯代-N-(2-(环丙烷甲酰氨基)-5-氟吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1
于室温、N2环境下，一次性向2-氯代-5-氟吡啶-4-胺(200mg，1.36mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(65.5mg，2.73mmol)，然后搅拌反应混合物15min，然后滴加2，4，6-三氯代苯甲酰氯(320uL，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(400uL)溶液，于室温搅拌混合物10mins，然后倾至水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物并减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到2，4，6-三氯代-N-(2-氯代-5-氟吡啶-4-基)苯甲酰胺(260mg，产率：54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.84(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：354.9[M+H+]。
步骤2
向微波管中加入2，4，6-三氯代-N-(2-氯代-5-氟吡啶-4-基)苯甲酰胺(71mg，0.20mmol)、环丙烷甲酰胺(42.8mg，0.50mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、XantPhos(14mg，0.025mmol)、Cs2CO3(197mg，0.60mmol)和二氧六环(1.5mL)。用N2对混合物进行脱气2min。在微波反应器中于140℃照射得到的混合物35min，然后冷却至室温。通过C盐过滤混合物并减压浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(Gilson GX 281，Shim-packPRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17min)，得到所需的产物(7.5mg，产率：9.2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.08(s，1H)，10.83(d，1H)，9.00(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(s，2H)，1.98(d，J＝4.6Hz，1H)，0.82(t，J＝6.1Hz，4H).LCMS(ESI)m/z：402.0[M+H+]。
实施例266
Figure BDA0000117454180001621
2，6-二氯代-N-{2-[3-(3-甲氧基丙基)脲基]-吡啶-4-基}苯甲酰胺
向N-(2-氨基-吡啶-4-基)-2，6-二氯代-苯甲酰胺(281mg，1.0mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入吡啶(97μL，1.2mmol)和氯代甲酸苯基酯(138μL，1.1mmol)，于室温搅拌反应混合物1hr，然后加入3-甲氧基丙基胺(123μL，1.2mmol)，将反应混合物搅拌1hr，然后分配于EtOAc(10mL)和水(10mL)之间，有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAC/环己烷：梯度：0％-100％)，得到所需的化合物(105mg，产率：26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ11.09(br s，1H)，9.18(br s，1H)，8.20(br s，1H)，8.09(d，J＝5.7Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.58(m，2H)，7.51(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，3.37(t，J＝6.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.21-3.19(m，2H)，1.69(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：397，399[M+H]+。
实施例267
Figure BDA0000117454180001631
2，6-二氯代-N-{2-[3-(2-二甲基氨基乙基)脲基]吡啶-4-基}苯甲酰胺
步骤1
向N-(2-氨基-吡啶-4-基)-2，6-二氯代-苯甲酰胺(281mg，1.0mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入氯代甲酸苯基酯(138μL，1.1mmol)，于室温搅拌反应混合物1hr，然后减压浓缩，残留物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，用1N HCl、水、1N NaOH和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到白色固体(421mg)，不经纯化用于下一个步骤。
步骤2
向步骤1中分离的固体(125mg)的THF(2.5mL)溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(68μL，0.62mmol)，搅拌混合物1hr，然后加入DMF(1mL)和吡啶(100μL，1.24mmol)，继续搅拌18hrs，然后使反应混合物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经碱性(basic)硅胶柱色谱纯化(MeOH/EtOAC：梯度：0％-100％)，得到所需的化合物，为白色固体(70mg，产率：60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(br s，1H)，9.23(br，s，1H)，8.10(d，J＝5.7Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.53(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，3.26-3.24(m，2H)，2.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.19(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：418[M+Na]+。
实施例268和269
Figure BDA0000117454180001641
反式-和顺式-2，6-二氯代-N-{2-[3-(3-羟基环丁基)脲基]吡啶-4-基}苯甲酰胺
步骤1
向(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔-丁基酯(180mg，0.96mmol)的吡啶(4mL)溶液中加入苯甲酰氯(116μL，1.0mmol)，于室温搅拌反应混合物2hrs，然后减压浓缩，将残留物溶于EtOAc(20mL)，用1N HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(Et2O/戊烷：梯度：0％-50％)，得到苯甲酸3-叔-丁氧基羰基氨基环丁基酯，为白色固体(262mg，产率：94％)。LCMS(ESI)m/z：192[M+H-B℃]+
步骤2
向苯甲酸3-叔-丁氧基羰基氨基环丁基酯(100mg，0.34mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，于室温搅拌反应混合物2hrs，然后减压浓缩，残留物在EtOAc(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到苯甲酸3-氨基环丁基酯，为无色油状物(62mg，产率：94％)。
主要非对映异构体(80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：68.06-8.01(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，4.93-4.85(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.95-2.86(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)
次要非对映异构体(20％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-8.01(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，5.41-5.35(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，2.56-2.48(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)
步骤3
向N-(2-氨基-吡啶-4-基)-2，6-二氯代-苯甲酰胺(281mg，1.0mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入氯代甲酸苯基酯(138μL，1.1mmol)。于室温搅拌反应混合物1hr，减压浓缩，残留物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配.用1N HCl、水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(421mg)，不经纯化用于下一个步骤。
步骤4
向步骤1分离的固体(125mg)的THF(2mL)溶液中加入苯甲酸3-氨基环丁基酯(60mg，0.31mmol)，搅拌混合物1hr，加入DMF(1mL)和吡啶(100μL，1.24mmol)，继续搅拌18hrs，反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，用1N HCl、水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAC/环己烷梯度0％-100％)，得到苯甲酸3-{3-[4-(2，6-二氯代苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]脲基}环丁基酯，为白色固体(34mg，产率：23％)。LCMS(ESI)m/z：499[M+H]+
步骤5
向苯甲酸3-{3-[4-(2，6-二氯代苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]脲基}环丁基酯(34mg，0.068mmol)的THF(2mL)溶液中加入1N NaOH(0.10mL，0.10mmol)，于50℃搅拌反应混合物18hrs，然后减压浓缩，残留物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAC)，得到目标化合物，为白色固体(18mg，产率：67％)。
主要非对映异构体(85％)：1H NMR(400MHz，CH3 OH-d4)：δ8.14(dd，J＝5.8，0.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.48(m，3H)，7.17(dd，J＝5.8，1.9Hz，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，2.77-2.76(m，2H)，1.88-1.87(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：395[M+H]+
次要非对映异构体(15％)：1H NMR(400MHz，CH3 OH-d4)：8.14(dd，J＝5.8，0.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.90Hz，1H)，7.49-7.48(m，3H)，7.18(dd，J＝5.8，1.9Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，2.35-2.30(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：395[M+H]+。
实施例270
Figure BDA0000117454180001651
4-(6-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸
步骤1
向冷却(0℃)的6-氯代嘧啶-4-胺(1.295g，10mmol)的DMF(25mL)溶液中一次性加入氢化钠(1.2g，30mmol，60％矿物油分散液)，于0℃搅拌混合物10min，然后滴加2，6-二氯代苯甲酰氯(2.304g，11mmol)，将混合物温热至室温，于氮环境中搅拌过夜，用冰水骤冷混合物，过滤收集产生的沉淀物，用水洗涤固体，然后用1∶1乙醚/己烷(10mL，)洗涤，得到N-(6-氯代嘧啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(1.95g，产率：64％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.09(s，1H)，8.84(s，1H)，8.24(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.53(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：302.1[M+H+]。
步骤2
将N-(6-氯代嘧啶-4-基)-2，6-二氯代苯甲酰胺(302mg，1.0mmol)、4-氨基苯甲酸乙基酯(0.33g，2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.1mmole，92mg)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.15mmol，87mg)和碳酸铯(2.0mmoles；652mg)的混合物在微波管中排空并再回充入N2(2×)，然后加入1，4-二氧六环(10mL)，密封管，于130℃经微波加热15min，通过C盐过滤混合物，用EtOAc洗涤，合并的滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到4-(6-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙基酯，为灰白色固体(0.279g，产率：65％)。LCMS(ESI)m/z：431.0[M+H+]。
步骤3
向4-(6-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙基酯(0.279g，0.647mmol)的THF(5mL)溶液中加入3N LiOH(2mL)溶液。于60℃加热混合物12hrs，减压除去THF，用水稀释残留物，用1N HCl酸化至pH3.0，过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，高真空干燥，得到4-(6-(2，6-二氯代苯甲酰氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(0.24g，产率：92％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.52(s，1H)，11.41(s，1H)，10.07(s，1H)，8.53(s，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.49(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：403.0[M+H+]。
根据上述方法制备下面表2和表3中示出的另外的示例性式I-VII化合物，即实施例271-618的化合物，并根据上述方法鉴定和测试抑制Janus激酶的活性，具有下列结构和相应的名称(ChemDraw Ultra，9.0.1版本，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表2
Figure BDA0000117454180001681
Figure BDA0000117454180001701
Figure BDA0000117454180001711
表3
Figure BDA0000117454180001712
Figure BDA0000117454180001721
Figure BDA0000117454180001731
Figure BDA0000117454180001741
Figure BDA0000117454180001751
Figure BDA0000117454180001761
Figure BDA0000117454180001771
Figure BDA0000117454180001781
Figure BDA0000117454180001791
Figure BDA0000117454180001801
Figure BDA0000117454180001811
Figure BDA0000117454180001821
Figure BDA0000117454180001831
Figure BDA0000117454180001841
Figure BDA0000117454180001851
Figure BDA0000117454180001861
Figure BDA0000117454180001871
Figure BDA0000117454180001881
Figure BDA0000117454180001891
Figure BDA0000117454180001901
Figure BDA0000117454180001931
Figure BDA0000117454180001941
Figure BDA0000117454180001951
Figure BDA0000117454180001961
Figure BDA0000117454180001981
Figure BDA0000117454180001991
Figure BDA0000117454180002011
Figure BDA0000117454180002021
Figure BDA0000117454180002041
Figure BDA0000117454180002051
Figure BDA0000117454180002061
Figure BDA0000117454180002071
Figure BDA0000117454180002081
Figure BDA0000117454180002101
Figure BDA0000117454180002111
Figure BDA0000117454180002121
Figure BDA0000117454180002131
Figure BDA0000117454180002141
Figure BDA0000117454180002151
Figure BDA0000117454180002161
Figure BDA0000117454180002171
Figure BDA0000117454180002201
Figure BDA0000117454180002211
Figure BDA0000117454180002231
Figure BDA0000117454180002241
Figure BDA0000117454180002251
Figure BDA0000117454180002261
Figure BDA0000117454180002271
具体可以参考2009年6月11日提交的U.S.专利申请序列号61/186,322，为所有目的而言，该专利文献的全部内容引入本文作为参考。尽管对本发明在某种具体程度上进行了描述和说明，但是，可以理解的是仅是以示例的方式对本发明的内容进行了公开，在不背离权利要求中所定义的本发明的精神和范围的情况下，所属领域的技术人员可以对描述的各种组合和设计进行多种改变。
Figure IDA0000117454220000011

Claims (16)

1.式I化合物、其立体异构体或可药用盐：
Figure FDA0000117454170000011
其中：
A为CR3或N；
B和D独立为CR15或N，其中B和D不能同时为N；
R1独立为H、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中两个R1不能同时为H，且其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR6、-NR6R7或苯基；
R2和R3独立为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR8、-(C0-C3烷基)SR8、-(C0-C3烷基)NR8R9、-(C0-C3烷基)CF3、-O(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R8、-(C0-C3烷基)C(O)OR8、-(C0-C3烷基)C(O)NR8R9、-(C0-C3烷基)NR8C(O)R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R8、-(C0-C3烷基)NR8S(O)1-2R9、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR8R9、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R2和R3独立任选被R10取代；
R4为H、-NH2、-NH-、-OH、-SH、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-；
R5为不存在，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中R5任选被R10取代；
R6和R7各自独立为H或C1-C3烷基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或-NR11R12；或者
R6和R7独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R8和R9各自独立为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，任选被R10基团取代；或者
R8和R9独立与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基；
R10独立为H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C3烷基)OR11、-(C0-C3烷基)SR11、-(C0-C3烷基)NR11R12、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C3烷基)C(O)R11、-(C0-C3烷基)C(O)OR11、-(C0-C3烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)OR13、-(C0-C3烷基)NR13R14、-(C0-C3烷基)C(O)R13或-(C0-C3烷基)S(O)1-2R13；
R11和R12独立为H、C1-C6烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)、-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)或-(C0-C3烷基)苯基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-OR13、-SR13、-NR13R14、C1-C3烷基、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3烷基)苯基、-(C0-C3烷基)(3-6元杂环基)或-(C0-C3烷基)(5-6元杂芳基)；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NR13R14或C1-C3烷基；
R13和R14独立为H、C1-C6烷基、OH或OH3，任选被下列基团取代：卤素、-NH2、-N(CH3)2、苯基或氧代，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、CF3、-NRaRb或ORa，或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代、-NH2、-N(CH3)2或C1-C3烷基；
R15独立为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C1-C3炔基、C3-C4环烷基、-CF3、-ORa、-SRa、-CN、-NO2、-NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb或-NRaRb；和
Ra和Rb独立为H或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被下列基团取代：卤素、氧代或C1-C3烷基，
前提是：
当R4为-OH、R5不存在，且B和D之一为N而另一个为CH时，那么具有下列结构的式I部分：
Figure FDA0000117454170000031
不为
Figure FDA0000117454170000032
当具有下列结构的式I部分：
为
Figure FDA0000117454170000034
时，那么具有下列结构式I部分
Figure FDA0000117454170000035
不为：
Figure FDA0000117454170000041
当具有下列结构的式I部分：
Figure FDA0000117454170000042
为
Figure FDA0000117454170000043
时，那么具有下列结构的式I部分：
Figure FDA0000117454170000044
不为：
Figure FDA0000117454170000045
Figure FDA0000117454170000051
当A为CR3，B和D为CH，或者B为CH，D为N，一个R1为-CH3且另一个R1为H；R2为H，R4为H；R5不存在，R3不为下列结构：
Figure FDA0000117454170000052
当A为CR3，B和D为CH，一个R1为F，另一个R1为H，R2为H，R4为H；R5不存在，R3不为3-氯代吡啶-2-基；
当A为CR3，B为N，D为CH，一个R1为-CH3，另一个R1为H；R2和R3为H；R5不存在，R4不为OH，和
当A为CR3，B为CH，D为N，R1为Cl，R2和R3为H，R4为-NH-，R5不为下列结构：
Figure FDA0000117454170000061
其中波浪线代表在式I中的连接点。
2.权利要求1的化合物，其中A为CR3，且B和D为CR15。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中一个R1为卤素，另一个R1为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代：卤素、OR6、-NR6R7或苯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为H，R3为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR8R9、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)1-2R8、-NR8S(O)1-2R9、-S(O)1-2NR8R9、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中R3任选被0、1、2或3个R10取代。
5.权利要求1-2和4中任一项的化合物，其中具有下列结构的式I部分：
Figure FDA0000117454170000062
选自：
Figure FDA0000117454170000063
Figure FDA0000117454170000071
其中波浪线代表在式I中的连接点。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4为-NH2、-NH-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7-。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R15为H、卤素或C1-C3烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，任选被R10取代，其中R10为氧代、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)(3-6元杂环基)、5-6元杂芳基或苯基，其中R10独立任选被下列基团取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5选自：
Figure FDA0000117454170000081
Figure FDA0000117454170000091
Figure FDA0000117454170000101
Figure FDA0000117454170000111
Figure FDA0000117454170000121
其中波浪线代表在式I中的连接点。
10.权利要求1的化合物，选自实施例1-618的化合物。
11.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-10中任一项的化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂。
12.用作药物的权利要求1-10中任一项的化合物。
13.用于治疗银屑病或炎性肠病的权利要求1-10中任一项的化合物。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在生产用于治疗免疫性疾病的药物中的用途。
15.生产权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式iii化合物：
Figure FDA0000117454170000132
其中X为卤素或离去基团，与其中Y为H或不存在的式Y-R4-R5的化合物在足以形成式I化合物的条件下反应。
16.基本上如前所述的新化合物、方法及用途。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926801A (zh) * 2014-03-22 2015-09-23 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN105358547A (zh) * 2013-02-28 2016-02-24 百时美施贵宝公司 作为强效rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CN108164457A (zh) * 2013-01-31 2018-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022063140A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Pyrimidine and pyridine derivatives as hpk1 modulator and methods using same

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2477629T3 (en) * 2009-09-17 2016-08-22 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED HETEROARYLAMIDANALOGER AS mGluR5 allosteric modulators NEGATIVE AND METHODS OF MAKING AND USE THEREOF
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011151360A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2012062783A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2714688B1 (en) 2011-05-26 2016-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US9085578B2 (en) 2012-02-20 2015-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013146963A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
KR20150023445A (ko) * 2012-05-22 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도
JPWO2013180265A1 (ja) 2012-06-01 2016-01-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014070979A1 (en) 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
JP6280912B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JPWO2014157569A1 (ja) 2013-03-28 2017-02-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN105164114B (zh) * 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
JP6411342B2 (ja) 2013-07-03 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JPWO2015016206A1 (ja) 2013-07-30 2017-03-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015014900A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
US20160250238A1 (en) 2013-10-03 2016-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for the Prophylaxis or Treatment of Systemic Lupus Erythematosus and/or Lupus Nephritis
AR094537A1 (es) * 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
BR112016010041B1 (pt) 2013-11-08 2023-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto heterocíclico com uma ação inibitória de irak-4, composição farmacêutica, e, uso do composto
EP3071568A1 (en) 2013-11-19 2016-09-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
TWI668226B (zh) 2013-12-13 2019-08-11 美商維泰克斯製藥公司 作為納通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
EP3152195A4 (en) * 2014-06-04 2017-12-13 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
EP3338783B1 (en) 2014-09-12 2024-01-24 UNION therapeutics A/S Antibacterial use of halogenated salicylanilides
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
WO2016199943A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
BR112018000906A2 (pt) 2015-07-17 2018-09-11 Takeda Pharmaceuticals Co ?composto, medicamento, métodos de inibição da histona desacetilase em um mamífero, e para a profilaxia ou o tratamento de doenças, e, uso de um composto?
CA2993312A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
GB201604484D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen Topical antibacterial compositions
WO2018030550A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds with an ror(gamma)t modulating activity
CN110520412A (zh) 2017-02-15 2019-11-29 南洋理工大学 用于治疗结核病的化合物
ES2927712T3 (es) 2017-05-16 2022-11-10 Vertex Pharma Amidas deuteradas de piridona y profármacos de las mismas como moduladores de canales de sodio
CN111918650A (zh) 2018-02-12 2020-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗疼痛的方法
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
JP7530297B2 (ja) 2018-11-14 2024-08-07 Ｕｂｅ株式会社 ジヒドロピロロピラゾール誘導体
WO2020117877A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-11 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
MA54543A (fr) * 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
MX2022006865A (es) 2019-12-06 2022-07-11 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021209377A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Basf Se A process for the preparation of 4-cyanobenzoyl chlorides
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
KR20240031300A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 n-(하이드록시알킬 (헤테로)아릴) 테트라하이드로푸란 카르복스아미드
IL310863A (en) 2021-08-26 2024-04-01 Volastra Therapeutics Inc KIF18A inhibitors in the spiro indoline form

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
EP0757038A1 (en) * 1994-04-18 1997-02-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzamide compound and medicinal use thereof
US20020183371A1 (en) * 1998-01-23 2002-12-05 Gordeev Mikhail F. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1314712A1 (en) * 2001-03-27 2003-05-28 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Nf-kappa-b inhibitor containing substituted benzoic acid derivative as active ingredient
GB2406856A (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Renovis Inc Novel amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005082367A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Devgen Nv Kinase inhibitors
WO2006007378A2 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
WO2007089768A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2176251T3 (es) * 1993-07-28 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Compuestos utilizados como inhibidores de pde iv y del factor de necrosis tumoral(tnf).
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
DE69611783T2 (de) * 1995-06-06 2001-09-20 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
JPH111456A (ja) * 1997-06-13 1999-01-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001083427A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited MODULATEURS DE PPAR$g(g)
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
JP2003073357A (ja) * 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CN101080392B (zh) * 2004-12-16 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物
BRPI0519181A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito inibitàrio de b-raf em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cÂncer em um animal de sangue quente e para tratar uma doenÇa em um animal de sangue quente
MX2007011500A (es) 2005-03-16 2007-11-21 Targegen Inc Compuestos pirimidina y metodos de uso.
DE102005060449A1 (de) 2005-12-17 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
WO2008000645A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamides
ES2428874T3 (es) 2006-08-09 2013-11-12 Basilea Pharmaceutica Ag Nuevos macrólidos útiles contra las enfermedades inflamatorias y alérgicas
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
BRPI0718089A2 (pt) 2006-10-28 2013-11-05 Methylgene Inc Composto, uso do composto, composição, e, métodos para inibir histona desacetilase e para tratar uma doença de expansão da poliglutamina
US8455513B2 (en) * 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
US9062023B2 (en) * 2007-06-07 2015-06-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle compounds and uses thereof
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
CA2920996A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
EP0757038A1 (en) * 1994-04-18 1997-02-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzamide compound and medicinal use thereof
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US20020183371A1 (en) * 1998-01-23 2002-12-05 Gordeev Mikhail F. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1314712A1 (en) * 2001-03-27 2003-05-28 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Nf-kappa-b inhibitor containing substituted benzoic acid derivative as active ingredient
GB2406856A (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Renovis Inc Novel amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US20050197364A1 (en) * 2003-10-07 2005-09-08 Kelly Michael G. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005082367A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Devgen Nv Kinase inhibitors
WO2006007378A2 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
WO2007089768A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID M. FINK等: "Preparation of 3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazoles via a nucleophilic aromatic substitution reaction", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
G.A.WHITE: "Substituted benzanilides：Structural variation and inhibition of complex II activity in mitochondria from a wild-type strain and a carboxin-selected mutant strain of ustilago maydis", 《PESTICIDE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY》 *
TORU ASANO等: "Synthesis and biological evaluation of benzamides and benzamidines：structural requirement of a pyrimidine ring for inhibition of EGFR tyrosine kinase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
YONG-TAE PARK等: "Photoreaction of 2-halo-N-pyridinylbenzamide: Intramolecular cyclization mechanism of phenyl radical assisted with n-complexation of chlorine radical", 《J.ORG.CHEM》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108164457A (zh) * 2013-01-31 2018-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
CN108164457B (zh) * 2013-01-31 2021-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
US11673864B2 (en) 2013-01-31 2023-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amides as modulators of sodium channels
CN105358547A (zh) * 2013-02-28 2016-02-24 百时美施贵宝公司 作为强效rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CN104926801A (zh) * 2014-03-22 2015-09-23 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
WO2015144021A1 (zh) * 2014-03-22 2015-10-01 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
US10233180B2 (en) 2014-03-22 2019-03-19 Zhejiang University Substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and applications of antitumor thereof
CN104926801B (zh) * 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022063140A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Pyrimidine and pyridine derivatives as hpk1 modulator and methods using same
CN116456985A (zh) * 2020-09-23 2023-07-18 深圳市原力生命科学有限公司 作为hpk1调节剂的嘧啶及吡啶衍生物和其使用方法

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