JPWO2014157569A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する(Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5)。
(3)下記式:
(4)下記式:
(5)ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式(I):
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し;
R2は、水素原子またはシアノ基を示し;
R3は、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示し;
R4は、置換基を示し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはアシル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基、
(5)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、
(8)シアノ基、
(9)式:
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し;
R12はC1−6アルキル基を示し;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)C1−6アルキルスルホニル基、
(E)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)C1−6アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する。]
で表される基、または
(10)C3−8シクロアルケニル基であり;
R5が、水素原子である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
[5] 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
[6] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[7] ヤヌスキナーゼ阻害剤である、上記[6]記載の医薬。
[8] 自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記[6]記載の医薬。
[9] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)、乾癬(psoriasis)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、ベーチェット病(Behcet's syndrome)、または多発性硬化症(multiple sclerosis)である、上記[8]記載の医薬。
[10] 自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[11] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記[10]記載の化合物またはその塩。
[12] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヤヌスキナーゼの阻害方法。
[13] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
[14] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記[13]記載の治療方法。
[15] 自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[16] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記[15]記載の使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、1,2−ジメチルプロピル等を示す。
本明細書中、「C1−10アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、C1−6アルキル基が好ましい。
本明細書中、「C2−10アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等を示す。なかでも、C2−6アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C2−6アルケニルオキシ(基)」とは、例えば、ビニルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−プロペニルオキシ、2−メチル−1−プロペニルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、1−ペンテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ペンテニルオキシ、4−ペンテニルオキシ、4−メチル−3−ペンテニルオキシ、1−ヘキセニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ、5−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニルオキシ(基)」とは、例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、1−ブチニルオキシ、2−ブチニルオキシ、3−ブチニルオキシ、1−ペンチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、3−ペンチニルオキシ、4−ペンチニルオキシ、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イルオキシ、1−ヘキシニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、3−ヘキシニルオキシ、4−ヘキシニルオキシ、5−ヘキシニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル(基)」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。なかでも、C3−6シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、C3−6シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等を示す。なかでも、C3−6シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)、シクロヘプテニル(例、2−シクロヘプテン−1−イル、3−シクロヘプテン−1−イル)、シクロオクテニル(例、2−シクロオクテン−1−イル、3−シクロオクテン−1−イル)等を示す。なかでも、C3−6シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ(例、2−シクロプロペン−1−イルオキシ)、シクロブテニルオキシ(例、2−シクロブテン−1−イルオキシ)、シクロペンテニルオキシ(例、2−シクロペンテン−1−イルオキシ、3−シクロペンテン−1−イルオキシ)、シクロヘキセニルオキシ(例、2−シクロヘキセン−1−イルオキシ、3−シクロヘキセン−1−イルオキシ)等を示す。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルスルホニル基」とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル、シクロノニルスルホニル、シクロデシルスルホニル等を示す。なかでも、C3−6シクロアルキルスルホニル基が好ましい。
本明細書中、「C6−14アリールオキシ(基)」とは、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキル(基)」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C8−13アリールアルケニル(基)」とは、例えば、スチリル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、ジヒドロピラニル(例、ジヒドロピラン−3−イル、ジヒドロピラン−4−イル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、オキセタニル(例、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(e) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(f) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(8) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(13) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ基;
(14)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−8シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−8シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル;
(17) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(18) C2−6アルケニル−カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2−6アルキニル−カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3−8シクロアルケニル−カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル);
(23) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、3−シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3−シクロヘキセニルプロピオニル、3−シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7−14アラルキル−カルボニル基(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル);
(30)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c) C3−8シクロアルキル−カルボニル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1−6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2−6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2−6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3−8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3−8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6−14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2−6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2−6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3−8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3−8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2−6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2−6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3−8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6−14アリール−C1−6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル);
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル、モルホリニル);
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシ基;
(70) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(71) C2−6アルケニルオキシ−カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノC1−6アルキルチオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジC1−6アルキルチオカルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2−メチルプロパノイルオキシ);
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基;
(83) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1) 上記置換基A群;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(g) C1−6アルキル基またはC1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(j) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基
(m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(n) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル基;および
(5) オキソ基。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(c)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(d)カルバモイル基、
(e)ヒドロキシ基、および
(f)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。
(1)1または2個のC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)である。
R2は、好ましくは、水素原子である。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル);
(7)(a)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)C6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)スルファモイル基;
(11)チオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル);
等が挙げられる。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)(a)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(c)5または6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)オキソ基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(f)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし7員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル)、
(6)8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル)、または
(7)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環−カルボニル基(例、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、および
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル)を示すか;または
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環(例、テトラヒドロピラン、1,1−ジフルオロシクロヘキサン、シクロブタン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン)を形成する;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(1)(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−6シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)を示すか;または
(2)R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(1)(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−6シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;または
(2)R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。]
で表される基である。
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d)ヒドロキシ基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子、
(g)アシル基、および
(h)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環;
等が挙げられる。非芳香族含窒素複素環はさらに縮合環またはスピロ環を形成してもよい。
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d)ヒドロキシ基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子、
(g)アシル基、および
(h)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環;
等が挙げられる。非芳香族含窒素複素環はさらに縮合環またはスピロ環を形成してもよい。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、
(5)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(8)シアノ基、
(9)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し;
R12はC1−6アルキル基を示し;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)C1−6アルキルスルホニル基、
(E)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)C1−6アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基(例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル)、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ)、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、1,4−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン、1−アザスピロ[4.4]ノナン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン)を形成し;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する。]
で表される基、または
(10)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する;
R12はC1−6アルキル基を示す;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)(A)ヒドロキシ基、
(B)シアノ基、
(C)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(D)C1−6アルコキシ基、および
(E)ピロリジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基(例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル)、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ)、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、1,4−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−10シクロアルキル基、または
(iv)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン)を形成する。]
で表される基、または
(6)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、および
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する。]
で表される基である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、および
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成する;
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−10シクロアルキル基、または
(iv)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン)を形成する。]
で表される基である。
[化合物A]
R1が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、置換基であり;
R5が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはアシル基である、化合物(I)。
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)(a)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(c)5または6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)オキソ基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(f)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし7員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル)、
(6)8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル)、
(7)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環−カルボニル基(例、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)であり;
R5が、水素原子である、化合物(I)。
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、および
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する。]
で表される基であり;
R5が、水素原子である、化合物(I)。
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、および
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成する;
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−10シクロアルキル基、または
(iv)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン)を形成する。]
で表される基であり;
R5が、水素原子である、化合物(I)。
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(c)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、
(5)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(8)シアノ基、
(9)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し;
R12はC1−6アルキル基を示し;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)C1−6アルキルスルホニル基、
(E)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)C1−6アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基(例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル)、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ)、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、1,4−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン、1−アザスピロ[4.4]ノナン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン)を形成し;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン)を形成する。]
で表される基、または
(10)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)であり;
R5が、水素原子である、化合物(I)。
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(d)カルバモイル基、
(e)ヒドロキシ基、および
(f)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル)、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、アセチルアミノ)、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル)、または
(5)式
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する;
R12はC1−6アルキル基を示す;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)(A)ヒドロキシ基、
(B)シアノ基、
(C)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(D)C1−6アルコキシ基、および
(E)ピロリジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基(例、メトキシアセチル)、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基(例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル)、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ)、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、1,4−オキサゼパン、1,4−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン)を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−10シクロアルキル基、または
(iv)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環(例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン)を形成する。]
で表される基、または
(6)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)であり;
R5が、水素原子である、化合物(I)。
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩;または
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下に、本発明の化合物(I)の製造法を説明する。
化合物(I)およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常10ないし30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法や還元法等が用いられる。
で表される化合物(以下、化合物(I−A)と略記する)は、以下に示すA法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本法において原料として用いる化合物(II)および化合物(XI)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
Xで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換されていてもよいスルホニルオキシ基(例えば、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など);C6−14アリールスルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基など);C7−16アラルキルスルホニルオキシ基(例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など)など)などが用いられ、特にハロゲン原子が好ましい。
Lで表される「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」の「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。好ましくは、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)が挙げられる。
本工程は、化合物(II)にアシル化剤を作用させ、アシル化反応に付すことにより、化合物(III)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程で用いるアシル化剤としては、例えば、2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−オン、ジケテン、酸クロリド、酸無水物、活性エステル等が挙げられ、なかでも2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−オン、ジケテンが好ましい。
これらアシル化剤の使用量は、化合物(II)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(III)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(III)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(III)にオレフィン化剤を作用させることにより、化合物(IV)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるオレフィン化剤としては、例えば、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン、1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン等が挙げられる。
これらオレフィン化剤の使用量は、化合物(III)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(IV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(IV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(IV)にVilsmeier試薬を作用させることにより、化合物(V)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Vilsmeier試薬は、N,N−ジメチルホルムアミドと塩素化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等)により調製される。または市販のVilsmeier試薬を用いることができる。
Vilsmeier試薬の使用量は、化合物(IV)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(V)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(V)にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物(VI)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物(V)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。ヒドロキシルアミンの塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(V)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(V)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(VI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VI)に脱水剤を作用させることにより、化合物(VII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(VII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VII)にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物(VIII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸(臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等)または塩基を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。酸の使用量は化合物(VII)1モルに対して、約0.000001モル〜約100モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(VIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VIII)にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物(IX)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
ヒドラジンの塩または水和物としては、化合物(I)の塩または水和物として例示したものが用いられる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(IX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、遷移金属触媒存在下、化合物(IX)を置換反応に付し、化合物(X)へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、例えば、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランを用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランの使用量は、化合物(IX)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(IX)1モルに対して、約0.0001モル〜約1モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約0.5モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物(IX)1モルに対して、約0.0001モル〜約4モル、好ましくは約0.01モル〜約2モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(IX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(X)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(X)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(X)を遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物(XI)を作用させ、化合物(I−A)へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XI)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(X)1モルに対して、約0.0001モル〜約1モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約0.5モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物(X)1モルに対して、約0.0001モル〜約4モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約2モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(I−A)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
上記A法により得られる化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、および化合物(I−A)を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。
[B法]
Q1で示されるC1−3アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本法において原料として用いる化合物(XII)、化合物(XIII)、および化合物(XIV)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本工程は、化合物(XII)と化合物(XIII)を反応させることにより、化合物(XV)へ変換する工程である。本反応は、自体公知の方法、例えばSynthesis 1, 1-28, (1981)等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(XII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物(XII)に対して、約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
(工程B−2)
本工程は、化合物(XII)に化合物(XIV)を作用させることにより、化合物(XV)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。さらに溶媒に臭化リチウムを添加してもよい。
化合物(XIV)の使用量は、化合物(XII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
臭化リチウムの使用量は、化合物(XII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
化合物(XVI)は、化合物(XV)を用い、A法の工程A−6と同様の方法により得られる。
化合物(IX)は、化合物(XVI)を用い、A法の工程A−7と同様の方法により得られる。
こうして得られる化合物(IX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
[C法]
Q2で示されるC1−3アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本法において原料として用いる化合物(II)、化合物(XVII)、および化合物(XIX)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、化合物(II)に化合物(XVII)を作用させることにより、化合物(XVIII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XVII)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン等の有機アミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約0.5モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約200時間である。
こうして得られる化合物(XVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、化合物(XVIII)を化合物(XIX)またはその反応性誘導体との縮合反応に付すことにより、化合物(XX)へ変換する工程である。本反応は、自体公知の方法、例えば、1)化合物(XVIII)と化合物(XIX)とを直接縮合させる方法、または、2)化合物(XIX)の反応性誘導体と化合物(XVIII)とを反応させる方法等を用いて行われる。
化合物(XIX)の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリド、混合酸無水物(例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物等)等が挙げられる。
化合物(XVIII)と化合物(XIX)とを直接縮合させる方法では、本反応は、縮合剤の存在下、必要に応じて有機アミン性塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
化合物(XIX)の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、通常約0.1〜10モル、好ましくは約0.3〜3モルである。
縮合剤としては、当該分野で公知の縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドおよびその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬;2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(別名、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー))、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルアジドホスファート等のリン酸系縮合試薬;2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物、N,N’−カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、通常約0.1〜約10モル、好ましくは約0.3〜約5モルである。
縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬または2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド、4−ジメチルアミノピリジン等)を用いることにより反応効率を向上させることができる。
縮合促進剤の使用量は、それぞれ、化合物(XVIII)1モルに対して、通常約0.1〜約10モル、好ましくは約0.3〜約5モルである。
有機アミン性塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等が用いられる。
有機アミン性塩基の使用量は化合物(XIX)1モルに対して、通常約0.1〜約10モル、好ましくは約0.3〜約5モルである。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約200時間である。
こうして得られる化合物(XX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XX)を化合物(XXI)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXI)にアルキル化剤を作用させることにより、化合物(XXII)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXI)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いるアルキル化剤としては、例えば、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙げられる
用いるアルキル化剤の使用量は、化合物(XXI)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXII)を、酸化剤を作用させて、酸化反応に付すことにより、化合物(XV)へ変換する工程である。
本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸化剤としては、例えば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水、オキソン(ペルオキシ一硫酸カリウム・硫酸水素カリウム・硫酸カリウムの複塩化合物)等が挙げられる。
用いる酸化剤の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
[D法]
本法において原料として用いる化合物(II)、化合物(XIX)、化合物(XXIV)、および化合物(XXVIII)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
LGで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、イミダゾリル基、ジエトキシホスホリルオキシ基、スクシンイミドオキシ基などが用いられ、特にC1−6アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
LGで表される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基」の「C1-6アルコキシ−カルボニル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
化合物(XXIII)は、化合物(II)と化合物(XIX)を用い、C法の工程C−2と同様の方法により得られる。
本工程は、化合物(XXIV)とカルボン酸活性化試薬を反応させることにより化合物(XXV)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるカルボン酸活性化試薬としては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、シアノリン酸ジエチル、オギサリルクロリドなどが挙げられる。
カルボン酸活性化試薬の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIII)と化合物(XXV)から化合物(XXVI)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXIII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
化合物(XXV)の使用量は、化合物(XXIII)1モルに対して、通常約0.1〜10モル、好ましくは約0.3〜3モルである。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、酸の存在下、化合物(XXVI)から化合物(XXVII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類;酢酸等の有機酸類、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル等のルイス酸が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXVII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVII)に化合物(XXVIII)を作用させることにより、化合物(XV)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる化合物(XXVIII)の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
で表される化合物は、以下に示すE法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本法において原料として用いる化合物(XXIX)は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法[例、WO 2012/030922等]あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。化合物(XXX)、化合物(XXXI)、化合物(XXXII)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(XXIX)を塩基存在下、化合物(XXX)と反応させることで、化合物(XI−A)へ変換する工程である。
用いる塩基としては、例えば、有機リチウム試薬類(例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
化合物(XXX)の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−100℃〜約200℃、好ましくは約−80℃〜約50℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XI−A)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI−A)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIX)に化合物(XXXI)を作用させ、化合物(XI−B)へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XXXI)の使用量は、化合物(XXIX)に対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXIX)に対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられる。必要に応じてリガンド(例えば4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(XXIX)に対して、約0.0001モル〜約1モル、好ましくは約0.01モル〜約0.5モル程度、リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物(XXIX)に対して、約0.0001モル〜約4モル、好ましくは約0.01モル〜約2モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XI−B)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI−B)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIX)を、遷移金属触媒を用いたカップリング反応により、化合物(XXXII)を作用させ、化合物(XI−C)へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XXXII)の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(XXIX)1モルに対して、約0.0001モル〜約1モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約0.5モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物(XXIX)1モルに対して、約0.0001モル〜約4モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約2モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XI−C)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
[F法]
本法において原料として用いる化合物(XXXIII)、化合物(XXXI)は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本工程は、化合物(XXXIII)に化合物(XXXI)を作用させ、化合物(XXXIV)へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また、溶媒を用いなくてもよい。本法において原料として用いる化合物(XXXIII)は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法[例、Synthetic Communications (2008), 38(5), 674-683.等]あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(XXXI)の使用量は、化合物(XXXIII)に対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXXIII)に対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられる。必要に応じてリガンド(例えば4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(XXXIII)に対して、約0.0001モル〜約1モル、好ましくは約0.01モル〜約0.5モル程度、リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物(XXXIII)に対して、約0.0001モル〜約4モル、好ましくは約0.01モル〜約2モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXXIV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXXIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
(工程F−2)
本工程は、化合物(XXXIV)を化合物(XI−B)へ変換する工程である。
本工程は、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また、本工程は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物(XXXIV)を加水分解した後に、酸を作用させることによっても実施できる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素-酢酸エチル、塩化水素-メタノールなど塩化水素ガスを有機溶媒に溶解させた混合物等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、2,4,6−トリメチルピリジン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XI−B)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI−B)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
[G法]
PG1で示されるヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、トリ置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物(XXXV)は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法[例、Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(2), 797-811.等]あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。また、化合物(XXXVI)は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
化合物(XXXVII)は、化合物(XXXV)と化合物(XXXVI)を用い、C法の工程C−2と同様の方法により得られる。
本工程では、化合物(XXXVII)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XXXVIII)を製造することができる。
PG1がメトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、エトキシエチルである場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等に溶解させた塩化水素−メタノール溶液、塩化水素−酢酸エチル溶液等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(XXXVII)に対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
PG1がベンジル、p−メトキシベンジルである場合、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物(XXXVII)に対して約0.001モル〜約1000モル程度であり、好ましくは約0.01モル〜約100モル程度である。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XXXVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXXVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXXVIII)を化合物(XI−D)へ変換する工程である。
Lがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、あるいは、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等と反応させることで実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、または、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等の使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、N−メチル−2−ピロリドン等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XI−D)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI−D)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
上記G法により得られる化合物(XXXVII)、化合物(XXXVIII)、化合物(XI−D)、および、原料の化合物(XXXV)を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応、クルチウス転移反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。
で表される化合物(以下、化合物(I−B)と略記する)は、以下に示すH法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本法において原料として用いる化合物(X)は、A法と同様の方法、あるいは自体公知の方法により製造することもできる。また、化合物(XI−E)は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
化合物(I−B)は、化合物(X)と化合物(XI−E)を用い、A法の工程A−9と同様の方法により得られる。
で表される化合物(以下、化合物(I−C)と略記する)は、以下に示すI法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本法において原料として用いる化合物(XXXIX)および化合物(II)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(XXXIX)に化合物(II)を作用させ、化合物(XL)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(II)の使用量は、化合物(XXXIX)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(XXXIX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約200℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XL)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XL)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XL)にホルミル化剤を作用させることにより、化合物(XLI)に変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるホルミル化剤としては、クロロホルム、Vilsmeier試薬などが挙げられる。
Vilsmeier試薬は、N,N−ジメチルホルムアミドと塩素化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等)により調製される。または市販のVilsmeier試薬を用いることができる。
これらホルミル化剤の使用量は、化合物(XL)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(XL)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLI)にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物(XLII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物(XLI)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(XLI)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物(XLI)1モルに対して約0.1〜約100モル程度であり、好ましくは約1〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLII)に脱水剤を作用させ、化合物(XLIII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、酢酸、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIII)にVilsmeier試薬を作用させることにより、化合物(XLIV)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Vilsmeier試薬は、N,N−ジメチルホルムアミドと塩素化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等)により調製される。または市販のVilsmeier試薬を用いることができる。
Vilsmeier試薬の使用量は、化合物(XLIII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLIV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIV)にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物(XLV)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えばラジカル開始剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物(XLIV)1モルに対して、約0.1モル〜約100モル程度である。
用いるラジカル開始剤としては、アゾビス(イソブチロニトリル)等が挙げられる。
これらラジカル開始剤の使用量は、化合物(XLIV)1モルに対して、約0.01モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLV)に酢酸アルカリ金属塩を作用させることにより、化合物(XLVI)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酢酸アルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。
これら酢酸アルカリ金属塩の使用量は、化合物(XLV)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLVI)にヒドラジンあるいはその塩を作用させることにより、化合物(XLVII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンあるいはその塩の使用量は、化合物(XLVI)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLVII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLVII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLVII)にフタル酸無水物を作用させることにより、化合物(XLVIII)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
フタル酸無水物の使用量は、化合物(XLVII)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLVIII)に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物(XLIX)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸化剤としては、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)、デス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、なかでもm−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)、デス−マーチンペルヨージナンが好適である。
これら酸化剤の使用量は、化合物(XLVIII)1モルに対して約0.5モル〜約100モル程度であり、好ましくは約0.5モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(XLIX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIX)にシアノ化剤を作用させることにより、化合物(L)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるシアノ化剤としては、2,2,2−トリフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロアセトキシ)アセトアミドなどが挙げられる。
これらシアノ化剤の使用量は、化合物(XLIX)1モルに対して約1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XLIX)1モルに対して約0.1モル〜約100モル程度であり、好ましくは約1モル〜約10モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(L)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(L)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(L)にヒドラジンあるいはその塩を作用させることにより、化合物(LI)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンあるいはその塩の使用量は、化合物(L)1モルに対して、約1モル〜約100モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−メチル−2−プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−50℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間〜約100時間である。
こうして得られる化合物(LI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物(LII)は、化合物(LI)を用い、A法の工程A−6と同様の方法により得られる。
化合物(LIII)は、化合物(LII)を用い、A法の工程A−8と同様の方法により得られる。
化合物(I−C)は、化合物(LIII)と化合物(XI−E)を用い、A法の工程A−9と同様の方法により得られる。
このような方法により生成した化合物(I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、例えば、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。
本発明化合物はまた、IFN−α阻害作用、IFN−β阻害作用、IFN−γ阻害剤、IL−2阻害剤、IL−4阻害剤、IL−7阻害剤、IL−15阻害剤、IL−21阻害剤、IL−6阻害作用、OSM阻害剤、IL−10阻害作用、IL−19阻害作用、IL−20阻害作用、IL−22阻害作用、IL−28阻害作用、IL−29阻害作用、IL−12阻害作用、および/又はIL−23阻害作用(好ましくは、IL−23阻害作用)を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、JAK関連疾患、より具体的には、以下(1)〜(5)に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
(1)炎症性疾患(例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等)
(2)自己免疫疾患(例、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、乾癬(psoriasis)、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)(例、クローン病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)等)、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、ベーチェット病(Behcet's syndrome)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、ループス腎炎(lupus nephritis)、円板状紅斑性狼瘡(discoid lupus erythematosus)、キャッスルマン病(Castleman's disease)、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変(primary biliary cirrhosis)等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫(multiple myeloma)、慢性肉腫、多発性骨髄腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質(cachexia)、乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌など)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、前立腺癌(prostate cancer)(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌など)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など)、子宮癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌など)、白血病(leukemia)(例、急性白血病(例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など)、慢性白血病(例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など)、骨髄形成症候群など)、子宮肉腫(例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫(uterine leiomyosarcoma)、子宮内膜間質腫瘍など)、骨髄線維症(myelofibrosis)など〕、
(5)中枢性疾患(例、統合失調症、アルツハイマー病(例、アルツハイマー型認知症))。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(例、吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、キャッスルマン病(Castleman’s disease)、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I)のフリー体)として約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重〜30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明化合物がJAKファミリー阻害剤、IFN−α阻害剤、IFN−β阻害剤、IFN−γ阻害剤、IL−2阻害剤、IL−4阻害剤、IL−7阻害剤、IL−15阻害剤、IL−21阻害剤、IL−6阻害剤、OSM阻害剤、IL−10阻害剤、IL−19阻害剤、IL−20阻害剤、IL−22阻害剤、IL−28阻害剤、IL−29阻害剤、IL−12阻害剤、および/またはIL−23阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX−1選択的阻害薬、COX−2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
(iv)JAK阻害薬
トファシチニブ(Tofacitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)等。
(i)金製剤
Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
D−ペニシラミン。
(iii)アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
(vi)プログラフ
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン−1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン−6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン−10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン−12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF−α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
(vi)インターロイキン−6拮抗薬
HMPL-004等。
(vii)インターロイキン−8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX-282, CCX-025)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン−2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(7)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
カンデサルタン、シレキセチル(TCV−116)、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(9)利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
(10)強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
(11)β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(12)Ca感受性増強薬
MCC−135等。
(13)Caチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
(14)抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
(15)HMG−CoA還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V-85546等。
(vii)グルコース−6−リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS-203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW-1305等。
(xix)5−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
TYK2阻害薬(WO2010/142752)等。
(xxii)カテプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(xxxiv) IL−17阻害薬
セクキヌマブ(AIN−457)、LY−2439821、AMG827等。
(xxxv) PDE4阻害薬
ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877−885(1985)〕、アゾール系化合物〔2−〔(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル〕−4−〔4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕−3−(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(6−1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6−2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
クロフィブラート、2−クロロ−3−〔4−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull,38,2792−2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6−トランス−コレカルシフェロール、2,5−ヒドロキシコレカルシフェロール、1−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
(31)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(32)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)のフリー体として約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを、ジオールシリカゲルと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
TFA: トリフルオロ酢酸
BSA: ウシ血清アルブミン
DMSO: ジメチルスルホキシド
DTT: ジチオトレイトール
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EGTA: グリコールエーテルジアミン四酢酸
HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
M: モル濃度
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
氷浴下、(2S)-3-メチルブタン-2-アミン(30 g、>99%ee、アルドリッチ社)のメタノール(180 mL)溶液に、ジケテン(29 mL)を滴下後、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(56.6 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+171.8.
氷浴下、実施例1の工程Aで得られたN-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(56.6 g)の N,N-ジメチルホルムアミド(220 mL)溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(88 mL)を、15分間かけて滴下後、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、標題化合物(62.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.99 (6H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.11 (6H, brs), 3.85-4.07 (1H, m), 7.51 (1H, brs), 7.62 (1H, brs).
氷浴下で、実施例1の工程Bで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(31 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(75 g)を加えた。その後、溶液を100℃にて40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくり滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(17.8 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+228.2.
実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(31.8 g)の2-プロパノール(300 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.6 g)および濃塩酸(0.43 mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を結晶化(2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル)した後、生成した固体をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(23.2 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+243.2.
実施例1の工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23.2 g)のアセトニトリル(300 mL)溶液に、チオニルクロリド(13.9 mL)を滴下後、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣へジイソプロピルエーテル/酢酸エチル/ヘキサンを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(14.6 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+224.8.
実施例1の工程Eで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(14.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(120 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(17.4 g)を加えた後、50℃にて20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(19.2 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+303.2.
実施例1の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(19.2 g)のエタノール(200 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(9.5 g)を加えた後、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフラン-水混合溶液に溶解した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いて、酢酸エチル/メタノール)にて精製後、再結晶(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(15.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.78-1.92 (1H, m), 4.64-5.00 (3H, m), 7.12 (1H, s), 9.27 (1H, brs).
MS(ESI+):[M+H]+299.2.
99.4%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK(登録商標) AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:10.00分))
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(5.40 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(9.17 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.13 g)、酢酸カリウム(3.54 g)およびN,N-ジメチルアセトアミド(50 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(5.93 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、18.05 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.09 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(2.21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.85 (3H, m), 1.04-1.13 (3H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.70 (6H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.84-4.94 (1H, m), 6.26 (1H, s), 7.26 (1H, s), 10.42 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
3-メチルブタン-2-アミン(30.0 g)およびメタノール(180 mL)の混合物にジケテン(28.9 mL)を0℃で5分間かけて加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(58.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, dd, J = 6.8, 3.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.76 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.82-3.94 (1H, m), 6.83 (1H, brs).
実施例2の工程Aで得られたN-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(30.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(110 mL)溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(46.5 mL)を、0℃で15分間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、粗の標題化合物(40.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.97 (6H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.71-1.80 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.11 (6H, s), 3.83-3.98 (1H, m), 7.46-7.70 (2H, m).
実施例2の工程Bで得られた粗の2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(40.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300 mL)溶液に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(72.4 g)を氷冷下で加えた後、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とおよび炭酸カリウムとを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オレンジ色の油状物を得た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させることで標題化合物(13.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82-2.00 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.40 (1H, s).
実施例2の工程Cで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(13.55 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.20 g)、濃塩酸(0.184 mL)および2-プロパノール(200 mL)の混合物を100℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下留去した。残渣に2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(12.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 243.2.
実施例2の工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(12.48 g)のアセトニトリル(230 mL)溶液に、チオニルクロリド(7.47 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(8.16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 225.2.
実施例2の工程Eで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(8.10 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(9.62 g)を室温で加えた。反応混合物を50℃で20時間加熱した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(10.92 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
実施例2の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(8.78 g)のエタノール(120 mL)溶液にヒドラジン一水和物(2.17 g)を室温で加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物にヒドラジン一水和物(1.00 g)を加え、90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.2.
実施例2の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120 mg)、酢酸カリウム(130 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(220 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ、標題化合物(25 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.63-4.99 (3H, m), 6.24 (1H, s), 7.25 (1H, s), 10.40 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (6H, s), 1.93 (1H, dt, J = 9.8, 6.6 Hz), 2.09 (1H, brs), 3.76 (2H, brs), 4.06 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.81-4.95 (1H, m), 6.31 (1H, s), 7.27 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 373.3.
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(20.0 g)、トリフェニルホスフィン(52.4 g)、1-シクロプロピルエタノール(19.34 mL)およびテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(46.8 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル(300 mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.45 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+218.9.
実施例4の工程Aで得られた1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.45 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.73 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+296.8.
実施例4の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)、ヒドラジン一水和物(1.01 g)およびエタノール(20 mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.20 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+296.8.
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(513 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (111 mg)、酢酸カリウム(198 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例47で得られた1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(430 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.01 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した後、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.46-0.53 (2H, m), 0.69-0.77 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.90 (4H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:3 mL/min、保持時間:4.64分))
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.40 (1H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.67-0.78 (1H, m), 1.09-1.21 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.84-3.90 (4H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
3-アミノ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:3 mL/min、保持時間:5.69分))
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.41 (1H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.69-0.78 (1H, m), 1.10-1.19 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.85-3.90 (4H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(1.1 g)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(533 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:8.86分))
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(800 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1367 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (467 mg)、酢酸カリウム(528 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(885 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、2.69 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (311 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色固体(780 mg)を得た。得られた黄色固体(660 mg)をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(278 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.45-0.54 (2H, m), 0.68-0.77 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.71 (6H, m), 2.59 (1H, s), 4.10 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.45 (1H, s), 10.39 (1H, s).
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.42 (1H, m), 0.43-0.57 (2H, m), 0.65-0.80 (1H, m), 1.06-1.22 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.92 (5H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 3.01-3.13 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.38-4.54 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.79-11.29 (1H, br).
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 399.1.
7-(5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 427.2.
3-アミノ-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 434.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
3-アミノ-7-(5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.
3-アミノ-7-(5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 442.2.
3-アミノ-7-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
3-アミノ-7-(5-(4-(メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 457.4.
3-アミノ-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
3-アミノ-7-(5-((2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.
3-アミノ-7-(5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 386.1.
3-アミノ-7-(5-((2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.
3-アミノ-7-(5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.
3-アミノ-7-(5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.
3-アミノ-7-(5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 370.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 426.1.
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 371.4.
3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 369.3.
3-アミノ-7-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 341.2.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 398.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(3-オキソモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
3-(3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
MS (ESI+): [M+H]+ 426.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 398.1.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 386.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
2-(3-(3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド
MS (ESI+): [M+H]+ 414.2.
実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物は、実施例1の工程Hと同様の方法、または、それに準じた方法に従って、実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物に対応するハライド化合物、または、実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物に対応するトリフルオロメタンスルホナート化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物の合成に用いたハライド化合物またはトリフルオロメタンスルホナート化合物は、市販のものを用いるか、参考例14〜21、13、61、23〜35に記載の方法、もしくはそれらに準じた方法、または自体公知の方法に従って合成した。
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS(ESI+): [M+H]+ 385.4.
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/1(v/v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:15.46分))
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/1(v/v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:17.79分))
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AD-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速:4 mL/min、保持時間:4.11分))
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AD-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速:4 mL/min、保持時間:5.23分))
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1(v/v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:15.39分))
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1(v/v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:22.65分))
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
2,6-ジフルオロアニリン(5.00 g)、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(7.16 g)およびテトラヒドロフラン(13 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(3.18 g)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(5.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.67 (2H, s), 6.93-6.99 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 8.77 (1H, brs).
実施例65の工程Aで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(5.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.32 mL)を、室温で20分間かけて滴下した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.70 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.20 (6H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.71 (1H, s), 10.37 (1H, s).
オキシ塩化リン(5.14 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.27 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に、実施例65の工程Bで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(3.70 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を125℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷/飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 10.38 (1H, s).
実施例65の工程Cで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(1.07 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(414 mg)、濃塩酸(0.0120 mL)および2-プロパノール(10 mL)の混合物を、100℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて、標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, s).
実施例65の工程Dで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg)のアセトニトリル溶液(7.0 mL)に、オキシ塩化リン(0.341 mL)を室温で加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱後、室温に冷却して氷水に注いだ。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.54 (1H, m).
実施例65の工程Eで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(670 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 mL)に、N-ブロモスクシンイミド(548 mg)を室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (2H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, s).
実施例65の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)のエタノール溶液(10 mL)に、ヒドラジン一水和物(0.135 mL)を室温で加えた。反応混合物を90℃で終夜加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.39-7.47 (1H, m).
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および参考例41で得られた1-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例1の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+400.1.
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS(ESI+): [M+H]+456.1.
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
2-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(41.9 g)、酢酸ナトリウム(30.3 g)およびトルエン(200 mL)の混合物に、ジケテン(28.2 mL)を0℃で10分間かけて加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物にトルエン(150 mL)およびジケテン(4.7 mL)を順次室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル/エタノールから再結晶し、標題化合物(48.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 221.2.
実施例67の工程Aで得られた N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(48.60 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)の混合物に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(52.6 g)を0℃で10分間かけて滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、ろ取した。得られた固体を、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、標題化合物(26.16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
実施例67の工程Bで得られたN-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(11.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(24.9 g)を氷冷下で加えた後、反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オレンジ色の油状物を得た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させることで標題化合物(2.81 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.
実施例67の工程Cで得られた2-(4-クロロ-3-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(2.70 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(814 mg)、酢酸ナトリウム(1.60 g)およびメタノール(60 mL)/水(15 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水、2-プロパノールついでジエチルエーテルで洗浄した後、標題化合物(2.39 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.0.
実施例67の工程Dで得られた2-(4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(8.0 g)のアセトニトリル(180 mL)溶液に、チオニルクロリド(3.98 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジイソプロピルエーテル/メタノールから結晶化し、得られた固体をろ取し、標題化合物(7.05 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.2.
実施例67の工程Eで得られた4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(3.90 g)を室温で加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.1.
実施例67の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.35 g)およびヒドラジン一水和物(0.658 mL)のエタノール(32 mL)/テトラヒドロフラン(64 mL)溶液を、90℃で1時間加熱した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.5 mL)を加え、90℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下濃縮した後に、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 10.46 (1H, brs).
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(292 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (22 mg)、酢酸カリウム(113 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(212 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.574 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をメタノール/酢酸エチルから固体化させ、標題化合物(38 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 435.3.
2-(3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
MS (ESI+): [M+H]+ 432.3.
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
MS (ESI+): [M+H]+ 434.3.
2-(3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
MS (ESI+): [M+H]+ 408.3.
実施例70の化合物は、実施例1の工程H、もしくは実施例58と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、および実施例70の化合物に対応するハライド化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例70の化合物の合成に用いたハライド化合物は、以下の参考例14に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。
実施例72および73の化合物は、実施例1と同様の方法、またはそれに準じた方法に従って、2,2-ジメチルシクロペンタンアミン、および実施例72および73の化合物に対応するハライド化合物、または実施例72および73の化合物に対応するトリフルオロメタンスルホナート化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例72および73の化合物の合成に用いたハライド化合物またはトリフルオロメタンスルホナート化合物は参考例12および60に記載の方法、またはそれらに準じた方法に従って合成した。
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 474.4.
99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJ-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:5.0 mL/min、保持時間:3.01分))
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 474.4.
99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJ-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:5.0 mL/min、保持時間:4.80分))
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:4 mL/min、保持時間:2.45分))
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:4 mL/min、保持時間:3.43分))
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、トリフェニルホスフィン(13.1 g)、ジシクロプロピルメタノール(7.47 g)およびテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(11.7 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物を得た後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗の標題化合物(8.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.3.
実施例78の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.88 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.78 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(1.78 g)をさらに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.27 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.33-0.61 (6H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.82 (1H, s).
実施例78の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.27 g)、ヒドラジン一水和物(1.06 g)およびエタノール(30 mL)の混合物を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水に溶解させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.99 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.3.
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例16で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(237 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(62 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.4.
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 410.5.
実施例80の化合物は、実施例4と同様の方法、またはそれに準じた方法に従って、実施例80の化合物に対応するアルコール、および実施例80の化合物に対応するハライド化合物、および4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお、実施例80の化合物の合成に用いたハライド化合物は、参考例12に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。実施例80の化合物の合成に用いたアルコールは、参考例74に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。
3-アミノ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1-(1-メチルシクロプロピル)エタンアミン塩酸塩(500 mg)、エチルアクリレート(369 mg)、トリエチルアミン(373 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物を、室温で5日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.27 (2H, m), 0.33-0.44 (2H, m), 0.98 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.92 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.00-2.50 (1H, br), 2.50-2.60 (2H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 2.94-3.09 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz).
実施例81の工程Aで得られたエチルN-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート(560 mg)、シアノ酢酸(478 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(726 mg)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシドの50%酢酸エチル溶液(2325 mg)を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.9.
実施例81の工程Bで得られたエチル N-(シアノアセチル)-N-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート(620 mg)および無水テトラヒドロフラン(5 mL)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(313 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体を乾燥して、標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.9.
実施例81の工程Cで得られた4-ヒドロキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 51.5 mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、硫酸ジメチル(387 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下40℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(170 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 234.9.
実施例81の工程Dで得られた4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル(160 mg)およびキシレン(10 mL)の混合物に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(171 mg)を加え、140℃で8時間撹拌した。さらに2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(155 mg)を加え、140℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(94 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.2.
実施例81の工程Eで得られた4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、N-ブロモスクシンイミド(83 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(90 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.9.
実施例81の工程Fで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、ヒドラジン一水和物(72.4 mg)およびエタノール(3 mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.9.
実施例81の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(80 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(131 mg)、酢酸カリウム(50.5 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (44.6 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(95 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.257 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (29.7 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.2.
3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-アミン 塩酸塩(1.8 g)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、2-シアノ酢酸(1.7 g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.3 mL)、および1.7 M プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)の酢酸エチル溶液(8.9 mL)を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)にて精製して、標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.09 (6H, m), 2.14-2.39 (1H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 4.43-4.59 (1H, m), 6.12 (1H, brs).
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(2.7 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.2 mL)およびクロロ炭酸メチル(1.6 mL)を順次滴下後、同温にて30分間撹拌した。生成した塩をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去して、混合酸無水物を得た。
実施例82の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)アセトアミド(2.1 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 0.89 g)を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、同温にて30分間撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物の標題化合物(4.0 g)を得た。
MS(ESI-), found: 323.1.
実施例82の工程Bで得られた粗精製物の2-シアノ-5,5-ジメトキシ-3-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ペンタンアミド(4.0 g)のメタノール(35 mL)溶液に、濃硫酸(0.65 mL)を滴下後、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS(ESI-), found: 259.1.
実施例82の工程Cで得られた4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(450 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(720 mg)およびヨウ化メチル(0.33 mL)を加えた後、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(210 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+275.2.
実施例82の工程Dで得られた4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(210 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(200 mg)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+353.2.
実施例82の工程Eで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(120 mg)のエタノール(5.0 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(53 mg)を加え、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+353.2.
実施例82の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(123 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(177 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60 mg)、酢酸カリウム(68 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(120 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.348 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系))にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(49 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.4.
3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン 塩酸塩(2.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、2-シアノ酢酸(1.9 g)、ジイソプロピルエチルアミン(6.0 mL)、および1.7 M プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)の酢酸エチル溶液(14 mL)を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.47 (1H, m), 0.51-0.68 (2H, m), 0.73-0.88 (1H, m), 1.07 (1H, dtt, J = 9.6, 8.1, 4.8 Hz), 3.48 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.93 (1H, tq, J = 9.5, 7.1 Hz), 6.80 (1H, brs).
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(2.2 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(3.5 mL)およびクロロ炭酸メチル(0.98 mL)を順次滴下後、同温にて30分間撹拌した。生成した塩をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、混合酸無水物を得た。
実施例83の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(1.7 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 0.73 g)を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.4 g)を得た。
MS(ESI-), found: 321.2.
実施例83の工程Bで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド(2.4 g)のメタノール(30 mL)溶液に2 M 塩酸(37 mL)を滴下後、80℃にて48時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物の標題化合物(1.0 g)を得た。
MS(ESI-), found: 257.1.
実施例83の工程Cで得られた粗精製物の1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.6 g)およびヨウ化メチル(0.73 mL)を加えた後、窒素雰囲気下50℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+273.2.
実施例83の工程Dで得られた1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(180 mg)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+351.2.
実施例83の工程Eで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のエタノール(30 mL)溶液にヒドラジン一水和物(78 mg)を加え、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル/テトラヒドロフラン/水を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(170 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+351.2.
実施例83の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(165 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(239 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81 mg)、酢酸カリウム(92 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(162 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.470 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(27 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+438.4.
エチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、エチル 2-ブロモ-3-メチルブタノアート(10.4 g)、炭酸セシウム(32.6 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)の混合物を、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.11 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 279.2.
実施例84の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアートから実施例81の工程FからGと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.1.
実施例84の工程Bで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート、および参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリンから、実施例81の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド
実施例84で得られたエチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート(780 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.52 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで洗浄した水層を、氷冷下で1 M塩酸にて中和し、酢酸エチル-テトラヒドロフランで5回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(660 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.
実施例85の工程Aで得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸(660 mg)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール アンモニウム塩(363 mg)、トリエチルアミン(0.443 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(457 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル-テトラヒドロフランで5回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(512 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 415.3.
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.54 (6H, s), 2.02-2.15 (1H, m), 3.18-3.97 (5H, m), 4.04 (3H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.73 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
MS (ESI+): [M+H]+ 384.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.41 (1H, m), 0.45-0.54 (2H, m), 0.68-0.77 (1H, m), 1.09-1.20 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.93-3.01 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.90 (4H, m), 4.36-4.52 (1H, m), 4.74 (2H, brs), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK ASH、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速:3 mL/min、保持時間:4.84分))
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(110 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(173 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59 mg)、酢酸カリウム(67 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例75で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド(165 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.34 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (39mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (5 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(8 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(235 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(77 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例77で得られた3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(262 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、ヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(68 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 3-アミノ-7-ブロモ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(1.1 g)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(539 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速:1.0 mL/min、保持時間:10.95分))
実施例91の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(513 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(175 mg)、酢酸カリウム(198 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(332 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.01 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で濃縮した後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(141 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-イソプロピル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例78で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-イソプロピルピペラジン-2-オン(304 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣をアセトニトリルから固体化させ標題化合物(57 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン 塩酸塩
実施例7の工程Bで得られた3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(6.0 g)と酢酸エチル(50 mL)の混合物に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(5.05 mL)を0℃にて加え、0℃にて2時間撹拌した。結晶をろ取した。得られた結晶を再結晶(エタノール/ヘプタン)し、結晶を50℃にて3時間乾燥させ、標題化合物(2.43 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.36-0.47 (2H, m), 0.58-0.70 (1H, m), 1.38-1.48 (4H, m), 1.54 (6H, s), 4.04 (3H, s), 4.16-4.24 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.90 (1H, brs).
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例79で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール(265 mg)と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(135 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(110 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(188 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64 mg)、酢酸カリウム(73 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例75で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド(165 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.37 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (43 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(69 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例16 で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(297 mg)と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(143 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(256 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(99 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(192 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.51 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(53 mg)を得た。
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(256 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(99 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例77で得られた3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(213 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.51 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(91 mg)を得た。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) エチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.56 g)、エチル 2-ブロモプロパノアート(10.1 g)、炭酸セシウム(36.2 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)の混合物を、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後に、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(6.12 g)を得た
MS (ESI+): [M+H]+ 250.8.
実施例99の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート(6.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(5.21 g)を加えた後、50℃にて2時間撹拌した。溶媒を約半分まで減圧下濃縮した後に、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.41 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 328.8.
実施例99の工程Bで得られたエチル 2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート(3.0 g)、ヒドラジン一水和物(1.37 g)、およびエタノール(40 mL)の混合物を90℃にて40分撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.36 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+328.8.
実施例99の工程Cで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアート(1.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.54 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(527 mg)、酢酸カリウム(596 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(1.12 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、3.04 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (351 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた黄色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(305 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+416.3.
実施例99の工程Dで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアートとテトラヒドロフラン(7 mL)の混合物にメチルマグネシウムブロミド(3 M、ジエチルエーテル溶液)(0.64 mL)を-78℃で加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を-78℃で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル)にて精製した。得られた固体をアセトニトリル/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(10 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例2の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(7.89 g)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(3.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.1.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:12.14分))
実施例100の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(146 mg)と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(109 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例80で得られた3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(175 mg)と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(219 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(190 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(323 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110 mg)、酢酸カリウム(125 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例81で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン(335 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.64 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(166 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例82で得られた1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(288 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.70 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、粗精製物を得た(169 mg)。粗精製物(169 mg)をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、保持時間の小さい方の画分を得た。得られた画分を減圧下濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(7 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例82で得られた1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(288 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.70 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、粗精製物を得た(169 mg)。粗精製物(169 mg)をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、保持時間の大きい方の画分を得た。得られた画分を減圧下濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(15 mg)を得た。
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(170 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(289 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66 mg)、酢酸カリウム(112 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例83で得られた6-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(205 mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.57 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(56 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例84で得られた3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(231 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(115 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(170 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(289 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(98 mg)、酢酸カリウム(112 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例85で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン(298 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.57 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(138 mg)を得た。
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(190 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(323 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110 mg)、酢酸カリウム(125 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例86で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(308 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.64 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(34 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例87で得られた3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(117 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加えた後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(72 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例88で得られた3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(243 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加えた後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(53 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(190mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(55 mg)を得た。
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
A) エチル 2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート
実施例84の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート(7.0 g)、N-ブロモスクシンイミド(5.37 g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)の混合物を50℃にて2時間撹拌した。溶媒を約半分まで減圧下濃縮した後に、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.54 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+357.1.
実施例112の工程Aで得られたエチル2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート(6.5 g)のエタノール(80 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(2.73 g)を加えた後、90℃にて40分撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(6.12 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+357.1.
実施例112の工程Bで得られたエチル2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート(3.5 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(19.6 mL)およびエタノール(35 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1 M塩酸を加え酸性(pH 4)にした後に、酢酸エチル-テトラヒドロフランで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(3.41 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.8.
実施例112の工程Cで得られたで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸(3.4 g)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール アンモニウム塩(2.36 g)、トリエチルアミン(2.88 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.97 g)を加え、室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(2.02 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.
実施例112の工程Dで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド(2.02 g)、およびピリジン(60 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(2.99 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で2時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム(36.9 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えて中和した後に、酢酸エチルで2回にて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+309.8.
実施例112の工程Eで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(328 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112 mg)、酢酸カリウム(127 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(238 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.65 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (75 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(71 mg)を得た。
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112で得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリルのラセミ体(46 mg)を、SFC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物の粗精製物(21 mg)を得た。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物(10 mg)を得た。
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速:2.5 mL/min、保持時間:12.37分))
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112で得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリルのラセミ体(46 mg)を、SFC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物の粗精製物(21 mg)を得た。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物(11 mg)を得た。
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速:2.5 mL/min、保持時間:15.63分))
3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)アセトアミド
1-シクロプロピル-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩(2.3 g)、2-シアノ酢酸(2.61 g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.1 mL)、および酢酸エチル(25 mL)の混合物に1.7 M プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)の酢酸エチル溶液(18.1 mL)を0℃にて加えた後、窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)にて精製して、標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.23-0.50 (3H, m), 0.58-0.69 (1H, m), 0.75-0.89 (1H, m), 0.99 (6H, dd, J = 6.8, 5.7 Hz), 1.85-1.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.39 (2H, s), 5.76-6.29 (1H, br).
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(982 mg)、およびトリエチルアミン(1.36 mL)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、およびクロロ炭酸メチル(830 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を滴下後、窒素雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して、混合酸無水物を得た。
実施例115の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)アセトアミド(440 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 215 mg)を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、窒素雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗精製物の標題化合物(500 mg)を得た。
MS(ESI-), found: 295.2
実施例115の工程Bで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド(500 mg)、2,4,6-トリメチルピリジン(1.23 g)、ヨウ化メチル(0.527 mL)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(1.5 g)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後に、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ0℃にて1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に、炭酸カリウム(1.17 g)およびヨウ化メチル(0.53 mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)を加えた後、反応混合物を50℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+246.9.
実施例115の工程Cで得られた1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、N-ブロモスクシンイミド(87 mg)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を60℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+324.8.
実施例115の工程Dで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、ヒドラジン一水和物(42 mg)、およびエタノール(3.0 mL)の混合物を、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(80 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+324.9.
実施例115の工程Eで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(90 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(48 mg)、酢酸カリウム(54 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(102 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.28 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (32 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(15 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(WO 2013/125543 A1)(1.76 g)とメタノール(15mL)の混合物にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(1.05 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水に加え、10分撹拌した。不溶物をろ取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で乾燥させ、標題化合物(1.55 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+324.8.
参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(943 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.19 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (158 mg)、酢酸カリウム(845 mg)および1,2−ジメトキシエタン(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に、実施例116の工程Aで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.7 g)、1,2−ジメトキシエタン(8 mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、6.46 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (249 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(223 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.1.
実施例116の工程Bで得られた5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(200 mg)のエタノール(3 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(33 μL)を加えた後、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物(10 μL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(147 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の1番目の標題化合物の粗精製物(62 mg)を得た。粗精製物(62 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(49 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:11.47分))
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の2番目の標題化合物の粗精製物(25 mg)を得た。粗精製物(25 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(17 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:12.84分))
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の3番目の標題化合物の粗精製物(52 mg)を得た。粗精製物(52 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(45 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:15.40分))
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の4番目の標題化合物の粗精製物(23 mg)を得た。粗精製物(23 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(14 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:23.84分))
2-(3-アミノ-7-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例87で得られた3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(151 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(62 mg)を得た。
2-(3-アミノ-7-(5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例80で得られた3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(16 mg)を得た。
2-(3-アミノ-7-(5-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例89で得られた3-ブロモ-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(167 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(56 mg)を得た。
cis-3-(3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例90で得られたcis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(222 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(66 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例91で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(240 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。残渣を酢酸エチルから固体化させた後、メタノール/酢酸エチル/ヘキサンにより2度再結晶し、標題化合物(41 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(180 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(268 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61 mg)、酢酸カリウム(104 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例92で得られた1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(167 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.53 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (61 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(20 mg)を得た。
1-(3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例93で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル(149 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(87 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例94で得られた3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(241 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(22 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例88で得られた3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(284 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから固体化させた。残渣を酢酸エチル/テトラヒドロフラン/メタノールから固体化させ標題化合物(64 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(222 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン/メタノールから固体化させ標題化合物(69 mg)を得た。
7-(5-(1-アセチル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例95で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン(253 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(44 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例96で得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(285 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(29 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(236 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例92で得られた1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(133 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(20 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A)4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(1.211 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.499 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (180 mg)、酢酸カリウム(966 mg)および1,2−ジメトキシエタン(9 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し黒色固体を得た。得られた固体に、1,2−ジメトキシエタン(15 mL)、実施例116の工程Aで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.8 g)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、7.38 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (284 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(733 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
参考例146の工程Aで得られた4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)のエタノール(8 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.189 mL)を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後に、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(202 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(400 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(377 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143 mg)、酢酸カリウム(243 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例100で得られた3-ブロモ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(345 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.238 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (143 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(250 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-シクロヘキシル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例147で得られた3-アミノ-7-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (200 mg)、酸化白金(IV)(11 mg)およびメタノール(10 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(148 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例14で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン(144 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(61 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例101で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン(139 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(54 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例102で得られた8-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(220 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(111 mg)を得た。
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の1番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の1番目の標題化合物の粗精製物(24 mg)を得た。粗精製物(24 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(22 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:6.80分))
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の1番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の2番目の標題化合物の粗精製物(63 mg)を得た。粗精製物(63 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(51 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:8.88分))
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の1番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の3番目の標題化合物の粗精製物(33 mg)を得た。粗精製物(33 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(24 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:11.23分))
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体(シス体/トランス体混合物)を、HPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相:エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の4番目の標題化合物の粗精製物(74 mg)を得た。粗精製物(74 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(57 mg)を得た。
(HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速:0.5 mL/min、保持時間:25.96分))
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例91で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(169 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(22 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(161 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて、酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(17 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2R)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例103で得られた(R)-3-ブロモ-1-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール(233 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(65 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例94で得られた3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(170 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し標題化合物(76 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例98で得られた(S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(169 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し標題化合物(72 mg)を得た。
3-アミノ-7-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(180 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64 mg)、酢酸カリウム(109 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例70で得られた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(151 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.557 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (64 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(21 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例104で得られた(S)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(159 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(21 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例105で得られた(R)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(159 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(16 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例26で得られた3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(161 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(42 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例69で得られた1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(185 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(16 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例25で得られた(3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール(152 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(94 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例27で得られた3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(161 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(70 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(50 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(79 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18 mg)、酢酸カリウム(30 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例22で得られた((2S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(40 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.155 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (18 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いて、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(6 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(75 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(71 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27 mg)、酢酸カリウム(46 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例23で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール(63 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.232 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (27 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(5 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例84で得られた3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(198 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(137 mg)を得た。
tert-ブチル (((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)メチルカルバマート
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(210 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(198 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(128 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例107で得られた(R)-tert-ブチル ((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバマート(306 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.650 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (75 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(245 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2R)-2-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例171で得られたtert-ブチル(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)メチルカルバマート(237 mg)、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液(10 mL)の混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(157 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(182 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、3-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール(195 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.928 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(104 mg)を得た。
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(163 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(84 mg)を得た。
N-(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例108で得られた(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド(175 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(60 mg)を得た。
N-(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例109で得られた(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(226 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(111 mg)を得た。
エチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI+): [M+H]+ 296.7.
エチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI+): [M+H]+ 310.7.
3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 238.6.
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.
メチル 3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノアート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.23 (6H, m), 3.41 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40-4.47 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m).
5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 3.36 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.86-6.92 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m).
5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン
MS (ESI+): [M+H]+ 276.3.
2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
MS (ESI+): [M+H]+ 406.3.
2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
MS (ESI+): [M+H]+ 420.3.
5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.
3-ヨード-5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 401.2.
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(10.0 g)およびモルホリン(11.17 g)の混合物を150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で水に撹拌しながら加え、得られた結晶を水およびヘキサンで順次洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物(7.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.8.
参考例12の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(7.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(48.4 mL)およびエタノール(80 mL)の混合物を60℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(12.9 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.87 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.7.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.71 g)、4-メチルピペリジン-4-オール(1.0 g)および炭酸カリウム(1.2 g)の混合物を、160℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.9.
参考例13の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.22 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.848 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.68 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、1-メチルピペラジン(963 mg)、炭酸カリウム(1.06 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.9.
参考例14の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(12.8 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(3.28 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(1.13 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 258.8.
1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(3.29 g)の混合物を160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 358.9.
参考例15の工程Aで得られたエチル 5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.95 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(13.6 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(3.47 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 244.8.
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(300 mg)およびトリエチルアミン(0.21 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、アセチルクロリド(0.096 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.27 g)、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(5.12 g) およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下200℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.2 g)の粗精製物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.42-3.51 (4H, m), 3.76-3.79 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz).
参考例16の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.2 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(8.19 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.75 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、生成した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.14-3.27 (4H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.72 (3H, s), 5.97 (1H, s).
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,4-オキサゼパン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、および1,4-オキサゼパン(1.0 g) の混合物を160℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、0℃で30分撹拌した。生成した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(0.79 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.
参考例17の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(780 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.70 mL)およびエタノール(9 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷した後に濃硫酸(1.00 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(570 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メトキシピペリジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、および4-メトキシピペリジン(2.95 g)の混合物を160℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 346.2.
参考例18の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.1 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(12.1 mL)およびエタノール(12 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却後、濃硫酸(2.59 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.59 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.
2-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(1.38 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.17 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 374.0.
参考例19の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.07 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.15 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(2.29 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.836 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.9.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(8.25 g)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(5.00 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(17.09 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物を160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.58 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.8.
参考例20の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.83 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.89 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.51 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.503 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 279.8.
1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン
MS (ESI+): [M+H]+ 316.9.
((2S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.
(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.6 g)、(R)-ピロリジン-3-オール(536 mg)、炭酸カリウム(0.851 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.14 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.9.
参考例23の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(480 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.77 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.965 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化(ジエチルエーテル/ヘキサン)し、標題化合物(273 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.8.
((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.
(3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.6 g)、(S)-ピロリジン-3-オール(536 mg)、炭酸カリウム(0.851 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.61 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
参考例25の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(800 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.29 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.61 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化(ジエチルエーテル/ヘキサン)し、標題化合物(398 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.2.
3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例23の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(600 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 113 mg)を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、ヨウ化メチル(0.176 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(306 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.
参考例26の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(306 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.30 mL)およびエタノール(4 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.589 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化(ジエチルエーテル/ヘキサン)し、標題化合物(216 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.
3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例25の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(800 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 151 mg)を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、ヨウ化メチル(0.235 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(487 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.
参考例27の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(487 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.67 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.938 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(380 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.
3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、ピロリジン(963 mg)の混合物を150℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、室温で週末撹拌した。固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(0.95 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.8.
参考例29の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(940 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.22 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.66 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(710 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 229.7.
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.19 g)、2-メチルモルホリン(1.01 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて2回精製し、標題化合物(727 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.
参考例33の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(700 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.27 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.69 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(526 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(650 mg)、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(789 mg)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.9.
参考例34の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(710 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.97 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.27 mL)を加え、60℃で3時間、70℃で8時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(505 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.9.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.39 g)、3-メチルピロリジン-3-オール(1.1 g)、炭酸カリウム(1.50 g)、およびN-メチル-ピロリドン(14 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.77 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.8.
参考例35の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(20.3 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(5.20 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。放冷後、反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.88 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.
参考例28および30〜32の化合物は、参考例2、12と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、参考例1で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート、または参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート、および参考例28および30〜32の化合物に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。
メチル 3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.32 (1H, s).
3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 187.1.
(3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン
MS (ESI+): [M+H]+ 256.1.
(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン
MS (ESI+): [M+H]+ 212.2.
1-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61-3.82 (8H, m), 3.94 (3H, s), 6.16 (1H, s).
1-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI+): [M-H]+ 286.0.
3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.30-7.47 (5H, m).
tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバマート
MS (ESI+): [M+H]+ 304.2.
3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
MS (ESI+): [M+H]+ 204.2.
4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
MS (ESI+): [M+H]+ 274.2.
1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール
MS (ESI+): [M+H]+ 184.2.
1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI+): [M+H]+ 316.2.
5-(シクロペンチル(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例42で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(700 mg)、N-メチルシクロペンタンアミン 塩酸塩(491 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.84 mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(1.38 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(860 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.
参考例49の工程Aで得られた3-(ベンジルオキシ)-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(860 mg)、10%パラジウム-炭素(90 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(610 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 223.9.
参考例49の工程Bで得られたN-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(610 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 109 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.17 g)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(970 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.9.
参考例48、50および51の化合物は、参考例38、39、40および47と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、参考例42で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸および参考例48、50および51に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。
1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(700 mg)、トリエチルアミン(0.96 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、5-クロロペンタノイル クロリド(587 mg)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 193 mg)を加えた。室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.9.
参考例52の工程Aで得られた1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン(630 mg)、10%パラジウム-炭素(60 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.83 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.35 (1H, s), 9.59 (1H, brs).
参考例52の工程Bで得られた1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン(410 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 84 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(900 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(660 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.
1-メチル-5-(3-オキソモルホリノ)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(760 mg)、トリエチルアミン(1.04 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、2-(2-クロロエトキシ)アセチル クロリド(646 mg)を0℃で加え、室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 209 mg)を加えた。反応混合物を0℃で窒素雰囲気下、2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.9.
参考例53の工程Aで得られた4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン(620 mg)、10%パラジウム-炭素(60 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.38 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.89-4.00 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.47 (1H, s), 9.67 (1H, s).
参考例53の工程Bで得られた4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン(250 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 51 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(544 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(340 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.8.
1-メチル-5-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.00 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(3.44 mL)およびテトラヒドロフラン (30 mL)の混合物に、2-クロロエチル カルボノクロリダート(1.55 g)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、黄色固体(2.50 g)を得た。この固体とテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(1.81 g)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(760 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.9.
参考例54の工程Aで得られた3-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン(700 mg)、10%パラジウム-炭素(70 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(160 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 183.8.
参考例54の工程Bで得られた3-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン(155 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 34 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(363 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.8.
1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.00 g)、トリエチルアミン(2.74 mL)およびテトラヒドロフラン (30 mL)の混合物に、4-クロロブタノイル クロリド(1.53 g)を0℃で加え、室温で週末撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、黄色油状物(2.08 g)を得た。この油状物とテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(1.77 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で、終夜撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.9.
参考例55の工程Aで得られた1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン(350 mg)、10%パラジウム-炭素(40 mg)およびテトラヒドロフラン(10 mL)/メタノール(10 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 181.8.
参考例55の工程Bで得られた1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン(220 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil,49 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(521 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.8.
(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.
3-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 280.8.
1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
ピロリジン-2-オン(216 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 102 mg)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、参考例57で得られた3-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(650 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(550 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.9.
参考例58の工程Aで得られた1-((3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(540 mg)、10%パラジウム-炭素(54 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(320 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 195.8.
参考例58の工程Bで得られた1-((3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(310 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 64 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(681 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(510 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.9.
1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例56で得られた(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(2.60 g)、二酸化マンガン(5.18 g)およびテトラヒドロフラン(80 mL)の混合物を、60℃で20時間撹拌した。不溶物をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.45 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 216.8.
参考例59の工程Aで得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(600 mg)およびピロリジン(0.695 mL)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1176 mg)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(721 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.9.
参考例59の工程Bで得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾールを用いて、参考例46および40と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.9.
5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI+): [M+H]+ 377.9.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン
MS (ESI+): [M+H]+ 243.8.
7-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン
MS (ESI+): [M+H]+ 285.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロブタノール
MS (ESI+): [M+H]+ 230.8.
参考例63〜65の化合物は、参考例1〜4と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラートおよび参考例63〜65に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。
3-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 242.8.
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド
MS (ESI+): [M+H]+ 293.8.
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (3H, d, J = 0.7 Hz), 6.50 (1H, s).
5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
メチルヒドラジン(0.43 mL)のメタノール(20 mL)/水(20 mL)溶液にメチル 3-シクロプロピルプロパ-2-イノアート(1.0 g)を0℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 139.2.
参考例70の工程Aで得られた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(250 mg)およびトリエチルアミン(0.378 mL)のアセトニトリル(6.0 mL)溶液に、さらに0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.46 mL)を加えた。反応混合物を、0℃で窒素雰囲気下、1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.1.
N-(2-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド
参考例9で得られた2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(4.97 g)およびトリフルオロ酢酸(18.3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で20分間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(2.93 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.1.
参考例71の工程Aで得られた2-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.93 g)およびトリエチルアミン(2.73 mL)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、メタンスルホニル クロリド(0.91 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 378.2.
参考例71の工程Bで得られた2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート(2.6 g)のN,N'-ジメチルプロピレン尿素(60 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(2.69 g)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、メチル tert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.51 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.3.
参考例71の工程Cで得られた2-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.51 g)、無水酢酸(17.6 mL)および酢酸(15 mL)の混合物に、10%パラジウム炭素(0.15 g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.74 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3.
参考例71の工程Dで得られたN-(2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド(739 mg)のメタノール(15 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.12 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下65℃で1時間撹拌した。析出物をろ過により除いた後に、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(325 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 211.3.
参考例71の工程Eで得られたN-(2-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド(0.32 g)およびジヨードメタン(6.13 mL)の混合物に、亜硝酸イソアミル(1.15 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下130℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(375 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.1.
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド
ジエチル マロナート(16.43 g)およびN,N-ジメチルアセトアミド(90 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.31 g)を0℃にて加えた。室温で30分間撹拌後、反応混合物に、参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(16.0 g)を室温にて加えた。反応混合物を120℃で9時間、130℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.75 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.9.
参考例72の工程Aで得られたジエチル (3-ブロモ-4-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)マロナート(7.75 g)、8 M水酸化ナトリウム水溶液(29.7 mL)およびエタノール(60 mL)/水(30 mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(31.7 mL)を加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に50%硫酸水溶液(60 mL、v/v)を加え、反応混合物を160℃にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃にて氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.94 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.
参考例72の工程Bで得られた(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸(3.30 g)およびエタノール(200 mL)の混合物に、濃硫酸(2 mL)を室温で加えた。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(3.34 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.8.
参考例72の工程Cで得られたエチル (3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセタート(500 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 202 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.38 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(356 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.8.
参考例72の工程Dで得られたエチル 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパノアートのエタノール(10 mL)/テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液(6.02 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間、50℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に2 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(1.00 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.7.
参考例72の工程Eで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパン酸(400 mg)、ジメチルアミン塩酸塩(198 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(466 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(328 mg)、トリエチルアミン(0.677 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(359 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンニトリル
参考例72の工程Eで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパン酸および1H-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニウム塩から、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.7.
実施例73の工程Aで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(574 mg)、ピリジン(0.57 mL)およびテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(0.97 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を1 M塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 227.7.
1,1-ジフルオロ-3-メチルブタン-2-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.02 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 5.55-5.90 (1H, m).
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.38g)、2,2-ジメチルチオモルホリン(1.00 g)、炭酸カリウム(1.05 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下180℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.78 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.0.
参考例75の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(2,2-ジメチルチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(770 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.25 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.36 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液、および炭酸水素ナトリウムを加えpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(391 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.9.
参考例75の工程Bで得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン(381 mg)、メタクロロ過安息香酸(680 mg)、および酢酸エチル(15 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/メタノールから固体化し、標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 321.8.
1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(10.0 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、28.7 mL)を−78℃にて滴下した。アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(9.28 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.37 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.
参考例76の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(6.3 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 910 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(2.36 mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから固体化させ、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.3 g)を得た。母液を濃縮し、標題化合物(4.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10-4.21 (4H, m), 6.30 (1H, s).
参考例76の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシラート(6.5 g)、4N塩化水素の酢酸エチル溶液(10 mL)、および酢酸エチル(25 mL)の混合物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物にメタノール(25 mL)を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素の酢酸エチル溶液(5mL)を加え、50℃にて2時間、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(4.75g)を得た。
MS, found: 245.8.
参考例76の工程Cで得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(1200 mg)、トリエチルアミン(1.78 mL)およびテトラヒドロフラン (40 mL)の混合物に、イソブチリル クロリド(0.672 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.8.
3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 351.8.
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-イソプロピルピペラジン-2-オン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.05 g)、1-イソプロピルピペラジン-2-オン(1.39 g)、炭酸カリウム(1.35 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.97 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.9.
参考例78の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-イソプロピル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(970 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)およびエタノール(8 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.39 mL)を加え、40℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.8 g)、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩(1.42 g)、炭酸カリウム(1.91 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.9.
参考例79の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.12 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.00 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(5.97 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(769 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.
3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、N-メチルプロパン-2-アミン(1.41 g)、炭酸カリウム(0.975 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下180℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.72 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.9.
参考例80の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(830 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.46 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、濃硫酸(1.75 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に氷冷下8 M水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(620 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.9.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン
MS (ESI+): [M+H]+ 350.9.
1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(760 mg)、N,N-ジメチル-1-(ピロリジン-2-イル)メタンアミン 2塩酸塩(588 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.70 mL)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(750 mg)、N,N-ジメチル-1-(ピロリジン-2-イル)メタンアミン 2塩酸塩(580 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.68 mL)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。
上記二つの反応混合物を冷却後合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1 M塩酸水溶液で洗浄した。水層に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(235 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 359.2.
参考例82の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(330 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.30 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.588 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(290 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.
6-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
MS (ESI+): [M+H]+ 257.8.
3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.81 g)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(1.00 g)、炭酸カリウム(1.93 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し標題化合物(426 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.9.
参考例84の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(426 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.15 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.806 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(335 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.2.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン
MS (ESI+): [M+H]+ 348.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン
MS (ESI+): [M+H]+ 322.9.
3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 232.8.
3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.87 mL)を−78℃にて滴下した。窒素雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン1,1-ジオキシド(803 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(338 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.8.
参考例88の工程Aで得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(300 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 43 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(165 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で10時間、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(275 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.8.
3-ブロモ-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(4.0 g)、N-メチルシクロペンタンアミン(2.54 g)、炭酸カリウム(1.77 g)、およびN-メチル-ピロリドン(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.94 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.0.
参考例89の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.9 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(11.5 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(3.68 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 257.9.
cis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(900 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.81 mL)を−78℃にて滴下した。アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にN,N-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボキサミド(583 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(511 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.58-2.68 (2H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.99-3.02 (6H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.17 (1H, s).
参考例90の工程Aで得られたcis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(500 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 79 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.206 mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.1 mL)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(436 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.0.
(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.7 g)、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(0.99 g)、炭酸カリウム(3.59 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、160℃で6時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.39 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.9.
参考例91の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.39 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(17.3 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、濃硫酸(5.54 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下半分に濃縮した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.42 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.0.
1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.12g)、4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(1.31 g)、炭酸カリウム(2.82 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下160℃で8時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.46 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 354.9.
参考例93の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.46 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10.28 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(8.76 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(903 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.8.
3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.
1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン
MS (ESI+): [M+H]+ 287.8.
3-ブロモ-5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 323.8.
3-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 308.8.
(S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.70 g)、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(988 mg)、炭酸カリウム(3.59 g)、およびN-メチル-ピロリドン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.06 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.9.
参考例98の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.06 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(22.2 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(7.09 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を半分減圧下濃縮した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.46 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
MS (ESI+): [M+H]+ 268.8.
3-ブロモ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 240.8.
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、メチル ホモピペラジン(549 mg)、炭酸カリウム(532 mg)、およびN-メチル-ピロリドン(6 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(931 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.0.
参考例101の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(931 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.74 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.73 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(673 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.8.
8-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(576 mg)、炭酸カリウム(1063 mg)、およびN-メチル-ピロリドン(6 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(278 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.9.
参考例102の工程Aで得られたエチル5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(278 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.02 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.517 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.0.
(R)-3-ブロモ-1-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール
MS (ESI+): [M+H]+ 313.1.
(S)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、(S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(485 mg)、炭酸カリウム(576 mg)、およびN-メチル-ピロリドン(6 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.06 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.
参考例104の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.06 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.42 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.90 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから結晶化し、標題化合物(167 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.0.
(R)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(485 mg)、炭酸カリウム(576 mg)、およびN-メチル-ピロリドン(6 mL)の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.48 g)の粗精製物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.
参考例105の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.48 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10.36 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(2.65 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから結晶化し、標題化合物(387 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.0.
(R)-1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン
MS (ESI+): [M+H]+ 273.0.
(R)-tert-ブチル((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバマート
MS (ESI+): [M+H]+ 373.0.
(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド
MS (ESI+): [M+H]+ 314.9.
(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
MS (ESI+): [M+H]+ 350.9.
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
被検化合物のJAK1酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、JAK1(インビトロジェン)を187.5ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight−JAK1、パーキンエルマー)を300nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2μLずつ添加し、その後、150μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20mM EDTA、4nM ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長665nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表12に示す。
被検化合物のJAK2酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、JAK2(インビトロジェン)を6ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight−JAK1、パーキンエルマー)を300nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2μLずつ添加し、その後、45μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20mM EDTA、4nM ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長665nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表12に示す。
被検化合物のJAK3酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、JAK3(インビトロジェン)を12ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight−JAK1、パーキンエルマー)を300nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2μLずつ添加し、その後、15μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20mM EDTA、4nM ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長665nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表12に示す。
被検化合物のTYK2酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、TYK2(インビトロジェン)を375ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight−JAK1、パーキンエルマー)を300nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2μLずつ添加し、その後、30μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20mM EDTA、4nM ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長665nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表12に示す。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し;
R2は、水素原子またはシアノ基を示し;
R3は、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示し;
R4は、置換基を示し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはアシル基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
であり;
R2が、水素原子またはシアノ基であり;
R3が、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−10シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(4)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基、
(5)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、
(8)シアノ基、
(9)式:
[式中、
R6およびR7は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示すか;あるいは
R6およびR7は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し;
R12はC1−6アルキル基を示し;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基を示すか;あるいは
R8およびR9は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)C1−6アルキルスルホニル基、
(E)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)C1−6アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基、
(g)オキソ基、
(h)C1−6アルキルスルホニル基、
(i)C3−10シクロアルキルスルホニル基、
(j)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(k)シアノ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する;
R10およびR11は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(vii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(viii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(x)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)1個の酸素原子を有する5または6員非芳香族複素環基を示すか;あるいは
R10およびR11は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基、
(f)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル基、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する。]
で表される基、または
(10)C3−8シクロアルケニル基であり;
R5が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
- 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
- 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項6記載の医薬。
- 自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項6記載の医薬。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項8記載の医薬。
- 自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項10記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヤヌスキナーゼの阻害方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項13記載の治療方法。
- 自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項15記載の使用。
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