CN108164457B - 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺，具体地，涉及用作钠通道抑制剂的式(I)和(I’)的吡啶酮酰胺化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物、以及使用该组合物治疗包括疼痛在内的各种疾病的方法。

Description

作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
本申请是同名发明名称的中国专利申请第201480011392.X号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2014/013652，国际申请日为2014年1月 29日。
相关申请的交叉申请
本申请要求2013年1月13日提交的美国临时专利申请No.61/759059 的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用作钠通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用该组合物治疗包括疼痛的各种疾病的方法。
背景技术
疼痛是使健康动物避免组织损害及防止受伤组织的进一步损害的保护机制。然而，存在许多持续疼痛而超出其有用性的情况或患者将从抑制疼痛获得益处的情况。神经性疼痛是一种由对感觉神经的损伤引起的慢性疼痛形式(Dieleman，J.P.等人，Incidencerates and treatment of neuropathic pain conditions in the generalpopulation.Pain，2008.137(3):第681-688页)。神经性疼痛可分为两类：由对神经的广泛性代谢损害引起的疼痛及由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包括疱疹后神经病、糖尿病神经病变及药物引起的神经病。离散神经损伤适应症包括截肢术后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛及神经挤压损伤(如神经性背痛)。
电压门控型钠通道(Voltage-gated sodium channel，NaV)在疼痛信号传导中起关键作用。NaV是电信号传导的关键生物媒介，这是因为其是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质。该通道在正常生理中的作用的证据、由钠通道基因突变造成的病理状态、动物模型中的临床前研究及已知钠通道调节剂的临床药理学均表明NaV在痛觉中起重要作用(Rush，A.M.及T.R. Cummins，PainfulResearch:Identification of a Small-Molecule Inhibitor that SelectivelyTargets NaV1.8 Sodium Channels.Mol Interv，2007.7(4):第192-195页)；England，S.，Voltage-gated sodium channels:the search for subtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12)，第1849-1864页(2008)； Krafte，D.S.及Bannon，A.W.，Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeuticopportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1)，第50-56页(2008))。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质，且因此对于这些细胞中信号传导的引发极其重要(Hille，Bertil，Ion Channels of ExcitableMembranes，第3版(Sinauer Associates公司，Sunderland，MA，2001))。由于NaV在神经元信号的起始及传播中所起的作用，减少NaV电流的拮抗剂可防止或减少神经信号传导，且NaV通道早已视为是在观测到过度兴奋的症状中减少疼痛的可能的标靶 (Chahine，M.、Chatelier，A.、Babich，O.及Krupp，J.J.， Voltage-gated sodium channels inneurological disorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2)，第144-158页(2008))。若干临床上有用的止痛剂已鉴别为NaV通道的抑制剂。局部麻醉药(例如利多卡因)通过抑制NaV通道来止痛，且已提出其他化合物(例如卡马西平、拉莫三嗪及已证明可有效减少疼痛的三环抗抑郁剂)通过钠通道抑制起作用(Soderpalm，B.，Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain 6 Suppl A，第3-9页(2002)；Wang，G.K.、 Mitchell，J.及Wang，S.Y.，Block of persistent late Na+ currents byantidepressant sertraline and paroxetine.J Membr Biol 222(2)，第79-90页(2008))。
NaV形成电压门控型离子通道大家族中的亚家族，并包含9种亚型，特定为Nav1.1至Nav1.9。九种亚型的组织定位极其不同。Nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，Nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV 1.7、1.8及 1.9主要定位至外周神经系统，而NaV 1.1、1.2、1.3及1.6为在中枢神经系统及外周神经系统二者中发现的神经元通道。九种亚型的功能性质类似，但它们的电压依赖性及动力学性质的细节不同(Catterall，W. A.、Goldin，A.L.及Waxman，S.G.，International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol Rev 57(4)，第397页(2005))。
发现它们之后，立即鉴别NaV1.8通道为镇痛的可能标靶(Akopian，A.N.、L.Sivilotti及J.N.Wood，A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons. Nature，1996.379(6562):第257-262页)。自此，显示NaV1.8为维持小DRG神经元中的动作电位产生的钠电流的最有意义的载体(Blair， N.T.及B.P.Bean，Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+ current，TTX-resistant Na+current，and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensoryneurons.J Neurosci.，2002.22(23):第10277-10290页)。NaV1.8对于受损神经元(如驱动神经性疼痛的神经元)中的自发性产生是必要的(Roza，C.等人，The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneousactivity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.，2003.550(Pt3):第921-926页； Jarvis，M.F.等人，A-803467，a potent and selective NaV1.8 sodium channelblocker，attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc NatlAcad Sci.U S A，2007. 104(20):第8520-8525页；Joshi，S.K.等人，Involvement of theTTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic，but notpost-operative，pain states.Pain，2006. 123(1-2):第75-82页；Lai，J.等人，Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8.Pain，2002.95(1-2):第143-152页； Dong，X.W.等人，Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(V)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience，2007.146(2):第812-821页；Huang，H.L.等人， Proteomic profiling ofneuromas reveals alterations in protein composition and local proteinsynthesis in hyper-excitable nerves.Mol Pain，2008.4:第33页；Black，J.A.等人，Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases arepresent in painful human neuromas.Ann Neurol，2008. 64(6):第644-653页；Coward，K.等人，Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in humanpain states. Pain，2000.85(1-2):第41-50；Yiangou，Y.等人，SNS/PN3 and SNS2/NaNsodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injuredsensory nerves.FEBS Lett，2000.467(2-3): 第249-252页；Ruangsri，S.等人，Relationship of axonal voltage- gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNAaccumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats.JBiol Chem. 286(46):第39836-39847页)。表达NaV1.8的小DRG神经元包括对于疼痛信号传导甚为重要的痛觉感受器。NaV1.8是调节背根神经节的小神经元中的大振幅动作电位的主要通道(Blair，N.T.及B.P.Bean，Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+ current，TTX-resistant Na+ current，and Ca2+ current in the action potentials ofnociceptive sensory neurons.J Neurosci.，2002.22(23):第 10277-10290页)。NaV1.8对于痛觉感受器中的快速重复动作电位及受损神经元的自发性活动是必要的。(Choi，J.S.及S.G.Waxman， Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodiumchannels:a computer simulation study.J Neurophysiol.106(6): 第3173-3184页；Renganathan，M.、T.R.Cummins及S.G.Waxman， Contribution of Na(V)1.8 sodiumchannels to action potential electrogenesis in DRG neurons.J Neurophysiol.，2001.86(2)：第629-640页；Roza，C.等人，The tetrodotoxin-resistant Na+ channelNaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damagedsensory axons of mice.J Physiol.，2003. 550(Pt3):第921-926页)。在去极化或受损DRG神经元中，NaV1.8似乎为过度兴奋的主要驱动物(Rush，A.M.等人，A single sodiumchannel mutation produces hyper-or hypoexcitability in different types ofneurons.Proc Natl Acad Sci USA，2006.103(21):第 8245-8250页)。在一些动物疼痛模型中，已显示NaV1.8 mRNA表达水平在DRG中增加(Sun，W.等人，Reduced conductionfailure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes topainful diabetic neuropathy in rats.Brain.135(Pt2):第359- 375页；Strickland，I.T.等人，Changes in the expression of NaV1.7，NaV1.8 and NaV1.9 in a distinctpopulation of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a modelof chronic inflammatory joint pain.Eur J Pain，2008.12(5):第 564-572页；Qiu，F.等人，Increased expression of tetrodotoxin- resistant sodium channels NaV1.8and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancerpain.Neurosci.Lett. 512(2):第61-66页)。
已知的NaV抑制剂的主要缺点是其治疗窗带较差，这可能是因为其缺乏亚型选择性的结果。由于NaV1.8主要局限于感受疼痛的神经元，故选择性NaV1.8阻断剂不大可能诱导非选择性NaV阻断剂所常见的不良反应。因此，本领域仍然需要研发其他的NaV通道拮抗剂，优选更具 Nav1.8选择性、更强力和更少副作用的NaV通道拮抗剂。
发明内容
现已发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压门控型钠通道的抑制剂。该化合物具有通式I或I'：
Figure BDA0001580525740000061
或其药学上可接受的盐。
该化合物及药学上可接受的组合物可用于治疗包括但不限于以下的各种疾病、障碍或病症或减轻其严重性：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常。
具体实施方式
在一实施方式中，本发明提供式I或I’的化合物：
Figure BDA0001580525740000062
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
G是
Figure BDA0001580525740000063
或
Figure BDA0001580525740000064
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R1是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R2是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R4是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry andPhysics，第75版来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原则阐述于“OrganicChemistry,”Thomas Sorrell， University Science Books，Sausalito:1999及“March'sAdvanced Organic Chemistry,”第5版:Smith，M.B.及March，J.，John Wiley &Sons，NewYork:2001中，将它们的全部内容以引用方式并入本文。
如本文所阐述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，如上述一般性说明的或如本发明的特定类别、亚类及种类所例示的。如本文中所阐述，式I或I'中的变量R1至R9涵盖具体基团，例如烷基及环烷基。本领域技术人员将认识到，本发明所预期的取代基的组合是可形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。本文所用的术语“稳定”是指如下化合物：在出于本文所述的一个或多个目的而处于生产、检测、优选其回收、纯化及使用的条件下，其并不发生实质性变化。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在 40℃或更低的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时并不发生实质性变化。
词语“任选被取代”可与词语“被取代或未被取代”互换使用。一般而言，术语“被取代”(不论前面是否存在术语“任选”)是指用具体取代基基团替代给定结构中的氢基团。具体取代基是阐述于上文定义中及下文对化合物及其实例的说明中。除非另有所指，否则任选被取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基，且在任一给定结构中的一个以上的位置可被一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。环取代基(例如杂环烷基)可结合至另一环(例如环烷基)，以形成螺-双环系统，例如两个环拥有一个共同原子。本领域技术人员将认识到，本发明所预期的取代基的组合是可形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本文所用的词语“最多”是指0或等于或小于该词语后面的数的任一整数。例如，“最多4个”意指0、1、2、3及4中的任一者。
本文所用的术语“脂族”、“脂族基团”或“烷基”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链的、取代或未取代的烃链。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实例中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实例中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在再其他实例中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，且在又其他实例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适宜的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。
术语“脂环族基团”或“环烷基”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的且与分子的其余部分具有单个连接点的单环烃环或多环烃环系统。本文所用的术语“多环系统”包括形成至少两个环的双环及三环的4-至12元结构，其中两个环共享至少一个原子(例如共享2个原子)，包括稠合、桥接或螺环系统。
本文所用的术语“卤素”或“卤”意指F、Cl、Br或I。除非另有说明，本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族基团”、“杂环烷基”或“杂环的”意指其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子是独立选择的杂原子的非芳族、单环、双环或三环系统。杂环的环可为饱和的，或可含有一个或多个不饱和键。在一些实例中，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族基团”、“杂环烷基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且环系统中的每个环含有3-7个环成员。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅(包括：氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季化形式；或杂环的可取代氮，例如 N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元但并非芳族的。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接至主碳链的如先前所定义的烷基。
单独使用或作为较大部分(如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环碳原子的单环、双环及三环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且其中该系统中的每个环含有3-7个环碳原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。
单独使用或作为较大部分(如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环及三环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，且其中该系统中的每个环含有3- 7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
“D”和“d”均是指氘。
除非另有说明，本文所描绘的结构还意欲包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、立体异构体及几何(或构象))形式；例如，每一不对称中心的R及S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、立体异构体及几何(或构象)异构体的混合物均属于本发明范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构体形式均属于本发明范围内。因此，本发明的范围内包括式I或I'的化合物的互变异构体。若适当，该结构还包括式I及式I'的化合物或盐的两性离子形式。
另外，除非另有说明，本文所描绘的结构还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集或同位素标记的原子的化合物。同位素标记的化合物可具有一个或多个被具有自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代的原子。式I及式I'的化合物中所存在的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S及18F。某些同位素标记的式I及式I'的化合物除用作治疗剂以外还可在药物及/或基质组织分布分析中用作分析工具或在其他生物分析中用作探针。在本发明的一实施方式中，考虑到易于检测性，可使用氚化(例如3H)及碳-14(例如14C)同位素。在本发明的另一实施方式中，用诸如氘(例如2H)等较重的同位素替代一个或多个氢原子可提供某些治疗优势。
在各式及各图示 中，诸如下式中，横跨环并键结至R基团的直线意指 R基团，
Figure BDA0001580525740000101
或
Figure BDA0001580525740000102
即，R8基团可以如化学价所允许的那样键结至该环的任一个碳上。
在如(例如)X、RX、R1、R2、R3、R4、R8或R9的术语的定义中，当CH2单元(或可互换地，亚甲基单元)可被-O-替代时，其意欲包括任何CH2单元，包括末端甲基内的CH2。例如，CH2CH2CH2OH属于其中最多两个不相邻 CH2单元可被-O-替代的C1-C6烷基定义内，这是因为末端甲基的CH2单元已经被-O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中 R1是H。在另一实例中，R1是卤素。在另一实例中，R1是CN。在另一实例中，R1是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R1是CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中 R2是H。在另一实例中，R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中 R3是H。在另一实例中，R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中 R4是H。在另一实例中，R4是卤素。在另一实例中，R4是CN。在另一实例中，R4是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R4是CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中p 为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p 是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中 R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000121
其中：
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000122
其中：
R5是H或-X-RX；
R5'是H或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000131
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是- X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是 OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000132
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000141
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是 OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000142
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000143
或
Figure BDA0001580525740000144
在一实例中，R6是H。在另一实例中，R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中，R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000151
在一实例中，R6'是H。在另一实例中，R6'是卤素。在另一实例中，R6'是Cl。在另一实例中，R6'是F。在另一实例中，R6'是CN。在另一实例中，R6'是-X-RX。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6'是CH3。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6'是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000152
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000161
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是 CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被 -O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、 OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000162
或
Figure BDA0001580525740000163
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000171
或
Figure BDA0001580525740000172
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被最多 0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是：
Figure BDA0001580525740000173
且G选自：
Figure BDA0001580525740000174
Figure BDA0001580525740000181
或
Figure BDA0001580525740000182
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是：
Figure BDA0001580525740000183
且G选自
Figure BDA0001580525740000184
或
Figure BDA0001580525740000185
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是
Figure BDA0001580525740000186
其中：
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被最多0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH(CH3)3或CH2CH(CH3)2,且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH2CF3或CH2CH2CF3,且RX不存在。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是键，且RX是环丁烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷或双环[3.1.0]己烷。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是CH2,且RX是环丙基或环戊基。在另一实例中，X是CH2,且RX是具有最多3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基的C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是CH2,且RX是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基或2,2-二氟环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3- C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，X是CH2,且RX是3-四氢呋喃。
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物和附加定义，其中G 是-X-RX，且-X-RX选自：
Figure BDA0001580525740000191
Figure BDA0001580525740000201
或
Figure BDA0001580525740000202
在另一实施方式中，本发明提供式I-A或I’-A的化合物：
Figure BDA0001580525740000203
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
G是
Figure BDA0001580525740000204
或
Figure BDA0001580525740000205
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000211
其中：
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000221
其中：
R5是H或-X-RX；
R5'是H或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000222
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是- X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是 OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000231
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，G 是
Figure BDA0001580525740000232
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是 OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，G 是
Figure BDA0001580525740000241
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X 是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000242
或
Figure BDA0001580525740000243
在一实例中，R6是H。在另一实例中，R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中， R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被 0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000244
在一实例中，R6'是H。在另一实例中，R6'是卤素。在另一实例中，R6'是Cl。在另一实例中，R6'是F。在另一实例中，R6'是CN。在另一实例中，R6'是-X-RX。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6'是CH3。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6'是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000251
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000252
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是 CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被 -O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、 OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000261
或
Figure BDA0001580525740000262
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和 C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000263
或
Figure BDA0001580525740000264
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X 是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000265
且G选自：
Figure BDA0001580525740000266
Figure BDA0001580525740000271
或
Figure BDA0001580525740000272
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000281
且G选自
Figure BDA0001580525740000282
或
Figure BDA0001580525740000283
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000284
其中：
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH(CH3)3或CH2CH(CH3)2,且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH2CF3或CH2CH2CF3,且RX不存在。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是键，且RX是环丁烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷或双环[3.1.0]己烷。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是环丙基或环戊基。在另一实例中，X是CH2,且RX是具有最多3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基的C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基或2,2-二氟环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，X是CH2,且RX是3-四氢呋喃。
在另一实例中，本发明特征为式I-A或I’-A的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，且-X-RX选自：
Figure BDA0001580525740000291
Figure BDA0001580525740000292
或
Figure BDA0001580525740000293
在另一实施方式中，本发明提供式I-B或I’-B的化合物：
Figure BDA0001580525740000294
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
G是
Figure BDA0001580525740000295
或
Figure BDA0001580525740000296
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是D。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000311
其中：
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000312
其中：
R5是H或-X-RX；
R5'是H或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000321
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是 CD3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000322
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是CD3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、 OCH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是 CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000331
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是D。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中， R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O- 替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中， R5'是OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000332
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是D。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是- X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是 OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是OCH3。在另一实例中， R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000333
或
Figure BDA0001580525740000334
在一实例中，R6是H。在另一实例中，R6是 D。在另一实例中，R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中， R6是F。在另一实例中，R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000341
在一实例中，R6'是H。在另一实例中，R6'是卤素。在另一实例中，R6'是D。在另一实例中，R6'是Cl。在另一实例中，R6'是F。在另一实例中，R6'是CN。在另一实例中，R6'是-X-RX。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且 X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6'是 CH3。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6'是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000342
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000351
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是 CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被 -O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、 OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000352
或
Figure BDA0001580525740000353
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000361
或
Figure BDA0001580525740000362
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X 是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G选自：
Figure BDA0001580525740000363
Figure BDA0001580525740000371
或
Figure BDA0001580525740000372
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000373
且G选自
Figure BDA0001580525740000374
或
Figure BDA0001580525740000375
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000376
其中：
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2C(CH3)3或CH2CH(CH3)2且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH2CF3或CH2CH2CF3,且RX不存在。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是键，且RX是环丁烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷或双环[3.1.0]己烷。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是环丙基或环戊基。在另一实例中，X是CH2,且RX是具有最多3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基的C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基或2,2-二氟环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，X是CH2,且RX是3-四氢呋喃。
在另一实例中，本发明特征为式I-B或I’-B的化合物和附加定义，其中G选自：
Figure BDA0001580525740000381
Figure BDA0001580525740000382
或
Figure BDA0001580525740000383
在另一实施方式中，本发明提供式I-C或I’-C的化合物：
Figure BDA0001580525740000391
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
G是
Figure BDA0001580525740000392
或
Figure BDA0001580525740000393
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000401
其中：
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000411
其中：
R5是H或-X-RX；
R5'是H或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000412
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是- X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是 OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000421
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000422
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是 OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000431
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是 OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000432
或
Figure BDA0001580525740000433
在一实例中，R6是H。在另一实例中，R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中， R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被 0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000441
在另一实例中，R6'是H。在另一实例中，R6'是卤素。在另一实例中，R6'是Cl。在另一实例中，R6'是F。在另一实例中，R6'是 CN。在另一实例中，R6'是-X-RX。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6'是CH3。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6'是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000442
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000451
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是 CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被 -O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、 OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000452
或
Figure BDA0001580525740000453
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000454
或
Figure BDA0001580525740000455
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是 OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000461
且G选自：
Figure BDA0001580525740000462
Figure BDA0001580525740000471
或
Figure BDA0001580525740000472
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000473
且G选自
Figure BDA0001580525740000474
或
Figure BDA0001580525740000475
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000476
其中：
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2C(CH3)3或CH2CH(CH3)2,且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH2CF3或CH2CH2CF3,且RX不存在。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是键，且RX是环丁烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷或双环[3.1.0]己烷。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是环丙基或环戊基。在另一实例中，X是CH2,且RX是具有最多3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基的C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基或2,2-二氟环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，X是CH2,且RX是3-四氢呋喃。
在另一实例中，本发明特征为式I-C或I’-C的化合物和附加定义，其中G选自：
Figure BDA0001580525740000481
Figure BDA0001580525740000482
或
Figure BDA0001580525740000483
在另一实施方式中，本发明提供式I-D或I’-D的化合物：
Figure BDA0001580525740000484
Figure BDA0001580525740000491
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
G是
Figure BDA0001580525740000492
或
Figure BDA0001580525740000493
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R1是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中R1是卤素。在另一实例中，R1是CN。在另一实例中，R1是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R1是CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000501
其中：
R5是H、卤素、CN或-X-RX；
R5'是H、卤素、CN或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R6'是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H、卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000511
其中：
R5是H或-X-RX；
R5'是H或-X-RX；
R6是H、卤素、CN或-X-RX；
R7是H或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000512
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是- X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是 OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000521
在一实例中，R5是H。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000522
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是卤素。在另一实例中，R5'是Cl。在另一实例中，R5'是F。在另一实例中，R5'是CN。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是 OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000523
在一实例中，R5'是H。在另一实例中，R5'是-X-RX。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5'是CH3。在另一实例中，R5'是-X-RX，其中RX不存在，且X 是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5'是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5'是OCH3。在另一实例中，R5'是CH2OH。在另一实例中，R5'是OCF3。在另一实例中，R5'是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000531
或
Figure BDA0001580525740000532
在一实例中，R6是H。在另一实例中，R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中， R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被 0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000533
在一实例中，R6'是H。在另一实例中，R6'是卤素。在另一实例中，R6'是Cl。在另一实例中，R6'是F。在另一实例中，R6'是CN。在另一实例中，R6'是-X-RX。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6'是CH3。在另一实例中，R6'是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6'是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000541
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000542
在一实例中，R7是H。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中 RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是 CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被 -O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、 OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000551
或
Figure BDA0001580525740000552
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000553
或
Figure BDA0001580525740000554
在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是 OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000555
且G选自：
Figure BDA0001580525740000556
Figure BDA0001580525740000561
或
Figure BDA0001580525740000562
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是：
Figure BDA0001580525740000571
且G选自
Figure BDA0001580525740000572
或
Figure BDA0001580525740000573
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是
Figure BDA0001580525740000574
其中：
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1- C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2C(CH3)3或CH2CH(CH3)2,且RX不存在。在另一实例中，X是CH2CH2CH2CF3或CH2CH2CF3,且RX不存在。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是键，且RX是环丁烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷或双环[3.1.0]己烷。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是环丙基或环戊基。在另一实例中，X是CH2,且RX是具有最多3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基的C3-C8脂环族基团。在另一实例中，X是 CH2,且RX是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基或2,2-二氟环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，X是CH2,且RX是C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，X是CH2,且RX是3-四氢呋喃。
在另一实例中，本发明特征为式I-D或I’-D的化合物和附加定义，其中G选自：
Figure BDA0001580525740000581
Figure BDA0001580525740000582
或
Figure BDA0001580525740000583
在另一实施方式中，本发明提供式I-E或I’-E的化合物
Figure BDA0001580525740000584
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-E或I’-E的化合物和附加定义，其中环A选自：
Figure BDA0001580525740000611
Figure BDA0001580525740000612
或
Figure BDA0001580525740000613
在另一实施方式中，本发明提供式I-F或I’-F的化合物：
Figure BDA0001580525740000614
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是CD3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且 X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或 OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中p是0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是D。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-F或I’-F的化合物和附加定义，其中环A选自：
Figure BDA0001580525740000631
Figure BDA0001580525740000632
或
Figure BDA0001580525740000633
在另一实施方式中，本发明提供式I-G或I’-G的化合物：
Figure BDA0001580525740000641
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-G或I’-G的化合物和附加定义，其中环A选自：
Figure BDA0001580525740000661
Figure BDA0001580525740000662
或
Figure BDA0001580525740000663
在另一实施方式中，本发明提供式I-H或I’-H的化合物：
Figure BDA0001580525740000671
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R1是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R1是卤素。在另一实例中，R1是CN。在另一实例中，R1是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R1是CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-H或I’-H的化合物和附加定义，其中环A选自：
Figure BDA0001580525740000691
Figure BDA0001580525740000692
或
Figure BDA0001580525740000693
在另一实施方式中，本发明提供式I-J或I’-J的化合物：
Figure BDA0001580525740000701
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是H、卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-J或I’-J的化合物和附加定义，其中环B选自：
Figure BDA0001580525740000721
Figure BDA0001580525740000722
或
Figure BDA0001580525740000723
在另一实施方式中，本发明提供式I-K或I’-K的化合物：
Figure BDA0001580525740000724
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中p是0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，其中p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，其中p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-K或I’-K的化合物和附加定义，其中环B选自：
Figure BDA0001580525740000741
Figure BDA0001580525740000742
或
Figure BDA0001580525740000743
在另一实施方式中，本发明提供式I-L或I’-L的化合物：
Figure BDA0001580525740000751
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-L或I’-L的化合物和附加定义，其中环B选自：
Figure BDA0001580525740000771
Figure BDA0001580525740000772
或
Figure BDA0001580525740000773
在另一实施方式中，本发明提供式I-M或I’-M的化合物：
Figure BDA0001580525740000774
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R1是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是H、卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R1是卤素。在另一实例中，R1是CN。在另一实例中，R1是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R1是CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-M或I’-M的化合物和附加定义，其中环B选自：
Figure BDA0001580525740000801
Figure BDA0001580525740000802
或
Figure BDA0001580525740000803
在另一实施方式中，本发明提供式I-N或I’-N的化合物：
Figure BDA0001580525740000804
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-N或I’-N的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-N或I’-N的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-N或I’-N的化合物和附加定义，其中p是0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-N或I’-N的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-N或I’-N的化合物和附加定义，其中环C选自：
Figure BDA0001580525740000821
或
Figure BDA0001580525740000822
在另一实施方式中，本发明提供式I-O或I’-O的化合物：
Figure BDA0001580525740000823
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-O或I’-O的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-O或I’-O的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-O或I’-O的化合物和附加定义，其中p是1至3的整数且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-O或I’-O的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-O或I’-O的化合物和附加定义，其中环C选自：
Figure BDA0001580525740000831
或
Figure BDA0001580525740000832
在另一实施方式中，本发明提供式I-P或I’-P的化合物：
Figure BDA0001580525740000841
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R5是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是H、卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中R5是卤素。在另一实例中，R5是Cl。在另一实例中，R5是F。在另一实例中，R5是CN。在另一实例中，R5是-X-RX。在另一实例中，R5是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R5是CH3。在另一实例中，R5是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R5是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在另一实例中，R5是OCH3。在另一实例中，R5是CH2OH。在另一实例中，R5是OCF3。在另一实例中，R5是OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-P或I’-P的化合物和附加定义，其中环C选自：
Figure BDA0001580525740000861
或
Figure BDA0001580525740000862
在另一实施方式中，本发明提供式I-Q或I’-Q的化合物：
Figure BDA0001580525740000863
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R6是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是H、卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中，R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-Q或I’-Q的化合物和附加定义，其中环D选自：
Figure BDA0001580525740000881
或
Figure BDA0001580525740000882
在另一实施方式中，本发明提供式I-R或I’-R的化合物：
Figure BDA0001580525740000883
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R6是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是H、卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中，R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-R或I’-R的化合物和附加定义，其中环D选自：
Figure BDA0001580525740000911
或
Figure BDA0001580525740000912
在另一实施方式中，本发明提供式I-S或I’-S的化合物：
Figure BDA0001580525740000913
或其药学上可接受的盐，
其中，每次出现时独立地：
R2是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
R6是卤素、CN或-X-RX；
R7是卤素、CN或-X-RX；
X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该 C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；
p是0-3且包括0和3的整数；且
R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被 -O-替代。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R2是卤素。在另一实例中，R2是Cl。在另一实例中，R2是F。在另一实例中，R2是CN。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R2是CF3。在另一实例中，R2是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被- O-替代。在另一实例中，R2是OCF3。在另一实例中，R2是F、Cl、CN、CF3或OCF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R3是卤素。在另一实例中，R3是Cl。在另一实例中，R3是F。在另一实例中，R3是CN。在另一实例中，R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6 个卤素取代。在另一实例中，R3是叔丁基。在另一实例中，R3是CF3。在另一实例中，R3是CF2CF3。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R6是卤素。在另一实例中，R6是Cl。在另一实例中，R6是F。在另一实例中，R6是CN。在另一实例中，R6是-X-RX。在另一实例中，R6是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R6是CH3。在另一实例中，R6是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1- C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R6是OCH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R7是卤素。在另一实例中，R7是Cl。在另一实例中，R7是F。在另一实例中，R7是CN。在另一实例中，R7是-X-RX。在另一实例中，R7是-X- RX，其中RX不存在。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1- C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。在另一实例中，R7是CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3或异丙基。在另一实例中，R7是CF3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的两个不相邻CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是-X-RX，其中RX不存在，且X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个 CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R7是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、 OC(CH3)3、CH2CH2OCH3。在另一实例中，R7是OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3或OCHF2。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是键，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是- X-RX，其中X是键，且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R7是-X-RX，其中X是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代，且RX是C3-C8脂环族基团，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。在另一实例中，R7是-X-RX，其中X是OCH2,且RX是环丙基。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中p为0。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是卤素。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是Cl。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，p是1至3的整数，且R8是CH3。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中R9是H。在另一实例中，R9是C1-C6烷基。在另一实例中，R9是CH3。在另一实例中，R9是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的一个CH2单元被-O-替代。在另一实例中，R9是CH2CH2OH。
在另一实例中，本发明特征为式I-S或I’-S的化合物和附加定义，其中环D选自：
Figure BDA0001580525740000931
或
Figure BDA0001580525740000932
在另一实例中，本发明特征为式I或I’的化合物，其中该化合物或其药学上可接受的盐选自表1。使用Cambridge Soft/Chem Office 2010 的ChemBioDrawUltra 12.0版生成表1中的化合物名称。
表1 化合物编号、结构和化学名称
Figure BDA0001580525740000941
Figure BDA0001580525740000951
Figure BDA0001580525740000961
Figure BDA0001580525740000971
Figure BDA0001580525740000981
Figure BDA0001580525740000991
Figure BDA0001580525740001001
Figure BDA0001580525740001011
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在一实例中，该化合物是4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N- (2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代 -1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代 -1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)- N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代 -1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N- (2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-((5-氟-2-羟基苄基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2- (邻甲苯基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2- 二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2- (2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实例中，该化合物是2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
盐、组合物、用途、制剂、给药和其他药剂
药学上可接受的盐和组合物
如本文所论述，本发明提供作为电压门控型钠通道的抑制剂的化合物，且因此本发明化合物可用于治疗包括但不限于以下的疾病、障碍及病症：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常。相应地，在本发明的另一实施方式中，提供药学上可接受的组合物，其中该组合物包含任一本文所阐述的化合物，且任选包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在某些实例中，该组合物任选进一步包含一种或多种其他治疗剂。
还应了解，某些本发明化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或若适当的话以其药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、该酯的盐或任一在向有需要的个体给予后能够直接或间接提供如本文原本所阐述的化合物或其代谢物或残余物的其他加合物或衍生物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类和低等动物组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的那些盐。“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的任一如下无毒盐或酯盐：其在向接受者给予后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是电压门控型钠通道的抑制剂。
药学上可接受的盐为本领域内所熟知。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细阐述的药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域内所用的其他方法(例如，离子交换)与氨基形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涵盖本文所公开化合物的任一碱性含氮基团的季铵化。可通过这样的季铵化获得水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。若适当，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子形成的。
如本文所阐述，本发明的药学上可接受的组合物额外包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，如本文所使用，其包括适于所期望的特定剂型的任一种及所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散液或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W. Martin(MackPublishing公司，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及制备其的已知技术。任何常用载体介质的使用均涵盖于本发明范围内，除非该常用载体介质与本发明化合物不兼容，例如产生任何不期望的生物学效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物中的任何其他组分相互作用。一些可用作药学上可接受的载体的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；格氏试剂；乙醇及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，以及根据制剂者的判断，该组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。
在另一实施方式中，本发明特征为包含本发明化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明特征为包含治疗有效量的式I或式I'的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
化合物及药学上可接受的盐及组合物的用途
在另一实施方式中，本发明特征为抑制个体的电压门控型钠通道的方法，包括向个体给予式I或式I'的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一实施方式中，电压门控型钠通道是Nav1.8。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常或减轻其严重性的方法，包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的肠痛或减轻其严重性的方法，其中肠痛包含炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛，其中该方法包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的神经性疼痛或减轻其严重性的方法，其中神经性疼痛包含疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤；神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛，其中该方法包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的肌肉骨骼痛或减轻其严重性的方法，其中肌肉骨骼痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛，其中该方法包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重性的方法，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛或外阴痛，其中该方法包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为治疗个体的原发性疼痛或减轻其严重性的方法，其中原发性疼痛包含纤维肌痛，其中该方法包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一实施方式中，本发明特征为利用一种或多种在利用有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物治疗的同时、之前或之后给予的其他治疗剂治疗个体的方法。
在另一实施方式中，本发明特征为抑制个体的电压门控型钠通道的方法，包括向个体给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一实施方式中，电压门控型钠通道是 Nav1.8。
在另一实施方式中，本发明特征为抑制生物样品的电压门控型钠通道的方法，包括使生物样品与有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在另一实施方式中，电压门控型钠通道是Nav1.8。
在另一实施方式中，本发明特征为治疗个体的以下疼痛或减轻其严重性的方法：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫病症、神经变性疾病、精神病、焦虑症、抑郁症、双相型障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合症、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、激痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、穿透性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、大脑局部缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、紧张引起的心绞痛、运动引起的心绞痛、心悸、高血压或异常胃肠活动，其包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一实施方式中，本发明特征为治疗个体的以下疼痛或减轻其严重性的方法：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊管狭窄；神经性腰痛；肌筋膜痛综合症；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛、丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病神经病变；HIV相关性神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏神经病；遗传性感觉和自主神经性神经病；外周神经损伤；痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化学疗法引起的神经性疼痛；放射疗法引起的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复杂性区域疼痛综合症；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性腰背部痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝；胸痛、心脏疼痛；骨盆痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性疼痛、烧伤及外伤疼痛；急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；穿透性疼痛；口面疼痛；窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格-巴二氏综合症疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合症；红斑性肢痛病；法布里病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁；膀胱功能亢进；膀胱疼痛综合症；间质性膀胱炎 (IC)；前列腺炎；I型和II型复杂性区域疼痛综合症(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛引起的疼痛，其包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一实施方式中，本发明特征为治疗个体的神经性疼痛或减轻其严重性的方法，包括给予有效量的式I或式I'的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一实施方式中，神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、 Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。
药物制备
在一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于抑制电压门控型钠通道的药物中的用途。在另一实施方式中，电压门控型钠通道是Nav1.8。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的肠痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中肠痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的神经性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中神经性疼痛包含疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤；神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性病变。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的肌肉骨骼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中肌肉骨骼痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗个体的原发性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中原发性疼痛包含纤维肌痛。
在又一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物用于制备与一种或多种在利用该化合物或药物组合物治疗的同时、之前或之后给药的其他治疗剂组合的药物中的用途。
在另一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫症状、神经变性疾病、精神病、焦虑症、抑郁症、双相型情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合症、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、激痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、穿透性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、大脑局部缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、紧张引起的心绞痛、运动引起的心绞痛、心悸、高血压或异常胃肠活动。
在另一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊管狭窄；神经性腰痛；肌筋膜痛综合症；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病神经病变；HIV 相关性神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏神经病；遗传性感觉和自主神经性神经病；外周神经损伤；痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化学疗法引起的神经性疼痛；放射疗法引起的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复杂性区域疼痛综合症；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性腰背部痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝；胸痛、心脏疼痛；骨盆痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性、烧伤及外伤疼痛；急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；穿透性疼痛；口面疼痛；窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格-巴二氏综合症疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合症；红斑性肢痛病；法布里病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁；膀胱功能亢进；膀胱疼痛综合症；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型及II型复杂性区域疼痛综合症(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛引起的疼痛。
在另一实施方式中，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗神经性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途。在一实施方式中，神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性 HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。
药学上可接受的盐及组合物的给药
在本发明的某些实例中，本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物的“有效量”是可有效治疗慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常中的一种或多种或减轻其严重性的量。
根据本发明方法，该化合物及组合物可使用有效治疗一种或多种本文中所列举的疼痛或非疼痛疾病或减轻其严重性的任何量和任何给药途径给药。所需确切量可随个体而变化，取决于个体的物种、年龄及一般状况、感染的严重性、特定药物、其给药模式等。本发明化合物优选配制为剂量单位形式以便于给药和统一剂量。本文所使用的表述“剂量单位形式”是指适于欲治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明化合物及组合物的总日用量可由主治医生在合理医学判断范围内决定。任意特定个体或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病以及疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径及排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；及药学领域中众所周知的类似因素。本文所用的术语“个体”或“患者”意指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
视所治疗的感染的严重性而定，本发明的药学上可接受的组合物可以通过以下方式向人类及其他动物给予：口服、经直肠、胃肠外、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经口腔(如口服喷雾或鼻喷雾)等。在某些实例中，本发明化合物可以约0.01 mg/kg个体体重/天到约50mg/kg个体体重/天、优选约1mg/kg个体体重 /天到约25mg/kg个体体重/天的剂量水平，每天一或多次口服或剂量胃肠外给药，以获得期望的治疗效应。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域内常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如，润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制注射剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂及溶剂尤其为水、格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和不挥发性油。另外，在注射剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。
注射剂可例如通过经细菌截留滤器过滤或通过引入灭菌剂来进行灭菌，该灭菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物的效应，通常期望从皮下或肌内注射来减缓该化合物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小及晶型。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性赋形剂中来实现胃肠外给药化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯-乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库形式。视化合物与聚合物的比及所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还可通过将化合物装入与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备储库型注射剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡) 混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此其可在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒。在该固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体 (例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)及/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子聚乙二醇等赋形剂的软明胶胶囊及硬明胶胶囊中，还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可使用包衣及包壳制备，例如肠溶包衣及药物制剂领域中熟知的其他包衣。该剂型可任选含有遮光剂且还可为任选以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物还可呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可使用包衣及包壳来制备，例如肠溶包衣、控释包衣及药物制剂领域中熟知的其他包衣。在该固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。该剂型除惰性稀释剂以外还可以像通常实践那样包含其他物质，例如压片润滑剂及其他压片助剂(例如硬脂酸镁及微晶纤维素)。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。该剂型可任选含有遮光剂且还可为任选以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。根据需要，可在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体及任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂也涵盖于本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。该剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得。还可使用吸收促进剂来增加该化合物经过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
如上文所概述，本发明化合物可用作电压门控型钠通道的抑制剂。在一实例中，本发明的化合物及组合物为NaV1.8的抑制剂，因此，不希望受任何特定理论限制，本发明的化合物及组合物特别用于治疗疾病、病症或障碍(其中该疾病、病症或障碍涉及NaV1.8的激活或活性过高)或减轻其严重性。当特定的疾病、病症或障碍中涉及NaV1.8的激活或活性过高时，该疾病、病症或障碍还可称为“NaV1.8介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一实施方式中，本发明提供治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中该疾病状态涉及NaV1.8的激活或活性过高。
本发明中用作NaV1.8抑制剂的化合物的活性可根据本文实例中概述的方法或根据本领域技术人员可利用的方法分析。
其他治疗剂
还应理解，本发明的化合物及药学上可接受的组合物可用于组合疗法，即，该化合物及药学上可接受的组合物可与一种或多种其他期望的治疗剂或医学操作同时、之前或之后给予。在组合方案中使用的特定疗法(治疗剂或操作)组合将考虑期望治疗剂及/或操作的相容性及想要达成的期望的治疗效果。还应理解，所用疗法可对相同疾病达成期望效果(例如，本发明化合物可与用于治疗相同疾病的另一药剂同时给药)，或它们可达成不同效果(例如，控制任何不良效应)。如本文中所使用的，将通常给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂看作“适于被治疗的疾病或病症”。例如，实例性的其他治疗剂包括但不限于：非阿片样镇痛药(吲哚类，例如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，例如醋氨酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐类，例如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；及吡唑类，例如保泰松)；或阿片样物质(麻醉药)激动剂(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡及喷他佐辛)。另外，非药物镇痛方法可以与给药一种或多种本发明化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉(脊柱内输注、神经阻断术)、神经外科(CNS通路的神经松解术)、神经刺激术(经皮电刺激神经疗法、脊柱刺激)、理疗(物理疗法、矫正装置、透热疗法)或心理学(认知方法-催眠术、生物反馈或行为方法)方法。其他适当的治疗剂或方法概述于The Merck Manual，第19版，RobertS.Porter和Justin L.Kaplan，Merck Sharp&Dohme公司(即Merck&Co.公司的子公司)，2011，“食品和药品管理局”的网站www.fda.gov中，其全部内容以引用方式并入本文。
在另一实例中，其他适当的治疗药选自如下：
(1)阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
(2)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬那、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
(3)巴比妥盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或硫喷妥钠；
(4)具有镇静剂作用的苯二氮杂
Figure BDA0001580525740001361
例如氯氮
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氯拉
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酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
(5)具有镇静剂作用的组胺(H1)拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环利嗪；
(6)镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
(7)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷) 或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布他品、EN- 3231
Figure BDA0001580525740001371
吗啡与右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、奈拉美生或培净福太，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6- {2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-l,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；
(11)抗惊厥药，例如卡马西平
Figure BDA0001580525740001372
拉莫三嗪、托吡酯、拉科沙胺
Figure BDA0001580525740001373
或丙戊酸盐；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，具体可举出，NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]二氮杂环辛并[2,l-g][l,7]-萘啶-6-13- 二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托铵；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞考布、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或鲁米考昔；
(15)煤焦油镇痛药，具体可举出扑热息痛；
(16)安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利哒嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、Balaperidone、帕林多尔、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰纳坦、
Figure BDA0001580525740001381
或沙立佐坦；
(17)野香草受体激动剂(例如树脂毒素或Civamide)或拮抗剂(例如辣椒平，GRC-15300)；
(18)β-肾上腺素能药，例如普萘洛尔；
(19)局部麻醉剂，例如美西律；
(20)皮质类固醇，例如地塞米松；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，具体可举出5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲普坦；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-l- [2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱性(烟碱)镇痛药，例如异丙克兰(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
(24)
Figure BDA0001580525740001382
曲马多ER(Ultram
Figure BDA0001580525740001383
)、他喷他多 ER
Figure BDA0001580525740001384
(25)PDE5抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',l':6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351 或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]- 5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5- (5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮杂环丁基)- 2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-异丙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3- d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]- 3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4- [(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢- lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
(26)α-2-δ配体，例如加巴喷丁
Figure BDA0001580525740001391
加巴喷丁 GR
Figure BDA0001580525740001392
加巴喷丁酯
Figure BDA0001580525740001393
普瑞巴林
Figure BDA0001580525740001394
3-甲基加巴喷丁、(l[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3- 基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(lR,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、 (3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
(27)大麻素，例如KHK-6188；
(28)亲代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；
(29)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
(30)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米色安林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦
Figure BDA0001580525740001395
尤其可举出选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀，具体地可举出(S,S)-瑞波西汀；
(31)5-羟色胺-去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀
Figure BDA0001580525740001401
米那普仑及丙咪嗪；
(32)诱生型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]- 4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基- L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4- 氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或胍基乙基二硫化物；
(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
(34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基- 4,6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4- 甲基苯磺酰胺或4-[(15)-l-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基} 氨基)乙基]苯甲酸；
(35)白三烯B4拮抗剂；例如l-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满- 7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36)5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基- 3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(ZD- 2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l,4-苯醌(CV-6504)；
(37)钠通道阻断剂，例如利多卡因、利多卡因加丁卡因乳膏 (ZRS-201)或乙酸艾司利卡西平；
(38)NaV1.7阻断剂，例如XEN-402，例如WO2011/140425； WO2012/106499；WO2012/112743；WO2012/125613或PCT/US2013/21535 中记载的那些，每个申请的全部内容均以引用方式并入本文。
(39)NaV1.8阻断剂，例如WO2008/135826及WO2006/011050中记载的那些，每个申请的全部内容均以引用方式并入本文。
(40)组合的NaV1.7及NaV1.8阻断剂，例如DSP-2230或BL-1021；
(41)5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
(42)TPRV1受体激动剂，例如辣椒素
Figure BDA0001580525740001411
及其药学上可接受的盐及溶剂合物；
(43)烟碱性受体拮抗剂，例如伐尼克兰；
(44)N型钙通道拮抗剂，例如Z-160；
(45)神经生长因子拮抗剂，例如他尼珠单抗；
(46)内肽酶刺激剂，例如Senrebotase；
(47)血管紧张素II型拮抗剂，例如EMA-401；
在一实例中，其他适当的治疗剂选自V-116517、普瑞巴林、控释普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine)
Figure BDA0001580525740001412
氯胺酮/阿米替林局部乳膏
Figure BDA0001580525740001413
AVP-923、吡仑帕奈(E-2007)、拉非酰胺、经皮布比卡因
Figure BDA0001580525740001414
CNV1014802、JNJ-10234094(卡立氨酯)、BMS-954561或 ARC-4558。
存在于本发明组合物中的其他治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常给药的量。存在于本文所述组合物中的其他治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约10％至100％的范围。
还可将本发明化合物或其药学上可接受的组合物并入用于包覆可植入医疗器械(例如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架及导管)的组合物中。因此，在另一实施方式中，本发明包括用于涂覆可植入装置的组合物，该组合物包含上文所概述且在本文中以类别和亚类阐述的本发明化合物及适于涂覆该可植入装置的载体。在又一实施方式中，本发明包括涂覆有组合物的可植入装置，该组合物包含上文所概述且在本文中以类别和亚类阐述的本发明化合物及适于涂覆该可植入装置的载体。适宜的涂层及被包覆的可植入装置的一般制备记载于美国专利6099562； 5886026；及5304121中。涂层通常是生物相容性聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。该涂层可任选进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的适宜顶涂层覆盖以使该组合物具有控释特性。
本发明的另一实施方式涉及抑制生物样品或个体的NaV1.8活性，该方法包括向该个体给予式I或式I'的化合物或包含该化合物的组合物或使该生物样品与其接触。本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的生检材料或其提取物；及血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的NaV1.8活性可用于本领域技术人员所已知的各种目的。该目的的实例包括但不限于生物学和病理学现象中的钠通道的研究；及新的钠通道抑制剂的比较评价。
反应方案及实施例
本发明化合物可容易地使用以下方法来制备。下文反应方案1至反应方案3中例示了制备本发明化合物的一般方法。
反应方案1：式I化合物的一般制备
Figure BDA0001580525740001421
(a)2-甲氧基吡啶-4-胺，偶合剂(即，HATU，EDCI，HOBT)，碱 (即，N-甲基吗啉，Et3N)，溶剂(即，DMF，二氯甲烷)；(b)SO2Cl2， DMF，在溶剂(即，二氯甲烷)中；(c)2-甲氧基吡啶-4-胺，碱(即，吡啶)，溶剂(即，二氯甲烷，DMF)；(d)TMSI或HBr，溶剂(即，乙腈或乙酸)；(e)碱(即，Cs2CO3，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3)，溶剂(DMF，NMP，二噁烷)，加热。
反应方案2：式I’化合物的一般制备
Figure BDA0001580525740001431
(a)6-甲氧基吡啶-3-胺，偶合剂(即，HATU，EDCI，HOBT)，碱 (即，N-甲基吗啉，Et3N)，溶剂(即，DMF，二氯甲烷)；(b)SO2Cl2， DMF，在溶剂(即，二氯甲烷)中；(c)6-甲氧基吡啶-3-胺，碱(即，吡啶)，溶剂(即，二氯甲烷，DMF)；(d)TMSI或HBr，溶剂(即，乙腈或乙酸)；(e)碱(即，Cs2CO3，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3)，溶剂(DMF，NMP，二噁烷)，加热。
反应方案3：式I化合物的一般制备
Figure BDA0001580525740001441
(a)R9-X(X＝Cl，Br或I)、碱(即，NaH)、溶剂(即，DMF)、加热，或(b)偶合剂(即，HATU)、碱(即，Et3N)、溶剂(即，二氯甲烷)。
一般方法
以在诸如二甲亚砜-d6(DMSO)等适当氘化溶剂中的溶液形式获得1H NMR(400MHz)谱。使用Applied Biosystems API EX LC/MS系统获得质谱(MS)。通过反相HPLC，使用来自Phenomenex的Kinetix C18柱(50× 2.1mm，1.7μm粒子)(pn:00B-4475-AN))，经3分钟从1％至99％的流动相B的双重梯度运行，测定化合物纯度及滞留时间。流动相A＝H2O(0.05％CF3CO2H)。流动相B＝CH3CN(0.05％CF3CO2H)。流速＝2mL/min，注射体积＝3μL，柱温＝50℃。使用粒径为230-400目的硅胶60实施硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈 (ACN)、甲醇(MeOH)及1,4-二噁烷来自Baker或Aldrich，在一些情况下，这些试剂保持在干氮下的Aldrich Sure-Seal瓶中。除非另有说明，所有反应均进行磁力搅拌。
实施例1
2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001442
在0℃下将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(25.0g，110.3mmol)在二氯甲烷(125.0mL)中的溶液逐滴添加至2-甲氧基吡啶-4-胺(13.7g， 110.3mmol)、吡啶(26.8mL，330.9mmol)和二氯甲烷(500.0mL)的混合物中。使该混合物升温至室温，并在该温度下搅拌过夜。将该混合物倾倒至1N HCl(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使产物于己烷中成浆，倒出己烷，并在减压下干燥产物，得到呈奶油色固体的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)- 4-(三氟甲基)苯甲酰胺(25.7g，74％)。ESI-MS m/z计算值314.07，实测值315.3(M+1)+；滞留时间：1.49分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.15-8.04(m，1H)，8.00-7.85(m，2H)， 7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.15(m，2H)，3.85(s，3H)ppm。
向在乙酸(6.0mL)中的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00g，3.18mmol)中添加HBr(33％，在乙酸中)(3.9mL， 33％w/v，15.91mmol)，在100℃下将该混合物搅拌6小时。另外添加 HBr(2mL，33％，在乙酸中)，在室温下将该混合物搅拌过夜。然后在 100℃下将该混合物加热2小时，然后将其冷却至室温。在乙酸乙酯与水之间分配该混合物。分离各层，用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将合并的有机相用水和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使固体于甲基叔丁基醚中成浆，并过滤，得到2-氟-N-(2-氧代-1H- 吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(731mg，76％)。ESI-MS m/z计算值301.05，实测值301.3(M+1)+；滞留时间：1.35分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，10.70(s，1H)，7.96- 7.85(m，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)， 6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.41(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)ppm。
实施例2
2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001451
在0℃下将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(25g，110.3mmol)在二氯甲烷(125.0mL)中的溶液逐滴添加至2-甲氧基吡啶-4-胺(13.7g， 110.3mmol)、吡啶(26.8mL，330.9mmol)和二氯甲烷(500.0mL)的混合物中。使该混合物升温至室温，并在该温度下搅拌过夜。将该混合物倾倒至1N HCl(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的2-氟-N-(2-甲氧基 -4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(33.6g，97.00％)。ESI-MS m/z计算值314.07，实测值315.2(M+1)+；滞留时间：1.44分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，8.07-7.98(m，1H)，7.65(t，J＝9.2Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，3.85(s， 3H)ppm。
向在乙腈(118.0mL)中的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.54g，11.27mmol)中添加TMSI(4.0mL，28.18mmol)。在 50℃下将该反应搅拌过夜。蒸发乙腈，并将粗产物再溶解在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯在己烷中(0％至100％)、然后甲醇在二氯甲烷中(0％至20％)的梯度纯化，得到呈褐色固体的2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3g，89％)。ESI-MS m/z计算值300.05，实测值 301.3(M+1)+；滞留时间：1.34分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.10(dd，J＝6.0，2.2Hz，1H)，8.03(m， 1H)，7.65(t，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(d， J＝2.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)，5.07(s，2H)ppm。
实施例3
4-氯-2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001461
在室温下将4-氯-2-氟-苯甲酸(7.0g，40.10mmol)、 HATU(15.25g，40.10mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(4.98g，40.10mmol)和 Et3N(22.4mL，160.4mmol)在二氯甲烷(63.0mL)中的溶液搅拌过夜。通过柱色谱利用乙酸乙酯在己烷中的梯度(0％至50％)洗脱来纯化粗混合物，得到呈白色固体的4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺 (4.35g，39％)。ESI-MS m/z计算值280.04,实测值281.3(M+1)+；滞留时间：1.31分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s， 1H)，8.09(m，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd， J＝10.1,1.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3,1.9Hz，1H)，7.21(m，2H)， 3.84(s，3H)ppm。
向在乙腈(145.0mL)中的4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(4.35g，15.50mmol)中添加TMSI(8.8mL，62.0mmol)。在50℃下将该反应搅拌过夜。蒸发乙腈，将粗固体与乙酸乙酯一起研磨。将固体通过过滤进行分离，并用乙酸乙酯洗涤，得到4-氯-2-氟-N-(2-氧代-1H- 吡啶-4-基)苯甲酰胺(3.8g，92％)。ESI-MS m/z计算值266.02,实测值 267.1(M+1)+；滞留时间：1.23分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(dd， J＝10.1,1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47(dd， J＝8.3,2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝7.1,2.1Hz， 1H)ppm。
实施例4
5-氯-2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001471
在室温下将5-氯-2-氟-苯甲酸(5.0g，28.64mmol)、 HATU(10.89g，28.64mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(3.6g，28.64mmol)和 Et3N(15.98mL，114.60mmol)在二氯甲烷(45.0mL)中的溶液搅拌过夜。通过柱色谱利用乙酸乙酯在己烷中的梯度(0％至50％)洗脱来纯化粗混合物，得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺 (3.8g，47％)。ESI-MS m/z计算值280.04,实测值281.3(M+1)+；滞留时间：1.31分钟(3分钟运行)。
向在乙腈(126.3mL)中的5-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(3.8g，13.50mmol)中添加TMSI(7.7mL，54.00mmol)。在50℃下将该反应搅拌过夜。蒸发乙腈，并将粗产物再溶解在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯在己烷中(0％至100％)、甲醇在二氯甲烷中(0％至20％)的梯度纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)苯甲酰胺(950mg， 26％)。ESI-MS m/z计算值266.03,实测值267.1(M+1)+；滞留时间：1.24 分钟(3分钟运行)。
实施例5
5-氯-2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001481
在室温下将4-氰基-2-氟-苯甲酸(6.7g，40.58mmol)、 HATU(15.4g，40.58mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(5.0g，40.58mmol)和 Et3N(22.62mL，162.3mmol)在二氯甲烷(60.3mL)中的溶液搅拌过夜。通过柱色谱使用乙酸乙酯在己烷中的梯度(0％至50％)纯化粗混合物，得到呈白色固体的4-氰基-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(7.3g， 66％)。ESI-MSm/z计算值271.07，实测值272.1(M+1)+；滞留时间： 1.17分钟(3分钟运行)。
向在乙腈(244.0mL)中的4-氰基-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(7.3g，26.99mmol)中添加TMSI(9.99mL，70.17mmol)。在50℃下将该反应搅拌过夜。蒸发乙腈，将粗固体与乙酸乙酯一起研磨。将固体通过过滤进行分离，并用乙酸乙酯洗涤，得到呈黄褐色固体的4-氰基- 2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)苯甲酰胺。ESI-MS m/z计算值257.06，实测值258.1(M+1)+；滞留时间：1.08分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.11(t，J＝11.4Hz，1H)， 7.88(m，2H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)ppm。
实施例6
2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001491
在室温下将2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.3g，23.47mmol)、 HATU(8.92g，23.47mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(2.9g，23.47mmol)和 Et3N(13.09mL，93.88mmol)在二氯甲烷(47.4mL)中的溶液搅拌过夜。通过柱色谱利用乙酸乙酯在己烷中的梯度(0％至50％)洗脱来纯化粗混合物，得到呈白色固体的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(5.03g，65％)。ESI-MS m/z计算值330.06，实测值 331.1(M+1)+；滞留时间：1.48分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.10(m，1H)，7.73(dd，J＝5.1,3.2Hz， 1H)，7.66(m，1H)，7.55(t，J＝9.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝3.7， 1.8Hz，2H)，3.84(s，3H)ppm。
向在乙腈(167.6mL)中的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(5.0g，15.23mmol)中添加TMSI(5.6mL，39.60mmol)。在 50℃下将该反应搅拌过夜。蒸发乙腈，并将粗产物再溶解在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯在己烷中(0％至100％)、接着甲醇在二氯甲烷中(0％至20％)的梯度纯化，得到呈灰色固体的2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(3g，62％)。ESI-MS m/z计算值316.05，实测值 317.1(M+1)+；滞留时间：1.39分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.73(m，1H)，7.67(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，1H)，6.96(d， J＝2.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)ppm。
实施例7
2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001501
在0℃下将4-溴-2-氟-苯甲酰氯(2g，8.42mmol)在二氯甲烷 (10.0mL)中的溶液逐滴添加至2-甲氧基吡啶-4-胺(1.0g，8.42mmol)、吡啶(2.0mL，25.27mmol)和二氯甲烷(40.0mL)的混合物中。使该混合物升温至室温，并在该温度下搅拌过夜。将该混合物倾倒至1N HCl(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(1.2g，44％)。ESI-MS m/z计算值323.99，实测值325.1(M+1)+；滞留时间：1.37分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.79(dd，J＝9.8， 1.7Hz，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.59(dd，J＝8.3,1.7Hz，1H)，7.23- 7.18(m，2H)，3.84(s，3H)ppm。
向罐中的4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(800mg， 2.46mmol)和铜(1.6g，24.61mmol)在DMSO(15mL)中的经搅拌的溶液中，使1,1,1,2,2-五氟-2-碘-乙烷(4.1g，16.47mmol)鼓泡穿过。将该容器密封并在120℃下加热16小时。将该反应混合物用水稀释，并经二氧化硅塞过滤，然后用乙酸乙酯(4×)萃取。将有机相合并在一起，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗混合物，通过柱色谱使用乙酸乙酯在己烷中(0％至40％)的梯度纯化该粗混合物，得到呈灰白色固体的2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺(200mg，22％)。ESI-MS m/z计算值364.06，实测值365.3(M+1)+；滞留时间：1.39分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.11(d，J＝6.3Hz，1H)，7.95(dd， J＝7.4Hz，1H)，7.89(d，J＝9.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)， 7.23-7.19(m，2H)，3.85(s，3H)ppm。
在100℃下将于在乙酸中的HBr(1.3mL，33％w/v，5.49mmol)中的2- 氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺 (200mg，0.55mmol)搅拌2小时，此时添加1ml在乙酸中的HBr(33％w/v)，在100℃下将该混合物搅拌4小时，然后冷却至室温。用水稀释该反应混合物，并形成沉淀物。将沉淀物过滤掉，用水(2×)、冷的甲基叔丁基醚洗涤，并在真空下干燥，得到呈浅灰色固体的2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺(138mg，72％)。ESI-MS m/z计算值350.05，实测值351.3(M+1)+；滞留时间：1.3分钟(3分钟运行)。
实施例8
2,5-二氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001511
在0℃下将2,5-二氟苯甲酰氯(2.0mL，16.14mmol)和二氯甲烷 (14.25mL)的溶液逐滴添加至2-甲氧基吡啶-4-胺(2.0g，16.14mmol)、吡啶(3.9mL，48.42mmol)和二氯甲烷(57.0mL)的混合物中。使该混合物升温至室温，并在该温度下搅拌过夜。将该混合物倾倒至1N HCl和二氯甲烷中。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到黄褐色固体。使固体于己烷(150mL)中成浆，并过滤，得到呈黄褐色固体的2,5-二氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(2.61g，61％)。 ESI-MS m/z计算值264.07，实测值265.3(M+1)+；滞留时间：1.22分钟 (3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.12- 8.05(m，1H)，7.58(ddd，J＝8.3,5.4,2.9Hz，1H)，7.52-7.41(m， 2H)，7.25-7.19(m，2H)，3.84(s，3H)ppm。
向在乙酸(15.60mL)中的2,5-二氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(2.60g，9.84mmol)中添加在乙酸中的HBr33％(12.1mL，33％w/v， 49.20mmol)，在90℃下将该混合物搅拌5h。另外添加HBr(10mL，33％，在乙酸中)，在90℃下将该混合物搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并倾倒至水(200mL)中。搅拌该混合物，并通过过滤收集固体。用水(2 ×50mL)洗涤固体。使固体于己烷(2×50mL)中成浆，并过滤，得到2,5- 二氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)苯甲酰胺(2.30g，9.19mmol，93％)。 ESI-MS m/z计算值250.05，实测值251.3(M+1)+；滞留时间：1.16分钟 (3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，10.59(s，1H)，7.56(ddd，J＝8.2,5.4,3.0Hz，1H)，7.46(pd，J＝9.1,4.4Hz， 2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(dd， J＝7.2,2.1Hz，1H)ppm。
实施例9
4,5-二氯-2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001521
在室温下将2-甲氧基吡啶-4-胺(186.2mg，1.5mmol)、4,5-二氯- 2-氟-苯甲酸(285.1mg，1.36mmol)、HATU(622.4mg，1.64mmol)和正甲基吗啉(299.9μL，2.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液搅拌16小时。将该反应混合物倾倒至水中，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将有机相合并在一起，用水(3×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经二氧化硅短塞过滤，并蒸发至干燥。将材料吸收于HBr(在乙酸中)(6.689mL，33％w/v， 27.28mmol)中，并在95℃下搅拌16h。将该溶液冷却至室温，过滤，将固体产物用水(2×)、然后用乙醚(2×)洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色固体的4,5-二氯-2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)苯甲酰胺 (250mg，61％)。ESI-MS m/z计算值299.99，实测值301.3(M+1)+；滞留时间：1.16分钟(3分钟运行)。
实施例10
4-氯-2,5-二氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001522
在0℃下将4-氯-2,5-二氟-苯甲酰氯(5g，23.70mmol)的二氯甲烷 (25mL)溶液逐滴添加至2-甲氧基吡啶-4-胺(2.94g，23.70mmol)、吡啶 (5.75mL，71.10mmol)和二氯甲烷(100.0mL)的混合物中。使该混合物升温至室温，并在该温度下搅拌43小时。将该混合物倾倒至1N HCl(50mL) 中。使用二氯甲烷过滤该混合物，并分离固体。在真空下干燥固体，得到呈粉色固体的4-氯-2,5-二氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺 (6.2g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.16- 8.05(m，1H)，7.97-7.75(m，2H)，7.29-7.15(m，2H)，3.85(s， 3H)ppm。ESI-MS m/z计算值298.03,实测值299.3(M+1)+；滞留时间： 1.43分钟(3分钟运行)。
向在HOAc(15.9mL)中的4-氯-2,5-二氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(3g，10.04mmol)中添加在HOAc中的HBr33％(12.31mL，33％w/v， 50.20mmol)，在90℃下将该混合物搅拌5h。另外添加HBr(10mL，33％，在HOAc中)，在90℃下将该混合物搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并倾倒至水(100mL)中。搅拌该混合物，并通过过滤收集固体。用水(2 ×50mL)洗涤固体。使固体于己烷(2×50mL)中成浆，并过滤，得到呈奶油色固体的4-氯-2,5-二氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)苯甲酰胺 (969.7mg，34％)。ESI-MS m/z计算值284.02,实测值285.3(M+1)+；滞留时间：1.36分钟(3分钟运行)。
实施例11
2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001580525740001531
将2-甲氧基吡啶-4-胺(632.1mg，5.09mmol)和DIEA(1.8mL， 10.18mmol)溶解在DMF(15mL)中，并用2-氟-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰氯 (1500mg，5.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。2小时后，将该反应用乙酸乙酯稀释，用50％饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)、水和盐水洗涤。将该溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，并干燥至紫色残余物。使用乙酸乙酯/己烷(10％至99％)的梯度的硅胶色谱，得到呈米黄色固体的2-氟- N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)， 8.17(s，1H)，8.13(dd，J＝5.4,0.9Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)， 3.85(s，3H)ppm。ESI-MS m/z计算值382.05，实测值383.1(M+1)+；滞留时间：1.48分钟(3分钟运行)。
在氮气下向碘化钠(2.54g，16.95mmol)在乙腈(75mL)中的混合物添加TMSCl(2.15mL，16.95mmol)，在25℃下将该混合物搅拌30min。然后，将无水乙腈(130.0ml)添加至该溶液中，接着添加2-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2g，3.14mmol)。在80℃下在搅拌下将所得反应混合物加热5小时，并在60℃下加热12小时。将该反应冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至深黄-橙色固体。将该固体与乙酸乙酯/己烷一起研磨若干次以去除深红色，然后与二氯甲烷一起研磨以去除黄色，最后与己烷一起研磨。在真空下干燥所得固体，得到呈灰白色固体的2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(960mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，11.03(s，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.1Hz，1H)， 6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)ppm。ESI-MS m/z计算值368.04,实测值369.1(M+1)+；滞留时间：1.28分钟(3分钟运行)。
实施例12
N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺(79)的制备
Figure BDA0001580525740001551
将Cs2CO3(651.6mg，2mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶- 4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60.0mg，0.2mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(259.1μL，2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1 小时。将该反应过滤，通过反相HPLC，使用乙腈在水中的梯度(10％至99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(79)(25.7mg， 28％)。ESI-MS m/z计算值458.07，实测值459.5(M+1)+；滞留时间： 1.80分钟(3分钟运行)。
实施例13
2-((5-氟-2-羟基苄基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺(159)的制备
Figure BDA0001580525740001552
向2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 (211.2mg，0.70mmol)和4-氟-2-(羟甲基)苯酚(100mg，0.70mmol)在N- 甲基吡咯烷酮(3mL)中的溶液中添加碳酸铯(687.8mg，2.1mmol)，在 100℃下将该混合物加热2小时。将该反应冷却至25℃，过滤，并通过反相HPLC使用乙腈/水(10％至99％)的梯度并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到呈黄色固体的2-[(5-氟-2-羟基-苯基)甲氧基]-N-(2-氧代-1H-吡啶 -4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(159)(10.5mg，3％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，10.49(s，1H)，10.04(s，1H)，7.84(d， J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.05- 6.91(m，2H)，6.91-6.79(m，2H)，6.61(dd，J＝7.4,2.4Hz，1H)， 4.96(s，2H)ppm。ESI-MS m/z计算值422.09，实测值423.3(M+1)+；滞留时间：1.83分钟(3分钟运行)。
实施例14
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(10)的制备
Figure BDA0001580525740001561
在100℃下将2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(13.6g，45.30mmol)、4-氟-2-甲基-苯酚(17.1g，135.9mmol)、 Cs2CO3(44.28g，135.9mmol)和DMF(340.0mL)的混合物加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，并倾倒至水(500mL)中。将该混合物剧烈搅拌 30min，然后将其过滤。将固体用水(250mL)洗涤，并与甲基叔丁醚 (200mL)一起成浆。过滤该混合物，使固体与己烷(2×400mL)一起成浆，在真空下干燥滤液，得到呈固体的2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2- 氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(10)(13.1g，70％)。ESI- MS m/z计算值406.09，实测值407.5(M+1)+；滞留时间：1.73分钟(3分钟运行)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，10.63(s，1H)， 7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz， 1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)， 6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.38(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)，2.16(s， 3H)ppm。
实施例15
2-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺(157)的制备
Figure BDA0001580525740001571
将2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 (625.3mg，2.08mmol)、碳酸钾(287.9mg，2.08mmol)和4-氟-2-(羟甲基)苯酚(296mg，2.08mmol)添加至1-甲基吡咯烷-2-酮(3.0mL)中，在 80℃下将该反应搅拌10分钟。过滤该反应，通过反相制备型色谱利用含有HCl作为改性剂的10％至99％乙腈在水中的梯度来纯化该化合物，得到呈白色固体的2-[4-氟-2-(羟甲基)苯氧基]-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)- 4-(三氟甲基)苯甲酰胺(157)(10.3mg，1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.44(s，1H)，10.66(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d， J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.27(m，2H)，7.24-7.12(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04(s，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.43(dd， J＝7.3,2.2Hz，1H)，4.47(s，2H)ppm。ESI-MS m/z计算值422.09，实测值423.2(M+1)+；滞留时间：1.32分钟(3分钟运行)。
实施例16
2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(81)的制备
Figure BDA0001580525740001572
将Cs2CO3(651.6mg，2.0mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60.0mg，0.2mmol)和3-氟-4-甲氧基苯酚(284.3mg，2.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度 (10％至99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 (81)(45.6mg，54％)。ESI-MS m/z计算值422.09，实测值423.3(M+1)+；滞留时间：1.65分钟(3分钟运行)。
按照与上文针对化合物81所阐述操作类似的操作，在每种情况下, 使用下文阐述的醇，从2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001581
Figure BDA0001580525740001591
Figure BDA0001580525740001601
实施例17
2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(30)的制备
Figure BDA0001580525740001602
将Cs2CO3(651.6mg，2.0mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(60.0mg，0.2mmol)和4-氟-3-甲氧基苯酚(228μl，2.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 (30)(67.9mg，80％)。ESI-MS m/z计算值422.09，实测值423.2(M+1)+；滞留时间：1.56分钟(3分钟运行)。
按照与上文针对化合物30所阐述操作类似的操作，从2-氟-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001611
Figure BDA0001580525740001621
Figure BDA0001580525740001631
Figure BDA0001580525740001641
实施例18
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基) 苯甲酰胺(70)的制备
Figure BDA0001580525740001651
将Cs2CO3(879.9mg，2.7mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-氯苯甲酰胺(72.0mg，0.27mmol)和4-氟-3-甲氧基苯酚 (307.7μl，2.7mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌 1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至 99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(70)(31.8mg，30％)。 ESI-MS m/z计算值388.06，实测值389.10(M+1)+；滞留时间：1.52分钟 (3分钟运行)。
按照与上文针对化合物70所阐述操作类似的操作，从5-氯-2-(4- 氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001652
实施例19
4-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基) 苯甲酰胺(16)的制备
Figure BDA0001580525740001661
将Cs2CO3(651.6mg，2.0mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-氯苯甲酰胺(53.3mg，0.20mmol)和4-氟-3-甲氧基苯酚 (284.3mg，2.0mmol)在DMF(1mL)的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％) 并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到4-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(16)(22.1mg，28％)。ESI-MS m/z计算值388.06，实测值389.15(M+1)+；滞留时间：1.53分钟(3分钟运行)。
按照与上文针对化合物16所阐述操作类似的操作，从4-氯-2-(4- 氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001662
Figure BDA0001580525740001671
实施例20
4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4- 基)苯甲酰胺(114)的制备
Figure BDA0001580525740001672
将Cs2CO3(97.7mg，0.3mmol)添加至4,5-二氯-2-氟-N-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(30.1mg，0.1mmol)和4-氟-3-甲氧基苯酚 (42.6mg，0.3mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中，在90℃下将该反应搅拌2 小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(1％至 99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(114)(13.2mg， 30％)。ESI-MS m/z计算值422.02,实测值423.3(M+1)+；滞留时间：1.57 分钟(3分钟运行)。
按照与上文针对化合物114所阐述操作类似的操作，从4,5-二氯- 2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001681
实施例21
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(40)的制备
Figure BDA0001580525740001682
将Cs2CO3(651.6mg，2mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶- 4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(63.2mg，0.2mmol)和4-氟-3-甲基苯酚 (252.3mg，2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％) 并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(40)(36.3mg， 43％)。ESI-MS m/z计算值422.09，实测值423.9(M+1)+；滞留时间： 1.64分钟(3分钟运行)。
按照与上文针对化合物40所阐述操作类似的操作，从2-氟-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001691
Figure BDA0001580525740001701
实施例22
2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺(111)的制备
Figure BDA0001580525740001702
将Cs2CO3(69.8mg，0.21mmol)添加至2-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺(25mg，0.07mmol)和4-氟-2-甲氧基苯酚(24.4μL，0.2mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌45分钟。将该反应混合物倾倒至水:乙酸乙酯(9:1)中。振荡该混合物，将固体过滤掉，用乙醚洗涤，然后与乙酸乙酯一起研磨，并干燥，得到期望产物。过滤母液，并用乙酸乙酯洗涤，得到第二批材料。将两种固体合并在一起，并在真空下干燥，得到呈白色固体的2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺(111)(15.4mg，45％)。ESI-MS m/z计算值472.08，实测值473.3(M+1)+；滞留时间：1.62分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.32(s，1H)，10.62(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.17(dd，J＝10.7，2.8Hz，1H)， 6.88(dd，J＝11.3,5.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(s，1H)，6.43(d， J＝7.1Hz，1H)，3.73(s，3H)ppm。
按照与上文针对化合物111所阐述操作类似的操作，从2-氟-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001711
实施例23
4-氰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4- 基)苯甲酰胺(22)的制备
Figure BDA0001580525740001712
将Cs2CO3(651.4mg，2.0mmol)添加至4-氰基-2-氟-N-(2-氧代-1,2- 二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(51.4mg，0.2mmol)和4-氟-2-甲氧基苯酚(244 μL，2.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％) 并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到4-氰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(22)(26.8mg，35％)。 ESI-MS m/z计算值379.10，实测值380.17(M+1)+；滞留时间：1.30分钟 (3分钟运行)。
按照与上文针对化合物22所阐述操作类似的操作，从2-氟-N-(2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(全氟乙基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001721
实施例24
5-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基) 苯甲酰胺(101)的制备
Figure BDA0001580525740001722
将Cs2CO3(146.6mg，0.45mmol)添加至2,5-二氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(37.5mg，0.15mmol)和4-三氟甲氧基苯酚 (80.1mg，0.45mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌8小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到5-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(101)(1.9mg，3％)。 ESI-MS m/z计算值408.07，实测值409.3(M+1)+；滞留时间：1.68分钟 (3分钟运行)。
按照与上文针对化合物101所阐述操作类似的操作，从2,5-二氟- N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺和以下醇制备以下化合物。
Figure BDA0001580525740001723
Figure BDA0001580525740001731
Figure BDA0001580525740001741
实施例25
4-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基) 苯甲酰胺(109)的制备
Figure BDA0001580525740001742
将Cs2CO3(244.4mg，0.75mmol)添加至4-氯-2,5-二氟-N-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(71.2mg，0.25mmol)和2-氯-4-氟苯酚 (109.9mg，0.75mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，在100℃下将该反应搅拌 1小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至 99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到4-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)- 5-氟-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(109)(22.8mg，27％)。 ESI-MS m/z计算值410.00，实测值411.2(M+1)+；滞留时间：1.76分钟 (3分钟运行)。
实施例26
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(106)的制备
Figure BDA0001580525740001743
向6-甲氧基吡啶-3-胺(20.5mg，0.16mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(50mg， 0.15mmol)，接着添加二异丙基乙胺(26.2μL，0.15mmol)，在25℃下将该反应混合物搅拌16小时，然后蒸发溶剂。
将来自酰胺形成的粗材料溶解在HBr(在AcOH中)(250μL，33％w/v， 1.02mmol)中，并在80℃下加热8小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将有机相合并在一起，并蒸发至干燥。通过 HPLC(1％至99％在水中的ACN，其中HCl作为改性剂)纯化，得到呈白色固体的2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(106)(29.97mg，45％)。ESI-MS m/z计算值406.09，实测值 407.10(M+1)+；滞留时间：1.52分钟(3分钟运行)。
实施例27
4-(叔丁基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(141)的制备
Figure BDA0001580525740001751
在室温下将4-(叔丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸(169.7mg，0.5mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺 (62.1mg，0.5mmol)和三乙胺(278.8μL，2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌72小时。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯在己烷中的梯度(0％至 40％)纯化该反应物，得到4-(叔丁基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((6- (三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(137mg，60％)。ESI-MS m/z计算值445.16，实测值446.3(M+1)+；滞留时间：1.87分钟(3分钟运行)。
向在乙腈(4.9mL)中的4-(叔丁基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2- ((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(137mg，0.3mmol)添加 TMSI(93.3μL，0.66mmol)。在50℃下将该反应搅拌12小时。将反应冷却至25℃，过滤，并通过反相HPLC(10％至99％在水中的ACN，其中HCl作为改性剂)纯化，得到4-(叔丁基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2- ((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(141)(14.4mg，13％)。ESI- MS m/z计算值431.15，实测值432.3(M+1)+；滞留时间：1.78分钟(3分钟运行)。
使用与上文针对化合物141所阐述操作类似的操作，制备以下产物。
Figure BDA0001580525740001761
实施例28
4-(叔丁基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(148)的制备
Figure BDA0001580525740001771
在室温下将4-(叔丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸(67.9mg，0.2mmol)、HATU(66mg，0.2mmol)、5-氨基-1-甲基吡啶基- 2-酮(24.8mg，0.2mmol)和三乙胺(111μL，0.8mmol)在二氯甲烷 (0.9mL)中的溶液搅拌72小时。将该反应过滤，并通过反相HPLC使用乙腈在水中的梯度(10％至99％)并使用HCl作为改性剂进行纯化，得到4-(叔丁基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶 -3-基)氧基)苯甲酰胺(148)(1.2mg，1％)。ESI-MS m/z计算值445.16，实测值446.3(M+1)+；滞留时间：1.85分钟(3分钟运行)。
使用与上文针对化合物148所阐述操作类似的操作，制备4-叔丁基 -N-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯甲酰胺(149)。
实施例29
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)- 4-(三氟甲基)苯甲酰胺(85)的制备
Figure BDA0001580525740001772
向在DMF(1ml)中的2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺(78.5mg，0.2mmol)中添加氢化钠(4.8mg， 0.20mmol)和2-溴乙醇(14.17μL，0.20mmol)，在室温下将该反应搅拌16 小时。向该反应中重新装载氢化钠(4.8mg，0.20mmol)和2-溴乙醇 (14.17μL，0.20mmol)，再搅拌8小时，然后另外添加2当量的氢化钠和 2-溴乙醇，在50℃下将该反应加热过夜。添加29mg的NaH和86μL的2-溴乙醇，在50℃下将该反应加热2.5小时。再添加29mg的NaH和86μL的2- 溴乙醇，在100℃下将该反应加热5小时。用甲醇淬灭该反应，在减压下蒸发溶剂。将粗产物溶解在DMF中，过滤，并通过反相制备型色谱利用含有HCl作为改性剂的10％至99％乙腈在水中的梯度进行纯化，得到2-(4- 氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(85)(43.6mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.63(s，1H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.4Hz， 1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.22(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.42(dd，J＝7.4,2.4Hz，1H)， 3.87(t，J＝5.5Hz，2H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)ppm。ESI-MS m/z计算值436.1,实测值437.3(M+1)+；滞留时间：1.72分钟(3分钟运行)。
实施例30
2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4,6- 双(三氟甲基)苯甲酰胺(154)的制备
Figure BDA0001580525740001781
将2-氟-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(40mg，0.11mmol)、4-氟-2-甲氧基苯酚(12.4μl，0.11mmol)和碳酸钾 (45mg，0.33mmol)的溶液合并到DMF(0.5mL)中，并在90℃下加热16h。将该反应过滤，用DMSO(0.5mL)稀释，并通过反相HPLC使用25％至99％乙腈:水的梯度并使用5mM的HCl作为改性剂进行纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(154)(17.2mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(brs， 1H)，10.91(s，1H)，7.91(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.26(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝10.7，2.9Hz，1H)， 7.15(s，1H)，6.88(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.73(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.37(dd，J＝7.2,2.1Hz，1H)，3.79(s，3H)ppm。ESI-MS m/z计算值490.08，实测值491.3(M+1)+；滞留时间：1.60分钟(3分钟运行)。
使用与上文针对化合物154所阐述操作类似的操作，制备以下产物。
Figure BDA0001580525740001791
本发明化合物的分析数据提供于下表2中。通过反相HPLC，使用来自Phenomenex的Kinetix C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒子)(pn:00B- 4475-AN))，以及经3分钟从1％至99％流动相B的双重梯度运行，测定质谱 (例如表2中的M+1数据)、最终纯度和滞留时间。流动相A＝H2O(0.05％ CF3CO2H)。流动相B＝CH3CN(0.05％CF3CO2H)。流速＝2mL/min，注射体积＝3μL，柱温＝50℃。
表2 分析数据
Figure BDA0001580525740001801
Figure BDA0001580525740001811
Figure BDA0001580525740001821
Figure BDA0001580525740001831
Figure BDA0001580525740001841
Figure BDA0001580525740001851
Figure BDA0001580525740001861
Figure BDA0001580525740001871
Figure BDA0001580525740001881
Figure BDA0001580525740001891
Figure BDA0001580525740001901
Figure BDA0001580525740001911
Figure BDA0001580525740001921
Figure BDA0001580525740001931
Figure BDA0001580525740001941
检测及测量化合物的Na V 抑制性质的分析
利用电刺激的E-VIPR光学膜电势分析方法
钠通道为可通过施加电场诱导膜电压变化来激活的电压依赖性蛋白质。电刺激仪器及使用方法阐述于PCT/US01/21652离子通道分析方法中，其以引用方式并入本文并称为E-VIPR。该仪器包含微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料且同时记录香豆素及Oxonol发射的光学系统、波形生成器、电流或电压控制放大器及将电极插入孔中的装置。在整合式计算机控制下，该仪器将用户程序化的电刺激方案传递至微量滴定板的孔内的细胞。
在E-VIPR上分析之前24小时，将表达人Nav1.8的HEK细胞以 15,000～20,000个细胞/孔接种于384孔聚赖氨酸涂敷板中。使HEK细胞在补充有10％FBS(胎牛血清，优级；GibcoBRL编号16140-071)及1％Pen- Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL编号15140-122)的培养基(确切的组合物特定于每一细胞类型及NaV亚型)中生长。使细胞在90％湿度及5％CO2中于带有通气孔的烧瓶中生长。
试剂及溶液：
100mg/mL Pluronic F-127(Sigma编号P2443)，在无水DMSO中
化合物板：384孔圆底板，例如Corning 384孔聚丙烯圆底编号 3656
细胞板：384孔组织培养物处理板，例如Greiner编号781091-1B
10mM DiSBAC6(3)(Aurora编号00-100-010)，在无水DMSO中
10mM CC2-DMPE(Aurora编号00-100-008)，在无水DMSO中
200mM ABSC1，在H2O中
Bath1缓冲液：葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1 mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、氯化钠160mM(9.35g/L)。
己基染料溶液：Bath1缓冲液+0.5％β-环糊精(临用前制备， Sigma编号C4767)、8μM CC2-DMPE+2.5μM DiSBAC6(3)。为制备该溶液，所添加的10％Pluronic F127储液的体积等于CC2-DMPE+DiSBAC6(3) 的体积。制备顺序是先混合Pluronic和CC2-DMPE，然后添加DiSBAC6(3) 并同时涡旋，然后添加Bath1+β-环糊精。
分析方案：
1)将化合物(在纯净DMSO中)预点滴至化合物板中。将赋形剂对照 (纯净DMSO)、阳性对照(20mM DMSO储液丁卡因，在分析中最终为125μ M)及测试化合物以在纯净DMSO中160×期望最终浓度添加至每个孔中。最终化合物板体积为80μL(从1μL DMSO点的80倍中间稀释；在转移至细胞板后为160倍最终稀释)。分析中所有孔的最终DMSO浓度为0.625％。
2)制备己基染料溶液。
3)制备细胞板。在分析当天，抽吸培养基，并用100μL的Bath1 溶液将细胞洗涤三次，在每孔中维持25μL剩余体积。
4)将25μL/孔的己基染料溶液分散至细胞板中。在室温或环境条件下培育20分钟至35分钟。
5)将80μL/孔的Bath1分散至化合物板中。添加酸性黄17(1mM)，将氯化钾从4.5mM变成20mM，取决于NaV亚型及分析灵敏度。
6)用100μL/孔的Bath1将细胞板洗涤三次，留下25μL的残余体积。然后将25μL/孔从化合物板转移至细胞板中。在室温/环境条件下培育20分钟至35分钟。
7)在E-VIPR上对板读数。使用电流控制放大器，以递送10秒的刺激波脉冲及200Hz的扫描速率。实施刺激前记录并持续0.5秒，以获得未经刺激时的强度基线。刺激波形之后为0.5秒的刺激后记录，以检查至静态的松弛。
数据分析
分析数据，并记录为460nm及580nm通道中所测量的发射强度的标准化比值。将随时间变化的反应记载为使用下式得到的比值：
Figure BDA0001580525740001961
通过计算初始(Ri)及最终(Rf)比率来进一步简化该数据。该数据为在刺激前时期的一部分或全部时期期间及在刺激时期期间的样品点期间的平均比率数值。然后计算对刺激的反应R＝Rf/Ri，并记录为随时间变化。
通过在具有期望性质的化合物(例如丁卡因)的存在下(阳性对照) 及在药理学药剂的不存在下(阴性对照)实施分析来获得对照反应。如上所述计算对阴性(N)及阳性(P)对照的反应。将化合物拮抗剂活性A定义为：
Figure BDA0001580525740001971
其中R是测试化合物的比率反应
测试化合物的Na V 活性及抑制的电生理学分析
使用膜片钳电生理学来评估钠通道阻断剂在背根神经节神经元中的效力及选择性。将大鼠神经元从背根神经节分离，并在NGF(50 ng/ml)(培养基由补充有B27、谷氨氨酸及抗生素的Neurobasal A组成) 的存在下维持培养2至10天。目测鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径为8μm至12μm)，并用连接至放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)进行探测。采用“电压钳”模式评价将细胞保持在-60mV 的化合物的IC50。另外，采用“电流钳”模式测试化合物在阻断因响应电流注入而产生的动作电位中的效力。这些实验的结果有助于界定化合物的效力概况。
如使用本文所述的分析方法所测量的且如下表3中所呈现的，本文表1中所例示的化合物对Nav1.8钠通道具有活性。
表3 Nav1.8 IC50活性
Figure BDA0001580525740001972
Figure BDA0001580525740001981
Figure BDA0001580525740001991
Figure BDA0001580525740002001
IonWorks分析
实施本分析以测定本发明化合物对非NaV1.8通道的活性。使用自动化膜片钳系统IonWorks(Molecular Devices Corporation公司)记录钠电流。从组织培养物收获表达NaV亚型的细胞，并将其以每mL Bath1 50 万-400万个细胞置于悬浮液中。IonWorks仪器以与传统膜片钳分析类似的方式(但以384孔的形式来进行)测量钠电流相应于所施加的电压钳的变化。使用IonWorks，以电压钳模式，通过在添加测试化合物之前及之后将细胞从实验特异性保持电势去极化至约0mV的测试电势，来测定剂量-响应的关系。在测试电势下测量化合物对电流的影响。
微粒体稳定性分析
将化合物与大鼠或人类肝微粒体和辅助因子NADPH一起在37℃下孵育并于磷酸盐缓冲溶液中振荡30分钟。以类似方式制备零时间点对照，但排除NADPH。最终孵育浓度是1μM基质(0.2％DMSO)、0.5mg/mL肝微粒体、2mM NADPH和0.1M磷酸盐。使反应淬灭，并采用添加2体积当量的含有内标物的冰冷的乙腈使蛋白质沉淀。在离心步骤后，将来自经淬灭孵育的等份试样进一步用4体积当量的50％甲醇水溶液稀释，然后对其进行 LC/MS/MS分析，从而定量母体化合物。将微粒体稳定性值计算为相对于零时间点对照的在30分钟后剩余的基质百分比。
使用以上分析测定所选的本发明化合物在大鼠和人类肝微粒体中的微粒体稳定性。表4提供了相对于零时间点对照在30分钟后剩余的化合物百分比，来作为人类肝微粒体(“HLM”)和大鼠肝微粒体(“RLM”) 的稳定性数据。
表4 HLM和RLM的稳定性数据
Figure BDA0001580525740002011
Figure BDA0001580525740002021
如本领域技术人员所理解的，在不背离本发明的范围内可对本文中所阐述的实施方式进行许多修改和改变。本文中所阐述的具体实施例仅作为示例提供。

Claims (50)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure FDA0002786490280000011
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是H、F、Cl、CN、叔丁基、CF3、或CF2CF3；
R4是H；
R5是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CH2OH、OCF3、或OCHF2；
R5′是H、F、Cl、或CH3；
R6是H、F、Cl、CH3、或OCH3；
R6′是H、F、Cl、或CH3；且
R7是H、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基、CH2CH2OCH3、CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2OCH3、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3、OCHF2、环丙基、或OCH2(环丙基)；
所述方法包括：
用式B的化合物处理式A的化合物以得到式I的化合物，和
Figure FDA0002786490280000012
Figure FDA0002786490280000021
任选地，用酸或碱处理式I的化合物以得到药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中，在碱的存在下用式B的化合物处理式A的化合物。
3.权利要求2的方法，其中，碱是Cs2CO3。
4.权利要求2的方法，其中，碱是K2CO3。
5.权利要求1的方法，其中，式A的化合物是通过将式C的化合物转化为式A的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000022
6.权利要求5的方法，其中，将式C的化合物转化为式A的化合物包括用HBr处理式C的化合物。
7.权利要求5的方法，其中，式C的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式D的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000023
8.权利要求7的方法，其中，在碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式D的化合物。
9.权利要求8的方法，其中，碱是吡啶。
10.权利要求6的方法，其中，式C的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式D的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000031
11.权利要求10的方法，其中，在碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式D的化合物。
12.权利要求11的方法，其中，碱是吡啶。
13.权利要求5的方法，其中，式C的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式E的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000032
14.权利要求13的方法，其中，在偶合剂和碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式E的化合物。
15.权利要求6的方法，其中，式C的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式E的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000041
16.权利要求15的方法，其中，在偶合剂和碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式E的化合物。
17.式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure FDA0002786490280000042
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是H、F、Cl、CN、叔丁基、CF3、或CF2CF3；
R4是H；
R5是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CH2OH、OCF3、或OCHF2；
R5′是H、F、Cl、或CH3；
R6是H、F、Cl、CH3、或OCH3；
R6′是H、F、Cl、或CH3；且
R7是H、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基、CH2CH2OCH3、CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2OCH3、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3、OCHF2、环丙基、或OCH2(环丙基)；
所述方法包括：
将式F的化合物转化为式I的化合物；和
Figure FDA0002786490280000051
任选地，用酸或碱处理式I的化合物以得到药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中，将式F的化合物转化为式I的化合物包括用TMSI或HBr处理式F的化合物。
19.权利要求17的方法，其中，式F的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式G的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000052
20.权利要求19的方法，其中，在偶合剂和碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式G的化合物。
21.权利要求18的方法，其中，式F的化合物是通过用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式G的化合物而得到的，
Figure FDA0002786490280000061
22.权利要求21的方法，其中，在偶合剂和碱的存在下用2-甲氧基吡啶-4-胺处理式G的化合物。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF3；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
24.权利要求1-22任一项的方法，其中：
R1是H；
R2是CF3；
R3是H；
R4是H；
R5是H；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
25.权利要求1-22任一项的方法，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是Cl；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
26.权利要求1-22任一项的方法，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF2CF3；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
27.权利要求1-22任一项的方法，其中：
R1是H；
R2是Cl；
R3是Cl；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
28.式A的化合物，
Figure FDA0002786490280000081
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是H、F、Cl、CN、叔丁基、CF3、或CF2CF3；且
R4是H。
29.权利要求28的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF3；且
R4是H。
30.权利要求28的化合物，其中：
R1是H；
R2是CF3；
R3是H；且
R4是H。
31.权利要求28的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是Cl；且
R4是H。
32.权利要求28的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF2CF3；且
R4是H。
33.权利要求28的化合物，其中：
R1是H；
R2是Cl；
R3是Cl；且
R4是H。
34.式C的化合物，
Figure FDA0002786490280000091
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是H、F、Cl、CN、叔丁基、CF3、或CF2CF3；且
R4是H。
35.权利要求34的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF3；且
R4是H。
36.权利要求34的化合物，其中：
R1是H；
R2是CF3；
R3是H；且
R4是H。
37.权利要求34的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是Cl；且
R4是H。
38.权利要求34的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF2CF3；且
R4是H。
39.权利要求34的化合物，其中：
R1是H；
R2是Cl；
R3是Cl；且
R4是H。
40.式F的化合物，
Figure FDA0002786490280000111
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是H、F、Cl、CN、叔丁基、CF3、或CF2CF3；
R4是H；
R5是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CH2OH、OCF3、或OCHF2；
R5′是H、F、Cl、或CH3；
R6是H、F、Cl、CH3、或OCH3；
R6′是H、F、Cl、或CH3；且
R7是H、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基、CH2CH2OCH3、CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、OCH2CH2OCH3、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3、OCHF2、环丙基、或OCH2(环丙基)。
41.权利要求40的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF3；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
42.权利要求40的化合物，其中：
R1是H；
R2是CF3；
R3是H；
R4是H；
R5是H；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
43.权利要求40的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是Cl；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
44.权利要求40的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF2CF3；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
45.权利要求40的化合物，其中：
R1是H；
R2是Cl；
R3是Cl；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
46.式G的化合物
Figure FDA0002786490280000131
其中：
R1是H或CF3；
R2是H、F、Cl、CN、CF3、或OCF3；
R3是Cl、CF3、或CF2CF3；
R4是H；
R5是F、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CH2OH、OCF3、或OCHF2；
R5′是H、F、Cl、或CH3；
R6是H、F、Cl、CH3、或OCH3；
R6′是H、F、Cl、或CH3；且
R7是F。
47.权利要求46的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF3；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
48.权利要求46的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是Cl；
R4是H；
R5是CH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
49.权利要求46的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；
R3是CF2CF3；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
50.权利要求46的化合物，其中：
R1是H；
R2是Cl；
R3是Cl；
R4是H；
R5是OCH3；
R5′是H；
R6是H；
R6′是H；且
R7是F。
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