CN1867551A - 作为前列腺素e2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其中A代表苯基等；B代表芳基等；E代表1，4－亚苯基；R1和R2独立地代表氢原子等；R3和R4独立地代表氢原子等；R5代表－CO2H等；R6代表具有1至6个碳原子的烷基等；X代表亚甲基等。这些化合物可用于治疗哺乳动物由前列腺素介导的疾病条件，例如疼痛等。这些化合物充当前列腺素E2受体的拮抗剂。本发明也提供包含上述化合物的药物组合物。

Description

作为前列腺素E2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物
技术领域
本发明涉及新颖的芳基或杂芳基酰胺化合物和它们在治疗中的用途。这些化合物可用作前列腺素E2受体的拮抗剂，因而可用于治疗疼痛和炎症和其他与炎症相关的疾病，例如关节炎，治疗哺乳动物、尤其人类选自疼痛、炎性疾病等的疾病或医学病症。本发明也涉及包含上述化合物的药物组合物。
背景技术
前列腺素是与炎症有关的疼痛、发热和其他症状的介质。前列腺素E2(PGE2)是在炎症中检测到的主要的类花生酸类化合物。另外，它也牵涉在各种生理和/或病理状态中，例如痛觉过敏、子宫收缩、消化性蠕动、唤醒、胃酸分泌抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等。
已经克隆了四种PGE2受体亚型(EP1，EP2，EP3和EP4)，它们显示不同的药理性质。EP4亚型是一种Gs-偶联的受体，刺激cAMP产生，分布在多种组织中，这提示了在PGE2-介导的生物学事件中的重要角色。
某些本发明化合物一般性地在WO 98/45268和EP-A-1229034中被公开为PDE4抑制剂，在WO 03/16254中被公开为EP4受体拮抗剂，在WO 00/64876中被公开为PPAR配体受体结合剂，在DE 2500157(US4221815)和DE 2706977(US 4181658)中被公开为抗糖尿病药。WO00/20371描述了一个PGE受体拮抗剂家族，它不同于本化合物之处在于在苯基环中具有邻位-取代模式。WO 01/57036描述了一系列烟酰胺PDE4抑制剂。
本发明致力于提供EP4受体调控剂(例如激动剂和拮抗剂)的问题，它们具有提高了的EP4受体调控活性(例如激动剂或拮抗剂活性)。确切而言，涉及提供可用在治疗中的EP4受体拮抗剂，特别用于治疗疼痛和炎症。
发明内容
现已发现，芳基或杂芳基酰胺化合物是EP4受体选择性拮抗剂，全身给药具有止痛活性。
本发明化合物可以显示较少的毒性、良好的吸收、良好的分布、良好的溶解性、低蛋白质结合亲和性、较少的药物-药物相互作用和良好的代谢稳定性。
本发明提供下式(I)化合物：
Figure A20048003009500201
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
R5代表
-CO2H，CO2W， 或
Figure A20048003009500203
R6代表具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基是5-至10-元芳族杂环基团，含有1至3个杂原子，选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的组；
在B的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
在R6和α的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基、和具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
W是药学上可接受的酯前体药物基团；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
本发明的芳基或杂芳基酰胺化合物对前列腺素具有拮抗作用，因而可用在治疗剂中，特别用于治疗哺乳动物、尤其人类选自下组的疾病或病症：疼痛、神经病性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛、伤害感受性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、与风湿热有关的发热或炎症、流感或其他病毒感染、感冒、下背部与颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤与拉伤、肌炎、神经痛、纤维肌痛、滑膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎)、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风与强直性脊柱炎、粘液囊炎、灼伤(包括放射与腐蚀性化学品损伤)、晒伤、外科与牙科手术后疼痛、骨折、免疫与自身免疫疾病；细胞瘤性转化或转移瘤生长；糖尿病性视网膜病、肿瘤血管生成；类前列腺素-诱导的与痛经有关的平滑肌收缩、早产、变应性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或嗜曙红细胞相关性障碍、高免疫球蛋白血、Castleman氏病、骨髓瘤；阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、内分泌紊乱；青光眼；骨损失；骨质疏松；骨生成的促进；佩吉特氏病、消化性溃疡中的细胞保护、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其他胃肠损伤；GI出血与接受化疗的患者；凝血障碍，选自低凝血酶原血症、血友病、其他出血问题；肾疾病；血栓形成；闭塞性血管疾病；术前准备；抗凝；交感神经性持续性疼痛；截肢所致疼痛、皮肤病症(例如湿疹、牛皮癣)；眼科疾病，例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎和急性眼组织损伤(例如结膜炎)；肺障碍(例如支气管炎、肺气肿、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、鸽子爱好者病、农民肺、COPD)；胃肠道障碍(例如口疮性溃疡、克罗恩氏病、特应性胃炎、天花样胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、肠易激综合征、炎性肠疾病、胃肠反流疾病)；器官移植；其他带有炎性因素的病症，例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、齿龈炎、心肌缺血、热病、系统性红斑狼疮、腱炎、粘液囊炎和斯耶格伦氏综合征；异常血小板功能(例如闭塞性血管疾病)；利尿作用；阳痿或勃起功能障碍；以异常骨代谢或吸收为特征的骨疾病，例如骨质疏松；高钙血、甲状腺机能亢进、佩吉特氏骨疾病、骨质溶解、伴有或没有骨转移的恶性肿瘤高钙血、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质稀少、癌症恶病质、结石病、结石形式(尤其是尿石病)、实体瘤、痛风与强直性脊柱炎、腱炎和粘液囊炎；骨吸收、NSAID与COX-2抑制剂的血液动力学副作用、心血管疾病、高血压或心肌缺血；功能性或器质性静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔疮；与动脉压显著下降有关的休克状态(例如脓毒性休克)；神经变性疾病与神经变性，例如痴呆，特别是变性性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、克-雅氏病、ALS、运动神经元疾病)、血管性痴呆(包括多梗塞性痴呆)以及与颅内空间占据性损伤有关的痴呆；创伤；感染与相关性病症(包括HIV感染)；新陈代谢；毒素；缺氧与维生素缺乏；与衰老有关的轻微认知减退，特别是年龄相关性记忆减退；神经保护、中风、心动停止、肺旁路、创伤性脑损伤与脊髓损伤后的神经变性；耳鸣、I型糖尿病并发症(例如糖尿病性微血管病、糖尿病性肾病、黄斑变性、青光眼)、肾病综合征、再生障碍性贫血、眼色素层炎、川崎病和肉样瘤病；肾功能障碍(例如肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球性肾炎、肾炎综合征)、肝功能障碍(肝炎、肝硬化)、胃肠功能障碍(腹泻)、酒精性肝硬化、淀粉样变性、动脉粥样硬化、心脏病、硬化、器官移植反应、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙损失、骨折、多发性骨髓瘤、各种水肿、高血压、经前期紧张、尿结石、少尿、高磷酸盐尿、prutitus荨麻疹、接触型皮炎、漆树性皮炎、尿频、学习能力丧失、齿龈炎、牙周炎、肺损伤、肝损伤和便秘等。
式(I)化合物也可用于预防或减少对依赖-诱发剂的依赖性，或者预防或减少对其的耐受性或逆耐受性。依赖-诱发剂的实例包括类阿片(例如吗啡)、CNS抑制剂(例如乙醇)、精神刺激剂(例如可卡因)和烟碱。
式(I)化合物也具有多种特征的利尿活性，例如相对于促尿钠排泄效应而言更低的促尿钾排泄活性、更大的磷排泄作用。
本发明化合物可用于疼痛的一般治疗，特别是炎性或神经病性疼痛。生理性疼痛是重要的保护机理，警戒来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险。系统通过一组特异性初级感觉神经元发挥作用，仅仅经由外周转导机理被有害刺激活化(Millan 1999Prog.Neurobio.57：1-164for an integrative Review)。这些感觉纤维已知是伤害感受器，是以传导速率低的小直径轴突为特征的。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和特性，并且凭借它们向脊髓的地形组织性投影，还编码刺激的位置。发现有伤害性感受器的伤害感受神经纤维有两种主要类型，A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害性感受器输入所生成的活动在后角中的复杂加工之后直接或者经由脑干交接核转移到前底丘脑，然后到皮质，在那里生成疼痛的感觉。
强烈的急性疼痛和慢性疼痛可能牵涉由病理生理学过程驱动的相同途径，终止该过程可提供保护性机理，而不是有助于与广泛疾病状态有关的衰弱性症状。疼痛是很多创伤和疾病状态的特色。当机体组织经由疾病或创伤发生实质性损伤时，伤害感受器活动的特征被改变。在损伤周围的局部外周和伤害感受器结束的中枢存在敏化作用。这引起损害部位和正常组织附近的过敏。在急性疼痛中，这些机理可以是有用的，允许修复过程发生，一旦损伤愈合，过敏恢复正常。不过，在很多慢性疼痛状态中，过敏远比愈合过程长久，在正常情况下是由神经系统损伤引起的。这种损伤经常引起传入纤维的适应作用故障(Woolf & Salter 2000 Science 288：1765-1768)。当患者症状突出表现不适和异常敏感性时，存在临床疼痛。患者趋于相当异质的，可能存在各种疼痛症状。典型的疼痛亚型有多种：1)自发性疼痛，这可以是钝性、烧灼性或剧烈而突然的；2)夸大响应于有害刺激的疼痛(痛觉过敏)；3)由正常无害刺激产生疼痛(异常性疼痛)(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。尽管患有背部疼痛、关节炎疼痛、CNS创伤或神经病性疼痛的患者可能具有相似的症状，不过基础性机理是不同的，因此可能需要不同的治疗策略。因此，疼痛可以分为多种不同的领域，因为病理生理学不同，它们包括伤害感受性、炎性、神经病性疼痛等。应当注意，有些疼痛类型具有多种病因，因而可以分入一种以上领域，例如背部疼痛、癌症疼痛具有伤害感受性和神经病性因素。
伤害感受性疼痛是由组织损伤或者由具有导致损伤潜力的强烈刺激所诱发的。伤害感受器在损伤部位转导刺激，活化疼痛传入纤维，在它们结束的水平上使脊髓敏感化。然后由脊束交接至脑，在那里感知疼痛(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。伤害感受器的活动活化两种传入神经纤维类型。有髓鞘的A-δ纤维迅速传送，负责尖锐和剧烈而突然的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较缓慢的速率传送，传达钝痛或酸痛。适中至严重的急性伤害感受性疼痛是下列疼痛的突出特色，但是不限于拉伤/扭伤疼痛、术后疼痛(任意外科手术类型之后的疼痛)、创伤后疼痛、灼伤、心肌梗塞、急性胰腺炎和肾绞痛。癌症也涉及普遍由治疗性干预引起的急性疼痛综合征，例如化疗毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法。适中至严重的急性伤害感受性疼痛是下列疼痛的突出特色，但是不限于可能是肿瘤相关性(例如骨疼痛、头痛与面痛、内脏疼痛)或与癌症疗法有关(例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征、放射后综合征)的癌症疼痛、可能由椎间盘成疝或破裂或者由劳损小面关节、骶髂关节、脊旁肌肉或后纵韧带异常引起的背部疼痛。
神经病性疼痛的定义是由原发性神经系统损伤或功能障碍所引发或导致的疼痛(IASP定义)。创伤和疾病可以导致神经损害，因而术语“神经病性疼痛”涵盖不同病因的很多障碍。它们包括但不限于糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、背部疼痛、癌症神经病、HIV神经病、幻想四肢疼痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏。神经病性疼痛是病理性的，因为它没有保护作用。它经常存在于最初原因已经消失之后良久，普遍持续数年，显著降低患者的生活质量(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。神经病性疼痛的症状是难以治疗的，因为它们经常是异质的，即使在患有相同疾病的患者之间也是如此(Woolf & Decosterd1999 Pain Supp.6：S141-S147；Woolf and Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。它们包括自发性疼痛，这可以是连续性的或突发性的，和异常发作的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
炎性过程是一系列复杂的生化与细胞事件，响应于组织损伤或外来物质的存在而活化，导致肿胀和疼痛(Levine and Taiwo 1994：Textbook of Pain 45-56)。关节炎疼痛占炎性疼痛人口的大多数。类风湿病是发达国家最常见的慢性炎症之一，类风湿性关节炎是残疾的常见原因。RA的准确病因是未知的，但是目前的假设提示了遗传和微生物因素可能都是重要的(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain397-407)。根据估计，大约一千六百万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或变性性关节疾病，其中多数年龄在60岁以上，并且预计随着人口年龄的增长会增加到四千万，使其成为重大的公共健康问题(Houge &Mersfelder 2002 Ann Pharmacother.36：679-686；McCarthy等人，1994 Textbook of Pain 387-395)。大多数OA患者由于疼痛寻求医学关注。关节炎对社会心理和身体功能具有显著的冲击，已知是晚年生活能力丧失的主导原因。其他炎性疼痛类型包括但不限于炎性肠疾病(IBD)。
其他疼痛类型包括但不限于：
-肌肉-骨骼障碍，包括但不限于肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清-阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、营养不良病、糖原分解、多肌炎、脓性肌炎。
-中枢性疼痛或“丘脑疼痛”，其定义是由神经系统损伤或功能障碍所导致的疼痛，包括但不限于中枢性中风后疼痛、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病和癫痫。
-心脏与血管疼痛，包括但不限于心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬化病、骨骼肌缺血。
-内脏疼痛和胃肠障碍。内脏涵盖腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏和消化系统的一部分。与内脏有关的疼痛可以分为消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。普遍见到的胃肠(GI)障碍包括功能性肠障碍(FBD)和炎性肠疾病(IBD)。这些GI障碍包括在目前仅被适度控制的广泛疾病状态，包括-就FBD而言，胃-食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹部疼痛综合征(FAPS)，和-就IBD而言，克罗恩氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们经常都引起内脏疼痛。其他内脏疼痛类型包括与痛经有关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎和胰腺炎。
-头部疼痛，包括但不限于偏头痛、伴有先兆的偏头痛、没有先兆的偏头痛、簇性头痛、紧张型疼痛。
-口面部疼痛，包括但不限于牙痛、颞下颌肌筋膜疼痛。
本发明提供治疗哺乳动物受治疗者由前列腺素介导的疾病条件的方法，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物或其盐。
进而，本发明也提供组合物，该组合物包含治疗有效量的式(I)芳基或杂芳基酰胺化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。该组合物优选地用于治疗如上所定义的疾病，特别是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
本发明也提供作为药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供治疗如上所定义的疾病条件的方法，特别是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物或其盐。
进而，本发明提供治疗哺乳动物、优选人类如上所定义的疾病条件的方法，特别是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物或其盐。
进而，本发明提供治疗有效量的式(I)化合物或其盐在药物制造中的用途，该药物用于治疗如上所定义的疾病条件，特别是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
进而，本发明提供组合，包含式(I)化合物或其盐颌一种或多种其他药理活性成分，例如COX-2选择性、COX-1选择性或非选择性NSAID(非固醇抗炎药)、类阿片、抗惊厥剂、抗抑郁剂、局部麻醉剂、疾病-缓和性抗风湿药或类固醇。
本发明也提供作为前体药物或反应中间体的下式(II)化合物：
Figure A20048003009500281
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
Ra代表具有1至6个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基是5-至10-元芳族杂环基团，含有1至3个杂原子，选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的组；
在B的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
在R6和α的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基、和具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
本发明也提供下式(III)中间体化合物：
Figure A20048003009500301
其中A代表苯基或吡啶基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
Ra代表具有1至6个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基；
L1代表卤原子、具有1至4个碳原子的烷基磺酰氧基、可选被具有1至4个碳原子的烷基取代的芳基磺酰氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基磺酰氧基或硼酸(B(OH)2)基团；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
发明的详细说明
本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
本文所用的术语“烷基”表示直链或支链饱和原子团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用的术语“亚烷基”表示饱和的烃(直链或支链)，其中从每一末端碳上除去氢原子，例如亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
本文所用的术语“亚烯基”表示具有至少一条双键的烃原子团(直链或支链)，其中从每一末端碳上除去氢原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基等。
本文所用的术语“烯基”表示具有至少一条双键的烃原子团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示具有至少一条叁键的烃原子团，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的术语“烷氧基”表示烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本文所用的术语“环烷基”表示3至8个碳原子的饱和碳环原子团环，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
本文所用的术语“烷酰基”表示具有羰基的基团，例如R’-C(O)-，其中R’是H、C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基，包括但不限于甲酰基、乙酰基、乙基-C(O)-、正丙基-C(O)-、异丙基-C(O)-、正丁基-C(O)-、异丁基-C(O)-、仲丁基-C(O)-、叔丁基-C(O)-、环丙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环戊基-C(O)-、环己基-C(O)-等。
本文所用的术语“芳基”表示6至10个碳原子的单环或二环芳族碳环，或者6至10个碳原子的二环部分饱和碳环，包括但不限于苯基、萘基、茚基、二氢茚基、四氢萘基，优选苯基、茚基和萘基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示被如上所定义的卤原子取代的烷基原子团，包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”表示卤代烷基-O-，包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基和溴甲氧基等。
术语“杂芳基”表示5-至10-元芳族或部分饱和的杂单-或二-环，含有1至3个独立选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子，包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基(thiophenyl)、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、喹啉基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基、哌嗪基等。
本文所用的术语“芳烷基”表示被如上所定义的芳基取代的烷基原子团，例如苄基。
本文所用的术语“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中术语芳烷基是如上所定义的，包括但不限于苄氧基。
若式(I)化合物含有羟基，它们可以生成酯。这类酯的实例包括带有羟基的酯和带有羧基的酯。酯残基可以是普通保护基团或者是可以在体内被生物学方法、例如水解作用裂解的保护基团。
术语“普通保护基团”表示可以被化学方法裂解的保护基团，例如氢解、水解、电解或光解。
“W”表示酯前体药物基团，它可以在体内被生物学方法、例如水解作用裂解，生成式(I)化合物的游离酸或其盐。化合物是否是这样一种衍生物可以这样确定，借助静脉内注射对实验动物给药，例如大鼠或小鼠，然后研究动物的体液，以确定可以检测到该化合物还是其药学上可接受的盐。
羧基或羟基的酯基团的优选实例包括：低级脂族酰基，例如：烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基和henicosanoyl；卤代烷基羰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基烷基羰基，例如甲氧基乙酰基；和不饱和的烷基羰基，例如丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；更优选具有1至6个碳原子的低级脂族酰基；芳族酰基，例如：芳基羰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基；卤代芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；低级烷基化的芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基；低级烷氧基化的芳基羰基，例如4-茴香酰基；硝化的芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；低级烷氧基羰基化的芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；和芳基化的芳基羰基，例如4-苯基苯甲酰基；烷氧基羰基，例如：低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基；和卤素-或三(低级烷基)甲硅烷基-取代的低级烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；四氢吡喃基或四氢噻喃基，例如：四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基；四氢呋喃基或四氢噻吩基，例如：四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基；甲硅烷基，例如：三(低级烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；和被1或2个芳基取代的三(低级烷基)甲硅烷基，例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；烷氧基甲基，例如：低级烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；低级烷氧基化的低级烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；和卤代(低级烷氧基)甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基；取代的乙基，例如：低级烷氧基化的乙基，例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；和卤代乙基，例如2，2，2-三氯乙基；芳烷基，例如：被1至3个芳基取代的低级烷基，例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；和被1至3个取代的芳基取代的低级烷基，其中一个或以上芳基被一个或以上低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基取代，例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基；烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基和芳氧基羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳基环可以被1或2个低级烷氧基或硝基取代，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。
本文所用的动词“治疗”表示治愈、预防或缓解性处置，也就是逆转、减轻、抑制其进展或者预防该术语适用的障碍或病症，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”表示正如刚才所定义的动词“治疗”的动作。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中E代表未取代的1，4-亚苯基。
另一种优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中E代表被至少一个取代基取代的1，4-亚苯基，所述取代基选自由卤原子(例如氟、氯)或具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基)组成的组。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中B代表芳基或杂芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。B优选地是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子(例如氟、氯)、具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1至4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基)、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、具有2至6个碳原子的炔基(例如乙炔基)、具有1至5个碳原子的烷酰基(例如乙酰基)、具有3至7个环原子的环烷基(例如环戊基)、杂芳基(例如2-，3-或4-吡啶基、1-甲基咪唑-2-基、噻唑-2-基、2-甲基噻唑-4-基)、芳基(例如苯基)、具有7至10个碳原子的芳烷氧基(例如苄氧基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3个碳原子的亚烷基链、具有1至4个碳原子的烷硫基(例如甲硫基)和在烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基烷基；在α的定义中提到的所述杂芳基是未取代的或者被具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基)取代。更优选地，B代表可选被取代基取代的苯基，所述取代基选自由取代基α组成的组；所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子(例如氟、氯)、具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1至4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基)、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、具有2至6个碳原子的炔基(例如乙炔基)、具有1至4个碳原子的烷酰基(例如乙酰基)、具有3至7个环原子的环烷基(例如环戊基)、具有1至4个碳原子的烷硫基(例如甲硫基)、在烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基烷基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、苄氧基、苯基或苯甲酰基；在α的定义中提到的所述噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基和吡啶基是未取代的或者被具有1至4个碳原子的烷基取代。更优选地，B代表可选被取代基取代的苯基，所述取代基选自由取代基α组成的组；所述取代基α选自由下列基团组成的组：氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙炔基、乙酰基、环戊基、甲硫基、二甲氨基乙基、苯基、可选被甲基取代的咪唑基、可选被甲基取代的噻唑基、吡啶基或苄氧基。更优选地，B代表被1或2个氟或氯取代基取代的苯基。更优选地，B代表被1个氟或氯取代基取代的苯基。最优选地，B代表3-氟苯基。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中X代表亚甲基或氧原子。优选地，X代表氧原子。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中R1和R2独立地代表氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、氰基或氨基羰基。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中R1代表卤原子(例如氟、氯)，R2代表氢原子。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)。更优选地，R3代表具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)，且R4代表氢原子。最优选地，R3代表甲基，且R4代表氢原子。
优选的本发明式(I)化合物是这样的，其中R5代表
-CO2H， 或
且R6代表可选被卤原子取代的芳基或者是杂芳基。更优选地，R5代表
-CO2H，
Figure A20048003009500363
或
Figure A20048003009500364
R6代表可选被卤原子取代的芳基。优选地，R6是甲基、环己基、2-，3-或4-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或5-甲基-2-吡啶基。进而更优选地，R5代表
-CO2H， 或
Figure A20048003009500372
且R6代表可选被卤原子取代的苯基。最优选地，R5代表
-CO2H或
Figure A20048003009500373
在B的定义中，芳基优选地是苯基或萘基，且杂芳基是5-或10-元芳族杂环基团，含有1至3个氮杂原子或者1或2个氮杂原子和/或1个氧或1个硫杂原子。
特别优选的本发明化合物包括这样的，其中式(I)中的每一变量选自每一变量所优选的基团。进而更优选的本发明化合物包括这样的，其中式(I)中的每一变量选自每一变量所更优选的基团。
优选的个别本发明化合物选自
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选的个别本发明化合物选自
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
通用合成
本发明化合物可以借助制备这种类型化合物所熟知的多种方法加以制备，例如如下反应流程所示。除非另有指定，反应流程和后面讨论中的R1至R6和A、B、E和X是如上所定义的。下文所用的术语“保护基团”表示羟基或氨基保护基团，它选自如Protective Groups inOrganic Synthesis edited by T.W.Greene等人(John Wiley & Sons，1991)所述典型的羟基或氨基保护基团。
下列反应流程阐述式(I)化合物的制备。
流程1：
该流程阐述式(Ia)化合物的制备，其中R5代表-CO2H。
流程1
Figure A20048003009500431
上式中，L1代表卤原子，例如氯、溴或碘；烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基；芳基磺酰氧基，例如对-甲苯磺酰氧基；卤代烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基；或硼酸基团；Ra代表具有1至6个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基；所有其他符号已有定义。
步骤1A
该步骤中，在惰性溶剂中进行式1-1酯化合物与式1-2环状化合物的偶联反应，可以制备式1-3化合物。
偶联反应可以在有或没有碱的存在下、在反应惰性溶剂中或在没有溶剂下进行。优选的碱例如选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorine(BEMP)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷子基)磷烷(BTPP)、氟化铯(CsF)、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂例如包括丙酮、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二烷、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲乙酮(2-丁酮)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反应温度一般在0至200℃的范围内，优选在室温至150℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。如果需要的话，反应可以在金属催化剂的存在下进行，例如铜(例如青铜或碘化亚铜)和镍。
当L1代表代硼酸基团时，反应可以在适合于生成式1-3化合物的催化剂的存在下进行，借助文献中已知的任意可用于结构-相关化合物的合成工艺(例如，Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winters，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，Or g.Lett.，2000，2，1233-1236)。优选的反应催化剂例如选自四(三苯膦)钯、双(三苯膦)钯(II)氯化物、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)或三氟甲磺酸铜(II)。
步骤1B
该步骤中，在溶剂中进行式1-3化合物的水解作用，可以制备式1-7酸化合物。
水解作用可以借助常规工艺进行。在典型的工艺中，水解作用是在碱性条件下进行的，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下。适合的溶剂例如包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(phospholictriamide)；和亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。该反应可以在-20至100℃的温度下进行，通常20℃至65℃，时间为30分钟至24小时，通常60分钟至10小时。
水解作用也可以在酸性条件下进行，例如在下列试剂的存在下：卤化氢，例如氯化氢和溴化氢；磺酸，例如对-甲苯磺酸和苯磺酸；对-甲苯磺酸吡啶；和羧酸，例如乙酸和三氟乙酸。适合的溶剂例如包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。该反应可以在-20至100℃的温度下进行，通常20℃至65℃，时间为30分钟至24小时，通常60分钟至10小时。
步骤1C
该步骤中，进行式1-4酸化合物与式1-5环状化合物的偶联反应，也可以制备式1-7酸化合物。该反应在本质上与流程1步骤1A相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤1D
该步骤中，进行式1-6酸化合物与式1-2环状化合物的偶联反应，也可以制备式1-7酸化合物。该反应在本质上与流程1步骤1A相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤1E
该步骤中，在有或没有偶联剂的存在下，在惰性溶剂中，进行式1-10胺化合物与式1-7酸化合物的偶联反应，可以制备式1-12化合物。如果需要的话，该反应可以在有或没有添加剂的存在下进行，例如1-羟基苯并三唑或1-羟基氮杂苯并三唑。
反应正常地和优选地是在溶剂中进行的。对所采用的溶剂的属性没有特别的限制，只要它对反应或所牵涉的试剂没有不良影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：丙酮、硝基甲烷、DMF、环丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；和醚，例如四氢呋喃和二烷。
反应可以发生在广泛的温度下，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度将依赖于溶剂属性和所用原料或试剂等因素。不过一般而言，我们发现适宜在-20℃至100℃的温度下进行反应，更优选约0℃至60℃。反应所需时间也可以各不相同，依赖于很多因素，主要有反应温度和所采用的试剂和溶剂的属性。不过，只要在上述优选条件下进行反应，5分钟至1周的时间通常将足够，更优选30分钟至24小时。
适合的偶联剂是典型用在肽合成中的那些，例如包括二亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、水溶性碳二亚胺(WSC))、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和三乙胺。式1-12酰胺化合物可以经由酰卤生成，后者可以借助与卤化剂的反应得到，例如草酰氯、磷酰氯和亚硫酰氯。利用与该步骤所述相似的条件用式1-10胺化合物处理所得酰卤可以转化为对应的酰胺化合物。
步骤1F
该步骤中，进行式1-6酸化合物与式1-10胺化合物的偶联反应，可以制备式1-11酰胺化合物。该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤1G
该步骤中，进行式1-11化合物与式1-2环状化合物的偶联反应，也可以制备式1-12酰胺化合物。该反应在本质上与流程1步骤1A相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤1H
该步骤中，进行式1-7酸化合物与式1-8氨基化合物的偶联反应，可以制备式1-9酰胺化合物。该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤1I
该步骤中，在催化剂和/或碱的存在下，在惰性溶剂中，使式1-9酰胺化合物与一氧化碳和醇(例如甲醇或乙醇)反应，也可以制备式1-12酰胺化合物。
适合的催化剂的实例包括：钯试剂，例如乙酸钯和二苄基丙酮钯。适合的碱的实例包括：N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和三乙胺。如果需要的话，该反应可以在有或没有添加剂的存在下进行，例如1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三苯膦或1，3-双-(二苯膦基)丙烷(DPPP)。
反应正常地和优选地是在溶剂的存在下进行的。对所采用的溶剂的属性没有特别的限制，只要它对反应或所牵涉的试剂没有不良影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：丙酮、硝基甲烷、DMF、环丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；和醚，例如四氢呋喃和二烷。
反应可以发生在广泛的温度下，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度将依赖于溶剂属性和所用原料或试剂等因素。不过一般而言，我们发现适宜在-20℃至150℃的温度下进行反应，更优选约50℃至80℃。反应所需时间也可以各不相同，依赖于很多因素，主要有反应温度和所采用的试剂和溶剂的属性。不过，只要在上述优选条件下进行反应，30分钟至24小时的时间通常将足够，更优选1小时至10小时。
步骤1J
该步骤中，借助式1-12酯化合物的水解作用，可以制备式Ia酸化合物。该反应在本质上与流程1步骤1B相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
流程2：
该流程阐述式(Ib)化合物的制备，其中R5代表-CO2H，且X代表下式基团：
Figure A20048003009500481
其中Rb和Rc独立地代表氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。
流程2
上式中，L2代表卤原子，例如氯、溴或碘；所有其他符号已有定义。
步骤2A
该步骤中，在本领域技术人员已知的条件下，式2-1的2-烷基环状酯化合物可以转化为式2-2带有离去基团L2的化合物。
卤化化合物2-2一般可以这样制备，在反应惰性溶剂中用卤化剂卤化。适合的溶剂的实例包括：水性或非水性有机溶剂，例如四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、乙腈；醇，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；和乙酸。适合的卤化剂例如包括溴、氯、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、四丁基三溴化铵、溴二甲基锍溴化物、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。
步骤2B
该步骤中，在惰性溶剂中进行式2-2卤化化合物与式2-3代硼酸化合物的偶联反应，可以制备式2-5化合物。
适合的溶剂的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯和吡啶；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、DME、四氢呋喃和二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水。
反应可以在-100℃至250℃的温度下进行，更优选0℃至回流温度。反应时间一般为1分钟至10天，更优选20分钟至5天(通常就足够了，从1分钟至1天，优选1小时至10小时)。
该反应可以在适合的催化剂的存在下进行。对所用催化剂的属性同样没有特别的限制，任意普遍用在这种类型反应中的催化剂同样可以用在这里。这类催化剂的实例包括：四(三苯膦)钯、双(三苯膦)钯(II)氯化物、铜(O)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯钯(O)、双(二亚苄基丙酮)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯或三苯胂。
该反应可以在有或没有碱的存在下进行。对所用碱的属性同样没有特别的限制，任意普遍用在这种类型反应中的碱同样可以用在这里。这类碱的实例包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。
该反应可以在有或没有脱水剂的存在下进行。对所用脱水剂的属性同样没有特别的限制，任意普遍用在这种类型反应中的脱水剂同样可以用在这里。这类脱水剂的实例包括：分子筛。
步骤2C
该步骤中，在惰性溶剂中进行式2-4锌化合物与式1-5化合物的偶联反应，可以制备式2-7化合物。
适合的溶剂的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯和吡啶；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。该反应可以在适合的催化剂的存在下进行。适合的催化剂的实例包括：二氯双(三苯膦)镍、四(三苯膦)钯、双(三苯膦)钯(II)氯化物、铜(O)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯钯(O)、双(二亚苄基丙酮)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物。
该反应可以在-50℃至150℃的温度下进行，优选约-10℃至80℃，时间为5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
步骤2D
该步骤中，在惰性溶剂中进行式2-6锌化合物与式1-1化合物的偶联反应，可以制备式2-7化合物。
该反应在本质上与流程2步骤2C相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤2E
该步骤中，借助式2-7酯化合物的水解作用，可以制备式2-8酸化合物。
该反应在本质上与流程1步骤1B相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤2F
借助式2-8酸化合物与式1-10氨基化合物的偶联反应，可以制备式2-9酰胺化合物。该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤2G
借助式2-9酯化合物的水解作用，可以制备式I b酸化合物。
该反应在本质上与流程1步骤1B相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
流程3：
该流程阐述式(Ic)化合物的制备，其中R5代表
Figure A20048003009500521
且R6代表具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基。
流程3
Figure A20048003009500531
上式中，所有符号已有定义。
步骤3A
该步骤中，在惰性溶剂中偶联分别如流程1步骤1J和流程2步骤2F所述制备的式Ia或Ib化合物与式R6SO2NH2化合物，可以制备所需式Ic化合物。
该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
流程4：
该流程阐述式(Id)化合物的制备，其中R5代表
流程4
上式中，所有符号已有定义。
步骤4A
该步骤中，偶联式1-7酸化合物与式4-1氨基化合物，可以制备式Id四唑化合物。该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤4B
该步骤中，偶联式1-7酸化合物与式4-2氨基化合物，可以制备式4-3酰胺化合物。该反应在本质上与流程1步骤1E相同，可以按照相同的方式进行，使用相同的试剂和反应条件。
步骤4C
该步骤中，在惰性溶剂中将式4-3化合物的腈基团转化为四唑基团，也可以制备式Id四唑化合物。
适合的溶剂的实例包括：芳族烃，例如苯或甲苯；DMF、DMSO、2-甲氧基乙醇、水和THF。适合的四唑生成剂的实例包括：叠氮化钠、叠氮化锂、三烷基叠氮化锡(烷基通常为甲基或丁基)和三甲基甲硅烷基叠氮化物。该反应可以在有或没有催化剂的存在下进行。适合的催化剂的实例包括二烷基氧化锡(烷基通常为甲基或丁基)、烷基氨基盐酸盐、烷基氨基氢溴酸盐或氯化锂。如果需要的话，该反应可以在有或没有酸或碱的存在下进行。适合的碱的实例包括：三甲胺、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。适合的酸的实例包括：氯化铵、氯化氢、氯化铝或溴化锌。该反应可以在50℃至200℃的温度下进行，优选约80℃至150℃，时间为5分钟至48小时，优选30分钟至30小时。如果需要的话，该反应可以在市售的试管中进行。
上述通用合成中的原料可以是商业上可获得的或者借助本领域技术人员已知的常规方法得到。
在上述流程1至4中，适合的溶剂的实例包括任意两种或以上每步所述那些溶剂的混合物。
式(I)化合物和上述制备方法中间体可以借助常规工艺分离和纯化，例如重结晶或色谱纯化。
而且，可以预期式(I)化合物在与COX-2选择性NSAID共同给药时具有更有效的治疗效果。
进而，本发明也涵盖组合，用于治疗炎症、类风湿性关节炎、疼痛、感冒、骨关节炎、神经病性疼痛、脑肿瘤、多尿等，该组合包含治疗有效量的式(I)化合物或其盐和COX-2选择性NSAID。
本发明化合物可以有利地用在与一种或多种其他治疗成分的组合中，例如COX-2选择性、COX-1选择性或非选择性NSAID、类阿片、抗惊厥剂、抗抑郁剂、局部麻醉剂、疾病-缓和性抗风湿药或类固醇。
与COX-2选择性NSAID的组合对疼痛和关节炎的预防和治疗是特别可取的。COX-2选择性NSAID的实例有尼美舒利、塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔。
已经发现式(I)化合物具备作为前列腺素E2受体拮抗剂的活性，优选EP4受体拮抗剂。优选地，这些化合物在需要这类药物的哺乳动物受治疗者、尤其人类中可用作止痛剂、抗炎剂、利尿剂等。亲和性、拮抗剂活性和止痛活性可以分别得到下列试验的证明。
评估生物学活性的方法：
体外测定
人EP受体细胞膜结合测定：
人EP1，2，3和4受体在人胚胎肾(HEK293)细胞系中的稳定表达
借助聚合酶链反应(PCR)从大鼠肾脏或心脏cDNA文库(Clontech)得到人EP1，2，3和4受体的cDNA克隆。按照下列文章所述方法，用人EP1，2，3和4受体的表达载体稳定转染人胚胎肾细胞(HEK293)：the journal of biological chemistry vol.271No.39，pp23642-23645。
膜部分的制备：
在37℃下，在含有5％CO2的湿化大气气氛中，使EP1，2，3和4转染子在Dulbecco改性Eagle培养基中生长，其中含有10％胎牛血清、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和500μg/ml G418(选择培养基)。就膜的制备而言，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)收获细胞，在400xg下离心5分钟。将沉淀用冷(4℃)PBS悬浮，其中含有1/100体积的蛋白酶抑制剂鸡尾酒试剂(SIGMA)(1mM(4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))，0.8μM抑肽酶，22μM亮肽素，40μM Bestatin，15μM胃酶抑素A和14μM E-64)。将细胞用超声细胞破坏器溶解，超声处理60秒。然后将细胞混合物在1,000xg下离心10分钟。在4℃下，将上清液在160,000xg下离心30分钟。将沉淀重新悬浮在测定缓冲液中(10mM 2-吗啉代基乙磺酸(MES)-KOH，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，10mM MgCl2，pH 6.0)，借助Bradford法测定蛋白质浓度(Bio-Rad测定)。将该膜制备物贮存在-80℃冰箱中，直至用于结合测定。
结合测定：
膜结合测定
在反应混合物中进行[3H]-PGE2膜结合测定，其组成为10mMMES/KOH(pH 6.0)，10mM MgCl2，1mM EDTA，1nM[3H]-PGE2(AmershamTRK431，164Ci/mmol)，2～10μg来自膜部分的蛋白质(人EP1，2，3和4/HEK293转染子)和供试化合物(总体积为0.1ml，在96孔聚丙烯平板中)。在室温下进行温育达60分钟，然后迅速通过玻璃纤维滤器过滤(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纤维，双厚度，尺寸102×258mm，Wallac inc.，预浸在0.2％聚乙烯亚胺中)，分离所结合的和游离的放射性配体。将滤器用测定缓冲液洗涤，借助液体闪烁计数器(1205 BetaplateTM)测定与滤器结合的残留[3H]-PGE2。特异性结合的定义是总结合与非特异性结合之差，在10μM PGE2的存在下测定非特异性结合。
人EP4转染子中的cAMP测定
在DMEM培养基中供养表达人EP4受体的HEK293细胞(hEP4细胞)，其中含有10％FBS和500μg/ml遗传菌素。就收获hEP4细胞而言，抽吸培养基，在75cm2烧瓶中将细胞用10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。向细胞加入另外10ml PBS，在室温下温育20分钟。吸移收获人EP4细胞，在300xg下离心4分钟。在PCR试管中，将细胞重新悬浮在不含中性红的DMEM中，密度为7×105细胞/ml，其中含有0.2mM IBMX(PDE抑制剂)，1nM PGE2和供试化合物，在37℃下温育10分钟。用热循环器在100℃下加热10分钟，终止反应。
按照厂商的指导，利用SPA cAMP Kit(Amersham)或cAMP ScreenTM(Applied Biosystems)测定反应混合物中的cAMP浓度。
参考文献：Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241
表：人EP受体结合测定(在酸性低渗缓冲条件下，MME缓冲液)和功能测定的结果
  实施例编号   结合测定hEP4Ki(nM)   功能测定人EP4IC50(nM) vs 1nM PGE2
  45   0.3   28
  48   1.0   19
  55   0.7   20
  56   20   820
  57   92   1800(75％Inh.@5000nM)
  68   2.4   43
  74   4.0   140
  76   1.8   100
  79   0.7   21
  148   0.7   3.6
体内测定
角叉菜胶诱发的大鼠机械性痛觉过敏：
将雄性4周龄SD大鼠禁食过夜。足底内注射λ-角叉菜胶(0.1ml 1％w/v盐水悬液，Zushikagaku)，诱发痛觉过敏。在角叉菜胶注射后5.5小时经口给予供试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。在角叉菜胶注射后4、5、6.5和7.5小时借助痛觉计(Ugo Basile)测量机械性疼痛阈值，计算疼痛阈值的变化。
参考文献：Randall L.O.& Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957
前列腺素E2(PGE2)-诱发的大鼠热性痛觉过敏：
将雄性4周龄SD大鼠禁食过夜。向大鼠右后爪足底内注射100ngPGE2的0.05％乙醇/盐水(100μl)溶液，诱发痛觉过敏。在PGE2注射之前分别对动物口服或静脉内给予载体(po：0.1％甲基纤维素，iv：10％DMSO/盐水)或供试化合物。将大鼠置于足底试验仪(Ugo Basile)的塑料笼中，用移动放射热源对准大鼠右后爪。在PGE2注射后15分钟测量热性爪子-收回潜伏期(秒)。
参考文献：Hargreaves K.等人，Pain 32，77-88，1988。
药物
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的。实例包括铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
关于适合的盐的评述，参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易这样制备，一起混合式(I)化合物的溶液和酌情所需酸或碱的溶液。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集，或者可以借助溶剂的蒸发回收之。盐的离子化程度可以从完全离子化到几乎不离子化。
本发明化合物可以存在未溶剂化和溶剂化的形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子配合物，包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
在本发明的范围内包括配合物，例如包合物，即药物-宿主包合配合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主是以化学计算量或非化学计算量存在的。也包括含有两种或以上有机和/或无机组分的药物配合物，它们可以是化学计算量或非化学计算量。所得配合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这类配合物的评述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
下文所有对式(I)化合物的称谓包括对其盐、溶剂化物和配合物及其盐的溶剂化物和配合物的称谓。
本发明化合物包括如上所定义的式(I)化合物、如下所定义的其多晶型、前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素-标记的式(I)化合物。
如上所述，本发明包括如上所定义的式(I)化合物的所有多晶型。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的所谓“前体药物”。因而，某些本身可能很少或没有药理活性的式(I)化合物衍生物在被给药至体内或体上时，能够转化为具有所需活性的式(I)化合物，例如借助水解裂解作用。这类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物使用的进一步信息可以参见‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物例如可以这样生产，用本领域技术人员已知的某些“前体部分”代替存在于式(I)化合物中的适当官能团，例如″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根据本发明的一些前体药物实例包括：
(i)若式(I)化合物含有羧酸官能团(-COOH)，则包括它的酯，例如用(C1-C8)烷基代替氢；
(ii)若式(I)化合物含有醇官能团(-OH)，则包括它的醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基甲基代替氢；和
(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)，则包括它的酰胺，例如用(C1-C10)烷酰基代替一个或两个氢。
在上述参考文献中可以找到根据上述实例和其他前体药物类型实例的代替基团的进一步实例。
最后，某些式(I)化合物本身可以充当其他式(I)化合物的前体药物。
含有一个或以上不对称碳原子的式(I)化合物可以存在两种或以上立体异构体。若式(I)化合物含有烯基或亚烯基，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。若化合物例如含有酮基或肟基或者芳族部分，例如四唑基，可能存在互变异构现象(‘互变异构’)。由此可见，单一化合物可以存在一种以上异构类型。
在本发明的范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变形式，包括表现一种以上异构类型的化合物，和一种或多种它们的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光活性的，例如D-乳酸或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸或DL-精氨酸。
顺式/反式异构体可以借助本领域技术人员熟知的常规技术加以分离，例如色谱和分步结晶。
个别对映体的常规制备/分离技术包括始于适合的光学纯前体的手性合成或者外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分，例如采用手性高效液相色谱(HPLC)。
作为替代选择，外消旋物(或外消旋前体)可以与适合的光学纯化合物反应，例如醇，或者在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱反应，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非对映体混合物可以借助色谱和/或分步结晶分离，一种或两种非对映体可以借助技术人员熟知的手段转化为相应的纯对映体。
在不对称树脂上利用色谱法、通常为HPLC，可以得到本发明手性化合物(和其手性前体)的对映体-富集形式，移动相由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，通常为2至20％，和0至5％烷基胺，通常为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液，得到所富集的混合物。
立体异构体集成物可以借助本领域技术人员已知的常规技术加以分离，例如参见″Stereochemistry of Organic Compounds″by E LEliel(Wiley，New York，1994)。
本发明包括式(I)化合物的所有药学上可接受的同位素-标记化合物，其中一个或以上原子被原子数相同、但是原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的原子所代替。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2H和3H，碳，例如11C、13C和14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I和125I，氮，例如13N和15N，氧，例如15O、17O和18O，磷，例如32P，和硫，例如35S。
某些同位素-标记的式(I)化合物、例如结合有放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C，鉴于它们容易结合和容易检测，特别可用于这种目的。
被更重的同位素、例如氘、即2H取代，由于代谢稳定性更大可以提供某些治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在有些环境中可能是优选的。
被正电子发射性同位素、例如11C、18F、15O和13N取代，可以用于正电子发射局部解剖(PET)研究，用于检查底物受体的占用。
同位素标记的式(I)化合物一般可以借助本领域技术人员已知的常规技术或者类似于实施例和制备例所述过程，使用适当的同位素标记的试剂代替前面所采用的非标记试剂加以制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
药物产品
打算药用的本发明化合物可以作为结晶性或无定形产物给药。例如可以借助沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，得到它们的固体塞、粉末或薄膜。微波或射频干燥可以用于这种目的。
它们可以单独给药或者与一种或多种其他本发明化合物联合给药或者与一种或多种其他药物给药(或者它们的任意组合)。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合而成的制剂给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述任意不是本发明化合物的成分。赋形剂的选择将在很大程度上依赖于特定给药方式、赋形剂对溶解性与稳定性的影响和剂型属性等因素。
适合于递送本发明化合物的药物组合物和它们的制备方法将为本领域技术人员所显而易见。这类组合合它们的制备方法例如可以参见‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
口服给药
本发明化合物可以口服给药。口服给药可能牵涉吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔或舌下给药，借此化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼剂、多粒子与纳米粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包括黏膜黏附性的)、卵状小体、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以借助固体的重制制备，例如从药囊中。
本发明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的剂型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liangand Chen(2001)所述那些。
就片剂剂型而言，依赖于剂量，药物可以占到剂型的1wt％至80wt％，更通常为剂型的5wt％至60wt％。除了药物以外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。
粘合剂一般用于赋予片剂以粘合特性。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然与合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂也可以可选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。
片剂一般也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
示范性片剂含有至多约80％药物、约10wt％至约90wt％粘合剂、约0wt％至约85wt％稀释剂、约2wt％至约10wt％崩解剂和约0.25wt％至约10wt％润滑剂。
片剂掺合物可以直接或者用辊子压制成片。片剂掺合物或掺合物部分或者可以被湿法-、干法-或融化-造粒、融化冻结或者挤出，然后压片。最终的制剂可以包含一层或多层，并且可以包衣或未包衣的；它甚至可以是包封的。
片剂的配制参见″Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
固体口服给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
适合于本发明目的的改性释放制剂如美国专利No.6,106,864所述。其他适合的释放技术、例如高能分散体以及渗透与包衣粒子的细节参见Verma et al，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。利用口香糖达到控制释放如WO 00/35298所述。
肠胃外给药
本发明化合物也可以直接给药进入血流、肌肉或内部器官。适合于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。适合于肠胃外给药的装置包括针头(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其中可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为pH 3至9)，但是就有些应用而言，它们可能更适合配制成无菌的非水性溶液或者与适合的载体结合使用的干燥形式，所述载体例如无菌、无热原的水。
本领域技术人员利用标准药学技术，容易实现肠胃外制剂在无菌条件下的制备，例如冻干法。
利用适当的制剂技术可以增加用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解性，例如掺入溶解性增强剂。
肠胃外给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。因而，本发明化合物可以被配制成固体、半固体或触变(摇溶的)流体，作为植入药库给药，提供活性化合物的改性释放。这类制剂的实例包括药物-涂覆的斯滕特固定模和PGLA微球。
局部给药
本发明化合物也可以局部给药至皮肤或黏膜，也就是皮肤或透皮给药。这种目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒布粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂；例如参见J Pharm Sci，88(10)，955-958 by Finninand Morgan(October 1999)。
其他局部给药手段包括下列递送方式：电穿孔、离子电渗、超声透入疗法(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射。
局部给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
吸入/鼻内给药
本发明化合物也可以鼻内或吸入给药，通常以干粉形式(单独或者例如作为与乳糖的干燥掺合混合或者作为混合组分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂酰胆碱)从干粉吸入器给药或者作为气雾喷雾剂从压力容器、泵、喷雾器、原子化器(优选利用电子水力学产生细雾的原子化器)或雾化器中给药，使用或者不使用适合的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内使用而言，粉剂可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷雾器、原子化器或雾化器含有本发明化合物的溶液或悬液，其中例如包含乙醇、含水乙醇或适合的代用品，用于活性成分的分散、增溶或延长释放；作为溶剂的推进剂；和可选的表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用在干粉或悬液制剂之前，将药物产品微粉化为适合于吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。借助任意适当的粉碎方法可以达到这一点，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工成纳米粒、高压均质化或喷雾干燥。
用在吸入器或吹入器仲的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可以被配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改进剂(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者一水合物形式，优选后者。其他适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合用在利用电子水力学产生细雾的原子化器中的溶液制剂可以每次揿动含有1μg至20mg本发明化合物，揿动体积可以从1μl至100μl不等。典型的制剂可以包含式(I)化合物、丙二醇、无菌的水、乙醇和氯化钠。可以用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以向打算吸入/鼻内给药的那些本发明制剂加入适合的矫味剂，例如薄荷醇或左薄荷醇，或者甜味剂，例如糖精或糖精钠。
吸入/鼻内给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单元取决于计量递送的阀门。根据本发明的单元通常被设计成给予，含有1μg至10mg式(I)化合物的计量剂量或“一喷”。总的每日剂量通常将在1μg至10mg范围内，这可以在全天中在单一剂量或者更通常为分开剂量中给予。
直肠/阴道内给药
本发明化合物可以直肠或阴道内给药，例如栓剂、子宫托(阴道栓)或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是酌情可以使用各种代用品。
直肠/阴道给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
眼/耳给药
本发明化合物也可以被直接给药至眼睛或耳朵，通常为在等渗的、经过pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液或溶液的滴剂形式。其他适合于眼与耳给药的制剂包括软膏、生物降解性(例如可吸收的凝胶海棉、胶原)与非生物降解性(例如硅酮)植入物、纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，例如niosome或脂质体。可以掺入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如革兰胶)，以及防腐剂，例如苯扎氯铵。这类制剂也可以被离子电渗法递送。
眼/耳给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-或程序-释放。
其他技术
本发明化合物可以与可溶性大分子实体组合，例如环糊精及其适合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它们的溶解度、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性，以用于任意上述给药方式。
例如，药物-环糊精复合体被发现一般可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合的复合体。作为与药物直接复合的替代选择，环糊精可以用作辅助添加剂，也就是载体、稀释剂或增溶剂。最普遍用于这些目的的是α-、β-与γ-环糊精，其实例可以参见国际专利申请No.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
试剂盒
由于可能需要给予活性化合物的组合，例如出于治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内还有两种或两种以上药物组合物可以适宜地组合成适合于组合物共同给药的试剂盒形式，至少一种组合物含有根据本发明的化合物。
因而，本发明试剂盒包含两种或两种以上分开的药物组合物，至少一种组合物含有根据本发明的式(I)化合物，和独立容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样一种试剂盒的实例是熟悉的泡罩包装，用于片剂、胶囊等的包装。
本发明试剂盒特别适合于给予不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，适合于按不同的剂量间隔给予分开的组合物，或者适合于彼此滴定分开的组合物。为了有助于顺应性，试剂盒通常包含给药指导，并且可以提供所谓的备忘录。
剂量
就人类患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量通常在0.1mg至3000mg的范围内，优选1mg至500mg，这当然依赖于给药的方式。例如，口服给药可能需要总每日剂量为0.1mg至3000mg，优选1mg至500mg，而静脉内剂量可能仅需要0.1mg至1000mg，优选0.1mg至300mg。总每日剂量可以在单一或分开的剂量中给予。
这些剂量是基于体重约65kg至70kg的普通人类受治疗者而言。医师将容易地确定体重超出该范围的受治疗者的适用剂量，例如婴儿和老人。
为了避免疑问，本文对“治疗”的称谓包括对治愈、缓和和预防性处置的称谓。
实施例
下列非限制性实施例阐述本发明，其中除非另有规定：所有操作都是在室温或环境温度下进行的，也就是在18-25℃的范围内；在减压下利用旋转蒸发器进行溶剂的蒸发，浴温最高为60℃；借助薄层色谱(TLC)监测反应，反应时间仅供说明；所给出的熔点(mp)是未校正的(多晶型可能导致不同的熔点)；借助至少一种下列技术确定所有所分离的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F254预涂层TLC平板)、质谱、核磁共振光谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)或微量分析。收率仅供说明目的。利用Merck硅胶60(230-400目ASTM)进行快速柱色谱。在Integrity(Waters)质谱计上获得低分辨率质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱计上获得低分辨率质谱数据(ESI)。在270MHz(JEOLJNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300分光计)下获得NMR数据，使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，另有指定除外，相对于四甲基硅烷(TMS)内标而言以百万分之份数(ppm)表示；所用常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰等。借助Shimadzu红外分光计(IR-470)测量IR光谱。化学符号具有它们通常的含义：bp(熔点)、mp(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq.(当量)、quant.(定量收率)。
实施例1
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯
将2-氯-5-氟烟酸(2.61g，14.9mmol)、4-氟苯酚(2.02g，18mmol)、碳酸钾(4.56g，33mmol)、青铜(211mg，3.3mmol)与碘化亚铜(230mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在油浴回流下加热6小时。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤。使滤液在乙酸乙酯(200mL)浴2N盐酸(200mL)之间分配。分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，将残余的油溶于甲醇(50mL)。向该溶液加入浓盐酸(1mL)，将混合物在回流下加热4小时。在减压下除去挥发性组分，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(150g)，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到2.63g(67％)标题化合物：                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝3.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.7，3.1Hz)，7.11-7.07(4H，m)，3.96(3H，s)；MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
步骤2.5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸
向搅拌着的甲基5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯(步骤1，2.63g，9.9mmol)的甲醇(50mL)溶液加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时。冷却后，加入2N盐酸调节pH值至4.0。将混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到2.26g(91％)标题化合物，为灰白色固体：                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，dd，J＝7.5，3.1Hz)，8.16(1H，d，J＝3.1Hz)，7.16-7.13(4H，m)；MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
步骤3.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
向搅拌着的5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(步骤2，300mg，1.2mmol)与甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐(284mg，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(670mg，3.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(368mg，2.4mmol)和三乙胺(3mL)。搅拌过夜后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应。水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余残余物经过硅胶(50g)快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到407mg(85％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.28(1H，br.s)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.05(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
步骤4.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
向搅拌着的甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步骤3，407mg，1.02mmol)的甲醇(10mL)溶液加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与2N盐酸(100mL)之间分配。分离有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。使残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到248mg(64％)标题化合物，为白色固体：                          1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.30(1H，br.s)，8.09-8.04(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.06(4H，m)，4.79(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(EI)m/z384(M+)，(ESI)m/z 385(M+H)+，383(M-H)-。
实施例2
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500701
步骤1.N-[1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤2)和[1-(4-溴苯基)乙基]胺制备标题化合物：
                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，ddd，J＝8.2，3.1，0.9Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝3.1，1.1Hz)，7.45(2H，dd，J＝7.0，0.9Hz)，7.25-7.09(6H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.57(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
步骤2.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
将N-[1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1，398mg，0.92mmol)、1，3-双(二苯膦基)-丙烷(38mg，0.09mmol)、乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)、三乙胺(0.38mL，2.76mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(6mL)与甲醇(4mL)的混合物在80℃一氧化碳气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用醚(100mL)稀释，用水洗涤(60mL× 3)。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到296mg(78％)标题化合物，为白色固体：                                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.13(4H，m)，5.38(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤3.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，dd，J＝3.1，1.3Hz)，8.02(1H，ddd，J＝7.9，3.1，1.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.24(4H，m)，5.18(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例3
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸
Figure A20048003009500721
步骤1.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-(1-氨基丙基)苯甲酸酯制备标题化合物：
                                  1H-NMR(CDCl3)δ8.33-8.26(2H，m)，8.05-7.99(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.15(4H，m)，5.15(1H，q，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.92(2H，dq，J＝7.3，7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)丙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.21(4H，m)，4.96(1H，q，J＝7.7Hz)，1.77(2H，dq，J＝7.7，7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例4
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酸酯制备标题化合物：                                             1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，br.s)，8.24(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.51(2H，dd，J＝6.7，1.9Hz)，7.18-7.16(4H，m)，3.90(3H，s)，1.80(6H，s)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82(1H，s)，8.23(1H，d，J＝3.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.27(4H，m)，1.65(6H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例5
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500731
步骤1.叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯
将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00g，50.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.45g，52.5mmol)与三乙胺(7.66mL，55.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用1N盐酸(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用冷己烷洗涤，得到14.73g(98％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)。
步骤2.甲基4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(步骤1，14.73g，49.1mmol)、1，3-双(二苯膦基)-丙烷(2.03g，4.91mmol)、乙酸钯(II)(1.10g，4.91mmol)、三乙胺(20.5mL，147mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(120mL)与甲醇(180mL)的混合物在80℃一氧化碳气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用醚(800mL)稀释，用水洗涤(500mL×3)。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到12.83g(94％)标题化合物，为白色固体：                                                               1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s).1.46-1.42(12H，m)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐
将甲基4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(12.83g，45.9mmol)用三氟乙酸(100mL)和二氯甲烷(100mL)在室温下处理16小时。除去溶剂后，将残余物用10％氯化氢的甲醇溶液(100mL)稀释。在减压下浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到9.40g(95％)标题化合物，为白色固体：                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(步骤3)制备标题化合物：标题化合物的1H-NMR(CDCl3)数据等同于外消旋物(实施例2的步骤2)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤5.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤4)制备标题化合物：标题化合物的1H-NMR(DMSO-d6)数据等同于外消旋物(实施例2的步骤3)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例6
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500751
步骤1.5-氟-2-(3-氟苯氧基)烟酸
按照实施例1的步骤1和2，从2-羟基-5-氟烟酸和3-氟苯酚制备标题化合物：                                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(1H，m)，8.23-8.15(1H，m)，7.49-7.35(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)。
步骤2.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(3-氟苯氧基)烟酸(步骤1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.12-7.98(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.05-6.89(3H，m)，5.36(1H，m).3.90(3H.s).1.60(3H.d.J＝6.9Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                      1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.14-8.02(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.27-6.89(3H，m)，5.36(1H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例7
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸
步骤1.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-(氨甲基)-3-甲基苯甲酸酯制备标题化合物：
                                             1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.25-8.18(1H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.85-7.81(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，3.89(3H，s)，2.40(3H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，t，J＝6.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，7.74(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.25(4H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例8
3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.甲基3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-(氨甲基)-3-氟苯甲酸酯制备标题化合物：
                                                 1H-NMR(CDCl3)δ8.45-8.33(2H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝6.1Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+，415(M-H)-。
步骤2.3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，d，J＝3.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.72-7.53(3H，m)，7.31-7.25(4H，m)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+，401(M-H)-。
实施例9
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸
Figure A20048003009500771
步骤1.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)和甲基4-(氨甲基)-2-甲基苯甲酸酯制备标题化合物：
                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.30-8.24(1H，m)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.08(6H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)；MS(ESI)m/z413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，t，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝3.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.25(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.42(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例10-实施例42的合成工艺
按照下列工艺制备下述化合物：
Figure A20048003009500781
步骤1.叔丁基4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
向搅拌着的2-氯-5-氟烟酸(2.0g，10mmol)与叔丁基4-(氨甲基)苯甲酸酯(1.65g，8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.88g，15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(1.53g，10mmol)和三乙胺(5mL)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(100mL)中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物经过硅胶(200g)快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱，得到2.39g(82％)标题化合物，为白色固体：
                         1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝3.1Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，br.s)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，1.58(9H，s)。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(取代的-苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
向取代的-苯酚(0.15mmol)的溶液加入叔丁基4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步骤1，0.05mmol)的甲苯(0.6mL)溶液和聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorine(PS-BEMP，0.15mmol)。然后将混合物在110℃下搅动过夜。向所得混合物加入AcOEt(0.5mL)和0.5Naq.HCl(0.5mL)。萃取有机层，在真空中浓缩。粗产物经过制备型LCMS纯化(XTerraC18，20×50mm)，用H2O/MeOH/1％含水HCO2H(90/5/5至10/85/5)洗脱。向经过纯化的产物加入TFA-DCE溶液(1-1，0.6mL)后，将混合物置于室温下达1.5小时。然后在真空中浓缩混合物，得到所需产物。
实施例10
4-[({[5-氟-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 411.01(M+H)+
精确质量计算值C22 H19 F N2 O5：m/z 410.13
实施例11
4-[({[2-(2-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500792
观测值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+
精确质量计算值C20 H14 C1 F N2 O4：m/z 400.06
实施例12
4-[({[2-(3-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500801
观测值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+
精确质量计算值C20 H14 C1 F N2 O4：m/z 400.06
实施例13
4-[({[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 407.05(M+H)+
精确质量计算值C23 H19 F N2 O4：m/z 406.13
实施例14
4-[({[2-(联苯-4-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500803
观测值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+
精确质量计算值C26 H19 F N2 O4：m/z 442.13
实施例15
4-[({[2-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+
精确质量计算值C21 H16 C1 F N2 O4：m/z 414.08
实施例16
4-[({[2-(3，5-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500805
观测值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
精确质量计算值C20 H13 F3 N2 O4：m/z 402.08
实施例17
4-[({[2-(4-环戊基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500811
观测值MS(ESI)m/z 435.05(M+H)+
精确质量计算值C25 H23 F N2 O4：m/z 434.16
实施例18
4-[({[5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 397.01(M+H)+
精确质量计算值C21 H17 F N2 O5：m/z 396.11
实施例19
4-({[(5-氟-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20048003009500813
观测值MS(ESI)m/z 367.01(M+H)+
精确质量计算值C20 H15 F N2 O4：m/z 366.1
实施例20
4-[({[5-氟-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500814
观测值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+
精确质量计算值C20 H14 F2 N2 O4：m/z 384.09
实施例21
4-{[({2-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A20048003009500821
观测值MS(ESI)m/z 473.04(M+H)+
精确质量计算值C27 H21 F N2 O5：m/z 472.14
实施例22
4-[({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500822
观测值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+
精确质量计算值C20 H14 F2 N2 O4：m/z 384.09
实施例23
4-[({[2-(3-乙炔基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500823
观测值MS(ESI)m/z 390.98(M+H)+
精确质量计算值C22 H15 F N2 O4：m/z 390.1
实施例24
4-[({[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+
精确质量计算值C21 H16 C1 F N2 O4：m/z 414.08
实施例25
4-[({[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基苯甲酸
Figure A20048003009500831
观测值MS(ES I)m/z 418.95(M+H)+
精确质量计算值C20 H13 C1 F2 N2 O4：m/z 418.05
实施例26
4-[({[2-(2，6-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
精确质量计算值C20 H13 F3 N2 O4：m/z 402.08
实施例27
4-[({[2-(3-乙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500833
观测值MS(ESI)m/z 395.06(M+H)+
精确质量计算值C22 H19 F N2 O4：m/z 394.13
实施例28
4-[({[2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500834
观测值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
精确质量计算值C20 H13 F3 N2 O4：m/z 402.08
实施例29
4-{[({5-氟-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A20048003009500841
观测值MS(ESI)m/z 451.00(M+H)+
精确质量计算值C21 H14 F4 N2 O5：m/z 450.08
实施例30
4-[({[5-氟-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 399.02(M+H)+
精确质量计算值C21 H16 F2 N2 O4：m/z 398.11
实施例31
4-[({[2-(联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500843
观测值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+
精确质量计算值C26 H19 F N2 O4：m/z 442.13
实施例32
4-[({[5-氟-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500844
观测值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+
精确质量计算值C21 H17 F N2 O4：m/z 380.12
实施例33
4-[({[2-(3-乙酰基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 409.00(M+H)+
精确质量计算值C22 H17 F N2 O5：m/z 408.11
实施例34
4-[({[5-氟-2-(2-萘氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 417.03(M+H)+
精确质量计算值C24 H17 F N2 O4：m/z 416.12
实施例35
4-[({[5-氟-2-(1-萘氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 417.02(M+H)+
精确质量计算值C24 H17 F N2 O4：m/z 416.12
实施例36
4-{[({2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A20048003009500854
观测值MS(ESI)m/z 450.98(M+H)+
精确质量计算值C24 H16 C1 F N2 O4：m/z 450.08
实施例37
4-[({[2-(3-苯甲酰基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500855
观测值MS(ESI)m/z 471.03(M+H)+
精确质量计算值C27 H19 F N2 O5：m/z 470.13
实施例38
4-[({[5-氟-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500861
观测值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+
精确质量计算值C21 H17 F N2 O4：m/z 380.12
实施例39
4-[({[5-氟-2-(喹啉-8-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 418.01(M+H)+
精确质量计算值C23 H16 F N3 O4：m/z 417.11
实施例40
4-{[({5-氟-2-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A20048003009500863
观测值MS(ESI)m/z 463.96(M+H)+
精确质量计算值C24 H18 F N3 O4S：m/z 463.10
实施例41
4-{[({5-氟-2-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 435.97(M+H)+
精确质量计算值C23 H15 F2 N3 O4：m/z 435.1
实施例42
4-[({[5-氟-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观测值MS(ESI)m/z 444.00(M+H)+
精确质量计算值C25 H18 F N3 O4：m/z 443.13
实施例43
4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20048003009500872
步骤1.甲基4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
在0℃下，向搅拌着的5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸(150mg，0.56mmol)、甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐(136mg，0.67mmol)与三乙胺(0.31mL，2.24mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(230mg，0.84mmol)。将所得混合物升温至室温，搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用1N盐酸(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到155mg，(67％)标题化合物，为白色固体：
                           1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝2.6，0.9Hz)，8.26-8.17(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.8，0.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
将甲基4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步骤1，154mg，0.37mmol)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)与2N氢氧化钠(2mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入1N盐酸(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过TLC纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2)，得到98mg(66％)标题化合物，为白色固体：
              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，t，J＝6.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+，399(M-H)-。
实施例44
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸
向冷却(0℃)的4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸(Chem.Eur.J.1999，5，1095，16.2g，98mmol)与2N氢氧化钠水溶液(100mL)的混合物历经30分钟滴加氯甲酸苄基酯(20.5g，120mmol)，继之以加入另外的2N氢氧化钠水溶液(70mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用浓盐酸酸化至pH 1。将所得沉淀过滤，用水(100mL)洗涤，然后真空干燥，得到26g(88％)标题化合物，为白色固体：
                                    1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.15(7H，m)，5.12-4.94(3H，m)，4.82(1H，br.s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+，298(M-H)-。
步骤2.叔丁基4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
向4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸(步骤1，3.7g，12.4mmol)与苄基三乙基氯化铵(3.0g，13mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液加入无水碳酸钾(47g，340mmol)、继之以2-溴-2-甲基丙烷(89g，650mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌24小时。冷却至室温后，在搅拌下将反应混合物倒入冷水(500mL)中。所得溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机相用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物经过硅胶(150g)快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到3.48g(79％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.24(7H，m)，5.15-4.99(3H，m)，4.88(1H，br.s)，1.58(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯
向搅拌着的叔丁基4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤2，3.48g，9.8mmol)在乙醇(25mL)与乙酸(25mL)混合物中的溶液加入10％钯-碳(400mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。过滤除去钯催化剂，用乙醇(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到2.02g(93％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，4.22-4.12(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.80(2H，br.s)，1.58(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤4.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                 1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，br.s)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.11(4H，m)，5.36(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
步骤5.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
向叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤4，2.1g，4.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直至原料被完全消耗(4小时)。在减压下除去溶剂和大多数三氟乙酸。残余物经过硅胶(50g)快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，重结晶(乙酸乙酯-二异丙醚)，得到1.24g(86％)标题化合物，为白色晶体：mp 198.2℃；
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.12(4H，m)，5.46-5.30(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例45
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20048003009500901
步骤1.叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
向搅拌着的2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，1.92g，10mmol)与叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(实施例44步骤3，2.02g，9.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.59g，13.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(2.07g，13.5mmol)和三乙胺(4mL)。搅拌过夜后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭反应。水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余残余物经过硅胶(100g)快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱，得到2.51g(70％)标题化合物，为白色固体：
                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，5.33(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)。
步骤2.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1，178mg，0.45mmol)、3-(1，3-噻唑-2-基)苯酚(162mg，0.91mmol)与2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorine(BEMP，217μL，0.75mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃下搅拌5小时。除去溶剂后，在硅胶短柱上洗脱残余物(己烷/乙酸乙酯4/1)，得到259mg(定量的)标题化合物，为白色无定形物：
                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15-8.11(2H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.90-7.83(3H，m)，7.58-7.38(3H，m)，7.34-7.20(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 536(M+H)+，534(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16-8.14(2H，m)，8.07-8.04(2H，m)，7.90-7.85(3H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29-7.21(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 480(M+H)+，478(M-H)-。
实施例46
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20048003009500921
步骤1.5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]烟酸
将2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，500mg，2.6mmol)、3-氯-5-羟基吡啶(404mg，3.1mmol)、青铜(36mg，0.57mmol)、碘化亚铜(40mg，0.21mmol)与碳酸钾(792mg，5.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在回流下加热3小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，浓缩滤液。将残余物用水(10mL)稀释，混合物用2N盐酸(2mL)酸化。过滤收集所沉淀的固体，在40℃减压下干燥，得到349mg标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(3H，br.s)，7.96(2H，br.s)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤2.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]烟酸(步骤1)和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(实施例44的步骤3)制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55-8.54(1H，m)，8.42-8.41(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-7.96(2H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.58(1H，t，J＝2.3Hz)，7.42-7.39(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.62-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，，J＝2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(1H，t，J＝2.3Hz)，7.89-7.86(2H，m)，7.53-7.50(2H，m)，5.21-5.16(1H，m)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，
没有观测到COOH的峰MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例47
4-[(1S)-1)({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500931
步骤1.5-氯-2-(3-氰基苯氧基)烟酸
按照实施例46步骤1所述工艺，从2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9)和3-羟基苄腈制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.33(2H，m)，7.74-7.52(4H，m)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 229(M-COOH)-。
步骤2.叔丁基4-([1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氰基苯氧基)烟酸(步骤1)和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(实施例44的步骤3)制备标题化合物：                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.64-7.38(6H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 476(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.64-7.39(6H，m)，5.39(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-。
实施例48
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500941
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例45步骤1所述工艺，从2，5-二氯烟酸和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.30(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+，351(M-H)-。
步骤2.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
将甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1，177mg，0.50mmol)、3-氟苯酚(224mg，2.0mmol)与碳酸氢钠(105mg，1.25mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的混合物在100℃下搅拌24小时。冷却后，使反应混合物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配，分离有机相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物经过硅胶(10g)快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到180mg(84％)标题化合物，为白色固体：                              1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07-7.98(3H，m)，7.47-7.37(3H，m)，7.07-6.99(1H，m)，6.98-6.88(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
向搅拌着的甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2，180mg，0.42mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入2N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在65℃下搅拌5小时。冷却后，向反应混合物加入2N盐酸(2mL)酸化。使含水混合物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配，分离有机相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。使残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到103mg(60％)标题化合物，为白色固体：                        1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.08-8.05(3H，m)，7.47-7.40(3H，m)，7.07-6.91(3H，m)，5.43-5.33(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例49
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例48步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氯苯酚制备标题化合物：                                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.97(3H，m)，7.45-7.37(3H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.21-7.18(1H，m)，7.09-7.03(1H，m)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.08-8.03(3H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.21-7.20(1H，m)，7.08-7.05(1H，m)，5.38(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
实施例50
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，用3-甲氧基苯酚代替3-氟苯酚，制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18-8.15(2H，m)，7.96-7.94(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.40-5.31(1H，m)，3.83(3H，s)，1.69-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 483(M+H)+，481(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20-8.16(2H，m)，8.07-8.05(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.85(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.43-5.33(1H，m)，3.83(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
实施例51
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例48步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，4-二氟苯酚制备标题化合物：
                                                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.98(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.27(1H，m)，7.06-6.93(2H，m)，5.442-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 447(M+H)+，445(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                           1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-8.02(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.36-7.28(1H，m)，7.06-6.94(2H，m)，5.45-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例52
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500981
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，用4-氯-3-氟苯酚代替3-氟苯酚，制备标题化合物：                                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝3.0Hz)，8.14(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98-7.94(2H，m)，7.91-7.89(1H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.04-7.00(1H，m)，6.94-6.89(1H，m)，5.41-5.30(1H，m)，1.60-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.94-7.92(1H，m)，7.52-7.44(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，6.93(1H，ddd，J＝8.6，2.7，1.4Hz)，5.43-5.35(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例53
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500982
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例48步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2-氯-4-氟苯酚制备标题化合物：
         1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8，12(1H，br.s)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-7.98(2H，m)，7.48-7.41(2H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，5.45-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z463(M+H)+，461(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.05(4H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.34-7.26(2H，m)，7.15-7.08(1H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例54
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009500991
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例48步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，6-二氟苯酚制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.94(3H，m)，7.48-7.42(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.12-7.02(2H，m)，5.45-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 447(M+H)+，445(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.06(3H，m)，8.00-7.91(1H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.34-7.23(1H，m)，7.12-7.05(2H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例55
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，用3，4-二氟苯酚代替3-氟苯酚，制备标题化合物：                                                  1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.91(3H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.93-6.86(1H，m)，5.36(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：
                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.99-7.96(1H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.31-7.21(1H，m)，7.09-7.02(1H，m)，6.94-6.88(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例56
4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.甲基2-(4-氟苯氧基)-5-碘烟酸酯
在室温下，向4-氟苯酚(224mg，2.0mmol)的DMF(5.0mL)溶液加入氢化钠(48mg，2.0mmol)。搅拌10分钟后，向反应混合物加入甲基2-氯-5-碘烟酸酯(J.Org.Chem.1989，54，3618，594mg，2.0mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水(50mL)中，用醚萃取(50mL×3)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残余物经过硅胶(50g)快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到644mg(86％)标题化合物：
                                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.3Hz)，8.41(1H，s)，7.09(4H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
步骤2.甲基2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸酯
将甲基2-(4-氟苯氧基)-5-碘烟酸酯(步骤1，373mg，1.0mmol)、三氟乙酸钠(1.36g，10mmol)与碘化铜(I)(960mg，5.0mmol)在1-甲基-吡咯烷(8.0mL)中的混合物在160℃氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残余物经过TLC平板纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)展开，得到32mg(10％)标题化合物：                     1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，s)，7.13(1H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
步骤3.2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸
将甲基2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸酯(步骤2，32mg，0.10mmol)与4.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL，4.0mmol)在四氢呋喃(2mL)与二烷(10mL)混合物中的混合物在室温下搅拌3小时。加入2N盐酸调节pH值至4.0。将混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取(20mL× 3)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到29mg(99％)标题化合物：MS(ESI)m/z 256(M-45)-。
步骤4.甲基4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸(步骤3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.45(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
步骤5.4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
按照实施例56步骤2所述工艺，从甲基4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯制备标题化合物：                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，s)，8.22(2H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.23-7.10(4H，m)，4.80(2H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 435(M+H)+，433(M-H)+。
实施例57
4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.甲基5-溴-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯
按照实施例56步骤1所述工艺，从甲基5-溴-2-氯烟酸酯(J.Org.Chem.1989，54，3618-3624)和4-氟苯酚制备标题化合物：
           1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.10(2H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步骤2.甲基5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯
将甲基5-溴-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯(步骤1，163mg，0.50mmol)、氰化钠(49mg，1.0mmol)、四(三苯膦)钯(O)(29mg，0.025mmol)与碘化铜(9.5mg，0.05mmol)在丙腈(4.0mL)中的混合物在回流下加热4.5小时，同时搅拌。将反应混合物通过Celite垫过滤。使滤液在水(10mL)与二氯甲烷(30mL)之间分配。分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物经过TLC平板纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)展开，得到97mg(71％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，m)，7.14(2H，d，J＝1.2Hz)，7.12(2H，s)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z272(M+)。
步骤3.5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸
按照实施例56步骤2所述工艺，从甲基5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，7.15(4H，d，J＝6.3Hz)；MS(ESI)m/z 259(M+H)+，257(M-H)+。
步骤4.甲基4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸(步骤3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+，404(M+H)+。
步骤5.4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
按照实施例56步骤2所述工艺，从甲基4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯制备标题化合物：
                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.10(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 392(M+H)+，390(M-H)+。
实施例58
4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸酯
在0℃下，将2-氯-5-氟烟酸(1.00g，5.70mmol)用2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(5.70mL，11.4mmol)、甲醇(4mL)和二氯甲烷(14mL)处理1小时。将混合物用乙酸猝灭，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，得到0.78g(72％)标题化合物，为无色的油：    1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.6，3.1Hz)，3.98(3H，s)。
步骤2.甲基5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸酯
在0℃氮下，向搅拌着的甲基2-氯-5-氟烟酸酯(步骤1，350mg，1.85mmol)与二氯双[三苯膦]镍(II)(362mg，0.55mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入0.5M 4-氟苄基氯化锌的四氢呋喃溶液(5.54mL，2.77mmol)。将所得混合物升温至室温，搅拌16小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，得到439mg(90％)标题化合物，为无色的油：
                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.26-7.19(2H，m)，6.98-6.92(2H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)；MS(ESI)m/z 264(M+H)+。
步骤3.5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸酯(步骤2)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 250(M+H)+。
步骤4.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(步骤3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.97(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.27(2H，dd，J＝4.6，4.0Hz)，7.14-7.09(2H，m)，6.93-6.86(2H，m)，6.08(1H，br.s)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz)，4.29(2H，s)，3.92(3H，s)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-。
步骤5.4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步骤4)制备标题化合物：
                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝2.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.14(2H，m)，7.02(2H，dd，J＝8.8，8.6Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.20(2H，s)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+，381(M-H)-。
实施例59
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501061
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(实施例58的步骤3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                            1H-NMR(CDCl3)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.09(2H，m)，7.03-6.96(2H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝137Hz)，4.08(1H，d，J＝13.7Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z411(M+H)+，409(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝13.9Hz)，4.09(1H，d，J＝13.9Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z397(M+H)+，395(M-H)-。
实施例60
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸酯
在0℃氮下，向搅拌着的甲基2，5-二氯烟酸酯(Journal ofChemical and Engineering Data 1981，26，332，350mg，1.70mmol)与四(三苯膦)钯(O)(196mg，0.17mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液加入0.5M 4-氟苄基氯化锌的四氢呋喃溶液(4.08mL，2.04mmol)。将所得混合物在60℃下加热16小时。将混合物倒入水(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(6/1)洗脱，得到416mg(88％)标题化合物，为无色的油：                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.24-7.20(2H，m)，6.96-6.90(2H，m)，4.50(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                         1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.24-7.04(4H，m)，3.35(2H，s)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96-7.92(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝14.0Hz)，4.08(1H，d，J＝14.0Hz)，3.85(3H，s)，1.42(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.6Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-7.90(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.09(1H，d，J＝14.0Hz)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例61
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸酯
按照实施例58步骤2所述工艺，从甲基2，5-二氯烟酸酯和3-氟苄基氯化锌制备标题化合物：                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-6.84(4H，m)，4.54(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                         1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.26(1H，m)，7.03-6.98(3H，m)，4.48(2H，s).
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                  1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.20(1H，m)，7.02-6.89(3H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.20(1H，d，J＝14.1Hz)，4.13(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.20(1H，m)，7.01-6.91(3H，m)，5.18-8.08(1H，m)，4.21(1H，d，J＝14.2Hz)，4.13(1H，d，J＝14.2Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例62
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸酯
按照实施例58步骤2所述工艺，从甲基2，5-二氯烟酸酯和3-氯苄基氯化锌制备标题化合物：                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-7.12(4H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                         1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32-7.13(4H，m)，4.47(2H，s)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                  1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.18(3H，m)，7.09-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.2Hz)，4.12(1H，d，J＝14.2Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.98-7.90(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.19(3H，m)，7.10-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.19(1H，d，J＝13.9Hz)，4.12(1H，d，J＝13.9Hz)，1.43(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例63
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501101
步骤1.甲基5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸酯
按照实施例58步骤2所述工艺，从甲基2，5-二氯烟酸酯和3-甲氧基苄基氯化锌制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，6.83-6.70(3H，m)，4.53(2H，s)，3.88(3H，s)，3.75(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.18-7.13(1H，m)，6.75-6.71(3H，m)，4.34(2H，s)，3.69(3H，s)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝7.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94-7.90(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.63(3H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.8Hz)，4.09(1H，d，J＝13.8Hz)，3.85(3H，s)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94-7.88(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，6.74-6.64(3H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.9Hz)，4.10(1H，d，J＝13.9Hz)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例64
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501111
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸酯
按照实施例58步骤2所述工艺，从甲基2，5-二氯烟酸酯和3-氰基苄基溴化锌制备标题化合物：                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58-7.34(4H，m)，4.57(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68-7.65(2H，m)，7.55-7.46(2H，m)，4.52(2H，s)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.02(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.27(6H，m)，6.01(1H，d，J＝8.1Hz)，5.32-5.23(1H，m)，4.30(2H，s).3.93(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 432(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.40(6H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，4.17(1H，d，J＝14.4Hz)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
实施例65
4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20048003009501131
步骤1.甲基4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(Anales de la Asociacion Quimica Argentina 1985，73，509)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ7.99(4H，m)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.03(3H，m)，6.96-6.92(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M-H)-。
步骤2.4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，t，J＝5.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，7.37-7.19(5H，m)，7.08-6.99(3H，m)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
实施例66
4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20048003009501132
步骤1.4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
将2-氯-4-氟苯甲酸(1.74g，10mmol)、4-氟苯酚(2.24g，20mmol)、铜(50mg，0.78mmol)、碘化铜(I)(50mg，0.28mmol)、碳酸钾(2.76g，20mmol)与吡啶(0.40mL，5.0mmol)在水(6.0mL)中的混合物在回流下加热2小时，同时搅拌。将反应混合物用水稀释，通过Celite垫过滤。加入2M碳酸钠水溶液调节滤液的pH值至9.0。含水混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到29mg(99％)标题化合物：MS(ESI)m/z 250(M+)。
步骤2.甲基4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步骤1)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
                                      1H-NMR(CDCl3)δ7.99-7.89(2H，m)，7.38-7.28(4H，m)，7.12-7.00(4H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.7，8.1Hz)，4.63(2H，br.s)，3.86(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M+H)+。
步骤3.4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，t，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.03(4H，m)，6.92(1H，dt，J＝2.5，8.9Hz)，6.45(1H，d，J＝8.9Hz)，4.75(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
实施例67
4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸酯
在0℃下，向搅拌着的4-氟苯酚(1.60g，14.3mmol)与氢化钠(0.34g，14.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯(2.70g，14.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。将所得混合物在120℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用醚(300mL)稀释，用水洗涤(150mL×3)。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到2.60g(65％)标题化合物，为浅黄色油：
       1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.06-6.85(5H，m)，3.84(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
将甲基5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1，2.60g，9.26mmol)、四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)与2N氢氧化钠(20mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入2N盐酸(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到2.41g(98％)标题化合物，为白色固体：                           1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-7.02(4H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)；MS(ESI)m/z 265(M-H)-。
步骤3.甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯盐酸盐制备标题化合物：
                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97-7.94(3H，m)，7.36-7.32(3H，m)，7.11-6.96(4H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
步骤4.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，t，J＝5.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.36-7.08(6H，m)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+，398(M-H)-。
实施例68
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                          1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.23-6.96(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苄基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.32(3H，m)，7.14-6.98(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.34(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z414(M+H)+，412(M-H)-。
实施例69
4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸
步骤1.甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)和甲基4-(氨甲基)-2-氟苯甲酸酯制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06-7.98(1H，m)，7.86(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.13-6.98(6H，m)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)；4.69(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
步骤2.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-6.97(8H，m)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，4.66(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-。
实施例70
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501171
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-氯苯酚制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.25-6.80(5H，m)，3.81(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                          1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-6.80(5H，m)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：
                                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.19(5H，m)，6.97-6.81(3H，m)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61-7.54(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.19-6.91(4H，m)，5.03(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
实施例71
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.31-7.06(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.83-6.61(3H，m)，3.81(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42-7.33(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)；6.98-6.90(1H，m)，6.84-6.71(2H，m)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                               1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.26(4H，m)，6.94-6.88(2H，m)，6.74-6.65(2H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.4，7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.43-7.29(4H，m)，6.95-6.89(2H，m)，6.75-6.67(2H，m)，5.29(1H，dq，J＝8.4，7.0Hz)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
实施例72
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501191
步骤1.甲基5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-甲氧基苯酚制备标题化合物：                                             1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.24-7.19(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67-6.64(1H，m)，6.53-6.49(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)。
步骤2.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基}乙基)苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯(步骤1，220mg，0.75mmol)与2N氢氧化钠(2mL)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物倒入2N盐酸(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，得到168mg(80％)对应的羧酸。这种酸无需进一步纯化即可用于下一反应。向搅拌着的这种酸(168mg，0.60mmol)与甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3，143mg，0.66mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(172mg，0.90mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(137mg，0.90mmol)和三乙胺(91μL)。搅拌过夜后，加入水(50mL)猝灭反应。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物经过硅胶(50g)快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到245mg(93％)标题化合物，为无色的油：1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94-7.86(3H，m)，7.38-7.25(4H，m)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.57-6.52(2H，m)，5.29(1H，m)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                           1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，7.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，6.74-6.71(1H，m)，6.58-6.52(2H，m)，5.06(1H，dq，J＝7.0Hz)，3.72(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-。
实施例73
5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20048003009501211
步骤1.N-(4-氰基苄基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤2)和4-氰基苄基己胺氢溴酸盐(Synthesis 1979，161)制备标题化合物：                                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.33(1H，br.s)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.06(4H，m)，4.76(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 366(M+H)+，364(M-H)-。
步骤2.5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
在室温下，向N-(4-氰基苄基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1，220mg，0.60mmol)的1-甲基-吡咯烷-2-酮(5mL)溶液加入叠氮化钠(117mg，1.8mmol)和三乙胺盐酸盐(248mg，1.8mmol)。将该混合物在150℃下加热18小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，溶液用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物经过硅胶(50g)快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(100/5/0.5)洗脱，得到灰白色固体。将固体用乙酸乙酯研制，得到125mg(50％)标题化合物，为白色固体：                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，t，J＝5.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.15(4H，m)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+，407(M-H)-。
实施例74
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
步骤1.5-氯-N-(4-氰基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸和4-氰基苄基己胺氢溴酸盐(Synthesis 1979，161)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 382(M+H)+，380(M-H)-。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
按照实施例73步骤2所述工艺，从5-氯-N-(4-氰基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例75
5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]苯甲酰胺
将5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(120mg，0.48mmol)、1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺盐酸盐(122mg，0.58mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(110mg，0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)与三乙胺(0.27mL，1.92mmol)在二氯甲烷(8mL)与N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用5％磷酸二氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机部分经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(30∶60∶1)洗脱，得到143mg(73％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-6.99(8H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 408(M+H)+，406(M-H)-。
实施例76
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]苯甲酰胺
Figure A20048003009501231
按照实施例75所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)和1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺盐酸盐制备标题化合物：                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53-7.46(3H，m)，7.29-7.10(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z424(M+H)+，422(M-H)-。
实施例77
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苯甲酰胺
步骤1.叔丁基[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸酯
将叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(实施例5的步骤1，1.50g，5.00mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.58g，0.50mmol)、氰化锌(0.59g，5.00mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在80℃氮气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用醚(200mL)稀释，用水洗涤(100mL×3)。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到1.11g(90％)标题化合物，为无色糖浆：                                                 1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.61(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，4.83(2H，br.s)，1.44-1.42(12H，m)。
步骤2.叔丁基{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸酯
将叔丁基[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸酯(步骤1，1.11g，4.51mmol)、叠氮化钠(1.75g，27.1mmol)与氯化铵(1.15g，27.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在110℃下加热24小时。冷却至室温后，将混合物用醚(200mL)稀释，用1N盐酸(100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发。使残余物从二氯甲烷和己烷中结晶，得到1.19g(91％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，4.74-4.63(1H，m)，1.37-1.32(12H，m)；MS(ESI)m/z 290(M+H)+，288(M-H)-。
步骤3.{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺盐酸盐
在室温下，将叔丁基{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(步骤2，1.19g，4.10mmol)用三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)处理1小时。除去溶剂后，将残余物用4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)稀释。在减压下浓缩混合物，残余物用醚洗涤，得到0.77g(83％)标题化合物，为白色固体：                       1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(3H，br.s)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，4.584.45(1H，m)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 188(M-H)-。
步骤4.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苯甲酰胺
按照实施例75所述工艺，从5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)和{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺盐酸盐(步骤3)制备标题化合物：                                         1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.49(4H，m)，7.26-7.20(2H，m)，7.10-7.06(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，5.15-5.05(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例78
5-氟-2-(4-氟苯甲酰基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20048003009501251
按照实施例75所述工艺，从5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(实施例58的步骤3)和1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺盐酸盐制备标题化合物：
                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.16(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.9Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.21(2H，s)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+，405(M-H)-。
实施例79
5-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20048003009501252
在氩下，向搅拌着的4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(200mg，0.48mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液加入3-氯苯磺酰胺(105mg，0.55mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(67mg，0.55mmol)和最后的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(105mg，0.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。使反应混合物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物经过硅胶(30g)快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱，得到所需产物。使产物从乙酸乙酯中重结晶，得到68mg(24％)标题化合物，为无色针晶：
                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97-7.89(2H，m)，7.80(4H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.19(4H，m)，5.15(1H，dq，J＝7.6，7.0Hz)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)。
实施例80
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和3，5-二氟苯酚制备标题化合物：                                               1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝6.8，1.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，6.83-6.69(2H，m)，6.40-6.32(2H，m)，6.25(1H，br.s)，5.39-5.30(1H，m)，1.60(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59(9H，s)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                           1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.00(3H，m)，5.22-5.11(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例81
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和3-甲氧基-5-甲基苯酚制备标题化合物：
                 1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(2H，d，J＝2.8Hz)，7.95(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，6.67(1H，br.s)，6.55-6.51(2H，m)，5.40-5.30(1H，m)，3.80(3H，s)，2.37(3H，s)，1.58(9H，s)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                               1H-NM(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，6.64-6.57(3H，m)，5.22-5.11(1H，m)，3.73(3H，s)，2.28(3H，s)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
实施例82
4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基3-溴-4-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制备标题化合物：                                                 1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.38-7.29(1H，m)，6.96-6.72(4H，m)，3.92(3H，s)。
步骤2.3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.40-7.32(1H，m)，6.97-6.76(4H，m)。
步骤3.3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺
将3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步骤2，550mg，1.77mmol)与1，1′-羰基二咪唑(430mg，2.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至0℃后，向混合物缓慢加入25％氨溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入2M盐酸(100mL)中，全部混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到441mg(80％)标题化合物，为白色固体：
                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.36-7.27(1H，m)，6.97-6.59(6H，m)。
步骤4.甲基5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例2步骤2所述工艺，从3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺(步骤3)制备标题化合物：                                          1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.36-7.27(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90-6.70(3H，m)，6.31(2H，br.s)，3.85(3H，s)；MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
步骤5.5-氨基羰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氨基羰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤4)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12-8.05(2H，m)，7.47-7.37(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-6.76(3H，m)；MS(ESI)m/z 276(M+H)+，274(M-H)-。
步骤6.甲基4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步骤5)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.27(3H，m)，7.00-6.77(5H，m)，6.12(1H，br.s)，5.32-5.22(1H，m)，3.89(3H，s)，1.51(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+，435(M-H)-。
步骤7.4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤6)制备标题化合物：                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08(2H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.38(4H，m)，7.10-6.84(4H，m)，5.13-5.04(1H，m)，1.38(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+，421(M-H)-。
实施例83
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501291
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氯-2-甲基苯酚制备标题化合物：
            1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，dd，J＝2.6，0.7Hz)，8.18-7.99(4H，m)，7.44-7.34(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，2.19(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2，230mg，0.56mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)与2M氢氧化钠水溶液(2.5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入2M盐酸(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到191mg(86％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.15(1H，m)，5.24-5.14(1H，m)，2.10(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例84
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501301
步骤1：甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-吡啶-2-基苯酚(Chem.Pha rm.Bull.1985，33，1009)制备标题化合物：
                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.71-8.68(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.22(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.92-7.81(2H，m)，7.79-7.76(2H，m)，7.57(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.20(2H，m)，5.43-5.33(1H，m)，3.89(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，d，J＝7.7Hz)，8.67(1H，d，J＝4.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.85(6H，m)，7.60-7.50(3H，m)，7.40-7.27(2H，m)，5.25-5.15(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例85
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501311
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-吡啶-3-基苯酚(J.Med.Chem.1981，24，1475)制备标题化合物：
                          1H-NMR(CDCl3)δ8.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17-8.15(2H，m)，8.02-7.99(2H，m)，7.90-7.86(1H，m)，7.62-7.36(6H，m)，7.22-7.18(1H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.90(1H，s)，8.59(1H，d，J＝4.4Hz)，8.30-8.06(3H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.63-7.47(6H，m)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，5.25-5.15(1H，m)，1.67(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例86
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501321
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-吡啶-4-基苯酚(J.Heterocycl.Chem.1991，28，933)制备标题化合物：
                                1H-NMR(CDCl3)δ8.69(2H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，br.s)，8.00(2H，dd，J＝6.8，1.9Hz)，7.61-7.42(7H，m)，7.27-7.22(1H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：
                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(2H，d，J＝5.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74-7.53(7H，m)，7.34-7.31(1H，m)，5.25-5.14(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例87
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501331
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和苯酚制备标题化合物：                                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.50-7.41(4H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.20-7.15(2H，m)，5.42-5.33(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+，409(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.41(2H，m)，7.27-7.18(3H，m)，5.22-5.13(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-。
实施例88
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501341
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，4-二甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.32(1H，d，J＝7.5Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.02-7.98(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.09(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.36(1H，m)，3.90(3H，s)，2.36(3H，s)，2.10(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09-6.95(3H，m)，5.24-5.14(1H，m)，2.29(3H，s)，2.01(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例89
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，3-二甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.13(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，5.46-5.36(1H，m)，3.90(3H，s)，2.35(3H，s)，2.05(3H，s)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.05(2H，m)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，5.24-5.15(1H，m)，2.27(3H，s)，1.97(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例90
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501351
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3，5-二甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，dd，J＝2.6，0.3Hz)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.77(2H，s)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，2.36(6H，s)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基]氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，6.86(1H，s)，6.78(2H，s)，5.21-5.12(1H，m)，2.27(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例91
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501361
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3，4-二甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-6.87(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，2.29(6H，s)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)。
步骤2.4-[(1S}-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-6.89(2H，m)，5.22-5.12(1H，m)，2.22(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例92
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸盐酸盐
Figure A20048003009501371
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和4-[2-(二甲氨基)乙基]苯酚制备标题化合物：
                         1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.98(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.30(2H，m)，7.11-7.06(2H，m)，5.39-5.30(1H，m)，3.90(3H，s)，2.87-2.82(2H，m)，2.63-2.58(2H，m)，2.33(6H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物，然后用4M氯化氢的乙酸乙酯溶液转化为盐酸盐：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，5.22-5.12(1H，m)，3.29-3.25(2H，m)，3.04-2.99(2H，m)，2.80(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 468(M+H)+，466(M-H)-。
实施例93
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，3-二氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10-7.99(4H，m)，7.48-7.21(5H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.79Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.41(5H，m)，5.24-5.15(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
实施例94
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501391
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，4-二氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-7.99(4H，m)，7.52(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，5.44-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55-7.44(4H，m)，5.24-5.14(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
实施例95
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501392
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2，5-二氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.27-7.99(3H，m)，7.46-7.43(3H，m)，7.35(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29-7.25(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                            1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.61(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，5.25-5.15(1H，m)，1.48(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
实施例96
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501401
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3，4-二氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.7，1.9Hz)，7.93(1H，d，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                           1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，5.22-5.13(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
实施例97
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3，5-二氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，t，J＝1.8Hz)，7.08(2H，d，J＝1.8Hz)，5.41-5.31(1H，m)，3.91(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                            1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.35(1H，d，J＝2.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52-7.49(3H，m)，7.39(2H，d，J＝1.8Hz)，5.22-5.12(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
实施例98
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例45步骤2和3所述两步工艺制备标题化合物。首先，使叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)与4-氯苯酚反应。其次，将粗产物转化为对应的羧酸：      1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.11-8.02(3H，m)，7.50-7.39(4H，m)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.44-5.31(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
实施例99
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501422
步骤1.甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和5-氟吡啶-3-醇制备标题化合物：MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
步骤2.5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸
向甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸酯(80mg，0.28mmol)的甲醇(2mL)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用2M盐酸(2.5mL)酸化。过滤收集沉淀，得到61mg(80％)标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，br.s)，8.19(1H，br.s)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8，2.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，1d，J＝9.4，2.2Hz)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.38-7.25(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，td，J＝8.9，2.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz)，5.38-5.25(1H，m)，3.90(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例99步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                              1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.36-7.26(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-6.90(2H，m)，5.36-5.20(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例100
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酸
按照实施例67步骤1和实施例99步骤2所述两步工艺制备标题化合物。首先，使甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯与5-氯吡啶-3-醇反应。其次，将粗产物水解为对应的羧酸：                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.4，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，
步骤2.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酸(步骤1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.37-7.28(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.5，2.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，5.37-5.22(1H，m)，3.91(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例99步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                              1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.37-7.29(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，5.37-5.23(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
实施例101
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501451
步骤1.甲基5-氯-2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-羟基苯甲酸酯(2.35g，12.6mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol)与碳酸钾(5.23g，37.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，含水混合物用乙酸乙酯与甲苯的混合物(3/1)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到3.79g(97％)标题化合物：
                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.94(1H，d，J＝2.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，3.73(3H，s)。
步骤2.甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(步骤1，1.59g，5.2mmol)与5％披钯活性碳(149mg)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物在室温氢气氛下搅拌1小时。将反应混合物通过CELITE垫过滤，蒸发滤液。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到301mg(21％)标题化合物：                                     1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，3.74(3H，s)，3.49(2H，br.s)。
步骤3.甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯
在0℃下，向亚硝酸钠(224mg，3.25mmol)的水(5mL)溶液加入甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯(907mg，3.25mmol)和48％四氟硼酸的水溶液(5mL)。将反应混合物搅拌5小时。过滤收集所得沉淀，在室温减压下干燥。向四氟硼酸盐固体加入氯苯(5mL)，将混合物在140℃下加热40分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将溶液用盐水洗涤，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(8/1)洗脱，得到382mg(42％)标题化合物：
              1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(1H，d，J＝3.1Hz)，7.59-7.41(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.9，3.5Hz)，3.72(3H，s)。
步骤4.5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸
向甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(204mg，0.72mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物然后用2M盐酸(2mL)酸化。过滤收集沉淀，在减压下干燥，得到184mg(95％)标题化合物：
                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，d，J＝3.1Hz)，7.85-7.66(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)。
步骤5.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基)氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸(步骤5)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                        1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝3.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.39(2H，m)，7.35-7.21(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.9，3.3Hz)，5.31-5.17(1H，m)，3.91(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
步骤6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例99步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤5)制备标题化合物：                              1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.93(4H，m)，7.52-7.40(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32-7.25(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，3.5Hz)，5.34-5.19(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例102
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501471
步骤1.甲基5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯
在0℃下，向甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯(实施例101的步骤2，1.00g，3.6mmol)的0.66M盐酸(11mL)溶液加入亚硝酸钠(252mg，3.6mmol)的水(5mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物滴加到搅拌着的氯化铜(II)(1.21g，9.0mmol)的丙酮(18mL)与水(5.4mL)悬液中。将全部混合物在50℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中，加入氨溶液。含水混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱，得到347mg(32％)标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸
按照实施例99步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)。
步骤3.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，7.94(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，5.28-5.16(1H，m)，3.91(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基)氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例99步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                 1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-7.94(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.33-7.13(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，5.30-5.15(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
实施例103
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[(1S)-1-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苯基)乙基]烟酰胺
Figure A20048003009501481
将4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基]氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5，250mg，0.60mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.73mmol)与二甲氨基吡啶(78mg，0.63mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将溶液用1M盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(40/1)洗脱，得到292mg(98％)标题化合物：             1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.02(1H，m)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.10(4H，m)，5.44-5.28(1H，m)，3.41(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 492(M+H)+，490(M-H)-。
实施例104
5-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20048003009501491
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和2-氯苯磺酰胺制备标题化合物：
                           1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23-8.12(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47-7.16(5H，m)，7.15-7.01(5H，m)，5.45-5.25(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z 588(M+H)+，586(M-H)-。
实施例105
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1、实施例43步骤2和实施例1步骤3所述三步工艺制备标题化合物。首先，使甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯与3-氯-5-氟苯酚反应。其次，将粗产物水解为对应的羧酸。最后，使羧酸与甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)缩合：
                                      1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93-6.86(1H，m)，6.69(1H，br.s)，6.53(1H，td，J＝9.4，2.2Hz)，5.36-5.19(1H，m)，3.90(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例43步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94-6.88(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，6.53(1H，td，J＝9.4，2.2Hz)，5.34-5.23(1H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，446(M-H)-。
实施例106
5-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20048003009501501
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和4-氯苯磺酰胺制备标题化合物：
                           1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16-8.03(1H，m)，8.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21-7.08(4H，m)，5.39-5.24(1H，m)，1.57(3H，d，J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 588(M+H)+，586(M-H)-。
实施例107
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(5-甲基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}烟酰胺
Figure A20048003009501511
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和5-甲基吡啶-2-磺酰胺制备标题化合物：
              1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.38(1H，br.s)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.92-7.70(4H，m)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.23(4H，m)，5.22-5.08(1H，m)，2.34(3H，s)，1.44(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 569(M+H)+，567(M-H)-。
实施例108
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}烟酰胺
Figure A20048003009501512
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和3-氟苯磺酰胺制备标题化合物：
                       1H-NMR(CDCl3)δ8.86(1H，br.s)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14-8.08(1H，m)，7.98-7.91(1H，m)，7.89-7.81(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61-7.50(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.30(1H，m)，7.21-7.08(4H，m)，5.37-5.24(1H，m)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 572(M+H)+，570(M-H)-。
实施例109
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}烟酰胺
Figure A20048003009501521
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和3-甲基苯磺酰胺制备标题化合物：
                          1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，br.s)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，7.97-7.89(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.38(4H，m)，7.20-7.05(4H，m)，5.37-5.24(1H，m)，2.44(3H，s)，1.56(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 568(M+H)+，566(M-H)-。
实施例110
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}烟酰胺
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和3-甲氧基苯磺酰胺制备标题化合物：
                           1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.64(2H，m)，7.49-7.39(3H，m)，7.21-7.08(5H，m)，5.37-5.25(1H，m)，3.88(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 584(M+H)+，582(M-H)-。
实施例111
5-氯-N-[(1S)-1-(4-{[(环己基磺酰基)氨基]羰基}苯基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
按照实施例103步骤1所述工艺，从4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例44的步骤5)和环己烷磺酰胺(Helv.Chim.Acta 1975，58，2321)制备标题化合物：
                                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15-8.08(1H，m)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.10(4H，m)，5.42-5.30(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.26-2.16(2H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.78-1.50(4H，m)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，1.43-1.15(2H，m)；MS(ESI)m/z 560(M+H)+，558(M-H)-。
实施例112
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-甲基苯甲酸酯(3.13g，17.0mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(3.17g，17.8mmol)、过氧化苯甲酰(0.41g，1.70mmol)与四氯化碳(80mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(60∶1)洗脱，得到1.13g(25％)标题化合物，为无色的油：
1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46-7.40(2H，m)，4.92(2H，s)，3.96(3H，s)。
步骤2.甲基5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酸酯
将甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯(步骤1，300mg，1.14mmol)与四(三苯膦)钯(O)(132mg，0.11mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)中的混合物在50℃氮下搅拌30分钟。然后加入3-氟苯基代硼酸(191mg，1.37mmol)和2M碳酸钠溶液(2.28mL，4.55mmol)，将所得混合物在90℃氮下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1M盐酸(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过TLC纯化(己烷/乙酸乙酯8∶1)，得到107mg(34％)标题化合物，为无色的油：
                       1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.26-7.14(2H，m)，6.91-6.79(3H，m)，4.34(2H，s)，3.84(3H，s)。
步骤3.5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，7.27-7.15(2H，m)，6.92-6.80(3H，m)，4.40(3H，s)。
步骤4.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酸(步骤3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.96(2H，m)，7.36-7.14(6H，m)，6.90-6.74(3H，m)，5.93(1H，d，J＝7.3Hz)，5.20(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，4.12(2H，s)，3.92(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-。
步骤5.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤4)制备标题化合物：
                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.20(6H，m)，7.00-6.92(3H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.2，7.2Hz)，4.08(1H，d，J＝14.8Hz)，4.02(1H，d，J＝14.8Hz)，1.39(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 412(M+H)+，410(M-H)-。
实施例113
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和间-甲酚制备标题化合物：MS(ESI)m/z 467(M+H)+，465(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                               1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(1H，br.s)，9.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10-6.90(3H，m)，5.30-5.05(1H，m)，2.32(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+，409(M-H)-。
实施例114
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，3-二氟苯酚制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.05-6.86(3H，m)，6.72-6.60(1H，m)，3.85(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.20-7.00(2H，m)，6.95-6.70(2H，m)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44-7.31(3H，m)，7.14-7.00(2H，m)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81-6.68(1H，m)，5.33(1H，dq，J＝7.4，7.1Hz)，3.90(3H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.06(3H，m)，6.85-6.72(1H，m)，5.12-4.94(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例115
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501571
步骤1.甲基5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，4-二氟苯酚制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝2.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.05-6.91(2H，m)，6.89-6.80(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，3.85(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.18-7.07(1H，m)，7.06-6.86(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.70(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.14-6.87(3H，m)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，5.45-5.27(1H，m)，3.90(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.38(5H，m)，7.26-7.03(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，5.17-5.00(1H，m)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例116
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501581
步骤1.甲基5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3，4-二氟苯酚制备标题化合物：                                            1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.11(1H，q，J＝9.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85-6.72(1H，m)，6.71-6.59(1H，m)，3.83(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，ddt，J＝8.7，2.8，0.7Hz)，7.17(1H，q，J＝9.2Hz)，6.97-6.85(2H，m)，6.80-6.70(1H，m)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98-7.93(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.35-7.29(2H，m)，7.14(1H，q，J＝8.9Hz)，6.88-6.78(2H，m)，6.73-6.66(1H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.91(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.48-7.32(3H，m)，7.17-7.03(2H，m)，6.85-6.75(1H，m)，5.13-4.93(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例117
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基)乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和3-氯-5-氟苯酚制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88-7.80(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.02(1H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.87-6.80(1H，m)，5.43-5.27(1H，m)，1.68-1.55(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.26(1H，m)，7.25-7.11(2H，m)，5.23-5.06(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例118
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501601
步骤1.甲基5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3，5-二氟苯酚制备标题化合物：                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.90(1H，m)，7.55-7.47(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.60-6.35(3H，m)，3.81(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65-6.40(3H，m)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)制备标题化合物：                                                 1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，6.58-6.68(1H，m)，6.48-6.38(2H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，3.91(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(1H，br.s)，8.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68-7.55(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-6.90(1H，m)，6.70-6.58(2H，m)，5.04(1H，dq，J＝7.7，6.9Hz)，1.35(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例119
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501611
步骤1.甲基5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和间-甲酚制备标题化合物：                                          1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，6.96-6.87(2H，m)，6.81-6.72(2H，m)，3.83(3H，s)，2.83(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.31(1H，t，J＝79Hz)，7.10-7.02(1H，m)，6.93-6.85(2H，m)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，2.37(3H，s)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸(步骤2)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.86(3H，m)，7.40-7.20(4H，m)，7.07-6.98(1H，m)，6.98-6.74(3H，m)，5.38-5.20(1H，m)，3.88(3H，s)，2.33(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(1H，d，J＝7.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.02-6.90(2H，m)，6.83-6.72(2H，m)，5.11-4.96(1H，m)，2.25(3H，s)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 410(M+H)+，408(M-H)-。
实施例120
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基2-(2，6-二氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基2-氟-5-硝基苯甲酸酯(J.Org.Chem.1990，55，2034.)和2，6-二氟苯酚制备标题化合物：
                      1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.32-7.20(1H，m)，7.12-7.02(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.2Hz)，3.98(3H，s)；MS(ESI)m/z 310(M+H)+。
步骤2.甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸酯
将甲基2-(2，6-二氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸酯(步骤1，365mg，1.18mmol)与5％Pd/C(37mg)的甲醇(10mL)悬液在室温氢气氛下搅拌16小时。通过Celite垫过滤后，浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1至1/2)洗脱，得到325mg标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.21(1H，d，J＝2.9Hz)，7.12-6.88(3H，m)，6.77(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.64-6.58(1H，m)，3.87(3H，s)。
步骤3.5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                 1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.12(3H，m)，6.99(1H，d，J＝2.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)。
步骤4.5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸
在0℃下，向甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤3，234mg，0.88mmol)的6N盐酸(2.6mL)溶液加入亚硝酸钠(74mg，1.07mmol)的水(0.5mL)溶液达15分钟。将混合物加入到氯化铜(120mg)的浓盐酸(1.2mL)浆液中。将混合物在室温下搅拌1天。混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到210mg(84％)标题化合物，为白色固体：
                   1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.40-7.20(3H，m)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)。
步骤5.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)和5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤4)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83-7.74(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.23(2H，m)，7.16-7.04(2H，m)，6.67-6.61(1H，m)，5.48-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz))；MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
步骤6.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤5)制备标题化合物：                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.8(1H，br.s)，8.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42-7.25(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.9Hz)，5.23-5.05(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例121
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501641
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和2，3-二氟苯酚制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.23-7.07(3H，m)，5.43-5.32(1H，m)，1.61-1.56(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                           1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09-8.06{2H，m)，7.99-7.97(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.21-7.09(3H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例122
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和2，5-二氟苯酚制备标题化合物：                                              1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.87(3H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.25-7.11(2H，m)，7.05-6.96(1H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                           1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-8.06(2H，m)，8.00-7.98(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.29-6.97(3H，m)，5.43-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝6.9Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例123
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501661
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-氯-2-氟苯酚制备标题化合物：
                1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，7.97-7.94(3H，m)，7.42-7.39(2H，m)，7.31-7.21(3H，m)，5.37(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ9.08-9.06(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88-7.85(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝10.5，2.4Hz)，7.53-7.34(4H，m)，5.21-5.11(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例124
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和2-氯-5-氟苯酚制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.06-8.04(1H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.12-7.00(2H，m)，5.43-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.87-7.85(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝9.2，5.9Hz)，7.53-7.50(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝9.2，3.0Hz)，7.24-7.17(1H，m)，5.22-5.13(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例125
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20048003009501672
步骤1.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和3-(甲硫基)苯酚(J.Amer.Chem.Soc.1957，79，717)制备标题化合物：
                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13-8.10(1H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，7.20-7.16(1H，m)，7.03-7.01(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.41-5.31(1H，m)，2.50(3H，s)，1.60-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 499_(M+H)+，497(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16-8.13(2H，m)，8.08-8.05(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.21-7.17(1H，m)，7.04-7.03(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.43-5.33(1H，m)，2.50(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
实施例126
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501681
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-({1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氯-2-氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03-8.00(2H，m)，7.96-7.93(1H，m)，7.45-7.35(3H，m)，7.27-7.15(2H，m)，5.43-5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+，461(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                         1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，8.00-7.96(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.41-7.35(1H，m)，7.31-7.15(2H，m)，5.45-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝6.8Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例127
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑
将3-碘茴香醚(0.6mL，5mmol)、1-甲基-2-(三丁甲锡烷基)-1H-咪唑(Bull.Chem.Soc.Jpn.1986，59，677，2.5g，6mmol)与二氯双(三苯膦)钯(II)(421mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在60℃氮气氛下搅拌8小时。将反应混合物倒入2N氢氧化钠水溶液(10mL)中，碱性混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×6)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(10mL×2)，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到724mg(77％)标题化合物，为橙色的油：1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.33(1H，m)，7.22-7.16(2H，m)，7.13-7.12(1H，m)，6.97-6.94(2H，m)，3.86(3H，s)，3.76(3H，s)；MS(ESI)m/z 189(M+H)+。
步骤2.3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚
在0℃下，向搅拌着的2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(步骤1，724mg，3.8mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，5mL)。将混合物在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌40小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(10mL)中。过滤收集所沉淀的固体，在减压下干燥，1得到205mg(31％)标题化合物，为淡褐色固体：
          1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.22(2H，m)，7.09-7.07(2H，m)，6.94(1H，d，J＝1.1Hz)，6.83-6.78(1H，m)，3.72(3H，s)；MS(ESI)m/z 175(M+H)+，173(M-H)-。
步骤3.甲基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(步骤2)制备标题化合物：                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14-8.12(2H，m)，8.01-7.99(2H，m)，7.58-7.52(3H，m)，7.44-7.42(2H，m)，7.23-7.18(1H，m)，7.13-7.12(1H，m)，7.00-6.99(1H，m)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，3.81(3H，s)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 491(M+H)+，489(M-H)-。
步骤4.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                               1H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H，d，J＝7.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14OH，d，J＝2.7Hz)，7.87-7.84(2H，m)，7.56-7.50(5H，m)，7.28-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，J＝1.1Hz)，5.24-5.13(1H，m)，3.76(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 477(M+H)+，475(M-H)-。
实施例128
4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酸
向搅拌着的甲基2，5-二氯烟酸酯(J.Med.Chem.1993，36，2676，353mg，1.71mmol)与3-氟苯酚(291mg，2.6mmol)的甲苯(5mL)溶液一次性加入碳酸钾(360mg，2.6mmol)。将所得混合物在回流温度下加热16小时，同时利用Dean Stark仪器共沸。将混合物倒入水(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，得到粗的甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酸酯。向搅拌着的粗酯的甲醇(10mL)溶液加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在醚(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机相，水相用2N盐酸(10mL)酸化。酸性混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到448mg(93％)标题化合物，为灰白色固体：                                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.46-7.36(1H，m)，7.07-6.89(3H，m)；MS(ESI)m/z 268(M+H)+。
步骤2.N-[1-(4-溴苯基)环丙基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酸(步骤1)和[1-(4-溴苯基)环丙基]胺(Org.Lett.2003，5，753)制备标题化合物：                                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，br.s)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48-7.39(3H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.08-6.90(3H，m)，1.36(4H，s)；MS(ESI)m/z 461(M+H)+，459(M-H)-。
步骤3.甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丙基]苯甲酸酯
按照实施例2步骤2所述工艺，从N-[1-(4-溴苯基)环丙基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺(步骤2)制备标题化合物：
                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.9Hz)，8.30(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.48-7.40(1H，m)，7.32-7.29(2H，m)，7.07-6.92(3H，m)，3.90(3H，s)，1.47-1.45(4H，m)；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
步骤4.4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丙基]苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，br.s)，8.33(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.84-7.78(2H，m)，7.54-7.45(1H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.19-7.07(3H，m)，1.36(4H，s)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
实施例129
4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丁基]苯甲酸
Figure A20048003009501721
步骤1.N-[1-(4-溴苯基)环丁基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
将1-(4-溴苯基)环丁烷羧酸(200mg，0.78mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(202μL，0.94mmol)与三乙胺(131μL，0.94mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在回流下加热2小时，同时搅拌。向反应混合物加入浓盐酸(1mL)。将所得混合物在回流下加热3小时，同时搅拌。然后向反应混合物加入氢氧化铵溶液(5mL)，全部混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，得到[1-(4-溴苯基)环丙基]胺，为黑色的油。按照实施例1步骤3所述工艺将粗的铵用5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酸(实施例128的步骤1)处理，得到标题化合物：
                                    1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-6.92(8H，m)，2.74-1.43(6H，m)；MS(ESI)m/z 475(M+H)+，473(M-H)-。
步骤2.甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丁基]苯甲酸酯
按照实施例2步骤2所述工艺，从N-[1-(4-溴苯基)环丁基}-5-氯-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1)制备标题化合物：
                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.30(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-8.01(2H，m)，7.57-7.55(2H，m)，7.49-7.41(1H，m)，7.08-6.95(3H，m)，3.90(3H，s)，2.78-2.46(4H，m)，2.22-2.11(1H，m)，2.05-1.93(1H，m)；MS(ESI)m/z 455(M+H)+，453(M-H)-。
步骤3.4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丁基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环丁基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                          1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，br.s)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.08-8.05(2H，m)，7.60-7.54(2H，m)，7.49-7.41(1H，m)，7.12-6.87(3H，m)，2.80-2.56(4H，m)，2.27-1.94(2H，m)，没有观测到COOH的峰；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
实施例130
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-氟-3-甲基苯酚制备标题化合物：
           1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23-8.10(2H，m)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.90(3H，m)，5.50-5.30(1H，m)，2.32(3H，s)，1.65-1.55(3H，m)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 485(M+H)+，483(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.02(3H，m)，5.18(1H，dq，J＝7.8，6.9Hz)，2.24(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例131
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501741
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-氟-2-甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13-6.93(3H，m)，5.39(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，2.12(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 485(M+H)+，483(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，9.02(1H，d，J＝7.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.02(3H，m)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，2.06(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例132
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-氯-3-甲基苯酚制备标题化合物：
                 1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47-7.37(3H，m)，7.03(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，5.36(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，2.41(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 501(M+H)+，499(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，2.33(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例133
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和4-氯-2-甲基苯酚制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，5.36(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.11(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：
                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.2Hz)，2.06(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例134
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501771
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和2-氯-4-甲基苯酚制备标题化合物：
              1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.31(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.39(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，2.40(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.34-7.18(2H，m)，5.20(1H，dq，J＝7.7，6.9Hz)，2.34(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例135
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氯-4-甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝7.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.3，7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.41(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 459
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，5.18(1H，dq，J＝7.9，7.2Hz)，2.34(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例136
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸酯
按照实施例67步骤1所述工艺，从甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，5-二氟苯酚制备标题化合物：                                         1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.20-7.10(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85-6.73(1H，m)，6.68-6.56(1H，m)，3.85(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：MS(ES I)m/z 283(M-H)-。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                       1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.32(3H，m)，7.25-7.13(1H，m)，6.97-6.82(2H，m)，6.80-6.67(1H，m)，5.33(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.52-7.37(3H，m)，7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-6.97(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，5.06(1H，dq，J＝7.8，6.9Hz)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例137
4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501801
步骤1.甲基4-((1S)-1-{[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例45步骤1所述工艺，从2-氯-5-氟烟酸和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                                     1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.8，2.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，m)，5.36(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.甲基4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤1)和2-氯-4-氟苯酚制备标题化合物：                                                        1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd，J＝8.1，2.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.3Hz)，8.02-7.99(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.14-7.08(1H，m)，5.39(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55-7.45(1H，m)，7.31(1H，m)，5.20(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例138
4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501811
步骤1.5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例67步骤1和2所述工艺，从甲基5-氰基-2-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制备标题化合物：                             1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H，s)，7.73(1H，m)，7.39(1H，m)，7.00-6.78(4H，m)。
步骤2.甲基4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步骤1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77-7.65(2H，m)，7.47-7.34(3H，m)，7.04-6.80(4H，m)，5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.8Hz)。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
在0℃下，向搅拌着的甲基4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤2，200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，0.95mL，0.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，全部混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到62mg(33％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.40(3H，m)，7.12-6.90(4H，m)，5.07(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+，403(M-H)-。
实施例139
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-吡啶-2-基苯酚(Tetrahedron，1998，54，1289)制备标题化合物：
                        1H-NMR(CDCl3)δ8.71(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19-7.71(8H，m)，7.41(2H，d，J＝1.8Hz)，7.29-7.25(3H，m)，5.36(1H，m)，1.58(3H，d，J＝7.0Hz)，1.57(9H，s)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝7.7Hz)，8.67(1H，m)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(3H，m)，8.14-7.85(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.30(3H，m)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例140
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501831
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-吡啶-3-基苯酚(J.Med.Chem.1986，29，1461)制备标题化合物：
                            1H-NMR(CDCl3)δ8.88(1H，m)，8.64-8.53(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，5.38(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)，1.57(9H，s)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.90(1H，m)，8.56(1H，m)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，5.17(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例141
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501841
步骤1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例45的步骤1)和4-吡啶-4-基苯酚(J.Med.Chem.2003，46，3709)制备标题化合物：
                            1H-NMR(CDCl3)δ8.68(2H，d，J＝6.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝6.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，5.38(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)，1.57(9H，s)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例44步骤5所述工艺，从叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.9Hz)，8.63(2H，d，J＝6.1Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(4H，m)，7.72(2H，d，J＝6.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，5.19(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
实施例142
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20048003009501842
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氯-5-甲基苯酚(J.Org.Chem.1996，61，6814)制备标题化合物：
                                            1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，m)，6.97(1H，m)，6.85(1H，m)，5.36(1H，m)，3.91(3H，s)，2.38(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.5Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H，m)，6.99(1H，s)，5.16(1H，m)，2.32(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例143
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氟-2-甲基苯酚制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.3Hz)，8.14(1H，d，J＝7.5Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，m)，7.03(1H，t，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，5.40(1H，m)，3.90(3H，s)，2.06(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                         1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.24(1H，m)，7.10-6.99(2H，m)，5.18(1H，m)，1.97(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 427(M-H)-。
实施例144
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(异喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(异喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和异喹啉-7-醇制备标题化合物：                                                  1H-NMR(CDCl3)δ9.27(1H，s)，8.59(2H，m)，8.13-8.10(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，5.40(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(异喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(异喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(1H，s)，9.10(1H，d，J＝7.7Hz)，8.51(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91-7.81(4H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，426(M-H)-。
实施例145
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和喹啉-7-醇制备标题化合物：                                                   1H-NMR(CDCl3)δ8.96(1H，m)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24-8.14(3H，m)，8.00-7.88(4H，m)，7.47-7.26(4H，m)，5.39(1H，m)，3.89(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(1H，m)，8.40(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，m)，7.55-7.48(4H，m)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，426(M-H)-。
实施例146
4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
按照实施例66步骤1所述工艺，从2-氯-4，5-二氟苯甲酸和4-氟苯酚制备标题化合物：MS(ESI)m/z 222(M-H)-。
步骤2.甲基4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步骤1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(实施例5的步骤3)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
步骤3.4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1步骤4所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤2)制备标题化合物：                                                1H-NMR(CD3OD)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.59(1H，m)，7.40-7.26(3H，m)，7.08-7.02(1H，m)，6.91-6.86(1H，m)，6.78-6.69(3H，m)，5.10(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
实施例147
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯
按照实施例45步骤2所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(实施例48的步骤1)和3-氟-4-甲基苯酚制备标题化合物：
             1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，6.25(2H，m)，5.36(1H，m)，3.91(3H，s)，2.30(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS (ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例83步骤2所述工艺，从甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                          1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，m)，7.06(1H，m)，6.94(1H，m)，5.16(1H，m)，2.23(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.7Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例148
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20048003009501892
步骤1.甲基5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酸酯
按照实施例112步骤2所述工艺，从甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯(实施例112的步骤1)和3-氯苯基代硼酸制备标题化合物：
                                  1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3Hz)7.22-7.10(4H，m)，7.02-6.99(1H，m)，4.32(2H，s)，3.84(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酸
按照实施例1步骤2所述工艺，从甲基5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物：                                           1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.3Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.25-7.00(5H，m)，4.38(2H，s)。
步骤3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯
按照实施例1步骤3所述工艺，从5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酸(步骤2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯盐酸盐(实施例8的步骤3)制备标题化合物：                                             1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H，dd，J＝6.5，1.7Hz)，7.36-7.26(4H，m)，7.19-7.13(3H，m)，7.05(1H，br.s)，6.97-6.94(1H，m)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，4.11(2H，s)，3.92(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例48步骤3所述工艺，从甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苄基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步骤3)制备标题化合物：
                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.33(5H，m)，7.25-7.17(3H，m)，7.09-7.05(1H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，4.04(2H，s)，1.39(3H，d，J＝7.0Hz)：MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。

Claims (31)

1、式(I)化合物：
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
R5代表
Figure A2004800300950002C2
或
Figure A2004800300950002C3
R6代表具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基是5-至10-元芳族杂环基团，含有1至3个杂原子，选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的组；
在B的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
在R6和α的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基、和具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
W是药学上可接受的酯前体药物基团；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
E代表未取代的1，4-亚苯基。
3、根据权利要求1的化合物，其中：
E代表被至少一个取代基取代的1，4-亚苯基，所述取代基选自由卤原子和具有1至4个碳原子的烷基组成的组。
4、根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中：
B代表苯基或吡啶基；
所述基团是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3个碳原子的亚烷基链、具有1至4个碳原子的烷硫基和在烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基烷基；
在α的定义中提到的所述杂芳基是未取代的或者被具有1至4个碳原子的烷基取代。
5、根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中：
B代表可选被取代基取代的苯基，所述取代基选自由取代基α组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至4个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、具有1至4个碳原子的烷硫基、在烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基烷基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、苄氧基、苯基或苯甲酰基；
在α的定义中提到的所述噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基和吡啶基是未取代的或者被具有1至4个碳原子的烷基取代。
6、根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中：
B代表可选被取代基取代的苯基，所述取代基选自由取代基α组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙炔基、乙酰基、环戊基、甲硫基、二甲氨基乙基、苯基、可选被甲基取代的咪唑基、可选被甲基取代的噻唑基、吡啶基或苄氧基。
7、根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中X代表亚甲基或氧原子。
8、根据权利要求1至7任意一项的化合物，其中R1代表卤原子，且R2代表氢原子。
9、根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。
10、根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R3代表具有1至4个碳原子的烷基，且R4代表氢原子。
11、根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R3代表甲基，且R4代表氢原子。
12、根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R5代表
或
Figure A2004800300950006C2
和
R6代表可选被卤原子取代的芳基或者是杂芳基。
13、根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R5代表
或 和
R6代表可选被卤原子取代的芳基。
14、根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R5代表
或
Figure A2004800300950006C6
和
R6代表可选被卤原子取代的苯基。
15、根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R5代表-CO2H或
Figure A2004800300950006C7
16、根据权利要求1的化合物，选自：
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
17、根据权利要求1的化合物，选自：
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
18、药物组合物，包含根据权利要求1至17任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和适合的药学上可接受的载体。
19、治疗哺乳动物受治疗者由前列腺素介导的疾病条件的药物组合物，包含根据权利要求1至17任意一项的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐和适合的药学上可接受的载体。
20、根据权利要求19的药物组合物，其中该疾病是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
21、治疗哺乳动物受治疗者由前列腺素介导的疾病条件的方法，包含对所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1至17任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22、根据权利要求21的方法，其中该疾病是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
23、用作药物的根据权利要求1至17任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24、根据权利要求1至17任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在药物制造中的用途，该药物用于治疗哺乳动物受治疗者由前列腺素介导的疾病条件。
25、根据权利要求23或权利要求24的用途，其中该疾病是疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
26、如权利要求1至17任意一项所定义的式(I)化合物与另一种药理活性成分的组合。
27、式(II)化合物：
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
Ra代表具有1至6个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基是5-至10-元芳族杂环基团，含有1至3个杂原子，选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的组；
在B的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
在R6和α的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基、和具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
28、式(III)化合物：
其中A代表苯基或吡啶基；
E代表1，4-亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
Ra代表具有1至6个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基；
L1代表卤原子、具有1至4个碳原子的烷基磺酰氧基、可选被具有1至4个碳原子的烷基取代的芳基磺酰氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基磺酰氧基或硼酸(B(OH)2)基团；
在E的定义中提到的所述1，4-亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
其条件是R1和R2不同时代表氢原子；
或其药学上可接受的盐。
29、式(I)化合物：
Figure A2004800300950016C1
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表亚苯基；
R1和R2独立地代表氢原子、卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3和R4独立地代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起构成具有3至6个碳原子的亚烷基链；
R5代表
-CO2H，
Figure A2004800300950016C2
或
Figure A2004800300950016C3
R6代表具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基是5-至10-元芳族杂环基团，含有1至3个杂原子，选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的组；
在B的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基α组成的组；
在E的定义中提到的所述亚苯基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
在R6和α的定义中提到的所述芳基和所述杂芳基是未取代的或者被至少一个取代基取代，所述取代基选自由取代基β组成的组；
所述取代基α选自由下列基团组成的组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的α基团可选地一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基、和具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
所述取代基β选自由卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基和氰基组成的组；
或这类化合物的药学上可接受的酯；
或其药学上可接受的盐。
30、根据权利要求29的化合物，其中：
E代表未取代的1，4-亚苯基。
31、根据权利要求29的化合物，其中：
E代表被至少一个取代基取代的1，4-亚苯基，所述取代基选自由卤原子和具有1至4个碳原子的烷基组成的组。
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