EA009201B1 - Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2 - Google Patents

Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2 Download PDF

Info

Publication number
EA009201B1
EA009201B1 EA200600358A EA200600358A EA009201B1 EA 009201 B1 EA009201 B1 EA 009201B1 EA 200600358 A EA200600358 A EA 200600358A EA 200600358 A EA200600358 A EA 200600358A EA 009201 B1 EA009201 B1 EA 009201B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
group
amino
ethyl
groups
Prior art date
Application number
EA200600358A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600358A1 (ru
Inventor
Тацуя Ямагиси
Йосиюки Окумура
Сейдзи Нукуи
Казунари Накао
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200600358A1 publication Critical patent/EA200600358A1/ru
Publication of EA009201B1 publication Critical patent/EA009201B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в котором А представляет фенильную группу и т.п.; В представляет собой арильную группу и т.п.; Е представляет собой 1,4-фениленовую группу; Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода и т.п.; Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода и т.п.; Rпредставляет собой -СОН и т.п.; Rпредставляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и т.п.; X представляет собой метиленовую группу и т.п. Данные соединения могут быть использованы для лечения опосредуемых простагландином патологических состояний, таких как боль или т.п., у млекопитающего. Указанные соединения действуют как антагонисты рецептора простагландина Е2. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанное выше соединение.

Description

Настоящее изобретение относится к новым арил- или гетероариламидным соединениям и к их применению в терапии. Данные соединения могут быть использованы в качестве антагонистов рецептора простагландина Е2, а поэтому они могут быть использованы для лечения боли и воспаления и других заболеваний, ассоциированных с воспалением, таких как артрит, и для лечения расстройств или патологических состояний, выбранных из боли, воспалительных заболеваний и т.п., у млекопитающих, а в частности у людей. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанные выше соединения.
Предшествующий уровень техники
Простагландины представляют собой медиаторы боли, повышения температуры и других симптомов, связанных с воспалением. Простагландин Е2 (РСЕ2) представляет собой эйкозаноид, обнаруживаемый преимущественно при воспалительных состояниях. Кроме того, он также участвует в различных физиологических и/или патологических процессах, таких как гипералгезия, сокращение матки, перистальтика пищеварительного тракта, бодрствование, супрессия секреции желудочной кислоты, кровяное давление, функция тромбоцитов, метаболизм костей, ангиогенез и т.п.
Были клонированы четыре подтипа рецептора РСЕ2 (ЕР!, ЕР2, ЕР3 и ЕР4), обладающие различными фармакологическими свойствами. Подтип ЕР4, Ск-сопряженный рецептор, стимулирует продуцирование сАМР, и распространен в тканях широкого спектра, что позволяет предположить о его главной роли в биологических процессах, опосредованных РСЕ2.
Некоторые соединения согласно изобретению, по существу, описаны в АО 98/45268 и ЕР-А1229034 как ингибиторы РБЕ4, в АО 03/16254 как антагонисты рецептора ЕР4, в АО 00/64876 как вещества, связывающиеся с рецептором лиганда РРАВ, и в БЕ2500157 (И84221815) и БЕ2706977 (И84181658) как противодиабетические вещества. В АО 00/20371 описано семейство антагонистов рецептора РСЕ, которые отличаются от соединений согласно изобретению тем, что в их фенильном кольце имеется ортозамещение. В АО 01/57036 описан ряд ингибиторов РБЕ4 никотинамида.
Целью настоящего изобретения является получение модуляторов рецептора ЕР4 (например, агонистов и антагонистов), которые обладали бы улучшенной способностью модулировать рецептор ЕР4, (например, агонистической или антагонистической активностью). В частности, настоящее изобретение относится к получению антагонистов рецептора ЕР4, которые могут быть использованы в терапии, а особенно для лечения боли и воспалений.
Описание сущности изобретения
В настоящее время было обнаружено, что арил- или гетероариламидные соединения являются селективными антагонистами рецептора ЕР4, которые, при их системном введении, обладают аналгетической активностью.
Соединения согласно изобретению могут обнаруживать незначительную токсичность, хорошее всасывание, нужную локализацию, хорошую растворимость, низкую аффинность связывания с белком, низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами и хорошую метаболическую стабильность.
Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I):
где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;
В представляет собой арильную группу или гетероарильную группу;
Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;
В1 и В2 независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
В3 и В4 независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы В3 и В4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
В5 представляет собой
В6 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую, содержащий от 3 до 7 атомов в кольце, арильную группу или гетероарильную группу;
- 1 009201
X представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;
где указанные арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода;
указанные гетероарильные группы представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота;
указанные арильные и гетероарильные группы, в соответствии с определениями значений В, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
указанная 1,4-фениленовая группа, в соответствии с определениями значений Е, не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
указанные арильные и гетероарильные группы, в соответствии с определениями значений К6 и α, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, гетероарильных групп, арильных групп, аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, или двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной части, так и в алкильной части, алканоил(алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1-6 атомов углерода как в алканоильной части, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моноили диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси части и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода и цианогрупп;
представляет собой фармацевтически приемлемую сложноэфирную группу пролекарства, при условии, что К1 и К2 одновременно не являются атомом водорода;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Арил- или гетероариламидные соединения согласно изобретению оказывают антагонистическое действие по отношению к простагландину, а поэтому они могут быть использованы в терапии, а в частности, для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из боли, нервнопатической боли, висцеральной боли, воспалительной боли, ноцицептивной боли, хронической боли, острой боли, жара или воспаления, связанного с ревматической атакой, гриппом или другими вирусными инфекциями, насморка, боли в пояснице и в области шеи, боли в костях, послеродовой боли, дисменореи, головной боли, мигрени, зубной боли, вывихов и растяжений, миозита, невралгии, фибромиалгии, синовита, артрита, включая ревматоидный артрит, дегенеративных заболеваний суставов (остеоартрита), подагры и анкилозирующего спондилита, бурсита, ожогов, включая поражения, вызванные радиацией и едкими химикатами, солнечных ожогов, боли после хирургических операций и лечения зубов, переломов кости, иммунных и аутоиммунных заболеваний; неопластической трансформации клеток или роста метастатических опухолей; диабетической ретинопатии, ангиогенеза опухоли; индуцированного простаноидами сокращения гладких мышц, связанного с дисменореей, преждевременными родами, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, астмой или расстройствами, опосредуемыми эозинофилами, гипериммуноглобулинемией, заболеванием Каслмана, миеломой; болезни Альцгеймера, нарушений сна, эндокринного расстройства; глаукомы; потери костной массы; остеопороза; активизации формирования
- 2 009201 костной ткани; болезни Педжета: цитопротекции при пептических язвах, гастрита, регионального энтерита, язвенного колита, дивертикулита или других поражений желудочно-кишечного тракта; желудочнокишечных (ЖК) кровотечений; состояний пациентов, проходящих химиотерапию; нарушений свертывания крови, выбранных из гипопротромбинемии, гемофилии и других нарушений кровообращения; заболеваний почек; тромбоза; окклюзионного сосудистого заболевания; состояния перед хирургической операцией; состояний, вызванных лечением антикоагулянтами; рефлекторной боли; боли в результате ампутации, кожных болезней (например, экземы, псориаза); глазных болезней, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит и острое повреждение глазной ткани (например, конъюнктивит); болезней легких (например, бронхита, эмфиземы, аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, болезней любителей голубей, легочных болезней фермеров, ХОБД); желудочно-кишечных расстройств (например, афтозной язвы, аллергического гастрита, болезни Крона, оспоподобного гастрита, язвенного колита, заболеваний брюшной полости, регионарного илеита, синдрома раздражённой толстой кишки, воспалительного заболевания кишечника, желудочно-кишечного рефлюкса); трансплантации органов; других состояний с воспалительной составляющей, таких как сосудистое заболевание, мигрень, нодозный полиартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, тяжелая миастения, рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бечета, полимиозит, гингивит, ишемия миокарда, пирексия, системная красная волчанка, тендонит, бурсит и синдром Сьегрена; патологической функции тромбоцитов (например, окклюзивных сосудистых заболеваний); диуреза; импотенции или нарушения эрекции; заболевания костей, характеризующегося патологическим метаболизмом или резорбцией костей, такого, как остеопороз; гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, костных заболеваний Педжета, остеолиза, гиперкальцемии злокачественной опухоли с метастазами или без метастазов в кость, ревматоидного артрита, периодонтита, остеоартрита, боли в костях, нарушения остеогенеза, кахексии при раке, калькулеза, камнеобразования (в частности, мочекаменной болезни), солидной раковой опухоли, подагры и анкилозирующего спондилита, тендинита и бурсита; резорбции кости, гемодинамических побочных эффектов ингибиторов НСПВС и СОХ-2, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии или ишемии миокарда; функциональной или органической венозной недостаточности; нарушений, связанных с варикозной терапией; геморроя; и шоковых состояний, связанных с сильным падением артериального давления (например, септического шока); нейродегенеративных заболеваний и нейродегенерации таких, как деменция, а в частности дегенеративная деменция (включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, АБС, заболевание моторных нейронов); сосудистой деменции (включая деменцию, вызванную множественными инфарктами); а также деменции, связанной с поражениями внутричерепного пространства; травм; инфекций и ассоциированных с ними состояний (включая ВИЧ-инфекцию); метаболизма; состояний, вызываемых токсинами; аноксии и авитаминоза; и легкого нарушения познавательной способности, связанного со старением, а в частности, возрастного нарушения памяти; нейропротекции, нейродегенерации после инсульта, остановки сердца, шунтирования легких, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга; шума в ушах, осложнений диабета типа 1 (например, диабетической микроангиопатии, диабетической нефропатии, дегенерации желтого пятна, глаукомы), нефротического синдрома, апластической анемии, увеита, болезни Кавасаки и саркоидозов; дисфункции почек (например, нефрита, а в частности, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, нефротического синдрома), дисфункции печени (гепатита, цирроза), дисфункции желудочно-кишечного тракта (диареи), алкогольного цирроза, амилоидоза, атеросклероза, болезней сердца, склероза, реакций на трансплантацию органов, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, потери зубов, переломов кости, множественной миеломы, различных отеков, артериальной гипертензии, предменструального синдрома, мочевого конкремента, олигурии, гиперфосфатурии, уртикарной сыпи, дерматита контактного типа, лугового дерматита, поллакиурии, неспособности к обучению, гингивита, периодонтита, повреждения легких, повреждения печени и констипации и т.п. у млекопитающих, а в частности у человека.
Соединение формулы (I) может быть также использовано для предотвращения или ослабления зависимости от вещества, вызывающего зависимость, либо для предотвращения или ослабления толерантности или обратимой толерантности к такому веществу. Примерами веществ, вызывающих зависимость, являются опиоиды (например, морфин), депрессанты ЦНС (например, этанол), психостимуляторы (например, кокаин) и никотин.
Соединение формулы (I) также обладает диуретической активностью широкого спектра, такой как пониженная калийуретическая активность по отношению к натрийуретическому эффекту, повышенная экскреция фосфора.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для общего лечения боли, а в частности воспалительной или невропатической боли. Физиологическая боль является важным защитным механизмом, направленным на предупреждение организма от воздействия потенциально опасных факторов внешней среды. Данная система действует посредством конкретной группы первичных сенсорных нейронов и активируется исключительно вредными раздражителями посредством периферических механизмов передачи сигналов (общий обзор см. МШаи 1999 Ргод. №итоЬю. 57:1-164). Эти сенсорные волокна известны как болевые рецепторы и характеризуются аксонами малого диаметра с малыми скоростями
- 3 009201 проводимости. Болевые рецепторы преобразуют интенсивность, продолжительность и качество вредного раздражителя в зависимости от их топографически организованной проекции на спинной мозг и локализации данного раздражителя. Болевые рецепторы обнаружены в ноцицептивных нервных волокнах, принадлежащих к двум главным типам, волокнам А-дельта (миелинизированным) и С-волокнам (немиелинизированным). Активность, генерируемая на входе болевого рецептора, передается после сложных процессов преобразования в спинном роге, либо непосредственно или опосредованно путем передачи сигнала из ядра ствола головного мозга в вентробаэальный таламус, а затем в кору головного мозга, где генерируются болевые ощущения.
Интенсивная острая боль и хроническая боль могут генерироваться теми же самыми путями, управляемыми патофизиологическими процессами и, по существу, блокировать защитный механизм, а вместо этого индуцировать возникновение изнуряющих симптомов, связанных с широким спектром патологических состояний. Боль является характерной особенностью множества травматических и патологических состояний. При возникновении значительного повреждения ткани тела, вызванного заболеванием или травмой, активирующие свойства болевых рецепторов изменяются. Повышение чувствительности происходит на периферии, в области повреждения и в центре повреждения, где находятся окончания болевых рецепторов. Это приводит к гиперчувствительности в области повреждения и в близлежащей нормальной ткани. При острой боли эти механизмы могут быть полезны - стимулируют процессы репарации, при этом после заживления повреждения гиперчувствительность возвращается к норме. Однако при многих состояниях хронической боли гиперчувствительность присутствует гораздо дольше, чем процесс заживления, и обычно возникает вследствие повреждения нервной системы. Данное повреждение часто приводит к плохой адаптации афферентных волокон (\Моо1Г & 8а11ег 2000 8с1епсе 288:1765-1768). Клиническая боль присутствует в случае, если симптомы пациента включают дискомфорт и патологическую чувствительность. Все пациенты абсолютно отличаются друг от друга, и у них могут быть различные болевые симптомы. Существует множество типичных подтипов боли: 1) спонтанная боль, которая может быть тупой, острой или колющей; 2) повышенные болевые реакции на вредные раздражители (гипералгезия); 3) боль, вызываемая безвредными раздражителями (аллодиния) (Меуег е! а1., 1994 Тех1Ьоок оГ Рат 13-44). Хотя пациенты с болью в спине, артритной болью, травмой ЦНС или нервнопатической болью могут иметь сходные симптомы, однако, механизмы, лежащие в их основе, различны, а поэтому, необходимы различные стратегии лечения пациентов. Следовательно, в соответствии с различной патофизиологией, боль может быть подразделена на ряд различных типов, включая ноцицептивную, воспалительную, невропатическую боль и т.д. Следует отметить, что некоторые типы боли имеют различную этиологию, и, таким образом, они могут быть классифицированы по более, чем одной области их локализации; так, например, боль в спине и боль при раке включает как ноцицептивные, так и невропатические компоненты.
Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или интенсивными раздражителями, потенциально вызывающими повреждение. Афферентные пути боли активируются передачей сигнала от раздражителей болевых рецепторов в области повреждения и делают спинной мозг чувствительным на уровне их окончания этих рецепторов. Затем боль передается по спинномозговым путям к мозгу, где происходит ее восприятие (Меуег е! а1., 1994 Тех!Ьоок оГ Раш 13-44). Активация болевых рецепторов стимулирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные А-дельта-волокна обладают высокой скоростью проводимости и ответственны за острые и колющие болевые ощущения, в то время как немиелинизированные С-волокна обладают меньшей скоростью проводимости и передают тупую или ноющую боль. Острая ноцицептивная боль, от умеренной до тяжелой, наиболее часто возникает, но не только, при вывихе/растяжении связок, после операции (боль после хирургической операции любого типа), после травмы, при ожогах, инфаркте миокарда, остром панкреатите и при почечной колике. Также ассоциированные с раком синдромы острой боли обычно обусловлены терапевтическими взаимодействиями, такими как токсичность при химиотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии и лучевой терапии. Острая ноцицептивная боль, от умеренной до тяжелой, наиболее часто возникает, но не только при раке, и может представлять собой боль, связанную с опухолью (например, боль в костях, головная боль и лицевая боль, боль во внутренних органах) или боль, связанную с терапией рака (например, постхимиотерапевтические синдромы, синдромы хронической послеоперационной боли, синдромы, возникающие после лучевой терапии), боли в спине, которые могут быть вызваны грыжей, разрывом межпозвоночных дисков или аномалиями фасеточных суставов поясницы, крестцово-подвздошных суставов, параспинальных мышц или задней продольной связки.
Невропатическую боль определяют как боль, инициированную или вызванную первичным поражением или дисфункцией нервной системы (определение, данное 1А8Р). Повреждение нерва может быть вызвано травмой и заболеванием, а поэтому, термин невропатическая боль охватывает множество нарушений разнообразной этиологии. Они включают, но не ограничивается ими, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, боль в спине, невропатию при раке, невропатию при ВИЧ, фантомную боль конечности, синдром канала запястья, хронический алкоголизм, гипотиреоз, невралгию тройничного нерва, уремию или авитоминозы. Невропатическая боль является патологической, поскольку она не играет защитной роли. Она часто появляется гораздо позже исчезновения вызывающей ее причи
- 4 009201 ны и обычно длится в течение многих лет, значительно снижая качество жизни пациентов (\Уоо1Г апб Мапшоп 1999 Ьапсе! 353: 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно поддаются лечению, потому, что они часто бывают разнообразными даже у пациентов с одним тем же заболеванием (\Уоо1Г & Эесойетб 1999 Рат 8ирр. 6: 8141-8147; \Уоо1Г апб Мапшоп 1999 Ьапсе! 353: 1959-1964). Эти боли включают спонтанную боль, которая может быть непрерывной или пароксизмальной и атипичной болью, такой, как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному раздражителю и аллодиния (чувствительность обычно к безвредному раздражителю).
Воспалительный процесс представляет собой сложный ряд биохимических и клеточных процессов, активируемых в ответ на повреждение ткани или наличие чужеродных веществ, которые приводят к опуханию и боли (Ьеуше е1 а1., 1994 Табто: Тех1Ьоок оГ Рат 45-56). Артритная боль составляет большую часть случаев воспалительной боли у населения. Ревматоидное заболевание является одним из самых распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах, а ревматоидный артрит является обычной причиной нетрудоспособности. Точная этиология РА не известна, однако, в настоящее время существует предположение, что важную роль в его патогенезе могут играть генетические и микробиологические факторы (Сгеппап & 1ау§оп 1994 Тех1Ьоок оГ Раш 397-407). По оценкам специалистов, почти 16 миллионов американцев страдают симптоматическим остеоартритом (ОА) или дегенеративным заболеванием суставов, и большинство из них имеют возраст более, чем 60 лет, при этом, ожидается, что с увеличением возраста населения, число заболевших может достигнуть 40 миллионов, что создаст огромную проблему для здравоохранения. (Ноиде & МегаГе1бег 2002 Апп РйаттасоШет. 36: 679-686; МсСаЛйу е1 а1., 1994 Тех1Ьоок оГ Рат 387-395). Большинство пациентов с ОА обращаются к врачу с жалобами на боли. Артрит оказывает значительное влияние на психосоциальную и физическую функцию и, как известно, является главной причиной нетрудоспособности в будущем. Другие типы воспалительной боли включают, но не ограничивается ими, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).
Другими типами боли являются, но не ограничиваются ими:
мышечно-скелетные расстройства, включая, без ограничений, миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, несуставный ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит, пиомиозит;
центральная боль или таламическая боль, определяемая как боль, вызванная поражением или расстройством нервной системы, включая, без ограничений, центральную боль после инсульта, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона и эпилепсию;
сердечная и сосудистая боль, включая, без ограничений, боль при стенокардии, при инфаркте миокарда, стенозе митрального клапана, перикардите, феномене Рейно, склередеме, ишемии скелетной мышцы;
висцеральная боль и боль при желудочно-кишечных расстройствах. Внутренние органы охватывают органы брюшной полости. Данные органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, возникающая во внутренних органах, может быть подразделена на висцеральную боль пищеварительного тракта и висцеральную боль, не связанную с пищеварительным трактом. Наиболее распространенными желудочно-кишечными (ЖК) расстройствами являются функциональные расстройства кишечника (ФРК) и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Такие желудочнокишечные расстройства включают патологические состояния широкого ряда, которые в настоящее время лишь частично поддаются лечению, включая - для ФРК, гастроэзофагальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженного кишечника (СРК) и функциональный синдром боли в брюшной полости (РАР8), и для ВЗК, болезнь Крона, илеит и язвенный колит, каждый из которых обычно вызывает висцеральную боль. Другими типами висцеральной боли являются боли, связанные с дисменореей, боли в области таза, боли при цистите и панкреатите;
головная боль, включая, без ограничений, мигрень, мигрень с аурой, мигрень без ауры, «гистаминовую» головную боль, головную боль напряжения;
боль в полости рта и лицевая боль, включая, без ограничений, зубную боль, боль в области мышечно-лицевого височно-нижнечелюстного сустава.
Настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного простагландином патологического состояния у млекопитающего, предусматривающему введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединенияформулы (I) или его соли.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество арил- или гетероариламидного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Указанная композиция, предпочтительно, предназначена для лечения заболевания, определенного выше, а в частности боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения определенных выше патологических состояний, включая боль, воспаление, остеоартрит или ревматоидный артрит, где указанный способ предусматривает введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соедине
- 5 009201 ния формулы (I) или его соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения определенных выше патологических состояний, а в частности боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита, у млекопитающего, предпочтительно человека, где указанный способ включает введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу применения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли в целях получения лекарственного средства для лечения определенных выше патологических состояний, а в частности боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его соль и один или несколько других фармакологически активных ингредиентов, например, СОХ-2селективное, СОХ-1-селективное или неселективное НСПВС (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), опиоид, противосудорожное средство, антидепрессант, местный анестетик, противоревматоидное лекарственное средство, влияющее на течение заболевания, или стероид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (II), являющемуся пролекарством или промежуточным реакционным продуктом:
(П) где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;
В представляет собой арильную группу или гетероарильную группу;
Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;
К1 и К2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы К3 и К4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
Ка представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 атомов углерода,
X представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;
указанные арильные группы содержат от 6 до 10 атомов углерода;
указанные гетероарильные группы представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота;
указанные арильные и гетероарильные группы, рассмотренные в определениях В, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
указанная 1,4-фениленовая группа, рассмотренная в определении Е, не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
указанные арильные и гетероарильные группы, рассмотренные в определениях К6 и α, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, гетероарильных групп, арильных групп, аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных
- 6 009201 групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной части, так и в алкильной части, алканоил (алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1-6 атомов углерода как в алканоильной части, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моноили диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в алкокси части и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода и цианогрупп, при условии, что Я1 и Я2 одновременно не являются атомом водорода;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточному соединению следующей формулы (III):
где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;
Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;
Я1 и Я2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы Я3 и Я4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
Яа представляет собой алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 атомов углерода,
Ь1 представляет собой атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или группу бороновой кислоты (В(ОН)2);
указанная 1,4-фениленовая группа, рассмотренная в определении Е, не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода и цианогрупп, при условии, что Я1 и Я2 одновременно не являются атомом водорода;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод, а предпочтительно фтор или хлор.
Используемый здесь термин алкил означает насыщенный радикал с прямой или разветвленной цепью, включая, без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил.
Используемый здесь термин алкилен означает насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором атом водорода удален у каждого из концевых атомов углерода, такой как метилен, этилен, метилэтилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и т.п.
Используемый здесь термин алкенилен означает углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь (с прямой или разветвленной цепью), где атом водорода удален у каждого из концевых атомов углерода, такой как этенилен, пропенилен, и т. п.
Используемый здесь термин алкенил означает углеводородный радикал, содержащий по меньшей
- 7 009201 мере одну двойную связь, включая, без ограничений, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
Используемый здесь термин алкинил означает углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, включая, без ограничений, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п.
Используемый здесь термин алкокси означает алкил-О-, включая, без ограничений, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси.
Используемый здесь термин циклоалкил означает насыщенное кольцо карбоциклического радикала, имеющего 3-8 атомов углерода, включая, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п.
Используемый здесь термин алканоил означает группу, содержащую карбонил, такую, как В-С(О)-. где К.' представляет собой собой Н, С1-6 алкил, фенил или С3-6 циклоалкил, включая, без ограничений, формил, ацетил, этил-С(О)-, н-пропил-С(О)-, изопропил-С(О)-, н-бутил-С(О)-, изобутил-С(О)-, вторичный бутил-С(О)-, третичный бутил-С(О)-, циклопропил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклопентил-С(О)-, циклогексил-С(О)- и т.п.
Используемый здесь термин арил означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо из 6-10 атомов углерода; или бициклическое частично насыщенное карбоциклическое кольцо из 6-10 атомов углерода, включая, без ограничений, фенил, нафтил, инданил, инденил, тетралинил, а предпочтительно фенил, инданил и нафтил.
Используемый здесь термин галогеналкил означает алкильный радикал, замещенный атомами галогена, как определено выше, включая, без ограничений, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, иодметильную и бромметильную группы и т. п.
Используемый здесь термин галогеналкокси означает галогеналкил-О-, включая, без ограничений, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 2,2-дифторэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 2,2,2-трихлорэтокси-, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, хлорметокси-, трихлорметокси-, иодметокси- и бромметоксигруппы и т.п.
Термин гетероарил означает 5-10-членное ароматическое или частично насыщенное гетеро моноили бициклическое кольцо, состоящее из 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, атомов кислорода и атомов азота, включая, без ограничений, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил, индолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензоимидазолинил, хинолил, пиперидил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидрохинолил или октагидроизохинолил, пиперазинил и т.п.
Используемый здесь термин аралкил означает алкильный радикал, замещенный арильной группой, определенной выше, например бензил.
Используемый здесь термин аралкокси означает аралкил-О-, где термин аралкил определен выше, включая, без ограничений, бензилокси.
Если соединения формулы (I) содержат гидрокси, то они могут образовать сложные эфиры. Примеры таких сложных эфиров включают сложные эфиры с гидроксигруппой и сложные эфиры с карбоксигруппой. Остаток сложного эфира может быть обычной защитной группой или защитной группой, которая может быть отщеплена ίη νίνο биологическим методом, таким как гидролиз.
Термин обычная защитная группа означает защитную группу, которая может быть отщеплена химическим методом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз.
означает сложноэфирную группу пролекарства, которая может быть отщеплена ίη νίνο биологическим методом, таким как гидролиз, и образует свободную кислоту или соль этой кислоты и соединения формулы (I). Является ли соединение таким производным или нет, можно определить после его введения посредством внутривенной инъекции экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, а затем путем исследования физиологической жидкости животного можно определить, присутствует ли в ней данное соединение или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительные примеры сложного эфира карбоксильной группы или гидроксигруппы включают: низшие алифатические ацильные группы, например алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, нонаноильная, деканоильная, 3-метилнонаноильная, 8-метилнонаноильная, 3-этилоктаноильная, 3,7-диметилоктаноильная, ундеканоильная, додеканоильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пентадеканоильная, гексадеканоильная, 1-метилпентадеканоильная, 14-метилпентадеканоильная, 13,13-диметилтетрадеканоильная, гептадеканоильная, 15-метилгексадеканоильная, октадеканоильная, 1-метилгептадеканоильная, нонадеканоильная, эйкозаноильная и генейкозаноильная группы; галогенированные алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная, и трифторацетильная группы; алкоксиалкилкарбонильные группы, такие как метоксиацетильная группа; и ненасыщенные алкилкарбонильные группы, такие как акрилоильная, пропиолоильная, метакрилоильная, кротоноильная, изокротоноильная и (Е)-2-метил-2-бутеноильная группы; а
- 8 009201 более предпочтительно, низшие алифатические ацильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; ароматические ацильные группы, например, арилкарбонильные группы, такие как бензоильная, αнафтоильная и β-нафтоильная группы; галогенированные арилкарбонильные группы, такие как 2бромбензоильная и 4-хлорбензоиольная группы; низшие алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы; низшие алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие, как 4-анизоильная группа; нитрированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы; низшие алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоильная группа; алкоксикарбонильные группы, например низшие алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы; и галоген- или три(низший алкил)силилзамещенные низшие алкоксикарбонильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы; тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группы, такие как, тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная и 4метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы; тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группы, такие как тетрагидрофуран-2-ильная и тетрагидротиофуран-2-ильная группы; силильные группы, например, три(низший алкил)силильные группы, такие как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-третбутилсилильная и триизопропилсилильная группы; и три(низший алкил)силильные группы, замещенные 1 или 2 арильными группами, такие как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы; алкоксиметильные группы, например низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и трет-бутоксиметильная группы; замешенные низшим алкокси низшие алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа; и галоген(низший алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис(2-хлорэтокси)метильная группы; замещенные этильные группы, например, низшие алкоксилированные этильные группы, такие как 1-этоксиэтильная и 1-(изопропокси)этильная группы; и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтильная группа; аралкильные группы, например, низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такие как бензильная, αнафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы; и низшие алкильные группы, замещенные 1-3 замещенными арильными группами, где одна или несколько арильных групп замещены одним или несколькими низшими алкильными, низшими алкокси-, нитро-, галогеновыми или циано-3аместителями, такие как 4метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная и 4-цианобензильная группы; алкенилоксикарбонильные группы, такие как винилоксикарбонильная и арилоксикарбонильная группы; и аралкилоксикарбонильные группы, в которых арильное кольцо может быть замещено 1 или 2 низшими алкокси- или нитрогруппами, такие как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы.
Используемый здесь термин «терапия» означает радикальную, профилактическую или паллиативную терапию, то есть терапию, приводящую к ремиссии, ослаблению и к подавлению прогрессирования или предупреждению возникновения рассматриваемого расстройства или состояния или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин лечение означает курс терапии, где термин терапия определен непосредственно выше.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором Е представляет собой незамещенную 1,4-фениленовую группу.
Другим предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором Е представляет собой 1,4-фениленовую группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена (например, фтора, хлора) или алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метила).
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором В представляет собой арильную или гетероарильную группу, такую как фенил, нафтил, пиридил, хинолил или изохинолил. В предпочтительно не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α, где указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена (например, фтора, хлора), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метила, этила), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси) , галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, трифторметокси), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (например, этинила), алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода (например, ацетила), циклоалкильных групп, имеющих
- 9 009201 от 3 до 7 атомов на кольце (например, циклопентила), гетероарильных групп (например, 2-, 3- или 4пиридила, 1-метилимидазол-2-ила, тиазол-2-ила, 2-метилтиазол-4-ила), арильных групп (например, фенила), аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода (например, бензилокси), арилкарбонильных групп (например, бензоила), двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, необязательно образуют алкиленовую цепь, имеющую 3 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метилтио) и диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части; где указанные гетероарильные группы, описанные в определениях α, не замещены или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода (например, метилом). Более предпочтительно, В представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α, где указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена (например, фтора, хлора), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метила, этила), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси), галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, трифторметокси), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (например, этинила), алканоильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, ацетила), циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов на кольце (например, циклопентила), алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метилтио), диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, тиазолильных групп, изотиазолильных групп, оксазолильных групп, изоксазолильных групп, имидазолильных групп, пиридильных групп, бензилоксигрупп, фенильных групп или бензоильных групп; где указанные тиазолильные группы, изотиазолильные группы, оксазолильные группы, изоксазолильные группы, имидазолильные группы и пиридильные группы, описанные в определениях заместителей α, не замещены или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода. Более предпочтительно В представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α; где указанные заместители α выбирают из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, трифторметоксигрупп, цианогрупп, этинильных групп, ацетильных групп, циклопентильных групп, метилтиогрупп, диметиламиноэтильных групп, фенильных групп, имидазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, тиазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, пиридильных групп или бензилоксигрупп. Более предпочтительно В представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, такими как фтор или хлор. Более предпочтительно В представляет собой фенильную группу, замещенную 1 заместителем, таким как фтор или хлор. Наиболее предпочтительно В представляет собой 3-фторфенил.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором X представляет собой метиленовую группу или атом кислорода. Предпочтительно X представляет собой атом кислорода.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором К.1 и К2 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, трифторметил, циано или аминокарбонил.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором К1 представляет собой атом галогена (например, фтор, хлор), а К2 представляет собой атом водорода.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил). Более предпочтительно К3 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил), а К4 представляет собой атом водорода. Наиболее предпочтительно, К3 представляет собой метильную группу, а К4 представляет собой атом водорода.
Предпочтительным соединением формулы (I) согласно изобретению является соединение, в котором К5 представляет собой
АЛ/
О °2
У Н
ΙΓ >
ГСКН
ИЛИ ;
а К6 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена или представляет собой гетероарильную группу. Более предпочтительно К5 представляет собой
а К6 представляет арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена. Предпочтительно, К6 представляет собой метил, циклогексил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 3метоксифенил или 5-метил-2-пиридил. Еще более предпочтительно, К5 представляет собой
- 10 009201
а Я6 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена. Наиболее предпочтительно, К5 представляет собой
В определении В, арил предпочтительно представляет собой фенил или нафтил, а гетероарил представляет собой 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую либо от 1 до 3 гетероатомов азота, либо 1 или 2 гетероатомов азота и/или 1 гетероатом кислорода или 1 гетероатом серы.
Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, в которых каждое значение для каждой группы в формуле (I) выбирают из предпочтительных групп. Еще более предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, в которых каждое значение для каждой группы в формуле (I) выбирают из более предпочтительных групп.
Предпочтительное отдельное соединение согласно изобретению выбирают из 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{ [5-хлор-2-(3 -фторфенокси)бензоил]амино }этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной ки
- 11 009201 слоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
и
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Другое предпочтительное отдельное соединение согласно изобретению выбирают из 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
и
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Общий синтез
Соединения согласно изобретению могут быть получены различными хорошо известными способами синтеза соединений данного типа, например, как показано на следующих схемах реакций. Если это не оговорено особо, то К'-К6 и А, В, Е и X в нижеследующих схемах реакций и обсуждениях имеют значения, определенные выше. Используемый ниже термин «защитная группа», означает защитную гидрокси- или аминогруппу, выбранную из типичных защитных гидрокси- или аминогрупп, описанных в Рго(сейус Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШекщ, еййеб Ьу Т. ^. Огееие е( а1., (ίοΐιη \УПеу & 8ои§, 1991);
- 12 009201
Получение соединений формулы (I) проиллюстрировано в нижеследующих схемах реакций.
Схема 1: в данной схеме проиллюстрировано получение соединений формулы (1а), где Я5 представляет собой -СО2Н.
В вышеуказанной формуле Ь1 представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод;
алкансульфонилоксигруппу, такую как метансульфонильная группа; арилсульфонилоксигруппу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппа; галогеналкансульфонилоксигруппу, такую как трифторметансульфонилоксигруппа; или группу бороновой кислоты;
Яа представляет собой алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода или аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 атомов углерода; а все другие символы являются такими, как они были определены выше.
Стадия 1А.
На данной стадии, соединение формулы 1-3 может быть получено с помощью реакции сочетания соединения сложного эфира формулы 1-1 с циклическим соединением формулы 1-2 в инертном растворителе.
Реакция сочетания может быть проведена в отсутствии или в присутствии основания в инертном реакционном растворителе или без растворителя. Предпочтительное основание, например, выбирают из гидроксида, алкоксида, карбоната или гидрида щелочного или щёлочно-земельного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат цезия или карбонат калия, 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро1,3,2-диазофосфорина (ВЕМР), трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфорана (ВТРР), фторида цезия (С§Е), фторида калия, гидрида натрия или гидрида калия или амина, такого как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин или диметиламинопиридин. Предпочтительными инертными реакционными растворителями являются, например, ацетон, бензол, толуол, ксилол, одихлорбензол, нитробензол, нитрометан, пиридин, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), диоксан, диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, сульфолан, Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), метилэтилкетон (2-бутанон), тетрагидрофуран (ТГФ), диме- 13 009201 токсиэтан (ДМЭ) или их смеси. По существу, температуры реакции составляют в пределах от 0 до 200°С, а предпочтительно в пределах от комнатной температуры до 150°С. По существу, время реакции составляет от 1 мин до одного дня, а предпочтительно от 1 до 10 ч. Если это необходимо, то реакция может быть проведена в присутствии металлического катализатора, такого как медь (например, медная бронза или иодид меди) и никель.
Если Ь1 представляет собой группу бороновой кислоты, то реакция может быть проведена в присутствии подходящего катализатора с образованием соединения формулы 1-3 в соответствии с любой процедурой синтеза, подходящей для получения структурно родственных соединений, известных из литературных источников (например, Ьат, Р. Υ. 8. ; С1агк, С. С; 8аиЬет, 8; Абатк, 1; ХУкИеге. Μ. Р.; Скал, Ό. Μ. Т.; СотЬк, А., Те!ракебгоп Ьеб., 1998, 39, 2941-2944., Ктуотоп, А.; Магсоих, 1.; Вискета1б, 8. Ь., Те!ракебгоп Ьей., 1999, 40, 2657-2660., Ьат, Р. Υ. 8. ; Эеибоп. 8.; АуегШ, К. М. ; Ы, В. ; Не, Μ. Υ.; Эе8копд. Р.; С1агк, С 6., 1. Ат. Скет. 8ос, 2000,122, 7600-7601., Со11тап, 1. Р.; 2копд, М. , Огд. Ьек., 2000, 2, 1233-1236.). Предпочтительный катализатор реакции выбирают, например, из теракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11), меди(0), ацетата меди(1), бромида меди(1) , хлорида меди(1) , иодида меди(1) , оксида меди(1), трифторметансульфоната меди(11), ацетата меди(11), бромида меди(11), хлорида меди(11), иодида меди(11), оксида меди(11) или трифторметансульфоната меди (II).
Стадия 1В.
В этой стадии, кислотное соединение формулы 1-7 может быть получено путем гидролиза соединения сложного эфира формулы 1-3 в растворителе.
Гидролиз может быть проведен в соответствии со стандартными процедурами. В типичной процедуре, гидролиз осуществляют в основных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития. Подходящими растворителями являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,2-диметоксиэтан (ОМЭ) и 1,4-диоксан; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) и гексаметилфосфотриамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО). Данная реакция может быть проведена при температуре в пределах от -20 до 100°С, обычно от 20 до 65°С в течение периода времени от 30 мин до 24 ч, а обычно от 60 мин до 10 ч.
Гидролиз может быть также осуществлен в кислотных условиях, например, в присутствии галогенводородов, таких как гидрохлорид и гидробромид; сульфоновых кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота; п-толуолсульфонат пиридия; и карбоновых кислот, таких как уксусная кислота и трифторуксусная кислота. Подходящими растворителями являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ) и 1,4-диоксан; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) и гексаметилфосфотриамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО). Данная реакция может быть проведена при температуре в пределах от -20 до 100°С, обычно от 20°С до 65°С в течение периода времени от 30 мин до 24 ч, а обычно от 60 мин до 10 ч.
Стадия 1С.
В этой стадии кислотное соединение формулы 1-7 может быть также получено с помощью реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-4 с циклическим соединением формулы 1-5. Данная реакция, по существу, представляет собой ту же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий как в стадии 1А в схеме 1.
Стадия 1Ό.
В этой стадии кислотное соединение формулы 1-7 может быть также получено с помощью реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-6 с циклическим соединением формулы 1-2. Данная реакция, по существу, представляет собой ту же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий как в стадии 1А в схеме 1.
Стадия 1Е.
В этой стадии амидное соединение формулы 1-12 может быть получено с помощью реакции сочетания аминового соединения формулы 1-10 с кислотным соединением формулы 1-7 в присутствии или в отсутствии реагента сочетания в инертном растворителе.
Если это необходимо, то данная реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствии добавки такой, как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидроксиазабензотриазол.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. При этом, может быть использован растворитель любой природы без каких-либо ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на используемые реактивы, и что он способен, по меньшей мере, до некоторой степени, растворять реактивы. Примерами подходящих растворителей являются ацетон, нитрометан, ДМФ, сульфолан, ДМСО, ΝΜ^, 2-бутанон, ацетонитрил; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.
Реакция может быть проведена в широких пределах температур, и точная температура реакции не
- 14 009201 играет решающей роли для осуществления изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реактив. Однако по существу, авторы считают, что подходящей температурой для проведения реакции является температура от -20 до 100°С, а более предпочтительно приблизительно от 0 до 60°С. Время, требуемое для проведения реакции, может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от множества факторов, а в частности от температуры реакции и природы используемых реактивов и растворителей. Однако при проведении реакции в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период времени от 5 мин до 1 недели, а более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Подходящими реагентами для реакции сочетания, обычно используемыми в пептидном синтезе, являются, например, диимиды (например, дициклогексилкарбодиимид (БСС), растворимый в воде карбодиимид (А8С)), 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, тетрафторборат 2-бром-1-этилпиридиния (ВЕР), хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), диэтилазодикарбоксилаттрифенилфосфин, диэтилцианофосфат, диэтилфосфорилазид, иодид 2-хлор-1-метилпиридиния, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, бензотриазол-1илдиэтилфосфат, этилхлорформиат или изобутилхлорформиат. Если это необходимо, то реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и триэтиламин. Амидное соединение формулы 1-12 может быть получено через ацилгалогенид, который может быть получен путем проведения реакции с галогенирующими реагентами такими, как оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и тионилхлорид. Полученный ацилгалогенид может быть превращен в соответствующее амидное соединение; путем обработки аминового соединения формулы 1-10 в условиях, описанных в этой стадии.
Стадия 1Р.
В этой стадии амидное соединение формулы 1-11 может быть получено с помощью реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-6 с аминовым соединением формулы 1-10. Данная реакция по существу представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1.
Стадия 1С.
В этой стадии амидное соединение формулы 1-12 может быть получено с помощью реакции сочетания соединения формулы 1-11 с циклическим соединением формулы 1-2. Данная реакция по существу представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1А в схеме 1.
Стадия 1Н.
В этой стадии амидное соединение формулы 1-9 может быть получено с помощью реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-7 с аминовым соединением формулы 1-8. Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1.
Стадия 11.
В этой стадии амидное соединение формулы 1-12 может быть также получено путем взаимодействия амидного соединения формулы 1-9 с моноксидом углерода и спиртом (например, метанолом или этанолом) в присутствии катализатора и/или основания в инертном растворителе.
Примерами подходящих катализаторов являются палладиевые реактивы, такие как ацетат палладия и дибензилацетон-палладий. Примерами подходящих оснований являются Ν,Ν-диизоопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и триэтиламин. Если это необходимо, данная реакция может быть проведена в отсутствии или в присутствии добавки, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин или 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (БРРР).
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. При этом, может быть использован растворитель любой природы без каких-либо ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на используемые реактивы, и что он способен, по меньшей мере, до некоторой степени, растворять реактивы. Примерами подходящих растворителей являются ацетон, нитрометан, ДМФ, сульфолан, ДМСО, ΝΜΓ. 2-бутанон, ацетонитрил; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.
Реакция может быть проведена в широких пределах температур, и точная температура реакции не играет решающей роли для осуществления изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реактив. Однако, по существу, авторы считают, что подходящей температурой для проведения реакции является температура от -20 до 150°С, а более предпочтительно приблизительно от 50 до 80°С. Время, требуемое для проведения реакции, может также варьироваться в широких пределах в зависимости от множества факторов, а в частности от температуры реакции и природы используемых реактивов и растворителей. Однако при проведении реакции в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 10 ч.
- 15 009201
Стадия Π.
В этой стадии, кислотное соединение формулы 1а может быть получено путем гидролиза соединения сложного эфира формулы 1-12.
Данная реакция, по существу, представляет собой ту же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1В в схеме 1.
Схема 2.
В этой схеме проиллюстрировано получение соединений формулы (1Ь), где К5 представляет собой яь· ^ г-Ь
-СО2Н; и X представляет собой группу формулы, в которой КЬ и Кс независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
Схема 2
В приведенной выше формуле Ь2 представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод; а все другие символы являются такими, как они определены выше.
Стадия 2А.
В данной стадии соединение циклического 2-алкилового сложного эфира формулы 2-1 может быть превращено в соединение формулы 2-2, имеющее уходящую группу Ь2, в условиях, известных специалистам в данной области.
Галогенированное соединение 2-2, по существу, может быть получено путем реакции галогенирования с галогенирующим реактивом в инертном реакционном растворителе. Примерами подходящих растворителей являются водные или безводные органические растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, ацетонитрил; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ; и уксусная кислота. Подходящими галогенирующими реактивами являются, например, бром, хлор, йод, Ν-хлорсукцимид, Ν-бромсукцимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, трибромид бис(диметилацетамид)водорода, трибромид тетрабути
- 16 009201 ламмония, бромид бромдиметилсульфония, гидропероксид бромистого водорода, нитродибромацетонитрил или бромид меди(11). Реакция может быть проведена при температуре от 0 до 200°С, а более предпочтительно от 20 до 120°С. Время, достаточное для проведения реакции, обычно составляет от 5 мин до 48 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия 2В.
В данной стадии, соединение формулы 2-5 может быть получено с помощью реакции сочетания галогенированного соединения формулы 2-2 с соединением бороновой кислоты формулы 2-3 в инертном растворителе.
Примерами подходящих растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол и пиридин; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ДМЭ, тетрагидрофуран и диоксан; этилацетат, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и вода.
Реакция может быть проведена при температуре от -100 до 250°С, а более предпочтительно от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником. В целом, время, достаточное для проведения реакции, составляет от 1 мин до 10 дней, предпочтительно от 20 мин до 5 дней, более предпочтительно от 1 мин до одного дня, а наиболее предпочтительно от 1 до 10 ч.
Данная реакция может быть проведена в присутствии подходящего катализатора. Как и в предыдущих случаях, природа используемого катализатора не имеет конкретных ограничений, и в этой реакции могут быть использованы любые катализаторы, обычно используемые в реакциях этого типа. Примерами таких катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П), медь(0), ацетат меди(1), бромид меди(1), хлорид меди(1), иодид меди(1), оксид меди(1), трифторметансульфонат меди(П), ацетат меди(П), бромид меди(П), хлорид меди(П), иодид меди(П), оксид меди(П), трифторметансульфонат меди(П), ацетат палладия(П), хлорид палладия(П), бисацетонитрилдихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11).
Данная реакция может быть проведена в присутствии подходящей добавки. Примерами таких добавок являются трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2фурилфосфин, три-о-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)дифенил или трифениларсин.
Данная реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствии основания. Как и в предыдущих случаях, природа используемых оснований не имеет конкретных ограничений, и в этой реакции могут быть использованы любые основания, обычно используемые в реакциях этого типа. Примерами таких оснований являются гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат цезия, карбонат таллия(1), этоксид натрия, трет-бутоксид калия, ацетат калия, фторид цезия, фторид тетрабутиламмония, хлорид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан, пиколин, 4-(^№диметиламино)пиридин, триэтиламин, трибутиламин, дииизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и Ν-метилпиперидин. Данная реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствии дегидратирующего реактива. Как и в предыдущих случаях, природа используемого дегидратирующего реактива не имеет конкретных ограничей, и в этой реакции могут быть использованы любые дегидратирующие реактивы, обычно используемые в реакциях этого типа. Примерами таких дегидратирующих реактивов являются молекулярные сита.
Стадия 2С.
В данной стадии, соединение формулы 2-7 может быть получено посредством реакции сочетания цинкового соединения формулы 2-4 с соединением формулы 1-5 в инертном растворителе.
Примерами подходящих растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, и пиридин; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; этилацетат, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид. Данная реакция может быть проведена в присутствии подходящего катализатора. примерами подходящих катализаторов являются дихлорбис[трифенилфосфин]никель, тетракис(трифенилфосфин) палладий, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), медь(0), ацетат меди(1), бромид меди(1), хлорид меди(1), иодид меди(1), оксид меди(1), трифторметансульфонат меди(П), ацетат меди(П), бромид меди(П), хлорид меди(П), иодид меди(П), оксид меди(П), трифторметансульфонат меди(П), ацетат палладия(П), хлорид палладия(П), бисацетонитрилдихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0) или дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11).
Данная реакция может быть проведена при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно примерно от -10 до 30°С в течение 5 мин - 48 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия 2Ό.
В данной стадии, соединение формулы 2-7 может быть получено путем проведения реакции сочетания цинкового соединения формулы 2-6 с соединением формулы 1-1 в инертном растворителе.
- 17 009201
Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 2С в схеме 2.
Стадия 2Е.
В данной стадии кислотное соединение формулы 2-8 может быть получено путем гидролиза соединения сложного эфира формулы 2-7.
Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1В в схеме 1.
Стадия 2Р.
В данной стадии амидное соединение формулы 2-9 может быть получено путем проведения реакции сочетания кислотного соединения формулы 2-8 с аминовым соединением формулы 1-10. Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1. Стадия 2Р
В данной стадии кислотное соединение формулы 1Ь может быть получено путем гидролиза соединения сложного эфира формулы 2-9.
Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1В в схеме 1.
Схема 3.
На этой схеме проиллюстрировано получение соединений формулы (1с), где В5 представляет собой а В6 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов в кольце, арильную группу или гетероарильную группу.
Схема 3 (1а) или (1Ь)
Стадия ЗА
Н‘ (1с)
В вышеуказанной формуле все символы являются такими, как они были определены выше.
Стадия 3А.
В данной стадии целевое соединение формулы 1с может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения формулы 1а или 1Ь, полученного как описано в стадии 11 в схеме 1 и в стадии 2Р в схеме 2, соответственно, с соединением формулы Β68Θ2ΝΗ2 в инертном растворителе.
Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1.
Схема 4. На этой схеме проиллюстрировано получение соединений формулы (И), где В5 представляет собой
- 18 009201
В вышеуказанной формуле все символы являются такими, как они были определены выше.
Стадия 4А.
В данной стадии тетразоловое соединение формулы И может быть получено путем проведения реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-7 с аминовым соединением формулы 4-1. Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1.
Стадия 4В.
В данной стадии амидное соединение формулы 4-3 может быть получено путем проведения реакции сочетания кислотного соединения формулы 1-7 с аминовым соединением формулы 4-2. Данная реакция, по существу, представляет собой такую же реакцию, и она может быть проведена таким же способом и с применением тех же реактивов и реакционных условий, описанных в стадии 1Е в схеме 1.
Стадия 4С.
В данной стадии тетразоловое соединение формулы И может быть получено путем превращения нитрильной группы соединения формулы 4-3 в тетразольную группу в инертном растворителе.
Примерами подходящих растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; ДМФ, ДМСО, 2-метоксиэтанол, вода и ТГФ. Примерами подходящих тетразолобразующих реактивов являются азид натрия, азид лития, азид триалкилолова (алкил обычно представляет собой метил или бутил) и триметилсилилазид. Данная реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствии катализатора. Примерами подходящих катализаторов являются оксид диалкилолова (алкил обычно представляет собой метил или бутил), алкиламиногидрохлорид, алкиламиногидробромид или хлорид лития. Если это необходимо, то такая реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствии кислоты или основания. Примерами подходящих оснований являются триметиламин, триэтиламин и Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Примерами подходящих кислот являются хлорид аммония, хлористый водород, хлорид алюминия или бромид цинка. Данная реакция может быть проведена при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно примерно от 80 до 150°С в течение 5 мин - 48 ч, а предпочтительно 30 мин 30 ч. Если необходимо, то данная реакция может быть проведена в герметично закрывающейся пробирке.
Исходные материалы в вышеописанных процедурах общего синтеза могут быть коммерчески доступными, либо они могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области.
В вышеприведенных схемах 1-4, примерами подходящих растворителей являются смесь любых двух или более растворителей, описанных в каждой стадии.
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения, полученные вышеописанными способами, могут быть выделены и очищены в соответствии со стандартными процедурами, такими как перекристаллизация или хроматографическая очистка.
Кроме того, предполагается, что соединения формулы (I) будут оказывать более эффективное терапевтическое действие при их совместном введении с СОХ-2-селективными НСПВС.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинированному лечению воспаления, ревматоидного артрита, боли, насморка, остеоартрита, невропатической боли, опухоли головного мозга, диуреза или т.п., которое предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли и СОХ-2-селективного НСПВС.
Соединения согласно изобретению могут быть преимущественно использованы в комбинации с од
- 19 009201 ним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами, например, с СОХ-2-селективным, СОХ-1-селективным или неселективным НСПВС, опиоидом, противосудорожным средством, антидепрессантом, местным анестетиком, противоревматоидным лекарственным средством, влияющим на течение заболевания, или стероидом.
Комбинация с СОХ-2-селективным НСПВС является особенно подходящей для профилактики и лечения боли и артрита. Примерами СОХ-2-селективных НСПВС являются нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Было обнаружено, что соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору простагландина Е2, а предпочтительно антагонистической активностью по отношению к рецептору ЕР4. Эти соединения предпочтительно использовать в качестве аналгетика, противовоспалительного средства, диуретика и т. п. для введения индивидуумам-млекопитающим, а в частности человеку, который нуждается во введении указанных средств. Аффинность, антагонистическая активность и аналгетическая активность могут быть продемонстрированы в нижеследующих тестах, соответственно.
Способ оценки биологических активностей: анализы ΐπ νϊίΐ'ο
Анализ на связывание клеточной мембраны с человеческим рецептором ЕР
Стабильная экспрессия человеческих рецепторов ЕР1, 2, 3 и 4 в эмбриональной клеточной линии почек человека (НЕК293)
Клоны кДНК человеческих рецепторов ЕР1, 2, 3 и 4 получали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) из библиотек кДНК почки или сердца крысы (С1оп1есй). Клетки почек человеческого эмбриона (НЕК 293) стабильно трансфецировали экспрессионными векторами для человеческих рецепторов ЕР1, 2, 3 и 4 методом, описанным в статье: Тйе _)оигпа1 о£ Ыо1одюа1 сйетШгу νοΐ.271 Νο.39, рр. 2364223645.
Получение мембранной фракции
Трансфектант ЕР1, 2, 3 и 4 выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, 50 ед/мл пенициллина, 50 мкг/мл стептомицина и 500 мкл/мл 0418 (селективной среды) при 37°С в атмосфере повышенной влажности с 5% СО2 на воздухе. Для приготовления мембранного препарата клетки собирали с использованием забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) и центрифугировали при 400 х д в течение 5 мин. Осадок суспендировали в охлажденном (4°С) РВ8, содержащем 1/100 объема смеси ингибиторов протеаз (810МА) (1 мМ (4(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторида (АЕВ8Б)), 0,8 мкМ апротинина, 22 мкМ лейпептина, 40 мкМ бестатина, 15 мкМ пепстатина А и 14 мкМ Е-64). Клетки разрушали на ультразвуковом дезинтеграторе клеток путем 60-секундной обработки ультразвуком. Затем смеси клеток центрифугировали при 1000 х д в течение 10 мин. Супернатант центрифугировали при 160000 х д в течение 30 мин при 4°С. Осадок ресуспендировали в аналитическом буфере (10 мМ 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты (МЕ8)-КОН, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕЭТА), 10 мМ МдС12, рН 6,0) и концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (анализ Вю-Каф. Данный мембранный препарат хранили при -80°С в холодильнике до его применения в анализе на связывание.
Анализ на связывание: анализ на связывание с мембраной
Анализы на связывание [3Н]-Р0Е2 с мембраной проводили в реакционной смеси, содержащей 10 мМ МЕ8/КОН (рН 6,0), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕЭТА, 1 нМ [3Н]-Р0Е2 (Атегайат ТКК431, 164 Ки/ммоль), 2~10 мкг белка из мембранной фракции (человеческие ЕР1, 2, 3, и 4/трансфектант НЕК293), и тестируемое соединение (полный объем составляет 0,1 мл в полипропиленовом 96-луночном планшете). Инкубирование проводили в течение 60 мин при комнатной температуре с последующим разделением связанного и свободного радиоактивно меченого лиганда с помощью быстрой фильтрации через стекловолоконные фильтры (фильтр РпЩеб Б111егта1 В, 1205-404, стекловолоконный, двойной толщины, размер 102 х 258 мм, \Уа11ас тс., предварительно смоченный в 0,2% полиэтиленимине). Фильтры промывали аналитическим буфером, и уровень остаточного [3Н]-Р0Е2, связанного с фильтром, определяли на жидкостном сцинтилляционном счетчике (1205 Ве1ар1а1е™). Специфическое связывание определяли как разность между общим связыванием и неспецифическим связыванием, которое оценивали в присутствии 10 мкМ Р0Е2.
Анализ на сАМР в трансфектанте человеческого ЕР4
Клетки НЕК2 93, экспрессирующие рецепторы человеческого ЕР4 (клетки йЕР4) , поддерживали в ЭМЕМ, содержащей 10% БВ8 и 500 мкг/мл генетицина. Для сбора клеток йЕР4, культуральную среду отсасывали, и клетки в 75 см2-флаконе промывали 10 мл забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8). Затем в клетки добавляли еще 10 мл РВ8 и смесь инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Клетки человеческого ЕР4 собирали пипеткой и центрифугировали при 300 х д в течение 4 мин. Клетки ресуспендировали в среде ЭМЕМ без нейтрального красного при плотности 7х105 клеток/мл, содержащей 0,2 мМ 1ВМХ (ингибитор РЭЕ), 1 нМ Р0Е2 и тестируемые соединения в ПЦРпробирках, и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Реакцию прекращали путем нагревания при 100°С в течение 10 мин в термоячейке. Концентрацию сАМР в реакционных смесях определяли с помощью набора 8РА сАМР Кй (Атегайат) или сАМР 8сгееп™ (Аррйей ВюкуйеМС) в соответствии с инст
- 20 009201 рукцией производителя.
Ссылка: Еиг. ЕРЬагшасо! 340 (1997) 227-241.
Таблица. Результат анализа на связывание человеческого рецептора ЕР (в кислотном и гипотоническом буфере, буфере ММЕ) и функционального анализа
Номер примера Анализ на связывание РЕР4 Функциональный анализ человеческого ЕР4
Κί(нМ) 1С50 (нМ) для 1 нМ РСЕ2
45 0,3 28
48 1,0 19
55 0,7 20
56 20 820
57 92 1800 (75% ингиб, при 5000 нМ)
69 2,4 43
74 4,0 140
76 1,3 100
79 0,7 21
148 0,7 3,6
Анализы ΐη νίνο
Индуцированная харрагенаном механическая гипералгезия у крыс
4-недельных самцов крыс 8Ό не кормили в течение ночи. Гипералгезию индуцировали путем инъекции в подошву лапы А-каррагенина (0,1 мл 1% мас./об. суспензии в физиологическом растворе, Ζιΐδΐιίкадаки). Тестируемые соединения (1 мл 0,1 % метилцеллюлозы/100 г массы тела) вводили перорально через 5,5 ч после инъекции каррагенина. Через 4, 5, 6,5 и 7,5 ч после инъекции каррагенина определяли механический порог болевой чувствительности с помощью прибора для измерения аналгезии (Идо Ва§11е) и вычисляли изменение порога болевой чувствительности.
Ссылка: К.апба11 Ь.0 & 8е11йо I.!, Агсй. 1п!. Рйагтасобуп. 111, 409-419, 1957
Индуцированная простагландином Е2 (РСЕ2) термогипералгезия у крыс
4-недельных самцов крыс 8Ό не кормили в течение ночи. Гипералгезию индуцировали путем инъекции в подошву правой задней лапы крыс 100 нг РСЕ2 в 0,05% этанола/физиологического раствора (100 мкл). Перед инъекцией РСЕ2, животным перорально или внутривенно вводили либо носитель (перорально: 0.1% метилцеллюлозы, внутривенно: 10% ДМСО/физиологического раствора), либо тестируемое соединение, соответственно. Крыс помещали в пластиковые клетки, снабженные прибором для проведения теста на подошвах лап (Идо Ваы1е), и на подушечку правой задней лапы крыс направляли подвижный источник теплового излучения. Задержку отдергивания лапы при тепловом нагревании (сек.) измеряли через 15 мин после инъекции РСЕ2. Ссылка: Нагдгеауек К. е! а1., Рат 32, 77-88, 1988.
Лекарственное средство
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли.
Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, образующих нетоксичные соли. Примерами таких солей являются ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Подходящие основные соли получают из оснований, образующих нетоксичные соли. Примерами таких солей являются соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Обзор подходящих солей можно найти в руководстве НабЬоок оГ Рйагтасеийса1 8а1й от 81а111 и \Уегти111 (^йеу-УСН, ХУетйенп. Сегтапу, 2002).
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена путем простого смешивания растворов соединения формулы (I) и нужной кислоты или основания. Соль может осаждаться из раствора и она может быть собрана путем фильтрации или выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизованной до почти неионизованной.
Соединения согласно изобретению могут находиться как в несольватированной, так и в сольвати
- 21 009201 рованной форме. Используемый здесь термин «сольват» означает молекулярный комплекс, содержащий соединение согласно изобретению и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется в случае, если указанным растворителем является вода.
В объем настоящего изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения типа «лекарственное средство-хозяин», в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем настоящего изобретения также входят комплексы лекарственных средств, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах.
Полученные комплексы могут быть ионизованными, частично ионизованными или неионизованными. Обзор таких комплексов можно найти в Σ Рйагт δα, 64 (8), 1269-1288 На1еЫ1аи (Лцдцк! 1975).
Все приведенные ниже указания на соединения формулы (I) включают их соли, сольваты и комплексы, и сольваты и комплексы их солей.
Соединения согласно изобретению включают соединения формулы (I), определенные выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), определенные ниже, и меченые изотопами соединения формулы (I).
Как указывалось выше, настоящее изобретение включает все полиморфы соединений формулы (I), определенные выше.
В объем настоящего изобретения также входят так называемые «пролекарства» соединений формулы (I). Так, например, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами могут обладать небольшой фармакологической активностью или вообще не обладать такой активностью, при их введении в организм или нанесении на его отдельные участки, могут превращаться в соединения формулы (I), обладающие нужной активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют «пролекарствами». Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в «Рго-бгцдк ак Νο\ό1 Иейуегу 8ук1етк, Уо1. 14, ЛС8 8утрокшт 8епек (Т ШдцсЫ и 8!е11а) и «ВюгеуегЦЫе Сатегк ίη Эгид ОеЦди», Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е В Яосйе, Лтепсап Рйагтасеибса1 Лккоаабои).
Пролекарства согласно изобретению, например, могут быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группами, известными специалистам как «про-группы», описанные, например, в «Иещди οί Ргобгцдк» Н Виибдаагб (Е1кеу1ег, 1985).
Некоторыми примерами пролекарств согласно изобретению являются пролекарства:
(ί) где соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН) или ее сложный эфир, образующийся, например, при замещении водорода (С1-С8)алкилом;
(й) где соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН) или ее простой эфир, образующийся, например, при замещении водорода (С1-С6)алканоилоксиметилом; и (ш) где соединение формулы (I) содержит функциональную группу первичного или вторичного амина (-ΝΚ2 или -ΝΗΚ, где Я Ψ Н) или ее амид, образующийся, например, при замещении одного или двух атомов водорода (С1-Сю)алканоилом.
Дополнительные примеры групп-заместителей в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в приведенных выше ссылках.
И наконец, некоторые соединения формулы (I) могут сами по себе действовать как пролекарства других соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут находиться в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, то могут образовываться геометрические, цис/транс (или 2/Е)-изомеры. Если указанное соединение содержит, например, кетогруппу, оксимовую группу или ароматическую группу, такую как тетразолильная группа, то может иметь место таутомерная изомерия («таутомерия»). Из этого следует, что одно соединение может иметь изомеры нескольких типов.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, имеющие изомеры нескольких типов, и смеси одного или нескольких из указанных изомеров. Настоящее изобретение также включает кислотноаддитивные соли или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например, ИЬ-тартрат или ИЬ-аргинин.
Цис/транс изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалистам, например, путем проведения хроматографии и фракционированной кристаллизации.
Стандартные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут реакции с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение
- 22 009201 формулы (I) содержит кислотную или основную группу, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту.
Хиральные соединения согласно изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с помощью хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, и содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам, см., например, 81егеос11ет151гу о£ Огдашс Сотроипбк Е. Ь. Е11е1 (^11еу, Νο\ν Уогк, 1994) .
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения формулы (I), где один или несколько атомов замещены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но, при этом, имеющими атомные массы или массовые числа, отличающиеся от атомной массы или массового числа соединений, обычно встречающихся в природе.
Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения согласно изобретению, являются изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; углерода, такие как 11С, 13С и 14С; хлора, такие как 36С1; фтора, такие как Р; йода, такие как I и I; азота, такие как N и Ν; кислорода, такие как О, О и О; фосфора, такие как 32Р; и серы, такие как 358.
Некоторые меченые изотопами соединения формулы (I), например соединения, включающие радиоактивный изотоп, могут быть использованы в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы, например тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно подходящими для этой цели из-за легкости их включения и обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, такие как более высокая метаболическая стабильность, например, увеличенный период полужизни ίη у1уо, или возможность снижения доз, а, поэтому, в некоторых случаях, такое замещение может оказаться предпочтительным.
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11С, 18Р, 15О и 13Ν, может применяться в исследованиях методами позитронно-эмиссионной топографии (РЕТ) для оценки связывания рецептора с субстратом.
Меченные изотопами соединения формулы (I), по существу, могут быть получены стандартными методами, известными специалистам, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и препаративных примерах, с использованием подходящих меченных изотопами реагентов вместо используемого ранее немеченного реагента.
Фармацевтически приемлемыми сольватами согласно изобретению являются сольваты, в которых, растворитель кристаллизации может быть заменен изотопами, например, Э2О, б6-ацетоном, б6-ДМСО.
Готовые лекарственные формы
Соединения согласно изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых тампонов, порошков или пленок такими методами, как осаждение, кристаллизация, лиофилизация, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этих целей может быть использована сушка в микроволновой печи или в высокочастотной сушилке.
Указанные соединения могут быть введены отдельно или в сочетании с одним или несколькими другими соединением согласно изобретению или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). В основном, они могут быть введены в виде композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Используемый здесь термин «наполнитель» означает любой ингредиент, кроме соединения(й) согласно изобретению. Выбор наполнителей в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность, и природа лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений согласно изобретению, и методы их приготовления очевидны для специалистов в данной области. Такие композиции и методы их приготовления можно найти, например, в руководстве «Ветшдоп'к Рйаттасеи11са1 8с1епс姻, 19(Н Ебйюп (Маск РиЬШЫпд Сотрапу, 1995).
Пероральное введение
Соединения согласно изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, благодаря которому соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, либо трансбуккальное или подъязычное введение, благодаря которому соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
Композициями, подходящими для перорального введения, являются твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая пастилки, запол
- 23 009201 ненные жидкостью), жевательные резинки, мульти-и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая мукоадгезивы), овули, спреи и жидкие композиции.
Жидкими композициями являются суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и они обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и одно или несколько эмульгирующих веществ и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции могут быть также получены путем разведения твердого препарата, например, из саше.
Соединения согласно изобретению могут быть также использованы в быстрорастворимых и быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в Ехрей Оршюп ш ТйегареиЕс Ра1епй, 11 (6), 981-986 Ыапд и Сйеп (2001).
Для лекарственных форм типа таблеток, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% от всей лекарственной формы, а обычно от 5 до 60 мас.% от всей лекарственной формы. Помимо лекарственного средства, таблетки обычно содержат дезинтегратор. Примерами дезинтеграторов являются натрийсодержащий гликолят крахмала, натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, кальцийсодержащая карбоксилметилцеллюлоза, натрийсодержащая кроскармелоза, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, замещенная низшим алкилом, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Дезинтегратор обычно составляет от 1 до 25 мас.%, а предпочтительно от 5 мас.% до 20 мас.% от всей лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используют для придания препарату-таблетке когезионных свойств. Подходящими связующими веществами являются микрокристаллическая целлюлоза, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат, высушенный путем распыления, безводный и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и двуосновный дигидрат фосфата кальция.
Таблетки могут также, но необязательно, содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и вещества, улучшающие скольжение, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные вещества, если они присутствуют, могут составлять от 0,2 до 5 мас.% таблетки, а вещества, улучшающие скольжение, могут составлять от 0,2 до 1 мас.% таблетки.
Таблетки могут также содержать замасливатели, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрий-содержащий стеарилфумарат, и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Замасливатели, в основном, составляют от 0,25 до 10 мас.%, а предпочтительно от 0,5 мас.% до 3 мас.% таблетки.
Другими возможными ингредиентами являются антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества для маскировки вкуса.
Типичные таблетки содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, приблизительно от 10 до 90 мас.% связующего вещества, приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя, приблизительно от 2 до 10 мас.% дезинтегрирующего агента и приблизительно от 0,25 мас.% до 10 мас.% замасливателя.
Смеси для приготовления таблеток могут быть спрессованы непосредственно или с помощью валика для формования таблеток.
Альтернативно, смеси для приготовления таблеток или части этих смесей могут быть подвергнуты мокрой грануляции, сухой грануляции или грануляции в расплаве, а затем отверждению в расплаве или экструзии с последующим таблетированием. Конечный препарат может содержать один или несколько слоев и может иметь, а может и не иметь покрытие, причем он может быть также заключен в капсулу.
Препарат в виде таблеток обсуждается в Рйагтасеийса1 Эо^аде Еогтк: ТаЫеК Уо1. 1, Н. ЫеЬегтап и Ь. Ьасйтап, Магсе1 Пеккег Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х).
Твердые препараты для перорального введения могут быть изготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, нацеленного и запрограммированного высвобождения.
Подходящие препараты модифицированного высвобождения, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других подходящих методов получения препаратов с регулируемым высвобождением, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические частицы и частицы с покрытиями, можно найти в руководстве Уегта и др. , Рйагтасеийса1 Тесйпо1оду Оп-1те, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для обеспечения регулируемого высвобождения описано в \УО 00/255298.
Парентеральное введение
Соединения согласно изобретению могут быть также введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящими способами парентерального введения являются внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящими устройства
- 24 009201 ми для парентерального введения являются шприцы с иглой (включая микроиглу), безыгольные инъекторы и устройства для вливания.
Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и забуферивающие вещества (с рН предпочтительно от 3 до 9), но в некоторых случаях, они могут быть приготовлены в виде стерильных безводных растворов или сухих форм, которые затем разводят подходящим носителем, таким как стерильная, апирогенная вода.
Приготовление парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с применением стандартных фармацевтических технологий, хорошо известных специалистам.
Растворимость соединений формулы (I), используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена с применением подходящих методов приготовления лекарственных препаратов, таких как включение веществ, повышающих растворимость.
Композиции для парентерального введения могут быть изготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, целевого и запрограммированного высвобождения. Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть приготовлены в виде твердого препарата, полутвердого препарата или тиксотропной жидкости для введения в виде депоимплантата, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примерами таких композиций являются стенты и РСЬЛ-микросферы, покрытые лекарственным средством.
Местное введение
Соединения согласно изобретению могут быть также нанесены местно на кожу или слизистую оболочку, то есть, наружно или трансдермально. Типичными композициями, подходящими для этой цели, являются гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантанты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Могут быть также использованы липосомы. Типичными носителями являются спирт, вода, минеральное масло, жидкое вазелиновое масло, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть также включены усилители пенетрации, см., например, I РНагш 8с1, 88 (10), 955-958 Ьу Ρίηηίη аиб Могдаи (ОсЮЬсг 1999).
Другими методами местного введения является доставка путем электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольная или безыгольная (например, Ро^бецес!™, В|о)сс1'™. и т.д.) инъекции.
Композиции для местного введения могут быть приготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, целевого и запрограммированного высвобождения.
Введение путем ингаляции/интраназальное введениие
Соединения согласно изобретению могут быть также введены интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (отдельно, в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой или в виде смеси частиц с различными компонентами, например с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из инсуффлятора, или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, из насоса, аэрозольного ингалятора (предпочтительно электрогидродинамического ингалятора с образованием мелкодисперсного аэрозоля), или распылителя с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или без него. Порошок для интраназального введения может содержать биоадгезивное вещество, например, хитозан или циклодекстрин.
Емкость под давлением, насос, аэрозольный ингалятор или распылитель включает раствор или суспензию соединения(й) согласно изобретению, содержащие, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного компонента; пропеллент(ы) в качестве растворителя, и необязательно, поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием в препарате в виде сухого порошка или суспензии готовую лекарственную композицию измельчают до получения частиц с размером, подходящим для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 мкм). Это может быть достигнуто с применением любого подходящего способа измельчения, такого как размол на спиральной струйной мельнице, размол в мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка надкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением, или сушка распылением.
Для применения в ингаляторе или в инсуффляторе могут быть получены капсулы (например, изготовленные из желатина или НРМС), блистерные упаковки и картриджи, содержащие порошковую смесь соединения согласно изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и технологическую модифицирующую добавку, такую как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной, либо она может иметь форму моногидрата, причем последняя является предпочтительной. Другими подходящими наполнителями являются декстран, глюкоза, мальтоза, сорбит, ксилит, фруктоза, сахароза и трегалоза.
- 25 009201
Подходящая композиция в виде раствора, предназначенная для использования в электрогидродинамическом распылителе с получением мелкодисперсного аэрозоля, может содержать от 1 до 20 мкг соединения согласно изобретению на один впрыск, и объем впрыска может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативными растворителями, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, являются глицерин и полиэтиленгликоль.
В данные композиции согласно изобретению, предназначенные для введения путем ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левометанол, или подсластители, такие как сахарин или замещенный натрием сахарин.
Композиции для введения путем ингаляции/интраназального введения могут быть изготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения с применением, например, поли(ОЬ-молочной-гликолевой кислоты (РСЬЛ)). Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, целевого и запрограммированного высвобождения. В случае применения ингаляторов и аэрозолей для сухих порошков, унифицированная доза определяется посредством дозирующего клапана, обеспечивающего подачу нужного количества лекарственного средства. Унифицированная доза согласно изобретению, в основном, может быть доставлена в виде отмеренной клапаном дозы, необходимой для введения, или отдельного «впрыска», содержащего от 1 мкг до 10 мг соединения формулы (I). Полная суточная доза обычно составляет в пределах от 1 мкг до 10 мг, и эта доза может быть введена в виде разовой дозы или, чаще, в виде дробных доз, вводимых в течение дня.
Ректальное/интравагинальное введение
Соединения изобретения могут быть введены ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, пессариев или клизмы. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, но могут быть использованы различные альтернативные варианты.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть изготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, целевого и запрограммированного высвобождения.
Внутриглазное/внутриушное введение
Соединения согласно изобретению могут быть также введены непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель мелкодисперсной суспензии или раствора в изотоническом, стерильном физиологическом растворе со скорректированным рН. Другими композициями, подходящими для внутриглазного и внутриушного введения, являются мази, биоразлагаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и биологически неразлагаемые (например, силиконовые) имплантанты, прокладки, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония, может быть включен полимер такой, как полиакриловая кислота с поперечными связями, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, либо гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь. Такие композиции могут быть также доставлены с помощью ионтофореза.
Композиции для внутриглазного/внутриушного введения могут быть изготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препаратами модифицированного высвобождения являются препараты замедленного, пролонгированого, импульсного, регулируемого, целевого и запрограммированного высвобождения.
Другие технологии
Для применения в любом из описанных выше способов введения, соединения согласно изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными компонентами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, в целях улучшения растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биологической доступности и/или стабильности.
Было обнаружено, например, что комплексы «лекарственное средство - циклодекстрин», по существу, могут быть использованы в большинстве лекарственных форм и способах введения. При этом могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы, не являющиеся комплексами включения. Альтернативно, циклодекстрин, помимо его применения для прямого образования комплексов с лекарственным средством, может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя, или солюбилизатора. Обычно для этих целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в Международных патентных заявках №. АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Набор компонентов
Поскольку может оказаться желательным введение комбинации активных соединений, например, для лечения конкретного заболевания или состояния, то в объем настоящего изобретения входят две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение согласно
- 26 009201 изобретению, которые могут быть соответствующим образом объединены в наборе, подходящем для совместного введения указанных композиций.
Таким образом, набор согласно изобретению включает две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы I согласно изобретению, и средство для отдельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, отдельный флакон или отдельный пакет из фольги. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор согласно изобретению является особенно подходящим для введения различных унифицированных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной формы, для введения отдельных композиций в различные интервалы времени или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для удобства такой набор обычно содержит инструкции по введению лекарственного средства, и в него может быть вложена так называемая памятка.
Дозировка
Для введения пациентам полная суточная доза соединений согласно изобретению обычно составляет в пределах от 0,1 до 3000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг, в зависимости от способа введения. Так, например, для перорального введения может потребоваться полная суточная доза от 0,1 до 3000 мг, а предпочтительно от 1 до 500 мг, а для внутривенного введения может потребоваться лишь доза, составляющая от 0,1 до 1000 мг, а предпочтительно от 0,1 до 300 мг. Полная суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или дробных доз.
Эти дозы вычисляют в расчете на среднего индивидуума, имеющего массу приблизительно от 65 до 70 кг. Для пациентов, масса которых выходит за пределы этого интревала, таких как дети и пожилые люди, соответствующие дозы могут быть легко определены лечащим врачом.
Во избежание неопределенности, в настоящем изобретении понятие лечение включает радикальное, паллиативное или профилактическое лечение.
Примеры
Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах, в которых, если это не оговорено особо, все операции проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть, в интервале 18-25°С; выпаривание растворителя проводили на роторном испарителе при пониженном давлении и при температуре бани до 60°С; мониторинг реакции проводили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), а время реакции приводится лишь для иллюстрации; приведенные температуры плавления (т.пл.) не были скорректированы (полиморфизм может приводить к различным температурам плавления); структуру и степень очистки всех выделенных соединений подтверждали по меньшей мере одним из следующих способов, таких как ТСХ (ТСХ-пластины, предварительно покрытые силикагелем Мегск 60 Р254) , масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная (ИК) абсорбционная спектроскопия или микроанализ. Выходы приводятся лишь в целях иллюстрации. Колоночную флеш-хроматографию осуществляли на силикагеле Мегск 60 (230-400 меш, Л8ТМ). Данные масс-спектроскопии низкого разрешения (ΕΙ) получали на массспектрометре 1п1едп1у (\Уа1ег5). Данные масс-спектроскопии низкого разрешения (Ε8Ι) получали на массспектрометре ΖΜΌ (М1сгота88). Данные ЯМР определяли при 270 МГц (на спектрометре ДЕОЬ ΙΝΜ-ЬЛ 27 0) или при 300 МГц (на спектрометре 1ЕОЬ ^NΜ-^Α300), с использованием дейтерированного хлороформа (99,8% Ό) или диметилсульфоксида (99,9% Ό) в качестве растворителя, если это не оговорено особо, где в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан (ТМС) в миллионных долях (ррт); при этом, были использованы следующие условные сокращения: 5 = синглет, ά (д) = дуплет, ΐ (т) = триплет, с.| (кв.)= квартет, с.|шШ (квин.) = квинтет, т (м) = мультиплет, Ьг. (шир.) = широкий, и т.д. ИКспектры измеряли на инфракрасном спектрометре 81ιίιη;·ιάζι.ι (ΙΚ-470). Химические символы имеют свои обычные значения; Ьр (т.кип.) (точка кипения), тр (т.пл.) (точка плавления), л (литр (литры)), мл (миллилитр (миллилитры)), г (грамм (граммы)), мг (миллиграмм (миллиграммы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент (эквиваленты)), колич., (количественный выход).
ПРИМЕР 1. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О
Стадия 1. Метил 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинат.
Смесь 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (2,61 г, 14,9 ммоль), 4-фторфенола (2,02 г, 18 ммоль), карбоната калия (4,56 г, 33 ммоль), медной бронзы (211 мг, 3,3 ммоль) и иодида меди (230 мг, 1,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) кипятили с обратным холодильником в масляной бане в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Фильтрат распределяли между этилацетатом (200 мл) и 2н. соляной кислотой (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этил
- 27 009201 ацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (сульфатом натрия). После удаления растворителя, остаточное масло растворяли в метаноле (50 мл). К раствору добавляли конц. соляную кислоту (1 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (150 г), элюируя гексаном/этилацетатом (3/1), с получением 2,63 г (67%) указанного в заголовке соединения: 'Н-ЯМР (СИС13) δ 8,11 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 8,02 (1Н, дд, ί = 7,7, 3,1 Гц), 7,11-7,07 (4Н, м) , 3,96 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 266 (М + Н)+.
Стадия 2. 5-Фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотината (стадия 1, 2,63 г, 9,9 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. После охлаждения, рН доводили до 4,0 добавлением 2н. соляной кислоты. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали с получением 2,2 6 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СОС13) δ 8,25 (1Н, дд, ί = 7,5, 3,1 Гц), 8,16 (1Н, д, ί = 3,1 Гц), 7,16-7,13 (4Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 252 (М + Н)+.
Стадия 3. Метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоат.
К перемешиваемому раствору 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 2, 300 мг, 1,2 ммоль) и гидрохлорида метил 4-(аминометил)бензоата (28 4 мг, 1,4 юдоль) в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟΙ) (670 мг, 3,5 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (368 мг, 2,4 ммоль) и триэтиламин (3 мл) . После перемешивания в течение ночи реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и выпаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя гексаном/этилацетатом (3/1) с получением 407 мг (85%) указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: '11-ЯМР (СИС13) δ 8,39 (1Н, дд, ί = 8,3, 3,1 Гц), 8,28 (1Н, шир.с), 8,05 (1Н, д, ί = 3,1 Гц), 8,01 (2Н, д, ί = 8,1 Гц), 7,42 (2Н, д, ί = 8,1 Гц), 7,17-7,05 (4Н, м), 4,76 (2Н, д, ί = 5,9 Гц), 3,91 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 399 (М + Н)+, 397 (М -Н)-.
Стадия 4. 4-[({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)метил]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)метил]бензоата (стадия 3, 407 мг, 1,02 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и 2н. соляной кислотой (100 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаточные твердые вещества перекристаллизовали из этилацетата с получением 248 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,40 (1Н, дд, ί = 8,3, 3,1 Гц), 8,30 (1Н, шир.с), 8,09-8,04 (3Н, м) , 7,45 (2Н, д, ί = 8,1 Гц), 7,17-7,06 (4Н, м), 4,79 (2Н, Д, ί = 5,9 Гц); МС (ΕΙ) т/ζ 384 (М+) , (Ε8Ι) т/ζ 385 (М + Н)+, 383 (М - Н)-.
ПРИМЕР 2. 4-[1-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Р
Стадия 1. N-[1 -(4-Бромфенил)этил]-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 2 примера 1) и [1-(4-бромфенил) этил] амина: '11-ЯМР (СОС13) δ 8,31 (1Н, ддд, ί = 8,2, 3,1, 0,9 Гц), 8,14 (1Н, д, ί = 7,2 Гц), 8,03 (1Н, дд, ί = 3,1, 1,1 Гц), 7,45 (2Н, дд, ί = 7,0, 0,9 Гц), 7,25-7,09 (6Н, м) , 5,28 (1Н, дкв, ί = 7,2, 7,0 Гц), 1,57 (3Н, д, ί = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
Стадия 2. Метил 4-[1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Смесь №[1-(4-бромфенил)этил]-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (стадия 1, 398 мг, 0,92 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (38 мг, 0,09 ммоль), ацетата палладия(П) (21 мг, 0,09 ммоль), триэтиламина (0,38 мл, 2,76 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида (6 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере моноксида углерода. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли простым эфиром (100 мл) и промывали водой (60 мл х 3). Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1) с получением 296 мг (78%) указанного в заголовке соединения
- 28 009201 в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,32 (1Н, дд, I = 8,1, 3,1 Гц), 8,21 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 8,04-7,99 (3Н, м), 7,43 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,27-7,13 (4Н, м), 5,38 (1Н, дкв, I = 7,3, 6,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 413 (М + Н)+, 411 (М - Н)-.
Стадия 3. 4-[1-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (ДМСО-де) δ 9,01 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,23 (1Н, дд, I = 3,1, 1,3 Гц), 8,02 (1Н, ддд, I = 7,9, 3,1, 1,3 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 7,5 Гц), 7,30-7,24 (4Н, м) , 5,18 (1Н, дкв, I = 7,9, 7,0 Гц), 1,46 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 399 (М + Н)+, 397 (М - Н)-.
ПРИМЕР 3. 4-[1-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ПРОПИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Сстадия 1. Метил 4-[1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)пропил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и метил 4-(1аминопропил) бензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,33-8,26 (2Н, м) , 8,05-7,99 (3Н, м), 7,39 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,20-7,15 (4Н, м), 5,15 (1Н, кв, I = 7,3 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,92 (2Н, дкз, I = 7,3, 7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, I = 7,3 Гц); МС (Е8^ т/ζ 427 (М + Н)+, 425 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[1-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)пропил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)пропил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,97 (1Н, д, I = 8,0 Гц), 8,23 (1Н, д, I = 2,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, I = 7,9, 3,1 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,50 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,30-7,21 (4Н, м), 4,96 (1Н, кв, I = 7,7 Гц), 1,77 (2Н, дкв, I = 7,7, 7,2 Гц), 0,92 (3Н, т, I = 7,2 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 413 (М + Н)+, 411 (М - Н)-.
ПРИМЕР 4. 4-[1-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)-1МЕТИЛЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[1-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)-1-метилэтил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и метил 4-(1-амино1-метилэтил)бензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,33 (1Н, шир.с), 8,24 (1Н, дд, I = 8,2, 3,1 Гц), 8,04-7,99 (3Н, м), 7,51 (2Н, дд, I = 6,7, 1,9 Гц), 7,18-7,16 (4Н, м) , 3,90 (3Н, с), 1,80 (6Н, с); МС (Е8Ц т/ζ 427 (М + Н)+, 425 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[1-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)-1-метилэтил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)-1-метилэтил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,82 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 8,00 (1Н, дд, I = 7,9, 3,1 Гц), 7,83 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,57 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,29-7,27 (4Н, м) , 1,65 (6Н, с); МС (Е8Ц т/ζ 413 (М + Н)+,411 (М - Н)-.
ПРИМЕР 5. 4-[(18)-1-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 29 009201
Стадия 1. трет-Бутил [(18)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат.
Смесь [(18)-1-(4-бромфенил)этил]амина (10,00 г, 50,0 ммоль) и ди-трет-бутилбикарбоната (11,45 г, 52,5 ммоль), триэтиламина (7,66 мл, 55,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали 1н. соляной кислотой (300 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали холодным гексаном с получением 14,73 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде твердых веществ белого цвета: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 7,47-7,42 (2Н, м) , 7,18 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 5,30 (2Н, шир.с), 1,41 (12Н, шир.с).
Стадия 2. Метил 4-{(18)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}бензоат.
Смесь трет-бутил [(18)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (стадия 1, 14,73 г, 49,1 ммоль), 1,3бис(дифенилфосфино)пропана (2,03 г, 4,91 ммоль), ацетата палладия(11) (1,10 г, 4,91 ммоль), триэтиламина (20,5 мл, 147 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида (120 мл) и метанол (180 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере моноксида углерода. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли простым эфиром (800 мл) и промывали водой (500 мл х 3). Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (5:1) с получением 12,83 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,02-7,99 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 4,83 (2Н, шир.с), 3,91 (3Н, с), 1,46-1,42 (12Н, м).
Стадия 3. Гидрохлорид метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата.
Метил 4-{(18)-1-[(трет-бутоксикарбонил}амино]этил}бензоат (12,83 г, 45,9 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли 10% раствором хлороводорода в метаноле (100 мл) . Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали этилацетатом с получением 9,40 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,67 (2Н, шир.с), 8,01 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,68 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 4,49 (1Н, кв, I = 6,9 Гц), 3,87 (3Н, с), 1,53 (3Н, д, I = 6,9 Гц).
Стадия 4. Метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и гидрохлорида метил 4- [ (18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3): 1Н-ЯМР (СБС13) -данные указанного в заголовке соединения были идентичны данным, полученным для рацемата (стадия 2 примера 2); МС (Е81) т/ζ 413 (М + Н)+, 411 (М - Н)-.
Стадия 5. 4-[(18)-1-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 4): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6)-данные указанного в заголовке соединения были идентичны данным, полученным для рацемата (стадия 3 примера 2); МС (Е81) т/ζ 399 (М + Н)+, 397 (М-Н)-.
ПРИМЕР 6. 4-[(18)-1-({[5-ФТОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 5-Фтор-2-(3-фторфенокси)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 и 2 примера 1, из 2-гидрокси-5-фторникотиновой кислоты и 3-фторфенола; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,37 (1Н, м), 8,23-8,15 (1Н, м), 7,49-7,35 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м).
Стадия 2. Метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(3-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 1) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,33 (1Н, дд, I = 8,2, 3,1 Гц), 8,12-7,98 (4Н, м), 7,47-7,38 (3Н, м), 7,05-6,89 (3Н, м), 5,36 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,60 (3Н, Д, I = 6,9 Гц).
Стадия 3. 4-[(18)-1-({[5-Фтор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата
- 30 009201 (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,34 (1Н, дд, Σ = 8,2, 3,1 Гц), 8,14-8,02 (4Н, м), 7,47-7,38 (3Н, м), 7,27-6,89 (3Н, м) , 5,36 (1Н, м) , 1,59 (3Н, д, Σ = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 399 (М + Н)+ 397 (М - Н)-.
ПРИМЕР 7. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]-3-МЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. метилбензоат.
Метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-3Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и метил 4(аминометил)-3-метилбензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,36 (1Н, дд, I = 8,2, 3,1 Гц), 8,25-8,18 (1Н, м) , 8,04 (1Н, д, Σ = 3,1 Гц), 7,85-7,81 (2Н, м), 7,37 (1Н, д, Σ = 7,7 Гц), 7,15-7,07 (4Н, м) , 4,73 (2Н, д, Σ = 5,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 2,40 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 413 (М + Н)+, 411 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[({ [5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-3-метилбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-3-метилбензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,05 (1Н, т, Σ = 6,1 Гц), 8,25 (1Н, д, Σ = 2,9 Гц), 8,09 (1Н, дд, Σ = 8,1,
3,1 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, Σ = 7,9 Гц), 7,44 (1Н, д, Σ = 8,1 Гц), 7,31-7,25 (4Н, м), 4,54 (2Н, д, Σ = 5,9 Гц), 2,36 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 399 (М + Н)+, 397 (М - Н)-.
ПРИМЕР 8. 3-ФТОР-4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 3-фтор-4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил)амино)метил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и метил 4(аминометил)-3-фторбензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,45-8,33 (2Н, м) , 8,04 (1Н, д, Σ = 3,1 Гц), 7,80 (1Н, дд, Σ = 7,9, 1,5 Гц), 7,71 (1Н, дд, Σ = 10,5, 1,5 Гц), 7,49 (1Н, т, Σ = 7,6 Гц), 7,17-7,12 (4Н, м) , 4,78 (2Н, д, Σ = 6,1 Гц), 3,91 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 417 (М + Н)+, 415 (М - Н)-.
Стадия 2. 3-Фтор-4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 3-фтор-4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,14 (1Н, т, Σ =5,9 Гц), 8,26 (1Н, д, Σ = 3,1 Гц), 8,11 (1Н, дд, Σ = 8,3,
3,1 Гц), 7,72-7,53 (3Н, м), 7,31-7,25 (4Н, м), 4,62 (2Н, д, Σ = 5,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 403 (М + Н)+, 401 (М Н)-.
ПРИМЕР 9. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНОМЕТИЛ]2-МЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия бензоат.
1. Метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-2-метилУказанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 1) и метил 4-(аминометил)-2-метилбензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,38 (1Н, дд, Σ = 8,1, 3,1 Гц), 8,30-8,24 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, Σ =
3,1 Гц), 7,88 (1Н, д, Σ = 8,1 Гц), 7,26-7,08 (6Н, м) , 4,71 (2Н, д, Σ = 5,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 3,87 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 413(М + Н)+,411 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[({ [5-Фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-2-метилбензойная
- 31 009201 кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]-2-метилбензата (стадия 1): ’Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,10 (1Н, т, I = 5,9 Гц), 8,24 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 8,09 (1Н, дд, I = 8,3, 3,1 Гц), 7,76 (1Н, д, I = 8,3 Гц), 7,27-7,25 (6Н, м), 4,54 (2Н, д, I = 5,9 Гц), 2,42 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 399 (М+Н)+, 397 (М - Н)-.
Процедура синтеза соединений примеров 10-42
Описанные ниже соединения получали в соответствии со следующей процедурой:
О
Стадия 1. трет-Бутил-4-({[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил]карбонил]амино}метил)бензоат.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (2,0 г, 10 ммоль) и трет-бутил 4(аминометил)бензоата (1,65 г, 8 ммоль) в дихлорметане (25 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1) (2,88 г, 15 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (1,53 г, 10 ммоль) и триэтиламин (5 мл) . После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь наливали в воду (100 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (200 г), элюируя дихлорметаном/этилацетатом (20/1) с получением 2,39 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 'Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,33 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 7,97 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, I = 7,9, 3,1 Гц), 7,40 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,04 (1Н, шир.с), 4,70 (2Н, д, I = 5,9 Гц), 1,58 (9Н, с).
Стадия 2. 4-[({ [5-Фтор-2-(замещенныйфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
К раствору замещенного фенола (0,15 ммоль) добавляли раствор трет-бутил 4-({[(2-хлор-5фторпиридин-3-ил)карбонил]амино}метил)бензоата (стадия 1, 0,05 ммоль) в толуоле (0,6 мл) и 2-третбутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин на полистироле (Ε8-ΒΕΜΕ. 0,15 ммоль). Затем смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. К полученной смеси добавляли АсОЕ1 (0,5 мл) и 0,5н. вод. НС1 (0,5 мл). Органический слой экстрагировали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ^СΜС (ХТегга® С18, 20 х 50 мм), элюируя Н2О/МеОН/1% водной НСО2Н (от 90/5/5 до 10/85/5). После добавления к очищенному материалу раствора ТЕА-ЭСЕ (11, 0,6 мл), смесь оставляли при комнатной температуре на 1,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением нужного продукта.
ПРИМЕР 10. 4-[({[5-ФТОР-2-(3-МЕТОКСИ-5-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
Данные масс-спектрометрии (МС) (Е81) т/ζ 411,01 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С22Н!9Е^О5: т/ζ 410,13.
ПРИМЕР 11. 4-[({[2-(2-ХЛОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 400,96 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С20Н14С1Е^О4: т/ζ 400,06.
ПРИМЕР 12. 4-[({[2-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е81) т/ζ 400,96 (М + Н)+
- 32 009201
Точная масса, рассчитанная для 020Ηι4αΡΝ2Ο4: т/ζ 400,06.
ПРИМЕР 13. 4-[({[2-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Σ) т/ζ 407,05 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 023Ηι9ΡΝ204: т/ζ 406,13.
ПРИМЕР 14. 4-[({[2-(БИФЕНИЛ-4-ИЛОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Г) т/ζ 443,03 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 026Ηι9ΡΝ204: т/ζ 442,13.
ПРИМЕР 15. 4-[({[2-(3-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Σ) т/ζ 414,96 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 02ιΗι601ΡΝ204: т/ζ 414,08.
ПРИМЕР 16. 4-[({[2-(3,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Σ) т/ζ 402,97 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 020Ηι3Ρ3Ν2Ο4: т/ζ 402,08.
ПРИМЕР 17. 4-[({[2-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Σ) т/ζ 435,05 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для ϋ25Η23ΡΝ2Ο4: т/ζ 434,16.
ПРИМЕР 18. 4-[({[5-ФТОР-2-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Σ) т/ζ 397,01 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 02ιΗι7ΡΝ205: т/ζ 396,11.
ПРИМЕР 19. 4-[({[5-ФТОР-2-ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 33 009201
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 367,01 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для 020Η15ΡΝ2Ο4: т/ζ 366,1.
ПРИМЕР 20. 4-[({[5-ФТОР-2-(2-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 385,02 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для ϋ20Ηι4Ρ2Ν2Ο4: т/ζ 384,09.
ПРИМЕР 21. 4-[({[2-[4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНОКСИ]-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 473,04 (М + Η)+
Точная масса, рассчитанная для С27Н21Р^О5: т/ζ 472,14.
ПРИМЕР 22. 4-[({[5-ФТОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА ός
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 385,02 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С2оН14Р2^О4: т/ζ 384,09.
ПРИМЕР 23. 4-[({[2-(3-ЭТИНИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 390,98 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С22Н!5Р^О4: т/ζ 390,1.
ПРИМЕР 24. 4-[({[2-(2-ХЛОР-5-МЕТИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 414,96 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С2!Н16С1Р^О4: т/ζ 414,08.
ПРИМЕР 25. 4-[({[2-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 418,95 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С2оН13С1Р2И2О4: т/ζ 418,05/
ПРИМЕР 26. 4-[({[2-(2,6-ДИФТОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 402,97 (М + Н)+
- 34 009201
Точная масса, рассчитанная для С20Н13Е3^О4: т/ζ 402,08.
ПРИМЕР 27. 4-[({[2-(3-ЭТИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 395,06 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С22Н!9Е^О4: т/ζ 394,13.
ПРИМЕР 28. 4-[({[2-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 402,97 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С20Н13Е3^О4: т/ζ 402,08.
ПРИМЕР 29. 4-{ [({5-ФТОР-2-[3-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНОКСИ]ПИРИДИН-3-ИЛ}КАРБОНИЛ)
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 451,00 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С21Н14Е№О5: т/ζ 450,08.
ПРИМЕР 30. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОР-3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 399,02 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С21Н16Р^2О4: т/ζ 398,11.
ПРИМЕР 31. 4-[({[2-(БИФЕНИЛ-3-ИЛОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 443,03 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С26Н!9Е^О4: т/ζ 442,13.
ПРИМЕР 32. 4-[({[5-ФТОР-2-(3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА &
Данные МС (ΕδΊ) т/ζ 381,00 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С2;Н17Е^О4: т/ζ 380,12.
ПРИМЕР 33. 4-[({[2-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Ε8Ι) т/ζ 409,00 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С22Н17Е^О5: т/ζ 408,11.
- 35 009201
ПРИМЕР 34. 4-[({[5-ФТОР-2-(2-НАФТИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]
БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 417,03 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С24Н17Р^О4: т/ζ 416,12.
ПРИМЕР 35. 4-[({[5-ФТОР-2-(1-НАФТИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 417,02 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С24Н!7Р^О4: т/ζ 416,12.
ПРИМЕР 36. 4-{[({2-[(4-ХЛОР-1-НАФТИЛ)ОКСИ]-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ}КАРБОНИЛ)АМИНО]МЕТИЛ}БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 450,98 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С24Н16С1Р^О4: т/ζ 450,08
ПРИМЕР 37. 4-[({[2-(3-БЕНЗОИЛФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 471,03 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С’2-Н19Р^О5: т/ζ 470,13
ПРИМЕР 38. 4-[({[5-ФТОР-2-(2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (ЕЗТ) т/ζ 381,00 (М + Н) +
Точная масса, рассчитанная для С21Н!7Р^О4: т/ζ 380,12.
ПРИМЕР 39. 4-[({[5-ФТОР-2-(ХИНОЛИН-8-ИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (Е8Т) т/ζ 418,01 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С^Н^^О^ т/ζ 417,11.
ПРИМЕР 40. 4-{[({5-ФТОР-2-[4-(2-МЕТИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ)ФЕНОКСИ]ПИРИДИН-3-ИЛ}
КАРБОНИЛ)АМИНО]МЕТИЛ}БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 36 009201
Данные МС (ЕЗО т/ζ 463,96 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С24Н18РИ3О4З: т/ζ 463,10.
ПРИМЕР 41. 4-{[({5-ФТОР-2-[(5-ФТОРХИНОЛИН-8-ИЛ)ОКСИ]ПИРИДИН-3-ИЛ}КАРБОНИЛ)
АМИНО]МЕТИЛ}БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Е
Данные МС (ЕЗО т/ζ 435,97 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С23Н15Р2И3О4: т/ζ 435,1.
ПРИМЕР 42. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ПИРИДИН-2-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Данные МС (ЕЗ^ т/ζ 444,00 (М + Н)+
Точная масса, рассчитанная для С25Н18РИ3О4: т/ζ 443,13.
ПРИМЕР 43. 4-[({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоат.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (150 мг, 0,56 ммоль), гидрохлорида метил 4-(аминометил)бензоата (136 мг, 0,67 ммоль) и триэтиламина (0,31 мл, 2,24 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли тетрафторборат 2-бром-1-этилпиридиния (230 мг, 0,84 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 1н. соляной кислотой (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1) с получением 155 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 'Н-ЯМР (СИС13) δ 8,59 (1Н, дд, 1 = 2,6, 0,9 Гц), 8,26-8,17 (1Н, м) , 8,13 (1Н, дд, 1 = 2,8, 0,9 Гц), 8,00 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,41 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,157,07 (4Н, м) , 4,76 (2Н, д, 1= 5,9 Гц), 3,90 (3Н, с); МС (ЕЗ^ т/ζ 415 (М + Н)+,413(М-Н)-.
Стадия 2. 4-[({[5-хлор-2-(4-фторфенокси) пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Смесь метил 4-[({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоата (стадия 1, 154 мг, 0,37 ммоль), тетрагидрофурана (2 мл), метанола (2 мл) и 2н. гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в 1 н соляную кислоту (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали с помощью ТСХ [дихлорметан/этилацетат (1:2)] с получением 98 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,13 (1Н, т, 1 = 6,0 Гц), 8,29 (1Н, дд, 1 = 2,6, 1,5 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1 = 2,6, 1,5 Гц), 7,88 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,47 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,297,26 (4Н, м) , 4,60 (2Н, д, 1 = 6,0 Гц); МС (ЕЗ^ т/ζ 401 (М+Н)+, 399 (М-Н)-.
ПРИМЕР 44. 4-[(1 З)-1-({ [5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 4-((1З)-1-{[(Бензилокси)карбонил]амино}этил)бензойная кислота.
К охлажденной (0°С) смеси 4-[(1З)-1-аминоэтил]бензойной кислоты (СРет. Еиг. 1. 1999, 5, 1095, 16,2 г, 98 ммоль) и 2н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл) по каплям в течение 30 мин добавляли бензилхлорформиат (20,5 г, 120 ммоль) с последующим добавлением дополнительного количества
- 37 009201
2н. водного раствора гидроксида натрия (70 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок фильтровали, промывали водой (100 мл), а затем сушили в вакууме с получением 26 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (ΟΌΟ’Ρ) δ 7,95 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,40-7,15 (7Н, м), 5,12-4,94 (3Н, м), 4,82 (1Н, шир.с), 1,40 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 300 (М + Н)+, 298 (М - Н)-.
Стадия 2. трет-Бутил 4-((18)-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)бензоат.
К раствору 4-((18)-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)бензойной кислоты (стадия 1, 3,7 г, 12,4 ммоль) и хлорида бензилтриэтиламмония (3,0 г, 13 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (100 мл) добавляли безводный карбонат калия (47 г, 340 ммоль), а затем 2-бром-2-метилпропан (89 г, 650 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 55°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наливали в холодную воду (500 мл) при перемешивании. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали водой (300 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (150 г), элюируя гексаном/этилацетатом (3/1) с получением 3,4 8 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (ΟΌΟΡ) δ 7,95 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,44-7,24 (7Н, м), 5,15-4,99 (3Н, м), 4,88 (1Н, шир.с), 1,58 (9Н, с), 1,47 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 3. трет-Бутил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((18)-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 2, 3,48 г, 9,8 ммоль) в смеси этанола (25 мл) и уксусной кислоты (25 мл) добавляли 10% палладия на угле (4 00 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. Палладиевый катализатор удаляли фильтрацией и промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали с получением 2,02 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (ΟΌΟ’Ρ) δ 7,95 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,39 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 4,22-4,12 (1Н, дкв, 1 = 7,3, 6,6 Гц), 1,80 (2Н, шир.с), 1,58 (9Н, с), 1,38 (3Н, д, 1 = 6,6 Гц).
Стадия 4. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты и трет-бутил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоат (стадия 3): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,14 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,39 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,17-7,11 (4Н, м), 5,36 (1Н, дкв, 1 = 7,2, 7,0 Гц), 1,59 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц), 1,58 (9Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 415 (М + Н)+.
Стадия 5. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-[( 18)-1-({[5-хлор-2-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 4, 2,1 г; 4,3 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного исчезновения исходного материала (4 ч). Растворитель и большую часть трифторуксусной кислоты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя дихлорметаном/метанол (20/1), и перекристаллизацией (этилацетатдиизопропиловый эфир) с получением 1,24 г, (86%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов: т.пл. 198,2°С; 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,56 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, шир.с), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,07 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,46 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,19-7,12 (4Н, м), 5,46-5,30 (1Н, м), 1,61 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 415 (М + Н)+, 413 (М - Н)-.
ПРИМЕР 45. 4-{(18)-1-[({5-ХЛОР-2-[3-(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ)ФЕНОКСИ]ПИРИДИН-3-ИЛ}КАРБОНИЛ) АМИНО] ЭТИЛ [БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил-4-(( 18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3 -ил)карбонил] амино }этил)бензоат.
К перемешиваемому раствору 2,5-дихлорникотиновой кислоты (8уп. Соттип. 1989, 19, 553-9, 1,92 г, 10 ммоль) и трет-бутил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (пример 44 стадия 3, 2,02 г, 9,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟΊ) (2,59 г, 13,5 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (2,07 г, 13,5 ммоль) и триэтиламин (4 мл). После перемешивания в течение ночи реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом на
- 38 009201 трия) и упаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя дихлорметаном/этилацетатом (20/1), с получением 2,51 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,41 (1Н, д, I = 2, 6 Гц), 8,09 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,99 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 6,81 (1Н, д, I = 7,2 Гц), 5,33 (1Н, дкв, I = 7,2, 7,0 Гц), 1,62 (3Н, д, I = 7,0 Гц), 1,58 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил) амино]этил}бензоат.
Смесь трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1, 178 мг, 0,45 ммоль), 3-(1,3-тиазол-2-ил)фенола (162 мг, 0,91 ммоль) и 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (ВЕМР, 217 мкл, 0,75 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. После удаления растворителя, остаток элюировали на короткой колонке с силикагелем (гексан/этилацетат (4/1)) и получали 259 мг (колич.) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,57 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,15-8,11 (2Н, м), 7,97-7,94 (2Н, м), 7,90-7,83 (3Н, м), 7,58-7,38 (3Н, м), 7,34-7,20 (2Н, м), 5,42-5,32 (1Н, м), 1,61-1,57 (12Н, м) ; МС (Е81) т/ζ 536 (М + Н)+ 534 (М - Н)-.
Стадия 3. 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил} бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил} амино]этил }бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,16-8,14 (2Н, м), 8,07-8,04 (2Н, м), 7,90-7,85 (3Н, м) , 7,58-7,52 (1Н, м), 7,48-7,45 (2Н, м) , 7,39 (1Н, д, I = 3,2 Гц), 7,29-7,21 (1Н, м) , 5,44-5,34 (1Н, м) , 1,61 (3Н, д, I = 6,8 Гц); МС (Е81) т/ζ 480 (М + Н)+, 478 (М - Н)-.
Пример 46. 4-{(18)-1-[({5-ХЛОР-2-[(5-ХЛОРПИРИДИН-3-ИЛ)ОКСИ]ПИРИДИНЗИЛ}КАРБОНИЛ) АМИНО] ЭТИЛ }БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 5-Хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]никотиновая кислота.
Смесь 2,5-дихлорникотиновой кислоты (8уп. Соттип. 1989, 19, 553-9, 500 мг, 2,6 ммоль), 3-хлор-5гидроксипиридина (404 мг, 3,1 ммоль), медной бронзы (36 мг, 0,57 ммоль), иодида меди (40 мг, 0,21 ммоль) и карбоната калия (792 мг, 5,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и смесь подкисляли 2н. соляной кислотой (2 мл). Осажденные твердые вещества собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением 34 9 мг указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,37 (3Н, шир.с), 7,96 (2Н, шир.с), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 285 (М + Н)+.
Стадия 2. трет-Бутил 4-((18)-1-[({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}карбонил) амино]этил}бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]никотиновой кислоты (стадия 1) и трет-бутил 4-[(18)1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 44): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,55-8,54 (1Н, м) , 8,42-8,41 (1Н, м), 8,13 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 7,99-7,96 (2Н, м), 7,80-7,82 (1Н, м), 7,58 (1Н, т, I = 2,3 Гц), 7,427,39 (2Н, м), 5,42-5,31 (1Н, м), 1,62-1,58 (12Н, м); МС (Ή8Ι) т/ζ 488 (М+Н)+, 486 (М-Н)-.
Стадия 3. 4-{(18)-1-[({5-Хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил) бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}карбонил} амино]этил}бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,04 (1Н, д, I = 7,8 Гц), 8,55 (1Н, I = 2,3 Гц), 8,52 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 8,34 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,19 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,98 (1Н, т, I = 2,3 Гц), 7,89-7,86 (2Н, м), 7,53-7,50 (2Н, м) , 5,21-5,16 (1Н, м) , 1,46 (3Н, д, I = 6,8 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
ПРИМЕР 47. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ЦИАНОФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 39 009201
Стадия 1. 5-Хлор-2-(3-цианофенокси)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 46, из 2,5-дихлорникотиновой кислоты (8уи. Соттии. 1989, 19, 553-9) и 3-гидроксибензонитрила: ' Н-ЯМР (СОС13) δ 8,40-8,33 (2Н, м), 7,74-7,52 (4Н, м), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Σ) т/ζ 229 (М - СООН)-.
Стадия 2. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-цианофенокси)никотиновой кислоты (стадия 1) и трет-бутил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 44): Ή-ЯМР (СЭСГ) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 7,98-7,95 (2Н, м), 7,89-7,86 (1Н, м), 7,64-7,38 (6Н, м), 5,42-5,31 (1Н, м), 1,61-1,58 (12Н, м); МС (Ε8Σ) т/ζ 476 (М - Н)-.
Стадия 3. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,39-8,06 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, I = 7,0 Гц), 7,64-7,39 (6Н, м), 5,39 (1Н, квинт, I = 7,0 Гц), 1,62 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Σ) т/ζ 422 (М + Н)+, 420 (М - Н)-.
ПРИМЕР 48. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА .он
Стадия 1. Метил 4-((18)-1-{[(2, 5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 45, из 2,5-дихлорникотиновой кислоты и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): !Н-ЯМР (СПС13) δ 8,42 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,10 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,04 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 7,46 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 6,82 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 5,40-5,30 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 1,64 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Ε8Σ) т/ζ 353 (М + Н)+ 351 (М - Н)-.
Стадия 2. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бен зоат.
Смесь метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1, 177 мг, 0,50 ммоль), 3-фторфенола (224 мг, 2,0 ммоль) и бикарбоната натрия (105 мг, 1,25 ммоль) в 1метилпирролидин-2-оне (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (10 г), элюируя гексаном/этилацетатом (4/1), с получением 180 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СБС1з) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,07-7,98 (3Н, м), 7,47-7,37 (3Н, м), 7,07-6,99 (1Н, м) , 6,98-6,88 (2Н, м), 5,42-5,31 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е8С) т/ζ 429 (М+Н)+, 427 (М - Н)-.
Стадия 3. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил]бензоата (стадия 2, 180 мг, 0,42 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 2н. водный гидрокид натрия. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь подкисляли добавлением 2н. соляной кислоты (2 мл). Водную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаточные твердые вещества перекристаллизовывали из этилацетата с получением 103 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 3,0 Гц), 8,16 (1Н, д, I = 3,0 Гц), 8,08-8,05 (3Н, м), 7,47-7,40 (3Н, м), 7,07-6,91 (3Н, м), 5,43-5,33 (1Н, м), 1,60 (3Н, д, I = 7,1 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Σ) т/ζ 415 (М + Н)+, 413 (М - Н)-.
ПРИМЕР 49. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 40 009201
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-хлорфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,05-7,97 (3Н, м), 7,45-7,37 (3Н, м), 7,33-7,28 (1Н, м), 7,21-7,18 (1Н, м), 7,09-7,03 (1Н, м), 5,42-5,31 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 445 (М + Н)+, 443 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,16 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,08-8,03 (3Н, м), 7,47-7,38 (3Н, м), 7,33-7,30 (1Н, м), 7,21-7,20 (1Н, м), 7,08-7,05 (1Н, м), 5,38 (1Н, квинт, I = 7,0 Гц), 1,60 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 431 (М + Н+, 429 (М - Н)-.
ПРИМЕР 50. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, за исключением того, что 3-фторфенол заменяли 3-метоксифенолом: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,18-8,15 (2Н, м), 7,96-7,94 (2Н, м), 7,41-7,34 (3Н, м), 6,88-6,84 (1Н, м), 6,76-6,70 (2Н, м), 5,40-5,31 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 1,69-1,57 (12Н, м); МС (Е81) т/ζ 483 (М + Н)+, 481 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,20-8,16 (2Н, м), 8,07-8,05 (2Н, м), 7,477,44 (2Н, м), 7,37 (1Н, т, I = 8,1 Гц), 6,88-6,85 (1Н, м), 6,76-6,70 (2Н, м), 5,43-5,33 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 427 (М+ Н)+, 425 (М-Н)-.
ПРИМЕР 51. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(2,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил)амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,4-дифторфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,057,98 (3Н, м), 7,44 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 7,35-7,27 (1Н, м), 7,06-6,93 (2Н, м), 5,442-5,32 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 447 (М + Н)+, 445 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,09-8,02 (3Н, м), 7,49-7,46 (2Н, м), 7,36-7,28 (1Н, м), 7,06-6,94 (2Н, м), 5,45-5,34 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
- 41 009201
ПРИМЕР 52. 4-[(18)-1-({ [5-ХЛОР-2-(4-ХЛОР-3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензот.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, за исключением того, что 3-фторфенол заменяли 4-хлор-3-фторфенолом: 'Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 3,0 Гц), 8,14 (1Н, Д, I = 3,0 Гц), 7,98-7,94 (2Н, м), 7,91-7,89 (1Н, м), 7,51-7,45 (1Н, м), 7,417,38 (2Н, м), 7,04-7,00 (1Н, м), 6,94-6,89 (1Н, м), 5,41-5,30 (1Н, м), 1,60-1,58 (12Н, м); МС (Е8Ц т/ζ 505 (М+Н)+, 503 (М -Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м), 7,94-7,92 (1Н, м), 7,52-7,44 (3Н, м), 7,04 (1Н, дд, I = 9,2, 2,7 Гц), 6,93 (1Н, ддд, I = 8,6, 2,7, 1,4 Гц), 5,43-5,35 (1Н, м) , 1,61 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е80 т/ζ 449 (М + Н)+, 447 (М Н)-.
ПРИМЕР 53. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2-ХЛОР-4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1, пример 48) и 2-хлор-4-фторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 8,09 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,04-7,98 (2Н, м), 7,48-7,41 (2Н, м), 7,32-7,25 (2Н, м), 7,15-7,07 (1Н, м), 5,45-5,33 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е8^ т/ζ 463 (М + Н)+, 461 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13-8,05 (4Н, м), 7,49-7,46 (2Н, м), 7,347,26 (2Н, м), 7,15-7,08 (1Н, м), 5,45-5,35 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е8^ т/ζ 44 9 (М + Н)+, 447 (М - Н)-.
ПРИМЕР 54. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(2,6-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,6-дифторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,05-7,94 (3Н, м), 7,48-7,42 (2Н, м), 7,33-7,23 (1Н, м), 7,12-7,02 (2Н, м), 5,45-5,33 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е8^ т/ζ 447 (М + Н)+, 445 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная
- 42 009201 кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, ί = 2,6 Гц), 8,13-8,06 (3Н, м), 8,00-7,91 (1Н, м), 7,50-7,47 (2Н, м), 7,34-7,23 (1Н, м), 7,12-7,05 (2Н, м), 5,45-5,35 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, ί = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 433 (М + Н)+ 431 (М - Н)-.
ПРИМЕР 55. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, за исключением того, что 3-фторфенол заменяли 3,4-дифторфенолом: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, ί = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, ί = 2,6 Гц), 8,00-7,91 (3Н, м), 7,41-7,38 (2Н, м), 7,30-7,20 (1Н, м), 7,08-7,00 (1Н, м), 6,93-6,86 (1Н, м), 5,36 (1Н, квинт, ί = 7,0 Гц), 1,61-1,58 (12Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 489 (М + Н)+, 487 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, ί = 2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, ί = 2,7 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м), 7,99-7,96 (1Н, м), 7,47-7,44 (2Н, м) , 7,31-7,21 (1Н, м), 7,09-7,02 (1Н, м), 6,94-6,88 (1Н, м), 5,44-5,34 (1Н, м), 1,61 (3Н, д, ί = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
ПРИМЕР 56. 4-[({[2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 2-(4-фторфенокси)-5-иодникотинат.
К раствору 4-фторфенола (224 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли гидрид натрия (48 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли метил 2-хлор-5-иодникотинат (1. Огд. СНст. 1989, 54, 3618, 594 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали простым эфиром (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (сульфатом натрия). После удаления растворителя, остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя гексаном/этилацетатом (2/1), с получением 644 мг (86%) указанного в заголовке соединения: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,51 (1Н, д, ί = 2,3 Гц), 8,41 (1Н, с), 7,09 (4Н, д, ί = 6,2 Гц), 3,95 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 374 (М + Н)+.
Стадия 2. Метил 2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)никотинат.
Смесь метил 2-(4-фторфенокси)-5-иодникотината (стадия 1, 373 мг, 1,0 ммоль), трифторацетата натрия (1,36 г, 10 ммоль) и иодида меди (Ι) (960 мг, 5,0 ммоль) в 1-метилпирролидине (8,0 мл) перемешивали при 160°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (сульфатом натрия). После удаления растворителя, остаток очищали на ТСХ-пластине, проявляя гексаном/этилацетатом (1/1), с получением 32 мг (10%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,5 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, ί = 6,3 Гц), 3,99 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 316 (М + Н)+.
Стадия 3. 2-(4-Фторфенокси)-5-(трифторметил) никотиновая кислота.
Смесь метил 2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)никотината (стадия 2, 32 мг, 0,10 ммоль) и 4,0 М водного раствора гидроксида лития (1,0 мл, 4,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и диоксана (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Значение рН доводили до 4,0 путем добавления 2н. соляной кислоты. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили
- 43 009201 (сульфатом натрия) и концентрировали с получением 29 мг (99%) указанного в заголовке соединения: МС (Е81) т/ζ 256 (М-45)-
Стадия 4. Метил 4-[({[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (стадия 3) и метил гидрохлорида 4-(аминометил)бензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,90 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,01 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 4,78 (2Н, д, I = 5,9 Гц), 3,90 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 449 (М + Н)+.
Стадия 5. 4-[({ [2-(4-Фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 56, из метил 4-[({[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил] карбонил}амино)метил] бензоата : Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,90 (1Н, д, I = 2,1 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,22 (2Н, шир.с), 7,45 (2Н, шир.с), 7,237,10 (4Н, м), 4,80 (2Н, д, I = 6,8 Гц); МС (Е81) т/ζ 435 (М + Н)+ , 433 (М - Н)+.
ПРИМЕР 57. 4-[({[5-ЦИАНО-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-бром-2-(4-фторфенокси)никотинат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 56, из метил 5-бром-2-хлорникотината (I. Огд. Скет. 1989, 54, 3618-3624) и 4-фторфенола: ΉЯМР (СИС13) δ 8,37 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 8,27 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 7,10 (2Н, д, I = 6,2 Гц), 3,95 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 326 (М + Н)+.
Стадия 2. Метил 5-циано-2-(4-фторфенокси)никотинат.
Смесь метил 5-бром-2-(4-фторфенокси)никотината (стадия 1, 163 мг, 0,50 ммоль), цианида натрия (49 мг, 1,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (29 мг, 0,025 ммоль) и иодида меди (9,5 мг, 0,05 ммоль) в пропионитриле (4,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Фильтрат распределяли между водой (10 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаток очищали на ТСХ-пластине, проявляя гексаном/этилацетатом (3/1), с получением 97 мг (71%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,5 (2Н, м), 7,14 (2Н, д, I = 1,2 Гц), 7,12 (2Н, с), 3,99 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 272 (М +).
Стадия 3. 5-Циано-2-(4-фторфенокси)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 56, из метил 5-циано-2-(4-фторфенокси)никотината (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,66 (1Н, д, I =
1,8 Гц), 8,54 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 7,15 (4Н, д, I = 6,3 Гц); МС (Е81) т/ζ 259 (М + Н)+ ,257 (М - Н)+.
Стадия 4. Метил 4-[({[5-циано-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-цианс-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 3) и гидрохлорида метил 4(аминометил)бензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,91 (1Н, д, I = 1,8 Гц), 8,48 (1Н, д, I = 1,8 Гц), 8,03 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,17-7,12 (4Н, м), 4,78 (2Н, д, I = 5,4 Гц), 3,91 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 406 (М + Н)+, 404 (М + Н)+.
Стадия 5. 4-[({[5-циано-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 56, из метил 4-[({[5-циано-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил }амино)метил]бензоата: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,87 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 8,46 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 8,02 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,41 (2Н, Д, I = 8,2 Гц), 7,15-7,10 (4Н, м), 4,76 (2Н, д, I = 5,7 Гц); МС (Е81) т/ζ 392 (М + Н)+, 390 (М - Н)+.
ПРИМЕР 58. 4-[({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРЕЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)МЕТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 44 009201
Стадия 1. Метил 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотинат.
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (1,00 г, 5,70 ммоль) обрабатывали 2 М раствором (триметилсилил)диазометана в гексане (5,70 мл, 11,4 ммоль), метанолом (4 мл) и дихлорметаном (14 мл) при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (10/1), с получением 0,78 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,41 (1Н, д, 1 = 3,1 Гц), 7,93 (1Н, дд, 1 = 7,6, 3,1 Гц), 3,98 (3Н, с).
Стадия 2. Метил 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотинат.
К перемешиваемому раствору метил 2-хлор-5-фторникотината (стадия 1, 350 мг, 1,85 ммоль) и дихлорбис[трифенилфосфин]никеля(П) (362 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 0,5 М раствор хлорида 4-фторбензилцинка в тетрагидрофуране (5,54 мл, 2,77 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (10/1), с получением 439 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,56 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1 = 8,6, 2,9 Гц), 7,26-7,19 (2Н, м), 6,98-6,92 (2Н, м), 4,52 (2Н, с), 3,89 (3Н, с); МС (Ε8Σ) т/ζ 264 (М+Н)+.
Стадия 3. 5-Фтор-2-(4-фторбензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотината (стадия 2): МС (Е8!) т/ζ 250 (М + Н)+.
Стадия 4. Метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторбензил)пиридин-3- ил]карбонил}амино)метил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотиновой кислоты (стадия 3) и гидрохлорида метил 4(аминометил)бензоата: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,49 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,01-7,97 (2Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1 = 7,9,
2.8 Гц), 7,27 (2Н, дд, 1 = 4,6, 4,0 Гц), 7,14-7,09 (2Н, м) , 6,93-6,86 (2Н, м), 6,08 (1Н, шир.с), 4,56 (2Н, д, 1 =
5.9 Гц), 4,29 (2Н, с), 3,92 (3Н, с); МС (Ε8Σ) т/ζ 397 (М + Н)+, 395 (М - Н)-.
Стадия 5. 4-[({[5-Фтор-2-(4-фторбензил) пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[({[5-фтор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)метил]бензоат. (Стадия 4): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,20 (1Н, т, 1 = 5,7 Гц), 8,60 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,90 (2Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,82 (1Н, ДД, 1 = 8,9, 2,8 Гц), 7,38 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,18-7,14 (2Н, м) , 7,02 (2Н, дд, 1 = 8,8, 8,6 Гц), 4,50 (2Н, д, 1 = 5,7 Гц), 4,20 (2Н, с); МС (Е8Г) т/ζ 383 (М + Н)+, 381 (М - Н)-.
ПРИМЕР 59. 4-[(18)-1-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 58) и метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоат гидрохлорид (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СИС13) δ 9,13 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,59 (1Н, д, 1 = 3,0 Гц), 7,93 (2Н, Д, 1 = 8,4 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1 = 8,7, 2,8 Гц), 7,51 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,15-7,09 (2Н, м), 7,03-6,96 (2Н, м), 5,19-5,09 (1Н, м), 4,17 (1Н, д, 1 = 13,7 Гц), 4,08 (1Н, д, 1 = 13,7 Гц), 3,85 (3Н, с), 1,42 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Е8ф т/ζ 411 (М + Н)+, 409 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Фтор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-фтор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,11 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,59 (1Н, д, 1 = 3,0 Гц), 7,91 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,9 Гц), 7,48 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,15-6,96 (4Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м), 4,18-(1Н, д, 1 =
13,9 Гц), 4,09 (1Н, д, 1 = 13,9 Гц), 1,42 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Е8Г) т/ζ 397 (М + Н)+, 395 (М - Н)-.
ПРИМЕР 60. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА.
цСОгН
Р
- 45 009201
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(4-фторбензил)никотинат.
К перемешиваемому раствору метил 2,5-дихлорникотината (1ошпа1 о£ Сйетка1 апб Епдшееппд Эа1а 1981, 26, 332, 350 мг, 1,7 0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (196 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 0,5 М раствор хлорида 4-фторбензилцинка в тетрагидрофуране (4,08 мл, 2,04 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (50 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (6/1), с получением 416 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,64 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,24-7,20 (2Н, м), 6,96-6,90 (2Н, м), 4,50 (2Н, с), 3,89 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(4-фторбензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(4-фторбензил) никотината (стадия 1): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,73 (1Н, д, 1 =
2,5 Гц), 8,22 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 7,24-7,04 (4Н, м), 3,35 (2Н, с).
Стадия 3. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(4-фторбензил)никотиновой кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 9,15 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,63 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,96-7,92 (3Н, м), 7,50 (2Н, д, 1= 8,4 Гц), 7,15-6,96 (4Н, м), 5,19-5,09 (1Н, м), 4,17 (1Н, д, 1 = 14,0 Гц), 4,08 (1Н, д, 1 = 14,0 Гц), 3,85 (3Н, с), 1,42 (2Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 427 (М + Н)+, 425 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 3): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,13 (1Н, д, 1 = 7,6 Гц), 8,63 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 7,95-7,90 (3Н, м), 7,47 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,15-6,96 (4Н, м), 5,19-5,09 (1Н, м), 4,18 (1Н, д, 1 = 14,0 Гц), 4,09 (1Н, д, 1 = 14,0 Гц), 1,42 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 413 (М+Н)+, 411 (М-Н)-.
Пример 61. 4-[(18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3 -ИЛ]КАРБОНИЛ } АМИНО)
ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-фторбензил)никотинат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 58, из метил 2,5-дихлорникотината и хлорида 3-фторбензилцинка: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,65 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 8,19 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,26-6,84 (4Н, м), 4,54 (2Н, с), 3,89 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-фторбензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-фторбензил) никотината (стадия 1): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,74 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 8,24 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,34-7,26 (1Н, м), 7,03-6,98 (3Н, м), 4,48 (2Н, с).
Стадия 3. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-фторбензил)никотиновой кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 9,18 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,65 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,96 (1Н, Д, 1 = 2,6 Гц), 7,93 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,50 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,27-7,20 (1Н, м), 7,02-6,89 (3Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1 = 14,1 Гц), 4,13 (1Н, д, 1 = 14,1 Гц), 3,85 (3Н, с), 1,42 (3Н, д, 1 = 7,2 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 427 (М + Н)+, 425 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторбензил)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 9,16 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,65 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 7,90 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,47 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,28-7,20 (1Н, м), 7,01-6,91 (3Н, м), 5,18-8,08 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, 1 = 14,2 Гц), 4,13 (1Н, д, 1 = 14,2 Гц), 1,42 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Е8][) т/ζ 413 (М + Н)+, 411 (М - Н)-.
ПРИМЕР 62. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 46 009201
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-хлорбензил)никотинат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 58, из метил 2,5-дихлорникотината и хлорида 3-хлорбензилцинка: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,65 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,26-7,12 (4Н, м), 4,52 (2Н, с), 3,89 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-хлорбензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-хлорбензил) никотината (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,74 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 8,24 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,32-7,13 (4Н, м), 4,47 (2Н, с).
Стадия 3. Метил 4-[ (18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-хлорбензил)никотиновой кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[( 18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 9,19 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,65 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,98-7,92 (3Н, м), 7,51 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,23-7,18 (3Н, м), 7,09-7,06 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м) , 4,18 (1Н, д, 1 = 14,2 Гц), 4,12 (1Н, д, 1 = 14,2 Гц), 3,85 (3Н, с), 1,42 (3Н, д, 1 = 7,0Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 443 (М + Н)+, 441 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-хлорбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорбензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 3): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,17 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,65 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 7,98-7,90 (3Н, м), 7,48 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,24-7,19 (3Н, м), 7,10-7,06 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м) , 4,19 (1Н, д, 1 = 13,9 Гц), 4,12 (1Н, д, 1 = 13,9 Гц), 1,43 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 429 (М + Н)+, 427 (М - Н)-.
ПРИМЕР 63. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-метоксибензил)никотинат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 58, из метил 2,5-дихлорникотината и хлорида 3-метоксибензилцинка: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,64 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 8,16 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 7,17 (1Н, т, 1 = 7,9 Гц), 6,83-6,70 (3Н, м), 4,53 (2Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,75 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-метоксибензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-метоксибензил) никотината (стадия 1): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,73 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,21 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,18-7,13 (1Н, м), 6,75-6,71 (3Н, м), 4,34 (2Н, с), 3,69 (3Н, с).
Стадия 3. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксибензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-метоксибензил)никотиновой кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4- [ (18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 9,15 (1Н, д, 1 = 7,5 Гц), 8,63 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,94-7,90 (3Н, м), 7,49 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,09 (1Н, т, 1 = 7,8 Гц), 6,74-6,63 (3Н, м) , 5,18-5,08 (1Н, м), 4,17 (1Н, Д, 1 = 13,8 Гц), 4,09 (1Н, д, 1= 13,8 Гц), 3,85 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 1,41 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 439 (М+Н)+, 437 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксибензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксибензил)пиридин-3ил] карбонил }амино) этил] бензоата (стадия 3): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,13 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,63 (1Н, Д, 1 = 2,5 Гц), 7,94-7,88 (3Н, м) ,
7,46 (2Н, Д, 1 = 8,2 Гц), 7,10 (1Н, т, 1 = 7,7 Гц), 6,74-6,64 (3Н, м) , 5,19-5,09 (1Н, м) , 4,17 (1Н, д, 1 = 13,9 Гц), 4,10 (1Н, д, 1 = 13,9 Гц), 3,66 (3Н, с), 1,41 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 425 (М + Н)+, 423 (М - Н)-.
ПРИМЕР 64. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 47 009201
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-цианобензил)никотинат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 58, из метил 2,5-дихлорникотината и бромида 3-цианобензилцинка: 1Н-ЯМР (СОС13) δ 8,66 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 8,23 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 7,58-7,34 (4Н, м), 4,57 (2Н, с), 3,91 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-цианобензил)никотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-цианобензил)никотината (стадия 1): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,74 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,26 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,68-7,65 (2Н, м), 7,55-7,46 (2Н, м), 4,52 (2Н, с).
Стадия 3. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианобензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-цианобензил)никотиновой кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,58 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 8,05-8,02 (2Н, м), 7,66 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 7,50-7,27 (6Н, м), 6,01 (1Н, Д, I = 8,1 Гц), 5,32-5,23 (1Н, м), 4,30 (2Н, с), 3,93 (3Н, с), 1,54 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 432 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-цианобензил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианобензил)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,20 (1Н, Д, I = 7,7 Гц), 8,65 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 8,01 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,91 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,66-7,40 (6Н, м), 5,18-5,08 (1Н, м), 4,23 (1Н, д, I = 14,4 Гц), 4,17 (1Н, д, I = 14,4 Гц), 1,42 (3Н, д, I = 7,2 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 420 (М + Н)+, 418 (М - Н)-.
ПРИМЕР 65. 4-({[5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (Аиа1е§ бе 1а Акоаасюи Оштюа Агдеибиа 1985, 73, 509) и гидрохлорида метил 4-(аминометил)бензоата: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,99 (4Н, м), 7,30 (2Н, д, I = 7,6 Гц), 7,14-7,03 (3Н, м), 6,96-6,92 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд, I = 9,2, 4,4 Гц), 4,70 (2Н, д, I = 5,9 Гц), 3,91 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 398 (М + Н)+, 396 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-({[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-({[5-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,94 (1Н, т, I = 5,9 Гц), 7,81 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,48 (1Н, дд, I = 8,8, 3,1 Гц), 7,37-7,19 (5Н, м), 7,08-6,99 (3Н, м), 4,47 (2Н, д, I = 5,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 384 (М + Н)+, 382 (М - Н)-.
ПРИМЕР 66. 4-({[4-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА.
Стадия 1. 4-Фтор-2-(4-фторфенокси)бензойная кислота.
Смесь 2-хлор-4-фторбензойной кислоты (1,74 г, 10 ммоль), 4-фторфенола (2,24 г, 20 ммоль), меди (50 мг, 0,78 ммоль), иодида медиД) (50 мг, 0,28 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 2 0 ммоль) и пиридина (0,40 мл, 5,0 ммоль) в воде (6,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч с перемешиванием. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через слой целита®. рН фильтрата доводили до 9,0 путем добавления 2 М водного раствора карбоната натрия. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали с получением 29 мг (99%) указанного в заголовке
- 48 009201 соединения: МС (Ε8Ι) т/ζ 250 (М4) .
Стадия 2. Метил 4-({[4-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 4-фтор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 1) и гидрохлорида метил 4(аминометил)бензоата: Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,99-7,89 (2Н, т), 7,38-7,28 (4Н, м), 7,12-7,00 (4Н, м), 6,41 (1Н, дд, Σ = 2,7, 8,1 Гц), 4,63 (2Н, шир.с), 3,86 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 398 (М + Н)+, 396 (М + Н)+.
Стадия 3. 4-({[4-Фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-({[4-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,32 (1Н, т, Σ = 8,7 Гц), 8,04 (2Н, д, Σ = 7,9 Гц), 7,40 (1Н, д, Σ = 7,9 Гц), 7,17-7,03 (4Н, м), 6,92 (1Н, дт, Σ = 2,5, 8,9 Гц), 6,45 (1Н, д, Σ = 8,9 Гц), 4,75 (2Н, д, Σ = 5,7 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 384 (М + Н)+, 382 (М - Н)-.
ПРИМЕР 67. 4-({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ] АМИНО }МЕТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоат.
К перемешиваемому раствору 4-фторфенола (1,60 г, 14,3 ммоль) и гидрида натрия (0,34 г, 14,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли раствор метил 5-хлор-2-фторбензоата (2,70 г, 14,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой (150 мл х 3). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (20:1), с получением 2,60 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого масла: Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,8 8 (1Н, д, Σ = 2,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, Σ = 8,8, 2,8 Гц), 7,06-6,85 (5Н, м), 3,84 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(4-фторфенокси)бензойная кислота.
Смесь метил 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоата (стадия 1, 2,60 г, 9,26 ммоль), тетрагидрофурана (20 мл), метанола (20 мл) и 2 н гидроксида натрия (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в 2 н соляную кислоту (50 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) . Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2,41 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,11 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,43 (1Н, дд, Σ = 9,0, 2,8 Гц), 7,14-7,02 (4Н, м), 6,80 (1Н, д, Σ = 8,8 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 265 (М - Н)-.
Стадия 3. Метил 4-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4(аминометил)бензоата: Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,24 (1Н, д, Σ = 2,8 Гц), 7,97-7,94 (3Н, м) , 7,36-7,32 (3Н, м) , 7,11-6,96 (4Н, м), 6,74 (1Н, д, Σ = 8,8 Гц), 4,71 (2Н, д, Σ = 5,9 Гц), 3,90 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 414 (М+Н)+, 412 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-({[5-Хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,98 (1Н, т, Σ = 5,9 Гц), 7,82 (2Н, д, Σ = 8,2 Гц), 7,68 (1Н, д, Σ = 2,6 Гц), 7,51 (1Н, дд, Σ = 8,7,
2,6 Гц), 7,36-7,08 (6Н, м), 6,94 (1Н, д, Σ = 8,7 Гц), 4,50 (2Н, д, Σ = 5,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 400 (М + Н)+, 398 (М - Н)-.
ПРИМЕР 68. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Р
Стадия 1. Метил 4-((18) -1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2 примера 67) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,16 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,95 (2Н,
- 49 009201 дд, 1 = 6,6, 1,8 Гц), 7,88 (1Н, д, 1 = 7,4 Гц), 7,36-7,29 (3Н, м , 7,23-6,96 (4Н, м), 6,78 (1Н, д, 1 = 8,7 Гц), 5,32 (1Н, дкв, 1 = 7,4, 6,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,51 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 428 (М + Н)+, 426 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 1): 'НЯМР (ДМСО-б6) δ 8,17 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,01 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1 = 7,3 Гц), 7,38-7,32 (3Н, м), 7,14-6,98 (4Н, м), 6,78 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 5,34 (1Н, дкв, 1 = 7,3, 7,0 Гц), 1,53 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 414 (М + Н)+, 412 (М - Н)-.
ПРИМЕР 69. 4-({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФТОРБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О <Аон ст^со,н
Стадия 1. Метил 4-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)-2-фторбензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2 примера 67) и метил 4-(аминометил)-2-фторбензоата: !Н-ЯМР (СИС13) δ 8,22 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,06-7,98 (1Н, м), 7,86 (1Н, т, 1 = 7,7 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1 = 8,9, 2,6 Гц), 7,13-6,98 (6Н, м), 6,75 (1Н, д, 1 = 8,9 Гц), 4,69 (2Н, д, 1 = 5,9 Гц), 3,91 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-({[5-Хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)-2-фторбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}метил)-2-фторбензоата (стадия 1): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,19 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,09 (1Н, т, 1 = 6,0 Гц), 7,86 (1Н, т, 1 = 7,8 Гц), 7,35-6,97 (8Н, м), 6,73 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 4,66 (2Н, д, 1 = 6,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 418 (М + Н)+, 416 (М Н)-.
ПРИМЕР 70. 4-( 18)-1 -{[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО} ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 3-хлорфенола: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 7,92 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц),
7,46 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 7,25-6,80 (5Н, м), 3,81 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,13 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=9,0, 2,8 Гц), 7,14-6,80 (5Н, м) .
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,17 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,93 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, 1 = 7,4 Гц), 7,42-7,19 (5Н, м) , 6,97-6,81 (3Н, м), 5,32 (1Н, дкв, 1 = 7,4, 6,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,49 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): 1НЯМР (ДМСО-б6) δ 8,91 (1Н, Д, 1 = 7,9 Гц), 7,81 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,61-7,54 (2Н, м), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,19-6,91 (4Н, м), 5,03 (1Н, дкв, 1 = 7,9, 7,0 Гц), 1,35 (3Н, б, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 430 (М + Н)+, 428 (М - Н)-.
ПРИМЕР 71. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 50 009201
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 3-фторфенола?Н-ЯМР (СЭСЕ,) δ 7,91 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц),
7,46 (1Н, дд, 1 = 8,7, 2,8 Гц), 7,31-7,06 (1Н, м), 6,99 (1Н, д, 1 = 8,7 Гц), 6,83-6,61 (3Н, м), 3,81 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-фторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,85 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1 = 8,9, 2,8 Гц), 7,42-7,33 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1 = 8,9 Гц); 6,98-6,90 (1Н, м), 6,84-6,71 (2Н, м).
Стадия 3. Метил 4-((1З)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1 из 5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(1З)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,17 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,93 (2Н, д, 1 = 8,4Гц), 7,65 (1Н, д, 1 = 7,4Гц), 7,42-7,26 (4Н, м), 6,94-6,88 (2Н, м), 6,74-6,65 (2Н, м), 5,28 (1Н, дкв, 1 = 7,4,
7,3 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, 1 = 7,3 Гц).
Стадия 4. 4-((1З)-1-([5-Хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((1З)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): 1НЯМР (СОС13) δ 8,17 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,98 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,68 (1Н, д, 1 = 7,0 Гц), 7,43-7,29 (4Н, м) , 6,95-6,89 (2Н, м), 6,75-6,67 (2Н, м), 5,29 (1Н, дкв, 1 = 8,4, 7,0 Гц), 1,50 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (ЕЗ^ т/ζ 414 (М+Н)+, 412 (М-Н)-.
Пример 72. 4-((1З)-1-{[5-ХЛОР-2-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ)АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА.
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 3-метоксифенола: 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,8 9 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1 = 8,4, 2,8 Гц), 7,24-7,19 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, 1 = 8,4 Гц), 6,67-6,64 (1Н, м), 6,53-6,49 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,78 (3Н, с).
Стадия 2. Метил 4-((1З)-1-{[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Смесь метил 5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоата (стадия 1, 220 мг, 0,75 ммоль) и 2н. гидроксида натрия (2 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту (50 мл), и водную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой сушили (сульфатом натрия) и выпаривали с получением 168 мг (80%) соответствующей карбоновой кислоты. Эту кислоту использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору полученной кислоты (168 мг, 0,60 ммоль) и гидрохлорида метил 4-[(1З)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5, 143 мг, 0,66 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!) (172 мг, 0,90 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (137 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламин (91 мкл). После перемешивания в течение ночи, реакцию гасили добавлением воды (50 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя гексаном/этилацетатом (4/1), с получением 245 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,17 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,94-7,86 (3Н, м), 7,38-7,25 (4Н, м), 6,87 (1Н, д, 1 = 8,7Гц), 6,77-6,73 (1Н, м), 6,57-6,52 (2Н, м) , 5,29 (1Н, м) , 3,90 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 1,49(3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 3. 4-((1З)-1-{[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((1З)-1-{[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ίΐ-ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,84 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 7,80 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,58 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1 = 7,9, 7,1 Гц), 7,39 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,27 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 6,74-6,71 (1Н, м), 6,58-6,52 (2Н, м), 5,06 (1Н, дкв, 1 = 7,0 Гц), 3,72 (3Н, с), 1,37 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц); МС (ЕЗ^ т/ζ 426 (М + Н)+, 424 (МН)-.
ПРИМЕР 73. 5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ )-Ы-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ )БЕНЗИЛ ]НИКОТИНАМИД.
- 51 009201
Стадия 1. №(4-Цианобензил)-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 2 примера 1) и гидробромида 4цианобензилгексамина (8уи!йек1к 1979, 161): Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,38 (1Н, дд, I = 8,3, 3,1 Гц), 8,33 (1Н, шир.с), 8,06 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 7,64 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,46 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,20-7,06 (4Н, м), 4,76 (2Н, д, I = 6,1 Гц); МС (Ε8Σ) т/ζ 366 (М+Н)+, 364 (Μ-Н)-.
Стадия 2. 5-Фтор-2- (4-фторфенокси)-Ы-[4-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]никотинамид.
К раствору №(4-цианобензил)-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (стадия 1, 220 мг, 0,60 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли азид натрия (117 мг, 1,8 ммоль) и гидрохлорид триэтиламина (248 мг, 1,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 150°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и раствор промывали насыщенным раствором дигидрофосфата натрия (50 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя дихлорметаном/метанолом/уксусной кислотой (100/5/0,5), с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с этилацетатом и получали 125 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (ДМСО-бб) δ 9,18 (1Н, т, I = 5,8 Гц), 8,14 (1Н, Д, I = 2,8 Гц), 7,99 (1Н, дд, I = 8,2, 2,8 Гц), 7,90 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,51 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,22-7,15 (4Н, м), 4,56 (2Н, д, I = 5,8 Гц); МС (Ε8Σ) т/ζ 409 (М + Н)+, 407 (М - Н)-.
ПРИМЕР 74. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Ы-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)БЕНЗИЛ]НИКОТИНАМИД С|ЛРт φ
Ε
Стадия 1. 5-Хлор-Н-(4-цианобензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1 из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты и гидробромида 4-цианобензилгексамина (8уи!йек1к 1979, 161): МС (Е8Г) т/ζ 382 (М + Н)+, 380 (М - Н)-.
Стадия 2. 5-Хлор-2-(4-фторфенокси)-Ы-[4-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 73 из 5-хлор-И-(4-цианобензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида (стадия 1): МС (Е8Ц т/ζ 425 (М+Н)+, 423 (М-Н)-.
ПРИМЕР 75. 5-ФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Ы-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)БЕНЗИЛ]БЕНЗАМИД.
О
Смесь 5-фтор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (120 мг, 0,48 ммоль), гидрохлорида 1-[4-(2Нтетразол-5-ил)фенил]метанамина (122 мг, 0,58 ммоль), моногидрата 1-гидрокси-1Н-бензтриазола (110 мг, 0,72 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (138 мг, 0,72 ммоль) и триэтиламина (0,27 мл, 1,92 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 5% водным раствором дигидрофосфата натрия (30 мл). Органическую фракцию сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом/уксусной кислотой (30:60:1), с получением 143 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,99 (1Н, т, Σ = 5,9 Гц), 7,91 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,53-6,99 (8Н, м), 4,50 (2Н, д, I = 5,9 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 408 (М+Н)+, 406 (М-Н)-.
ПРИМЕР 76. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Ы-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)БЕНЗИЛ]БЕНЗАМИД
- 52 009201
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 75, из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2 примера 67) и гидрохлорида 1-[4-(2Нтетразол-5-ил)фенил]метанамина: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,01 (1Н, т, I = 6,0 Гц), 7,93 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,70 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,53-7,46 (3Н, м), 7,29-7,10 (4Н, м), 6,93 (1Н, д, I = 8,9 Гц), 4,52 (2Н, д, I = 6,1 Гц); МС (Е80 т/ζ 424 (М + Н)+, 422 (М - Н)-.
ПРИМЕР 77. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Ы-{(18)-1-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ} БЕНЗАМИД
Стадия 1. Трет-бутил [(18)-1-(4-цианофенил)этил]карбамат.
Смесь трет-бутил [(18)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (стадия 1 примера 5, 1,50 г, 5,00 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,58 г, 0,50 ммоль), цианида цинка (0,59 г, 5,00 ммоль) и Ν,Νдиметилформамида (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали водой (100 мл х 3). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (4:1), с получением 1,11 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа: Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,64-7,61 (2Н, м), 7,41 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 4,83 (2Н, шир.с), 1,44-1,42 (12Н, м).
Стадия 2. трет-Бутил {(18)-1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил}карбамат.
Смесь трет-бутил [(18)-1-(4-цианофенил)этил]карбамата (стадия 1, 1,11 г, 4,51 ммоль), азида натрия (1,75 г, 27,1 ммоль) и хлорида аммония (1,15 г, 27,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1н. соляной кислотой (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток кристаллизовали из дихлорметана и гексана с получением 1,19 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,98 (2Н, д, I =
8,3 Гц), 7,51 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 4,74-4,63 (1Н, м), 1,37-1,32 (12Н, м); МС (Е8Ц т/ζ 290 (М + Н)+, 288 (М Н)-.
Стадия 3. Гидрохлорид {(18)-1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил}амина.
трет-Бутил {(18)-1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил}карбамат (стадия 2, 1,19 г, 4,10 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя, остаток разбавляли 4 М раствором хлористого водорода в этилацетате (20 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали простым эфиром с получением 0,77 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: ΉЯМР (ДМСОО δ 8,60 (3Н, шир.с), 8,14 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,75 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 4,58-4,45 (1Н, м) , 1,55 (3Н, д, I = 6,8 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 188 (М - Н)-.
Стадия 4. 5-Хлор-2-(4-фторфенокси)-п-{(18)-1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил}бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 75 из 5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2 примера 67) и гидрохлорида {(18)-1-[4-(2Нтетразол-5-ил)фенил]этил}амина (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,90 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 7,92 (2Н, д, I =
8,3 Гц), 7,60-7,49 (4Н, м), 7,26-7,20 (2Н, м), 7,10-7,06 (2Н, м), 6,96 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 5,15-5,05 (1Н, м), 1,41 (3Н, д, I = 6,8 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 438 (М+Н)+, 436 (М-Н)-.
ПРИМЕР 78. 5-ФТОР-2-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)-Ы-[4-(2Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)БЕНЗИЛ]НИКОТИНАМИД
О
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 75, из 5-фтор-2-(4-фторбензил)никотиновой кислоты (стадия 3 примера 58) и гидрохлорида 1-[4-(2Нтетразол-5-ил)фенил]метанамина: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,20 (1Н, т, I = 5,7 Гц), 8,59 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,98 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,83 (1Н, дд, I = 8,8, 2,9 Гц), 7,44 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,20-7,16 (2Н, м), 7,03 (2Н, т, I
- 53 009201 = 8,9 Гц), 4,50 (2Н, д, I = 5,7 Гц), 4,21 (2Н, с); МС (Е81) т/ζ 407 (М + Н)+, 405 (М - Н)-.
ПРИМЕР 79. 5-ХЛОР-Ы-{(18)-1-[4-({[(3-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ}-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)НИКОТИНАМИД
К перемешиваемому раствору 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (200 мг, 0,48 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли 3-хлорбензолсульфонамид (105 мг, 0,55 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (67 мг, 0,55 ммоль) и, наконец, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (105 мг, 0,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (30 г), элюируя дихлорметаном/этилацетатом (20/1), с получением нужного продукта. После перекристаллизации продукта из этилацетата получали 68 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,99 (1Н, д, I =
7,6 Гц), 8,26 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 8,09 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 7,97-7,89 (2Н, м), 7,80 (4Н, Д, I = 8,3 Гц), 7,67 (1Н, дд, I = 7,9, 7,9 Гц), 7,51 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,29-7,19 (4Н, м), 5,15 (1Н, дкв, I = 7,6, 7,0 Гц), 1,42 (3Н, д, I = 7,0 Гц).
ПРИМЕР 80. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 45) и 3,5-дифторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,53 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,18 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,95 (1Н, дд, I = 6,8, 1,8 Гц), 7,38 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 6,83-6,69 (2Н, м), 6,40-6,32 (2Н, м), 6,25 (1Н, шир.с), 5,395,30 (1Н, м), 1,60 (3Н, д, I = 6,2 Гц), 1,59 (9Н, с).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,00 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,35 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,18 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,50 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,19-7,00 (3Н, м), 5,22-5,11 (1Н, м), 1,45 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
ПРИМЕР 81. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-МЕТОКСИ-5-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О Ме
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метокси-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4- ( (18)-1-{ [(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил] амино }этил)бензоата (стадия 1, пример 45) и 3-метокси-5-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,17 (2Н, Д, I = 2,8 Гц), 7,95 (2Н, дд, I = 6,6, 1,8 Гц), 7,39 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 6,67 (1Н, шир.с), 6,55-6,51 (2Н, м), 5,40-5,30 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 1,58 (9Н, с), 1,57 (3Н, д, I = 6,8 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-метокси-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метокси-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,97 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,29 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,11
- 54 009201 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 6,64-6,57 (3Н, м), 5,22-5,11 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 1,45 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 441 (М+Н)+, 439 (М-Н)-.
ПРИМЕР 82. 4-((18)-1-{[5-(АМИНОКАРБОНИЛ)-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}
ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА.
Стадия 1. Метил 3-бром-4-(3-фторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 3-бром-4-фторбензоата и 3-фторфенола: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,33 (1Н, д, I = 2,0 Гц), 7,94 (1Н, дд, I = 8,6, 2,0 Гц), 7,38-7,29 (1Н, м), 6,96-6,72 (4Н, м), 3,92 (3Н, с).
Стадия 2. 3-Бром-4-(3-фторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 3-бром-4-(3-фторфенокси) бензоата (стадия 1): 1Н -ЯМР (СЭС13) δ 8,41 (1Н, д, I = 2,0 Гц), 8,00 (1Н, дд, I = 8,6, 2,0 Гц), 7,40-7,32 (1Н, м), 6,97-6,76 (4Н, м).
Стадия 3. 3-Бром-4-(3-фторфенокси)бензамид.
Смесь 3-бром-4-(3-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2, 550 мг, 1,77 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (430 мг, 2,65 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С к смеси медленно добавляли 25% раствор аммиака. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в 2 М соляную кислоту (100 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (1/1), с получением 441 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,14 (1Н, д, I = 2,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, I = 8,6, 2,2 Гц), 7,36-7,27 (1Н, м), 6,97-6,59 (6Н, м).
Стадия 4. Метил 5-(аминокарбонил)-2-(3-фторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 2, из 3-бром-4-(3-фторфенокси)бензамида (стадия 3): Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,39 (1Н, д, I = 2,1 Гц), 8,00 (1Н, дд, I = 8,6, 2,1 Гц), 7,36-7,27 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 6,90-6,70 (3Н, м), 6,31 (2Н, шир.с), 3,85 (3Н, с); МС (Е81) т/ζ 290 (М + Н)+.
Стадия 5. 5-Аминокарбонил-2-(3-фторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-аминокарбонил-2-(3-фторфенокси)бензоата (стадия 4): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,38 (1Н, д, I = 2,2 Гц), 8,12-8,05 (2Н, м), 7,47-7,37 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, I = 8,4 Гц), 7,01-6,76 (3Н, м); МС (Е81) т/ζ 276 (М + Н)+, 274 (М - Н)-.
Стадия 6. Метил 4-((15)-1-{[5-(аминокарбонил)-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-(аминокарбонил)-2-(3-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 5) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,60 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 8,05 (1Н, дд, I = 8,6, 2,4 Гц), 7,91 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,83 (1Н, д, I = 7,2 Гц), 7,42-7,27 (3Н, м), 7,00-6,77 (5Н, м), 6,12 (1Н, шир.с), 5,32-5,22 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,51 (2Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 437 (М+Н)+, 435 (М-Н)-.
Стадия 7. 4-((18)-1-{[5-(Аминокарбонил)-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-(аминокарбонил)-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 6): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,87 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,08 (2Н, д, I = 2,0 Гц), 7,98 (1Н, дд, I = 8,5, 2,3 Гц), 7,82 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,46-7,38 (4Н, м), 7,10-6,84 (4Н, м), 5,13-5,04 (1Н, м), 1,38 (2Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 423 (М + Н)+, 421 (М - Н)-.
Пример 83. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОР-2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ } АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2
- 55 009201 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-хлор-2-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,57 (1Н, дд, 1 = 2,6,0,7 Гц), 8,18-7,99 (4Н, м, 7,44,7,34 (3Н, м), 7,23 (1Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,02 (1Н, д, 1 = 8,1 Гц), 5,45-5,35 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 459 (М + Н)+, 457 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Смесь метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 2, 230 мг, 0,56 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в 2 М соляную кислоту (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (20/1), с получением 191 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή -ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,06 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,25 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,88 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,53 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,46-7,15 (1Н, м), 5,245,14 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 445 (М + Н)+, 443 (М - Н)-.
ПРИМЕР 84. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ПИРИДИН-2-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 48) и 3-пиридин-2-илфенола (СНет. РНагт. Ви11. 1985, 33, 1009): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,71-8,68 (1Н, м), 8,56 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,22 (1Н, д, 1 = 7,4 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,02-7,99 (2Н, м), 7,92-7,81 (2Н, м), 7,79-7,76 (2Н, м), 7,57 (1Н, т, 1 = 7,9 Гц), 7,44 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,30-7,20 (2Н, м), 5,43-5,33 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 488 (М + Н)+, 486 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,08 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,67 (1Н, д, 1 = 4,9 Гц), 8,29 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,00-7,85 (6Н, м) , 7,60-7,50 (3Н, м), 7,40-7,27 (2Н, м) , 5,25-5,15 (1Н, м), 1,47 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 474 (М + Н)+, 472 (М - Н)-.
Пример 85. 4-[(18)-1-({ [5-ХЛОР-2-(3-ПИРИДИН-3-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 48) и 3-пиридин-3-илфенола (1. Мей. СНет. 1981, 24, 1475): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,86 (1Н, д, 1 = 1,8 Гц), 8,63 (1Н, дд, 1 = 4,8, 1,5 Гц), 8,57 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,17-8,15 (2Н, м), 8,02-7,99 (2Н, м), 7,90-7,86 (1Н, м), 7,62-7,36 (6Н, м), 7,22-7,18 (1Н, м), 5,45-5,34 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 488 (М + Н)+, 486 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-сР) δ 9,02 (1Н, д, 1 = 7,6 Гц), 8,90 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, 1 = 4,4 Гц), 8,30-8,06 (3Н, м), 7,89-7,81 (2Н, м), 7,63-7,47 (6Н, м), 7,27 (1Н, д, 1 = 7,1 Гц), 5,25-5,15 (1Н, м), 1,67
- 56 009201 (3Н, д, Л = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 474 (М+Н)+, 472 (М-Н)-.
ПРИМЕР 86. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ПИРИДИН-4-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 48) и 3-пиридин-4-илфенола (Л. Нс1сгосус1. СНст. 1991, 28, 933): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,69 (2Н, дд, Л = 4,4, 1,6 Гц), 8,57 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,15 (1Н, д, Л = 2,6 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 8,00 (2Н, дд, Л = 6,8, 1,9 Гц), 7,61-7,42 (7Н, м), 7,27-7,22 (1Н, м), 5,45-5,34 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, Л = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 488 (М + Н)+, 486 (М -Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,03 (1Н, д, Л = 7,7 Гц), 8,65 (2Н, д, Л = 5,8 Гц), 8,30 (1Н, д, Л = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 7,84 (2Н, д, Л = 8,4 Гц), 7,74-7,53 (7Н, м) , 7,34-7,31 (1Н, м) , 5,25-5,14 (1Н, м) , 1,47 (3Н, д, Л = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 474 (М + Н)+, 472 (М -Н)-.
ПРИМЕР 87. 4-((18)-1-{[(5-ХЛОР-2-ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛ)КАРБОНИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)
БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О Ме
Стадия 1. Метил 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и фенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,21 (1Н, д, Л = 7,3 Гц), 8,13 (1Н, д, Л =
2,6 Гц), 8,00 (2Н, дд, Л = 6,6, 1,8 Гц), 7,50-7,41 (4Н, м), 7,34-7,29 (1Н, м), 7,20-7,15 (2Н, м), 5,42-5,33 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, Л = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 411 (М + Н)+, 409 (М -Н)-.
Стадия 2. 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1): Ή -ЯМР (ДМСО-сР) δ 9,03 (1Н, д, Л = 7,7 Гц), 8,27 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,12 (1Н, д, Л = 2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, Л = 8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, Л = 8,1 Гц), 7,47-7,41 (2Н, м), 7,27-7,18 (3Н, м), 5,22-5,13 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, Л = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 397 (М + Н)+, 395 (М - Н)-.
ПРИМЕР 88. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1
Ме
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,4-диметилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,56 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,32 (1Н, д, Л = 7,5 Гц), 8,11 (1Н, д, Л = 2,6 Гц), 8,02-7,98 (2Н, м), 7,43 (2Н, д, Л = 8,3 Гц), 7,26-7,09 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, Л = 8,1 Гц), 5,455,36 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, Л = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 439 (М + Н)+, 437 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
- 57 009201
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1Н -ЯМР (ДМСО-66) δ 8,99 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 8,21 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,11 (1Н, б, I =
2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,09-6,95 (3Н, м), 5,24-5,14 (1Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 425 (М + Н)+, 423 (М - Н)-.
ПРИМЕР 89. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О Ме
®.Ν^ΟΗ ^СОгН
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,3-диметилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,56 (1Н, д, I = 3,0 Гц), 8,32 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 8,11 (1Н, Д, I = 2,8 Гц), 8,02-7,99 (2Н, м), 7,43 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,23-7,13 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 5,46-5,36 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,05 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, I = 6,9 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1Н -ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,02 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,21 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,12 (1Н, д, I =
2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,16-7,05 (2Н, м), 6,97 (1Н, д, I = 7,2 Гц), 5,24-5,15 (1Н, м), 2,27 (3Н, с), 1,97 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 425 (М + Н)+, 423 (М - Н)-.
ПРИМЕР 90. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3,5-диметилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,54 (1Н, дд, I = 2,6, 0,3 Гц), 8,24 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 8,16 (1Н, д, I = 3,0 Гц), 8,00 (2Н, дд, I = 6,6, 1,8 Гц), 7,42 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 6,94 (1Н, с), 6,77 (2Н, с), 5,425,32 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,36 (6Н, с), 1,58 (3Н, д, I = 7,1 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3,5-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б.) δ 8,98 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,28 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,10 (1Н, д, I =
2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 6,86 (1Н, с), 6,78 (2Н, с), 5,21-5,12 (1Н, м), 2,27 (6Н, с), 1,45 (3Н, д, I = 7,2 Гц); МС (Е81) т/ζ 425 (М+Н)+, 423 (М-Н)-.
ПРИМЕР 91. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
О Ме 'νΌη ’^СОгН
Ме
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 48) и 3,4-диметилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,26 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 8,14 (1Н, д, I =2,6 Гц), 8,00 (2Н, ДД, I = 6,6, 1,8 Гц), 7,42 (2Н, Д, I = 8,4 Гц), 7,22 (1Н, д, I = 8,1 Гц), 6,97-6,87
- 58 009201 (2Н, м), 5,42-5,32 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,29 (6Н, с), 1,58 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): !Н-ЯМР (ДМСО-б.) δ 8,98 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,25 (1Н, Д, 1 = 2,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,52 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,17 (1Н, д, 1 = 8,1 Гц), 6,97-6,89 (2Н, м), 5,22-5,12 (1Н, м), 2,22 (6Н, с), 1,45 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 425 (М + Н)+, 423 (М - Н)-.
Пример 92. ГИДРОХЛОРИД 4-((18)-1-{[(5-ХЛОР-2-{4-[2-(ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ]ФЕНОКСИ} ПИРИДИН-3-ИЛ)КАРБОНИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
С1
Стадия 1. Метил 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-{4-[2-(диметиламино)этил]фенокси}пиридин-3-ил)карбонил] амино }этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 4-[2-(диметиламино)этил]фенола: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,53 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,23 (1Н, д, 1 = 7,5 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,02-7,98 (2Н, м), 7,43 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,33-7,30 (2Н, м) , 7,11-7,06 (2Н, м), 5,39-5,30 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,87-2,82 (2Н, м), 2,63-2,58 (2Н, м), 2,33 (6Н, с), 1,59 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-{4-[2-(диметиламино)этил]фенокси}пиридин-3-ил) карбонил]амино }этил)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-((18)-1-{[(5-хлор-2-{4-[2-(диметиламино)этил]фенокси}пиридин-3-ил)карбонил] амино }этил)бензоата (стадия 1), а затем превращали в гидрохлоридную соль добавлением 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,04 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,26 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,12 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,85 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,53 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,34 (2Н, д, 1 = 8,6 Гц), 7,17 (2Н, д, 1 = 8,6 Гц), 5,22-5,12 (1Н, м), 3,29-3,25 (2Н, м), 3,04-2,99 (2Н, м), 2,80 (6Н, с), 1,45 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 468 (М + Н)+, 466 (М - Н)-.
ПРИМЕР 93. 4-[(18)-1-({[-ХЛОР-2-(2,3-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С!
С1
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,3-дихлорфенола: !Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,10-7,99 (4Н, м), 7,48-7,21 (5Н, м), 5,45-5,34 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1 = 7,1 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,04 (1Н, д, 1 = 7,79 Гц), 8,29 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,20 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 7,88 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,60-7,41 (5Н, м), 5,24-5,15 (1Н, м), 1,47 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 465 (М + Н)+, 463 (М - Н)-.
ПРИМЕР 94. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА.
- 59 009201
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,4-дихлорфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,09-7,99 (4Н, м), 7,52 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 7,44 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1 = 8,7, 2,4 Гц), 7,26 (1Н, д, 1 = 8,7 Гц), 5,44-5,34 (1Н, м) , 3,89 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,03 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,28 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,19 (1Н, Д, 1 = 2,8 Гц), 7,88 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,78 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,55-7,44 (4Н, м), 5,24-5,14 (1Н, м), 1,47 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 465 (М + Н)+, 463 (М - Н)-.
ПРИМЕР 95. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(2,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2,5-дихлорфенола: !Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,34 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,277,99 (3Н, м), 7,46-7,43 (3Н, м), 7,35 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 7,29-7,25 (1Н, м), 5,44-5,34 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18}-1-({[5-хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,99 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,31 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,20 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,66-7,61 (2Н, м), 7,53 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1 = 8,6, 2,4 Гц), 5,255,15 (1Н, м) , 1,48 (3Н, д, 1 = 7,2 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 465 (М + Н)+, 463 (М - Н)-.
ПРИМЕР 96. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3,4-дихлорфенола: !Н-ЯМР (СИС13) δ 8,52 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,00 (2Н, дд, 1 = 6,7, 1,9 Гц), 7,93 (1Н, д, 1 = 7,4 Гц), 7,51 (1Н, д, 1 = 8,7 Гц), 7,42 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,30 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1 = 8,7, 2,6 Гц), 5,42-5,31 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1, 60 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,01 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,32 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,87 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,51 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 5,22-5,13 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, 1 =7,2 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 465 (М + Н)+, 463 (М - Н)-.
ПРИМЕР 97. 4-[( 18)-1 -({[5-ХЛОР-2-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 60 009201
О Ме νοΗ ^согн
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3,5-дихлорфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,02 (2Н, дд, 1 = 6,6, 1,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1 = 7,3 Гц), 7,42 (2Н, д, 1 = 8,6 Гц), 7,31 (1Н, т, 1 = 1,8 Гц), 7,08 (2Н, Д, 1 = 1,8 Гц), 5,41-5,31 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή -ЯМР (ДМСО-б..) δ 8,99 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,35 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,17 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,52-7,49 (3Н, м), 7,39 (2Н, д, 1 = 1,8 Гц), 5,22-5,12 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8I) т/ζ 465 (М + Н)+, 463 (М - Н)-.
ПРИМЕР 98. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в стадиях 2 и 3 примера 45. Сначала, трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино} этил)бензоат (стадия 1 примера 45) подвергали взаимодействию с 4-хлорфенолом. Затем неочищенный продукт превращали в соответствующую карбоновую кислоту: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,11-8,02 (3Н, м) , 7,50-7,39 (4Н, м), 7,11 (2Н, д, 1 = 9,0 Гц), 5,44-5,31 (1Н, м), 1,60 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е8ф т/ζ 431 (М + Н)+, 429 (М-Н)-.
ПРИМЕР 99. 4-[(18)-1-({5-ХЛОР-2-[(5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ)ОКСИ]БЕНЗОИЛ}АМИНО)ЭТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 5-фторпиридин-3-ола: МС (Е8^ т/ζ 282 (М + Н)+.
Стадия 2. 5-Хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензойная кислота.
К раствору метил 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензоата (80 мг, 0,28 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь подкисляли 2 М соляной кислотой (2,5 мл). Осадок собирали фильтрацией и получали 61 мг (80%) указанного в заголовке соединения: Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,24 (1Н, шир.с), 8,19 (1Н, шир.с), 8,07 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,56 (1Н, д, 1 = 8,8, 2,6 Гц), 7,06 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 6,98 (1Н, тд, 1 = 9,4, 2,2 Гц).
Стадия 3. Метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,33 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 8,23 (1Н, д, 1 = 2,3 Гц), 8,11 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1 = 8,7, 2,8 Гц), 7,38-7,25 (1Н, м), 7,30 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 6,95 (1Н, тд, 1 = 8,9, 2,3 Гц), 6,91 (1Н, д, 1 = 8,7 Гц), 5,38-5,25 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,50 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц).
Стадия 4. 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 99, из метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоата (стадия 3): Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,35 (1Н, д, 1 = 2,0 Гц), 8,22 (1Н, д, 1 = 2,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,00
- 61 009201 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,46 (1Н, дд, I = 8,8, 2,7 Гц), 7,36-7,26 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 6,98-6,90 (2Н, м), 5,36-5,20 (1Н, м), 1,52 (3Н, д, I = 6,8 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 415 (М + Н)+, 413 (М - Н)-.
ПРИМЕР 100. 4-[(18)-1-({5-ХЛОР-2-[(5-ХЛОРПИРИДИН-3-ИЛ)ОКСИ]БЕНЗОИЛ}АМИНО)ЭТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 5-Хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67 и в стадии 2 примера 99. Сначала метил 5-хлор-2-фторбензоат подвергали взаимодействию с 5-хлорпиридин-3-олом. Затем неочищенный продукт гидролизовали с образованием соответствующей карбоновой кислоты: 1 Н-ЯМР ((ДМСО-б6) δ 8,36 (1Н, д, I = 2,0 Гц), 8,25 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 7,87 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,70 (1Н, дд, I = 8,8, 2,6 Гц), 7,50 (1Н, дд, I = 2,4, 2,0 Гц), 7,29 (1Н, д, I = 8,8 Гц).
Стадия 2. Метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]бензойной кислоты (стадия 1) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,41 (1Н, д, I = 2,0 Гц), 8,28 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 8,13 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,96 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,45 (1Н, дд, I = 8,7, 2,8 Гц), 7,37-7,28 (1Н, м), 7,31 (2Н, Д, I = 8,4 Гц), 7,20 (1Н, дд, I = 2,5, 2,0 Гц), 6,90 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 5,37-5,22 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 1,51 (3Н, д, I = 6,9 Гц).
Стадия 3. 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 99, из метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоата (стадия 2): !Н-ЯМР (СПС13) δ8,43 (1Н, д, I = 2,0 Гц), 8,27 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,00 (2Н, Д, I = 8,3 Гц), 7,46 (1Н, дд, I = 8,6, 2,7 Гц), 7,37-7,29 (1Н, м), 7,32 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,18 (1Н, дд, I = 2,6, 2,0 Гц), 6,92 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,37-5,23 (1Н, м), 1,51 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 431 (М + Н)+, 429 (М - Н)-.
ПРИМЕР 101. 4-[(18)-1-({5-ХЛОР-2-[(5-ФТОРПИРИДИН-2-ИЛ)ОКСИ]БЕНЗОИЛ}АМИНО)ЭТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-[(5-нитропиридин-2-ил)окси]бензоат.
Смесь метил 5-хлор-2-гидроксибензоата (2,35 г, 12,6 ммоль), 2-хлор-5-нитропиридина (2,00 г, 12,6 ммоль) и карбоната калия (5,23 г, 37,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали смесью (3/1) этилацетата и толуола. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (4/1), с получением 3,79 г (97%) указанного в заголовке соединения: 1 Н-ЯМР (СБС1з) δ 8,94 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,52 (1Н, дд, I = 9,0, 2,8 Гц), 8,05 (1Н, Д, I = 2,8 Гц), 7,60 (1Н, дд, I =8,6, 2,8 Гц), 7,18 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 7,14 (1Н, д, I = 9,0 Гц), 3,73 (3Н, с).
Стадия 2. Метил 2-[(5-аминопиридин-2-ил)окси]-5-хлорбензоат.
Смесь метил 5-хлор-2-[(5-нитропиридин-2-ил)окси]бензоата (стадия 1, 1,59 г, 5,2 ммоль) и 5% палладия на активированном угле (149 мг) в этилацетате (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (50/1), с получением 301 мг (21%) указанного в заголовке соединения: 1 Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,92 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,56 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, I = 8,7, 2,6 Гц), 7,11 (1Н, дд, I = 8,6, 2,8 Гц), 7,08 (1Н, Д, I = 8,7 Гц), 6,82 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,49 (2Н, шир.с).
Стадия 3. Метил 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензоат.
К раствору нитрита натрия (224 мг, 3,25 ммоль) в воде (5 мл) добавляли метил 2-[(5-аминопиридин2-ил)окси]-5-хлорбензоат (907 мг, 3,25 ммоль) и 48% тетрафторборную кислоту в воде (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре. К твердому тетрафторборату добавляли хлорбензол (5 мл) и смесь нагревали при 140°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацета
- 62 009201 том. Раствор промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/зтилацетатом (8/1), с получением 382 мг (42%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СБС13) δ 7,98 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,90 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 7,59-7,41 (2Н, м), 7,14 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 6,99 (1Н, дд, I = 8,9, 3-5 Гц), 3,72 (3Н, с).
Стадия 4. 5-Хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензойная кислота.
К раствору метил 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензоат (204 мг, 0,72 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь подкисляли 2 М соляной кислотой (2 мл). Осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением 184 мг (95%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,02 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 7,85-7,66 (2Н, м), 7,66 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,26 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 7,11 (1Н, дд, I = 9,0, 3,5 Гц).
Стадия 5. Метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензойной кислоты (стадия 5) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н -ЯМР (СБС13) δ 7,99 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,97 (1Н, д, I = 3,1 Гц), 7,92 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,50-7,39 (2Н, м), 7,35-7,21 (3Н, м), 6,99 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 6,86 (1Н, дд, I = 8,9, 3,3 Гц), 5,31-5,17 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 1,42 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 429 (М + Н)+, 427 (М - Н)-.
Стадия 6. 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 99, из метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоата (стадия 5): Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,05-7,93 (4Н, м), 7,52-7,40 (2Н, м), 7,37 (1Н, д, I = 7,6 Гц), 7,32-7,25 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 6,88 (1Н, дд, I = 8,9, 3,5 Гц), 5,34-5,19 (1Н, м), 1,43 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 415 (М + Н)+, 413 (М - Н)-.
ПРИМЕР 102. 4-[(18)-1-({5-ХЛОР-2-[(5-ХЛОРПИРИДИН-2-ИЛ)ОКСИ]БЕНЗОИЛ}АМИНО)ЭТИЛ] БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензоат.
К раствору метил 2-[(5-аминопиридин-2-ил)окси]-5-хлорбензоата (стадия 2 примера 101, 1,00 г, 3,6 ммоль) в 0,66 М соляной кислоте (11 мл) добавляли нитрит натрия (252 мг, 3,6 ммоль) в воде (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Полученную смесь по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии хлорида меди (ΙΙ) (1,21 г, 9,0 ммоль) в ацетоне (18 мл) и воде (5,4 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду и добавляли раствор аммиака. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (20/1), с получением 347 мг (32%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,00 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,99 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,67 (1Н, дд, I = 8,7, 2,8 Гц), 7,55 (1Н, дд, I = 8,6, 2,8 Гц), 7,14 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, I =
8,7 Гц), 3,72 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси1бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 99, из метил 5-хлор-2-[ (5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,04 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,02 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,68 (1Н, дд, I = 8,7, 2,6 Гц), 7,56 (1Н, дд, I = 8,7, 2,6 Гц), 7,14 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 6,98 (1Н, д, I = 8,7 Гц).
Стадия. 3 Метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,04 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,91 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,63 (1Н, дд, I = 8,8, 2,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, I = 8,8, 2,6 Гц), 7,22 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,18 (1Н, д, I = 8,0 Гц), 7,00 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 6,80 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 5,28-5,16 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 1,42 (3Н, д, I = 7,0 Гц).
Стадия 4. 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 99, из метил 4-[(18)-1-({5-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]бензоил}амино)этил]бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,07 (1Н, д, I =2,6 Гц), 8,04-7,94 (3Н, м), 7,66 (1Н, дд, I = 8,6, 2,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, I = 8,6, 2,6 Гц), 7,33-7,13 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,30-5,15 (1Н, м),
- 63 009201
1,43 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (ЕЗ^ т/ζ 431 (М + Н)+, 429 (М - Н)-.
ПРИМЕР 103. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Ы-[(1З)-1-(4-{[МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНО]
КАРБОНИЛ}ФЕНИЛ)ЭТИЛ] НИКОТИНАМИД
Смесь 4-[(1З)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44, 250 мг, 0,60 ммоль), метансульфонамида (60 мг, 0,63 ммоль), гидрохлорида 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (139 мг, 0,73 ммоль) и диметиламинопиридина (78 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Раствор промывали 1 М соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (40/1), с получением 292 мг (98%) указанного в заголовке соединения: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,52 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,16-8,02 (1Н, м), 7,81 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,46 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,23-7,10 (4Н, м), 5,44-5,28 (1Н, м), 3,41 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, 1= 7,0 Гц); МС (Е80 т/ζ 492 (М + Н)+, 490 (М - Н)-.
ПРИМЕР 104. 5-ХЛОР-Ы-{(1З)-1-[4-({[(2-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)
ФЕНИЛ]ЭТИЛ}-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)НИКОТИНАМИД
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103 из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 2-хлорбензолсульфонамида: 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,54 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,23-8,12 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1 = 7,3 Гц), 7,47-7,16 (5Н, м), 7,15-7,01 (5Н, м), 5,455,25 (1Н, м), 1,48 (3Н, д, 1 = 6,4 Гц); МС (Е80 т/ζ 588 (М + Н)+, 586 (М - Н)-.
ПРИМЕР 105. 4-(( 18)-1 -{[5-ХЛОР-2-(3 -ХЛОР-5-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ] АМИНО }ЭТИЛ)
БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с трехстадийной процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, в стадии 2 примера 43 и в стадии 3 примера 1. Сначала метил 5-хлор-2фторбензоат подвергали взаимодействию с 3-хлор-5-фторфенолом. Затем неочищенный продукт гидролизовали с образованием соответствующей карбоновой кислоты. И наконец, карбоновую кислоту конденсировали с гидрохлоридом метил 4- [ (1З)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (ϋϋα3) δ 8,12 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,94 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 7,38 (1Н, д, 1 = 7,3 Гц), 7,28 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 6,92 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 6,93-6,86 (1Н, м), 6,69 (1Н, шир.с), 6,53 (1Н, тд, 1 = 9,4, 2,2 Гц), 5,36-5,19 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,49 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 2. 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 43, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СОС13) δ 8,14 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,99 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 7,39 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 7,31 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 6,94 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 6,94-6,88 (1Н, м), 6,72-6,68 (1Н, м), 6,53 (1Н, тд, 1 = 9,4, 2,2 Гц), 5,34-5,23 (1Н, м), 1,50 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е80 т/ζ 448 (М + Н)+, 446 (М - Н)-.
ПРИМЕР 106. 5-ХЛОР-Ы-{(1З)-1-[4-({[(4-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)
ФЕНИЛ]ЭТИЛ}-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)НИКОТИНАМИД
Р ·
- 64 009201
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103, из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 4-хлорбензолсульфонамида: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,51 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,16-8,03 (1Н, м), 8,08 (2Н, д, 1 = 8,7 Гц), 7,75 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,52 (2Н, д, 1 = 8,7 Гц), 7,43 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,21-7,08 (4Н, м), 5,39-5,24 (1Н, м), 1,57 (3Н, д, 1 = 7,4 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 588 (М + Н)+, 586 (М - Н)-.
ПРИМЕР 107. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Щ(18)-1-[4-({[(5-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)
СУЛЬФОНИЛ] АМИНО}КАРБОНИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ}НИКОТИНАМИД
Р
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103, из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 5-метилпиридин-2-сульфонамида: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,95 (1Н, д, 1 = 8,6 Гц), 8,38 (1Н, шир.с), 8,26 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,10 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,92-7,70 (4Н, м), 7,40 (2Н, д, 1 = 7,9 Гц), 7,30-7,23 (4Н, м), 5,22-5,08 (1Н, м), 2,34 (3Н, с), 1,44 (3Н, д, 1 = 6,8 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 569 (М + Н)+, 567 (М - Н)-.
ПРИМЕР 108. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Щ(18)-1-[4-({[(3-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]
АМИНО}КАРБОНИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ}НИКОТИНАМИД
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103, из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 3-фторбензолсульфонамида: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,86 (1Н, шир.с), 8,51 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,14-8,08 (1Н, м), 7,98-7,91 (1Н, м), 7,89-7,81 (1Н, м), 7,73 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,61-7,50 (1Н, м), 7,42 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,40-7,30 (1Н, м), 7,21-7,08 (4Н, м), 5,37-5,24 (1Н, м), 1,57 (3Н, д, 1 = 6,8 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 572 (М+Н)+, 570 (М-Н)-.
ПРИМЕР 109. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Щ(18)-1-[4-({[(3-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ] АМИНО}КАРБОНИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ}НИКОТИНАМИД
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103 из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 3-метилбензолсульфонамида: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,90 (1Н, шир.с), 8,51 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1,= 7,2 Гц), 7,97-7,89 (2Н, м), 7,74 (2Н, д 1 = 8,3 Гц), 7,48-7,38 (4Н, м), 7,20-7,05 (4Н, м), 5,37-5,24 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 1,56 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 568 (М+Н)+, 566 (М-Н)-.
ПРИМЕР 110. 5-ХЛОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-Щ(18)-1-[4-({ [(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)ФЕНИЛ]ЭТИЛ}НИКОТИНАМИД
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103, из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и 3-метоксибензолсульфонамида: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,51 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,13 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1 = 7,0 Гц), 7,73 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,70-7,64 (2Н, м), 7,49-7,39 (3Н, м), 7,21-7,08 (5Н, м), 5,37-5,25 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 1,56 (3Н, д, 1 = 6,8 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 584 (М+Н)+, 582
- 65 009201 (М - Н)-.
ПРИМЕР 111. 5-ХЛОР-Ы-[(18)-1-(4-{[(ЦИКЛОГЕКСИЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНО]КАРБОНИЛ}
ФЕНИЛ)ЭТИЛ]-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)НИКОТИНАМИД
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 103, из 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (стадия 5 примера 44) и циклогексансульфонамида (Не1у. СЫт. Ас1а 1975, 58, 2321): 'Н-ЯМР (СИС13) 8,53 (1Н, д, Σ = 2,6 Гц), 8,14 (1Н, д, Σ = 2,6 Гц), 8,15-8,08 (1Н, м), 7,81 (2Н, д, Σ = 8,3 Гц), 7,49 (2Н, д, Σ = 8,3 Гц), 7,22-7,10 (4Н, м), 5,42-5,30 (1Н, м), 3,30-3,65 (1Н, м), 2,26-2,16 (2Н, м), 1,98-1,85 (2Н, м), 1,78-1,50 (4Н, м), 1,60 (3Н, д, Σ = 7,0 Гц), 1,43-1,15 (2Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 560 (М + Н)+, 558 (М - Н)-.
ПРИМЕР 112. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРБЕНЗИЛ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Ч н ^ДСОгн
Стадия 1. Метил 2-(бромметил)-5-хлорбензоат.
Смесь метил 5-хлор-2-метилбензоата (3,13 г, 17,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (3,17 г, 17,8 ммоль), бензоилпероксида (0,41 г, 1,70 ммоль) и тетрахлорметана (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (60:1), с получением 1,13 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,96 (1Н, д, Σ = 2,2 Гц), 7,46-7,40 (2Н, м), 4,92 (2Н, с), 3,96 (3Н, с).
Стадия 2. Метил 5-хлор-2-(3-фторбензил)бензоат.
Смесь метил 2-(бромметил)-5-хлорбензоата (стадия 1, 300 мг, 1,14 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (132 мг, 0,11 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (191 мг, 1,37 ммоль) и 2 М раствор карбоната натрия (2,28 мл, 4,55 ммоль) и полученную смесь нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 1 М соляной кислотой (30 мл), насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали ТСХ [гексан/этилацетат (8:1)] и получали 107 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,91 (1Н, 1, I = 2,4 Гц), 7,41 (1Н, дд, I = 8,4,
2,4 Гц), 7,26-7,14 (2Н, м), 6,91-6,79 (3Н, м), 4,34 (2Н, с), 3,84 (3Н, с).
Стадия 3. 5-Хлор-2-(3-фторбензил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-фторбензил)бензоата (стадия 2): Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,07 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 7,47 (1Н, дд, Σ = 8,4, 2,5 Гц), 7,27-7,15 (2Н, м), 6,92-6,80 (3Н, м), 4,40 (3Н, с).
Стадия 4. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-фторбензил)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-фторбензил)бензойной кислоты (стадия 3) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,00-7,96 (2Н, м), 7,36-7,14 (6Н, м), 6,90-6,74 (3Н, м), 5,93 (1Н, д, Σ = 7,3 Гц), 5,20 (1Н, дкв, Σ = 7,3, 7,0 Гц), 4,12 (2Н, с), 3,92 (3Н, с), 1,44 (3Н, д, Σ = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 426 (М + Н)+, 424 (М - Н)-.
Стадия 5. 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-фторбензил)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-фторбензил)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 4): ΉЯМР (ДМСО-б6) δ 9,02 (1Н, д, Σ = 8,1 Гц), 7,89 (2Н, д, Σ = 8,3 Гц), 7,49-7,20 (6Н, м), 7,00-6,92 (3Н, м), 5,11 (1Н, дкв, Σ = 7,2, 7,2 Гц), 4,08 (1Н, д, Σ = 14,8 Гц), 4,02 (1Н, д, Σ = 14,8 Гц), 1,39 (3Н, д, Σ = 7,2 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 412 (М + Н)+, 410 (М - Н)-.
ПРИМЕР 113. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 66 009201
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45 из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и м-крезола: МС (ЕМ) т/ζ 467 (М+Н)+, 465 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 12,9 (1Н, шир.с), 9,00 (1Н, д, I = 7,8 Гц), 8,28 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,31 (1Н, т, I = 7,8 Гц), 7,10-6,90 (3Н, м), 5,30-5,05 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 1,45 (3Н, д, I = 7,2 Гц); МС (Е80 т/ζ 411 (М+Н)+, 409 (М-Н)-.
ПРИМЕР 114. 4-((18)-1-{ [5-ХЛОР-2-(2,3-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ}АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 2,3-дифторфенола: Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,94 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, I = 8,7, 2,6 Гц), 7,05-6,86 (3Н, м), 6,72-6,60 (1Н, м), 3,85 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,09 (1Н, д, I =
2,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, I = 8,8, 2,7 Гц), 7,20-7,00 (2Н, м), 6,95-6,70 (2Н, м).
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 пример 5) и 5-хлор-2-(2,3дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2): 1 Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,96 (2Н, д, I =
8,4 Гц), 7,62 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 7,44-7,31 (3Н, м), 7,14-7,00 (2Н, м), 6,85 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 6,81-6,68 (1Н, м), 5,33 (1Н, дкв, I = 7,4, 7,1 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,51 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Е80 т/ζ 446 (М + Н)+, 444 (М Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-άβ) δ 8,96 (1Н, д, I = 8,1 Гц), 7,81 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,59 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,54 (1Н, дд, I = 8,1, 2,6 Гц), 7,39 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,26-7,06 (3Н, м), 6,85-6,72 (1Н, м), 5,12-4,94 (1Н, м), 1,36 (3Н, д, 1= 7,1 Гц); МС (Е80 т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
ПРИМЕР 115. 4-(( 18)-1 -{[5-ХЛОР-2-(2,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ] АМИНО }ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Р
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 2,4-дифторфенола: Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,90 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,39 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,05-6,91 (2Н, м), 6,89-6,80 (1Н, м), 6,80 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 3,85 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,11 (1Н, д, I =
2,8 Гц), 7,43 (1Н, дд, I = 8,9, 2,8 Гц), 7,18-7,07 (1Н, м), 7,06-6,86 (2Н, м), 6,75 (1Н, д, I = 8,9 Гц).
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
- 67 009201
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5) и 5-хлор-2-(2,4дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2): 'Н-ЯМР (СИСЕ) δ 8,16 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,98 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,80-7,70 (1Н, м), 7,39 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,34 (1Н, дд, I = 8,9, 2,6 Гц), 7,14-6,87 (3Н, м), 6,73 (1Н, д, I = 8,9 Гц), 5,45-5,27 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,55 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 446 (М + Н)+, 444 (М Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,93 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 7,83 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,53-7,38 (5Н, м), 7,26-7,03 (2Н, м), 6,92 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,17-5,00 (1Н, м), 1,39 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 432 (М+Н)+, 430 (М-Н)-.
ПРИМЕР 116. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 пример 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 3,4-дифторфенола: Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,92 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, I = 8,7, 2,8 Гц), 7,11 (1Н, кв, I = 9,1 Гц), 6,95 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 6,85-6,72 (1Н, м), 6,716,59 (1Н, м), 3,83 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,09 (1Н, д, I =
2,8 Гц), 7,49 (1Н, ддт, I = 8,7, 2,8, 0,7 Гц), 7,17 (1Н, φ I = 9,2 Гц), 6,97-6,85 (2Н, м) , 6,80-6,70 (1Н, м).
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3, 4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1 из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5) и 5-хлор-2-(3,4дифторфенокси)бензойная кислота (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,16 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,98-7,93 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 7,49 (1Н, дд, I = 8,7, 2,8 Гц), 7,35-7,29 (2Н, м), 7,14 (1Н, кв, I = 8,9 Гц), 6,886,78 (2Н, м), 6,73-6,66 (1Н, м), 5,31 (1Н, дкв, I = 7,4, 6,9 Гц), 3,91 (3Н, с), 1,51 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 446 (М+Н)+, 444 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,88 (1Н, д, I = 7,6 Гц), 7,81 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,58 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, I = 8,7, 2,8 Гц), 7,48-7,32 (3Н, м), 7,17-7,03 (2Н, м), 6,85-6,75 (1Н, м), 5,13-4,93 (1Н, м), 1,36 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Е81) т/ζ 432 (М+Н)+, 430 (М-Н)-.
ПРИМЕР 117. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОР-5-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45 из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бекзоата (стадия 1 примера 45) и 3-хлор-5-фторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,17 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,97 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,88-7,80 (1Н, м), 7,40 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,10-7,02 (1Н, м), 7,00-6,94 (1Н, м), 6,876,80 (1Н, м), 5,43-5,27 (1Н, м), 1,68-1,55 (12Н, м); МС (Е81) т/ζ 505 (М+Н)+, 503 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44 из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,01 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,33 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,85 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,49 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,38-7,26 (1Н, м), 7,25-7,11 (2Н, м), 5,23-5,06
- 68 009201 (1Н, м), 1,43 (3Н, д, I =7,3 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 449 (М + Н)+, 447 (М -Н)-.
ПРИМЕР 118. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1 .ом
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 3,5-дифторфенола: 1Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,00-7,90 (1Н, м), 7,55-7,47 (1Н, м), 7,08-7,00 (1Н, м), 6,60-6,35 (3Н, м), 3,81 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоата (стадия 1): 1Н -ЯМР (СЭСЕ) δ 8,09 (1Н, д, 1=
2.8 Гц), 7,55 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,04 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 6,65-6,40 (3Н, м).
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5) и 5-хлор-2-(3,5дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2): 1 Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,14 (1Н, д, Σ = 2,8 Гц), 7,94 (2Н, д, Σ =
8,4 Гц), 7,45 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,37 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 7,28 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 6,95 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 6,58-6,68 (1Н, м), 6,48-6,38 (2Н, м), 5,31 (1Н, дкв, I = 7,9, 7,0 Гц), 3,91 (3Н, с), 1,49 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 446 (М + Н)+, 444 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,9 (1Н, шир.с), 8,89 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 7,82 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,68-7,55 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,21 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 7,00-6,90 (1Н, м), 6,70-6,58 (2Н, м), 5,04 (1Н, дкв, I = 7,7,
6.9 Гц), 1,35 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
ПРИМЕР 119. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
С1
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и м-крезола: Ή -ЯМР (СЭСЕ) δ 7,89 (1Н, д, Σ = 2,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,21 (1Н, т, I = 7,9 Гц), 6,96-6,87 (2Н, м), 6,81-6,72 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 2,83 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-метилфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоата (стадия 1): 1 Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,15 (1Н, д, Σ = 2,8 Гц), 7,42 (1Н, дд, I = 9,0, 2,8 Гц), 7,31 (1Н, т, I = 7,9 Гц), 7,10-7,02 (1Н, м), 6,93-6,85 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, I = 9,0 Гц ), 2,37 (3Н, с).
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5) и 5-хлор-2-(3метилфенокси)бензойная кислота (стадия 2): Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 8,18 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,00-7,86 (3Н, м), 7,40-7,20 (4Н, м), 7,07-6,98 (1Н, м), 6,98-6,74 (3Н, м), 5,38-5,20 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е8Ц т/ζ 424 (М + Н)+, 422 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,84 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 7,79 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,57 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, I = 8,6, 2,8 Гц), 7,38 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,24 (1Н, т, I = 7,7 Гц), 7,02-6,90 (2Н, м), 6,83-6,72 (2Н, м), 5,114,96 (1Н, м), 2,25 (3Н, с), 1,35 (3Н, д, 1=7,0 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 410 (М+Н)+, 408 (М-Н)-.
ПРИМЕР 120. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(2,6-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 69 009201 ί$·₽ 0
Стадия 1. Метил 2-(2,6-дифторфенокси)-5-нитробензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 2-фтор-5-нитробензоата (Л. Огд. СЬет. 1990, 55, 2034.) и 2,6-дифторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,83 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,25 (1Н, дд, Л = 9,2, 2,8 Гц), 7,32-7,20 (1Н, м), 7,12-7,02 (2Н, м), 6,82 (1Н, д, Л=9,2 Гц), 3,98 (3Н, с); МС (Ε8Ι) т/ζ 310 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил 5-амино-2-(2,6-дифторфенокси)бензоат.
Суспензию метил 2-(2,6-дифторфенокси)-5-нитробензоата (стадия 1, 365 мг, 1,18 ммоль) и 5% Рб/С (37 мг) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита®, фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (от 5/1 до 1/2), с получением 325 мг указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,21 (1Н, д, Л = 2,9 Гц), 7,12-6,88 (3Н, м), 6,77 (1Н, дд, Л = 8,8, 2,9 Гц), 6,64-6,58 (1Н, м), 3,87 (3Н, с).
Стадия 3. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-амино-2-(2,6-дифторфенокси)бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,25-7,12 (3Н, м), 6,99 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 6,63 (1Н, дд, Л = 8,4, 2,8 Гц), 6,50 (1Н, д, Л = 8,4 Гц).
Стадия 4. 5-Хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензойная кислота.
К раствору метил 5-амино-2-(2,6-дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 3, 234 мг, 0,88 ммоль) в 6 н соляной кислоте (2,6 мл) добавляли раствор нитрита натрия (74 мг, 1,07 ммоль) в воде (0,5 мл) при 0°С в течение 15 мин. Смесь добавляли к суспензии хлорида меди (120 мг) в концентрированной соляной кислоте (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (10/1), с получением 210 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,77 (1Н, д, Л = 2,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, Л = 9,0, 2,7 Гц), 7,407,20 (3Н, м), 6,80 (1Н, д, Л = 9,0 Гц).
Стадия 5. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из гидрохлорида метил 4-[(18)-1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5) и 5-хлор-2-(2,6дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 4): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,16 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 8,00 (2Н, д, Л =
8,4 Гц), 7,83-7,74 (1Н, м), 7,45 (2Н, д, Л = 8,4 Гц), 7,35-7,23 (2Н, м), 7,16-7,04 (2Н, м), 6,67-6,61 (1Н, м), 5,48-5,33 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, Л = 7,0 Гц)); МС (Ε8Ι) т/ζ 446 (М + Н)+.
Стадия 6. 4-((18)-1-({[5-Хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 5): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,8 (1Н, шир.с), 8,97 (1Н, д, Л = 8,2 Гц), 7,88 (2Н, д, Л = 8,2 Гц), 7,59 (1Н, д, Л = 2,8 Гц), 7,52 (2Н, д, Л = 8,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, Л = 8,9, 2,8 Гц), 7,42-7,25 (3Н, м), 6,82 (1Н, д, Л = 8,9 Гц), 5,235,05 (1Н, м), 1,45 (3Н, д, Л = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
ПРИМЕР 121. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2,3-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 2,3-дифторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, Л = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, Л = 2,7 Гц), 7,987,92 (3Н, м) , 7,43-7,40 (2Н, м), 7,23-7,07 (3Н, м), 5,43-5,32 (1Н, м), 1,61-1,56 (12Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 489 (М + Н)+, 487 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)
- 70 009201 этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м), 7,99-7,97 (1Н, м), 7,49-7,46 (2Н, м), 7,21-7,09 (3Н, м), 5,44-5,34 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
Пример 122. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 2,5-дифторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,12 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,007,87 (3Н, м), 7,43-7,37 (2Н, м), 7,25-7,11 (2Н, м), 7,05-6,96 (1Н, м), 5,42-5,32 (1Н, м), 1,61-1,58 (12Н, м); МС (Е81) т/ζ 489 (М+Н)+, 487 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м) , 8,00-7,98 (1Н, м), 7,49-7,46 (2Н, м), 7,29-6,97 (3Н, м) , 5,43-5,34 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, I = 6,9 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 433 (М+Н)+, 431 (М-Н)-.
ПРИМЕР 123. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ХЛОР-2-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-хлор-2-фторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,53 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,10 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 7,97-7,94 (3Н, м), 7,42-7,39 (2Н, м), 7,31-7,21 (3Н, м), 5,37 (1Н, квинтет, I = 7,0 Гц), 1,61-1,58 (12Н, м); МС (Е81) т/ζ 505 (М + Н)+, 503 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил] бензоата (стадия 1): Ή -ЯМР (СИС13) δ 9,08-9,06 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,88-7,85 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, I = 10,5, 2,4 Гц), 7,53-7,34 (4Н, м), 5,21-5,11 (1Н, м), 1,45 (3Н, д, I = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Е81) т/ζ 449 (М + Н)+, 447 (М - Н)-.
ПРИМЕР 124. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2-ХЛОР-5-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 2-хлор-5-фторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,06-8,04 (1Н, м), 7,97-7,94 (2Н, м), 7,51-7,45 (1Н, м), 7,43-7,40 (2Н, м), 7,12-7,00 (2Н, м), 5,43-5,32 (1Н, м), 1,61-1,58 (12Н, м); МС (Е81) т/ζ 505 (М + Н)+, 503 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бен
- 71 009201 зойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,98 (1Н, д, 1 = 7,8 Гц), 8,29 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 7,87-7,85 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1 = 9,2, 5,9 Гц), 7,53-7,50 (2Н, м), 7,40 (1Н, ДД, 1 = 9,2, 3,0 Гц), 7,24-7,17 (1Н, м), 5,22-5,13 (1Н, м), 1,45 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 449 (М + Н)+, 447 (М-Н)-.
ПРИМЕР 125. 4-{(18)-1-[({5-ХЛОР-2-[3-(МЕТИЛТИО)ФЕНОКСИ]ПИРИДИН-3-ИЛ(КАРБОНИЛ) АМИНО] ЭТИЛ (БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА он
Стадия 1. Трет-бутил 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(метилтио)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино] этил}бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил) карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 пример 45) и 3-(метилтио)фенола (1. Атег. СНет. 8ос. 1957, 79, 717): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,13-8,10 (1Н, м), 7,97-7,94 (2Н, м), 7,41-7,34 (3Н, м), 7,20-7,16 (1Н, м), 7,03-7,01 (1Н, м), 6,93-6,89 (1Н, м), 5,41-5,31 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 1,60-1,57 (12Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 499 (М + Н)+, 497 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-{(18)-1-[({5-Хлор-2-[3-(метилтио)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(метилтио)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино] этил(бензоата (стадия 1): !Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16-8,13 (2Н, м), 8,08-8,05 (2Н, м), 7,47-7,44 (2Н, м), 7,38 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,21-7,17 (1Н, м), 7,04-7,03 (1Н, м), 6,93-6,89 (1Н, м), 5,43-5,33 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1=7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 443 (М+Н)+, 441 (МН)-.
ПРИМЕР 126. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОР-2-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ( АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА .он
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-хлор-2-фторфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,038,00 (2Н, м), 7,96-7,93 (1Н, м), 7,45-7,35 (3Н, м), 7,27-7,15 (2Н, м), 5,43-5,35 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 463 (М+Н)+, 461 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,12 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м) , 8,00-7,96 (1Н, м), 7,49-7,46 (2Н, м), 7,41-7,35 (1Н, м), 7,31-7,15 (2Н, м), 5,45-5,34 (1Н, м), 1,62 (3Н, д, 1 = 6,8 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 449 (М+Н)+, 447 (М-Н)-.
ПРИМЕР 127. 4-{(18)-1-[({5-ХЛОР-2-[3-(1-МЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ФЕНОКСИ]ПИРИДИН3-ИЛ (КАРБОНИЛ) АМИНО] ЭТИЛ (БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА .он
Стадия 1. 2-(3-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол.
- 72 009201
Смесь 3-иоданизола (0,6 мл, 5 ммоль), 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола (Ви11. СНет. Зос. 1рп. 1986, 59, 671, 2,5 г, 6 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (421 мг, 0,6 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 8 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в 2н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и щелочную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 6). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл х 2) и сушили (сульфатом натрия). После удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (20/1), с получением 724 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла: 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,39-7,33 (1Н, м), 7,227,16 (2Н, м), 7,13-7,12 (1Н, м), 6,97-6,94 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,76 (3Н, с); МС (ЕЗ^ т/ζ 139 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)фенол.
К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазола (стадия 1, 724 мг, 3,8 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор трибромида бора (1М в дихлорметане, 5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь выливали в водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением 205 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 7,29-7,22 (2Н, м), 7,09-7,07 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, 1 = 1,1 Гц), 6,83-6,78 (1Н, м), 3,72 (3Н, с); МС (ЕЗ^ т/ζ 175 (М + Н)+, 173 (М-Н)-.
Стадия 3. Метил 4-{(1З)-1-[({5-хлор-2-[3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенола (стадия 2): 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,53 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,14-8,12 (2Н, м), 8,01-7,99 (2Н, м), 7,58-7,52 (3Н, м), 7,44-7,42 (2Н, м), 7,23-7,18 (1Н, м), 7,13-7,12 (1Н, м), 7,00-6,99 (1Н, м), 5,42-5,32 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, 1=6,9 Гц); МС (ЕЗ^ т/ζ 491 (М+Н)+, 489 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-{(1З)-1-[({5-хлор-2-[3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил) амино]этил}бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-{(1З)-1-[({5-хлор-2-[3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензоата (стадия 3): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 9,04 (1Н, д, 1 = 7,0 Гц), 8,30 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 7,87-7,84 (2Н, м), 7,56-7,50 (5Н, м), 7,28-7,24 (2Н, м), 6,98 (1Н, д, 1 = 1,1 Гц), 5,245,13 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц), пик СООН не наблюдался; МС (ЕЗ^ т/ζ 477 (М+Н)+, 475 (М-Н)-.
ПРИМЕР 128. 4-[1-({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО) ЦИКЛОПРОПИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 5-Хлор-2-(3-фторфенокси)никотиновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил 2,5-дихлорникотината (1. Меб. СНет. 1993, 36, 2676, 353 мг, 1,71 ммоль) и 3-фторфенола (2 91 мг, 2,6 ммоль) в толуоле (5 мл) одной порцией добавляли карбонат калия (360 мг, 2,6 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч с азеотропной перегонкой в аппарате Дина-Старка. Смесь выливали в воду (50 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил 5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотината. К перемешиваемому раствору неочищенного сложного эфира в метаноле (10 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между простым эфиром (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу подкисляли 2н. соляной кислотой (10 мл). Кислотную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (сульфатом натрия) и концентрировали с получением 448 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,44 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,26 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,467,36 (1Н, м), 7,07-6,89 (3Н, м); МС (ЕЗ^ т/ζ 268 (М + Н)+.
Стадия 2. №[1-(4-Бромфенил)циклопропил]-5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотиновой кислоты (стадия 1) и [1-(4-бромфенил)циклопропил]амина (Огд. Ьей. 2003, 5, 753): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 8,26 (1Н, шир.с), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,7 Гц), 7,48-7,39 (3Н, м), 7,23-7,19 (2Н, м), 7,08-6,90 (3Н, м), 1,36 (4Н, с); МС (ЕЗ^ т/ζ 461 (М+Н)+,
- 73 009201
459 (М-Н)-.
Стадия 3. Метил 4-[1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклопропил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 2, из №[1-(4-бромфенил)циклопропил]-5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотинамида (стадия 2): 1НЯМР (СИС13) δ 8,60 (1Н, д, 1 = 2,9 Гц), 8,30 (1Н, шир.с), 8,17 (1Н, д, 1 = 2,9 Гц), 7,98-7,95 (2Н, м), 7,487,40 (1Н, м), 7,32-7,29 (2Н, м), 7,07-6,92 (3Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,47-1,45 (4Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 441 (М+Н)+, 439 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-[1-({[5-Хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклопропил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклопропил] бензоата (стадия 3): Ή-ЯМР (СИС13) δ 9,26 (1Н, шир.с), 8,33 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,20 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,84-7,78 (2Н, м), 7,54-7,45 (1Н, м), 7,34-7,31 (2Н, м), 7,19-7,07 (3Н, м), 1,36 (4Н, с), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 427 (М+Н)+, 425 (М-Н)-.
ПРИМЕР 129. 4-[1-({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)
ЦИКЛОБУТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Ν-[1 -(4-Бромфенил)циклобутил]-5 -хлор-2-(3-фторфенокси)никотинамид.
Смесь 1-(4-бромфенил)циклобутанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,78 ммоль), дифенилфосфорилазида (202 мкл, 0,94 ммоль) и триэтиламина (131 мкл, 0,94 ммоль) в толуоле (3 мл) кипятили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (1 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор гидроксида аммония (5 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и концентрировали с получением [1-(4-бромфенил)циклопропил]амина в виде черного масла. Неочищенный амин подвергали взаимодействию с 5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотиновой кислотой (стадия 1 примера 128) в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, с получением указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,47 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 8,24 (1Н, шир.с), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,51-6,92 (8Н, м), 2,74-1,43 (6Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 475 (М+Н)+, 473 (М-Н)-.
Стадия 2. Метил 4-[1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклобутил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 2, из №[1-(4-бромфенил)циклобутил]-5-хлор-2-(3-фторфенокси)никотинамида (стадия 1): ΉЯМР (СИС13) δ 8,47 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,30 (1Н, шир.с), 8,14 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,04-8,01 (2Н, м), 7,577,55 (2Н, м), 7,49-7,41 (1Н, м), 7,08-6,95 (3Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,78-2,46 (4Н, м), 2,22-2,11 (1Н, м), 2,05-1,93 (1Н, м); МС (Ε8Ι) т/ζ 455 (М+Н)+, 453 (М-Н)-.
Стадия 3. 4-[1-({[5-Хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклобутил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)циклобутил]бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,47 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,32 (1Н, шир.с), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,088,05 (2Н, м), 7,60-7,54 (2Н, м), 7,49-7,41 (1Н, м), 7,12-6,87 (3Н, м), 2,80-2,56 (4Н, м), 2,27-1,94 (2Н, м), пик СООН не наблюдался; МС (Ε8Ι) т/ζ 441 (М + Н)+, 439 (М - Н)-.
ПРИМЕР 130. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОР-3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1
- 74 009201 примера 45) и 4-фтор-3-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,55 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,23-8,10 (2Н, м), 7,96 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,15-6,90 (3Н, м), 5,50-5,30 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 1,65-1,55 (3Н, м), 1,58 (9Н, с); МС (Е8Л) т/ζ 485 (М + Н)+, 483 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[( 18)-1 -({[5-Хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,99 (1Н, д, 1 = 7,8 Гц), 8,27 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,53 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,27-7,02 (3Н, м), 5,18 (1Н, дкв, 1 = 7,8, 6,9 Гц), 2,24 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Е8Г) т/ζ 429 (М+Н)+, 427 (М-Н)-.
ПРИМЕР 131. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-фтор-2-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,57 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,22 (1Н, д, 1 = 7,6 Гц), 8,11 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,96 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,13-6,93 (3Н, м), 5,39 (1Н, дкв, 1 =
7,6, 6,9 Гц), 2,12 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц), 1,58 (9Н, с); МС (Е8Г) т/ζ 485 (М + Н)+, 483 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[( 18)-1 -({[5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,87 (1Н, шир.с), 9,02 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,23 (1Н, д, 1 =
2,6 Гц), 8,14, (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 7,88 (2Н, Д, 1 = 8,2 Гц), 7,54 (2Н, д, 1 = 8,2 Гц), 7,25-7,02 (3Н, м), 5,19 (1Н, дкв, 1 = 7,7, 7,0 Гц), 2,06 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е8Г) т/ζ 429 (М + Н)+, 427 (М - Н)-.
ПРИМЕР 132. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ХЛОР-3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-хлор-3-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1 = 7,3 Гц), 7,95 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,47-7,37 (3Н, м), 7,03 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1 =
8,6, 2,8 Гц), 5,36 (1Н, дкв, 1 = 7,3, 7,0 Гц), 2,41 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц), 1,58 (9Н, с); МС (Е8Г) т/ζ 501 (М + Н)+, 499 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б.) δ 12,88 (1Н, шир.с), 9,01 (1Η, д, 1 = 7,9 Гц), 8,29 (1Η, д, 1 =
2,6 Гц), 8,14 (1Η, д, 1 = 2,6 Гц), 7,86 (2Η, д, 1 = 8,3 Гц), 7,52 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,46 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 5,17 (1Н, дкв, 1 = 7,9, 7,0 Гц), 2,33 (3Н, с), 1,45 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Ε8I) т/ζ 445 (М + Н)+, 443 (М - Н)-.
ПРИМЕР 133. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ХЛОР-2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 75 009201
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 4-хлор-2-метилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,57 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 7,6 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,01 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,31 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 7,27 (1Н, дд, I = 8,6, 2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,36 (1Н, дкв, I = 7,6, 7,1 Гц), 3,91 (3Н, с), 2,11 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Е81) т/ζ 459 (М + Н)+, 457 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,03 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,24 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,40 (1Н, Д, I = 2,8 Гц), 7,31 (1Н, дд, I = 8,6, 2,8 Гц), 7,19 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,19 (1Н, дкв, I = 7,7, 7,2 Гц), 2,06 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, I = 7,2 Гц); МС (Е81) т/ζ 445 (М + Н)+, 443 (М - Н)-.
ПРИМЕР 134. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(2-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 2-хлор-4-метилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,53 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,20 (1Н, д, I = 7,4 Гц),
8,1.1 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,01 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,37-7,31 (1Н, м), 7,23-7,17 (2Н, м), 5,39 (1Н, дкв, I = 7,4, 6,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 2,40 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 459 (М + Н)+, 457 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,98 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,25 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,45-7,39 (1Н, м), 7,34-7,18 (2Н, м), 5,20 (1Н, дкв, I = 7,7, 6,9 Гц), 2,34 (3Н, с), 1,47 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Е81) т/ζ 445 (М+Н)+, 443 (М-Н)-.
ПРИМЕР 135. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА 1''^СОгН
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-хлор-4-метилфенола: 1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,07 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 8,01 (2Н, Д, I = 8,4 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,32 (1Н, д, I = 8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, I = 2,5 Гц), 6,97 (1Н, дд, I = 8,4, 2,5 Гц), 5,37 (1Н, дкв, I = 7,3, 7,1 Гц), 3,91 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, I =
7,1 Гц); МС (Е81) т/ζ 459 (М + Н)+, 457 (М-Н)-.
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бен
- 76 009201 зойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил] бензоата (стадия 1): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,01 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,29 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,87 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,42 (1Н, д, I = 8,4 Гц), 7,34 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 7,12 (1Н, дд, I = 8,4, 2,4 Гц), 5,18 (1Н, дкв, I = 7,9, 7,2 Гц), 2,34 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, I = 7,2 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 445 (М+Н)+, 443 (М-Н)-.
ПРИМЕР 136. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(2,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 67, из метил 5-хлор-2-фторбензоата и 2,5-дифторфенола: 1 Н-ЯМР (СЭСЕ) δ 7,95 (1Н, д, I а= 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, I = 8,8, 2,8 Гц), 7,20-7,10 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 6,85-6,73 (1Н, м), 6,68-6,56 (1Н, м), 3,85 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 67, из метил 5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоата (стадия 1): МС (Ε8Ι) т/ζ 283 (М -Н)-.
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)1-аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): 1 Н-ЯМР (СИС13) δ 8,16 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,95 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,60 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 7,45-7,32 (3Н, м), 7,25-7,13 (1Н, м), 6,97-6,82 (2Н, м), 6,80-6,67 (1Н, м), 5,33 (1Н, дкв, I = 7,4, 6,9 Гц), 3,90 (3Н, с), 1,53 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 446 (М + Н)+, 444 (М-Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): 1 Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,94 (1Н, д, I = 7,8 Гц), 7,83 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,61 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,56 (1Н, дд, I = 8,7, 2,6 Гц), 7,52-7,37 (3Н, м), 7,12 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 7,08-6,97 (1Н, м), 6,96-6,86 (1Н, м), 5,06 (1Н, дкв, I = 7,8, 6,9 Гц), 1,46 (3Н, д, I = 6,9 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 432 (М + Н)+, 430 (М - Н)-.
ПРИМЕР 137. 4-[(18)-1-({[2-(2-ХЛОР-4-ФТОРФЕНОКСИ)-5-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ} АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-((18)-1-{[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил-3-амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 45, из 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты и гидрохлорида метил 4-[( 18)-1 -аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 5): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,9 Гц), 8,05 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,92 (1Н, дд, I = 7,8, 2,9 Гц), 7,47 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 6,91 (1Н, м), 5,36 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 1,64 (3Н, д, I = 6,9 Гц).
Стадия 2. Метил 4-[(18)-1-({[2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1) и 2-хлор-4-фторфенола: Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,32 (1Н, дд, I = 8,1, 2,9 Гц), 8,19 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 8,02-7,99 (3Н, м), 7,45 (2Н, Д, I = 8,3 Гц), 7,32-7,25 (2Н, м), 7,14-7,08 (1Н, м), 5,39 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, 1=7,0 Гц).
Стадия 3. 4-[(18)-1-({[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 2): 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,00 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,22 (1Н, д, I = 2,9 Гц), 8,07 (1Н, дд, I =
8,7, 2,9 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,61 (1Н, дд, I = 8,4, 2,9 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,55-7,45 (1Н, м), 7,31(1Н, м), 5,20 (1Н, м), 1,47 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 433 (М + Н)+, 431 (М - Н)-.
- 77 009201
ПРИМЕР 138. 4-(( 18)-1 -{[5-ЦИАНО-2-(3-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ] АМИНО }ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 5-Циано-2-(3-фторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 и 2 примера 67, из метил 5-циано-2-фторбензоата и 3-фторфенола: 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,36 (1Н, с), 7,73 (1Н, м), 7,39 (1Н, м), 7,00-6,78 (4Н, м).
Стадия 2. Метил 4-((18)-1-{[5-циано-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-циано-2-(3-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 1) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, с), 7,97 (2Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,777,65 (2Н, м), 7,47-7,34 (3Н, м), 7,04-6,80 (4Н, м), 5,35 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 1,54 (3Н, д, 1 = 7,8 Гц).
Стадия 3. 4-((18)-1-{[5-Циано-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метил 4-((18)-1-{[5-циано-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензоата (стадия 2, 200 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли раствор трибромида бора (1МВ дихлорметане, 0,95 мл, 0,95 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл).
Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (1/1), с получением 62 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: 1НЯМР (ДМСО-бе) δ 12,86 (1Н, шир.с), 8,95 (1Н, д, 1 = 7,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1 = 2,2 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1 = 8,6,
2,2 Гц), 7,81 (2Н, д, 1 = 8,3 Гц), 7,51-7,40 (3Н, м), 7,12-6,90 (4Н, м), 5,07 (1Н, м), 1,37 (3Н, д, 1 = 6,9 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 405 (М + Н)+, 403 (М - Н)-.
ПРИМЕР 139. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ПИРИДИН-2-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-пиридин-2-илфенола (Те!гаКебгоп, 1998, 54, 1289): 1Н-ЯМР (СИС13) δ 8,71 (1Н, м), 8,56 (1Н, д, 1 = 2,8 Гц), 8,19-7,71 (8Н, м), 7,41 (2Н, д, 1 = 1,8 Гц), 7,29-7,25 (3Н, м), 5,36 (1Н, м), 1,58 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц), 1,57 (9Н, с).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,07 (1Н, д, 1 = 7,7 Гц), 8,67 (1Н, м), 8,30 (1Н, д, 1 = 2,6 Гц), 8,15 (3Н, м), 8,14-7,85 (4Н, м), 7,54 (2Н, д, 1 = 8,1 Гц), 7,38-7,30 (3Н, м), 5,18 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, 1 = 7,0 Гц); МС (Е8Т) т/ζ 474 (М + Н)+, 472 (М - Н)-.
ПРИМЕР 140. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ПИРИДИН-3-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
- 78 009201
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-пиридин-3-илфенола (I. Μеб. Скет. 1986, 29, 1461): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,88 (1Н, м), 8,648,53 (2Н, м), 8,17 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13 (1Н,д, I = 7,5 Гц), 7,96 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,69 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 7,47 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 7,42 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, I = 8,6 Гц), 5,38 (1Н, м), 1,60 (3Н, д, I = 7,5 Гц), 1,57 (9Н, с).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(4-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-3-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,03 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,90 (1Н, м), 8,56 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,09 (1Н, м), 7,85 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,77 (2Н, д, I = 8,7 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,47 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, I = 8,7 Гц), 5,17 (1Н, м), 1,44 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Е81) т/ζ 474 (М + Н)+, 472 (М-Н)-.
ПРИМЕР 141. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(4-ПИРИДИН-4-ИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из трет-бутил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 45) и 4-пиридин-4-илфенола (I. Μеб. Скет. 2003, 46, 3709): Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,68 (2Н, д, I = 6,0 Гц), 8,57 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,10 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 7,96 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,73 (2Н, д, I = 8,7 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 6,0 Гц), 7,41 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, I = 8,7 Гц), 5,38 (1Н, м), 1,60 (3Н, д, I = 7,5 Гц), 1,57 (9Н, с).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 5 примера 44, из трет-бутил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,04 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,63 (2Н, д, I = 6,1Гц), 8,30 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,86 (4Н, м), 7,72 (2Н, д, I = 6,1 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,34 (2Н, д, I = 8,6 Гц), 5,19 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 474 (М+Н)+, 472 (М Н)-.
ПРИМЕР 142. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОР-5-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил)карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-хлор-5-метилфенола (I. Огд. Скет. 1996, 61, 6814): Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,15 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,01 (3Н, м), 7,42 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,12 (1Н, м), 6,97 (1Н, м) , 6,85 (1Н, м) , 5,36 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, I = 7,5 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б.) δ 8,99 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,31 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,13 (1Н, д, I =
2,6 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,51 (2Н, д, I = 8,1 Гц), 7,14 (2Н, м) , 6,99 (1Н, с), 5,16 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 1,45 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 444 (М + Н)+, 442 (М -Н)-.
- 79 009201
ПРИМЕР 143. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-фтор-2-метилфенола: Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,57 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 8,10 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 8,00 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,43 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,25 (1Н, м), 7,03 (1Н, т, I = 8,3 Гц), 6,91 (1Н, д, I = 8,1 Гц), 5,40 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 2,06(3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 7,5 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,04 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 8,23 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 2,7 Гц), 7,86 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,51 (2Н, Д, I = 8,3 Гц), 7,31-7,24 (1Н, м), 7,10-6,99 (2Н, м), 5,18 (1Н, м), 1,97 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 427 (М - Н)-.
ПРИМЕР 144. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(ИЗОХИНОЛИН-7-ИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(изохинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и изохинолин-7-ола: Ή -ЯМР (СБС13) δ 9,27 (1Н, с), 8,59 (2Н, м), 8,13-8,10 (2Н, м), 8,00 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,94 (1Н, д, I = 8,9 Гц), 7,74 (2Н, м), 7,50 (1Н, ДД, I = 8,9, 2,3 Гц), 7,45 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 5,40 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,61 (3Н, д, I = 7,0 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-Хлор-2-(изохинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(изохинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил] бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,30 (1Н, с), 9,10 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,51 (1Н, д, I = 5,6 Гц), 8,31 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,18 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,05 (1Н, д, I = 8,9 Гц), 7,91-7,81 (4Н, м), 7,65 (1Н, дд, I = 8,9,
2,3 Гц), 7,52 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 5,18 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, I = 7,1 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 448 (М + Н)+, 426 (М Н)-.
ПРИМЕР 145. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(ХИНОЛИН-7-ИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}
АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(хинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и хинолин-7-ола: Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,96 (1Н, м), 8,60 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,24-8,14 (3Н, м), 8,00-7,88 (4Н, м), 7,47-7,26 (4Н, м), 5,39 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,60 (3Н, д, I = 7,0 Гц).
Стадия 2. 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(хинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
- 80 009201
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(хинолин-7-илокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,09 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 8,90 (1Н, м), 8,40 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,31 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,18 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,06 (1Н, д, I = 8,8 Гц), 7,81 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,76 (1Н, м), 7,55-7,48 (4Н, м), 5,18 (1Н, м), 1,46 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 448 (М + Н)+, 426 (М - Н)-.
ПРИМЕР 146. 4-((18)-1-{[4,5-ДИФТОР-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. 4,5-Дифтор-2-(4-фторфенокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1 примера 66, из 2-хлор-4,5-дифторбензойной кислоты и 4-фторфенола: МС (Е81) т/ζ 222 (М-Н)-.
Стадия 2. Метил 4-((18)-1-{[4,5-дифтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 4,5-дифтор-2-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (стадия 1) и метил 4-[(18)-1-аминоэтил] бензоата (стадия 3 примера 5): МС (Е81) т/ζ 430 (М + Н)+, 428 (М-Н)-.
Стадия 3. 4-((18)-1-{[4,5-Дифтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 4 примера 1, из метил 4-((18)-1-{[4,5-дифтор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 2): Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ 7,86 (2Н, д, I = 8,3 Гц), 7,65-7,59 (1Н, м), 7,40-7,26 (3Н, м), 7,08-7,02 (1Н, м), 6,91-6,86 (1Н, м), 6,78-6,69(3Н, м), 5,10 (1Н, м), 1,45 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 416 (М + Н)+, 414 (М-Н)-.
ПРИМЕР 147. 4-[(18)-1-({[5-ХЛОР-2-(3-ФТОР-4-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 45, из метил 4-((18)-1-{[(2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензоата (стадия 1 примера 48) и 3-фтор-4-метилфенола: Ή-ЯМР (СИС13) δ 8,54 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,14 (1Н, д, I = 2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,00 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,41 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,26 (1Н, м), 6,25 (2Н, м), 5,36 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 1,59 (3Н, д, I = 7,0 Гц); МС (Е81) т/ζ 443 (М + Н)+, 441 (М - Н)-.
Стадия 2. 4-[( 18)-1 -({[5-Хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 83, из метил 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино) этил]бензоата (стадия 1): Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,99 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 8,28 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 8,11 (1Н, д, I = 2,6 Гц), 7,84 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,50 (2Н, д, I = 8,4 Гц), 7,33 (1Н, м), 7,06 (1Н, м), 6,94 (1Н, м), 5,16 (1Н, м), 2,23 (3Н, с), 1,44 (3Н, д, I = 7,7 Гц); МС (Е81) т/ζ 429 (М + Н)+, 427 (М - Н)-.
ПРИМЕР 148. 4-((18)-1-{[5-ХЛОР-2-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)БЕНЗОИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Стадия 1. Метил 5-хлор-2-(3-хлорбензил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 112, из метил 2-(бромметил)-5-хлорбензоата (стадия 1 примера 112) и 3-хлорфенилбороновой кислоты: Ή-ЯМР (СИС13) δ 7,91 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 7,42 (1Н, дд, I = 8,3 Гц) 7,22-7,10 (4Н, м) , 7,02-6,99 (1Н, м), 4,32 (2Н, с), 3,84 (3Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-2-(3-хлорбензил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 2 примера 1, из метил 5-хлор-2-(3-хлорбензил)бензоата (стадия 1): Ή -ЯМР (СИС13) δ 8,07 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 7,47 (1Н, дд, I = 8,2, 2,3 Гц), 7,25-7,00 (5Н, м), 4,38 (2Н, с).
- 81 009201
Стадия 3. Метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорбензил)бензоил]амино}этил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 1, из 5-хлор-2-(3-хлорбензил)бензойной кислоты (стадия 2) и гидрохлорида метил 4-[(18)-1аминоэтил]бензоата (стадия 3 примера 8): Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,98 (2Н, дд, I = 6,5, 1,7 Гц), 7,36-7,26 (4Н, м), 7,19-7,13 (3Н, м), 7,05 (1Н, шир.с), 6,97-6,94 (1Н, м), 5,93 (1Н, д, Σ = 7,2 Гц), 5,19 (1Н, дкв, Σ = 7,2, 7,0 Гц), 4,11 (2Н, с), 3,92 (3Н, с), 1,44 (3Н, д, Σ = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 442 (М + Н)+, 440 (М - Н)-.
Стадия 4. 4-((18)-1-{[5-Хлор-2-(3-хлорбензил)бензоил]амино}этил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 3 примера 48, из метил 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорбензил)бензоил]амино}этил)бензоата (стадия 3): ΉЯМР (ДМСО-бе) δ 9,03 (1Н, д, Σ = 7,9 Гц), 7,89 (2Н, д, Σ = 8,4 Гц), 7,49-7,33 (5Н, м), 7,25-7,17 (3Н, м), 7,09-7,05 (1Н, м), 5,11 (1Н, дкв, Σ = 7,2, 7,0 Гц), 4,04 (2Н, с), 1,39 (3Н, д, Σ = 7,0 Гц); МС (Ε8Ι) т/ζ 428 (М + Н)+, 426 (М - Н)-.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι
    0) где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;
    В представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу;
    Е представляет собой 1,4-фениленовую группу; Я1 и Я2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу; Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы Я3 и Я4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; Я5 представляет собой
    Я6 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов в кольце, фенильную или пиридильную группу;
    X представляет собой метиленовую группу или атом кислорода;
    указанные фенильная, нафтильная, пиридильная, хинолильная и изохинолильная группы в определениях значений В не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
    указанная 1,4-фениленовая группа в определениях значений Е не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные фенильная, пиридильная, тиазолильная и имидазолильная группы в определениях значений Я6 и α не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, тизолильной группы, имидазолильной группы, пиридильной группы, фенильной группы, бензилоксигруппы, бензоильной группы, двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую 3 или 4 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части;
    указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; при условии, что Я1 и Я2 одновременно не являются атомом водорода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Е представляет собой незамещенную 1,4-фениленовую группу.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Е представляет собой 1,4-фениленовую группу, замещенную по
    - 82 009201 меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором
    В представляет собой фенильную или пиридильную группу;
    указанная группа не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α; указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, тиазолильной группы, имидазолильной группы, пиридильной группы, фенильной группы, бензилоксигруппы, бензоильной группы, двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, содержащую 3 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода и диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части; где указанные тизолильная, имидазолильная и пиридильная группы, рассмотренные в определении заместителей α, не замещены или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, в котором
    В представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
    указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, тиазолильных, имидазолильных, пиридильных, бензилокси-, фенильных или бензоильных групп;
    указанные тиазолильные, имидазолильные и пиридильные группы, рассмотренные в определении заместителей α, не замещены или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углеро да.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, в котором
    В представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
    указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, трифторметоксигрупп, цианогрупп, этинильных групп, циклопентильных групп, метилтиогрупп, диметиламиноэтильных групп, фенильных групп, имидазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, тиазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, пиридильных групп или бензилоксигрупп.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3, ляют собой атом водорода.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3, рода или алкильную группу, имеющую от
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-3, от 1 до 4 атомов углерода, а Я4 представлет собой атом водорода.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я3 представлет собой метильную группу, а Я4 представляет собой атом водорода.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я5 представлет собой в котором Я1 представлет собой атом галогена, а Я2 представв котором Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водо1 до 4 атомов углерода.
    в котором Я3 представлет собой алкильную группу, имеющую
    Я6 представлет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, или пири дильную группу.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я5 представлет собой
    Я6 представлет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я5 представлет собой
    - 83 009201 или
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил ]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{ [5-хлор-2-(3 -фторфенокси)бензоил]амино }этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-{(18)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{ [5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино }этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{ [(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино }этил)бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    - 84 009201
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    и 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; или их фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2- (3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил ]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{ [5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино }этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты; 4-((18)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;
    4-((18)-1-{ [(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино }этил)бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; и
    4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
    или их фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения опосредуемого простогландином патологического состояния у индивидуума-млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и подходящий фармацевтически приемлемый носитель, где указанным заболеванием является боль, воспаление, остеоартрит или ревматоидный артрит.
  17. 17. Комбинация соединения формулы I по любому из пп.1-15 и дополнительного фармакологически активного агента.
  18. 18. Соединение формулы II
    Λ~τΝ Ύ?', (А н ( Е 1 (И) где А представляет собой фенильную группу или пиридилькую группу;
    В представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу;
    Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;
    К1 и К2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
    - 85 009201
    Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы Я3 и Я4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
    Яа представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
    X представляет собой метиленовую группу или атом кислорода;
    указанные фенильная, нафтильная, пиридильная, хинолильная и изохинолильная группы, рассмотренные в определениях В, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
    указанная 1,4-фениленовая группа, рассмотренная в определении Е, не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные фенильная, пиридильная, тиазолильная и имидазолильная группы, рассмотренные в определениях Я6 и α, не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, тиазолильной группы, имидазолильной группы, пиридильной группы, фенильной группы, бензилоксигруппы, бензоильной группы, двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую 3 или 4 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части;
    указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
    при условии, что Я1 и Я2 одновременно не являются атомом водорода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение формулы ΙΙΙ (Ш) где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;
    Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;
    Я1 и Я2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
    Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы Я3 и Я4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
    Яа представляет собой алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода;
    Ь1 представляет собой атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или группу бороновой кислоты (В(ОН)2);
    указанная 1,4-фениленовая группа, рассмотренная в определении Е, не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
    при условии, что Я1 и Я2 одновременно не являются атомом водорода; а также при условии, что соединение формулы ΙΙΙ не представляет собой трет-бутил-4-[(5-бром-2-иодбензоиламино)метил]бензоат.
  20. 20. Соединение формулы Ι
    О)
    - 86 009201 где А представлет собой фенильную группу или пиридильную группу;
    В представлет собой фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу;
    Е представляет собой фениленовую группу;
    Я1 и Я2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу; Я3 и Я4 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или группы Я3 и Я4, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; Я5 представляет собой
    Я6 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую фенильную группу или пиридильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов в кольце;
    X представляет собой метиленовую группу или атом кислорода; указанные фенильная, нафтильная, пиридильная, хинолильная или изохинолильная группы в определениях значений В не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α;
    указанная фениленовая группа в определениях значений Е не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β; указанные фенильная, пиридильная, тиазолильная и имидазолильная группы в определениях значений Я6 и α не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β;
    указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов в кольце, тиазолильной группы, имидазолильной группы, пиридильной группы, фенильной группы, бензилоксигруппы, бензоильной группы двух соседних α-групп, которые, взятые вместе, могут образовывать алкиленовую цепь, имеющую 3 или 4 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части;
    указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.20, в котором Е представлет собой незамещенную 1,4-фениленовую группу.
  22. 22. Соединение по п.20, в котором Е представляет собой 1,4-фениленовую группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода.
EA200600358A 2003-09-03 2004-08-23 Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2 EA009201B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50013103P 2003-09-03 2003-09-03
PCT/IB2004/002735 WO2005021508A1 (en) 2003-09-03 2004-08-23 Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600358A1 EA200600358A1 (ru) 2006-08-25
EA009201B1 true EA009201B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=34272919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600358A EA009201B1 (ru) 2003-09-03 2004-08-23 Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7238714B2 (ru)
EP (1) EP1663979B1 (ru)
JP (4) JP4116058B2 (ru)
KR (1) KR100747401B1 (ru)
CN (1) CN1867551B (ru)
AP (1) AP2006003534A0 (ru)
AR (1) AR045551A1 (ru)
AU (1) AU2004268839A1 (ru)
BR (1) BRPI0414130B8 (ru)
CA (1) CA2536870C (ru)
CR (1) CR8268A (ru)
EA (1) EA009201B1 (ru)
EC (1) ECSP066405A (ru)
ES (1) ES2441206T3 (ru)
GT (1) GT200400173A (ru)
IL (1) IL173735A0 (ru)
IS (1) IS8307A (ru)
MA (1) MA28020A1 (ru)
MX (1) MXPA06002551A (ru)
NL (1) NL1026958C2 (ru)
NO (1) NO20061251L (ru)
OA (1) OA13247A (ru)
PA (1) PA8610801A1 (ru)
PE (1) PE20050349A1 (ru)
RS (1) RS20060143A (ru)
TN (1) TNSN06075A1 (ru)
TW (1) TW200519088A (ru)
WO (1) WO2005021508A1 (ru)
ZA (1) ZA200601359B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2497822C2 (ru) * 2008-12-05 2013-11-10 Эббви Инк. Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний
RU2509077C2 (ru) * 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448099C2 (ru) * 2004-12-02 2012-04-20 Дайити Санкё Компани, Лимитед 7-членные циклические соединения, способы их получения и их фармацевтическое применение
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
WO2007121578A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2025672B1 (en) * 2006-05-31 2013-09-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing 1-carbamoyl-3,7-dioxo-1,4-diazepane compounds
WO2007143825A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
ITMI20061368A1 (it) 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
AU2007283404B2 (en) * 2006-08-11 2013-04-18 Merck Canada Inc. Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands
US20080167377A1 (en) 2006-12-15 2008-07-10 Alessandra Gaiba Novel compounds
US8158671B2 (en) * 2007-02-26 2012-04-17 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
WO2009005076A1 (ja) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
CA2694347A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making thiophene carboxamide derivative
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2705294C (en) * 2007-11-16 2016-05-17 Abbott Laboratories Methods of treating arthritis by the administration of substituted benzenesulfonamides
US8598355B2 (en) * 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound
GB0810313D0 (en) * 2008-06-05 2008-07-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010019796A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Chemietek, Llc Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
JPWO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2012-08-02 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
CA2754702C (en) * 2009-04-22 2016-06-07 Yukinori Take Selective ep4 antagonistic substance for treatment of cancer
CA2789665C (en) * 2010-02-22 2020-06-16 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases
RU2606510C2 (ru) 2010-09-21 2017-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
ES2545110T3 (es) 2010-12-10 2015-09-08 Rottapharm Biotech S.R.L. Derivados de piridinamida como antagonistas del receptor EP4
JP5813223B2 (ja) 2011-07-04 2015-11-17 ロッタファーム バイオテック エス アール エル Ｅｐ４レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体
KR101412794B1 (ko) 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013032967A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Cast molded parts formed form a liquid crystalline polymer
TW201319022A (zh) 2011-08-29 2013-05-16 Ticona Llc 芳族醯胺化合物
JP2014525498A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ティコナ・エルエルシー 高流動性液晶ポリマー組成物
CN103764793B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 提克纳有限责任公司 高流动液晶聚合物组合物
WO2013032971A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
TW201319118A (zh) 2011-08-29 2013-05-16 Ticona Llc 低熔融黏度液晶聚合物之熔融聚合
US8906258B2 (en) 2011-08-29 2014-12-09 Ticona Llc Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature
US9074133B2 (en) 2011-08-29 2015-07-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
WO2013032974A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
AR091429A1 (es) 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
LT2953931T (lt) * 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
CN107496421A (zh) * 2013-03-19 2017-12-22 株式会社ＡｓｋＡｔ Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
JP6625050B2 (ja) 2013-06-07 2019-12-25 ティコナ・エルエルシー 高強度サーモトロピック液晶ポリマー
ES2669977T3 (es) 2013-06-12 2018-05-29 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de 4-alquinilimidazol y medicamento que lo comprende como ingrediente activo
MA38661A1 (fr) 2013-06-27 2017-03-31 Pfizer Composés hétéro-aromatiques et leur utilisation en tant que ligands d1 de la dopamine
JP6749234B2 (ja) * 2013-09-27 2020-09-02 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚修復のための化合物及び方法
EA028675B1 (ru) * 2013-12-17 2017-12-29 Эли Лилли Энд Компани Соединения диметилбензойной кислоты
EP3083562B1 (en) 2013-12-17 2017-09-27 Eli Lilly & Company Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as ep4 receptor modulators
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
WO2016021742A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
WO2016088903A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
KR102369674B1 (ko) 2015-02-17 2022-03-04 삼성디스플레이 주식회사 디스플레이 장치, 및 이를 포함하는 전자 기기
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
WO2018005660A1 (en) * 2016-06-28 2018-01-04 University Of Kentucky Research Foundation Prostaglandin e synthase inhibitors and methods for utilizing the same
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
CN110612299A (zh) 2017-05-18 2019-12-24 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的嘧啶衍生物
ES2894124T3 (es) 2017-05-18 2022-02-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol N-sustituidos
PL3625222T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne fenylu jako modulatory receptora pge2
ES2929309T3 (es) 2017-05-18 2022-11-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2
AR111874A1 (es) 2017-05-18 2019-08-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
WO2019121143A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2019186297A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Zietchick Research Institute, Llc Methods for treating high blood glucose
AU2019255196A1 (en) 2018-04-16 2020-11-12 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
EP3693359A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Medibiofarma, S.L. New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
GB2594931A (en) * 2020-05-06 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP4245301A1 (en) 2020-11-13 2023-09-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combined use of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
JPWO2022138792A1 (ru) * 2020-12-24 2022-06-30
WO2022161418A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 深圳晶泰科技有限公司 吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
US5842942A (en) * 1996-12-13 1998-12-01 Doht Gmbh Maschinenfabrik Arrow for a crossbow
EP1229034A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-07 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US6448290B1 (en) * 1996-12-18 2002-09-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1258473A1 (en) * 2000-02-22 2002-11-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
WO2004014379A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5842942A (en) * 1996-12-13 1998-12-01 Doht Gmbh Maschinenfabrik Arrow for a crossbow
US6448290B1 (en) * 1996-12-18 2002-09-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
EP1258473A1 (en) * 2000-02-22 2002-11-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
EP1229034A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-07 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
EP1431267A1 (en) * 2001-08-09 2004-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
WO2004014379A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2509077C2 (ru) * 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
RU2497822C2 (ru) * 2008-12-05 2013-11-10 Эббви Инк. Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний
RU2621052C2 (ru) * 2008-12-05 2017-05-31 Эббви Инк. Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
ES2441206T3 (es) 2014-02-03
MXPA06002551A (es) 2006-06-20
CN1867551A (zh) 2006-11-22
GT200400173A (es) 2005-04-18
IL173735A0 (en) 2006-07-05
MA28020A1 (fr) 2006-07-03
CA2536870C (en) 2009-10-27
BRPI0414130A (pt) 2006-10-31
AU2004268839A1 (en) 2005-03-10
BRPI0414130B8 (pt) 2021-05-25
OA13247A (en) 2007-01-31
JP2012140435A (ja) 2012-07-26
PA8610801A1 (es) 2005-03-28
NL1026958C2 (nl) 2005-06-29
EA200600358A1 (ru) 2006-08-25
BRPI0414130B1 (pt) 2020-08-11
JP2008273936A (ja) 2008-11-13
ECSP066405A (es) 2006-09-18
CA2536870A1 (en) 2005-03-10
PE20050349A1 (es) 2005-05-17
JP2008044949A (ja) 2008-02-28
KR100747401B1 (ko) 2007-08-08
EP1663979B1 (en) 2013-10-09
TW200519088A (en) 2005-06-16
US7238714B2 (en) 2007-07-03
EP1663979A1 (en) 2006-06-07
CN1867551B (zh) 2013-09-11
AR045551A1 (es) 2005-11-02
WO2005021508A1 (en) 2005-03-10
CR8268A (es) 2007-10-23
NL1026958A1 (nl) 2005-03-07
KR20070026302A (ko) 2007-03-08
ZA200601359B (en) 2007-04-25
IS8307A (is) 2006-02-16
JP4116058B2 (ja) 2008-07-09
NO20061251L (no) 2006-03-17
JP2007504210A (ja) 2007-03-01
TNSN06075A1 (fr) 2007-10-03
RS20060143A (en) 2008-06-05
AP2006003534A0 (en) 2006-04-30
US20050065188A1 (en) 2005-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009201B1 (ru) Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
KR101328273B1 (ko) 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP0733033B1 (en) Pharmaceutically active substituted aromatic compounds
JP4054369B2 (ja) オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
FI116219B (fi) Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina
TWI409247B (zh) ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
AU7908398A (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
AU5572900A (en) Phenyl sulfamate derivatives
JPWO2002076918A1 (ja) 置換安息香酸誘導体を有効成分とするＮＦ−κＢ阻害剤
WO2009147121A1 (en) Carboxyl substituted indoles for use as ppar alpha modulators
JP6758374B2 (ja) Ｉｄｈ２突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment