RU2606510C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2606510C2
RU2606510C2 RU2013118209A RU2013118209A RU2606510C2 RU 2606510 C2 RU2606510 C2 RU 2606510C2 RU 2013118209 A RU2013118209 A RU 2013118209A RU 2013118209 A RU2013118209 A RU 2013118209A RU 2606510 C2 RU2606510 C2 RU 2606510C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
mammal
Prior art date
Application number
RU2013118209A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013118209A (ru
Inventor
Марк СПАЙВИ
Такаси САТОХ
Джонатан Эрик КАРЛСОН
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of RU2013118209A publication Critical patent/RU2013118209A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2606510C2 publication Critical patent/RU2606510C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо; R2 означает метил или монофторметил, дифторметил или трифторметил; R3 означает метил; R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R6 означает водород; R7 означает водород; и X означает кислород; или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) подавляют передачу сигнала PGE/EP4 и могут быть использованы для лечения аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, рак и других. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их применения в случае субъектов, нуждающихся в лечении. 23 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 113 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения
Относительно встречающегося антигена, интактные клетки CD4+ Т-хелпер-предшественника (Thp) подвергали дифференцировке в две отдельные субпопуляции, Т-хелпер типа 1 (Th1) и Т-хелпер типа 2 (Th2). Недавно также была идентифицирована и охарактеризована новая субпопуляция Т-клеток, Th17. Эти дифференцированные Th-клетки определяли как по их различным функциональным способностям, так и по особенным профилям цитокинов. Конкретно, Th1-клетки продуцируют интерферон-гамма, интерлейкин (IL)-2 и фактор некроза опухоли (TNF)-бета, которые активируют макрофаги и являются ответственными за опосредуемые клетками иммунные и зависимые от фагоцитов защитные ответы. В противоположность этому, известно, что Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13, которые являются ответственными за интенсивное продуцирование антител, активацию эозинофилов и ингибирование некоторых функций макрофагов, таким образом, обеспечивая независимые от фагоцитов защитные ответы. Th17-клетки большей частью продуцируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и TNF и нуждаются в иммунной защите против внеклеточных патогенных микроорганизмов и являются критическими медиаторами аутоиммунитета. Таким образом, Th1-, Th2- и Th17-клетки ассоциированы с различными иммунопатологическими ответами.
В дополнение, развитие каждого типа Th-клеток опосредуется разным метаболическим путем цитокинов. Конкретно, показано, что IL-4 промотирует Th-2-дифференцировку и одновременно блокирует Th1-развитие. Напротив, IL-12, IL-18 и IFN-гамма являются критическими для развития Th1-клеток цитокинами. В случае мыши, TGF-β и IL-6 являются критическими для индукции дифференцировки Th17-клеток, тогда как, в случае человека, IL-1, IL-6 и IL-23 являются важными драйверами развития Th17-клеток. Таким образом, эффективный иммунологический гомеостаз зависит от непрерывного баланса между активацией Т-клетки-хелпера и супрессией регуляторной Т-клетки (Treg).
Th1-клетки принимают активное участие в случае патогенеза множества специфических для органов аутоиммунных нарушений, болезни Крона, индуцируемой Helicobacter pylori пептической язвы, острого отторжения почечного аллотрансплантата и необъяснимых периодических выкидышей. В противоположность этому, аллерген-специфические Th2-ответы являются ответственными за атопические нарушения у генетически чувствительных индивидуумов. Кроме того, Th2 реагирует на еще неизвестные антигены, преобладающие в случае синдрома Омена, идиопатического фиброза легких и прогрессирующего системного склероза. Th17-клетки вызывают иммунопатологию в различных моделях аутоиммунитета, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и псориаз. Нокаутированные по IL-17 (сигнатурный Th17-цитокин) мыши проявляют заметную резистентность к развитию воспалительного артрита. Разрушение сустава в случае CIA-модели может быть уменьшено за счет введения нейтрализующего анти-IL-17-антитела.
В этом случае остается в высокой степени неудовлетворенная в медицине необходимость в разработке новых методов терапии, которые пригодны для лечения различных состояний, ассоциированных с дисбалансированной Th1/Th2- и Th17-клеточной дифференцировкой. В случае множества из этих состояний варианты доступного в настоящее время лечения являются неадекватными. Таким образом, парадигма Th1/Th2 и Th17 предоставляет логическое обоснование для разработки стратегий в отношении терапии аллергических и аутоиммунных нарушений.
Показано, что простагландины модулируют различные фазы иммунного ответа. Липидный медиаторный простагландин Е2 (PGE2) представляет собой эйкозаноид, который хорошо известен в отношении подавления активации CD4+ T-клеток за счет увеличения внутриклеточного цАМФ и инактивации Ick. Также показано, что PGE2 играет роль в регуляции Th1-ответов путем подавления продуцирования интерферона-гамма (IFN-gamma) и пролиферации Т-клеток. Однако PGE2-стимуляция за счет ЕР4-субтипа PGE2-рецептора также может производить противоположный эффект, а именно, промотирование Th1-дифференцировки (“Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules” [Субтипы EP2 и EP4 рецептора простагландина E промотируют дифференцировку и экспансию Th1- и Th17-лимфоцитов через разные модули передачи сигнала], Nature Medicine, 2009, 15, 633-640) и продуцирование IL-17 в активированных клетках CD4+. Простагландин Е2 синергически с интерлейкином-23 способствует экспансии человеческого Th17, Blood, 2008, 112, 3696-3703; простагландин Е2 регулирует дифференцировку Th17-клеток и функцию передачи сигнала через циклический АМФ и ЕР2/ЕР4-рецептор, J. Exp. Med., 2009, 206, 535-548; простагландин Е2 усиливает Th17-ответ через модуляцию продуцирования IL-17 и IFN-γ за счет памяти CD4+ T-клеток, Eur. J. Immunol. 2009, 39, 1301-1312. Совместимо с этим, антагонизм ЕР4 по отношению либо к новому селективному ЕР4-антагонисту, либо к PGE2-нейтрализующему антителу подавляет дифференцировку Th1, экспансию Th17, а также секрецию IL-23 активированными дендритными клетками. Индуцирование дифференцировки Th1 за счет PGE2 опосредуется передачей сигнала PI3K, тогда как для стимуляции продуцирования IL-17 требуется передача сигнала цАМФ. Кроме того, введение ЕР4-антагониста DBA/1- или C57BL/6-мышам подавляет врожденные и адаптивные иммунные ответы и подавляет болезнь в случае моделей индуцированного коллагеном артрита (CIA) и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), указывая на то, что передача сигнала PGE2/EP4 критически вовлечена в эти аутоиммунные патологии. Данные результаты наводят на мысль, что подавление передачи сигнала PGE2/EP4 может иметь терапевтическое значение в отношении модификации воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
Краткое изложение сущности изобретения
Как описано в данном контексте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
Figure 00000001
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил);
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси);
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, представляет собой стереогенный центр. В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, имеет R-конфигурацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита у субъекта, включающему стадию введения субъекту композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза у субъекта, включающему стадию введения субъекту композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец.
Дополнительный аспект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I, или его подмножества или образца, для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. Другой аспект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I, или его подмножества или образца, для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
Краткое описание чертежей
Фиг.1: Подавление развития артрита в случае модели CIA с помощью соединения согласно настоящему изобретению.
Фиг.2: Подавление развития артрита в случае модели глюкозо-6-фосфат-изомеразы (G6PI) с помощью соединения согласно настоящему изобретению.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения
А. Определения
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, описанные в общих чертах выше, и дополнительно проиллюстрированы посредством вариантов осуществления, подвариантов осуществления и типов, раскрытых в данном контексте. Как используется в данном контексте, применяют следующие определения, если не указано иное.
Как описывается в данном контексте, соединения согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрированные в общих чертах выше или как показанные с помощью отдельных классов, подклассов и типов согласно настоящему изобретению. Как правило, термин «замещенный» относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Если не указано иное, замещающая группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы и где более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним, заместителем, выбираемым из конкретной группы, причем заместитель может быть или одинаковым, или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, представленные согласно данному изобретению, предпочтительно являются такими, что в результате приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений.
Как используется в данном контексте, термин «модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор», как используется в данном контексте, относится к соединению, которое подавляет, уменьшает или ингибирует дифференцировку интактных CD4+ Т-клеток в Th1-клетки. В некоторых вариантах осуществления термин «модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», как используется в данном контексте, относится к соединению, которое подавляет, уменьшает или ингибирует количество продуцирующих IL-17 CD4+ Т-клеток или продуцирование IL-17 в активированных CD4+ Т-клетках.
Термин «изомеры» относится к соединениям, имеющим одинаковое число и одинаковый тип атомов и, отсюда, одинаковую молекулярную массу, но отличающимся по расположению или конфигурации атомов.
Термин «стереоизомеры» относится к изомерам, которые различаются только по расположению атомов в пространстве.
Термин «диастереоизомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Термин «энантиомеры» относится к стереоизомерам, которые являются несуперпозиционными зеркальными отображениями друг друга.
Энантиомеры включают «энантиомерно чистые» изомеры, которые включают по существу один энантиомер, например, в количестве более чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% одного энантиомера.
Термин «энантиомерно чистый», как используется в данном контексте, означает соединение или состав соединения, которое(ый) включает по существу один энантиомер, например, в количестве более чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% одного энантиомера.
Термин «стереомерно чистый», как используется в данном контексте, означает соединение или состав соединения, которое(ый) включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистый состав соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не должен содержать противоположного энантиомера данного соединения. Стереомерно чистый состав соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не должен содержать диастереомеров и по существу не должен содержать энантиомера соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем примерно 80% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% масс. других стереоизомеров соединения, более предпочтительно, более чем примерно 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% масс. других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, более чем примерно 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% масс. других стереоизомеров соединения, и, наиболее предпочтительно, более чем примерно 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% масс. других стереоизомеров соединения. См., например, патент США 7189715.
“R” и “S” как термины, описывающие изомеры, представляют собой дескрипторы стереохимической конфигурации у асимметрически замещенного атома углерода. Обозначение асимметрически замещенного атома углерода в виде “R” и “S” выполнено в соответствии с применением приоритетных правил Кана-Ингольда-Прелога, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и описаны в Правилах Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) по номенклатуре органической химии, раздел Е, стереохимия.
Термин «энантиомерный избыток» (ее) энантиомера представляет собой [(мольная доля основного энантиомера) минус (мольная доля второстепенного энантиомера)]×100.
Термин «стабильный», как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, принимаемым во внимание при их получении, детектировании и, предпочтительно, их рекуперации, очистки и использования для одной или более целей, раскрытых в данном контексте. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда его выдерживают при температуре, равной 40°C или ниже, в отсутствие влаги или других химически реакционных условий, по меньшей мере в течение недели.
Термин «Ar» или «арил» относится к ароматическому карбоциклическому остатку, имеющему одно или более замкнутых колец. Примеры включают, без ограничения, фенил, нафтил, антраценил, фенантраценил, бифенил и пиренил.
Термин «гетероарил» относится к циклическому остатку, имеющему одно или более замкнутых колец, с одним или более гетероатомами (например, кислород, азот или сера) по меньшей мере в одном из колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим и где кольцо или кольца независимо могут быть конденсированными и/или иметь мостиковую связь. Примеры включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, индолил, фурил, тиенил, пиразолил, хиноксалинил, пирролил, индазолил, тиено[2,3-c]пиразолил, бензофурил, пиразоло[1,5-a]пиридил, тиофенилпиразолил, бензотиенил, бензотиазолил, тиазолил, 2-фенилтиазолил и изоксазолил.
Термин «алкил» или «алкильная группа», как используется в данном контексте, означает линейную (то есть неразветвленную), разветвленную или циклическую углеводородную цепь, которая полностью насыщена. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-4 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-3 атома углерода. В еще других вариантах осуществления алкильные группы содержат 2-3 атома углерода и, кроме того, в еще других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-2 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления термин «алкил» или «алкильная группа» относится к циклоалкильной группе, также известной как карбоцикл. Не ограничивающие примеры типичных алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклопропил и циклогексил.
Термин «алкенил» или «алкенильная группа», как используется в данном контексте, относится к линейной (то есть неразветвленной), разветвленной или циклической углеводородной цепи, которая имеет одну или более двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-4 атома углерода. В еще других вариантах осуществления алкенильные группы содержат 3-4 атома углерода и, кроме того, в еще других вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-3 атома углерода. В соответствии с другим аспектом термин «алкенил» относится к линейной углеводородной цепи, имеющей две двойные связи, также упоминаемой как «диен». В других вариантах осуществления термин «алкенил» или «алкенильная группа» относится к циклоалкенильной группе. Не ограничивающие примеры типичных алкенильных групп включают -СН=СН2, -СН2СН=СН2 (также называемый как аллил), -СН=СНСН3, -СН2СН2СН=СН2, -СН2СН=СНСН3, -СН=СН2СН2СН3, -СН=СН2СН=СН2 и циклобутенил.
Термин «алкокси» или «алкилтио», как используется в данном контексте, относится к алкильной группе, описанной выше, присоединенной к основной углеродной цепи посредством атома кислорода («алкокси») или атома серы («алкилтио»).
Термины «метилен», «этилен» и «пропилен», как используется в данном контексте, относятся к двухвалентным остаткам -СН2-, -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-, соответственно.
Термины «этенилен», «пропенилен» и «бутенилен», как используется в данном контексте, относятся к двухвалентным остаткам -СН=СН-, -СН=СНСН2-, -СН2СН=СН-, -СН=СНСН2СН2-, -СН2СН=СН2СН2- и -СН2СН2СН=СН-, где каждая этениленовая, пропениленовая и бутениленовая группа может находиться в цис- или транс-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления этениленовая, пропениленовая или бутениленовая группа может находиться в транс-конфигурации.
Термин «алкилиден» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной моно- или диалкильным замещением метилена. В некоторых вариантах осуществления алкилиденовая группа имеет 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкилиденовая группа имеет 2-6, 1-5, 2-4 или 1-3 атомов углерода. Такие группы включают пропилиден (СН3СН2СН=), этилиден (СН3СН=) и изопропилиден (СН3(СН3)СН=) и т.п.
Термин «алкенилиден» относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей одну или более двойных связей, образованной моно- или диалкенильным замещением метилена. В некоторых вариантах осуществления алкенилиденовая группа имеет 2-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенилиденовая группа имеет 2-6, 2-5, 2-4 или 2-3 атомов углерода. В соответствии с одним аспектом алкенилиден имеет две двойные связи. Типичные алкенилиденовые группы включают СН3СН=С=, СН2=СНСН=, СН2=СНСН2СН= и СН2=СНСН2СН=СНСН=.
Термин «сложный С1-6-алкиловый эфир или С1-6-алкиламид» относится к сложному С1-6-алкиловому эфиру или С1-6-алкиламиду, где каждая С1-6-алкильная группа представляет собой группу, определенную выше. Такие группы сложных С1-6-алкиловых эфиров представляют собой группы формулы (С1-6-алкил)ОС(=О)- или (С1-6-алкил)С(=О)О-. Такие С1-6-алкиламидные группы представляют собой группы формулы (С1-6-алкил)NHC(=О)- или (С1-6-алкил)С(=О)NH-.
Термин «сложный С2-6-алкениловый эфир или С2-6-алкиламид» относится к сложному С2-6-алкениловому эфиру или С2-6-алкениламиду, где каждая С2-6-алкенильная группа представляет собой группу, определенную выше. Такие сложные С2-6-алкениловые эфирные группы представляют собой группы формулы (С2-6-алкенил)ОС(=О)- или (С2-6-алкенил)С(=О)О-. Такие С2-6-алкениламидные группы представляют собой группы формулы (С2-6-алкенил)NHC(=О)- или (С2-6-алкенил)С(=О)NH-.
Термин «фторметил», как используется в данном контексте, относится к метильной группе, замещенной одним или более атомами фтора (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил).
Термин «фторметокси», как используется в данном контексте, относится к фторметильной группе, описанной выше, присоединенной к основной углеродной цепи посредством атома кислорода.
Термины «лечение», «лечить» и «подвергать лечению» относятся к аннулированию, облегчению, замедлению начала заболевания или нарушения, ингибированию прогрессирования или предупреждению заболевания или нарушения, как описано в данном контексте. В некоторых вариантах осуществления лечение можно проводить после проявления одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечение можно проводить в отсутствие симптомов. Например, лечение можно проводить в случае чувствительных индивидуумов до начала проявления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов чувствительности). Лечение можно также продолжать после пропадания симптомов, например, для предупреждения или задержки их рецидива.
Термин «пациент» или «субъект», как используется в данном контексте, означает животное, предпочтительно, млекопитающее (например, собака, кошка, лошадь, корова, овца, коза, обезьяна и т.д.) и, в особенности, человека (включая как мужчин, так и женщин, и включая новорожденных, детей, подростков, юношей, взрослых людей и стариков).
Термин «фармацевтически приемлемый носитель», как используется в данном контексте, относится к нетоксичному носителю, вспомогательному агенту или эксципиенту, не уничтожающему фармакологическую активность соединения, с которым его комбинируют для получения готовой лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты или эксципиенты, которые можно использовать в композициях согласно данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, циклодекстрины, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к кислой или основной соли соединения согласно данному изобретению, где эта соль обладает желательной фармакологической активностью и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной. Соли могут быть образованы с кислотами, которые включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Примеры основных солей включают, без ограничения, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. В некоторых вариантах осуществления основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью агентов, включающих низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; и аралкилгалогениды, такие как фенетилбромиды.
Если не указано иное, в случае номенклатуры, используемой для описания химических групп или остатков, как используется в данном контексте, следуют конвенции, где, читая названия слева направо, место присоединения к остатку молекулы находится с правой стороны названия. Например, группа «(С1-3-алкокси)С1-3-алкил» присоединена к остатку молекулы по алкильному концу. Следующие примеры включают метоксиэтил, где место присоединения находится у этильного конца, и метиламино, где место присоединения находится у аминного конца.
Если не указано иное, когда двухвалентную группу описывают по ее химической формуле, включающей два остатка концевой связи, указанные как “-”, должно быть понятно, что присоединение читается слева направо.
Если не указано иное, подразумевают, что структуры, представленные в данном контексте, также включают все энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (Е)-изомеры по двойной связи, и комформационные (Z)- и (Е)-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно изобретению входят в объем настоящего изобретения. Дополнительно, если не указано иное, подразумевают, что структуры, представленные в данном контексте, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения являются пригодными, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.
В. Соединения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000002
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил);
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси);
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемым солям.
В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; R2 означает метил, дифторметил или трифторметил; R3 означает метил; R4 означает хлор, фтор, трифторметил, дифторметил, метил, метокси, дифторметокси или трифторметокси; и R5 означает водород, хлор, фтор, метил или метокси.
В некоторых вариантах осуществления R5 означает водород.
В некоторых вариантах осуществления R6 и R7, оба, означают водород.
В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и R4 выбирают из хлора, трифторметила, дифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо; R2 означает метил, трифторметил или дифторметил; R3 означает метил; и R4 означает трифторметил, дифторметил, хлор или фтор.
В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и соединение формулы I состоит из смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и соединение формулы I состоит из по существу чистого стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и углерод из формулы I, обозначенный знаком *, по существу имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и углерод из формулы I, обозначенный знаком *, по существу имеет R-конфигурацию.
С. Фармацевтические готовые лекарственные формы
Активные соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем для получения включающих их фармацевтических готовых лекарственных форм. Конкретный выбор носителя и готовой лекарственной формы зависит от конкретного пути введения, для которого предназначена композиция.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для перорального, парентерального введения, введения с помощью спрея для ингаляции, местного, ректального, назального, буккального, вагинального введения или введения с помощью имплантируемого резервуара и т.д. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций согласно настоящему изобретению могут быть в виде водной или масляной суспензии. Эти суспензии можно получать в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может быть в виде стерильного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых эксципиентов и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла являются обычно используемыми в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В препаратах для инъекций пригодными являются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, которые представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно, в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор на основе спирта с длинной цепью, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или подобные диспергаторы, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие, обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгаторы или биодоступные усиливающие агенты, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для целей получения готовой лекарственной формы.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазочные вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального использования, активный ингредиент комбинируют с эмульгаторами и суспендирующими агентами. Если желательно, также можно добавлять некоторые подсластители, вкусовые добавки или красители.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Суппозитории можно получать путем смешения агента с пригодным, не вызывающим раздражения эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавляется в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также можно вводить местным образом, особенно, когда мишень для лечения включает области или органы, без труда доступные для местного применения, включая заболевания глаза, кожи или нижней части кишечника. Пригодные готовые лекарственные формы для местного применения без труда получают для каждой(го) из этих областей или органов.
Местное применение для нижней части кишечника может быть осуществлено при использовании композиции ректального суппозитория (см. выше) или подходящего состава клизмы. Также могут быть использованы местно трансдермальные пластыри.
Для областей местного применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгируемый воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные соединения, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического использования фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе, либо с использованием консерванта, либо без него, как, например, бензилалконийхлорид. Альтернативно, для офтальмологических использований, фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно способам, хорошо известным в технологии приготовления фармацевтической композиции, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.
Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению получают для перорального введения.
D. Объекты и способы использования
Показано, что простагландины модулируют различные фазы иммунного ответа. Липидный медиаторный простагландин Е2 (PGE2) представляет собой эйкозаноид, который хорошо известен для подавления активации CD4+ T-клеток за счет увеличения внутриклеточного цАМФ и инактивации Ick. Также показано, что PGE2 играет роль в регуляции Th1-ответов путем подавления продуцирования интерферона-гамма (IFN-gamma) и пролиферации Т-клеток. Однако PGE2-стимуляция за счет ЕР4-субтипа PGE2-рецептора также может производить противоположный эффект, а именно, промотирование Th1-дифференцировки (“Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and TH17 lymphocytes through different signaling modules” [Субтипы EP2 and EP4 рецептора простагландина E промотируют дифференцировку и экспансию Th1- и Th17-лимфоцитов через разные модули передачи сигнала], Nature Medicine, 2009, в печати) и продуцирование IL-17 в активированных клетках CD4+. Простагландин Е2 синергически с интерлейкином-23 способствует экспансии человеческого Th17, Blood, 2008, 112, 2696-3703; простагландин Е2 регулирует дифференцировку и функцию Th17-клеток через циклический АМФ и передачу сигнала ЕР2/ЕР4-рецептора, J. Exp. Med., 2009, 206, 535-548; простагландин Е2 усиливает Th17-ответ через модуляцию продуцирования IL-17 и IFN-γ за счет памяти CD4+ T-клеток, Eur. J. Immunol., 2009, 39, 1301-1312. Совместимо с этим, антагонизм ЕР4 по отношению либо к новому селективному ЕР4-антагонисту, либо к PGE2-нейтрализующему антителу подавляет дифференцировку Th1, экспансию Th17, а также секрецию IL-23 активированными дендритными клетками. Индуцирование дифференцировки Th1 за счет PGE2 опосредуется передачей сигнала PI3K, тогда как для стимуляции продуцирования IL-17 требуется передача сигнала цАМФ. Кроме того, введение ЕР4-антагониста DBA/1- или C57BL/6-мышам подавляет врожденные и адаптивные иммунные ответы и подавляет болезнь в случае моделей индуцированного коллагеном артрита (CIA) и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), указывая на то, что передача сигнала PGE2/EP4 критически вовлечена в эти аутоиммунные патологии. Данные результаты наводят на мысль, что подавление передачи сигнала PGE2/EP4 может иметь терапевтическое значение в отношении модификации воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
Активные соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены пациентам или субъектам для лечения ряда различных состояний, особенно пациентам или субъектам, страдающим от:
(a) ревматоидного артрита (см., например, “Targeting rheumatoid arthritis and joint inflammation in the mouse”, J. Clin. Invest., 2002, 110, 651-658; “Prostaglandin E2 exacerbates collagen-induced arthritis in mice through the inflammatory interleukin-23/interleukin-17 axis”, Arthritis Rheum., 2007, 56:2608-2619);
(b) рассеянного склероза (см., например, Narumiya S. в ”The Prostanoid Receptors in Signaling Network of Chronic Inflammation - The Role of FP in Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and The Role of EP4 in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice”, Eicosanoids and Chronic Inflammation, Montana, February, 2008, Keystone Symposia, Montana, February, 2008; “Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules”, Nature Medicine, 2009, в печати);
(c) системной красной волчанки (см., например, “T-bet regulates IgG class switching and pathogenic auto Ab production”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5545-50; “Imbalance of Th1/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis”, Rheumatology (Oxford), 2006, 45, 951-7);
(d) диабета типа 1 (см., например, “Identification of a novel type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet”, Human Genetics, 2004, 111, 177-84; “T-bet controls autoaggressive CD8 lymphocyte response in type 1 diabetes”, J. Exp. Med., 2004, 199, 1153-62);
(e) псориаза (см., например, “A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2 responses”, J. Mol. Med., 2003, 81, 471-80); “The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis”, J. Invest. Dermatol., 2009, doi:10.1038/jid.2009.59;
(f) атеросклероза (см., например, “T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 1596-601);
(g) болезни Крона (см., например, “IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn’s disease”, Inflamm. Bowl. Dis., 2009, 14, 1175-1184; “The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-IL-17 axis”, J. Immunol., 2007, 178, 8138-8147);
(h) воспалительной боли (см., например, “Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 319, 1096-1103);
(i) невропатической боли (см., например, “Localisation and modulation of prostanoid receptors EP1 and EP4 in the rat chronic constriction injury model of neuropathic pain”, Eur. J. Pain, 2007, 11, 605-613);
(j) ассоциированной с мигренью боли (см., например, “BGC20-1531, a novel, potent, and selective EP4 receptor antagonist: a putative new treatment for migraine headache”, Br. J. Pharmacol., 2009, 156, 316-327);
(k) спондилоартропатий (см., например, “Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs reduce radiographic progression in patients withankylosing spondylitis”, Arthritis Rhuem., 2005, 52, 1756-1765; “Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week conrolled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug”, Arthritis Rheum., 2001, 44, 180-185; “Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides”, Arthritis Rheum., 2008, 58, 2307-2317);
(l) рака кожи (см., например, “Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer with Celecoxib: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial”, J. Natl. Cancer. Inst., 2010, 102, 1-10);
(m) рака молочной железы (см., например, “Potential new drug targets against hormone-dependent breast cancer identified”, Exp. Rev. Anticancer Ther., 2008, 8, 507-509; “Antagonism of the prostaglandin E receptor EP4 inhibits metastasis and enhances NK function”, Breast Cancer Res. Treat., 2009, 117, 235-242; “Prostaglandin E receptor EP4 antagonism inhibits breast cancer metastasis”, Cancer Res., 2006, 66, 2923-2927);
(n) колоретального рака (см., например, “Increased EP4 receptor expression in colorectal cancer progession promotes cell growth and anchorage independence”, Cancer Res., 2006, 66, 3106-3113);
(o) рака простаты (см., например, “Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model”, Cancer Res., 2010, 70, 1606-1615);
(p) рака почки (см., например, “Prostaglandin E2 regulates renal cell carcinoma invasion through a EP4-Rap signal transduction pathway”, J. Bio. Chem. Aug. 10, 2011 (евр. публикация));
(q) цервикального рака (см., например, “COX-2 expression is correlated with VEGF-C, Lymphangiogenesis and lymph node metastasis in human cervical cancer”, Microvasc Res. 2011, 82, 131-40);
(r) овариального рака (см., например, “Ovarian epithelial cancer: a role for PGF2 synthesis and signaling in malignant transformation and progression”, Mol. Cancer, 2006, 5, 62);
(s) эндометриального рака (см., например, “Prostaglandin E2 induces proliferation of Glandular epithelial cells of human endometrium via extracellular regulated kinase 1/2-mediated patheway”, J. Clin. Endocrinol. & Metabol. 2003, 88, 4481-4487);
(t) глиобластомы (см., например, “Microsomal prostaglandin E synthase-1 regulates human glioma cell growth via prostaglandin E2-dependent activation of type II protein kinase”, A. Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 1817-1826);
(u) рака головы и шеи (см., например, “Expression of prostaglandin E2 receptors in oral squamous cell carcinomas and growth inhibitory effects of a selective EP3 antagonist”, ONO-AE3-240. Int. J. Oncology, 2009, 34, 847-852);
(v) медуллобластомы (см., например, “Tumor-growth-promoting cyclooxygenase-2 prostaglandin E2 pathway provides medulloblastoma therapeutic targets”. Neuro-Oncol. 2008, 661-674);
(w) рака легкого (см., например, “Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer”. Cancer Res. 2005, 65, 5211-5220);
(x) раковых заболеваний мочевых путей (см., например, “Pathological function of prostaglandin E2 receptors in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract”. Virchows Archiv. 2006, 448, 822-829).
В дополнение, PGE2 вовлекается в качестве важного компонента в иммуносупрессивную окружающую среду, создаваемую множеством солидных опухолей: “Inhibiting the inhibitors: evaluating agents targeting cancer immunosuppression. Expert Opinion” (Ингибирование ингибиторами: агенты оценки целевой раковой иммуносупрессии. Заключение эксперта) в Biological Therapy, 2010, 10, 1019-35. Показано, что антагонизм ЕР4-рецептора уменьшает метастазирование опухоли: “Host and direct antitumor effects and profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism” (Хозяин и прямые противоопухолевые эффекты и «глубокое» уменьшение метастазирования опухоли за счет селективного антагонизма ЕР4-рецептора). Cancer Res. 2006, 66, 9665-9672.
Активные соединения могут быть введены субъектам любым подходящим путем, включающим введение перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантируемый резервуар. Термин «парентеральный», который используется в данном контексте, включает способы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, интралезиональной и интракраниальной инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно.
Активные соединения вводят субъектам в эффективном для лечения, или терапевтически эффективном, количестве. Количество соединений согласно настоящему изобретению, которое можно комбинировать с носителями для получения композиции в разовой лекарственной форме, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного пути введения. Предпочтительно, композиции должны быть составлены так, чтобы получающему эти композиции пациенту могла быть введена доза 0,01-100 мг/кг массы тела в сутки ингибитора. В некоторых вариантах осуществления для композиций согласно настоящему изобретению предусматривают дозу от 0,01 мг до 50 мг. В других вариантах осуществления предусматривают дозу от 0,1 мг до 25 мг или от 5 мг до 40 мг.
Также должно быть понятно, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента зависит от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств и заключение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, которое подвергают лечению. Количество соединения согласно настоящему изобретению в композиции также зависит от конкретного соединения в композиции.
С тем, чтобы настоящее изобретение, описанное в данном контексте, можно было полнее понять, приводятся нижеследующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры представлены только для иллюстративных целей и не могут быть истолкованы как ограничивающие объем охраны настоящего изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ 1-113
Общее:
Нагревание под воздействием микроволнового излучения проводили, используя микроволновое излучение Biotage Emrys Liberator или Initiator. Колоночную хроматографию проводили, используя Biotage SP4. Удаление растворителя осуществляли, используя или роторный испаритель Büchii, или центробежный испаритель Genevac. Препаративную ЖХ/МС проводили, используя автоочиститель Waters и колонку размером 19 мм × 100 мм, Xterra, 5 микрон MS C18, при условии кислотной подвижной фазы. ЯМР-спектры регистрировали, используя спектрометр Varian 400 МГц.
Когда термин «инертная атмосфера» используют для описания реактора (например, реакционный сосуд, колба, стеклянный реактор и т.п.), он означает, что воздух в реакторе заменен по существу не содержащим влаги или сухим инертным газом (таким как азот, аргон и т.п.).
Общие способы и эксперименты для получения соединений согласно настоящему изобретению изложены ниже. В некоторых случаях, конкретное соединение описано с помощью примера. Однако должно быть принято во внимание, что в каждом случае ряд соединений согласно настоящему изобретению получали в соответствии со схемами и экспериментами, описанными ниже.
В данном контексте используют следующие аббревиатуры:
Определения: Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:
HATU: гексафторфосфат N,N,N’,N’-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония
COMU: гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения
DPCI: N,N’-диизопропилкарбодиимид
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин
ТЕА: триэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
ДМФА: N,N-диметилформамид
NMP: N-метилпирролидин
ТГФ: тетрагидрофуран
DCM: дихлорметан
ТФУК: трифторуксусная кислота
Вещества: Следующие соединения являются коммерчески доступными:
5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (Maybridge Chemical Co., Ltd.);
5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (Maybridge Chemical Co., Ltd.);
5-(3-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (Bionet Research);
1,3-диметил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (Bionet Research);
1-метил-3-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (Bionet Research);
5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (Bionet Research);
этил 4,4-дифторацетоацетат (Matrix Scientific);
гидрохлорид (S)-метил-4-(1-аминоэтил)бензоата (NetChem, Inc);
4-(1-аминоциклопропил)бензойная кислота (Allweys LLC).
Все фенолы, за исключением 3-дифторметилфенола, являются коммерчески доступными.
Соединения согласно настоящему изобретению получают в соответствии с общей схемой синтеза, представленной на схеме I:
Figure 00000003
Получение типичных, не являющихся ограничивающими объем охраны изобретения, соединений согласно настоящему изобретению описано ниже.
ПРИМЕРЫ 1-51
Схема получения 1
Методика получения 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида
Стадия 1:
Figure 00000004
Этил 4,4-дифторацетоацетат (30,12 г, 0,172 моль) перемешивали в толуоле (600 мл) при охлаждении смесью воды со льдом. Медленно, по каплям, в течение 20 минут добавляли раствор N-метилгидразина (7,6 мл, 0,14 моль) в толуоле (200 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха. Полученный продукт растирали в смеси метил-трет-бутиловый эфир/гептан, получая 3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-5(4Н)-он за три приема (общее количество составляет 10,7 г, выход 51%) в виде порошкообразного вещества оранжевого цвета. Это вещество использовали без дополнительной очистки на следующей реакционной стадии.
Стадия 2:
Figure 00000005
ДМФА (9,5 мл, 0,12 моль) перемешивали на бане со льдом и по каплям добавляли фосфорилхлорид (24,0 мл, 0,257 моль). К раствору добавляли 3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-5(4Н)-он (5,51 г, 0,0372 моль), в виде порций, и смесь нагревали при температуре 120°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали и фосфорилхлорид гасили путем медленного добавления небольших порций льда при перемешивании. Смесь затем три раза экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (5,66 г, выход 78,2%) в виде твердого вещества темно-оранжевого или коричневого цвета. Это вещество использовали без дополнительной очистки на следующей реакционной стадии.
Схема получения 2
Методика получения 3-дифторметилфенола
Figure 00000006
К раствору 3-гидроксибензальдегида (1,01 г, 0,0083 моль) в метиленхлориде (3,3 мл) добавляли раствор трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (3,09 г, 0,0140 моль) в метиленхлориде (3,3 мл), затем этанол (95,0 мкл, 0,00163 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь затем осторожно гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая масло желтого цвета. Это масло очищали с помощью колоночной хроматографии (0-50% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение (649 мг, выход 57%) в виде бесцветного масла.
Схема получения 3
Типичная методика получения 5-арилоксипиразол-4-карбоновой кислоты
Пример получения 1: 5-(3,4-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Стадия 1:
Figure 00000007
5-Хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (500,0 мг, 0,00315 моль), 3,4-дихлорфенол (565 мг, 0,00344 моль) и гидроксид калия (265 мг, 0,00472 моль) перемешивали в ДМФА (2,0 мл). Смесь нагревали при температуре 150°C в течение 20 минут, используя микроволновое излучение. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (10-20% этилацетат/гептан), получая 5-(3,4-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (492 мг, выход 54,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2:
Figure 00000008
5-(3,4-Дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид со стадии 1 (492 мг, 0,001726 моль) и 2-метил-2-бутен (300 мкл, 0,002832 моль) перемешивали в трет-бутиловом спирте (2,0 мл). Добавляли раствор хлорита натрия (400 мг, 0,003538 моль) и дигидрогенфосфата натрия (450 мг, 0,003751 моль) в воде (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 65,5%) в виде твердого вещества белого цвета. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример получения 2: 5-(3-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-фторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 3: 5-(3,4-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,5-дифторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 4: 5-(2,3-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2,3-дифторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 5: 5-(2,5-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2,5-дифторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 6: 5-(3,5-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,5-дихлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 7: 5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-хлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 8: 5-(2,3-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2,3-дихлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 9: 5-(3-хлор-5-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-хлор-5-фторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 10: 5-(2-хлор-5-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2-хлор-5-фторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 11: 1,3-диметил-5-(м-толилокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и м-крезол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 12: 5-(3,5-диметилфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,5-диметилфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 13: 5-(3,5-диметоксифенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,5-диметоксифенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 14: 5-(3-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-хлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 15: 3-(дифторметил)-1-метил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-трифторметилфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 16: 1,3-диметил-5-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-трифторметоксифенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 17: 5-(3-фторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-фторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 18: 5-(3,4-дифторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,4-дифторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 19: 5-(3,4-дихлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,4-дихлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 20: 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметоксифенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 21: 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметоксифенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 22: 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметоксифенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 23: 3-(дифторметил)-5-(3-(дифторметил)фенокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметилфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 24: 5-(3-(дифторметил)фенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметилфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 25: 5-(3-(дифторметил)фенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3-дифторметилфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 26: 5-(3,4-дихлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 3,4-дихлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 27: 5-(4-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-фторфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 28: 1,3-диметил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-(трифторметил)-фенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат цезия вместо гидроксида калия.
Пример получения 29: 5-(2-хлор-4-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2-хлор-4-фторфенол, по методике, подобной методике в примере получения 1.
Пример получения 30: 1,3-диметил-5-(п-толилокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и п-крезол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1.
Пример получения 31: 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-(трифторметил)фенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 32: 3-(дифторметил)-1-метил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-(трифторметил)фенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 33: 5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-хлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Пример получения 34: 5-(4-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 4-хлорфенол, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере получения 1, за исключением того, что использовали карбонат калия вместо гидроксида калия.
Схема получения 4
Типичная методика связывания амида и гидролиз сложного эфира
Пример 1: ER-885289
Figure 00000009
5-(3-Хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,0002 моль), HATU (65 мг, 0,00017 моль) и DIEA (30 мкл, 0,00017 моль) перемешивали в ДМФА (1,0 мл) в течение 20 минут при комнатной температуре. По каплям добавляли раствор гидрохлорида (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата (40 мг, 0,00019 моль) и DIEA (32 мкл, 0,00019 моль) в ДМФА (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли воду и полученный в результате осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 59,2 мг сложного метилового эфира в виде твердого вещества белого цвета.
Этот сложный метиловый эфир растворяли в метаноле (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл). Добавляли 2,0 М раствор гидроксида лития (240 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (480 мкл) и полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и выпаривали. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и очищали путем ЖХ/МС (в качестве подвижной фазы 0,1% ТФУК в смеси ацетонитрил/вода). Желательные фракции выпаривали с использованием испарителя Genevac, получая указанное в заголовке соединение (27 мг, за две стадии выход 46%).
Пример 2 (ER-885290). Соединение примера 2 получали, используя 1,3-диметил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 1.
Пример 3 (ER-885291). Соединение примера 3 получали, используя 1-метил-3-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 1.
Пример 4 (ER-885716). Соединение примера 4 получали, используя 5-(3,4-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 1, за исключением того, что гидролиз осуществляли в ТГФ и 1,4-диоксане при температуре 140°C в течение 10 минут, используя микроволновое излучение, и продукт получали в виде твердого вещества после нейтрализации.
Пример 5 (ER-885717). Соединение примера 5 получали, используя 5-(3-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 6 (ER-885718). Соединение примера 6 получали, используя 5-(3,4-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 7 (ER-885719). Соединение примера 7 получали, используя 5-(2,3-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 8 (ER-885720). Соединение примера 8 получали, используя 5-(2,5-дифторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 9 (ER-885721). Соединение примера 9 получали, используя 5-(3,5-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 13 (ER-885744). Соединение примера 13 получали, используя 5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 14 (ER-886022). Соединение примера 14 получали, используя 5-(2,3-дихлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 15 (ER-886024). Соединение примера 15 получали, используя 5-(3-хлор-5-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 16 (ER-886025). Соединение примера 16 получали, используя 5-(2-хлор-5-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 17 (ER-886032). Соединение примера 17 получали, используя 1,3-диметил-5-(м-толилокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 18 (ER-886033). Соединение примера 18 получали, используя 5-(3,5-диметилфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 19 (ER-886035). Соединение примера 19 получали, используя 5-(3,5-диметоксифенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 20 (ER-886045). Соединение примера 20 получали, используя 5-(3-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 21 (ER-886046). Соединение примера 21 получали, используя 3-(дифторметил)-1-метил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 22 (ER-886061). Соединение примера 22 получали, используя 1,3-диметил-5-(3-трифторметокси)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 23 (ER-886072). Соединение примера 23 получали, используя 5-(3-фторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 1, за исключением того, что использовали COMU, TEA и NMP вместо HATU, DIEA и ДМФА, и продукт получали в виде твердого вещества после нейтрализации.
Пример 24 (ER-886073). Соединение примера 24 получали, используя 5-(3,4-дифторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 23.
Пример 25 (ER-886074). Соединение примера 25 получали, используя 5-(3,4-дихлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 23.
Пример 26 (ER-886077). Соединение примера 26 получали, используя 5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 27 (ER-886078). Соединение примера 27 получали, используя 3-(дифторметил)-1-метил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 28 (ER-886080). Соединение примера 28 получали, используя 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 23.
Пример 29 (ER-886082). Соединение примера 29 получали, используя 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 23.
Пример 30 (ER-886083). Соединение примера 30 получали, используя 3-(дифторметил)-1-метил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (R)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 31 (ER-886090). Соединение примера 31 получали, используя 5-(3-(дифторметокси)фенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 23.
Пример 32 (ER-887480). Соединение примера 32 получали, используя 3-(дифторметил)-5-(3-(дифторметил)фенокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4, за исключением того, что продукт получали после очистки путем ЖХ/МС.
Пример 33 (ER-887495). Соединение примера 33 получали, используя 5-(3-(дифторметил)фенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4, за исключением того, что использовали HBTU, TEA и NMP вместо HATU, DIEA и ДМФА.
Пример 34 (ER-887995). Соединение примера 34 получали, используя 5-(3-(дифторметил)фенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 33, за исключением того, что продукт получали после очистки путем ЖХ/МС.
Пример 35 (ER-888024). Соединение примера 35 получали, используя 5-(3,4-дихлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 36 (ER-888348). Соединение примера 36 получали, используя 5-(3,4-дихлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 37 (ER-888355). Соединение примера 37 получали, используя 5-(3-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 38 (ER-888363). 5-(3,4-Дихлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (104 мг, 0,0002929 моль), DMAP (17 мг, 0,000139 моль), PS-HOBT (1,00 ммоль/г загрузки; 191 мг, 0,000191 моль) перемешивали в DCM с 20% ДМФА (4:1, DCM:ДМФА, 5,00 мл). Добавляли DPCI (140 мкл, 0,0008941 моль) и смесь встряхивали при температуре 40°C в течение 12 часов. Смолу затем последовательно промывали с помощью DCM (3 мл), ДМФА (3 мл), DCM (3 мл), ТГФ (3 мл) и затем снова DCM (3 мл) и высушивали в вакууме. Эту смолу перемешивали в DCM с 20% ДМФА (4:1, DCM:ДМФА, 5,00 мл) и добавляли раствор гидрохлорида метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата (27 мг, 0,000118 моль) в DCM с 20% ДМФА (5,00 мл) и DIEA (20 мкл, 0,000115 моль). Смесь встряхивали при температуре 40°C в течение 12 часов. Смолу отфильтровывали и промывали с помощью DCM. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая раствор в ДМФА. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая твердое вещество бежевого цвета. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией (0-40%), получая сложный метиловый эфир (18 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Этот сложный метиловый эфир растворяли в 1,4-диоксане (1,0 мл). Добавляли 2,0 М раствор гидроксида лития (200 мкл) и смесь нагревали при температуре 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь дополнительно нагревали при температуре 140°C в течение 20 минут, используя микроволновое излучение. Реакционную смесь подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (420 мкл) и добавляли воду. Полученный в результате осадок собирали, промывали водой и высушивали на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (15,9 мг, за две стадии выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 39 (ER-880663). Соединение примера 39 получали, используя 5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 40 (ER-885302). Соединение примера 40 получали, используя 5-(4-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 41 (ER-885311). Соединение примера 41 получали, используя 1,3-диметил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 42 (ER-886023). Соединение примера 42 получали, используя 5-(2-хлор-4-фторфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 43 (ER-885749). Соединение примера 43 получали, используя 1,3-диметил-5-(п-толилокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 4.
Пример 44 (ER-888365). Соединение примера 44 получали, используя 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в примере 38.
Пример 45 (ER-888367). Соединение примера 45 получали, используя 3-(дифторметил)-1-метил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38, за исключением того, что гидролиз осуществляли при температуре 60°C в течение 12 часов.
Пример 46 (ER-888369). Соединение примера 46 получали, используя 5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38, за исключением того, что продукт получали после очистки с использованием смеси гептан/этилацетат/муравьиная кислота в качестве подвижной фазы.
Пример 47 (ER-888371). Соединение примера 47 получали, используя 5-(4-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38.
Пример 48 (ER-888364). Соединение примера 48 получали, используя 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38.
Пример 49 (ER-888366). Соединение примера 49 получали, используя 3-(дифторметил)-1-метил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38.
Пример 50 (ER-888368). Соединение примера 50 получали, используя 5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38.
Пример 51 (ER-888370). Соединение примера 51 получали, используя 5-(4-хлорфенокси)-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 38.
Пример 10 (ER-885740)
Figure 00000010
1,3-Диметил-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (20 мг, 0,00007 моль), HATU (28 мг, 0,000073 моль) и DIEA (13 мкл, 0,000073 моль) перемешивали в ДМФА (0,5 мл) в течение 20 минут при комнатной температуре. По каплям добавляли раствор 4-(1-аминоциклопропил)бензойной кислоты (14 мг, 0,000080 моль) и DIEA (14 мкл, 0,000080 моль) в ДМФА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли до 3 мл метанолом и очищали путем ЖХ/МС (в качестве подвижной фазы 0,1% ТФУК в смеси ацетонитрил/вода). Желательные фракции выпаривали с использованием испарителя Genevac, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 50%).
Пример 11 (ER-885741). Соединение примера 11 получали, используя 1-метил-3-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и 4-(1-аминоциклопропил)бензойную кислоту, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 10.
Пример 12 (ER-885743). Соединение примера 12 получали, используя 5-(3-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и 4-(1-аминоциклопропил)бензойную кислоту, по методике, подобной методике в вышеприведенном примере 10.
Методика получения гидрохлорида метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоата
Стадия 1:
Figure 00000011
4-(1-Аминоциклопропил)бензойную кислоту (1,75 г, 0,00988 моль) перемешивали в ТГФ (20 мл) и метаноле (10 мл) на бане со смесью воды со льдом. Добавляли 2,00 М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (9,9 мл, 0,020 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали до вязкого масла, которое отверждается при стоянии с получением кристаллического твердого вещества. Сырой продукт высушивали в высоком вакууме в течение 12 часов, получая метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоат (1,65 г, выход 87%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
Стадия 2:
Figure 00000012
К раствору соединения ER-886774-00 (1,63 г, 0,0085 моль) в этилацетате (10 мл) добавляли 2,0 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (6,0 мл, 0,012 моль). После перемешивания в течение нескольких минут реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (количественный выход) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
Таблица 1
Аналитические данные для типичных соединений формулы I
Пример Структура Номер ER Отнесение 1Н-ЯМР
1
Figure 00000013
 ER-885289-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,56 (1H, д), 7,87 (2H, м), 7,30 (1H, м), 7,18 (2H, д), 7,08 (1H, т), 6,88 (1H, м), 4,96 (1H, м), 3,78 (3H, с), 1,34 (3H, д)
2
Figure 00000014
 ER-885290-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,88 (1H, д), 7,80 (2H, д), 7,49 (2H, м), 7,30 (1H, уш.с), 7,13 (2H, д), 4,99 (1H, м), 3,64 (3H, с), 2,37 (3H, м), 1,32 (3H, д)
3
Figure 00000015
 ER-885291-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,60 (1H, д), 7,81 (2H, д), 7,51 (2H, м), 7,39 (1H, с), 7,18 (3H, м), 4,92 (1H, м), 3,79 (3H, с), 1,30 (3H, д)
4
Figure 00000016
 ER-885716-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,84 (2H, д), 7,42 (1H, д), 7,15 (2H, д), 7,13 (1H, д), 6,83 (1H, дд), 5,01 (1H, кв.), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,36 (3H, д)
5
Figure 00000017
 ER-885717-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,8 (3H, м), 7,34 (1H, м), 7,14 (2H, д), 6,91 (1H, м), 6,73 (2H, м), 5 (1H, кв.), 3,61 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,34 (3H, д)
6
Figure 00000018
 ER-885718-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,86 (3H, м), 7,19 (3H, м), 6,92 (1H, м), 6,68 (1H, м), 5,02 (1H, кв.), 3,61 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,37 (3H, д)
7
Figure 00000019
 ER-885719-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,01 (1H, д), 7,84 (2H, д), 7,19 (2H; д), 7,01 (2H, м), 6,58 (1H, м), 4,99 (1H, кв.), 3,66 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,37 (3H, д)
8
Figure 00000020
 ER-885720-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,06 (1H, д), 7,85 (2H, д), 7,22 (3H, м), 6,87 (1H, м), 6,63 (1H, м), 5 (1H, кв.), 3,66 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,37 (3H, д)
9
Figure 00000021
 ER-885721-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,97 (1H, д), 7,85 (2H, д), 7,18 (3H, м), 6,89 (1H, д), 5,03 (1H, кв.), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,38 (3H, д)
10
Figure 00000022
 ER-885740-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,45 (1H, с), 7,79 (2H, д), 7,59 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,21 (1H, дд), 7,03 (2H, д), 3,67 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,22 (2H, м), 0,91 (2H, м)
11
Figure 00000023
 ER-885741-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 9,03 (1H, с), 7,77 (2H, д), 7,58 (2H, м), 7,46 (1H, с), 7,26 (1H, д), 7,03 (2H, д), 3,83 (3H, с), 1,20 (2H, м), 0,84 (2H, м)
12
Figure 00000024
 ER-885743-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,80 (2H, д), 7,39 (1H, м), 7,26 (1H, д), 7,17 (1H, т), 7,04 (2H, д), 6,97 (1H, дд), 3,82 (3H, с), 1,23 (2H, м), 0,92 (2H, м)
13
Figure 00000025
 ER-885744-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,83 (2H, д), 7,32 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,14 (2H, д), 7,00 (1H, т), 6,85 (1H, дд), 5,01 (1H, м), 3,63 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,35 (3H, д)
14
Figure 00000026
 ER-886022-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,72 (1H, д), 7,31 (1H, д), 7,14 (3H, м), 6,64 (1H, д), 5 (1H, кв.), 3,63 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,37(3H, д)
15
Figure 00000027
 ER-886024-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,96 (1H, д), 7,85 (2H, д), 7,19 (2H, д), 6,98 (1H, дт), 6,79 (1H, м), 6,67 (1H, дт), 5,03 (1H, кв.), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,38 (3H, д)
16
Figure 00000028
 ER-886025-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,83 (3H, м), 7,49 (1H, дд), 7,18 (2H, м), 6,91 (1H, м), 6,53 (1H, дд), 5,01 (1H, кв.), 3,64 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,38 (3H, д)
17
Figure 00000029
 ER-886032-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,78 (2H, д), 7,53 (1H, д), 7,24 (1H, т), 7,07 (1H, м), 7,00 (1H, д), 6,72 (2H, м), 4,99 (1H, м), 3,59 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,32 (3H, д)
18
Figure 00000030
 ER-886033-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,77 (2H, д), 7,47 (1H, д), 7,05 (2H, д), 6,83 (1H, с), 6,52 (2H, с), 5,00 (1H, м), 3,58 (3H, с), 2,35 (3H; с), 2,24 (3H, с), 1,33 (3H, д)
19
Figure 00000031
 ER-886035-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,79 (2H, д), 7,11 (2H, д), 6,29 (1H, т), 6,04 (2H, д), 5,00 (1H, м), 3,71 (6H, с), 3,60 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,36 (3H, д)
20
Figure 00000032
 ER-886045-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,05 (1H, м), 7,84 (2H, д), 7,32 (1H, т), 7,20 (1H, м), 7,15 (2H, д), 6,96 (3H, м), 4,99 (1H, кв.), 3,75 (3H, с), 1,36 (3H, д)
21
Figure 00000033
 ER-886046-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,11 (1H, м), 7,81 (2H, д), 7,52 (2H, м), 7,37 (1H, с), 7,15 (3H, м), 6,96 (1H, м), 4,97 (1H, кв.), 3,76 (3H, с), 1,32 (3H, д)
22
Figure 00000034
 ER-886061-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,83 (3H, м), 7,43 (1H, т), 7,12 (3H, м), 6,95 (1H, с), 6,87 (1H, дд), 5,00 (1H, квин.), 3,63 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,33 (3H, д)
23
Figure 00000035
 ER-886072-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,56 (1H, д), 7,82 (2H, д), 7,33 (1H, м), 7,18 (2H, д), 6,91 (1H, м), 6,79 (2H, м), 4,95 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,34 (3H, д)
24
Figure 00000036
 ER-886073-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,60 (1H, д), 7,86 (2H, д), 7,19 (3H, м), 6,99 (1H, м), 6,75 (1H, м), 4,97 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,35 (3H, д)
25
Figure 00000037
 ER-886074-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,61 (1H, д), 7,86 (2H, д), 7,40 (1H, д), 7,22 (1H, д), 7,18 (2H, д), 6,91 (1H, м), 6,89 (1H, дд), 4,96 (1H, м), 3,78 (3H, с), 1,35 (3H, д)
26
Figure 00000038
 ER-886077-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,40 (1H, с), 7,81 (2H, д), 7,38 (1H, т), 7,24 (1H, м), 7,06 (3H, м), 6,92 (1H, дд), 3,66 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,24 (2H, м), 0,98 (2H, м)
27
Figure 00000039
 ER-886078-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,78 (2H, д), 7,59 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,24 (1H, м), 7,00 (3H, м), 3,80 (3H, с), 1,21 (2H, м), 0,89 (2H, м)
28
Figure 00000040
 ER-886080-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,77 (1H, д), 7,35 (1H, т), 7,14 (2H, д), 6,95 (1H, м), 6,80 (1H, т), 6,78 (1H, м), 6,73 (1H, м), 5,00 (1H, м), 3,61 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,33 (3H, с)
29
Figure 00000041
 ER-886082-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,55 (1H, д), 7,82 (2H, д), 7,34 (1H, т), 7,17 (2H, д), 6,95 (1H, м), 6,83 (1H, т), 6,80 (1H, т), 6,78 (2H, дд), 4,94 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,65 (3H, с), 1,32 (3H, с)
30
Figure 00000042
 ER-886083-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,10 (1H, д), 7,81 (2H, д), 7,52 (2H, м), 7,37 (1H, м), 7,08 (4H, м), 4,97 (1H, кв.), 3,76 (3H, с), 1,32 (3H, д)
31
Figure 00000043
 ER-886090-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,02 (1H, д), 7,81 (2H, д), 7,36 (1Н, т), 7,15 (2H, д), 6,98 (1H, м), 6,83 (1H, м), 6,81 (1H, т), 6,76 (2H, дд), 4,99 (1H, м), 3,73 (3H, с), 1,34 (3H, с)
32
Figure 00000044
 ER-887480-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,01 (1H, д), 7,79 (2H, д), 7,46 (1H, т), 7,36 (1H, д), 7,19 (1H, с), 7,11 (2H, д), 7,06 (1H, м), 6,96 (1H, т), 6,73 (1H, т), 4,95 (1H, м), 3,74 (3H, с), 1,31 (3H, с)
33
Figure 00000045
 ER-887495-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,77 (3H, м), 7,46 (1H, т), 7,34 (1H, д), 7,14 (1H, с), 7,10 (1H, д), 7,04 (1H, м), 6,73 (1H, т), 4,97 (1H, кв.), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,31 (3H, д)
34
Figure 00000046
 ER-887995-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,53 (1H, д), 7,79 (2H, д), 7,43 (1H, т), 7,34 (1H, д), 7,20 (1H, с), 7,13 (2H, д), 7,06 (1H, м), 6,72 (1H, т), 4,91 (1H, м), 3,76 (3H, с), 1,28 (3H, д)
35
Figure 00000047
 ER-888024-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,12 (1H, д), 7,86 (2H, д), 7,44 (1H, д), 7,17 (5H, д), 5,00 (1H, кв.), 3,76 (3H, с), 1,38 (3H, д)
36
Figure 00000048
 ER-888348-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,65 (1H, с), 7,81 (2H, д), 7,52 (1H, д), 7,30 (1H, д), 7,03 (2H, д), 6,97 (1H, м), 6,91 (1H, т), 3,77 (3H, с), 1,24 (2H, дд), 0,99 (2H, дд)
37
Figure 00000049
 ER-888355-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,63 (1H, с), 7,79 (2H, д), 7,38 (1H, т), 7,25 (1H, м), 7,14 (1H, т), 7,03 (2H, д), 6,95 (1H, м), 6,93 (1H, т), 3,77 (3H, с), 1,23 (2H, дд), 0,96 (2H, дд)
38
Figure 00000050
 ER-888363-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,52 (1H, д), 7,33 (1H, д), 7,06 (2H, д), 7,00 (1H, дд), 3,82 (3H, с), 1,24 (2H, м), 0,95 (2H, м)
39
Figure 00000051
 ER-880663-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,83 (2H, с), 7,74 (1H, д), 7,33 (2H, м), 7,13 (2H, д), 6,93 (2H, м), 5,01 (1H, м), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,35 (3H, д)
40
Figure 00000052
 ER-885302-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,78 (3H, м), 7,05 (6H, м), 5,01 (1H, м), 3,62 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,35 (3H, д)
41
Figure 00000053
 ER-885311-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,75 (5H, м), 7,12 (4H, м), 5,01 (1H, м), 3,63 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, д)
42
Figure 00000054
 ER-886023-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,83 (2H, м), 7,30 (1H, м), 7,17 (2H, м), 6,95 (1H, м), 6,73 (1H, м), 5,00 (1H, м), 3,63 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,38 (3H, д)
43
Figure 00000055
 ER-885749-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,77 (2H, д), 7,54 (1H, д), 7,14 (2H, д), 7,06 (2H, д), 6,80 (2H, д), 4,99 (1H, п), 3,59 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,32 (3H, д)
44
Figure 00000056
 ER-888365-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,60 (1H, д), 7,81 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,15 (4H, м), 4,94 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,31 (3H, д)
45
Figure 00000057
 ER-888367-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,07 (1H, д), 7,81 (2H, д), 7,66 (2H, д), 7,14 (4H, м), 6,96 (1H, т), 4,99 (1H, м), 3,75 (3H, с), 1,34 (3H, д)
46
Figure 00000058
 ER-888369-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,53 (1H, д), 7,85 (2H, д), 7,30 (2H, д), 7,17 (2H, д), 6,97 (2H, д), 4,95 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,34 (3H, д)
47
Figure 00000059
 ER-888371-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,99 (1H, д), 7,85 (2H, д), 7,33 (2H, д), 7,15 (2H, д), 6,96 (3H, м), 4,99 (1H, м), 3,74 (3H, с), 1,36 (3H, д)
48
Figure 00000060
 ER-888364-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 9,02 (1H, с), 7,76 (4H, м), 7,24 (2H, д), 7,03 (2H, д), 3,82 (3H, с), 1,21 (2H, м), 0,88 (2H, м)
49
Figure 00000061
 ER-888366-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,64 (1H, с), 7,76 (4H, м), 7,22 (2H, д), 7,04 (2H, д), 6,95 (1H, т), 3,78 (3H, с), 1,23 (2H, м), 0,94 (2H, м)
50
Figure 00000062
 ER-888368-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,40 (2H, д), 7,04 (4H, м), 3,81 (3H, с), 1,23 (2H, м), 0,94 (2H, м)
51
Figure 00000063
 ER-888370-00 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,41 (2H, д), 7,03 (4H, м), 6,94 (1H, т), 3,77 (3H, с), 1,24 (2H, м), 1,00 (2H, м)
ПРИМЕРЫ 52-111
Биологическая активность in vitro
Анализ CRE-PLAP-репортера: SE302 представляет собой клон клеточной линии НЕК/293, которая включает репортерную конструкцию, содержащую промотор с элементами цАМФ-ответа (CRE), стимулирующий секретируемую щелочную фосфатазу (PLAP), сконструированную T. Arai, Eisai Pharmaceuticals, Япония. Эти клетки экспрессируют эндогенный ЕР4 и оказывают индуцирующее воздействие на PLAP в ответ на PGE2 и другие агонисты ЕР4, однако не на ЕР1, ЕР2 или ЕР3 (данные не приведены). Клетки содержали в среде DMEM/F12 (50:50) (MediaTech), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (FBS) (Tissue Culture Biologicals) плюс пенициллин/стрептомицин. Когда использовали для анализов, клетки помещали на 96-луночный планшет, используя 2×104 клеток/100 мкл/лунка, в не содержащую сыворотку среду для анализа (DMEM/F12, дополненная 0,1% бычьим сывороточным альбумином (BSA) плюс пенициллин/стрептомицин) и инкубировали в течение 4-6 часов. Клетки затем стимулировали с помощью 3 нг.мл-1 PGE2, в присутствии или в отсутствие различных концентраций ER-819762, в течение ночи и активность PLAP измеряли путем смешения 15 мкл культуральных супернатантов с 75 мкл Lumi-phos (Lumigen, Inc.) и 60 мкл буфера для анализа, содержащего 8 ммоль.л-1 MgSO4 в 0,1 моль.л-1 карбонат-бикарбонатного буфера, с рН 11, на новом 96-луночном планшете черного цвета и инкубирования в течение 2 часов при комнатной температуре. Люминесценцию считывали с помощью аппарата для прочтения планшетов Envision 2102 Multilabel.
Типичные соединения согласно настоящему изобретению анализировали в соответствии со способами, изложенными выше, в случае анализа CRE-PLAP-репортера, описанного выше. Таблица 2, приводимая ниже, включает типичные соединения согласно настоящему изобретению, имеющие IC50 вплоть до 5,0 мкМ, как определено путем нормированного анализа CRE-PLAP, описанного выше.
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Анализ связывания ЕР4-рецептора с радиолигандом: Анализ связывания ЕР4 с радиолигандом проводили, используя ChemiScreen мембранные препараты рекомбинантного человеческого рецептора ЕР4 фирмы Millipore, в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, мембраны, получаемые из Chem-1-клеток, сверхэкспрессирующих кДНК ЕР4 человека (Millipore), смешивали с 1,8 нмоль.л-1 [3H]-PGE2 и 5 мкмоль.л-1 немеченого PGE2, в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемых соединений, в буфере для связывания (50 ммоль.л-1 HEPES, рН 7,4, 5 ммоль.л-1 MgCl2, 1 ммоль.л-1 CaCl2, 0,2% BSA), на несвязывающем 96-луночном планшете и инкубировали в течение 1-2 часов при комнатной температуре. Перед фильтрацией на 96-луночный фильтр-планшет GF/C наносили на 30 минут покрытие с использованием 0,33%-ного раствора полиэтиленимина, затем промывали с помощью 50 ммоль.л-1 HEPES, рН 7,4, 0,5% BSA. Продукты реакции связывания переносили на фильтр-планшет и 3 раза промывали буфером для промывки (1 мл на лунку на промывку). Планшет высушивали и подсчитывали радиоактивность. Связывание тестируемых соединений с другими родственными простаноидными рецепторами осуществляли согласно MDS Pharma Services (Bothell, WA), используя аналогичный метод замещения с помощью меченного радиоактивным изотопом лиганда.
Типичные соединения согласно настоящему изобретению анализировали в соответствии с методами, изложенными выше, в случае анализа связывания ЕР4-рецептора с радиолигандом, описанного выше. Таблица 3, приводимая ниже, включает типичные соединения согласно настоящему изобретению, имеющие значения Ki, как определено по анализу связывания ЕР4-рецептора с радиолигандом, описанному выше.
Figure 00000075
Figure 00000076
ПРИМЕРЫ 112-113
Биологическая активность in vivo
Пример 112: Супрессия развития артрита на модели индуцированного коллагеном артрита (CIA)
Самцов мышей линии DBA/1 иммунизировали путем инъекции в основание хвоста с помощью 0,1 мл эмульсии, содержащей 150 мкг бычьего коллагена типа II (bCII), эмульгированного в CFA. Спустя три недели после первоначальной иммунизации, всех мышей повторно иммунизировали с помощью бычьего коллагена типа II, эмульгированного в неполном адъюванте Фрейнда. Соединение ER-886046 перорально вводили ежедневно в дозе, составляющей 10, 30 или 100 мг.кг-1, начиная с дня 20 после первоначальной иммунизации, но перед проявлением болезни (профилактическая оценка) или после индуцирования заболевания (терапевтическая оценка). Тяжесть симптомов артрита в лапах каждой мыши оценивали все остальные дни, двойным слепым методом, согласно Williams RO (“Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis” [Индуцируемый коллагеном артрит как модель ревматоидного артрита]. Methods Mol Med, 2004, 98:207-216). Результаты представлены на Фигуре 1.
Пример 113: Супрессия развития артрита на модели глюкозо-6-фосфатизомеразы (G6PI)
Самцов мышей линии DBA/1 иммунизировали путем инъекции в основание хвоста с помощью 0,15 мл эмульсии, содержащей 300 мкг рекомбинантного человеческого GPI-глутатион-S-трансфераза (GST) гибридного белка (hGPI), в CFA. Соединение ER-886046 перорально вводили ежедневно в дозе, составляющей 100 мг.кг-1, начиная с дня 6 после первоначальной иммунизации, но перед проявлением болезни (профилактическая оценка) или после индуцирования заболевания (терапевтическая оценка). Каждая обработанная группа состояла из 6-8 мышей. Животных с артритом клинически оценивали все остальные дни по системе оценки артрита следующим образом (Iwanami K, Matsumoto I, Tanaka-Watanabe Y, Mihira M, Ohsugi Y, Mamura M et al., “Crucial role of IL-6/IL-17 axis in the induction of arthritis by glucose-6-phosphate isomerase”. Arthritis Rheum. 2008, 58:754-763.): 0 = нет доказательства воспаления, 1 = едва различимое воспаление или локализованный отек, 2 = легко идентифицируемая опухоль, но локализованная на дорсальной или вентральной поверхности лап, и отметка 3 =о опухоль по всем сторонам лап. Результаты представлены на Фигуре 2.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения
1. Соединение формулы I:
Figure 00000077
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил (например, монофторметил, дифторметил или трифторметил);
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси);
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; R2 означает метил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает хлор, фтор, трифторметил, дифторметил, метил, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, хлор, фтор, метил или метокси;
R6 и R7 означают водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение согласно варианту осуществления 2, где R5 означает водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение согласно варианту осуществления 3, где R4 выбирают из хлора, трифторметила, дифторметила, дифторметокси и трифторметокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение согласно любому одному из вариантов осуществления 1-4, где один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и соединение формулы I состоит из смеси стереоизомеров;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение согласно любому одному из вариантов осуществления 1-4, где один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и соединение формулы I состоит из по существу чистого стереоизомера;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение согласно варианту осуществления 6, где один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и углерод в соединении формулы I, отмеченный знаком *, имеет по существу S-конфигурацию;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение согласно варианту осуществления 6, где один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и углерод в соединении формулы I, отмеченный знаком *, имеет по существу R-конфигурацию;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение согласно варианту осуществления 1, где R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил, трифторметил или дифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает трифторметил, дифторметил, хлор или фтор;
R6 и R7 означают водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение согласно варианту осуществления 1, выбираемое из группы, состоящей из:
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
и его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение согласно варианту осуществления 10, которое представляет собой:
Figure 00000095
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение согласно варианту осуществления 10, которое представляет собой:
Figure 00000096
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I:
Figure 00000097
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемую соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления 10 или его фармацевтически приемлемую соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, которое представляет собой:
Figure 00000098
или его фармацевтически приемлемую соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, которое представляет собой:
Figure 00000099
или его фармацевтически приемлемую соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000100
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
18. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000101
или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000102
или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
22. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000103
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
23. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000104
или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000105
или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.
27. Способ лечения системной красной волчанки у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000106
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
28. Способ лечения системной красной волчанки у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ лечения системной красной волчанки у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000107
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ лечения системной красной волчанки у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000108
или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения системной красной волчанки.
32. Способ лечения диабета типа 1 у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000109
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
33. Способ лечения диабета типа 1 у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
34. Способ лечения диабета типа 1 у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000110
или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Способ лечения диабета типа 1 у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000111
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 1.
37. Способ лечения псориаза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000112
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
38. Способ лечения псориаза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Способ лечения псориаза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000113
или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Способ лечения псориаза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000114
или его фармацевтически приемлемую соль.
41. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения псориаза.
42. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000115
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
43. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
44. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000116
или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000117
или его фармацевтически приемлемую соль.
46. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения атеросклероза.
47. Способ лечения воспалительной боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000118
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
48. Способ лечения воспалительной боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
49. Способ лечения воспалительной боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000119
или его фармацевтически приемлемую соль.
50. Способ лечения воспалительной боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000120
или его фармацевтически приемлемую соль.
51. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения воспалительной боли.
52. Способ лечения невропатической боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000121
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
53. Способ лечения невропатической боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
54. Способ лечения невропатической боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000122
или его фармацевтически приемлемую соль.
55. Способ лечения невропатической боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000123
или его фармацевтически приемлемую соль.
56. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения невропатической боли.
57. Способ лечения ассоциированной с мигренью боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000124
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
58. Способ лечения ассоциированной с мигренью боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
59. Способ лечения ассоциированной с мигренью боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000125
или его фармацевтически приемлемую соль.
60. Способ лечения ассоциированной с мигренью боли у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000126
или его фармацевтически приемлемую соль.
61. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения ассоциированной с мигренью боли.
62. Способ лечения спондилоартропатий у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000127
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
63. Способ лечения спондилоартропатий у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
64. Способ лечения спондилоартропатий у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000128
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
65. Способ лечения спондилоартропатий у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000129
или его фармацевтически приемлемую соль.
66. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения спондилоартропатий.
67. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000130
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или фторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород, галоген, метил или метокси;
R7 означает водород, галоген, метил или метокси; и
Х означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
68. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно варианту осуществления 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
69. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000131
или его фармацевтически приемлемую соль.
70. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое представляет собой:
Figure 00000132
или его фармацевтически приемлемую соль.
71. Применение соединения согласно варианту осуществления 1 для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
72. Способ согласно любому из вариантов осуществления 67-71, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака кожи, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака почки, рака яичников, цервикального рака, эндометриального рака, глиобластомы, рака легкого, рака головы и шеи, медуллобластомы и рака мочевых путей.
73. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак кожи.
74. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак молочной железы.
75. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является колоректальный рак.
76. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак предстательной железы.
77. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак почки.
78. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак яичников.
79. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является цервикальный рак.
80. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является эндометриальный рак.
81. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является глиобластома.
82. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак легкого.
83. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак головы и шеи.
84. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является медуллобластома.
85. Способ согласно варианту осуществления 72, где раковым заболеванием является рак мочевых путей.
Другие варианты осуществления. Несмотря на то, что авторы настоящего изобретения описали некоторое количество вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры, приведенные авторами настоящего изобретения, могут быть изменены для обеспечения других вариантов осуществления, чтобы использовать соединения и способы согласно настоящему изобретению. Следовательно, должно быть понятно, что объем настоящего изобретения определен прилагаемой формулой изобретения предпочтительнее, чем конкретные варианты осуществления, которые представлены посредством примеров.

Claims (174)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000133
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил или монофторметил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
R7 означает водород; и
X означает кислород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил;
R2 означает метил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает хлор, фтор, трифторметил, дифторметил, метил, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, хлор, фтор, метил или метокси;
R6 и R7 означают водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где R5 означает водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 3, где R4 выбирают из хлора, трифторметила, дифторметила, дифторметокси и трифторметокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому одному из пп. 1-4, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и соединение формулы I состоит из смеси стереоизомеров; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому одному из пп. 1-4, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; и соединение формулы I состоит из по существу чистого стереоизомера;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 6, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода соединения формулы I, отмеченный знаком *, имеет по существу S-конфигурацию; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 6, где
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил,
и атом углерода соединения формулы I, отмеченный знаком *, имеет по существу R-конфигурацию; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, где
R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил, трифторметил или дифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает трифторметил, дифторметил, хлор или фтор;
R6 и R7 означают водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, выбираемое из группы, состоящей из:
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000152
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000153
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, подавляющая передачу сигнала PGE/EP4, содержащая соединение формулы I:
Figure 00000154
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил, монофторметил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметил;
R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
R7 означает водород; и
X означает кислород;
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция, подавляющая передачу сигнала PGE/EP4, содержащая соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемую соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтическая композиция, подавляющая передачу сигнала PGE/EP4, содержащая соединение, которое представляет собой:
Figure 00000155
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция, подавляющая передачу сигнала PGE/EP4, содержащая соединение, которое представляет собой:
Figure 00000156
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000157
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил монофторметил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
R7 означает водород; и
X означает кислород;
или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000158
или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000159
или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
22. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000160
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил, монофторметил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
R7 означает водород; и
X означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
23. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 10;
или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000161
или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000162
или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.
27. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:
Figure 00000163
где:
один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо;
R2 означает метил, монофторметил, дифторметил или трифторметил;
R3 означает метил;
R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси;
R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси или фторметокси;
R6 означает водород;
R7 означает водород; и
X означает кислород;
или его фармацевтически приемлемые соли.
28. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1;
или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000164
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000165
или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
32. Применение по п. 31, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака кожи, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака почки, рака яичников, цервикального рака, эндометриального рака, глиобластомы, рака легкого, рака головы и шеи, медуллобластомы и рака мочевых путей.
33. Способ по любому из пп. 27-30 или 48, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака кожи, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака почки, рака яичников, цервикального рака, эндометриального рака, глиобластомы, рака легкого, рака головы и шеи, медуллобластомы и рака мочевых путей.
34. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак кожи.
35. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак молочной железы.
36. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является колоректальный рак.
37. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак предстательной железы.
38. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак почки.
39. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак яичников.
40. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является цервикальный рак.
41. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является эндометриальный рак.
42. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является глиобластома.
43. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак легкого.
44. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак головы и шеи.
45. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является медуллобластома.
46. Способ по п. 33, где раковым заболеванием является рак мочевых путей.
47. Соединение по п. 1, представляющее собой
Figure 00000166
48. Фармацевтическая композиция, подавляющая передачу сигнала PGE/EP4, содержащая соединение, которое представляет собой:
Figure 00000167
и фармацевтически приемлемый носитель,
49. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000168
или его фармацевтически приемлемая соль,
50. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000169
или его фармацевтически приемлемая соль
RU2013118209A 2010-09-21 2011-09-12 Фармацевтическая композиция RU2606510C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38478110P 2010-09-21 2010-09-21
US61/384,781 2010-09-21
PCT/US2011/051163 WO2012039972A1 (en) 2010-09-21 2011-09-12 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013118209A RU2013118209A (ru) 2014-10-27
RU2606510C2 true RU2606510C2 (ru) 2017-01-10

Family

ID=44674894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013118209A RU2606510C2 (ru) 2010-09-21 2011-09-12 Фармацевтическая композиция

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8686018B2 (ru)
EP (2) EP3061751A1 (ru)
JP (1) JP5956448B2 (ru)
KR (1) KR101911105B1 (ru)
CN (1) CN103097358B (ru)
AU (1) AU2011305872B2 (ru)
BR (1) BR112013002484B1 (ru)
CA (1) CA2806121C (ru)
CL (1) CL2013000675A1 (ru)
CY (1) CY1118680T1 (ru)
DK (1) DK2619182T3 (ru)
ES (1) ES2610185T3 (ru)
HR (1) HRP20170042T1 (ru)
HU (1) HUE031408T2 (ru)
IL (1) IL224288A (ru)
LT (1) LT2619182T (ru)
ME (1) ME02575B (ru)
MX (1) MX2013003162A (ru)
MY (1) MY162146A (ru)
NZ (1) NZ606629A (ru)
PE (1) PE20131343A1 (ru)
PL (1) PL2619182T3 (ru)
PT (1) PT2619182T (ru)
RS (1) RS55566B1 (ru)
RU (1) RU2606510C2 (ru)
SG (1) SG188188A1 (ru)
SI (1) SI2619182T1 (ru)
SM (1) SMT201700008B (ru)
UA (1) UA113499C2 (ru)
WO (1) WO2012039972A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR091429A1 (es) * 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
MY168609A (en) 2013-06-12 2018-11-14 Kaken Pharma Co Ltd 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
TW201623277A (zh) * 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
CN106572993B (zh) * 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
DK3325490T3 (da) 2015-07-23 2020-02-03 Takeda Pharmaceuticals Co 1-substituerede 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-aminderivater og deres anvendelse som ep4-receptorantagonister
BR112018007664B1 (pt) 2015-10-16 2023-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
EP3625224B1 (en) 2017-05-18 2021-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
KR102612649B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-11 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Pge2 수용체 조절제로서의 벤조푸란 및 벤조티오페논 유도체
CA3063788A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
AU2018269666B2 (en) 2017-05-18 2022-02-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators
CN108929281B (zh) * 2017-05-27 2021-12-24 华东师范大学 三氮唑类化合物及其合成方法和应用
AU2019214193B2 (en) * 2018-02-05 2022-06-16 Foshan Ionova Biotherapeutics Co., Inc. Heterobicyclic carboxylic acids for treating cancer or inflammatory diseases
CA3170288A1 (en) * 2020-03-04 2021-09-10 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company Synthesis of novel ep4 antagonist and use in cancer and inflammation
CN114075140A (zh) * 2020-08-18 2022-02-22 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吡唑酰胺衍生物及其在癌症和炎症中的用途
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
EP4286371A1 (en) * 2021-01-28 2023-12-06 Shenzhen Zhongge Biological Technology Co., Ltd. Pyrazolamide derivative, preparation method therefor, and application thereof
TW202328073A (zh) * 2021-09-03 2023-07-16 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 Ｅｐ４拮抗劑化合物及其鹽、多晶型及其製備方法和用途
CN115364222A (zh) * 2021-09-09 2022-11-22 首都医科大学附属北京地坛医院 Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用
KR20240124927A (ko) 2021-12-23 2024-08-19 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Ep4 길항제의 결정질 염 형태
WO2023125724A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种固体药物组合物
WO2024027599A1 (zh) * 2022-08-04 2024-02-08 杭州阿诺生物医药科技有限公司 预测直肠癌对an0025联合放疗/放化疗(rt/crt)治疗敏感性的生物标志物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0421671A (ja) * 1990-05-16 1992-01-24 Mitsubishi Kasei Corp ４―ピラゾールカルボキサミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
RU2128172C1 (ru) * 1992-02-05 1999-03-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли
WO2009137338A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
TW591020B (en) 2001-06-20 2004-06-11 Wyeth Corp 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
AU2003285012A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Sepracor, Inc. Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same
FR2847160A1 (fr) 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
ATE517872T1 (de) * 2003-06-26 2011-08-15 Novartis Ag Fünfgliedrige p38-kinaseinhibitoren auf heterocyclusbasis
EA009201B1 (ru) 2003-09-03 2007-12-28 Пфайзер Инк. Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2
GT200500013A (es) 2004-01-23 2005-08-10 Amidas herbicidas
CA2565660C (en) * 2004-05-04 2009-11-03 Pfizer Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
CA2565813C (en) * 2004-05-04 2010-10-26 Pfizer Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
EP1894919B1 (en) 2005-06-07 2012-03-28 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type i 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
WO2006134318A1 (en) * 2005-06-11 2006-12-21 Vernalis R & D Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
CN101273013B (zh) * 2005-09-27 2013-06-12 盐野义制药株式会社 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
CN102659659B (zh) 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
EP1988081B1 (en) * 2006-02-06 2012-10-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
JP5183628B2 (ja) 2006-06-12 2013-04-17 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのインドリンアミド誘導体
JP5259592B2 (ja) 2006-08-11 2013-08-07 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
NZ577109A (en) 2006-12-15 2011-12-22 Glaxo Group Ltd Benzamide derivatives as ep4 receptor agonists
ES2400293T3 (es) 2007-02-26 2013-04-08 Merck Canada Inc. Derivados de indol e indolina ciclopropilamida como antagonistas de receptores EP4
US7560936B1 (en) 2007-04-24 2009-07-14 Integrated Device Technology, Inc. Method and apparatus for ground bounce and power supply bounce detection
ATE520667T1 (de) 2007-06-15 2011-09-15 Basf Se Verfahren zur herstellung difluormethylsubstituierter pyrazolverbindungen
US20110028463A1 (en) 2007-07-03 2011-02-03 Astellas Pharma Inc. Amide compounds
PT2178865E (pt) * 2007-07-19 2015-11-16 Lundbeck & Co As H Amidas heterocíclicas com 5 membros e compostos relacionados
AR067744A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de (hetero) aril- metilen -n- cicloalquil carboxamida condensados de 6 elementos con n
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2518919T3 (es) 2008-05-14 2014-11-05 Astellas Pharma Inc. Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética
CN102123985B (zh) 2008-08-01 2014-05-28 拜尔农科股份公司 杀真菌剂n-环烷基-n-联苯甲基-羧酰胺衍生物
CA2733247C (en) * 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CN102224154A (zh) 2008-09-25 2011-10-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0421671A (ja) * 1990-05-16 1992-01-24 Mitsubishi Kasei Corp ４―ピラゾールカルボキサミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
RU2128172C1 (ru) * 1992-02-05 1999-03-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли
WO2009137338A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2610185T3 (es) 2017-04-26
CL2013000675A1 (es) 2013-07-05
EP2619182A1 (en) 2013-07-31
BR112013002484A2 (pt) 2016-05-31
RU2013118209A (ru) 2014-10-27
CN103097358B (zh) 2015-04-08
WO2012039972A1 (en) 2012-03-29
LT2619182T (lt) 2017-01-25
BR112013002484B1 (pt) 2021-10-13
MY162146A (en) 2017-05-31
CN103097358A (zh) 2013-05-08
HRP20170042T1 (hr) 2017-03-10
UA113499C2 (xx) 2017-02-10
AU2011305872A1 (en) 2013-01-31
ME02575B (me) 2017-06-20
MX2013003162A (es) 2013-05-06
HUE031408T2 (en) 2017-07-28
SG188188A1 (en) 2013-04-30
RS55566B1 (sr) 2017-05-31
CA2806121A1 (en) 2012-03-29
JP2013538825A (ja) 2013-10-17
US20140155452A1 (en) 2014-06-05
CA2806121C (en) 2018-10-09
EP2619182B1 (en) 2016-11-09
CY1118680T1 (el) 2017-07-12
US20130237578A1 (en) 2013-09-12
US9000024B2 (en) 2015-04-07
SMT201700008B (it) 2017-03-08
SI2619182T1 (sl) 2017-03-31
JP5956448B2 (ja) 2016-07-27
PE20131343A1 (es) 2013-11-18
IL224288A (en) 2015-02-26
PL2619182T3 (pl) 2017-03-31
AU2011305872B2 (en) 2015-03-26
PT2619182T (pt) 2017-01-17
US8686018B2 (en) 2014-04-01
NZ606629A (en) 2015-03-27
KR20130099008A (ko) 2013-09-05
EP3061751A1 (en) 2016-08-31
DK2619182T3 (en) 2017-01-30
KR101911105B1 (ko) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606510C2 (ru) Фармацевтическая композиция
JP4698681B2 (ja) アミノピリミジン類の化合物及びその塩の調製方法と薬物の用途
RU2627268C2 (ru) Аза-арил-1Н-пиразол-1-ил-сульфонамиды
JP6337109B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
RU2692766C1 (ru) Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов
KR101593237B1 (ko) 5-원 헤테로시클릭 아미드 및 관련 화합물
US8999974B2 (en) Acyl piperazine derivatives as TTX-S blockers
WO2012103071A2 (en) Compounds and compositions
KR102588426B1 (ko) 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체
JP2008503571A (ja) Ｇｉ障害の処置のためのｇａｂａ受容体のモジュレーターとしてのイミダゾール変形体
US20130165472A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2012525326A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのスルファモイル安息香酸誘導体
JP2010522218A (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのナフタレン及びキノリンスルホニル尿素誘導体
CN108929281B (zh) 三氮唑类化合物及其合成方法和应用
JP2022549601A (ja) ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
EA015107B1 (ru) Серосодержащие производные пиразола в качестве избирательных антагонистов рецептора каннабиноидов св
JP2009538312A (ja) イミダゾアゼピノン化合物
CA3037222C (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
US6528514B1 (en) IgE antibody production inhibitors and autoimmune diseases inhibitors
TW201920107A (zh) 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物
WO2023034236A1 (en) Deuterated inhibitors of rip kinases