TW202328073A - Ｅｐ４拮抗劑化合物及其鹽、多晶型及其製備方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種式I所示的EP4拮抗劑，具體包括其晶型、藥學上可接受的鹽或其晶型，以及它們的製備方法，含有它們的組合物以及相關化合物的醫藥用途。其中，式I結構如下所示：
Description
本發明屬於醫藥領域，涉及一種EP4拮抗劑化合物及其鹽、多晶型，及它們的製備方法和應用。
前列腺素E
2（Prostaglandin E
2，PGE
2）是一種內源性生物活性脂質，PGE
2透過活化前列腺素受體引起廣泛的上下游依賴性生物反應（Legler, D. F. et al, hit. J Biochem. Cell Biol. 2010, 42, p. 198-201），參與調控包括炎症、疼痛、腎功能、心血管系統、肺功能以及癌症等諸多生理和病理過程。據報導，PGE
2在各種癌症的癌變組織中高度表達，並且已證實PGE
2與患者的癌症和疾病狀况的發生、成長和發展相關。普遍認為，PGE
2與細胞增殖和細胞死亡（凋亡）的活化相關，並且在癌細胞增殖、疾病進展和癌症轉移的過程中起重要作用。
PGE
2的受體中，存在EP1、EP2、EP3和EP4這4個種類的亞型，它們廣泛分布於各種組織中。這些亞型之中，PGE
2介由EP4受體干預炎症反應（包括免疫炎症反應）、平滑肌的鬆弛、發痛、淋巴細胞分化、血管系膜細胞的肥大或增殖、腸胃黏液的分泌等。因而，可以認為EP4受體拮抗劑有希望作為消炎和/或鎮痛藥治療與PGE
2-EP4通路相關的疾病，例如炎症性疾病、伴有各種疼痛的疾病等。
EP4是類風濕性關節炎和骨關節炎嚙齒動物模型中關節炎性疼痛中涉及的主要受體（參見例如J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425（2008）），其在活化後導致細胞內訊號分子cAMP累積。已有研究在痛覺感受器的外周神經末梢、巨噬細胞及嗜中性球上檢測到EP4受體的表達，經證實這些細胞類型對於子宮內膜異位症極其重要。有研究報導口服EP4拮抗劑可减輕2型糖尿病小鼠的蛋白尿，抑制糖尿病腎病的進展。另有研究報導膀胱黏膜中EP4的激活和PGE
2的產生增加可能是前列腺炎引起膀胱過度活動的重要原因，膀胱內注射EP4拮抗劑可有效改善前列腺炎後的膀胱過度活動。因此，選擇性EP4拮抗劑可用於治療關節炎、包括關節炎疼痛以及子宮內膜異位症、糖尿病腎病、膀胱過度活動症。現有關節炎的治療藥以傳統NSAID（非甾體抗炎藥）或選擇性COX-2抑制劑為主，它們可產生心血管和/或胃腸副作用。而選擇性EP4拮抗劑產生心血管副作用的可能較小。
PGE
2在腫瘤微環境中持續地活化腫瘤微環境中的EP受體（由腫瘤細胞大量產生）（Ochs et al, J Neurochem. 2016, 136, p. 1142-1154; Zelenay, S. et al, Cell 2015, 162, p. 1257-1270），會促進多種免疫抑制細胞的積累並增強其活性，包括2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMS）、Treg細胞和髓系來源的抑制細胞（MDSCs）。免疫抑制腫瘤微環境的主要特徵之一是存在大量的MDSCs和TAM，它們反過來又與胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝細胞癌（HCC）、頭頸癌和其他類型的癌症患者的總體生存率低密切相關。此外，據報導PGE
2透過抑制抗原提呈樹突狀細胞（DC）在腫瘤中的積聚以及抑制腫瘤浸潤性DC的活化來誘導免疫耐受（Wang et al, Trends in Molecular Medicine 2016, 22, p. 1-3）。所有這些PGE
2介導的作用將共同幫助腫瘤細胞逃避免疫監視。PGE
2在促進腫瘤發生發展中發揮十分重要的作用。在包括結腸癌、肺癌、乳腺癌、和頭頸癌等各類惡性腫瘤中都發現PGE
2及其相關受體EP2、EP4的表達水平升高，並往往和不良預後密切相關（Bhooshan, N .et al. Lung Cancer 101 ,88-91）。因此，選擇性阻斷EP2和EP4訊號通路可以透過改變腫瘤微環境、調控腫瘤免疫細胞抑制腫瘤發生發展。
現有的臨床前研究數據顯示，EP2和EP4特異性拮抗劑在結腸癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等動物模型中可以不同程度的預防或抑制腫瘤的生長。在進入臨床的PGE
2受體藥物中，輝瑞公司研發的EP4拮抗劑Grapiprant已被FDA批准用於狗的關節炎的治療，同時於2015年進入抗腫瘤的臨床II期研究，用於治療前列腺癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等多種類型的實體腫瘤（De Vito ,V .et al .J Pharm Biomed Anal 118 ,251-258）。衛材公司研發的EP4拮抗劑E7046也於2015年展開臨床I期的相關研究，2017年開展聯合放療或放化療治療直腸癌的Ib期臨床試驗。Ono Pharmaceutical研發的ONO-4578於2017年開展晚期或轉移性實體瘤的臨床I期研究，2018年開展單藥或聯合nivolumab治療晚期實體瘤的I/II期臨床試驗。
中國專利申請CN202110240347.3公開了如下式I結構：
。
該式I化合物能夠有效拮抗EP4受體活性，在製備治療與EP4相關疾病的藥物方面具有廣闊的應用前景，因此，進一步研究式I化合物及其鹽型、晶型對於開發有效的治療藥物具有重要意義。
本申請要求享有申請人於2021年9月3日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202111034159.1，發明名稱為「一種EP4拮抗劑化合物及其鹽、多晶型和用途」的在先申請的優先權。該在先申請的全文透過引用的方式結合於本申請中。
為解決現有技術中存在的問題，一方面，本發明提供一種式I化合物的晶型，其中，式I結構如下所示：
；
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的游離酸晶型A，所述游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、11.00、12.13、16.10、19.75、20.65、21.04、22.92、23.53、26.69處有衍射峰；或所述游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、11.00、12.13、16.10、19.75、20.65、23.53處有衍射峰；進一步的，所述游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、11.00、12.13、13.59、15.50、16.10、19.44、19.75、20.65、21.04、22.92、23.53、25.32、26.44、26.69、27.67；更進一步的，所述游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、10.31、10.49、11.00、11.46、12.13、12.82、13.59、15.29、15.50、15.72、16.10、18.27、18.70、19.04、19.44、19.75、20.65、21.04、21.62、21.97、22.27、22.92、23.53、24.22、25.32、25.81、26.21、26.44、26.69、27.67、28.99、29.35、30.17、31.12、31.65、32.18、33.44、33.97、35.78、36.84、37.18、37.99處有衍射峰；還更進一步的，所述游離酸晶型A具有基本如圖1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述游離酸晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵：
（1）游離酸晶型A的TGA曲線在150.0±3 ℃處失重約0-2%，較佳的，約0-1%（例如為0.84%）；
（2）游離酸晶型A的DSC曲線在134.0±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點；
（3）游離酸晶型A的DSC曲線在136.8±3 ℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述游離酸晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵：
（1）游離酸晶型A的TGA曲線在150.0±3 ℃處失重約0.84%；
（2）游離酸晶型A的DSC曲線在134.0±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點；
（3）游離酸晶型A的DSC曲線在136.8±3 ℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述游離酸晶型A的TGA圖如圖2所示；所述游離酸晶型A的DSC圖如圖3所示；所述游離酸晶型A的
1H NMR圖如圖4所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的游離酸晶型B，所述游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.38、8.91、11.07、17.85、18.52、19.38、23.05、26.01、26.76處有衍射峰；更進一步的，所述游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.38、8.91、11.07、12.01、17.85、18.52、19.38、23.05、26.01、26.76處有衍射峰；更進一步的，所述游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.56、6.00、7.38、8.91、11.07、11.58、12.01、13.58、14.16、14.78、17.85、18.52、19.38、22.33、23.05、24.64、26.01、26.76處有衍射峰；還更進一步的，所述游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.56、6.00、7.38、8.27、8.91、11.07、11.58、12.01、13.58、14.16、14.78、15.73、17.85、18.52、19.38、22.33、23.05、24.64、26.01、26.76處有衍射峰；還更進一步的，所述游離酸晶型B具有基本如圖5所示的XRPD譜圖。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，可以選自式I化合物與鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、銨鹽，或與提供生理學可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽，例如與如下鹼形成的鹽：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、甜菜鹼、單乙醇胺、咖啡因、尿素、菸醯胺、異菸鹼、二甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、葡萄糖胺、葡甲胺、賴胺酸、精胺酸、膽鹼、氨水、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、二乙醇胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基甲基胺基甲烷、胺基丙二醇、胺丁三醇、二乙胺、咪唑；
根據本發明較佳的實施方案，所述式I化合物的藥學上可接受的鹽為式I化合物的胺丁三醇鹽，二乙胺鹽以及賴胺酸鹽。
根據本發明的實施方案，所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，當所述式I化合物與鹼形成鹽時，所述式I化合物與鹼的莫耳比可以為5:1~1:5，例如3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3。較佳的，所述式I化合物與鹼的莫耳比為1:1。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的胺丁三醇鹽晶型A，所述胺丁三醇鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在6.03、9.01、13.50、15.06、18.09、24.27處有衍射峰；進一步的，所述胺丁三醇鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在6.03、9.01、13.50、15.06、16.03、18.09、24.27、27.28、30.39、36.72處有衍射峰；更進一步的，所述胺丁三醇鹽晶型A具有基本如圖6所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述胺丁三醇鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵：
（1）胺丁三醇鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3 ℃處失重約1.0-3.5%，較佳的，約2.0-3.0%（例如為2.41%）；
（2）胺丁三醇鹽晶型A的DSC曲線在124.5±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點；
（3）游離酸晶型A的DSC曲線在139.2±3 ℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述胺丁三醇鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵：
（1）胺丁三醇鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3 ℃處失重約2.41%；
（2）胺丁三醇鹽晶型A的DSC曲線在124.5±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點；
（3）游離酸晶型A的DSC曲線在139.2±3 ℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述胺丁三醇鹽晶型A的TGA圖如圖7所示；所述胺丁三醇鹽晶型A的DSC圖如圖8所示；所述胺丁三醇鹽晶型A的
1H NMR圖如圖9所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的二乙胺鹽晶型A，所述二乙胺鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.29、9.79、10.53、18.30、19.61、19.99、21.10、25.33、26.45處有衍射峰；進一步的，所述二乙胺鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.29、9.79、10.53、11.20、12.52、14.85、15.20、16.22、16.86、18.30、19.61、19.99、21.10、22.12、22.47、24.57、24.85、25.33、26.45、27.39、28.01、29.61、32.13、35.00、37.44處有衍射峰；更進一步的，所述二乙胺鹽晶型A具有基本如圖10所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述二乙胺鹽晶型A具有以下的一個或兩個特徵：
（1）二乙胺鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3 ℃處失重約0.50-3.00%，較佳的，約1.00-2.50%（例如為1.80%）；在210.0±3 ℃處失重約2.00-5.00%，較佳的，約3.00-4.50（例如為3.99%）；
（2）二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±10 ℃和121.5±10 ℃處有兩個吸熱峰；特別地，二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±5 ℃和121.5±5 ℃處有兩個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述二乙胺鹽晶型A具有以下的一個或兩個特徵：
（1）二乙胺鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3 ℃處失重約1.80%，在210.0±3 ℃處失重約3.99%；
（2）二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±10 ℃和121.5±10 ℃處有兩個吸熱峰；特別地，二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±5 ℃和121.5±5 ℃處有兩個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述二乙胺鹽晶型A的TGA圖如圖11所示；所述二乙胺鹽晶型A的DSC圖如圖12所示；所述二乙胺鹽晶型A的
1H NMR圖如圖13所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的賴胺酸鹽晶型A，所述賴胺酸鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.12、10.44、15.56、18.07、19.61、21.10處有衍射峰；進一步的，所述賴胺酸鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.12、10.44、15.56、18.07、19.61、21.10、24.22、32.97處有衍射峰；更進一步的，所述賴胺酸鹽晶型A具有基本如圖14所示的XRPD譜圖。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的游離酸晶型A的製備方法，其包括如下幾種方法。
方法一、將式I化合物加入有機溶劑I中，進行室溫揮發；所述有機溶劑I可以選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醇、水的一種或多種混合。
方法二、將式I化合物在有機溶劑II中進行反溶劑添加結晶；若攪拌無沉澱析出，則向體系中加入反溶劑；所述有機溶劑II可以選自甲醇、甲基乙基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基乙醯胺的一種或多種混合；所述反溶劑可以選自水、異丙醚、甲苯、間二甲苯、4-甲基異丙基苯、正戊烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷中的一種或多種混合。
方法三、將式I化合物在有機溶劑III中室溫懸浮攪拌結晶；所述有機溶劑III可以選自正戊烷、甲苯、間二甲苯、異丙醚、正己烷、環己烷、甲基環己烷、水、甲醇、N，N-二甲基甲醯胺、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸甲酯、二氯甲烷、乙腈中的一種或多種混合；
方法四、將式I化合物在有機溶劑IV中，於40-60 ℃（例如為50 ℃）懸浮攪拌結晶；所述有機溶劑IV可以選自甲基環己烷、異丙苯、水、1,4-二氧六環、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、正己烷、2-甲基四氫呋喃、正戊烷、甲基乙基酮、乙酸異丙酯、甲苯、異丁醇、三氯甲烷、間二甲苯中的一種或多種混合；
方法五、將式I化合物在有機溶劑V中濕法研磨結晶；所述有機溶劑V可以選自乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或多種混合。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的游離酸晶型B的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的游離酸晶型A溶解於有機溶劑B1後在有機溶劑B2的氣氛中氣液擴散獲得；所述有機溶劑B1選自酮類，例如甲基乙基酮、甲基異丙基酮、丙酮、二乙基酮、二丙基酮、二異丙基酮、二丁基酮、二異丁基酮；所述有機溶劑B2選自烷烴類有機化合物，較佳C1-C7烷烴類有機化合物，例如選自正戊烷、正庚烷、環己烷；在一些實施方案中，將式I化合物的游離酸晶型A溶解於MIBK（甲基異丁基酮）後在正戊烷氣氛中氣液擴散獲得所述式I化合物的游離酸晶型B。
本發明還提供所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物與成鹽試劑（例如相應的鹼）在合適的溶劑中混合。在一些實施方案中，所述溶劑選自：乙醇、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、乙腈、水、丙酮中的一種或幾種混合。
又一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含所述式I化合物游離酸晶型（例如游離酸晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）中的一種或多種。
又一方面，本發明提供了所述式I化合物游離酸晶型（例如游離酸晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或者預防EP4相關疾病。
根據本發明的實施方案，所述EP4相關疾病包括選自下列的至少之一：炎性疾病、疼痛、癌症、代謝疾病、泌尿系統疾病；所述炎性疾病包括選自下列的至少之一：關節炎、類風濕關節炎；所述疼痛包括骨關節炎疼痛、子宮內膜異位導致的疼痛。
根據本發明的實施方案，所述式I化合物游離酸晶型（例如游離酸晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物可以與放射療法和/或抗體療法聯合施用，其中所述抗體療法選自CTLA4抗體療法、PDL1抗體療法和PD1抗體療法之一或其組合。
根據本發明的實施方案，所述癌症包括實體癌。在一些實施方案中，所述癌症包括乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
根據本發明的實施方案，所述代謝疾病包括糖尿病，所述泌尿系統疾病包括膀胱過動症。
根據本發明的實施方案，利用本發明所述式I化合物游離酸晶型（例如游離酸晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物，可以為有需要的患者提供更優、更有效的臨床治療藥物或方案。
本發明還涉及治療與EP4有關的疾病方法，該方法包括給以患者治療上有效劑量的包含所述式I化合物游離酸晶型（例如游離酸晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物的藥物製劑。
術語定義和解釋
除非另有說明，本申請說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
除非另有說明，本說明書和申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，兩種以上代表2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種。當某些數值範圍被定義或理解為「數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
本說明書和申請專利範圍記載「約」某個數值時，包括了該數值本身，以及本領域可接受的該數值前後範圍內的數值，例如該數值±15%範圍內的數值，該數值±10%範圍內的數值，該數值±5%範圍內的數值等。例如，約10，代表了包括：10±1.5範圍內、即8.5~11.5範圍內的數值；10±1.0範圍內、即9.0~11.0範圍內的數值；以及10±0.5範圍內、即9.5~10.5範圍內的數值。
術語「患者」是指包括哺乳動物在內的任何動物，較佳選為小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳選為人。
術語「治療有效量」是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：（1）預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症；（2）抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症（即阻止病理和/或症狀的進一步發展）；（3）緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症（即逆轉病理和/或症狀）。
術語「藥學上可接受的」是指處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語「藥學上可以接受的賦形劑或載體」意指一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。「相容性」在此指的是組合物中各組份能與本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥理上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
有益效果
1）本發明提供了式I化合物的晶型，具有良好的藥用性質。其中，游離酸晶型A，具有較低的引濕性和良好的理化穩定性，有利於藥物的儲存、品質穩定性以及進一步成藥。
2）本發明透過優化試驗篩選得到了式I化合物的可藥用鹽，並進一步得到鹽的晶型產品，例如胺丁三醇鹽晶型A、二乙胺鹽晶型A、賴胺酸鹽晶型A，其中，胺丁三醇晶型A具有較低的引濕性和良好的理化穩定性，在生物溶媒中溶解度更高，具有更好的成藥價值。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以透過已知方法製備。
本發明所採用的儀器和檢測方法如下：
一、X射線粉末衍射（XRPD）
XRPD圖在PANalytacal生產的X射線粉末衍射分析儀上採集，掃描參數如下表A-1所示。
表A-1 XRPD測試參數
| 型號 | X' Pert3/Empyrean |
| X射線 | Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 |
| X射線光管設定 | 45 kV, 40 mA |
| 發散狹縫 | 1/8º |
| 掃描模式 | Continuous |
| 掃描範圍 （º2Theta） | 3-40 |
| 每步掃描時間（s） | 46.7 |
| 掃描步長 （º2Theta） | 0.0263 |
| 測試時間 | ~5 min |
| 型號 | X' Pert3 |
二、熱重分析（TGA）和差示掃描量熱（DSC）
TGA和DSC圖分別在TA Q5000/5500熱重分析儀和TA Q2000/2500差示掃描量熱儀上採集，下表A-2列出了測試參數。
表A-2 DSC和TGA測試參數
| 參數 | TGA | DSC |
| 方法 | 線性升溫 | 線性升溫 |
| 樣品盤 | 鋁盤，敞開 | 鋁盤，壓蓋/不壓蓋 |
| 溫度範圍 | 室溫-設置終點溫度 | 25 ℃-設置終點溫度 |
| 吹掃速率 （℃/min） | 10 | 10 |
| 保護氣體 | 氮氣 | 氮氣 |
三、動態水分吸附（DVS）
動態水分吸附（DVS）曲線在SMS （Surface Measurement Systems）的DVS IntrInsic上採集。在25 ℃時的相對濕度用LiCl，Mg(NO
3)
2和KCl的潮解點校正。DVS測試參數列於下表A-3。
表A-3 DVS測試參數
| 參數 | 設定值 |
| 溫度 | 25 ℃ |
| 樣品量 | 10-20 mg |
| 保護氣體及流量 | N 2, 200 mL/min |
| dm/dt | 0.002%/min |
| 最小dm/dt平衡時間 | 10 min |
| 最大平衡時間 | 180 min |
| RH範圍 | 0%RH-95%RH |
| RH梯度 | 10%RH (0%RH ~ 90%RH & 90%RH ~ 0%RH) 5%RH (90%RH ~ 95%RH & 95%RH ~ 90%RH) |
四、液態核磁（
1H NMR）
液態核磁譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，CD
3OD作為溶劑。
五、高效液相層析光譜（HPLC）
試驗中純度測試、動態溶解度和穩定性測試是由安捷倫1260高效液相層析光譜儀測試，分析條件如下表A-4。
表A-4 高效液相層析光譜測試條件
| 液相 層析光譜 儀 | Agilent 1260 檢測器 | ||
| 層析柱 | ACE 3 C18-AR, 4.6 mm/150 mm/3 μm | ||
| 流動相 | A: 0.1% FA in H 2O | ||
| B: Acetonitrile | |||
| 洗脫梯度 | 純度 | 溶解度 | |
| 時間 （ min ） | %B | 時間 （ min ） | %B |
| 0.0 | 5 | 0.0 | 10 |
| 10.0 | 5 | 5.0 | 90 |
| 12.0 | 95 | 6.0 | 90 |
| 13.0 | 95 | 6.1 | 10 |
| 13.1 | 5 | 8.0 | 10 |
| 15.0 | 5 | -- | -- |
| 運行時間 | 15 min | 8 min | |
| 流動相流速 | 1.5 mL/min | ||
| 進樣體積 | 5 µL | ||
| 檢測波長 | UV at 254 nm | ||
| 柱溫 | 40 ℃ | ||
| 進樣器溫度 | RT | ||
| 稀釋劑 | Acetonitrile /H 2O=1:1 (v/v) |
本發明使用的試劑如下表A-5。
表A-5試驗中選用溶劑的中英文名稱對照表
| 英文 | 中文 | 英文 | 中文 |
| MeOH | 甲醇 | 1,4-dioxane | 1,4-二氧六環 |
| EtOH | 乙醇 | ACN | 乙腈 |
| IPA | 異丙醇 | DCM | 二氯甲烷 |
| Acetone | 丙酮 | CHCl 3 | 三氯甲烷 |
| MIBK | 甲基異丁基酮 | Toluene | 甲苯 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 | n-Heptane | 正庚烷 |
| IPAc | 乙酸異丙酯 | DMSO | 二甲基亞碸 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 | DMAc | N,N-二甲基乙醯胺 |
| THF | 四氫呋喃 | NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| 2-MeTHF | 2-甲基四氫呋喃 | H 2O | 水 |
| CPME | 環戊基甲醚 | n-Pentane | 正戊烷 |
| m-Xylene | 間二甲苯 | Cyclohexane | 環己烷 |
| p-Cymene | 對異丙基甲苯 | MEK | 2-丁酮 |
| n-Hexane | 正己烷 | Isobutanol | 異丁醇 |
| Methyl butyl ether | 甲基丁基醚 | Cumene | 異丙苯 |
| Methylcyclohexane | 甲基環己烷 | Anisole | 苯甲醚 |
| Butyl acetate | 乙酸丁酯 | / | / |
實施例1 中間體A的製備
室溫下將原料5-氯-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5 g, 23.8 mmol） （參照專利申請WO2011151369A1合成），加入到DCM（二氯甲烷）（200 mL）中，加入（S）-4-（1-胺基乙基）苯甲酸甲酯（5.1 g, 28.6 mmol）、HATU（O-（7-氮雜苯並三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯）（10.9 g, 28.6 mmol）、DIPEA（N,N-二異丙基乙胺）（4.6 g, 35.7 mmol），室溫攪拌16 h，加入水（200 mL），用DCM（50 mL×3）萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=3:1）得白色固體（S）-4-（1-（5-氯-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸甲酯（中間體A）（5.6 g，產率63.3%）。
LCMS (ESI) m/z: 372.5 [M+H]
+
實施例2 式I化合物的製備
第一步：2-（3-（1,1-二氟乙基）苯基）頻那醇硼酸酯（
化合物 I-B）
室溫下將1-溴-3-（1,1-二氟乙基）苯（800 mg, 3.62 mmol）加入到1,4-二氧六環（30 mL）中，加入聯硼酸頻那醇酯（17.0 g, 156.3 mmol）、碘化亞銅（2.5 g, 13.0 mmol）、L-脯胺酸（2.76 g, 10.86 mmol）、醋酸鉀（710 mg, 7.24 mmol）、[1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀（295 mg, 0.36 mmol），氮氣保護下加熱至90 ℃，攪拌16 h。冷卻至室溫，加入水（200 mL）稀釋，用二氯甲烷（80 mL×3）萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱分離純化（純石油醚）得無色液體粗品2-（3-（1,1-二氟乙基）苯基）頻那醇硼酸酯（
化合物 I-B）（900 mg，產率92.7%）。
第二步：3-（1,1-二氟乙基）苯酚（
化合物 I-C）
室溫下將2-（3-（1,1-二氟乙基）苯基）頻那醇硼酸酯（
化合物 I-B）（900 mg, 3.36 mmol），加入到THF （15 mL）和水（15 mL）中，加入一水高硼酸鈉（1.01 g, 10.07 mmol），室溫攪拌16 h。加入水（200 mL）稀釋，用DCM（50 mL×3）萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=8:1）得無色液體3-（1,1-二氟乙基）苯酚（
化合物 I-C）（280 mg，產率52.7%）。
第三步：（S）-4-（1-（5-（3-（1,1-二氟乙基）苯氧基）-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸甲酯（
化合物 I-D）
室溫下將化合物（S）-4-（1-（5-氯-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸甲酯（
中間體 A）（650 mg, 1.75 mmol）加入到DMF（12 mL）中，加入3-（1,1-二氟乙基）苯酚（
I-C）（360 mg, 2.27 mmol），氫氧化鉀（147 mg, 2.62 mmol），加熱至120 ℃，攪拌2 h。冷卻至室溫，加入水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得無色液體粗品）（S）-4-（1-（5-（3-（1,1-二氟乙基）苯氧基）-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸甲酯（
化合物 I-D）（1.2 g，粗品）。
LCMS (ESI) m/z: 494.6 [M+H]
+。
第四步：（S）-4-（1-（5-（3-（1,1-二氟乙基）苯氧基）-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸（化合物I）
室溫下將原料（S）-4-（1-（5-（3-（1,1-二氟乙基）苯氧基）-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸甲酯（
化合物 I-D）（1.0 g, 2.03 mmol）加入到THF（5 mL）中，加入水（4 mL），一水合氫氧化鋰（340 mg, 8.11 mmol），室溫下攪拌16 h。反應液濃縮，製備得白色固體（S）-4-（1-（5-（3-（1,1-二氟乙基）苯氧基）-3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺）乙基）苯甲酸（化合物I）（88 mg, 產率7.9%）。
LCMS (ESI) m/z: 480.5 [M+H]
+
1H NMR (400m Hz, DMSO-d
6) δ12.8 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.96 (t, 3H), 1.96 (d, 3H).
實施例3 式I化合物游離酸晶型A的製備
將根據實施例2的方法製備得到的式I化合物溶於二氯甲烷和正己烷（1:10，v/v）的混合溶劑中，濃縮後即得到式I化合物游離酸晶型A。
所獲得的式I化合物游離酸晶型A的XRPD如圖1所示。TGA/DSC結果（圖2-3）顯示樣品加熱至150 ℃時有0.84%的失重，在136.8±3 ℃處有一個吸熱峰。游離酸晶型A的
1H NMR結果如圖4所示。鑒於游離酸晶型A的TGA失重較低且DSC僅有單一熔融吸熱訊號，因此推測其為無水晶型。
所獲得的式I化合物的游離酸晶型A的XRPD解析數據如下表3-1所示：
表3-1游離酸晶型A的XRPD衍射峰數據
| 峰編號 | 2θ [°] | 相對強度[%] |
| 1 | 7.8776 | 100.00 |
| 2 | 8.0779 | 66.26 |
| 3 | 10.3144 | 14.36 |
| 4 | 10.4871 | 11.43 |
| 5 | 10.9994 | 67.36 |
| 6 | 11.4644 | 6.69 |
| 7 | 12.1311 | 60.62 |
| 8 | 12.8221 | 5.25 |
| 9 | 13.5910 | 19.59 |
| 10 | 15.2935 | 14.97 |
| 11 | 15.4979 | 27.14 |
| 12 | 15.7226 | 15.29 |
| 13 | 16.1047 | 79.00 |
| 14 | 18.2731 | 13.24 |
| 15 | 18.7048 | 6.58 |
| 16 | 19.0384 | 8.94 |
| 17 | 19.4405 | 22.48 |
| 18 | 19.7525 | 44.87 |
| 19 | 20.6453 | 41.55 |
| 20 | 21.0382 | 25.61 |
| 21 | 21.6162 | 13.84 |
| 22 | 21.9700 | 13.66 |
| 23 | 22.2681 | 5.32 |
| 24 | 22.9183 | 29.82 |
| 25 | 23.5279 | 42.75 |
| 26 | 24.2241 | 11.46 |
| 27 | 25.3202 | 25.97 |
| 28 | 25.8127 | 8.64 |
| 29 | 26.2110 | 12.12 |
| 30 | 26.4374 | 33.22 |
| 31 | 26.6926 | 27.62 |
| 32 | 27.6732 | 28.44 |
| 33 | 28.9891 | 3.46 |
| 34 | 29.3504 | 6.19 |
| 35 | 30.1661 | 2.42 |
| 36 | 31.1181 | 10.41 |
| 37 | 31.6472 | 7.63 |
| 38 | 32.1840 | 3.10 |
| 39 | 33.4412 | 4.76 |
| 40 | 33.9719 | 7.86 |
| 41 | 35.7828 | 2.63 |
| 42 | 36.8424 | 4.71 |
| 43 | 37.1821 | 5.29 |
| 44 | 37.9932 | 5.63 |
實施例4 式I化合物游離酸晶型B的製備
將游離酸晶型A溶清於MIBK（甲基異丁基酮）後在正戊烷氣氛中氣液擴散獲得（其XRPD圖譜如圖5所示）。
游離酸晶型B在室溫下晾乾後即轉為游離酸晶型A。
所獲得的式I化合物的游離酸晶型B的XRPD解析數據如下表4-1所示：
表4-1游離酸晶型B的XRPD衍射峰數據
| 峰編號 | 2θ [°] | 相對強度[%] |
| 1 | 5.5566 | 16.73 |
| 2 | 5.9962 | 14.18 |
| 3 | 7.3831 | 40.61 |
| 4 | 8.2693 | 9.80 |
| 5 | 8.9073 | 100.00 |
| 6 | 11.0705 | 29.81 |
| 7 | 11.5756 | 19.24 |
| 8 | 12.0123 | 79.61 |
| 9 | 13.5818 | 18.08 |
| 10 | 14.1578 | 14.08 |
| 11 | 14.7785 | 27.31 |
| 12 | 15.7341 | 6.80 |
| 13 | 17.8520 | 26.81 |
| 14 | 18.5175 | 22.43 |
| 15 | 19.3839 | 36.89 |
| 16 | 22.3300 | 26.08 |
| 17 | 23.0493 | 60.19 |
| 18 | 24.6436 | 11.03 |
| 19 | 26.0076 | 29.65 |
| 20 | 26.7582 | 28.55 |
實施例5 式I化合物鹽型的製備與篩選
稱取約20 mg起始游離酸晶型A樣品和等莫耳量的成鹽製劑（即與游離酸成鹽的鹼）至HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑混合得到懸濁液，成鹽製劑首先用相應溶劑稀釋後再與起始樣品混合。室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離固體並在室溫下真空乾燥過夜。對於室溫成膠體系，轉至50 ℃~5 ℃進行循環升降溫誘導轉晶，室溫澄清體系轉至5 ℃或-20 ℃攪拌誘導析晶。所得固體XRPD表徵結果顯示，在鹽型篩選試驗中共得到3種鹽型（如下表5-1所示）。
表5‑1 鹽型篩選試驗結果總結
#：酸/鹼投料莫耳比為1:1。
**：樣品在打漿2天後未觀察到固體析出，後轉至溫度循環，觀察到固體析出。
^：樣品在打漿2天後未觀察到固體析出，後轉至溫度循環和-20 ℃條件下放置後仍未觀察到固體，後加入0.5 mL正庚烷（n-heptane） （A和E列）/MTBE （B列）後於室溫下打漿過夜，觀察到固體析出。
*：樣品在打漿2天後未觀察到固體析出，後轉至溫度循環和-20 ℃條件下放置後仍未觀察到固體，後加入0.5 mL 正庚烷（n-heptane） （A和E列）/MTBE （B列）後於室溫下打漿過夜，仍未觀察到有固體析出，後轉至室溫揮發。
| 序號 | 鹼 # | A EtOH/n-heptane (1:3, v/v) | B EtOAc | C MTBE | D ACN/H 2O (1:1, v/v) | E Acetone/n-heptane (1:2, v/v) |
| 0 | 空白 | 游離酸晶型A | 游離酸晶型A* | 游離酸晶型A | 游離酸晶型A* | 游離酸晶型A* |
| 1 | 氫氧化鈉 | 無定形（膠狀）* | 無定形（膠狀）* | 無定形（膠狀）** | 無定形（膠狀）* | 成膠* |
| 2 | 氫氧化鉀 | 無定形（膠狀）* | 無定形* | 無定形 | 成膠* | 成膠* |
| 3 | L-精胺酸 | 無定形* | 成膠* | L-精胺酸 | 無定形* | 無定形* |
| 4 | 氫氧化鈣 | 游離酸晶型A+ 氫氧化鈣 | 氫氧化鈣 | 游離酸晶型A+ 氫氧化鈣 | 氫氧化鈣 | 氫氧化鈣 |
| 5 | 氫氧化鎂 | 氫氧化鎂（膠狀） | 氫氧化鎂 | 游離酸晶型A+ 氫氧化鎂 | 氫氧化鎂* | 氫氧化鎂* |
| 6 | 膽鹼 | 游離態晶型A* | 成油* | 游離酸晶型A （膠狀）^ | 無定形* | 游離酸晶型A^ |
| 7 | 氨水 | 無定形（成油）* | 成油* | 游離酸晶型A^ | 成膠* | 成膠* |
| 8 | 葡甲胺 | 無定形（膠狀）* | 葡甲胺 | 葡甲胺（膠狀） | 成膠* | 成膠* |
| 9 | 賴胺酸 | 游離酸晶型A （膠狀） | 賴胺酸鹽 晶型A | 游離酸晶型A | 游離酸晶型A* | 游離酸晶型A+ 多峰* |
| 10 | 胺丁三醇 | 無定形* | 胺丁三醇鹽 晶型A | 胺丁三醇鹽 晶型A | 成膠* | 胺丁三醇鹽 晶型A** |
| 11 | 甜菜鹼 | 游離酸晶型A | 甜菜鹼 | 游離酸晶型A | 甜菜鹼* | 游離酸晶型A^ |
| 12 | 二乙胺 | 無定形（成油）* | 成油* | 二乙胺鹽 晶型A | 成膠* | 無定形（成油）* |
| 13 | 氫氧化鋅 | 游離酸晶型A+ 氫氧化鋅 | 氫氧化鋅 | 游離酸晶型A+ 氫氧化鋅 | 氫氧化鋅 | 弱結晶度 （膠狀） |
| 14 | 單乙醇胺 | 成油* | 成油* | 無定形（成油）* | 成膠* | 無定形（成油）* |
| 15 | 咖啡因 | 游離酸晶型A+ 咖啡因 | 咖啡因 | 游離酸晶型A+ 咖啡因 | 咖啡因* | 咖啡因 |
| 16 | 尿素 | 游離酸晶型A | 游離酸晶型A+ 尿素* | 游離酸晶型A+ 尿素 | 尿素（膠狀）* | 尿素（膠狀）* |
| 17 | 菸醯胺 | 游離酸晶型A | 成膠* | 游離酸晶型A+ 菸醯胺 | 游離酸晶型A+ 菸醯胺（膠狀）* | 菸醯胺（膠狀） |
| 18 | 異菸鹼 | 游離酸晶型A | 異菸鹼（膠狀）* | 游離酸晶型A+ 異菸鹼 | 異菸鹼* | 異菸鹼（膠狀） |
| 19 | 二乙醇胺 | 成油* | 成油* | 無定形（成油）* | 成油* | 無定形（成油）* |
| 20 | 咪唑 | 成油* | 成油* | 無定形（成油）* | 成油* | 無定形（成油）* |
實施例6 式I化合物的胺丁三醇鹽晶型A的製備
將游離酸晶型A和等莫耳量的胺丁三醇在MTBE中室溫打漿3天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式I化合物胺丁三醇鹽晶型A。
胺丁三醇鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖6所示。TGA/DSC結果列於圖7-8。TGA結果顯示樣品加熱至120 ℃時有2.41%的失重；DSC結果顯示樣品在139.2 ℃（峰值溫度）有1個吸熱峰。
1H NMR在CD
3OD中測得，結果列於圖9。結果顯示，胺丁三醇鹽晶型A中胺丁三醇與游離酸的莫耳比為1:1，且未觀察到MTBE溶劑殘留。
所獲得的式I化合物的胺丁三醇鹽晶型A的XRPD解析數據如下表6-1所示：
表6-1 胺丁三醇鹽晶型A的XRPD衍射峰數據
| 峰編號 | 2θ [°] | 相對強度[%] |
| 1 | 6.0250 | 37.14 |
| 2 | 9.0145 | 100.00 |
| 3 | 13.5026 | 2.69 |
| 4 | 15.0624 | 5.41 |
| 5 | 16.0258 | 1.18 |
| 6 | 18.0940 | 14.19 |
| 7 | 24.2684 | 23.15 |
| 8 | 27.2793 | 1.85 |
| 9 | 30.3859 | 1.27 |
| 10 | 36.7231 | 1.30 |
實施例7 式I化合物的二乙胺鹽晶型A的製備
將游離酸晶型A樣品和等莫耳量的二乙胺在MTBE中室溫打漿3天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式1化合物的二乙胺鹽晶型A。
二乙胺鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖10所示。TGA/DSC結果詳見圖11-12。TGA結果顯示樣品加熱至100.0 ℃時有1.80%的失重，從100.0 ℃加熱至210.0 ℃時樣品失重3.99%；DSC結果顯示樣品在104.3 ℃和121.5 ℃（峰值溫度）有2個吸熱峰。
1H NMR在CD
3OD中測得，結果見圖13。結果顯示，二乙胺鹽晶型A中二乙胺與游離酸的莫耳比為1:1，且未觀察到MTBE溶劑殘留。
所獲得的式I化合物的二乙胺鹽晶型A的XRPD解析數據如下表7-1所示：
表7-1 二乙胺鹽晶型A的XRPD衍射峰數據
| 峰編號 | 2θ [°] | 相對強度[%] |
| 1 | 5.2862 | 100.00 |
| 2 | 9.7874 | 76.09 |
| 3 | 10.5332 | 10.81 |
| 4 | 11.2032 | 6.49 |
| 5 | 12.5208 | 3.55 |
| 6 | 14.8462 | 6.41 |
| 7 | 15.2041 | 11.29 |
| 8 | 16.2162 | 14.01 |
| 9 | 16.8594 | 9.00 |
| 10 | 18.3042 | 39.78 |
| 11 | 19.6099 | 14.00 |
| 12 | 19.9880 | 9.56 |
| 13 | 21.0950 | 29.76 |
| 14 | 22.1176 | 7.76 |
| 15 | 22.4689 | 20.23 |
| 16 | 24.5720 | 16.65 |
| 17 | 24.8493 | 8.87 |
| 18 | 25.3339 | 10.14 |
| 19 | 26.4478 | 12.13 |
| 20 | 27.3857 | 3.09 |
| 21 | 28.0090 | 3.04 |
| 22 | 29.6148 | 4.06 |
| 23 | 32.1328 | 1.74 |
| 24 | 34.9994 | 1.34 |
| 25 | 37.4445 | 0.95 |
實施例8 式I化合物的賴胺酸鹽晶型A的製備
將游離酸晶型A樣品和等莫耳量的賴胺酸在EtOAc中室溫打漿3天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式1化合物的賴胺酸鹽晶型A。對該樣品進行了XRPD表徵（見圖14）。
所獲得的式1化合物的賴胺酸鹽晶型A的XRPD解析數據如下表8-1所示：
表8-1 賴胺酸鹽晶型A的XRPD衍射峰數據
| 峰編號 | 2θ [°] | 相對強度[%] |
| 1 | 5.1229 | 45.44 |
| 2 | 10.4385 | 100.00 |
| 3 | 15.5641 | 10.73 |
| 4 | 18.0728 | 60.12 |
| 5 | 19.6086 | 75.10 |
| 6 | 21.1013 | 57.18 |
| 7 | 24.2156 | 37.83 |
| 8 | 32.9708 | 12.35 |
實施例9 動態溶解度實驗
以10 mg/mL的固體投料濃度（40 mg固體投入4 mL溶劑中，以游離酸計）在37 ℃下旋轉混合，並在不同時間點（1、2、4和24小時）測定各樣品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF四種體系中的溶解度。每個時間點取樣後經離心（10000 rpm）過濾（0.45 μm PTFE過濾頭），測定濾液的HPLC濃度和pH值，離心後的固體樣品測試XRPD。溶解度試驗結果總結於表9-1，溶解度曲線見圖15，溶解度測試後樣品的XRPD結果見圖16-21。結果顯示，胺丁三醇鹽晶型A在不同溶媒中的溶解度均優於游離酸晶型A，游離酸晶型A在溶媒溶解度測試後晶型不變，胺丁三醇鹽晶型A在SGF和FeSSIF溶解度測試後轉為游離酸晶型A。
表9-1 37 ℃動態溶解度測試結果
S：溶解度（mg/mL）；--：固體剩餘量較少，因此未測試XRPD；
a ：轉為游離酸晶型A。
| 起始物料 | 溶劑 | 1 小時 | 2 小時 | 4 小時 | 24 小時 | ||||||||
| S | pH | 晶型 變化 | S | pH | 晶型 變化 | S | pH | 晶型 變化 | S | pH | 晶型 變化 | ||
| 游離酸晶型A | H 2O | 0.08 | 8.3 | 否 | 0.08 | 8.4 | 否 | 0.09 | 8.3 | 否 | 0.13 | 4.8 | 否 |
| SGF | 0.04 | 1.8 | 否 | 0.04 | 1.8 | 否 | 0.05 | 1.8 | 否 | 0.04 | 1.8 | 否 | |
| FaSSIF | 1.96 | 6.1 | 否 | 1.83 | 6.1 | 否 | 1.86 | 6.1 | 否 | 1.59 | 6.1 | 否 | |
| FeSSIF | 0.21 | 4.9 | 否 | 0.22 | 4.9 | 否 | 0.22 | 4.9 | 否 | 0.21 | 5.0 | 否 | |
| 胺丁三醇鹽 晶型A | H 2O | 8.36 | 6.9 | -- | 8.36 | 6.9 | -- | 8.33 | 6.9 | -- | 7.82 | 6.8 | -- |
| SGF | 2.35 | 6.3 | 是 a | 2.85 | 6.4 | 是 a | 2.85 | 6.3 | 是 a | 2.93 | 6.3 | 是 a | |
| FaSSIF | 8.88 | 6.5 | -- | 9.07 | 6.5 | -- | 9.15 | 6.5 | -- | 8.37 | 6.5 | -- | |
| FeSSIF | 2.04 | 5.3 | 是 a | 2.19 | 5.3 | 是 a | 2.17 | 5.3 | 是 a | 0.52 | 5.4 | 是 a |
生物溶媒的配製說明：
模擬胃液的配製（SGF）
稱取200.3 mg NaCl和105.0 mg曲納通X-100至50-mL容量瓶中，加入純化水溶清。加入136 μL濃鹽酸（12M），用1 M的鹽酸或1 M的NaOH溶液調節pH至1.8。加純化水定容。
模擬禁食狀態腸液的配製（FaSSIF）
稱取0.34 g無水NaH
2PO
4、0.44 g NaOH和0.62 g NaCl至50-mL容量瓶中。加入純化水溶清，用1 M的鹽酸或1 M的NaOH溶液調節pH至6.5。加純化水定容，並稱入0.11 g SIF粉末溶清。
模擬喂食狀態腸液的配製（FeSSIF）
取0.82 mL冰醋酸，0.40 g NaOH和1.19 g NaCl至50-mL容量瓶中。加入約48 mL純化水溶清，用1 M的鹽酸或1 M的NaOH溶液調節pH至5.0。加純化水定容，並稱入0.56 g SIF粉末溶清。
實施例10 引濕性
透過動態水分吸附儀（DVS）對游離酸晶型A和胺丁三醇鹽晶型A進行引濕性評估。以0%RH為起始，測試收集了25 ℃恆溫條件下，隨濕度變化（0%RH-95%RH-0%RH）時，樣品的重量變化百分比。DVS測試結果及DVS測試前後的XRPD結果如圖22-25。結果顯示游離酸晶型A樣品在25 ℃/80%RH時的水分吸附為0.07%，表明其幾乎無引濕性；胺丁三醇鹽晶型A樣品在25 ℃/80%RH時的重量為0.6%，表明其略有引濕性。游離酸晶型A和胺丁三醇鹽晶型A在DVS測試後樣品晶型不變。
實施例11 固態穩定性
將游離酸晶型A和胺丁三醇鹽晶型A分別在25 ℃/60%RH和40 ℃/75%RH條件下敞口放置1/4周後，透過XRPD和HPLC檢測樣品的物理和化學穩定性。純度數據列於表11-1，XRPD結果列於圖26-27。結果顯示游離酸晶型A和胺丁三醇鹽晶型A在對應條件下放置後的HPLC純度無明顯變化，且晶型不變。
表 11-1固態穩定性評估總結
| 晶型 （批號） | 條件 | HPLC 結果 | ||
| 純度（area%） | 相對於 起始 （%） | 晶型 | ||
| 游離酸晶型A | 起始 | 94.35 | -- | -- |
| 25 ℃/60%RH/敞口 | 1周 | 94.17 | 99.81 | 游離酸晶型A |
| 4周 | 94.19 | 99.83 | ||
| 40 ℃/75%RH/敞口 | 1周 | 94.15 | 99.79 | |
| 4周 | 94.13 | 99.77 | ||
| 胺丁三醇鹽 晶型A | 起始 | 94.18 | -- | -- |
| 25 ℃/60%RH/敞口 | 1周 | 94.27 | 100.10 | 胺丁三醇鹽 晶型A |
| 4周 | 94.33 | 100.16 | ||
| 40 ℃/75%RH/敞口 | 1周 | 94.26 | 100.08 | |
| 4周 | 94.35 | 100.18 |
實施例12 式I化合物的游離酸晶型A的不同製備技術
根據實施例2的技術方法製備得到式I化合物，並按照以下方法，均可製備得到游離酸晶型A（經XRPD鑒定）。
12.1 往5 mL小瓶中加入20 mg式I化合物，分別加入0.4-1.0 mL的溶劑，溶解後過濾，用封口膜封住小瓶，並在上面扎2個針孔，放置在室溫下緩慢揮發，收集所得固體。所述溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醇/水（3:1）中的一種。
12.2 往20 mL小瓶中加入20 mg式I化合物，分別加入0.4-1.0 mL的溶劑，邊攪拌（1000 rpm）邊向澄清的溶液中加入反溶劑（約5 ML，向該澄清溶液中邊攪拌（1000 rpm）邊滴加反溶劑，直至有固體析出，或當反溶劑總體積加至5 mL後，無固體析出的樣品在5 ℃下懸浮攪拌，若仍無固體析出，則在-20 ℃下懸浮攪拌，最後的澄清樣品在室溫下揮發），直至有固體析出，收集所得固體。當所述溶解溶劑採用甲醇時，反溶劑採用水；所述溶解溶劑採用甲基乙基酮時，反溶劑採用4-異丙基甲苯或正庚烷；溶解溶劑採用乙酸異丙酯時，反溶劑採用環己烷或間二甲苯；溶解溶劑選自四氫呋喃時，反溶劑採用水或甲苯；溶解溶劑選自甲基叔丁基醚時，反溶劑選自甲基環己烷；溶解溶劑選自二甲基乙醯胺時，反溶劑選自水。
12.3 將20 mg式I化合物用0.4~0.6 mL的溶劑完全溶解。將該澄清溶液邊攪拌（1000 rpm）邊滴加到5 mL的反溶劑中，收集析出的固體。所述溶解溶劑採用異丙醇，乙酸乙酯互毆2-甲基四氫呋喃中的一種時，反溶劑採用正庚烷；當溶解溶劑採用丙酮、乙酸叔丁酯或三氯甲烷中的一種時，反溶劑採用甲苯；當溶解溶劑採用乙腈時，反溶劑採用水。
12.4 稱量約20~90 mg式I化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL溶劑，得到的混濁液置於室溫下磁力攪拌（1000 rpm）約4天後，離心（10000 rpm, 2min）收集固體。所述溶劑選自正戊烷，間二甲苯、異丙醚、環己烷、水、甲醇/水（1:5）、N,N-二甲基甲醯胺/水（1:4）、2-甲基四氫呋喃/正己烷（1:5）、丙酮/正庚烷（1:4）、苯甲醚/正庚烷（1:4）、乙酸甲酯/環己烷（1:4）、甲醇/4-異丙基甲苯（1:4）、二氯甲烷/甲基正己烷（1:5）、乙腈/甲苯（1:4）中的一種。
12.5 稱取約20~50 mg式I化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL溶劑，得到的懸浮液在50 ℃下磁力攪拌（1000 rpm）約3天後，離心（10000 rpm, 2 min）收集固體。所述溶劑選自甲基環己烷、異丙基苯、水、1,4-二氧六環/水（1:9）、二甲基乙醯胺/水（1:9）、四氫呋喃/正己烷（1:9）、2-甲基四氫呋喃/環己烷（1:4）、環戊基甲醚/正戊烷（1:4）、甲基乙基酮/異丙苯（1:7）、乙酸異丙酯/甲苯（1:9）、異丁醇/4-異丙基甲苯（1:4）、三氯甲烷/間二甲苯（1:4）中的一種。
12.6 稱取約20 mg式I化合物至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL溶劑，得到的懸浮液在溫度循環下（50 ℃~5 ℃，0.1 ℃/min，2個循環）磁力攪拌（1000 rpm），離心（10000 rpm, 2 min）收集固體。所述溶劑選自甲苯、正庚烷、4-異丙基甲苯、乙醇/水（1:4）、乙酸乙酯/甲基環己烷（1:9）、環戊基甲醚/正己烷（1:3）、三氯甲烷/正庚烷（1:7）、甲基乙基酮/間二甲苯（1:9）中的一種。
12.7 稱取約20 mg式I化合物至研鉢中，分別加入0.2 mL溶劑，研磨樣品2~3分鐘，收集固體。所述溶劑選自乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無。
圖1為式1化合物游離酸晶型A的XRPD圖譜；
圖2為式1化合物游離酸晶型A的TGA圖；
圖3為式1化合物游離酸晶型A的DSC圖；
圖4為式1化合物游離酸晶型A的
1H NMR圖；
圖5為式1化合物游離酸晶型B的XRPD圖譜；
圖6為式1化合物胺丁三醇鹽晶型A的XRPD圖譜；
圖7為式1化合物胺丁三醇鹽晶型A的TGA圖；
圖8為式1化合物胺丁三醇鹽晶型A的DSC圖；
圖9為式1化合物胺丁三醇鹽晶型A的
1H NMR圖；
圖10為式1化合物二乙胺鹽晶型A的XRPD圖譜；
圖11為式1化合物二乙胺鹽晶型A的TGA圖；
圖12為式1化合物二乙胺鹽晶型A的DSC圖；
圖13為式1化合物二乙胺鹽晶型A的
1H NMR圖；
圖14為式1化合物賴胺酸鹽晶型A的XRPD圖譜；
圖15為37 ℃動態溶解度曲線圖；
圖16為游離酸晶型A在H
2O中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖17為游離酸晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖18為游離酸晶型A在FaSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖19為游離酸晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖20為胺丁三醇鹽晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖21為胺丁三醇鹽晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖；
圖22為游離酸晶型A的DVS圖；
圖23為游離酸晶型A DVS測試前後的XRPD疊圖；
圖24為胺丁三醇鹽晶型A的DVS圖；
圖25為胺丁三醇鹽晶型ADVS測試前後的XRPD疊圖；
圖26為游離酸晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖；以及
圖27為胺丁三醇鹽晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖。
Claims (14)
- 一種式I化合物的晶型，其中該式I化合物結構如下所示： 。
- 如請求項1所述的式I化合物的晶型，其中該晶型為該式I化合物的游離酸晶型A，該游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、11.00、12.13、16.10、19.75、20.65、21.04、22.92、23.53、26.69 處有衍射峰；或該游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、11.00、12.13、16.10、19.75、20.65、23.53處有衍射峰；進一步的，該游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、11.00、12.13、13.59、15.50、16.10、19.44、19.75、20.65、21.04、22.92、23.53、25.32、26.44、26.69、27.67；更進一步的，該游離酸晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.88、8.08、10.31、10.49、11.00、11.46、12.13、12.82、13.59、15.29、15.50、15.72、16.10、18.27、18.70、19.04、19.44、19.75、20.65、21.04、21.62、21.97、22.27、22.92、23.53、24.22、25.32、25.81、26.21、26.44、26.69、27.67、28.99、29.35、30.17、31.12、31.65、32.18、33.44、33.97、35.78、36.84、37.18、37.99處有衍射峰；還更進一步的，該游離酸晶型A具有基本如圖1所示的XRPD譜圖； 較佳的，該游離酸晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1） 該游離酸晶型A的TGA曲線在150.0±3 ℃處失重約0-2%，較佳的，約0-1%（例如為0.84%）； （2） 該游離酸晶型A的DSC曲線在134.0±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）該游離酸晶型A的DSC曲線在136.8±3 ℃處有一個吸熱峰。
- 如請求項1所述的式I化合物的晶型，其中該晶型為該式I化合物的游離酸晶型B，該游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.38、8.91、11.07、17.85、18.52、19.38、23.05、26.01、26.76處有衍射峰；更進一步的，該游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.38、8.91、11.07、12.01、17.85、18.52、19.38、23.05、26.01、26.76處有衍射峰；更進一步的，該游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.56、6.00、7.38、8.91、11.07、11.58、12.01、13.58、14.16、14.78、17.85、18.52、19.38、22.33、23.05、24.64、26.01、26.76處有衍射峰；還更進一步的，該游離酸晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.56、6.00、7.38、8.27、8.91、11.07、11.58、12.01、13.58、14.16、14.78、15.73、17.85、18.52、19.38、22.33、23.05、24.64、26.01、26.76處有衍射峰；還更進一步的，該游離酸晶型B具有基本如圖5所示的XRPD譜圖。
- 一種式I化合物的藥學上可接受的鹽或其晶型，其中該藥學上可接受的鹽選自式I化合物與鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、銨鹽，或與提供生理學可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽，例如與如下鹼形成的鹽：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、甜菜鹼、單乙醇胺、咖啡因、尿素、菸醯胺、異菸鹼、二甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、葡萄糖胺、葡甲胺、賴胺酸、精胺酸、膽鹼、氨水、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、二乙醇胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基甲基胺基甲烷、胺基丙二醇、胺丁三醇、二乙胺、咪唑；較佳的，該式I化合物的藥學上可接受的鹽為該式I化合物的胺丁三醇鹽、二乙胺鹽以及賴胺酸鹽；該式I化合物結構如下所示： 。
- 如請求項4所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為該式I化合物的胺丁三醇鹽晶型 A，該胺丁三醇鹽晶型 A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在6.03、9.01、13.50、15.06、18.09、24.27處有衍射峰；進一步的，該胺丁三醇鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在6.03、9.01、13.50、15.06、16.03、18.09、24.27、27.28、30.39、36.72處有衍射峰；更進一步的，該胺丁三醇鹽晶型A具有基本如圖6所示的XRPD譜圖；較佳的，該胺丁三醇鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1） 該胺丁三醇鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3 ℃處失重約1.0-3.5%，較佳的，約2.0-3.0%（例如為2.41%）； （2） 該胺丁三醇鹽晶型A的DSC曲線在124.5±3 ℃處有一個吸熱峰的起始點； （3） 游離酸晶型A的DSC曲線在139.2±3 ℃處有一個吸熱峰； 更佳的，該胺丁三醇鹽晶型 A的TGA圖如圖7所示；該胺丁三醇鹽晶型 A的DSC圖如圖8所示；該胺丁三醇鹽晶型 A的 1H NMR圖如圖9所示。
- 如請求項4所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為式I化合物的二乙胺鹽晶型A，該二乙胺鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.29、9.79、10.53、18.30、19.61、19.99、21.10、25.33、26.45處有衍射峰；進一步的，該二乙胺鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.29、9.79、10.53、11.20、12.52、14.85、15.20、16.22、16.86、18.30、19.61、19.99、21.10、22.12、22.47、24.57、24.85、25.33、26.45、27.39、28.01、29.61、32.13、35.00、37.44處有衍射峰；更進一步的，該二乙胺鹽晶型A具有基本如圖10所示的XRPD譜圖； 較佳的，該二乙胺鹽晶型A具有以下的一個或兩個特徵： （1） 該二乙胺鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3 ℃處失重約0.50-3.00%，較佳的，約1.00-2.50%（例如為1.80%）；在210.0±3 ℃處失重約2.00-5.00%，較佳的，約3.00-4.50（例如為3.99%）； （2） 該二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±10 ℃和121.5±10 ℃處有兩個吸熱峰；特別地，該二乙胺鹽晶型A的DSC曲線在104.3±5 ℃和121.5±5 ℃處有兩個吸熱峰； 更佳的，該二乙胺鹽晶型A的TGA圖如圖11所示；該二乙胺鹽晶型A的DSC圖如圖12所示；該二乙胺鹽晶型A的 1H NMR圖如圖13所示。
- 如請求項4所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為式I化合物的賴胺酸鹽晶型A，該賴胺酸鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.12、10.44、15.56、18.07、19.61、21.10處有衍射峰；進一步的，該賴胺酸鹽晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在5.12、10.44、15.56、18.07、19.61、21.10、24.22、32.97處有衍射峰；更進一步的，該賴胺酸鹽晶型A具有基本如圖14所示的XRPD譜圖。
- 一種如請求項2所述式I化合物的游離酸晶型A的製備方法，其包括如下幾種方法： 方法一、將該式I化合物加入有機溶劑I中，進行室溫揮發；該有機溶劑I可以選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醇、水的一種或多種混合； 方法二、將該式I化合物在有機溶劑II中進行反溶劑添加結晶；若攪拌無沉澱析出，則向體系中加入該反溶劑；該有機溶劑II可以選自甲醇、甲基乙基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基乙醯胺的一種或多種混合；該反溶劑可以選自水、異丙醚、甲苯、間二甲苯、4-甲基異丙基苯、正戊烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷中的一種或多種混合； 方法三、將該式I化合物在有機溶劑III中室溫懸浮攪拌結晶；該有機溶劑III可以選自正戊烷、甲苯、間二甲苯、異丙醚、正己烷、環己烷、甲基環己烷、水、甲醇、N，N-二甲基甲醯胺、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸甲酯、二氯甲烷、乙腈的一種或中多種混合； 方法四、將該式I化合物在有機溶劑IV中，於40-60 ℃（例如為50 ℃）懸浮攪拌結晶；該有機溶劑IV可以選自甲基環己烷、異丙苯、水、1,4-二氧六環、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、正己烷、2-甲基四氫呋喃、正戊烷、甲基乙基酮、乙酸異丙酯、甲苯、異丁醇、三氯甲烷、間二甲苯中的一種或多種混合；以及 方法五、將該式I化合物在有機溶劑V中濕法研磨結晶；該有機溶劑V可以選自乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或多種混合。
- 一種如請求項3所述式I化合物的游離酸晶型B的製備方法，其包括如下步驟：將該式I化合物的游離酸晶型A溶解於有機溶劑B1後在有機溶劑B2的氣氛中氣液擴散獲得；該有機溶劑B1選自酮類，例如甲基乙基酮、甲基異丙基酮、丙酮、二乙基酮、二丙基酮、二異丙基酮、二丁基酮、二異丁基酮；該有機溶劑B2選自烷烴類有機化合物，較佳C1-C7烷烴類有機化合物，例如選自正戊烷、正庚烷、環己烷；較佳的，將該式I化合物的該游離酸晶型A溶解於MIBK（甲基異丁基酮）後在正戊烷氣氛中氣液擴散獲得該式I化合物的該游離酸晶型B。
- 一種如請求項4至7中任一項所述式I化合物的藥學上可接受的鹽或其晶型的製備方法，其包括如下步驟： 將該式I化合物與成鹽試劑（例如相應的鹼）在合適的溶劑中混合；較佳的，該溶劑選自：乙醇、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、乙腈、水、丙酮中的一種或幾種混合。
- 一種藥物組合物，其中該藥物組合物包含如請求項1至7中任一項所述式I化合物的晶型、式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型中的一種或多種。
- 一種如請求項1至7中任一項所述的式I化合物的晶型、式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型，或請求項11所述的藥物組合物製備治療或者預防EP4相關疾病的藥物中的用途。
- 如請求項12所述的用途，其中該EP4相關疾病包括選自下列的至少之一：炎性疾病、疼痛、癌症、代謝疾病、泌尿系統疾病；該炎性疾病包括選自下列的至少之一：關節炎、類風濕關節炎；該疼痛包括骨關節炎疼痛、子宮內膜異位導致的疼痛。
- 如請求項12或13所述的用途，其中該式I化合物的晶型、該式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型或者藥物組合物可以與放射療法和/或抗體療法聯合施用，其中該抗體療法選自CTLA4抗體療法、PDL1抗體療法和PD1抗體療法之一或其組合。
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