JP2023535692A - 腸内分解性共薬、その調製及び使用 - Google Patents

腸内分解性共薬、その調製及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023535692A
JP2023535692A JP2023503246A JP2023503246A JP2023535692A JP 2023535692 A JP2023535692 A JP 2023535692A JP 2023503246 A JP2023503246 A JP 2023503246A JP 2023503246 A JP2023503246 A JP 2023503246A JP 2023535692 A JP2023535692 A JP 2023535692A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
drug
methyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023503246A
Other languages
English (en)
Inventor
シュウ、ジャンヨン
アオ、シャン
ジャン、レイ
リウ、シェンヤン
マオ、シュードン
チャオ、チー
シェ、チャオピン
ジャン、ジァンファ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ennovabio Zhejiang Pharmaceuticals Co Ltd
Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Ennovabio Zhejiang Pharmaceuticals Co Ltd
Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ennovabio Zhejiang Pharmaceuticals Co Ltd, Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Ennovabio Zhejiang Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of JP2023535692A publication Critical patent/JP2023535692A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は腸内分解性共薬（Ｃｏｄｒｕｇ）、その調製及び使用に関し、具体的には、本発明は式Ｉで示される共薬化合物を提供する。本発明はまた、このような化合物を用いて消化器自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を治療する方法、並びにこのような化合物を調製するための方法及び中間体を提供する。

Description

本発明は腸内分解性共薬化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を用いて消化器自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を治療する方法、及びこのような化合物を調製するための方法及び中間体に関する。
トファシチニブなどのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）阻害剤は、中等度から重度の活動性関節リウマチ（ＲＡ：ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び中等度から重度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）に罹患している特定の患者に対する治療薬として承認されている。多くのＪＡＫファミリー阻害剤の臨床試験では、厳重な感染、日和見感染及び実験室異常例えばリンパ球減少症、好中球減少症、肝酵素上昇、脂質上昇や血清クレアチニン上昇を含む大量の全身薬物曝露が媒介する有害事象を報告した。現在発売されているＪＡＫ阻害剤はすべて安全リスクの黒枠警告がついており、厳重な感染、悪性腫瘍及び血栓リスクを含んでいる。したがって、より安全な次世代のＪＡＫファミリー阻害剤薬を開発するには、局所炎症性疾患を治療する際の全身曝露量を制限する必要がある。例えばＵＣを治療する場合、ＪＡＫファミリー阻害剤の消化器内での分布量を増加させると同時に、薬物の全身曝露量を最小限に抑える。
ベルベリン（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）は、オウレンなどの植物から抽出されるイソキノリンアルカロイドの１種である。ベルベリンは非常に安全な薬物であり、伝統的な漢方薬における応用にはすでに千年以上の歴史がある。そのバイオアベイラビリティは低い。臨床では主に下痢、腸管感染などの消化器疾患の治療に用いられている。近年の研究により、ベルベリンは心血管疾患、糖脂質代謝制御においても一定の治療を有することがわかった。ベルベルビン（Ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）はベルベリンの体内での主な代謝産物である。動物モデル研究により、ベルベルビンは潰瘍性大腸炎に対してベルベリンと類似の治療効果を有することが明らかになった。しかし、現在のところ、本分野では、ベルベルビンあるいはその類似体の治療効果を高める有効な方法がまだない。
慢性腸炎は主に潰瘍性大腸炎とクローン病の２種類を含む。これらの慢性腸炎症性疾患は病気の経過が長く、頻繁に繰り返し発作し、しかも長期の炎症は癌化しやすい。近年、慢性腸炎の発病率は上昇傾向を呈している。現在、慢性腸炎の発症には遺伝、環境、免疫、微生物が関与している可能性が考えられているが、その正確な機序は明らかにされていない。臨床上の治療はアミノサリチル酸系薬物、副腎グルココルチコイド系薬物及び免疫阻害剤が主であるが、消化器の不快感、アレルギー反応など一定の不良反応が存在する。本発明者らはこれまでの検討では、ＪＡＫ阻害剤とベルベリン類似体との併用は相乗作用で胃腸炎症性疾患のより優れた治療効果を達成できることを発見した。本発明は、腸内分解性ベルベリン類似体とＪＡＫ阻害剤との共薬化合物を設計することにより、２つの薬物分子が消化器で放出、富化され、一方で化合物の全身への曝露が制限されるようにすることを目的とする。２つの薬物分子の相乗作用により、より優れた治療効果と安全性を実現する。
一態様では、本発明は、消化器でＪＡＫファミリー阻害剤と第１治療剤を標的に放出することで、ＪＡＫファミリー阻害剤と前記第１治療剤の消化器の炎症部位での含有量を増加するとともに、その全身曝露量を最小限に抑えることができるように設計されたベルベリン類似体（好ましくはベルベルビン）と第２治療剤ＪＡＫファミリー阻害剤（好ましくはトファシチニブ、ウパダシチニブ、ＳＨＲ０３０２）とが分解可能な共有結合を介して連結された共薬を提供する。
本発明の第１態様は、第１薬物分子と、第２薬物分子と、ｌｉｎｋｅｒ前駆体とをカップリングすることによって形成された下記式Ｉで示される共薬化合物を提供し、
式中、
Ｄ１は第１薬物基であり、前記第１薬物基は第１薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメント（すなわち、第１薬物分子がｌｉｎｋｅｒの前駆体とカップリング又は縮合反応して、活性官能基を離脱してなるフラグメントであって、該フラグメントはｌｉｎｋｅｒ部分を含まない）であり、
Ｄ２は第２薬物基であり、前記第２薬物基は第２薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメントであり、かつ、前記第１薬物分子と第２薬物分子は相乗作用を有する薬物分子（すなわち、第２薬物分子がｌｉｎｋｅｒの前駆体とカップリング又は縮合反応して、活性官能基を離脱してなるフラグメントであって、該フラグメントはｌｉｎｋｅｒ部分を含まない）であり、
ここで、前記連結は１つの水素原子を失った共有結合連結、又は他の方式によるｌｉｎｋｅｒとの共有結合連結、例えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノなどの活性基の縮合反応による共有結合連結であってもよく、
かつ、ｌｉｎｋｅｒは下記群（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される構造を有し、各式において、Ｊ１は第１薬物基に連結され、かつＪ２は第２薬物基に連結され、
前記Ｇｌｕは下記群から選択される構造を有し、
ここで、前記Ａ環はＣ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｂ環及びＣ環は、それぞれ独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－（Ｙ）ｚ－であり、かつ、前記Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択され、前記Ｙは、各Ｙが共同で化学的に安定な構造を構成する限り、１つ又は複数のＲで置換されてもよく、
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が安定的な２価基を形成する限り、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン（－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、原子５～１０のヘテロアリーレン、３～１２個の原子からなるヘテロシクリレンからなる群、又は－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）（１～４）－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択されてもよく、
かつ、各Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が共同で化学的に安定な構造を形成する限り、前記Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は１つ又は複数のＲで任意に置換され、かつ、前記Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ４、Ｃ１～６ハロアルキル、スルホン酸基、Ｃ０－Ｃ４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ホルミル、カルボキシル、－ＣＯＯＲ４からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択され、好ましくは、ｚは１、２又は３からなる群から選択される。）
別の好ましい例では、前記連結は、薬物分子が構造フラグメントを失って連結部位を形成するか、又は配位結合による連結を含む。
別の好ましい例では、上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－（Ｙ）ｚ－であり、かつ、前記Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択され、前記Ｙは、各Ｙが共同で化学的に安定な構造を構成する限り、１つ又は複数のＲで置換されてもよく、
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が安定的な２価基を形成する限り、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン（－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、原子５～１０のヘテロアリーレン、３～１２個の原子からなるヘテロシクリレンからなる群、又は－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）（１～４）－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
かつ、各Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が共同で化学的に安定な構造を構成する限り、前記Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は１つ又は複数のＲで任意に置換され、かつ、前記Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ４、Ｃ１～６ハロアルキル、スルホン酸基、Ｃ０－Ｃ４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ホルミル、カルボキシル、－ＣＯＯＲ４からなる群から選択され、
かつ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７及び８から選択される。
ｚは０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択され、好ましくは、ｚは１、２及び３から選択される。
別の好ましい例では、上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、メチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ１はメチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ２はメチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物分子はベルベリン、ベルベルビン及びその類似体である。
別の好ましい例では、前記第２薬物分子はＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体である。
別の好ましい例では、前記ｌｉｎｋｅｒは下記に示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記第１薬物分子は下記式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの薬物分子であり、
式中、
Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、又は隣接する２つの原子上にあるＲｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔはこれらに連結する原子とともに５～７員複素環を構成し、ここで、前記置換とは、基上のＨ原子が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたことを意味する。
別の好ましい例では、前記ＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体は、トファシチニブ （Ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、ルキソリチニブ （Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、オクラシチニブ（Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ （Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ （Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、アブロシチニブ（Ａｂｒｏｃｉｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ （Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ （Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、デルゴシチニブ （Ｄｅｌｇｏｃｉｔｉｎｉｂ） イタシチニブ （Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、フェドラチニブ （Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、デセルノチニブ （Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、ＳＨＲ－０３０２、ＡＺＤ－４２０５、ＡＳＮ－００２、ＢＭＳ－９８６１６５、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６６５１６００、Ｒ－３４８、ＩＮＣＢ－５２７９３、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－５０２、ＮＳ－０１８、ＫＬ－１３０００８からなる群、又は上記の分子の重水素化誘導体から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は、
からなる群から選択され、
又は前記第１薬物基は、下記群から選択される薬物分子が１つの水素原子を失って形成する基である。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は下記式で示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記第２薬物基は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記第２薬物基は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は
であり、かつ、前記第２薬物基は
である。
別の好ましい例では、前記Ａ－（Ｌ７）ｐ－Ｊ２－は下記式で示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記－Ａ（Ｇｌｕ）－（Ｌ７）ｐ－Ｊ２－は以下の群から選択される構造を有する。
別の好ましい例では、前記－（Ｌ１）ｍ－及び－（Ｌ２）ｎ－は、それぞれ独立して、以下の群から選択される構造を有りし、
上記の各式において、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、グリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）、アラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）、バリン（Ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）、イソロイシン（Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、チロシン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔａｔｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、アスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）、グルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、アルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、セリン（Ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、プロリン（Ｐｒｏｌｉｎｅ）からなる群から選択されるアミノ酸が１つの水素原子を失って形成した基である。
別の好ましい例では、前記ｌｉｎｋｅｒは以下の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）群から選択され、
（Ａ）群は－Ｌａ－Ｌ－の構造を有し、前記Ｌａは以下の群から選択される構造を有し、
かつ、前記Ｌは以下に示される構造を有し、ここで、＊はＬとＬａとの連結部位である。
（Ｂ）群：
（Ｃ）群：
別の好ましい例では、前記化合物は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記化合物は以下の群から選択される。
本発明の第２態様は、治療有効量の本発明の第１態様に記載の化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は腸溶性製剤である。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、胃腸炎症性疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、回腸嚢炎、急性／慢性胃炎、急性／慢性虫垂炎）、放射線療法又は化学療法による胃腸炎、消化器の自己免疫疾患（例えば移植片対宿主病、スプルー、自己免疫性腸疾患）、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、胃癌、食道癌、結腸癌からなる群から選択される疾患の治療に用いられる。
本発明の第３態様は、本発明の第１態様に記載の前駆体化合物、又はその薬学的に許容される塩又は本発明の第２態様に記載の医薬組成物の使用であって、消化器機能疾患の予防及び治療に用いられる使用を提供する。
別の好ましい例では、前記消化器機能疾患は胃腸炎症性疾患である。
別の好ましい例では、前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎からなる群から選択される。
なお、本発明の範囲内では、本発明の上記した技術的特徴と、以下（例えば実施例）に具体的に説明する技術的特徴とは、新規又は好ましい技術的態様を構成するように組み合わされてもよい。紙幅に限りがあるので、ここでは詳しく説明しない。
マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、実施例８の化合物の様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、ベルベルビンの様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、トファシチニブの様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例１及び８の化合物を経口投与した場合の、ベルベルビンの様々な組織での含有量のＡＵＣ０～２４ｈを示す。 マウスに実施例１及び８の化合物を経口投与した場合の、トファシチニブの様々な組織での含有量のＡＵＣ０～２４ｈを示す。 オキサゾロン浣腸モデルにおいてマウスに実施例８の化合物を投与した場合の疾患指数の変化図を示す。
本発明者らは長期的かつ深い研究を経て、ＪＡＫファミリー阻害剤とベルベリン類似体を共薬の形態に調製して適用することにより、消化器疾患の治療に対して単剤よりも同用量ではより優れた治療効果が得られ、しかも、共薬分子の設計により、薬物を標的に放出することができることを発見した。上記の知見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む（包含）」という用語は、オープン、半クローズド、及びクローズドであってもよい。言い換えれば、前記用語は、「実質的に…から構成される」、又は「…から構成される」をも含む。
本願では、「アルキル」という用語は、基又は他の基の一部として、完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を意味し、炭素原子と水素原子のみからなり、例えば１～１２個（好ましくは１～８個）、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどを含むが、これらに限定されない分子の残りの部分に単結合によって連結されている。本発明に関して、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１～６のアルキルを意味する。
本願では、「６～１０員芳香環」という用語は、基又は他の基の一部として、炭素原子である６～１０個の環原子を有する芳香環を意味する。前記芳香環は単環であっても二環であってもよい。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などの類似基である。
本願では、「５～１０員ヘテロ芳香環」という用語は、基又は他の基の一部として、少なくとも１つ（１、２、又は３つとすることができる）が窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子である５～１０個の環原子を有するヘテロ芳香環を意味する。前記ヘテロ芳香環は、単環であっても、二環であってもよい。例えば、ピリミノピラゾール環、ピラジノイミダゾール環、ピリジノピラゾール環、ピリジノイミダゾール環、ピリジノピリミジン環、ピリジノピリジン環などである。
本願では、「ヘテロシクリル」という用語は、基又は他の基の一部として、３～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とからなる安定な３～２０員の非芳香族環状基を意味する。本明細書において特に明記されていない限り、ヘテロシクリルは、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含むことができる単環、二環、三環、又はそれ以上の環の環系とすることができ、そのヘテロシクリル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に４級化されていてもよく、かつ、ヘテロシクリルは、部分的又は完全に飽和していてもよい。ヘテロシクリルは炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分と連結することができる。縮合環を含むヘテロシクリルのうち、１つ又は複数の環は、分子の残りの部分との連結点が非芳香族環原子である限り、以下で定義されるアリール又はヘテロアリールであってもよい。本発明の目的に対しては、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な４～１１員非芳香族単環であることが好ましい。
共薬（ｃｏ－ｄｒｕｇ）
本明細書では、「共薬」、「ｃｏ－ｄｒｕｇ」、「共担持薬」、又は「相互作用薬」は交換して使用することができ、いずれも体内で代謝されて異なる薬理作用を持つ２種類の薬分子を形成することができる１種類の薬分子を指している。本明細書において、典型的な共薬は、式Ｉで示される化合物である。
前記共薬は体内で代謝されて、様々な治療剤を形成することができ、本発明において、好ましい第１治療剤はＪＡＫファミリー阻害剤であり、第２治療剤はベルベリン又はその類似体である。
第１薬物分子
本明細書において、「第１治療剤」と「第１薬物分子」とは、いずれも本発明の共薬に使用される第１薬物分子を意味し、交換して使用することができる。前記第１薬物分子は、基の任意の活性官能基を失って第１薬物基を形成し、共薬分子の連結部位に連結することができる。
好ましい第１薬物分子はＪＡＫファミリー阻害剤であり、腸炎症性疾患のような腸疾患の治療に臨床的に有用である。前記ＪＡＫファミリー阻害剤は、当該分野で知られているＪＡＫ阻害剤であってもよく、ＪＡＫ阻害活性が検証されていない化合物であってもよい。
例示的なＪＡＫ阻害剤で形成される第１薬物基は以下の群から選択される。
第２薬物分子
本明細書において、「第２治療薬」と「第２薬物分子」とは、いずれも本発明の共薬に使用される第２薬物分子を意味し、交換して使用することができる。前記第２薬剤分子は、基の１つの水素原子を失って第２薬剤基を形成し、共薬分子の連結部位に連結することができる。
本発明では、ベルベリン及びその類似体は共薬の第２治療剤として有用であり、好ましい第２薬物分子は以下の式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される。
本発明の化合物
本発明の化合物は、式Ｉで示される化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体の形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－又は（Ｓ）－と定義されてもよい。本発明は、すべての可能な異性体、並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むように意図されている。本発明の化合物の製造は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシンセトン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術を使用して、例えば結晶化及びキラルクロマトグラフィーなどの方法を使用して分割することができる。
個々の異性体を調製／分離するための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体のキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）を分割することを含む。例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇuｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６； Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる無機酸又は有機酸との塩をいう。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、桂皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当業者が公知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる無機塩基又は有機塩基との塩をいう。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第１級アミン類、第２級アミン類、第３級アミン類、置換されたアミン類例えば天然の置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインが含まれる。これらの塩は、当業者が公知の方法で製造することができる。
調製方法
以下の反応スキームは、式Ｉで示される化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はそれらの薬学的に許容される塩を調製する方法を例示的に示し、ここで、各基は上記に記載されたとおりである。なお、下記の反応スキームにおいて、前記一般式中の置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。また、他の一般式は、本明細書に開示された方法（適切な置換された出発材料を利用し、必要に応じて当業者に周知の方法を利用して合成パラメータを修正することにより）又は既知の方法によって、有機化学の分野の技術者によって調製され得ることも理解されるべきである。
様々な態様及び実施例において、本発明は、トファシチニブのグルクロニド共薬又はその薬学的に許容される塩、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を用いて消化器の炎症性疾患を治療する方法、及びこのような化合物を製造するための方法及び中間体を提供する。
本明細書に記載の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができる。このような場合、特定の立体異性体の説明又は命名は、指定された立体中心が立体化学を有することを意味し、ここで、別段に指定されない限り、他の立体異性体の存在によって説明又は命名された化合物の有用性が除去されない限り、他の立体異性体が少数存在してもよいことが理解されるべきである。
また、本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」と「式Ｉ化合物」（又は類似の用語）は、別段の指定がない限り、薬学的に許容される塩を含むことを意図している。
使用
本発明の共薬化合物は優れた腸標的放出効果を有するため、本発明の化合物及びその種々の結晶形、薬学的に許容される無機又は有機塩、水和物又は溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物は、腸機能疾患、好ましくは胃腸炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
本願では、「医薬組成物」という用語は、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当技術分野で一般に受け入れられている媒体と、本発明の化合物との製剤を意味する。該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収を容易にし、さらに生物学的活性を発揮することを目的とする。
本願では、「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は性質に影響を及ぼさず、かつ比較的無毒である物質（担体又は希釈剤）を意味し、すなわち、この物質は、好ましくない生物学的反応を引き起こすことなく、又は組成物に含まれる任意の成分と好ましくない方法で相互作用することなく、個体に適用することができる。
本願では、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、関連する政府当局によってヒト又は家畜への使用を許容することが許可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動助剤、甘味増強剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁助剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本願では、「腫瘍」という用語は、神経膠腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管腫、白血病、消化器間質腫、組織細胞性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、メラノーマ、腎臓癌、口腔癌などの疾患を含むがこれに限定されるものではない。
本願では、「予防的」、「予防」及び「防止」という用語は、疾患又は障害の発生又は悪化の可能性を減少させる疾患を含む。
本願では、用語「治療」及び他の同様の類義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）特に、当該哺乳動物が当該疾患又は障害に罹患しやすいが、罹患していると診断されていない場合、哺乳動物における疾患又は障害の発生を予防すること。
（ｉｉ）疾患又は障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻害すること、
（ｉｉｉ）疾患又は障害を緩和すること、すなわち、疾患又は障害の状態を消退させること又は
（ｉｖ）当該疾患又は障害に起因する症状を緩和すること。
本願では、「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療対象の疾患又は障害の１つ又は複数の症状をある程度緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、徴候、症状、又は病因の減少及び／又は緩和、又は生物系の他の所望の変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、本明細書に開示された化合物を含む組成物の、臨床的に有意な症状緩和効果を提供するために必要な量である。任意の個体症例に適した有効量は、用量漸増試験などの手法を用いて決定することができる。
本願では、「服用」、「適用」、「投与」等の用語は、生物学的作用を行う所望の部位に化合物又は組成物を送達することを可能にする方法を意味する。これらの方法には、経口経路、十二指腸経由経路、消化器外注射（静脈内、皮下、腹膜内、筋内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び直腸経由投与が含まれるが、これらに限定されない。例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに検討されたものなど、本明細に記載の化合物及び方法に用いられる適用技術は当業者に公知のことである。好ましい実施形態では、本明細書で説明された化合物及び組成物は経口適用される。
本願では、「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「併用」、「他の治療の適用」、「他の治療剤の適用」等との用語は、複数の有効成分を混合又は組み合わせて得られる医薬治療を意味し、有効成分の固定化及び非固定化の組み合わせを含む。「固定化された組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗薬剤を、別個のエンティティ又は別個の剤形の形態で患者に同時に投与することを意味する。「非固定化の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗製剤を、別個のエンティティの形で患者に同時に投与すること、併用すること、又は可変の間隔時間で順次適用することを意味する。これらは、例えば３種以上の有効成分を適用するなどのカクテル療法にも適用される。
従来技術と比較して、本発明の主な利点は、以下の点にある。
１．本発明の共薬化合物は、それ自体は効果的に吸収されず、腸管で２つの薬効成分を標的に放出することができ、したがって、消化器の治療部位における薬効成分の富化をもたらして、全身的な薬物曝露を減少させることができる。
２．本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ）及びベルベルビン又はその類似体を腸内で効果的に放出し、消化器の自己免疫炎症性疾患を相乗的に治療することができる。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するためには使用されない。以下の実施例に具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件に従うか、製造業者が提案する条件に従う。特に明記されていない限り、パーセンテージと部数は重量で計算される。
各実施例では、
分析方法Ｉ
ＬＣＭＳ機器：ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ、ＵＶ検出器：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８ｕＭ、カラム温度４０℃
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル、勾配溶出
中間体Ａ：（１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－カルボニル－１０－（（５－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）デシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン）の調製は下記式で示されるステップに従って行われた。
中間体Ａ－１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（４－ホルミル－２－ニトロフェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
遮光の条件下で、反応物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－ブロモ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（３００ｇ、７５５ｍｍｏｌ）、反応物４－ヒドロキシル－３－ニトロベンズアルデヒド（２１４．６ｇ、１２８４ｍｍｏｌ）及び酸化銀（７８８ｇ、３４００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４Ｌに加え、２５～３０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧濃縮して、黄色固体として表題化合物（２９５ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－１（４６．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）とシリカゲル１９ｇをジクロロメタン４５０ｍｌとイソプロパノール９０ｍｌに加えた。反応を０℃に降温して、水素化ホウ素ナトリウム５．５ｇを緩やかに加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾液に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加え、分液した後、有機相を飽和食塩水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗品を得た。粗品をメチルｔ－ブチルエーテルでパルプ化して、白色固体として表題化合物（３４０ｇ、７２．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝５０８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）－６－（２－ニトロ－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－２（１５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．４ｇ、６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５Ｌに加えた。クロロギ酸４－ニトロフェニル（７１．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶解させ、窒素保護下、０℃で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（７５．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）を０℃で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１Ｌを加え、分液して有機相を収集した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（８００ｍｌ＊８）、飽和食塩水で洗浄し（８００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機相を減圧濃縮して、目的化合物（２００ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－アミノ－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－３（２００ｇ、２８５．８ｍｍｏｌ）をメタノール２Ｌと水５５０ｍｌに溶解させ、鉄粉（８０ｇ、１４２９．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５３ｇ、２８５８．１ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を７０℃、窒素保護下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル２Ｌで洗浄した。有機相を減圧濃縮して、粗品を得た。粗品に酢酸エチル２Ｌと水１．５Ｌを加え、分液した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し（５００ｍｌずつ）、分液した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、黄色油状物として目的化合物（１００ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３８．７， １３．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体Ａ－５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（１０－ヒドロキシルデカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－４（１００ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（５１．８ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）及び反応物１０－ヒドロキシルデカン酸（３９．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７９．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。添加終了後、窒素保護下で、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応を停止し、反応物を酢酸エチル２Ｌで希釈した。希釈後の反応液を水（１．５Ｌ＊８）及び食塩水（１．５Ｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、表題化合物（４７．０ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８６２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）－６－（２－（１０－（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）デカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－５（４６．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５．２ｍｌ、１０９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４００ｍｌに溶解させ、０℃、窒素保護下でクロロギ酸４－ニトロフェニル（１４．３ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５～３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化された。トリエチルアミン（２２．８ｍｌ、１６４．４ｍｍｏｌ）を前のステップの反応液に加えた。その後、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１４．５ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素保護下で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、２５～３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈した。希釈後の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ＊３）及び食塩水（７００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色油状物として表題化合物（３６．０ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ９５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（１０－（（（２－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）デカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
トリホスゲン（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌで三つ口フラスコに溶解させ、中間体Ａ－６（３６．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶解させ、０℃、及び窒素保護下でトリホスゲンジクロロメタン溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１０分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１５．７ｍｌ、１１３．２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素保護下で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５～３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を加え、分液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ＊２）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、目的化合物（４６．０ｇの粗品）を得て、さらに精製することなく次のステップの反応に用いた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １０３８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－８：１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン－９－アルコール酸
塩酸ベルベリン（３５．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、オイルポンプで真空引きした条件で、１８０℃に加熱し、４時間後、室温に冷却した。粗品をエタノールでパルプ化し、濾過し、乾燥して、赤色固体として表題化合物（２３．０ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２２．１ ［Ｍ］＋．
中間体Ａ：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－カルボニル－１０－（（５－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）デシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ－８（９．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をピリジン１００ｍｌで三つ口フラスコに溶解させ、中間体Ａ－７（４６．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をピリジン３００ｍｌ中にて０℃、窒素保護下で三つ口フラスコに滴下した。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化された。将反応液を減圧濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黒色固体粗品を得た。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３：２）により精製し、表題化合物（１１．０ｇ、２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０１．６ （Ｍ－１００＋Ｈ／２）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２４－１０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．６， ２７．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ０Ｈ）， ５．５７ － ５．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ３．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ － ２．７３ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２３．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ４．０Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８８ － ０．８６ （ｍ， ２７Ｈ）．
中間体Ｂ：５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシル安息香酸
中間体Ｂ－１：２－ヒドロキシル－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）安息香酸
４－アミノベンジルアルコール（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃の水（３０ｍｌ）にて濃塩酸３．４ｍｌで処理し、その後、氷冷ＮａＮＯ２（１．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８ｍｌ）水溶液を加えた。さらに０℃で１時間撹拌した後、上記の反応液を２－ヒドロキシル安息香酸ナトリウム（２．７２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）に加えた。滴下過程に亘って、水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のｐＨ値を１３～１４に保持した。混合物を室温で１時間撹拌し、塩酸（２Ｎ）でｐＨを４～５に調整し、生成品を析出させ、濾過して沈殿させ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し、赤色固体として表題化合物（４．０ｇ、９０％）、を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２７２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｂ：２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキシ－２，９－ジオキシ－４，７－ジアザシクロ）フェニル）ジニトロ）安息香酸
中間体Ｂ－１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにかけて、赤色固体として目的化合物（１９５ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０８．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体Ｃ：９－（（（２－（１３－カルボキシルトリデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｃ－１：９－（（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
ｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１５．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷浴にてトリホスゲン（２５．６ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を順次緩やかに加えた。室温（１５℃）で１時間撹拌した。ＴＬＣにより検出したところ原料の反応は完了した。反応液を水（２００ｍｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ＊２）で抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体を得た。中間体をピリジン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴にてピリジン（３０ｍｌ）に溶解させた中間体Ａ－８（２７．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温（１５℃）に昇温して１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出したところ原料の反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色固体生成物（６．５ｇ、１４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２２．１［Ｍ］＋．
中間体Ｃ：９－（（（２－アミノエチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン塩酸塩
中間体Ｃ－１（４．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍｌ）に混合し、室温（１５℃）で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより検出したところ反応は完了した。減圧濃縮して、茶色固体として表題化合物（３．６ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２２．１ ［Ｍ］＋．
中間体Ｄ：９－（（４－ヒドロキシルベンジル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ－８（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に４－（クロロメチル）フェニルアセテート（２５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に加熱して、１６時間反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過ケーキを順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、濃赤色固体として表題化合物（９７ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２８．１ ［Ｍ］＋．
共薬化合物の調製
実施例１：９－（（（２－（（（（１０－（（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシル－３，４，５－トリヒドロキシルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）－５－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１－１１：４－ニトロフェニル ４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
トファシチニブ（８．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１４０ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロマイド（９２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４８ｍｌ）を加えた。ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１１．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍｌ）溶液を上記の反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で４ｈ撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。ジクロロメタン５００ｍｌを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）で洗浄し、珪藻土で不溶物をろ過除去した。濾液から有機相を分離し、その後、飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗品をジクロロメタン及び石油エーテルで５回パルプ化し、黄色泡沫状固体として表題化合物（１６．３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１－１０：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－（（５－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ（４．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で溶解させ、次に減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸を極力に除去し、オイルポンプにより吸引乾燥し、黄色油状物として表題化合物（４．４３ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０１．４ ［Ｍ／２］＋．
実施例１－１２：９－（（（２－（（（（１０－（（５－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１～１０（４．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、実施例１～１１（１．７６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン３００ｍｌで希釈し、水と飽和食塩水で順に洗浄し、洗浄後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（７％～９％メタノールを含むジクロロメタンで溶出）により分離し、黄色泡沫状固体として表題化合物（２．８３ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７７０．７ ［Ｍ／２］＋．
実施例１：９－（（（２－（（（（１０－（（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシル－３，４，５－トリヒドロキシルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）－５－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１－１２（１６３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液（１ｍｍｏｌ／ｍｌ、１ｍｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。酢酸で反応液のｐＨ値を５に調整した、その後、減圧濃縮した。粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（３５．７ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １３９９．５ ［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０６－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１－８．６１ （ｍ， １Ｈ），８．１５－７．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．３５ （ｍ， １８Ｈ）， ３．２１－２．９５ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２９－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．０２ （ｍ， ２０Ｈ）．
以下の各化合物は実施例１と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより得られる。
実施例４Ａ：９－（（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４Ｂ：９－（（５－（（Ｚ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４－１：（Ｅ）－９－（（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｂ（４８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－８（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１つ口フラスコに入れて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、減圧濃縮し、粗品を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、茶色油状物として表題化合物（１５６ｍｇ、１９．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７９０．１ ［Ｍ］＋．
実施例４Ａ：９－（（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン及び
実施例４Ｂ：９－（（５－（（Ｚ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４－１（１５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に溶解させて０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物４Ａ（６．０ｍｇ、３．０％）、黄色固体として４Ｂ（６．０ｍｇ、３．０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １０２８．４［Ｍ］＋．
実施例５：９－（（（２－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－１：（Ｅ）－９－（（（２－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｃ（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ（７８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１つ口フラスコに入れて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（４２７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、１Ｎ塩酸を加えてクエンチし、反応液をそのまま注入し、逆相分取により分離し、黄色固体として表題化合物（４７０ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８９０．３ ［Ｍ］＋．
実施例５－２：（（Ｅ）－９－（（（２－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－１（４７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解させ、次に減圧濃縮し、これを２回繰り返し、オイルポンプにより吸引乾燥し、黄色固体として表題化合物（３９０ｍｇ、９３．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝７９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：９－（（（２－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－２（３９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（０．１％ぎ酸のジクロロメタンとメタノールを溶出剤）にかけて、黄色固体として表題化合物（１１４ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．７９－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９－７．８７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６５－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３－６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２－４．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２－３．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－２．６６ （ｍ， １３Ｈ）， ２．４１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３－０．８５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例６：９－（（（２－（６－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－１：メチル（Ｅ）－６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）ヘキサノエート
中間体Ｂ（１９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、６－アミノカプロン酸メチル塩酸塩（８４９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２０１７ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２２２８ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で４回洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離し、黄色固体として表題化合物（８７０ｍｇ、３６．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６－２：（Ｅ）－６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）カプロン酸
実施例６－１（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２４７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、室温に冷却し、希塩酸でｐＨ値を４～５に中和し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、黄色固体として表題化合物（７８４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６－３：（Ｅ）－９－（（（２－（６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－２（８２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（６９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を順次加えた。添加終了後、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ＊４）及び食塩水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１２、（０．１％ぎ酸含有））により精製し、黄色固体として表題化合物（５２５ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １００３．３ ［Ｍ］＋．
実施例６：９－（（（２－（６－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－３（５２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（１３５ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２４１．８［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８９－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９－８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．２５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．２３－３．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３２－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２－１．２１ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９９－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例７：９－（（（２－（１４－（（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－１：４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）アニリン
（４－アミノフェニル）メタノール（５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０４ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液にｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６．１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により分離して精製し、淡黄色液体として表題化合物（９．３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７－２：１４－（（４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルミリスチン酸
実施例７－１（４２８０ｍｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）及びテトラセバシン酸（６９８９ｍｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６５９ｍｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温して２０分間撹拌した。反応液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０．３ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に昇温して１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈して水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して精製し、淡黄色固体として表題化合物（６．７ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５００．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例７－３：９－（（（２－（１４－（（４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－２（１８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ（１５９２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４７ｍｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８７０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温して４０分間撹拌した。反応液を水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、白色固体として目的化合物（２２００ｍｇ、６６．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝８８１．４ ［Ｍ］＋．
実施例７－４：９－（（（２－（１４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－３（２１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）にピリジンフッ化水素（７５３ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として目的化合物（１３６０ｍｇ、７４．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝７６７．３ ［Ｍ］＋．
実施例７－５：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（１４－カルボニル－１４－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）アミノ）テトラデカノイルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－４（６７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに加えた。４－ニトロベンゾイルクロリド（２６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を緩やかに滴下し、反応を室温で１時間撹拌し、反応を０℃に降温し、ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３２ｍｌ）溶液を緩やかに滴下し、反応を室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、橙黄色油状物として目的化合物（２４０ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ９８１．５ ［Ｍ］ ＋．
実施例７：９－（（（２－（１４－（（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－５（２１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、実施例１－１１（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた後に直接注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（含０．１％トリフルオロ酢酸）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として目的化合物（１５．２ｍｇ、５．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１２１９．７ ［Ｍ］＋．
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０３９－９．７９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００－４．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８－１．２０ （ｍ， ２１Ｈ）， １．０９－０．９９ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例８：９－（（５－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－１：メチル（Ｅ）－５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレレート
中間体Ｂ（３．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシルベンゾトリアゾール（１．００１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．７８３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を０℃で２０分間撹拌し、それにメチル５－アミノバレレート塩酸塩（１．２１２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に回復して２時間反応させた。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して精製し、赤色固体として表題化合物（３．３４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例８－２：（Ｅ）－５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）吉草酸
実施例８－１（３３００ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１１５７ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で加熱還流して１時間反応させた。冷却後、希塩酸で反応液のＰＨを５に調整した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、橙色固体として表題化合物（３０００ｍｇ、９３．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例８－３：（Ｅ）－９－（（５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－２（１５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－８（９０８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を水（６０ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、橙色油状物として表題化合物（３６７ｍｇ、１６．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝８８９．４ ［Ｍ］＋．
実施例８：９－（（５－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、溶液を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、実施例１－１１（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間反応させた。ＬＣＭＳにより反応の終了を検出した後、１Ｎ塩酸を加えてクエンチし、反応液をそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として目的化合物（６２．０ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１２７．５ ［Ｍ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６３－９．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の各化合物は実施例８と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより得られる。
実施例１０：９－（（３－（２－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－１：１－ヒドロキシル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
過酸化水素（３５％、２２ｍｌ）を１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びタングステン酸ナトリウム二水和物（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に滴下した。滴下終了後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水（２００ｍｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ＊２）で抽出した。有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗品を得た。粗品をジクロロメタン／メタノール（１：１、１００ｍｌ）でパルプ化し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、黄褐色固体として表題化合物（８．８ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ９．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１０－２：３－（２－ニトロソフェニル）プロピオン酸
氷水浴にて冷却しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を実施例１０－１（８．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、有機溶剤を除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチル（４５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得た粗品を酢酸エチル（１００ｍｌ）でパルプ化し、黄色固体として表題化合物（４．５ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０－３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１０－２（４．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びテトラアミノベンジルアルコール（３．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸（１５ｍｌ）を加え、窒素保護下、室温で４８時間撹拌した。原料のＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ＊２）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）により精製し、酢酸エチル（３０ｍｌ）でパルプ化し、赤色固体として表題化合物（４．０ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０－４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１０－３（３．７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びビス（ｐ－ニトロフェニル）カーボネート（４．７５２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に混合し、氷水浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（３．３６１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３．１８４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１時間反応させた後、４０℃に昇温して２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色化固体として目的化合物（１．１ｇ、１７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１０－５：（Ｅ）－１０－メトキシ－９－（（３－（２－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－４（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合し、室温で塩化オキサリル（４８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ、原料が転化している。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥し、その後、アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させて、中間体Ａ－８（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に滴下した。反応液を室温で２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を減圧濃縮して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、希塩酸（１Ｎ、１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９２：８、０．１％トリフルオロ酢酸含有）により精製し、黄色化油状物として目的化合物（２１７ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１０：９－（（３－（２－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－５ （２１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に溶解させて０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えてクエンチした後にそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（６３．０ｍｇ、２２．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１４０．４ ［Ｍ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６０－９．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２－８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９９－６．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６６－３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．０５－２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１：（Ｅ）－９－（（５－（５－（（４－（（（（２－（４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３－Ａ：（Ｅ）－９－（（５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン塩酸塩
実施例８－３（７．７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍｌ）溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４Ｎ、７０ｍｌ）を０℃で加え、２５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでリンスし、赤色固体として表題化合物（６．８ｇ、１１０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７８９．３ ［Ｍ］ ＋．
実施例 １－Ａ：４－ニトロフェニル ４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
バリシチニブ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物にｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をジクロロメタン（５ｍｌ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１１：（Ｅ）－９－（（５－（５－（（４－（（（（２－（４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３－Ａ（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、実施例１－Ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を塩酸（１ Ｎ）でクエンチした。反応液をそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（含０．１％トリフルオロ酢酸）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（９３ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１１８６．４ ［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ９．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．９８－８．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１８－８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１２－２．９１ （ｍ， １４Ｈ）， １．３４－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
以下の化合物は実施例１と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより、対応する化合物を得る。実施例１－Ａを調製する反応溶剤はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどとしてもよく、塩基はトリエチルアミン、２，６－ジメチルピリジンなどとしてもよい。実施例１を調製する反応溶剤はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどとしてもよい。
生物学的試験１：共薬化合物（ｃｏ－ｄｒｕｇ）のマウスの十二指腸又は結腸の内容物でのエクスビボアッセイ（ｈｕｍｅｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｅｘ ｖｉｖｏ ａｓｓａｙ）
Ｃ５７ ＢＬ／６雄マウス（６～８週齢）を二酸化炭素で安楽死させた後に解剖した。十二指腸と結腸の部分を摘出し、１．５ｍｌの遠心チューブに入れ、同時にＰＢＳ溶液を加えた。腸の部分を縦に切開し、揺れて腸の内容物を放出し、逆さに混ぜ合わせた。実施例の化合物のジメチルスルホキシド溶液を別々に調製し、前記ジメチルスルホキシド溶液を２０μＬずつ採取して十二指腸又は結腸の内容物１ｍｌのＰＢＳ溶液に入れた。繰り返して逆さに混ぜ合わせ、３７℃の水浴に入れた。上記の溶液を０時間、１時間、４時間、１６時間、２０時間の時点にそれぞれ取り、アセトニトリルを加え、溶液をボルテックスさせ、１０分間遠心分離した。上澄み液を取り、内部標準化合物（中間体Ｄ）を１０μＬ加えた。液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて実施例の化合物、ベルベルビン、及びトファシチニブの量（ｎｇ）を検出し、検量線により定量し、その結果を表１に示す。その結果、本発明の共薬化合物は、投与後に腸管内で放出することができることが示された。
Ｎ．Ｄ．未検出
生物学的試験２：マウスの体内における共薬化合物の薬物動態実験
被験化合物をＣＤ－１マウスに経口投与（ＰＯ、１５ｍｇ／ｋｇ）し、異なる時点で血液サンプルと消化器の各部分の組織サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより、マウス血漿中の実施例の共薬化合物、及び放出されたトファシチニブとベルベルビンの濃度を測定した。投与実験開始時の動物の年齢は約６～８週齢であった。血液サンプルと組織サンプルの採取時間：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間。生体サンプルの分析方法及びサン検出方法を確立した。
結果を図１～５に示す。結果により、実施例の共薬化合物はマウス腸内でトファシチニブとベルベルビンを放出でき、しかも共薬化合物、トファシチニブ及びベルベルビンはすべて主に腸組織に制限され、血漿中の薬物曝露は極めて低い。
生物学的試験３：オキサゾロン誘導マウス大腸炎モデルにおける共薬化合物の薬効実験
Ｃ５７ ＢＬ／６マウスを用いて、Ｈｅｌｌｅｒらによる方法を参考にオキサゾロン誘導大腸炎モデルを作成した。１日目にマウスの首背部皮膚を剃毛（２ｃｍ×２ｃｍ）し、３％オキサゾロン溶液（アセトン＋オリーブ油４：１の混合溶液に溶かしたもの）を１５０ｕｌ塗布して感作させた。感作後６日目にマウスをランダムにグループ分けした。その後、対応する実施例の化合物（１２０ｍｇ／ｋｇ）を胃内強制投与し、空白対照群及びモデル群は溶媒を投与し、胃内強制投与は１０ｍｌ／ｋｇ体重であった。その後、２日目に１．２％オキサゾロン溶液５０ｕｌを注腸し、空白対照群に純水を注入した。その後、胃内強制投与を４日間継続し、疾患活動指数（ＤＡＩ：Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）を毎日記録した結果、図６に示すように、実施例の共薬化合物投与群は、モデル群と比較して、疾患活動指数を有意に改善することができた。
本発明において言及されているすべての文献は、各文献が個別に参照として引用されていると同程度に、本願において参照として引用されている。さらに、当業者は本発明の上記の内容を読んだ後、本発明に様々な変更又は修正を加えることができ、これらの等価な形態も、本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれることが理解されるべきである。
本発明は腸内分解性共薬化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を用いて消化器自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を治療する方法、及びこのような化合物を調製するための方法及び中間体に関する。
トファシチニブなどのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）阻害剤は、中等度から重度の活動性関節リウマチ（ＲＡ：ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び中等度から重度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）に罹患している特定の患者に対する治療薬として承認されている。多くのＪＡＫファミリー阻害剤の臨床試験では、厳重な感染、日和見感染及び実験室異常例えばリンパ球減少症、好中球減少症、肝酵素上昇、脂質上昇や血清クレアチニン上昇を含む大量の全身薬物曝露が媒介する有害事象を報告した。現在発売されているＪＡＫ阻害剤はすべて安全リスクの黒枠警告がついており、厳重な感染、悪性腫瘍及び血栓リスクを含んでいる。したがって、より安全な次世代のＪＡＫファミリー阻害剤薬を開発するには、局所炎症性疾患を治療する際の全身曝露量を制限する必要がある。例えばＵＣを治療する場合、ＪＡＫファミリー阻害剤の消化器内での分布量を増加させると同時に、薬物の全身曝露量を最小限に抑える。
ベルベリン（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）は、オウレンなどの植物から抽出されるイソキノリンアルカロイドの１種である。ベルベリンは非常に安全な薬物であり、伝統的な漢方薬における応用にはすでに千年以上の歴史がある。そのバイオアベイラビリティは低い。臨床では主に下痢、腸管感染などの消化器疾患の治療に用いられている。近年の研究により、ベルベリンは心血管疾患、糖脂質代謝制御においても一定の治療を有することがわかった。ベルベルビン（Ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）はベルベリンの体内での主な代謝産物である。動物モデル研究により、ベルベルビンは潰瘍性大腸炎に対してベルベリンと類似の治療効果を有することが明らかになった。しかし、現在のところ、本分野では、ベルベルビンあるいはその類似体の治療効果を高める有効な方法がまだない。
慢性腸炎は主に潰瘍性大腸炎とクローン病の２種類を含む。これらの慢性腸炎症性疾患は病気の経過が長く、頻繁に繰り返し発作し、しかも長期の炎症は癌化しやすい。近年、慢性腸炎の発病率は上昇傾向を呈している。現在、慢性腸炎の発症には遺伝、環境、免疫、微生物が関与している可能性が考えられているが、その正確な機序は明らかにされていない。臨床上の治療はアミノサリチル酸系薬物、副腎グルココルチコイド系薬物及び免疫阻害剤が主であるが、消化器の不快感、アレルギー反応など一定の不良反応が存在する。本発明者らはこれまでの検討では、ＪＡＫ阻害剤とベルベリン類似体との併用は相乗作用で胃腸炎症性疾患のより優れた治療効果を達成できることを発見した。本発明は、腸内分解性ベルベリン類似体とＪＡＫ阻害剤との共薬化合物を設計することにより、２つの薬物分子が消化器で放出、富化され、一方で化合物の全身への曝露が制限されるようにすることを目的とする。２つの薬物分子の相乗作用により、より優れた治療効果と安全性を実現する。
一態様では、本発明は、消化器でＪＡＫファミリー阻害剤と第１治療剤を標的に放出することで、ＪＡＫファミリー阻害剤と前記第１治療剤の消化器の炎症部位での含有量を増加するとともに、その全身曝露量を最小限に抑えることができるように設計されたベルベリン類似体（好ましくはベルベルビン）と第２治療剤ＪＡＫファミリー阻害剤（好ましくはトファシチニブ、ウパダシチニブ、ＳＨＲ０３０２）とが分解可能な共有結合を介して連結された共薬を提供する。
本発明の第１態様は、第１薬物分子と、第２薬物分子と、ｌｉｎｋｅｒ前駆体とをカップリングすることによって形成された下記式Ｉで示される共薬化合物を提供し、
式中、
Ｄ１は第１薬物基であり、前記第１薬物基は第１薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメント（すなわち、第１薬物分子がｌｉｎｋｅｒの前駆体とカップリング又は縮合反応して、活性官能基を離脱してなるフラグメントであって、該フラグメントはｌｉｎｋｅｒ部分を含まない）であり、
Ｄ２は第２薬物基であり、前記第２薬物基は第２薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメントであり、かつ、前記第１薬物分子と第２薬物分子は相乗作用を有する薬物分子（すなわち、第２薬物分子がｌｉｎｋｅｒの前駆体とカップリング又は縮合反応して、活性官能基を離脱してなるフラグメントであって、該フラグメントはｌｉｎｋｅｒ部分を含まない）であり、
ここで、前記連結は１つの水素原子を失った共有結合連結、又は他の方式によるｌｉｎｋｅｒとの共有結合連結、例えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノなどの活性基の縮合反応による共有結合連結であってもよく、
かつ、ｌｉｎｋｅｒは下記群（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される構造を有し、各式において、Ｊ１は第１薬物基に連結され、かつＪ２は第２薬物基に連結され、
前記Ｇｌｕは下記群から選択される構造を有し、
ここで、前記Ａ環はＣ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｂ環及びＣ環は、それぞれ独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－（Ｙ）ｚ－であり、かつ、前記Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択され、前記Ｙは、各Ｙが共同で化学的に安定な構造を構成する限り、１つ又は複数のＲで置換されてもよく、
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が安定的な２価基を形成する限り、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン（－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、原子５～１０のヘテロアリーレン、３～１２個の原子からなるヘテロシクリレンからなる群、又は－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）（１～４）－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択されてもよく、
かつ、各Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が共同で化学的に安定な構造を形成する限り、前記Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は１つ又は複数のＲで任意に置換され、かつ、前記Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ４、Ｃ１～６ハロアルキル、スルホン酸基、Ｃ０－Ｃ４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ホルミル、カルボキシル、－ＣＯＯＲ４からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択され、好ましくは、ｚは１、２又は３からなる群から選択される。）
別の好ましい例では、前記連結は、薬物分子が構造フラグメントを失って連結部位を形成するか、又は配位結合による連結を含む。
別の好ましい例では、上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－（Ｙ）ｚ－であり、かつ、前記Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択され、前記Ｙは、各Ｙが共同で化学的に安定な構造を構成する限り、１つ又は複数のＲで置換されてもよく、
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が安定的な２価基を形成する限り、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン（－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、原子５～１０のヘテロアリーレン、３～１２個の原子からなるヘテロシクリレンからなる群、又は－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）（１～４）－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
かつ、各Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が共同で化学的に安定な構造を構成する限り、前記Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は１つ又は複数のＲで任意に置換され、かつ、前記Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ４、Ｃ１～６ハロアルキル、スルホン酸基、Ｃ０－Ｃ４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ホルミル、カルボキシル、－ＣＯＯＲ４からなる群から選択され、
かつ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７及び８から選択される。
ｚは０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択され、好ましくは、ｚは１、２及び３から選択される。
別の好ましい例では、上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、メチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ１はメチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｊ２はメチレン、
からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物分子はベルベリン、ベルベルビン及びその類似体である。
別の好ましい例では、前記第２薬物分子はＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体である。
別の好ましい例では、前記ｌｉｎｋｅｒは下記に示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記第１薬物分子は下記式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの薬物分子であり、
式中、
Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、又は隣接する２つの原子上にあるＲｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔはこれらに連結する原子とともに５～７員複素環を構成し、ここで、前記置換とは、基上のＨ原子が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたことを意味する。
別の好ましい例では、前記ＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体は、トファシチニブ （Ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、ルキソリチニブ （Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、オクラシチニブ（Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ （Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ （Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、アブロシチニブ（Ａｂｒｏｃｉｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ （Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ （Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、デルゴシチニブ （Ｄｅｌｇｏｃｉｔｉｎｉｂ） イタシチニブ （Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、フェドラチニブ （Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、デセルノチニブ （Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、ＳＨＲ－０３０２、ＡＺＤ－４２０５、ＡＳＮ－００２、ＢＭＳ－９８６１６５、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６６５１６００、Ｒ－３４８、ＩＮＣＢ－５２７９３、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－５０２、ＮＳ－０１８、ＫＬ－１３０００８からなる群、又は上記の分子の重水素化誘導体から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は、
からなる群から選択され、
又は前記第１薬物基は、下記群から選択される薬物分子が１つの水素原子を失って形成する基である。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は下記式で示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記第２薬物基は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記第２薬物基は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記第１薬物基は
であり、かつ、前記第２薬物基は
である。
別の好ましい例では、前記Ａ－（Ｌ７）ｐ－Ｊ２－は下記式で示される構造を有する。
別の好ましい例では、前記－Ａ（Ｇｌｕ）－（Ｌ７）ｐ－Ｊ２－は以下の群から選択される構造を有する。
別の好ましい例では、前記－（Ｌ１）ｍ－及び－（Ｌ２）ｎ－は、それぞれ独立して、以下の群から選択される構造を有りし、
上記の各式において、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、グリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）、アラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）、バリン（Ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）、イソロイシン（Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、チロシン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔａｔｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、アスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）、グルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、アルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、セリン（Ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、プロリン（Ｐｒｏｌｉｎｅ）からなる群から選択されるアミノ酸が１つの水素原子を失って形成した基である。
別の好ましい例では、前記ｌｉｎｋｅｒは以下の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）群から選択され、
（Ａ）群は－Ｌａ－Ｌ－の構造を有し、前記Ｌａは以下の群から選択される構造を有し、
かつ、前記Ｌは以下に示される構造を有し、ここで、＊はＬとＬａとの連結部位である。
（Ｂ）群：
（Ｃ）群：
別の好ましい例では、前記化合物は以下の群から選択される。
別の好ましい例では、前記化合物は以下の群から選択される。
本発明の第２態様は、治療有効量の本発明の第１態様に記載の化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は腸溶性製剤である。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、胃腸炎症性疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、回腸嚢炎、急性／慢性胃炎、急性／慢性虫垂炎）、放射線療法又は化学療法による胃腸炎、消化器の自己免疫疾患（例えば移植片対宿主病、スプルー、自己免疫性腸疾患）、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、胃癌、食道癌、結腸癌からなる群から選択される疾患の治療に用いられる。
本発明の第３態様は、本発明の第１態様に記載の前駆体化合物、又はその薬学的に許容される塩又は本発明の第２態様に記載の医薬組成物の使用であって、消化器機能疾患の予防及び治療に用いられる使用を提供する。
別の好ましい例では、前記消化器機能疾患は胃腸炎症性疾患である。
別の好ましい例では、前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎からなる群から選択される。
なお、本発明の範囲内では、本発明の上記した技術的特徴と、以下（例えば実施例）に具体的に説明する技術的特徴とは、新規又は好ましい技術的態様を構成するように組み合わされてもよい。紙幅に限りがあるので、ここでは詳しく説明しない。
マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、実施例８の化合物の様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、ベルベルビンの様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例８の化合物を経口投与した場合の、トファシチニブの様々な組織での濃度の時間に伴う変化の曲線を示す。 マウスに実施例１及び８の化合物を経口投与した場合の、ベルベルビンの様々な組織での含有量のＡＵＣ０～２４ｈを示す。 マウスに実施例１及び８の化合物を経口投与した場合の、トファシチニブの様々な組織での含有量のＡＵＣ０～２４ｈを示す。 オキサゾロン浣腸モデルにおいてマウスに実施例８の化合物を投与した場合の疾患指数の変化図を示す。
本発明者らは長期的かつ深い研究を経て、ＪＡＫファミリー阻害剤とベルベリン類似体を共薬の形態に調製して適用することにより、消化器疾患の治療に対して単剤よりも同用量ではより優れた治療効果が得られ、しかも、共薬分子の設計により、薬物を標的に放出することができることを発見した。上記の知見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む（包含）」という用語は、オープン、半クローズド、及びクローズドであってもよい。言い換えれば、前記用語は、「実質的に…から構成される」、又は「…から構成される」をも含む。
本願では、「アルキル」という用語は、基又は他の基の一部として、完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を意味し、炭素原子と水素原子のみからなり、例えば１～１２個（好ましくは１～８個）、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどを含むが、これらに限定されない分子の残りの部分に単結合によって連結されている。本発明に関して、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１～６のアルキルを意味する。
本願では、「６～１０員芳香環」という用語は、基又は他の基の一部として、炭素原子である６～１０個の環原子を有する芳香環を意味する。前記芳香環は単環であっても二環であってもよい。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などの類似基である。
本願では、「５～１０員ヘテロ芳香環」という用語は、基又は他の基の一部として、少なくとも１つ（１、２、又は３つとすることができる）が窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子である５～１０個の環原子を有するヘテロ芳香環を意味する。前記ヘテロ芳香環は、単環であっても、二環であってもよい。例えば、ピリミノピラゾール環、ピラジノイミダゾール環、ピリジノピラゾール環、ピリジノイミダゾール環、ピリジノピリミジン環、ピリジノピリジン環などである。
本願では、「ヘテロシクリル」という用語は、基又は他の基の一部として、３～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とからなる安定な３～２０員の非芳香族環状基を意味する。本明細書において特に明記されていない限り、ヘテロシクリルは、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含むことができる単環、二環、三環、又はそれ以上の環の環系とすることができ、そのヘテロシクリル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に４級化されていてもよく、かつ、ヘテロシクリルは、部分的又は完全に飽和していてもよい。ヘテロシクリルは炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分と連結することができる。縮合環を含むヘテロシクリルのうち、１つ又は複数の環は、分子の残りの部分との連結点が非芳香族環原子である限り、以下で定義されるアリール又はヘテロアリールであってもよい。本発明の目的に対しては、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な４～１１員非芳香族単環であることが好ましい。
共薬（ｃｏ－ｄｒｕｇ）
本明細書では、「共薬」、「ｃｏ－ｄｒｕｇ」、「共担持薬」、又は「相互作用薬」は交換して使用することができ、いずれも体内で代謝されて異なる薬理作用を持つ２種類の薬分子を形成することができる１種類の薬分子を指している。本明細書において、典型的な共薬は、式Ｉで示される化合物である。
前記共薬は体内で代謝されて、様々な治療剤を形成することができ、本発明において、好ましい第１治療剤はベルベリン又はその類似体であり、第２治療剤はＪＡＫファミリー阻害剤である。
第１薬物分子
本明細書において、「第１治療剤」と「第１薬物分子」とは、いずれも本発明の共薬に使用される第１薬物分子を意味し、交換して使用することができる。前記第１薬物分子は、基の任意の活性官能基を失って第１薬物基を形成し、共薬分子の連結部位に連結することができる。
本発明において、ベルベリン又はその類似体は、共薬の第１治療剤として使用することができる。好ましい第１薬物分子は以下の式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される。
第２薬物分子
本明細書において、「第２治療薬」と「第２薬物分子」とは、いずれも本発明の共薬に使用される第２薬物分子を意味し、交換して使用することができる。前記第２薬剤分子は、基の１つの水素原子を失って第２薬剤基を形成し、共薬分子の連結部位に連結することができる。
好ましい第２薬物分子はＪＡＫファミリー阻害剤であり、腸炎症性疾患のような腸疾患の治療に臨床的に有用である。前記ＪＡＫファミリー阻害剤は、当該分野で知られているＪＡＫ阻害剤であってもよく、ＪＡＫ阻害活性が検証されていない化合物であってもよい。
例示的なＪＡＫ阻害剤で形成される第２薬物基は以下の群から選択される。
本発明の化合物
本発明の化合物は、式Ｉで示される化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体の形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－又は（Ｓ）－と定義されてもよい。本発明は、すべての可能な異性体、並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むように意図されている。本発明の化合物の製造は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシンセトン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術を使用して、例えば結晶化及びキラルクロマトグラフィーなどの方法を使用して分割することができる。
個々の異性体を調製／分離するための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体のキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）を分割することを含む。例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇuｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６； Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる無機酸又は有機酸との塩をいう。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、桂皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当業者が公知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる無機塩基又は有機塩基との塩をいう。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第１級アミン類、第２級アミン類、第３級アミン類、置換されたアミン類例えば天然の置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインが含まれる。これらの塩は、当業者が公知の方法で製造することができる。
調製方法
以下の反応スキームは、式Ｉで示される化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はそれらの薬学的に許容される塩を調製する方法を例示的に示し、ここで、各基は上記に記載されたとおりである。なお、下記の反応スキームにおいて、前記一般式中の置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。また、他の一般式は、本明細書に開示された方法（適切な置換された出発材料を利用し、必要に応じて当業者に周知の方法を利用して合成パラメータを修正することにより）又は既知の方法によって、有機化学の分野の技術者によって調製され得ることも理解されるべきである。
様々な態様及び実施例において、本発明は、トファシチニブのグルクロニド共薬又はその薬学的に許容される塩、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を用いて消化器の炎症性疾患を治療する方法、及びこのような化合物を製造するための方法及び中間体を提供する。
本明細書に記載の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができる。このような場合、特定の立体異性体の説明又は命名は、指定された立体中心が立体化学を有することを意味し、ここで、別段に指定されない限り、他の立体異性体の存在によって説明又は命名された化合物の有用性が除去されない限り、他の立体異性体が少数存在してもよいことが理解されるべきである。
また、本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」と「式Ｉ化合物」（又は類似の用語）は、別段の指定がない限り、薬学的に許容される塩を含むことを意図している。
使用
本発明の共薬化合物は優れた腸標的放出効果を有するため、本発明の化合物及びその種々の結晶形、薬学的に許容される無機又は有機塩、水和物又は溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物は、腸機能疾患、好ましくは胃腸炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
本願では、「医薬組成物」という用語は、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当技術分野で一般に受け入れられている媒体と、本発明の化合物との製剤を意味する。該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収を容易にし、さらに生物学的活性を発揮することを目的とする。
本願では、「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は性質に影響を及ぼさず、かつ比較的無毒である物質（担体又は希釈剤）を意味し、すなわち、この物質は、好ましくない生物学的反応を引き起こすことなく、又は組成物に含まれる任意の成分と好ましくない方法で相互作用することなく、個体に適用することができる。
本願では、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、関連する政府当局によってヒト又は家畜への使用を許容することが許可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動助剤、甘味増強剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁助剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本願では、「腫瘍」という用語は、神経膠腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管腫、白血病、消化器間質腫、組織細胞性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、メラノーマ、腎臓癌、口腔癌などの疾患を含むがこれに限定されるものではない。
本願では、「予防的」、「予防」及び「防止」という用語は、疾患又は障害の発生又は悪化の可能性を減少させる疾患を含む。
本願では、用語「治療」及び他の同様の類義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）特に、当該哺乳動物が当該疾患又は障害に罹患しやすいが、罹患していると診断されていない場合、哺乳動物における疾患又は障害の発生を予防すること。
（ｉｉ）疾患又は障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻害すること、
（ｉｉｉ）疾患又は障害を緩和すること、すなわち、疾患又は障害の状態を消退させること又は
（ｉｖ）当該疾患又は障害に起因する症状を緩和すること。
本願では、「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療対象の疾患又は障害の１つ又は複数の症状をある程度緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、徴候、症状、又は病因の減少及び／又は緩和、又は生物系の他の所望の変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、本明細書に開示された化合物を含む組成物の、臨床的に有意な症状緩和効果を提供するために必要な量である。任意の個体症例に適した有効量は、用量漸増試験などの手法を用いて決定することができる。
本願では、「服用」、「適用」、「投与」等の用語は、生物学的作用を行う所望の部位に化合物又は組成物を送達することを可能にする方法を意味する。これらの方法には、経口経路、十二指腸経由経路、消化器外注射（静脈内、皮下、腹膜内、筋内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び直腸経由投与が含まれるが、これらに限定されない。例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに検討されたものなど、本明細に記載の化合物及び方法に用いられる適用技術は当業者に公知のことである。好ましい実施形態では、本明細書で説明された化合物及び組成物は経口適用される。
本願では、「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「併用」、「他の治療の適用」、「他の治療剤の適用」等との用語は、複数の有効成分を混合又は組み合わせて得られる医薬治療を意味し、有効成分の固定化及び非固定化の組み合わせを含む。「固定化された組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗薬剤を、別個のエンティティ又は別個の剤形の形態で患者に同時に投与することを意味する。「非固定化の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗製剤を、別個のエンティティの形で患者に同時に投与すること、併用すること、又は可変の間隔時間で順次適用することを意味する。これらは、例えば３種以上の有効成分を適用するなどのカクテル療法にも適用される。
従来技術と比較して、本発明の主な利点は、以下の点にある。
１．本発明の共薬化合物は、それ自体は効果的に吸収されず、腸管で２つの薬効成分を標的に放出することができ、したがって、消化器の治療部位における薬効成分の富化をもたらして、全身的な薬物曝露を減少させることができる。
２．本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ）及びベルベルビン又はその類似体を腸内で効果的に放出し、消化器の自己免疫炎症性疾患を相乗的に治療することができる。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するためには使用されない。以下の実施例に具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件に従うか、製造業者が提案する条件に従う。特に明記されていない限り、パーセンテージと部数は重量で計算される。
各実施例では、
分析方法Ｉ
ＬＣＭＳ機器：ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ、ＵＶ検出器：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８ｕＭ、カラム温度４０℃
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル、勾配溶出
中間体Ａ：（１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－カルボニル－１０－（（５－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）デシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン）の調製は下記式で示されるステップに従って行われた。
中間体Ａ－１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（４－ホルミル－２－ニトロフェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
遮光の条件下で、反応物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－ブロモ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（３００ｇ、７５５ｍｍｏｌ）、反応物４－ヒドロキシル－３－ニトロベンズアルデヒド（２１４．６ｇ、１２８４ｍｍｏｌ）及び酸化銀（７８８ｇ、３４００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４Ｌに加え、２５～３０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧濃縮して、黄色固体として表題化合物（２９５ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－１（４６．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）とシリカゲル１９ｇをジクロロメタン４５０ｍｌとイソプロパノール９０ｍｌに加えた。反応を０℃に降温して、水素化ホウ素ナトリウム５．５ｇを緩やかに加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾液に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加え、分液した後、有機相を飽和食塩水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗品を得た。粗品をメチルｔ－ブチルエーテルでパルプ化して、白色固体として表題化合物（３４０ｇ、７２．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝５０８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）－６－（２－ニトロ－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－２（１５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．４ｇ、６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５Ｌに加えた。クロロギ酸４－ニトロフェニル（７１．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶解させ、窒素保護下、０℃で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（７５．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）を０℃で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１Ｌを加え、分液して有機相を収集した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（８００ｍｌ＊８）、飽和食塩水で洗浄し（８００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機相を減圧濃縮して、目的化合物（２００ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－アミノ－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－３（２００ｇ、２８５．８ｍｍｏｌ）をメタノール２Ｌと水５５０ｍｌに溶解させ、鉄粉（８０ｇ、１４２９．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５３ｇ、２８５８．１ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を７０℃、窒素保護下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル２Ｌで洗浄した。有機相を減圧濃縮して、粗品を得た。粗品に酢酸エチル２Ｌと水１．５Ｌを加え、分液した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し（５００ｍｌずつ）、分液した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、黄色油状物として目的化合物（１００ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３８．７， １３．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体Ａ－５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（１０－ヒドロキシルデカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－４（１００ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（５１．８ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）及び反応物１０－ヒドロキシルデカン酸（３９．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７９．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。添加終了後、窒素保護下で、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応を停止し、反応物を酢酸エチル２Ｌで希釈した。希釈後の反応液を水（１．５Ｌ＊８）及び食塩水（１．５Ｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、表題化合物（４７．０ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８６２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）－６－（２－（１０－（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）デカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
中間体Ａ－５（４６．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５．２ｍｌ、１０９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４００ｍｌに溶解させ、０℃、窒素保護下でクロロギ酸４－ニトロフェニル（１４．３ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５～３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化された。トリエチルアミン（２２．８ｍｌ、１６４．４ｍｍｏｌ）を前のステップの反応液に加えた。その後、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１４．５ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素保護下で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、２５～３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈した。希釈後の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ＊３）及び食塩水（７００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色油状物として表題化合物（３６．０ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ９５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（１０－（（（２－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）デカノイルアミノ）－４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェノキシ）－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
トリホスゲン（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌで三つ口フラスコに溶解させ、中間体Ａ－６（３６．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶解させ、０℃、及び窒素保護下でトリホスゲンジクロロメタン溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１０分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１５．７ｍｌ、１１３．２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素保護下で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５～３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を加え、分液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ＊２）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、目的化合物（４６．０ｇの粗品）を得て、さらに精製することなく次のステップの反応に用いた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １０３８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体Ａ－８：１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン－９－アルコール酸
塩酸ベルベリン（３５．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、オイルポンプで真空引きした条件で、１８０℃に加熱し、４時間後、室温に冷却した。粗品をエタノールでパルプ化し、濾過し、乾燥して、赤色固体として表題化合物（２３．０ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２２．１ ［Ｍ］＋．
中間体Ａ：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－カルボニル－１０－（（５－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）デシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ－８（９．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をピリジン１００ｍｌで三つ口フラスコに溶解させ、中間体Ａ－７（４６．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をピリジン３００ｍｌ中にて０℃、窒素保護下で三つ口フラスコに滴下した。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化された。将反応液を減圧濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黒色固体粗品を得た。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３：２）により精製し、表題化合物（１１．０ｇ、２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０１．６ （Ｍ－１００＋Ｈ／２）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２４－１０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．６， ２７．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ０Ｈ）， ５．５７ － ５．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ３．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ － ２．７３ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２３．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ４．０Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８８ － ０．８６ （ｍ， ２７Ｈ）．
中間体Ｂ：２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキシ－２，９－ジオキシ－４，７－ジアザシクロ）フェニル）ジニトロ）安息香酸
中間体Ｂ－１：２－ヒドロキシル－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）安息香酸
４－アミノベンジルアルコール（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃の水（３０ｍｌ）にて濃塩酸３．４ｍｌで処理し、その後、氷冷ＮａＮＯ２（１．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８ｍｌ）水溶液を加えた。さらに０℃で１時間撹拌した後、上記の反応液を２－ヒドロキシル安息香酸ナトリウム（２．７２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）に加えた。滴下過程に亘って、水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のｐＨ値を１３～１４に保持した。混合物を室温で１時間撹拌し、塩酸（２Ｎ）でｐＨを４～５に調整し、生成品を析出させ、濾過して沈殿させ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し、赤色固体として表題化合物（４．０ｇ、９０％）、を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２７２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｂ：２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキシ－２，９－ジオキシ－４，７－ジアザシクロ）フェニル）ジニトロ）安息香酸
中間体Ｂ－１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で前のステップの反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにかけて、赤色固体として目的化合物（１９５ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０８．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体Ｃ：９－（（（２－（１３－カルボキシルトリデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｃ－１：９－（（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
ｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１５．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷浴にてトリホスゲン（２５．６ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を順次緩やかに加えた。室温（１５℃）で１時間撹拌した。ＴＬＣにより検出したところ原料の反応は完了した。反応液を水（２００ｍｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ＊２）で抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体を得た。中間体をピリジン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴にてピリジン（３０ｍｌ）に溶解させた中間体Ａ－８（２７．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温（１５℃）に昇温して１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出したところ原料の反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色固体生成物（６．５ｇ、１４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２２．１［Ｍ］＋．
中間体Ｃ：９－（（（２－アミノエチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン塩酸塩
中間体Ｃ－１（４．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍｌ）に混合し、室温（１５℃）で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより検出したところ反応は完了した。減圧濃縮して、茶色固体として表題化合物（３．６ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２２．１ ［Ｍ］＋．
中間体Ｄ：９－（（４－ヒドロキシルベンジル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ－８（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に４－（クロロメチル）フェニルアセテート（２５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に加熱して、１６時間反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過ケーキを順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、濃赤色固体として表題化合物（９７ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２８．１ ［Ｍ］＋．
共薬化合物の調製
実施例１：９－（（（２－（（（（１０－（（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシル－３，４，５－トリヒドロキシルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）－５－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１－１１：４－ニトロフェニル ４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
トファシチニブ（８．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１４０ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロマイド（９２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４８ｍｌ）を加えた。ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１１．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍｌ）溶液を上記の反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で４ｈ撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。ジクロロメタン５００ｍｌを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）で洗浄し、珪藻土で不溶物をろ過除去した。濾液から有機相を分離し、その後、飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗品をジクロロメタン及び石油エーテルで５回パルプ化し、黄色泡沫状固体として表題化合物（１６．３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１－１０：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（メチル（（（１０－（（５－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ａ（４．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で溶解させ、次に減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸を極力に除去し、オイルポンプにより吸引乾燥し、黄色油状物として表題化合物（４．４３ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０１．４ ［Ｍ／２］＋．
実施例１－１２：９－（（（２－（（（（１０－（（５－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（カルボメトキシ＜メトキシカルボニル＞）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１～１０（４．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、実施例１～１１（１．７６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン３００ｍｌで希釈し、水と飽和食塩水で順に洗浄し、洗浄後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（７％～９％メタノールを含むジクロロメタンで溶出）により分離し、黄色泡沫状固体として表題化合物（２．８３ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７７０．７ ［Ｍ／２］＋．
実施例１：９－（（（２－（（（（１０－（（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシル－３，４，５－トリヒドロキシルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキソ）－５－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１０－カルボニルデシル）オキソ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１－１２（１６３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液（１ｍｍｏｌ／ｍｌ、１ｍｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。酢酸で反応液のｐＨ値を５に調整した、その後、減圧濃縮した。粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（３５．７ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １３９９．５ ［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０６－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１－８．６１ （ｍ， １Ｈ），８．１５－７．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．３５ （ｍ， １８Ｈ）， ３．２１－２．９５ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２９－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．０２ （ｍ， ２０Ｈ）．
以下の各化合物は実施例１と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより得られる。
実施例４Ａ：９－（（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４Ｂ：９－（（５－（（Ｚ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４－１：（Ｅ）－９－（（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｂ（４８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－８（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１つ口フラスコに入れて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、減圧濃縮し、粗品を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、茶色油状物として表題化合物（１５６ｍｇ、１９．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７９０．１ ［Ｍ］＋．
実施例４Ａ：９－（（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン及び
実施例４Ｂ：９－（（５－（（Ｚ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例４－１（１５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に溶解させて０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物４Ａ（６．０ｍｇ、３．０％）、黄色固体として４Ｂ（６．０ｍｇ、３．０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １０２８．４［Ｍ］＋．
実施例５：９－（（（２－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－１：（Ｅ）－９－（（（２－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
中間体Ｃ（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ（７８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１つ口フラスコに入れて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（４２７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、１Ｎ塩酸を加えてクエンチし、反応液をそのまま注入し、逆相分取により分離し、黄色固体として表題化合物（４７０ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８９０．３ ［Ｍ］＋．
実施例５－２：（（Ｅ）－９－（（（２－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－１（４７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解させ、次に減圧濃縮し、これを２回繰り返し、オイルポンプにより吸引乾燥し、黄色固体として表題化合物（３９０ｍｇ、９３．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝７９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：９－（（（２－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例５－２（３９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（０．１％ぎ酸のジクロロメタンとメタノールを溶出剤）にかけて、黄色固体として表題化合物（１１４ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．７９－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９－７．８７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６５－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３－６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２－４．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２－３．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－２．６６ （ｍ， １３Ｈ）， ２．４１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３－０．８５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例６：９－（（（２－（６－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－１：メチル（Ｅ）－６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）ヘキサノエート
中間体Ｂ（１９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、６－アミノカプロン酸メチル塩酸塩（８４９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２０１７ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２２２８ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で４回洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗品を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離し、黄色固体として表題化合物（８７０ｍｇ、３６．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６－２：（Ｅ）－６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）カプロン酸
実施例６－１（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２４７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、室温に冷却し、希塩酸でｐＨ値を４～５に中和し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、黄色固体として表題化合物（７８４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６－３：（Ｅ）－９－（（（２－（６－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－２（８２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（６９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を順次加えた。添加終了後、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ＊４）及び食塩水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１２、（０．１％ぎ酸含有））により精製し、黄色固体として表題化合物（５２５ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １００３．３ ［Ｍ］＋．
実施例６：９－（（（２－（６－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）カプロイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例６－３（５２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（１３５ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２４１．８［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８９－９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９－８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．２５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．２３－３．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３２－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２－１．２１ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９９－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例７：９－（（（２－（１４－（（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－１：４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）アニリン
（４－アミノフェニル）メタノール（５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０４ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液にｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６．１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により分離して精製し、淡黄色液体として表題化合物（９．３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７－２：１４－（（４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルミリスチン酸
実施例７－１（４２８０ｍｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）及びテトラセバシン酸（６９８９ｍｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６５９ｍｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温して２０分間撹拌した。反応液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０．３ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に昇温して１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈して水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して精製し、淡黄色固体として表題化合物（６．７ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５００．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例７－３：９－（（（２－（１４－（（４－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－２（１８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ（１５９２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４７ｍｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８７０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温して４０分間撹拌した。反応液を水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、白色固体として目的化合物（２２００ｍｇ、６６．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝８８１．４ ［Ｍ］＋．
実施例７－４：９－（（（２－（１４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－３（２１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）にピリジンフッ化水素（７５３ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として目的化合物（１３６０ｍｇ、７４．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝７６７．３ ［Ｍ］＋．
実施例７－５：１０－メトキシ－９－（（メチル（２－（１４－カルボニル－１４－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）アミノ）テトラデカノイルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－４（６７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに加えた。４－ニトロベンゾイルクロリド（２６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を緩やかに滴下し、反応を室温で１時間撹拌し、反応を０℃に降温し、ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３２ｍｌ）溶液を緩やかに滴下し、反応を室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、橙黄色油状物として目的化合物（２４０ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ９８１．５ ［Ｍ］ ＋．
実施例７：９－（（（２－（１４－（（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）アミノ）－１４－カルボニルテトラデカノイルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例７－５（２１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、実施例１－１１（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた後に直接注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（含０．１％トリフルオロ酢酸）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として目的化合物（１５．２ｍｇ、５．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１２１９．７ ［Ｍ］＋．
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０３９－９．７９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００－４．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８－１．２０ （ｍ， ２１Ｈ）， １．０９－０．９９ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例８：９－（（５－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－１：メチル（Ｅ）－５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレレート
中間体Ｂ（３．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシルベンゾトリアゾール（１．００１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．７８３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を０℃で２０分間撹拌し、それにメチル５－アミノバレレート塩酸塩（１．２１２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に回復して２時間反応させた。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して精製し、赤色固体として表題化合物（３．３４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例８－２：（Ｅ）－５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）吉草酸
実施例８－１（３３００ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１１５７ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で加熱還流して１時間反応させた。冷却後、希塩酸で反応液のＰＨを５に調整した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、橙色固体として表題化合物（３０００ｍｇ、９３．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例８－３：（Ｅ）－９－（（５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－２（１５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１つ口フラスコに入れて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－８（９０８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を水（６０ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、橙色油状物として表題化合物（３６７ｍｇ、１６．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝８８９．４ ［Ｍ］＋．
実施例８：９－（（５－（５－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、溶液を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、実施例１－１１（１９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間反応させた。ＬＣＭＳにより反応の終了を検出した後、１Ｎ塩酸を加えてクエンチし、反応液をそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として目的化合物（６２．０ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１２７．５ ［Ｍ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６３－９．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の各化合物は実施例８と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより得られる。
実施例１０：９－（（３－（２－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－１：１－ヒドロキシル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
過酸化水素（３５％、２２ｍｌ）を１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びタングステン酸ナトリウム二水和物（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に滴下した。滴下終了後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水（２００ｍｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ＊２）で抽出した。有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗品を得た。粗品をジクロロメタン／メタノール（１：１、１００ｍｌ）でパルプ化し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、黄褐色固体として表題化合物（８．８ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ９．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１０－２：３－（２－ニトロソフェニル）プロピオン酸
氷水浴にて冷却しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を実施例１０－１（８．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、有機溶剤を除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチル（４５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得た粗品を酢酸エチル（１００ｍｌ）でパルプ化し、黄色固体として表題化合物（４．５ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０－３：（Ｅ）－３－（２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１０－２（４．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びテトラアミノベンジルアルコール（３．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸（１５ｍｌ）を加え、窒素保護下、室温で４８時間撹拌した。原料のＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ＊２）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）により精製し、酢酸エチル（３０ｍｌ）でパルプ化し、赤色固体として表題化合物（４．０ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０－４：（Ｅ）－３－（２－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１０－３（３．７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びビス（ｐ－ニトロフェニル）カーボネート（４．７５２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に混合し、氷水浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（３．３６１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、ｔ－ブチルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３．１８４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１時間反応させた後、４０℃に昇温して２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色化固体として目的化合物（１．１ｇ、１７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１０－５：（Ｅ）－１０－メトキシ－９－（（３－（２－（（４－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジカルボニル－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－４（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合し、室温で塩化オキサリル（４８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ、原料が転化している。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥し、その後、アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させて、中間体Ａ－８（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に滴下した。反応液を室温で２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を減圧濃縮して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、希塩酸（１Ｎ、１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９２：８、０．１％トリフルオロ酢酸含有）により精製し、黄色化油状物として目的化合物（２１７ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１０：９－（（３－（２－（（Ｅ）－（４－（（（（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シアノアセチル）－４－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）プロピオニル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例１０－５ （２１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ反応は完了した。反応液を減圧濃縮し、オイルポンプにより吸引乾燥した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に溶解させて０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例１－１１（２５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えてクエンチした後にそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（６３．０ｍｇ、２２．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １１４０．４ ［Ｍ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６０－９．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２－８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９９－６．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６６－３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．０５－２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１：（Ｅ）－９－（（５－（５－（（４－（（（（２－（４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３－Ａ：（Ｅ）－９－（（５－（２－ヒドロキシル－５－（（４－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）ベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン塩酸塩
実施例８－３（７．７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍｌ）溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４Ｎ、７０ｍｌ）を０℃で加え、２５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにより監視したところ反応が完了すると、反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでリンスし、赤色固体として表題化合物（６．８ｇ、１１０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７８９．３ ［Ｍ］ ＋．
実施例 １－Ａ：４－ニトロフェニル ４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
バリシチニブ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物にｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗品を得た。粗品をジクロロメタン（５ｍｌ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１１：（Ｅ）－９－（（５－（５－（（４－（（（（２－（４－（１－（３－（シアノメチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド＜オキサミド＞）エチル）（メチル）カルバモイル）オキソ）メチル）フェニル）ジアゼニル）－２－ヒドロキシルベンゾイルアミノ）バレリル）オキソ）－１０－メトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，３］ジオキサゾロ［４，５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－７－カチオン
実施例８－３－Ａ（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、実施例１－Ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ原料は完全に転化した。反応液を塩酸（１ Ｎ）でクエンチした。反応液をそのまま注入し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（含０．１％トリフルオロ酢酸）で勾配リンス）により分離し、黄色固体として表題化合物（９３ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝１１８６．４ ［Ｍ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ９．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．９８－８．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１８－８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１２－２．９１ （ｍ， １４Ｈ）， １．３４－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
以下の化合物は実施例１１と類似の方法を採用して、対応する原料に変更することにより、対応する化合物を得る。実施例１－Ａを調製する反応溶剤はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどとしてもよく、塩基はトリエチルアミン、２，６－ジメチルピリジンなどとしてもよい。実施例１１を調製する反応溶剤はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどとしてもよい。
生物学的試験１：共薬化合物（ｃｏ－ｄｒｕｇ）のマウスの十二指腸又は結腸の内容物でのエクスビボアッセイ（ｈｕｍｅｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｅｘ ｖｉｖｏ ａｓｓａｙ）
Ｃ５７ ＢＬ／６雄マウス（６～８週齢）を二酸化炭素で安楽死させた後に解剖した。十二指腸と結腸の部分を摘出し、１．５ｍｌの遠心チューブに入れ、同時にＰＢＳ溶液を加えた。腸の部分を縦に切開し、揺れて腸の内容物を放出し、逆さに混ぜ合わせた。実施例の化合物のジメチルスルホキシド溶液を別々に調製し、前記ジメチルスルホキシド溶液を２０μＬずつ採取して十二指腸又は結腸の内容物１ｍｌのＰＢＳ溶液に入れた。繰り返して逆さに混ぜ合わせ、３７℃の水浴に入れた。上記の溶液を０時間、１時間、４時間、１６時間、２０時間の時点にそれぞれ取り、アセトニトリルを加え、溶液をボルテックスさせ、１０分間遠心分離した。上澄み液を取り、内部標準化合物（中間体Ｄ）を１０μＬ加えた。液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて実施例の化合物、ベルベルビン、及びトファシチニブの量（ｎｇ）を検出し、検量線により定量し、その結果を表１に示す。その結果、本発明の共薬化合物は、投与後に腸管内で放出することができることが示された。
Ｎ．Ｄ．未検出
生物学的試験２：マウスの体内における共薬化合物の薬物動態実験
被験化合物をＣＤ－１マウスに経口投与（ＰＯ、１５ｍｇ／ｋｇ）し、異なる時点で血液サンプルと消化器の各部分の組織サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより、マウス血漿中の実施例の共薬化合物、及び放出されたトファシチニブとベルベルビンの濃度を測定した。投与実験開始時の動物の年齢は約６～８週齢であった。血液サンプルと組織サンプルの採取時間：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間。生体サンプルの分析方法及びサン検出方法を確立した。
結果を図１～５に示す。結果により、実施例の共薬化合物はマウス腸内でトファシチニブとベルベルビンを放出でき、しかも共薬化合物、トファシチニブ及びベルベルビンはすべて主に腸組織に制限され、血漿中の薬物曝露は極めて低い。
生物学的試験３：オキサゾロン誘導マウス大腸炎モデルにおける共薬化合物の薬効実験
Ｃ５７ ＢＬ／６マウスを用いて、Ｈｅｌｌｅｒらによる方法を参考にオキサゾロン誘導大腸炎モデルを作成した。１日目にマウスの首背部皮膚を剃毛（２ｃｍ×２ｃｍ）し、３％オキサゾロン溶液（アセトン＋オリーブ油４：１の混合溶液に溶かしたもの）を１５０ｕｌ塗布して感作させた。感作後６日目にマウスをランダムにグループ分けした。その後、対応する実施例の化合物（１２０ｍｇ／ｋｇ）を胃内強制投与し、空白対照群及びモデル群は溶媒を投与し、胃内強制投与は１０ｍｌ／ｋｇ体重であった。その後、２日目に１．２％オキサゾロン溶液５０ｕｌを注腸し、空白対照群に純水を注入した。その後、胃内強制投与を４日間継続し、疾患活動指数（ＤＡＩ：Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）を毎日記録した結果、図６に示すように、実施例の共薬化合物投与群は、モデル群と比較して、疾患活動指数を有意に改善することができた。
本発明において言及されているすべての文献は、各文献が個別に参照として引用されていると同程度に、本願において参照として引用されている。さらに、当業者は本発明の上記の内容を読んだ後、本発明に様々な変更又は修正を加えることができ、これらの等価な形態も、本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれることが理解されるべきである。

Claims (15)

  1. 第１薬物分子と、第２薬物分子と、ｌｉｎｋｅｒ前駆体とをカップリングすることによって形成された式Ｉで示される共薬化合物であって、
    式中、
    Ｄ１は第１薬物基であり、前記第１薬物基は第１薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメントであり、
    Ｄ２は第２薬物基であり、前記第２薬物基は第２薬物分子のうちｌｉｎｋｅｒに連結可能な構造フラグメントであり、かつ、前記第１薬物分子と第２薬物分子は相乗作用を有する薬物分子であり、
    かつ、ｌｉｎｋｅｒは下記の群（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択される構造を有し、各式において、Ｊ１は第１薬物基に連結され、Ｊ２は第２薬物基に連結され、
    前記Ｇｌｕは以下の群から選択される構造を有し、
    ここで、前記Ａ環はＣ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、前記Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－からなる群から選択され、
    ここで、前記Ｂ環及びＣ環は、それぞれ独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    上記の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）において、前記Ｊ１、Ｊ２は、それぞれ独立して、－（Ｙ）ｚ－であり、かつ、前記Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－からなる群から選択され、前記Ｙは、各Ｙが共同で化学的に安定な構造を構成する限り、１つ又は複数のＲで置換されてもよく、
    各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が安定的な２価基を形成する限り、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン（－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、原子５～１０のヘテロアリーレン、３～１２個の原子からなるヘテロシクリレンからなる群、又は－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ（ＣＨ２）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）（１～４）－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
    かつ、各Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７が共同で化学的に安定な構造を形成する限り、前記Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６及びＬ７は１つ又は複数のＲで任意に置換され、かつ、前記Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ４、Ｃ１～６ハロアルキル、スルホン酸基、ホルミル、カルボキシル、－ＣＯＯＲ４からなる群から選択され、
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７及び８からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択され、好ましくは、ｚは１、２及び３からなる群から選択されることを特徴とする、前記共薬化合物。
  2. 前記第１薬物分子はベルベリン誘導体であり、かつ、下記式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの薬物分子であり、
    式中、
    Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、又は隣接する２つの原子上にあるＲｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ及びＲｔはこれらに連結する原子とともに５～７員複素環を構成し、ここで、前記置換とは、基上のＨ原子がハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたことを意味することを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  3. 前記第２薬物分子はＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体であることを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  4. 前記ＪＡＫファミリー阻害剤及びその類似体は、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、オクラシチニブ（Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、アブロシチニブ（Ａｂｒｏｃｉｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、デルゴシチニブ（Ｄｅｌｇｏｃｉｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、フェドラチニブ（Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、デセルノチニブ（Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、ＳＨＲ－０３０２、ＡＺＤ－４２０５、ＡＳＮ－００２、ＢＭＳ－９８６１６５、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６６５１６００、Ｒ－３４８、ＩＮＣＢ－５２７９３、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－５０２、ＮＳ－０１８、ＫＬ－１３０００８からなる群、又は上記の分子の重水素化誘導体から選択されることを特徴とする請求項３に記載の共薬化合物。
  5. 前記第１薬物基は、以下の群
    から選択され、
    又は前記第１薬物基は以下の群
    から選択される薬物分子が１つの水素原子を失って形成する基であることを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  6. 前記第１薬物基は下記式
    で示される構造を有することを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  7. 前記第２薬物基は以下の群
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  8. 前記第２薬物基は以下の群
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の共薬化合物。
  9. 前記ｌｉｎｋｅｒは以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）群：
    （Ａ）群は－Ｌａ－Ｌ－の構造を有し、前記Ｌａは以下の群から選択される構造を有し、
    かつ、前記Ｌは以下に示される構造を有し、ここで、＊はＬとＬａとの連結部位であり、
    （Ｂ）群：
    （Ｃ）群：
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉ化合物。
  10. 以下の群
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉ化合物。
  11. 医薬組成物であって、
    治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその立体異性体又はラセミ体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  12. 腸溶性製剤であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 胃腸炎症性疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、回腸嚢炎、急性／慢性胃炎、急性／慢性虫垂炎）、放射線療法又は化学療法による胃腸炎、消化器の自己免疫疾患（例えば移植片対宿主病、スプルー、自己免疫性腸疾患）、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、胃癌、食道癌、結腸癌からなる群から選択される疾患を治療することを特徴とする
    請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１に記載の前駆体化合物、又はその薬学的に許容される塩又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、
    消化器機能疾患の予防及び治療に用いられることを特徴とする、前記使用。
  15. 前記消化器機能疾患は胃腸炎症性疾患であり、好ましくは、前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法に伴う大腸炎からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１４に記載の使用。
JP2023503246A 2020-07-17 2021-07-19 腸内分解性共薬、その調製及び使用 Pending JP2023535692A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010694145.1 2020-07-17
CN202010694145.1A CN113943312A (zh) 2020-07-17 2020-07-17 一类肠道裂解型共药及其制备和用途
PCT/CN2021/107208 WO2022012693A1 (zh) 2020-07-17 2021-07-19 一类肠道裂解型共药及其制备和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023535692A true JP2023535692A (ja) 2023-08-21

Family

ID=79326821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023503246A Pending JP2023535692A (ja) 2020-07-17 2021-07-19 腸内分解性共薬、その調製及び使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230271982A1 (ja)
EP (1) EP4186900A1 (ja)
JP (1) JP2023535692A (ja)
CN (2) CN113943312A (ja)
AU (1) AU2021309147B2 (ja)
CA (1) CA3186375A1 (ja)
WO (1) WO2022012693A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116444529B (zh) * 2023-06-16 2023-12-05 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU705226B2 (en) * 1994-01-28 1999-05-20 University Of Kentucky Research Foundation, The Codrugs as a method of controlled drug delivery
US9206216B2 (en) * 2010-04-21 2015-12-08 Pierce Biotechnology, Inc. Modified nucleotides methods and kits
CN103517892B (zh) * 2010-12-17 2016-01-27 尼昂克技术公司 使用异紫苏醇的方法和装置
KR20170131405A (ko) * 2015-02-12 2017-11-29 네온씨 테크놀로지스, 아이엔씨. 페릴릴 알코올 유도체를 포함하는 의약 조성물
MY189979A (en) * 2015-11-24 2022-03-22 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Prodrugs of a jak inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
WO2017201069A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
CN106085415B (zh) * 2016-07-16 2018-11-16 北京化工大学 一种小檗碱亲和标记探针及其制备方法
CN108272802A (zh) * 2018-03-09 2018-07-13 华南理工大学 一种治疗溃疡性结肠炎的联合用药物
WO2020034987A1 (zh) * 2018-08-15 2020-02-20 江苏豪森药业集团有限公司 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN116249533A (zh) 2023-06-09
CN113943312A (zh) 2022-01-18
US20230271982A1 (en) 2023-08-31
WO2022012693A1 (zh) 2022-01-20
AU2021309147A1 (en) 2023-03-16
AU2021309147B2 (en) 2024-02-08
CA3186375A1 (en) 2022-01-20
EP4186900A1 (en) 2023-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7073316B2 (ja) 癌の治療のためのｅｒｂｂチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6877407B2 (ja) Ｎｔｒｋ関連障害の治療に有用な化合物および組成物
JP2024037954A (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
WO2020094104A1 (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
JP7493586B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
JP7395730B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
BRPI0608819A2 (pt) formas cristalinas de um derivado de imidazol
ES2871673T3 (es) Activador de los canales KCNQ2-5
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
KR20130098269A (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
CN110963997A (zh) 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7165270B2 (ja) 網膜疾患用化合物
TW202334156A (zh) 製備和使用ｐｄｅ９抑制劑之方法
US11407768B2 (en) AMPK activators
JP2021534259A (ja) ＪＡＫ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用
WO2012127885A1 (ja) テトラヒドロカルボリン誘導体
WO2022161222A1 (zh) 一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途
JP2023503482A (ja) Ｊａｋ阻害剤としての三複素環式化合物及びその使用
JP2024519543A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン化合物
JP2023526625A (ja) Ａｍｐｋアクチベーター
EA017627B1 (ru) Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
JP2023535692A (ja) 腸内分解性共薬、その調製及び使用
JP2022533475A (ja) Ｓｇｌｔ２／ｄｐｐ４阻害剤及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230523

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240229

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240301

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240603

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240827