CN108272802A - 一种治疗溃疡性结肠炎的联合用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药的技术领域，公开了一种治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。所述联合用药物包括小檗碱和托法替尼。本发明将小檗碱和托法替尼按各自有效剂量比例进行组合联用，具有协同增效的作用；同时本发明的药物组合物能够有效的缓解和治疗炎症性肠病，具有与托法替尼单用更好的疗效。而且本发明的联合用药物安全范围大，价格易接受，副作用少，毒性低。

Description

一种治疗溃疡性结肠炎的联合用药物
技术领域
本发明属于医药的技术领域，涉及一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种慢性、特发性肠道炎症性疾病，病因不明，临床上以慢性腹痛、腹泻伴黏液血便为主要特征，病理上以结肠黏膜层及黏膜下层的持续性炎症为特征。抗炎药、皮质类固醇、免疫抑制剂及免疫调节剂是目前常用的治疗药物(例如美沙拉嗪)，然而这些药物大多存在严重的毒副作用，且不易治愈。因此，新型治疗IBD(炎症性肠病)药物的基础与应用研究正到关注。
UC患者炎症粘膜中STAT3分子的显著活化以及UC相关粘膜损伤是由JAK/STAT信号途径启动因子驱动，因而JAK抑制剂治疗活动性UC意义重大。Tofacitinib(托法替尼)是一种非选择性JAK抑制剂，可抑制JAK-STAT信号通路级联反应，近来已被提出用于治疗中度至重度UC。但因其作用于信号上游靶点，可引起多种非特异反应及高血脂等副作用；此外，该药研发经费成本高，导致其价格昂贵。
小檗碱又称黄连素，是从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取出的一种异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗菌及降脂等药理作用，目前已作为处方药用于腹泻等临床治疗。其安全范围大、不良反应轻微、价格低廉。我们前期研究发现小檗碱对UC具有一定疗效，有望很快成为新的UC治疗药物。
目前并没有将小檗碱和托法替尼进行联合使用并用来治疗UC的报道。况且在联合用药中，有一些作用类似的药物容易因拮抗作用而在联用时降低疗效。Tofacitinib(托法替尼)和小檗碱能否联合使用，能否对UC治疗具有优异疗效，从现有的技术中，是无法得知的，也是无法预料的。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。本发明通过在UC模型小鼠中的治疗作用发现，小檗碱与托法替尼联合使用，对缓解和治疗UC具有协同增效的作用。因此，小檗碱和托法替尼联用有望用于临床UC治疗，而且托法替尼使用量的降低在一定程度上克服了托法替尼副作用多及价格昂贵的缺点，小檗碱和托法替尼联用增强了治疗效果。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，包括小檗碱和托法替尼。
所述联合用药物采用小檗碱与托法替尼分别给药、同时给药或单一制剂给药的形式；
所述联合用药物中小檗碱与托法替尼的用量为：小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/10～9/10)，托法替尼的用量为托法替尼常规临床剂量的(1/10～9/10)；小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的a倍，a为1/10～9/10，托法替尼的用量为托法替尼常规临床剂量的b倍，b为1/10～9/10，a+b＝1。
所述联合用药物中小檗碱与托法替尼的用量优选为小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/3～2/3)，托法替尼的用量为托法替尼常规临床剂量的(2/3～1/3)，且小檗碱的用量中(1/3～2/3)+托法替尼的用量中(1/3～2/3)＝1。
小檗碱给药量为40mg/kg/d，单次给药，托法替尼给药量为30mg/kg/d，分两次给药。
在联合使用时，二者有效剂量的组合比例如：1/3小檗碱临床剂量+2/3托法替尼临床剂量、1/2小檗碱临床剂量+1/2托法替尼临床剂量或2/3小檗碱临床剂量+1/3托法替尼临床剂量。
本发明的联合用药采用两种药物分别给药、同时给药或单一制剂给药的形式；市场上片剂，粉剂或其它形式均可，给药方式为口服或其它形式。
所述小檗碱和托法替尼的组合物用于制备缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。
本发明将小檗碱和托法替尼二者联用能够显著缓解UC，主要体现在(1)改善DSS造模所致结肠缩短，二者联用较单用托法替尼效果好；(2)改善DSS所致结肠水肿，使单位长度结肠重量显著下降，作用优于小檗碱及托法替尼单用；(3)改善DSS所致脾脏肿胀，作用优于小檗碱及托法替尼单用；(4)改善DSS所致结肠炎症因子TNF-α和IFN-γmRNA表达上调，作用优于小檗碱及托法替尼单用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明所提供的药物组合物包含小檗碱和托法替尼，二者按各自有效剂量比例的组合联用比二者各自有效剂量单独使用效果更优，具有协同增效的作用。托法替尼用量的降低，减少了副作用，降低了价格。同时本发明的药物组合物能够有效的缓解和治疗炎症性肠病，具有与托法替尼单用更好的疗效。另外，本发明的组合物安全范围更大，价格更易接受，毒性小。
附图说明
图1为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠第12(A)及18天(B)体重及腹泻积分的影响图；
图2为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠的影响图(A)及结肠长度(B)变化的影响图；
图3为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物小鼠结肠单位长度重量(A)和脾脏重量(B)的影响图；
图4为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠炎症因子TNF-α(A)与IFN-γ(B)mRNA表达水平的影响图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不限于此。在下述实施例中，所采用的试剂如无特殊说明均从一般商业途径获得，未注明的实验条件均参照常规实验条件或遵照供应商建议的条件。
实施例
本实施例采用硫酸葡聚糖(DSS)诱导小鼠产生结肠炎症状，然后对结肠炎小鼠分组给药，以给药后小鼠炎症的缓解情况为指标考察各组药物的缓解和治疗效果。实验过程为：将小鼠随机分为5组，每组3-5只，采用不同的处理方式，具体为：
(1)第一组为正常组(Water组)：实验期间(18天)内均给予自由饮水，并且饮食中不加入任何药物；
(2)第二组为模型组(DSS组)：采用DSS循环来诱导小鼠实验性结肠炎。将DSS以2.0％(w/v)的浓度溶于饮用水中。前两个周期(每一个周期为7天)中每一个周期给予持续4天添加2％DSS的饮用水，再给予3天饮用水。第三个周期中仅给予4天添加2％DSS的饮用水后即结束实验；
(3)第三组为小檗碱治疗组(DSS+小檗碱)：将DSS以2.0％(w/v)的浓度溶于饮用水中。造模方法及周期同模型组(即前两个周期(每一个周期为7天)中每一个周期给予持续4天添加2％DSS的饮用水，再给予3天饮用水。第三个周期中仅给予4天添加2％DSS的饮用水后即结束实验)，在模型周期的第五天开始给予40mg/kg/d小檗碱单次灌胃给药，直至实验结束；
(4)第四组为托法替尼治疗组(DSS+托法替尼)：造模方法及周期同模型组，在模型周期的第五天开始给予托法替尼30mg/kg/d分两次灌胃给药；
(5)第五组为小檗碱+托法替尼治疗组(DSS+小檗碱+托法替尼):造模方法及周期同模型组，在模型周期的第五天开始给予20mg/kg/d小檗碱单次灌胃及托法替尼15mg/kg/d分两次灌胃给药；
第18天实验结束后，禁食12h。之后处死小鼠，处死后迅速取出结肠并测量长度，用生理盐水洗净之后称重，并分离脾脏称重，之后提取结肠mRNA并检测其表达水平。测试结果如图1～4所示。
图1为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠第12(A)及18天(B)体重及腹泻积分的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、托法替尼、小檗碱+托法替尼分别对应于第一～第五组。
图2为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠的影响图(A)及结肠长度(B)变化的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、托法替尼、小檗碱+托法替尼分别对应于第一～第五组。
图3为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠单位长度重量(A)和脾脏重量(B)的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、托法替尼、小檗碱+托法替尼分别对应于第一～第五组。
图4为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠炎症因子TNF-α(A)与IFN-γ(B)mRNA表达水平的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、托法替尼、小檗碱+托法替尼分别对应于第一～第五组。
根据图1、图2、图3和图4可知，与正常组相比，模型组的小鼠出现明显腹泻、结肠缩短，结肠水肿、脾脏肿胀及结肠炎症因子表达上调的反应，说明DSS能够有效诱导小鼠产生结肠炎症状，其各项指标符合结肠炎的症状及发展规律。同时，与模型组相比，托法替尼给药组能够减轻小鼠结肠变短、结肠水肿、脾脏肿胀及TNF-α与IFN-γmRNA上调的程度；单独应用小檗碱的缓解治疗效果与托法替尼接近。与上述各实验组相比，小檗碱+托法替尼给药组在减轻结肠缩短方面与比托法替尼单用效果更佳；在减轻结肠水肿、脾脏肿胀及TNF-α与IFN-γmRNA上调的程度比以上两种药物单独使用效果更佳，联合用药物对缓解和治疗UC具有协同增效的作用。
实施例作用与效果
根据本实施例所提供的药物组合物包含小檗碱和托法替尼，发现二者联用能够缓解UC的炎症症状，并且联用的效果与小檗碱与托法替尼的单独应用作用更优，联合用药物对缓解和治疗UC具有一定协同作用。因此，小檗碱和托法替尼联用能够用于缓解和治疗UC。二者联用能够显著缓解UC，主要体现在(一)改善DSS造模所致腹泻及结肠缩短，二者联用较单用托法替尼效果好(图1，2)；(二)改善DSS所致结肠水肿及脾脏肿胀，使单位长度结肠重量及脾脏重量显著下降，作用优于小檗碱及托法替尼单用(图3)；(三)改善DSS所致结肠炎症因子TNF-α及IFN-γmRNA表达上调，作用优于二者单用(图4)。
1/3小檗碱临床剂量+2/3托法替尼临床剂量以及2/3小檗碱临床剂量+1/3托法替尼临床剂量的组合对缓解和治疗UC具有协同增效的作用。
本发明将小檗碱和托法替尼进行联合使用，所获得药物组合物能够减少药物副作用，降低药物的毒性。

Claims (5)

1.一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，其特征在于：包括小檗碱和托法替尼。
2.根据权利要求1所述用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，其特征在于：所述联合用药物中小檗碱与托法替尼的用量为：小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/10～9/10)，托法替尼的用量为托法替尼常规临床剂量的(1/10～9/10)，且小檗碱的用量中(1/10～9/10)+托法替尼的用量中(1/0～9/10)＝1。
3.根据权利要求2所述用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，其特征在于：所述联合用药物中小檗碱与托法替尼的用量优选为小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/3～2/3)，托法替尼的用量为托法替尼常规临床剂量的(2/3～1/3)，且小檗碱的用量中(1/3～2/3)+托法替尼的用量中(1/3～2/3)＝1。
4.根据权利要求1所述用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，其特征在于：所述联合用药物采用小檗碱与托法替尼分别给药、同时给药及单一制剂给药的形式。
5.根据权利要求1～4任一项所述的联合用药物用于制备缓解和治疗溃疡性结肠炎的药物。
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