JP2019526644A - Fxrアゴニストの組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願を解釈するために以下の定義が適用され、適切なときは常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も同様である。
本発明によると、FXRアゴニストは、化合物A(上記で定義される通り、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよびアミノ酸結合体を含む)、化合物B(上記で定義される通り、例えば、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよびアミノ酸結合体を含む)、GS−9676、GS−9674(いずれもGileadからの非胆汁酸由来のFXRアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩)、PX102/104からなる群から選択することができる。
本発明によると、本発明の組合せパートナーは、CCR2/5阻害薬、例えば、セニクリビロック(遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグおよび/もしくはエステル、例えば、メシル酸セニクリビロック)であり得る。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合可能であるように配合され得る(例えば、一般的に不活性希釈剤または食用担体を含む経口組成物)。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。意図される各経路と適合可能な医薬組成物は当該技術分野において周知である。
上記で定義されるように、線維性または硬化性の疾患または障害は、例えば、本明細書において以下で定義されるような肝疾患または肝障害、または腎線維症であり得る。
本発明によると、本発明の組合せを受ける患者は、線維性の疾患または障害、例えば、肝疾患または肝障害、例えば、上記で定義されるような肝疾患または肝障害に罹患しているか、またはそのリスクがあり得る。
患者の全身状態、標的とされる疾患または障害、およびこのような疾患または障害の段階に応じて、投薬レジメン、すなわち、医薬品の組合せの各成分の投与される用量および/または頻度は異なり得る。
従って、a)FXRアゴニスト、例えば、非胆汁酸由来のFXRアゴニスト、例えば、化合物Aまたは化合物B(上記で定義される通り、例えば、遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩)と、b)付加的な治療薬、例えば、CCR2/5阻害薬、例えば、セニクリビロック(上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック)と、c)FXRアゴニスト(例えば、本明細書中で定義されるような化合物AまたはB)および付加的な治療薬、例えば、セニクリビロック(上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック)を肝疾患または肝障害に罹患した対象に投与するための手段と、任意選択的にd)使用説明書とを含む医薬品キットが提供されている。
研究は、14日間の妊娠C57BL/6マウスを含む。出生後に200μgのストレプトゾトシン(Sigma,USA)を単回皮下注射し、4週齢(28±2日)の後に高脂肪食(HFD、57%kcalの脂肪、CLEA Japan、日本)を自由に与えることによりNASHを確立した。処置の開始前日に、12匹の6週齢(42±2日)マウスの6つの群および12匹の9週齢(63±2日)マウスの6つの群にNASHマウスをそれぞれランダム化した。NASH動物は、6〜9週齢(研究1)、または9〜12週齢(研究2)において、媒体、セニクリビロック、化合物A(「NVP−CH−4」)、化合物B(「NVP−CH−5」)、セニクリビロック+化合物Aまたはセニクリビロック+化合物Bのいずれかを投与した。12匹のマウスの非疾患媒体−対照群を研究1および研究2の両方に含めた。これらの動物には正常食(CE−2;CLEA Japan)を自由に与えた。
・注射用滅菌水(USP)中の1%Tween(登録商標)80を含む0.5%(w/v)メチルセルロース中でセニクリビロックを調製した
・逆浸透水中の0.5%(v/v)ポリソルベート80,NFを含有する0.5%(w/v)メチルセルロース(400cPs)水溶液中で化合物Aおよび化合物Bを調製した。
・一般に、セニクリビロック単独療法は、12時間あけて1日2回(AMおよびPM)実施した。化合物Aまたは化合物Bの単独療法群については、朝に1日1回薬物を投与し、夜(朝の投薬の12時間後)に媒体だけを投与した。
・以下のパラメータを毎日測定またはモニターした:マウスの個々の体重、生存、臨床徴候および挙動。
・薬物動態学的パラメータ:化合物ごとに各時点で4匹の動物からPKサンプルを採取した。PKサンプルは、単独療法群および組合せ群の両方について、6日目の1時および24時(各時点でn=4)に化合物Aおよび化合物Bのためであった。単独療法群および組合せ群の両方について、10日目の2時および12時(各時点でn=4)にセニクリビロックのためにPKサンプルを採取した。以下のスケジュールにより、1つの群につき最初の8匹の動物を用いて1動物あたり1つのPKサンプルだけを採取した。
図1.1に記載される通り:
研究1:CVC単独療法群、化合物A単独療法群、化合物B単独療法群、CVC+化合物A群、およびCVC+化合物B群は、STAM−媒体群と比較して、NASの有意な低下を示した。CVC+化合物A群は、CVC単独療法群および化合物A単独療法群の両方と比較して、NASの有意な低下を示し、処置の組合せの相乗効果が実証された。
研究1:化合物B単独療法群、CVC+化合物A群およびCVC+化合物B群は、STAM−媒体群と比較して、炎症細胞浸潤スコアの有意な低下を示した。CVC+化合物A群は、CVC単独療法群および化合物A単独療法群の両方と比較して、NASの有意な低下を示し、処置の組合せの相乗効果が実証された。
研究1:全ての単独療法群は、風船化スコアの低下の傾向を示した。CVC+化合物A群は、CVC単独療法群および化合物A単独療法群の両方と比較して、NASの有意な低下を示し、処置の組合せの相乗効果が実証された。
研究1:全ての単独療法群および全ての組合せ群は、線維症領域の減少の傾向を示した。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
非胆汁酸由来のFXRアゴニストと、1つまたは複数の付加的な治療薬とを含有する、同時、逐次または個別投与のための医薬品の組合せ。
[2]
前記付加的な治療薬がCCR2/5阻害薬、例えばセニクリビロックである、上記[1]に記載の組合せ。
[3]
前記FXRアゴニストが、2−[3−({5−シクロプロピル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−オキサゾール−4−イル}メトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および/もしくはエステル、またはそのアミノ酸結合体である、上記[1]または[2]に記載の組合せ。
[4]
前記FXRアゴニストが、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3カルボキサミド)メチル)安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび/もしくはエステル、ならびに/またはそのアミノ酸結合体、例えばメグルミン塩である、上記[1]または[2]に記載の組合せ。
[5]
線維性または硬化性の疾患または障害、例えば、肝疾患または肝障害、例えば、慢性の肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の組合せ。
[6]
前記FXRアゴニストが約3μg〜約100μgの範囲の用量で投与されるべきである、肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、上記[3]〜[5]のいずれか一項に記載の組合せ。
[7]
前記FXRアゴニストが約50mg〜約250mgの範囲の用量で投与されるべきである、肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、上記[4]または[5]に記載の組合せ。
[8]
前記付加的な治療薬が、遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルとしてのセニクリビロックであり、セニクリビロックが約50mg〜約250mgの範囲の用量で投与されるべきである、上記[6]または[7]に記載の組合せ。
[9]
固定用量の組合せである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の組合せ。
[10]
自由な組合せである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の組合せ。
[11]
上記[1]〜[10]のいずれか一項に記載の組合せの使用であって、線維性、硬化性の疾患または障害、例えば、肝疾患または肝障害、例えば、慢性の肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患(CFLD)、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害、例えば、NAFLD、NASH、肝線維症、またはPBCを処置または予防するための薬剤の製造における、使用。
[12]
上記[11]に記載の肝疾患または肝障害の予防、遅延または処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、i)例えば、上記[3]または[4]に記載のFXRアゴニストと、ii)上記[2]に記載の付加的な治療薬との、治療的に有効な量の組合せを投与することを含み、前記組合せの成分のそれぞれが、同時にまたは逐次的にかつ任意の順序で投与される方法。
[13]
前記付加的な治療薬が、遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグおよび/もしくはエステルとしてのセニクリビロック、例えば、メシル酸セニクリビロックである、上記[1]〜[10]のいずれか一項に記載の組合せ、上記[11]に記載の使用、または上記[12]に記載の方法。
Claims (13)
- 非胆汁酸由来のFXRアゴニストと、1つまたは複数の付加的な治療薬とを含有する、同時、逐次または個別投与のための医薬品の組合せ。
- 前記付加的な治療薬がCCR2/5阻害薬、例えばセニクリビロックである、請求項1に記載の組合せ。
- 前記FXRアゴニストが、2−[3−({5−シクロプロピル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−オキサゾール−4−イル}メトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および/もしくはエステル、またはそのアミノ酸結合体である、請求項1または2に記載の組合せ。
- 前記FXRアゴニストが、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3カルボキサミド)メチル)安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび/もしくはエステル、ならびに/またはそのアミノ酸結合体、例えばメグルミン塩である、請求項1または2に記載の組合せ。
- 線維性または硬化性の疾患または障害、例えば、肝疾患または肝障害、例えば、慢性の肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記FXRアゴニストが約3μg〜約100μgの範囲の用量で投与されるべきである、肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記FXRアゴニストが約50mg〜約250mgの範囲の用量で投与されるべきである、肝疾患または肝障害の処置または予防において使用するための、請求項4または5に記載の組合せ。
- 前記付加的な治療薬が、遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルとしてのセニクリビロックであり、セニクリビロックが約50mg〜約250mgの範囲の用量で投与されるべきである、請求項6または7に記載の組合せ。
- 固定用量の組合せである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ。
- 自由な組合せである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せの使用であって、線維性、硬化性の疾患または障害、例えば、肝疾患または肝障害、例えば、慢性の肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患(CFLD)、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害、例えば、NAFLD、NASH、肝線維症、またはPBCを処置または予防するための薬剤の製造における、使用。
- 請求項11に記載の肝疾患または肝障害の予防、遅延または処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、i)例えば、請求項3または4に記載のFXRアゴニストと、ii)請求項2に記載の付加的な治療薬との、治療的に有効な量の組合せを投与することを含み、前記組合せの成分のそれぞれが、同時にまたは逐次的にかつ任意の順序で投与される方法。
- 前記付加的な治療薬が、遊離形態またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグおよび/もしくはエステルとしてのセニクリビロック、例えば、メシル酸セニクリビロックである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せ、請求項11に記載の使用、または請求項12に記載の方法。
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