JP2012509931A - ケモカイン受容体モジュレーターとしての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、OまたはCF2であり、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R1は、Hまたは、ハロ、OH、CO2H、CO2−(C1〜6アルキル)もしくはC1〜3アルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロ、(C3〜C6)シクロアルキル、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルオキシ、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2およびR9は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR7は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR5はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R3およびR4は、それらが結合しているC原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキル基または3員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシシクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより独立に置換されていてもよく、
R12は、H、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R13は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R14は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである]。
下記で定義される用語について、特許請求の範囲または明細書中の他の箇所で異なる定義が示されていない限り、これらの定義が適用される。
本発明の実施形態では、I(a)またはI(b)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する:
Aは、OまたはCF2であり、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R1は、Hまたは、ハロ、OH、CO2H、CO2−(C1〜6アルキル)もしくはC1〜3アルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロ、(C3〜C6)シクロアルキル、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2およびR9は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR7は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR5はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、C1〜3アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R3およびR4は、それらが結合しているC原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキル基または3員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシル、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
R12は、H、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R13は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R14は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはシクロプロピルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、CN、C(O)OHまたはOHにより置換されていてもよく、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、CN、ハロまたはアミノであり、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R13およびR14は独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである]。
R1が、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
R2が、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)ハロアルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9がそれぞれHであり、
R11が、
T、UおよびVは独立に、CH、N、SまたはOから選択されるが、但し、TおよびUの両方が同時に、OまたはSであることはない)であり、
各R16が独立に、H、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたはCNであり、
R17が、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
Wが、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHFまたはCF2である、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはシクロプロピルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、CN、C(O)OHまたはOHにより置換されていてもよく、
R2は、メチルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立に、H、C1〜C4アルキル、CN、ハロまたはアミノであり、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R13およびR14は独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである。
R1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはシクロプロピルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、CN、C(O)OHまたはOHにより置換されていてもよく、
R2は、メチルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立に、H、C1〜C4アルキル、CN、ハロまたはアミノであり、
R10は、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R13およびR14は独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R18は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである。
R1が、H、(C1〜C6)アルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、CN、C(O)OHまたはOHにより置換されていてもよく、
R2がメチルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が独立に、H、C1〜C4アルキル、CN、ハロまたはアミノであり、
R10が、
R18が、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Wが、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R13およびR14が独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15が、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がHであり、
R2がメチルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9がそれぞれHであり、
R10が、
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−メチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−メチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2,6−ビス(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−エチルシクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;および
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
(i)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに置き換えられている化合物および
(ii)化合物が第2級アミノ官能基を含有する場合、そのアミド、例えば、水素が(C1〜C10)アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
本発明の化合物または塩は、組成物の一部であり得る。組成物はまた、1種または複数の本発明の化合物または塩を包含し得る。組成物はまた、鏡像異性的に過剰な1種または複数の本発明の化合物を包含し得る。他の薬理学的に活性な物質および担体が、組成物中に包含されていてもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物を、1種または複数のケモカイン受容体の活性を調節する方法において使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体と式IまたはIIの化合物またはその塩とを接触させることを含む方法を包含する。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、CCR2である。他の実施形態では、ケモカイン受容体は、CCR5である。他の実施形態では、本発明は、受容体と本明細書に記載の任意の1種または複数の化合物または組成物とを接触させることにより、ケモカイン受容体を調節する方法を包含する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の阻害剤またはアンタゴニストとして作用し得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物を使用して、調節量の式IまたはIIの化合物またはその塩を投与することにより、受容体の調節を必要とする個体においてケモカイン受容体の活性を調節することができる。
医薬製剤および剤形
医薬品として使用する場合、式IまたはIIの化合物を、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野でよく知られている方法で調製することができ、局部または全身のいずれの治療が望ましいか、および治療される領域に応じて様々な経路により投与することができる。投与は、局所(眼ならびに鼻腔内、膣および直腸を包含する粘膜への送達)、肺(例えば、ネブライザーによるものを包含する散剤またはエアロゾルの吸入または通気によって;気管内、鼻腔内、表皮および経皮)、経口または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、クモ膜下もしくは脳室内投与が包含される。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、または例えば、連続的な灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤が包含され得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要である、または望ましいことがある。コーティングされたコンドーム、グローブなどが有用であることもある。
疾患修飾剤(メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミドまたは生物学的製剤)で積極的に治療されている関節リウマチ(RA)患者は、完全な緩解を包含する様々な程度の疾患コントロールを達成し得る。これらの臨床応答は、標準化疾患活性スコア、具体的には、疼痛、機能、圧痛のある関節の数、腫脹している関節の数、患者の包括的評価、医師の包括的評価、炎症の検査尺度(CRPおよびESR)および関節の構造的損傷の放射線学的評価を包含するACR基準の改善に関連する。現行の疾患修飾薬物(DMARD)は、最良の利益を維持するために、継続的な投与を必要とする。これらの薬剤の長期投与は、重大な毒性および受容者防御力の低下を伴う。加えて、患者が、特定の療法に対して治療抵抗性を有するようになり、別の計画を必要とすることが多くある。これらの理由で、標準的なDMARDの中止を可能にする新規で有効な療法は、臨床的に重要な進歩になるであろう。
2型糖尿病は、西欧社会における罹患および死亡の主な原因の一つである。患者の大多数において、この疾患は、肝臓および末梢組織におけるインスリン抵抗性を伴う膵臓ベータ細胞機能不全を特徴とする。疾患に関連する主な機序に基づき、一般的な2種の群の経口療法を利用して、2型糖尿病は治療される:インスリン分泌促進物質(グリブリドなどのスルホニル尿素)およびインスリン増感剤(メトホルミンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン)。両方の機序に対処する併用療法は、この疾患の代謝異常を制御することが判明しており、多くの場合に、外来インスリン投与の必要性を改善し得ることが判明している。しかしながら、時間が経つと、インスリン抵抗性が進行して、さらなるインスリン追加が必要になることが多い。加えて、メタボリックシンドロームと称される前糖尿病状態は、特には肥満と共に耐糖能障害により特徴付けられることが証明されている。2型糖尿病を発症する患者の大部分は、インスリン抵抗性の発症から始まり、その際、これらの患者が、グルコースホメオスタシスの喪失を予防するのに必要な程度の高インスリン血をもはや維持できなくなると、高血糖症が生じる。インスリン抵抗性構成要素の発症は、疾患発症を高度に予測させるものであり、2型糖尿病、高血圧および虚血性心疾患を発症する危険の増大に関連している。
アテローム硬化症は、動脈壁に脂肪物質が沈着することを特徴とする状態である。プラークには、動脈の内層に蓄積する脂肪物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質などの沈着物が包含される。プラークは、動脈を通る血流を著しく低下させるほどに大きく成長し得る。しかしながら、プラークが不安定になり、破裂すると、より重大な損傷が生じる。破裂したプラークは、血流を遮断し得る血餅を形成するか、または壊れて身体の他の部位へと移動する。この血餅が、心臓に流入する血管を遮断すると、心臓発作が起きる。脳に流入する血管を遮断すると、脳卒中が起こる。アテローム硬化症は、典型的には小児期に始まり、ヒトが成長するにつれて進行することの多い緩慢な複合疾患である。
本発明の他の態様は、画像診断だけでなく、ヒトを包含する組織試料中においてケモカイン受容体を局在化させるおよび定量化するために、および標識された化合物の結合を阻害することによりケモカイン受容体リガンドを同定するためにin vitroおよびin vivoの両方のアッセイにおいても有用であろう蛍光染料、スピン標識、重金属または放射性標識された式Iの化合物に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するケモカイン受容体アッセイを包含する。
本発明はまた、治療有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を含有する1つまたは複数の容器を包含する、例えばケモカイン関連疾患を治療または予防する際に有用な医薬キットを包含する。当業者には容易に理解できる通り、このようなキットは所望の場合には、例えば、1種または複数の薬学的に許容できる担体を伴う容器、追加の容器などの1つまたは複数の様々な慣用の医薬キット構成部品をさらに包含することができる。投与される成分の量、投与のためのガイドラインおよび/または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物として、またはラベルとしての指示書もまた、キットに包含されていてよい。
本発明の化合物もしくは塩またはその混合物を、薬物などの1種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物またはその塩は、1種または複数の他の治療薬と同時に、または異なる時間に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、ケモカイン受容体により媒介される状態を治療する際に使用するための、本発明の化合物または塩を含む組成物または医薬品を調製する方法を含む。
本発明の化合物は、下記に詳述されている一般的な合成スキームおよび実験手順に説明されている方法を使用して調製することができる。本明細書に記載の合成方法の反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施され、前記適切な溶媒は通常、反応が実施される温度で、出発物質(反応成分)、中間体または生成物と実質的に反応性でない任意の溶媒である。所定の反応を、1種の溶媒中または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
(2H), 5.30-5.24 (1H), 3.71 (3H), 2.45-2.34 (2H), 2.19 (6H), 1.79-1.73 (2H),
0.91-0.87 (3H).
(1H), 2.47-2.35 (2H), 2.20 (6H), 1.82-1.77 (2H), 0.96-0.92 (3H).
ステップ3:tert−ブチル(1S,4S)−5−{[(1R,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−エチルシクロペンタ−2−エン−1−イル]カルボニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートの調製
(1R,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−エチルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸(6.59g、28.2mmol)のDMF(40ml)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.7ml、84.4mmol)およびBOP(14.51g、32.8mmol)で処理し、窒素下、室温で20分間撹拌した。(1S,4S)−2−BOC−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5.66g,28.5mmol)のDMF(5ml)溶液を加え、反応物を24時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、60%飽和NaHCO3(125ml)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、褐色のオイル(21.25g)が得られた。オイルをシリカゲルカラムに50%酢酸エチル/ヘキサンと共に通過させると、tert−ブチル(1S,4S)−5−{[(1R,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−エチルシクロペンタ−2−エン−1−イル]カルボニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートが白色の泡(8.14g、70%)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24-6.17 (1H), 5.90-5.86 (1H),
5.73-5.68 (2H), 5.34-5.22 (1H), 5.02-4.41 (2H), 3.71-3.24 (4H), 2.61-2.39 (1H),
2.27-2.16 (7H), 1.89-1.59 (4H), 1.49-1.32 (9H), 0.95-0.85 (3H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94-4.41 (2H), 4.11-4.04 (1H), 3.97-3.91 (1H), 3.53-3.18
(11H), 2.83-2.75 (1H), 2.60-2.30 (1H), 2.03-1.55 (10H), 1.48-1.37 (11H),
0.85-0.78 (3H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.13-4.76 (2H),
4.10-4.03 (1H), 3.95-3.90 (1H), 3.72-3.16 (11H), 2.82-2.67 (1H), 2.58-2.36
(1H), 2.06-1.36 (12H), 0.86-0.67 (3H)
実施例1に記載されている通り、但し、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに使用して、ステップ8を下記の通りに変更して調製した。アミンのHCl塩(91mg、0.25mmol)をフラスコに1,4−ジオキサン(3ml)と共に投入した。トリエチルアミン(0.12ml、0.86mmol)を、さらに、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(148mg、0.81mmol)を加えた。DMSO(0.3ml)を溶解性のために加え、反応物を100℃に20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Biotage(0〜100%メタノール/酢酸エチル 15カラム体積)で精製すると、生成物が褐色の泡(43mg、58%)として得られた。LC/MS (M+H) = 498.2692 予想値, 498.2799 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.47 (1H), 6.80-6.78 (1H), 5.16-4.71 (2H), 4.09-4.00 (1H),
3.93-3.86 (1H), 3.70-3.51 (3H), 3.45-3.13 (8H), 2.85-2.66 (1H), 2.60-2.33 (1H),
2.06-1.35 (12H), 0.87-0.66 (3H)
実施例1に記載されている通りに、但し、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに使用し、ステップ8を下記の通りに変更して調製した。アミンのHCl塩(227mg、0.63mmol)をフラスコに1,4−ジオキサン(3ml)と共に入れた。撹拌溶液に、キサントホス(26mg、0.045mmol)、Pd2(dba)3(39mg、0.042mmol)、Cs2CO3(258mg、0.79mmol)および4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(261mg、1.43mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)に溶かして加えた。DMSO(0.3ml)を溶解性のために加え、反応物を100℃に15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Biotage(0〜100%メタノール/酢酸エチル 15カラム体積)で精製すると、生成物が褐色の泡(93mg、37%)として得られた。LC/MS (M+H) = 498.2692 予想値, 498.2853 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (1H), 6.76-6.42 (1H), 5.31-4.54 (2H), 4.12-4.03 (1H),
3.96-3.85 (1H), 3.72-3.15 (11H), 2.80-2.66 (1H), 2.57-2.35 (1H), 2.09-1.33
(12H), 0.88-0.64 (3H)
実施例3に記載されている通りに、但し、ステップ8で2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS(M+H)=498.2692 予想値、498.2867 実測値;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.05-7.97 (1H), 5.18-4.78 (2H), 4.12-4.02 (1H),
3.99-3.88 (1H), 3.74-3.14 (11H), 2.82-2.66 (1H), 2.61-2.36 (1H), 2.07-1.36
(12H), 0.86-0.68 (3H)
実施例3に記載されている通りに、但し、ステップ8で4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS(M+H)=498.2692 予想値、498.2839 実測値;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.22 (1H), 6.54-6.19 (1H), 5.31-4.50 (2H), 4.09-4.00 (1H),
3.90-3.85 (1H), 3.72-3.17 (11H), 2.78-2.62 (1H), 2.55-2.35 (1H), 2.04-1.32
(12H), 0.85-0.63 (3H)
実施例1に記載されている通りに、但し、ステップ8で2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 497.2739 予想値, 497.2641 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.52 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.52-6.41 (1H), 5.11-4.73 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.95-3.89 (1H), 3.73-3.13 (11H), 2.82-2.64 (1H), 2.58-2.35
(1H), 2.05-1.35 (12H), 0.85-0.66 (3H)
実施例3に記載されている通りに、但し、ステップ8で4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 497.2739 予想値, 497.2878 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.28 (1H), 6.76-6.69 (1H), 6.52-6.44 (1H), 5.16-4.79 (1H),
4.54 (1H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.90 (1H), 3.68-3.14 (11H), 2.81-2.64 (1H),
2.59-2.31 (1H), 2.08-1.35 (12H), 0.87-0.65 (3H)
実施例3に記載されている通りに、但し、ステップ8で2−クロロ−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 515.2645 予想値, 515.2772 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.99 (1H), 6.75-6.73 (1H), 5.09-4.69 (2H), 4.09-4.04 (1H),
3.96-3.90 (1H), 3.86-3.78 (1H), 3.69-3.53 (3H), 3.42-3.17 (7H), 2.81-2.68 (1H),
2.57-2.38 (1H), 2.04-1.36 (12H), 0.88-0.69 (3H)
実施例1に記載されている通りに、但し、ステップ1でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 483.2583 予想値, 483.2543 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H),
4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27
(1H), 2.07-1.02 (13H); HRMS m/z 483.2543 (M+Hの計算値, 483.2583).
実施例3に記載されている通りに、但し、ステップ1でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに、ステップ8で2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 483.2583 予想値, 483.2543 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H),
4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27
(1H), 2.07-1.02 (13H)
実施例1に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.3218 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.22 (1H), 6.73-6.72 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.11-4.73 (2H),
4.06-4.03 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.67-3.52 (2H), 3.44-3.22 (8H), 3.12-3.03 (1H),
2.80-2.61 (1H), 2.51-2.40 (1H), 2.09-1.72 (6H), 1.68-1.42 (4H), 1.35-1.25 (1H),
0.92-0.75 (6H)
実施例2に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2827 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-8.44 (1H), 6.77-6.76 (1H), 5.09-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H),
3.92-3.87 (1H), 3.67-3.51 (3H), 3.42-3.23 (7H), 3.15-3.08 (1H), 2.83-2.76 (1H),
2.58-2.33 (2H), 2.11-1.56 (8H), 1.51-1.42 (1H), 1.38-1.30 (1H), 0.91-0.74 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.3227 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.73-6.44 (1H), 5.25-4.52 (2H), 4.05-4.01 (1H),
3.91-3.86 (1H), 3.68-3.46 (2H), 3.38-3.17 (8H), 3.10-3.03 (1H), 2.76-2.63 (1H),
2.48-2.37 (1H), 2.07-1.39 (10H), 1.34-1.23 (1H), 0.90-0.74 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.3221 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1H), 8.01-7.97 (1H), 5.14-4.75 (2H), 4.05-4.01 (1H),
3.90-3.87 (1H), 3.67-3.56 (2H), 3.44-3.20 (8H), 3.11-3.02 (1H), 2.78-2.60 (1H),
2.48-2.39 (1H), 2.10-1.86 (4H), 1.82-1.71 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.50-1.38 (2H),
1.33-1.24 (1H), 0.91-0.74 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2891 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.52-6.23 (1H), 5.30-4.47 (2H), 4.05-4.02 (1H),
3.91-3.88 (1H), 3.70-3.54 (2H), 3.52-3.18 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.78-2.61 (1H),
2.49-2.39 (1H), 2.08-1.85 (5H), 1.82-1.72 (1H), 1.68-1.41 (4H), 1.35-1.24 (1H),
0.93-0.75 (6H)
実施例1に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.2856 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.50 (1H), 6.90-6.88 (1H), 6.50-6.41 (1H), 5.08-4.70 (2H),
4.08-3.99 (1H), 3.94-3.87 (1H), 3.73-3.46 (2H), 3.46-3.13 (8H), 3.13-2.97 (1H),
2.81-2.58 (1H), 2.52-2.38 (1H), 2.10-1.70 (5H), 1.70-1.40 (5H), 1.36-1.25 (1H),
0.94-0.73 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.2958 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27-8.26 (1H), 6.72-6.69 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.09-4.75 (1H),
4.52 (1H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.41-3.03 (8H),
2.78-2.55 (1H), 2.49-2.35 (1H), 2.08-1.87 (4H), 1.84-1.72 (2H), 1.68-1.53 (2H),
1.51-1.38 (2H), 1.34-1.26 (1H), 0.92-0.75 (6H)
実施例2に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリダジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2864 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H), 6.75-6.68 (1H), 5.32-4.79 (2H), 4.07-4.04 (1H),
3.93-3.89 (1H), 3.80-3.55 (2H), 3.52-3.16 (8H), 3.13-3.03 (1H), 2.82-2.63 (1H),
2.51-2.38 (1H), 2.09-1.42 (10H), 1.36-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で4−クロロ−2,6−ビス(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 579.2770 予想値, 579.2667 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94-6.67 (2H), 5.17-4.78 (1H), 4.60 (1H), 4.06-4.04 (1H),
3.92-3.89 (1H), 3.68-3.57 (2H), 3.42-3.16 (8H), 3.13-3.05 (1H), 2.79-2.62 (1H),
2.48-2.37 (1H), 2.08-1.86 (3H), 1.83-1.54 (6H), 1.52-1.42 (1H), 1.37-1.24 (1H),
0.92-0.76 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で2−クロロ−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 529.2802 予想値, 529.3431 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.97 (1H), 6.73-6.71 (1H), 5.07-4.67 (2H), 4.08-4.02 (1H),
3.94-3.88 (1H), 3.84-3.78 (1H), 3.64-3.47 (3H), 3.40-3.21 (6H), 3.13-3.04 (1H),
2.80-2.69 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.10-1.56 (9H), 1.54-1.42 (1H), 1.37-1.28 (1H),
0.92-0.75 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 525.3052 予想値, 525.3242 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61 (1H), 6.29-6.24 (1H), 5.14-4.71 (2H), 4.17-4.04 (2H),
3.98-3.90 (1H), 3.70-3.49 (3H), 3.48-3.13 (7H), 2.91-2.72 (1H), 2.50-2.32 (4H),
2.11-1.39 (11H), 0.94-0.71 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で3−ヨード−ベンゾトリフルオリドを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 510.2943 予想値, 510.2976 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.25 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.72-6.65 (2H), 5.06-4.68 (1H),
4.44 (1H), 4.07-3.99 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.71-3.51 (2H), 3.48-3.19 (7H),
3.14-3.01 (1H), 2.81-2.69 (1H), 2.61-2.35 (1H), 2.09-1.54 (9H), 1.51-1.40 (1H),
1.35-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ8で3−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオリドを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 528.2849 予想値, 528.2996 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61-6.58 (1H), 6.48 (1H), 6.35-6.33 (1H), 5.06-4.69 (1H), 4.39
(1H), 4.06-4.00 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.65-3.50 (2H), 3.46-3.15 (7H), 3.12-3.00
(1H), 2.80-2.70 (1H), 2.49-2.32 (1H), 2.06-1.73 (6H), 1.69-1.40 (4H), 1.36-1.27
(1H), 0.94-0.72 (6H)
ステップ1:2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
5.98-5.96 (1H), 5.88-5.86 (0.5H), 5.75-5.72 (2.25H), 5.36-5.30 (1H), 3.74 (3H),
2.53-2.41 (2H), 2.39-2.22 (2H), 2.19 (6H)
5.99-5.96 (1H), 5.93-5.91 (0.5H), 5.79-5.76 (0.25H), 5.74 (2H), 5.38-5.32 (1H),
2.54-2.46 (2H), 2.43-2.25 (2H), 2.20 (6H).
(1S,4S)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸(6.12g、22.6mmol)のDMF(45ml)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.7ml、67.2mmol)およびBOP(11.93g、27.0mmol)で処理し、窒素下、室温で40分間撹拌した。(1S,4S)−2−BOC−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4.46g、22.5mmol)を加え、反応物を18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、60%飽和NaHCO3(125ml)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、褐色のオイル(16.8g)が得られた。オイルをシリカゲルカラムに50%酢酸エチル/ヘキサンと共に通過させると、tert−ブチル(1S,4S)−5−{[(1S,4S)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]カルボニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートが褐色の泡(7.86g、78%)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.25-6.19 (1H), 6.04-5.96 (1.25H),
5.85-5.81 (0.5H), 5.74-5.68 (2.25H), 5.37-5.25 (1H), 4.98-4.43 (2H), 3.73-3.29
(4H), 2.77-2.29 (2H), 2.26-2.09 (8H), 1.93-1.67 (2H), 1.46-1.34 (9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1H), 6.74-6.46 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.29-4.50 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.77-3.55 (2H), 3.52-3.32 (6H), 3.30-3.21 (3H),
2.76-2.65 (1H), 2.51-2.33 (1H), 2.21-1.84 (7H), 1.70-1.40 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ9で2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2651 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.20 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.95-5.57 (1H),
5.07-4.73 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.49 (2H), 3.45-3.30 (6H),
3.28-3.20 (3H), 2.77-2.64 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.23-1.81 (7H), 1.73-1.41 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ9で4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2598 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.27 (1H), 6.74-6.70 (1H), 6.50-6.43 (1H), 5.93-5.59 (1H),
5.09-4.74 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.02 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.68-3.48 (2H),
3.39-3.20 (7H), 2.74-2.62 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.19-1.77 (7H), 1.70-1.40 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用し、ステップ9を下記の通りに変更して調製した。1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−(2,2−ジフルオロエチル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール(175mg、0.41mmol)のHCl塩を、フラスコに1,4−ジオキサン(3ml)と共に入れた。トリエチルアミン(0.2ml、1.43mmol)を、同じく2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(237mg、1.30mmol)を加えた。DMSO(0.3ml)を溶解性のために加え、反応物を100℃に14.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Biotage(0〜100%メタノール/酢酸エチル 15カラム体積)で精製すると、1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールが褐色の泡(126mg、58%)として得られた。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2452 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.45 (1H), 6.79-6.78 (1H), 5.96-5.58 (1H), 5.10-4.71 (2H),
4.07-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.69-3.55 (4H), 3.39-3.32 (4H), 3.30-3.21 (3H),
2.77-2.66 (1H), 2.52-2.40 (1H), 2.23-1.82 (7H), 1.70-1.39 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用し、ステップ9を下記の通りに変更して調製した。1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−(2,2−ジフルオロエチル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールのHCl塩(183mg、0.43mmol)のDMSO(2ml)溶液に、トリエチルアミン(0.2ml、1.43mmol)および2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(179mg、1.05mmol)を加えた。反応物を120℃に14.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、撹拌されている氷水に加えた。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Biotage(0〜100%メタノール/酢酸エチル、15カラム体積)で精製すると、1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールが褐色の泡(58mg 28%)として得られた。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2546 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.51 (1H), 6.91-6.89 (1H), 6.51-6.38 (1H), 5.94-5.54 (1H),
5.11-4.70 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.53 (2H), 3.51-3.31 (6H),
3.27-3.20 (3H), 2.78-2.61 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.20-1.80 (7H), 1.68-1.38 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ9で2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2548 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1H), 8.01-7.93 (1H), 5.92-5.57 (1H), 5.09-4.75 (2H), 4.06-4.01
(1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.48 (4H), 3.38-3.30 (4H), 3.28-3.20 (3H), 2.74-2.63
(1H), 2.51-2.32 (1H), 2.21-1.83 (7H), 1.75-1.42 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ9で4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2521 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28-8.26 (1H), 6.52-6.24 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.33-4.38 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.71-3.57 (2H), 3.49-3.33 (6H), 3.29-3.21 (3H),
2.75-2.66 (1H), 2.50-2.36 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.69-1.41 (5H)
実施例27に記載されている通りに、但し、ステップ9で3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリダジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2531 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1H), 6.74-6.68 (1H), 5.96-5.90 (1H), 5.37-4.84 (2H),
4.10-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.81-3.54 (3H), 3.47-3.34 (4H), 3.32-3.22 (4H),
2.77-2.67 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.72-1.46 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2432 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.70-6.45 (1H), 5.26-5.21 (1H), 5.08-4.96 (1H),
4.08-4.03 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.61 (2H), 3.53-3.44 (1H), 3.42-3.20 (8H),
2.72-2.65 (1H), 2.56-2.27 (3H), 2.08-1.88 (5H), 1.80-1.47 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2703 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.21 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.47-6.43 (1H), 5.06-4.71 (2H),
4.06-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.40-3.20 (8H), 2.72-2.63 (1H),
2.53-2.27 (3H), 2.08-1.82 (5H), 1.78-1.45 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2610 実測値; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.25 (1H), 6.71-6.68 (1H), 6.46-6.42 (1H), 5.09-4.83 (1H),
4.55-4.52 (1H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.66-3.48 (3H), 3.36-3.18 (8H),
2.70-2.62 (1H), 2.51-2.27 (3H), 2.06-1.87 (5H), 1.80-1.45 (5H)
実施例27に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 551.2426 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50-8.46 (1H), 6.81-6.80 (1H), 5.11-4.74 (2H), 4.13-4.06 (1H),
3.97-3.92 (1H), 3.67-3.59 (4H), 3.41-3.25 (7H), 2.90-2.75 (1H), 2.54-2.33 (3H),
2.07-1.88 (5H), 1.79-1.58 (5H)
実施例27に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2581 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.51 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.47-6.40 (1H), 5.12-4.70 (2H),
4.07-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.72-3.47 (3H), 3.40-3.31 (5H), 3.28-3.20 (3H),
2.73-2.64 (1H), 2.53-2.25 (3H), 2.10-1.80 (5H), 1.77-1.44 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で1−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2443 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.01-7.96 (1H), 5.09-4.96 (2H), 4.09-4.04 (1H),
3.94-3.89 (1H), 3.68-3.57 (3H), 3.53-3.49 (1H), 3.39-3.23 (7H), 2.74-2.67 (1H),
2.54-2.29 (3H), 2.09-1.90 (5H), 1.81-1.49 (5H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.3073 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.21 (1H), 6.49-6.22 (1H), 5.25-4.93 (2H), 4.04-3.99 (1H),
3.89-3.83 (1H), 3.65-3.57 (2H), 3.46-3.17 (9H), 2.68-2.62 (1H), 2.52-2.26 (3H),
2.05-1.85 (5H), 1.76-1.43 (5H)
実施例27に記載されている通りに、但し、ステップ1で3,3,3−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ9で3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリダジンを2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2344 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1H), 6.72-6.64 (1H), 5.32-4.82 (2H), 4.06-4.01 (1H),
3.91-3.86 (1H), 3.78-3.53 (3H), 3.42-3.18 (8H), 2.69-2.64 (1H), 2.52-2.24 (3H),
2.07-1.84 (5H), 1.76-1.44 (5H)
実施例1に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1、2および5を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 509.2739 予想値, 509.2724 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1H), 6.72-6.68 (1H), 6.46-6.38 (1H), 5.90-5.75 (2H),
5.09-4.82 (2H), 4.02-3.12 (13H), 2.86-2.67 (1H), 2.46-2.16 (1H), 2.08-1.47
(7H), 0.84-0.64 (6H)
実施例2に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1、2および5を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 510.2692 予想値, 510.2926 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43-8.42 (1H), 6.75-6.74 (1H), 5.90-5.77 (2H), 5.09-4.80 (2H),
4.01-3.16 (13H), 2.86-2.69 (1H), 2.45-2.17 (1H), 2.08-1.30 (7H), 0.82-0.66 (6H)
実施例1に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1、2および5を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 509.2739 予想値, 509.2680 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.52 (1H), 6.94-6.89 (1H), 6.52-6.40 (1H), 5.96-5.78 (2H),
5.12-4.84 (2H), 4.07-3.16 (13H), 2.90-2.69 (1H), 2.49-2.21 (1H), 2.12-1.42
(7H), 0.87-0.68 (3H)
実施例3に記載されている通りに、但し、(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸から出発し、ステップ1および2を省き、ステップ5を省き、ステップ6で(3R)−3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを使用し、ステップ8で2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 510.2692 予想値, 510.2699 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (1H), 8.04-7.95 (1H), 5.93-5.82 (2H), 5.17-4.91 (2H),
4.16-3.18 (13H), 2.91-2.69 (1H), 2.48-2.21 (1H), 2.10-1.52 (7H), 0.85-0.67 (6H)
実施例24に記載されている通りに、但し、ステップ1で2,2,2−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ8および9を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 506.2842 予想値, 506.3033 実測値;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86-4.65 (1H), 4.52-4.38 (1H), 4.09-4.03 (1H), 3.93-3.87 (1H),
3.68-3.23 (11H), 2.73-2.68 (1H), 2.55-2.24 (3H), 2.10-2.03 (1H), 1.96-1.89
(1H), 1.85-1.59 (7H), 1.54-1.47 (1H), 1.44-1.39 (9H)
ステップ1.ベンジル(4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)シクロペンタ−2−エン−1−カルボキシレート
3.70 (m, 0.6 H) 3.85 - 3.92 (m, 0.4 H) 5.16 (2s, 2 H) 5.26 - 5.34 (m, 0.6 H)
5.49 - 5.56 (m, 0.4 H) 5.74 (br. s., 2 H) 5.93 - 6.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m,
5 H). TLC Rf 0.32および0.25 (ヘプタン中の10%酢酸エチル). LC-MS ES+
296.2.
(dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=14.5, 9.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.26 -
5.32 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) 6.10 (dd, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H).
TLC Rf 0.36 (ヘプタン中の30%酢酸エチル). LC-MS ES+ 366.2.
2.27 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H)
5.16 (s, 2 H) 5.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 -
7.38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288.2.
1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 2.84 -
2.91 (m, 1 H) 3.17 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 (dd,
J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 2 H) 5.88 - 5.93 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.6,
1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.41 (ジクロロメタン中の4%の7Mアンモニアメタノール溶液). LC-MS
ES+ 402.1.
2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 0
H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.50 (t, J=11.4
Hz, 1 H) 3.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H)
5.00 (t, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.78 (dd,
J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.28 -
7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (ジクロロメタン中の25%酢酸エチル). LC-MS ES+ 498.2.
1.88 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.43 - 2.64
(m, 5 H) 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 -
3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1
H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.75
(dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H). TLC Rf 0.39 (10%酢酸エチル-ジクロロメタン). LC-MS ES+ 540.2.
2.17 (m, 1 H) 2.34 - 2.55 (m, 5 H) 2.60 (dd, J=14.3, 8.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.81
(m, 2 H) 3.30 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.47 -
3.56 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.16 - 4.23
(m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452.1.
2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.40 - 2.65 (m, 4 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.64 (m,
9 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.60 (m, 2 H) 4.85 - 4.94
(m, 1 H). TLC Rf 0.36 (1:1 ジクロロメタン中の酢酸エチル). LC-MS ES+ 632.3.
3.66 - 4.03 (m, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 5.29 (m,
1 H). TLC Rf 0.33 (EtOAc). LC-MS ES+ 590.3.
3.11 - 3.68 (m, 10 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H) 4.38
- 4.58 (m, 1 H) 4.84 - 5.16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494.3. HRMS
C26H43N3O6の計算値: 494.3230; 実測値:
494.3260.
H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 2.46 - 2.59
(m, 2 H) 3.35 - 3.77 (m, 12 H) 3.98 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3
Hz, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H). LC-MS ES+ 394.2.
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルボニル]−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールジヒドロクロリド93mg(0.20mmol)、2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン91mg(0.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.14mL(0.80mmol)のDMSO0.5mL中の溶液を80℃で18時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取RP−HPLCにより、移動相として0.05%TFA含有アセトニトリル−水を使用して精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.46 - 2.52 (m, 16 H) 3.26 - 3.54 (m, 8 H) 3.53 - 3.92 (m, 4 H)
4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=14.3 Hz, 2
H) 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値: 539.2894.
表題化合物を、調製実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.57 - 2.31 (m, 14 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H)
3.28 - 3.54 (m, 7 H) 3.57 - 3.91 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22
(d, J=13.3 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 8.14
(d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値:
539.2894.
表題化合物を、調製実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.65 - 2.51 (m, 15 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44
(d, J=13.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.98 (m, 7 H) 4.19 (dd, J=11.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.35
(d, J=14.0 Hz, 1 H) 5.07 - 5.48 (m, 2 H) 7.16 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=6.5
Hz, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値:
540.2797; 実測値: 540.2812.
表題化合物を、調製実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.57 - 2.53 (m, 16 H) 3.31 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.35 - 3.79 (m,
10 H) 4.03 (dd, J=11.4, 4.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H)
5.29 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.75 (m, 2 H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H). HRMS
C26H36N5O4F3の計算値: 540.2797; 実測値: 540.2891.
表題化合物を、調製実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H)
3.32 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.92 (m, 10 H) 4.04 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H)
4.24 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 6.45 - 7.05 (m, 3
H) 8.67 (s, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値: 540.2797; 実測値:
540.2830.
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルボニル]−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールジヒドロクロリド93mg(0.20mmol)、2−ヨード−6−トリフルオロメチルピラジン121mg(0.442mmol)、炭酸セシウム326mg(1.0mmol)、キサントホス24mg(40umol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)16mg(28umol)のジオキサン0.8mLおよびDMSOA0.4mL中の溶液を80℃、アルゴン下で18時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、ジクロロメタン中0〜2〜4%のアンモニアメタノール溶液および3%のメタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物89mg(82%)が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.51 - 2.40 (m, 16 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.09 - 3.49 (m, 10 H)
3.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.06 (dd,
J=12.5, 2.9 Hz, 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15
(s, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値:
540.2797; 実測値: 540.2896.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.51 - 2.40 (m, 18 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.47 (m, 8 H)
3.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 (dd,
J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.72
(br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H). HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値: 539.2979.
Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 2 H) 5.24
- 5.31 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 5.99 (dd, 1 H) 6.03 (dd, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5
H). TLC Rf 0.29 (ヘプタン中の30%酢酸エチル). LC-MS ES+ 354.2.
- 1.92 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.18 (s, 2
H) 5.83 (dd, 1 H) 5.89 (dd, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276.2.
1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 3.24 - 3.46
(m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 2 H) 5.84 -
5.97 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (ジクロロメタン中の4%アンモニアメタノール溶液). LC-MS ES+ 390.2.
3.31 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1
H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.95 -
5.05 (m, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.78 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1
H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 5 H). Rf
〜0.34 (25%酢酸エチル-ジクロロメタン). LC-MS ES+ 498.2.
2.57 (m, 2 H) 3.32 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 2
H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.08 - 5.15
(m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 3 H) 6.11 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5
H). TLC Rf 0.29 (40%酢酸エチル-ヘキサン). LC-MS ES+
M+Naが550.2.
1.51 - 1.91 (m, 10 H) 2.02 - 2.04 (m, 3 H) 2.24 - 2.54 (m, 3 H) 3.31 (d, J=13.0
Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 -
3.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H).
LC-MS ES+ 440.2.
1.97 - 2.33 (m, 7 H) 2.36 - 2.65 (m, 2 H) 3.25 - 3.68 (m, 9 H) 3.80 - 3.90 (m,
1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 - 4.64 (m, 2 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf
0.38. LC-MS ES+ 642.3 (M+Na).
3.68 - 3.91 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.73 (m, 2 H) 4.82 - 5.00 (m,
1 H). TLC Rf 0.30 (酢酸エチル中の2%MeOH). LC-MS ES+ 578.3.
2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.10 - 3.72 (m, 10 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m,
1 H) 4.34 - 4.62 (m, 1 H) 4.80 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf
0.19 (ジクロロメタン中の4%アンモニアメタノール溶液). HRMS C25H43N3O6の計算値: 482.3230; 実測値: 482.3276.
- 2.34 (m, 7 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.68 (m, 14 H) 3.98 (dd, J=11.8, 4.6
Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382.3.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00 - 1.20 (m, 6 H) 1.48 - 1.60 (m, 1
H) 1.65 - 2.47 (m, 8 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.54 (m, 8 H) 3.55 - 3.64
(m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 5.15 -
5.26 (m, 1 H) 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H). HRMS
C26H37N4O4F3の計算値: 527.2845; 実測値: 527.2939.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.92 - 1.19 (m, 6 H) 1.48 - 1.62 (m, 1
H) 1.64 - 2.47 (m, 8 H) 3.09 - 3.68 (m, 10 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.06 - 4.18
(m, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 1 H) 8.29 - 8.64 (m, 2 H). HRMS
C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2812.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 1.64 (m, 1
H) 1.63 - 2.18 (m, 7 H) 2.25 - 2.47 (m, 2 H) 3.13 - 3.65 (m, 10 H) 3.78 - 3.91
(m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 2 H) 5.20 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=3.8
Hz, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値:
528.2797; 実測値: 528.2856.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 - 1.20 (m, 7 H) 1.49 - 2.46 (m, 10
H) 3.16 - 3.73 (m, 10 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.31
(m, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 8.84 (s, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2863.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.96 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 9
H) 3.08 - 3.66 (m, 10 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.85 - 5.11
(m, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2927.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.82 - 1.37 (m, 6 H) 1.64 - 2.67 (m, 10 H) 3.19 - 3.78 (m, 11 H)
3.91 - 4.08 (m, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m,
1 H) 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS C26H37N4O4F3の計算値: 527.2845; 実測値: 527.2869.
表題化合物を、実施例45に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.47 - 1.62 (m, 1
H) 1.64 - 2.46 (m, 9 H) 3.08 - 3.68 (m, 11 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.18
(m, 1 H) 4.75 - 5.28 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.30 - 8.77 (m, 2 H).
HRMS C26H37N4O4F3の計算値:
527.2845; 実測値: 527.2943.
表題化合物を、実施例50に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 10
H) 3.15 - 3.69 (m, 10 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.88 - 5.31
(m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.28 - 8.63 (m, 3 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2905.
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.20
(d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m,
17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81
(m, 2H), 1.65 (m, 1H).
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.20
(d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m,
17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81
(m, 2H), 1.65 (m, 1H).
1HNMR (400
MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J= 8Hz,
1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85
(m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4
(m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23
(d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2,
(m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (m, 1H),3.4 (m, 4H), 2.7
(m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.23(m, 1H),
6.6 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.6 (m, 4H),
3.42 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.1 (m, 2H) 2.0 (m, 4H), 1.6
(m, 2H)
6.72 (d, J=16 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H),
3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H)
1HNMR (400Mhz, CD3OD), δ6.6
(m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.25 (d, J=4Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.85 (m,
1H), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.4 (3H), 3.2 (d,
J=4Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.2 (m, 1H),
2.1 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H)
アルコール(2.48g、11.6mmol)のDMSO(30mL)溶液に、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0g、11.0mmol)およびTEA(3.4mL、24.2mmol)を加えた。混合物を95℃で一晩加熱した後に、混合物をH2Oに注ぎ、水性混合物をエーテルで2回抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去すると、オイルが得られ、これから、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘプタン)後に、生成物(1.0g)が得られた。LC/MS(M+Na)= 予想値382、実測値382。
アルコールのDCM溶液に0℃で、DASTを滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3/DCMに注ぎ、層を分離した。有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去すると、オイルが得られ、これから、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘプタン)の後に、所望の生成物(750mg)が得られた。LC/MS (M+H) = 362.1491 予想値, 362.1491 実測値.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.85 - 6.96 (2 H, m), 5.35 (1 H, d,
J=55.6 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 4.47 (1 H, d, J=22.7 Hz), 3.64 (1 H, dd,
J=10.2, 1.8 Hz), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H,
m), 1.39 (9 H, d, J=12.4 Hz).
(1R,4S)−tert−ブチル7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(700mg、1.9mmol)のジオキサン(2ml)溶液に、4NのHCl/ジオキサン(5mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈すると、沈澱物が得られ、これを濾過し、回収すると、生成物がHCl塩(506mg)として得られた。LC/MS (M+H) = 262.0967 予想値, 262.1308 実測値;
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δppm 8.26 (1 H, d, J=6.1 Hz),
7.40 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=6.3, 1.0 Hz), 5.65 (1 H, dd, J=52.4, 1.9 Hz),
5.28 (1 H, s), 4.70 (1 H, s), 3.92 - 4.09 (2 H, m), 3.66 - 3.81 (2 H, m), 3.62
(1 H, s)
(1R,4S)−tert−ブチル7−ヒドロキシ−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(5g、14mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、4NのHCl/ジオキサン(15mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈すると、沈澱物が得られ、これを濾過し、回収すると、生成物がHCl塩(4.0g)として得られた。LC/MS (M+H) = 260.0 予想値, 260.0 実測値; 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δppm
3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1
H) 4.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.95 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 8.31
(d, J=5.43 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 9.75 (br. s., 1 H)
実施例1と同様の方法で、但し、(1R,4R,7R)−7−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンをカップリングアミンとして使用して調製した。LC/MS (M+H) = 529 予想値, 529 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.31 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.92 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.39 (1 H, d,
J=55.6 Hz), 4.81 - 4.98 (2 H, m), 3.78 - 3.88 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (2 H, m),
3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.15 - 3.22
(4 H, m), 3.06 - 3.10 (1 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 2.68 - 2.77 (1 H, m),
2.22 - 2.32 (1 H, m), 1.93 - 2.09 (2 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.35 - 1.53
(3 H, m), 1.21 - 1.29 (1 H, m), 1.08 - 1.20 (1 H, m), 0.82 (2 H, d, J=6.2 Hz),
0.64 - 0.77 (4 H, m)
(1S,3R)−1−イソプロピル−3−(2,2,2−トリフルオロ−N−((3S,4S)−3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)シクロペンタンカルボニルクロリド(185mg、0.463mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、Et3N(0.161ml、1.16mmol)および(1R,4R,7R)−7−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(100mg、0.386mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、溶液をNaHCO3(1×3ml)およびブライン(1×3ml)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより(100%EtOAc〜70%MeOH/EtOAc)で精製すると、TFA保護された生成物が得られ、これを次いで、THF(2ml)中の2NのNaOH(0.5ml、1mmol)で室温で4時間処理し、次いで、クロマトグラフィーにより(100%EtOAc〜100%MeOH)で精製すると、所望の生成物60mg(30%)が得られた。LC/MS (M+H) = 527.2845 予想値, 527.2996 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.64 - 0.76 (m, 4 H) 0.77 - 0.88 (m, 3 H) 1.13 (d, J=1.83 Hz, 1
H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.66 (dt, J=7.69, 3.84 Hz, 1 H) 1.77
- 1.90 (m, 1 H) 1.99 (dt, J=13.55, 6.77 Hz, 2 H) 2.29 (dd, J=12.08, 8.05 Hz, 1
H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.24
(m, 5 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 1 H) 4.26 (d,
J=0.73 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.72 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2
H) 8.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H)
CH2Cl2(2ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−((1R,3S)−3−((1R,4R,7S)−7−ヒドロキシル−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル)−N−((3S,4S)−3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(30mg、0.057mmol)を0℃に冷却し、DAST(0.025ml、0.086mmol)を溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、クロマトグラフィー(10%EtOAcから100%MeOHへ)により精製すると、所望の生成物(16mg、32%)が得られた。LC/MS (M+H) = 529.2802 予想値, 529.3112 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.67 - 0.78 (m, 5 H) 0.82 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.23 (br. s., 1 H)
1.50 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 -
2.32 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 4 H) 3.31 - 3.34
(m, 1 H) 3.40 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=10.62
Hz, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 4.90 - 4.96 (m, 1 H) 5.31 (d,
J=1.83 Hz, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 8.31 (d, J=5.49 Hz, 1
H)
(1S,3R)−1−イソプロピル−3−(2,2,2−トリフルオロ−N−((3S,4S)−3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)シクロペンタンカルボン酸(0.95g、2.5mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にN2下、0℃で、塩化オキサリル(623mg、4.98mmol)およびDMF(3滴)を加える。混合物を室温に加温し、2時間撹拌する。次いでこれを、濃縮した。酸塩化物をDCM(10ml)に再び溶かし、0℃に冷却し、(1R,4R,7S)−tert−ブチル7−ヒドロキシ−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(534mg、0.249mmol)で、続いて、Et3N(0.1ml、0.75mmol)で処理した。生じた混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。次いで、溶液をNaHCO3(1×5ml)およびブライン(1×5ml)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(100%EtOAc〜60%MeOH/EtOAc)により精製すると、粗製中間体が得られ、これを乾燥させ、濃縮した。次いで、これをEtOH(2ml)に溶かし、NaOH(3ml、7.5mmol)で一晩処理した。次いで、反応混合物をクロマトグラフィー(100%EtOAc〜100%MeOH)により精製すると、所望の生成物(300mg、25%)が得られた。LC/MS (M+H) = 482.3230 予想値, 482.3334 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.67 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H) 0.80 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 3 H)
1.22 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 1.43 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 2
H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.66 - 2.80
(m, 1 H) 2.97 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 5 H) 3.37 -
3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H)
3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.77 (m, 1 H)
CH2Cl2(2ml)中のtert−ブチル7−ヒドロキシ−5−((1S)−1−イソプロピル−3−(2,2,2−トリフルオロ−N−(3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)シクロペンタンカルボニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(100mg、0.173mmol)を0℃に冷却し、DAST(0.036ml、0.259mmol)を溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、クロマトグラフィー(10%EtOAcから100%MeOHへ)により精製すると、TFA保護された生成物が得られ、次いでこれを、THF(2ml)中の2.5NのNaOH(0.014ml、0.5mmol)で室温で4時間処理し、次いで、クロマトグラフィーにより、(100%EtOAc〜100%MeOH)で精製すると、所望の生成物12mg(14%)が得られた。LC/MS (M+H) = 484.3187 予想値, 484.3197 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 0.81 (dd, J=7.14, 1.65 Hz, 3 H) 1.22 (br.
s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 13 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.16 -
2.28 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.17
- 3.29 (m, 7 H) 3.52 (d, J=10.62 Hz, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m,
1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.35 (m, 1 H)
CCR2 in vitroアッセイ
ケモカイン受容体(例えば、CCR2)機能に拮抗する新規な本発明の化合物の能力を、適切なスクリーニング(例えば、ハイスループットアッセイ)を使用して決定することができる。例えば、薬剤を、細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイで試験することができる(例えば、Hesselgesserら、J Biol.Chem.273(25):15687〜15692(1998);WO00/05265およびWO98/02151を参照されたい)。
ヒトPBMCを使用して、本発明の化合物を結合アッセイで試験した。例えば、200,000〜500,000細胞を0.1〜0.2nMの125I標識MCP−1と共に、未標識競合体(10nMのMCP−1)または様々な濃度の試験化合物を伴って、または伴わずにインキュベートした。125I標識MCP−1は適切な方法により調製したか、または市場の供給者(Perkin Elmer、Boston MA)から購入した。結合反応を、1MのHEPES pH7.2および0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)からなる結合緩衝液50〜250μL中、室温で30分間行った。0.3%ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝溶液(PBS)中に予め浸しておいたガラス繊維フィルター(Perkin Elmer)を介して急速に濾過して、膜を回収することにより、結合反応を停止させた。フィルターを、0.5MのNaClまたはPBSを含有する結合緩衝液約600μLですすぎ、次いで、乾燥させ、結合した放射能の量を、Gamma Counter(Perkin Elmer)でカウントすることにより決定した。
下記の試薬および備品を前述のアッセイでは使用した:
MCP−1
Biosource #PHC1013
1mg
結合緩衝液2mlで再構成(1ml当たり0.5mgまたは60μM)
125I MCP−1
Perkin Elmer #NEX332
25uCi
PBS0.2mlで再構成
L−グルタミン含有RPMI1640
MediaTeck/Cellgro ♯10−040−CM
BSA
Sigma #A2153
HEPES
1M溶液
MediaTeck/Cellgro ♯25−060−CL
NaCl
Sigma ♯S7653
備品
Muliscreen BVフィルタープレート
Millipore #MABVN1250
Multiscreenパンチチップ
Millipore #MADP19650
Multiscreen 濾過システムバキュームマニホールド
Millipore #MAVM0960R
糖尿病性腎障害のラットモデルを使用して、CCR2の薬理学的阻害の腎臓保護作用を決定した。ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病性ラットモデルを多数使用して、糖尿病性腎疾患の進行を研究した。STZ注射は、膵臓β細胞の即時破壊をもたらし、その結果、ヒト糖尿病で見られるのと同様の高血糖症および腎障害の進行をもたらす。糖尿病を雄のWistarラットで、STZ単回投与(45mg/kg、静脈内)により誘発した。糖尿病の誘発の3日後に、空腹時血糖値を評価した。200mg/dLを超える空腹時血糖値を示した動物が研究に包含された。次いで、全ての治療を開始した。1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトールを、0.03、0.3、1および10mg/kg(mpk)(固形飼料で)の用量で11週間投与した。24時間の蓄尿を治療後1、4、8および11週目に得て、24時間尿中アルブミン排泄量(UAE)を評価した。予測された通り、糖尿病を誘発した後では、この研究の11週間の経過にわたって、持続的なUAEの上昇が存在した。1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール治療により、0.3mpk(1.73±0.69mg/24h)、1mpk(1.09±0.20mg/24h)および10mpk(0.71±0.22mg/24h)の用量では、未処置のSTZラット(4.32±1.34mg/24h)と比較して8週目には、および全ての用量(それぞれ0.03、0.3、1および10mpk用量で、2.17±1.31、1.96±0.85、1.66±0.65および1.02±0.32mg/24h、対して未処置のSTZラットでは6.36±2.08mg/24h)で11週目には、UAEが著しく低下した。これらのデータは、CCR2の薬理学的阻害は、糖尿病性腎障害の発生および進行の間に腎臓保護をもたらすことを証明しており、CCR2拮抗作用を、糖尿病性腎疾患を治療するための新たな治療戦略として支持するものである。
Claims (16)
- 式I(a)またはI(b)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
Aは、OまたはCF2であり、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R1は、Hまたは、ハロ、OH、CO2H、CO2−(C1〜C6アルキル)もしくは(C1〜C3)アルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロ、(C3〜C6)シクロアルキル、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、CN、OH、CO2R、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OH、CNまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2およびR9は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR7は一緒になって、5員〜8員環を形成していてもよく、
R4およびR5はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、C1〜C3アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7はそれぞれ独立に、H、CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、OH、CO2R12、OCOR12であり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、F、(C1〜C3)アルコキシ、OHまたはCO2R12から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜7員のスピロシクリル基を形成しているか、または
R3およびR4は、それらが結合しているC原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキル基または3員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
R12は、H、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R13は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R14は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである]。 - 式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩:
R1は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、CN、C(O)OHまたはOHにより置換されていてもよく、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立に、H、C1〜C4アルキル、CN、ハロまたはアミノであり、
R10は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3〜C6)シクロアルキル、アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、OH、(C1〜C5)ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはCNであり、
R11は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記R11は独立に、1個または複数の(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、OH、アミノ、C(O)NH2、NH2SO2、SF5またはCNにより置換されていてもよく、
Wは、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHF、CF2、OまたはSであり、
R13およびR14は独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはOHであり、
R15は、H、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである]。 - R1が、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
R2が、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)ハロアルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9がそれぞれ、Hであり、
R11が、
T、UおよびVは独立に、CH、N、SまたはOから選択されるが、但し、TおよびUの両方が同時に、OまたはSであることはない)であり、
各R16が独立に、H、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたはCNであり、
R17が、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
Wが、CR13R14、C(O)、CHOR15、CHFまたはCF2である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R2がメチルである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−エチル−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−メチル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−メチル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[2,6−ビス(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({(1S,4S)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−({(1S,4S)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−({(1S,4S)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1S,4S)−4−イソプロピル−4−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンタ−2−エン−1−イル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−エチルシクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−3−{[(1R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロペンチル]アミノ}−2,3−ジデオキシ−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−3−({(1S,4S)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチル−D−エリスロ−ペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール;および
1,5−アンヒドロ−2,3−ジデオキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−({5−[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−4−O−メチルペンチトール
からなる群から選択される化合物。 - 請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、担体とを含む組成物。
- 患者においてケモカイン受容体の発現または活性に関連する疾患を治療する方法であって、前記患者に、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 前記ケモカイン受容体がCCR2またはCCR5である、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、疼痛、移植拒絶、糖尿病、肝臓線維症、ウイルス性疾患、癌、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患、眼障害または肥満である、請求項13に記載の方法。
- 関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、疼痛、移植拒絶、糖尿病、肝臓線維症、ウイルス性疾患、癌、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患、眼障害または肥満を治療するための医薬品を製造する際の、請求項1から11のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
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