ME01144B

ME01144B - 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori hemokin receptora

Info

Publication number: ME01144B
Application number: MEP-2011-83A
Authority: ME
Inventors: Rajesh Venkateswaran Devraj; Wei Huang; Robert Owen Hughes; Jr Donald Joseph Rogier; John Isidro Trujillo; Steve Ronald Turner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2008-11-26
Filing date: 2009-11-20
Publication date: 2013-03-20
Also published as: EP2370442B9; SI2370442T1; EA201170721A1; CN102227429B; US8293903B2; JP5108153B2; TN2011000254A1; CA2743030A1; CL2011001223A1; US20110144129A1; AP3113A; IL212732A; MA32834B1; EA020470B1; ES2415430T3; US8946413B2; BRPI0920936A2; CU20110121A7; ZA201104069B; PE20110831A1

Abstract

Obezbeđeno je jedinjenje Formule I(a) ili I(b) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su različiti supstituenti ovde definisani.

Description

POLJE PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju aktivnost hemokin receptora, kao što su CCR2 i CCR5. Jedinjenja mogu da se koriste, na primer, za lečenje oboljenja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokin receptora.

POREKLO PRONALASKA

Migracija i transport leukocita iz krvnih sudova u obolela tkiva su uključeni u početak normalnog inflamatornog odgovora u borbi protiv bolesti. Proces, takođe poznat kao jačanje leukocita, je takođe povezan sa početkom i razvojem inflamatornih i autoimunih oboljenja. Nastala patologija ovih oboljenja potiče od napada odbrambenog imunog sistema organizma na normalna tkiva. U skladu sa tim, sprečavanje i zaustavljanje nagomilavanja leukocita u ciljanim tkivima kod inflamatornih, autoimunih bolesti i kancera bi bio efikasan pristup terapeutskoj intervenciji.

Infiltracija monocita/makrofaga na mesta inflamacije je povezana sa proteinima, kao što je monocit hemoatraktantni protein-1 (MCP-1, CCL2). Makrofagi produkuju hemokine, kao što je makrofag inflamatorni protein-1-beta (MIP-1B, CCL4). Ovi proteini stupaju u interakciju sa hemokin receptorima, na primer, CCR2 i CCR5. Modulacija, kao što su antagonizam ili inhibicija, CCR2 ili CCR5 može da bude od pomoći u lečenju velikog broja oboljenja.

Identifikacija jedinjenja koja moduliraju aktivnost hemokin receptora predstavlja poželjan pristup u stvaranju leka za razvoj farmakoloških sredstava za tretman oboljenja povezanih sa aktivnošću hemokin receptora. Jedinjenja iz ovog pronalaska pomažu da se ispune ove i ostale potrebe.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

U jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule 1(a) ili 1(b):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

A je O ili CF2 grupa;

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R1 je H ili C1-6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6alkil) ili C1-3alkoksi grupe;

R2 i R3 su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, halo, (C3-C6)cikloalkil, CN, OH, CO2R, OCOR12 grupa; pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R12 grupe;

R8 i R9 su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkiloksi, CN, OH, CO2R, OCOR12 grupa; pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH, CN ili CO2R12 grupe;

R2 i R9, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten;

R4 i R7, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten.

R4 i R5 su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3) alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R12, OCOR12 grupa, pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH ili CO2R12 grupe;

R6 i R7 su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R12, OCOR12 grupa, pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R12 grupe;

ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-7 članu spirocikličnu grupu;

ili R4 i R5, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-7 članu spirocikličnu grupu;

ili R3 i R4, zajedno sa C atomima za koji su vezani, formiraju spojenu 3-7 članu cikloalkil grupu ili 3-7 članu heterocikloalkil grupu;

R10 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN grupa;

R11 je aril ili heteroaril grupa, navedeni R11 je opciono, nezavisno supstituisan sa jednom ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ili CN grupom;

R12 je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa;

R13 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa;

R14 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i

R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovi pronalasci nisu ograničeni na aspekte opisane u ovoj specifikaciji i mogu da se menjaju.

A. Definicije

Za naredne definisane nazive, primeniće se ove definicije, izuzev ukoliko nije data drugačija definicija u patentnim zahtevima ili negde drugde u ovoj specifikaciji.

Nazivi aril grupa obuhvataju aromatične karbociklične grupe kao što su fenil, bifenilil, indenil, naftil kao i aromatične karbocikluse spojene za heterociklus kao što su benzotienil, benzofuranil, indolil, kvinolinil, benzotiazol, benzooksazol, benzimidazol, izokvinolinil, izoindolil, benzotriazol, indazol i akridinil.

Naziv heteroaril obuhvata mono- i poli-ciklične aromatične prstenove koji sadrže od 3 do 20 ili od 4 do 10 atoma u prstenu, od kojih je najmanje jedan heteroatom kao što su kiseonik, sumpor, fosfor ili azot. U primere ovakvih grupa spadaju furil, tienil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinoksalinil, benztiazolil, benzoksazolil, benzotienil ili benzofuril.

Naziv "cikloalkil" se odnosi na ciklične ugljovodonike (mono i policiklične) kao što su ciklične alkil, alkenil ili alkinil grupe. U nekim aspektima, cikloalkil grupa je C3-14, C3-10, C3-8, C3-7, C3-6 ili C3-5. U nekim aspektima, svaki cikloalkil radikal ima od 3 do 14, od 3 do 10 ili od 3 do 6 atoma ugljenika koji formiraju prsten. U nekim aspektima, cikloalkil grupa ima 0, 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze. U primere cikloalkil grupa spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, itd. U ovoj prijavi, cikloalkil takođe uključuje premoštene ciklične ugljovodonike kao što su adamantil grupe i slično.

Heterociklusi su karbociklični prstenovi (mono ili policiklični) koji uključuju jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što su azot, kiseonik ili sumpor. U nekim aspektima, heterociklus sadrži 3 do 8 članova prstena. U nekim aspektima, heterociklus sadrži 3 do 6 članova prstena. U nekim aspektima, heterociklus sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma. Heterociklus može da bude zasićen ili nezasićen. U nekim aspektima, heterociklus sadrži 0, 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze. Atomi ugljenika i heteroatomi koji formiraju prsten mogu takođe da imaju okso ili sulfidne supstituente (kao što su, CO, CS, SO, SO2, NO i slično.). U primere heterociklusa spadaju tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, morfolino, tiomorfolino, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, piran, dioksan i tiazolidinil.

Monosupstituisani aril se odnosi na aril grupu koja ima jedan supstituent. Polisupstituisani aril se odnosi na aril grupu koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril grupu koja ima jedan supstituent. Polisupstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril grupu koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisana cikloalkil grupa (ili karbociklil) se odnosi na cikloalkil grupu koja ima jedan supstituent. Polisupstituisana cikloalkil grupa (ili karbociklil) se odnosi na cikloalkil grupu koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisana heterociklil grupa se odnosi na heteociklil grupu koja ima jedan supstituent. Polisupstituisana heterociklil grupa se odnosi na heterociklil grupu koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta).

Naziv halo, kao takav ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije navedeno, fluor, hlor, brom ili jod. Slično tome, nazivi kao što je haloalkil, treba da uključe monohaloalkil i polihaloalkil grupu. Na primer, naziv haloalkil, kao što je halo(C1-C4)alkil grupa, uključuje trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil grupu i slično.

Naziv alkil grupa, kada se koristi ili sama ili kao dodatak, uključuje ravan lanac i račvaste strukture kao što su primarne alkil grupe, sekundarne alkil grupe i tercijerne alkil grupe. Ove grupe mogu da sadrže do 15 ili do 8 ili do 4 atoma ugljenika. U nekim aspektima, alkil grupa je C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4 ili C1-3 grupa. Primeri alkil radikala uključuju grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil i sec-butil. Slično tome, nazivi alkenil i alkinil se odnose na ravne ili račvaste strukture koje sadrže, na primer, od 2 do 12 ili od 2 do 6 atoma ugljenika. U nekim aspektima, alkenil ili alkinil grupa je C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4 ili C2-3. U primere alkenil i alkinil grupa spadaju vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil i viši homolozi i izomeri.

Naziv "nosač" opisuje sastojak različit od jedinjenja. Nosači mogu da budu farmaceutski prihvatljiv materijal ili vehikulum. Primeri uključuju tečni ili čvrsti punjač, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili materijal za enkapsuliranje.

Izraz "kontakt sa hemokin receptorom" označava da je in vivo, ex vivo ili in vitro izvršen kontakt sa hemokin receptorom i uključuje primenu jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska na subjektu koji ima hemokin receptor, kao i, na primer, unošenje jedinjenja ili soli iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski, neprečišćeni ili prečišćeni preparat koji sadrži hemokin receptor. Na primer, dovođenje u kontakt uključuje interakciju između jedinjenja i receptora, kao što je vezivanje.

Naziv "subjekat" se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, kao što su miševi,pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati ili ljudi.

Naziv "lečenje" (i odgovarajući nazivi "tretiranje" i "tretman") uključuje palijativno, restorativno ili preventivno ("profilaktičko") lečenje subjekta. Naziv "palijativno lečenje" se odnosi na tretman koji olakšava ili smanjuje efekat ili intenzitet stanja kod subjekta, bez otklanjanja stanja. Naziv "preventivno lečenje" (ili odgovarajući naziv "profilaktičko lečenje") se odnosi na tretman koji sprečava da dođe do određenog stanja kod subjekta. Naziv "restorativno lečenje" ("kurativno") se odnosi na tretman koji zaustavlja progresiju, redukuje patološke manifestacije ili u potpunosti eliminiše stanje kod subjekta. Lečenje može da se vrši sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja, soli ili kompozicije koja dovodi do biološkog ili medicinskog odgovora tkiva, sistema ili subjekta koji je uočen od strane pojedinca, kao što su istraživač, doktor, veterinar ili kliničar.

B. Jedinjenja

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

A je O ili CF2 grupa;

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R2 i R9, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten;

R4 i R7, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten.

R12 je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa;

R13 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa;

R14 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i

R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

R1 je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil grupa, navedena (C1-C6)alkil grupa je opciono supstituisana sa halo, CN, C(O)OH ili OH grupom;

R2 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa;

R3 R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su nezavisno H, (C1-C4) alkil, CN, halo ili amino grupa;

R10 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi (C3-C6)cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN grupa;

R11 je aril ili heteroaril grupa, navedena R11 grupa je opciono, nezavisno supstituisana sa jednom ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ili CN grupom;

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R13 i R14 su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i

R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

U još jednom aspektu, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

R1 je H ili (C1-C6)alkil grupa

R2 je (C1-C6)alkil ili (C1-C6)haloalkil grupa

R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su svaki H;

R11 je

ili

pri čemu su X, Y, Z, Q i D nezavisno N ili CR16 i pri čemu su 0, 1, 2 ili 3 od X, Y, Z, Q i D = N; i

pri čemu su T, U i V nezavisno izabrani od CH, N, S ili O, pod uslovom da T i U nisu oba istovremeno O ili S;

svaki R16 je nezavisno H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi ili CN grupa;

R17 je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C1-C6)alkoksi grupa; i

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF ili CF2 grupa.

U nekim aspektima jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, R2 je metil grupa.

U nekim aspektima jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

R1 je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil grupa, navedena (C1-C6)alkil grupa jeopciono supstituisana sa halo, CN, C(O)OH ili OH grupom;

R2 je metil grupa;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su nezavisno H, C1-C4 alkil, CN, halo ili amino grupa;

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R13 i R14 su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i

R16 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

U nekim aspektima jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, R10 je

ili

pri čemu je R18

H ili (C1-C6)alkil grupa.

R2 je metil grupa;

R10 je

ili

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R13 i R14 su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa;

R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa; i

R18 je H ili (C1-C6)alkil grupa.

U nekim aspektima ovog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R11

ili

U nekim aspektima ovog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R1 H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil grupa, navedena (C1-C6)alkil grupa je opciono supstituisana sa halo, CN, C(O)OH ili OH grupom;

R2 je metil grupa;

R10 je

ili

R11 je

ili

; pri čemu je R18 H ili (C1-C6) alkil grupa.

W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S;

R13 i R14 su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i

R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

U nekim aspektima, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R10

; ili i

R11 je , ili

U nekim aspektima, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je

R1 = H;

R2 je metil grupa;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su svaki H;

R10 je

; ili i

R11 je , ili

W je CH2 grupa.

U još jednom aspektu, dato je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz grupe koja sadrži:

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-f luoro-4

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-

(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-

4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-

2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-

izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[8-metil-4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3-

(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5-

(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-

izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pyndin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-

(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1)5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentit;

7,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifiuoroetil)-3-

({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-

2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-

2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-

2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-

diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-etilciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-

metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-

diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopentil]amino}-

2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifIuorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-

(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-

(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-

(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; i

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol.

U još jednom aspektu, dato je jedinjenje formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U još jednom aspektu, dato je jedinjenje formule

ili

njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, data je kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule I ili II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i nosač.

U još jednom aspektu, dat je postupak za lečenje oboljenja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokin receptora kod pacijenata, koji uključuje primenu na tom pacijentu jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom aspektu postupka, navedeni hemokin receptor je CCR2 ili CCR5.

U još jednom aspektu postupka, oboljenje je reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipleskleroza, bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetična nefropatija, dijabetična stanja, fibroza jetre, virusna oboljenja, kancer, astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, degeneracija rožnjače povezana sa godinama, alergija na hranu, trovanje ribom iz roda skuša, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, trombotična bolest, upala srednjeg uha, fibroza, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepsa, restenoza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća, artritis, nefritis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštećenje nerava, sarkoidoze, hepatitis, endometrioza, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonijaze, odloženi tip hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća, poremećaji na očima ili gojaznost.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, data je upotreba jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvonji medikamenta za tretman oboljenja kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipleskleroza, bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetična nefropatija, dijabetična stanja, fibroza jetre, virusna oboljenja, kancer, astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, degeneracija rožnjače povezana sa godinama, alergija na hranu, trovanje ribom iz roda skuša, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, trombotična bolest, upala srednjeg uha, fibroza, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepsa, restenoza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća, artritis, nefritis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštećenje nerava, sarkoidoze, hepatitis, endometrioza, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonijaze, odloženi tip hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća, poremećaji na očima ili gojaznost.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja u kojima je posrednik CCR2 ili CCR2/CCR5, ova kombinacija uključuje jedinjenje Formule I ili II, kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I ili II, kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano, za upotrebu kao medikamenta.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja u kojima je posrednik CCR2 ili CCR2/CCR5 kod subjekta kome je potreban ovakav tretman, primenom terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili II, kako je prethodno definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata na tom subjektu.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I ili II kako je prethodno definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju oboljenja, poremećaja ili stanja u kojima je posrednik CCR2 ili CCR2/CCR5.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I ili II kako je prethodno definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju medikamenta za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja u kojima je posrednik CCR2 ili CCR2/CCR5.

Soli jedinjenja iz pronalaska mogu da uključe njihove soli nastale dodavanjem kiselina ili soli nastale dodavanjem baze (uključujući disoli). Soli mogu da budu farmaceutski prihvatljive.

Odgovarajuće soli koje nastaju dodavanjem kiseline se grade od kiselina koje formiraju ne-toksične soli. U primere spadaju acetatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tartaratne, tosilatne i trifluoroacetatne soli. Odgovarajuće soli baza se formiraju od baza koje grade netoksične soli. U primere spadaju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, dilamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.

Za pregled odgovarajućih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection i Use" autora Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

So može jednostavno da se izradi mešanjem rastvora jedinjenja iz ovog pronalaska i odgovarajuće kiseline ili baze, kako je odgovarajuće. So može da se istaloži iz rastvora i da se izdvoji filtriranjem ili može da se izdvoji evaporacijom rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene kao prolekovi. Prema tome, izvesni derivati koji sami mogu da imaju malu ili da budu bez farmakološke aktivnosti mogu, kada se primene u ili na organizmu, na primer hidrolitičkim cepanjem, da se konvertuju u jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju željenu aktivnost. Ovakvi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije za upotrebu prolekova mogu da se nađu u 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi i W Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi mogu, na primer, da se produkuju zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenjima iz ovog pronalaska sa izvesnim radikalima koji su stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznati kao 'pro-radikali' kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" autora H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Neki primeri ovih prolekov uključuju:

(i) kada jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenom vodonika sa (C1-C6)alkanoiloksimetil grupom; i

(ii) kada jedinjenje sadrži sekundarnu amino funkcionalnu grupu, njegov amid, na primer, zamenom vodonika sa (C1-C10)alkanoil grupom. Svi izomeri, kao što su stereoizomeri, geometrijski (cis/trans ili Z/E) izomeri i tautomerni oblici jedinjenja ili soli su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključujući jedinjenja i soli koje imaju više od jednog tipa izomerizma i mešavine jednog ili više njih.

Takođe su uključene soli nastale dodavanjem kiseline ili baze, gde je kaunterjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racemati, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.

Izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

Ovaj pronalazak uključuje izotopno obeležena jedinjenja iz pronalaska u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali im se atomska masa ili maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi.

Izotopno-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procesima analognim onima koji su opisani u narednim Primerima i Izradama, koristeći odgovarajući izotopno obeleženi reagens umesto ne-obeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

Za tretman stanja koja su niže navedena, mogu da se primene jedinjenja iz ovog pronalaska. Takođe, mogu da se koriste soli jedinjenja iz ovog pronalaska.

C. Kompozicije

Jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska mogu da budu deo kompozicije. Kompozicije mogu takođe da uključe jedno ili više jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska. Kompozicija može takođe da uključi enantiomerne viškove jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska. Druge farmakološki aktivne supstance i nosači mogu da budu uključeni u kompoziciji.

Jedan aspekt je kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule I ili II ili njegovu so. Naredni aspekt je je kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule I ili II ili njegovu so i nosač.

Na primer, nosač može da bude ekscipijent. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način primene, uticaj ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznog oblika.

Kompozicija može da bude čvrsta, tečna ili oba, i može da bude formulisana sa jedinjenjem kao jedno-dozna kompozicija, na primer, tableta koja može da sadrži od 0.05% do 95% težine aktivna jedinjenja. Jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska mogu da budu udvojena sa odgovarajućim polimerima kao što su nosači ciljanih lekova.

D. Postupci

U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u postupcima koji moduliraju aktivnost jednog ili više hemokin receptora. U skladu sa tim, pronalazak obuhvata postupke koji uključuju kontakt hemokin receptora sa jedinjenjem Formule I ili II ili njegovom solju. U nekim aspektima, hemokin receptor je CCR2. U drugim aspektima, hemokin receptor je CCR5. U drugim aspektima, pronalazak obuhvata postupke moduliranja hemokin receptora kontaktom receptora sa bilo kojim ili više od jedinjenja ili kompozicija koje su ovde opisane. U nekim aspektima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori ili antagonisti hemokin receptora. U drugim aspektima, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste za moduliranje aktivnosti hemokin receptora kod pojedinca kome je potrebno moduliranje receptora, primenom modulirajuće količine jedinjenja Formule I ili II ili njegove soli.

Hemokin receptori za koje se vezuju jedinjenja iz ovog pronalaska i/ili ih moduliraju, uključuju bilo koji hemokin receptor. U nekim aspektima, hemokin receptor pripada CC familiji hemokin receptora uključujući, na primer, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 i CCR10. U nekim aspektima, hemokin receptor je CCR2 ili CCR5. U drugim aspektima, hemokin receptor je CCR2. U nekim aspektima, hemokin receptor je CCR5. U nekim aspektima, hemokin receptor vezuje i/ili modulira i CCR2 i CCR5.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu selektivna, to jest, jedinjenje se vezuje za ili inhibira hemokin receptor sa većim afinitetom ili potencijalom, tim redom, u poređenju sa bilo kojim drugim hemokin receptorom.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu dvostruki inhibitori ili vezioci CCR2 i CCR5, što znači da jedinjenja iz pronalaska mogu da se vežu za ili da inhibiraju i CCR2 i CCR5 sa većim afinitetom ili potencijalom, tim redom, nego za druge hemokin receptore kao što su CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8 i CCR10. U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska se selektivno vezuju za ili inhibiraju CCR2 i CCR5 u odnosu na bilo koji drugi hemokin receptor. Afinitet vezivanja i inhibitorni potencijal može da se meri u skladu sa uobičajenim postupcima u tehnici, kao što su analize koje su ovde date.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje oboljenja ili poremećaja povezanih sa hemokin receptorom kod pojedinca (na primer, pacijenta) primenom na pojedincu kome je potreban takav tretman, terapeutski efektivne količine ili doze jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. U drugim aspektima, pronalazak obuhvata postupak za lečenje stanja u kome je posrednik aktivnost hemokin receptora na subjektu, uključujući primenu na subjektu jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Oboljenje ili stanje povezano sa hemokin receptorom može da uključi bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno vezano za ekspresiju ili aktivnost hemokin receptora. Oboljenje ili stanje povezano sa hemokin receptorom može takođe da uključi bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje može da se spreči, poboljša ili izleči moduliranjem aktivnosti hemokin receptora. Oboljenje povezano sa hemokin receptorom može dalje da uključi bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje se karakteriše vezivanjem infektivnog sredstva, kao što su virus ili virusni protein, sa hemokin receptorom. U nekim aspektima, oboljenje povezano sa hemokin receptorom je oboljenje povezano sa CCR5, kao što je HIV infekcija.

Primeri stanja u kojima je posrednik hemokin receptor uključuju inflamaciju, inflamatorna oboljenja, imune poremećaje, bol, kancer ili virusne infekcije.

U primere inflamatornih oboljenja spadaju oboljenja za koja se veruje da imaju inflamatornu komponentu kao što su astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, degeneracija rožnjače povezana sa starošću, alergija na hranu, trovanje ribom iz roda skuša, psorijaza, nediferencirana spondiloatropija, mladalački spondiloartritis, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, trombotično oboljenje, upala srednjeg uha, fibroze, fibroza jetre, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepse, restenoza, ateroskleroza, multipleskleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, inflamatorno oboljenje creva, hipersenzitivno oboljenje pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), artritis, nefritis, ulcerativni kolitis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštečenje nerva, sarkoidoze, hepatitis, endometrioze, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonije, tip odložene hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća (ILD) (na primer, idiopatične plućne fibroze ili ILD povezane sa reumatoidnim artritisom), sistemski eritematozni lupus, ankilozni spondilitis, sistemske skleroze, Sjogren-ov sindrom, polimiozitis ili dermatomiozitis, oboljenja očiju (na primer, neurodegeneracija retine, horoidalna neovaskularizacija, itd.) i slično.

Primeri imunih poremećaja uključuju reumatoidni artritis, psorijatični artritis, sistemski eritematozni lupus, miasteniju gravis, mladalački dijabetes, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, odbacivanje transplantiranog organa, uključujući odbacivanje alografta i oboljenje graft-protiv-domaćina.

Primeri bola obuhvataju nociceptivni i neuropatični bol. Bol može da bude akutni ili hronični. Bol obuhvata kutenozni bol, somatični bol, visceralni bol i bol fantomskog uda. Bol takođe obuhvata fibromialgiju, bol kod reumatoidnog artritisa, osteartritični bol i bol povezan sa drugim oboljenjima i stanjima koja su ovde navedena.

Primeri kancera uključuju kancer dojke, kancer jajnika, višestruku mijelomu i slično, koji se karakterišu infiltriranjem makrofaga (na primer, makrofagi povezani sa tumorom, TAMi) u tumore i obolela tkiva.

Primeri virusnih infekcija uključuju grip, ptičiji grip, herpes infekcije, HIV infekciju ili AIDS.

Druga inflamatorna ili imuna oboljenja koja mogu da se tretiraju primenom jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, na primer, autoimuni nefritis, lupusni nefritis, nefritis Goodpasture-ovog sindroma i Wegener-ov granulomatozni nefritis, eritematozni lupus, Goodpasture-ov sindrom i Wegener-ovu granulomatozu.

Primeri dijabetičnih stanja uključuju dijabetes, rezistenciju insulina, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju, dijabetičnu retinopatiju, kataraktu, hiperglikemiju, hiperholesterolemiju, hipertenziju, hiperinsulinemiju, hiperlipidemiju, aterosklerozu, ishemiju tkiva, dijabetičnu kardiomiopatiju, dijabetičnu mikroangiopatiju, dijabetičnu makroangiopatiju i čireve na stopalima. U tretman dijabetesa je uključena prevencija ili ublažavanje dugotrajnih stanja kao što su neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakte.

U nekim aspektima, stanja koja se tretiraju su reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multiple skleroza, neuropatični bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetična nefropatijia, dijabetična stanja ili gojaznost.

U nekim aspektima, stanje je reumatoidni artritis.

U nekim aspektima, stanje je dijabetes

U nekim aspektima, stanje je dijabetična nefropatija.

U nekim aspektima, stanje je fibroza jetre.

U nekim aspektima, stanje je osteoartritični bol.

U nekim aspektima, stanje je kancer dojke, kancer ovarijuma ili višestruka mijeloma.

U nekim aspektima, stanje je HIV infekcija.

E. Doziranje i primena

Farmaceutske formulacije i dozni oblici

Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja Formule I ili II mogu da se primene u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se izrađuju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i mogu da se primene različitim načinima, u zavisnosti od toga da li se traži lokalni ili sistemski tretman i od oblasti koja se tretira. Primena može da bude topična (uključujući oftalmičku i na mukozne membrane uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno oslobađanje), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosola, na primer, nebulajzerom), intratrahealna, intranazalna, epidermalna i transdermalna, oralna ili parenteralna. Parenteralna primena obuhvata intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može da bude u obliku pojedinačne bolus doze ili može da bude, na primer, u obliku kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topičnu primenu mogu da obuhvate transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gele, kapi, supozitorije, sprejove, tečnosti i praškove. Mogu da budu potrebni ili traženi uobičajeni farmaceutski nosači, vode, praškaste ili uljane baze, očvršćivači i slično. Takođe mogu da budu korisni obloženi kondomi, rukavice i slično.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje, kao aktivni sastojak, sadrže jedno ili više od prethodno pomenutih jedinjenja Formule I ili II u kombinaciji sa jednim ili više faramceutski prihvatljivih nosača. U izradi kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblaži sa ekscipijentom i završi unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, sahete, papirne kapsule ili u nekom drugom kontejneru. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polu-čvrsti ili tečan materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pulula, praškova, lozengi, saheta, kaheta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, aktivno jedinjenje do 10% težine, mekih i čvrstih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektabilnih rastvora i sterilno upakovanih praškova.

U toku izrade formulacije, aktivno jedinjenje može da se samelje kako bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinacije sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje skoro potpuno nerastvorljivo, može da se samelje do veličine čestica manjih od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje skoro potpuno rastvorljivo u vodi, veličina čestica može da se podesi mlevenjem, kako bi se obezbedila skoro potpuno uniformna distribucija u formulaciju, na primer, približno 40 meša.

U neke primere odgovarajućih ekscipijenata spadaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, akacija guma, kalcijum fosfat, alginati, tragakanta, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno da uključe: lubirkanse kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i sredstva za korekciju ukusa. Kompozicije iz pronalaska mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, kontinuirano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu, korišćenjem procedura koje su poznate u tehnici.

Kompozicije mogu da se formulišu u jediničnom doznom obliku, svaka doza sadrži od približno 5 do približno 1000 mg (1 g), mnogo češće od približno 100 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Naziv "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao celovite doze za humane subjekte i druge sisare, a svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatog tako da dovede do traženog terapeutskog efekta, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.

U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 5 do približno 50 mg aktivnog sastojka. Stručnjak koji ima uobičajeno iskustvo u tehnici će razumeti da su ovim aspektom obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 5 do približno 10, od približno 10 do približno 15, od približno 15 do približno 20, od približno 20 do približno 25, od približno 25 do približno 30, od približno 30 do približno 35, od približno 35 do približno 40, od približno 40 do približno 45 ili od približno 45 do približno 50 mg aktivnog sastojka. U još jednom aspektu, doza može da bude 35-45 mg.

U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 50 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Stručnjak koji ima uobičajeno iskustvo u tehnici će razumeti da su ovim aspektom obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 50 do približno 75, od približno 75 do približno 100, od približno 100 do približno 125, od približno 125 do približno 150, od približno 150 do približno 175, od približno 175 do približno 200, od približno 200 do približno 225, od približno 225 do približno 250, od približno 250 do približno 275, od približno 275 do približno 300, od približno 300 do približno 325, od približno 325 do približno 350, od približno 350 do približno 375, od približno 375 do približno 400, od približno 400 do približno 425, od približno 425 do približno 450, od približno 450 do približno 475 ili od približno 475 do približno 500 mg aktivnog sastojka.

U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 500 do približno 1000 mg aktivnog sastojka. Stručnjak koji ima uobičajeno iskustvo u tehnici će razumeti da su ovim aspektom obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 500 do približno 550, od približno 550 do približno 600, od približno 600 do približno 650, od približno 650 do približno 700, od približno 700 do približno 750, od približno 750 do približno 800, od približno 800 do približno 850, od približno 850 do približno 900, od približno 900 do približno 950 ili od približno 950 do približno 1000 mg aktivnog sastojka.

Aktivno jedinjenje može da bude efikasno izvan uobičajenog opsega doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efektivnoj količini. Međutim, jasno je da količinu jedinjenja koja se primenjuje obično određuje lekar u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izbor načina primene, određeno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.

Za izradu čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom da se izradi čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ova kompozicija preformulacije proceni kao homogena, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan kroz kompoziciju tako da kompozicija može lako da se podeli u podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se nakon toga podeli u jedinične dozne oblike tipa koji je prethodno opisan a koji na primer sadrži od 0.1 do približno 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način izrađene da se obezbedi dozni oblik koji dozvoljava prednosti odloženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju dozu komponente, a spoljašnja je u obliku omotača oko jezgra. Dve komponente mogu da se razdvoje enteričkim slojem koji služi da spreči raspadanje u stomaku a dozvoljava unutrašnjoj komponenti da nepromenjena prođe u duodenum ili da se oslobodi kasnije. Za ovakve enteričke slojeve ili omotače mogu da se koriste različiti materijali, uključujući brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa ovakvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.

Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu da budu inkorporirani za primenu oralno ili putem injekcije, uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljane suspenzije i korigovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksire i slične farmaceutske vehikulume.

Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim mešavinama, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente, kako je već opisano. U nekim aspektima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putevima za lokalno ili sistemsko delovanje. Kompozicije mogu da budu raspršene upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori mogu da se udahnu direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može da bude zakačen za zaštitnu masku ili da koristi pozitivan pritisak mašine za disanje. Rastvori, suspenzije ili praškaste kompozicije mogu da se primene oralno ili nazalno iz uređaja koji oslobađaju formulaciju na odgovarajući način.

Količina jedinjenja ili kompozicije koja se primeni na pacijentu varira u zavisnosti od toga šta se primenjuje, od svrhe primene, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije se primenjuju na pacijentu koji je već oboleo u količini dovoljnoj da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i moguće komplikacije. Efektivne doze zavise od stanja bolesti koja se tretira kao i od procene ordinirajućeg lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

Kompozicije koje se primenjuju na pacijentu mogu da budu u obliku prethodno opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se sterilišu uobičajenim tehnikama sterilizacije ili mogu da se sterilišu filtriranjem. Vodeni rastvori mogu da se pakuju za upotrebu kao takvi ili liofilizirani, liofilizirani preparat se kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata sa jedinjenjem je obično između 3 i 11 ili od 5 do 9 ili od 7 do 8. Razumljivo je da upotreba nekih od prethodno pomenutih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovodi do formiranja farmaceutskih soli.

Terapeutska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, određenom upotrebom u zavisnosti od tretmana koji se primenjuje, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene ordinirajućeg lekara. Odnos ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmacetuskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (na primer, hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade u vodenom fiziološki puferovanom rastvoru koji sadrži približno 0.1 do približno 10% m/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni rasponi doza su od približno 1 µg/kg do približno 1 g/kg telesne težine po danu. U nekim aspektima, opseg doza je od približno 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine po danu. Doza zavisi od takvih razlika kao što su tip i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, ukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, ekscpijenta za formulaciju i načina primene. Efektivna doza može da se proceni iz krive doza-odgovor dobijene iz test sistema in vitro ili životinjskog modela.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu da uključe bilo koje farmaceutsko sredstvo kao što su antitela, imuni supresanti, antiinflamatorna sredstva, hemoterapeutici, sredstva za snižavanje lipida, sredstva za porast HDL, izlučivači ili senzitizeri insulina, lekovi koji se koriste za tretman reumatoidnog artritisa i slično.

Režim tretmana reumatoidnog artritisa (RA)

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA), agresivno lečeni sa sredstvima koja modifikuju bolest (metotreksat, antimalarici, zlato,penicilamin, sulfasalazin, dapson, leflunamid ili biološki agensi) mogu da dostignu različiti stepen kontrole bolesti, uključujući potpunu remisiju. Ovi klinički odgovori su povezani sa poboljšanjem u standardnizovanim rezultatima aktivnosti bolesti, posebno ACR kriterijumom koji uključuje: bol, funkciju, broj napadnutih zglobova, broj oteklih zglobova, opštu procenu pacijenta, opštu procenu lekara, laboratorijske rezultate inflamacije (CRP i ESR) i radiološku procenu oštećenja strukture zgloba. Savremeni lekovi koji modifikuju bolest (DMARDi) zahtevaju kontinuiranu primenu za održavanje optimalnog poboljšanja. Dugotrajna upotreba ovih sredstava je povezana sa značajnom toksičnošću i kompromisnom odbranom domaćina. Dodatno, pacijenti često pružaju otpor na određenu terapiju i zahtevaju alternativni režim. Iz ovih razloga, nova, efikasna terapija koja dozvoljava odstupanje od standardnih DMARDa bi bila klinički važna prednost.

Pacijenti sa značajnim odgovorom na anti-TNF terapije (infliksimab, etanercept, adalimumab), anti- IL-1 terapiju (kinaret) ili druge anti-reumatične lekove koji modifikuju bolest (DMARDe), uključujući ali bez ograničenja na metotreksat, ciklosporin, soli zlata, antimalarike, penicilamin ili leflunamid, koji su dostigli kliničku remisiju bolesti, mogu da se tretiraju sa supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore male molekule (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori hemokin receptora poznati u tehnici).

U nekim aspektima, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) CCR2 male molekule. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d u dozi koja ne prelazi približno 500 mg/dan. Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu od njihove tekuće terapije a da održavaju tretman sa antagonistom CCR2. Lečenje pacijenata sa kombinacijom antagonista CCR2 i njihovom tekućom terapijom može da se izvodi, na primer, približno jedan do približno dva dana, pre ukidanja ili smanjenja doze DMARD, a nastavlja se sa antagonistom CCR2.

Brojne su prednosti supstituisanja tradicionalnih DMARDa sa antagonistima CCR2. Tradicionalni DMARDi imaju ozbiljne kumulativne sporedne efekte koji limitiraju dozu, veoma često oštećuju jetru kao i imunosupresivna delovanja. Očekuje se da antagonizam CCR2 ima poboljšani dugotrajni bezbedni profil i da nema slične imunosupresivne sklonosti povezane sa tradicionalnim DMARD-ima. Dodatno, polu-život bioloških preparata je obično nekoliko dana ili nedelja što se vidi po negativnim reakcijama. Očekuje se da polu-život oralno bioraspoloživog antagonista CCR2 bude nekoliko sati tako da je rizik od kontinuiranog izlaganja leku nakon neželjenog slučaja veoma mali u poređenju sa biološkim sredstvima. Takođe, postojeća biološka sredstva (infliksimab, etanercept, adalimumab, kinaret) se obično daju ili i.v. ili s.c, što zahteva primenu od strane doktora ili pacijent sam daje injekciju. Ovo može da dovede do infuzione reakcije ili reakcija na mestu injektiranja. Ovo može da se izbegne upotrebom oralno primenljivog antagonista CCR2.

Režim tretmana dijabetesa i insulin rezistencije

Dijabetes tip 2 je jedan od vodećih uzroka oboljevanja i smrtnosti u zapadnim društvima. Kod ogromne većine pacijenata bolest se karakteriše disfunkcijom beta ćelija pankreasa zajedno sa rezistencijom insulina u jetri i u perifernim tkivima. Na osnovu primarnih mehanizama koji su povezani sa bolešću, za lečenje dijabetesa tip 2 su raspoložive dve opšte klase oralne terapije: izlučivači insulina (sulfoniluree kao što je gliburid) i senzitizeri insulina (metformin i tiazolidindioni kao što je rosiglitazon). Pokazano je da kombinovana terapija koja uključuje oba mehanizma utiče na metaboličke nedostatke ovog oboljenja i u mnogim slučajevima može da se smanji potreba za dodatnom primenom insulina. Međutim, vremenom, rezistencija insulina često napreduje što dovodi do potrebe za daljom suplementacijom insulina. Pored toga, pokazano je da se predijabetično stanje, označeno kao metabolički sindrom, karakteriše umanjenjem tolerancije na glukozu, posebno praćeno gojaznošću. Kod većine pacijenata kod kojih razvoj dijabetesa tip 2 počinje razvojem rezistencije insulina, sa hiperglikemijom koja se javlja kod ovih pacijenata, ne može duže da se održava stepen hiperinsulinemije potreban za prevenciju gubitka homeostaza glukoze. Početak komponente rezistencije insulina je jasan znak za početak bolesti i povezan je sa povećanjem rizika od razvoja dijabetesa tip 2, hipertenzije i koronarnog oboljenja srca.

Jedna od najjačih korelacija pogoršane tolerancije glukoze i progresije od stanja rezistencije insulina do dijabetesa tip 2 je prisustvu opšte gojaznosti. Većina pacijenata sa dijabetesom tip 2 je gojazna a sama gojaznost je povezana sa rezistencijom insulina. Jasno je da je opšta adipoznost glavni faktor rizika za razvoj rezistencije insulina koja vodi do dijabetesa tip 2, što ukazuje da signali iz visceralne masnoće doprinose razvoju rezistencije insulina i vode do bolesti. Pored faktora sekrecije proteina, gojaznost indukuje celularni inflamatorni odgovor u kojima se makrofagi koji potiču iz koštane srži talože u adipoznim depoima i postaju makrofagi adipoznog tkiva. Makrofagi adipoznog tkiva se akumuliraju u adipoznom tkivu proporcionalno sa nivoom adipoznosti. Makrofagi koji su infiltrirani u tkivo su izvor brojnih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju rezistenciju insulina u adipocitima.

Adipozno tkivo produkuje MCP-1 proporcionalno adipoznosti, što ukazuje da njegova aktivnost signalizacijom preko CCR2 može takođe da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga u adipoznom tkivu. Nije poznato da li je MCP-1/CCR2 interakcija direktno odgovorna za jačanje monocita u adipoznom tkivu, bilo da slabljenje makrofaga za adipozno tkivo kod ljudi direktno dovodi do smanjenja produkcije proinflamatornih molekula, bilo da je produkcija proinflamatorne molekule direktno vezana za rezistenciju insulina.

Pacijenti kod kojih postoji rezistencija insulina, ili predijabetičari (normoglikemičari) ili dijabetičari (hiperglikemičari), mogu da se leče sa supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore male molekule (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori hemokin receptora poznati u tehnici). U nekim aspektima, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) CCR2 male molekule. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d. Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu od njihove tekuće terapije a da održavaju tretman sa antagonistom CCR2. Alternativno, tretman sa antagonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak njihovoj tekućoj terapiji kako bi se pojačala njihova efikasnost ili da se spreči progresija dalje zavisnosti od insulina.

Brojne su prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalnih sredstva sa antagonistima CCR2. Ovakva sredstva mogu da budu korisna, na primer, za sprečavanje razvoja predijabetičkog, insulin rezistentnog stanja do dijabetičkog stanja. Ova sredstva mogu da smanje ili zamene potrebu za korišćenjem senzitizera insulina sa njihovom prisutnom toksičnošću. Ova sredstva mogu takođe da smanje potrebu za ili da produže period do potrebe za egzogenom suplementacijom insulina.

Režim tretmana ateroskleroze

Ateroskleroza je stanje koje se karakteriše taloženjem masnih supstanci na zidove arterija. Plakovi se sastoje od ovakvih naslaga masnih supstanci, holesterola, otpadnih produkata ćelija, kalcijuma i drugih supstanci koje se nagomilavaju na unutrašnjem sloju arterije. Plakovi mogu toliko da narastu da znatno smanje protok krvi kroz arteriju. Međutim, mnogo veći problem nastaje kada plak postaje nestabilan i kada puca. Plakovi koji pucaju stvaraju ugruške krvi koji mogu da blokiraju ili prekinu protok krvi i da se prenesu u druge delove organizma. Ukoliko ugrušci blokiraju krvni sud koji hrani srce, dolazi do srčanog napada. Ukoliko blokiraju krvni sud koji hrani mozak, dolazi do šloga. Ateroskleroza je sporo, kompleksno oboljenje koje obično počinje u detinjstvu i često napreduje kako ljudi stare.

Visoka vrednost holesterola u krvi je najveći faktor rizika za koronarno oboljenje srca. Kako je holesterol primarna komponenta plaka, napredovanje formiranja plaka može da se kontroliše smanjenjem holesterola u cirkulaciji ili porastom holesterola koji ima lipoproteine visoke gustine (HDL). Holesterol u cirkulaciji može da se smanji, na primer, inhibicijom njegove sinteze u jetri ili smanjenjem unosa putem hrane. Ovakvi medikamenti koji deluju preko ovog mehanizma mogu da uključe lekove koji se koriste za snižavanje visokih vrednosti holesterola: absorberi žučne kiseline, inhibitori sinteze lipoproteina, inhibitori sinteze holesterola i derivati fibratne kiseline. HDL u cirkulaciji može dodatno da se poveća primenom, na primer, probukola ili visokih doza nijacina. Pokazano je da terapija koja uključuje više mehanizama usporava napredovanje bolesti i progresiju pucanja plaka.

Ateroskleroza je obično praćena ćelijskim inflamatornim odgovorom u kome se makrofagi koji potiču iz koštane srži nagomilavaju u masnim slojevima duž zida krvnog suda, postaju penaste ćelije. Penaste ćelije su izvor brojnih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju razvoj plaka i enzima koji mogu da izazovu destabilizaciju plaka. Aterosklerotično tkivo takođe produkuje MCP-1, što ukazuje da njegova aktivnost signalizacije preko CCR2 takođe može da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga kao penastih ćelija u plakovima. Pokazano je da CCR2-/- miševa ima značajno smanjen broj makrofaga u generisanim masnim slojevima kao rezultat stroge dijete bez masti ili genetičke alternacije u metabolizmu masti.

Pacijenti kod kojih postoji visoka vrednost holesterola u cirkulaciji, nizak HDL ili povećan CRP u cirkulaciji ili je pregledom ustanovljeno prisustvo plaka na krvnim sudovima, ili bilo koji drugi dokaz prisustva ateroskleroze, mogu da se leče sa supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore male molekule (na primer, ovde otkrivena jedinjenja ili drugi inhibitori hemokin receptora poznati u tehnici). U nekim aspektima, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) CCR2 male molekule, kao što je jedinjenje iz pronalaska. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d u dozi koja ne prelazi približno 500 mg dnevno. Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu njihove tekuće terapije a da održavaju tretman sa antagonistom CCR2. Alternativno, tretman angatonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak tekućoj terapiji kako bi se povećala njena efikasnost, na primer, u prevenciji razvoja plaka, stabilizaciji plaka koji je već formiran ili indukciji smanjenja plaka.

Brojne su prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalnih sredstava sa antagonistima CCR2. Ova sredstva mogu da budu korisna, na primer, za sprečavanje progresije plaka do faze njegove nestabilnosti povezane sa rizikom od pucanja plaka. Ova sredstva mogu da smanje ili zamene potrebu za korišćenjem lekova koji modifikuju holesterol ili lekova za povećanje HDL, uz njihovu toksičnost, uključujući, ali bez ograničenja na ispiranje, oštećenje jetre i oštećenje mišića kao što je miopatija. Ova sredstva mogu takođe da smanje potrebu za ili da prolongiraju period u kome je neophodna operacija otvaranja zida krvnog suda ili u kome je potrebna upotreba antikoagulanasa da se ograniči opasnost od potencijalnog pucanja plaka.

Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja

Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na fluorescentnom bojom, spinom obeležena, teškim metalom ili radio obeležena jedinjenja Formule I koja mogu da budu korisna ne samo u posmatranju već takođe u ispitivanju, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju hemokin receptora u uzorcima tkiva, uključujući ljude, i za identifikaciju liganda hemokin receptora inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. U skladu sa tim, ovaj pronalazak uključuje analizu hemokin receptora koji sadrži ovako obeležena jedinjenja.

Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopno obeležena jedinjenja Formule I. "Izotopno" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska u kome je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi (to jest, prirodno dobijen). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, 2H, 3H (takođe označen kao T za tricijium), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O,18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklid koji je inkorporiran u postojeća radio-obeležena jedinjenja će da zavisi od specifične aplikacije tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje i kompetitivno ispitivanje hemokin receptora in vitro, generalno su najkorisnija jedinjenja u koja se inkorporiraju 3H, 14C, 82Br, 125I,131I ili 35S. Za radio-reflektovane aplikacije generalno su najkorisniji 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Br.

Jasno je da je "radio-obeleženo " ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim aspektima radionuklid je izabran iz grupe koja sadrži 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br.

Na jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene sintetički postupci za inkorporiranje radioizotopa u organska jedinjenja i dobro su poznata u tehnici. Radio-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u skrining testovima za identifikaciju/procenu jedinjenja. Generalno, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (to jest, test jedinjenje) može da se proceni na sposobnost da redukuje vezivanje radio-obeleženog jedinjenja iz pronalaska za hemokin receptor. U skladu sa tim, sposobnost test jedinjenja da se poredi sa radioobeleženim jedinjenjem za vezivanje za hemokin receptor je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom za vezivanje.

Kitovi

Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kitove korisne, na primer, u tretmanu ili prevenciji oboljenja povezanih sa hemokinom, koji uključuje jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I. Ovakvi kitovi mogu dalje da uključe, ukoliko se traži, jednu ili više različitih uobičajenih komponenti farmaceutskog kita, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem, dodatne kontejnere, itd., što je stručnjaku sa iskustvom u tehnici lako uočljivo. Uputstva, ili ubačena ili u obliku signature, koja pokazuju količine komponenti koje se primenjuju, uputstva za primenu i/ili uputstvo za mešanje komponenti, mogu takođe da budu uključeni u kit.

Kombinacija

Jedinjenja ili soli iz pronalaska, ili njihove mešavine, mogu da se primene u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava kao što je lek. Jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova so mogu da se primene u isto vreme ili u različito vreme sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

Na primer, "u kombinaciji" uključuje: istovremenu primenu kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su takve komponente formulisane zajedno u jediničnom doznom obliku iz koga se komponente oslobađaju u skoro potpuno isto vreme u subjektu; skoro potpuna istovremena primena kombinacija jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu kome je potreban tretman, kada su takve komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojenim doznim oblicima koji se uzimaju skoro u isto vreme od strane subjekta, pri čemu se ove komponente oslobađaju u skoro potpuno isto vreme u određenom subjektu; po redu primena kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su ove komponente formulisane odvojeno jedna od druge u razdvojenim doznim oblicima koji se uzimaju jedan za drugim od strane subjekta sa značajnim vremenskim intervalom između svake primene, pri čemu se ove komponente oslobađaju u potpuno različitim vremenima u subjektu; i po redu primena ovakve kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su ove komponente formulisane zajedno u jediničnom doznom obliku iz koga se ove komponente oslobađaju na kontrolisan način, pri čemu se one primenjuju istovremeno, jedna za drugom i/ili preklapajuće u isto i/ili u različita vremena od strane subjekta, pri čemu svaki deo može da se primeni ili istim ili različitim načinom.

Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, antitela, anti-inflamatorna sredstva, imunosupresanti, hemoterapeutici, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa hemokin receptorom.

Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, antivirusna sredstva, antitela, antiinflamatorna sredstva, sekretanti i senzitizeri insulina, sredstva za modulaciju lipida u serumu i nosača lipida, i/ili imunosupresanti, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa hemokin receptorom. Sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska u jediničnom ili višedoznom obliku ili sredstva mogu da se primene istovremeno ili jedno za drugim kao odvojeni dozni oblici.

Odgovarajuća antivirusna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NRTIe), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIe), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.

Pogodna antivirusna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NRTIe), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIe), inhibitore proteaze, inhibitore ulaza, inhibitore fuzije, inhibitore sazrevanja i druge antivirusne lekove.

U primere pogodnih NRTIa spadaju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe poznat kao beta-L-D4C i navedeni beta-L-2', 3'-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA).

U tipične pogodne NNRTIe spadaju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B.

U tipične pogodne inhibitore proteaze spadaju sakvuinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1 549.

U druga antivirusna sredstva spadaju hidroksiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid, enfuvirtid, C-34, ciklotriazadisulfonamid CADA, PA-457 i Yissum Project No.11607.

U nekim aspektima, anti-inflamatorna ili analgetična sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da uključe, na primer, agonist opijata, inhibitor lipoksigenaze, kao što je inhibitor 5-lipoksigenaze, inhibitor ciklooksigenaze kao što je inhibitor ciklooksigenaze-2, inhibitor interleukina kao što je inhibitor interleukina-1, inhibitor TNF kao što su infliksimab, etanercept ili adalimumab, antagonist NNMA inhibitor azot oksida ili inhibitor sinteze azot oksida, ne-steroidno anti-inflamatorno sredstvo ili citokin-supresujuće antiinflamatorno sredstvo kao što su, na primer, acetaminofen, aspirin, kodein, fentanil, ibuprofen, indometacini, ketodolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetici, sulfentanil, sunlindak, tenidap i slično. Slično tome, jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene sa sredstvima koja olakšavaju bol, analeptičkim sredstvima kao što su kofein, H2-antagonist, simetikon, aluminijum ili magnezijum hidroksid; dekongestantom kao što su fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedfin ili levo-dzoksiefedrin; antitusikom kao što su kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrametorfan; diuretikom i sedativnim ili ne-sedativnim antihistaminom.

U nekim aspektima, farmaceutska sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da uključe, ali bez ograničenja na, (a) VLA-4 antagoniste kao što su oni opisani u US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 i W098/58902; (b)

steroide kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon ; (c) imunosupresante kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin i drugi imunosupresanti FK506 tipa; (d) antihistaminike (antagoniste Hl-histamina) kao što su bromofeniramin, hlorofeniramin, dekshlorfeniramin, tripolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdializin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, dezarboetoksiloratadin i slično; (e) ne-srteroidne antiasmatike kao što su terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetalin, albuterol, bitolterol, pirbuterol, theofilin, promolin natrijum, atropin, ipratropijum bromid, antagonisti leukotriena (na primer, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibitore biosinteze leukotriena (na primer, zileuton, BAY-1005); (f) nesteroidna antifinlamatorna sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionatne kiseline (na primer, alminoprofen, benoksaprofen, bukloatna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenatna kiselina i tioksaprofen), derivati acetatne kiseline (na primer, indometacin, acemetacin, alclofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozatna kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepriak), derivati fenamatne kiseline (flufenamatna kiselina, meklofenamatna kiselina, mefenamatna kiselina, niflumatna kiselina i tolfenamatna kiselina), derivati bifenilkarboksilatne kiseline (diflunisal i flufenisal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (g) inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2); (h) inhibitore fosfodiesteraze tip IV (PDE-IV); (i) druge antagoniste hemokin receptora, posebno CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 i CCR5 ; (j) sredstva za snižavanje holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i drugi statina), sekvestranti (holoestiramin i kolestipol), nikotinatna kiselina, derivati fenofibratne kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i probukol; (k) anti-inflamatorna biološka sredstva kao što su anti-TNF terapije, anti-IL-1 receptor, CTLA-4lg, anti-CD20 i anti-VLA4 antitela; (I) antidijabetična sredstva kao što su insulin, sulfoniluree, bigvanidi (metformin), inhibitori U-glukozidaze (akarboze) i orlitazoni (troglitazon i pioglitazon); (m) preparati interferona beta (interferon beta-lo., interferon beta-1P); (n) druga jedinjenja kao što su aminosalicilne kiseline, antimetaboliti kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin i citotoksična hemoterapeutska sredstva za kancer. Težinski odnos jedinjenja iz pronalaska i drugog aktivnog sastojka može da varira i zavisi od efektivne doze svakog sastojka.

Na primer, antagonist CCR2 i/ili CCR5 može da se koristi u kombinaciji sa anti-inflamatornim farmaceutskim sredstvom u tretmanu inflamacije, metaboličkog oboljenja, autoimunog oboljenja, bola, kancera ili virusne infekcije za poboljšanje odgovora na tretman u poređenju sa odgovorom na samo terapeutsko sredstvo, bez pogoršanja njihovih toksičnih efekata. Dodatni ili sinergistički efekti su poželjan ishod kombinovanja agonista CCR2 i/ili CCR5 iz ovog pronalaska sa dodatnim sredstvom. Isto tako, rezistencija kancerogenih ćelija na sredstva kao što je deksametazon može da bude reverzibilna nakon tretmana sa antagonistom CCR2 i/ili CCR5 iz ovog pronalaska.

F. Upotreba u izradi kompozicije ili medikamenta

U jednom aspektu, ovaj pronalazak uključuje postupke za izradu kompozicije ili medikamenta koji uključuje jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju stanja u kojima je posrednik hemokin receptor.

U još jednom aspektu, pronalazak uključuje upotrebu jednog ili više jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska u izradi kompozicije ili medikamenta za inflamaciju, inflamatornu bolest, imuni poremećaj, bol, kancer ili virusnu infekciju.

Ovaj pronalazak takođe uključuje upotrebu jednog ili više jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska za izradu kompozicije ili medikamenta za lečenje jednog ili više stanja koji su detaljno dati u delu Postupci.

G. Šeme

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade koristeći postupke ilustrovane u opštim šemama sinteze i eksperimentalnim procedurama koje su detaljno niže navedene. Reakcije ovde datih postupaka sinteze se izvode u odgovarajućim rastvaračima koje stručnjak sa iskustvom u tehnici organskih sinteza može jednostavno da izabere, a navedeni odgovarajući rastvarač generalno može da bude bilo koji rastvarač koji je skoro potpuno ne-reaktivan sa početnim materijalima (reaktantima), međuproizvodima ili produktima, na temperaturama na kojima se reakcije izvode. Ove reakcije mogu da se izvedu u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određene faze reakcije, mogu da budu izabrani pogodni rastvarači za određenu fazu reakcije.

Izrada jedinjenja iz pronalaska može da uključi zaštitu ili deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potrebu za zaštitom i deprotekcijom i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, stručnjak sa iskustvom u tehnici može jednostavno da odredi. Hemija zaštitnih grupa može da se nađe, na primer, u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), koji su ovde u celini inkorporirani kao reference.

Reakcije mogu da se prate u skladu sa bilo kojim odgovarajućim postupkom koji je poznat u tehnici. Na primer, formiranje produkta može da se prati spektroskopski, kao što je nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija (na primer, 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva) ili masena spektrometrija ili hromatografijom kao što je visoko efikasna tečna hromatografija (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju.

Početni materijali koji se ovde koriste su ili komercijalno raspoloživi ili mogu da se izrade uobičajenim postupcima sinteze.

Opšte šeme sinteza su date u svrhu ilustracije bez namere da bude ograničavajuće.

Šema 1 Izrada primera 1- 23

Šema l

n= 1 ili 2

a) LDA ili NaHMDS, R-X, THF; b) 2.5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1 -Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2NOH*HCl, MeOH, NH2OH(aq); e) 5% Pd/C, MeOH, 50 psi H2; f) piranon, DCM, Na(OAc)3BH; g) 4N HCl/1,4-dioksan; h) uslov a ili uslov b ili uslov c ili uslov d

uslov = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C

uslov b = Ar-X, Cs2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

uslov c = Ar-X, 1,4-dioksan, Et3N, 100 °C

uslov d = Ar-X, NaOtBu, katalizator 1, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

Primer 1

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-

(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1: Izrada metil (1R,4S)-4-(2.5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilata

Rastvor 2M (u mešavini THF/etilbenzen/heptan) LDA (68ml, 138mmol) u tetrahidrofuranu (120ml) se na -40oC tretira sa metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilatom (14.02g, 63.9mmol) uz održavanje temperature ispod -33oC. Ohlađena reakcija se meša 40 minuta, a nakon toga se polako dodaje rastvor etil jodida (13.63g, 87.4mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) uz održavanje temperature ispod -33oC. Reakcija se meša sa 4 sata u ledeno hladnom kupatilu i ostavi da se polako zagreje. Reakcija se sipa u NH4Cl rastvor (300ml), nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (2x200ml), ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeno smeđe ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 10% mešavinom etil acetat/heksan da se dobije metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilat kao smeđe ulje (12.96g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (1H), 5.93-5.91 (1H), 5.73 (2H), 5.30-5.24 (1H), 3.71 (3H), 2.45-2.34 (2H), 2.19 (6H), 1.79-1.73 (2H), 0.91-0.87 (3H).

Faza 2: Izrada (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline

Rastvor metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilata (12.94g, 52.3mmol) u metanolu (100ml) se tretira sa 2.5N rastvorom NaOH (30ml, 75.0mmol) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati, doda se 2.5N rastvor NaOH (10ml, 25.0mmol) i reakcija se meša još četiri dana. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podeli između dietil etar i vode. Slojevi se razdvoje a vodeni sloj se zakiseli sa 4N rastvorom HCl, ekstrahuje dva puta sa etil acetatom, ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilna kiselina kao smeđe ulje (11.83g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (2H), 5.73 (2H), 5.30-5.26 (1H), 2.47-2.35 (2H), 2.20 (6H), 1.82-1.77 (2H), 0.96-0.92 (3H).

Faza 3: Izrada terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2.5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

BOP= benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijumheksafluorofosfat

Rastvor (1R,4S)-4-(2!5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline (6.59g, 28.2mmol) u DMF (40ml) se tretira sa N,N-diizopropiletilaminom (14.7ml, 84.4mmol) i BOP (14.51g, 32.8mmol) i meša 20 minuta u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana (5.66g,28.5mmol) u DMF (5ml) i reakcija se meša 24 sata. Reakcija se razblaži sa etil acetatom (100ml) i ispere sa 60% zasićenim rastvorom NaHCO3 (125ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4 i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje (21.25g). Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 50% mešavinom etil acetat/heksan da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao bela pena (8.14g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24-6.17 (1H), 5.90-5.86 (1H), 5.73-5.68 (2H), 5.34-5.22 (1H), 5.02-4.41 (2H), 3.71-3.24 (4H), 2.61-2.39 (1H), 2..27-2.16 (7H), 1.89-1.59 (4H), 1.49-1.32 (9H), 0.95-0.85 (3H).

Faza 4: Izrada terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (2.61 g, 6.3mmol) u metanolu (40ml) i vodi (10ml) se tretira sa hidroksilamin hidrohloridom (2.73g, 39.1 mmol) i 50 m rastvorom hidroksilamina (2.4ml, 39.2mmol). Reakcija se meša u atmosferi azota i 38.5 sati zagreva na 68oC. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i zaalkališe (pH~11) dodavanjem 2.5N rastvora NaOH. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3x100ml), ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova mešavina terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao žuto ulje (2.68g, teoretski prinos 2.12g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 5: Izrada terc-butil (lS,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.l]heptan-2-karboksilata

Mešavina terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (2.12g, 6.32mmol) i 5% paladijum na ugljeniku u metanolu (35ml) se meša 21 sat na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 48psi. Reakcija se filtrira kroz celite a filter pogača se ispere sa metanolom. Filtrat i ispirci se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (lS,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat kao smeđe ulje/pena (2.46g, teoretski prinos 2.13g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 6: Izrada (1S,4S)-terc-butil 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (1.58g, 4.7mmol) u dihlorometanu (25ml) se na 0oC tretira sa natrijum triacetoksiborhidridom (2.36g, 11.1mmol) i (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-onom (0.76g, 7.6mmol). Reakcija se meša 30 minuta u atmosferi azota na 0oC, a nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 15 sati. Reakcija se tretira sa 2.5N rastvorom NaOH (10mL) i meša 10 minuta. Reakcija se razblaži sa vodom i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Sloj dihlorometana se koncentruje pod sniženim pritiskom i podeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% mašavina metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije traženi produkt, 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-etilciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol. LC/MS (M+H) = 452.3124 eksperimentalno, 452.3135 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94-4.41 (2H), 4.11-4.04 (1H), 3.97-3.91 (1H), 3.53-3.18 (11H), 2.83-2.75 (1H), 2.60-2.30 (1H), 2.03-1.55 (10H), 1.48-1.37 (11H), 0.85-0.78 (3H).

Faza 7: Izrada (1S,4S)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il((1S,3R)-1-

etil-3-((3S.4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanona

U rastvor (1S,4S)-terc-butil 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (1.22g, 2.89mmol) u 1,4-dioksanu (15ml) se doda mešavina 4N rastvora HCl/1,4-dioksan (15ml). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Tečnost se dekantuje gumasti čvrsti deo koji se rastvori u metanolu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u metilen hloridu i koncentruje da se dobije produkt HCl so kao smeđe pena (1.23g, teoretski prinos 1.03g) koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 8: Izrada 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-

[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2

il)karbonil)ciklopentanamino)-4-O-metil-D-eritro-pentitola

U rastvor HCl soli (1S,4S)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il((1S,3R)-

1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanona

(118mg, 0.33mmol) u DMSO (2ml) se dodaju trietilamin (0.15ml, 1.08mmol) i 2-hloro-4-(trifluorometil)piridin (183mg, 1.01mmol). Reakcija se zagreva 15 sati na 120oC. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prenese uz mešanje u ledenu vodu. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije produkt kao smeđe pena (40mg 26%). LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2884 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.13-4.76 (2H), 4.10-4.03 (1H), 3.95-3.90 (1H), 3.72-3.16 (11H), 2.82-2.67 (1H), 2.58-2.36 (1H), 2.06-1.36 (12H), 0.86-0.67 (3H).

Primer 2

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1 koristeći 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)piridina i uz izmenu faze 8 kako sledi. HCl so amina (91 mg, 0.25mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksanom (3ml). Doda se trietilamin (0.12ml, 0.86mmol) kao i 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidin (148mg, 0.81 mmol). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 20 sati na 100oC. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije produkt kao smeđe pena (43mg, 58%). LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2799 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.47 (1H), 6.80-6.78 (1 H), 5.16-4.71 (2H), 4.09-4.00 (1H), 52.93-3.86 (1 H), 3.70-3.51 (3H), 3.45-3.13 (8H), 2.85-2.66 (1H), 2.60-2.33 (1H), 2.06-1.35 (12H), 0.87-0.66 (3H).

Primer 3

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1 koristeći 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)piridina i uz izmenu faze 8 kako sledi. HCl so amina (227mg, 0.63mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksanom (3ml). U izmešani rastvor se dodaju Xantphos (26mg, 0.045mmol), Pd2(dba)3 (39mg, 0.042mmol), Cs2CO3 (258mg, 0.79mmol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidin (261 mg, 1.43mmol) rastvoren u 1,4-dioksanu (1ml). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 15 sati na 100oC. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije produkt kao smeđe pena (93mg, 37%). LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2853 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (1H), 6.76-6.42 (1H), 5.31-4.54 (2H), 4.12-4.03 (1H), 3.96-3.85 (1H), 3.72-3.15 (11H), 2.80-2.66 (1H), 2.57-2.35 (1H), 2.09-1.33 (12H), 0.88-0.64 (3H).

Primer 4

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-

(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, koristeći 2-jodo-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2867 izračunato; 1H NMR (400 MHz. CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.05-7.97 (1H), 5.18-4.78 (2H), 4.12-4.02 (1H), 3.99-3.88 (1H), 3.74-3.14 (11H), 2.82-2.66 (1H), 2.61-2.36 (1H), 2.07-1.36 (12H), 0.86-0.68 (3H).

Primer 5

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, koristeći 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2839 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.22 (1H), 6.54-6.19 (1H), 5.31-4.50 (2H), 4.09-4.00 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.72-3.17 (11H), 2.78-2.62 (1H), 2.55-2.35 (1H), 2.04-1.32 (12H), 0.85-0.63 (3H).

Primer 6

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1, koristeći 2-hloro-6-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2641 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.52 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.52-6.41 (1H), 5.11 -4.73 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.95-3.89 (1H), 3.73-3.13 (11H), 2.82-2.64 (1H), 2.58-2.35 (1H), 2.05-1.35 (12H), 0.85-0.66 (3H).

Primer 7

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-

(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, koristeći 4-jodo-2-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2878 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.28 (1H), 6.76-6.69 (1H), 6.52-6.44 (1H), 5.16-4.79 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.90 (1H), 3.68-3.14 (11H), 2.81-2.64 (1H), 2.59-2.31 (1H), 2.08-1.35 (12H), 0.87-0.65 (3H).

Primer 8

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, koristeći 2-hloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 515.2645 eksperimentalno, 515.2772 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.99 (1H), 6.75-6.73 (1H), 5.09-4.69 (2H), 4.09-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.86-3.78 (1H), 3.69-3.53 (3H), 3.42-3.17 (7H), 2.81-2.68 (1H), 2.57-2.38 (1H), 2.04-1.36 (12H), 0.88-0.69 (3H).

Primer 9

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4-

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1, koristeći metil jodid umesto etil jodida u fazi 1. LC/MS (M+H) = 483.2583 eksperimentalno, 483.2543 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27 (1H), 2.07-1.02 (13H); HRMS m/z 483.2543 (izračunato za M+H, 483.2583).

Primer 10

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, koristeći metil jodid umesto etil jodida u fazi 1 i 2-jodo-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 483.2583 eksperimentalno, 483.2543 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27 (1H), 2.07-1.02 (13H).

Primer 11

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.3218 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.22 (1H), 6.73-6.72 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.11-4.73 (2H), 4.06-4.03 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.67-3.52 (2H), 3.44-3.22 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.80-2.61 (1H), 2.51-2.40 (1H), 2.09-1.72 (6H), 1.68-1.42 (4H), 1.35-1.25 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 12

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 2, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H)

- 512.2849 eksperimentalno, 512.2827 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-8.44 (1H), 6.77-6.76 (1H), 5.09-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.67-3.51 (3H), 3.42-3.23 (7H), 3.15-3.08 (1H), 2.83-2.76 (1H), 2.58-2.33 (2H), 2.11-1.56 (8H), 1.51-1.42 (1H), 1.38-1.30 (1H), 0.91 -0.74 (6H).

Primer 13

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.3227 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.73-6.44 (1H), 5.25-4.52 (2H), 4.05-4.01 (1H), 3.91-3.86 (1H), 3.68-3.46 (2H), 3.38-3.17 (8H), 3.10-3.03 (1H), 2.76-2.63 (1H), 2.48-2.37 (1H), 2.07-1.39 (1 OH), 1.34-1.23 (1H), 0.90-0.74 (6H).

Primer 14

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-jodo-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.3221 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1H), 8.01-7.97 (1H), 5.14-4.75 (2H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.87 (1H), 3.67-3.56 (2H), 3.44-3.20 (8H), 3.11-3.02 (1H), 2.78-2.60 (1H), 2.48-2.39 (1H), 2.10-1.86 (4H), 1.82-1.71 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.50-1.38 (2H), 1.33-1.24 (1H), 0.91-0.74 (6H).

Primer 15

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-59-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.2891 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.52-6.23 (1H), 5.30-4.47 (2H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.70-3.54 (2H), 3.52-3.18 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.78-2.61 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.08-1.85 (5H), 1.82-1.72 (1H), 1.68-1.41 (4H), 1.35-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H).

Primer 16

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hloro-6-(trifluorometil)piridin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)piridina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.2856 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.50 (1H), 6.90-6.88 (1H), 6.50-6.41 (1H), 5.08-4.70 (2H), 4.08-3.99 (1H), 3.94-3.87 (1H), 3.73-3.46 (2H), 3.46-3.13 (8H), 3.13-2.97 (1H), 2.81-2.58 (1H), 2.52-2.38 (1H), 2.10-1.70 (5H), 1.70-1.40 (5H), 1.36-1.25 (1H), 0.94-0.73 (6H) 0.75 (6H).

Primer 17

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-jodo-2-(trifluorometil)piridin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)piridina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.2958 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27-8.26 (1H), 6.72-6.69 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.09-4.75 (1H), 4.52 (1H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.41-3.03 (8H), 2.78-2.55 (1H), 2.49-2.35 (1H), 2.08-1.87 (4H), 1.84-1.72 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.51-1.38 (2H), 1.34-1.26 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 18

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 2, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-hloro-5-(trifluorometil)piridazin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.2864 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H), 6.75-6.68 (1H), 5.32-4.79 (2H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.89 (1H), 3.80-3.55 (2H), 3.52-3.16 (8H), 3.13-3.03 (1H), 2.82-2.63 (1H), 2.51-2.38 (1H), 2.09-1.42 (10H), 1.36-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H).

Primer 19

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-hloro-2,6-bis(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 579.2770 eksperimentalno, 579.2667 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94-6.67 (2H), 5.17-4.78 (1H), 4.60 (1H), 4.06-4.04 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.68-3.57 (2H), 3.42-3.16 (8H), 3.13-3.05 (1H), 2.79-2.62 (1H), 2.48-2.37 (1H), 2.08-1.86 (3H), 1.83-1.54 (6H), 1.52-1.42 (1H), 1.37-1.24 (1H), 0.92-0.76 (6H)

Primer 20

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 529.2802 eksperimentalno, 529.3431 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.97 (1H), 6.73-6.71 (1H), 5.07-4.67 (2H), 4.08-4.02 (1H), 3.94-3.88 (1H), 3.84-3.78 (1H), 3.64-3.47 (3H), 3.40-3.21 (6H), 3.13-3.04 (1H), 2.80-2.69 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.10-1.56 (9H), 1.54-1.42 (1H), 1.37-1.28 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 21

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4-

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-{trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 525.3052 eksperimentalno, 525.3242 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61 (1H), 6.29-6.24 (1H), 5.14-4.71 (2H), 4.17-4.04 (2H), 3.98-3.90 (1H), 3.70-3.49 (3H), 3.48-3.13 (7H), 2.91-2.72 (1H), 2.50-2.32 (4H), 2.11-1.39 (11H), 0.94-0.71 (6H).

Primer 22

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3-

(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-

4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-jodo-benzotrifluorid umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 510.2943 eksperimentalno, 510.2976 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.25 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.72-6.65 (2H), 5.06-4.68 (1H), 4.44 (1H), 4.07-3.99 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.71-3.51 (2H), 3.48-3.19 (7H), 3.14-3.01 (1H), 2.81-2.69 (1H), 2.61-2.35 (1H), 2.09-1.54 (9H), 1.51-1.40 (1H), 1.35-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H).

Primer 23

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-bromo-5-fluorobenzotrifluorid umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 528.2849 eksperimentalno, 528.2996 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61-6.58 (1H), 6.48 (1H), 6.35-6.33 (1H), 5.06-4.69 (1H), 4.39 (1H), 4.06-4.00 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.65-3.50 (2H), 3.46-3.15 (7H), 3.12-3.00 (1H), 2.80-2.70 (1H), 2.49-2.32 (1H), 2.06-1.73 (6H), 1.69-1.40 (4H), 1.36-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H).

Šema 2. Izrada primera 24-44

a) LDA ili NaHMDS, R-X, THF; b) 2.5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2NOH*HCl, MeOH, NH2OH(aq); e) piranon, DCM, Na(OAc)3BH; f) 4N rastvor HCl/1,4-dioksan; g) uslov a ili uslov b ili uslov c

uslov a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C

uslov b = Ar-X, Cs2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

uslov c = Ar-X, 1,4-dioksan, Et3N, 100 °C

Primer 24

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1: Izrada 2,2-difluoroeetil trifluorometansulfonata

Triflatni anhidrid (27.9g, 99.1 mmol) se stavi u bocu i ohladi u ledenom kupatilu. Doda se 2,2-difluoroetanol (8.1g, 99.1 mmol) i reakcija se zagreva 1 sat na 84oC. Reakcija se ohladi u ledenom kupatilu i sipa u 100ml hladnog 5% rastvora NaHCO3. Mešavina se ekstrahuje sa dietil etrom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni etar. Ostatak se destiliše pod vakuumom da se dobije 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat kao bistra tečnost (13.6g, 64%, bp~55oC). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.17-5.88 (1H), 4.61-4.13 (2H).

Faza 2: Izrada metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-l -karboksilata

2M rastvor (u mešavini etilbenzen/THF/heptan) LDA (36ml, 72mmol) u THF (80ml) se na

-40oC stavi u bocu sa THF (80ml) i tretira sa rastvorom metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (7.9g, 36.3mmol) u THF (17ml), uz održavanje temperature ispod -32oC. Reakcija se meša 30 min, a nakon toga se polako dodaje 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat, uz održavanje temperature <-28oC. Reakcija se meša u ledeno hladnom kupatilu i ostavi da se polako zagreje. Nakon 4 sata, reakcija se sipa u rastvor NH4Cl i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4 i koncentruju da se dobije smeđe ulje. Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 10% mešavinom etil acetat/heksan da se dobije metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilat kao smeđe ulje. (7.5g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.07-6.04 (1H), 6.02-6.00 (0.25H) 5.98-5.96 (1H), 5.88-5.86 (0.5H), 5.75-5.72 (2.25H), 5.36-5.30 (1H), 3.74 (3H), 2.53-2.41 (2H), 2.39-2.22 (2H), 2.19 (6H).

Faza 3: Izrada (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline

Rastvor metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (7.54g, 26.6mmol) u metanolu (60ml) se tretira sa 2.5N rastvorom NaOH (15ml, 37.5mmol) i meša 22 sata na sobnoj temperaturi. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podeli između dietil etra i vode. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se zakiseli sa 4N rastvorom HCl, ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilna kiselina kao smeđe ulje (6.59g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.12-6.09 (1H), 6.07-6.05 (0.25H), 5.99-5.96 (1H), 5.93-5.91 (0.5H), 5.79-5.76 (0.25H), 5.74 (2H), 5.38-5.32 (1H), 2.54-2.46 (2H), 2.43-2.25 (2H), 2.20 (6H).

Faza 4: Izrada terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2.2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

BOP= benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijumheksafluorofosfat

Rastvor (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline (6.12g, 22.6mmol) u DMF (45ml) se tretira sa N,N-diizopropiletilaminom (11.7ml, 67.2mmol) i BOP (11.93g, 27.0mmol) i meša 40 minuta u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Doda se (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan (4.46g, 22.5mmol) i reakcija se meša 18 sati. Reakcija se razblaži sa etil acetatom (100ml) i ispere sa 60% zasićenim rastvorom NaHCO3 (125ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4 i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje (16.8g). Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 50% mešavinom etil acetat/heksan da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao smeđe pena (7.86g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.25-6.19 (1H), 6.04-5.96 (1.25H), 5.85-5.81 (0.5H), 5.74-5.68 (2.25H), 5.37-5.25 (1H), 4.98-4.43 (2H), 3.73-3.29 (4H), 2.77-2.29 (2H), 2.26-2.09 (8H), 1.93-1.67 (2H), 1.46-1.34 (9H).

Faza 5: Izrada terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (7.86g, 17.5mmol) u metanolu (100ml) i vodi (30ml) se tretira sa hidroksilamin hidrohloridom (6.35g, 91.0mmol) i 50 m% rastvorom hidroksilamina (5.0ml, 81.6mmol). Reakcija se meša u atmosferi azota 39 sati i zagreje do 66oC. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i zaalkališe (pH-11) dodavanjem 2.5N rastvora NaOH. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3x150ml), ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova mešavina terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao smeđe ulje (9.12g, teoretski prinos 6.50g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 6: izrada terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-dlfluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat

Mešavina terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (6.50g, 17.5mmol) i 5% paladijum na ugljeniku u metanolu (100ml) se meša 21 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, pod pritiskom od 46psi. Reakcija se filtrira kroz celite i filter pogača se ispere sa metanolom. Filtrat i ispirci se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-dlfluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao smeđe ulje (6.67g, teoretski prinos 6.54g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 7; Izrada l,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4- O-metil-D-eritro-pentitola

Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (3.45g, 9.2mmol) u dihlorometanu (50ml) se na OoC tretira sa natrijum triacetoksiborhidridom (5.34g, 25.2mmol) i (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-onom (2.31 g, 17.8mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 0oC u atmosferi azota, a nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 47 sati. Reakcija se tretira sa 2.5N rastvorom NaOH (35mL) i meša 10 minuta. Reakcija se razblaži sa vodom i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Sloj dihlorometana se koncentruje pod sniženim pritiskom i podeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% mešavina metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije l,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol (2.13g, 47%) koji se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 8: Izrada 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (HCl so)

U rastvor 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola (2.13g, 4.4mmol) u 1,4-dioksan (20ml) se doda 4N rastvor HCl/1,4-dioksan (20ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Tečnost se procedi leaving gummy solid koji se rastvori u metanolu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u mešavini metanol/metilen hlorid i koncentruje da se dobije HCl so 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola kao smeđa pena (2.23g, teoretski prinos 1.85g) koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 9: Izrada 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola

HCl so 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (177mg, 0.42mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksan (3ml). U izmešani rastvor se doda Xantphos (36mg, 0.062mmol), Pd2(dba)3 (22mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (350mg, 1.07mmol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidin (195mg, 1.07mmol) rastvoren u 1,4-dioksan (1ml). Doda se DMSO (0.5ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 21.5 sati na 100oC. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao bela pena (43mg, 20%). LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2597 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1H), 6.74-6.46 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.29-4.50 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.77-3.55 (2H), 3.52-3.32 (6H), 3.30-3.21 (3H), 2.76-2.65 (1H), 2.51 -2.33 (1H), 2.21-1.84 (7H), 1.70-1.40 (5H).

Primer 25

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,43)-5-[4-

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 2-hloro-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2651 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.20 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.95-5.57 (1H), 5.07-4.73 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.49 (2H), 3.45-3.30 (6H), 3.28-3.20 (3H), 2.77-2.64 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.23-1.81 (7H), 1.73-1.41 (5H).

Primer 26

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 4-jodo-2-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2598 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.27 (1H), 6.74-6.70 (1H), 6.50-6.43 (1H), 5.93-5.59 (1H), 5.09-4.74 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.02 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.68-3.48 (2H), 3.39-3.20 (7H), 2.74-2.62 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.19-1.77 (7H), 1.70-1.40 (5H).

Primer 27

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-{trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina i uz izmenu faze 9 kako sledi. HCl so 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (175mg, 0.41 mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksana (3ml). Doda se trietilamin (0.2ml, 1.43mmol) kao i 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidin (237mg, 1.30mmol). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 14.5 sati na 100°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom, a kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao smeđe pena (126mg, 58%). LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2452 izračunato; 1H NMR (400 MHz. CDCl3) δ ppm 8.48-8.45 (1H), 6.79-6.78 (1H), 5.96-5.58 (1H), 5.10-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.69-3.55 (4H), 3.39-3.32 (4H), 3.30-3.21 (3H), 2.77-2.66 (1H), 2.52-2.40 (1H), 2.23-1.82 (7H), 1.70-1.39 (5H).

Primer 28

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 2-hloro-6-(trifluorometil)piridin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina i uz izmenu faze 9 kako sledi. U rastvor HCl soli 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1Sl4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (183mg, 0.43mmol) u DMSO (2ml) se doda trietilamin (0.2ml, 1.43mmol) i 2-hloro-6-(trifluorometil)piridin (179mg, 1.05mmol). Reakcija se zagreva 14.5 sati na 120oC. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i uz mešanje doda u ledeno hladnu vodu. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4 koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao smeđe pena (58mg 28%). LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2546 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.51 (1H), 6.91-6.89 (1H), 6.51-6.38 (1H), 5.94-5.54 (1H), 5.11-4.70 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.53 (2H), 3.51 -3.31 (6H), 3.27-3.20 (3H), 2.78-2.61 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.20-1.80 (7H), 1.68-1.38 (5H).

Primer 29

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2!2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 2-jodo-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2548 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1H), 8.01-7.93 (1H), 5.92-5.57 (1H), 5.09-4.75 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3:92-3.87 (1H), 3.68-3.48 (4H), 3.38-3.30 (4H), 3.28-3.20 (3H), 2.74-2.63 (1H), 2.51-2.32 (1H), 2.21-1.83 (7H), 1.75-1.42 (5H).

Primer 30

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2521 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28-8.26 (1H), 6.52-6.24 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.33-4.38 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.71-3.57 (2H), 3.49-3.33 (6H), 3.29-3.21 (3H), 2.75-2.66 (1H), 2.50-2.36 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.69-1.41 (5H).

Primer 31

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 27, koristeći 3-hloro-5-{trifluorometil)piridazin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2531 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1H), 6.74-6.68 (1H), 5.96-5.90 (1H), 5.37-4.84 (2H), 4.10-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.81-3.54 (3H), 3.47-3.34 (4H), 3.32-3.22 (4H), 2.77-2.67 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.72-1.46 (5H).

Primer 32

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2432 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.70-6.45 (1H), 5.26-5.21 (1H), 5.08-4.96 (1H), 4.08-4.03 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.61 (2H), 3.53-3.44 (1H), 3.42-3.20 (8H), 2.72-2.65 (1H), 2.56-2.27 (3H), 2.08-1.88 (5H), 1.80-1.47 (5H).

Primer 33

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 2-hloro-4-(trifluorometil)piridin umesto

2-hloro-6-(trifluorometil)piridina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2703 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.21 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.47-6.43 (1H), 5.06-4.71 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.40-3.20 (8H), 2.72-2.63 (1H), 2.53-2.27 (3H), 2.08-1.82 (5H), 1.78-1.45 (5H).

Primer 34

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 4-jodo-2-(trifluorometil)piridin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2610 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.25 (1H), 6.71-6.68 (1H), 6.46-6.42 (1H), 5.09-4.83 (1H), 4.55-4.52 (1H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.66-3.48 (3H), 3.36-3.18 (8H), 2.70-2.62 (1H), 2.51-2.27 (3H), 2.06-1.87 (5H), 1.80-1.45 (5H).

Primer 35

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-O-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanol u fazi 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 551.2426 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50-8.46 (1H), 6.81-6.80 (1H), 5.11-4.74 (2H), 4.13-4.06 (1H), 3.97-3.92 (1H), 3.67-3.59 (4H), 3.41 -3.25 (7H), 2.90-2.75 (1H), 2.54-2.33 (3H), 2.07-1.88 (5H), 1.79-1.58 (5H).

Primer 36

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-{{(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 2-hloro-6-(trifluorometil)piridin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2581 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.51 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.47-6.40 (1H), 5.12-4.70 (2H), 4.07-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.72-3.47 (3H), 3.40-3.31 (5H), 3.28-3.20 (3H), 2.73-2.64 (1H), 2.53-2.25 (3H), 2.10-1.80 (5H), 1.77-1.44 (5H).

Primer 37

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24 koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 1-jodo-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2443 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.01-7.96 (1H), 5.09-4.96 (2H), 4.09-4.04 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.68-3.57 (3H), 3.53-3.49 (1H), 3.39-3.23 (7H), 2.74-2.67 (1H), 2.54-2.29 (3H), 2.09-1.90 (5H), 1.81-1.49 (5H).

Primer 38

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24 koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.3073 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.21 (1H), 6.49-6.22 (1H), 5.25-4.93 (2H), 4.04-3.99 (1H), 3.89-3.83 (1H), 3.65-3.57 (2H), 3.46-3.17 (9H), 2.68-2.62 (1H), 2.52-2.26 (3H), 2.05-1.85 (5H), 1.76-1.43 (5H).

Primer 39

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifIuorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 3-hloro-5-(trifluorometil)piridazin umesto 2-hloro-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2344 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1H), 6.72-6.64 (1H), 5.32-4.82 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.91-3.86 (1H), 3.78-3.53 (3H), 3.42-3.18 (8H), 2.69-2.64 (1H), 2.52-2.24 (3H), 2.07-1.84 (5H), 1.76-1.44 (5H).

Primer 40

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1 počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 eksperimentalno, 509.2724 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1H), 6.72-6.68 (1H), 6.46-6.38 (1H), 5.90-5.75 (2H), 5.09-4.82 (2H), 4.02-3.12 (13H), 2.86-2.67 (1H), 2.46-2.16 (1H), 2.08-1.47 (7H), 0.84-0.64 (6H).

Primer 41

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 2 počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 510.2692 eksperimentalno, 510.2926 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43-8.42 (1H), 6.75-6.74 (1H), 5.90-5.77 (2H), 5.09-4.80 (2H), 4.01-3.16 (13H), 2.86-2.69 (1H), 2.45-2.17 (1H), 2.08-1.30 (7H), 0.82-0.66 (6H).

Primer 42

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 1 počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 eksperimentalno, 509.2680 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.52 (1H), 6.94-6.89 (1H), 6.52-6.40 (1H), 5.96-5.78 (2H), 5.12-4.84 (2H), 4.07-3.16 (13H), 2.90-2.69 (1H), 2.49-2.21 (1H), 2.12-1.42 (7H), 0.87-0.68 (3H)

Primer 43

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1, 2 i 5, koristeći (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-on u fazi 6 i 2-hloro-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 510.2692 eksperimentalno, 510.2699 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (1H), 8.04-7.95 (1H), 5.93-5.82 (2H), 5.17-4.91 (2H), 4.16-3.18 (13H), 2.91-2.69 (1H), 2.48-2.21 (1H), 2.10-1.52 (7H), 0.85-0.67 (6H)

Primer 44

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izrađuje se kako je opisano u primeru 24 koristeći 2,2,2-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanol u fazi 1 i preskačući faze 8 i 9. LC/MS (M+H) = 506.2842 eksperimentalno, 506.3033 izračunato; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86-4.65 (1H), 4.52-4.38 (1H), 4.09-4.03 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.68-3.23 (11H), 2.73-2.68 (1H), 2.55-2.24 (3H), 2.10-2.03 (1H), 1.96-1.89 (1H), 1.85-1.59 (7H), 1.54-1.47 (1H), 1.44-1.39 (9H).

Šema 3. Izrada Primera 45-59

a) NaOH. MeOH, H2O; b) BnOH. EDC, DMAP; c) LDA, R,COR2: d) NH2OH*HCl, NH2OH* H2O, MeOH; e) MeO-piranon, Na(OAc)3BH; f) TFAA; g) AcCl, piridin; h) H2, Pt/C; i) (COCl)2; j) arilpiperazin; k) K2CO3, MeOH: 1) NaBH4; m) HCl/dioksan; n) Ar-Cl. heat ili Pd katalizator

Primer 45

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-{6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1. Benzil (4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilat

Rastvor 11.04 g (50.4 mmol) metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata i 40 mL 2.5 M rastvora natrijum hidroksida u 100 mL MeOH se meša 45 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol. Preostali vodeni rastvor se doda u izmešanu mešavinu 20 g citratne kiseline, 100 mL vode i 100 mL dihlorometana. Faze se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje sa dve dodatne porcije dihlorometana. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije odgovarajuća kiselina kao smeđa guma (10.98 g).

U izmešani rastvor ove kiseline, 10 mL (96 mmol) benzil alkohola i 1.74 g (14 mmol) DMAP u 50 mL dihlorometana u toku 30 min doda se 13 g (69 mmol) EDO, u pet jednakih porcija. Nakon 18 h, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a preostali sirup se podeli između etra i vode. Organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom, sa ponovljenom ekstrakcijom vodene faze sa etrom. Kombinovana organska faza se suši (MgSO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom sirovog materijala na silika gelu koristeći 10% etil acetat u heptanu dobija se 13.75 g (93%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) pokazuje 60:40 mešavinu epimera: δ ppm 2.09 -2.32 (m, 1 H) 2.20 (s, 6 H) 2.67 - 2.85 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 0.6 H) 3.85 - 3.92 (m, 0.4 H) 5.16 (2s, 2 H) 5.26 - 5.34 (m, 0.6 H) 5.49 - 5.56 (m, 0.4 H) 5.74 (br. s., 2 H) 5.93 - 6.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.32 i 0.25 (10% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 296.2.

Faza 2. Benzil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

U hladan (-78oC), izmešan rastvor 6.17 g (20.9 mmol) benzil (4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Izrada SRT-0233) u 40 mL bezvodnog THF, u atmosferi Ar, se polako dodaje 23.3 mL komercijalnog 1.8 M rastvora LDA. Dobijeni rastvor se zagreje do 0o C, meša 10 min na ovoj temperaturi, a nakon toga ponovo ohladi na -78oC za dodavanje 2.3 mL (31 mmol) ciklociklobutanona. Ovaj rastvor se meša 1 h na -78oC, nakon toga neutrališe na -78o C sporim dodavanjem 4.0 mL 12N rastvora HCl u 10 mL THF. Dodaju se etil acetat i 1 M rastvor citratne kiseline u višku i mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Izvrši se ekstrakcija a nakon toga gasna hromatografija na silika gelu koristeći 25% etil acetat u heptanu da se dobije 5.55 g (73%) naslovljenog jedinjenja kao gusto ulje boje ćilibara. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.88 -2.31 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.27 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=14.5, 9.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.26 -5.32 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) 6.10 (dd, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.36 (30% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 366.2.

Faza 3. Benzil (1R,4S)-4-amino-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

Mešavina 5.52 g (15.1 mmol) benzil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Izrada SRT-0229), 8.20 g (120 mmol) hidroksilamin hidrohlorida i 7.0 mL 50% vodenog rastvora hidroksilamina (100 mmol) u 50 mL metanola se zagreva 8 h na 68 oC, a nakon toga ohladi. Doda se dovoljno vode da se rastvore nastali kristali i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol. pH dobijene mešavine se podesi na ~10 sa vodenim rastvorom NaOH, a nakon toga ekstrahuje sa nekoliko porcija dihlormetana. Organska faza se suši preko Na2SO4 a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4.15 g (96%) naslovljenog amina kao skoro bezbojno ulje, koje je dovoljno čisto za narednu reakciju. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.42 -1.53 (m, 1 H) 1.85 (dd, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 5.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288.2.

Faza 4. 1,5-Anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-

hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Rastvor 3.83 g (13.3 mmol) benzil (1R,4S)-4-amino-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Izrada SRT-0235) i 1.89 g (14.5 mmol) (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-ona u 26 mL dihlorometana se meša 10 min sa aktiviranim molekularnim sitima od 3Å, nakon toga ohladi do 0o C. U toku 10 min se doda natrijum triacetoksiborhidrid (3.35 g, 15.8 mmol) u nekoliko porcija i mešavina se meša 1.5 h. Zamućena mešavina se doda u dihlorometan i vodeni rastvor NaHCO3 + NaOH (pH -14) i vodena faza se ekstrahuje sa nekoliko dodatnih porcija dihlorometana. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom ostatka na silika gelu koristeći 3-5% metanolnog amonijaka (7M) u dihlorometanu dobija se 3.94 g (74%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.17-3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 2 H) 5.88 - 5.93 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.28-7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.41 (4% 7M rastvora metanolnog amonijaka u dihlorometanu). LC-MS ES+ 402.1.

Faza 5. 1,5-Anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(benziloksi)karbonil-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent- 2-en-l-il](trifluoroacetil)amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

U hladan (0o C), izmešani rastvor 805 mg (2.00 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(beziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 0.87 mL (5.0 mmol) diizopropiletiliamina u 6 mL dihlorometana se u kapima doda 0.61 mL (4.4 mmol) trifluoroacetatnog anhidrida. Rastvor se meša 2 h, nakon toga meša 30 min sa vodenim rastvorom natrijum citrata. Organska faza se izdvoji, suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1.36 g smeđeg ulje. Ulje se rastvori u 5 mL metanola i tretira sa 2 mL 7M rastvora metanolnog amonijaka. Nakon 1 h, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 15-20% etil acetat u dihlorometanu da se dobije 1.11 g (111%) naslovljenog jedinjenja kao ulje boje ćilibara, uz zadržavanje ostatka rastvarača. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 0 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.50 (t, J=11.4 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=1 1.6 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.00 (t, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (25% etil acetat u dihlorometanu). LC-MS ES+ 498.2.

Faza 6. 3-[{(1S,4R)-4-[1-(Acetiloksi)ciklobutil]-4-[(benziloksi)karbonil]ciklopent-

2-en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

U izmešani rastvor 3.58 g (7.2 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(beziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il](trifluoroacetil)amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola, 1.6 mL (9.2 mmol) diizopropiletilamina i 100 mg (0.82 mmol) DMAP u 10 mL dihlorometana u kapima se doda 5.1 mL (72 mmol) acetil hlorida. Rastvor se meša 18 h na sobnoj temperaturi, nakon toga ohladi na ledu i neutrališe sa vodenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahuje sa dodatnom količinom dohlorometana a kombinovane organske faze se suše (Na2SO4) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 8-10% etil acetat u dihlorometanu da se dobije 2.63 g (68%) naslovljenog jedinjenja kao viskozno žuto ulje. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35- 1.48 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.82- 1.94 (m, 1 H) 1.88 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.43 - 2.64 (m, 5 H) 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 -3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H). TLC Rf 0.39 (10% etil acetat-dihlorometan). LC-MS ES+ 540.2.

Faza 7. 3-[{(1R,3S)-3-[1-(Acetiloksi)ciklobutil]-3-

karboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Mešavina 2.62 g (4.86 mmol) 3-[{(1S,4R)-4-[1-(acetiloksi)ciklobutil]-4-[(beziloksi)karbonil]ciklopent-2-en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 750 mg svakog od 5% Pt/C i 5% Pd/C u 10 mL acetatne kiseline se brzo meša 18 h pod pritiskom gasa vodonika od 50 psi, a nakon toga filtrira kroz diatomejsku zemlju da se ukloni katalizator. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, uz dodavanje toluena da se azeotropno ukloni acetatna kiselina i da se dobije 2.25 g (103%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.50 -1.71 (m, 3 H) 1.74 -1.84 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 2.34 - 2.55 (m, 5 H) 2.60 (dd, J=14.3, 8.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 3.30 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.16-4.23 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452.1.

Faza 8. 3-{[(1R,3S)-3-[1-Acetiloksi)ciklobutil]-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)- 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}ciklopentil](trifluoroacetil)amino}- 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Izmešani rastvor 1.42 g (3.15 mmol) 3-[{(1R,3S)-3-[1-(acetiloksi)ciklobutil]-3-carboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola u 6 mL dihlorometana se u atmosferi argona tretira sa 6.5 mL rastvora oksalil hlorida u 2M dihlorometanu i 2 kapi bezvodnog DMF. Nakon 2 h, rastvor se osuši pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hlorid kao žuta pena. Ovaj materijal se rastvori u 8 mL dihlorometana. U 6 mL izmešanog rastvora se doda 562 mg (2.84 mmol) (1S,4S)-(-)-2-Boc-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana i 1.2 mL (6.9 mmol) diizopropiletilamina. Reaktivna mešavina se meša 18 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga se podeli između dihlorometana i 1M vodenog rastvora citratne kiseline. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 40-50% etil acetat u dihlorometanu da se dobije 1.44 g (97%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.34 - 1.62 (m, 12 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 2.27 (m, 7 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.40 - 2.65 (m, 4 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.64 (m, 9 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.60 (m, H) 4.85 - 4.94 (m, 1 H). TLC Rf 0.36 (1:1 etil acetat u dihlorometanu). LC-MS ES+ 632.3.

Faza 9. 1.5-Anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-

hidroksiciklobutil)ciklopentan(trifluoroacetil)amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 10. 1,5-Anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-

diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-

2,3-dideoksi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol

Mešavina 1.31 g (2.23 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil](trifluoroacetil)amino}-2.3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 860 mg (23 mmol) natrijum borhidrida u 6.3 mL etanola se meša 18 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga se podeli između vode i dihlorometana. Vodena faza se ekstrahuje sa dodatnom količinom dihlorometana a kombinovana organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 6-15% metanol u dihlorometanu dobija se 1.08 g (98%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.47 (m, 9 H) 1.56-2.35 (m, 14 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.11 -3.68 (m, 10 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 1 H) 4.84 - 5.16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494.3. HRMS izračunato za C26H43N3O6: 494.3230; dobijeno: 494.3260.

Faza 11. 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol dihidrohlorid

U 902 mg (1.827 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S)4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola se doda 10 mL 4M rastvora HCl u dioksanu i nekoliko kapi metanola dovoljno da se dobije bistar rastvor. Rastvor se meša 45 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 973 mg međuproizvodne soli kao pena. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.57- 1.70 (m, 1 H) 1.73- 1.93 (m, 4 H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.14- 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 3.35 - 3.77 (m, 12 H) 3.98 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.89 (s, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H). LC-MS ES+ 394.2.

Primer 45

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Rastvor 93 mg (0.20 mmol) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol dihidrohlorida, 91 mg (0.49 mmol) 2-hloro-6-trifluorometilpiridina i 0.14 mL (0.80 mmol) diizopropiletilamina u 0.5 mL DMSO se zagreva 18 h na 80o C, nakon toga ohladi i podeli između etil acetata i vode. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom RP-HPLC koristeći kao mobilnu fazu mešavinu acetonitril-voda koja sadrži 0.05% TFA. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.46 - 2.52 (m, 16 H) 3.26 - 3.54 (m, 8 H) 3.53 - 3.92 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=14.3 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno: 539.2894.

Primer 46

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu opisanom u izradi Primera 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 2.31 (m, 14 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 3.28 - 3.54 (m, 7 H) 3.57 - 3.91 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 8.14 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno: 539.2894.

Primer 47

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu opisanom u izradi Primera 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.65 -2.51 (m, 15 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44 (d, J=13.7 Hz, 1 H) 3.49 -3.98 (m, 7 H) 4.19 (dd, J=11.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=14.0 Hz, 1 H) 5.07 - 5.48 (m, 2 H) 7.16 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2812.

Primer 48

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifIuorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu opisanom u izradi Primera 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.57 -2.53 (m, 16 H) 3.31 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.35 - 3.79 (m, 10 H) 4.03 (dd, J=11.4, 4.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.75 (m, 2 H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2891.

Primer 49

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu opisanom u izradi Primera 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.54

(m, 1 H) 3.32 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.92 (m, 10 H) 4.04 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 6.45 - 7.05 (m, 3 H) 8.67 (s, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2830.

Primer 50

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Rastvor 93 mg (0.20 mmol) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S!4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol dihidrohlorida, 121 mg (0.442 mmol) 2-jodo-6-trifluorometilpirazina, 326 mg (1.0 mmol) cezijum karbonata, 24 mg (40 umol) XantPhos i 16 mg (28 umol) tris(dibezilidenaceton) paladijuma(0) u 0.8 mL dioksana i 0.4 mL DMSO se zagreva 18 h na 80o C u atmosferi argona, a nakon toga ohladi i podeli između etil acetata i vode. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 0-2-4% metanolnog amonijaka i 3% metanol u dihlorometanu da se dobije 89 mg (82%) naslovljenog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 2.40 (m, 16 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.09 - 3.49 (m, 10 H) 3.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2896.

Primer 51

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu opisanom u Primer 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 2.40 (m, 18 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.47 (m, 8 H) 3.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno: 539.2979.

Primer 52

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Faza 1. Benzil 4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45, Faza 2. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 2.11 (s, 6 H) 2.22 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 2 H) 5.24 - 5.31 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 5.99 (dd, 1 H) 6.03 (dd, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (30% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 354.2.

Faza 2. Benzil 4-amino-1-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45, Faza 3. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.81 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.83 (dd, 1 H) 5.89 (dd, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276.2.

Faza 3. 1,5-Anhidro-3-({4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-il}amino)-2,3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45, faza 4. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.41 -1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 3.24 - 3.46 (m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 2 H) 5.84 - 5.97 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (4% metanolnog amonijaka u dihlorometanu). LC-MS ES+ 390.2.

Faza 4. 1,5-anhidro-3-[(4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2- en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-2.3-dideoksi-4-O-metilipentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 5. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35 -1.75 (m, 2 H) 1.78 - 2.08 (m, 4 H) 2.24 - 2.54 (m, 4 H) 3.31 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 -4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.78 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.27 -7.44 (m, 5 H). Rf -0.34 (25% etil acetat-dihlorometan). LC-MS ES+ 498.2.

Faza 5. 3-[{4-[1-(acetiloksi)-l -metiletil]-4-[(benziloksi)karbonil]ciklopent-2-en-l-il}(trifluoroacetil)amino]-1.5-anhidro-2.3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 6. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 4 H) 1.82 -1.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 3.32 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 2 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 3 H) 6.11 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (40% etil acetat-heksan). LC-MS ES+ 550.2 za M+Na.

Faza 6. 3-[{3-[1-(Acetiloksi)-1-metiletil]-3-

karboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 7. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.86 (ni jedan, 1 H)1.51 -1.91 (m, 10 H) 2.02 - 2.04 (m, 3 H) 2.24 - 2.54 (m, 3 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H). LC-MS ES+ 440.2.

Faza 7. 3-[(3-[1-(Acetiloksi)-1-metiletil]-3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-

diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}ciklopentil)(trifluoroacetil)amino]-1,5-

anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 8. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35 -1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.66 (m, 6 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.97 - 2.33 (m, 7 H) 2.36 -2.65 (m, 2 H) 3.25 - 3.68 (m, 9 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 -4.64 (m, 2 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.38. LC-MS ES+ 642.3 (M+Na).

Faza 8. 1.5-Anhidro-3-{[3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopentil](trifluoroacetil)amino}-2,3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, Faza 9. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.08 -1.28 (m, 5 H) 1.36 - 2.77 (m, 18 H) 3.25 - 3.57 (m, 8 H) 3.68 - 3.91 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.73 (m, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H). TLC Rf 0.30 (2% MeOH u etil acetatu). LC-MS ES+ 578.3.

Faza 9. 1.5-anhidro-3-{[3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopentanamino}-2,3-dideoksi-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 10. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 1.37 - 1.90 (m, 16 H) 2.23 - 2.52 (m, 2 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.10-3.72 (m, 10 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 4.34 - 4.62 (m, 1 H) 4.80 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.19 (4% metanolnog amonijaka u dihlorometanu). HRMS izračunato za C25H43N3O6: 482.3230; dobijeno: 482.3276.

Faza 10. 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil)-3-(1-hidroksi-l-metiletil)ciklopentanamino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način koji je analogan opisanom u gore datom primeru 45, faza 11. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 - 1.25 (m, 3 H) 1.62 - 2.34 (m, 7 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.68 (m, 14 H) 3.98 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382.3.

Primer 52

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00- 1.20 (m, 6 H) 1.48 -1.60 (m, 1 H) 1.65-2.47 (m, 8 H) 3.13-3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.54 (m, 8 H) 3.55 -3.64 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 5.15 -5.26 (m, 1 H) 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno: 527.2939.

Primer 53

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 -1.19 (m, 6 H) 1.48 -1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.47 (m, 8 H) 3.09 - 3.68 (m, 10 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 1 H) 8.29 - 8.64 (m, 2 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2812.

Primer 54

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 -1.64 (m, 1 H) 1.63 - 2.18 (m, 7 H) 2.25 - 2.47 (m, 2 H) 3.13-3.65 (m, 10 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 2 H) 5.20 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=3.8 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2856.

Primer 55

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.20 (m, 7 H) 1.49 -2.46 (m, 10 H) 3.16 - 3.73 (m, 10 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.31 (m, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 8.84 (s, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2863.

Primer 56

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 -1.20 (m, 6 H) 1.45 -2.48 (m, 9 H) 3.08 - 3.66 (m, 10 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.85 - 5.11 (m, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2927.

Primer 57

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.82 -1.37 (m, 6 H) 1.64-2.67 (m, 10 H) 3.19 - 3.78 (m, 11 H) 3.91 -4.08 (m, 1 H) 4.15-4.28 (m, 1 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno: 527.2869.

Primer 58

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 45.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.47 -1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.46 (m, 9 H) 3.08 -3.68 (m, 11 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.75 - 5.28 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.30 - 8.77 (m, 2 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno: 527.2943.

Primer 59

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na način analogan onom opisanom u gore datom Primeru 50.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.45 -2.48 (m, 10 H) 3.15 - 3.69 (m, 10 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.88 - 5.31 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.28 - 8.63 (m, 3 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2905.

Primer 60/61

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofuran-3-il)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m,

2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).

Primer 62/63

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-treifluoro-

1-hidroksietil)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-

biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (m. 1 H),3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H).

Primer 64

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)ciklopentil)((lS,4S)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23(m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.6 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.1 (m, 2H) 2.0 (m, 4H), 1.6 (m, 2H).

Primer 65

((1S)3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=16 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H).

Primer 66

((1S,4S)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofuran-3-il)ciklopentil)metanon

1HNMR (400Mhz, CD3OD), δ 6.6 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.25 (d, J=4Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.85 (m, 1H). 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.4 (3H), 3.2 (d, J=4Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H).

Izrada Primera 67-71

Šeme, Izrada F-221

a) Boc2O, DIPEA; b) NBS, CCl4 nakon toga 10% Pd/C, H2; c) Cl-piridin-CF3, DIPEA, DMF; d) DAST, DCM, 0 °C; e) 4N rastvor HCl/dioksan, sobna temperatura

Faza 1. Izrada (1R,4S)-terc-butil 7-hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

U rastvor alkohola (2.48 g, 11.6 mmol) u DMSO (30 mL) se dodaju 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (2.0 g, 11.0 mmol) i TEA (3.4 mL, 24.2 mmol). Nakon zagrevanja mešavine na 95 °C u toku noći mešavina se sipa u H2O i vodena mešavina ekstrahuje 2X sa etrom. Organski ekstrakti se suše (Na2SO4) a rastvarač ukloni da se dobije ulje od koga se nakon hromatografije (silika, EtOAc:heptan) dobija produkt (1.0 g). LC/MS (M+Na) = 382 eksperimentalno, 382 izračunato.

Faza 2. Izrada (1R,4S)-terc-butil 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2 -karboksilata

U rastvor alkohola u DCM se na 0 °C, u kapima, doda DAST. Nakon završenog dodavanja, reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna mešavina se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3/DCM i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, suši (Na2SO4) a rastvarač ukloni da se dobije ulje, od koga se nakon hromatografije (silika, EtOAc:heptan) dobija traženi produkt (750 mg).

LC/MS (M+H) = 362.1491 eksperimentalno, 362.1491 izračunato. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.85 - 6.96 (2 H, m), 5.35 (1 H, d, J=55.6 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 4.47 (1 H, d, J=22.7 Hz), 3.64 (1 H, dd, J=10.2, 1.8 Hz), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H, m), 1.39 (9 H, d, J=12.4 Hz).

Faza 3. Izrada (1S,4R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptana

U rastvor (1R,4S)-terc-butil 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-

biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (700 mg, 1.9 mmol) u dioksanu (2 ml) se doda 4N rastvor HCl/dioksan (5 mL). Reaktivna mešavina se meša 5 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga razblaži sa etrom da se dobije precipitat koji se filtrira i sakupi da se dobije produkt kao HCl so (506 mg). LC/MS (M+H) = 262.0967 eksperimentalno, 262.1308 izračunato; 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=6.3, 1.0 Hz), 5.65 (1 H, dd, J=52.4, 1.9 Hz), 5.28 (1 H, s), 4.70 (1 H, s), 3.92 - 4.09 (2 H, m), 3.66 - 3.81 (2 H, m), 3.62 (1 H, S).

Faza 4. Izrada (1S,4R)-7-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptana

U rastvor (1R,4S)-terc-butil 7-hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (5 g, 14 mmol) u dioksanu (5 ml) se doda 4N rastvor HCl/dioksan (15 mL). Reaktivna mešavina se meša 6 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga razblaži sa etrom da se dobije precipitat koji se filtrira i sakupi da se dobije produkt kao HCl so (4.0 g). LC/MS (M+H) = 260.0 eksperimentalno, 260.0 izračunato; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.95 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 9.75 (br. s., 1 H)

Šema 5

b ili c a nakon toga b

Šema 6

b ili c a nakon toga b

a) DCM, TEA R1R2NH, sobna temperatura; b) 50% NaOH, EtOH, sobna temperatura; c) DAST, DCM, 0oC; d) HCl/dioksan; e) Pyr-Cl Et3N, DMSO, 100oC

Primer 67

((1R,4R,7S)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon

Izrađuje se analogno načinu iz primera 1, izuzev što se koristi (1R,4R,7R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan kao amin za udvajanje. LC/MS (M+H) = 529 eksperimentalno, 529 izračunato; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.92 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.39 (1 H, d, J=55.6Hz), 4.81 - 4.98 (2 H, m), 3.78 - 3.88 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.15 - 3.22 (4 H, m), 3.06 - 3.10 (1 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 2.68 - 2.77 (1 H, m), 2.22 - 2.32 (1 H, m), 1.93 - 2.09 (2 H, m), 1.61-1.72 (2 H, m), 1.35 - 1.53 (3 H, m), 1.21 - 1.29 (1 H, m), 1.08 - 1.20 (1 H, m), 0.82 (2 H, d, J=6.2 Hz), 0.64 - 0.77 (4 H, m)

Primer 68

((1R,4R,7S)-7- hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan -2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon

U rastvor (1S,3R)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarbonil hlorida (185mg, 0.463mmol) u CH2Cl2 (2mL) se dodaju Et3N (0.161ml, 1.16mmol) i (1R,4R,7R)-7-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan (100mg, 0.386mmol). Mešavina se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se nakon toga ispere sa NaHCO3 (1 X 3ml) i slanim rastvorom (1 X3ml). Organski sloj se nakon toga suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje, prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc- 70% MeOH/EtOAc) da se dobije TFA zaštićeni produkt, koji se nakon toga tretira 4 sata sa 2N rastvorom NaOH (0.5ml, 1 mmol) u THF (2ml) na sobnoj temperaturi, a nakon toga prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije 60 mg željenog produkta ( 30% ). LC/MS (M+H) = 527.2845 eksperimentalno, 527.2996 izračunato; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.76 (m, 4 H) 0.77 -0.88 (m, 3 H) 1.13 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.36- 1.48 (m, 3 H) 1.66 (dt, J=7.69, 3.84 Hz, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 (dt, J=13.55, 6.77 Hz, 2 H) 2.29 (dd, J=12.08, 8.05 Hz, 1 H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 -3.88 (m, 1 H) 4.26 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.72 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 8.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H)

Primer 69

((1R,4R)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon

2,2,2-trifluoro-N-((1R,3S)-3-((1R,4R,7S)-7-hidroksil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-5-karbonil)-3-izopropilciklopentil)-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid (30 mg, 0.057 mmol) u CH2Cl2 (2ml) se ohladi na 0 °C i u rastvor se doda DAST (0.025ml, 0.086mmol). Reaktivna mešavina se meša u toku noći i prečisti hromatografijom (10% EtOAc do 100% MeOH) da se dobije željeni produkt (16mg, 32%). LC/MS (M+H) = 529.2802 eksperimentalno, 529.3112 izračunato; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.78 (m, 5 H) 0.82 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.50 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 4 H) 3.31 - 3.34 (m, 1 H) 3.40 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=10.62 Hz, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 4.90 - 4.96 (m, 1 H) 5.31 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 8.31 (d, J=5.49 Hz, 1 H).

Primer 70

(1R,4R,7S)-terc-butil 7-hidroksi-5-((1S)-1-izopropil-3-(3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo{2.2.1]heptan-2-karboksilat

U rastvor (1S,3R)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarboksilne kiseline (0.95g, 2.5mmol) u CH2Cl2 (5mL) u atmosferi N2 se na 0 °C dodaju oksalil hlorid (623mg, 4.98mmol) i DMF (3 kapi). Mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, meša 2 sata, a nakon toga koncentruje. Kiseli hlorid se ponovo rastvori u DCM (10ml), ohladi na 0 °C i tretira sa (1R,4R,7S)-terc-butil 7-hidroksi-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilatom (534mg, 0.249mmol), a nakon toga sa Et3N (0.1ml, 0.75mmol). Dobijena mešavina se zagreje do sobne temperature i meša 2 sata. Rastvor se nakon toga ispere sa NaHCO3 (1 X5ml) i slanim rastvorom (1 X 5ml). Organski sloj se nakon toga suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje, prečisti hromatografijom (100% EtOAc- 60% MeOH/EtOAc) da se dobije sirovi međuproizvod koji se suši i koncentruje. Nakon toga se rastvori u EtOH (2ml) i tretira sa NaOH ( 3ml, 7.5mmol) u toku noći. Reaktivna mešavina se nakon toga prečisti hromatografijom (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije željeni produkt (300mg, 25%). LC/MS (M+H) = 482.3230 eksperimentalno, 482.3334 izračunato; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H) 0.80 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 2H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 1.43 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.85- 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 2.97 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 {m, 5 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.77 (m, 1 H).

Primer 71

terc-butil 7-fluoro-5-((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat

Terc-butil 7-hidroksi-5-((1S)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-(3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (100 mg, 0.173 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) se ohladi na 0 °C i u rastvor se doda DAST (0.036ml, 0.259mmol). Reaktivna mešavina se meša u toku noći i prečisti hromatografijom (10% EtOAc do 100% MeOH) da se dobije TFA zaštićeni produkt, koji se nakon toga 4 sata tretira sa 2.5N rastvorom NaOH (0.014ml, 0.5mmol) u THF (2ml) na sobnoj temperaturi, a nakon toga prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije 12 mg željenog produkta ( 14% ). LC/MS (M+H) = 484.3187 eksperimentalno, 484.3197 izračunato; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 0.81 (dd, J=7.14, 1.65 Hz, 3 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 13 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.16 - 2.28

(m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 7 H) 3.52 (d, J=10.62 Hz, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.35 (m, 1 H).

Biološke vrednosti

Ispitivanje CCR2 in vitro

Kapacitet novih jedinjenja iz pronalaska da antagoniziraju funkciju hemokin receptora (na primer, CCR2) može da se odredi koristeći odgovarajuće ispitivanje (na primer, ispitivanjem visokog protoka). Na primer, sredstvo može da se testira analizom ekstracelularne kiselosti, analizom kalcijumovog fluksa, analizom vezivanja liganda ili analizom hemotaksi (videti, na primer, Hesselgesser i saradnici, J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 i WO 98/02151).

U odgovarajućoj analizi, koristi se CCR2 protein, koji može da bude izolovan ili rekombinantno dobijen, a koji ima najmanje jednu osobinu, aktivnost ili funkcionalnu karakteristiku CCR2 proteina sisara. Specifična osobina može da bude osobina vezivanja (za, na primer, ligand ili inhibitor), aktivnost signalizacije (na primer, aktivacija G proteina sisara, indukcija brzog i kratkotrajnog porasta koncentracije citozolnog slobodnog kalcijuma [Ca++]i, funkcija celularnog odgovora (na primer, stimulacija hemotaksi ili oslobađanje medijatora inflamacije od strane leukocita) i slično.

U primeru analize vezivanja, kompozicija koja sadrži CCR2 protein ili njegovu varijantu se održava pod uslovima koji su pogodni za vezivanje. CCR2 receptor se dovodi u kontakt sa jedinjenjem koje se testira, a vezivanje se registruje ili meri.

U primeru analize na bazi ćelije, koriste se ćelije koje su stabilno ili kratkotrajno transfektovane sa vektorom ili kasetom ekspresije koja ima sekvencu nukleinske kiseline koja enkodira CCR2 receptor. Ćelije se održavaju pod uslovima koji su odgovarajući za ekspresiju receptora i dovode u kontakt sa sredstvom pod uslovima pod kojima može da dođe do vezivanja. Vezivanje može da se registruje pomoću standardnih tehnika. Na primer, obim vezivanja može da se odredi u odnosu na odgovarajuću kontrolu. Takođe, umesto celih ćelija, može da se koristi celularna frakcija, kao što je deo membrane, koja sadrži receptor.

Detekcija vezivanja ili formiranje kompleksa u analizi može da se registruje direktno ili indirektno. Na primer, sredstvo može da se obeleži sa pogodnim obeleživačem (na primer, fluorescentni obeleživač, obeleživač, izotopni obeleživač, enzimski obeleživač i slično) i vezivanje može da se odredi registrovanjem obeleživača. Specifično i/ili kompetitivno vezivanje može da se proceni studijama poređenja ili premeštanja, koristeći neobeleženo sredstvo ili ligand, kao sredstvo za poređenje.

Aktivnost jedinjenja iz pronalaska kao antagonista CCR2 može da se izrazi kao koncentracija inhibitora potrebna za inhibiciju 50% (IC50 vrednosti) specifičnog vezivanja u analizi vezivanja receptora, koristeći kao ligand 125I-obeležene MCP-1 i mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCe) izrađene od normalne krvi ljudi centrifugiranjem do određenog gradijenta gustine. Specifično vezivanje se definiše kao ukupno vezivanje (na primer, ukupan cpm na filterima) minus ne-specifično vezivanje. Ne-specifično vezivanje se definiše kao količina cpm koja se još uvek detektuje u prisustvu viška neobeleženog sredstva za poređenje (na primer, MCP-1).

IC50 vezivanja CCR2

Humane PBMCe se koriste za ispitivanje jedinjenja iz pronalaska u analizi vezivanja. Na primer, 200,000 do 500,000 ćelija se inkubira sa 0.1 do 0.2 nM 125I-obeleženih MCP-1, sa ili bez neobeleženog upoređivača (10 nM MCP-1) ili različitim koncentracijama jedinjenja koja se ispituju. 125I-obeležene MCP-1 se izrađuju odgovarajućim postupcima ili su nabavljeni iz komercijalnih izvora (Perkin Elmer, Boston MA). Reakcije vezivanja se vrše u 50 do 250 µL pufera za vezivanje koji sadrži 1M HEPES pH 7.2 i 0.1% BSA (albumin seruma govečeta), u toku 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Reakcije vezivanja se prekidaju sakupljanjem membrana, brzom filtracijom kroz filtre od staklenih vlakana (Perkin Elmer) koji su prethodno potopljeni u 0.3% polietilenamin ili puferu fosfatnih soli (PBS). Filtri se isperu sa približno 600 µL pufera za vezivanje koji sadrži 0.5 M rastvor NaCl ili PBS, nakon toga suše, a količina vezane radioaktivnosti se određuje brojanjem na Gamma brojaču (Perkin Elmer).

Još preciznije, naredna analiza može da se koristi za određivanje IC50 vrednosti za jedinjenja iz ovog pronalaska.

Analiza vezivanja hCCR2 (125I hMCP-1) male molekule

Sledeći reagensi i dobavljači su korišćeni u prethodnoj analizi:

MCP-1

Biosource # PHC1013

1 mg

rekonstituisan sa 2 ml pufera za vezivanje (0.5 mg po ml ili 60 uM)

125I MCP-1

Perkin Elmer #NEX332

25 uCi

rekonstituisan sa 0.2 ml PBS

RPMI 1640 sa L-glutamin

MediaTech/Cellgro # 10-040-CM

BSA

Sigma # A2153

HEPES

1 M rastvor

MediaTech/Cellgro # 25-060-CL

NaCl

Sigma # S7653

DOBAVLJAČI

Muliscreen BV Filter Plates

Millipore # MABVN1250

Multiscreen Punch Tips

Millipore #MADP19650

Multiscreen Filtration System Vacuum Manifold

Millipore # MAVM0960R

Sadržaj pakovanja normalne humane leukoforeze, nabavljen od Biological Specialty Corporation, Colmar, PA., se razblaži u odnosu 1:1 sa PBS, podeli u konične kivete zapremine 50 ml (preferirano manje od 40ml po kiveti) i doda se po 10 ml Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare 17-1440-02). Kivete se centrifugiraju na 2800opm u laboratorijskoj centrifugi, 30 minuta, bez prestanka, na sobnoj temperaturi. Sloj plazme se izvuče a sloj sa puferom se sakupi. Sakupljeni sloj sa puferom sa ispere dva puta sa 50 ml PBS i centrifugira na 1400opm uz prekide. Ćelije se izbroje. Ćelije se nakon toga razblaže do 1x107 ćelija po ml u puferu za vezivanje.

Ploče sa 96 otvora (kao što su, na primer, Millipore MultiScreen 96 ploče) se prethodno navlaže sa približno 100 µl pufera za vezivanje (RPMI+0.1% BSA + 20mM HEPES) i obeleže neposredno pre dodavanja jedinjenja.

Prednost je da se ploče sa jedinjenjem koje se testira čuvaju ili održavaju sa automatskim sistemom, kao što je, na primer, TelCel (Hamilton Storage Technologies, Inc., 103 South Street, Hopkinton, MA 01748 USA)

5 µl od 50 µM rastvora test jedinjenja u 100% DMSO se nanese u ploče sa 96 otvora od polipropilena sa U-dnom.

U svaki otvor se doda po 245 µl pufera za vezivanje za koncentraciju jedinjenja od 1µM u 2% DMSO.

50 µl 1µM jedinjenja se prenese u prethodno ovlažene Millipore ploče. Doda se

50 µl po otvoru 1x10E7 ćelija po ml sveže izrađenih humanih PBMCa.

Uzorci se pre-inkubiraju 30 minuta ili 1 sat na sobnoj temperaturi.

Doda se 50 µl 450pM 125I-hMCP-1 (Perkin-Elmer/NEN cat#NEX332025UC) za finalnu koncentraciju 125I-hMCP-1 od 150pM po otvoru.

Finalna koncentracija test jedinjenja je 0.333uM u 150µl ukupne zapremine sa 0.67% DMSO u svim otvorima. Kontrole za ovu analizu sadrže od 0% inhibicije i 100% inhibiciju sa 1 uM hMCP-1 (uslovi zasićenja). Sve analize se rade u duplikatu. Kontrole mogu da budu ponovljene u osam puta.

Uzorci se inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi.

Pufer se izvuče preko Millipore ploča. Ploče se isperu tri puta sa puferom za ispiranje (PRMI + 0.1% BSA + 20mM HEPES + 0.4 M NaCl).

Ploča za ceđenje se ukloni. Filter ploče se ostave da se osuše. Filtri se nakon toga ubace u plastične kivete. Na kraju, uzorak se broji na Gamma brojaču.

Sve IC50 ploča se ponavljaju na n=2.

U narednoj tabeli su sumirane IC50 vrednosti dobijene u opisanoj analizi.

Tabela 1. Biološke vrednosti

Model dijabetične nefropatije pacova

Model dijabetične nefropatije pacova se koristi za određivanje efekta zaštite bubrega farmakološkom inihibicijom CCR2. Streptozotocin (STZ)-indukovani dijabetični model pacova se široko koristi za studiju progresije dijabetičnog renalnog oboljenja. Injekcija STZ odmah izaziva razaranje pankreatičnih β-ćelija, zbog čega dolazi do hiperglikemije i progresije nefropatije, slično kao kod dijabetes melitusa kod ljudi. Dijabetes se indukuje kod mužjaka Wistar pacova pojedinačnom primenom STZ (45 mg/kg, iv). Tri dana nakon indukcije dijabetesa, ispituju se vrednosti glukoze u krvi našte. Životinje koje imaju vrednosti glukoze u krvi našte veće od 200mg/dL se uključuju u studiju. Nakon toga počinju svi tretmani. 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol se primenjuje u dozama od 0.03, 0.3, 1 i 10 mg/kg (mpk) (u hrani) u toku 11 nedelja. 24-časovni urin se sakuplja u 1, 4, 8 i 11-oj nedelji nakon tretmana za ispitivanje izlučivanja albumina u urinu u toku 24-sata (UAE). Kao što je očekivano, nakon indukcije dijabetesa, javlja se stalni porast u UAE u toku 11 nedelja ispitivanja u ovoj studiji. Tretman sa 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitolom značajno smanjuje UAE u dozama od 0.3 mpk (1.73±0.69 mg/24h), 1 mpk (1.09±0.20 mg/24h) i 10 mpk (0.71 ±0.22 mg/24h) u poređenju sa netretiranim STZ pacovima (4.32±1.34 mg/24h) u 8-oj nedelji i u svim dozama (2,17+1.31, 1.96+0.85, 1.66±0.65 i 1.02±0.32 mg/24h, u dozi od 0.03, 0.3, 1 i 10 mpk, tim redom, u odnosu na 6.36±2.08 mg/24h, netretiranih STZ pacova) za 11-u nedelju. Ovi rezultati pokazuju da farmakološka inhibicija CCR2 obezbeđuje zaštitu bubrega u toku razvoja i progresije dijabetične nefropatije i podržava antagonizam CCR2 kao novu terapeutsku strategiju za lečenje dijabetičnog renalnog oboljenja.

Claims

1. Jedinjenje Formule 1(a) ili 1(b): ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time što: A je O ili CF2 grupa; W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S; R1 je H ili C1-6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6alkil) ili C1-3alkoksi grupe; R2 i R3 su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, halo, (C3-C6)cikloalkil, CN, OH, CO2R, OCOR12 grupa; pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R12 grupe; R8 i R9 su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkiloksi, CN, OH, CO2R, OCOR12 grupa; pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH, CN ili CO2R12 grupe; R2 i R9, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten; R4 i R7, uzeti zajedno, mogu da formiraju 5-8 člani prsten. R4 i R5 su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3) alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R12, OCOR12 grupa, pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH ili CO2R12 grupe; R6 i R7 su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R12, OCOR12 grupa, pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa opciono supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R12 grupe; ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-7 članu spirocikličnu grupu; ili R4 i R5, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-7 članu spirocikličnu grupu; ili R3 i R4, zajedno sa C atomima za koji su vezani, formiraju spojenu 3-7 članu cikloalkil grupu ili 3-7 članu heterocikloalkil grupu; R10 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN grupa; R11 je aril ili heteroaril grupa, navedeni R11 je opciono, nezavisno supstituisan sa jednom ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ili CN grupom; R12 je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa; R13 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; R14 je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

2. Jedinjenje Formule II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R1 je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil grupa, navedena (C1-C6)alkil grupa je opciono supstituisana sa halo, CN, C(O)OH ili OH grupom; R2 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa; R3 R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su nezavisno H, (C1-C4)alkil, CN, halo ili amino grupa; R10 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi (C3-C6)cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN grupa; R11 je aril ili heteroaril grupa, navedena R11 grupa je opciono, nezavisno supstituisana sa jednom ili više (C1-C6)alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ili CN grupom; W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2 grupa, O ili S; R13 i R14 su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH grupa; i R15 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R1 je H ili (C1-C6)alkil grupa R2 je (C1-C6)alkil ili (C1-C6)haloalkil grupa R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su svaki H; R11 je ili pri čemu su X, Y, Z, Q i D nezavisno N ili CR16 i pri čemu su 0, 1, 2 ili 3 od X, Y, Z, Q i D = N; i pri čemu su T, U i V nezavisno izabrani od CH, N, S ili O, pod uslovom da T i U nisu oba istovremeno O ili S; svaki R16 je nezavisno H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi ili CN grupa; R17 je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C1-C6)alkoksi grupa; i W je CR13R14, C(O), CHOR15, CHF ili CF2 grupa.

4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R2 je metil grupa.

5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R10 pri čemu je R18 H ili (C1-C6)alkil grupa.

6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R11 ili

7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, aznačeno time što je R11 ili

8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je R10 , ili a R11 je ili

9. Jedinjenje naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)- 5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept- 2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2- il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2- il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2- il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2- il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}- 4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}- 4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-126-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3- (trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,43)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-{trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2!2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-O-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-{{(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifIuorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-{6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifIuorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

10. Jedinjenje formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nosač.

13. Postupak za lečenje oboljenja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokin receptora kod pacijenta, naznačen time što uključuje primenu na tom pacijentu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

14. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačen time što je navedeni hemokin receptor CCR2 ili CCR5.

15. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačen time što je navedeno oboljenje reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipleskleroza, bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, fibroza jetre, virusno oboljenjo, kancer, astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, degeneracija rožnjače povezana sa godinama, alergija na hranu, trovanje ribom iz roda skuša, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, trombotična bolest, upala srednjeg uha, fibroza, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepsa, restenoza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća, artritis, nefritis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštećenje nerava, sarkoidoze, hepatitis, endometrioza, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonije, odloženi tip hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća, poremećaji na očima ili gojaznost.

16. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-11 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za tretman reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, lupusa, multipleskleroze, bola, odbacivanja transplanta, dijabetesa, fibroze jetre, virusnog oboljenja, kancera, astme, sezonskog i hroničnog alergijskog rinitisa, sinuzitisa, konjuktivitisa, degeneracije rožnjače povezane sa godinama, alergije na hranu, trovanja ribom iz roda skuša, psorijaze, nediferencirane spondiloartropije, gihta, urtikarije, pruritisa, ekcema, inflamatornog oboljenja creva, trombotične bolesti, upale srednjeg uha, fibroze, ciroze jetre, srčanog oboljenja, Alzheimer-ove bolesti, sepse, restenoze, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, sindroma nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućne fibroza indukovane lekovima, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća, artritisa, nefritisa, atopičnog dermatitisa, šloga, akutnog oštećenja nerava, sarkoidoze, hepatitisa, endometrioza, neuropatičnog bola, hipersenzitivnog pneumonitisa, eozinofilne pneumonije, odloženog tipa hipersenzitivnosti, interstitalnog oboljenja pluća, poremećaja na očima ili gojaznosti.