JP2016029038A - 加齢黄斑変性の予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】新規加齢黄斑変性の予防または治療剤の提供。
【解決手段】式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤。

（Ｒ^１〜Ｒ^３は各々独立にＨ、低アルキル基又はハロゲン原子で低級アルキル基；Ｒ^４は非置換又はＲ^５で置換されている６員の含窒素芳香環基；Ｒ^５はハロゲン原子又低級アルキル基）
【選択図】なし

Description

本発明は、３−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体、特に、式（１）：

で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩（以下、「本化合物」ともいう）を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤に関する。

加齢黄斑変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、以下「ＡＭＤ」ともいう）は、現在、先進国における失明の主要原因疾患の１つであり、主に５０歳以上の高齢者に見られる。加齢黄斑変性は黄斑の加齢に伴う変化によって起こる疾患であり、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性およびこれらの前駆病変である初期加齢黄斑変性に大別される。ここで、滲出型加齢黄斑変性は高齢者の黄斑に脈絡膜から新生血管が発生し、網膜色素上皮または網膜下に出血や滲出性病変を生じ、ついには瘢痕組織を形成する疾患である。一方、萎縮型加齢黄斑変性は黄斑部の萎縮やドルーゼンの蓄積を伴う疾患である。

滲出型加齢黄斑変性の基本となる病態は、脈絡膜血管新生であり、黄斑の網膜色素上皮細胞、ブルッフ膜、脈絡膜血管などの加齢変化を基盤にして発症すると考えられている。しかし、脈絡膜血管新生の発症原因・メカニズムはいまだ解明されていない点が多く、今後の発展が期待される領域である。一方、初期加齢黄斑変性および萎縮型加齢黄斑変性においては、脈絡膜血管新生を伴わないことが知られている。なお、萎縮型加齢黄斑変性においては、萎縮に伴う光受容体細胞の変性（細胞死）により視力低下が生じると考えられており、光受容体細胞保護が新たな治療法として注目されている（非特許文献１）。

一方、ケモカイン受容体モジュレーターとしての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体が開示され、複数の当該誘導体の合成例が記載されている。また、当該誘導体のケモカイン受容体ＣＣＲ２に対する拮抗作用や糖尿病性腎障害ラットモデルにおける腎臓保護作用が検証されている（特許文献１）。

しかしながら、３−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体、特に、式（１）：

で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩（本化合物）の加齢黄斑変性に対する予防または治療効果について検討した報告はない。ましてや本化合物が、初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性または滲出型加齢黄斑変性のいずれの型の加齢黄斑変性に対して予防または治療効果を有するか否か検討した報告もない。

国際公開２０１０／０６１３２９号パンフレット

Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ， １１（５）， ６２５−６３９ （２００７）

本発明の課題は、３−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤を提供することである。

本発明者らは、３−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体を有効成分として含有する新たな加齢黄斑変性の予防または治療剤を探索すべく鋭意研究を行ったところ、本化合物が、網膜や脈絡膜といった後眼部組織において、優れた血管新生阻害作用および血管透過性亢進抑制作用を有することを見出し、本化合物が加齢黄斑変性、特に滲出性加齢黄斑変性に対して、優れた予防または治療効果を有することを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は以下に関する。

本発明は、式（１）：

［式（１）中、
Ｒ^１は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒ^２は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒ^４は、非置換またはＲ^５で置換されている、６員の含窒素芳香環基を示し；
Ｒ^５は、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す］
で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤である。

また、本発明の他の態様は、
上記式（１）中、
Ｒ^１が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、
Ｒ^２が、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ^３が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、
Ｒ^４が、式（２ａ）または（２ｂ）：

を示し、
Ｒ^５が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す、
化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤である。ここで、式（２ａ）または（２ｂ）中の・は、Ｒ^４が結合する窒素原子との結合点を示す。

また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される化合物が、
式（１’）：

で示される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤である。

また、本発明の他の態様は、
上記式（１）または式（１’）中、
Ｒ^１が、メチルを示し、
Ｒ^２が、水素原子を示し、
Ｒ^３が、イソプロピルを示し、
Ｒ^４が、式（２ｂ）：

を示し、
Ｒ^５が、トリフルオロメチルを示す、
化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤である。ここで、式（２ｂ）中の・は、Ｒ^４が結合する窒素原子との結合点を示す。

また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤であって、当該加齢黄斑変性が滲出性加齢黄斑変性である、予防または治療剤である。

また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脈絡膜血管新生阻害剤である。

また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤であって、投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与または経口投与である、予防もしくは治療剤、または阻害剤である。

また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤であって、剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である、予防もしくは治療剤、または阻害剤である。

さらに、本発明は以下にも関する。

本発明の他の態様は、加齢黄斑変性の予防または治療における使用のための、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩である。

また、本発明の他の態様は、加齢黄斑変性の予防または治療用の医薬の製造のための、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の使用である。

また、本発明の他の態様は、治療有効量の上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩および添加剤を含む、加齢黄斑変性の予防または治療のための医薬組成物である。

また、本発明の他の態様は、加齢黄斑変性の予防または治療のための方法であって、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法である。

本発明によれば、上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、加齢黄斑変性、特に滲出性加齢黄斑変性の予防または治療剤を提供することができる。

以下に、本発明について詳細に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。

「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖または分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基が好ましい。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。

「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、１または複数個（例えば、２または３個）のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基が好ましい。具体例として、トリフルオロメチルなどが挙げられる。なお、ハロゲン原子が複数個存在する場合、それらのハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。

「６員の含窒素芳香環基」とは、６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個は窒素原子である、単環式または多環式の芳香環を示し、環原子として窒素原子が１または２個含まれる芳香環が好ましい。具体例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。

本発明の加齢黄斑変性の予防または治療剤に含まれる化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することができる。例えば、国際公開２０１０／０６１３２９号パンフレットなどに記載された方法に準じて製造することができる。また、当該化合物の幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）または互変異性体は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどの通常の方法により、単離、精製することもできる。

本発明の加齢黄斑変性の予防または治療剤に含まれる化合物は、式（１）：

で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩である。

上記式（１）で表される化合物に幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）または互変異性体が存在する場合は、それらも当該式（１）で表される化合物の範囲に含まれる。また、当該式（１）で表される化合物は、その幾何異性体（シス−トランス異性体）、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）および互変異性体の群から選択される１または２以上の異性体の混合物であってもよい。

上記式（１）中、Ｒ^１は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。

上記式（１）中、Ｒ^２は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。

上記式（１）中、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。

上記式（１）中、Ｒ^４は、非置換またはＲ^５で置換されている、６員の含窒素芳香環基を示す。

上記式（１）中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。

各置換基の好ましい例を以下に示す。

上記式（１）中、Ｒ^１は、好ましくは、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基、特に好ましくは低級アルキル基であり、最も好ましくはメチルである。

上記式（１）中、Ｒ^２は、好ましくは、水素原子または低級アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である。

上記式（１）中、Ｒ^３は、好ましくは、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、特に好ましくは低級アルキル基であり、最も好ましくはイソプロピルである。

上記式（１）中、Ｒ^４は、好ましくは式（２ａ）または（２ｂ）であり、特に好ましくは式（２ｂ）である。

上記式（１）中、Ｒ^５は、好ましくは低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。

上記式（１）は、好ましくは式（１’）：

である。

上記式（１）または式（１’）で示される化合物の具体例としては、式（１ａ）：

で示される、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（以下、「化合物１ａ」ともいう）、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物など）が挙げられる。

また、上記式（１）または式（１’）で示される化合物の具体例としては、式（１ｂ）：

で示される、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（以下、「化合物１ｂ」ともいう）、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物など）が挙げられる。

上記式（１）、（１’）、（１ａ）または（１ｂ）で示される化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、無機酸との塩または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。

上記式（１）、（１’）、（１ａ）または（１ｂ）で示される化合物は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。

上記式（１）、（１’）、（１ａ）または（１ｂ）で示される化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明化合物の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。

本発明において、加齢黄斑変性とは、前述の通り、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性およびこれらの前駆病変である初期加齢黄斑変性を示す。

本化合物は、加齢黄斑変性の予防または治療に使用する場合、患者に対して経口的または非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられる。本化合物を眼に局所投与する際に用いられる好ましい剤型としては、点眼剤もしくは眼軟膏剤が用いられ、または、注射剤、特に、結膜下投与剤、テノン嚢投与剤または硝子体内投与剤が用いられる。本化合物を有効成分として含有する製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに本発明の治療効果の持続作用をより有効に生かすために、眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ化された製剤としてもよい。

例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

例えば、注射剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、増粘剤などを必要に応じて選択して用い、調製することができる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロースなどが挙げられる。

例えば、点眼剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどが挙げられる。

例えば、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。

例えば、挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。

例えば、眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。

本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、眼球容積、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜１００００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜２５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。

以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［薬理試験１］
レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４０（２）， ４５９−４６６ （１９９９））を用いて、本化合物の有用性を評価した。

（クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル動物の作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて１眼につき８ヶ所散在状に実施した（凝固条件：スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１秒）。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。

（試験化合物）
本薬理試験では、本化合物として、国際公開２０１０／０６１３２９号パンフレットに記載の合成方法に準じて合成した上記化合物１ｂを使用した。

（薬物投与方法）
化合物１ｂを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）に０．２および２ｍｇ／ｍＬになるように混合し、１および１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物１ｂ含有投与液を光凝固手術日より手術日を含めて７日間１日２回経口投与した。なお、基剤投与群には１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を同様に投与した。

（評価方法）
光凝固後７日目、ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、１０％フルオレセイン溶液０．１ｍＬを陰茎静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。蛍光眼底造影で、蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性（血管新生なし）、蛍光漏出が認められたスポットを陽性と判断した。また、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが２箇所存在した時に陽性（血管新生あり）と判定した。その後、式１に従い、レーザー照射８ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から脈絡膜血管新生発生率（％）を算出し、式２に従い、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物１ｂの結果を表１に示す。なお各投与群の例数は６から８である。

［式１］：
脈絡膜血管新生発生率（％）＝（陽性スポット数／全光凝固部位数）×１００

［式２］：
抑制率（％）＝｛（Ａ_０−Ａ_Ｘ）／Ａ_０｝×１００
Ａ_０：基剤投与群の脈絡膜血管新生発生率
Ａ_Ｘ：薬物投与群の脈絡膜血管新生発生率

表１から明らかなように、化合物１ｂが、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデル動物において脈絡膜血管新生を阻害することが示された。以上の結果から、本化合物が、脈絡膜において優れた血管新生阻害作用を有し、加齢黄斑変性、特に滲出型加齢黄斑変性に対して優れた予防または治療効果を有することが示された。

［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。

処方例１ 点眼剤
１００ｍＬ中
本化合物 １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

滅菌精製水に本化合物およびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。本化合物の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

処方例２ 眼軟膏
１００ｇ中
本化合物 ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、本化合物を加え、これらを十分に混合した後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。本化合物の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。

処方例３ 錠剤
１００ｍｇ中
本化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ

本化合物、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、本化合物、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースの添加量を適宜変えることにより、１００ｍｇ中の本化合物の含有量が０．１ｍｇ〜５０ｍｇの錠剤を調製できる。

処方例４ 注射剤または硝子体内投与剤
１０ｍＬ中
本化合物 １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
滅菌精製水 適量

滅菌精製水に本化合物およびそれ以外の上記成分を加え、充分に混合して溶解または懸濁し注射剤を調製する。本化合物およびそれ以外の上記成分の添加量を適宜変えることにより、１０ｍＬ中の本化合物の含有量が２ｍｇ〜２００ｍｇの注射剤を調製できる。このようにして調製した注射剤は眼内投与のための注射剤、例えば硝子体内投与剤として投与することができる。

Claims (8)

1. 式（１）：
   

   

   
   ［式（１）中、
   Ｒ^１は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
   Ｒ^２は、水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
   Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
   Ｒ^４は、非置換またはＲ^５で置換されている、６員の含窒素芳香環基を示し；
   Ｒ^５は、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す］
   で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する加齢黄斑変性の予防または治療剤。
2. 式（１）中、
   Ｒ^１が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、
   Ｒ^２が、水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ^３が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、
   Ｒ^４が、式（２ａ）または（２ｂ）：
   

   

   を示し、
   Ｒ^５が、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す、
   請求項１記載の予防または治療剤。
3. 式（１）が、式（１’）：
   

   

   
   を示す、請求項１または２記載の予防または治療剤。
4. 式（１）または式（１’）中、
   Ｒ^１が、メチルを示し、
   Ｒ^２が、水素原子を示し、
   Ｒ^３が、イソプロピルを示し、
   Ｒ^４が、式（２ｂ）：
   

   

   
   を示し、
   Ｒ^５が、トリフルオロメチルを示す、
   請求項１〜３のいずれか１項記載の予防または治療剤。
5. 加齢黄斑変性が滲出性加齢黄斑変性である、請求項１〜４のいずれか１項記載の予防または治療剤。
6. 上記式（１）で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脈絡膜血管新生阻害剤。
7. 投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与または経口投与である、請求項１〜６のいずれか１項記載の予防もしくは治療剤、または阻害剤。
8. 剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である、請求項１〜７のいずれか１項記載の予防もしくは治療剤、または阻害剤。