EA020470B1 - 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора хемокина - Google Patents

3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора хемокина Download PDF

Info

Publication number
EA020470B1
EA020470B1 EA201170721A EA201170721A EA020470B1 EA 020470 B1 EA020470 B1 EA 020470B1 EA 201170721 A EA201170721 A EA 201170721A EA 201170721 A EA201170721 A EA 201170721A EA 020470 B1 EA020470 B1 EA 020470B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
trifluoromethyl
diazabicyclo
carbonyl
anhydro
Prior art date
Application number
EA201170721A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170721A1 (ru
Inventor
Раджеш Венкатесваран Деврадж
Вей Хуанг
Роберт Оуэн Хьюгес
Дональд Джозеф Роджиер Дж.
Джон Исидро Труджилло
Стив Рональд Тёрнер
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201170721A1 publication Critical patent/EA201170721A1/ru
Publication of EA020470B1 publication Critical patent/EA020470B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Изобретение касается соединения формулы I(а) или I(b)или его фармацевтически приемлемой соли, где значения заместителей являются такими, как указано в данном документе.

Description

Область изобретения
Данное изобретение касается соединений, модулирующих активность рецепторов хемокинов, таких как ССК2 и ССК5. Соединения можно использовать, например, для лечения заболеваний, связанных с экспрессией или активностью рецептора хемокина.
Предпосылки изобретения
Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносной системы в пораженные ткани инициирует нормальный ответ организма на воспаление. Процесс, так же известный как пополнение лейкоцитов, тоже относится к возникновению и прогрессу воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Патология этих заболеваний является результатом атаки иммунной системой тела нормальных тканей. Соответственно, предупреждение и блокировка попадания лейкоцитов в ткани мишени воспалительных, аутоиммунных заболеваний и рака будет эффективным терапевтическим вмешательством.
Инфильтрация моноцитов/макрофагов в местах воспаления относится к белкам, таким как моноцитарный хемоатрактантный белок-1 (МСР-1, ССЬ2). Макрофаги продуцируют хемокины, такие как макрофагальный белок воспаления-1-бета (ΜΙΡ-1β, ССЬ4). Такие белки взаимодействуют с рецептором хемокинов, например, ССК2 и ССК5. Модулирование, такое как антагонизм или ингибирование, ССК2 или ССК5 поможет в лечении широкого круга заболеваний.
Идентификация соединения, которое модулирует активность рецепторов хемокинов, является желаемым достижением в разработке фармацевтических агентов для лечения заболеваний, связанных с активностью рецептора хемокина. Соединения данного изобретения помогают в достижении этих и других целей.
Краткое описание изобретения
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к соединению формулы 1(а) или 1(Ь)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
А означает О или СР2;
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СИР, СР2, О или 8;
К1 означает Н или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из гало, ОН, СО2Н, СО2-(С1-6-алкил) или С1-3-алкокси;
К2 и К3 каждый независимо означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, гало, (С3-С6)циклоалкил, СИ, ОН, ОСОК12; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СИ или СО2К12;
К8 и К9 каждый независимо означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3С6)циклоалкилокси, СИ, ОН, ОСОК12; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СИ или СО2К12;
К2 и К9 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо;
К4 и К7 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо.
К4 и К5 каждый независимо означает Н, СИ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, СО2К12, ОСОК12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН или СО2К12;
К6 и К7 каждый независимо означает Н, СИ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, СО2К12, ОСОК12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН или СО2К12;
или К2 и К3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный спироциклил;
или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный спироциклил;
или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют конденсированный 3-7-членный циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)алкоксициклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил или СИ,
К11 означает арил или гетероарил, указанный К11, необязательно, независимо замещен одной или
- 1 020470 несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, ОН, амино, Ο(Θ)ΝΗ2, ΝΗ28Ο2, 8Р3 или СЫ;
К12 означает Η, (С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
К13 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН;
К14 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН; и
К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, где арил выбирают из группы, включающей фенил, бифенилил, инденил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензооксазол, бензимидазол, изохинолинил, изоиндолил, бензотриазол, индазол и акридинил;
гетероарил выбирают из группы, включающей фурил, тиенил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил;
алкоксициклоалкил выбирают из группы, включающей алкоксициклопропил, алкоксициклобутил, алкоксициклопентил, алкоксициклогексил, алкоксициклогептил и алкоксициклопентенил;
гетероциклоалкил означает карбоцикличексое кольцо (моно- или полициклическое), включающее 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из группы, содержащей азот, кислород и серу; и гетероциклоалкил выбирают из группы, включающей тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиран, диоксан и тиазолидинил.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение не ограничивается вариантами осуществления, указанными в данном описании, и может быть модифицировано.
А. Определение терминов
К следующим терминам приводятся определения, которые надо использовать, если в формуле изобретения или где-либо еще в описании не указано иное.
Термин арил включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенилил, инденил, нафтил, а так же ароматические углеродные кольца, конденсированные с гетероциклом, такие как бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензооксазол, бензимидазол, изохинолинил, изоиндолил, бензотриазол, индазол и акридинил.
Термин гетероарил включает моно- и полициклические ароматические кольца, которые содержат от 3 до 20, или от 4 до 10 атомов кольца, как минимум один из которых является гетероатомом, таким как кислород, сера, фосфор или азот. Примеры таких групп включают фурил, тиенил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил.
Термин циклоалкил касается циклизованных углеводородов (моно- и полицикличных), таких как циклизованный алкил, алкенил или алкинил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил означает С3-14, С3-10, С3-8, С3-7, С3-6 или С3-5. В некоторых вариантах осуществления каждый циклоалкильный остаток содержит от 3 до 14, от 3 до 10 или от 3 до 6 кольцообразующих атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит 0, 1 или 2 двойных или тройных связи. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил и т.д. В данной заявке циклоалкил так же включает содержащие мостик циклические углеводороды, такие как адамантил и т.д.
Гетероциклические и карбоциклические кольца (моно- или полициклические), которые содержат в кольце один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит 3-8 членов кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит 3-6 членов кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит 1, 2 или 3 гетероатомов. Гетероциклы могут быть насыщенными или ненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы содержат 0, 1 или 2 двойные или тройные связи. Кольцообразующие атомы углерода и гетероатомы могут так же нести оксо или сульфидные заместители (такие как СО, С8, 8Ο, δΟ2, ΝΟ и т.д.). Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, азетидинил, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиран, диоксан и тиазолидинил.
Монозамещенный арил относится к арилу с одним заместителем. Полизамещенный арил относится к арилу с 2 или несколькими заместителями (такими как 2-4 заместители). Монозамещенный гетероарил относится к гетероарилу с одним заместителем. Полизамещенный гетероарил относится к гетероарилу с 2 или несколькими заместителями (такими как 2-4 заместители). Монозамещенный циклоалкил (или углеродное кольцо) относится к циклоалкилу с одним заместителем. Полизамещенный циклоалкил (или углеродное кольцо) относится к циклоалкилу с 2 или несколькими заместителями (такими как 2-4 заместителя). Монозамещенный гетероцикл относится к гетероциклу с одним заместителем. Полизамещенный гетероцикл относится к гетероциклу с 2 или несколькими заместителями (такими как 2-4 заместители).
Термин гало, сам по себе или как часть другого заместителя, означает фтор, хлор, бром или йод, пока не указано обратное. Аналогичным образом, термин, такой как галоалкил, включает моногалоалкил
- 2 020470 и полигалоалкил. Например, термин галоалкил, такой как галоЩ-СДалкил, включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.д.
Термин алкил, при употреблении как самого по себе, так и как суффикс, включает как неразветвленную цепь, так и разветвленные структуры, такие как первичные алкилы, вторичные алкилы и третичные алкилы. Эти группы могут содержать до 15, или до 8, или до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил означает С1-10, С1-8, С1-6, С1-5, С1-4 или С1-3. Примеры алкилов включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, изобутил и втор.-бутил. Аналогичным образом термины алкенил и алкинил относятся к ненасыщенным неразветвленным или разветвленным структурам, которые содержат, например, от 2 до 12, или от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил или алкинил означает С2-10, С2-8, С2-6, С2-5, С2-4 или С2-3. Примеры алкенила и алкинила включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
Термин носитель описывает ингредиент, отличающийся от соединения. Носителями могут быть фармацевтически приемлемый материал или среда. Примеры включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, экципиент, растворитель или инкапсулирующий материал.
Фраза взаимодействие с рецептором хемокина означает ίη νίνο, ех νίνο или ίη νίΐτο контакт с рецептором хемокина и включает введение соединения или соли данного изобретения субъекту с рецептором хемокина, а так же, например, введение соединения или соли изобретения в образец, который содержит клеточный неочищенный или очищенный материал, содержащий рецептор хемокина. Например, контакт включает взаимодействие соединения с рецептором, такое как связывание.
Термин субъект относится к любому животному, включая млекопитающих, таких как мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, кони, приматы или люди.
Термин лечение включает паллиативное, восстановительное или предупредительное (профилактика) лечение субъекта. Термин паллиативное лечение относится к лечению, которое облегчает или уменьшает воздействие или состояние субъекта, без вылечивания состояния. Термин восстановительное лечение (и соответствующий термин профилактика) относится к лечению, которое предупреждает появление состояния у субъекта. Термин предупредительное лечение (целебное) относится к лечению, которое останавливает развитие, уменьшает патологические проявления или полностью вылечивает состояние субъекта. Лечение осуществляют терапевтически эффективным количеством соединения, солью или композицией, которая вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы или субъекта, установленным лицом, таким как исследователь, доктор, ветеринар или клиницист.
В. Соединения
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к соединению формулы 1(а) или !(Ь)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
А означает О или СР2;
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СИР, С?2, О или 8;
К1 означает Н или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из гало, ОН, СО2Н, СО2-(С1-6-алкил) или С1-3-алкокси;
К2 и К3 каждый независимо означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, гало, (С3-С6)циклоалкил, СЫ, ОН, ОСОК12; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СЫ или СО2К12;
К8 и К9 каждый независимо означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С3-С6)циклоалкил, СЫ, ОН, ОСОК12; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СЫ или СО2К12;
К2 и К9 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо;
К4 и К7 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо.
К4 и К5 каждый независимо означает Н, СЫ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, СО2К12, ОСОК12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, С1-3-алкокси, ОН или СО2К12;
К6 и К7 каждый независимо означает Н, СЫ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, СО2К12, ОСОК12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН или СО2К12;
- 3 020470 или К2 и К3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный спироциклил;
или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный спироциклил;
или К3 и К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3-7-членный циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, алкоксициклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил или СЫ;
К11 означает арил или гетероарил, указанный К11, необязательно, независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, ОН, амино, С(О)ЫН2, ΝΗ28Ο2, 8Р5 или СЫ;
К12 означает Н, (С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
К13 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН;
К14 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН; и
К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, где арил выбирают из группы, включающей фенил, бифенилил, инденил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензооксазол, бензимидазол, изохинолинил, изоиндолил, бензотриазол, индазол и акридинил;
гетероарил выбирают из группы, включающей фурил, тиенил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил;
алкоксициклоалкил выбирают из группы, включающей алкоксициклопропил, алкоксициклобутил, алкоксициклопентил, алкоксициклогексил, алкоксициклогептил и алкоксициклопентенил;
гетероциклоалкил означает карбоцикличексое кольцо (моно- или полициклическое), включающее 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из группы, содержащей азот, кислород и серу; и гетероциклоалкил выбирают из группы, включающей тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиран, диоксан и тиазолидинил.
В другом варианте осуществления данного изобретения оно касается соединения формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 означает Н, (С1-С6)алкил или циклопропил, указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен гало, СЫ, С(О)ОН или ОН;
К2 означает (С1-С6)алкил (С1-С6)галоалкил или (С3-С6)циклоалкил;
К3 К4, К5, К6, К7, К8 и К9 независимо означают Н, (С1-С4)алкил, СЫ, гало или амино;
К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, алкокси(С3-С6)циклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил, СЫ, метоксиметил, 1-гидроксиоксетан-3-ил, 1-(С1-С6)алкоксиоксетан-3-ил, 2-метоксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил и 1-метокси-2,2,2-трифторэтил;
К11 означает арил или гетероарил, указанный К11 необязательно независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, трифторметокси, ОН, амино, С(О)ЫН2, ЫН2§О2, 8Р5 или СЫ;
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СНР, СР2, О или 8;
К13 и К14 независимо означают Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН; и
К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил.
В другом варианте осуществления изобретение касается соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 означает Н или (С1-С6)алкил;
К2 означает (С1-С6)алкил или (С1-С6)галоалкил;
К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 каждый означает Н;
- 4 020470
К11 означает
где X, Υ, Ζ, О и Ό независимо означают N или СК и где 0, 1, 2 или 3 из X, Υ, Ζ, О и Ό означают Ν;
где Т, и и V независимо выбраны из СН, Ν, 8 или О, при условии, что Т и и оба одновременно не означают О или 8;
каждый К16 независимо означают Н, гало, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, трифторметокси или С^
К17 означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, или (С1-С6)алкокси; и № означает СК13К14, С(О), СНОК15, СИР или С?2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли К2 означает метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
К1 означает Н, (С1-С6)алкил или циклопропил, указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен гало, ΌΝ, С(О)ОН или ОН;
К2 означает метил;
К3 К4, К5, К6, К7, К8 и К9 независимо означают Н, С1-С4 алкил, ΟΝ, гало или амино;
К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, алкокси(С3-С6)циклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил или ΟΝ;
К11 означает арил или гетероарил, указанный К11, необязательно, независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, ОН, амино, С(О)1МН2, ΝΗ28Ο2, 8Р5 или ΟΝ;
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СНР, СР2, О или 8;
К13 и К14 независимо означают Н, гало, (С1-С3)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН; и
К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли К10 означает
где К18 означает Н или (С1-С6)алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
К1 означает Н, (С1-С6)алкил или циклопропил, указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен гало, ΌΝ, С(О)ОН или ОН;
К2 означает метил;
К3 К4, К5, К6, К7, К8 и К9 независимо означают Н, С1-С4алкил, ΟΝ, гало или амино;
- 5 020470
К10 означает
К11 означает арил или гетероарил, указанный К11, необязательно, независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, ОН, амино, Ο(Θ)ΝΗ2, ΝΗ28Ο2, 8Р5 или С\:
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СНР, СР2, О или 8;
К13 и К14 независимо означают Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН;
К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил; и
К18 означает Н или (С1-С6)алкил.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения оно касается соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где К11 означает
где К18 означает Н или (С1-С6)алкил.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения оно касается соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 означает Н, (С1-С6)алкил или циклопропил, указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен гало, ΟΝ, С(О)ОН или ОН;
- 6 020470
К2 означает метил;
где К означает Н или (С1-С6)алкил;
№ означает СК13К14, С(О), СНОК15, СИР, СР2, О или 8;
К13 и К14 независимо означают Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН; и К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил.
- 7 020470
В некоторых вариантах осуществления оно касается соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где К10 означает
К11 означает
В некоторых вариантах осуществления оно касается соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 означает Н;
К2 означает метил;
К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 каждый означает Н;
К10 означает
К11 означает
и № означает СН2.
В другом варианте осуществления изобретения оно касается соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из группы, которая включает
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-метил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-метил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
- 8 020470
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил) -3 -изопропилциклопентил] амино } -2,3-дидеокси-4 -О-метил-О эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил} карбо нил)циклопентил] амино } -4 -О -метил-Ό -эритро -пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[3-(трифторметил)фенил]-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил} карбо нил)циклопентил] амино } -4 -О -метил-0 -эритро -пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил} карбо нил)циклопентил] амино } -4 -О -метил-0 -эритро -пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентит;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -О -эритро -пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол;
- 9 020470
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1§,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1§,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1§,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1§,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2.5- диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-3-{[(1К,3§)-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-этилциклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-3-{[(1К,3§)-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(2,2,2-трифторэтил)циклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2.5- диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол;
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол и
1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил] 2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол.
В другом варианте осуществления изобретение касается соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
- 10 020470
В другом варианте осуществления изобретение касается соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления данного изобретения изобретение касается композиции, которая содержит соединение формулы I или II, или его фармацевтически приемлемую соль и носитель.
В другом варианте осуществления изобретение касается способа лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью рецептора хемокина у пациента, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления способа указанный рецептор хемокина является ССК2 или ССК5 рецептором.
В другом варианте осуществления способа заболеванием является диабет.
Соли соединений изобретения могут включать их кислотно-аддитивные соли или основноаддитивные соли (включая двухосновные соли). Соли могут быть фармацевтически приемлемыми.
Приемлемые кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают следующие: ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксапат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Приемлемые основно-аддитивные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают следующие: алюминий, аргинин, бензатин, кальций, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магний, меглюмин, оламин, калий, натрий, трометамин и цинк.
Так же могут образовываться гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфат и гемикальций.
Для ознакомления с приемлемыми солями см. (НапбЬоок οί РЬагтасеийса1 8аИз: Ргорегйез, 8е1есИои апб Изе Ьу 81аЬ1 и Уегти1Ь (ЛУПеу-УСН, ХУетЬепп. Сегтапу, 2002)).
Соль можно быстро получить путем смешивания растворов соединений данного изобретения и нужной кислоты или основания, соответственно. Соль осаждает из раствора и может быть собрана путем выпаривания растворителя. Уровень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированная до неионизированная.
Соединения данного изобретения могут быть введены в виде пролекарств. Таким образом, определенные производные с небольшой или без фармакологической активности сами по себе, при введении в или на тело, могут преобразовываться в соединения данного изобретения с желаемой активностью, например, благодаря гидролитическому расщеплению. Такие производные называют пролекарствами. Дополнительную информацию касательно применения пролекарств можно найти в (Ргобгидз аз Ыоуе1 ОеПуегу 8уз1етз. Уо1. 14, АС8 8утрозшт 8епез (Т. ШдисЫ и У. 81е11а) и Вюгеуегз1Ь1е Сатегз ίη Эгид Иезхдп, Регдатоп Ргезз, 1987 (еб. Е.В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеийса1 Аззоаайоп)).
Пролекарства можно получить, например, путем замены соответствующих функциональных групп соединений данного изобретения определенными остатками, известными средними специалисту как про-остатки, описанные, например, в Иез1дп оГ Ргобгидз Ьу Н. Випбдаагб (Е1зеу1ег, 1985).
Некоторые примеры таких пролекарств включают (ί) когда соединение включает спиртовую группу (-ОН), его эфир, например, замещение водорода (С1-С6)алканоилоксиметилом; и (и) когда соединение включает вторичную аминогрупу, его амид, например, замещение водорода (С1-С10)алканоилом.
Все изомеры, такие как стереоизомеры, пространственные (цис/транс или Ζ/Е) изомеры и таутомерные формы соединений или солей входят в объем данного изобретения, включая соединения или соли с более чем одним типом изомерии и их смеси.
Так же включенными являются кислотно-аддитивные или основные соли, где противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например, ΌΌ-тартрат или ΌΌ-аргинин.
Изомеры могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области.
Данное изобретение включает изотопмеченные соединения изобретения, где один или несколько атомов замещены атомами с таким же атомным числом, но с атомной массой или массовым числом, которое отличает от атомной массы или атомного числа, обычного в природе.
- 11 020470
Изотопмеченные соединения изобретения в общем получают известными специалисту в данной области способами или способами, аналогичными описанным в сопроводительных примерах и приготовлениях, с использованием соответственного изотопно-меченного реагента вместо ранее использованного немеченого реагента.
Для лечения нижеописанных состояний можно вводить соединения данного изобретения. Так же можно использовать соли соединений данного изобретения.
С. Композиции
Соединения или соли данного изобретения могут быть частью композиции. Композиции могут так же включать одно или несколько соединений или солей данного изобретения. Композиция так же может включать энантиомерный избыток одного ли нескольких соединений данного изобретения. В композицию могут быть включены другие фармакологически активные соединения и носители.
Один вариант осуществления представляет собой композицию, которая содержит соединение формулы I или II или его соль. Другой вариант осуществления представляет собой композицию, которая содержит соединение формулы I или II или его соль и носитель.
Например, носитель может быть экципиентом. Выбор экципиента в основном зависит от таких факторов, как определенный путь введения, влияния экципиента на растворимость и стабильность и природы лекарственной формы.
Композиция может быть как твердой, так и жидкой и может быть создана как композиция с единичной дозой соединения, например таблетка, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активных соединений. Соединения или соли данного изобретения могут быть связаны с приемлемыми полимерами в качестве направленных носителей лекарственных средств.
Ό. Способы
В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения используются в способах модулирования активности одного или нескольких рецепторов хемокинов.
Соответственно, изобретение касается способов, включающих взаимодействие рецептора хемокина с соединением формулы I или II или его солью. В некоторых вариантах осуществления рецептором хемокина является ССК2. В других вариантах осуществления рецептором хемокина является ССК5. В других вариантах осуществления изобретение касается способов модулирования рецептора хемокина путем взаимодействия рецептора с любым одним или несколькими соединениями или композициями, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединения данного изобретения могут действовать как ингибиторы рецепторов хемокинов. В других вариантах осуществления соединения изобретения могут быть использованы для модулирования активности рецептора хемокина у пациента, которому необходимо такое модулирование, путем введения модулирующего количества соединения формулы I или II или его соли.
Рецепторы хемокина, к которым присоединяются и/или модулируются соединениями изобретения, включают любой рецептор хемокина. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокина относится к семейству рецепторов хемокинов СС, включая, например, ССК1, ССК2, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8 и ССКТ0. В некоторых вариантах осуществления рецептором хемокина является ССК2 или ССК5. В других вариантах осуществления рецептором хемокина является ССК2. В некоторых вариантах осуществления рецептором хемокина является ССК5. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокина присоединяется и/или модулируется как ССК2, так и ССК5.
Соединения изобретения могут быть селективными, то есть соединение присоединяется или ингибирует с большим сродством или степенью определенный рецептор хемокина, по сравнению с как минимум одним другим рецептором хемокина.
Соединения изобретения могут быть двойными ингибиторами или связывающими веществами ССК2 и ССК5, что означает, что соединения изобретения могут присоединяться к или ингибировать как ССК2, так и ССК5 с большим сродством или степенью, соответственно, чем к другим рецепторам хемокинов, таких как ССК.1, ССК3, ССК4, ССК6, ССК7, ССК8 и ССК10. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения обладают селективностью связывания или ингибирования ССК2 и ССК5 в большей степени, чем к другому рецептору хемокина. Сродство связывания и степень ингибирования определяют обычными способами, такими как приведенные в данном документе анализы.
Данное изобретение так же касается способов лечения заболеваний или расстройств, связанных с рецептором хемокина, у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения или его фармацевтической композиции. В других вариантах осуществления изобретение касается способа лечения состояния, опосредованного активностью рецептора хемокина у субъекта, который включает введение субъекту соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли.
Заболевание или состояние, связанное с рецептором хемокина, может включать любое заболевание, расстройство или состояние, непосредственно или опосредованно связанное с экспрессией или активностью рецептора хемокина. Заболевание или состояние, связанное с рецептором хемокина, так же может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое можно предупредить, облегчить или вылечить путем модулирования активности рецептора хемокина. Заболевание, связанное с рецептором
- 12 020470 хемокина, так же может включать любое заболевание, расстройство или состояние, характеризующееся связыванием инфекционного агента, такого как вирус или вирусный протеин, с рецептором хемокина. В некоторых вариантах осуществления заболеванием, связанным с рецептором хемокина, является заболевание, связанное с ССК5, такое как ВИЧ.
Примеры состояния, опосредованного рецептором хемокина, включают воспаление, воспалительные заболевания, расстройства иммунной системы, боль, рак или вирусные инфекции.
Примеры состояния, опосредованного рецептором хемокина, включают воспаление, воспалительные заболевания, расстройства иммунной системы, боль, раковые заболевания или вирусные инфекции.
Примеры воспалительных заболеваний включают заболевания, которые имеют воспалительный компонент, такие как астма, сезонный и хронический аллергический ринит, синусит, конъюнктивит, возрастная макулярная дегенерация, пищевая аллергия, псориаз, отравление скумбрией, недифференцированная спондилоартропатия, юношеский спондилоартрит, подагра, крапивница, зуд, экзема, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, отит среднего уха, фиброз, фиброз печени, цирроз печени, болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, сепсис, рестеноз, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, повышенная чувствительность легких, легочный фиброз, вызванный приемом лекарственного средства, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), артрит, нефрит, язвенный колит, атопический дерматит, инсульт, острое повреждение нерва, саркоидоз, гепатит, эндометриоз, невропатическая боль, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильная пневмония, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальная болезнь легких ДЬИ) (например, идиопатический легочный фиброз или ГБИ связанная с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, ревматоидный спондилит, системний склероз, синдром Ружеро-Шегрена, полимиозит или дерматомиозит, заболевания глаз (например, нейродегенерация сетчатки, хориоидальная реваскуляризация и т.д.) и т.д.
Примеры расстройства иммунной системы включают ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, тяжелую миастению, юношеский диабет, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, отторжение трансплантированного органа, включая отторжение аллотрансплантата, и реакция трансплантат против хозяина.
Примеры боли включают ноцицептивную и невропатическую боль. Боль может быть острой или хронической. Боль включает кожную боль, соматическую боль, висцеральную боль и ощущение боли в ампутированной конечности. Боль так же включает фибромиалгию, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите и боль, связанную с другими заболеваниями и состояниями, описанными в данном документе.
Примеры рака включают рак молочных желез, рак яичников, множественную миелому и т.д., характеризующиеся инфильтрацией макрофагов (например, опухоль-ассоциированные макрофаги, ТАМ) в опухоли или больные ткани.
Примеры вирусных инфекций включают грипп, птичий грипп, инфекционный герпес, ВИЧ или СПИД.
Дополнительные воспалительные или иммунные заболевания, которые лечатся введением соединения данного изобретения, включают, например, аутоиммунный нефрит, волчаночный нефрит, синдром Гудпасчера, сопровождающийся нефритом, и гранулематоз Вегенера, сопровождающийся нефритом, красную волчанку, синдром Гудпасчера и гранулематоз Вегенера.
Примеры диабетических состояний включают диабет, резистентность к инсулину, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, катаракту, гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, атеросклероз, ишемию тканей, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую микроангиопатию, диабетическую макроангиопатию и язвы стопы. Лечение диабета включает предупреждение или ослабление длительных состояний, таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанка, рассеянный склероз, невропатическая боль, отторжение трансплантата, диабет, диабетическая нефропатия, диабетические состояния или ожирение.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является ревматоидный артрит.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является диабет.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является диабетическая нефропатия.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является фиброз печени.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является остеоартритная боль.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является рак молочных желез, рак яичников или множественная миелома.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является ВИЧ инфекция.
Е. Дозировка и введение
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
При применении в фармацевтике соединения формулы I или II вводят в виде фармацевтических композиций. Эти композиции получают известным в фармацевтике способом и вводят различными пу- 13 020470 тями в зависимости от того, какое лечение нужно, локальное или системное, и области лечения. Введение может быть локальным (включая офтальмологическое и в слизистую, включая внутриносовое, вагинальное и ректальное), легочным (например, путем ингаляции или инсуффляцией порошков или аэрозолей, включая распыление; внутритрахеальное, внутриносовое, эпидермальное и трансдермальное), оральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное или инъекции или вливания; или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение могут осуществлять в виде простой болюсной дозы или, например, путем непрерывной перфузии. Фармацевтические композиции и композиции для локального введения включают трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основания, загустители и т.д. Так же используются презервативы, перчатки с покрытием и т.д.
Данное изобретение так же включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько вышеуказанных соединений формулы Ι или ΙΙ в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивают с экципиентом, разводят экципиентом или включают в такой носитель в виде, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда экципиент используют как разбавитель, это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который служит наполнителем, носителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут существовать в следующей форме: таблетки, пилюли, порошки, лозенги, саше, крахмальная капсула, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (как твердая или жидкая среда), мази, содержащие, например, до 10 мас.% активного соединения, мягкие или твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные растворы для инъекций и стерильно упакованные порошки.
При изготовлении композиции активное соединение измельчают до нужного размера частиц, перед тем как смешивать с другими ингредиентами. Если активное соединение плохо растворимо, его перемалывают до размера частиц меньше чем 200 меш. Если активное соединение хорошо растворимо, его перемалывают до такого размера частиц, чтобы обеспечить преимущественно однородное распределение в композиции, например, примерно 40 меш.
Некоторые примеры приемлемых экципиентов включают следующие: лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, манит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силицилат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метилцеллюлоза. Композиции дополнительно могут включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подслащивающие агенты; и ароматизаторы. Композиции изобретения формуют таким образом, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с применением известных способов.
Композиции формуют как единичную дозированную форму, где каждая доза содержит от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг (1 г), как правило, приблизительно от 100 до приблизительно 500 мг, активного ингредиента. Термин единичная дозированная форма относится к физически обособленным единицам, приемлемым в качестве отдельных доз для людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно рассчитанное количество активного соединения, таким образом, чтобы получить нужный терапевтический эффект, в комбинации с приемлемым фармацевтическим экципиентом.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции изобретения содержат от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг активного ингредиента. Специалист в отрасли должен понимать, что соединения или композиции содержат от приблизительно 5 до приблизительно 10, от приблизительно 10 до приблизительно 15, от приблизительно 15 до приблизительно 20, от приблизительно 20 до приблизительно 25, от приблизительно 25 до приблизительно 30, от приблизительно 30 до приблизительно 35, от приблизительно 35 до приблизительно 40, от приблизительно 40 до приблизительно 45, или от приблизительно 45 до приблизительно 50 мг активного ингредиента. В другом варианте осуществления доза может равняться 35-45 мг.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции изобретения содержат от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Специалист в отрасли понимает, что соединения или композиции содержат от приблизительно 50 до приблизительно 75, от приблизительно 75 до приблизительно 100, от приблизительно 100 до приблизительно 125, от приблизительно 125 до приблизительно 150, от приблизительно 150 до приблизительно 175, от приблизительно 175 до приблизительно 200, от приблизительно 200 до приблизительно 225, от приблизительно 225 до приблизительно 250, от приблизительно 250 до приблизительно 275, от приблизительно 275 до приблизительно 300, от приблизительно 300 до приблизительно 325, от приблизительно 325 до приблизительно 350, от приблизительно 350 до приблизительно 375, от приблизительно 375 до приблизительно 400, от приблизительно 400 до приблизительно 425, от приблизительно 425 до приблизительно 450, от приблизительно 450 до приблизительно 475, или от приблизительно 475 до приблизительно 500 мг активного ингредиента.
- 14 020470
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции изобретения содержат от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента. Специалист в отрасли должен понимать, что соединения или композиции содержат от приблизительно 500 до приблизительно 550, от приблизительно 550 до приблизительно 600, от приблизительно 600 до приблизительно 650, от приблизительно 650 до приблизительно 700, от приблизительно 700 до приблизительно 750, от приблизительно 750 до приблизительно 800, от приблизительно 800 до приблизительно 850, от приблизительно 850 до приблизительно 900, от приблизительно 900 до приблизительно 950, или от приблизительно 950 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако понятно, что фактически введенное количество активного соединения обычно определяется доктором, в зависимости от релевантных условий, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, конкретное соединение для введения, возраст, массу и индивидуальное восприятие пациента, серьезность симптомов пациента и т.д.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим экципиентом, с образованием предварительной композиции, которая содержит гомогенную смесь соединения данного изобретения. При упоминании гомогенности таких композиций активный ингредиент, как правило, равномерно распределен в композиции таким образом, что композицию можно легко подразделить на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. После этого эту твердую композицию делят на лекарственные формы вышеописанного типа, которые содержат от, например, 0,1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента данного изобретения.
Таблетки или пилюли данного изобретения могут иметь покрытие или быть компаундированы другим способом с целью обеспечения длительного воздействия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компонент, последний из которых представляет собой оболочку для первого. Два компонента можно разделить кишечным слоем, который противостоит разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту попасть в двенадцатиперстную кишку или замедляет его высвобождение. Для таких кишечных слоев или покрытий используют различные материалы, такие материалы включают большое количество полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и композиции данного изобретения для орального введения или путем инъекции, включают водные растворы, приемлемо корригированные сиропы, водные или масляные суспензии и корригированные эмульсии со съедобными маслами, такими как масло хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а так же эликсиры и похожие фармацевтические наполнители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые формообразующие, как было описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят орально или назально респираторным путем для локального или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с применением инертных газов. Распыляющиеся растворы можно вдыхать непосредственно из распылителя или распылитель может быть присоединен к лицевой маске или респиратору с прерывистым избыточным давлением. Раствор, суспензию или порошок вводят орально или назально из устройства, нужным образом доставляющего композицию.
Количество соединения или композиции, введенное пациенту, очень зависит от того, что вводили, цели введения, такой как профилактика или лечение, состояния пациента, пути введения и т.д. С целью терапевтического применения композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или хотя бы частичного прекращения симптомов болезни и ее последствий. Эффективную дозу выбирают в зависимости от состояния болезни, которую лечат, а так же от мнения доктора в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.д.
Композиции, введенные пациенту, могут существовать в вышеописанной форме фармацевтических композиций. Эти композиции стерилизуют обычным способом стерилизации или они могут быть стерильно профильтрованы. Водные растворы могут быть запакованы в таком виде или лиофилизированы, при этом лиофилизированную композицию комбинируют со стерильным водным носителем перед введением. рН композиции, как правило, составляет 3-11, или от 5 до 9, или от 7 до 8. Очевидно, что применение определенных вышеуказанных формообразующих, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений данного изобретения изменяется в зависимости от, например, конкретной цели лечения, типа введения соединения, здоровья и состояния пациента и мнения доктора. Пропорция или концентрация соединения изобретения в фармацевтической композиции сильно зависит от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения изобретения могут вводиться в водном физиологическом буфер- 15 020470 ном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% м/о соединения для парентерального введения. Некоторые стандартные дозировки включают от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон дозировок составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка вероятно зависит от таких переменных, как вид и степень прогресса заболевания или расстройства, общее состояние здоровья определенного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, приготовление формообразующего и путь его введения. Эффективные дозы можно экстраполировать с помощью дозозависимых кривых, построенных с помощью анализов ίη νίίτο на животных.
Соединения изобретения так же могут находиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как антитела, супрессанты иммунной системы, противовоспалительные агенты, химиотерапевтические агенты, агенты, снижающие уровень липидов, агенты, повышающие уровень ЛВП, стимуляторы секреции инсулина или сенсибилизаторы, лекарственные средства, используемые для лечения ревматоидного артрита и т.д.
Режим лечения ревматоидного артрита (РА)
Пациенты с ревматоидным артритом (РА), которых интенсивно лечили агентами, модифицирующими болезнь (метотрексат, агенты против малярии, золото, пеницилламин, сульфазалазин, дапсон, лефлунамид или биопрепараты), достигают различных результатов, включая полную ремиссию. Такие клинические ответы связаны с улучшением стандартных уровней активности болезни, а именно критерия АКР (Американская Коллегия Ревматологии), который включает боль, функцию, количество болезненных суставов, количество опухших суставов, общую оценку пациента, общую оценку врача, лабораторные измерения воспаления (СКР и ΕδΚ) и радиологическую оценку структурного повреждения сустава. Современные лекарственные вещества, модифицирующие болезнь (ΌΜΑΚΌ), требуют непрерывного введения для поддержания оптимального эффекта. Хроническая дозировка этих агентов связана со значительной токсичностью, и хозяин нуждается в соответствующей защите. Кроме того, часто пациенты становятся невосприимчивы к определенной терапии и нуждаются в альтернативном лечении. По этим причинам есть потребность в новом эффективном лечении, позволяющем отказаться от стандартных ΌΜΑΚΌ.
Пациенты со значительной восприимчивостью к анти-ΤΝΡ терапии (инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб), анти-1Ь-1 терапии (кинарет) или другим болезнь-модифицирующим антиревматическим лекарствам (ΌΜΑΚΌ), которые включают, но не ограничиваются следующими: метотрексат, циклоспорин, соли золота, агенты против малярии, пеницилламин или лефлунамид, которым установили клиническую ремиссию болезни, могут лечиться соединениями, ингибирующими экспрессию и/или активность ССК2, включая, например, нуклеиновыми кислотами (например, молекулы антисмысловой или κίΡΗΚ), белки (например, анти-ССК2 антитела), низкомолекулярные ингибиторы (например, соединения, описанные в данном документе, и другие ингибиторы рецептора хемокина, известные в отрасли).
В некоторых вариантах осуществления соединение, ингибирующее экспрессию и/или активность ССК2, является низкомолекулярным ингибитором ССК2 (или антагонистом). Антагонист ССК2 вводят орально один раз в сутки или дважды в сутки в дозировке, не превышающей 500 мг в день. Пациенты могут отказываться от дозы препарата, которым они лечатся, или уменьшать ее и поддерживать свое состояние приемом антагониста ССК2. Лечение пациентов комбинацией антагониста ССК2 их текущей терапии может длиться, например, от приблизительно одного до приблизительно двух дней, перед прекращением и уменьшением приема ΌΜΑΚΌ и продолжением приема антагониста ССК2.
Существует значительное преимущество замены традиционных ΌΜΑΚΌ антагонистами ССК2. Традиционные ΌΜΑΚΌ имеют серьезные кумулятивные побочные эффекты, одним из наиболее распространенных является повреждение печени, а так же иммуносупрессорное действие. Считается, что антагонисты ССК2 имеют улучшенный безопасный на протяжении долгого времени профиль и не имеют подобного иммуносупрессорного действия, связанного с традиционными ΌΜΑΚΌ. Кроме того, период полураспада биопрепаратов обычно составляет дни или недели, что является обязательным требованием при наличии вредного воздействия. Период полураспада орально биодоступных антагонистов ССК2 составляет часы, поэтому риск продолжительного вредного воздействия препарата сводится к минимуму по сравнению с биологическими агентами. Так же, имеющиеся биологические агенты (инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб, кинарет), как правило, вводят внутривенно или подкожно, что требует введения препарата доктором или самим пациентом. Это приводит к возникновению реакций на месте вливания или инъекции. Этого можно избежать, используя орально вводимые антагонисты ССК2.
Режим лечения диабета и инсулинорезистентности
Диабет типа 2 является основной причиной болезненности и смертности западного общества. У большинства пациентов болезнь характеризуется дисфункцией панкреатических бета-клеток, сопровождаемой резистентностью к инсулину в печени и периферических тканях. На основе первичных механизмов развития болезни существует два главных класса оральной терапии диабета типа 2: стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины, такие как глибурид) и сенсибилизаторы инсулина (метформин и тиазолидиндионы, такие как розиглитазон). Комбинационная терапия, включающая оба механизма,
- 16 020470 убирает метаболические дефекты болезни и в большинстве случаев может улучшать потребность во введении экзогенного инсулина. Однако, со временем, зачастую развивается резистентность к инсулину, что приводит к потребности к дополнительному введению инсулина. Кроме того, предиабетическое состояние, так же называется метаболическим синдромом, характеризуется сниженной толерантностью к глюкозе, особенно в ассоциации с ожирением. Большинство пациентов, у которых развился диабет типа 2, начинали с развития резистентности к инсулину, с гипергликемией, возникающей, когда эти пациенты не могут больше удерживать уровень гиперинсулинемии, необходимый для поддержания гомеостаза глюкозы. Наступление резистентности к инсулину предсказывает начало болезни и ассоциируется с увеличением риска развития диабета типа 2, гипертензии и ишемической болезни сердца.
Одним из наиболее важных факторов, который коррелирует с ухудшением толерантности к глюкозе и развитием от инсулинрезистентного состояния до диабета типа 2, является наличие центрального ожирения. Большинство пациентов с диабетом типа 2 страдают ожирением и ожирение само по себе связано с резистентностью к инсулину. Очевидно, что центральное ожирение является наиболее значимым фактором в развитии резистентности к инсулину, приводящей к диабету типа 2, предполагается, что сигналы от висцерального жира принимают участие в развитии резистентности к инсулину и развитии болезни. Кроме секретированных белковых факторов, ожирение вызывает клеточный воспалительный ответ, при котором макрофаги, происходящие из мозгового вещества костей, аккумулируются в жировых отложениях, превращаясь в макрофаги жировой ткани. Макрофаги жировой ткани накапливаются в жировой ткани в зависимости от размеров ожирения. Ткань-инфильтрирующие макрофаги являются источником многих воспалительных цитокинов, которые вызывают резистентность к инсулину в адипоцитах.
Жировая ткань продуцирует МСР-1 в зависимости от ожирения, предполагается, что ее активность, которая проявляется в сигнализации посредством ССК2,так же может играть важную роль в аккумуляции макрофагов в жировой ткани. Неизвестно, или МСР-1/ССК2 взаимодействие напрямую отвечает за пополнение моноцитов в жировой ткани, или уменьшение пополнения моноцитов в жировой ткани у людей напрямую приведет к уменьшенному образованию провоспалительных молекул и когда образование провоспалительных молекул непосредственно связано с резистентностью к инсулину.
Пациенты, демонстрирующие резистентность к инсулину, предиабетические (нормогликемические) или диабетические (гипергликемические), могут лечиться соединением, ингибирующим экспрессию и/или активность ССК2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые или δίΡΗΚ), белки (например, анти-ССК2 антитела), низкомолекулярные ингибиторы (например, соединения, описанные в данном документе, и другие известные ингибиторы рецепторов хемокинов). В некоторых вариантах осуществления соединение, ингибирующее экспрессию и/или активность ССК2, является низкомолекулярным ингибитором ССК2 (или антагонистом). Антагонист ССК2 может вводится орально один раз в сутки или дважды в сутки. Пациенты могут отказываться от дозы препарата, которым они лечатся, или уменьшать ее и поддерживать свое состояние приемом антагониста ССК2. Альтернативно, лечение антагонистом ССК2 может использоваться как дополнительное к текущей терапии с целью повышения эффективности или предупреждения развития зависимости от инсулина.
Существует значительное преимущество замены или дополнения традиционных агентов антагонистами ССК2. Такие агенты могут быть использованы, например, для прекращения развития предиабетического состояния, инсулинорезистентности в диабетическое. Такие агенты могут уменьшать или заменять потребность в использовании сенсибилизаторов инсулина, с их сопутствующей токсичностью. Такие агенты так же могут уменьшать потребность в или продлевать период до потребности в экзогенном инсулине.
Режим лечения атеросклероза
Атеросклероз - это состояние, характеризующееся отложением жирных соединений в стенках артерий. Бляшки включают такие скопления жирных соединений, холестерина, продуктов клеточных отходов, кальция и других соединений, которые накапливаются на внутренней стенке артерии. Бляшки могут расти до такой степени, что значительно снижают поток крови через артерию. Однако, более значительный ущерб происходит, когда бляшки становятся нестабильными и разрушаются. Разрушающиеся бляшки образуют кровяные сгустки, которые блокируют ток крови или отрываются и перемещаются в другие части тела. Если бляшка блокирует кровеносный сосуд, питающий сердце, это вызывает сердечный приступ. Если бляшка блокирует кровяной сосуд, питающий мозг, это вызывает инсульт. Атеросклероз - это медленнотекущее, комплексное заболевание, обычно начинающееся в детстве и зачастую прогрессирующее в более зрелом возрасте.
Высокий уровень холестерина в крови является главным фактором риска для ишемической болезни сердца. Первичная структура бляшки основана на холестерине, добиться остановки увеличения бляшки можно путем снижения циркуляции холестерина или путем увеличения холестерин-несущих липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Количество циркулирующего холестерина можно уменьшить, например, путем ингибирования его синтеза в печени или путем уменьшения его потребления с едой. Такие лекарственные средства, действующие по таким механизмам, включают лекарства для снижения высоких уровней холестерина: абсорбенты желчных кислот, ингибиторы синтеза липопротеинов, ингибиторы синтеза холестерина и производные фиброевой кислоты. Уровень циркулирующих ЛВП можно дополни- 17 020470 тельно увеличить введением, например, пробухола или высоких доз ниацина. Терапия, включающая множественные механизмы действия, замедляла развитие болезни и разрушение бляшек.
Атеросклероз обычно сопровождается клеточным воспалительным ответом, при котором макрофаги костного мозга аккумулируются в жирные полосы вдоль сосудистой стенки, превращаясь в пенистые клетки. Пенистые клетки являются источником многочисленных воспалительных цитокинов, которые вызывают развитие бляшек и ферментов, инициирующих дестабилизацию бляшек. Атеросклеротическая ткань также продуцирует МСР-1, предполагают, что его активность по средством передачи сигнала через ССК2 также может играть важную роль в аккумуляции макрофагов в виде пенистых клеток в бляшке. ССК2-/- мыши продемонстрировали значительно уменьшенный уровень макрофагов в жирных полосах, образованных в результате диеты с высоким содержанием жира или генетического изменения в метаболизме липидов.
Пациенты, продемонстрировавшие высокий уровень циркуляционного глицерина, низкий уровень ЛВП или увеличенный уровень циркуляционного СКР или наличие сосудистых бляшек, показанное на изображении, или любые другие доказательства наличия атеросклероза, могут получить лечение с помощью соединения, ингибирующего экспрессию и/или активность ССК2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые или бРНК). белки (например, анти-ССК2 антитела), низкомолекулярные ингибиторы (например, соединения, описанные в данном документе, и другие известные ингибиторы рецепторов хемокинов). В некоторых вариантах осуществления соединение, ингибирующее экспрессию и/или активность ССК2, является низкомолекулярным ССК2 ингибитором или (антагонистом), таким как соединение изобретения. Антагонист ССК2 вводят орально один раз в сутки или дважды в сутки в дозировке, не превышающей приблизительно 500 мг в сутки. Пациенты могут отказываться от дозы препарата, которым они лечатся, или уменьшать ее и поддерживать свое состояние приемом антагониста ССК2. Альтернативно, лечение антагонистом ССК2 может использоваться как вспомогательный в текущей терапии и увеличивать ее эффективность, например, предупреждать рост бляшек, стабилизировать уже образованную бляшку или вызывать регрессию бляшки.
Существует значительное преимущество замены или дополнения традиционных агентов антагонистами. Такие агенты могут быть использованы, например, для остановки развития бляшек до стадии нестабильности, с чем ассоциируется риск разрушения бляшки. Такие агенты могут уменьшать или заменять потребность в использовании лекарств, модифицирующих холестерин, или лекарств, увеличивающих уровень ЛВП, вследствие их токсичности, которая не ограничивается смывкой, повреждением печени и повреждением мышц, таким как миопатия. Такие агенты так же могут снижать потребность или продлевать период до операции по открытию кровяного сосуда или до использования антикоагулянтов, которые необходимы, чтоб ограничить повреждения вследствие потенциального разрушения бляшки.
Меченные соединения и способы исследования
Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I, меченому флуоресцентным красителем, магнитной меткой, тяжелым металлом или радиометкой, которое используют не только для построения изображения, но и для исследований, как ίη νίίτο так и ίη νίνο, для определения локализации и количественного содержания рецептора хемокина в образцах ткани, включающих человеческие, и для идентификации лигандов рецептора хемокина путем ингибирования связывания меченного соединения. Соответственно, данное изобретение включает исследования рецептора хемокина, который содержит такие меченные соединения.
Данное изобретение так же включает изотопно-меченные соединения формулы I. Изотопно или радиомеченное соединение является соединением изобретения, где один или несколько атомов заменены или замещены один атомом с атомной массой или атомным числом, отличающимися от атомной массы или атомного числа, привычного в природе (например, природного). Приемлемые радионуклиды, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, включают, но не ограничиваются 2Н, 3Н (также пишут как Т для трития), 11С, 13С, 14С, 13Ы, 15Ы, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358 , 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 7'Т 124ф ΐ2.η и ΐ3ΐ!. Выбор радионуклида для включения в радиомеченное соединение зависит от конкретного применения радиомеченного соединения. Например, для ίη νίίτο мечения рецептора хемокина и сравнительных анализов, соединения в которые включены Н, С, Вг, I , I или 8, являются наиболее
15? 1 73 1 73 1 7/1 1 31 73 7<3.
приемлемыми. Для радиовидения наиболее приемлемыми являются С, Р, I, I, I, I, Вг, 6Вг или 77Вг.
Понятно, что радиомеченное или меченное соединение является соединением, в которое включен хотя бы один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбирают из группы, которая состоит из 3Н, 14С, 125ф358 и 82Вг.
Синтетические способы включения радиоизотопов в органические соединения являются приемлемыми для соединений изобретения и являются хорошо известными в данной области. Радиомеченное соединение изобретения может использоваться при скрининге для идентификации/оценки соединений. В общем, новое синтезированное или идентифицированное соединение (например, исследуемое соединение) можно оценить на его способность уменьшать связывание радиомеченного соединения с рецептором хемокина. Соответственно, способность исследуемого соединения конкурировать с радиомеченным соединением в связывании с рецептором хемокина напрямую коррелирует с его афинностью связывания.
- 18 020470
Наборы
Данное изобретение так же включает фармацевтические наборы, используемые, например, для лечения или профилактики хемокин-связанных заболеваний, которые включают один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Такие наборы могут дополнительно включать, в случае необходимости, один или несколько стандартных компонентов фармацевтического набора, таких как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т. д., что является очевидным для специалиста. Инструкции, в виде вкладышей или этикеток, указывающие количества компонентов для введения, инструкции для введения, и/или инструкции для смешивания компонентов, так же могут быть включены в набор.
Комбинация
Соединения, или соли изобретения, или их смеси, могут вводиться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, такими как лекарства. Соединение данного изобретения или его соль можно вводить одновременно или в разное время с одним или несколькими терапевтическими агентами.
Например, в комбинации включает одновременное введение комбинации соединения или соли изобретения и терапевтического агента субъекту, когда такие компоненты расположены вместе в единой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты указанному субъекту, по сути, одновременно; по сути, одновременное введение комбинации соединения или соли изобретения и терапевтического агента субъекту, который нуждается в таком лечении, когда такие компоненты находятся раздельно, в отдельных лекарственных формах, которые принимаются, по сути, одновременно субъектом, после чего указанные компоненты высвобождаются в субъекте, по сути, одновременно; последовательное введение комбинации соединения или соли изобретения и терапевтического агента субъекту, когда такие компоненты находятся раздельно в отдельных лекарственных формах, которые принимаются субъектом последовательно со значительным интервалом времени между приемами, после чего указанные компоненты высвобождаются в субъекте в разное время; и последовательное введение такой комбинации соединения или соли изобретения и терапевтического агента субъекту, когда такие компоненты расположены вместе в единой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты контролированным образом, после чего их вводят указанному субъекту параллельно, последовательно, и/или перекрестно одновременно и/или в разное время, где каждая часть может вводиться одинаковым или разными путями.
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, антитела, противовоспалительные агенты, иммуносупрессанты, химиотерапевтические агенты, используются в комбинации с соединениями данного изобретения для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с рецептором хемокина.
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, противовирусные агенты, антитела, противовоспалительные агенты, стимуляторы секреции инсулина и сенсибилизаторы, агенты, модулирующие липиды и носители липидов сыворотки, и/или иммуносупрессанты, используются в комбинации с соединениями данного изобретения для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с рецептором хемокина. Агенты комбинируют с данными соединениями в единой или непрерывной лекарственной форме или агенты вводят одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Приемлемые противовирусные агенты для применения в комбинации с соединениями данного изобретения могут содержать нуклеозидный и нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (ЫКТ1), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ЫЫКТ1), ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарства.
Приемлемые противовирусные агенты для применения в комбинации с соединениями данного изобретения могут содержать нуклеозидный и нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (ЫКТ1), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ЫЫКТ1), ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарства.
Примеры приемлемых ЫКТ1 включают зидовудин (Л2Т); диданозин (661); залцитамиб (66С); ставудин (64Т); ламивудин (3ТС); абакавир (1592И89); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (ВМ8180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-РТС]; бета-Ь-РИ4 (так же назвается бета-Ь-И4С и бета-Ь-2',3'диклеокси-5-фтор-цитиден); ΌΛΡΌ, ((-)-бета-И-2,6-диамино-пуриндиоксолан); и лоденозин (Р66А).
Обычные приемлемые ЫЫКТ1 включают невирапин (Б1-КС-587); делавирадин (ВНАР, И-90152); ефавиренз (ИМР-266); РЫИ-142721; АС-1549; МКС-442 (1-(этокси-метил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион) и (+)-каланолид А (Ы8С-675451) и В.
Обычные приемлемые ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ко 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нелфнавир (АС-1343); ампренавир (141^94); лазинавир (ВМ8-234475); ИМР-450; ВМ8-2322623; АВТ-378 и АС-1 549.
Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, 1Ь-2, 1Ь-12, пентафузид, энфувиртид, С-34, циклотриазадисульфонамид САИА, РА-457 и Υίκκιιιη Рто.)ес1 Ыо.11607.
- 19 020470
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительные агенты или анальгетики для применения в комбинации с соединениями данного изобретения могут включать, например, опиатный агонист, ингибитор липоксигеназы, такой как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор циклооксидазы, такой как ингибитор циклооксидазы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, ингибитор ΤΝΡ, такой как инфликсимаб, етанерцепт или адалимумаб, ΝΝΜΑ антагонист, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза окиси азота, нестероидный противовоспалительный агент или противовоспалительный агент, сдерживающий выработку цитокина, например, такой как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кетодолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.д. Аналогичным образом, эти соединения вводят с агентом, уменьшающим боль; потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; противоотечное, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседфин или леводезоксиэфедрин; противокашлевое средство, такое как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; и седативный или неседативный антигистамин.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические агенты для применения в комбинации с соединениями данного изобретения могут включать, но не ограничиваются следующими:
(a) ¥ЬА-4 антагонисты, такие как описаны в И8 5510332, νϋ 95/15973, νϋ 96/01644, νϋ 96/06108, νϋ 96/20216, νϋ 96/229661, νϋ 96/31206, νϋ 96/4078, νϋ 97/030941, νϋ 97/022897 νϋ 98/426567 νϋ 98/53814, νϋ 98/53817, νϋ 98/538185, νϋ 98/54207 и νϋ 98/58902;
(b) стероиды, такие как беклорнетазон, метилпи-эднизолон, бетарнетазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон;
(c) иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, рапарницие и другие иммуносупрессанты типа РК506;
(й) антигистамины (антагонисты ΗΙ-гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатидин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириларнин, астернизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезеарбоэтоксилоратадин и т.д.;
(е) нестероидные анти-астматические, такие как тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, албутерол, битолтерол, пирбутерол, теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратропиум бромид, антагонисты лейкотриенов (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, §КВ-106,203), ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (например, зилеутон, ΒΑΥ-1005);
(ί) нестероидные противовоспалительные агенты (ΝδΑΙΌ), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацернетацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикарны (изоксикарн, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфазалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон);
(д) ингибиторы циклооксидазы-2 (СОХ-2);
(й) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (ΡΌΕ-ΐν);
(ί) другие антагонисты рецепторов хемокинов, особенно СХСК-4, ССК1, ССК2, ССК3 и ССК5;
(ί) агенты, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы ΗΜΟ-СоА редуктазы (ловастатин, сиривастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), комплексообразующие (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, фенопроизводные фиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол;
(k) противовоспалительные биологические агенты, такие как анти-ΤΝΡ агенты, анти-1Ь-1 рецептор, СТЬА-41д, анти-СЭ20 и анти-V^Α4 антитела;
(l) антидиабетические агенты, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы и.-глюкозидазы (акарбоза) и орлитазоны (троглитазон и пиоглитазон);
(т) композиции бета-интерферона (интерферон бета-Ιο., интерферон бета-1Р);
(п) другие соединения, такие как аминосалициловые кислоты, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин и цитотоксические хиимиотерапевтические агенты против рака.
Массовое соотношение соединения данного изобретения и второго активного соединения может изменяться и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента.
Например, ССК2 и/или ССК5 антагонист используются в комбинации с противовоспалительным фармацевтическим агентом для лечения следующих заболеваний: воспаление, метаболическое заболевание, аутоиммунное заболевание, боль, рак или вирусная инфекция, для улучшения эффекта лечения, по сравнению с эффектом от лечения только терапевтическим агентом, без увеличения его токсического
- 20 020470 влияния. Усиливающее или синергическое влияние являются желаемыми результатами комбинирования ССК2 и/или ССК5 антагонистов данного изобретения с дополнительным агентом. Более того, устойчивость раковых клеток к агентам, таким как дексаметазон, может быть обратима благодаря лечению ССК2 и/или ССК.5 антагонистами данного изобретения.
Р. Применение при получении композиции или лекарственного средства
В одном варианте осуществления данное изобретение включает способы получения композиции или лекарственного средства, включая соединения или соли данного изобретения, для лечения состояний, опосредованных рецепторами хемокинов.
В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или нескольких соединений или соли данного изобретения при получении композиции или лекарственного средства для лечения воспаления, воспалительного заболевания, иммунного расстройства, боли, рака или вирусной инфекции.
Данное изобретение так же включает применение одного или нескольких соединений или соли данного изобретения в получении композиции или лекарственного средства для лечения одного или нескольких состояний, описанных в разделе способы.
С. Схемы
Соединения данного изобретения могут быть получены, используя способы, показанные на общей схеме синтеза, и экспериментальные методики, описанные ниже. Реакции способов синтеза, указанных в данном документе, осуществляют в приемлемых растворителях, которые выбираются специалистом в области органического синтеза, указанные приемлемые растворители, как правило, могут быть представлены любым растворителем, который, по сути, не реагирует с изначальными материалами (реактантами), промежуточными продуктам или продуктами при температурах, при которых проводятся реакции. Реакция может проводиться в одном растворителе или смеси нескольких растворителей. Для определенной реакции приемлемые растворители выбирают в зависимости от определенной стадии реакции.
Получение соединения изобретения может включать защиту и снятие защиты многочисленных химических групп. Потребность в защите и снятии защиты и выбор определенных защитных групп осуществляется специалистом. Химия защитных групп описана (например, в Т.У. Сгеепе и Р.С.М. Уи1к, Рго1ссБус Сгоирк ίη Огдатс 8упШе518, 3гй. Ей., Уйеу & 8опк, 1пс., №\у Уогк (1999)), содержание которой включено в данный документ с помощью ссылки.
Реакции контролируют с помощью любого приемлемого способа, известного в данной отрасли. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопических средств, таких как ядерный магнитный резонанс (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая) или масс-спектрометрия, или хроматография, такая как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Исходные материалы, использованные в данном документе, являются доступными на рынке или могут быть получены с помощью стандартных способов синтеза.
Общая схема синтеза приведена с целью иллюстрации и не является исчерпывающей.
Схема 1
Получение примеров 1-23
п= 1 или 2
а) ЬИЛ или ИаНМИ§, К-Х, ТНР; Ь) 2.5Ν ИаОН, МеОН; с) 2.2.1-Вос, ИМР, И1РЕЛ, Вор; й) Н2ИОН*НС1, МеОН, ΝΗ2ΟΗ (вод.); е) 5% Рй/С, МеОН, 50 ρ8ΐ Н2; ί) пиранон, ИСМ, №(ОАс)3ВН; д) 4Ν НС1/1,4-диоксан; к) условия а, или условия Ь, или условия с, или условия й условия а = Аг-Х, ДМСО, Εΐ3Ν, 120°С условия Ь = Аг-Х, Ск2СО3, ХайРкок, Рй2(йЬа)3, диоксан, ДМСО условия с = Аг-Х, 1,4-диоксан, Εΐ3Ν, 100°С
- 21 020470 условия б = Аг-Х, ΝαΟίΒιι. катализатор 1, Рб2(бЬа)3, диоксан, ДМСО
Пример 1
1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Стадия 1. Получение метил (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1карбоксилата
-40°С раствор 2М (в ТНР/этилбензол/гептан) ББА (68 мл, 138 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) обрабатывали метил (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1-карбоксилатом (14,02 г, 63,9 ммоль), поддерживая температуру на уровне не меньше чем -33°С. Холодную реакционную смесь перемешивали на протяжении 40 мин и после этого медленно прибавляли раствор этилйодида (13,63 г, 87,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), поддерживая температуру на уровне не меньше чем -33°С. Реакционную смесь перемешивали на охлаждающей бане в течение 4 ч и оставляли постепенно нагреваться. Реакционную смесь выливали в раствор ΝΗ4Ο (300 мл), после чего экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло пропускали через колонку с силикагелем, используя растворитель 10% этилацетат/гексан, с получением метил (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1карбоксилата в виде коричневого масла (12,96 г, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ млн ч. 5,98-5,96 (1Н), 5,93-5,91 (1Н), 5,73 (2Н), 5,30-5,24 (1Н), 3,71 (3Н), 2,45-2,34 (2Н), 2,19 (6Н), 1,79-1,73 (2Н), 0,91-0,87 (3Н).
Стадия 2. Получение (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты
Раствор метил (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоксилата (12,94 г, 52,3 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали 2,5Ν ΝαΟΗ (30 мл, 75,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 15 ч прибавляли 2,5Ν ΝαΟΗ (10 мл, 25,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на протяжении еще 4 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Слои разделяли и водный слой подкисляли 4Ν НС1, дважды экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты в виде коричневого масла (11,83 г, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ млн ч. 5,98-5,96 (2Н), 5,73 (2Н), 5,30-5,26 (1Н), 2,47-2,35 (2Н), 2,20 (6Н), 1,82-1,77 (2Н), 0,96-0,92 (3Н).
Стадия 3. Получение трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент2-ен-1 -ил] карбонил)-2.5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата
ВОР=бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат
Раствор (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (6,59 г, 28,2 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (14,7 мл, 84,4 ммоль) и ВОР (14,51 г, 32,8 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре на протяжении 20 мин. Прибавляли раствор (18,48)-2-ВОС-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (5,66 г, 28,5 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали на протяжении 24 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл) и промывали 60% насыщенным NаΗСΟ3 (125 мл). Водный слой экстрагировали этилацета- 22 020470 том. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла (21,25 г). Масло пропускали через колонку с силикагелем с 50% этилацетат/гексан с получением трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-(2,5диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1-ил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата, в виде белой пены (8,14 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 6,24-6,17 (1Н), 5,90-5,86 (1Н), 5,73-5,68 (2Н), 5,34-5,22 (1Н), 5,02-4,41 (2Н), 3,71-3,24 (4Н), 2,61-2,39 (1Н), 2,27-2,16 (7Н), 1,89-1,59 (4Н), 1,49-1,32 (9Н), 0,95-0,85 (3Н).
Стадия 4. Получение трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-амино-1-этилциклопент-2-ен-1-ил]карбонил)2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксилата
Раствор трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-этилциклопент-2-ен-1ил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (2,61 г, 6,3 ммоль) в метаноле (40 мл) и воде (10 мл) обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина (2,73 г, 39,1 ммоль) и 50 мас.% раствором гидроксиламина (2,4 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали до 68°С на протяжении 38,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой и подщелачивали (рН~11) путем добавления 2,5И ИаОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-амино-1-этилциклопент-2ен-1-ил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксилата в виде желтого масла (2,68 г, теоретический выход 2,12 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение трет-бутил (18,48)-5-{[(18,3К)-3-амино-1-этилциклопентил]карбонил)-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата
Смесь трет-бутил (18,48)-5-{[(1К,48)-4-амино-1-этилциклопент-2-ен-1-ил]карбонил}-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептан-2-карбоксилата (2,12 г, 6,32 ммоль) и 5% палладий на угле в метаноле (35 мл) перемешивали при комнатной температуре при 48 пси водорода на протяжении 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат и промывную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (18,48)-5-{[(18,3К)-3-амино-1этилциклопентил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата в виде коричневого масла/пены (2,46 г, теоретический выход 2,13 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение (18,48)-трет-бутил 5-((18,3К)-1-этил-3-((38,4К)-3-метокси-тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)циклопентанкарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
0°С раствор трет-бутил (18,48)-5-{[(18,3К)-3-амино-1-этилциклопентил]карбонил}-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (1,58 г, 4,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (2,36 г, 11,1 ммоль) и (3К)-3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,76 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С на протяжении 30 мин, после этого нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 15 ч. Реакционную смесь обрабатывали 2,5И ИаОН (10 мл) и перемешивали на протяжении 10 мин. Реакционную смесь разводили водой и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Слой дихлорметана концентрировали при пониженном давлении и разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали В|о1адс (0-100% метанол/этилацетат, 15 объемов колонки) с получением нужного продукта, 1,5-ангидро-3-{[(1К,38)-3{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3этилциклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол. ЖХ/МС (М+Н) = 452,3124 ожид., 452,3135 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ млн ч. 4,94-4,41 (2Н), 4,11-4,04 (1Н), 3,97-3,91 (1Н), 3,53-3,18 (11Н),
- 23 020470
2,83-2,75 (1Н), 2,60-2,30 (1Н), 2,03-1,55 (10Н), 1,48-1,37 (11Н), 0,85-0,78 (3Н).
Стадия 7. Получение (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил((18,3К)-1-этил-3-((38,4К)-3метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)метанона
К раствору (18,48)-трет-бутил 5-((18,3К)-1-этил-3-((38,4К)-3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)циклопентанкарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (1,22 г, 2,89 ммоль) в 1,4диоксане (15 мл) прибавляли 4Ν НС1/1,4-диоксан (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч. Жидкость сливали, получая клейкое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и концентрировали с получением продукта соли НС1, в виде коричневой пены (1,23 г, теоретический выход 1,03 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8. Получение 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил) пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эригропентитола
К раствору соли НС1 (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил((18,3К)-1-этил-3-((38,4К)-3метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)метанона (118 мг, 0,33 ммоль) в ДМСО (2 мл) прибавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль) и 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (183 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прибавляли к перемешиваемой ледяной воде. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали В1о1аде (0-100% метанол/этилацетат, 15 объемов колонки) с получением продукта в виде коричневой пены (40 мг 26%). ЖХ/МС (М+Н) = 497,2739 ожид., 497,2884 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,25-8,24 (1Н), 6,75-6,74 (1Н), 6,51-6,45 (1Н), 5,13-4,76 (2Н),
4,10-4,03 (1Н), 3,95-3,90 (1Н), 3,72-3,16 (11Н), 2,82-2,67 (1Н), 2,58-2,36 (1Н), 2,06-1,36 (12Н), 0,86-0,67 (3Н).
Пример 2
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3 -({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин вместо 2-хлор4-(трифторметил)пиридина и модификацию стадии 8, как следует далее.
Соль НС1 амина (91 мг, 0,25 ммоль) помещали в колбу с 1,4-диоксаном (3 мл). Прибавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) и 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (148 мг, 0,81 ммоль). ДМСО (0,3 мл) прибавляли до растворения и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали В1о1аде (0-100% метанол/этилацетат 15 объемов колонки) с получением продукта в виде коричневой пены (43 мг, 58%). ЖХ/МС (М+Н) = 498,2692 ожид., 498,2799 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,48-8,47 (1Н), 6,80-6,78 (1Н), 5,16-4,71 (2Н), 4,09-4,00 (1Н), 3,93-3,86 (1Н), 3,70-3,51 (3Н), 3,45-3,13 (8Н), 2,85-2,66 (1Н), 2,60-2,33 (1Н), 2,06-1,35 (12Н), 0,87-0,66 (3Н).
- 24 020470
Пример 3
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3 -({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, используя 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидин вместо 2-хлор4-(трифторметил)пиридин и модификацию стадии 8, как следует далее. НС1 соль амина (227 мг, 0,63 ммоль) помещали в колбу с 1,4-диоксаном (3 мл). К перемешиваемому раствору прибавляли ХаШр1ю5 (26 мг, 0,045 ммоль), Рб2(бЬа)3 (39 мг, 0,042 ммоль), С§2СО3 (258 мг, 0,79 ммоль) и 4-хлор-6(трифторметил)пиримидин (261 мг, 1,43 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (1 мл). ДМСО (0,3 мл) прибавляли до растворимости и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали Вю1адс (0-100% метанол/этилацетат 15 объемов колонки) с получением продукта в виде коричневой пены (93 мг, 37%). ЖХ/МС (М+Н) = 498,2692 ожид., 498,2853 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,63 (1Н), 6,76-6,42 (1Н), 5,31-4,54 (2Н), 4,12-4,03 (1Н), 3,96-3,85 (1Н), 3,72-3,15 (11Н), 2,80-2,66 (1Н), 2,57-2,35 (1Н), 2,09-1,33 (12Н), 0,88-0,64 (3Н).
Пример 4
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,3§)-3-этил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, используя 2-йод-6-(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 498,2692 ожид., 498,2867 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,16 (1Н), 8,05-7,97 (1Н), 5,18-4,78 (2Н), 4,12-4,02 (1Н), 3,99-3,88 (1Н), 3,74-3,14 (11Н), 2,82-2,66 (1Н), 2,61-2,36 (1Н), 2,07-1,36 (12Н), 0,86-0,68 (3Н).
Пример 5
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3 -({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, используя 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 498,2692 ожид., 498,2839 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,24-8,22 (1Н), 6,54-6,19 (1Н), 5,31-4,50 (2Н), 4,09-4,00 (1Н), 3,90-3,85 (1Н), 3,72-3,17 (11Н), 2,78-2,62 (1Н), 2,55-2,35 (1Н), 2,04-1,32 (12Н), 0,85-0,63 (3Н).
Пример 6
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3 -({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, используя 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 497,2739 ожид., 497,2641 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 7,56-7,52 (1Н), 6,92-6,90 (1Н), 6,52-6,41 (1Н), 5,11-4,73 (2Н), 4,08-4,03 (1Н), 3,95-3,89 (1Н), 3,73-3,13 (11Н), 2,82-2,64 (1Н), 2,58-2,35 (1Н), 2,05-1,35 (12Н), 0,85-0,66 (3Н).
- 25 020470
Пример 7
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3 -({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, используя 4-йод-2-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 497,2739 ожид., 497,2878 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,30-8,28 (1Н), 6,76-6,69 (1Н), 6,52-6,44 (1Н), 5,16-4,79 (1Н), 4,54 (1Н), 4,07-4,04 (1Н), 3,93-3,90 (1Н), 3,68-3,14 (11Н), 2,81-2,64 (1Н), 2,59-2,31 (1Н), 2,08-1,35 (12Н), 0,870,65 (3Н)
Пример 8
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(18,48)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, используя 2-хлор-3-фтор-4-(трифторметил)пиридин вместо 4хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 515,2645 ожид., 515,2772 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,00-7,99 (1Н), 6,75-6,73 (1Н), 5,09-4,69 (2Н), 4,09-4,04 (1Н), 3,96-3,90 (1Н), 3,86-3,78 (1Н), 3,69-3,53 (3Н), 3,42-3,17 (7Н), 2,81-2,68 (1Н), 2,57-2,38 (1Н), 2,04-1,36 (12Н), 0,88-0,69 (3Н).
Пример 9
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-метил-3 -({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, используя метилйодид вместо этилйодида на стадии 1. ЖХ/МС (М+Н) = 483,2583 ожид., 483,2543 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,25-8,24 (1Н), 6,75-6,74 (1Н), 6,51-6,45 (1Н), 5,09-4,76 (2Н), 4,09-4,03 (1Н), 3,96-3,90 (1Н), 3,70-3,23 (11Н), 2,81-2,65 (1Н), 2,53-2,27 (1Н), 2,07-1,02 (13Н); ВЭМС т/ζ 483,2543 (расчет для М+Н, 483,2583).
Пример 10
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-метил-3 -({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, используя метилйодид вместо этилйодида на стадии 1 и 2-йод6-(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 483,2583 ожид., 483,2543 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,25-8,24 (1Н), 6,75-6,74 (1Н), 6,51-6,45 (1Н), 5,09-4,76 (2Н), 4,09-4,03 (1Н), 3,96-3,90 (1Н), 3,70-3,23 (11Н), 2,81-2,65 (1Н), 2,53-2,27 (1Н), 2,07-1,02 (13Н).
- 26 020470
Пример 11
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, начиная с (18,4§)4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2. ЖХ/МС (М+Н) = 511,2896 ожид., 511,3218 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,23-8,22 (1Н), 6,73-6,72 (1Н), 6,49-6,44 (1Н), 5,11-4,73 (2Н), 4,06-4,03 (1Н), 3,92-3,89 (1Н), 3,67-3,52 (2Н), 3,44-3,22 (8Н), 3,12-3,03 (1Н), 2,80-2,61 (1Н), 2,51-2,40 (1Н), 2,09-1,72 (6Н), 1,68-1,42 (4Н), 1,35-1,25 (1Н), 0,92-0,75 (6Н).
Пример 12
1.5- Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 2, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2. ЖХ/МС (М+Н) = 512,2849 ожид., 512,2827 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,45-8,44 (1Н), 6,77-6,76 (1Н), 5,09-4,71 (2Н), 4,07-4,01 (1Н), 3,92-3,87 (1Н), 3,67-3,51 (3Н), 3,42-3,23 (7Н), 3,15-3,08 (1Н), 2,83-2,76 (1Н), 2,58-2,33 (2Н), 2,11-1,56 (8Н), 1,51-1,42 (1Н), 1,38-1,30 (1Н), 0,91-0,74 (6Н).
Пример 13
1.5- Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2. ЖХ/МС (М+Н) = 512,2849 ожид., 512,3227 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,61 (1Н), 6,73-6,44 (1Н), 5,25-4,52 (2Н), 4,05-4,01 (1Н), 3,91-3,86 (1Н), 3,68-3,46 (2Н), 3,38-3,17 (8Н), 3,10-3,03 (1Н), 2,76-2,63 (1Н), 2,48-2,37 (1Н), 2,07-1,39 (10Н), 1,341,23 (1Н), 0,90-0,74 (6Н).
Пример 14
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 2-йод-6(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) =
512,2849 ожид., 512,3221 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,12 (1Н), 8,01-7,97 (1Н), 5,14-4,75 (2Н), 4,05-4,01 (1Н), 3,90-3,87 (1Н), 3,67-3,56 (2Н), 3,44-3,20 (8Н), 3,11-3,02 (1Н), 2,78-2,60 (1Н), 2,48-2,39 (1Н), 2,10-1,86 (4Н), 1,82-1,71 (2Н), 1,68-1,53 (2Н), 1,50-1,38 (2Н), 1,33-1,24 (1Н), 0,91-0,74 (6Н).
- 27 020470
Пример 15
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ο-метил-^-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 4-хлор-2(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) =
512,2849 ожид., 512,2891 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,25-8,24 (1Η), 6,52-6,23 (1Η), 5,30-4,47 (2Η), 4,05-4,02 (1Η), 3,91-3,88 (1Η), 3,70-3,54 (2Η), 3,52-3,18 (8Η), 3,12-3,03 (1Η), 2,78-2,61 (1Η), 2,49-2,39 (1Η), 2,08-1,85 (5Η), 1,82-1,72 (1Η), 1,68-1,41 (4Η), 1,35-1,24 (1Η), 0,93-0,75 (6Н).
Пример 16
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 2-хлор-6(трифторметил)пиридин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 511,2896 ожид., 511,2856 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ млн ч. 7,54-7,50 (1Η), 6,90-6,88 (1Η), 6,50-6,41 (1Η), 5,08-4,70 (2Η), 4,08-3,99 (1Η), 3,94-3,87 (1Η), 3,73-3,46 (2Η), 3,46-3,13 (8Η), 3,13-2,97 (1Η), 2,81-2,58 (1Η), 2,52-2,38 (1Η),
2,10-1,70 (5Η), 1,70-1,40 (5Η), 1,36-1,25 (1Η), 0,94-0,73 (6Η), 0,75 (6Н).
Пример 17
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ο-метил-^-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 4-йод-2(трифторметил)пиридин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 511,2896 ожид., 511,2958 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ млн ч. 8,27-8,26 (1Η), 6,72-6,69 (1Η), 6,49-6,44 (1Η), 5,09-4,75 (1Η), 4,52 (1Η), 4,05-4,02 (1Η), 3,91-3,88 (1Η), 3,65-3,50 (3Η), 3,41-3,03 (8Η), 2,78-2,55 (1Η), 2,49-2,35 (1Η), 2,08-1,87 (4Η), 1,84-1,72 (2Η), 1,68-1,53 (2Η), 1,51-1,38 (2Η), 1,34-1,26 (1Η), 0,92-0,75 (6Н).
Пример 18
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 2, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 3-хлор-5(трифторметил)пиридазин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) =
512,2849 ожид., 512,2864 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ млн ч. 8,73 (1Η), 6,75-6,68 (1Η), 5,32-4,79 (2Η), 4,07-4,04 (1Η), 3,93-3,89 (1Η), 3,80-3,55 (2Η), 3,52-3,16 (8Η), 3,13-3,03 (1Η), 2,82-2,63 (1Η), 2,51-2,38 (1Η), 2,09-1,42 (10Η), 1,361,24 (1Η), 0,93-0,75 (6Н).
- 28 020470
Пример 19
1,5-Ангидро-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-Оэритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 4-хлор-2,6бис(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 579,2770 ожид., 579,2667 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 6,94-6,67 (2Н), 5,17-4,78 (1Н), 4,60 (1Н), 4,06-4,04 (1Н), 3,92-3,89 (1Н), 3,68-3,57 (2Н), 3,42-3,16 (8Н), 3,13-3,05 (1Н), 2,79-2,62 (1Н), 2,48-2,37 (1Н), 2,08-1,86 (3Н), 1,83-1,54 (6Н), 1,52-1,42 (1Н), 1,37-1,24 (1Н), 0,92-0,76 (6Н).
Пример 20
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-({(18,48)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил}-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 2-хлор-3-фтор-4(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 529,2802 ожид., 529,3431 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 7,98-7,97 (1Н), 6,73-6,71 (1Н), 5,07-4,67 (2Н), 4,08-4,02 (1Н), 3,94-3,88 (1Н), 3,84-3,78 (1Н), 3,64-3,47 (3Н), 3,40-3,21 (6Н), 3,13-3,04 (1Н), 2,80-2,69 (1Н), 2,49-2,39 (1Н),
2,10-1,56 (9Н), 1,54-1,42 (1Н), 1,37-1,28 (1Н), 0,92-0,75 (6Н).
Пример 21
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-метил-4(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 2-хлор-6-метил4-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 525,3052 ожид., 525,3242 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 6,61 (1Н), 6,29-6,24 (1Н), 5,14-4,71 (2Н), 4,17-4,04 (2Н), 3,98-3,90 (1Н), 3,70-3,49 (3Н), 3,48-3,13 (7Н), 2,91-2,72 (1Н), 2,50-2,32 (4Н), 2,11-1,39 (11Н), 0,94-0,71 (6Н).
Пример 22
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[3-(трифторметил)фенил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя 3-йодбензотрифторид вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 510,2943 ожид., 510,2976 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 7,30-7,25 (1Н), 6,92-6,90 (1Н), 6,72-6,65 (2Н), 5,06-4,68 (1Н), 4,44
- 29 020470 (1Η), 4,07-3,99 (1Η), 3,94-3,86 (1Η), 3,71-3,51 (2Η), 3,48-3,19 (7Η), 3,14-3,01 (1Η), 2,81-2,69 (1Η), 2,61-2,35 (1Η), 2,09-1,54 (9Η), 1,51-1,40 (1Η), 1,35-1,27 (1Η), 0,94-0,72 (6Н).
Пример 23
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1 и 2 и используя З-бром-5фторбензотрифторид вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) =
528,2849 ожид., 528,2996 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 6,61-6,58 (1Η), 6,48 (1Η), 6,35-6,33 (1Η), 5,06-4,69 (1Η), 4,39 (1Η), 4,06-4,00 (1Η), 3,94-3,86 (1Η), 3,65-3,50 (2Η), 3,46-3,15 (7Η), 3,12-3,00 (1Η), 2,80-2,70 (1Η), 2,49-2,32 (1Η), 2,06-1,73 (6Η), 1,69-1,40 (4Η), 1,36-1,27 (1Η), 0,94-0,72 (6Н).
Схема 2
Получение примеров 24-44
а) ЬЭЛ или \а11\ЮЬ К-Х, ΤΗΡ; Ь) 2,5Ν Ν;ιΟΙ Ρ ΜβΟΗ; с) 2.2.1-Вос, ΌΜΡ, ΌΙΡΕΑ, Вор; й) Η2ΝΟΗ*ΗΟ, ΜβΟΗ, ΝΗ2ΟΗ (вод.); е) пиранон, ЭСМ. МИОЛсрВИ; ί) 4Ν ΗС1/1,4-диоксан; д) условия а, или условия Ь, или условия с условия а = Аг-Х, ΌΜδΟ, Εί3Ν, 120°С условия Ь = Аг-Х, С52СΟ3, ΧαηΐΡΙιοκ, Рй2(йЬа)3, диоксан, ДМСО условия с = Аг-Х, 1>4-диоксан, Εί3Ν, 100°С Пример 24
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Стадия 1. Получение 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната
Трифторметансульфоновый ангидрид (27,9 г, 99,1 ммоль) помещали в колбу и охлаждали на ледяной бане. 2,2-Дифторэтанол (8,1 г, 99,1 ммоль) прибавляли и реакционную смесь нагревали при 84°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и выливали в 100 мл холодного 5% раствора Ν;·ιΗΟΟ3. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с целью удаления эфира. Остаток перегоняли в вакууме с получением 2,2дифторэтил трифторметансульфоната в виде прозрачной жидкости (13,6 г, 64%, т.к.~55°С).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ млн ч. 6,17-5,88 (1Η), 4,61-4,13 (2Н).
- 30 020470
Стадия 2. Получение метил (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент2-ен-1 -карбоксилата
-40°С раствор 2М (в смеси этилбензол/ТНР/гептан) ЬИА (36 мл, 72 ммоль) в ТНР (80 мл) помещали в колбу с ТНР (80 мл), обрабатывали раствором метил (1К,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (7,9 г, 36,3 ммоль) в ТНР (17 мл), поддерживая температуру на уровне не меньше чем -32°С. Реакционную смесь перемешивали 30 мин и после этого 2,2дифторэтилтрифторметансульфонат медленно прибавляли, поддерживая температуру на уровне <-28°С. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане и оставляли медленно нагреваться. Через 4 ч реакционную смесь выливали в раствор ИН4С1 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением коричневого масла. Масло пропускали через колонку с силикагелем, используя как растворитель 10% этилацетат/гексан с получением метил (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат в виде коричневого масла. (7,5 г, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ млн ч. 6,07-6,04 (1Н), 6,02-6,00 (0,25Н), 5,98-5,96 (1Н), 5,88-5,86 (0,5Н), 5,75-5,72 (2,25Н), 5,36-5,30 (1Н), 3,74 (3Н), 2,53-2,41 (2Н), 2,39-2,22 (2Н), 2,19 (6Н).
Стадия 3. Получение (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1карбоновой кислоты
Раствор метил (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1карбоксилат (7,54 г, 26,6 ммоль) в метаноле (60 мл) обрабатывали 2,5Ν №ОН (15 мл, 37,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 22 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Слои разделяли и водный слой подкисляли 4Ν НС1, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты в виде коричневого масла (6,59 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ млн ч. 6,12-6,09 (1Н), 6,07-6,05 (0,25Н), 5,99-5,96 (1Н), 5,93-5,91 (0,5Н), 5,79-5,76 (0,25Н), 5,74 (2Н), 5,38-5,32 (1Н), 2,54-2,46 (2Н), 2,43-2,25 (2Н), 2,20 (6Н).
Стадия 4. Получение трет-бутил (18,48)-5-{[(18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол1-ил)циклопент-2-ен-1-ил]карбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат
ВОР=бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат
Раствор (18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (6,12 г, 22,6 ммоль) в ИМР (45 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (11,7 мл, 67,2 ммоль) и ВОР (11,93 г, 27,0 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре на протяжении 40 мин. Прибавляли (18,48)-2-ВОС-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (4,46 г, 22,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на протяжении 18 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл) и промывали 60% насыщенным NаΗСΟ3 (125 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла (16,8 г). Масло пропускали через колонку с силикагелем, используя как растворитель 50% этилацетат/гексан с получением трет-бутил (18,48)-5{[(18,48)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил]карбонил}-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат в виде коричневой пены (7,86 г, 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ млн ч. 6,25-6,19 (1Н), 6,04-5,96 (1,25Н), 5,85-5,81 (0,5Н), 5,74-5,68 (2,25Н), 5,37-5,25 (1Н), 4,98-4,43 (2Н), 3,73-3,29 (4Н), 2,77-2,29 (2Н), 2,26-2,09 (8Н), 1,93-1,67 (2Н), 1,461,34 (9Н).
- 31 020470
Стадия 5. Получение трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,4§)-4-амино-1-(2,2-дифторэтил)циклопент-2-ен-1ил] карбонил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата
Раствор трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,4§)-1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил) циклопент-2-ен-1-ил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (7,86 г, 17,5 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (30 мл) обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина (6,35 г, 91,0 ммоль) и 50 мас.% раствором гидроксиламина (5,0 мл, 81,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали до 66°С на протяжении 39 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой и подщелачивали (рН~11) путем добавления 2,5Ν ЫаОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,4§)-4-амино-1(2,2-дифторэтил)циклопент-2-ен-1-ил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата в виде коричневого масла (9,12 г, теоретический выход 6,50 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,3К)-3-амино-1-(2,2-дифторэтил)циклопентил] карбонил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксилата
Смесь трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,4§)-4-амино-1-(2,2-дифторэтил)циклопент-2-ен-1-ил]карбонил}2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (6,50 г, 17,5ммоль) и 5% палладия на угле в метаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре при 46 пси водорода на протяжении 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат и промывные жидкости концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,3К)-3-амино1-(2,2-дифторэтил)циклопентил]карбонил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата в виде коричневого масла (6,67 г, теоретический выход 6,54 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение 1,5-ангидро-3-{[(1К,3§)-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепг-2-ил]карбонил)-3-(2.2-дифторэтил)циклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритропентитола
0°С раствор трет-бутил (18,4§)-5-{[(1§,3К)-3-амино-1-(2,2-дифторэтил)циклопентил]карбонил}-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,45 г, 9,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) и (3К)-3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-оном (2,31 г, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С на протяжении 30 мин, после этого нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 47 ч. Реакционную смесь обрабатывали 2,5Ν №ГОН (35 мл) и перемешивали на протяжении 10 мин. Реакционную смесь разводили водой и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Слой дихлорметана концентрировали при пониженном давлении и разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали Вю!аде (0-100% метанол/этилацетат, 15 объемов колонки) с получением 1,5-ангидро-3{[(1К,3§)-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гет'-2-ил]карбонил}-3-(2,2-дифторэтил)циклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитола (2,13 г, 47%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 32 020470
Стадия 8. Получение 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт2-ил]карбонил)-3-(2,2-дифторэтил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитола (соль НС1)
К раствору 1,5-ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил]карбонил}-3-(2,2-дифторэтил)циклопенгил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-^-эригро-пенгигола (2,13 г, 4,4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) прибавляли 4Ν НС1/1,4-диоксан (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Жидкость сливали, оставляя клейкое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси метанол/метиленхлорид и концентрировали с получением соли НС1 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3{[(1К,38)-3-{[(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(2,2-дифторэтил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитола в виде коричневой пены (2,23 г, теоретический выход 1,85 г), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9. Получение 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)карбонил)циклопентил]амино)-4-Ометил-Э-эритро-пентитола
Соль НС1 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гет'-2-ил]карбонил}3-(2,2-дифторэтил)циклопенгил]амино}-4-О-метил-^-эритро-пентитола (177 мг, 0,42 ммоль) помешали в колбу с 1,4-диоксаном (3 мл). К перемешиваемому раствору прибавляли ХайрЬоз (36 мг, 0,062 ммоль), Рб2(бЬа)3 (22 мг, 0,024 ммоль), Сз2СО3 (350 мг, 1,07 ммоль) и 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидин (195 мг, 1,07 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (1 мл). ДМСО (0,5 мл) прибавляли для растворимости и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении 21,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали Вю1аде (0-100% метанол/этилацетат 15 объемов колонки) с получением 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2дифторэтил)-3-({(1К,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепг-2-ил}карбонил)циклопенгил]амино}-4-О-метил-^-эритро-пентигола в виде белой пены (43 мг, 20%). ЖХ/МС (М+Н) = 534,2504 ожид., 534,2597 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,62 (1Н), 6,74-6,46 (1Н), 5,93-5,62 (1Н), 5,29-4,50 (2Н), 4,08-4,03 (1Н), 3,93-3,88 (1Н), 3,77-3,55 (2Н), 3,52-3,32 (6Н), 3,30-3,21 (3Н), 2,76-2,65 (1Н), 2,51-2,33 (1Н), 2,21-1,84 (7Н), 1,70-1,40 (5Н).
Пример 25
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 533,2551 ожид., 533,2651 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,24-8,20 (1Н), 6,74-6,73 (1Н), 6,49-6,44 (1Н), 5,95-5,57 (1Н), 5,07-4,73 (2Н), 4,06-4,01 (1Н), 3,93-3,87 (1Н), 3,70-3,49 (2Н), 3,45-3,30 (6Н), 3,28-3,20 (3Н), 2,77-2,64 (1Н), 2,53-2,36 (1Н), 2,23-1,81 (7Н), 1,73-1,41 (5Н).
Пример 26
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиридин4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 4-йод-2-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 533,2551 ожид., 533,2598 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,29-8,27 (1Н), 6,74-6,70 (1Н), 6,50-6,43 (1Н), 5,93-5,59 (1Н), 5,09-4,74 (1Н), 4,54 (1Н), 4,07-4,02 (1Н), 3,93-3,88 (1Н), 3,68-3,48 (2Н), 3,39-3,20 (7Н), 2,74-2,62 (1Н), 2,512,37 (1Н), 2,19-1,77 (7Н), 1,70-1,40 (5Н).
- 33 020470
Пример 27
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритропентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина и модификацию стадии 9, как следует далее. Соль НС1 1,5-ангидро-2,3-дидеокси3- {[(1К,38)-3-{[(18,4§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(2,2-дифторэтил)циклопентил]амино}4- О-метил-И-эритро-пентитола (175 мг, 0,41 ммоль) помещали в колбу с 1,4-диоксаном (3 мл). Добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль) и 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (237 мг, 1,30 ммоль). ДМСО (0,3 мл) прибавляли для растворимости и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении 14,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали Вю1аде (0-100% метанол/этил ацетат 15 объемов колонки) с получением 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитола в виде коричневой пены (126 мг, 58%). ЖХ/МС (М+Н) = 534,2504 ожид., 534,2452 получ.;
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ млн ч. 8,48-8,45 (1Н), 6,79-6,78 (1Н), 5,96-5,58 (1Н), 5,10-4,71 (2Н), 4,07-4,01 (1Н), 3,93-3,87 (1Н), 3,69-3,55 (4Н), 3,39-3,32 (4Н), 3,30-3,21 (3Н), 2,77-2,66 (1Н), 2,52-2,40 (1Н), 2,23-1,82 (7Н), 1,70-1,39 (5Н).
Пример 28
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидин и модификацию стадии 9, как следует далее. К раствору соли НС1 1,5ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-{[(18,4§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(2,2-дифторэтил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитола (183 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (2 мл) прибавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль) и 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин (179 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С на протяжении 14,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прибавляли к перемешивающейся ледяной воде. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 концентрировали при пониженном давлении и очищали Вю1аде (0-100% метанол/этилацетат, 15 объемов колонки) с получением
1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитола в виде коричневой пены (58 мг 28%). ЖХ/МС (М+Н) = 533,2551 ожид., 533,2546 получ.;
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ млн ч. 7,54-7,51 (1Н), 6,91-6,89 (1Н), 6,51-6,38 (1Н), 5,94-5,54 (1Н), 5,11-4,70 (2Н), 4,06-4,01 (1Н), 3,93-3,87 (1Н), 3,70-3,53 (2Н), 3,51-3,31 (6Н), 3,27-3,20 (3Н), 2,78-2,61 (1Н), 2,53-2,36 (1Н), 2,20-1,80 (7Н), 1,68-1,38 (5Н).
Пример 29
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 2-йод-6-(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 534,2504 ожид., 534,2548 получ.;
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ млн ч. 8,13 (1Н), 8,01-7,93 (1Н), 5,92-5,57 (1Н), 5,09-4,75 (2Н), 4,06-4,01 (1Н), 3,92-3,87 (1Н), 3,68-3,48 (4Н), 3,38-3,30 (4Н), 3,28-3,20 (3Н), 2,74-2,63 (1Н), 2,51-2,32 (1Н), 2,21-1,83 (7Н), 1,75-1,42 (5Н).
- 34 020470
Пример 30
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритропентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор6-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 534,2504 ожид., 534,2521 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,28-8,26 (1Н), 6,52-6,24 (1Н), 5,93-5,62 (1Н), 5,33-4,38 (2Н), 4,08-4,03 (1Н), 3,94-3,89 (1Н), 3,71-3,57 (2Н), 3,49-3,33 (6Н), 3,29-3,21 (3Н), 2,75-2,66 (1Н), 2,50-2,36 (1Н), 2,22-1,86 (7Н), 1,69-1,41 (5Н).
Пример 31
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(18,48)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 27, используя 3-хлор-5-(трифторметил)пиридазин вместо 2-хлор4-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 534,2504 ожид., 534,2531 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,76 (1Н), 6,74-6,68 (1Н), 5,96-5,90 (1Н), 5,37-4,84 (2Н), 4,10-4,04 (1Н), 3,96-3,90 (1Н), 3,81-3,54 (3Н), 3,47-3,34 (4Н), 3,32-3,22 (4Н), 2,77-2,67 (1Н), 2,51-2,37 (1Н), 2,22-1,86 (7Н), 1,72-1,46 (5Н).
Пример 32
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1. ЖХ/МС (М+Н) = 552,2409 ожид., 552,2432 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,61 (1Н), 6,70-6,45 (1Н), 5,26-5,21 (1Н), 5,08-4,96 (1Н), 4,08-4,03 (1Н), 3,92-3,87 (1Н), 3,68-3,61 (2Н), 3,53-3,44 (1Н), 3,42-3,20 (8Н), 2,72-2,65 (1Н), 2,56-2,27 (3Н), 2,08-1,88 (5Н), 1,80-1,47 (5Н).
Пример 33
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-Э-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 551,2457 ожид., 551,2703 получ.;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,22-8,21 (1Н), 6,74-6,73 (1Н), 6,47-6,43 (1Н), 5,06-4,71 (2Н), 4,06-4,01 (1Н), 3,92-3,87 (1Н), 3,65-3,50 (3Н), 3,40-3,20 (8Н), 2,72-2,63 (1Н), 2,53-2,27 (3Н), 2,08-1,82 (5Н), 1,78-1,45 (5Н).
- 35 020470
Пример 34
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 4-йод-2-(трифторметил)пиридин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 551,2457 ожид., 551,2610 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,26-8,25 (1Η), 6,71-6,68 (1Η), 6,46-6,42 (1Η), 5,09-4,83 (1Η), 4,55-4,52 (1Η), 4,05-4,01 (1Η), 3,90-3,85 (1Η), 3,66-3,48 (3Η), 3,36-3,18 (8Η), 2,70-2,62 (1Η), 2,51-2,27 (3Η), 2,06-1,87 (5Η), 1,80-1,45 (5Н).
Пример 35
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2)-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 27, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1. ЖХ/МС (М+Н) = 552,2409 ожид., 551,2426 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,50-8,46 (1Η), 6,81-6,80 (1Η), 5,11-4,74 (2Η), 4,13-4,06 (1Η), 3,97-3,92 (1Η), 3,67-3,59 (4Η), 3,41-3,25 (7Η), 2,90-2,75 (1Η), 2,54-2,33 (3Η), 2,07-1,88 (5Η), 1,79-1,58 (5Н).
Пример 36
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 27, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 551,2457 ожид., 551,2581 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 7,55-7,51 (1Η), 6,92-6,90 (1Η), 6,47-6,40 (1Η), 5,12-4,70 (2Η), 4,07-4,03 (1Η), 3,93-3,88 (1Η), 3,72-3,47 (3Η), 3,40-3,31 (5Η), 3,28-3,20 (3Η), 2,73-2,64 (1Η), 2,53-2,25 (3Η), 2,10-1,80 (5Η), 1,77-1,44 (5Н).
Пример 37
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -Ό -эритро -пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 1-йод-6-(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 552,2409 ожид., 552,2443 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,16 (1Η), 8,01-7,96 (1Η), 5,09-4,96 (2Η), 4,09-4,04 (1Η), 3,94-3,89 (1Η), 3,68-3,57 (3Η), 3,53-3,49 (1Η), 3,39-3,23 (7Η), 2,74-2,67 (1Η), 2,54-2,29 (3Η), 2,09-1,90 (5Η), 1,81-1,49 (5Н).
- 36 020470
Пример 38
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/мС (М+Н) = 552,2409 ожид., 552,3073 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн ч. 8,23-8,21 (1Н), 6,49-6,22 (1Н), 5,25-4,93 (2Н), 4,04-3,99 (1Н), 3,89-3,83 (1Н), 3,65-3,57 (2Н), 3,46-3,17 (9Н), 2,68-2,62 (1Н), 2,52-2,26 (3Н), 2,05-1,85 (5Н), 1,76-1,43 (5Н).
Пример 39
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-О-эритропентитол
Получали, как описано в примере 27, используя 3,3,3-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и используя 3-хлор-5-(трифторметил)пиридазин вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на стадии 9. ЖХ/МС (М+Н) = 552,2409 ожид., 552,2344 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,72 (1Н), 6,72-6,64 (1Н), 5,32-4,82 (2Н), 4,06-4,01 (1Н), 3,91-3,86 (1Н), 3,78-3,53 (3Н), 3,42-3,18 (8Н), 2,69-2,64 (1Н), 2,52-2,24 (3Н), 2,07-1,84 (5Н), 1,76-1,44 (5Н).
Пример 40
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, начиная с (18,4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1, 2 и 5. ЖХ/МС (М+Н) = 509,2739 ожид., 509,2724 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,19 (1Н), 6,72-6,68 (1Н), 6,46-6,38 (1Н), 5,90-5,75 (2Н), 5,09-4,82 (2Н), 4,02-3,12 (13Н), 2,86-2,67 (1Н), 2,46-2,16 (1Н), 2,08-1,47 (7Н), 0,84-0,64 (6Н).
Пример 41
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,48)-4-изопропил-4-({(18,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 2, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1, 2 и 5. ЖХ/МС (М+Н) = 510,2692 ожид., 510,2926 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ млн ч. 8,43-8,42 (1Н), 6,75-6,74 (1Н), 5,90-5,77 (2Н), 5,09-4,80 (2Н), 4,01-3,16 (13Н), 2,86-2,69 (1Н), 2,45-2,17 (1Н), 2,08-1,30 (7Н), 0,82-0,66 (6Н).
Пример 42
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,48)-4-изопропил-4-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 1, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1- 37 020470 изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1, 2 и 5. ЖХ/МС (М+Н) = 509,2739 ожид., 509,2680 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ млн ч. 7,55-7,52 (1Н), 6,94-6,89 (1Н), 6,52-6,40 (1Н), 5,96-5,78 (2Н), 5,12-4,84 (2Н), 4,07-3,16 (13Н), 2,90-2,69 (1Н), 2,49-2,21 (1Н), 2,12-1,42 (7Н), 0,87-0,68 (3Н).
Пример 43
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,4§)-4-изопропил-4-({(1§,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 3, начиная с (18,48)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты и пропуская стадии 1, 2 и 5, используя (3К)-3метокситетрагидро-4Н-пиран-4-он на стадии 6 и 2-хлор-6-(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина на стадии 8. ЖХ/МС (М+Н) = 510,2692 ожид., 510,2699 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ млн ч. 8,15 (1Н), 8,04-7,95 (1Н), 5,93-5,82 (2Н), 5,17-4,91 (2Н), 4,16-3,18 (13Н), 2,91-2,69 (1Н), 2,48-2,21 (1Н), 2,10-1,52 (7Н), 0,85-0,67 (6Н).
Пример 44
1,5-Ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(2,2,2-трифторэтил)циклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Получали, как описано в примере 24, используя 2,2,2-трифторэтанол вместо 2,2-дифторэтанола на стадии 1 и пропуская стадии 8 и 9. ЖХ/МС (М+Н) = 506,2842 ожид., 506,3033 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ млн ч. 4,86-4,65 (1Н), 4,52-4,38 (1Н), 4,09-4,03 (1Н), 3,93-3,87 (1Н), 3,68-3,23 (11Н), 2,73-2,68 (1Н), 2,55-2,24 (3Н), 2,10-2,03 (1Н), 1,96-1,89 (1Н), 1,85-1,59 (7Н), 1,54-1,47 (1Н), 1,44-1,39 (9Н)
Схема 3
Получение примеров 45-59
а) ЫаОН, МеОН, Н2О; Ь) ВпОН, НОС. ΌΜΛΡ; с) ΕΌΆ, ГОСОК2; б) ПН2ОН*НС1, ПН2ОН*Н2О, МеОН; е) МеО-пиранон, Ыа(ОАс)3ВН; ί) ТРАЛ; д) АсС1, пиридин; П) Н2, Ρί/С; ί) (СОС1)2; Ц арилпиперазин; к) К2СО3, МеОН; 1) ЫаВН4; м) НС1/диоксан; п) Аг-С1, нагревание или катализатор Рб
Пример 45
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
- 38 020470
Стадия 1. Бензил (4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
Раствор 11,04 г (50,4 ммоль) метил(1К,4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1карбоксилата и 40 мл 2,5 М гидроксида натрия в 100 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре на протяжении 45 мин, потом концентрировали при пониженном давлении с целью удаления метанола. Оставшийся водный раствор прибавляли к перемешиваемой смеси 20 г лимонной кислоты, 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали двумя дополнительными порциями дихлорметана. Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей кислоты в виде коричневой смолы (10,98 г).
К перемешиваемому раствору этой кислоты, 10 мл (96 ммоль) бензилового спирта и 1,74 г (14 ммоль) ΌΜΆΡ в 50 мл дихлорметана прибавляли 13 г (69 ммоль) БОС пятью равными частями на протяжении 30 мин. Через 18 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и оставшийся сироп разделяли между эфиром и водой. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, используя одну экстракцию водной фазы эфиром. Объединенные органические фазы сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография неочищенного материала на кремнеземе, используя 10% этилацетат в гептане, дала 13,75 г (93%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) показал 60:40 смесь эпимеров: δ млн ч. 2,09-2,32 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 2,67-2,85 (м, 1Н), 3,62-3,70 (м, 0,6Н), 3,85-3,92 (м, 0,4Н), 5,16 (2с, 2Н), 5,26-5,34 (м, 0,6Н), 5,49-5,56 (м, 0,4Н), 5,74 (ш. с., 2Н), 5,93-6,04 (м, 2Н), 7,30-7,42 (м, 5Н). ТШХ КТ 0,32 и 0,25 (10% этилацетат в гексане). ЖХ-МС ЭС+ 296,2.
Стадия 2. Бензил (1К,4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-(1-гидроксициклобутил)циклопент-2ен-1 -карбоксилат
К холодному (-78°С) перемешиваемому раствору 6,17 г (20,9 ммоль) бензил (4§)-4-(2,5-диметил1Н-пиррол-1-ил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (приготовление 8КТ-0233) в 40 мл сухого ТНР, в атмосфере Аг, медленно прибавляли 23,3 мл промышленного 1,8 М раствора БОЛ. Полученный раствор нагревали до 0°С, перемешивали при этой температуре на протяжении 10 мин и потом опять охлаждали до -78°С и прибавляли 2,3 мл (31 ммоль) циклобутанона. Этот раствор перемешивали при -78°С на протяжении 1 ч, потом гасили при -78°С путем медленного прибавления раствора 4,0 мл 12Ν НС1 в 10 мл ТНР. Прибавляли этилацетат и избыток 1 М лимонной кислоты и смесь нагревали до комнатной температуры. Экстракционная обработка, проведенная с помощью флеш-хроматографии на кремнеземе с использованием 25% этилацетата в гептане, давала 5,55 г (73%) соединения, указанного в заголовке, в виде густого янтарного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,88-2,31 (м, 6Н), 2,12 (с, 6Н), 2,27 (дд, 1=14,7, 7,5 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1=14,5, 9,0 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,26-5,32 (м, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 6,06 (дд, 1Н), 6,10 (дд, 1Н), 7,30-7,39 (м, 5Н). ТШХ КТ 0,36 (30% этилацетата в гексане). ЖХ-МС ЭС+ 366,2.
Стадия 3. Бензил (1К,4§)-4-амино-1-(1-гидроксициклобутил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
Смесь 5,52 г (15,1 ммоль) бензил (1К,4§)-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-(1гидроксициклобутил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (приготовление 8КТ-0229), 8,20 г (120 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 7,0 мл 50% водного гидроксиламина (100 ммоль) в 50 мл метанола нагревали при 68°С на протяжении 8 ч, после чего охлаждали. Добавляли достаточное количество воды для растворения образовавшихся кристаллов и раствор концентрировали при пониженном давлении с целью удаления метанола. рН полученной смеси доводили до ~10 водным №ЮН и после этого экстрагировали несколькими порциями дихлорметана. Органическую фазу сушили над №28О4 и после этого концентрировали при пониженном давлении с получением 4,15 г (96%) указанного в заглавии амина, в виде практически бесцветного масла, достаточно чистого для следующей реакции.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,85 (дд, 1Н), 1,88-2,08 (м, 4Н), 2,19-2,27 (м, 1Н), 2,46 (дд, 1=14,5, 8,3 Гц, 1Н), 3,97-4,02 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,84 (дд, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 5,98 (дд, 1=5,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,31-7,38 (м, 5Н). ЖХ-МС ЭС+ 288,2.
- 39 020470
Стадия 4. 1,5-Ангидро-3 -{[(18,4К)-4-[(бензилокси)карбонил] -4-( 1 -гидроксициклобутил)циклопент2-ен-1-ил]амино)-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Раствор 3,83 г (13,3 ммоль) бензил (1К,48)-4-амино-1-(1-гидроксициклобутил)циклопент-2-ен-1карбоксилата (приготовление 8КТ-0235) и 1,89 г (14,5 ммоль) (3К)-3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4ΟΗα в 26 мл дихлорметана перемешивали с активированными 3А молекулярными ситами на протяжении 10 мин, после чего охлаждали до 0°С. Триацетоксиборгидрид натрия (3,35 г, 15,8 ммоль) прибавляли несколькими порциями на протяжении 10 мин и смесь перемешивали на протяжении 1,5 ч. Мутную смесь прибавляли к дихлорметану и водному раствору Ν;·ιΗί'.Ό3 + ΝαΟΗ (рН~14) и водную фазу экстрагировали несколькими дополнительными порциями дихлорметана. Органическую фазу сушили (Ν;·ι38Ο3) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография остатка на кремнеземе, используя
3-5% метанольный раствор аммиака (7М) в дихлорметане давала 3,94 г (74%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,64-1,79 (м, 2Н), 1,862,09 (м, 5Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,41 (дд, 1=14,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,17-3,44 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 4,00 (дд, 1=12,3, 4,4 Гц, 1Н), 5,10-5,20 (м, 2Н), 5,88-5,93 (м, 1Н), 6,00 (дд, 1=5,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 5Н). ТШХ К! 0,41 (4% 7М метанольный раствор аммиака в дихлорметане). ЖХ-МС ЭС+ 402,1.
Стадия 5. 1,5-Ангидро-3 -{[(18,4К)-4-[(бензилокси)карбонил] -4-( 1 -гидроксициклобутил)циклопент2-ен-1 -ил] (трифторацетил)амино)-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 805 мг (2,00 ммоль) 1,5-ангидро-3-{[(18,4К)-4[(бензилокси)карбонил] -4-( 1 -гидроксициклобутил)циклопент-2-ен-1 -ил]амино}-2,3-дидеокси-4-Ο-метилΌ-эритро-пентитола и 0,87 мл (5,0 ммоль) диизопропилэтиламина в 6 мл дихлорметана прибавляли по каплям 0,61 мл (4,4 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Раствор перемешивали на протяжении 2 ч, потом перемешивали с водным раствором цитрата натрия на протяжении 30 мин. Органическую фазу отделяли, сушили (Ν;·ι38Ο.·ι) и концентрировали при пониженном давлении до 1,36 г коричневого масла. Потом растворяли в 5 мл метанола и обрабатывали 2 мл 7М метанольного раствора аммиака. Через 1 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на кремнеземе, используя 15-20% этилацетат в дихлорметане с получением 1,11 г (111%) соединения, указанного в заголовке, в виде янтарного масла, которое все еще содержало некоторое количество растворителя.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,37-1,49 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,78-2,00 (м, 3Н), 2,012,10 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 3Н), 2,40-2,53 (м, 1Н), 3,10 (ш. с., 0Н), 3,31 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,39-3,45 (м, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 3,50 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,06-4,14 (м, 1Н), 4,19 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 5,14 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,30 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,78 (дд, 1=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,57 (ш. с., 1Н), 7,28-7,42 (м, 5Н). ТШХ К! 0,34 (25% этилацетат в дихлорметане). ЖХ-МС ЭС+ 498,2.
Стадия 6. 3-[{(18,4К)-4-[1 -(Ацетилокси)циклобутил] -4-[(бензилокси)карбонил]циклопент-2-ен-1 ил}(трифторацетил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
К перемешиваемому раствору 3,58 г (7,2 ммоль) 1,5-ангидро-3-{[(18,4К)-4-[(бензилокси)карбонил]4-(1 -гидроксициклобутил)циклопент-2-ен-1 -ил] (трифторацетил)амино }-2,3 -дидеокси-4 -О-метил-Э -эритро-пентитола, 1,6 мл (9,2 ммоль) диизопропилэтиламина и 100 мг (0,82 ммоль) БМАР в 10 мл дихлорметана прибавляли по каплям 5,1 мл (72 ммоль) ацетилхлорида. Раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч, после чего охлаждали на льду и гасили водным раствором NаΗСΟз. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана и объединенные органические фазы сушили (Ν;·ι38Ο3) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография остатка на кремнеземе, используя 8-10% этилацетат в дихлорметане, дала 2,63 г (68%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,54-1,61 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 2,17-2,26 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1=14,7, 9,9 Гц, 1Н), 2,43-2,64 (м, 5Н), 3,32 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,37-3,43
- 40 020470 (м, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 3,46-3.55 (м, 1Н), 3,84-3,94 (м, 1Н), 4,09-4,15 (м, 1Н), 4,19 (д, ί=13,0 Гц, 1Н), 4,985,05 (м, 1Н), 5,08 (д, >12,3 Гц, 1Н), 5,23 (д, >12,3 Гц, 1Н), 5,75 (дд, ί=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,16 (дд, ί=5,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,43 (м, 5Н). ТШХ Κί 0,39 (10% этилацетат-дихлорметан). ЖХ-МС ЭС+ 540,2.
Стадия 7. 3-[{(1К,3§)-3-[1-(Ацетилокси)циклобутил]-3-карбоксициклопентил)(трифторацетил)амино}1,5-ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Смесь 2,62 г (4,86 ммоль) 3-[{(1§,4К)-4-[1-(ацетилокси)циклобутил]-4-[(бензилокси)карбонил] циклопент-2-ен-1-ил}(трифторацетил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитола и по 750 мг 5% Р1/С и 5% РЛ/С в 10 мл уксусной кислоты быстро перемешивали при 50 пси водорода на протяжении 18 ч, потом фильтровали через диатомовую землю для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с добавлением толуола для азеотропного удаления уксусной кислоты и получали 2,25 г (103%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Л) δ млн ч. 1,50-1,71 (м, 3Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 2,34-2,55 (м, 5Н), 2,60 (дд, ί=14,3, 8,5 Гц, 1Н), 2,66-2,81 (м, 2Н), 3,30 (д, >13,0 Гц, 1Н), 3,35-3,39 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 4,13 (дд, >11,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,16-4,23 (м, 1Н), 4,26-4,38 (м, 1Н). ЖХ-МСЭС+452,1.
Стадия 8. 3-{[(1К,3§)-3-[1-(Ацетилокси)циклобутил]-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил)циклопентил]-(трифторацетил)амино}-1,5-ангидро-2,3-дидеокси4 -О-метил-Ό -эритро -пентитол
Перемешиваемый раствор 1,42 г (3,15 ммоль) 3-[{(1К,3§)-3-[1-(ацетилокси)циклобутил]-3карбоксициклопентил}(трифторацетил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитола в 6 мл дихлорметана в атмосфере аргона обрабатывали 6,5 мл 2М дихлорметанового раствора оксалилхлорида и 2 каплями сухого ΌΜΡ. Через 2 ч получали раствор, который высушивали до сухого остатка при пониженном давлении, с получением хлорангидрида в виде желтой пены.
Этот материал растворяли в 8 мл дихлорметана. К 6 мл перемешиваемого раствора прибавляли 562 мг (2,84 ммоль) (1§,4§)-(-)-2-Вос-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и 1,2 мл (6,9 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч, после разделения между дихлорметаном и 1М водным раствором лимонной кислоты. Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография остатка на кремнеземе, используя в качестве растворителя 40-50% этилацетат в дихлорметане, дала 1,44 г (97%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Л) δ млн ч. 1,34-1,62 (м, 12Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 1,88-2,27 (м, 7Н), 2,29-2,41 (м, 1Н), 2,40-2,65 (м, 4Н), 2,66-2,80 (м, 1Н), 3,27-3,64 (м, 9Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 4,08-4,24 (м, 2Н), 4,37-4,60 (м, 2Н), 4,85-4,94 (м, 1Н). ТШХ Κί 0,36 (1:1 этилацетат в дихлорметане). ЖХ-МС ЭС+ 632,3.
Стадия 9. 1,5-Ангидро-3-{[(1К,3§)-3-{[(1§,4§)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил] карбонил}-3 -(1 -гидроксициклобутил)циклопентил] (трифторацетил)амино)-2,3-дидеокси-4-О-метил-Пэритро-пентитол
Смесь 1,43 г (2,26 ммоль) 3-{[(1К,3§)-3-[1-(ацетилокси)циклобутил]-3-{[(1§,4§)-5-(третбутоксикарбонил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил] карбонил}циклопентил] (трифторацетил)амино }-1,5ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-Э-эритро-пентитола и 1,60 г (11,6 ммоль) порошкообразного карбоната калия в 8 мл метанола перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч, потом разделяли между дихлорметаном и раствором соли, с достаточным количеством воды для растворения твердых веществ. Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Флешхроматография остатка на кремнеземе, используя ацетат, дала 1,33 г (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
- 41 020470 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,34-1,62 (м, 10Н), 1,66-2,93 (м, 15Н), 3,20-3,63 (м, 8Н), 3,66-4,03 (м, 3Н), 4,06-4,24 (м, 3Н), 4,25-4,65 (м, 2Н), 4,68-5,29 (м, 1Н). ТШХ КР 0,33 (ЕЮАс). ЖХ-МС ЭС+ 590,3.
Стадия 10. 1,5-Ангидро-3-{ [(1К,3 8)-3-{ [(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт2-ил]карбонил}-3-(1-гидроксициклобутил)циклопентил]амино)-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол
Смесь 1,31 г (2,23 ммоль) 1,5-ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-3-(1-гидроксициклобутил)циклопентил] (трифторацетил)амино}-2,3дидеокси-4-О-метил-П-эритро-пентитола и 860 мг (23 ммоль) борогидрида натрия в 6,3 мл этанола перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 ч, после разделяли между водой и дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография на кремнеземе, используя 6-15% метанол в дихлорметане, дала 1,08 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,42-1,47 (м, 9Н), 1,56-2,35 (м, 14Н), 2,72 (ш. с., 1Н), 3,113,68 (м, 10Н), 3,90-3,98 (м, 1Н), 4,08 (дд, 6=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 4,38-4,58 (м, 1Н), 4,84-5,16 (м, 1Н). ЖХ-МС ЭС+ 494,3. ВЭМС рассчитывали для С26Н43Ы3О6: 494,3230; определили: 494,3260.
Стадия 11. 1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-{(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]3-(1-гидроксициклобутил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эригро-пентитола дигидрохлорид
К 902 мг (1,827 ммоль) 1,5-ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] карбонил} -3 -(1 -гидроксициклобутил)циклопентил] амино } -2,3-дидеокси-4 О-метил-Э-эритро-пентитола прибавляли 10 мл 4М НС1 в диоксане и несколько капель метанола, достаточных для получения прозрачного раствора. Раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 45 мин, потом концентрировали при пониженном давлении с получением 973 мг промежуточной соли в виде пены.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн ч. 1,57-1,70 (м, 1Н), 1,73-1,93 (м, 4Н), 1,93-2,10 (м, 4Н), 2,14-2,28 (м, 2Н), 2,29-2,44 (м, 3Н), 2,46-2,59 (м, 2Н), 3,35-3,77 (м, 12Н), 3,98 (дд, 1=11,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 5,21 (ш. с., 1Н). ЖХ-МС ЭС+ 394,2.
Пример 45
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил) пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Раствор 93 мг (0,20 ммоль) дигидрохлорида 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-[(18,48)-2,5диазабицикло [2.2.1] гепт-2-илкарбонил] -3 -(1 -гидроксициклобутил)циклопентил] амино } -4-О-метил-Ээритро-пентитола, 91 мг (0,49 ммоль) 2-хлор-6-трифторметилпиридина и 0,14 мл (0,80 ммоль) диизопропилэтиламина в 0,5 мл ДМСО нагревали при 80°С на протяжении 18 ч, после чего охлаждали и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали, используя ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве мобильной фазы смесь ацетонитрил-вода, содержащую 0,05% ТРА.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,46-2,52 (м, 16Н), 3,26-3,54 (м, 8Н), 3,53-3,92 (м, 4Н), 4,02 (дд, 1=11,8, 4,3 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=14,3 Гц, 2Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8,0 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С27Н37Ы4О4Р3: 539,2845; определили: 539,2894.
- 42 020470
Пример 46
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-Ээритро-пентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным, описанному в подготовительном примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн ч. 1,57-2,31 (м, 14Н), 2,33-2,47 (м, 2Н), 2,49-2,62 (м, 1Н), 3,28-3,54 (м, 7Н), 3,57-3,91 (м, 4Н), 4,02 (дд, 6=11,8, 4,3 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 5,07 (ш. с., 1Н), 5,25 (с, 1Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=6,5 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С27Н37Ы4О4Р3: 539,2845; определили: 539,2894.
Пример 47
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным, описанному в подготовительном примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн ч. 1,65-2,51 (м, 15Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,44 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,49-3,98 (м, 7Н), 4,19 (дд, 1=11,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 5,07-5,48 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=6,5 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С26Н36Ы5О4Р3: 540,2797; определили: 540,2812.
Пример 48
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным, описанному в подготовительном примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн ч. 1,57-2,53 (м, 16Н), 3,31 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,35-3,79 (м, 10Н), 4,03 (дд, 1=11,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 5,29 (ш. с., 1Н), 6,23-6,75 (м, 2Н), 8,30 (д, 1=6,1 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С26Н36Ы5О4Р3: 540,2797; определили: 540,2891.
Пример 49
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным, описанному в подготовительном примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн ч. 1,56-2,35 (м, 14Н), 2,36-2,44 (м, 1Н), 2,45-2,54 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,36-3,92 (м, 10Н), 4,04 (дд, 1=12,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 5,23-5,30 (м, 1Н), 6,45-7,05 (м, 3Н), 8,67 (с, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С26Н36Ы5О4Р3: 540,2797; определили: 540,2830.
- 43 020470
Пример 50
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Раствор 93 мг (0,20 ммоль) дигидрохлорида 1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-[(18,48)-2,5диазабицикло [2.2.1] гепт-2-илкарбонил] -3 -(1 -гидроксициклобутил)циклопентил] амино } -4-Ο-метил-^эритро-пентитола, 121 мг (0,442 ммоль) 2-йод-6-трифторметилпиразина, 326 мг (1,0 ммоль) карбоната цезия, 24 мг (40 мкмоль) ΧαηΐΡΙιοδ и 16 мг (28 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)палладия(0) в 0,8 мл диоксана и 0,4 мл ДМСО нагревали при 80°С в атмосфере аргона на протяжении 18 ч, после чего охлаждали и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили (Να28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография остатка на кремнеземе, используя 0-2-4% метанольный раствор аммиака и 3% метанола в дихлорметане, дала 89 мг (82%) соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ млн ч. 1,51-2,40 (м, 16Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 3,09-3,49 (м, 10Н), 3,54 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,61-3,80 (м, 2Н), 3,88-3,96 (м, 1Н), 4,06 (дд, 1=12,5, 2,9 Гц, 1Н), 4,96 (ш. с., 1Н), 5,21 (ш. с., 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н). ВЭМС рассчитывали для ^6Η36Ν5Ο4Ρ3: 540,2797; определили: 540,2896.
Пример 51
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ млн ч. 1,51-2,40 (м, 18Н), 2,65-2,73 (м, 1Н), 3,04-3,47 (м, 8Н), 3,59 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,86-3,95 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1=12,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 5,17 (ш. с., 1Н), 6,48 (ш. с., 1Н), 6,72 (ш. с., 1Н), 8,26 (д, 1=5,8 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для Ο27Η37Ν4Ο4Ρ3: 539,2845; определили: 539,2979.
Пример 52
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] 2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол
Стадия 1. Бензил 4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопент-2-ен-1карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 2 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ млн ч. 1,18 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н), 2,22 (дд, 1=14,7, 7,5 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 1=14,7, 8,5 Гц, 1Н), 3,43 (с, 1Н), 5,15-5,23 (м, 2Н), 5,24-5,31 (м, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 5,99 (дд, 1Н), 6,03 (дд, 1Н), 7,30-7,40 (м, 5Н). ТШХ КТ 0,29 (30% этилацетат в гексане). ЖХ-МС ЭС+ 354,2.
- 44 020470
Стадия 2. Бензил 4-амино-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 3 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 1,11 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 1,81 (дд, 1=14,5, 4,9 Гц, 1Н), 1,851,92 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1=14,3, 8,2 Гц, 1Н), 3,97-4,03 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,83 (дд, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 7,327,42 (м, 5Н). ЖХ-МС ЭС+ 276,2.
Стадия 3. 1,5-Ангидро-3 -({4-{(бензилокси)карбонил] -4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопент-2-ен-1 ил)амино)-2,3-дидеокси-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 4 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 1,11 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,41-1,66 (м, 2Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 2,82-2,89 (м, 1Н), 3,24-3,46 (м, 7Н), 3,87-3,97 (м, 2Н), 3,98-4,07 (м, 1Н), 5,11-5,21 (м, 2Н), 5,84-5,97 (м, 2Н), 7,30-7,41 (м, 5Н). ТШХ Κί 0,34 (4% метанольный раствор аммиака в дихлорметане). ЖХ-МС ЭС+ 390,2.
Стадия 4. 1,5 -Ангидро-3 -[{4-[(бензилокси)карбонил] -4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопент-2 -ен-1 ил}(трифторацетил)амино]-2,3-дидеокси-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 5 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 1,35-1,75 (м, 2Н), 1,78-2,08 (м, 4Н), 2,24-2,54 (м, 4Н), 3,31 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,38-3,45 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,84-3,94 (м, 1Н), 4,07-4,14 (м, 1Н), 4,19 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 5,14 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 5,78 (дд, 1=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=5,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,27-7,44 (м, 5Н). Κί~0,34 (25% этилацетат-дихлорметан). ЖХ-МС ЭС+ 498,2.
Стадия 5. 3-[(4-[1-(Ацетилокси)-1-метилэтил]-4-[(бензилокси)карбонил]циклопент-2-ен-1-ил) (трифторацетил)амино] -1,5 -ангидро -2,3 -дидеокси-4 -О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 6 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 1,49 (с, 3Н), 1,53-1,61 (м, 4Н), 1,82-1,86 (м, 3Н), 2,38-2,57 (м, 2Н), 3,32 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,37-3,44 (м, 3Н), 3,45-3,56 (м, 2Н), 3,84-3,95 (м, 1Н), 4,05-4,23 (м, 2Н), 4,93-5,04 (м, 1Н), 5,08-5,15 (м, 1Н), 5,26-5,36 (м, 3Н), 6,11 (дд, 1=5,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,42 (м, 5Н). ТШХ Κί 0,29 (40% этилацетат-гексан). ЖХ-МС ЭС+ 550,2 для Μ+Να.
Стадия 6. 3-[{3-[1 -(Ацетилокси)-1 -метилэтил] -3 -карбоксициклопентил} (трифторацетил)амино] -1,5ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 7 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 0,86 (нет, 1Н), 1,51-1,91 (м, 10Н), 2,02-2,04 (м, 3Н), 2,242,54 (м, 3Н), 3,31 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,37 (ш. с., 1Н), 3,41-3,46 (м, 3Н), 3,46-3,56 (м, 1Н), 3,82-3,91 (м, 1Н),
- 45 020470
4,08-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,23 (м, 1Н), 4,25-4,39 (м, 1Н). ЖХ-МС ЭС+ 440,2.
Стадия 7. 3-[(3-[1-(Ацетилокси)-1-метилэтил]-3-{[5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гепт-2-ил]карбонил)циклопентил)(трифторацетил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метилпенгигол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 8 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,35-1,51 (м, 9Н), 1,54-1,66 (м, 6Н), 1,72-1,87 (м, 2Н), 1,972,33 (м, 7Н), 2,36-2,65 (м, 2Н), 3,25-3,68 (м, 9Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,06-4,25 (м, 2Н), 4,34-4,64 (м, 2Н), 4,88-4,99 (м, 1Н). ТШХ КГ 0,38. ЖХ-МС ЭС+ 642,3 (М+№).
Стадия 8. 1,5-Ангидро-3-{[3-{[5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабииикло[2.2.1]гепг-2-ил]карбонил}-3(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопентил] (трифторацетил)амино)-2,3-дидеокси-4-О-метилпенгигол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 9 выше.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,08-1,28 (м, 5Н), 1,36-2,77 (м, 18Н), 3,25-3,57 (м, 8Н), 3,68-3,91 (м, 2Н), 4,06-4,24 (м, 2Н), 4,37-4,73 (м, 2Н), 4,82-5,00 (м, 1Н). ТШХ КГ 0,30 (2% МеОН в этилацетате). ЖХ-МС ЭС+ 578,3.
Стадия 9. 1,5- Ангидро-3-([3-{[5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло |2.2.1|гепт-2-ил]карбонил)-3 (1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопентил]амино }-2,3 -дидеокси-4-О-метилпенгигол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 10.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн ч. 1,10-1,26 (м, 6Н), 1,37-1,90 (м, 16Н), 2,23-2,52 (м, 2Н), 2,63-2,74 (м, 1Н), 3,10-3,72 (м, 10Н), 3,84-3,97 (м, 1Н), 4,03-4,12 (м, 1Н), 4,34-4,62 (м, 1Н), 4,80-4,99 (м, 1Н). ТШХ КГ 0,19 (4% метанольный раствор аммиака в дихлорметане). ВЭМС рассчитывали для С25Н43^О6: 482,3230; определили: 482,3276.
Стадия 10. 1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил)-3-(1-гидрокси-1метилэтил)иикпопенгил] амино } -4 -О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45, стадия 11 выше. !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ млн ч. 1,16 (с, 3Н), 1,23-1,25 (м, 3Н), 1,62-2,34 (м, 7Н), 2,66 (ш. с., 2Н), 3,33-3,68 (м, 14Н), 3,98 (дд, 1=11,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н). ЖХ-МС ЭС+ 382,3.
Пример 52
ρ
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] 2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн ч. 1,00-1,20 (м, 6Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,65-2,47 (м, 8Н), 3,133,22 (м, 1Н), 3,23-3,54 (м, 8Н), 3,55-3,64 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,08-4,16 (м, 1Н), 4,87-5,02 (м, 1Н), 5,15-5,26 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С^Н^О^:
- 46 020470
527,2845; определили: 527,2939 Пример 53
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3 -{[3 -(1 -гидрокси-1-метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 0,92-1,19 (м, 6Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,64-2,47 (м, 8Н), 3,093,68 (м, 10Н), 3,81-3,91 (м, 1Н), 4,06-4,18 (м, 1Н), 4,87-5,04 (м, 1Н), 5,09-5,33 (м, 1Н), 8,29-8,64 (м, 2Н). ВЭМС рассчитывали для ί’25Η3,6Ν5ϋ.·|Ρ3,: 528,2797; определили: 528,2812.
Пример 54
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3 -{[3 -(1 -гидрокси-1-метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 0,99-1,20 (м, 6Н), 1,45-1,64 (м, 1Н), 1,63-2,18 (м, 7Н), 2,252,47 (м, 2Н), 3,13-3,65 (м, 10Н), 3,78-3,91 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 4,87-5,04 (м, 2Н), 5,20 (ш. с., 1Н), 8,67 (д, 1=3,8 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для ^5Η36Ν5ϋ4Ρ3: 528,2797; определили: 528,2856.
Пример 55
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[5-(трифторметил)пиридазин-3 ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 0,87-1,20 (м, 7Н), 1,49-2,46 (м, 10Н), 3,16-3,73 (м, 10Н), 3,793,89 (м, 1Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 5,20-5,31 (м, 1Н), 8,30-8,61 (м, 2Н), 8,84 (с, 1Н). ВЭМС рассчитывали для С^И^^О^у 528,2797; определили: 528,2863.
Пример 56
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 0,96-1,20 (м, 6Н), 1,45-2,48 (м, 9Н), 3,08-3,66 (м, 10Н), 3,803,89 (м, 1Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 4,85-5,11 (м, 1Н), 5,16-5,29 (м, 1Н), 8,27-8,34 (м, 1Н). ВЭМС рассчитывали для ^5Η36Ν5ϋ4Ρ3: 528,2797; определили: 528,2927.
Пример 57
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] 2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн ч. 0,82-1,37 (м, 6Н), 1,64-2,67 (м, 10Н), 3,19-3,78 (м, 11Η),
3,91-4,08 (м, 1Н), 4,15-4,28 (м, 1Н), 4,93-5,09 (м, 1Н), 6,40-6,54 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=8,0 Гц, 1Н). ВЭМС рассчитывали для ^<5Η37Ν4ϋ4Ρ3: 527,2845; определили: 527,2869.
- 47 020470
Пример 58
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3 -{[3 -(1 -гидрокси-1-метилэтил)-3 -({5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил] 2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 45.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ млн ч. 0,99-1,19 (м, 6Н), 1,47-1,62 (м, 1Н), 1,64-2,46 (м, 9Н), 3,083,68 (м, 11Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 4,07-4,18 (м, 1Н), 4,75-5,28 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,30-8,77 (м, 2Н). ВЭМС рассчитывали для С26Н37^О4Р3: 527,2845; определили: 527,2943.
Пример 59
1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил] 2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол
Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным описанному в примере 50.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ млн ч. 0,99-1,19 (м, 6Н), 1,45-2,48 (м, 10Н), 3,15-3,69 (м, 10Н), 3,803,90 (м, 1Н), 4,07-4,17 (м, 1Н), 4,88-5,31 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,28-8,63 (м, 3Н). ВЭМС рассчитывали для С25Н3^5О4Р3: 528,2797; определили: 528,2905.
Пример 60/61
((18,3К)-3-((38,48)-3-Метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)циклопентил)((18,48)-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метанон 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,20 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 4,24 (д, 1Н), 3,383,99 (м, 17Н), 2,87 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,90-2,39 (м, 8Н), 1,81 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,20 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 4,24 (д, 1Н), 3,383,99 (м, 17Н), 2,87 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,90-2,39 (м, 8Н), 1,81 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н).
Пример 62/63
.р ((18,3К)-3-((38,48)-3-Метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)циклопентил)((18,48)-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метанон 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,23 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,8 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,0 (м,
1Н), 4,2, (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н) 3,4 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (т, 1Н), 2,0 (м, 4Н), 1,8 (м, 4Н), 1,6 (м, 4Н).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,23 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 6,8 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,0 (м,
1Н), 4,2, (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 3,4 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (т, 1Н), 2,0 (м, 4Н), 1,8 (м, 4Н), 1,6 (м, 4Н).
Пример 64
((18,3К)-3-((38,48)-3-Метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1-(2.2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)циклопентил)((18,48)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метанон 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,23 (м, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н) 3,6 (м, 4Н), 3,42 (м, 4Н), 2,52 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н) 2,0 (м, 4Н), 1,6 (м, 2Н).
- 48 020470
Пример 65
((18,3К)-3-((3§,4§)-3-Метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)((18,4§)-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метанон
Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 8,23 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 6,8 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 4,2, (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,8 (м, 4Н), 3,4 (м, 4Н), 3,30 (м, 3Н), 3,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 4Н), 1,8 (м, 4Н).
Пример 66
((18,4§)-5-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)((18,3К)-3-((3§,4§)3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)циклопентил)метанон
Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 6,6 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,25 (д, 1=4 Гц, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н) 3,5 (м, 2Н), 3,4 (3Н), 3,2 (д, 1=4 Гц, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н).
Получение примеров 67-69
а) Вос2О, ΌΙΡΕΑ; Ъ) ΝΒδ, СС14, потом 10% Рб/С, Н2; с) С1-пиридин-СР3, ΌΙΡΕΑ, ΌΜΡ; б) ΌΑδΤ, ОСМ, 0°С; е) 4Ν НС1/диоксан, кт
Стадия 1. Получение (1К,4§)-трет-бутил 7-гидрокси-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5диазабицикло [2.2.1] гетан-2-карбоксилата
К раствору спирта (2,48 г, 11,6 ммоль) в ДМСО (30 мл) прибавляли 2-хлор-5(трифторметил)пиридин (2,0 г, 11,0 ммоль) и ΤΕΑ (3,4 мл, 24,2 ммоль). После нагревания смеси при 95°С на протяжении ночи смесь выливали в Н2О и водную смесь экстрагировали 2х эфиром. Органические экстракты сушили (№28О4) и растворитель удаляли с получением масла, которое после хроматографии (кремнезем, ΕΐОΑс:гептан) давало продукт (1,0 г). ЖХ/МС (М+Να) = 382 ожид., 382 набл.
Стадия 2. Получение (1К,4§)-трет-бутил 7-фтор-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5диазабицикло [2.2.1] гетан-2-карбоксилат
К раствору спирта в ОСМ при 0°С по каплям прибавляли ΌΑδΤ. После того как закончили прибавление, реакционную смесь охлаждали до к.т. и перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №НСО3/ОСМ и слои разделяли. Органический слой собирали, сушили (№^О4) и растворитель удаляли с получением масла, которое после хроматографии (кремнезем, ΕΐОΑс:гептан) дало нужный продукт (750 мг). ЖХ/МС (М+Н) = 362,1491 ожид., 362,1491 набл.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн ч. 8,31 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 6,85-6,96 (2Н, м), 5,35 (1Н, д, 1=55,6 Гц), 4,90 (1Н, ш. с), 4,47 (1Н, д, 1=22,7 Гц), 3,64 (1Н, дд, 1=10,2, 1,8 Гц), 3,47-3,57 (1Н, м), 3,39-3,46 (1Н, м), 3,26-3,32 (1Н, м), 1,39 (9Н, д, 1=12,4 Гц).
Стадия 3. Получение (1К^)-7-фтор-2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2Г]гетана
К раствору (1К^)-трет-бутил 7-фтор-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксилата (700 мг, 1,9 ммоль) в диоксане (2 мл) прибавляли 4Ν НС1/диоксан (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении 5 ч и после этого разводили эфиром с получением осадка, который фильтровали и собирали с получением продукта в виде соли НС1 (506 мг). ЖХ/МС (М+Н) = 262,0967 ожид., 262,1308 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ млн ч. 8,26 (1Н, д, 1=6,1 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,20 (1Н, дд, 1=6,3, 1,0 Гц), 5,65 (1Н, дд, 1=52,4, 1,9 Гц), 5,28 (1Н, с), 4,70 (1Н, с), 3,92-4,09 (2Н, м), 3,66-3,81 (2Н, м), 3,62 (1Н, с).
Стадия 4. Получение (Ш,4К)-7-гцдрокси-2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]
- 49 020470 гептана
К раствору (1К,48)-трет-бутил 7-гидрокси-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксилата (5 г, 14 ммоль) в диоксане (5 мл) прибавляли 4Ν НС1/диоксан (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении 6 ч и после этого разводили эфиром с получением осадка, который фильтровали и собирали с получением продукта в виде соли НС1 (4,0 г). ЖХ/МС (М+Н) = 260,0 ожид., 260,0 получ.;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 3,42-3,50 (м, 1Н), 3,67-3,72 (м, 1Н), 3,75-3,82 (м, 1Н), 4,16 (ш. с., 1Н), 4,50 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 4,72 (ш. с., 1Н), 6,95 (д, 1=5,13 Гц, 2Н), 8,31 (д, 1=5,43 Гц, 1Н), 9,34 (ш. с., 1Н), 9,75 (ш. с., 1Н).
Схема 5
а) ИСМ, ТЕА, К1К2ИН, к.т.; Ь) 50% ЫаОН, ЕЮН, к.т.; с) ИА8Т, ИСМ, 0°С Схема 6
а) ИСМ, ТЕА, К1К2ИН, к.т.; Ь) 50% ЫаОН, ЕЮН, к.т.; с) ИА8Т, ИСМ, 0°С; й) 4Ν НС1/диоксан; е) Руг-С1 Е!3^ ДМСО, 100°С
Пример 67
((1К,4К,78)-7-Фтор-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)((18,3К)-1 -изопропил-3 -((3 8,48)-3 -метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)метанон
Получен аналогично примеру 1, за исключением того, что использовали (1К,4К,7К)-7-фтор-2-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан как связываемый амин. ЖХ/МС (М+Н) = 529 ожид., 529 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн ч. 8,31 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 5,39 (1Н, д, 1=55,6 Гц), 4,81-4,98 (2Н, м), 3,78-3,88 (1Н, м), 3,66-3,75 (2Н, м), 3,57-3,65 (1Н, м), 3,37-3,43 (1Н, м), 3,233,31 (2Н, м), 3,15-3,22 (4Н, м), 3,06-3,10 (1Н, м), 2,95-3,03 (1Н, м), 2,68-2,77 (1Н, м), 2,22-2,32 (1Н, м), 1,93-2,09 (2Н, м), 1,61-1,72 (2Н, м), 1,35-1,53 (3Н, м), 1,21-1,29 (1Н, м), 1,08-1,20 (1Н, м), 0,82 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 0,64-0,77 (4Н, м).
- 50 020470
Пример 68
((1К,4К,7§)-7-Гидрокси-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)((18,3К)-изопропил-3-((3§,4§)-3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)метанон
К раствору хлорида (18,3К)-1-изопропил-3-(2,2,2-трифтор-Щ(3§,4§)-3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетамидо)циклопентанкарбонила (185 мг, 0,463 ммоль) в СН2С12 (2 мл) прибавляли Εΐ3Ν (0,161мл, 1,16 ммоль) и (1К,4К,7К)-7-гидрокси-2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (100 мг, 0,386 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении 4 ч при к.т. После этого раствор промывали NаНСО3 (1x3 мл) и солевым раствором (1x3 мл). Потом органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, очищали с помощью хроматографии (100% ЕЮАс- 70% МеОН/ЕЮАс) с получением ТРА защищенного продукта, который после этого обрабатывали 2Ν №ОН (0,5 мл, 1 ммоль) в ТНР (2 мл) при к.т. на протяжении 4 ч, после чего очищали хроматографией (100% ЕЮАс-100% МеОН) с получением 60 мг желаемого продукта (30%). ЖХ/МС (М+Н) = 527,2845 ожид., 527,2996 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн ч. 0,64-0,76 (м, 4Н), 0,77-0,88 (м, 3Н), 1,13 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 1,34 (ш. с., 1Н), 1,36-1,48 (м, 3Н), 1,66 (дт, 1=7,69, 3,84 Гц, 1Н), 1,77-1,90 (м, 1Н), 1,99 (дт, 1=13,55, 6,77 Гц, 2Н), 2,29 (дд, 1=12,08, 8,05 Гц, 1Н), 2,73-2,79 (м, 1Н), 2,97-3,04 (м, 1Н), 3,07-3,14 (м, 2Н), 3,15-3,24 (м, 5Н), 3,59 (ш. с., 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,75-3,88 (м, 1Н), 4,26 (д, 1=0,73 Гц, 1Н), 4,44-4,55 (м, 2Н), 5,72 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=5,49 Гц, 1Н).
Пример 69
((1К,4К)-7-Фтор-5-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)((18,3К)-1изопропил-3-((3§,4§)-3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклопентил)метанон
2,2,2-Трифтор-^((1К,3§)-3-((1К,4К,7§)-7-гидрокси-2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)-3-изопропилциклопентил)^-((3§,4§)-3-метокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид (30 мг, 0,057 ммоль) в СН2С12 (2 мл) охлаждали до 0°С и к раствору прибавляли ЭАЗТ (0,025 мл, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи и очищали хроматографией (10% ЕЮАс/100% МеОН) с получением желаемого продукта (16 мг, 32%). ЖХ/МС (М+Н) = 529,2802 ожид., 529,3112 получ.;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн ч. 0,67-0,78 (м, 5Н), 0,82 (д, 1=6,59 Гц, 3Н), 1,23 (ш. с., 1Н), 1,50 (д, 1=3,66 Гц, 3Н), 1,75 (д, 1=4,39 Гц, 2Н), 1,94-2,03 (м, 1Н), 2,24-2,32 (м, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 3,12 (ш. с., 1Н), 3,18-3,23 (м, 4Н), 3,31-3,34 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=10,98 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=12,08 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=10,62 Гц, 3Н), 3,80-3,92 (м, 1Н), 4,87 (ш. с., 1Н), 4,90-4,96 (м, 1Н), 5,31 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 5,40-5,46 (м, 1Н), 6,866,94 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=5,49 Гц, 1Н).
Биологические данные
Исследования ССК2 ίη νΐίΓΟ
Способность новых соединений изобретения проявлять антагонистическое действие на функцию рецепторов хемокинов (например, ССК2) можно определить, используя приемлемый скрининг (например, исследование с высокой пропускной способностью). Например, агент тестируют в исследовании внеклеточного окисления, исследование течения кальция, связывания лигандов или хемотаксиса (см., например, Нс55с1дс55сг с1 а1., I Βΐο1. С1ет. 273(25):15687-15692 (1998); №О 00/05265 и 98/02151).
В приемлемом исследовании используют белок ССК2, который можно изолировать или получить путем рекомбинации, который имеет хотя бы одно свойство, активность или функцию белка ССК2 млекопитающих. Таким свойством может быть связывание (например, с лигандом или ингибитором), сигнальная активность (например, активация О белка млекопитающих, вызывание быстрого и временного увеличения концентрации вне цитозольного кальция [Са++]), вызывание клеточного ответа (например, стимулирование хемотаксиса или высвобождения медиаторов воспаления лейкоцитами) и т.д.
В примере анализа связывания композицию, содержащую белок ССК2 или его вариант, выдерживали в приемлемых для связывания условиях. Рецептор ССК2 взаимодействовал с исследуемым соединением и измеряли или определяли связывание.
В примере клеточного анализа использовали клетки, стабильно или временно трансфецированные вектором или экспрессионной кассетой с последовательностью нуклеиновой кислоты, которая кодирует рецептор ССК2. Клетки выдерживали в условиях, приемлемых для экспрессии рецептора, и контактировали с агентом в условиях, приемлемых для связывания. Связывания выявляли, используя стандартные
- 51 020470 технологии. Например, величину связывания определяли по отношению к приемлемому контролю. Кроме того, вместо целых клеток использовали клеточные фракции, содержащие рецептор, такие как мембранные фракции.
Измерение связывания или образования комплекса в исследовании производят напрямую или опосредованно. Например, агент помечают приемлемой меткой (например, флуоресцентной меткой, меткой, изотопной меткой, ферментной меткой и т.д.) и связывание выявляют выявлением метки. Специфическое и/или конкурентное связывание оценивают с помощью исследования конкуренции или смещения, используя немеченый агент или лиганд в качестве конкурента.
Антагонистическая ССК2 активность соединения изобретения может быть передана как концентрация ингибитора, необходимая для 50% ингибирования (значение 1С50) специфического связывания в исследования связывания рецепторов, используя 1251-меченный МСР-1, в качестве лиганда, и мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), приготовленные из нормальной человеческой крови с помощью центрифугирования в градиенте плотности. Специфическое связывание рассматривается как общее связывание (например, общее ввм (вспышек в минуту) на фильтрах) минус неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание рассматривается как количество ввм, все еще определяемое в присутствии немеченого конкурента (например, МСР-1).
1С50 связывания ССК2
Человеческие РВМС использовали для исследования соединения изобретения в анализе связывания. Например, 200000-500000 клеток инкубировали с 0,1-0,2НМ 1251-меченным МСР-1, с или без немеченого конкурента (10НМ МСР-1) или разными концентрациями исследуемого соединения. 125Ιмеченный МСР-1, получали с помощью приемлемых способов или покупали у торговых представителей (Регкш ΕΙπιογ, Βοκίοη ΜΑ). Реакции связывания осуществляли в 50-250 мкл буфера для связывания, который состоял из 1М ΗΕΡΕδ, ρΗ 7,2 и 0,1% ΒδΑ (бычий сыворотковый альбумин), на протяжении 30 мин при комнатной температуре. Реакции связывания останавливали путем сбора мемебран по средством быстрого фильтрования через фильтры из стекловолокна (Регкш ΕΙιικγ), предварительно смоченные в 0,3% полиэтиленимине или фосфатном солевом буфере (ΡΒδ). Фильтры промывали приблизительно 600 мкл буфера для связывания, который содержал 0,5 М ΝαΟ или ΡΒδ, потом сушили и определяли связанную радиоактивность путем подсчета на гамма-счетчике (Регкш Б1тег).
Более конкретно, следующий анализ можно использовать для определения значения 1С50 для соединения данного изобретения.
Низкомолекулярный анализ связывания ЬССК2 (125-Ι 1ιΜΟΡ-1)
В предыдущем анализе использовали следующие реагенты и добавки:
МСР-1 биоисточник # РНС1013 мг восстановленный 2 мл буфера для связывания (0,5 мг/мл или 60 мкМ) 125Ι МСР-1
Регкш Б1тег #ΝΕΧ332 мк С1 восстановленный 0,2 мл ΡΒδ
ΚΡΜΙ1640 с Ь-глутамином
Μей^аΤесЬ/Се11д^ο # 10-040-ΟΜ
ΒδΑ δίβίικι #Α2153
ΗΕΡΕδ
Μ раствор
Μей^аΤесЬ/Се11д^ο # 25-060-СЬ
ИаС1 δίβίικι #δ7653
Оборудование
Μи1ί^5С^ееη Βν фильтровальные планшеты
Μί11ίροκ #ΜΑΒνΝ1250
Μи1ί^5С^ееη ИипсН Τίρκ
Μί11ίροκ #ΜΑΌΡ19650
Μи1ί^5С^ееη ΡΠίταΙίοη δу5ίет Vасиит ΜαηίίοΜ
Μί11ίροκ #ΜΑνΜ0960Κ
Содержание упаковки нормального человеческого лейкофореза, доступной от Βίο1ο§ί:;·ι1 δρес^а1ίу ΟοΓροΗΐΙίοη, СЫтат ΡΑ., разводили 1:1 ΡΒδ, разделяли в 50 мл конические пробирки (желательно меньше чем 40 мл в пробирку) и покрывали 10 мл Ρ^сο11-Ρа^ие ΡΡυδ (ΟΕ ИеаНЬсаге 17-1440-02). Пробирки центрифугировали при 2800 об./мин на медицинской центрифуге при комнатной температуре на протяжении 30 мин, без перерыва. Слой плазмы отсасывали и собирали лейкоцитарную пленку. Собранную лейкоцитарную пленку дважды промывали 50 мл ΡΒδ и центрифугировали при 1400 об./мин без переры- 52 020470 ва. Подсчитывали клетки. Потом клетки разводили до 1х 107 клеток/мл буфером для связывания.
96-луночные планшеты (такие как, например, планшеты МППроге МиШксгееп 96) предварительно смачивали приблизительно 100 мкл буфера для связывания (КРМ1+0,1% В8А + 20 мМ НЕРЕ8) и метили непосредственно перед прибавлением соединения.
Планшеты с исследуемым соединением преимущественно хранят или используют автоматическую систему, такую как, например, Те1Се1 (НашШои 81огаде ТесЬпо1од1е8, 1пс., 103 δοιιΐΐι §1гее1, НоркиНои, МА 01748 и8А).
мкл 50 мкМ исследуемого соединения в 100% ДМСО прибавляли в полипропиленовые 96луночные планшеты с И-дном.
В каждую лунку прибавляли 245 мкл на лунку буфера для связывания, получая 1 мкМ концентрацию соединения в 2% ДМСО.
мкл 1 мкМ соединения переносили в предварительно смоченные планшеты МППроге.
Добавляли 50 мкл на лунку 1х 107 клеток на мл свежеприготовленных человеческих РВМС.
Образцы пре-инкубировали при комнатной температуре на протяжении 30 мин или 1 ч.
Прибавляли 50 мкл 450 пМ 125-1-ПМСР-1 (Регкгп-Е1тег/ИЕИ са1#ИЕХ332025ИС) для окончательной концентрации 125-1-ПМСР-1 150 пМ на лунку.
Окончательная концентрация исследуемого соединения составляла 0,333 мкМ в 150 мкл общего объема с 0,67% ДМСО во всех лунках. Контроли для этого анализа состояли из проб с 0% ингибированием и 100% ингибированием 1 мкМ ПМСР-1 (насыщающие условия). Все лунки дублировали. Контроли повторяли 8 раз.
Образцы инкубировали при комнатной температуре на протяжении 30 мин.
Буфер отсасывали через планшеты МППроге. Планшеты промывали три раза буфером для промывания (РИМ + 0,1% В8А + 20 мМ НЕРЕ8 + 0,4 М ИаС1).
Дренажное устройство на дне планшет убирали. Фильтры планшет сушили. Потом фильтры штамповали в пластиковые пакеты.
В конце образец подсчитывали на гамма-счетчике.
Все 1С50 планшеты повторяли п=2.
В следующей таблице приведены значения 1С50, установленные в описанном исследовании.
Биологические данные
- 53 020470
18 37,6 8,5
19 20,4 6,35
20 8,59
21 3,1
22 и
23 0,94
24 79,7 8,87
25 6,58 0,93
26 29,3 7,85
27 16,2 2,04
28 1,88
29 2,75
30 32,9 11,8
31 6,35
32 13,8 11,7
33 57,3 11,7
34 66,5 6,94
35 28,4 5,52
36 12,6 2,19
37 3,68
38 68,7 2,02
39 82,9 5,81
40 18,3
41 63,6
42 70,9
43 47,3
44 8,1
45 25,3
46 3,19
47 6,16
48 25,3
49 35,8
50 7,14
51 22,8
52 5,4
53 27,6
54 8,46
55 28,3
56 32,8
57 4,34
58 38,5
59 17,7
60 2,4
61 5,9
62 1,3
63 1,1
64 4,7
65 1,5%@300нМ
66 1,7
67 3,4
68 5,4
69 4,3
Модель диабетической нефропатии на крысах
Модель диабетической нефропатии на крысах использовали для определения защитного действия на почки фармакологического ингибирования ССК2. В основном использовали диабетическую модель на крысах, вызванную стрептозотоцином (8ΤΖ), для изучения развития диабетической почечной недостаточности. Инъекция 8ΤΖ вызывала мгновенное разрушение панкреатических β-клеток, вследствие чего гипергликемию и развитие нефропатии, подобное тому, что наблюдают при сахарном диабете. Диабет вызывали у крыс мужского пола ХУМаг путем одноразового введения 8ΤΖ (45 мг/кг, внутривенно). Через
- 54 020470 три дня после вызывания диабета, на голодный желудок определяли уровень глюкозы в крови. В исследование включали животных с уровнем глюкозы в крови, большим чем 200 мг/дл. После этого производили лечение. 1,5-Ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ο-метил-^-эритро-пентитол вводили в дозах 0,03, 0,3, 1 и 10 мг/кг (трк) (в еду) на протяжении 11 недель. 24-часовые сборы мочи получали через 1, 4, 8 и 11 недель после лечения для оценки 24-часовой экскреции альбумина в мочу (ИЛЕ). Как ожидалось, после вызывания диабета наблюдалось стойкое увеличение ИЛЕ на протяжении 11 недель исследования. Введение
1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [(1К,38)-3-изопропил-3-({(18,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ο-метил-^-эритро-пентитола значительно снизило ИЛЕ в дозе 0,3 трк (1,73±0,69 мг/24 ч), 1 трк (1,09±0,20 мг/24 ч) и 10 трк (0,71 ±0,22 мг/24 ч) по сравнению с крысами, которым не вводили 8ΤΖ (4,32±1,34 мг/24 ч) на 8 неделе и при всех дозировках (2,17±1,31, 1,96±0,85, 1,66±0,65 и 1,02±0,32 мг/24 ч, при дозах 0,03, 0,3, 1 и 10 трк, соответственно, по сравнению с 6,36±2,08 мг/24 ч, крысами, которым не вводили 8ΤΖ на 11 неделе. Эти данные доказывают то, что фармакологическое ингибирование ССК2 обеспечивает защиту почек на протяжении развития и прогрессирования диабетической нефропатии и подтверждает тот факт, что антагонизм ССК2 является новой терапевтической стратегией лечения диабетической почечной недостаточности.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1(а) или 1(Ь) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    А означает О или СР2;
    № означает СК13К14, ϋ(Ο), ΟΗΟΕ15, СНР, СР2, О или 8;
    К1 означает Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из гало, ОН, СО2Н, СО2-(С1-С6)алкила или (С1-С3)алкокси;
    К2 и К3, каждый независимо, означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, гало, (С3-С6)циклоалкил, СЫ, ОН, ΟСΟК12; где указанный (С;-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СЫ или ίΌ2Ρ12;
    К8 и К9, каждый независимо, означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С3-С6)циклоалкил, СЫ, ОН, ΟСΟК12; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С1-С3)алкокси, ОН, СЫ или ίΌ2Ρ12;
    К2 и К9 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо;
    К4 и К7 вместе могут образовывать 5-8-членное кольцо;
    К4 и К5, каждый независимо, означает Н, СЫ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, ί'Ό2Ρ12. ΟΟΟΕ.12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С;-С3)алкокси, ОН или СΟ2К12;
    К6 и К7, каждый независимо, означает Н, СЫ, (С1-С6)алкил, гало, (С1-С3)алкокси, (С1С3)галоалкокси, (С3-С6)циклоалкил, ОН, ίΌ^12, ΟΟΟΕ.12, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Р, (С;-С3)алкокси, ОН или СΟ2К12;
    или К2 и К3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный спироциклил;
    или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный спироциклил;
    или К3 и К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3-7-членный циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
    К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, алкоксициклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил или СЫ,
    К11 означает арил или гетероарил, указанный К11 необязательно независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С3)алкокси, ОН, амино, ОДЫ^ ΝΗ28Ο2, 8Р5 или СЫ;
    К12 означает Н, (С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
    К13 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН;
    - 55 020470
    К14 означает Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН и
    К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, где арил выбирают из группы, включающей фенил, бифенилил, инденил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензооксазол, бензимидазол, изохинолинил, изоиндолил, бензотриазол, индазол и акридинил;
    гетероарил выбирают из группы, включающей фурил, тиенил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил;
    алкоксициклоалкил выбирают из группы, включающей алкоксициклопропил, алкоксициклобутил, алкоксициклопентил, алкоксициклогексил, алкоксициклогептил и алкоксициклопентенил;
    гетероциклоалкил означает карбоциклическое кольцо (моно- или полициклическое), включающее 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из группы, содержащей азот, кислород и серу; и гетероциклоалкил выбирают из группы, включающей тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиран, диоксан и тиазолидинил.
  2. 2. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен гало, СЫ, С(О)ОН или ОН;
    К2 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил или (С3-С6)циклоалкил;
    К3 К4, К5, К6, К7, К8 и К9 независимо означают Н, С1 -С4 алкил, СЫ, гало или амино;
    К10 означает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкокси, (С3С6)циклоалкил, гидрокси(С3-С6)циклоалкил, алкокси(С3-С6)циклоалкил, ОН, (С1-С5)гетероциклил, амино, арил, СЫ, метоксиметил, 1-гидроксиоксетан-3-ил, 1-(С1-С6)алкоксиоксетан-3-ил, 2-метоксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил и 1-метокси-2,2,2-трифторэтил;
    К11 означает арил или гетероарил, указанный К11 необязательно независимо замещен одной или несколькими из следующих групп: (С1-С6)алкил, гало, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, трифторметокси, ОН, амино, С(О)ЫН2, ЫН28О2, 8Р5 или СЫ;
    № означает СК13К14, С(О), СНОК15, СНР, СР2, О или 8;
    К13 и К14 независимо означают Н, гало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или ОН и
    К15 означает Н, (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 означает Н или (С1-С6)алкил;
    К2 означает (С1-С6)алкил или (С1-С6)галоалкил;
    К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 каждый означает Н;
    К11 означает где X, Υ, Ζ, О и Ό независимо означают Ы или СК и где 0, 1, 2 или 3 из X, Υ, Ζ, О и Ό означают Ы;
    и где Т, и и V независимо выбраны из СН, Ы, 8 или О, при условии, что Т и и оба одновременно не означают О или 8;
    каждый К16 независимо означает Н, гало, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил, (С1-С6)алкокси, трифторметокси или СЫ;
    К17 означает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галоалкил или (С1-С6)алкокси и № означает СК13К14, С(О), СНОК15, СНР или СР2.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 означает метил.
  5. 5. Соединение по п.4, где К10 означает
    - 56 020470 где К18 означает Н или (С1-С6)алкил.
  6. 6. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К11 означает
  7. 7. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К11 означает
    - 57 020470
  8. 8. Соединение по п.7, где К10 означает
    К11 означает
  9. 9. Соединение, выбранное из группы, которая включает следующие соединения:
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(1§,48)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(1§,48)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(1§,48)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(1§,48)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-этил-3-({(1§,48)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5- 58 020470 диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-этил-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-метил-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-метил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[5-(трифторметил)пиридазин-3ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-Оэритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[6-метил-4(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-Э-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-изопропил-3-({(1§,4§)-5-[3-(трифторметил)фенил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-({(1§,4§)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6(трифторметил)пиримидин-4-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-4-Ометил-Э-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2-(трифторметил)пиридин4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-4-Ометил-Э-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[2(трифторметил)пиримидин-4-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-4-Ометил-Э-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,3§)-3-(2,2-дифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[5(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-Э-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(1§,4§)-5-[6- 59 020470 (трифторметил)пиримидин-4-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-Иэритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[4(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-0эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-Ээритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-Иэритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-Ээритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-0эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[2(трифторметил)пиримидин-4-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-Иэритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-4-О-метил-3-{[(1К,38)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-({(18,48)-5-[5(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-Ээритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,48)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,4§)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритропентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,48)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(18,48)-4-изопропил-4-({(1§,4§)-5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2.5- диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил] карбонил} -3 -этилциклопентил] амино }-2,3 -дидеокси-4-О-метил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-3-{[(1К,38)-3-{[(18,48)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил]карбонил}-3-(2,2,2-трифторэтил)циклопентил]амино}-2,3-дидеокси-4-О-метил-О-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[4(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил}карбонил)циклопентил] амино }-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[2(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-(1-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[6(трифторметил)пиразин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[(1К,38)-3-гидроксициклобутил)-3-({(18,48)-5-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-Ометил-И-эритро-пентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] 2.5- диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил} карбонил)циклопентил] амино } -4-О-метилпентитол;
    1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[6-(трифторметил)пиримидин-4ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
    1,5-ангидро-2,3-дидеокси-3-{ [3 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -({5-[4-(трифторметил)пиримидин-2- 60 020470 ил] -2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[5-(трифторметил)пиридазин-3-ил]2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[2-(трифторметил)пиримидин-4ил] -2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]2.5- диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}карбонил)циклопентил]амино}-4-О-метилпентитол;
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]2.5- диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил } карбонил)циклопентил] амино } -4 -О-метилпентитол и
    1.5- ангидро-2,3-дидеокси-3-{[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-({5-[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил } карбонил)циклопентил] амино } -4 -О-метилпентитол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессий или активностью рецептора хемокина, у пациента, который включает введение указанному пациенту соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ по п.12, где указанным рецептором хемокина является ССК2 или ССК5.
  14. 14. Способ по п.12, где указанным заболеванием является диабет.
EA201170721A 2008-11-26 2009-11-20 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора хемокина EA020470B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11805308P 2008-11-26 2008-11-26
PCT/IB2009/055232 WO2010061329A1 (en) 2008-11-26 2009-11-20 3-aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170721A1 EA201170721A1 (ru) 2011-12-30
EA020470B1 true EA020470B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=41693100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170721A EA020470B1 (ru) 2008-11-26 2009-11-20 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора хемокина

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8293903B2 (ru)
EP (1) EP2370442B9 (ru)
JP (1) JP5108153B2 (ru)
KR (1) KR101374412B1 (ru)
CN (1) CN102227429B (ru)
AP (1) AP3113A (ru)
AU (1) AU2009321221B2 (ru)
BR (1) BRPI0920936A2 (ru)
CA (1) CA2743030C (ru)
CL (1) CL2011001223A1 (ru)
CO (1) CO6361921A2 (ru)
CR (1) CR20110275A (ru)
CU (1) CU24022B1 (ru)
CY (1) CY1114020T1 (ru)
DK (1) DK2370442T5 (ru)
DO (1) DOP2011000154A (ru)
EA (1) EA020470B1 (ru)
EC (1) ECSP11011081A (ru)
ES (1) ES2415430T3 (ru)
GE (1) GEP20146064B (ru)
HK (1) HK1161261A1 (ru)
HR (1) HRP20130409T2 (ru)
IL (1) IL212732A (ru)
MA (1) MA32834B1 (ru)
ME (1) ME01144B (ru)
MX (1) MX2011005526A (ru)
MY (1) MY152557A (ru)
NI (1) NI201100102A (ru)
NZ (1) NZ592919A (ru)
PE (1) PE20110831A1 (ru)
PL (1) PL2370442T3 (ru)
PT (1) PT2370442E (ru)
RS (2) RS52810B9 (ru)
SI (1) SI2370442T1 (ru)
SV (1) SV2011003923A (ru)
TN (1) TN2011000254A1 (ru)
UA (1) UA99978C2 (ru)
WO (1) WO2010061329A1 (ru)
ZA (1) ZA201104069B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY152557A (en) * 2008-11-26 2014-10-31 Pfizer 3-aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
KR101303963B1 (ko) * 2011-04-08 2013-09-05 재단법인 경기과학기술진흥원 (1ｒ,2ｒ,3ｒ)-3-아미노사이클로펜탄-1,2-디올을 포함하는 항알러지용 조성물
MX2016013027A (es) 2014-04-04 2017-05-23 Del Mar Pharmaceuticals Uso de dianhidrogalactitol y analogos o derivados del mismo para tratar cancer de celulas no pequeñas del pulmon y cancer de ovario.
JP2016029038A (ja) * 2014-07-17 2016-03-03 参天製薬株式会社 加齢黄斑変性の予防または治療剤
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
TWI830733B (zh) * 2018-05-11 2024-02-01 中國大陸商迪哲（江蘇）醫藥有限公司 環戊烷化合物
JP7412034B1 (ja) 2022-11-02 2024-01-12 鈴木製機株式会社 搬送システム

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234034A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-20 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20060020133A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-26 Chu-Biao Xue 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
DE69530392D1 (de) 1994-07-11 2003-05-22 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
US5462208A (en) 1994-08-01 1995-10-31 The Procter & Gamble Company Two-phase dispensing systems utilizing bellows pumps
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
US5704960A (en) 1995-12-20 1998-01-06 Corning, Inc. Method of forming an optical fiber for reduced polarization effects in amplifiers
GB9603741D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Lin Mei Treatment of water by electrolysis
JP2000516210A (ja) 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
WO1998053814A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
EP0984981B1 (en) 1997-05-30 2003-12-17 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
ES2206953T3 (es) 1997-06-23 2004-05-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adherencia celular mediada por alfa 4-beta 1.
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
JO2479B1 (en) * 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
DK1501507T3 (da) * 2002-04-29 2008-09-29 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl-cyclopentyl-tertrahydropyridopyrindin-modulatorer af kemokin-receptor-aktivitet
UA82917C2 (en) * 2003-12-18 2008-05-26 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor
AU2005237500A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3-disubstituted tetrahydropyranyl cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
MXPA06014672A (es) * 2004-06-28 2007-03-26 Incyte Corp 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimioquinas.
CN1976702A (zh) * 2004-06-28 2007-06-06 因赛特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－氨基环戊烷甲酰胺类
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
MY152557A (en) * 2008-11-26 2014-10-31 Pfizer 3-aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234034A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-20 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20060020133A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-26 Chu-Biao Xue 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20110831A1 (es) 2011-11-20
JP5108153B2 (ja) 2012-12-26
EP2370442B9 (en) 2013-09-04
CR20110275A (es) 2011-07-01
SV2011003923A (es) 2011-07-28
CU20110121A7 (es) 2013-05-31
AU2009321221A1 (en) 2010-06-03
DK2370442T3 (da) 2013-06-17
CL2011001223A1 (es) 2011-09-02
ES2415430T3 (es) 2013-07-25
DOP2011000154A (es) 2011-07-31
AP2011005732A0 (en) 2011-06-30
RS52810B (en) 2013-10-31
ME01144B (me) 2013-03-20
HK1161261A1 (en) 2012-08-24
US8946413B2 (en) 2015-02-03
WO2010061329A1 (en) 2010-06-03
CA2743030C (en) 2013-10-22
HRP20130409T2 (hr) 2013-11-22
CY1114020T1 (el) 2016-07-27
PL2370442T3 (pl) 2013-08-30
MY152557A (en) 2014-10-31
US8293903B2 (en) 2012-10-23
JP2012509931A (ja) 2012-04-26
IL212732A0 (en) 2011-07-31
CN102227429B (zh) 2014-05-28
NI201100102A (es) 2011-09-27
AP3113A (en) 2015-01-31
EP2370442B1 (en) 2013-04-24
CA2743030A1 (en) 2010-06-03
TN2011000254A1 (fr) 2012-12-17
DK2370442T5 (da) 2013-09-23
SI2370442T1 (sl) 2013-06-28
EA201170721A1 (ru) 2011-12-30
US20110144129A1 (en) 2011-06-16
NZ592919A (en) 2013-05-31
CN102227429A (zh) 2011-10-26
GEP20146064B (en) 2014-03-25
KR101374412B1 (ko) 2014-03-17
MA32834B1 (fr) 2011-11-01
ES2415430T9 (es) 2013-11-25
US20130197008A1 (en) 2013-08-01
ECSP11011081A (es) 2011-12-30
CO6361921A2 (es) 2012-01-20
MX2011005526A (es) 2011-06-06
CU24022B1 (es) 2014-07-30
UA99978C2 (en) 2012-10-25
HRP20130409T1 (en) 2013-06-30
RS52810B8 (sr) 2019-08-30
BRPI0920936A2 (pt) 2020-08-11
ZA201104069B (en) 2012-02-29
KR20110075036A (ko) 2011-07-05
IL212732A (en) 2016-06-30
RS52810B9 (sr) 2019-06-28
AU2009321221B2 (en) 2013-04-04
EP2370442A1 (en) 2011-10-05
PT2370442E (pt) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11014922B2 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
JP6322202B2 (ja) ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US8946413B2 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor agonists
CA3202330A1 (en) Compounds useful as t cell activators
CA2957898C (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CN113631557B (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
CA3106239A1 (en) Bifunctional compounds as cdk modulators
EP3766882A1 (en) Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
JP2021526123A (ja) オートタキシン阻害剤とその使用
EP3140296A1 (en) Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
AU2022255486A1 (en) Nek7 inhibitors
JP2019531326A (ja) ナフチリジノン誘導体および不整脈の治療におけるそれらの使用
RU2826177C1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
OA17116A (en) Aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
JP2023526840A (ja) ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU