BRPI0920936A2 - 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas - Google Patents

3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas Download PDF

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Wei Huang
Robert Owen Hughes
Donald Joseph Rogier Jr.
John Isidro Trujillo
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Abstract

3-AMINOCICLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS. A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula l(a) ou l(b): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os vários substituintes são definidos aqui, neste requerimento de patente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "3-AMINOCI- CLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEP- TORES DE QUIMIOCINAS". Este requerimento reivindica benefício do Requerimento de Pa- 5 tente Provisória dos Estados Unidos No. 61/118.053 arquivado em 26 de novembro de 2008.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que modulam a ati- vidade de receptores de quimiocina, tais como CCR2 e CCR5. Os compos- lO tos podem ser usados, por exemplo, para tratar doenças associadas com expressão ou atividade de receptor de quimiocina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A migração e o transporte de leucócitos dos vasos sanguíneos para tecidos doentes estão envolvidos na iniciação de reações inflamatórias de combate a doenças normais. O processo, também conhecido como recru- tamento de leucócitos, também está relacionado com o início e a progtessão de doenças inflamatórias e autoimunes. A patologia resultante destas doen- ças deriva do ataque das defesas do sistema imunes do corpo sobre tecidos normais. Por conseguinte, prevenir e bloquear o recrutamento de leucócitos para tecidos alvos em doença inflamatória, doença autoimune e câncer seria uma abordatem eficaz para intervenção terapêutica. A infiltração de monócitos / macrófagos em sÍtios de inflamação está relacionada com proteínas, tais como a proteína-l quimioatrativa de monócitos (MCP-I, CCL2). Os macrófagos produzem quimiocinas, tais como proteína inflamatória de macrófago-l-beta (MlP-l j3, CCL4). As proteínas re- feridas interagem com receptores de quimiocina, por exemplo, CCR2 e C- CR5. Modulação, tal como antagonismo ou inibição, de CCR2 ou CCR5 se- ria útil para tratar uma ampla gama de doenças. A identificação de compostos que modulam a atividade de re- ceptores de quimiocina representa uma abordagem de design de fármaco desejável para desenvolver agentes farmacológicos para o tratamento de doenças associadas com atividade de receptor de quimiocina. Os compostos da presente invenção ajudam a satisfazer estas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de Fórmula l(a) ou I(b): R' R' O 5 ,,,:i' i,§, _ R'?gyh-,,, R6R7 I(a) ':is'"""'" R' R' l(b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: AéOouCF2; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S R1 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substi- lO tuintes selecionados entre halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6 alquil), ou C1-3 alcóxi; R2 e R3 são cada, de modo independente, H, (C1-C6)a|qui|a, (Ci- C6)haloa|quila, halo, (C3-C6)cic|oa|quila, CN, OH, CO2R, OCOR1'; em que o referido (C1-C6)a|quila é opcionalmente substituído com um ou mais substitu- intes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH, CN ou CO2R12; R8 e R9 são cada, de modo independente, H, (C1-C6) alquila, (Ci- C6) haloalquila, (C3-C6) cjc]oa|qui|a, (C3-C6) cic|oa|qui|óxi, CN, OH, CO2R, OCOR12; em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH, CN ou CO,R"; R2 e R9, tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem- bros; R' e R', tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem- bros. R4 e R5 são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (C1-C3) alcóxi, (Cj-Cj haloalcóxi, (C3-C6) cicloalquila, OH, CO,R", OCOR12, em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com
- um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH ou CO,R"; R' e R' são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (C1-C3) alcóxi, (Cj-Cj haloalcóxi, (C3-C6) cicloalquila, OH, CO,R'2, 5 OCOR12 , em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH ou CO,R'2; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupamento espirociclila de 3 a 7 membros; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupamento espirociclila de 4 a 7 membros; ou R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um grupamento cicloalquila de 3 a 7 membros fundido ou grupamento heterocicloalquila de 3 a 7 membros; R'° é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidróxialquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi(C3-C6) cicloalquila, (Cj-Cj alcóxi cicloalquila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, arila ou CN, R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo independente substituída por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1-C6) halo- alquil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5, ou CN; R12é H, (C1-C4) alquila, ou (C3-C6) cicloalquila; R'3 é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi,ou OH; R1' é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi ou OH; e R'5 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicbalquila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Estas invenções não estão Iimitadas às modalidades descritas nesta especificação, e podem ser modificadas. A. Definições Para os termos definidos a seguir, devem ser aplicadas estas definições, a menos que seja dada uma definição diferente nas reivindica- ções ou em outra parte nesta especificação. O termo grupamentos arila pretende incluir grupamentos carbo-
" cÍclicos aromáticos tais como fenila, bifenilila, indenila, naftila bem como car- bociclos aromáticos fundidos a um heterociclo tais como benzotienila, benzo- - furanila, indolila, quinolinila, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, isoqui- nolinila, isoindolila, benzotriazol, indazol, e acridinila. 5 O termo heteroarila inclui anéis aromáticos mono- e poli- cÍclicos contendo a partir de 3 até 20, ou a partir de 4 até 10 átomos do anel, no mí- nimo um dos quais é um heteroátomo tal como oxigênio, enxofre, fósforo or nitrogênio.
Exemplos de such groups include furila, tienila, pirrolila, imidazoli- Ia, triazolila, tiazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, piridila, piri- lO midinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxali- nila, benztiazolila, benzoxazolila, benzotienila ou benzofurila.
O termo "cicloalquila," se refere a hidrocarbonetos ciclizados (mono e policÍclicos) tais como grupamentos ciclizados alquila, alquenila, ou alquinila.
Em algumas modalidades, o grupamento cicloalquila é C3-14, C3-10, C3-8, C3-7, C3-6, ou C3-5. Em algumas modalidades, porções cicloalquila têm cada a partirde 3 até 14, a partir3 até 10, ou a partir3 até6 átomos de car- bono formadores do anel.
Em algumas modalidades, o grupamento cicloal- quila tem 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas.
Exemplos de grupamentos ci- cloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclopentenila, etc.
No presente requerimento, cicloalquila é também pretendido incluir hidrocarbonetos cíclicos ligados por ponte tais como gru- pamentos adamantila e semelhantes.
Heterociclos são anéis carbocíclicos (mono ou policíclicos) os quais incluem um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel.
Em algumas modalidades, o heterociclo contém 3 a 8 membros do anel.
Em algumas modalidades, o heterociclo contém 3 a 6 membros do anel.
Em algumas modalidades, o heterociclo contém 1, 2 ou 3 heteroátomos.
Heterociclos podem ser saturados ou insaturados.
Em algu- mas modalidades, heterociclos contêm 0, 1 ou 2 ligações duplas ou ligações triplas.
Átomos de carbono e heteroátomos formadores de anel também po- dem carregar substituintes oxo ou sulfeto (tais como, CO, CS, SO, SO2, NO, e semelhantes.). Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofuranila , te-
- traidrotiofenila, morfolino, tiomorfolino, azetidinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, pirane, dioxana, e tiazolidinila.
Arila mono-substituída se refere a um grupamento arila tendo um substituinte.
Arila poli-substituída se refere a arila tendo 2 ou mais substituin- 5 tes (tal como 2 a 4 substituintes). Heteroarila mono-substituída se refere a um grupamento heteroarila tendo um substituinte.
Heteroarila poli-substituída se refere a heteroarila tendo 2 ou mais substituintes (tal como 2 a 4 substitu- intes). Cicioalquila mono-substituída (ou carbociclo) se refere a um grupa- mento cicloalquila tendo um substituinte.
Cicloalquila poli-substituída (ou carbociclo) se refere a cicloalquila tendo 2 ou mais substituintes (tal como 2 a 4 substituintes). Heterociclo mono-substituído se refere a um heterociclo tendo um substituinte.
Heterociclo poli-substituído se refere a heterociclo tendo 2 ou mais substituintes (tal como 2 a 4 substituintes). O termo halo, isolado ou como parte de outro substituinte, signi- fica, a menos que determinado de modo diverso, um flúor, cIoro, bromo, ou iodo.
De modo similar, termos tais como haloalquila, pretendem incluir mono- haloalquila e po|i-ha|oa|qui|a.
Por exemplo, o termo haloalquila, tal como ha- " lo(C1-C4)alqui|a, pretende incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4- clorobutila, 3-bromopropila, e semelhantes. . O termo alquila quando usado quer sozinho ou como um sufixo inclui estruturas de cadeia reta ou ramificadas tais como grupamentos alquila primária, grupamentos alquila secundária e grupamentos alquila terciária.
Estes grupamentos podem conter até 15, ou até 8, ou até 4 átomos de car- bono.
Em algumas modalidades, o grupamento alquila é C1-10, C1-8, Cjg, Cj- 5, C1-4, ou C1-3. Exemplos de radicais alquila incluem grupamentos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, e sec-butila.
De modo similar os termos alquenila e alquinila se refere a estruturas insatura- das de cadeia reta ou ramificadas contendo por exemplo a partir de 2 até 12, ou a partir de 2 até 6 átomos de carbono.
Em algumas modalidades, o gru- pamento alquenila ou alquinila é C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4, ou C2-3. Exemplos de grupamentos alquenila e alquinila incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadieni!), etinila, 1- e 3-
" propinila, 3-butinila, e os homólogos superiores e isômeros.
O termo "portador" descreve um ingrediente diferente de um composto. portadores podem ser material ou veículo farmaceuticamente a- ceitável.
Exemplos incluem enchimento líquido ou sólido, diluente, excipien- 5 te, solvente ou material encapsulante.
A expressão "contactar um receptor de quimiocina" significa in vivo, ex vivo, ou in vitro que é feito contato com um receptor de quimiocina e inclui administração de um composto ou sal da presente invenção a um indi- vÍduo tendo um receptor de quimiocina, bem como, por exemplo, introduzir um composto ou sal da invenção em uma amostra contendo uma prepara- ção celular, não purificada, ou purificada contendo um receptor de quimioci- na.
Por exemplo, contactar inclui interações entre o composto e o receptor, tais como ligação.
O termo "indivíduo " se refere a qualquer animal, inclusive mamí- feros, tais como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado bovino, carneiro, cavalos, primatas, ou humanos.
O termo "tratando" (e termos correspondentes "tratar" e "trata- mento") inclui tratamento paliativo, restaurador, ou preventivo ("profilático") de um indivíduo . O termo "tratamento paliativo" se refere a tratamento que alivia ou reduz o efeito ou a intensidade de uma condição em um indivíduo sem curar a condição.
O termo "tratamento preventivo" (e o termo corres- pondente "tratamento profilático") se refere a tratamento que previne a ocor- rência de uma condição em um indivíduo . O termo "tratamento restaurador" ("curativo") se refere a tratamento que pára a progressão de, reduz as mani- festações patológicas de, ou elimina inteiramente uma condição em um indi- vÍduo . Pode ser feito tratamento com uma quantidade terapeuticamente efi- caz de composto, sal ou composição que provoca a reação biológica ou me- dicinal de um tecido, sistema ou indivíduo that is being sought por um indiví- duo tal como um pesquisador, médico, veterinário, ou clínico.
B.
Compostos Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de l(a) ou l(b):
,,,jj],S,,7,4vk-R11 ':ZRS'"""'""' R6 R7 l(a) l(b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: AéOouCF2; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S
5 R1 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substi- tuintes selecionados entre halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6 alquil), ou C1-3 alcóxi; R2 e R3 são cada, de modo independente, H, (C1-C6) alquila, (Ci- C6) haloalquila, halo, (C3-C6) cicloalquila, CN, OH, CO2R, OCOR"; em que a referido (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substi- lO tuintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH, CN ou CO2R12; R8 e R9 são cada, de modo independente, H, (C1-C6) alquila, (Ci- C6) haloalquila, (C3-C6) cicloalquila, CN, OH, CO2R, OCOR12; em que a refe-
rida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH, CN ou CO2R"; R2 e R9, tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem- bros; R4 e R7, tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem-
bros.
R' e R5 são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, (C3-C6) cicloalquila, OH, CO,R12, OCOR12 , em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R12; R6 e R7 são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (C1-C3) alcóxi, (CrCj haloalcóxi, (C3-C6) cic|oaIquj|a, OH, CO,R12, OCOR'2 , em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH ou CO,R";
.
ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupamento espirociclila de 3 a 7 membros; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupamento espirociclila de 3 a 7 membros; 5 ou R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um grupamento cic|oa|quj|a de 3 a 7 membros fundido ou grupamento heterocic|oa|quja| de 3 a 7 membros; R10 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidróxialquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi(C3-C6) cicloalquila, alcóxi cicloal- 1O quila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, aril ou CN, R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo independente substituída por uma ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1C6) halo- alquil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5, ou CN; R12é H, (C1-C4) alquila, ou (C3-C6) cicloalquila; 15 R" é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou OH; R1' é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4)alcóxi ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila.
Em outra modalidàde da presente invenção, é proporcionado um composto de Fórmula ll: R2 r, 0/ R1 o R4 r5M >"'~ L >,-R' L-J "R1:N> r'" 'R' ·R, <\>~ R,, (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, (C1-C6) alquila ou ciclopropila, a referida (C1-C6) alquila opcionalmente substituída por halo, CN, C(O)OH ou OH; R2 é (C1-C6) alquil (C1-C6) haloalquila ou (C3-C6) cicloalquila; R3 R', R5, R6, R', R8 e R9 são de modo independente H, (C1-C4) alquila, CN, halo ou amino; R10 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidróxialquiia,
' (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi(C3-C6) cicloalquila, alcóxi (C3-C6) cicloalquila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, aril ou CN; R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo independente substituído por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1-C6) halo- 5 alquil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ou CN; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S; R'3 e R" são de modo independente H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila.
Em outra modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é H ou (C1-C6)a|quila R2 é (C1-C6) alquila ou (C1-C6) haloalquila R', R', R', R', R', R8 e R' são cada H; R" é
"'Y3|,,Yt¢>"' em que X, Y, Z, Q e D são de modo independente N ou CR16, e em que 0, 1, 2ou3deX,Y,Z,QeDsãoN;e em que T, U e V são selecionados de modo independente entre CH, N, S, ou O, contanto que T e U não sejam ambos simultaneamente O ou S; cada R'6 é de modo independente H, halo, (C1-C6) alquila, (Cj-
C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi ou CN; R" é H, (C1-C6) aiquila, (C1-C6) haloalquila, ou (C1-C6) alcóxi; e
W é CR"R", C(O), CHOR", CHF ou CF,. Em algumas modalidades do composto de Fórmula |], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é metila.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
> R1 é H, (C1-C6) alquila ou ciclopropila, a referida (C1-C6) alquila opcionalmente substituída por halo, CN, C(O)OH ou OH; R2 é metila; R3 R', R5, R6, R', R' e R9 são de modo independente H, C1-C4 5 aiquila, CN, halo ou amino; R'° é (Cj-Cj alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidróxialquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi(C3-C6) cicloalquila, alcóxi (C3-C6) cicloalquila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, aril ou CN; R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo 10 independente substituído por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1-C6) halo- alquil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ou CN; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S; R'3 e R1' são de modo independente H halo, (C1-C4) alquila, (Ci- C4) alcóxi, ou OH; e 15 R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 é EH3,H2,:µ"";b7 \jHjh.iH3 ,tí, Yê ( ,: ,,§D, jt)o "y", < , ,,, y J J J y >É!j _ , ,,, H3:t::: js,,,, fÇjf, :;:', >$;",',',, ,, Fi^F . } em que R18 é H ou (C1-C6)aIquila Em algumas modalidades do composto de Fórmula Il, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R' é H, (C1-C6) alquila ou ciclopropila, a referida (C1-C6) alquila
- -" opcionalmente substituída por halo, CN, C(O)OH ou OH; R2 é metila; R3 R', R5, R', R', R8 e R' são de modo independente H, C1-C4 alquila, CN, halo ou amino; 5 R'° é E,,, j ,,,,%CH3 'Ja 'tj ,,ftj !,, , 'h, FÇ , Õ, ,Á), Ú "ÇH"" 's'<, ,,h, g g } :$j_,,,, '&: y,,,, 'Qjf, J::', >$"_",',',, ,, F^F 10 R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo independente substituído por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1C6) haloal- quil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ou CN; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S; Rg e R'4 são de modo independente H halo, (C1-C4) alquila, (Ci- 15 C4) alcóxi, ou OH; R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila; e R1' é H ou (C1-C6) alquila.
Em algumas modalidades da presente invenção, é proporciona- do um composto de Fórmula ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do 20 mesmo, em que R'1 é ®Na: j)),, --,y "çp: J 7 y
.
H
F 7-Y",' i ,"<,' ^nç " yj, NJ"F ~N H,C F 7 : T , :'-J {' s^X SC- '": "cr'< F F , N~N N> I N-N 7 y
F 'ti'\" 'fi " 'i: ' tçr" 3 } ¶ / CH3 / CH, H3) CH3 j "tçr° "5çr° "gg° : 3 , 'içr"' ¶Af, ,), jj ":!:: " ÇC""' y : ÍH3 à, Fj F .
"çí"' Èty°T: 'rc' 7 7 ou ~% f J em que R18 é H ou (C1-C6)alqui|a.
Em algumas modalidades da presente invenção, é proporciona- lO do um composto de Fórmula ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H, (C1-C6) alquila ou ciclopropila, a referida (C1-C6) alquila opcionalmente substituída por halo, CN, C(O)OH ou OH;
R2 é metila; R' R', R', R6, R', R8 e R9 são de modo independente H, C1-C4 alquila, CN, halo ou amino; R'0 é , Eh,, :i H,µ"",b, tj hoÍj Eh, b,, ¶ g ; :tKmc'3 ,jS' >4 !}Jch, , , )j h3C oh \O4CH3 o_ch, , h'c o-ch, s'cf,, } : y moH ;5 m cf3 F)F FTF Ò—ch, , ou f"f · f , f , y R" é %NY":, üg $íy: F,j,"' 3 ;
F ,í '",' Aj',' ^Tj4' tS' (', N~Af , <N , H,C g — F, ,tj:'):NN-':«": F F , N)N : N~ I : N-N 7
F u]"í' 't:]:'í' 'çr' ':çr^' : 7 J J
H3C . / CH3 / CH3 ) CH3
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5 em que R'8é H ou (C1-C6)aiqui|a; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S; R" e R" são de modo independente H halo, (C1-C4) alquila, (Cj- C4) alcóxi, ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6)cic|oa|qui|a.
Em algumas modalidades, é proporcionado um composto de Fórmula Il, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é
;Sj ,,, J} h3c ,ou H3C e
,,,,yc§:,Ág":. Em algumas modalidades, é proporcionado um composto de Fórmuia Il, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é H: R2 é metila;
d R'R"íÍ:,' R'";'ãocadaH; R10 é h,c , ou H3C . : ,,, , €:,,, t9<,, WéCH2.
5 Em outra modalidade, é proporiconado composto, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado entre o grupo consistindo de: 1,5-an idro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trjf|uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 10 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometii)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2-1]hept-2- i|}carboni|)ciclopenti|]amino}-4-O-meti1-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-i!]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentiI]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentjtoI; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6- (trif|uorometj|)pirazin-2-il]-2,5-djazabicicIo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cjclopentil]amino}A-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirimidinA-d]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- · il}carbonil)ciclopentiI]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (triffuorometj|)piridin-2-j|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)piridinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentiI]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito|; 1,5-anjdro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-eti[-3-({(1S,4S)-5-[3-¶uoro-4-
" (trif|uorometi|)piridin-2-i[]-2,5-diazabjcic|o[2.2.1]hept-2- il}carbonj])cjc|openti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 5 i|}carboniI)cicIopenti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- il}carbonj|)cic|openti[]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentjtoI; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometiI)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iI}carboni|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trif|uorometi|)pirimidin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iI}carboni|)cic|opentj|]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometi|)pjrazin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i[}carbonil)cic|opentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (triHuorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentiI]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metjl-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)piridinA-il]-2,5-diazabicicb[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentii]aminoµ-O-metiI-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{{(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carbonjl)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|;
- 1,5-an idro-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6- bis(trif|uorometi|)piridinA-i|]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2-i|}carboni|)-3-
isopropi|cjclopenti|]amjno]-2,3-dideóxiA-O-meti|-D-eritro-pentjto|;
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoroA- 5 (trif|uorometi|)piridin-2-iI]-2,5-diazabjciclo[2.2.1]hept-2-j|}carbonil)-3- isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitoI; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- metiIA-(trif|uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicjclo[2.2.1]hept-2 i|karboni|)cic|openti|]amino}A-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[3- (trif|uorometi|)feni|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-i1}carboni|)cic|openti|]amino}- 4-O-metil-D-eritro-pentitol;
1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5- (trifluorometil)feni|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-i|}carbonil)-3- isopropj|cic|opentj|]amino}-4-O-meti|-D-erjtro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-d ifluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trif|uorometi|)pirimidin-4-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti]-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti1-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroetjl)-3-({(1S,4S)- 5-[2-(trifluorometil)piridinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iI}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;
1,5-an idro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-di¶uoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- ii}carbonii)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2DiHuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trifluorometH)piridin-2-iI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carboniI)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroeti|)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trif|uorometi|)pirazin-2-i]]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-
" il}carboni|)cic|opentil]amjno}-4-O-meti]-D-erjtro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[2{trifluorometil)pirimidinA-iI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}4-O-metil-D-eritro-pentitol; 5 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-diHuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[5-(triHuorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2j]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metj|-D-erjtro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometil)pirimidinA-iI]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]amino}-D-eritro-pentjto|; 1,5-an idro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[4-(trif|uorometi|)pjridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- j|}carbonil)cic|opentiI]amino}-D-eritro-pentit; 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[2-(trifIuorometiI)piridjnA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i]}carboni|)cjclopenti|]amino}-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-l4-(trifIuorometil)pirimidin-2-i|]-2,5-diazabicjc]o[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|opentjl]amino}-D-erjtro-pentjtol; 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-23-dideóxiA-Ometil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-triHuoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(triHuorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitoI; 1,5-anidro-2,3-d jdeóxiA-O-meti|-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trif|uoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-f2-(trifluorometil)pirimidinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-meti|-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-triHuoroeti|)- ' 3-({(1S,4S)-5-[5-(trif|uorometil)piridazin-3-i]]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentjl]amino}-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)-4-isopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-
" (trif1uorometil)pirid in-2-il]-2,5-diazab jcic|o[2.2.1]hept-2-il}carbonil)cic|opent-2- en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; . 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)A-isopropillA-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-iI]-2,5-diazabicjc|o[2.2.1]hept-2-i|}carboni|)cjcIopent- 5 2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3A[(1S,4S)A-isopropi||A-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-d iazab jcic1o[2.2.1]hept-2-il}carboni|)cicjopent-2- en-1-il]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-31[(1S,4S)A-isopropi[|A-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometil)pirazin-2-i]]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-il}carboni|)cic|opent-2- en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabicic|oI2.2.1]hept-2-i|]carbonin-3-eti|ciclopentil]amino}-2,3-dideóxiA-O- metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-31I(1R,3S)-3I[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarboni|)-2,5- diazabjcic|o[2.2.1]hept-2-i|]carboni|}-3-(2,2,2-tri¶uoroetjl)ciclopentil]aminoF 2,3-dideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-d]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)cicIopentil]amino}-4-O-metikD-eritro-pentitoI; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[4-(trif|uorometi|)piridin-2-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni[)cic|openti[]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[4-(trifjuorometil)pirimidin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- j]}carboni|)cic|openti[]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-An idro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[2-(trif|uorometi|)pirimidinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- iI}carbonil)cicIopentil]amino}A-O-metiMD-eritro-pentitol 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometi|)pirimidinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboniI)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|;
. 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3<[(1 R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-l6-(trifluorometi|)pirazin-2-il]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidróxiciclobutil)-3- 5 ({(1S,4S)-5-i2-(trifluorometi|)piridinA-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic]openti|]aminoµ-O-meti|-D-erjtro-pentito|; 1,5-An jdro-2,3-dideóxi-34[3-(1-hidróxi-1-metiletjI)-3-({5-!4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iI}carbonj|)ciclopenti|]aminoµ-O-metilpentito|; 1,5-An idro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[6- (trifluorometil)pirim idin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)cic]openti|]aminoµ-O-metilpentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxj-3-{[3-(1-hidróxi-1-meti|eti|)-3-({5-l4- (triHuorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- , i|}carboni|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-meti|etjl)-3-({5-l5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]aminoµ-O-meti|pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-31[3-(1-hidróxi-1-meti|eti|)-3-({5-l2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carbonil)cic|openti|]aminoµ-O-metilpentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[6- (trif|uorometjl)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metiIpentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-31[3-(1-hidróxj-1-meti|eti[)-3-({5-[2- (trifluorometiI)piridin-44l]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carbonil)ciclopenti|]aminoµ-O-meti|pentitol; e 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-31[3-(1-hidróxi-1-meti|etjl)-3-({5-[6- (trif|uorometi|)pirazin-2-iI]-2,5-diazabjciclo[2.2.1]hept-2- ii}carboni|)cic|opentil]aminoµ-O-metilpentito|.
Em outra modalidade, é proporcionado um composto de fórmula: W*
O /CH3 O a
H 0( JP' """' ' N ~ > ,,,/ "ch>LAyY\, 'U' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.. Em outra modalidade, é proporcionado um composto de fórmula /ch3 o o >!l~/6<%,,, "' ' m> " ,,,1'\,,;J>'\Í' < ,» 7 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade da presente invenção, é proporcionado uma composição compreendendo um composto de Fórmula I ou Il, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador. Em outra modalidade, é proporcionado um método de tratar uma doença associada com expressão ou atividade de um receptor de quimiocina em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente um com- posto de Fórmula I ou ll, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade do método, o referido receptor de quimioci- na é CCR2 ou CCR5. Em outra modalidade do método, a doença é artrite reumatoide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, rejeição de transplante, diabe- tes, nefropatia diabética, condições diabéticas, fibrose hepática, doença vi- ral, câncer, asma, rinite alérgica sasonal e perene, sinusite, conjuntivite, de- generação macular relacionada com a idade, alergia alimentar, envenena- mento por escombroides, psoríase, espondiloartropia indiferenciada, gota, urticária, prurido, eczema, doença intestinal inflamatória, doença trombótica, otite média, fibrose, cirrose hepática, doença cardíaca, doença de Alzheimer,
" septicemia, restenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, sÍndrome do intes- tino irritável, doenças pulmonares por hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármaco, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite, nefrite, dermatite atópica, derrame, lesão nervosa aguda, sarcoidose, hepatite, en- 5 dometriose, dor neuropática, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardado, doença pulmonar intersti- cial, distúrbios oculares ou obesidade.
Em outra modalidade da presente invenção, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula I ou ll, ou um sal farmaceuticamente acei- lO tável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, rejeição de transplante, diabetes, nefropatia diabética, condições diabéticas, fibrose he- pática, doença viral, câncer, asma, rin ite alérgica sasonal e perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular relacionada com a idade, alergia alimen- tar, envenenamento por escombroides, psoríase, espondiloartropia indife- renciada, gota, urticária, prurido, eczema, doença intestinal inflamatória, do- ença trombótica, otite média, fibrose, cirrose hepática, doença cardíaca, do- ença de Alzheimer, septicemia, restenose, doença de Crohn, colite ulcerati- va, sÍndrome do intestino irritável, doenças pulmonares por hipersensibilida- de, fibrose pulmonar induzida por fármaco, doença pulmonar obstrutiva crô- nica, artrite, nefrite, dermatite atópica, derrame, Iesão nervosa aguda, sar- coidose, hepatite, endometriose, dor neuropática, pneumon ite por hipersen- sibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardado, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares ou obesidade.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5, o referido combinação compreendendo um compos- to de Fórmula I ou ll conforme definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um com- posto de fórmula I ou ll conforme definido acima, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, conforme definido acima, para uso como um
" medicamento.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um méto- - do de tratar uma doença, distúrbio ou condição mediada por CCR2 ou C- CR2/CCR5 em um indivíduo que necessite de semelhante tratamento, por 5 administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou ll conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo ao referido indivíduo . Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula 1 ou ll conforme definido acima, ou um sal farmaceutica- lO mente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença, distúr- bio ou condição mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5. Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmuia I ou ll conforme definido acima, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medi- camento para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5. Sais de compostos da invenção podem incluir os sais de adição de ácido ou sais de adição de base (incluindo di-sais) dos mesmos.
Os sais podem ser farmaceuticamente aceitáveis.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de á- cidos os quais formam sais não tóxicos.
Exemplos incluem os sais de aceta- to, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato / carbonato, bissulfato / sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cIoridreto / cloreto, bromidreto / brometo, hidroiodeto / iodeto, isetionato, lactato, malato, malea- to, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / hidrogenofosfato / dihidrogeno- fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
Sais de base adequados são formados a partir de bases às quais formam sais não tóxicos.
Exemplos incluem os sais de alumínio, argi- nina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magné- sio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
U Hemi-sais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hem i-sulfato e hemi-cálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, vide o "Handbook of Pharmaceuticàl Salts: Properties, Se/ection, and Use" (Manual de Sais Far- 5 macêuticos: Propriedades, Seleção e Aplicação) por Stahl e Wermuth (Wi- ley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Um sal pode ser prontamente preparado misturando juntas solu- ções de compostos da presente invenção e o ácido ou base desejado, con- forme apropriado.
O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtra- lO ção ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.
O grau de ioniza- ção no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como pró-drogas.
Deste modo, alguns derivados os quais podem ter eles mesmos pouca ou nenhuma atividade farmacológica, quando administrados em ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos da presente in- venção tendo a atividade desejada, por exemplo, por cIivagem hidrolítica.
Semelhante derivados são referidos como 'pró-drogas'. lnformações adicio- nais sobre o uso de pró-drogas podem ser encontradas em 'Pro-drugs as Novel De/iveiy Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversib/e Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed.
E B Roche, American Pharmaceutical Association). Pró-drogas podem ser, por exemplo, produzidas substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção com algumas porções de conhecimento daqueles versados na técnica como "pró-porções" ('pro-moieties) conforme descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de semelhantes pró-drogas incluem: (i) onde o composto contém uma funcionalidade álcool (-OH), um éter do mesmo, por exemplo, substituição do hidrogênio com (Ci- C6)a|canoi|oximeti|a; e (ii) onde o composto contém uma funcionalidade amino secun- dária, uma amide do mesmo, por exemplo, substituição do hidrogênio com
(C1-C10)a]canoÍla.
Todos os isômeros, tais como estereômeros, isômeros geomé- . tricos (cis/trans ou Z/E) e formas tautoméricas dos compostos ou sais são incluídos no âmbito da presente invenção, inclusive compostos ou sais tendo 5 mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos.
Também são incluídos sais de adição de ácido ou de base em que o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmicos, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina. lsômeros podem ser separados por meio de técnicas convencio- lO nais de conhecimento geral daqueles versados na arte.
A presente invenção inclui compostos marcados isotopicamente da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de mas-
" sa diferente da massa atômica ou do número de massa encontrado geral- 15 mente na natureza. m8
Compostos marcados isotopicamente da invenção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais de conhecimento geral daqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações em anexo usando um reagente marcado isotopi- 20 camente apropriado ao invés do reagente não marcado empregado previa- mente.
Para o tratamento das condições referidas abaixo, podem ser administrados os compostos da presente invenção.
Também podem ser u- sados sais dos compostos da presente invenção. 25 C.
Composições Compostos ou sais da presente invenção podem ser parte de uma composição.
Composições também podem incluir um ou mais compos- tos ou sais da presente invenção.
A composição também pode incluir um excesso enantiomérico de um ou mais compostos da presente invenção. 30 Outras substâncias farmacologicamente ativas e portadorespodem ser inclu- Ídos na composição.
Uma modalidade é uma composição compreendendo um com-
" posto de Fórmula I ou ll, ou um sal do mesmo. Outra modalidade é uma composição compreendendo um composto de Fórmula I ou ll, ou um sal do ~ mesmo e um veículo. Por exemplo, o veículo pode ser um excipiente. A escolha do 5 excipiente vai depender muito de fatores tais como o modo de administração em particular, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e a estabilidade, e da natureza da forma de dosagen. A composição pode ser um sóIido, um líquido, ou ambos, e pode ser formulada com o composto como uma composição de dose unitária, por 10 exemplo, um comprimido, o qual conterá a partir de 0,05% até 95°6 em peso dos compostos ativos. Compostos ou sais da presente invenção podem ser ligados com poIímeros adequados como portadores de fármacos direcioná- veis. D. Métodos 15 Em algumas modalidades, compostos da invenção podem ser
MA usados em métodos que modulam a atividade de um ou mais receptores de quimiocina. Por conseguinte, a invenção inclui métodos compreendendo contactar um receptor de quimiocina com um composto de Fórmula l ou ll, 20 ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina é CCR2. Em outras modalidades, o receptor de quimiocina é CCR5. Em outras modalidades, a invenção inclui métodos de modular um receptor de quimio- cina contactando o receptor com qualquer um ou mais dos compostos ou das composições descritos aqui, neste requerimento de patente. Em algu- 25 mas modalidades, compostos da presente invenção podem agir como inibi- dores ou antagonista de receptores de quimiocina. Em modalidades adicio- nais, os compostos da invenção podem ser usados para modular a atividade de um receptor de quimiocina em um indivíduo que necessite de modulação do receptor por administração de uma quantidade moduladora de um com- 30 posto de Fórmula I ou ll, ou um sal do mesmo. Receptores de quimiocina aos quais os presentes compostos li- gam e/ou modulam incluem qualquer receptor de quimiocina. Em algumas
" modalidades, o receptor de quimiocina pertence à família CC de receptores de quimiocina incluindo, por exemplo, CCRl, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, e CCRlO.
Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina é CCR2 ou CCR5. Em outras modalidades, o receptor de quimio- 5 cina é CCR2. Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina é CCR5. Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina Iiga e/ou modula tanto CCR2 quanto CCR5. Os compostos da invenção podem ser seletivos, isto é, um com- posto Iiga a ou inibe um receptor de quimiocina com maior afinidade ou po- lO tência, respectivamente, em comparação com no mínimo um outro receptor de quimiocina.
Compostos da invenção podem ser duplos inibidores ou ligantes de CCR2 e CCR5, significando que os compostos da invenção podem ligar a ou inibir tanto CCR2 quanto CCR5 com maior afinidade ou potência, respec- 15 tivamente, do que para outros receptores de quimiocina tais como CCRl, -&
CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, e CCRlO.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm seletividade de ligação ou inibição para CCR2 e CCR5 acima de qualquer outro receptor de quimiocina.
A afinidade de liga- ção e potência do inibidor podem ser medidas de acordo com métodos de 20 rotina na técnica, tais como de acordo com os ensaios proporcionados aqui, neste requerimento de patente.
A presente invenção proporciona adicionalmente métodos de tratar uma doença ou distúrbio associada com receptor de quimiocina em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando ao ind ivíduo que necessite 25 de semelhante tratamento uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Em outras modalidades, a invenção inclui método de tratar uma condição mediada por atividade de receptor de quimiocina em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula l ou ll, ou 30 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma doença ou condição associada com receptor de quimiocina pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que é diretamente ou
" indiretamente ligada à expressão ou atividade do receptor de quimiocina.
Uma doença ou condição associada com receptor de quimiocina também - pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada, ou curada por modulação da atividade do receptor de quimioci- 5 na.
Uma doença associada com receptor de quimiocina pode incluir adicio- nalmente qualquer doença, distúrbio ou condição que é caracterizado por ligação de um agente infeccioso tal como um vírus ou proteína viral com um receptor de quimiocina.
Em algumas modalidades, a doença associada com receptor de quimiocina é uma doença associada com CCR5 tal como infec- lO ção por HlV.
Exemplos de uma condição mediada por receptor de quimiocina incluem in¶amação, doenças inflamatórias, distúrbios imunes, dores, cânce- res, ou infecções virais.
Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças que se a- credita que tenham um componente inflamatório tais como asma, rinite alér- gica sasonal e perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular reiacio- nada com a idade, alergia alimentar, envenenamento por escombroides, psoríase, espondiloartropia indiferenciada, espondiloartrite de início juvenil, gota, urticária, prurido, eczema, doença intestinal inflamatória, doença trom- bótica, otite média, fibrose, fibrose hepática, cirrose hepática, doença cardí- aca, doença de Alzheimer, septicemia, restenose, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Crohn, coIite ulcerativa, sÍndrome do intestino irritável, doença intestinal inflamatória, doenças pulmonares por hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármaco, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), artrite, nefrite, coIite ulcerativa, dermatite atópica, derrame, lesão nervosa aguda, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor neuropática, pneu- monite por hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardado, doença pulmonar intersticial (DPl) (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou doença pulmonar intersticial associada com artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, síndrome de Sjogren, polimiosite ou dermatomiosite, distúrbios oculares (por exemplo, neurodegeneração retinai, neovascularização coroi-
- dal, etc.) e semelhantes.
Exemplos de distúrbios imunes incluem artrite reumatoide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia gravis, diabetes de início juveni!; glomerulonefrite, troidite autoimune, rejeição de transplante de ór- 5 gãos inclusive rejeição de aloenxerto e doença de enxerto-versus- hospedeiro.
Exemplos de dor incluem dor nociceptiva e neuropática.
A dor pode ser aguda ou crônica.
Dor inclui dor cutânea, dor somática, dor visce- ral, e dor de membro fantasma.
Dor também inclui fibromialgia, dor da artrite reumatoide, dor da osteoartrite, e dor associada com as outras doenças e condições detalhadas aqui, neste requerimento de patente.
Exemplos de cânceres incluem câncer de mama, câncer de ová- rio, mieloma múltiplo e semelhantes que são caracterizados por infiltração de macrófagos (por exemplo, macrófagos associados a tumores, TAMS) em tumores ou tecidos doentes.
Exemplos de infecções virais incluem gripe, gripe aviária, infec- ção por herpes, infecção por HIV ou AIDS.
Doenças inflamatórias ou imunes adicionais tratáveis por admi- nistração de um composto da presente invenção incluem, por exemplo, nefri- te autoimune, nefrite do lúpus, nefrite da síndrome de Goodpasture e nefrite da granulomatose de Wegener, Iúpus eritematoso, síndrome de Goodpastu- re e granulomatose de Wegener.
Exemplos de condições diabéticas incluem diabetes, resistência a insulina, neuropatia diabética, nefropatia diabétÍca, retinopatia diabética, ' cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerose, isquemia tecidual, cardiomiopatia diabética, microangiopatia diabética , macroangiopatia diabética e úlceras dos pés. lncluída no tratamento de diabetes está a prevenção ou atenuação de condi- ções de Iongo termo tais como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou catara- tas.
Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é artrite reumatoide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor neuropática, rejei-
" ção de transplante, diabetes, nefropatia diabética, condições diabéticas, ou obesidade.
W Em algumas modalidades, a condição é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, a condição é diabetes. 5 Em algumas modalidades, a condição é nefropatia diabética. Em algumas modalidades, a condição é fibrose hepática. Em algumas modalidades, a condição é dor da osteoartrite. Em algumas modalidades, a condição é câncer de mama, cân- cer de ovário ou mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, a condição é infecção por HlV. E. Dosagem e Administração Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem Quando empregados como farmacêuticos, os compostos de Fórmula l ou ll podem ser administrados sob a forma de composições far- macêuticas. Estas composições podem ser preparadas em uma maneira de conhecimento geral na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de vias dependendo de se se deseja tratamento local ou sis- têmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e em membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aeros- sóis , incluindo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica e trans- dérmica), oral ou parenteral. Administração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injeção ou infusão; ou administração intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode ser sob a forma de uma dose de bolo único, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. Composi- ções farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositó- rios, sprays, líquidos e pós. Podem ser necessários ou desejáveis portado- res farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espes- santes e semelhantes. Também podem ser úteis preservativos revestidos, luvas e semelhantes.
W Esta invenção também inclui composições farmacêuticas as quais contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de Fór- mula I ou ll acima em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. Ao preparar as composições da invenção, o ingrediente 5 ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de um portador semelhante sob a forma de, por exem- pIo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sóIido, semissólido, ou líqui- do, o qual age como um veículo , portador ou meio para o ingrediente ativo. 10 Deste modo, as composições podem estar sob a forma de comprimidos, pÍ- lulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soIu- ções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 1O°/o em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós emba- lados estéreis. Ao preparar uma formulação, o composto atiVo pode ser tritura- do para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente inso- lúvel, pode ser triturado até um tamanho de partícula de menos de malha
200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para proporcionar uma distribui- ção substancialmente un iforme na formulação, por exemplo, cerca de malha
40. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acacia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, esteara- to de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preservante tais como metil- e propilhidróxi- benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes . As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida,
" gradual ou retardada do ingrediente ativo depois de administração ao paci- ente empregando procedimentos conhecidos na técnica. . As composições podem ser formuladas em uma forma de unida- de de dosagem, cada dosagem contendo a partir de cerca de 5 até cerca de 5 1000 mg (1 g), mais geralmente cerca de 100 até cerca de 500 mg, do in- grediente ativo.
O termo "formas de unidade de dosagem" se refere a unida- des fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pre- determinada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico 10 desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Em algumas modalidades, os compostos ou composições da in- venção contêm a partir de cerca de 5 até cerca de 50 mg do ingrediente ati- vo.
Uma pessoa com conhecimento ordinário na técnica reconhecerá que isto engloba compostos ou composições contendo a partir de cerca de 5 até 15 cerca de 10, a partirdecerca de 10 até cerca de 15, a partirde cerca de 15 ~ '0 até cerca de 20, a partir de cerca de 20 até cerca de 25, a partir de cerca de 25 até cerca de 30, a partir de cerca de 30 até cerca de 35, a partir de cerca de 35 até cerca de 40, a partir de cerca de 40 até cerca de 45, ou a partir de cerca de 45 até cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
Em outra modalidade, a 20 dose pode ser de 35 a 45 mg.
Em algumas modalidades, os compostos ou composições da in- venção contêm a partir de cerca de 50 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
Uma pessoa com conhecimento ordinário na técnica reconhecerá que isto engloba compostos ou composições contendo a partir de cerca de 50 25 até cerca de 75, a partir de cerca de 75 até cerca de 100, a partir de cerca de 100 até cerca de 125, a partir de cerca de 125 até cerca de 150, a partir de cerca de 150 até cerca de 175, a partir de cerca de 175 até cerca de 200, a partir de cerca de 200 até cerca de 225, a partir de cerca de 225 até cerca de 250, a partir de cerca de 250 até cerca de 275, a partir de cerca de 275 30 até cerca de 300, a partir de cerca de 300 até cerca de 325, a partir de cerca de 325 até cerca de 350, a partir de cerca de 350 até cerca de 375, a partir de cerca de 375 até cerca de 400, a partir de cerca de 400 até cerca de 425,
- a partir de cerca de 425 até cerca de 450, a partir de cerca de 450 até cerca de 475, ou a partir de cerca de 475 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo. . Em algumas modalidades, os compostos ou composições da in- venção contêm a partir de cerca de 500 até cerca de 1000 mg do ingrediente 5 ativo.
Uma pessoa com conhecimento ordinário na técnica reconhecerá que isto engloba compostos ou composições contendo a partir de cerca de 500 até cerca de 550, a partir de cerca de 550 até cerca de 600, a partir de cerca de 600 até cerca de 650, a partir de cerca de 650 até cerca de 700, a partir de cerca de 700 até cerca de 750, a partir de cerca de 750 até cerca de 800, a partir de cerca de 800 até cerca de 850, a partir de cerca de 850 até cerca de 900, a partir de cerca de 900 até cerca de 950, ou a partir de cerca de 950 até cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.
O composto ativo pode ser eficaz através de uma ampla gama de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuti- camente eficaz.
Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrada geralmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do pacien- te, e semelhantes.
Para preparar composições sóIidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção.
Ao referir a estas com- posições de pré-formulações como homogêneas, o ingrediente ativo é tipi- camente dispersado uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagens de unidades igualmente eficazes tais como comprimidos, pÍlulas e cápsulas.
Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de unidades de dosagens do tipo descrito acima contendo a partir de, por exemplo, 0,1 até cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pÍlulas da presente invenção podem ser re-
" vestidos ou combinados de modo diverso para proporcionar uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada.
Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interior e um compo- nente de dosagem exterior, o último estando sob a forma de um envelope 5 sobre o precedente.
Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica a qua! serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interior passe intacto para dentro do duodeno ou tenha a Iiberação retardada.
Uma variedade de materiais podem ser usados para semelhantes camadas entéricas ou revestimentos entéricos, os materi- lO ais referidos incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com os materiais referidos como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas Iíquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração por via oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes convenientemente flavo- rizados , suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óIeos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêu- ticos similares.
Composições para inalação ou insuflação incluem soIuções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis, ou misturas dos mesmos, e pós.
As composições Iíquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados confor- me descrito acima.
Em algumas modalidades, as composições são adminis- tradas pela via respiratória nasal ou oral para efeito local ou sistêmico.
As composições podem ser nebulizadas pela aplicação de gases inertes.
Solu- ções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser anexado a uma tenda de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermi- . suspensão, ou em pó podem ser adminis- tente.
Composições em solução, tradas por via oral ou por via nasal a partir de dispositivos os quais liberam a formulação em uma maneira apropriada.
.
A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo de o quê está sendo administrado, da finalida- " de da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, 5 as composições podem ser administradas a um paciente que já esteja so- frendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou no míni- mo reprimir parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Do- ses eficazes dependerão da condição da doença sendo tratada bem como do critério do médico assistente dependendo de fatores tais como a gravida- lO de da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e semelhantes. As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser fil- tradas estéreis. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso no esta- do em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo com- binada com um portador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente serão entre 3 e 11, ou de 5 a 9, ou de 7 a 8. Será entendido que o uso de alguns dos excipientes, portadores , ou estabilizantes precedentes resultará na formação de sais farmacêuticos. A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo, por exemplo, com a aplicação em particular para a qual o tratamento é feito, com a maneira de administração do composto, com a saúde e a condição do paciente, e com o critério do médico que esti- ver prescrevendo. A proporção ou concentração de um composto da inven- ção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma sé- rie de fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos da in- venção podem ser proporcionados em uma soIução tampão fisiológica a- quosa contendo cerca de 0,1 até cerca de 10% em peso por volume do composto para adminstração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são a partir de cerca de 1 µg/kg até cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é a partir de cerca de 0,01 mg/kg
- até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia.
É provável que a dosagem dependa de variáveis tais como o tipo e a extensão da progressão da doen- . ça ou distúrbio, o estado de saúde global do paciente em particular, a eficá- cia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e 5 sua via de administração.
Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
Os compostos da invenção também podem ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais os quais podem incluir qualquer agente farmacêutico tal como anticorpos, supressores imu- nes, agentes anti-inflamatórios, quimioterápicos, agentes de redução de lipí- deos, agentes de elevação do HDL, secretagogos de insulina ou sensibili- zantes de insulina, fármacos usados para o tratamento de artrite reumatoide e semelhantes.
Reçjime de Tratamento da Artrite Reumatoide (AR) Pacientes com artrite reumatoide (AR), tratados agressivamente com agentes modificadores de doença (metotrexato, antimalarianos, ouro, penicilamina, sulfassalazina, dapsone, leflunamida, ou biológicos), podem atingir graus variáveis de controle da doença, incluindo remissões comple- tas.
Estas reações clínicas estão associadas com melhora em escores pa- dronizadas da atividade da doença, especificamente o critério do CoIégio Americano de Reumatologia (ACR) o qual inclui: dor, função, número de ar- ticulações frágeis, número de articulações inchadas, avaliação global pelo paciente, avaliação global pelo médico, medidas laboratoriais de inflamação (CRP e ESR), e avaliação radioiógica de dano estrutural das articulações.
Os medicamentos modificadores da artrite reumatoide (DMARDS) atuais ne- cessitam de administração continuada para manter benefício ótimo.
A dosa- gem crônica destes agentes está associada com significativa toxicidade e compromete as defesas do hospedeiro.
Adicionalmente, os pacientes fre- quentemente se tornam refratários a uma terapia em particular e necessitam de um regime alternativo.
Por estes motivos, uma terapia nova e eficaz a qual possibilite a retirada dos DMARDS de rotina seria um avanço cIinica-
" mente importante.
Pacientes com resposta significativa a terapias anti-TNF (inflixi- mab, etanercept, adalimumab), terapia anti- IL-1 (kinaret) ou outros medica- mentos antirreumáticos modificadores da artrite reumatoide (DMARDS) inclu- 5 indo, mas não limitados a metotrexato, ciclosporina, sais de ouro, antimalari- anos, penicilamina ou leflunamida, que atingiram remissão clínica da doença podem ser tratados com uma substância que inibe a expressão e/ou ativida- de de CCR2 incluindo, por exemplo, ácidos nucléicos (por exemplo, molécu- las antissenso ou moléculas de S1RNA), proteínas (por exemplo, anticorpos anti-CCR2), inibidores de molécula pequena (por exemplo, os compostos revelados aqui, neste requerimenteo de patente, e outros inibidores de re- ceptores de quimiocina conhecidos na técnica). Em algumas modalidades, a substância que inibe a expressão e/ou atividade de CCR2 é um inibidor de CCR2 de molécula pequena (ou antagonista). O antagonista de CCR2 pode ser dosado por via oral diaria- mente ou duas vezes ao d ia em uma dose que não exceda cerca de 500 mg ao dia.
Os pacientes podem ser retirados ou ter uma redução na dosagem de sua terapia corrente e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. O tratamento de pacientes com uma combinação de antagonista de CCR2 e sua terapia corrente pode ser realizado, por exemplo, por cerca de um a cerca de dois dias, antes de descontinuar ou reduzir a dose do DMARD e continuar com o antagonista de CCR2. As vantagens de substituir os DMARDS tradicionais com anta- gonistas de CCR2 são numerosas.
Os DMARDS tradicionais têm graves e- feitos colaterais limitantes de doses cumulativas, o mais comum sendo lesão do fígado, bem como ações imunossupressivas.
Espera-se que o antago- nismo de CCR2 tenha um aprimorado perfil de segurança de longa duração e não venha a ter desvantagens imunossupressivas similares associadas com os DMARDS tradicionais.
Adicionalmente, a meiavida dos agentes bio- lógicos é tipicamente de dias ou semanas, o que é um problema ao lidar com reações adversas.
Espera-se que a meiavida de um antagonista de CCR2 biodisponível por via oral seja da ordem de horas de modo que o risco
- de exposição continuada ao fármaco depois de um evento adverso é muito mínimo em comparação com os agentes biológicos.
Além disso, os agentes biológicos correntes (infliximab, etanercept, adalimumab, kinaret) são tipica- mente administrados quer por via intravenosa ou via subcutânea, necessi- 5 tando de administração pelo médico ou autoinjeção pelo paciente. lsto Ieva à possibilidade de reação de infusão ou reações nos locais das injeções.
Estas são evitáveis usando um antagonista de CCR2 administrado por via oral.
Reqime de Tratamento do Diabetes e de Resistência à lnsulina Diabetes tipo 2 é uma das principais causas de morbidade e de mortalidade nas sociedades ocidentais.
Na grande maioria dos pacientes, a doença se caracteriza por disfunção de células beta pancreáticas acompa- nhada por resistência à insulina no fígado e nos tecidos periféricos.
Com base nos mecanismos primários que são associados com a doença, estão disponíveis duas classes gerais de terapias orais para tratar diabetes tipo 2: secretagogos de insulina (sulfoniluréias tais como gliburida) e sensibilizantes de insulina (metformina e tiazolidinadionas tais como rosiglitazona). Foi de- monstrada terapia de combinação que utiliza ambos os mecanismos para tratar os defeitos metabólicos desta doença e em muitos casos pode ser demonstrado que melhora a necessidade de administração de insulina exó- gena.
No entanto, com o tempo, a resistência à insulina frequentemente pro- gride, levando à necessidade de suplementação de insulina adicional.
Além disso, foi demonstrado que um estado pré-diabético, referido como a sín- drome metabólica, é caracterizado por tolerância a giicose prejudicada, par- ticularmente em associação com obesidade.
A maioria dos pacientes que desenvolvem diabetes tipo 2 começam desenvolvendo resistência à insulina, com a hiperglicemia ocorrendo quando estes pacientes não podem mais sustentar o grau de hiperinsulinemia necessária para prevenir perda da ho- meostase da glicose.
O início do componente de resistência à insulina é al- tamente preditivo de início da doença e está associado com um aumento no risco de desenvolver diabetes tipo 2, hipertensão e doença cardíaca coroná- ria.
Um dos mais fortes correlatos de tolerância à glicose prejudica-
.
'" da e de progressão de um estado resistente à insulina para diabetes tipo 2 é a presença de obesidade central. A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 é obesa e a própria obesidade está associada com resistência àinsulina. É evidente que a adiposidade central é um fator de risco importante para o de- 5 senvolvimento de resistência à insulina Ievando a diabetes tipo 2, sugerindo que sinais de gordura visceral contribuem para o desenvolvimento de resis- tência à insulina e progressão para doença. Além dos fatores proteicos se- cretados, obesidade induz uma reação inflamatória celular na qual macrófa- gos derivados da medula óssea se acumulam em depósitos adiposos, se 10 tornando macrófagos do tecido adiposo. Os macrófagos do tecido adiposo se acumulam no tecido adiposo em proporção às medidas de adiposidade. Macrófagos infiltrantes teciduais são uma fonte de muitas das citocinas in- flamatórias que foi demonstrada para induzir resistência à insulina nos adi- pócitos. 15 O tecido adiposo produz MCP-l em proporção à adiposidade, sugerindo que sua atividade por sinalização através de CCR2 também pode desempenhar um papel importante na acumulação de macrófagos no tecido adiposo. Não se sabe se a interação MCP-1/CCR2 é diretamente responsá- vel pelo recrutamento de monócitos para o tecido adiposo, se a redução do recrutamento de macrófagos para o tecido adiposo em humanos Ievará dire- tamente à redução da produção de moléculas pró-inflamatórias e se a pro- dução de moléculas pró-inflamatórias é diretamente Iigada a resistência a insulina. Pacientes que demonstram resistência à insulina, quer pré- diabéticos (normoglicêmicos) ou diabéticos (hiperglicêmicos), podem ser tratados com uma substância que inibe a expressão e/ou a atividade de CCR2 incluindo, por exemplo, ácidos nucléicos (por exemplo, moléculas an- tissenso ou moléculas de S1RNA), proteínas (por exemplo, anticorpos anti- CCR2), inibidores de molécula pequena (por exemplo, os compostos revela- dos aqui, neste requerimento de patente, e outros inibidores de receptores de quimiocina conhecidos na técnica). Em algumas modalidades, a substân- cia que inibe a expressão e/ou a atividade de CCR2 é um inibidor (ou anta-
" gonista) de molécula pequena de CCR2. O antagonista de CCR2 pode ser dosado por via oral diariamente ou duas vezes ao dia.
Os pacientes podem ser retirados ou ter uma redução na dosagem de sua terapia corrente e seri- am mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativamente 5 pode ser usado tratamento com antagonista de CCR2 para suplementar sua terapia corrente para reforçar sua eficácia ou para prevenir progressão para dependência de insulina adicional.
São numerosas as vantagens de substituir ou suplementar agen- tes tradicionais com antagonistas de CCR2. Semelhantes agentes podem 10 ser úteis, por exemplo, para impedir a progressão de um estado pré- diabético, resistente à insulina para um estado diabético.
Semelhantes agen- tes podem reduzir ou substituir a necessidade do uso de sensibilizantes de insulina, com suas toxicidades presentes.
Semelhantes agentes também podem reduzir a necessidade de, ou prolongar o período até ser necessária, suplementação de insulina exógena.
Reqime de Tratamento da Aterosclerose A aterosclerose é uma condição caracterizada pela deposição de substâncias graxas nas paredes das artérias.
Placa engloba semelhantes depósitos de substâncias graxas, coIesterol, produtos de resíduos celulares, cálcio e outras substâncias que se acumulam no revestimento interno de uma artéria.
As placas podem ficar tão grandes até reduzirem significativa- mente o fluxo sanguíneo através de uma arteria.
No entanto, ocorre dano mais significativo quando a placa se torna instável e se rompe- As placas que se rompem provocam a formação de coágulos sanguíneos que podem bloquear o fluxo sanguíneo ou romper e de deslocar para outras partes do corpo.
Se o coágulo bloquear um vaso sanguíneo que alimenta o coração, causa um ataque do coração.
Se bloquear um vaso sanguíneo que alimenta o cérebro, causa um derrame.
A aterosclerose é uma doença lenta e com- plexa que tipicamente se inicia na infância e frequentemente progride à me- dida que as pessoas envelhecem.
Um nível elevado de coIesterol no sangue é um fator de risco importante para doença cardíaca coronariana.
Com base no colesterol como
" uma composição de placa primária, o avanço da formação de placa tem sido tratado pela redução do colesterol circulante ou pela elevação das lipoprote- . Ínas de alta densidade carregando colesterol (HDL). O colesterol circulante pode ser reduzido, por exemplo, inibindo sua sÍntese no fígado usando ou 5 reduzindo a renovação de comida.
Os medicamentos referidos que atuam através deste mecanismo podem inciuir remédios que são usados para re- duzir níveis elevados de colesterol: absorvedores do ácido biliar, inibidores da sÍntese de lipoproteínas, inibidores da sÍntese de colesterol e derivados do ácido fíbrico.
O HDL circulante pode ser adicionalmente elevado pela 10 administração de, por exemplo, probucol ou doses elevadas de niacina.
Foi demonstrado que terapia que trata múltiplos mecanismos torna mais lenta a progressão da doença e a progressão para ruptura de placa.
A aterosclerose é tipicamente acompanhada por uma reação in- flamatória celular na qual macrófagos derivados da medula óssea se acumu- 15 Iam em estrias gordurosas ao longo da parede do vaso, se tornando espu- —4 mosos ("foam ce//s'). Macrófagos espumosos são uma fonte de muitas das citocinas inflamatórias que foi demonstrado que induzem progressão de pIa- ca e das enzimas que podem promover desestabilização de placa.
O tecido aterosclerótico também produz MCP-I, sugerindo que sua atividade por 20 meio de sinalização através de CCR2 também pode desempenhar um papel importante na acumulação de macrófagos espumosos (como foam ce//s) nas pIacas.
Foi demonstrado que camundongos CCR2-/- têm macrófagos signifi- cativamente reduzido em estrias gordurosas produzidas em consequência de dieta de alto teor de gordura ou de alteração genética no metabolismo 25 dos Iipídeos.
Pacientes que demonstram elevado colesterol circulante, baixo HDL, ou elevado CRP circulante ou presente com placa na parede dos va- sos por estudo por imageamento, ou qualquer outra evidência da presença de aterosclerose podem ser tratados com uma substância que inibe a ex- 30 pressão e/ou atividade de CCR2 incluindo, por exemplo, ácidos nucléicos (por exemplo, moléculas antissenso ou molécula de S1RNA), proteínas (por exemplo, anticorpos anti-CCR2), inibidores de molécula pequena (por exem-
plo, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, e outros inibidores de receptores de quimiocina conhecidos na técnica). Em algumas . modalidades, a substância que inibe a expressão e/ou atividade de CCR2 é um inibidor de CCR2 de molécula pequena (ou antagonista) tal como um 5 composto da invenção.
O antagonista de CCR2 pode ser dosado por via oral diariamente ou duas vezes ao dia em uma dose que não exceda cerca de 500 mg ao dia.
Os pacientes podem ser retirados ou ter uma redução na dosagem de sua terapia corrente e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativametne pode ser usado tratamento com an- lO tagonista de CCR2 para suplementar sua terapia corrente para reforçar sua eficácia em, por exemplo, prevenir progressão de pIacfa, estabilizar placa que já se formou ou induzir regressão de pIaca.
As vantagens de substituir ou suplementar agentes tradicionais com antagonistas de CCR2 são numerosas.
Os agentes referidos podem ser úteis, por exemplo, para impedir progressão da placa para um estágio de instabilidade com seu risco associado de ruptura de placa.
Os agentes refe- ridos podem reduzir ou substituir a necessidade da aplicação de fármacos modificadores de colesterol ou fármacos de elevação do HDL, com suas to- xicidades presentes incluindo, mas não limitadas a, ruborç'f/ushing'), dano hepático e dano muscular tal como miopatia.
Os agentes referidos também podem reduzir a necessidade de, ou prolongar o período até, ser necessária cirurgia para abrir a parede dos vasos ou até ser necessária a aplicação de anticoagulantes para Iimitar dano devido a potencial ruptura de placa.
Compostos Marcados e Métodos de ensaio Outro aspecto da presente invenção se refere a compostos de Fórmula l etiquetados com corante fluorescente, marcador de spin, metal pesado ou radio que seriam úteis não somente em estudos por imagens mas também em testes, tanto in vitro quanto in vivo, para localização e quantifi- cação do receptor de quimiocina em amostras de tecido, inclusive humano, e para identificação de ligantes de receptor de quimiocina por inibição da liga- ção de um composto marcado.
Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de receptores de quimiocina que contêm os compostos etiquetados referidos. .
A presente invenção inclui adicionalmente compostos de Fórmu- la I etiquetados isotopicamente. Um composto etiquetado "isotopicamente" ou "radiomarcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos 5 são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa tipi- camente encontrados na natureza (isto é, que ocorrem naturalmente). Ra- dionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da pre- sente invenção incluem mas não estão limitados a 2H, 3H (também escrito como T para trítio), 11ç, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36C[, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123j, 124j, 125j e 131j. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica da- quele composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação e competição de receptor de quimiocina in vitro, geralmente serão mais úteis compostos que incorporam 3H, 1'ç, 82Br, 125j , 131j, ou 35S, Para aplicações de radio-imageamento geralmente serão os mais úteis 11ç, 18F, 125[, 123j, 124j, 131j, 75Br, 76Br ou 77Br.
É entendido que um "composto marcado" ou "radiomarcado" é um composto que tem incorpado no mínimo um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado entre o grupo consistindo de 3H, 14Ç, 125[ , 35S e 82Br.
Métodos sintéticos para incorporar radioisótopo em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são de conhecimento geral na técnica- Um composto radiomarcado da lnvenção pode ser usado em um teste de triagem para identificar / avaíiar compostos. Em termos ge- rais, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado por sua capacidade para reduzir a iigação do com- posto radiomarcado da invenção ao receptor de quimiocina. Por conseguin- te, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto radiomarcado para ligação ao receptor de quimiocina diretamente se corre- laciona com sua afinidade de ligáção.
Kits
- A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas com quimioci- - na as quais incluem um ou mais recipientes contendo uma composição far- macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 5 composto de Fórmula I.
Os kits referidos podem incluir adicionalmente, caso desejado, um ou mais de vários componentes de kits farmacêuticos conven- cionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais portadoresfar- maceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme será pron- tamente evidente para os versados na técnica. lnstruções, quer como bulas ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem adminis- trados, diretrizes para administração, e/ou diretrizes para misturar os com- ponentes, também podem ser incluídas no kit.
Combinação Os compostos ou sais da invenção, ou misturas dos mesmos, podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêu- ticos diversos, tais como um fármaco.
O composto da presente invenção ou
. sal do mesmo pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momento dife- rente como um ou mais agentes terapêuticos diversos.
Por exemplo, "em combinação" inclui: administração simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêuti- co a um indivíduo , quando os componentes referidos são formulados juntos em uma forma de dosagem única a qual libera os componentes referidos substancialmente ao mesmo tempo ao indivíduo referido; administração substancialmente simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo que necessite de tratamen- to, quando os componentes referidos são formulados separados uns dos outros em formas de dosagens separadas as quais são tomadas substanci- almente ao mesmo tempo pelo indivíduo referido, em que os componentes referidos são liberados substancialmente ao mesmo tempo para o indivíduo ,30 referido; administração sequencial de uma combinação de composto ou sat da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo , quando os componen- tes referidos são formulados separados uns dos outros em formas de dosa-
" gens separadas as quais são tomadas em momentos consecutivos pelo in- divíduo referido com um intervalo de tempo significativo entre cada adminis- tração, em que os componentes referidos são liberados substancialmente em momentos diferentes para o indivíduo referido; e administração sequen- 5 cial de semelhante combinação de composto ou sal da invenção e um agen- te terapêutico a um indivíduo , quando os componentes referidos são formu- lados juntos em uma forma de dosagem única a qual libera os componentes referidos em uma maneira controlada em que eles são administrados con- comitantemente, consecutivamente, e/ou se sobrepondo nos mesmos mo- lO mentos e/ou em momentos diferentes pelo indivíduo referido, onde cada par- te pode ser administrada quer pela mesma via quer por via diferente.
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por e- xemplo, anticorpos, agentes anti-inflamatórios, imunossupressores, quimio- terápicos podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de receptor de doenças, distúrbios ou condições associados com quimiocina.
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por e- xemplo, agentes antivirais, anticorpos, agentes anti-inflamatórios, secretago- gos de insulina e insulino sensibilizantes, agentes moduladores de portado- res lipídicos e lipídios séricos, e/ou imunossupressores podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de receptor de doenças, distúrbios ou condições associados com quimiocina.
Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administra- dos simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagens sepa- radas.
Agentes antivirais adequados contemplados para uso em com- binação com os compostos da presente invenção podem compreender nu- cleosídeo e inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos (NRTIS), inibi- dores da transcriptase reversa não nucleosídicos (NNRTIS), inibidores da protease e outros fármacos antivirais.
Agentes antivirais adequados contemplados para uso em com-
· binação com os compostos da presente invenção podem compreender nu- cleosídeo e inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos (NRTIS), inibi- . dores da transcriptase reversa não nucleosídicos (NNRTIS), inibidores da protease, inibidores de entrada, inibidores de fusão, inibidores de maturação 5 e outros fármacos antivirais.
Exemplos de NRTIS adequados incluem zidovudina (AZT); dida- nosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (também denominado beta- lO L-D4C e nomeado beta-L-2', 3'-dideóxi-5-fluoro-citideno); DAPD, ((-)-beta-D- 2,6,-diam ino-purina d ioxolane); e Iodenosine (FddA). NNRTIS típicos adequados incluem nevirapina (BI-RG-587); de- laviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etóxi-meti|)-5-(1-meti|eti|)-6-(feni|meti|)-(2,4(1 H,3H)- pirimidinadiona); e (")-calanoiida A (NSC-675451) e B. lnibidores da protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); am- prenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT- 378; e AG-l 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirin, IL-2, IL- 12, pentafuside, enfuvirtide, C-34, a ciclotriazadissulfonamida CADA, PA-457 e Yissum Project No.11607. Em algumas modalidades, agentes anti-inflamatórios ou analgé- sicos contemplados para uso em combinação com os compostos da presen- te invenção podem compreender, por exemplo, um agonista de opiáceo, um inibidor da lipoxigenase tal como um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor da ciclooxigenase tal como um inibidor da ciclooxigenase-2, um inibidor da interleucina tal como um inibidor da interleucina-l, um inibidor do TNF tal' como infliximab, etanercept, ou adalimumab, um antagonista de NNMA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da sÍntese de óxido nítrico, um agente antiinflamatório não esteroide, ou um agente antiinflamatório supressroe de citocina, por exemplo, tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanila,
©
" ibuprofeno, indometacina, cetodolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxi- cam, um analgésico esteroide, sufentanila, sunlindac, tenidap, e semelhan- tes.
De modo similar, os presentes compostos podem ser administrados com um anaigésico; um potencializador tal como cafeína, um H2-antagonista, 5 simeticona, hidróxido de magnésio ou alurrhnio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefri- na, nafazolina, xilometazolina, propilexedrina, ou Ievo-desoxiefedrina; um antitussivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano; um diurético; e um anti-histamínico sedativo ou não sedati- lO vo.
Em aigumas modalidades, agentes farmacêuticos contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender, mas não estão limitados a (a) antagonistas de VLA-4 tais co- mo os descritos na patente U.S.NO. 5.510.332, na patente internacional No.
WO 95/15973, na patente internacional No.
WO 96/01644, na patente inter- nacional No.
WO 96/06108, na patente internacional No.
WO 96/20216, na patente internacional No.
WO 96/229661, na patente internacional No.
WO 96/31206, na patente internacional No.
WO 96/4078, na patente internacio- nal No.
WO 97/030941, na patente internacional No.
WO 97/022897, na pa- tente internacional No.
WO 98/426567, na patente internacional No.
WO 98/53814, na patente internacional No.
WO 98/53817, na patente internacio- nal No.
WO 98/538185, na patente internacional No.
WO 98/54207, e na pa- tente internacional No.
WO 98/58902; (b) esteroides tais como beclornetaso- na, metilpiednisolona, betarnetasona, predn isona, dexametasona, e hidro- cortisona; (C) imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapami- cina e outros imunossupressores do tipo FK506; (d) anti-histamínicos (anta- gonistas de histamina-Hl) tais como bromofeniramina, clorfeniramina, dex- clorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripele- namina, hidróxizina, methd ilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ci- proheptadina, antazolina, feniramina pirilarnina, astemizol, terfenadina, lora- tadina, cetirizina, fexofenadina, desearboetoxiloratadina, e semelhantes; (e) antiasmáticos não esteroides tais como terbutalina, metaproterenol, fenote-
.
· rol, isoetalina, albuterol, b itolterol, pirbuterol, teofilina, sódio cromolin, atropi- na, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, zafirlu- - kast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inibidores da biossíntese de leucotrieno (por exemplo, zileuton, BAY-1005); (f) agentes . 5 anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de 10 ácido aoético (por exemplo, indometacina, acernetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, iso- xepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, e zomepirac), deri- vados do ácido fenâmico (ácido flufenârnico, ácido meclofenâmico, ácido rnefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenârnico), derivados do ácido bife- 15 nilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicarns (isoxicam, piroxicam, sudoxi- cam e tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfassalazina) e as pira- zolonas (apazona, bezpiperilon, feprazone, mofebutazone, oxifenbutazone, - fenilbutazone); (g) inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2); (h) inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); (i) outros antagonistas dos receptores de 20 quim iocina, especialmente CXCRA, CCRl, CCR2, CCR3 e CCR5 ; (j) agen- tes redutores de coIesterol tais como inibidores da da HMG-COA redutase (lovastatina, sirrivastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e coIestipol), ácido nicotínico, deri- vados do ácido fenofíbrico (genfibrozil, cIofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e 25 probucol; (k) agentes biológicos anti-inflamatórios tais como terapias anti- TNF, receptor anti-lL-1, anticorpos CTLA-4lg, anti-VLA4 e anti-CD20; (I) a- gentes antidiabéticos tais como insulina, sulfoniluréias, biguanidas (metfor- mina), inibidores da U.-glicosidase (acarbose) e orlitazonas (troglitazona e pioglitazona); (m) preparações de beta interferon (interferon beta- lo., interfe- 30 ron beta-l p); (n) outros compostos tais como ácidos aminossalicÍlicos, an- timetabólitos tais como azatioprina e 6-mercaptopurina, e agentes quimiote- rápicos citotóxicos contra câncer. A proporção em peso do composto do
" composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente.
Por exemplo, um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 pode ser u- sado em combinação com um agente farmacêutico anti-inflamatório no tra- 5 tamento de inflamação, doença metabólica, doença autoimune, dor, câncer ou infecção viral para melhorar a resposta ao tratamento em comparação com a resposta ao agente terapêutico isolado, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos.
Efeitos aditivos ou sinérgicos são consequências desejáveis de combinar um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção com um agente adicional.
Além disso, a resistência de células cancerígenas a agentes tais como dexametasona pode ser reversível no tratamento com um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção.
F.
Uso na Preparação de uma Composição ou Medicamento Em uma modalidade, a presente invenção compreende métodos para a preparação de uma composição ou medicamento compreendendo os compostos ou sais da presente invenção para uso no tratamento de condi- ção mediada por receptores de quimiocina.
Em outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos ou sais da presente invenção na preparação de uma com- posição ou um medicamento para inflamação, doença inflamatória, distúrbio imune, dor, câncer, ou infecção viral.
A presente invenção também inclui o uso de um ou mais com- postos ou sais da presente invenção para preparação de uma composição ou um medicamento para tratar uma ou mais condições detalhadas na seção de Métodos.
G.
Esquemas Os compostos da presente invenção podem ser preparados u- sando os métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e procedimen- tos experimentais detalhados abaixo.
As reações dos métodos sintéticos aqui, neste requerimento de patente, são realizadas em solventes adequa- dos os quais os quais podem ser prontamente selecionados por uma pessoa versada na técnica da síntese orgânica, os solventes adequados referidos
· geralmente sendo qualquer solvente o qual é substancialmente não reativo com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas.
Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. 5 Dependendo da etapa de reação em particular, podem ser selecionados sol- ventes adequados para uma etapa de reação em particular.
A preparação de compostos da invenção pode envolver a prote- ção e desproteção de vários grupamentos químicos.
A necessidade de pro- teção e desproteção, e a seleção de grupamentos de proteção apropriados podem ser prontamente determinadas por uma pessoa versada na técnica.
A química de grupamentos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, e, T.W.
Greene e P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.
Ed., Wiley & Sons, lnc., New York (1999), o qual é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade.
As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer mé- todo adequado conhecido na técnica.
Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível por UV), ou es- pectrometria de massa, ou por cromatografia tal como cromatografia líqu ida de alta performance (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os materiais de partida usados aqui, neste requerimento de pa- tente, ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos sintéticos de rotina.
Os esquemas sintéticos gerais são apresentados para fins de j- lustração e não pretendem ser limitantes.
: Escjuema 1 Preparação dos Exemplos 1 a 23
¢í±^ «ÁE:Fo"lOYL*' C I "m iglLcE,L| m, +'"YG"/t'4>N-Bo? ""'rrLNÍ7 ,pjjÕ . — 'R La/n"boc
, cl-j
?Me H O OMe í' -, 'ShH -L- dÜkXj,°"'Sh-K n=1 ou2 a) LDA OU NaHMDS, R-X THF; b) 2,5 N de NaOH, MCOH; C) 22.1-BOC, DI-PEA, BOP; d) H2NO*HCI, MCOH, NH2OH (aq); e) 5% Pd;C, MCOH, 345 kpa (50 psi) H2; 1) piranona, DCM, Na(OAc)3BH; g) 4N HCl/l ,4-dioxano; h) cond a ou cond b ou cond c Olj cond d cond a= Ar-X DMSO, Et3N, 120"c 1 ~ ) ,p(Cy)2 cond b = Ar-X CS2CO3, HantPhos, Pd2(dba)2, dioxano, DMSO cond c= Ar-X, 1,4-dioxano, Et3N,1OO" Amc) l i - cond d = Ar-X, NaOt8u, catalisadorl, Pd2(dba)3, dioxano, DMSO
Exemplo 1 O" H
%, "Cqcf,
Lj 5 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]aminoµ-O-meti]-D-eritro-pentito| Etapa 1: Preparação de (1R,4S)A-(2,5-dimetik1H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent- 2-eno-1-carboxilato de metila
C; _ ) "O"
Uma solução a -40°C de 2 M (em THF/etilbenzeno/heptano) de LDA (68 ml, 138 mmols) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi tratada com (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirro|-1-i|)cic[opent-2-eno-1-carboxi]ato de metila (14,02 g, 63,9 mmols) enquanto mantendo a temperatura em menos de -
.
" 33°C. A reação a frio foi agitada por 40 minutos e em seguida uma solução de iodeto de etila (13,63 g, 87,4 mmols) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adi- cionada lentamente enquanto mantendo a temperatura em menos de -33°C. A reação foi agitada com o banho frio no local por quatro horas e deixada -5 para aquecer lentamente. A reação foi vertida em solução de NH4C| (300 ml), em seguida extraída com acetato de etila (2x200 ml), lavada com sal- moura secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom resultante foi passado através de uma coluna de sÍlica gel com 10% de acetato de etila / hexanos para proporcionar (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H- 10 pirrok1-il)-1-etilciclopent-2-eno-1-carboxilato de metila como um óleo marrom (12,96 g, 82%). 'H NMR (400 MHZ, CDCl3) õ ppm 5,98-5,96 (IH), 5,93-5,91 (IH), 5,73 (2H), 5,30-5,24 (IH), 3,71 (3H), 2,45-2,34 (2H), 2,19 (6H), 1,79- 1,73 (2H), 0,91-0,87 (3H).
" Etapa 2: Preparação de ácido (1 R,4S)-4-(2,5-d imetil-l H-pirrol-1-il)-1- 15 eti|cic[opent-2-eno-1-carboxÍ|ico W % oh Uma solução de (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1- etilciclopent-2-eno-1-carboxilato de metila (12,94 g, 52,3 mmols) em metanol (100 ml) foi tratada com NaOH a 2,5 N (30 ml, 75,0 mmols) e agitada em 20 temperatura ambiente. Depois de 15 horas mais NaOH a 2,5 N (10 ml, 25,0 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada por um adicional de quatro dias. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre éter d ietí!ico e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com HCl a 4 N, extraída duas vezes com acetato de etila, la- 25 vada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão redu- zida para proporcionar ácido (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1- eti|cjc|opent-2-eno-1-carboxílico como um óleo marrom (11,83 g, 97%). 1j-j RMN (400 MHZ, CDCl,) õ ppm 5,98-5,96 (2H), 5,73 (2H), 5,30-5,26 (IH), 2,47-2,35 (2H), 2,20 (6H), 1,82-1,77 (2H), 0,96-0,92 (3H). 30 Etapa 3: Preparação de (1S,4S)-5-{[(1 R,4S)A-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1- eti|cjclopent-2-en-1-i|]carboni|F2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato
W - de terc-butila -) '^ rK BOP= hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetüamino) fosfônio Uma solução de ácido (1R,4S)A-(2,5-dimetiI-1H-pirrol-1-il)-1- 5 eti|cic|opent-2-eno-1-carboxÍ|ico (6,59 g, 28,2 mmols) em DMF (40 ml) foi tratada com N,N-di-isopropiletilamina (14,7 ml, 84,4 mmols) e BOP (14,51 g, 32,8 mmols) e agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 20 minu- tos. Uma soIução de (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (5,66 g,28,5 mmols) em DMF (5 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 24 10 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com 6O°/,
J de NaHCO3 saturado (125 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcio- nar um óleo marrom (21,25 g). O óleo foi passado através de uma coluna de 15 sÍlica-gel com 50°6 de acetato de etila / hexanos para proporcionar (1S,4S)- 5-{[(1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirro|-1-j|)-1-etilciclopent-2-en-1-i|]carboni|}-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como uma espuma branca (8,14 g, 70%). 'H RMN (400 MHz, cDcb) 6 ppm 6,24-6,17 (IH), 5,90-5,86 (1 H), 5,73-5,68 (2H), 5,34-5,22 (IH), 5,02-4,41 (2H), 3,71-3,24 20 (4H), 2,61-2,39 (IH), 2,27-2,16 (7H), 1,89-1,59 (4H), 1,49-1,32 (9H), 0,95- 0,85 (3H). Etapa 4: Preparação de (1S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-amino-1-etilciclopent-2-en-1- il1carbonilF2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato de terc-butila "'7XLbr), 25 Uma soIução de (1s,4s)-5j[(1R,4s)A-(2,5-dimetik1 H-pirrol-l-il)- 1-eti|cic|opent-2-en-1-i|]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato de terc-butila (2,61 g, 6,3 mmols) em metanol (40 ml) e água (10 ml) foi tra-
"' ' tada com cloridrato de hidroxilamina (2,73 g, 39,1 mmols) e 50 °/) em peso de solução de hidroxilamina (2,4 ml, 39,2 mmols)- A reação foi agitada sob nitrogênio e aquecida até 68°C por 38,5 horas.
A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e tornada básica (pH-11) pela adi- 5 ção de NaOH a 2,5 N.
A mistura da reação foi extraída com acetato de etila (3X1OO ml), lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura bruta de (1S,4S)-5- {[(1 R,4S)-4-amino-1-eti[ciclopent-2-en-1-j[]carboni|µ2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (2,68 g, rendimento teórico de 2,12 g) o qual foi usado sem purificação adi- cional na etapa seguinte.
Etapa 5: Preparação de (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1- eti|cjc|opentjl]carboniI}-2,5-diazabicic]o[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato de terc- butila H2 :j, NjT\,
,, S)k Uma mistura de (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-eti|cjc|opent-2- en-1-i|]carboni|µ2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato de terc-butila (2,12 g, 6,32 mmols) e 5°/0 de paládio sobre carbono em metanol (35 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob 331 kPa (48 psi) de hidrogênio por 21 horas.
A reação foi filtrada através de celite e a torta do filtrado foi lavada com metanol.
O filtrado e as lavagens foram concentrados sob pressão re- duzida para proporcionar (1S,4S)-5j[(1S,3R)-3-amino-1- eti|ciclopentj[]carboni|}-2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2-carboxj|ato de terc- butila como um óleo marrom / espuma (2,46 g, rendimento teórico de 2,13 g) o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 6: Preparação de 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoxi-tetra-hidro-2H- piran-4-iIamino)cic|opentanocarboni|)-2,5-djaza-bicjclo[2,2,11heptano-2- carboxilato de (1S,4S)-terc-butila
W MeO H %[ Nj\, Ò~/' rK Uma solução a O°C de (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1- eti|cicIopenti|]carbonjlµ2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxjlato de terc- butila (1,58 g, 4,7 mmols) em d iclorometano (25 ml) foi tratada com triaceto- 5 xiborohidreto de sódio (2,36 g, 11,1 mmols) e (3R)-3-metoxitetra-hidro-4H- piran-4-ona (0,76 g, 7,6 mmols). A reação foi agitada sob nitrogênio a O°C por 30 minutos e em seguida deixada para aquecer até a temperatura ambi- ente e agitada por 15 horas.
A reação foi tratada com NaOH a 2,5 N (10 mL) e agitada por 10 minutos.
A reação foi diluída com água e as camadas foram 10 separadas.
A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila.
A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida e parti- cionada entre acetato de etila e água.
As camadas orgânicas foram combi-
e . nadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 100% de metanol / aceta- 15 to de etila, 15 voIumes de coluna) para proporcionar o produto desejado, 1,5- anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabiciclol2,2,1]hept-2-i|]carboni|}-3-etilcic|opentil]amino}-2,3-dideóxiA-O- metil-D-eritro-pentitol. . LC/MS (M"H) = 452,3124 esperado, 452,3135 ob- servado; 'H RMN (400 MHz, CDCI:,) 6 ppm 4,94-4,41 (2H), 4,11-4,04 (IH),
20 3,97-3,91 (IH), 3,53-3,18 (11H), 2,83-2,75 (IH), 2,60-2,30 (IH), 2,03-1,55 (IOH), 1,48-1,37 (11H), 0,85-0,78 (3H) Etapa 7: Preparação de (1S,4S)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-il((1S,3R)- 1-etil-3-((3S,4R)-3-metóxi-tetra-hid ro-2H-piran-4- ilam ino)ciclopentil)metanona t5'm'cH 25 A uma solução de 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metóxi-tetra- hidro-2H-piran-4-i|amino)cic|opentanocarboni|)-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1 S,4S)-terc-butila (1,22 g, 2,89 mmols) em 1,4-dioxana (15 ml) foi adicionado HCl a 4 N/1,4-dioxana (15 ml).
- A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
O líquido foi decantado deixando um sólido gomoso o qual foi dissolvido em metanol e " concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em cIoreto de metileno e concentrado para proporcionar o produto sal de HCl como uma 5 espuma marrom (1,23 g, rendimento teórico de 1,03 g) o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 8: Preparação de 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{{(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)- 5-[4-(trifluorometil)pirid jn-2-i]1-2,5-diazabicic|o{2,2,1]hept-2 yl}carboni|)cic|openti|]aminoF4-O-meti|-D-eritro-pentjto| cr"" h cr"oycÍ^'·
A uma solução de sal de HCl de (1S,4S)-2,5-diaza- bicic|o[2,2,1]heptan-2-i|((1S,3R)-1-eti|-3-((3S,4R)-3-metóxi-tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona (118 mg, 0,33 mmol) em DMSO (2 ml) foram adicionadas trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) e a 2-cloro-4- (trifluorometil)piridina (183 mg, 1,01 mmol). A reação foi aquecida até 120°C por 15 horas.
A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e adiciona- da à água gelada em agitação.
A mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 100% de metanol / acetato de etila, 15 volumes de coluna) para proporcionar o produto como uma espuma marrom (40 mg 26%). LC/MS (M+H) = 497,2739 esperado, 497,2884 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ ppm 8,25-8,24 (IH), 6,75-6,74 (IH), 6,51-6,45 (IH), 5,13-4,76 (2H), 4,10-4,03 (IH), 3,95-3,90 (IH), 3,72-3,16 (11H), 2,82-2,67 (IH), 2,58-2,36 (IH), 2,06- 1,36 (12H), 0,86-0,67 (3H) Exemplo 2 O" H
LJ' 'ÇCr"'3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-31[(1R,3S)-3-eti[-3-({(1S,4S)-5-[4-
" (trifluorometil)pirim idin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- iI}carboni|)cjclopenti|]aminoµ-O-metiI-D-eritro-pentjto| Preparado conforme descrito no exemplo 1 usando 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina ao invés de 2-cIoro-4-(trifIuorometj[)piridina e modifi- 5 cando a etapa 8 como se segue.
O sal de HCl de amina (91 mg, 0,25 mmol) foi colocado dentro de frasco com 1,4-dioxana (3 ml). Trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) foi adi- cionada bem como 2-cloro-4-(triHuorometil)pirimidina (148 mg, 0,81 mmol). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para solubilidade e a reação foi aquecida até 1OO°C por 20 horas.
A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi particionado entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 1OO°/o de metanol / acetato de etila 15 volumes de coIuna) para proporcionar o pro- duto como uma espuma marrom (43 mg, 58%). LC/MS (M"H) = 498,2692 esperado, 498,2799 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl3) õ ppm 8,48-8,47 (IH), 6,80-6,78 (IH), 5,16-4,71 (2H), 4,09-4,00 (IH), 3,93-3,86 (IH), 3,70- 3,51 (3H), 3,45-3,13 (8H), 2,85-2,66 (IH), 2,60-2,33 (IH), 2,06-1,35 (12H), 0,87-0,66 (3H) Exemplo 3 O" H
\-J) '£íjíY"'3 NvN
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirim idin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}4-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 1 usando 4-cIoro-6- (trifluorometil)pirimidina ao invés de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina e modifi- cando a etapa 8 como se segue.
O sal de HCl de amina (227 mg, 0,63 mmol) foi colocado dentro de um frasco com 1,4-dioxana (3 ml). À solução agitada foram adicionados
- Xantphos (26 mg, 0,045 mmol), Pd2(dba)3 (39 mg, 0,042 mmol), CS2CO3 (258 mg, 0,79 mmol), e 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (261 mg, 1,43 &
mmol) dissolvido em 1,4-dioxana (lml). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para solubilidade e a reação foi aquecida até 1OO°C por 15 horas.
A reação foi 5 deixada para esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de celite.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado com o Biotage (0 a 1OO°/o de metanol / acetato de etila 15 volumes de coluna) para propor- cionar o produto como uma espuma marrom (93 mg, 37%). LC/MS (M+H) = 498,2692 esperado, 498,2853 obseNado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) i5 ppm 10 8,63 (IH), 6,76-6,42 (IH), 5,31-4,54 (2H), 4,12-4,03 (IH), 3,96-3,85 (IH), 3,72-3,15 (11H), 2,80-2,66 (IH), 2,57-2,35 (IH), 2,09-1,33 (12H), 0,88-0,64 (3H) Exemplo 4 rjj tj O \-J) 'C' l,:: "3
" 15 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometil)pjrazin-2-iI]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carboniI)ciclopentil]amino}A-O-metiI-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 usando 2-iodo-6- (tri¶uorometil)pirazina ao invés de 4-cIoro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 20 8. LC/MS (M"H) = 498,2692 esperado, 498,2867 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) Õ ppm 8,16 (IH), 8,05-7,97 (IH), 5,18-4,78 (2H), 4,12-4,02 (IH), 3,99-3,88 (IH), 3,74-3,14 (11H), 2,82-2,66 (IH), 2,61-2,36 (IH), 2,07- 1,36 (12H), 0,86-0,68 (3H) Exemplo 5 rH \-P) '£|rr" 25 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2- (triHuorometii)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- il}carbonil)cicfopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado conforme descrito no exemplo 3 usando 4-cloro-2- . (trifluorometil)pirimidina ao invés de 4-c]oro-6-(trjf|uorometil)pirimidina na e- tapa 8. LC/MS (M"H) = 498,2692 esperado, 498,2839 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Õ ppm 8,24-8,22 (IH), 6,54-6,19 (IH), 5,31-4,50 (2H), 5 4,09-4,00 (IH), 3,90-3,85 (IH), 3,72-3,17 (11H), 2,78-2,62 (IH), 2,55-2,35 (IH), 2,04-1,32 (12H), 0,85-0,63 (3H) Exemplo 6 [íjjjmckcr"' 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometjl)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|oI2,2,1]hept-2- iI}carbonil)ciclopentil]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 1 usando 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina ao invés de 4-cbro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
8. LC/MS (M"H) = 497,2739 esperado, 497,2641 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCÉ,) Ci ppm 7,56-7,52 (IH), 6,92-6,90 (IH), 6,52-6,41 (IH), 5,11- 4,73 (2H), 4,08-4,03 (IH), 3,95-3,89 (IH), 3,73-3,13 (11H), 2,82-2,64 (IH), 2,58-2,35 (IH), 2,05-1,35 (12H), 0,85-0,66 (3H) Exemplo 7 O" H O^QnDjCÍ"" 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirid in-4-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carbonii)cic|openti|]amino}-4-O-metj|-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 usando 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
8. LC/MS (M"H) = 497,2739 esperado, 497,2878 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl,) Õ ppm 8,30-8,28 (IH), 6,76-6,69 (IH), 6,52-6,44 (IH), 5,16- 4,79 (IH), 4,54 (IH), 4,07-4,04 (IH), 3,93-3,90 (IH), 3,68-3,14 (11H), 2,81- 2,64 (IH), 2,59-2,31 (IH), 2,08-1,35 (12H), 0,87-0,65 (3H)
.
- Exemplo 8 O" H " 'GLLcf, ÁG' 1,5-anidro-2,3-dideóxi-31[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-f|uoroA- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazab iciclo[2,2,1]hept-2- 5 i|}carboni])cic|openti|]aminoµ-O-meti]-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 usando 2-cloro-3- Huoro-4-(trifluorometil)piridina ao invés de 4-c|oro-6-(trif|uorometi[)pjrimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 515,2645 esperado, 515,2772 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl,,) 6 ppm 8,00-7,99 (IH), 6,75-6,73 (IH), 5,09-4,69 (2H), 4,09-4,04 (IH), 3,96-3,90 (IH), 3,86-3,78 (IH), 3,69-3,53 (3H), 3,42- 3,17 (7H), 2,81-2,68 (IH), 2,57-2,38 (IH), 2,04-1,36 (12H), 0,88-0,69 (3H) Exemplo 9 rH \-J"" "gkCr"" 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4- (triHuorometü)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti1-D-eritro-pentitoI Preparado conforme descrito no exemplo 1 usando iodeto de metila ao invés de iodeto de etila na etapa 1. LC/MS (M"H) = 483,2583 es- perado, 483,2543 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl3) õ ppm 8,25-8,24 (IH), 6,75-6,74 (IH), 6,51-6,45 (IH), 5,09-4,76 (2H), 4,09-4,03 (IH), 3,96- 3,90 (IH), 3,70-3,23 (11H), 2,81-2,65 (IH), 2,53-2,27 (IH), 2,07-1,02 (13H); HRMS m/z 483,2543 (calcd para M+H, 483,2583). Exemplo 10 çjI íj O \-J% 'Çl I,:: "" 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-
" (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- . i|}carbonil)cic|opentil]amjnoµ-O-meti[-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 3 usando iodeto de metila ao invés de iodeto de etila na etapa 1 e 2-iodo-6- 5 (trifluorometil)pirazina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
8. LC/MS (M"H) = 483,2583 esperado, 483,2543 observado; 'H RMN (400 MHz, CDCl3) õ ppm 8,25-8,24 (IH), 6,75-6,74 (IH), 6,51-6,45 (IH), 5,09- 4,76 (2H), 4,09-4,03 (IH), 3,96-3,90 (IH), 3,70-3,23 (11H), 2,81-2,65 (IH), 2,53-2,27 (IH), 2,07-1,02 (13H) Exemplo 11 çji t! O JJ u', "g"í'; Cf3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-31[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trif|uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 1 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimeti|-1H-pirro]-1-i|)-1-isopropi[ciclopent-2-eno-1-carboxÍ|ico e pulando as etapas 1 e 2. LC/MS (M"H) = 511,2896 esperado, 511,3218 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ ppm 8,23-8,22 (IH), 6,73-6,72 (IH), 6,49-6,44 (IH), 5,11-4,73 (2H), 4,06-4,03 (IH), 3,92-3,89 (IH), 3,67-3,52 (2H), 3,44-3,22 (8H), 3,12-3,03 (IH), 2,80-2,61 (IH), 2,51-2,40 (IH), 2,09- 1,72 (6H), 1,68-1,42 (4H), 1,35-1,25 (IH), 0,92-0,75 (6H) Exemplo 12 çji tl o jr "íLr\"C|ty" 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-{4- (trifluorometil)pirim idin-2-il]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni])ciclopenti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 2 iniciando com ácido
(1S,4S)A-(2,5-dimeti|-1H-pirroI-1-il)-1-isopropj|cic|opent-2-eno-1-carboxÍ|ico e pulando as etapas 1 e 2. LC/MS (M"H) = 512,2849 esperado, 512,2827 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) i5 ppm 8,45-8,44 (IH), 6,77-6,76 (IH), 5,09-4,71 (2H), 4,07-4,01 (IH), 3,92-3,87 (IH), 3,67-3,51 (3H), 3,42-3,23 5 (7H), 3,15-3,08 (IH), 2,83-2,76 (IH), 2,58-2,33 (2H), 2,11-1,56 (8H), 1,51- 1,42 (IH), 1,38-1,30 (IH), 0,91-0,74 (6H) Exemplo 13 r-bi li o J \J\ "LÇÍyy"3 N>N
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}A-O-metH-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-i|)-1-isopropi|cjc]opent-2-eno-1-carboxÍljco e pulando as etapas 1 e 2. LC/MS (M"H) = 512,2849 esperado, 512,3227 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) õ ppm 8,61 (IH), 6,73-6,44 (IH), 5,25-4,52 (2H), 4,05-4,01 (IH), 3,91-3,86 (IH), 3,68-3,46 (2H), 3,38-3,17 (8H), 3,10-3,03 (IH), 2,76-2,63 (IH), 2,48-2,37 (IH), 2,07-1,39 (IOH), 1,34- 1,23 (IH), 0,90-0,74 (6H) Exemplo 14
)y7^cr""
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometi[)pirazjn-2-iI]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- i|}carbonii)cjc|opentj[]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito1 Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 512,2849 esperado, 512,3221 observado; 'H RMN (400 MHz, cDcb) 6 ppm 8,12 (IH),
- 8,01-7,97 (IH), 5,14-4,75 (2H), 4,05-4,01 (IH), 3,90-3,87 (IH), 3,67-3,56 (2H), 3,44-3,20 (8H), 3,11-3,02 (IH), 2,78-2,60 (IH), 2,48-2,39 (IH), 2,10- 1,86 (4H), 1,82-1,71 (2H), 1,68-1,53 (2H), 1,50-1,38 (2H), 1,33-1,24 (IH), 0,91-0,74 (6H) 5 Exemplo 15
C^Uhrr"'3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometi|)pirimidinA-j|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- iI}carbonü)ciclopentil]amino}A-O-metiI-D-eritro-pentitol 10 Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina ao
+ , invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 512,2849 esperado, 512,2891 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ ppm 15 8,25-8,24 (IH), 6,52-6,23 (IH), 5,30-4,47 (2H), 4,05-4,02 (1 H), 3,91-3,88 (IH), 3,70-3,54 (2H), 3,52-3,18 (8H), 3,12-3,03 (IH), 2,78-2,61 (IH), 2,49- 2,39 (IH), 2,08-1,85 (5H), 1,82-1,72 (IH), 1,68-1,41 (4H), 1,35-1,24 (IH), 0,93-0,75 (6H) Exemplo 16
:j?yhjíj"" 20 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carbonil)cic|openti|]amino}-4-O-metjl-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 1 iniciando com ácido 25 (1 S,4S)-4-(2,5-d imetil-l H-pirrol-1-il)-1-isopropiIciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina ao invés de 2-c[oro-4-(trif|uorometi|)piridina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 511,2896 es- perado, 511,2856 observado; 'H RMN (400 MHz, cDcb) 6 ppm 7,54-7,50
(IH), 6,90-6,88 (IH), 6,50-6,41 (IH), 5,08-4,70 (2H), 4,08-3,99 (IH), 3,94- 3,87 (IH), 3,73-3,46 (2H), 3,46-3,13 (8H), 3,13-2,97 (IH), 2,81-2,58 (IH), " 2,52-2,38 (IH), 2,10-1,70 (5H), 1,70-1,40 (5H), 1,36-1,25 (IH), 0,94-0,73 (6H), 0,75 (6H) 5 Exemplo 17 iíÁQih]cÍ-3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trif|uorometi|)piridinA-i|]-2,5-djazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carbonil)cicIopentil]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exempfo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina ao invés de 2-c|oro-4-(trif|uorometi|)piridina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 511,2896 es- perado, 511,2958 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) õ ppm 8,27-8,26 (IH), 6,72-6,69 (IH), 6,49-6,44 (IH), 5,09-4,75 (IH), 4,52 (IH), 4,05-4,02 (IH), 3,91-3,88 (IH), 3,65-3,50 (3H), 3,41-3,03 (8H), 2,78-2,55 (IH), 2,49- 2,35 (IH), 2,08-1,87 (4H), 1,84-1,72 (2H), 1,68-1,53 (2H), 1,51-1,38 (2H), 1,34-1,26 (IH), 0,92-0,75 (6H) Exemplo 18
,, &Kjdiy"3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]amino}A-O-meti|-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 2 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-PirroM1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxíIico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 3-cloro-5-(trifluorometj|)piridazjna ao invés de 2-cIoro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 512,2849 esperado, 512,2864 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) çj ppm
- 8,73 (IH), 6,75-6,68 (IH), 5,32-4,79 (2H), 4,07-4,04 (IH), 3,93-3,89 (IH), 3,80-3,55 (2H), 3,52-3,16 (8H), 3,13-3,03 (IH), 2,82-2,63 (IH), 2,51-2,38 " (1 H), 2,09-1,42 (IOH), 1,36-1,24 (IH), 0,93-0,75 (6H)
Exemplo 19
^Ac',cxc·3 Cf3 5 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6- bis(trjfluorometi|)piridinA-i|]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il}carboni|)-3- isopropilciclopentil]am ino}-2,3-dideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-ii)-1-isopropiIciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 4-cloro-2,6-bis(triHuorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 579,2770 esperado, 579,2667 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDClj Ci ppm 6,94-6,67 (2H), 5,17-4,78 (IH), 4,60 (IH), 4,06-4,04 (1 H), 3,92-3,89 (IH), 3,68-3,57 (2H), 3,42-3,16 (8H), 3,13-3,05 (IH), 2,79-2,62 (IH), 2,48-2,37 (IH), 2,08-1,86 (3H), 1,83-1,54 (6H), 1,52-1,42 (IH), 1,37-1,24 (IH), 0,92- 0,76 (6H) Exemplo 20 í}'q©,?c·3 1,5-an idro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-¶uoroA- (trifluorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic[o[2,2,1]hept-2-i|}carboni|)-3- isopropilciclopentil]am ino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pjrro|-1-ií)-1-isopropi|ciclopent-2-eno-1-carboxÍ|ico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-&AuoroA-(trifluorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 529,2802 esperado, 529,3431 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) çj ppm
- 7,98-7,97 (IH), 6,73-6,71 (IH), 5,07-4,67 (2H), 4,08-4,02 (IH), 3,94-3,88 (IH), 3,84-3,78 (IH), 3,64-3,47 (3H), 3,40-3,21 (6H), 3,13-3,04 (IH), 2,80- " 2,69 (IH), 2,49-2,39 (IH), 2,10-1,56 (9H), 1,54-1,42 (IH), 1,37-1,28 (1 H), 0,92-0,75 (6H) 5 Exemplo 21 J'yttckcr'3 Ch, 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- meti|-4-(trjf|uorometii)pjridin-2-il]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil] am ino}A-O-metiMD-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropiIciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(trjf|uorometi|)pirimidjna na etapa 8. LC/MS (M"H) = 525,3052 esperado, 525,3242 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) 15 ppm 6,61 (IH), 6,29-6,24 (IH), 5,14-4,71 (2H), 4,17-4,04 (2H), 3,98-3,90 (IH), 3,70-3,49 (3H), 3,48-3,13 (7H), 2,91-2,72 (IH), 2,50-2,32 (4H), 2,11-1,39 (11H), 0,94-0,71 (6H) Exemplo 22 Clj
H LJ)\ "G"3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[3- (trif]uorometi|)fenil]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|}carbonj|)cic|opentj|]amino}- 4-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pjrro|-1-iI)-1-isopropi|cic|opent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 3-iodo-benzotrifluoreto ao invés de 4- cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 510,2943 espe- rado, 510,2976 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC]3) õ ppm 7,30-7,25 (IH),
- 6,92-6,90 (IH), 6,72-6,65 (2H), 5,06-4,68 (IH), 4,44 (IH), 4,07-3,99 (IH), 3,94-3,86 (IH), 3,71-3,51 (2H), 3,48-3,19 (7H), 3,14-3,01 (IH), 2,81-2,69 " (IH), 2,61-2,35 (IH), 2,09-1,54 (9H), 1,51-1,40 (IH), 1,35-1,27 (IH), 0,94- 0,72 (6H) 5 Exemplo 23 O" H ljX'Q C "'
F 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2-il}carbonii)-3- isopropi|cic|opentil]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrok1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1 e 2 e usando 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoreto ao in- vés de 4-cIoro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 528,2849 esperado, 528,2996 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl:,) 6 ppm 6,61-6,58 (IH), 6,48 (IH), 6,35-6,33 (IH), 5,06-4,69 (IH), 4,39 (IH), 4,06- 4,00 (IH), 3,94-3,86 (IH), 3,65-3,50 (2H), 3,46-3,15 (7H), 3,12-3,00 (IH), 2,80-2,70 (IH), 2,49-2,32 (IH), 2,06-1,73 (6H), 1,69-1,40 (4H), 1,36-1,27 (IH), 0,94-0,72 (6H) Esquema 2. Preparação dos Exemplos 24 a 44 " O \ " O " O ¥'}o"A rc7Íy ' · Yi>t°' !i!j " I "m 7H O ô-g O U' — 'k '©-B,+"" - '"R '&'-B? ç'aN@rN-,,, f ,!,JJ ., : 4 @O,, -L- òíi kl _ ., : N&k_ ,, a) LDA ou NaHMDS, R-X, THF; b) 2,5 N de NaOH, MeOH; C) 2.2.1-BOC, DMF, DIPEA, Bop; d) H2NOH*HCI, MeOH, NH2OH (aq); e) piranona, DCM, Na(OAc)3BH; f) 4N HCl/1,4-
" dioxano; g) cond a ou cond b ou cond c " cond a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120°C cond b = Ar-X, Cs2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, dioxano, DMSO . cond c = Ar-X, 1,4-dioxano, Et3N, 1OO°C 5 Exemplo 24 O" H zl! ¶ÀYY"3
F NVN 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carbonil)cic|openti|]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito| Etapa 1: Preparação de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila FroY,,, Anidrido tríflico (27,9 g, 99,1 mmols) foi colocado dentro de um frasco e resfriado com um banho de gelo. 2,2-Difluoroetanol (8,1 g, 99,1 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida até 84°C por 1 hora. A reação foi resfriada em um banho de gelo e vertida em 100 ml de solução gelada a 5°6 de NaHCO3. A mistura foi extraída com éter dietÍlico, secada sobre Mg- SO4, e concentrada sob pressão reduzida para remover o éter. O resíduo foi destilado a vácuo para proporcionar trifluorometanossulfonato de 2,2- difluoroetila como um líquido transparente (13,6 g, 64%, ponto de ebulição -55°C). 'H RMN (400 MHz, CDClj 6 ppm 6,17-5,88 (IH), 4,61-4,13 (2H) Etapa 2: Preparação de (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)4-(2,5-dimetik1 H-pirrol-1- il)ciclopent-2-eno-1-carboxilato de metila \=jb o" ·"i Uma solução a -40°C de 2 M (em Etilbenzeno/THF/Heptano) de LDA (36 ml, 72 mmols) em THF (80 ml) foi colocada dentro de frasco com THF (80 ml) e foi tratada com uma solução de (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H- pjrro|-1-i|)cic|opent-2-eno-1-carboxilato de metila (7,9 g, 36,3 mmols) em THF (17 ml) enquanto mantendo a temperatura em menos de -32°C. A reação foi agitada por 30 min e em seguida trifluorometanossulfonato de 2,2-
difluoroetila foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura <-28°C.
A reação foi agitada com banho frio no local e deixada para aquecer lentamen- " te.
Depois de 4 horas a reação foi vertida em solução de NH4C| e extraída duas vezes com acetato de etila.
As orgânicas combinadas foram lavadas 5 com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas para proporcionar um óleo marrom.
O óleo foi passado através de uma coIuna de sÍlica-gel com 10°/o de acetato de etila / hexanos para proporcionar (1S,4S)-1-(2,2- difluoroetil)A-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-i|)cjc|opent-2-eno-1-carboxi|ato de meti- la como um óleo marrom. (7,5 g, 73%). 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Ci ppm 6,07-6,04 (IH), 6,02-6,00 (0,25H) 5,98-5,96 (IH), 5,88-5,86 (0,5H), 5,75-5,72 (2,25H), 5,36-5,30 (IH), 3,74 (3H), 2,53-2,41 (2H), 2,39-2,22 (2H), 2,19 (6H) Etapa 3: Preparação de ácido (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H- pirrol-l -il)ciclopent-2-eno-1-carboxÍlico
~~ 7 Qoh
·"i Uma soIução de (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H- pirrol-1-il)ciclopent-2-eno-1-carboxilato de metila (7,54 g, 26,6 mmols) em metanol (60 ml) foi tratada com NaOH a 2,5 N (15 ml, 37,5 mmols) e agitada em temperatura ambiente por 22 horas.
O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre éter dietílico e água.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com HCl a 4 N, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concen- trada sob pressão reduzida para proporcionar ácido (1S,4S)-1-(2,2- difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1A)ciclopent-2-eno-1-carboxÍlico como um óleo marrom (6,59 g, 92%). 'H RMN (400 MHZ, cDch) õ ppm 6,12-6,09 (IH), 6,07-6,05 (0,25H), 5,99-5,96 (IH), 5,93-5,91 (0,5H), 5,79-5,76 (0,25H), 5,74 (2H), 5,38-5,32 (IH), 2,54-2,46 (2H), 2,43-2,25 (2H), 2,20 (6H). Etapa 4: Preparação de (1S,4S)-5A[(1S,4S)-1-(2,2-dif|uoroeti|)-4-(2,5-dimetjl- 1H-pirro|-1-i|)cic[opent-2-en-1-il]carboni|F2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila e ~ " SyNrr BOP= hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfônio Uma solução de ácido (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)A-(2,5-dimetil- 5 1H-pjrro[-1-j|)cic|opent-2-eno-1-carboxÍ|jco (6,12 g, 22,6 mmols) em DMF (45 ml) foi tratada com N,N-di-isopropiletilamina (11,7 ml, 67,2 mmols) e BOP (11,93 g, 27,0 mmols) e agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 40 minutos. O (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (4,46g,22,5 mmols) foi adicionada e a reação foi agitada por 18 horas. A reação foi diluí- 1O da com acetato de etila (100 ml) e lavada com 60°/o de NaHCO3 saturado (125 ml). A camada aquosa foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom (16,8 g). O óleo foi passado através de uma coluna de sílica-gel com 50% de acetato de etila / hexanos para proporcionar (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2- . difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrok1-il)ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como uma espuma marrom (7,86 g, 78%). 'H RMN (400 MHZ, coci,g çj ppm 6,25-6,19 (IH), 6,04-5,96 (1,25H), 5,85-5,81 (0,5H), 5,74-5,68 (2,25H), 5,37-5,25 (1 H), 4,98- 4,43 (2H), 3,73-3,29 (4H), 2,77-2,29 (2H), 2,26-2,09 (8H), 1,93-1,67 (2H), 1,46-1,34 (9H).
Etapa 5: Preparação de (1S,4S)-5-{[(1S,4S)A-amino-1-(2,2- dif|uoroetil)cic|opent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila ,, "#Gi°y Uma solução de (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2Di¶uoroetil)-4-(2,5- dimetil-l H-pirro|-1-i|)ciclopent-2-en-1-i|]carboniiµ2,5-diazabicicloi2,2,1] hep- tano-2-carboxilato de terc-butila (7,86 g, 17,5 mmols) em metanol (100 ml) e
.
· água (30 ml) foi tratada com cIoridrato de hidroxilamina (6,35 g, 91,0 mmols) e 50 °/) em peso de soIução de hidroxilamina (5,0 ml, 81,6 mmols). A reação
W foi agitada sob nitrogênio e aquecida até 66°C por 39 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e tornada básica 5 (pH-11) pela adição de NaOH a 2,5 N. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila (3X150 ml), lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura bruta de (1S,4S)-5-{[(1 S,4S)A-amino-1-(2,2-dif|uoroeti|)cic|opent-2-en-1-i|]carboni|}- 2,5-diazabiciclo[2,2,1] heptano-2-carboxilato de terc-butila como um óIeo 10 marrom (9,12 g, rendimento teórico de. 6,50 g) o qual foi usado sem purifica- ção adicional na etapa seguinte. Etapa 6: Preparação de (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2- dif|uoroetiI)cic|opentii1carboni|}-2,5-diazabicicIo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila ¶W ,, " A djrr Uma mistura de (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2- difluoroetil)ciclopent-2-en-1 -il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila (6,50 g, 17,5 mmols) e 5°/0 de paládio sobre carbo- no em metanol (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob 317 kPa 20 (46 psi) de hidrogênio por 21 horas. A reação foi filtrada através de celite e a torta do filtrado foi lavada com metanol. O filtrado e as lavagens foram con- centrados sob pressão reduzida para proporcionar (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3- amino-1-(2,2-difluoroeti|)cic|openti]]carboni|µ2,5-diazabicic|o[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila como um óleo marrom (6,67 g, rendimento teórico 25 de 6,54 g) o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 7: Preparação de 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc- butoxicarboniI)-2,5-diazabiciclo[2,2j]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2- diHuoroeti|)cic|opentii]amino}-2,3-dideóxi-4-O-metiI-D-eritro-pentito| u ft'x°F Uma solução a O°C de (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2- d jf|uoroeti[)cjciopenti|]carboni[}-2,5-diazabicicIo[2,2,1]heptano-2-carboxi|ato de terc-butila (3,45 g, 9,2 mmols) em diclorometano (50 ml) foi tratada com 5 triacetoxiborohidreto de sódio (5,34 g, 25,2 mmols) e (3R)-3-metoxitetra- hidro-4H-piran-4-ona (2,31 g, 17,8 mmols). A reação foi agitada sob nitrogê- nio a O°C por 30 minutos e em seguida deixada para aquecer até a tempera- tura ambiente e agitada por 47 horas.
A reação foi tratada com NaOH a 2,5 N (35 mL) e agitada por 10 minutos.
A reação foi diluída com água e as ca- lO madas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída duas vezes com a- cetato de etila.
A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão re- duzida e particionada entre acetato de etila e água.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concen- 7,
tradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 1OO°/o de me- 15 tanol / acetato de etila, 15 volumes de coluna) para proporcionar 1,5-anidro- 3-{[(1 R,3S)-3-{l(1S,4S)-5-(terc-butoxicarboni|)-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il]carbonü}-3-(2,2-difiuoroetil) ciclopentil]amino}-2,3-dideóxi-4-O-metil-D- eritro-pentitol (2,13 g, 47%) o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 20 Etapa 8: Preparação de 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5- diazabicicio[2,2,11hept-2-iI]carboni|F3-(2,2-difIuoroeti|)ciclopentij1aminoµ-O- metil-D-eritro-pentitol (sal de HCl)
""' µClH A uma solução de 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3{[(1S,4S)-5-(terc- 25 butoxicarboniI)-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|]carboni|µ3-(2,2-difluoroeti|) ciclopentil]amino}-2,3-dideóxiA-O-metiMD-eritro-pentitol (2,13 g, 4,4 mmols) em 1,4-dioxana (20 mi) foi adicionado HCl a 4 N/1,4-dioxana (20 ml). A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
O líquido foi decan-
tado deixando um sólido gomoso o qual foi dissolvido em metanol e concen- trado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em metanol / cloreto de metileno e concentrado para proporcionar o sal de HCl de 1,5-anidro-2,3- dideóxi-3-{[(1 R,3S)-31[(1S,4S)-2,5-diazabicjc|o[2,2,1]hept-2-iI]carbonilµ3- 5 (2,2-diHuoroetiI)ciclopentil]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol como uma es- puma marrom (2,23 g, rendimento teórico de 1,85 g) a qual foi usada na eta- pa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 9: Preparação de 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2- diHuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidinA-il]-2,5- diazabiciclo[2,2,¶ hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}A-O-metil-D-eritro- pentitol O" H éí 'ÇÍYY"3 F N~m
O sal de HCl de 1,5-anidro-2,3-djdeóxi-31[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)- 2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|]carbonj!µ3-(2,2-diRuoroeti|)ciclopenti[]aminoµ 4-O-metil-D-eritro-pentitol (177 mg, 0,42 mmol) foi coIocado dentro de um frasco com 1,4-dioxana (3 ml). À solução agitada foram adicionados Xant- phos (36 mg, 0,062 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), CS2CO3 (350 mg, 1,07 mmol), e 4-c|oro-6-(trif|uorometi|)pirimidjna (195 mg, 1,07 mmol) dissolvido em 1,4-dioxana (1 ml). DMSO (0,5 ml) foi adicionado para solubili- dade e a reação foi aquecida até 1OO°C por 21,5 horas.
A reação foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de celite.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado com o Biotage (0 a 1OO°/, de metanol / acetato de etila 15 volumes de coluna) para proporcionar 1,5- anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroeti|)-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometi|)pirimidinA-i]]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- i|}carbonii)cic|openti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito| como uma espuma branca (43 mg, 2Õ°/o). LC/MS (M"H) = 534,2504 esperado, 534,2597 obser- vado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Õ ppm 8,62 (IH), 6,74-6,46 (IH), 5,93-5,62 (IH), 5,29-4,50 (2H), 4,08-4,03 (IH), 3,93-3,88 (IH), 3,77-3,55 (2H), 3,52- 3,32 (6H), 3,30-3,21 (3H), 2,76-2,65 (IH), 2,51-2,33 (IH), 2,21-1,84 (7H),
- 1,70-1,40 (5H) Exemplo 25 O" H À 'Çlc® F Aj 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5 5-[4-(trif|uorometi|)piridin-2-jI]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- i|}carbonil)cicIopenti|]amino}-4-O-meti[-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-4- (trifluorometil)piridina ao invés de 4-cIoro-6-(trifluorometiI)pirimidina na etapa
9. LC/MS (M"H) = 533,2551 esperado, 533,2651 observado; 'H RMN (400 MHz, CDClj i5 ppm 8,24-8,20 (IH), 6,74-6,73 (IH), 6,49-6,44 (IH), 5,95- 5,57 (IH), 5,07-4,73 (2H), 4,06-4,01 (IH), 3,93-3,87 (IH), 3,70-3,49 (2H), 3,45-3,30 (6H), 3,28-3,20 (3H), 2,77-2,64 (IH), 2,53-2,36 (IH), 2,23-1,81 (7H), 1,73-1,41 (5H) Exemplo 26 o" h ,4! "tÁC'3 f iGá 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[2-(trif|uorometil)pirjdin-4-i|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
9. LC/MS (M"H) = 533,2551 esperado, 533,2598 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDClj õ ppm 8,29-8,27 (IH), 6,74-6,70 (IH), 6,50-6,43 (IH), 5,93- 5,59 (IH), 5,09-4,74 (IH), 4,54 (IH), 4,07-4,02 (IH), 3,93-3,88 (IH), 3,68- 3,48 (2H), 3,39-3,20 (7H), 2,74-2,62 (IH), 2,51-2,37 (IH), 2,19-1,77 (7H), 1,70-1,40 (5H) Exemplo 27
':gc'rr3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-diRuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[4-(trifluorometil)pirim idin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic]openti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentitol 5 Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina e mo- dificando a etapa 9 como se segue.
O sal de HCl de 1,5-anidro-2,3-dideóxi- 3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-i|]carboni!µ3-(2,2- difluoroetil)ciclopentiI]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol (175 mg, 0,41 mmol) foi colocado dentro de frasco com 1,4-dioxana (3 ml). Trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) foi adicionada bem como 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (237 mg, 1,30 mmol). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para soIubilidade e a reação foi aquecida até 1OO°C por 14,5 horas.
A reação foi resfriada até a tempera- tura ambiente e particionada entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 100% de metanol / acetato de etila 15 volu- mes de coluna) para proporcionar 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2- dif|uoroeti|)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trif|uorometil)pirimidin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2,2,1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}4-O-metikD-eritro- pentitol como uma espuma marrom (126 mg, 58%). LC/MS (M+H) = 534,2504 esperado, 534,2452 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) 6 ppm 8,48-8,45 (IH), 6,79-6,78 (IH), 5,96-5,58 (IH), 5,10-4,71 (2H), 4,07-4,01 (IH), 3,93-3,87 (IH), 3,69-3,55 (4H), 3,39-3,32 (4H), 3,30-3,21 (3H), 2,77- 2,66 (IH), 2,52-2,40 (1 H), 2,23-1,82 (7H), 1,70-1,39 (5H) Exemplo 28 O" H lj V 'gnty"3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-
5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2j]hept-2- il}carboni|)ciclopentjl]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentitol
W Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina ao invés de 4-cloro-6-(triHuorometil)pirimidina e modifi- 5 cando a etapa 9 como se segue. A uma soIução de sal de HCI de 1,5-anidro- 2,3-dideóxi-31[(1R,3S)-34I(1S,4S)-2,5Aiazabicic|o[2,2,1]hept-2-il]carbonil}- 3-(2,2-dif|uoroeti|)ciclopenti|]amjnoµ4-O-metil-D-eritro-pentito| (1 83 mg, 0,43 mmol) em DMSO (2 ml) foram adicionadas trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) e 2-cIoro-6-(trifluorometil)piridina (179 mg, 1,05 mmol). A reação foi aquecida até 120 °C por 14,5 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambien- te, e adicionada à água gelada em agitação. A mistura foi extraída com ace- tato de etila(3x). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0 a 1OO°/o de metanol / acetato de etila, 15 volumes de coluna) para proporcionar 1,5-anidro-2,3-d jdeóxj-3-{I(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-iI]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol como uma espuma marrom (58 mg 28%). LC/MS (M+H) = 533,2551 esperado, 533,2546 obser- vado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) 6 ppm 7,54-7,51 (IH), 6,91-6,89 (IH), 6,51- 6,38 (IH), 5,94-5,54 (IH), 5,11-4,70 (2H), 4,06-4,01 (IH), 3,93-3,87 (IH), 3,70-3,53 (2H), 3,51-3,31 (6H), 3,27-3,20 (3H), 2,78-2,61 (IH), 2,53-2,36 (IH), 2,20-1,80 (7H), 1,68-1,38 (5H) Exemplo 29 çji
H " qj "'Dy,j""' 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trif1uorometi|)pirazin-2-i|]-2,5-diazabjcic|o[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cjc|opentil]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 2-iodo-6- (trifluorometil)pirazina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
9. LC/MS (M"H) = 534,2504 esperado, 534,2548 observado; 'H RMN (400
" MHZ, CDCl,) i5 ppm 8,13 (IH), 8,01-7,93 (IH), 5,92-5,57 (IH), 5,09-4,75 (2H), 4,06-4,01 (IH), 3,92-3,87 (IH), 3,68-3,48 (4H), 3,38-3,30 (4H), 3,28- " 3,20 (3H), 2,74-2,63 (IH), 2,51-2,32 (IH), 2,21-1,83 (7H), 1,75-1,42 (5H) Exemplo 30 çji
H , "", UA l y"" 5 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diRuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[2-(triRuorometil)pirimidinA-i|]-2,5-diazabicjc]oí2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti[]amino}-4-O-meti[-D-eritro-pentito] Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na e- tapa 9. LC/MS (M"H) = 534,2504 esperado, 534,2521 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl3) Õ ppm 8,28-8,26 (IH), 6,52-6,24 (IH), 5,93-5,62 (IH), 5,33-4,38 (2H), 4,08-4,03 (IH), 3,94-3,89 (IH), 3,71-3,57 (2H), 3,49-3,33 (6H), 3,29-3,21 (3H), 2,75-2,66 (IH), 2,50-2,36 (IH), 2,22-1,86 (7H), 1,69- 1,41 (5H) Exemplo 31 çji tj O CJY 'GÍJ"'3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3A[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[5-(triHuorometi|)piridazin-3-i|]-2,5-diazabiciclol2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentií]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 27 usando 3-cIoro-5- (trifluorometil)piridazina ao invés de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na e- tapa 9. LC/MS (M"H) = 534,2504 esperado, 534,2531 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Õ ppm 8,76 (IH), 6,74-6,68 (IH), 5,96-5,90 (IH), 5,37- 4,84 (2H), 4,10-4,04 (IH), 3,96-3,90 (IH), 3,81-3,54 (3H), 3,47-3,34 (4H), 3,32-3,22 (4H), 2,77-2,67 (1 H), 2,51-2,37 (1 H), 2,22-1,86 (7H), 1,72-1,46 (5H) Exemplo 32
O" H
" f,j 'CLrY"' FF Nf
1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometil)pirimidinA-j|]-2,5-diazabjcjclo[2,2,1]hept-2- i|}carboniI)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentjtol 5 Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1. LC/MS (M+H) = 552,2409 esperado, 552,2432 observado; 'H RMN (400 MHz, CDClj i5 ppm 8,61 (IH), 6,70-6,45 (IH), 5,26-5,21 (IH), 5,08-4,96 (IH), 4,08-4,03 (IH), 3,92-3,87 (IH), 3,68-3,61 (2H), 3,53-3,44 (1 H), 3,42-3,20 (8H), 2,72-2,65 (IH), 2,56-2,27 (3H), 2,08-1,88 (5H), 1,80-1,47 (5H) Exemplo 33 r' ,:R 'tÁEy"'3
1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[4-(trif|uorometil)piridjn-2-iI]-2,5-diazabicicIo[2,2,1]hept-2- j1}carboni|)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 2-cIoro-4- (trifluorometil)piridina ao invés de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina na etapa 9. LC/MS (M"H) = 551,2457 esperado, 551,2703 observado; 'H RMN (400 MHz, CDC|3) i5 ppm 8,22-8,21 (IH), 6,74-6,73 (IH), 6,47-6,43 (IH), 5,06- 4,71 (2H), 4,06-4,01 (IH), 3,92-3,87 (IH), 3,65-3,50 (3H), 3,40-3,20 (8H), 2,72-2,63 (IH), 2,53-2,27 (3H), 2,08-1,82 (5H), 1,78-1,45 (5H) Exemplo 34 Y" H ,j 'ÃfY"'3 FF à, Ay
1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1 S,4S)-5-[2-(triHuorometi|)piridinA-i|]-2,5-diazabjcic|o[2,2,1]hept-2-
il}carbonil)ciclopentil]am ino}-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina ao invés de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 5 9. LC/MS (M"H) = 551,2457 esperado, 551,2610 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDcb) 6 ppm 8,26-8,25 (IH), 6,71-6,68 (IH), 6,46-6,42 (IH), 5,09- 4,83 (IH), 4,55-4,52 (IH), 4,05-4,01 (IH), 3,90-3,85 (IH), 3,66-3,48 (3H), 3,36-3,18 (8H), 2,70-2,62 (1 H), 2,51-2,27 (3H), 2,06-1,87 (5H), 1,80-1,45 (5H) Exemplo 35
ÍH " G '"Jg"' 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-ii]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentjtol Preparado conforme descrito no exemplo 27 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1. LC/MS (M+H) = 552,2409 esperado, 551,2426 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) i5 ppm 8,50-8,46 (IH), 6,81-6,80 (IH), 5,11-4,74 (2H), 4,13-4,06 (IH), 3,97-3,92 (IH), 3,67-3,59 (4H), 3,41-3,25 (7H), 2,90-2,75 (IH), 2,54-2,33 (3H), 2,07- 1,88 (5H), 1,79-1,58 (5H) Exemplo 36 O" H J! 'WLNmcF3 ,, jl, A 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(trifIuorometi[)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- ij}carbonil)cic|opentil]amino}-D-erjtro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 27 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina ao invés de 2-cIoro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa
" 9.. LC/MS (M"H) = 551,2457 esperado, 551,2581 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCI,,) Õ ppm 7,55-7,51 (IH), 6,92-6,90 (IH), 6,47-6,40 (IH), 5,12- 4,70 (2H), 4,07-4,03 (IH), 3,93-3,88 (IH), 3,72-3,47 (3H), 3,40-3,31 (5H), 3,28-3,20 (3H), 2,73-2,64 (IH), 2,53-2,25 (3H), 2,10-1,80 (5H), 1,77-1,44 5 (5H) . Exemplo 37 J"'i©tjc·3 1,5-anidro-2,3-d ideóxiA-Ometil4-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-triHuoroetü)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(tri¶uorometi|)pirazin-2-i|]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 1-iodo-6- (trifluorometil)pirazina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa
9. LC/MS (M"H) = 552,2409 esperado, 552,2443 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDClj õ ppm 8,16 (IH), 8,01-7,96 (IH), 5,09-4,96 (2H), 4,09-4,04 (IH), 3,94-3,89 (IH), 3,68-3,57 (3H), 3,53-3,49 (IH), 3,39-3,23 (7H), 2,74- 2,67 (IH), 2,54-2,29 (3H), 2,09-1,90 (5H), 1,81-1,49 (5H) Exemplo 38 O" H " A dkrY"' 1,5-an idro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetii)- 3-({(1S,4S)-5-l2-(trif|uorometi|)pirimidinA-i[]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- i|}carbonj|)cic|opentjl]amino}-D-erjtro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina ao invés de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na e- tapa 9. LC/MS (M"H) = 552,2409 esperado, 552,3073 observado; 'H RMN (400 MHZ, cDck) 6 ppm 8,23-8,21 (IH), 6,49-6,22 (IH), 5,25-4,93 (2H), 4,04-3,99 (IH), 3,89-3,83 (IH), 3,65-3,57 (2H), 3,46-3,17 (9H), 2,68-2,62
(IH), 2,52-2,26 (3H), 2,05-1,85 (5H), 1,76-1,43 (5H) Exemplo 39 ç\i t! O PZ LijN |~ "" FF N~jqÃ
1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 5 3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometii)piridazin-3-i|]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]aminoµD-eritro-pentito| Preparado conforme descrito no exemplo 27 usando 3,3,3- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 3-cloro-5- (trifluorometil)piridazina ao invés de 2-cIoro-4-(trifluorometil)pirimidina na e- lO tapa 9. LC/MS (M"H) = 552,2409 esperado, 552,2344 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC[3) õ ppm 8,72 (IH), 6,72-6,64 (IH), 5,32-4,82 (2H), 4,06- 4,01 (IH), 3,91-3,86 (IH), 3,78-3,53 (3H), 3,42-3,18 (8H), 2,69-2,64 (IH), 2,52-2,24 (3H), 2,07-1,84 (5H), 1,76-1,44 (5H) Exemplo 40 rH
,, "^kCr"3 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)A-isopropillA-({(1S,4S)-5-[4- (trjfIuorometil)piridin-2-j|]-2,5-diazabjciclo!2,2,1]hept-2-i|}carboni|)cic|opent-2- en-1-il]am ino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 1 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrd-1-iI)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M"H) = 509,2739 esperado, 509,2724 observado; 'H RMN (400 MHz, CDClj i5 ppm 8,19 (IH), 6,72-6,68 (IH), 6,46-6,38 (IH), 5,90-5,75 (2H), 5,09-4,82 (2H), 4,02-3,12 (13H), 2,86-2,67 (IH), 2,46-2,16 (IH), 2,08-1,47 (7H), 0,84-0,64 (6H) Exemplo 41
O" H j-'wnCr"" 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)A-isopropillA-({(1S,4S)-5-[4- (trif|uorometi|)pirimidjn-2-il]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|}carbonil)cic|opent- 2-en-1-il]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol 5 Preparado conforme descrito no exemplo 2 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-eno-1-carboxÍlico e pulando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M"H) = 510,2692 esperado, 510,2926 " observado; 'H RMN (400 MHz, CDClj õ ppm 8,43-8,42 (1 H), 6,75-6,74 (IH), 5,90-5,77 (2H), 5,09-4,80 (2H), 4,01-3,16 (13H), 2,86-2,69 (IH), 2,45-2,17 (IH), 2,08-1,30 (7H), 0,82-0,66 (6H) Exemplo 42 O" H
_J jk "£NtycF,
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)-4-isopropill-4-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometi|)piridin-2-ii]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|}carbonil)cjc|opent-2- en-1-il]amino}-4-O-metiPD-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 1 iniciando com ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-i|)-1-isopropi|cic|opent-2-eno-1-carboxÍ|jco e pulando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M"H) = 509,2739 esperado, 509,2680 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDCl,,) i5 ppm 7,55-7,52 (1 H), 6,94-6,89 (IH),
6,52-6,40 (IH), 5,96-5,78 (2H), 5,12-4,84 (2H), 4,07-3,16 (13H), 2,90-2,69 (IH), 2,49-2,21 (IH), 2,12-1,42 (7H), 0,87-0,68 (3H) Exemplo 43 çji kl o
"M>' Q: "' 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1S,4S)A-isopropill4-({(1S,4S)-5-[6- (trif|uorometi|)pirazin-2-j|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-il}carboniI)cjclopent-2-
en-1-il]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 3 iniciando com ácido (1 S,4S)-4-(2,5-d imetil-l H-pirrol-1-i|)-1-jsopropilcic|opent-2-eno-1-carboxÍ|jco e pulando as etapas 1, 2 e 5, usando (3R)-3-metoxitetra-hidro-4H-piran-4- 5 ona na etapa 6, e 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina ao invés de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M"H) = 510,2692 esperado, 510,2699 observado; 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ ppm 8,15 (IH), 8,04-7,95 (IH), 5,93-5,82 (2H), 5,17-4,91 (2H), 4,16-3,18 (13H), 2,91-2,69 (IH), 2,48- 2,21 (IH), 2,10-1,52 (7H), 0,85-0,67 (6H) Exemplo 44 cj^'j'©rF 1,5-an idro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabicicIo[2,2,1]hept-2-il]carboni|}-3-(2,2,2-trif|uoroeti|)cic|openti[]amino}- 2,3-d ideóxi-4-O-metiI-D-eritro-pentitol Preparado conforme descrito no exemplo 24 usando 2,2,2- trifluoroetanol ao invés de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e pulando as etapas 8 e 9. LC/MS (M"H) = 506,2842 esperado, 506,3033 observado; 'H RMN (400 MHZ, cDch) õ ppm 4,86-4,65 (IH), 4,52-4,38 (IH), 4,09-4,03 (IH), 3,93-3,87 (IH), 3,68-3,23 (11H), 2,73-2,68 (IH), 2,55-2,24 (3H), 2,10-2,03 (IH), 1,96-1,89 (IH), 1,85-1,59 (7H), 1,54-1,47 (IH), 1,44-1,39 (9H)
Esquema 3. Preparação dos Exemplos 45 a 59 ¢ncM h, a¶b C( c " " rW'°*' · J"' '°Pn '°it" ?Me SOCF, OMe jd CO§n f, g ,At,bN%^,PÇ O> e NCOfn L> 'Áá(g" M 'L' "HOF" " \íiôt" ?Me cocf,
I 'j OMe cocf,
I o OMe h o ctcr'°°' " '— ^t · 1> """. rjj" · Nj"j °" ^'°C' °" ^'°hRíLYF :" HO >m' / n r> .°Njj d~j =ÈR$L'"Ar a) NaOH, MeOH, H2O; b) BnOH, EDC, DMAP; C) LDA, R,COR,; d) NH2OH*HCI, NH2OH*H2O, MeOH; e) MeO-piranona, Na(OAc)3BH; f) TFAA; 5 g) AcCl, piridina; h) H2, Pt/C; i) (COCl)2; j) arilpiperazina; k) K2CO,, MeOH; 1) NaBH4; m) HCl/dioxana; n) Ar-Cl, calor ou catalisador de Pd Exemplo 45 "O O jG' ,,ÜRôj': 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1 S,4S)-5-[6-(trif|uorometi|)piridin-2-il]-2,5-diazabicic]ol2,2,1]hept-2- il}carboniI)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol Etapa 1. (4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-eno-1-carboxilato de benzila /==( \ HJCO,Bn Uma solução de 11,04 g (50,4 mmols) de (1R,4S)-4-(2,5-dimetil- 1H-pirro|-1-iI)cjclopent-2-eno-1-carboxi|ato de metila e 40 mL de hidróxido de sódio a 2,5 M em 100 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos, em seguida concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol.
A solução aquosa residual foi adicionada a uma mistura agitada de 20 g de ácido cÍtrico, 100 mL de água, e 100 mL de diclorometano.
As fases 5 foram separadas e a aquosa foi extraída com duas porções adicionais de diclorometano.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o ácido correspondente como uma go- ma marrom (10,98 g). A uma soIução agitada deste ácido, 10 mL (96 mmols) de álcool benzílico, e 1,74 g (14 mmols) de DMAP em 50 mL de diclorometano foram adicionados 13 g (69 mmols) de EDC, em cinco porções iguais durante 30 min.
Depois de 18 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o xarope residual foi particionado entre éter e água.
A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, com uma retroextração das fases aquosas com éter.
As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), e concentradas sob pressão reduzida.
Cromatografia por cintilação do material bruto sobre sÍlica usando 10% de acetato de etila em heptano proporcionou 13,75 g (93%) do composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q apresentou uma mistura a 60:40 de epímeros: õ ppm 2,09 - 2,32 (m, 1 H) 2,20 (s, 6 H) 2,67 - 2,85 (m, 1 H) 3,62 - 3,70 (m, 0,6 H) 3,85 - 3,92 (m, 0,4 H) 5,16 (2s, 2 H) 5,26 - 5,34 (m, 0,6 H) 5,49 - 5,56 (m, 0,4 H) 5,74 (br. s., 2 H) 5,93 - 6,04 (m, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 5 H). TLC Rf 0,32 e 0,25 (10% de acetato de etila em hexano)- LC-MS ES+ 296,2- Etapa 2. (1R,4S)A-(2,5-dimeti|-1H-pirrol-1-i|)-1-(1-hidroxiciclobuti|)cic|opent- 2-eno-1-carboxilato de benzila o
" Hoíj°7C A uma soIução agitada a frio (-78 C), de 6,17 g (20,9 mmols) de (4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrok1-il)ciclopent-2-eno-1-carboxilato de benzila (Preparação SRT-0233) em 40 mL de THF a seco, sob Ar, foram lentamente adicionados 23,3 mL de uma soIução comercial a 1,8 M de LDA.
A solução resultante foi aquecida até O°C, agitada naquela temperatura por 10 min, e em seguida esfriada de novo até -78°C pela adição de 2,3 mL (31 mmols) de ciclobutanona.
Esta solução foi agitada a -78°C por 1 h, em seguida extinta a -78°C pela Ienta adição de uma soIução de 4,0 mL de HCI a 12 N em 10 mL 5 de THF.
Acetato de etila e excesso de ácido cítrico a 1 M foram adicionados e a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente.
Elabora- ção extrativa foi seguida por cromatografia por cintilação sobre sÍlica usando 25% de acetato de etila em heptano para proporcionar 5,55 g (73%) do composto do título como um óleo âmbar espesso. 'H RMN (400 MHz, CLO- lO ROFÓRMIO-Q 15 ppm 1,44 - 1,56 (m, 1 H) 1,88 - 2,31 (m, 6 H) 2,12 (s, 6 H) 2,27 (dd, j=14,7,7,5 Hz, 1 H)2,76 (dd, j=14,5, 9,0 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 5,26- 5,32 (m, 1 H) 5,71 (s, 2 H) 6,06 (dd, 1 H) 6,10 (dd, 1 H) 7,30 -7,39 (m, 5 H). TLC Rf 0,36 (30% de acetato de etila em hexano). LC-MS ES+ 366,2. Etapa 3. (1R,4S)A-amino-1-(1-hidroxicic|obutil)cic|opent-2-eno-1-carboxi|ato de benzila H,NCO,Bn riob Uma mistura de 5,52 g (15,1 mmols) de (1R,4S)-4-(2,5-dimetil- 1H-pirro|-1-i|)-1-(1-hidroxiciclobutj[)cic|opent-2-eno-1-carboxi|ato de benzila (Preparação SRT-0229), 8,20 g (120 mmols) de cIoridrato de hidroxilamina, e 7,0 mL de hidroxilamina aquosa a 50°/o (100 mmols) em 50 mL de metanol foi aquecida a 68°C por 8 h, e em seguida resfriada.
Água suficiente foi adi- cionada para dissolver os cristais que depositaram, e a solução foi concen- trada sob pressão reduzida para remover o metanol.
A mistura resultante foi trazida até pH -10 com NaOH aq. e em seguida extraída com várias porções de diclorometano.
A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e em seguida concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4,15 g (96%) da amina do título como um óleo quase incolor, de pureza suficiente para a reação subsequente. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q 15 ppm 1,42 - 1,53 (m, 1 H)1,85 (dd, 1 H)1,88-2,08(m, 4 H)2,19-2,27 (m, 1 H) 2,46 (dd, j=14,5, 8,3 Hz, 1 H) 3,97-4,02 (m, 1 H)4,70 (s, 1 H) 5,16 (s, 2 H)5,84 (dd, j=5,6, 1,6 Hz, 1 H) 5,98 (dd, j=5,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,31 -7,38 (m, 5 H). LC-MS ES+
288,2. Etapa 4. 1,5-Anidro-34[(1S,4R)A-[(benzi|óxi)carboni|1A-(1- hidroxiciclobuti|)cic|opent-2-en-1-iI]amino}-2,3-dideóxiA-O-meti|-D-eritro- pentitol OMe ,AmNco,Bn
5 '" Uij Uma solução de 3,83 g (13,3 mmols) de (1R,4S)-4-amino-1-(1- hidroxiciclobutil)ciclopent-2-eno-1-carboxHato de benzila (Preparação SRT- 0235) e 1,89 g (14,5 mmols) de (3R)-3-metoxitetra-hidro-4H-piran-4-ona em 26 mL de diclorometano foi agitada com peneiras moleculares de 3A ativa- lO das por 10 min, e em seguida resfriada até 0 C.
Triacetoxiborohidreto de só- dio (3,35 g, 15,8 mmols) foi adicionado em várias porções durante 10 min, e a mistura foi agitada por 1,5 h.
A mistura turva foi adicionada a diclorometa- no e NaHCO3 + NaOH aquosos (pH -14), e a fase aquosa foi extraída com várias porções adicionais de diclorometano.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida.
Cromatografia por cintilação do resíduo sobre sÍlica usando 3 a 5°/0 de amônia metanólica (7M) em diclo- rometano proporcionou 3,94 g (74°6) do composto do título como um óleo amarelo. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q i5 ppm 1,41 - 1,52 (m, 1 H)
1,55 - 1,64 (m, 1 H) 1,64 - 1,79 (m, 2 H) 1,86 - 2,09 (m, 5 H) 2,19 - 2,29 (m, 1 H) 2,41 (dd, j=14,2, 7,7 Hz, 1 H) 2,84 -2,91 (m, 1 H) 3,17- 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 3,88 -3,96 (m, 2 H)4,00 (dd, j=12,3, 4,4 Hz, 1 H) 5,10 -5,20 (m, 2 H) 5,88 - 5,93 (m, 1 H) 6,00 (dd, j=5,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 5 H). TLC Rf 0,41 (4% de amônia metanólica a 7 M em diclorometano). LC-MS ES+ 402,1. Etapa 5. 1,5-An jdro-34[(1S,4R)A-l(benzi|óxi)carboni|]-4-(1- hidroxicic|obuti[)cicIopent-2-en-1-ii1(trif|uoroaceti|)amino}-2,3-dideóxi-4-O- metil-D-eritro-pentitol OMe cocf, KÁCO,Bn
0~) ,,tj
A uma soIução agitada a frio (0°C), de 805 mg (2,00 mmols) de 1,5-anidro-34[(1S,4R)A-[(benzi|óxi)carboni|]-4-(1-hidroxicic]obuti|)cic|opent- 2-en-1-il]amino}-2,3-dideóxiA-O-metil-D-eritro-pentitol e 0,87 mL (5,0 mmols) de di-isopropiletilamina em 6 mL de diclorometano foi adicionado gota a gota 5 0,61 mL (4,4 mmols) de anidrido trifluoroacético. A solução foi agitada por 2 h, em seguida agitada com citrato de sódio aquoso por 30 min. A fase orgâ- nica foi separada, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida até 1,36 g de óleo marrom. Este foi dissolvido em 5 mL de metanol e tratado com 2 mL de amônia metanólica a 7 M. Depois de 1 h, a solução foi concen- lO trada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado sobre sÍlica u- sando 15 a 2Ó°/o de acetato de etila em diclorometano para proporcionar 1,11 g (111%) do composto do título como um óleo âmbar, ainda retendo algum solvente. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q ô ppm 1,37 - 1,49 (m, 1 H) 1,50- 1,57 (m, 1 H) 1,78 -2,00 (m, 3 H) 2,01 -2,10 (m, 1 H) 2,26- 2,38(m,3 H)2,40-2,53(m,1 H)3,1O(br.s.,O H)3,31 (d,j=13,0 Hz, 1 H) 3,39-3,45(m,1H)3,43(s,3H)3,50(t,j=11,4Hz,1H)3,89(d,j=11,6Hz, 1 H)4,06 -4,14 (m, 1 H)4,19 (d, j=13,0 Hz, 1 H) 5,00 (t, 1 H) 5,14 (d, J=12,3Hz,1H)5,30(d,j=12,3Hz,1H)5,78(dd,j=5,8,2,OHz,1H)6,12 (dd, j=5,8, 2,0 Hz, 1 H) 6,57 (br. s., 1 H) 7,28 - 7,42 (m, 5 H). TLC Rf 0,34 (25% de acetato de etila em diclorometano). LC-MS ES+ 498,2. Etapa 6. 3-[{(1S,4R)-4-{1-(Acetilóxi)cic|obuti|]A-[(benzi|óxi)carboni|1ciclopent- 2-en-1-il}(trif!uoroacetil)amino]-1,5-an idro-2,3-dideóxi-4-O-metiI-D-eritro- pentitol ?Me COCF,
I NCO,8n '" tXj A uma solução agitada de 3,58 g (7,2 mmols) de 1,5-anidro-3- {[(1S,4R)A-[(benzi|óxi)carboni[]-4-(1-hidroxicic|obuti|)cic1opent-2-en-1- i|](trif|uoroaceti|)amjno}-2,3-dideóxi-4-O-meti|-D-eritro-pentitol, 1,6 mL (9,2 mmols) de di-isopropiletilamina, e 100 mg (0,82 mmol) de DMAP em 10 mL de diclorometano foram adicionados gota a gota 5,1 mL (72 mmols) de clore- to de acetila. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, em seguida resfriada em gelo e extinta com NaHCO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída com diclorometano adicionai, e as fases orgânicas combinadas fo- ram secadas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia por cintilação do resíduo sobre sÍlica usando 8 a 1O°/o de acetato de etila em 5 diclorometano proporcionou 2,63 g (68%) do composto do título como um óleo amarelo viscoso. 'H RMN (400 MHz, cLoRoFóRM|o-a) 15 ppm 1,35 - 1,48 (m, 1 H) 1,54 - 1,61 (m, 1 H) 1,82 - 1,94 (m, 1 H) 1,88 (s, 3 H) 2,17 - 2,26 (m, 1 H) 2,34 (dd, j=14,7, 9,9 Hz, 1 H) 2,43 - 2,64 (m, 5 H) 3,32 (d, j=12,6 Hz, 1 H) 3,37-3,43(m, 1 H) 3,43(S, 3 H)3,46-3,55(m, 1 H)3,84- 3,94(m, 1 H)4,09-4,15(m, 1 H)4,19 (d,j=13,0 Hz, 1 H)4,98- 5,05 (m,1 H) 5,08 (d, j=12,3 Hz, 1 H) 5,23 (d, j=12,3 Hz, 1 H)5,75 (dd, j=5,8, 2,0 Hz, 1 H)6,16 (dd, j=5,8,2,4 Hz, 1 H)7,28-7,43 (m, 5 H).TLC Rf 0,39(10% de acetato de etila-diclorometano). LC-MS ES+ 540,2. Etapa 7. 3-f{(1 R,3S)-3-[1-(Aceti|óxi)cic|obuti|1-3- carboxicic|opentil}(trif|uoroaceti|)amino1-1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-meti|-D- eritro-pentitol ?Me COCF,
I
NCOOH &J Èít Uma mistura de 2,62 g (4,86 mmols) de 3-[{(1S,4R)-4-[1- (acetilóxi)cjc|obuti|]-4-[(benzjlóxi)carboni|]cic|opent-2-en-1- i|}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-meti!-D-eritro-pentitoI e 750 mg cada de 5°/0 de Pt/C e 5°/0 de Pd/C em 10 mL de ácido acético foi agitada rapidamente sob 345 kPa (50 psi) de gás hidrogênio por 18 h, em seguida filtrada através de terra diatomácea para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, com tolueno adicionado para remover azeotropicamente o ácido acético, para proporcionar 2,25 g (103%) do composto do título como uma espuma branca. 'H RMN (400 MHZ, CLO- ROFÓRMIO-Q õ ppm 1,50 - 1,71 (m, 3 H) 1,74 - 1,84 (m, 1 H) 2,02 (s, 3 H) 2,04-2,17 (m, 1 H) 2,34 -2,55 (m, 5 H) 2,60 (dd, j=14,3, 8,5 Hz, 1 H) 2,66- 2,81 (m, 2 H)3,30(d,j=13,0 Hz, 1 H) 3,35-3,39 (m, 1 H)3,42 (s, 3 H)3,47 -3,56(m,1 H)3,83-3,91(m,1 H)4,13(dd,j=11,6,4,4 Hz, 1 H)4,16-4,23
(m, 1 H) 4,26 -4,38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452,1. Etapa 8. 34[(1R,3S)-3-[1-(Aceti|óxj)cic|obutj|]-3-{[(1S,4S)-5-(terc- butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- il]carbonil}ciclopentil](trifluoroacetil) amino}-1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil- 5 D-eritro-pentitol b!:!),:4n,o,
Uma solução agitada de 1,42 g (3,15 mmols) de 3-[{(1R,3S)-3- [1-(acetj|óxi)cic|obuti|]-3-carboxicic|opentii}(triHuoroaceti|)amino]-1,5-an idro- 2,3-dideóxi-4-O-metiPD-eritro-pentitol em 6 mL de diclorometano foi tratada sob argônio com 6,5 mL de uma solução a 2 M de diclorometano de cloreto de oxalila e 2 gotas de DMF a seco.
Depois de 2 h, a solução foi levada à secagem sob pressão reduzida para proporcionar o cloreto de ácido como uma espuma amareia.
Este material foi dissolvido em 8 mL de diclorometano.
A 6 mL de solução agitada foram adicionados 562 mg (2,84 mmols) de (1S,4S)-(-)-2- Boc-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]heptano e 1,2 mL (6,9 mmols) de di- isopropiletilamina.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, em seguida particionada entre diclorometano e ácido cítrico aquoso a 1 M.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão re- duzida.
Cromatografia por cintilação do resíduo sobre sÍlica usando 40 a 50% de acetato de etila em diclorometano proporcionou 1,44 g (97%) do composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-Q ô ppm 1,34 - 1,62 (m, 12 H) 1,73 - 1,88 (m, 2 H) 1,88 - 2,27 (m, 7 H) 2,29 -2,41 (m, 1 H) 2,40 - 2,65 (m, 4 H) 2,66 - 2,80 (m, 1 H) 3,27 - 3,64 (m, 9 H) 3,81 - 3,89 (m, 1 H) 4,08 - 4,24 (m, 2 H) 4,37 - 4,60 (m, 2 H) 4,85 - 4,94 (m, 1 H). TLC Rf 0,36 (1:1 acetato de etila em diclorometano). LC-MS ES+ 632,3. Etapa 9. 1,5-Anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-
diazabicic[of2,2,11hept-2-il]carbonil}-3-(1-hidroxicic|obuti|)ciclopentil1 (trifluo- roacetil)amino}-2,3-dideóxiA-O-metil-D-eritro-pentitol
,l:§AA, Uma mistura de 1,43 g (2,26 mmols) de 3-{[(1R,3S)-3-{1- 5 (aceti|óxi)ciclobutil]-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarboni|)-2,5-diazabicic|o[2,2,1] hept-2-i|]carboni|}cic|opentjl](trif|uoroacetjI)aminoµ1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O- metil-D-eritro-pentitol e 1,60 g (11,6 mmols) de carbonato de potássio pulve- rizado em 8 mL de metanol foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, em seguida particionada entre diclorometano e salmoura, com água suficien- lO te para dissolver os sólidos.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concen- trada sob pressão reduzida.
Cromatografia por cintilação do resíduo sobre sÍlica usando acetato para proporcionar 1,33 g (100%) do composto do título como uma espuma branca. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q ;ôppm 1,34 - 1,62 (m, 10 H) 1,66 - 2,93 (m, 15 H) 3,20 - 3,63 (m, 8 H) 3,66 - 4,03 (m, 3 H) 4,06 -4,24 (m, 3 H) 4,25 - 4,65 (m, 2 H) 4,68 - 5,29 (m, 1 H). TLC Rf 0,33 (EtoAc). LC-MS ES+ 590,3. Etapa 10. 1,5-Anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabicicloÍ2,2,1]hept-2-il]carboni|}-3-(1-h jdroxicic|obuti|)cic|opentil1amino}- 2,3-d ideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol "O O
,, jU'ÚM°Y Uma mistura de 1,31 g (2,23 mmols) de 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3- {[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabicjc|o[2,2,1]hept-2-il]carbonil}-3-(1- hidroxicic|obutiI)ciclopenti|](trifluoroaceti|)amino}-2,3-dideóxi-4-O-meti|-D- eritro-pentitol e 860 mg (23 mmols) de borohidreto de sódio em 6,3 mL de etanol foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, em seguida particiona- da entre água e diclorometano.
A fase aquosa foi extraída com diclorometa-
no adicional, e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida.
Cromatografia por cintilação sobre sÍlica usando 6 a 15% de metanol em diclorometano proporcionou 1,08 g (98%) do composto do título como uma espuma branca. 'H RMN (400 MHZ, CLORO- 5 FóRMlo-a) õ ppm 1,42 - 1,47 (m, 9 H) 1,56 - 2,35 (m, 14 H) 2,72 (br. s., 1 H) 3,11 -3,68 (m, 10 H) 3,90-3,98 (m, 1 H)4,08 (dd, j=12,6, 2,7 Hz, 1 H)4,38 - 4,58 (m, 1 H) 4,84 - 5,16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494,3. HRMS calculada pa- ra C26H43N3O6: 494,3230; encontrado: 494,3260. Etapa 11. Dicloridrato de 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5- diazabjcic|o[2,2,11hept-2-i|carbonil]-3-(1-hidroxiciclobuti|)cjclopenti|]aminoµ- O-metil-D-eritro-pentitol "O h o
ÇJÁ ^-, A 902 mg (1,827 mmol) de 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5- (terc-butoxicarboni|)-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2-i|]carboni[}-3-(1- hidroxicic|obutil)ciclopenti|]amino}-2,3-dideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol fo- ram adicionados 10 mL de HCl a 4 M em dioxana, e umas poucas gotas de metanol suficientes para proporcionar uma solução clara.
A solução foi agi- tada em temperatura ambiente por 45 minutos, em seguida concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 973 mg do sal intermediário como uma espuma. 'H RMN (400 MHZ, MeOD) ô ppm 1,57 - 1,70 (m, 1 H) 1,73 - 1,93 (m, 4 H) 1,93 -2,10 (m, 4 H) 2,14 -2,28 (m, 2 H) 2,29 -2,44 (m, 3 H) 2,46 - 2,59 (m, 2 H) 3,35 -3,77 (m, 12 H) 3,98 (dd, j=11,6, 4,4 Hz, 1 H)4,26 (d, j=13,3 Hz, 1 H)4,45(S,1 H)5,21 (br.
S.,1 H). LC-MS ES+394,2. Exemplo 45 "O O
,, jy =ob'"qY:ji: 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-d iazabiciclo[2,2,1]hept-2-
il}carboni|)cic|opentij]amino}-4-O-meti|-D-erjtro-pentito| Uma solução de 93 mg (0,20 mmol) de dicloridrato de 1,5- anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbonil]-3-(1-h idroxiciclobutil)ciclopentil]am ino}-4-O-metikD-eritro-pentitol, 5 91 mg (0,49 mmol) de 2-cloro-6-trif1uorometilpiridina, e 0,14 mL (0,80 mmol) de di-isopropiletilamina em 0,5 mL de DMSO foi aquecida a 80 °C por 18 h, em seguida resfriada e particionada entre acetato de etila e água.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida.
O mate- rial bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa usando como a fase móvel acetonitrilo-água contendo 0,05% de TFA. 'H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-Q D ppm 1,46 - 2,52 (m, 16 H) 3,26 - 3,54 (m, 8 H) 3,53 - 3,92 (m, 4H)4,02(dd,j=11,8,4,3Hz,1H)4,22(d,j=13,OHz,1H)5,01(d,j=14,3 Hz,2H)6,47(d,j=8,5Hz,1H)6,93(d,j=7,5Hz,1H)7,56(t,j=8,OHz,1 H). HRMS calculada para C27H37N4O4F3: 539,2845; encontrado: 539,2894. Exemplo 46 "O O j±' ,,bu-Yz N~ »
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-l4-(trifluorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)ciclopenti|]amjnoµ-O-metil-D-eritro-pentjto| O composto do título foi preparado em um modo análogo ao descrito no Exemplo de Preparação 45. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MIO-Q ô ppm 1,57 -2,31 (m, 14 H) 2,33 -2,47 (m, 2 H) 2,49 - 2,62 (m, 1 H) 3,28 - 3,54 (m, 7 H) 3,57 - 3,91 (m, 4 H) 4,02 (dd, j=11,8, 4,3 Hz, 1 H) 4,22 (d,j=13,3 Hz, 1 H)5,07 (br. s., 1 H) 5,25 (s, 1 H)6,88-6,96 (m,2 H)8,14 (d, j=6,5 Hz, 1 H). HRMS calculada para C27H37N4O4F3: 539,2845; encon- trado: 539,2894. Exempio 47
"O O m' - rib ' '!'-) =,Ü'L'7:jk: 1,5-Anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimid in-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i1}carbon j])cic|opentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentito| 5 O composto do título foi preparado em um modo análogo ao descrito no Exemplo de Preparação 45. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- Mlo-cj) i5 ppm 1,65 -2,51 (m, 15 H) 2,52 -2,64 (m, 1 H) 3,35 (s, 3 H) 3,44 (d, j=13,7HZ,1 H)3,49-3,98(m,7H)4,19(dd,j=11,4,4,6Hz, 1 H)4,35(d, j=14,0 Hz, 1 H) 5,07- 5,48 (m, 2 H)7,16 (d, j=6,5 Hz, 1 H) 8,49 (d, j=6,5 Hz, 1 H). HRMS calculada para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2812.
Exemplo 48 "O O A» - ':'1> ' J,F 6-) =oÕ"'"i7"' r 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[2-(trif|uorometi|)pirimidinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboniI)cjc|openti]]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol O composto do título foi preparado em um modo análogo ao descrito no Exemplo de Preparação 45. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MIO-Q 6 ppm 1,57-2,53(m, 16 H) 3,31 (d, j=13,3 Hz, 1 H)3,35 -3,79 (m, 1OH)4,03(dd,j=11,4,4,3Hz,1H)4,23(d,j=12,6Hz,1H)5,11(s,1H) 5,29 (br. s., 1 H) 6,23 - 6,75 (m, 2 H) 8,30 (d, j=6,1 Hz, 1 H). HRMS calcula- da para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2891. Exemplo 49
"O O b±'47mnj^,-i: N~N
1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometil)pirjmidinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentjtol 5 O composto do título foi preparado em um modo análogo ao descrito no Exemplo de Preparação 45. 'H RMN (400 MHZ, CHLOROFORM- à) D ppm 1,56 - 2,35 (m, 14 H) 2,36 - 2,44 (m, 1 H) 2,45 - 2,54 (m, 1 H) 3,32 (d,j=13,3 Hz, 1 H)3,36-3,92 (m, 10 H)4,04(dd,j=12,3,4,1 HZ,1 H)4,24 (d, j=13,0 Hz, 1 H)5,15 (s, 1 H) 5,23 -5,30 (m, 1 H)6,45 -7,05 (m, 3 H) 8,67 (s, 1 H). HRMS calculada para C26H36N504F3: 540,2797; encontrado: 540,2830. Exemplo 50 "O O
°çr' Ho1j"tkty': ,
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazab iciclo[2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito| Uma soIução de 93 mg (0,20 mmol) de dicloridrato de 1,5- anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|carbonil]-3-(1-hidroxicic|obuti!)cic|opentil]amino}A-O-meti|-D-eritro-pentito|, 121 mg (0,442 mmol) de 2-iodo-6-trifluorometilpirazina, 326 mg (1,0 mmol) de carbonato de césio, 24 mg (40 umols) de XantPhos, e 16 mg (28 umols) de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (0) em 0,8 mL de dioxano e 0,4 mL de DMSO foi aquecida a 80°C sob argônio por 18 h, em seguida resfriada e par- ticionada entre acetato de etila e água.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida.
Cromatografia por cintilação do resíduo sobre sílica usando 0-2-4% de amônia metanólica e 3°/0 de metanol em di-
cIorometano proporcionou 89 mg (82%) do composto do título. 'H RMN (400 MHZ, CHLOROFORM-Q ô ppm 1,51 - 2,40 (m, 16 H) 2,65 - 2,74 (m, 1 H) 3,09 - 3,49 (m, 10 H) 3,54 (d, j=9,6 Hz, 1 H) 3,61 - 3,80 (m, 2 H) 3,88 - 3,96 (m, 1 H) 4,06 (dd, j=12,5, 2,9 Hz, 1 H) 4,96 (br. s., 1 H) 5,21 (br. s., 1 H) 5 8,02 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H). HRMS calculada para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2896. Exemplo 51 "O O
Am' - ':'1> ' 'I'—J uj"L'L,, : 1,5-An idro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(Lhidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[2-(trif|uorometi|)piridinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2,2,1]hept-2- il}carboni|)ciclopentil]aminoµ-O-metiI-D-eritro-pentito| O composto do título foi preparado em um modo análogo ao descrito no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, CHOROFÓRMIO-Q) D ppm 1,51 - 2,40 (m, 18 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 3,04 - 3,47 (m, 8 H) 3,59 (d, j=8,5 Hz, 1 H)3,70 (d, j=9,9 Hz, 1 H) 3,86- 3,95 (m, 1 H)4,05 (dd, j=12,3, 2,4 Hz, 1 H) 4,52 (s, 1 H) 5,17 (br. s., 1 H) 6,48 (br. s., 1 H) 6,72 (br. s., 1 H) 8,26 (d, j=5,8 Hz, 1 H). HRMS calculada para C27H37N4O4F3: 539,2845; encontra- do: 539,2979. Exemplo 52 "O o
,, jjjf k!D:cr: 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-31[3-(1-hidróxi-1-meti|eti[)-3-({5-[4- (trifluorometü)piridin-2-il]-2,5-d jazabicic|ol2,2,1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metilpentito| Etapa 1. 4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-(1-hidróxi-1-metiletü)ciclopent-2-eno- l-carboxilato de benzila
:'yii:7c] O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45, Etapa 2 acima. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-Q6ppm1,18(s,3H)1,22(s,3H)2,11(s,6H)2,22(dd,j=14,7,7,5 5 Hz, 1 H)2,88(dd,j=14,7,8,5 Hz, 1 H)3,43 (S, 1 H)5,15-5,23(m,2 H)5,24 -5,31 (m, 1 H) 5,71 (S, 2 H) 5,99 (dd, 1 H)6,03 (dd, 1 H) 7,30 -7,40 (m, 5 H). TLC Rf 0,29 (30% de acetato de etila em hexano). LC-MS ES+ 354,2. Etapa 2 4-amino-1-(1-hidróxi-1-metiletil)cicIopent-2-eno-1-carboxiIato de benzila
O '"~°7Ç: /'OH O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45, Etapa 3 acima. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- M|o-aõppm1,11(s,3H)1,14(s,3H)1,81(dd,j=14,5,4,9Hz,1H)1,85- 1,92@,1H)2,67(dd,j=14,3,8,2 HZ,1 H)3,97-4,03(m,1 H)5,18(S,2H) 5,83 (dd, 1 H) 5,89 (dd, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276,2. Etapa 3 1,5-Anidro-3-({4-[(benzi|óxi)carboni|1A-(1-hidróxi-1- meti|eti|)cjc|opent-2-en-1-il}amino)-2,3-dideóxi-4-O-metilpentito| "O O A"' _ - k,, O I i) 0_) . r r / OH O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45, etapa 4 acima. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MIO-Qõppm1,11(s,3H)1,15(s,3H)1,41-1,66(m,2H)1,68-1,80(m,1 H) 1,87 - 1,94 (m, 1 H) 2,56 - 2,65 (m, 1 H) 2,82 - 2,89 (m, 1 H) 3,24 - 3,46 (m, 7 H) 3,87 - 3,97 (m, 2 H) 3,98 -4,07 (m, 1 H) 5,11 - 5,21 (m, 2 H) 5,84 - 5,97 (m, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 5 H)- TLC Rf 0,34 (4% de amônia metanólica em diclorometano). LC-MS ES+ 390,2. Etapa 4. 1,5-An jdro-3-[{4-[(benzi]óxi)carboni|1A-(1-hidróxi-1-
meti|etil)cic|opent-2-en-1-iI}(triHuoroaceti|)amino]-2,3-dideóxiA-O-meti!pentito| ,;ǧ',;,O I) O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 5 acima. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- 5 MlO-d) i5 ppm 1,35 - 1,75 (m, 2 H) 1,78 - 2,08 (m, 4 H) 2,24 - 2,54 (m, 4 H) 3,31 (d, j=12,6 Hz, 1 H) 3,38 - 3,45 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 3,84- 3,94 (m, 1 H)4,07-4,14 (m, 1 H)4,19 (d, j=13,0 Hz, 1 H)4,95- 5,05(m,1 H)5,14(d,j=12,3 Hz, 1 H)5,31 (d, 1 H)5,78(dd,j=5,6,2,2 HZ,1 H) 6,12 (dd, j=5,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,27 - 7,44 (m, 5 H). Rf -0,34 (25% de ace- lO tato de etila-diclorometano). LC-MS ES+ 498,2.
Etapa 5. 3-[{4-[1-(aceti|óxi)-1-metijetil1A-[(benziIoxi)carboniI1 ciclopent-2-en- 1-il}(trifluoroacetil)amino]-1 ,5-anidro-2,3-d ideóxi-4-O-metilpentitol ,!gj,:o , , °=( O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 6 acima. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MIO-Q Ô ppm 1,49 (S, 3 H) 1,53 - 1,61 (m, 4 H) 1,82 - 1,86 (m, 3 H) 2,38 - 2,57 (m, 2 H) 3,32 (d, J=13,0 Hz, 1 H) 3,37 - 3,44 (m, 3 H) 3,45 - 3,56 (m, 2 H) 3,84 - 3,95 (m, 1 H) 4,05 - 4,23 (m, 2 H) 4,93 - 5,04 (m, 1 H) 5,08 - 5,15 (m, 1 H) 5,26 - 5,36 (m, 3 H) 6,11 (dd, J=5,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,28 - 7,42 (m, 5 H). TLC Rf 0,29 (40% de acetato de etüa-hexano). LC-MS ES+ 550,2 for M+Na. Etapa 6. 3-[{3-[1-(Acetilóxi)-1-metiletiI]-3-carboxiciclopentil} (trifluoroace- til)amino]-1,5-anidro-2,3-d ideóxi-4-O-metilpentitol
)isijíÍ:ooH °=( O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 7 acima. '.H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-Q i5 ppm 0,86 (none, 1 H) 1,51 - 1,91 (m, 10 H) 2,02 - 2,04 (m, 3 H) 5 2,24-2,54 (m, 3 H) 3,31 (d, j=13,0 Hz, 1 H)3,37 (br. s., 1 H) 3,41 -3,46 (m, 3 H) 3,46-3,56(m, 1 H) 3,82-3,91 (m, 1 H)4,08-4,16 (m, 1 H)4,16 -4,23 (m, 1 H) 4,25 - 4,39 (m, 1 H). LC-MS ES+ 440,2.
Etapa 7. 3-[(3-[1-(Aceti|óxi)-1-meti|etil]-3-{[5-(terc-butoxicarboni|)-2,5- diazabicic|o[2,2,1]hept-2-iI]carboni|}cic|openti|)(trif|uoroacetiI)amino]-1 ,5- anidro-2,3-dideóxi-4-O-metilpentitol ,l:y6,,,, O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 8 acima. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MlO-á|) i5 ppm 1,35 - 1,51 (m, 9 H) 1,54 - 1,66 (m, 6 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 1,97 - 2,33 (m, 7 H) 2,36 - 2,65 (m, 2 H) 3,25 - 3,68 (m, 9 H) 3,80 - 3,90 (m, 1 H) 4,06 -4,25 (m, 2 H) 4,34 -4,64 (m, 2 H) 4,88 -4,99 (m, 1 H). TLC Rf 0,38.
LC-MS ES+ 642,3 (M+Na).
Etapa 8. 1,5-Anidro-3-{[3-{[5-(terc-butoxicarboni|)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-i|]carbonilb3-(1-hidróxi-1-meti|etil)ciclopentil](triAuoroacetil)aminoF2,3- dideóxi-4-O-metilpentitol ,!:f4,4n,oY
O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, Etapa 9 acima. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓR- MIO-Q l5 ppm 1,08 - 1,28 (m, 5 H) 1,36 - 2,77 (m, 18 H) 3,25 - 3,57 (m, 8 H) 3,68 - 3,91 (m, 2 H) 4,06 - 4,24 (m, 2 H) 4,37 - 4,73 (m, 2 H) 4,82 - 5,00 (m, 1 5 H). TLC Rf 0,30 (2% MeOH em acetato de etila). LC-MS ES+ 578,3. Etapa 9. 1,5-anjdro-3-{[3-{[5-(terc-butoxicarboni])-2,5-diazabicic|o[2.2.11hept- 2-il]carbonil}-3-(1-hidróxi-1-meti|eti|)cjc|opentjl]aminoF2,3-dideóxi-4-O- metilpentitol "O O ò^Qm°Y O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 10. 'H RMN (400 MHZ, cLoRoFóRMIo-a) 15 ppm 1,10 - 1,26 (m, 6 H) 1,37 - 1,90 (m, 16 H) 2,23 - 2,52 (m, 2 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,10 - 3,72 (m, 10 H) 3,84 - 3,97 (m, 1 H) 4,03 -4,12 (m, 1 H) 4,34 - 4,62 (m, 1 H) 4,80 - 4,99 (m, 1 H). TLC Rf 0,19 (4°6 de amônia meta- nólica em diclorometano). HRMS calculada para C25H43N3O6: 482,3230; encontrado: 482,3276.
Etapa 10 1,5-Anidro-2,3-d ideóxi-3-{[3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|carboni|)-3-(1-hidróxi-1-meti|eti|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|pentito| "O o ò1jyU:,'g O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no exemplo 45, etapa 11 acima. 'H RMN (400 MHZ, CD3OD) ô ppm 1,16 (s, 3 H) 1,23 - 1,25 (m, 3 H) 1,62 - 2,34 (m, 7 H) 2,66 (br. s., 2 H) 3,33 - 3,68(m, 14 H)3,98 (dd,j=11,8,4,6 Hz, 1 H)4,26 (d,j=13,3 Hz, 1 H)4,44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382,3.
Exemplo 52
"O O
&Jf' 'yjCyk: 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[4- (trifluorometiI)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- il}carboni|)cic|opentiI]amjnoµ-O-meti[pentitoI
5 O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHZ, DMSOAJ õ ppm 1,00 - 1,20 (m, 6 H) 1,48 - 1,60 (m, 1 H) 1,65 - 2,47 (m, 8 H) 3,13 - 3,22 (m, 1 H) 3,23 - 3,54 (m, 8 H) 3,55 - 3,64 (m, 1 H) 3,80 - 3,90 (m, 1 H) 4,08 - 4,16 (m, 1 H) 4,87 - 5,02(m,1 H)5,15-5,26(m,1 H)6,84(d,j=5,1 HZ,1 H)8,28(d,j=5,5Hz,1 H)- HRMS calculada para C26H37N4O4F3: 527,2845; encontrado: 527,2939. Exemplo 53 ~O O ô" k,urYk: NfN
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-34[3-(1-hidróxi-1-metileti|)-3-({5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metilpentito| O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 15 ppm 0,92 - 1,19 (m, 6 H) 1,48 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 2,47 (m, 8 H) 3,09 - 3,68 (m, 10 H) 3,81 - 3,91 (m, 1 H) 4,06 -4,18 (m, 1 H) 4,87 - 5,04 (m, 1 H) 5,09- 5,33 (m, 1 H) 8,29 - 8,64 (m, 2 H). HRMS calculada para C25H36N5O4F3: 528,2797; en- contrado: 528,2812. Exemplo 54 "O O
Ci^Ot,'CNYN~, '-: N~»
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[4- 4trif|uorometi|)pirimidjn-2-iI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i[}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-metilpentitol
O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à 5 descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 0,99 - 1,20 (m, 6 H)1,45- 1,64 (m, 1 H) 1,63-2,18 (m, 7 H)2,25-2,47 (m, 2 H) 3,13-3,65 (m, 10 H) 3,78-3,91 (m, 1 H)4,12 (dd, 1 H) 4,87 -5,04 (m, 2 H) 5,20 (br. s., 1 H) 8,67 (d, j=3,8 Hz, 1 H). HRMS calculada para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2856. Exemplo 55 "O O c('M,u,Yk: N-N"J
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-H]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carbonil)cic|opentiI]aminoµ-O-metilpentjto|
O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, DMSO-dj ô ppm 0,87 - 1,20 (m, 7 H) 1,49 - 2,46 (m, 10 H) 3,16 - 3,73 (m, 10 H) 3,79 - 3,89 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 1 H) 5,20 - 5,31 (m, 1 H) 8,30 - 8,61 (m, 2 H) 8,84 (S, 1 H). HRMS calculada para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2863. Exemplo 56 "O O
C^OtHC:k: 1,5-Anidro-2,3-d ideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[2- (trifluorometiI)pirimidin4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i!}carbonü)ciclopentil]amino}A-O-metilpentitol
O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 15 ppm 0,96 - 1,20 (m,
6 H) 1,45 - 2,48 (m, 9 H) 3,08 - 3,66 (m, 10 H) 3,80 - 3,89 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 1 H) 4,85 -5,11 (m, 1 H) 5,16- 5,29 (m, 1 H) 8,27 -8,34 (m, 1 H). HRMS calculada para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2927. Exemplo 57 "O O íijf' -h'Gj': 5 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- i]}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti[pentito| O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMIO-Q i5 ppm 0,82 - 1,37 (m, 6 H) 1,64 - 2,67 (m, 10 H) 3,19 - 3,78 (m, 11 H) 3,91 -4,08 (m, 1 H) 4,15 - 4,28 (m, 1 H) 4,93 - 5,09 (m, 1 H) 6,40 - 6,54 (m, 1 H) 6,92 (d, j=7,2 Hz, 1 H) 7,55 (t, j=8,0 Hz, 1 H). HRMS calculada para C26H37N4O4F3: 527,2845; encontrado: 527,2869. Exemplo 58 "O O áycÊ,'c' [, ~-k '":
1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[2- (trif|uorometi|)pirjdin-4-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboniI)cjc|openti[]amino}-4-O-metilpentito| O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 45. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) tíi ppm 0,99 - 1,19 (m,
6 H) 1,47 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 2,46 (m, 9 H) 3,08 - 3,68 (m, 11 H) 3,80 - 3,91(m,1 H)4,07-4,18(m,1 H)4,75-5,28(m,2 H)8,24(d,j=5,8 Hz, 1 H) 8,30 - 8,77 (m, 2 H). HRMS calculada para C26H37N4O4F3: 527,2845; en- contrado: 527,2943. Exemplo 59
"O O Ò^c't:C'z:Yz: 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i]}carboni|)cic|openti|]amjno}-4-O-meti|pentitol 5 O composto do título foi preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 50. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 15 ppm 0,99 - 1,19 (m, 6 H) 1,45 -2,48 (m, 10 H) 3,15- 3,69 (m, 10 H) 3,80- 3,90 (m, 1 H) 4,07- 4,17 (m, 1 H) 4,88 - 5,31 (m, 2 H) 8,20 (S, 1 H) 8,28 - 8,63 (m, 3 H). HRMS calculada para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2905.
Exemplo 60/61 "O O '1ytjÊ:D ,,J '": ((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetra-hidro-2H-piranA-ilamino)-1- (tetra-hidrofuran-3-il)cic|openti|)((1S,4S)-5-(4-(triHuorometi|)piridin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona 'HRMN (400 MHZ, CD,OD) 15 8,20 (d, IH), 7,18 (S, IH), 6,97 (d, IH), 5,11 (m, 2H), 4,24 (d, IH), 3,38-3,99 (m, 17H), 2,87 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,48 (m, IH), 1,90-2,39 (m, 8H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, IH). 'HRMN (400 MHZ, CD,OD) 15 8,20 (d, IH), 7,18 (S, IH), 6,97 (d, IH), 5,11 (m, 2H), 4,24 (d, IH), 3,38-3,99 (m, 17H), 2,87 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,48 (m, IH), 1,90-2,39 (m, 8H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, IH). Exemplo 62/63 "O O oTit),:C': ((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro-2H-piranA-ilamino)-1-
(2,2,2-trmuoro-1-hjdroxieti])cic|openti|)((1 S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)- 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona 'HRMN (400 MHZ, CD3OD) ô 8,23 (d, J= 8HZ, IH), 6,8 (d, j=8HZ, IH), 6,72 (d, j=8 Hz, IH), 5,0 (m, IH), 4,2, (m, IH), 3,85 (m, 2H), 3,6 5 (m, IH), 3,52 (m, IH), 3,30 (s, 3H) 3,4 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (m,1H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 4H), 1,6 (m, 4H) IHRMN (400 MHZ, CD3OD) i5 8,23 (d, J= 8HZ, IH), 6,8 (d, j=8HZ, IH), 6,72 (d, j=8 Hz, IH), 5,0 (m, IH), 4,2, (m, IH), 3,85 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 3,30 (s, 3H), 3,52 (m, 1H),3,4 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (m,1H), 2,0 10 (m, 4H), 1,8 (m, 4H), 1,6 (m, 4H) Exemplo 64 "O O ob'4F:t'z:;': "" ((1 S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetra-hidro-2H-piranA-ilamino)-1- (2,2,2-trif|uoro-1-hidroxjeti|)cic|openti|)((1 S,4S)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4- 15 il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona 'HRMN (400 MHz, CD3OD) i5 8,23(m, IH), 6,6 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,0 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 3,7 (m, IH) 3,6 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) 2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H) Exemplo 65 "O O oCj"rr"'{g,': 20 N\» ((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetra-hidro-2H-piran-4- i|amino)cic|openti|)((1S,4S)-5-(4-(trif|uorometil)piridin-2-i|)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona 'HRMN (400 MHZ, CD3OD) Õ 8,23 (d, J= 8HZ, IH), 6,8 (d,
25 J=8HZ, IH), 6,72 (d, J=16 Hz, IH), 5,0 (m, IH), 4,2, (m, IH), 3,9 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,8 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,2 (m, 4H), 2,0 (m, 4H),
1,8 (m, 4H) Exemplo 66 "O O 'tyUiun gE;
F ((1S,4S)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-2,5-diaza- 5 biciclo[2.2.1]heptan-2-i|)((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro-2H-piranA- ilamino)-1-(tetra-hidrofuran-3-il)ciclopentil)metanona IHRMN (40OMhz, CD3OD), 15 6,6 (m, 3H), 5,0 (m, IH), 4,6 (m, IH), 4,25 (d, j=4Hz, IH), 4,0 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,65 (m, 2H) 3,5 (m, 2H), 3,4 (3H), 3,2 (d, j=4HZ, 2H), 2,8 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,5 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,1 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H),1,6 (m, 2H) Preparação dos Exemplos 67 a 71 Esquema. Prep. de F-221 ,',N&?Nb,, "' h'°>rNH L!=i"RNíj"'= 'F'&íj"" AFID Therapeutics, lnc. l h"q"" "h ^""
RJ a) BOC2O, DIPEA; b)NBS, CC!, em seguida iO°/o de Pd/C, H2; C) Cl-piridina- CF,,, DIPEA, DMF; d) DAST, DCM, O°C; e) 4 N de HCl/dioxano, temperatura ambiente Etapa 1. Preparação de 7-hidróxi-5-(4-(trif|uorometi])pirjdin-2-iI)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1 R,4S)-terc-butila A uma solução de álcool (2,48 g, 11,6 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionada 2-cIoro-5-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 11,0 mmols) e TEA (3,4 mL, 24,2 mmols). Depois de aquecer a mistura a 95 °C de um dia para o outro, a mistura foi vertida em H2O e a mistura aquosa foi extraída 2X com éter. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4) e o solvente foi removi- do para proporcionar um óIeo, o qual depois de cromatografia (sÍlica, EtO-
Ac:Heptano) proporcionou o produto (1,0 g). LC/MS (M+Na) = 382 esperado, 382 observado.
Etapa 2. Preparação de 7-f|uoro-5-(4-(trifluorometi|)pjridin-2-i|)-2,5-diaza- biciclof2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1 R,4S)-terc-butila 5 A uma solução de álcool em DCM a 0 °C foi adicionado DAST gota a gota.
Depois da adição estar completa, a mistura da reação foi deixa- da para aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura am- biente de um dia para o outro.
A mistura da reação foi vertida em NaHCO3 saturado/DCM e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi cole- lO tada, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido para proporcionar um óleo, o qual depois de cromatografia (sÍlica, EtOAc:Heptano) proporcionou o pro- duto desejado (750 mg). LC/MS (M"H) = 362,1491 esperado, 362,1491 ob- servado. 1H RMN (400 MHZ, DMso-dj 15 ppm 8,31 (1 H, d, j=5,5 Hz), 6,85 - 6,96 (2 H, m), 5,35 (1 H, d, j=55,6 Hz), 4,90 (1 H, br.
S.), 4,47 (1 H, d, j=22,7 Hz), 3,64 (1 H, dd, j=10,2, 1,8 Hz), 3,47 - 3,57 (1 H, m), 3,39 - 3,46 (1 H, m), 3,26-3,32(1 H, m), 1,39(9 H,d,j=12,4 Hz). Etapa 3. Preparação de (1S,4R)-7-fluoro-2-(4-(tri¶uorometil)piridin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2.2.¶heptano !
A uma solução de 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila (700 mg, 1,9 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado 4 N de HCl/dioxano (5 mL). A mistu- ra da reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e em seguida diluída com éter para proporcionar um precipitado que foi filtrado e coIetado para proporcionar o produto como o sal de HCl (506 mg). LC/MS (M"H) = 262,0967 esperado, 262,1308 observado; 1H RMN (400 MHZ, METANOL- d4)ôppm8,26(1H,d,j=6,1Hz),7,40(1H,s),7,20(1H,dd,j=6,3,1,0Hz), 5,65 (1 H, dd, j=52,4, 1,9 Hz), 5,28 (1 H, S), 4,70 (1 H, S), 3,92 -4,09 (2 H, m), 3,66 -3,81 (2 H, m), 3,62 (1 H, S) Etapa 4. Preparação de (1S,4R)-7-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]heptano A uma solução de 7-hidróxi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila (5 g, 14 mmols) em dioxano (5 mi) foram adicionados 4 N de HCl/dioxanoa (15 mL)- A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas e em m seguida diluída com éter para proporcionar um precipitado que foi filtrado e coletado para proporcionar o produto como o sal de HCl (4,0 g). LC/MS 5 (M"H) = 260,0 esperado, 260,0 observado; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 3,42 - 3,50 (m, 1 H) 3,67 - 3,72 (m, 1 H) 3,75 - 3,82 (m, 1 H) 4,16 (br.
S., 1H)4,50(d,j=1,81Hz,1H)4,72(br.s.,1H)6,95(d,j=5,13Hz,2H)8,31 (d,j=5,43Hz,1H)9,34(br.s.,1H)9,75(br.s.,1H) Esquema 5 "o oycf3 "o oycf3 Jn o ' jN ,° bj p;ci ¥ u lk'Z/ ,^, ,,, '\L~ ,,, Rcj d'j ' wceemseguidab x= f, oh
;ij tl ~.F, o d~j L-È,xn^ \LnjÍ~"3 a) dcm,tea, Rl R2NH,ta b) 50°6 NaOH, EtOH,ta C) DAST, DCM, 0 OC nj 10
Esquema 6
"¶ OYCF3 "O o'rcF3 u'yj" 2,f 'b'Íç4o¥ O ouceemseguidab
X= F, OH b"]"'¶Nt,,,,) jy ,,,. "' :yr'àç'of a) DCM, TEA, R1 R2NH ,ta b) 50% NaOH, EtOH ,ta C) DAST, DCM, 0 oC; d) 4N HCl/dioxano; e) Pyr-Cl Et3N, DMSO, 100 OC
Exemplo 67 jjjh ~,\ O b-j Lj'\"\:i jjj ""
((1 R,4R,7S)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-iÍ)((1S,3R)-1-isopropi]-3-((3S,4S)-3-metóxj-tetra-hidro- 5 2H-pjran-4-i|amino)cic|openti|)metanona Preparado em uma maneira análoga ao exemplo 1, exceto que usando (1 R,4R,7R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometiI)piridin-2-iI)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano como a amina de Iigação.
LC/MS (M"H) = 529 espera- do, 529 obseNado; 1H RMN (400 MHZ, DMSOAJ õ ppm 8,31 (1 H, d, j=5,1 Hz), 6,92 (2 H, d, j=5,1 Hz), 5,39 (1 H, d, j=55,6 Hz), 4,81 -4,98 (2 H, m), 3,78 - 3,88 (1 H, m), 3,66 - 3,75 (2 H, m), 3,57 - 3,65 (1 H, m), 3,37 - 3,43 (1 H, m), 3,23 - 3,31 (2 H, m), 3,15 - 3,22 (4 H, m), 3,06 - 3,10 (1 H, m), 2,95 - 3,03 (1 H, m), 2,68 - 2,77 (1 H, m), 2,22 - 2,32 (1 H, m), 1,93 - 2,09 (2 H, m), 1,61 - 1,72 (2 H, m), 1,35 - 1,53 (3 H, m), 1,21 - 1,29 (1 H, m), 1,08 - 1,20 (1 H, m), 0,82 (2 H, d, j=6,2 Hz), 0,64 - 0,77 (4 H, m) Exemplo 68
AG, ° '!'J '^°\2 Gj "' ((1 R,4R,7S)-7-hidróxi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- bicic|o[2.2.1]heptan-2-i1)((1S,3R)-1-isopropi|-3-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona A uma solução do cloreto de (1S,3R)-1-isopropil-3-(2,2,2- trifluoro-N-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro-2H-piranA- il)acetamido)ciclopentanocarbonila (185 mg, 0,463 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado Et3N (0,161 ml, 1,16 mmol) e (1R,4R,7R)-7-hidróxi-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-iI)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano (100 mg, 0,386 mmol). A mistura foi agitada por 4 horas, em temperatura ambiente.
A solu- ção foi em seguida Iavada com NaHCO3 (1 X 3 ml), e salmoura (1 X3 ml). A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentra- da, purificada por cromatografia com (100% de EtOAc- 70% de Me- 5 OH/EtOAC) para produzir produto protegido por TFA, o qual foi em seguida tratado com 2 N de NaOH (0,5 ml, 1 mmol) em THF (2 ml) em temperatura ambiente por 4 horas, em seguida purificado por cromatografia com (100% de EtOAC- 100% de MeOH) para produzir 60 mg do produto desejado ( 3O°/, ). LC/MS (M"H) = 527,2845 esperado, 527,2996 observado; 1H RMN (400 MHZ, DMSOAJ 15 ppm 0,64 - 0,76 (m, 4 H) 0,77 - 0,88 (m, 3 H) 1,13 (d, j=1,83 Hz, 1 H) 1,34 (br. s., 1 H) 1,36 - 1,48 (m, 3 H) 1,66 (dt, j=7,69, 3,84 Hz, 1 H) 1,77 - 1,90 (m, 1 H) 1,99 (dt, j=13,55, 6,77 Hz, 2 H) 2,29 (dd, j=12,08, 8,05 Hz, 1 H) 2,73 - 2,79 (m, 1 H) 2,97 - 3,04 (m, 1 H) 3,07 - 3,14 (m, 2 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 3,59 (br. s., 1 H) 3,61 - 3,72 (m, 2 H) 3,75 - 3,88 (m, 1 H) 4,26 (d, j=0,73 Hz, 1 H) 4,44 - 4,55 (m, 2 H) 5,72 (d, j=3,29 Hz, 1 H) 6,75 -6,85 (m, 2 H) 8,27 (d, j=5,49 Hz, 1 H) Exemplo 69 jjjh ° '!'J 'k:L:í ,,, k'j ((1 R,4R)-7-fluoro-5-(4-(trif1uorometiI)piridin-2-il)-2,5-diaza- bjcicio[2.2.1]heptan-2-i|)((1S,3R)-1-isopropi|-3-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)ciciopentil)metanona 2,2,2-trifluoro-N-((1 R,3S)-3-((1 R,4R,7S)-7-hidroxil-2-(4- (trif|uorometil)piridin-2-i|)-2,5-diaza-bicic|o[2.2.1]heptano-5-carbon il)-3- isopropi|ciclopenti|)-N-((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro-2H-piran-4-i|)acetamida (30 mg, 0,057 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foi resfriado até 0 °C e DAST (0,025 ml, 0,086 mmol) foi adicionado à soIução.
A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro e purificada por cromatografia (10% de EtOAc a 100% de MeOH) para produzir o produto desejado (16 mg, 32%). LC/MS (M"H) = 529,2802 esperado, 529,3112 observado; 1H RMN (400 MHz, DMso-dj D ppm 0,67 - 0,78 (m, 5 H) 0,82 (d, j=6,59 Hz, 3 H) 1,23 (br. s., 1 H) 1,50 (d, j=3,66 Hz, 3 H) 1,75 (d, j=4,39 Hz, 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 2,24 - 2,32 (m, 1 H)2,98 (s, 1 H) 3,12 (br. s., 1 H) 3,18 -3,23 (m,4 H)3,31 -3,34(m, 1 H) 3,40 (d, j=10,98 Hz, 1 H)3,62 (d,j=12,08 Hz, 1 H)3,72 (d, j=10,62 Hz, 3 H) 5 3,80 - 3,92 (m, 1 H) 4,87 (br. s., 1 H) 4,90 -4,96 (m, 1 H) 5,31 (d, j=1,83 Hz, 1 H) 5,40 -5,46 (m, 1 H) 6,86 -6,94 (m, 2 H) 8,31 (d, j=5,49 Hz, 1 H) Exemplo 70 yoi4oF 7-hidróxi-5-((1S)-1-isopropil-3-(3-metóxi-tetra-hidro-2H-piranA- ilamino)ciclopentanocarbonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1R,4R,7S)-terc-butila A uma soIução do ácido (1S,3R)-1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N- ((3S,4S)-3-metóxi-tetra-hidro-2H-piran-4- il)acetam ido)ciclopentanocarboxÍlico (0,95 g, 2,5 mmols) em CH2Cl2 (5 mL) sob N2 a 0 °C é adicionado cloreto de oxalila (623 mg, 4,98 mmols) e DMF (3 -gotas). A mistura é deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agi- tada por 2 horas, e em seguida foi concentrada.
O cloreto ácido foi redissol- vido em DCM (10 ml), resfriado até 0 °C, e tratado com 7-hidróxi-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4R,7S)-terc-butila (534 mg, 0,249 mmol), seguido por Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol). A mistura resultante foi aque- cida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas.
A soIução foi em se- guida lavada com NaHCO3 (1 X5 ml), e salmoura (1 X 5 ml). A camada or- gânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada, purifica- da por cromatografia (100% de EtOAc- 60% de MeOH/EtOAc) para produzir o intermediário bruto o qual foi secado e concentrado.
Em seguida foi d issol- vido em EtOH (2 ml) e tratado com NaOH (3 ml, 7,5 mmols) de um dia para o outro.
A mistura da reação foi em seguida purificada por cromatografia (100% de EtOAC- 100% de MeOH) para produzir o produto desejado (300 mg, 25%). LC/MS (M"H) = 482,3230 esperado, 482,3334 observado; 1H
RMN (400 MHZ, DMso-dj 6 ppm 0,67 (dd, j=6,95, 3,66 Hz, 3 H) 0,80 (dd, j=6,59, 2,93 Hz, 3 H) 1,22 (br. s., 1 H) 1,35 - 1,41 (m, 12 H) 1,43 - 1,48 (m, 2 H) 1,55 - 1,68 (m, 2 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 2,16 - 2,28 (m, 1 H)2,66-2,80(m, 1 H)2,97-3,02 (m, 1 H)3,03-3,10 (m, 2 H) 3,17- 5 3,29 (m, 5 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 1 H) 3,61 - 3,74 (m, 1 H) 3,81 - 3,89 (m, 1 H) 3,94 - 4,04 (m, 2 H) 4,24 (br. s., 1 H) 5,65 - 5,77 (m, 1 H) Exemplo 71 b'¶*;oF 7-fluoro-5-((1S,3R)-1-isopropil-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetra-h idro- lO 2H-piran-4-ilamino)cic|opentanocarboni|)-2,5-diaza-bicic|o[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc-butila 7-hidróxi-5-((1S)-1-isopropi|-3-(2,2,2-trif|uoro-N-(3-metóxi-tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciclopentanocarbonil)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,173 mmol) em CH2C|2 (2 m!) foi resfriado até 0 °C e DAST (0,036 ml, 0,259 mmol) foi adi- cionado à solução.
A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro e purificada por cromatografia (10% de EtOAC a 1OO°/o de MeOH) para produ- zir produto protegido por TFA, o qual foi em seguida tratado com NaOH a 2,5 N (0,014 ml, 0,5 mmol) em THF (2 ml) em temperatura ambiente por 4 ho- ras., em seguida purificado por cromatografia com (100% de EtOAC- 1OO°/o de MeOH) para produzir 12 mg do produto desejado (14%). LC/MS (M"H) = 484,3187 esperado, 484,3197 observado; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-@) õ ppm 0,63 - 0,72 (m, 3 H) 0,81 (dd, j=7,14, 1,65 Hz, 3 H) 1,22 (br. s., 1 H) 1,36 - 1,48 (m, 13 H) 1,56 - 1,68 (m, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 2,16 - 2,28 (m, 1 H)2,68-2,79(m, 1H)2,95-3,05(m,1 H)3,15(br.s., 1 H)3,17-3,29(m, 7 H) 3,52 (d, j=10,62 Hz, 2 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,82 - 3,90 (m, 1 H) 4,27 - 4,37 (m, 1 H) 4,69 (br. s., 1 H) 5,08 - 5,35 (m, 1 H) Dados Bio|óçlicos Ensaios de CCR2 in vitro
A capacidade dos novos compostos da invenção para antagoni- zar a função de receptor de quimiocina (por exemplo, CCR2) pode ser de- terminada usando uma triagem adequada (por exemplo, ensaio de alta pro- dutividade). Por exemplo, um agente pode ser testado em um ensaio de aci- 5 dificação extracelular, ensaio de fluxo de cálcio, ensaio de ligação de ligante ou ensaio de quimiotaxia (vide, por exemplo, Hesselgesser et al., J Biol.
Chem. 273 (25): 15687-15692 (1998); a patente internacional No.
WO 00/05265 e a patente internacional No.
WO 98/02151)- Em um ensaio adequado, é usada uma proteína CCR2 a qual pode ser isolada ou derivada de modo recombinante a qual tem no mínimo uma propriedade, atividade ou característica funcional de uma proteína C- CR2 de mamífero.
A propriedade específica pode ser uma propriedade de ligação (por exemplo, um ligante ou inibidor), uma atividade de sinalização (por exemplo, ativação de uma proteína G de mamífero, indução de aumento rápido e transitório na concentração de cálcio livre citosÓlico [Ca++]i, função de resposta celular (por exemplo, estimulação de quimiotaxia ou liberação de mediadores inflamatórios por leucócitos), e similares.
Em um exemplo de ensaio de ligação, uma composição conten- do uma proteína CCR2 ou variante da mesma é mantida sob condições a- dequadas para ligação.
O receptor de CCR2 é contatado com um composto a ser testado, e a ligação é detectada ou medida.
Em um exemplo de ensaio celular, são usadas células as quais são transfectadas de modo estável ou de modo transitório com um vetor ou cassete de expressão tendo uma sequência de ácido nucleico a qual codifica o receptor de CCR2. As células são mantidas sob condições apropriadas para expressão do receptor e são contatadas com um agente sob condições apropriadas para ocorrer ligação.
Pode ser detectada ligação usando técni- cas-padrão.
Por exemplo, a extensão da ligação pode ser determinada em relação a um controle adequado.
Além disso, pode ser usada uma fração celular, tal como uma fração de membrana, contendo o receptor ao invés de células inteiras.
A detecção de ligação ou formação de complexo em um ensaio pode ser detectada diretamente ou indiretamente.
Por exemplo, o agente pode ser marcado com uma marcação adequada (por exemplo, marcação fluorescente, marcação, marcação de isótopos, marcação enzimática, e simi- . lares) e Iigação pode ser determinada por detecção da marcação.
Ligação 5 específica e/ou competitiva pode ser avaliada por estudos de competição ou de deslocamento, usando agente não marcado ou um ligante como um competidor.
A atividade de antagonista de CCR2 de compostos da invenção pode ser reportada como a concentração de inibidor necessária para 50% de 10 inibição (valores da IC50) da ligação específica em ensaios de ligação de receptor usando MCP-l marcada com j125, como ligante, e células mononu- cleares do sangue periférico (PBMCS) preparadas a partir de sangue total humano normal através de centrifugação em gradiente de densidade.
Liga- ção específica é definida como a ligação total (por exemplo, cpm total sobre 15 filtros) menos a ligação inespecífica.
Ligação inespecífica é definida como a quantidade de cpm ainda detectada na presença de excesso de competidor não marcado (por exemplo, MCP-l). - !C,s0,da liqação de CCR2 Células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCS) 20 foram usadas para testar compostos da invenção em um ensaio de ligação.
Por exemplo, 200-000 a 500.000 células foram incubadas com 0,1 a 0,2 nM de MCP-l marcadas com j125, com ou sem competidor não marcado (10 nM de MCP-I) ou várias concentrações de compostos a serem testados.
MCP-I marcada com j12' foi preparada por métodos adequados ou adquiridas de
25 fornecedores comerciais (Perkin Elmer, Boston MA). As reações de ligação foram realizadas em 50 a 250 µL de um tampão de ligação consistindo de 1 M de HEPES pH 7,2, e 0,1% de BSA (albumina sérica bovina), por 30 minu- tos em temperatura ambiente.
As reações de ligação foram terminadas co- lhendo as membranas por rápida filtração através de filtros de fibra de vidro 30 (Perkin Elmer) os quais foram pré-ensopados em 0,3% de polietilenoimina ou Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS). Os filtros foram enxa- guados com aproximadamente 600 µL de tampão de Iigação contendo 0,5 M de NaCl ou PBS, em seguida foram secados, e a quantidade de radioativi- dade ligada foi determinada por contagem em um Contador Gama (Gamma Counter da Perkin Elmer). Mais especificamente, o ensaio que segue pode ser empregado para determinar valores de IC50 para os compostos da presente invenção. Ensaio de Liqação de Molécula Pequena hCCR2 (125-1 hMCP-1) Os seguintes reagentes e suprimentos foram usados no ensaio precedente: MCP-l Biosource no. PHC1013 1 mg reconstituir com 2 ml de tampão de ligação (0,5 mg por ml ou 60 uM) 1251 MCP-l Perkin Elmer no. NEX332 25 uCi reconstituir com 0,2 ml de PBS RPMI 1640 com L-glutamina MediaTech/Cellgro no. 10-040-CM
BSA Sigma no. A2153
HEPES solução a 1 M MediaTech/Cellgro no. 25-060-CL NaCl Sigma no. S7653
SUPRIMENTOS Muliscreen BV Filter Plates Millipore no. MABVN1250
Multiscreen Punch Tips Millipore no.
MADP19650 m Multiscreen Filtration System Vacuum Manifold Millipore no.
MAVM0960R O conteúdo do pacote de leucoforese humana normal, disponí- vel na Biological Specialty Corporation, Colmar, PA., é diluído a 1:1 com PBS, dividido dentro de tubos cônicos de 50 ml (preferencialmente menos de 40 ml por tubo), e reforçado com 10 ml de Ficoll-Paque PLUS (GE Healthca- 5 re 17-1440-02). Os tubos são centrifugados a 2800 rpm em uma centrífuga clínica em temperatura ambiente por 30 minutos, sem freio.
A camada de plasma é succionada, e a camada leucoplaquetária é coletada.
A camada leucoplaquetária coletada é lavada duas vezes com 50 ml de PBS, e centri- fugada a 1400 rpm com freio.
As células são contadas.
As células são em 10 seguida diluídas até 1X1O' células por ml em tampão de ligação.
Lâminas de 96 cavidades (tais como, por exemplo, lâminas Milli- pore MuitiScreen96) são pré-umedecidas com cerca de 100 µ1 de tampão de ligação (RPMI+O,1% de BSA + 20 mM de HEPES), e raspadas (b/oüeQ logo antes da adição de composto. 15 Lâminas com composto a ser testado podem ser vantajosamen- te armazenadas ou tratadas com um sistema automatizado, tal como, por exemplo,.TelCel (Hamilton Storage Technologies, Inc., 103 South Street, Hopkinton, MA 01748 EUA) 5 µ1 de compostos de teste a 50 µM em 100% de DMSO são 20 ponteados sobre lâminas de 96 cavidades de polipropileno de fundo em U. 245 µ1 por cavidade de Tampão de Ligação são adicionados a cada cavidade para concentração de composto a 1 µM em 2°/0 de DMSO. 50 µ1 de composto a 1 µM são transferidos para lâminas Millipo- re pré-molhadas. 25 50 µ1 por cavidade de 1X1OE7 células por ml de PBMCS huma- nas recém-preparadas são adicionados.
As amostras são pré-incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos ou 1 hora.
50 µ1 de 450 pM de 125-I-hMCP-1 (Perkin-Elmer/NEN cat. no.
NEX332025UC) são adicionados para uma concentração final de 125-1- hMCP-1 de 150 pM por cavidade.
A concentração de composto de teste final é 0,333 uM em 150 µ1 5 de voiume total com 0,67% de DMSO em todas as cavidades.
Controles pa- ra este teste consistem em O°/o de inibição e 1OO°/o de inibição com 1 uM de hMCP-1 (condições de saturação). Todas as cavidades são pesqu isadas em duplicata.
Os controles podem ser em replicatas de oito.
As amostras são incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos.
O tampão é succionado através das lâminas Millipore.
As lâmi- nas são Iavadas três vezes com tampão de lavagem Wash Buffer (PRMI + 0,1°6deBSA+20mMdeHEPES+0,4MdeNaC). A lâmina underdrain é removida.
Os filtros das lâminas são dei- xados secar.
Os filtros são em seguida perfurados para dentro de tubos de plástico.
Finalmente, a amostra é contada em um Contador Gama.
Todas as lâminas de lC50 foram repetidas para um n=2. A tabela que segue resume os valores da |C50 identificados atra- vés do ensaio descrito.
Tabela 1. Dados Bio|óAicos Exemplo lC50 (nM) lC50 (nM) 30 min pré-inc 1 hora pré-inc 1 2,47 2 3,16 3 17,8 4 3,98 5 13,3 6 1,73 7 17,1 8 10,7 9 30,7 10 83,8
Exemplo |C50 (nM) lC50 (nM) 30 min pré-inc 1 hora pré-inc 11 6,72 2,44 12 11,1 1,7 13 25,4 3,68 14 10,4 2,3 15 40 4,6 16 9,95 1,1 17 13,7 5,8 18 37,6 8,5 19 20,4 6,35 20 8,59 21 3,1 22 1,1 23 0,94 24 79,7 8,87 25 6,58 0,93 26 29,3 7,85 27 16,2 2,04 28 1,88 29 2,75 30 32,9 11,8 31 6,35 32 13,8 11,7 33 57,3 11,7 34 66,5 6,94 35 28,4 5,52 36 12,6 2,19 37 3,68 38 68,7 '"" 2,02 39 82,9 5,81 40 18,3 41 63,6 42 70,9 43 47,3 44 8,1
Exemplo lC50 (nM) lC50 (nM) 30 min pré-inc 1 hora pré-inc 45 25,3 46 3,19 47 6,16 48 25,3 49 35,8 50 7,14 51 22,8 52 5,4 53 27,6 54 8,46 55 28,3 56 32,8 57 4,34 58 38,5 59 17,7 60 2,4 61 5,9 62 1,3 63 1,1 64 4,7 65 1,5%@30OnM 66 1,7 67 3,4 68 5,4 69 4,3 70 8,7 71 3,7 Modelo de Nefropatia Diabética do Rato Um modelo de nefropatia diabética do rato foi usado para deter- minar o efeito protetor renal da inibição farmacológica de CCR2. O modelo de rato diabético induzido por estreptozotocina (STZ) tem sido extensiva- mente usado para estudar a progressão de doença renal diabética.
A injeção de STZ causa imediata destruição de células B pancreáticas, consequente-
mente hiperglicemia e progressão de nefropatia similar à vista no diabetes melitus humano.
Foi induzido d iabetes em ratos machos Wistar por adminis- tração única de STZ (45 mg/kg, iv). Três dias depois da indução de diabetes, foram avaliados os níveis de glicose sanguínea em jejum.
Animais com ní- 5 veis de glicose sanguínea em jejum maiores do que 200 mg/dL foram incluí- dos no estudo.
Em seguida foram iniciados todos os tratamentos. 1,5-Anidro- 2,3Dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(triHuorometi|)pirimidinA- il]-2,5-diazabicic|oI2.2.1]hept-2-il}carboni|)ciclopentil]amino}A-O-meti|-D- eritro-pentitol foi administrado em doses de 0,03, 0,3, 1, e 10 mg/kg (mpk) (na ração) por 11 semanas.
Coletas de urina de 24 horas foram obtidas em 1, 4, 8, e 11 semanas depois do tratamento para avaliar a excreção urinária de albumina de 24 horas (EUA). Conforme esperado, depois da indução de diabetes houve uma elevação persistente na excreção urinária de albumina durante o decorrer de 11 semanas deste estudo.
Tratamento com 1,5- an idro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirim idin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonii)cjc|opentil]aminoµ-O-meti[-D-eritro-pentito| reduziu significativa- mente a excreção urinária de albumina em doses de 0,3 mpk (1,73 ± 0,69 mg/24 h), 1 mpk (1,09 ± 0,20 mg/24 h), e 10 mpk (0,71 ± 0,22 mg/24 h) comparados com ratos STZ não tratados (4,32 ± 1,34 mg/24 h) na semana 8,eemtodasasdoses(2,17±1,31,1,96±0,85,1,66±0,65,e1,02±0,32 mg/24 h, em dose de 0,03, 0,3, 1, e 10 mpk, respectivamente, vs. 6,36 ± 2,08 mg/24 h, ratos STZ não tratados) na semana 11. Estes dados demons- tram que a inibição farmacológica de CCR2 proporciona proteção renal du- rante o desenvolvimento e a progressão de nefropatia diabética e corrobora o antagonismo de CCR2 como uma nova estratégia terapêutica para tratar doença renal diabética.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula l(a) ou l(b): R:iS"7"-'""' R2 R1 O r,::j,s,_ R1?"À'Uh-,,, R6 R7 l(a) l(b) 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: AéOouCFZ W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF2, O ou S R1 é H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados entre halo, OH, CO2H, CO2-(C1-C6) alquila, ou " 10 (Cj-Cj alcóxi; R' e R' são cada, de modo independente, H, (C1-C6) alquila, (Ci- C6) haloalquila, halo, (C3-C6) cicloalquila, CN, OH, CO2R, OCOR'2; em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substitu- intes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH, CN ou CO,R"; 15 R8 e R' são cada, de modo independente, H, (C1-C6) alquila, (Cj- C6) haloalquila, (C3-C6) cic|oa|qui[a, CN, OH, CO2R, OCOR12; em que a refe- rida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados entre F, (CrCj alcóxi, OH, CN ou CO2R12; R2 e R9, tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem- 20 bros; R4 e R7, tomados juntos podem formar um anel de 5 a 8 mem- bros; R' e R5 são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, (C3-C6) cicloalquila, OH, CO2R12, 25 OCOR", em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH ou CO,R12;
    R' e R' são cada, de modo independente, H, CN, (C1-C6) alquila, halo, (Ci-Cj alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, (C3-C6) cicloalquila, OH, CO,R", OCOR12, em que a referida (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre F, (C1-C3) alcóxi, OH ou 5 CO2R"; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupo espirociclila de 3 a 7 membros; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ane- xados formam um grupo espirociclila de 3 a 7 membros; 10 ou R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3 a 7 membros fundido ou grupo heterocicloalquila de 3 a 7 membros; R10 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquiia, hidróxi(C3-C6) cicloalquila, alcóxi cicloal- " 15 quila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, arila ou CN, - R11 é arila ou heteroarila, o referido R'1 opcionalmente, de modo independente substituído por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1C6) haloal- quila (C1-C3) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5, ou CN; R12é H, (C1-C4) alquila, ou (C3-C6) cicloalquila; 20 R1' é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou OH; R14 é H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila.
    2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula ll: R2 R3 0/ R1
    O ,,'>- tj, A-r9 -'- L-J "R1:72 > 25 RG 'R7 ·R, à>~ R,, (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6) cicloalquila, a referida (C1-C6)
    alquila opcionalmente substituída por halo, CN, C(O)OH ou OH; R2 é (C1-C6) alquil (C1-C6) haloalquila ou (C3-C6) cicloalquila; R3 R', R', R6, R', R8 e R9 são de modo independente H, C1-C4
    O alquila, CN, halo ou amino; - 5 R1° é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, hidróxj(c3-c6) cicloalquila, alcóxi (C3-C6) cicloalquila, OH, (C1-C5) heterociclila, amino, arila ou CN; R11 é arila ou heteroarila, o referido R11 opcionalmente, de modo independente substituído por um ou mais (C1-C6) alquila, halo, (C1-C6) halo- lO alquil (C1-C6) alcóxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 ou CN; W é CR"R", C(O), CHOR", CHF, CF,, O ou S; R13 e R14 são de modo independente H, halo, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou OH; e R'5 é H, (C1-C6) alquila ou (C3-C6)cic|oa|qui|a.
    " 15 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R' é H ou (C1-C6)alquila ~ R' é (C1-C6) alquila ou (C1-C6) haloalquila R3, R', R5, R6, R7, R8 e R9 são cada H; ,, ,,, ,Yj); ,, Y[¢!)-r17 em que X, Y, Z, Q e D são de modo independente N ou CR16, e em que 0, 1, 2ou3deX,Y,Z,QeOsãoN;e em que T, U e V são selecionados de modo independente entre CH, N, S, ou O, contanto que T e U não sejam ambos simultaneamente O ou 25 S; cada R" é de modo independente H, halo, (C1-C6) alquila, (Cj- C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi ou CN; R17 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou (C1-C6) alcóxi; e W é CR"R", C(O), CHOR", CHF ou CF2.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é meti- la.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- 5 lofato de que R'° é Eh,, j, H,,%cH3,b, 'tj hoÍj Eh, '1a 7 J 3
    È "r' (rj '"T7 'r, :<k,cH3 yS ?"Lo < /o / OH \ jCi-i, "0/ , o r" ~ h3c o 3 3 T ; } ~è moH \ ,s S>o_ch, , h'c"}-ch, . o-ch, $°cf, , Fj"F Fj"F , ^C" o"ch3 ou } : f^f; " 10 em que R18 é H ou (C1-C6)a|qui|a.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é qy", üg "çr", ü",
    F 7rYYF' 1 ,Y "NÇ " yA Nm "F ~N H3C F , y g J ,, ,;;J :', €: tNjL: 'çt< } 7 }
    f Ui'í' 't:j:'í' Yçr' YCJ^' 3 ? Y 7 r—cH3 /_ch, H')_ ch,, "gj , : ° "g |, / ° "S L l ° } y 'içr" 'jrH 'jCr":!:: 'ÍJ""" ; y 7 ph3 » f 'YY^"' L} Y 'iç>': Y 7 ou
    F µrYK
    F .
    7. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é %Njj jj),, sjÍy' w,jjjk; } J
    F 7-|j1k,' ~ ,Y "NÇ " ?"A Nj "F ~N H3C F , : : y jµ :' ): N'-'; ",-': . f f y n~n
    J n^ / , n"n" f 3 Uiy't:j:y tçr' YO^' : 7 i' / ch3 / ch3 I í '. ""i : ° "S |, i ° 3 J } - 'g I, i ':>"" yZ,j"' "CR ^OR:: 3 y ph3 , ;"çr"" " 1~ 7 "" C Y J 7 f k' =% I, I "' ou F
    8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- S_ ,,, 9j lofato de que R10 é h,c ,ou h3c e ,,,, yicty,, g'": 10 9. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do gru-
    po consistindo em: 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|;
    - 5 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentito|;
    1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidinA-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 10 i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti1-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-31[(1R,3S)-3-eti|-3-({(1S,4S)-5-[2- " 15 (trjfluorometi|)pirimidinA-j[]-2,5-diazabicjc|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)ciciopenti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6- - (trifluorometi|)pirjdin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-
    il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 20 1,5-anidro-2,3-dideóxi-34[(1R,3S)-3-eti|-3-({(1S,4S)-5-[2- (trjf|uorometil)piridin-4-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)ciclopenti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-Huoro-4- (trif|uorometil)pirjdin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- 25 iI}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic|ol2.2.1]hept-2- il}carbonil)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6- 30 (trif|uorometi])pirazin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropi|-3-({(1S,4S)-5-I4-
    (tri¶uorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.¶hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[4- - (trifluorometil)pirim idin-2-il]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- 5 i|}carboni|)cic|opentiI]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidinA-iI]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- il}carboniI)ciclopentil]amino}4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- 10 (trif|uorometi])pirazin-2-i|]-2,5-diazabjcic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)ciclopentj|]am ino}A-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-34[(1R,3S)-3-isopropi|-3-({(1S,4S)-5-[2- (tri¶uorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopenti!]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol; - 15 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- - (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2-
    0 il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-d jazabicic|oí2.2.1]hept-2- 20 i|}carboni|)cic|opentiI]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[5- (trif|uorometi|)piridazin-3-j[]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentjl]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6- 25 bis(trif|uorometj|)piridinA-i|]-2,5-diazabicicloI2.2.1]hept-2-i|}carbonj|)-3- jsopropilciclopenti|]amino}-2,3Aideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[&fluoroA- (trif|uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabicic1o[2.2.1}hept-2-il}carboni|)-3- isopropilciclopentil]amino}A-O-metiMD-eritro-pentitol; 30 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6- meti|A-(trif]uorometi|)piridin-2-i|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic!opentj|]am ino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol;
    1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[3- (trif|uorometil)fenjI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-i|}carboni|)cic|openti|]amino}- 4-O-metiI-D-eritro-pentitol; . ~ 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5-
    - 5 (trjf|uorometi|)feni|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-i|}carbonil)-3- jsopropi|ciclopenti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trjfluorometi|)pirimidinA-i|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- j|}carboni|)cic|opentiI]amjno}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 10 1,5-anidro-2,3-dideóxj-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroeti|)-3-({(1S,4S)- 5-[4-(triHuorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentii]amino}A-O-metiMD-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-diHuoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[2-(trif[uorometi|)piridinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- " 15 i|}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentjto|; " 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-
    5-[4-(trif|uorometj])pirimidin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]aminoµ-O-metil-D-eritro-pentito]; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-d ifluoroetil)-3-({(1S,4S)- 20 5-[6-(trifluorometi!)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cjclopentjl]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 25 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[2-(trif|uorometi[)pirimidinA-il]-2,5-diazabicjc|o{2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)- 5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il}carboni[)cic|openti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[6-(tri¶uorometi|)pirimidin4-i|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-
    il}carboniI)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-meti|-31Í(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroeti|)- 3-({(1S,4S)-5-[4-(triHuorometi|)pjridin-2-iI]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- jl}carboni|)ciclopentjl]aminoµD-eritro-pentito|; 5 1,5-anidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1 S,4S)-5-[2-(trjf|uorometi[)piridinA-i|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i[}carboni|)cic|opentil]amino}-D-eritro-pentito]; 1,5-aríidro-2,3-dideóxiA-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirim id in-2-il]-2,5-diazab iciclo[2.2.1]hept-2- 10 i|}carboni|)cic|openti|]amino}-D-eritro-pentito|; 1,5-an idro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-l6-(tri¶uorometi|)pjridin-2-i|]-2,5-d iazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbon jl)ciclopentil]amino}-D-erjtro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- - 15 3-({(1 S,4S)-5-[6-(trif|uorometi|)pirazin-2-i|]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- - i|}carboniI)cic|openti|]aminoµD-eritro-pentito|; . 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- - r
    3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidinA-il]-2,5-diazab iciclo[2.2.1]hept-2- jl}carboni|)cic|opentiI]amino}-D-eritro-pentitol; ' 20 1,5-anidro-2,3-dideóxi-4-O-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-({(1S,4S)-5-[5-(trif|uorometil)piridazin-3-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3q[(1S,4S)-4-isopropi||A-({(1S,4S)-5-[4- (trjf]uorometi|)piridin-2-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-iI}carboni|)cic|opent-2- 25 en-1-il]amino}-4-O-metiI-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-u(1s,4s)A-isopropj]|A-({(1 s,4s)-5-[4- (trif|uorometi|)pirimidin-2-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-il}carbonil)cic|opent- 2-en-1-i]]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1S,4S)-5-[6- 30 (trif|uorometi])pjrjdin-2-i|]-2,5-diazabicjc|o[2.2.1]hept-2-il}carboni|)cic|opent-2- en-1-jl]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-anidro-2,3-d ideóxi-3-{[(1S,4S)-4-isopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-
    (trif]uorometi|)pirazin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2-ij}carboni|)cic|opent-2- en-1-il]amino}A-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabicic|o[2.2.1]hept-2-iI]carboni|µ3-eti]cic]openti|]aminoµ2,3-d ideóxi-4-O- 5 metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabicic|o[2.2.1]hept-2-i|]carbonilµ3-(2,2,2-triHuoroeti|)cic|opentil]amino}- 2,3-dideóxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- 10 ({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometi|)piridin-2-j|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cjclopenti|]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentitol; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(1-h idroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[4-(trjfluorometi|)piridin-2-il]-2,5-diazabicic|oI2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|opentil]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; - 15 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxicjc|obuti|)-3- . ({(1S,4S)-5-[4-(trif|uorometi|)pirimidin-2-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- . il}carboniI)ciclopentil]amino}-4-O-metikD-eritro-pentitol; .- 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-l2-(trif|uorometil)pirimidinA-il]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- 20 i|}carboni|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito| 1,5-anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trjf|uorometj|)pirimidinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- i|}carbonil)cic|openti|]aminoµ-O-meti|-D-eritro-pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- 25 ({(1S,4S)-5-[6-(trif|uorometii)pirazin-2-j[]-2,5-diazabicicIo[2.2.1]hept-2- i|}carbonj|)cjc|openti|]amino}-4-O-meti]-D-eritro-pentitoI; 1,5-An idro-2,3-d ideóxi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometi|)pjridinA-i|]-2,5-diazabicic|o[2.2.1]hept-2- il}carbon j|)cic|opentil]amino}-4-O-meti|-D-eritro-pentito|; 30 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[4- (trifluorometil)piridin-2-ii]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-meti|pentito];
    1,5-Anidro-2,3-d jdeóxi-34[3-(1-hidróxj-1-meÉileti])-3-({5-[6- (trifluorometi|)pirimidin-4-i|]-2,5-djazabicjclo[2.2.1]hept-2- i]}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metjlpentitol; h.
    1,5-Anidro-2,3Dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[4- . 5 (trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i]}carbonil)ciclopentil]amjno}-4-O-metilpentitol; 1,5-Anidro-2,3-d ideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[5- (triHuorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|openti|]amino}-4-O-metjlpentitol; 10 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[2- (trif|uorometi|)pirimidin-4-i|]-2,5-diazabicic[o[2.2.1]hept-2- il}carboni|)cic|openti|]aminoµ-O-meti|pentito|; 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{i3-(1-hidróxi-1-meti|eti|)-3-({5-[6- (trifluorometil)piridin-2-iI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- - 15 il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol; r 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[2- " (triHuorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- - il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol; e 1,5-Anidro-2,3-dideóxi-3-{[3-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-({5-[6- 20 (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i|}carboni|)cic1opentiI]aminoµ-O-metjlpentito|.
    10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: o /ch3 o h >n~ Yz@> ~N1/ > f O\> \_/,,,/ \,,, Á)"\Í' '~" ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 25 11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula
    O /CH3 O O "'" hc:, N)Cyi[' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente 5 aceitáve! do mesmo, e um veículo.
    13. Método de tratar uma doença associada com expressão ou atividade de um receptor de quimiocina em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto, co- mo definido na reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do - 10 mesmo. µ
    14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- . - / lo fato de que o referido receptor de quimiocina é CCR2 ou CCR5.
    15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que a referida doença é artrite reumatoide, aterosclerose, lúpus, 15 esclerose múltipla, dor, rejeição de transplante, diabetes, fibrose hepática, doença viral, câncer, asma, rinite alérgica sazonal e perene, sinusite, conjun- tivite, degeneração macular relacionada à idade, alergia alimentar, envene- namento por escombroides, psoríase, espondiloartropia indiferenciada, gota, urticária, prurido, eczema, doença intestinal inflamatória, doença trombótica, 20 otite média, fibrose, cirrose hepática, doença cardíaca, doença de Alzheimer, sepsia, restenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, sÍndrome do intestino irritável, doenças pulmonares por hipersensibilidade, fibrose pulmonar indu- zida por fármaco, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite, nefrite, derma- tite atópica, derrame, lesão nervosa aguda, sarcoidose, hepatite, endometri- 25 ose, dor neuropática, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonias eosi- nofílicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares ou obesidade.
    16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- . tamento de artrite reumatoide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, 5 rejeição de transplante, diabetes, fibrose hepática, doença viral, câncer, as- . ma, rinite alérgica sazonal e perene, sinusite, conjuntivite, degeneração ma- cular relacionada à idade, alergia alimentar, envenenamento por escombroi- des, psoríase, espondiloartropia indiferenciada, gota, urticária, prurido, ec- zema, doença intestinal inflamatória, doença trombótica, otite média, fibrose, 10 cirrose hepática, doença cardíaca, doença de Alzheimer, sepsia, restenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, sÍndrome do intestino irritável, doenças pulmonares por hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármaco, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite, nefrite, dermatite atópica, derra- me, lesão nervosa aguda, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor neuropá- : 15 tica, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersen- p sibilidade do tipo retardado, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares
    W ou obesidade. r,
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