KR20110075036A - 케모카인 수용체 조절제로서의 3-아미노시클로펜탄카르복스아미드 - Google Patents

케모카인 수용체 조절제로서의 3-아미노시클로펜탄카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I(a)>
Figure pct00254

<화학식 I(b)>
Figure pct00255

(상기 식에서, 다양한 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)

Description

케모카인 수용체 조절제로서의 3-아미노시클로펜탄카르복스아미드 {3-AMINOCYCLOPENTANECARBOXAMIDES AS CHEMOKINE RECEPTOR MODULATORS}
본원은 2008년 11월 26일자로 출원된 미국 가출원 61/118,053호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 케모카인 수용체, 예컨대 CCR2 및 CCR5의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 화합물은, 예를 들면 케모카인 수용체 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
혈관으로부터 질환성 조직으로의 백혈구의 이동 및 수송은 질환과 싸우는 정상적인 염증 반응의 개시와 관련이 있다. 백혈구 동원 (recruitment)으로도 알려져 있는 상기 과정은 염증성 질환 및 자가면역 질환의 개시 및 진행과 관련된다. 그 결과 이들 질환의 병리학은 정상 조직에서 신체의 면역계 방어의 발작으로부터 유래된다. 따라서, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 암에서 표적 조직으로의 백혈구 동원을 방지 및 차단는 것은 치료학적 개입에 대한 효과적인 접근법이 될 것이다.
염증 부위로의 단핵세포/대식세포의 침윤은 단핵세포 화학유인물 단백질-1 (MCP-1, CCL2)과 같은 단백질과 관련된다. 대식세포는 케모카인, 예컨대 대식세포 염증성 단백질-1-베타 (MIP-1β, CCL4)를 생성한다. 이러한 단백질은 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR2 및 CCR5와 상호작용한다. CCR2 또는 CCR5의 조절, 예컨대 길항작용 또는 억제는 폭넓은 범위의 질환을 치료하는데 이로울 것이다.
케모카인 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 확인은 케모카인 수용체 활성과 관련된 질환의 치료용 약제를 개발하기 위한 바람직한 약물 디자인 접근법을 제시한다. 본 발명의 화합물은 이러한 필요성 및 기타 필요성을 충족시키는데 도움을 준다.
발명의 요약
본 발명의 실시양태에서, 하기 화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I(a)>
Figure pct00001
<화학식 I(b)>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 O 또는 CF2이고;
W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R1은 H이거나, 할로, OH, CO2H, CO2-(C1 -6 알킬) 또는 C1 -3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로, (C3-C6)시클로알킬, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬옥시, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R9는 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R7은 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 3원 내지 7원의 시클로알킬 기 또는 3원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시 시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
R12는 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
R13은 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R14는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
발명의 상세한 설명
이들 발명은 본 명세서에 기재된 실시양태로 제한되지 않으며, 변형될 수 있다.
A. 정의
하기 정의된 용어의 경우, 특허청구범위 또는 본 명세서 다른 부분에서 상이한 정의가 제공되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이다.
용어 아릴 기는 방향족 카르보시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐릴, 인데닐, 나프틸 뿐만 아니라, 헤테로사이클에 융합된 방향족 카르보사이클, 예컨대 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조트리아졸, 인다졸 및 아크리디닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 헤테로아릴은 3 내지 20개 또는 4 내지 10개의 고리 원자 (이들 중 1개 이상은 헤테로원자, 예컨대 산소, 황, 인 또는 질소임)를 함유하는 모노- 및 폴리-시클릭 방향족 고리를 포함한다. 이러한 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 환화 탄화수소 (모노 및 폴리시클릭), 예컨대 환화 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 C3 -14, C3 -10, C3 -8, C3 -7, C3 -6 또는 C3 -5이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 잔기 각각은 3 내지 14개, 3 내지 10개, 또는 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 0, 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 갖는다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐 등이 포함된다. 본원에서, 시클로알킬은 또한 가교 시클릭 탄화수소, 예컨대 아다만탈 기 등을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클은 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 카르보시클릭 고리 (모노 또는 폴리시클릭)이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3 내지 8개의 고리원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3 내지 6개의 고리원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다. 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 또한 옥소 또는 술파이드 치환기 (예컨대, CO, CS, SO, SO2, NO 등)을 가질 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피란, 디옥산 및 티아졸리디닐이 포함된다.
일치환된 아릴은 1개의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 다치환된 아릴은 2개 이상의 치환기 (예컨대 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 아릴을 지칭한다. 일치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 다치환된 헤테로아릴은 2개 이상의 치환기 (예컨대 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 일치환된 시클로알킬 (또는 카르보사이클)은 1개의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 다치환된 시클로알킬 (또는 카르보사이클)은 2개 이상의 치환기 (예컨대 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 시클로알킬을 지칭한다. 일치환된 헤테로사이클은 1개의 치환기를 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 다치환된 헤테로사이클은 2개 이상의 치환기 (예컨대 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 헤테로사이클을 지칭한다.
그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 할로라는 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 유사하게, 할로알킬과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 할로(C1-C4)알킬과 같은 할로알킬 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함함을 의미한다.
용어 알킬은 단독으로 또는 접미사로 사용되는 경우 직쇄 및 분지 구조, 예컨대 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 이들 기는 15개 이하, 또는 8개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 C1 -10, C1 -8, C1 -6, C1 -5, C1 -4 또는 C1 -3이다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸과 같은 기가 포함된다. 유사하게, 용어 알케닐 및 알키닐은, 예를 들면 2 내지 12개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지 구조를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 또는 알키닐 기는 C2 -10, C2 -8, C2 -6, C2 -5, C2 -4 또는 C2 -3이다. 알케닐 및 알키닐 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 보다 고급의 상동체 및 이성질체가 포함된다.
용어 "담체"는 화합물 이외의 성분을 나타낸다. 담체는 제약상 허용되는 물질 또는 비히클일 수 있다. 예로는 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질이 포함된다.
어구 "케모카인 수용체와 접촉"은 케모카인 수용체와 생체내, 생체외 또는 시험관내 접촉하는 것을 의미하며, 케모카인 수용체를 갖는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 염을 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면 케모카인 수용체를 함유하는 세포, 비정제 또는 정제 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물 또는 염을 도입하는 것을 포함한다. 예를 들면, 접촉은 화합물과 수용체 사이의 상호작용, 예컨대 결합을 포함한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 또는 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.
용어 "치료하는" (및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")는 대상체의 완화적, 회복적 또는 방지적 ("예방적") 치료를 포함한다. 용어 "완화적 치료"는 대상체에서 상태를 치유함 없이 상태의 효과 또는 강도를 완화시키거나 감소시키는 치료를 지칭한다. 용어 "방지적 치료" (및 상응하는 용어 "예방적 치료")는 대상체에서 상태의 발병을 방지하는 치료를 지칭한다. 용어 "회복적 치료" ("치유")는 대상체에서 상태의 진행을 중단시키거나 상태의 병리학적 표출을 감소시키거나 상태를 전반적으로 제거하는 치료를 지칭한다. 치료는 조직, 계 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 제거하는 치료 유효량의 화합물, 염 또는 조성물을 이용하여 수행될 수 있으며, 연구자, 의사, 수의사 또는 임상의와 같은 개인에 의해 시도된다.
B. 화합물
본 발명의 실시양태에서, 화합물 I(a) 또는 I(b), 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I(a)>
Figure pct00003
<화학식 I(b)>
Figure pct00004
상기 식에서,
A는 O 또는 CF2이고;
W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R1은 H이거나, 할로, OH, CO2H, CO2-(C1 -6 알킬) 또는 C1 -3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로, (C3-C6)시클로알킬, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R9는 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R7은 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, C1 -3 알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 3원 내지 7원의 시클로알킬 기 또는 3원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, 알콕시 시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
R12는 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
R13은 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R14는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 시클로프로필이고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, CN, C(O)OH 또는 OH로 임의로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, CN, 할로 또는 아미노이고;
R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, 알콕시 (C3-C6)시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
또다른 실시양태에서,
R1이 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2가 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 H이고;
R11이
Figure pct00006
이고,
여기서 X, Y, Z, Q 및 D가 독립적으로 N 또는 CR16이고, X, Y, Z, Q 및 D 중 0, 1, 2 또는 3개가 N이고;
T, U 및 V가 CH, N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되되, 단 T 및 U는 둘 다 동시에 O 또는 S가 아니고;
각각의 R16이 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 CN이고;
R17이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
W가 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF 또는 CF2인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 시클로프로필이고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, CN, C(O)OH 또는 OH로 임의로 치환되고;
R2는 메틸이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, CN, 할로 또는 아미노이고;
R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, 알콕시 (C3-C6)시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,
R10은
Figure pct00007
Figure pct00008
이고, 여기서 R18은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 시클로프로필이고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, CN, C(O)OH 또는 OH로 임의로 치환되고;
R2는 메틸이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, CN, 할로 또는 아미노이고;
R10은
Figure pct00009
이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
R18은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, R11이
Figure pct00010
Figure pct00011
이고,
R18이 H 또는 (C1-C6)알킬인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서,
R1이 H, (C1-C6)알킬 또는 시클로프로필이고, 상기 (C1-C6)알킬이 할로, CN, C(O)OH 또는 OH로 임의로 치환되고;
R2가 메틸이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 독립적으로 H, C1-C4 알킬, CN, 할로 또는 아미노이고;
R10이
Figure pct00012
이고;
R11이
Figure pct00013
Figure pct00014
이고;
R18이 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
W가 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
R13 및 R14가 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R15가 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서,
R10이
Figure pct00015
이고,
R11이
Figure pct00016
인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서,
R1이 H이고;
R2가 메틸이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 H이고;
R10이
Figure pct00017
이고;
R11이
Figure pct00018
이고;
W가 CH2인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-에틸시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨; 및
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00019
또다른 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00020
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 케모카인 수용체의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 방법의 한 실시양태에서, 상기 케모카인 수용체는 CCR2 또는 CCR5이다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 질환은 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 통증, 이식거부, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 상태, 간 섬유증, 바이러스성 질환, 암, 천식, 계절성 및 통년성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 연령-관련 황반 변성, 식품 알레르기, 스콤브로이드 중독, 건선, 미분화 척추관절증, 통풍, 두두러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질환, 혈전성 질환, 중이염, 섬유증, 간 경변증, 심장 질환, 알츠하이머 질환, 패혈증, 재협착, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 폐 질환, 약물-유도된 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절염, 신장염, 아토피성 피부염, 졸중, 급성 신경 손상, 사르코이드증, 간염, 자궁내막증, 신경병 통증, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환, 안구 장애 또는 비만이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 통증, 이식거부, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 상태, 간 섬유증, 바이러스성 질환, 암, 천식, 계절성 및 통년성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 연령-관련 황반 변성, 식품 알레르기, 스콤브로이드 중독, 건선, 미분화 척추관절증, 통풍, 두두러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질환, 혈전성 질환, 중이염, 섬유증, 간 경변증, 심장 질환, 알츠하이머 질환, 패혈증, 재협착, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 폐 질환, 약물-유도된 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절염, 신장염, 아토피성 피부염, 졸중, 급성 신경 손상, 사르코이드증, 간염, 자궁내막증, 신경병 통증, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환, 안구 장애 또는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, CCR2 또는 CCR2/CCR5 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR2 또는 CCR2/CCR5 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 요하는 대상체에 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하여, 상기 대상체에서 CCR2 또는 CCR2/CCR5 매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, CCR2 또는 CCR2/CCR5 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, CCR2 또는 CCR2/CCR5 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 염에는 그의 산 부가염 또는 염기 부가염 (이염(disalt) 포함)이 포함될 수 있다. 이러한 염은 제약상 허용되는 것일 수 있다.
적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 브롬화수소산염/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌 , 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있는데, 예를 들면, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 있다.
적합한 염에 대한 개관을 위해서는, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고할 수 있다.
염은 본 발명의 화합물 및 원하는 산 또는 염기의 용액을 함께 적절히 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시킨 후 여과에 의해 수집하거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 자체로는 약리 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 이는, 예를 들면, 가수분해에 의한 절단 등에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가적인 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다
전구약물은, 예를 들면, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들면, 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 '전구-잔기(pro-residue)'로 당업자에 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생성시킬 수 있다.
그러한 전구약물의 일부 예로는
(i) 화합물이 알콜 관능기 (-OH), 그의 에테르, 예를 들면, 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체된 알콜 관능기를 함유하는 경우; 및
(ii) 화합물이 2급 아미노 관능기, 그의 아미드, 예를 들면, 수소가 (C1-C10)알카노일로 대체된 2급 아미노 관능기를 함유하는 경우가 있다. 화합물 또는 염의 모든 이성질체, 예컨대 입체이성질체, 기하 (시스/트랜스 또는 Z/E) 이성질체 및 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주에 포함되며, 여기에는 2가지 이상의 이성질체 유형을 갖는 화합물 또는 염, 및 그러한 화합물 또는 염의 하나 이상의 혼합물이 포함된다.
또한 반대이온이 광학 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염, 예를 들면, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들면, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌도 포함된다.
이성질체는 당업자에 익히 공지된 통상의 기법으로 분리할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일 원자번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소 표지된 시약을 이전에 이용된 표지되지 않은 시약 대신 사용하여 당업자에 공지된 통상의 기법 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이하에 언급된 상태의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 염도 또한 사용될 수 있다.
C. 조성물
본 발명의 화합물 또는 염은 조성물의 일부일 수 있다. 조성물은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 염을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 거울상이성질체 과량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함할 수도 있다. 조성물에는 다른 약리학적으로 활성인 물질 및 담체가 포함될 수 있다.
한가지 실시양태는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이다. 또다른 실시양태는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 염 및 담체를 포함하는 조성물이다.
예를 들면, 상기 담체는 부형제일 수 있다. 부형제에 대한 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 요인에 크게 좌우된다.
조성물은 고체, 액체, 또는 둘 모두일 수 있으며, 화합물을 함유하여, 0.05 중량％ 내지 95중량％의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-투여량 조성물, 예를 들면, 정제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 표적가능 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수도 있다.
D. 방법
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 케모카인 수용체의 활성을 조절하는 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 케모카인 수용체를 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR2이다. 다른 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR5이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 케모카인 수용체를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 하나 이상과 접촉시켜 케모카인 수용체를 조절하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체의 억제제 또는 길항제로 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조절시키는 양의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 염을 투여함에 의해 케모카인 수용체의 조절을 필요로 하는 개체에서 케모카인 수용체의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 결합하고/하거나 조절하는 케모카인 수용체에는 임의의 케모카인 수용체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CC 패밀리의 케모카인 수용체에 속하는데, 여기에는 예를 들면, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, 및 CCR10이 포함된다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR2 또는 CCR5이다. 다른 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR2이다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR5이다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CCR2 및 CCR5 둘 모두를 조절하고/하거나 이들에 결합한다.
본 발명의 화합물은 선택적일 수 있는데, 즉 화합물은 각각 적어도 하나의 다른 케모카인 수용체와 비교하여 더 큰 친화도 또는 효력으로 케모카인 수용체에 결합하거나 또는 이를 억제한다.
본 발명의 화합물은 CCR2 및 CCR5에 대한 이중적인 억제제 또는 결합제일 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물이 다른 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, 및 CCR10에 비해 각각 더 큰 친화도 또는 효력으로 CCR2 및 CCR5 둘 모두에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 임의의 다른 케모카인 수용체보다 CCR2 및 CCR5에 대해 결합 또는 억제 선택성을 갖는다. 결합 친화도 및 억제제 효력은 당업계의 일상적인 방법에 따라, 예컨대 본원에서 제공된 검정에 따라 측정될 수 있다.
본 발명은 케모카인 수용체-관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 치료 유효량 또는 투여량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 개체 (예를 들면, 환자)에서 케모카인 수용체-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 케모카인 수용체 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
케모카인 수용체-관련 질환 또는 상태는 케모카인 수용체의 발현 또는 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 케모카인 수용체-관련 질환 또는 상태는 또한 케모카인 수용체 활성을 조절함으로써 예방, 개선, 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 케모카인 수용체-관련 질환은 감염성 인자, 예컨대 바이러스 또는 바이러스성 단백질과 케모카인 수용체의 결합을 특징으로 하는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체-관련 질환은 CCR5-관련 질환, 예컨대 HIV 감염이다.
케모카인 수용체에 의해 매개되는 상태의 예로는 염증, 염증성 질환, 면역 장애, 통증, 암, 또는 바이러스 감염이 있다.
케모카인 수용체에 의해 매개되는 상태의 예로는 염증, 염증성 질환, 면역 장애, 통증, 암, 또는 바이러스 감염이 있다.
염증성 질환의 예로는, 염증성 성분을 갖는 것으로 여겨지는 질환, 예컨대 천식, 계절성 및 통년성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 연령-관련 황반 변성, 식품 알레르기, 스콤브로이드 중독, 건선, 미분화 척추관절증, 연소형 척추관절염, 통풍, 두두러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질환, 혈전성 질환, 중이염, 섬유증, 간 섬유증, 간 경변증, 심장 질환, 알츠하이머 질환, 패혈증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 폐 질환, 약물-유도된 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염, 신장염, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 졸중, 급성 신경 손상, 사르코이드증, 간염, 자궁내막증, 신경병 통증, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환 (ILD) (예를 들면, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스성 관절염과 관련된 ILD), 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 안구 장애 (예를 들면, 망막 신경변성, 맥락막 신생혈관, 등) 등이 있다.
면역 장애의 예로는, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 근무력증, 연소형 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 동종이식 거부반응 및 이식편-대-숙주 질환을 비롯한 장기 이식거부가 있다.
통증의 예로는, 침해수용성 및 신경병 통증이 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 통증에는 피부 통증, 체성통, 내장 통증, 및 환상지 통증. 통증이 있으며, 또한 섬유조직염, 류마티스성 관절염 통증, 골관절염 통증, 및 본원에 상세된 다른 질환 및 증상과 관련된 통증이 있다.
암의 예로는, 종양 또는 질환 조직 내로의 대식세포 (예를 들면, 종양 관련 대식세포, 즉 TAM)의 침윤을 특징으로 하는 유방암, 난소암, 다발성 골수종 등이 있다.
바이러스 감염의 예로는 인플루엔자, 조류 인플루엔자, 헤르페스 감염, HIV 감염 또는 AIDS가 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료가능한 추가의 염증성 또는 면역 질환으로는, 예를 들면, 자가면역 신장염, 루푸스 신장염, 굿패스쳐 증후군 신장염 및 베게너 육아종증 신장염, 홍반성 루푸스, 굿패스쳐 증후군 및 베게너 육아종증이 있다.
당뇨병성 상태의 예로는, 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 조직 허혈, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 미세혈관 합병증, 당뇨병성 대혈관 합병증 및 족부 궤양이 있다. 당뇨병의 치료에 포함되는 것은 장기적 상태, 예컨대 신경병증, 신병증, 망막증 또는 백내장의 예방 또는 약화이다.
일부 실시양태에서, 치료 대상 상태는 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 신경병 통증, 이식거부, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 상태, 또는 비만이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 류마티스성 관절염이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 당뇨병성 신병증이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 간 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 골관절염 통증이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 유방암, 난소암 또는 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 상기 상태는 HIV 감염이다.
E. 투여량 및 투여
제약 제제 및 투여 형태
제약물로 이용될 때, 화학식 I 또는 II의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 익히 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 또는 전신성 치료가 요구되는지의 여부에 따라 및 치료 대상 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (안부 및 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막 포함), 폐 (예를 들면, 네불라이저에 의한 것을 비롯한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여로는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 심실내 투여가 있다. 비경구 투여는 단일 일시 투여의 형태이거나, 또는 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제로는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말이 포함될 수 있다. 통상의 제약 담체, 수성, 분말 또는 오일성 기제, 증점제 등이 필요하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등도 또한 유용할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나 또는, 예를 들면, 캡슐, 샤세, 종이, 또는 다른 용기의 형태의 상기와 같은 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로 이용되는 경우, 이는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연고 (예를 들면, 10중량％ 이하의 상기 활성 화합물을 함유한 연고), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입도를 제공하도록 밀링(milling)될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이를 200 메쉬 미만의 입도가 되도록 밀링할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수 가용성인 경우, 밀링으로 입도를 조절하여, 제제 중에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들면 약 40 메쉬가 되도록 할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스가 있다. 제제는 부가적으로 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향신제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에 투여 후 활성 성분의 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제제화될 수 있다.
조성물은, 각각의 투여량이 약 5 내지 약 1000 mg (1 g), 더욱 통상적으로는 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 원하는 치료학적 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업계의 통상을 지식을 가진 자는 이에 의해 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한 화합물 또는 조성물이 구현됨을 인식할 것이다. 또다른 실시양태에서, 투여량은 35 내지 45 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업계의 통상을 지식을 가진 자는 이에 의해 약 50 내지 약 75, 약 75 내지 약 100, 약 100 내지 약 125, 약 125 내지 약 150, 약 150 내지 약 175, 약 175 내지 약 200, 약 200 내지 약 225, 약 225 내지 약 250, 약 250 내지 약 275, 약 275 내지 약 300, 약 300 내지 약 325, 약 325 내지 약 350, 약 350 내지 약 375, 약 375 내지 약 400, 약 400 내지 약 425, 약 425 내지 약 450, 약 450 내지 약 475, 또는 약 475 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한 화합물 또는 조성물이 구현됨을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 약 500 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업계의 통상을 지식을 가진 자는 이에 의해 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한 화합물 또는 조성물이 구현됨을 인식할 것이다.
상기 활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며, 일반적으로 제약상의 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 상기 화합물의 양은 보통 치료 대상 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 경중도 등을 비롯한 관련된 상황에 따라 전문의에 의해 결정될 것임은 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조함에 있어, 주된 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비제제 조성물을 균일하다고 지칭할 경우, 활성 성분은, 조성물이 균등하게 유효한 단위 투여 형태 (예컨대 정제, 환제 및 캡슐)로 용이하게 다시 나뉠 수 있도록 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 있다. 이 고체 예비제제는 이어서, 예를 들면, 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기 기재한 유형의 단위 투여 형태로 다시 나누어진다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록 코팅되거나 또는 다르게 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대해 외피의 형태이다. 이 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하여 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장 내로 통과하도록 또는 방출이 지연되도록 기능하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 상기와 같은 장용 층 또는 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 그러한 물질로는 수많은 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위한 것으로서, 본 발명의 화합물 및 조성물이 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유가 함유된 향미 에멀젼, 이뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클이 있다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물로는 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바의 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신성 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 이용하여 분무될 수 있다. 분무화된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡되거나 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁, 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식, 등에 따라 다를 것이다. 치료학적 용도에서, 조성물은 어떤 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 상기 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효한 투여량은 치료 중인 질환 상태에 따라 및 질환의 경중도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태, 등의 요인에 따른 담당 임상의의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기법으로 멸균되거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있으며, 이 때 동결건조된 조제물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 배합된 조제물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 또는 5 내지 9, 또는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체, 또는 안정화제 중 일부를 사용하면 제약 염이 형성된다는 것은 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 목적으로 하는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 전문의의 판단에 따라 다를 수 있다. 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10％ w/v의 화합물을 함유한 수성의 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적 투여량 범위는 1일 당 약 1 μg/kg(체중) 내지 약 1 g/kg(체중)이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 1일 당 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg(체중)이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것으로 예상된다. 유효한 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의의 제약 물질, 예컨대 항체, 면역 억제제, 항염증제, 화학요법제, 지질 저하제, HDL 상승제, 인슐린 분비 촉진제 또는 감작제, 류마티스성 관절염의 치료에 사용되는 약물 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 제제화될 수 있다.
류마티스성 관절염 ( RA ) 치료 계획
질환 경과 조절제 (메토트렉세이트, 항말라리아약, 금, 페니실라민, 술파살라진, 답손, 레플루나미드, 또는 생물 제제)로 적극적으로 치료된 류마티스성 관절염 (RA) 환자는, 완전 관해를 비롯한 다양한 정도의 질환 제어를 달성할 수 있다. 이러한 임상적 반응은 표준화된 질환 활성 점수, 구체적으로 통증, 기능, 압통 관절의 수, 부종이 있는 관절의 수, 환자의 전반적 평가, 전문의의 전반적 평가, 염증의 실험실 측정치 (CRP 및 ESR), 및 관절의 구조적 손상에 대한 방사선학적 평가를 포함하는 ACR 기준의 개선과 관련되어 있다. 현재의 질환-경과 조절 약물 (DMARD)은 최적의 유익을 유지하기 위해 계속적인 투여를 필요로 한다. 이러한 물질의 장기적인 투여는 현저한 독성 및 숙주 방어 손상과 관련되어 있다. 부가적으로, 환자는 종종 특정 요법에 난치성이 되어 대안적인 요법을 필요로 하게 된다. 이러한 이유로, 표준 DMARD의 중단을 가능하게 하는 신규한 유효한 요법은 임상적으로 중요한 진보가 될 것이다.
질환에 대해 임상적 관해를 달성한, 항-TNF 요법 (인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙), 항-IL-1 요법 (키나렛) 또는 이들로 한정되지는 않지만 메토트렉세이트, 시클로스포린, 금 염, 항말라리아약, 페니실라민 또는 레플루나미드를 비롯한 다른 질환 경과 조절 항류마티스성 약물 (DMARD)에 유의미한 반응을 나타내는 환자는, 예를 들면, 핵산 (예를 들면, 안티센스 또는 siRNA 분자), 단백질 (예를 들면, 항-CCR2 항체), 소분자 억제제 (예를 들면, 본원에 개시된 화합물 및 당업계에 공지된 여타의 케모카인 수용체 억제제)를 비롯한, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질로 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질은 소분자 CCR2 억제제 (또는 길항제)이다. CCR2 길항제는 1일 약 500 mg을 초과하지 않는 투여량으로 q.d. 또는 b.i.d로 경구적으로 투여될 수 있다. 환자는 기존에 받던 요법을 중단하거나 또는 그 투여량을 감소시킬 수 있으며, CCR2 길항제를 이용한 치료를 유지할 것이다. CCR2 길항제와 기존에 받던 요법을 조합하여 환자를 치료하는 것이, 예를 들면, 약 1일 내지 약 2일 동안 수행될 수 있고, 그 후에 DMARD을 중단하거나 그 투여량을 감소시키고 CCR2 길항제 투여를 지속할 수 있다.
전통적인 DMARD를 CCR2 길항제로 대체하는 것의 이점은 무수히 많다. 전통적인 DMARD은 용량을 제한하게 하는 누적적인 심한 부작용을 갖고 있는데, 가장 흔한 것은 간 손상, 및 면역억제 작용이다. CCR2 길항작용은 개선된 장기 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상되며, 전통적인 DMARD와 관련된 것과 유사한 면역억제성 법적 책임을 갖지 않을 것이다. 부가적으로, 전통적인 생물 제제의 반감기는 전형적으로 수 일 또는 수 주이며, 이는 유해한 반응을 다룰 때 문제가 되는 것이다. 경구적으로 생체이용가능한 CCR2 길항제의 반감기는 수 시간 정도일 것으로 예상되며, 따라서 생물 제제와 비교할 때 유해 사례 후 약물에 지속적으로 노출될 위험이 매우 적다. 또한, 현재의 생물 제제 (인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 키나렛)는 전형적으로 정맥내로(i.v.) 또는 피하로(s.c.) 제공되며, 그에 따라 의사의 투여 또는 환자 자신의 주사를 필요로 한다. 이는 주입 반응 또는 주사 부위 반응의 가능성을 초래한다. 이는 경구적으로 투여되는 CCR2 길항제를 사용할 경우 회피가능하다.
당뇨병 및 인슐린 내성 치료 계획
2형 당뇨병은 서구 사회에서 질병률 및 사망률의 가장 중요한 원인 중 하나이다. 대다수의 환자에서, 이 질환은 간 및 말초 조직에서의 인슐린 내성을 동반한 췌장 베타-세포 기능이상을 특징으로 한다. 2형 당뇨병을 치료함에 있어서, 이 질환과 관련된 1차적 메카니즘에 기초하여, 인슐린 분비 촉진제 (술포닐우레아, 예컨대 글리부리드) 및 인슐린 감작제 (메트포민 및 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존)의 2가지 일반적인 부류의 경구 요법이 이용가능하다. 두 메카니즘을 모두 다루는 조합 요법은 이 질환의 대사적 결함을 적절히 관리하는 것으로 나타났으며, 많은 경우 외부로부터의 인슐린 투여의 필요성을 개선시키는 것으로 나타날 수 있다. 그러나, 시간의 흐름에 따라, 종종 인슐린 내성이 진행되어, 추가적인 인슐린 보충의 필요성을 초래하기도 한다. 또한, 대사 증후군으로도 지칭되는 전당뇨병 상태는, 내당능장애, 특히 비만과 관련된 내당능장애를 특징으로 하는 것으로 나타났다. 2형 당뇨병이 발병한 대부분의 환자에서는 인슐린 내성이 발달하기 시작하며, 이들 환자가 글루코스 항상성 손실을 예방하는데 필요한 고인슐린혈증의 정도를 더 이상 유지할 수 없을 때 고혈당증이 발생한다. 인슐린 내성 성분의 발현은 질환 발생에 대한 고도의 예측 지표이며, 이는 2형 당뇨병, 고혈압증 및 관상 심장 질환이 발병할 위험의 증가와 관련되어 있다.
내당능장애 및 인슐린 내성 상태로부터 2형 당뇨병으로의 진행과 가장 연관성이 높은 것 중 하나는 복부 비만의 존재이다. 2형 당뇨병을 가진 대부분의 환자는 비만이며, 비만은 그 자체가 인슐린 내성과 관련되어 있다. 복부 지방과다가 2형 당뇨병을 초래하는 인슐린 내성의 발생에 대한 주요한 위험 인자인 것은 분명하며, 이는 내장 지방으로부터의 신호가 인슐린 내성의 발달 및 질환으로의 진행에 기여한다는 것을 시사한다. 이러한 분비된 단백질 인자 외에도, 비만은 골수 유래 대식세포가 지방 저장부위에 축적되어, 지방 조직 대식세포가 되는 세포 염증성 반응을 유도한다. 지방 조직 대식세포는 지방과다의 정도에 비례하여 지방 조직에 축적된다. 조직 침윤 대식세포는 지방세포에서 인슐린 내성을 유도하는 것으로 입증된 다수의 염증성 사이토킨의 공급원이다.
지방 조직은 지방과다에 비례하여 MCP-1을 생성하는데, 이는 CCR2를 통한 신호전달에 의한 그의 활성이 또한 지방 조직에서의 대식세포의 축적에 중요한 역할을 하는 것일 수 있음을 시사한다. MCP-1/CCR2 상호작용이 지방 조직으로의 단핵세포 소집에 대해 직접적인 원인인지, 인간에서 지방 조직으로의 대식세포 소집 감소가 전-염증성 분자의 생성 감소를 직접적으로 초래하는지, 및 전-염증성 분자 생성이 인슐린 내성과 직접적으로 관련이 있는지는 밝혀져 있지 않다.
전당뇨병성 (정상 혈당성) 또는 당뇨병성 (고혈당성) 중 하나의 인슐린 내성을 나타내는 환자는, 예를 들면, 핵산 (예를 들면, 안티센스 또는 siRNA 분자), 단백질 (예를 들면, 항-CCR2 항체), 소분자 억제제 (예를 들면, 본원에 개시된 화합물 및 당업계에 공지된 여타의 케모카인 수용체 억제제)를 비롯한, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질로 치료될 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질은 소분자 CCR2 억제제 (또는 길항제)이다. CCR2 길항제는 q.d. 또는 b.i.d.로 경구적으로 투여될 수 있다. 환자는 기존에 받던 요법을 중단하거나 또는 그 투여량을 감소시킬 수 있으며, CCR2 길항제를 이용한 치료를 유지할 것이다. 대안적으로, CCR2 길항제 치료는 기존에 받던 요법을 보충하여 그의 유효성을 증진시키거나 또는 추가적인 인슐린 의존 상태로의 진행을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
전통적인 작용제를 CCR2 길항제로 대체 또는 보충하는 것의 이점은 무수히 많다. 상기 길항제는, 예를 들면, 전당뇨병성의 인슐린 내성 상태에서 당뇨병성 상태로의 진행을 미리 예방하는데 유용할 수 있다. 상기 길항제는 인슐린 감작제의 이용의 필요성, 및 그에 따른 독성을 감소 또는 대체할 수 있다. 상기 길항제는 또한, 외부로부터의 인슐린 보충의 필요성을 감소시키거나, 또는 그러한 보충이 필요할 때까지의 기간을 연장시킬 수 있다.
아테롬성 동맥경화증 치료 계획
아테롬성 동맥경화증은 동맥 벽에의 지방 물질의 침착을 특징으로 하는 상태이다. 플라크는 동맥의 내면에 구축된 지방 물질, 콜레스테롤, 세포 폐기물, 칼슘 및 다른 물질의 축적물을 모두 포함한다. 플라크는 동맥을 통한 혈액의 흐름을 유의미하게 감소시키기에 충분히 크게 성장할 수 있다. 그러나, 보다 유의미한 손상은 플라크가 불안정하게 되어 파열될 때 일어난다. 파열되는 플라크는 혈액의 흐름을 차단하거나 또는 분리되어 신체의 다른 부분으로 이동할 수 있는 혈전의 형성을 유발한다. 혈전이 심장에 영양분을 공급하는 혈관을 차단할 경우, 이는 심장 발작을 일으킨다. 혈전이 뇌에 영양분을 공급하는 혈관을 차단할 경우, 이는 졸중을 유발한다. 아테롬성 동맥경화증은, 전형적으로 유년기에 시작되어 종종 나이가 듦에 따라 진행되는 느리고 복합적인 질환이다.
혈액에서 콜레스테롤의 수준이 높은 것은 관상 심장 질환의 주요한 위험 인자이다. 플라크의 1차적 조성물로서의 콜레스테롤을 기준으로, 플라크 형성의 진행은 순환 콜레스테롤의 감소 또는 콜레스테롤-운반 고밀도 지질단백질 (HDL)의 증가에 의해 관리되어 왔다. 순환 콜레스테롤은, 예를 들면, 간에서의 합성을 억제하거나 또는 음식으로부터의 섭취를 감소시킴으로써 감소시킬 수 있다. 이러한 메카니즘을 통해 작용하는 의약으로는, 고 콜레스테롤 수준을 낮추기 위해 사용되는 약, 즉, 답즙산 흡수제, 지질단백질 합성 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 및 피브르산 유도체를 들 수 있다. 순환 HDL은 부가적으로, 예를 들면, 프로부콜 또는 고용량의 니아신의 투여로 증가시킬 수 있다. 다중의 메카니즘을 다루는 요법은 질환 진행 및 플라크 파열로의 진행을 느리게 하는 것으로 나타났다.
아테롬성 동맥경화증은 전형적으로 골수 유래 대식세포가 혈관 벽을 따라 지방 선조에 축적되어 거품 세포가 되는 세포 염증성 반응을 수반한다. 거품 세포는 플라크 진행을 유도하는 것으로 밝혀진 다수의 염증성 사이토킨 및 플라크 불안정화를 촉진시킬 수 있는 다수의 효소의 공급원이다. 아테롬성 동맥경화 조직은 또한 MCP-1을 생성하는데, 이는 CCR2를 통한 신호전달에 의한 그의 활성이 또한 플라크에서 대식세포의 거품 세포로서의 축적에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. CCR2-/- 마우스에서는, 고 지방 식이 또는 지질 대사의 유전자 변이의 결과로서 생성된 지방 선조에서의 대식세포가 유의미하게 감소된 것으로 나타났다.
고 순환 콜레스테롤, 저 HDL, 또는 증가된 순환 CRP를 나타내거나 또는 영상, 또는 아테롬성 동맥경화증의 존재를 나타내는 임의의 다른 증거에 의해 혈관 벽 플라크가 있는 것으로 나타나는 환자는, 예를 들면, 핵산 (예를 들면, 안티센스 또는 siRNA 분자), 단백질 (예를 들면, 항-CCR2 항체), 소분자 억제제 (예를 들면, 본원에 개시된 화합물 및 당업계에 공지된 여타의 케모카인 수용체 억제제)를 비롯한, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질로 치료될 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질은 소분자 CCR2 억제제 (또는 길항제), 예컨대 본 발명의 화합물이다. CCR2 길항제는 1일 약 500 mg을 초과하지 않는 투여량으로 q.d. 또는 b.i.d로 경구적으로 투여될 수 있다. 상기 환자는 기존에 받던 요법을 중단하거나 또는 그 투여량을 감소시킬 수 있으며, CCR2 길항제를 이용한 치료를 유지할 것이다. 대안적으로, CCR2 길항제 치료는 기존에 받던 요법을 보충하여, 예를 들면, 플라크 진행의 감소, 이미 형성된 플라크의 안정화 또는 플라크 퇴행 유도에서의 그의 유효성을 증진시키도록 하기 위해 사용될 수 있다.
전통적인 작용제를 CCR2 길항제로 대체 또는 보충하는 것의 이점은 무수히 많다. 상기 길항제는, 예를 들면, 플라크의 불안정성 단계로의 진행을 그와 관련된 플라크 파열 위험과 함께 미리 방지하는데 유용할 수 있다. 상기 길항제는 콜레스테롤 경과 조절 약물 또는 HDL 상승 약물의 사용의 필요성 및, 이들로 한정되지는 않지만, 홍조 (flushing), 간 손상 및 근육 손상, 예컨대 근병증을 비롯한 그에 따른 독성을 감소시키거나 또는 대체할 수 있다. 상기 길항제는 또한 혈관 벽을 개방하는 수술의 필요성 또는 잠재적인 플라크 파열로 인한 손상을 제한하기 위한 항응고제 사용의 필요성을 감소시키거나 또는 이들이 필요할 때까지의 기간을 연장시킬 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또다른 측면은, 인간을 비롯한 조직 샘플에서 케모카인 수용체의 위치 확인 및 정량, 및 표지된 화합물의 결합 억제에 의한 케모카인 수용체 리간드의 동정을 위한 영상화에서뿐 아니라 시험관내 및 생체내 검정 둘 모두에서도 유용한 형광 염료, 스핀 표지, 중금속 또는 방사성-표지된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 표지된 화합물을 함유하는 케모카인 수용체 검정을 포함한다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 천연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연 발생적인) 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입시킬 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 이들로 한정되지는 않지만 2H, 3H (삼중수소에 대해서는 또한 T로도 표기됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 있다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 해당 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 좌우될 것이다. 예를 들면, 시험관내 케모카인 수용체 표지 및 경쟁 검정에 있어서, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 또는 35S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-영상 용도를 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 포함한 화합물인 것은 물론이다. 일부 실시양태에서 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입시키는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 당업계에 익히 공지되어 있다. 방사성-표지된 본 발명의 화합물은 화합물을 동정/평가하는 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. 일반적으로, 신규하게 합성되거나 또는 동정된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 케모카인 수용체에 대한 방사성-표지된 본 발명의 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 케모카인 수용체에 대한 결합에 대해 방사성-표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 직접적으로 그의 결합 친화도와 상관되어 있다.
키트
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유한 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들면, 케모카인-관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 제약 키트를 포함한다. 그러한 키트는, 당업자에는 자명할 것인 바, 원하는 경우, 다양한 통상의 제약 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 가진 용기, 추가 용기, 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 투여되는 성분의 양, 투여에 대한 지침, 및/또는 성분의 혼합에 대한 지침을 표시하는 설명서가 인서트로서 또는 라벨로서 키트에 포함될 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물 또는 염, 또는 이들의 혼합물은 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
예를 들면, "조합하는" 것에는, 대상체에 성분들을 실질적으로 동시에 방출하는 단일 투여 형태로 성분들이 함께 제제화된, 대상체에 대한 본 발명의 화합물 또는 염 및 치료제의 조합물의 동시 투여; 성분들이 별개의 투여 형태로 서로 개별적으로 제제화되고, 이 투여 형태는 상기 대상체에 의해 실질적으로 동시에 취해지며, 그 때 성분들은 상기 대상체에 실질적으로 동시에 방출되는, 치료를 요하는 대상체에 대한 본 발명의 화합물 또는 염 및 치료제의 조합물의 실질적인 동시 투여; 성분들이 별개의 투여 형태로 서로 개별적으로 제제화되고, 이 투여 형태는 각각의 투여 사이에 유의미한 시간 간격을 두고 상기 대상체에 의해 연속적인 차례로 취해지며, 성분들이 상기 대상체에 실질적으로 상이한 시간에 방출되는, 대상체에 대한 본 발명의 화합물 또는 염 및 치료제의 조합물의 순차적 투여; 및 성분들을 제어된 방식으로 방출하는 단일 투여 형태로 성분들이 함께 제제화되고, 이 때 성분들이 상기 대상체에 의해 동시에 및/또는 상이한 시간에 일제히, 연속적으로, 및/또는 중첩되도록 투여되며, 여기서 각각의 부분이 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는, 대상체에 대한 본 발명의 화합물 또는 염 및 치료제의 조합물의 순차적 투여가 포함된다.
케모카인 수용체-관련 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 하나 이상의 추가적 약제, 예컨대, 항체, 항염증제, 면역억제제, 화학요법제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
케모카인 수용체-관련 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 하나 이상의 추가적 약제, 예컨대, 예를 들면, 항바이러스제, 항체, 항염증제, 인슐린 분비 촉진제 및 감작제, 혈청 지질 및 지질-담체 조절제, 및/또는 면역억제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이들 약제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합되거나, 또는 이들 약제는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스성 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제, 침투 억제제, 융합 억제제, 성숙 억제제, 및 다른 항바이러스성 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예로는, 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비어 (1592U89); 아데포비어 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비어 (BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 베타-L-D4C로도 불리며, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로도 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)이 있다.
전형적인 적합한 NNRTI로는, 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀라이드 A (NSC-675451) 및 B가 있다.
전형적인 적합한 프로테아제 억제제로는 사퀴나비어 (Ro 31-8959); 리토나비어 (ABT-538); 인디나비어 (MK-639); 넬프나비어 (AG-1343); 암프레나비어 (141W94); 라시나비어 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549가 있다.
다른 항바이러스제로는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드, 엔푸비르타이드, C-34, 시클로트리아자디술폰아미드 CADA, PA-457 및 이숨 프로젝트 (Yissum Project) 번호 11607이 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려되는 항염증제 또는 진통제는, 예를 들면, 아편 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예컨대 5-리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예컨대 인터류킨-1 억제제, TNF 억제제, 예컨대 인플릭시맙, 에타네르셉트, 또는 아달리무맙, NNMA 길항제, 산화질소 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비-스테로이드성 항염증제, 또는 사이토킨-억제 항염증제, 예를 들면, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토돌락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 테니댑, 등을 포함할 수 있다. 유사하게, 본 화합물은 통증 완화제; 강화제, 예컨대 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록시드; 충혈완화제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드핀, 또는 레보-데속시에페드린; 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판; 이뇨제; 및 진정 작용성 또는 비-진정 작용성 항히스타민과 함께 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려되는 약제는 이들로 한정되지는 않지만 (a) VLA-4 길항제, 예컨대 US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897, WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207, 및 W098/58902에 기재된 것; (b) 스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 다른 FK506 유형 면역억제제; (d) 항히스타민 (HI-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 등; (e) 비-스테로이드성 항천식제, 예컨대 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 피르부테롤, 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (예를 들면, 자피루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (예를 들면, 질루톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산 (bucloxic acid), 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산 (fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (h) 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV) 억제제; (i) 여타의 케모카인 수용체 길항제, 특히 CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 및 CCR5 ; (j) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 시리바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 여타의 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤즈아피브레이트), 및 프로부콜; (k) 항염증성 생물 제제, 예컨대 항-TNF 요법, 항-IL-1 수용체, CTLA-4Ig, 항-CD20, 및 항-VLA4 항체; (l) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포민), U.-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 오를리타존 (트로글리타존 및 피오글리타존); (m) 인터페론 베타 (인터페론 베타- lo., 인터페론 베타-1 P) 제제; (n) 여타의 화합물, 예컨대 아미노살리실산, 대사길항물질, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린, 및 세포독성 암 화학요법제를 포함할 수 있다. 제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있으며, 이는 각 성분의 유효 투여량에 좌우될 것이다.
예를 들면, 염증, 대사성 질환, 자가면역 질환, 통증, 암 또는 바이러스 감염의 치료에서 치료제 단독에 대한 반응과 비교하여 독성 효과의 악화없이 치료 반응을 향상시키기 위해 CCR2 및/또는 CCR5 길항제가 항염증성 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 상가 또는 상승작용 효과는 본 발명의 CCR2 및/또는 CCR5 길항제를 추가적 작용제와 조합하는 것에 대한 바람직한 결과이다. 나아가, 덱사메타손과 같은 작용제에 대한 암 세포의 내성은 본 발명의 CCR2 및/또는 CCR5 길항제를 이용한 치료시 원상회복될 수 있다.
F. 조성물 또는 의약의 제조에서의 용도
한 실시양태에서, 본 발명은 케모카인 수용체에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물 또는 의약의 제조 방법을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증, 염증성 질환, 면역 장애, 통증, 암, 또는 바이러스 감염을 위한 조성물 또는 의약의 제조에서의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 방법 섹션에서 상세히 기재된 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 조성물 또는 의약의 제조를 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
G. 반응식
본 발명의 화합물은 하기에서 상세히 기재되는 일반적인 합성 반응식 및 실험 절차에서 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에서의 합성 방법의 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행되며, 상기 적합한 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 임의의 용매이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기에 대한 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은, 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광선), 또는 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용된 출발 물질은 시판 중인 것이거나 또는 일상적인 합성 방법으로 제조될 수 있는 것이다.
일반 합성 반응식은 예시의 목적으로 제시되고, 제한을 하기 위함은 아니다.
반응식 1 실시예 1 내지 23의 제조
<반응식 1>
Figure pct00021
실시예 1
Figure pct00022
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1: 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1- 에틸시클로펜트 -2-엔-1-카 르복실레이트 의 제조
Figure pct00023
온도를 -33℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (120ml) 중 2M (THF/에틸벤젠/헵탄 중) LDA (68ml, 138mmol)의 -40℃ 용액을 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (14.02g, 63.9mmol)로 처리하였다. 냉반응물을 40 분 동안 교반한 다음, 온도를 -33℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (5ml) 중 에틸 요오다이드 (13.63g, 87.4mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 냉-조 (cold bath)에서 교반하고, 천천히 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl 용액 (300ml)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2x200ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔의 컬럼에 통과시켜 갈색 오일 (12.96g, 82％)로서 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00024
단계 2: (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1- 에틸시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실산의 제조
Figure pct00025
메탄올 (100ml) 중 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (12.94g, 52.3mmol)의 용액을 2.5N NaOH (30ml, 75.0mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 15 시간 후, 2.5N NaOH (10ml, 25.0mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 추가로 4 일 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성을 4N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (11.83g, 97％)로서 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00026
단계 3: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1- 에틸시클로펜트 -2-엔-1-일]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00027
BOP= 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트
DMF (40ml) 중 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-카르복실산 (6.59g, 28.2mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.7ml, 84.4mmol) 및 BOP (14.51g, 32.8mmol)로 처리하고 실온에서 20 분 동안 질소 하에 교반하였다. DMF (5ml) 중 (1S,4S)-2-BOC-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (5.66g,28.5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하고, 60％ 포화 NaHCO3 (125ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (21.25g)을 수득하였다. 오일을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔의 컬럼에 통과시켜 백색 포말체 (8.14g, 70％)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00028
단계 4: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-아미노-1- 에틸시클로펜트 -2-엔-1-일]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00029
메탄올 (40ml) 및 물 (10ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (2.61g, 6.3mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.73g, 39.1mmol), 및 히드록실아민 (2.4ml, 39.2mmol)의 50 중량％ 용액으로 처리하였다. 반응물을 질소 하에 교반하고, 68℃로 38.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2.5N NaOH의 첨가에 의해 염기성 (pH~11)으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 오일 (2.68g, 이론상의 수율 2.12g)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-아미노-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 조 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1- 에틸시클로펜틸 ]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00030
메탄올 (35ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-아미노-1-에틸시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (2.12g, 6.32mmol) 및 5％ 탄소상 팔라듐의 혼합물을 48psi의 수소 하에 21 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일/포말체 (2.46g, 이론상의 수율 2.13g)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1-에틸시클로펜틸]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 6: (1S,4S)- tert -부틸 5-((1S,3R)-1-에틸-3-((3S,4R)-3- 메톡시 - 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 시클로펜탄카르보닐 )-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄 -2-카 르복실레이트 의 제조
Figure pct00031
디클로로메탄 (25ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1-에틸시클로펜틸]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.58g, 4.7mmol)의 0℃ 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.36g, 11.1mmol) 및 3R)-3-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.76g, 7.6mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 질소 하에 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2.5N NaOH (10mL)로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 바이오타지 (Biotage) (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트, 15 컬럼 부피)로 정제하여 목적하는 생성물, 1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-에틸시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 452.3124 계산치, 452.3135 실측치;
Figure pct00032
단계 7: (1S,4S)-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일((1S,3R)-1-에틸-3-((3S,4R)-3-메톡시- 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 시클로펜틸 ) 메타논의 제조
Figure pct00033
1,4-디옥산 (15ml) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-((1S,3R)-1-에틸-3-((3S,4R)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜탄카르보닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(1.22g, 2.89mmol)의 용액에 4N HCl/1,4-디옥산 (15ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 액체를 따라내어 고무질 고체를 남기고, 이를 메탄올 중 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 용해시키고, 농축시켜 갈색 포말체 (1.23g, 이론상의 수율 1.03g)로서 HCl 염 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 8: 1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트 리플루오로 메틸)피리딘-2-일]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨의 제조
Figure pct00034
DMSO (2ml) 중 (1S,4S)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일((1S,3R)-1-에틸-3-((3S,4R)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜틸)메타논 (118mg, 0.33mmol)의 HCl 염의 용액에 트리에틸아민 (0.15ml, 1.08mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (183mg, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 교반한 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트, 15 컬럼 부피)로 정제하여 갈색 포말체 (40mg 26％)로서 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 497.2739 계산치, 497.2884 실측치;
Figure pct00035
실시예 2
Figure pct00036
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 다음과 같이 단계 8을 변형하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아민 (91mg, 0.25mmol)의 HCl 염을 1,4-디옥산 (3ml)을 포함하는 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 (0.12ml, 0.86mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (148mg, 0.81mmol)을 첨가하였다. DMSO (0.3ml)를 용해도를 위해 첨가하고, 반응물을 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트 15 컬럼 부피)로 정제하여 갈색 포말체 (43mg, 58％)로서 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 498.2692 계산치, 498.2799 실측치;
Figure pct00037
실시예 3
Figure pct00038
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 다음과 같이 단계 8을 변형하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아민 (227mg, 0.63mmol)의 HCl 염을 1,4-디옥산 (3ml)을 포함하는 플라스크에 넣었다. 교반 용액에 1,4-디옥산 (1ml) 중 용해된 잔포스 (Xantphos) (26mg, 0.045mmol), Pd2(dba)3 (39mg, 0.042mmol), Cs2CO3 (258mg, 0.79mmol), 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (261mg, 1.43mmol)을 첨가하였다. DMSO (0.3ml)를 용해도를 위해 첨가하고, 반응물을 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트 15 컬럼 부피)로 정제하여 갈색 포말체 (93mg, 37％)로서 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 498.2692 계산치, 498.2853 실측치;
Figure pct00039
실시예 4
Figure pct00040
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 3에 기재한 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 498.2692 계산치, 498.2867 실측치;
Figure pct00041
실시예 5
Figure pct00042
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 498.2692 계산치, 498.2839 실측치;
Figure pct00043
실시예 6
Figure pct00044
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 497.2739 계산치, 497.2641 실측치;
Figure pct00045
실시예 7
Figure pct00046
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 497.2739 계산치, 497.2878 실측치;
Figure pct00047
실시예 8
Figure pct00048
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 515.2645 계산치, 515.2772 실측치;
Figure pct00049
실시예 9
Figure pct00050
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 에틸 요오다이드 대신 메틸 요오다이드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 483.2583 계산치, 483.2543 실측치;
Figure pct00051
실시예 10
Figure pct00052
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 에틸 요오다이드 대신 메틸 요오다이드, 및 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 483.2583 계산치, 483.2543 실측치;
Figure pct00053
실시예 11
Figure pct00054
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 511.2896 계산치, 511.3218 실측치;
Figure pct00055
실시예 12
Figure pct00056
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 512.2849 계산치, 512.2827 실측치;
Figure pct00057
실시예 13
Figure pct00058
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰어 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 512.2849 계산치, 512.3227 실측치;
Figure pct00059
실시예 14
Figure pct00060
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 512.2849 계산치, 512.3221 실측치;
Figure pct00061
실시예 15
Figure pct00062
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 512.2849 계산치, 512.2891 실측치;
Figure pct00063
실시예 16
Figure pct00064
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 511.2896 계산치, 511.2856 실측치;
Figure pct00065
실시예 17
Figure pct00066
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 511.2896 계산치, 511.2958 실측치;
Figure pct00067
실시예 18
Figure pct00068
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 512.2849 계산치, 512.2864 실측치;
Figure pct00069
실시예 19
Figure pct00070
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 579.2770 계산치, 579.2667 실측치;
Figure pct00071
실시예 20
Figure pct00072
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 529.2802 계산치, 529.3431 실측치;
Figure pct00073
실시예 21
Figure pct00074
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 525.3052 계산치, 525.3242 실측치;
Figure pct00075
실시예 22
Figure pct00076
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 3-요오도-벤조트리플루오라이드를 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 510.2943 계산치, 510.2976 실측치;
Figure pct00077
실시예 23
Figure pct00078
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 3-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 528.2849 계산치, 528.2996 실측치;
Figure pct00079
반응식 2. 실시예 24-44의 제조
Figure pct00080
실시예 24
Figure pct00081
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1: 2,2- 디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00082
트리플릭 무수물 (27.9g, 99.1mmol)을 플라스크에 넣고, 얼음 조로 냉각시켰다. 2,2-디플루오로에탄올 (8.1g, 99.1mmol)을 첨가하고, 반응물을 84℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음 조에서 냉각시키고, 100ml 5％NaHCO3 냉용액에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 에테르를 제거하였다. 잔류물을 진공 증류하여 투명한 액체 (13.6g, 64％, bp~55℃)로서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2: 메틸 (1S,4S)-1-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00084
THF (80ml)를 포함하는 플라스크에 넣은, THF (80ml) 중 2M (에틸벤젠/THF/헵탄 중) LDA (36ml, 72mmol)의 -40℃ 용액을 -32℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF (17ml) 중 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (7.9g, 36.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 -28℃ 미만으로 유지하면서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 천천히 첨가하였다. 반응물을 준비한 냉-조로 교반하고 천천히 가온하였다. 4 시간 후 반응물을 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔의 컬럼에 통과시켜 갈색 오일 (7.5g, 73％)로서 메틸 (1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 3: (1S,4S)-1-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일) 시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실산의 제조
Figure pct00086
메탄올 (60ml) 중 메틸 (1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (7.54g, 26.6mmol)의 용액을 2.5N NaOH (15ml, 37.5mmol)으로 처리하고, 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 4N HCl로 수성을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (6.59g, 92％)로서 (1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 4: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일) 시클로펜트 -2-엔-1-일]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-카 르복실레이트 의 제조
Figure pct00088
BOP= 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄헥사플루오로포스페이트
DMF (45ml) 중 (1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실산 (6.12g, 22.6mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7ml, 67.2mmol) 및 BOP (11.93g, 27.0mmol)로 처리하고 실온에서 40 분 동안 질소 하에 교반하였다. (1S,4S)-2-BOC-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (4.46g,22.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하고, 60％ 포화 NaHCO3 (125ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (16.8g)을 수득하였다. 오일을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔의 컬럼에 통과시켜 갈색 포말체 (7.86g, 78％)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00089
단계 5: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-아미노-1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00090
메탄올 (100ml) 및 물 (30ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7.86g, 17.5mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.35g, 91.0mmol), 및 히드록실아민 (5.0ml, 81.6mmol)의 50 중량％ 용액으로 처리하였다. 반응물을 질소 하에 교반하고, 66℃로 39 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2.5N NaOH의 첨가에 의해 염기성 (pH~11)으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x150ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (9.12g, 이론상의 수율 6.50g)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 조 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 6: tert -부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 시클로펜틸 ]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00091
메탄올 (100ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜트-2-엔-1-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (6.50g, 17.5mmol) 및 5％ 탄소상 팔라듐의 혼합물을 46psi의 수소 하에 21 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (6.67g, 이론상의 수율 6.54g)로서 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 7: 1,5- 안하이드로 -3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2- 디플루오로에틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨의 제조
Figure pct00092
디클로로메탄 (50ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (3.45g, 9.2mmol)의 0℃ 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.34g, 25.2mmol) 및 (3R)-3-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (2.31g, 17.8mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 질소 하에 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고 47 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2.5N NaOH (35mL)로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트, 15 컬럼 부피)로 정제하여 1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 (2.13g, 47％)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 8: 1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-3-(2,2- 디플루오로에틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-4-O-메틸-D- 에리트로 - 펜티톨 ( HCl 염)의 제조
Figure pct00093
1,4-디옥산 (20ml) 중 1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 (2.13g, 4.4mmol)의 용액에 4N HCl/1,4-디옥산 (20ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 액체를 따라내어, 고무질 고체를 남기고 이를 메탄올에 용해시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 농축시켜 갈색 포말체 (2.23g, 이론상의 수율 1.85g)로서 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨의 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 9: 1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -3-{[(1R,3S)-3-(2,2- 디플루오로에틸 )-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일}카르보닐) 시클로펜틸 ]아미노}-4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨의 제조
Figure pct00094
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 (177mg, 0.42mmol)의 HCl 염을 1,4-디옥산 (3ml)을 포함하는 플라스크에 넣었다. 1,4-디옥산 (1ml) 중 용해된 잔포스 (36mg, 0.062mmol), Pd2(dba)3 (22mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (350mg, 1.07mmol), 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (195mg, 1.07mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. DMSO (0.5ml)를 용해도를 위해 첨가하고, 반응물을 100℃로 21.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트 15 컬럼 부피)로 정제하여 백색 포말체 (43mg, 20％)로서 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 534.2504 계산치, 534.2597 실측치;
Figure pct00095
실시예 25
Figure pct00096
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 533.2551 계산치, 533.2651 실측치;
Figure pct00097
실시예 26
Figure pct00098
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 533.2551 계산치, 533.2598 실측치;
Figure pct00099
실시예 27
Figure pct00100
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 다음과 같이 단계 9를 변형하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 (175mg, 0.41mmol)의 HCl 염을 1,4-디옥산 (3ml)을 포함하는 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 (0.2ml, 1.43mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (237mg, 1.30mmol)을 첨가하였다. DMSO (0.3ml)를 용해도를 위해 첨가하고, 반응물을 100℃로 14.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트 15 컬럼 부피)로 정제하여 갈색 포말체 (126mg, 58％)로서 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 534.2504 계산치, 534.2452 실측치;
Figure pct00101
실시예 28
Figure pct00102
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 다음과 같이 단계 9를 변형하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. DMSO (2ml) 중 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2-디플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 (183mg, 0.43mmol)의 HCl 염의 용액에 트리에틸아민 (0.2ml, 1.43mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (179mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120 ℃로 14.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 교반한 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 바이오타지 (0-100％ 메탄올/에틸 아세테이트 15 컬럼 부피)로 정제하여 갈색 포말체 (58mg 28％)로서 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 533.2551 계산치, 533.2546 실측치;
Figure pct00103
실시예 29
Figure pct00104
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 534.2504 계산치, 534.2548 실측치;
Figure pct00105
실시예 30
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 534.2504 계산치, 534.2521 실측치;
Figure pct00107
실시예 31
Figure pct00108
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 9에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 534.2504 계산치, 534.2531 실측치;
Figure pct00109
실시예 32
Figure pct00110
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 552.2409 계산치, 552.2432 실측치;
Figure pct00111
실시예 33
Figure pct00112
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 551.2457 계산치, 551.2703 실측치;
Figure pct00113
실시예 34
Figure pct00114
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 551.2457 계산치, 551.2610 실측치;
Figure pct00115
실시예 35
Figure pct00116
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 552.2409 계산치, 551.2426 실측치;
Figure pct00117
실시예 36
Figure pct00118
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 551.2457 계산치, 551.2581 실측치;
Figure pct00119
실시예 37
Figure pct00120
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 1-요오도-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 552.2409 계산치, 552.2443 실측치;
Figure pct00121
실시예 38
Figure pct00122
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 552.2409 계산치, 552.3073 실측치;
Figure pct00123
실시예 39
Figure pct00124
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 9에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 552.2409 계산치, 552.2344 실측치;
Figure pct00125
실시예 40
Figure pct00126
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1, 2 및 5를 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 509.2739 계산치, 509.2724 실측치;
Figure pct00127
실시예 41
Figure pct00128
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1, 2 및 5를 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 510.2692 계산치, 510.2926 실측치;
Figure pct00129
실시예 42
Figure pct00130
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1, 2 및 5를 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 509.2739 계산치, 509.2680 실측치;
Figure pct00131
실시예 43
Figure pct00132
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
(1S,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-이소프로필시클로펜트-2-엔-1-카르복실산으로 출발하고, 단계 1 및 2를 건너뛰고, 단계 5를 건너뛰어, 단계 6에서 (3R)-3-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온을 사용하고, 단계 8에서 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 510.2692 계산치, 510.2699 실측치;
Figure pct00133
실시예 44
Figure pct00134
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1에서 2,2-디플루오로에탄올 대신 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하고, 단계 8 및 9를 건너뛰어 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS (M+H) = 506.2842 계산치, 506.3033 실측치;
Figure pct00135
반응식 3. 실시예 45-59의 제조
Figure pct00136
실시예 45
Figure pct00137
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
단계 1. 벤질 (4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일) 시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실레이트
Figure pct00138
100 mL의 MeOH 중 11.04 g (50.4 mmol)의 메틸 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 및 40 mL의 2.5 M 수산화나트륨의 용액을 주위 온도에서 45 분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류 수용액을 20 g의 시트르산, 100 mL의 물, 및 100 mL의 디클로로메탄의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 추가의 디클로로메탄으로 두 번에 나누어 수성을 추출했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 갈색 검 (10.98 g)으로서 상응하는 산을 수득하였다.
50 mL의 디클로로메탄 중 상기 산, 10 mL (96 mmol)의 벤질 알콜, 및 1.74 g (14 mmol)의 DMAP의 교반 용액에 13 g (69 mmol)의 EDC를 다섯 번으로 똑같이 나누어 30분에 걸쳐 첨가하였다. 18 시간 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류 시럽을 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 수성 상을 에테르로 원 백-추출 (one back-extraction)하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 헵탄 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 조물질을 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일로서 13.75 g (93％)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)은 60:40 에피머 혼합물을 나타냈다:
Figure pct00139
단계 2. 벤질 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실레이트
Figure pct00140
40 mL의 건조 THF 중 6.17 g (20.9 mmol)의 벤질 (4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (시료 SRT-0233)의 냉 (-78 ℃) 교반 용액에 시판되는 1.8 M의 LDA 용액 23.3 mL을 아르곤 하에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 2.3 mL (31 mmol)의 시클로부타논 첨가를 위해 -78 ℃로 재냉각시켰다. 이 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 10 mL의 THF 중 4.0 mL의 12N HCl 용액을 천천히 첨가하여 -78 ℃에서 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 및 과량의 1 M 시트르산을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 헵탄 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추출 작업을 하여 짙은 호박색 오일로서 5.55 g (73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
단계 3. 벤질 (1R,4S)-4-아미노-1-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-카 르복실레이 트
Figure pct00142
50 mL의 메탄올 중 5.52 g (15.1 mmol)의 벤질 (1R,4S)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (시료 SRT-0229), 8.20 g (120 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드, 및 7.0 mL의 50％ 수성 히드록실아민 (100 mmol)의 혼합물을 68 ℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 충분한 물을 첨가하여 침전된 결정을 용해시키고, 용액을 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 NaOH를 사용해서 생성된 혼합물을 pH ~10으로 만들고, 이어서 몇 번에 나누어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 거의 무색 오일로서, 다음의 반응을 위한 충분한 순도의 표제 아민 4.15 g (96％)을 수득하였다.
Figure pct00143
단계 4. 1,5- 안하이드로 -3-{[(1S,4R)-4-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일]아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00144
26 mL의 디클로로메탄 중 3.83 g (13.3 mmol)의 벤질 (1R,4S)-4-아미노-1-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (시료 SRT-0235) 및 1.89 g (14.5 mmol)의 (3R)-3-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온의 용액을 활성화 3A 분자체 (molecular sieve)로 10 분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.35 g, 15.8 mmol)를 10분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼탁한 혼합물을 디클로로메탄 및 수성 NaHCO3 + NaOH (pH ~14)에 첨가하고, 추가의 디클로로메탄을 여러번 나누어 수성상을 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 3-5％ 메탄올성 암모니아 (7M)를 사용하여 실리카 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 오일로서 3.94 g (74％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145
단계 5. 1,5- 안하이드로 -3-{[(1S,4R)-4-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일]( 트리플루오로아세틸 )아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O-메틸-D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00146
6 mL의 디클로로메탄 중 805 mg (2.00 mmol)의 1,5-안하이드로-3-{[(1S,4R)-4-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 및 0.87 mL (5.0 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 냉 (0 ℃) 교반 용액에 0.61 mL (4.4 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 다음, 30 분 동안 수성 나트륨 시트레이트와 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 1.36 g의 갈색 오일을 수득하였다. 이를 5 mL의 메탄올 중 용해시키고, 2 mL의 7M 메탄올성 암모니아로 처리하였다. 1 시간 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 중 15-20％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 호박색 오일로서, 일부 용매를 여전히 보유하는 1.11 g (111％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 6. 3-[{(1S,4R)-4-[1-( 아세틸옥시 ) 시클로부틸 ]-4-[( 벤질옥시 )카르보닐]시클로펜트-2-엔-1-일}( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O-메틸-D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00148
10 mL의 디클로로메탄 중 3.58 g (7.2 mmol)의 1,5-안하이드로-3-{[(1S,4R)-4-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜트-2-엔-1-일](트리플루오로아세틸)아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨, 1.6 mL (9.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민, 및 100 mg (0.82 mmol)의 DMAP의 교반 용액에 5.1 mL (72 mmol)의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 얼음에서 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 8-10％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 황색 오일로서 2.63 g (68％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
단계 7. 3-[{(1R,3S)-3-[1-( 아세틸옥시 ) 시클로부틸 ]-3- 카르복시시클로펜틸 }( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00150
10 mL의 아세트산 중 2.62 g (4.86 mmol)의 3-[{(1S,4R)-4-[1-(아세틸옥시)시클로부틸]-4-[(벤질옥시)카르보닐]시클로펜트-2-엔-1-일}(트리플루오로아세틸)아미노]-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 및 각각 750 mg의 5％ Pt/C 및 5％ Pd/C의 혼합물을 50 psi 수소 기체 하에 18 시간 동안 빠르게 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔을 첨가하여 공비적으로 아세트산을 제거하여 백색 포말체로서 2.25 g (103％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
단계 8. 3-{[(1R,3S)-3-[1-( 아세틸옥시 ) 시클로부틸 ]-3-{[(1S,4S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐} 시클로펜틸 ]( 트리플루오로아세틸 )아미노}-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00152
디클로로메탄 6 mL 중 3-[{(1R,3S)-3-[1-(아세틸옥시)시클로부틸]-3-카르복시시클로펜틸}(트리플루오로아세틸)아미노]-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 1.42 g (3.15 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에 옥살릴 클로라이드 함유 2M 디클로로메탄 용액 6.5 mL 및 건조 DMF 2 방울로 처리하였다. 2 시간 후, 용액을 감압하에 건조시켜 산 클로라이드를 황색 발포체로서 수득하였다.
이 물질을 디클로로메탄 8 mL 중에서 용해시켰다. 교반 용액 6 mL에 (1S,4S)-(-)-2-Boc-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 562 mg (2.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.2 mL (6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 1M 수성 시트르산 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 40-50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카에서 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 1.44 g (97％)을 백색 발포체로서 얻었다.
Figure pct00153

단계 9. 1,5- 안하이드로 -3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵트-2-일]카르보닐}-3-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜틸 ]( 트리플루오로아세틸 )아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00154
메탄올 8 mL 중의 분말 탄산칼륨 1.60 g (11.6 mmol) 및 3-{[(1R,3S)-3-[1-(아세틸옥시)시클로부틸]-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}시클로펜틸](트리플루오로아세틸)아미노}-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 1.43 g (2.26 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 염수 사이에 분배시키고, 충분한 물을 사용하여 고체를 용해시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 아세테이트를 사용하여 실리카에서 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 1.33 g (100％)을 백색 발포체로서 산출하였다.
Figure pct00155

단계 10. 1,5- 안하이드로 -3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-3-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure pct00156
에탄올 6.3 mL 중 1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜틸](트리플루오로아세틸)아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 1.31 g (2.23 mmol) 및 수소화붕소나트륨 860 mg (23 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 6-15％ 메탄올을 사용하여 실리카에서 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 1.08 g (98％)을 백색 발포체로서 얻었다.
Figure pct00157

단계 11. 1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일카르보닐 ]-3-(1- 히드록시시클로부틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-4-O-메틸-D- 에리트로 - 펜티톨 디히드로클로라이드
Figure pct00158
1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 902 mg (1.827 mmol)에 디옥산 중의 4M HCl 10 mL, 및 몇 방울의 메탄올을 충분히 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 용액을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 중간체 염 973 mg을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00159

실시예 45
Figure pct00160
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
DMSO 0.5 mL 중 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-3-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 디히드로클로라이드 93 mg (0.20 mmol), 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 91 mg (0.49 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 0.14 mL (0.80 mmol)의 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열시키고, 그 다음 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 0.05％ TFA 함유 아세토니트릴-물을 이동상으로 사용하는 제조용 RP-HPLC로 조 물질을 정제하였다.
Figure pct00161

실시예 46
Figure pct00162
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
표제 화합물을 제조예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00163

실시예 47
Figure pct00164
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
표제 화합물을 제조예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00165

실시예 48
Figure pct00166
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
표제 화합물을 제조예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00167

실시예 49
Figure pct00168
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
표제 화합물을 제조예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00169

실시예 50
Figure pct00170
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
디옥산 0.8 mL 및 DMSO 0.4 mL 중 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-3-(1-히드록시시클로부틸)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 디히드로클로라이드 93 mg (0.20 mmol), 2-요오도-6-트리플루오로메틸피라진 121 mg (0.442 mmol), 탄산세슘 326 mg (1.0 mmol), 잔포스 24 mg (40 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) 16 mg (28 umol)의 용액을 80 ℃에서 아르곤하에 18 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 0-2-4％ 메탄올성 암모니아 및 3％ 메탄올을 사용하여 실리카에서 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 89 mg (82％)을 얻었다.
Figure pct00171

실시예 51
Figure pct00172
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00173

실시예 52
Figure pct00174
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
단계 1. 벤질 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실레이트
Figure pct00175

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00176

단계 2 벤질 4-아미노-1-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1- 카르복실레이트
Figure pct00177

표제 화합물을 상기 실시예 45, 상기 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00178

단계 3 1,5- 안하이드로 -3-({4-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일}아미노)-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00179

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 4에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00180

단계 4. 1,5- 안하이드로 -3-[{4-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일}( 트리플루오로아세틸 )아미노]-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00181
표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00182

단계 5. 3-[{4-[1-( 아세틸옥시 )-1- 메틸에틸 ]-4-[( 벤질옥시 )카르보닐] 시클로펜트 -2-엔-1-일}( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00183

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00184

단계 6. 3-[{3-[1-( 아세틸옥시 )-1- 메틸에틸 ]-3- 카르복시시클로펜틸 }( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00185

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 7에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00186

단계 7. 3-[(3-[1-( 아세틸옥시 )-1- 메틸에틸 ]-3-{[5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵트-2-일]카르보닐} 시클로펜틸 )( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00187

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00188

단계 8. 1,5- 안하이드로 -3-{[3-{[5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜틸 ]( 트리플루오로아세틸 )아미노}-2,3- 디데옥시 -4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00189

표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 9에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00190

단계 9. 1,5- 안하이드로 -3-{[3-{[5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-2,3-디데옥시-4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00191

표제 화합물을 실시예 45, 단계 10에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00192

단계 10 1,5- 안하이드로 -2,3- 디데옥시 -3-{[3-(2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일카르보닐 )-3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 시클로펜틸 ]아미노}-4-O- 메틸펜티톨
Figure pct00193
표제 화합물을 상기 실시예 45, 단계 11에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00194

실시예 52
Figure pct00195
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00196

실시예 53
Figure pct00197
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00198

실시예 54
Figure pct00199
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00200

실시예 55
Figure pct00201
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00202

실시예 56
Figure pct00203
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00204

실시예 57
Figure pct00205

1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00206

실시예 58
Figure pct00207
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00208

실시예 59
Figure pct00209
1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
표제 화합물을 실시예 50에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00210

실시예 60/61
Figure pct00211
((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-(테트라히드로푸란-3-일)시클로펜틸)((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논
Figure pct00212
Figure pct00213

실시예 62/63
Figure pct00214
((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)시클로펜틸)((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논
Figure pct00215
Figure pct00216

실시예 64
Figure pct00217
((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)시클로펜틸)((1S,4S)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논
Figure pct00218

실시예 65
Figure pct00219
((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜틸)((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논
Figure pct00220

실시예 66
Figure pct00221
((1S,4S)-5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-(테트라히드로푸란-3-일)시클로펜틸)메타논
Figure pct00222

실시예 67-71의 제조
반응식. F-221의 제조
Figure pct00223

단계 1. (1R,4S)- tert -부틸 7-히드록시-5-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
DMSO (30 mL) 중 알콜 (2.48 g, 11.6 mmol)의 용액에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 11.0 mmol) 및 TEA (3.4 mL, 24.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 밤새 가열한 후에 혼합물을 H2O에 붓고, 수성 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하여 오일을 얻었고, 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헵탄)후에 생성물 (1.0 g)을 얻었다. LC/MS (M+Na)=382 exp, 382 obs.
단계 2. (1R,4S)- tert -부틸 7- 플루오로 -5-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 제조
DCM 중의 알콜 용액에 DAST를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/DCM에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 수집하고, 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하여 오일을 얻었고, 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헵탄) 후에 원하는 생성물 (750 mg)을 얻었다. LC/MS (M+H)=362.1491 exp, 362.1491 obs.
Figure pct00224

단계 3. (1S,4R)-7- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄의 제조
디옥산 (2 ml) 중 (1R,4S)-tert-부틸 7-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (700 mg, 1.9 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 에테르로 희석하여 얻은 침전물을 여과하고 수집하여 생성물을 HCl 염 (506 mg)으로서 얻었다. LC/MS (M+H)=262.0967 exp, 262.1308 obs;
Figure pct00225

단계 4. (1S,4R)-7-히드록시-2-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵탄의 제조
디옥산 (5 ml) 중 (1R,4S)-tert-부틸 7-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5 g, 14 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 에테르로 희석하여 얻은 침전물을 여과하고 수집하여 생성물을 HCl 염 (4.0 g)으로서 얻었다. LC/MS (M+H)=260.0 exp, 260.0 obs;
Figure pct00226

반응식 5
Figure pct00227

반응식 6
Figure pct00228

실시예 67
Figure pct00229
((1R,4R,7S)-7-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((1S,3R)-1-이소프로필-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜틸)메타논
(1R,4R,7R)-7-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄을 커플링 아민으로 사용하는 것 외에는 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS (M+H)=529 exp, 529 obs;
Figure pct00230

실시예 68
Figure pct00231
((1R,4R,7S)-7-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((1S,3R)-1-이소프로필-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜틸)메타논
CH2Cl2 (2 mL) 중 (1S,3R)-1-이소프로필-3-(2,2,2-트리플루오로-N-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (185 mg, 0.463 mmol)의 용액에 Et3N (0.161 ml, 1.16 mmol) 및 (1R,4R,7R)-7-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (100 mg, 0.386 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaHCO3 (1 X 3 ml) 및 염수 (1 X 3 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, (100％ EtOAc - 70％ MeOH/EtOAc)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 TFA 보호된 생성물을 수득하였고, 이어서 이를 THF (2 ml) 중의 2N NaOH (0.5 ml, 1 mmol)로 실온에서 4 시간 동안 처리하고, (100％ EtOAc - 100％ MeOH)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 60 mg (30％)을 수득하였다. LC/MS (M+H)=527.2845 exp, 527.2996 obs;
Figure pct00232

실시예 69
Figure pct00233
((1R,4R)-7-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((1S,3R)-1-이소프로필-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜틸)메타논
CH2Cl2 (2 ml) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3S)-3-((1R,4R,7S)-7-히드록실-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸)-N-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (30 mg, 0.057 mmol)를 0 ℃로 냉각시키고 용액에 DAST (0.025 ml, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 크로마토그래피 (10％ EtOAc 내지 100％ MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 (16 mg, 32 ％)을 수득하였다. LC/MS (M+H)=529.2802 exp, 529.3112 obs;

실시예 70
Figure pct00235
(1R,4R,7S)-tert-부틸 7-히드록시-5-((1S)-1-이소프로필-3-(3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜탄카르보닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 (1S,3R)-1-이소프로필-3-(2,2,2-트리플루오로-N-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)시클로펜탄카르복실산 (0.95 g, 2.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (623 mg, 4.98 mmol) 및 DMF (3 방울)을 N2 분위기하에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 가온하고 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 산 클로라이드를 DCM 중에 재용해시키고 (10 ml), 0 ℃로 냉각시키고, (1R,4R,7S)-tert-부틸 7-히드록시-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (534 mg, 0.249 mmol)로 처리한 후에, Et3N (0.1 ml, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaHCO3 (1 X 5 ml), 및 염수 (1 X 5 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 크로마토그래피 (100％ EtOAc - 60％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 수득한 조 중간체를 건조시키고 농축시켰다. 이어서 EtOH (2 ml) 중에 용해시키고 밤새 NaOH (3 ml, 7.5 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피 (100％ EtOAc - 100％ MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 (300 mg, 25％)을 수득하였다. LC/MS (M+H)=482.3230 exp, 482.3334 obs;
Figure pct00236

실시예 71
Figure pct00237
tert-부틸 7-플루오로-5-((1S,3R)-1-이소프로필-3-((3S,4S)-3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로펜탄카르보닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
CH2Cl2 (2 ml) 중의 tert-부틸 7-히드록시-5-((1S)-1-이소프로필-3-(2,2,2-트리플루오로-N-(3-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)시클로펜탄카르보닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.173 mmol)를 0 ℃로 냉각하고 DAST (0.036 ml, 0.259 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 크로마토그래피 (10％ EtOAc 내지 100％ MeOH)로 정제하여 TFA 보호된 생성물을 수득하고, 이를 THF (2 ml) 중의 2.5N NaOH (0.014 ml, 0.5 mmol)로 실온에서 4 시간 동안 처리하고, 이어서 크로마토그래피 (100％ EtOAc - 100％ MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 12 mg (14％)을 수득하였다. LC/MS (M+H)=484.3187 exp, 484.3197 obs;
Figure pct00238

생물학적 데이터
CCR2 시험관내 검정
케모카인 수용체 (예를 들면, CCR2) 기능을 길항하는 본 발명의 신규 화합물의 능력을 적합한 스크리닝 (예, 높은 처리량 검정)을 이용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 작용제를 세포외 산성화 검정, 칼슘 유동 검정, 리간드 결합 검정 또는 화학주성 검정 (예를 들면, 문헌 [Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998)]; [WO 00/05265] 및 [WO 98/02151] 참조)으로 시험할 수있다.
적합한 검정에서는, 포유동물의 CCR2 단백질의 하나 이상의 특성, 활성 또는 기능적 특징을 가지고 있는, 단리되거나 재조합적으로 유도될 수 있는 CCR2 단백질이 사용된다. 구체적인 특성은 결합 성질 (예를 들면, 리간드 또는 억제제), 신호전달 활성 (예, 포유동물 G 단백질의 활성, 시토졸의 자유 칼슘 농도 [Ca++]i의 빠르고 및 일시적인 증가의 유도, 세포 반응 기능 (예를 들면, 화학주성의 자극 또는 백혈구에 의한 염증성 매개인자 방출) 등이 될 수 있다.
예시적인 결합 검정에서, CCR2 단백질 또는 그의 변이체를 함유하는 조성물을 결합에 적합한 상태하에 유지시켰다. CCR2 수용체를 시험할 화합물과 접촉시키고, 결합을 검출 또는 측정하였다.
예시적인 세포-기반 검정에서는, CCR2 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 가지고 있는 벡터 또는 발현 카세트로 안정되게 또는 일시적으로 형질감염시킨 세포를 사용하였다. 세포를 수용체의 발현에 적합한 조건하에 유지시키고 결합이 일어나기에 적합한 조건하에 작용제와 접촉시켰다. 표준 기술을 사용하여 결합을 검출할 수 있었다. 예를 들면, 적합한 대조군과 비교하여 결합의 정도를 결정할 수 있었다. 또한, 세포내 분획, 예를 들어 수용체를 함유하는 막 분획을 전세포 대신 사용할 수 있었다.
검정에서 결합 또는 착체 형성의 검출을 직접적 또는 간접적으로 검출할 수 있다. 예를 들면, 작용제를 적합한 표지 (예, 형광 표지, 표지, 동위원소 표지, 효소 표지 등)로 표지할 수 있고, 표지의 검출에 의해 결합을 결정할 수 있다. 특이적 및/또는 경쟁적 결합은 표지되지 않은 작용제 또는 리간드를 경쟁물질로 사용하여, 경쟁 또는 이동 연구에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 CCR2 길항제 활성은 125I-표지된 MCP-1을 리간드로, 그리고 밀도 구배 원심분리를 통해 일반 사람의 전혈로부터 준비된 말초혈 단핵구 (Peripheral Blood Mononulear Cells (PBMCs))를 사용하는 수용체 결합 검정에서 특이적 결합의 50％ 억제 (IC50 값)에 요구되는 억제제의 농도로 보고될 수 있다. 특이적 결합은 총결합 (예, 필터상의 총 cpm)에서 비특이적 결합을 뺀 값으로 정의된다. 비특이적 결합은 과잉량의 표지되지 않은 경쟁 물질 (예, MCP-1)의 존재하에서도 검출되는 cpm의 양으로 정의된다.
CCR2 결합의 IC 50
결합 검정에서 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 인간 PBMC를 사용하였다. 예를 들면, 표지되지 않은 경쟁 물질 (10 nM MCP-1)을 사용하거나 또는 사용하지 않고 0.1 내지 0.2 nM 125I-표지된 MCP-1과, 또는 다양한 농도의 시험될 화합물과 200,000 내지 500,000 개 세포를 인큐베이션하였다. 125I-표지된 MCP-1은, 적합한 방법으로 준비되거나 또는 시중 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer), 보스턴 매사츄세스)에서 구매하였다. 결합 반응은 1M 헤페스 (HEPES) pH 7.2 및 0.1％ BSA (소 혈청 알부민)로 구성된 50 내지 250 ㎕의 결합 완충제 중에서 30 분 동안 실온에서 수행하였다. 결합 반응은 0.3％ 폴리에틸렌이민 또는 포스페이트 완충된 염수 (Phosphate Buffered Saline (PBS)) 중에 미리 담근 유리 섬유 필터 (퍼킨 엘머)를 통한 빠른 여과로 막을 채취함으로서 종료되었다. 필터를 0.5 M NaCl 또는 PBS 함유 결합 완충제 대략 600 ㎕로 세정하고, 이어서 건조시키고, 감마 카운터 (Gamma Counter) (퍼킨 엘머)에서 카운팅함으로써 결합된 방사활성의 양을 결정하였다.
보다 구체적으로는, 하기 검정은 본 발명의 화합물의 IC50 값을 결정하기 위해 사용될 수 있었다.
hCCR2 (125-I hMCP -1) 작은 분자 결합 검정
하기 시약 및 장비가 상기 검정에서 사용되었다:
MCP-1
바이오소스 (Biosource) # PHC1013
1 mg
결합 완충제 2 ml로 재구성 (ml 당 0.5 mg 또는 60μM)
125I MCP-1
퍼킨 엘머 # NEX332
25 uCi
0.2 ml PBS로 재구성
L-글루타민 함유 RPMI 1640
미디어텍 (MediaTech)/셀그로 (Cellgro) # 10-040-CM
BSA
시그마 (Sigma) # A2153
헤페스
1 M 용액
미디어텍/셀그로 # 25-060-CL
NaCl
시그마 # S7653
장비
멀리스크린 (Muliscreen) BV 필터 플레이트
밀리포어 (Millipore) # MABVN1250
멀티스크린 펀치 팁 (Multiscreen Punch Tips)
밀리포어 #MADP19650
멀티스크린 여과 시스템 (System) 진공 매니폴드 (Vacuum Manifold)
밀리포어 # MAVM0960R
바이오로지컬 스페셜티 코포레이션 (Biological Specialty Corporation) (콜마, 펠실베니아)에서 구매할 수 있는 일반 인간 루코포레시스 꾸러미 내용물을 PBS를 사용하여 1:1로 희석하고, 50 ml 코니컬 튜브 (바람직하게는 각 튜브에 40 ml 미만으로)에 나누어 넣고, 피콜-팩 플러스 (Ficoll-Paque PLUS) (지이 헬스케어 (GE Healthcare) 17-1440-02) 10 ml로 깔아놓았다. 튜브를 임상 원심분리기에서 2800 rpm으로 실온하에 30분 동안 쉬지않고 원심분리하였다. 혈장층을 흡인하고, 버피코트층을 수집하였다. 수집된 버피코트층을 PBS 50 ml로 2회 세척하고, 1400 rpm으로 중간에 쉬면서 원심분리하였다. 세포를 세었다. 이어서 세포를 결합 완충제 중에서 ml당 1x107 개 세포로 희석하였다.
96 웰 플레이트 (예를 들면, 밀리포어 멀티스크린96 플레이트)를 결합 완충제 (RPMI+0.1％ BSA + 20mM 헤페스) 약 100 ㎕로 미리 적시고, 화합물 첨가 바로 전에 블롯팅하였다.
시험될 화합물을 함유하는 플레이트는 자동화 시스템, 예를 들면, 텔셀 (TelCel) ((해밀턴 스토리지 테크놀로지스, 인크., (Hamilton Storage Technologies, Inc.), 미국 01748 매사츄세스 홉킨턴 사우스 스트리트 103)으로 관리될 수 있거나 유리하게 보관될 수 있다.
100％ DMSO 중의 50 μM 시험 화합물 5 ㎕를 U-버텀 (bottom) 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에 돗팅 (dotting)하였다.
웰 당 결합 완충제 245 ㎕를 각각의 웰에 첨가하여 2％ DMSO 중의 1 μM 화합물 농도를 만들었다.
1μM 화합물 50 ㎕를 미리 적신 밀리포어 플레이트에 옮겼다. 갓 준비한 인간 PBMC ml 당 1x10E7 개 세포를 웰당 50 ㎕ 첨가하였다.
샘플을 실온에서 30 분 또는 1 시간 동안 예비 인큐베이션하였다.
450pM 125-I-hMCP-1 (퍼킨-엘머/넨 (NEN) cat #NEX332025UC) 50 ㎕를 첨가하여 125-I-hMCP-1의 최종 농도를 웰 당 150pM으로 만들었다.
최종 시험 화합물 농도는 전체 부피 150 ㎕ 중 0.333uM이며 모든 웰은 0.67％ DMSO를 함유하였다. 본 검정의 대조군은 1 uM hMCP-1 (포화 상태)로 0％ 억제 및 100％ 억제를 구성한다. 모든 웰을 중복 수행하였다. 대조군은 8 개의 복사본으로 존재할 수 있다.
샘플을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다.
완충제를 밀리포어 플레이트를 통하여 흡인하였다. 플레이트를 세척 완충제 (PRMI + 0.1％ BSA + 20mM 헤페스 + 0.4 M NaC)로 3회 세척하였다.
액체를 빼지 않은 플레이트를 제거하였다. 플레이트 필터를 건조되도록 놓아두었다. 이어서 필터를 플라스틱 튜브로 이동하였다.
최종적으로, 샘플을 감마 카운터에서 세었다.
모든 IC50 플레이트를 n=2로 반복하였다.
하기 표에는 기재된 검정을 통해 확인된 IC50 값이 요약되어 있다.
Figure pct00239
Figure pct00240

당뇨병성 신병증 래트 모델
CCR2의 약리학적 억제의 신장 보호 효과를 결정하기 위해 당뇨병성 신병증의　래트 모델을 사용하였다. 당뇨병성 신장 질환의 진행을 연구하기 위해 스트렙토조토신 (STZ)-유도된 당뇨병성 래트 모델이 광범위하게 사용되어왔다. STZ 주사는 췌장 ß-세포의 즉각적인 파괴를 유발하여, 결과적으로 과혈당증 및 인간 진성 당뇨병에서 나타나는 것과 유사한 신병증의 진행을 유발한다. 수컷 위스타 (Wistar) 래트에서 STZ (45 mg/kg, iv)의 단일 투여에 의해 당뇨병을 유발하였다. 당뇨병 유발 3일 후에, 금식 혈액 글루코스 수준을 평가하였다. 금식 혈액 글루코스 수준이 200 mg/dL 초과인 동물을 연구에 참여시켰다. 이어서 모든 치료를 착수하였다. 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨을 0.03, 0.3, 1, 및 10 mg/kg (mpk) (음식에서)의 용량으로 11 주 동안 투여하였다. 치료 1, 4, 8, 및 11 주 후에 24-시간 요알부민배설 (UAE)의 평가를 위한 24-시간 요 채취를 얻었다. 예상한 대로, 11 주의 연구 기간 동안 당뇨병의 유발에 뒤이어 UAE의 지속적인 상승이 있었다. 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨 치료는 치료하지 않은 8주차 STZ 래트 (4.32±1.34 mg/24h), 그리고 11주차 모든 용량 (0.03, 0.3, 1, 및 10 mpk 용량에서 각각 2.17±1.31, 1.96±0.85, 1.66±0.65, 및 1.02±0.32 mg/24h, 대 치료하지 않은 STZ 래트 6.36±2.08 mg/24h)과 비교하여 0.3 mpk (1.73±0.69 mg/24h), 1 mpk (1.09±0.20 mg/24h), 및 10 mpk (0.71±0.22 mg/24h)의 용량에서 UAE를 상당히 감소시켰다. 이 데이타는 CCR2의 약리학적 억제가 당뇨병성 신병증의 발달 및 진행 동안 신장 보호를 제공하는 것을 입증하고 있으며, 당뇨병성 신장 질환치료의 신규한 치료학적 전략으로서의 CCR2 길항작용을 지지하고 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I(a)>
    Figure pct00241

    <화학식 I(b)>
    Figure pct00242

    상기 식에서,
    A는 O 또는 CF2이고;
    W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
    R1은 H이거나, 할로, OH, CO2H, CO2-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로, (C3-C6)시클로알킬, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, CN, OH, CO2R, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH, CN 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R9는 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R7은 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, OH, CO2R12, OCOR12이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 F, (C1-C3)알콕시, OH 또는 CO2R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 스피로시클릴 기를 형성하거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 3원 내지 7원의 시클로알킬 기 또는 3원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, 알콕시 시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
    R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
    R12는 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
    R13은 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
    R14는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
    R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00243

    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, CN, C(O)OH 또는 OH로 임의로 치환되고;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, CN, 할로 또는 아미노이고;
    R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, 알콕시 (C3-C6)시클로알킬, OH, (C1-C5)헤테로시클릴, 아미노, 아릴 또는 CN이고;
    R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R11은 임의로, 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 아미노, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 또는 CN으로 독립적으로 치환되고;
    W는 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O 또는 S이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
    R15는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2가 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 H이고;
    R11이
    Figure pct00244
    이고,
    여기서 X, Y, Z, Q 및 D가 독립적으로 N 또는 CR16이고, X, Y, Z, Q 및 D 중 0, 1, 2 또는 3개가 N이고;
    T, U 및 V가 CH, N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되되, 단 T 및 U는 둘 다 동시에 O 또는 S가 아니고;
    각각의 R16이 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 CN이고;
    R17이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    W가 CR13R14, C(O), CHOR15, CHF 또는 CF2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R10이
    Figure pct00245
    이고, 여기서 R18이 H 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R11이
    Figure pct00246

    Figure pct00247

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, R11이
    Figure pct00248

    Figure pct00249

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R10이
    Figure pct00250
    이고,
    R11이
    Figure pct00251
    인 화합물.
  9. 1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-에틸-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-메틸-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-이소프로필-3-({(1S,4S)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)-3-이소프로필시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-({(1S,4S)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1S,4S)-4-이소프로필-4-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜트-2-엔-1-일]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-에틸시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로펜틸]아미노}-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[(1R,3S)-3-(1-히드록시시클로부틸)-3-({(1S,4S)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸-D-에리트로-펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨;
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨; 및
    1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-3-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-({5-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르보닐)시클로펜틸]아미노}-4-O-메틸펜티톨
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00252
  11. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00253
  12. 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 담체를 포함하는 조성물.
  13. 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 케모카인 수용체의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 케모카인 수용체가 CCR2 또는 CCR5인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 통증, 이식거부, 당뇨병, 간 섬유증, 바이러스성 질환, 암, 천식, 계절성 및 통년성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 연령-관련 황반 변성, 식품 알레르기, 스콤브로이드 중독, 건선, 미분화 척추관절증, 통풍, 두두러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질환, 혈전성 질환, 중이염, 섬유증, 간 경변증, 심장 질환, 알츠하이머 질환, 패혈증, 재협착, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 폐 질환, 약물-유도된 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절염, 신장염, 아토피성 피부염, 졸중, 급성 신경 손상, 사르코이드증, 간염, 자궁내막증, 신경병 통증, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환, 안구 장애 또는 비만인 방법.
  16. 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 통증, 이식거부, 당뇨병, 간 섬유증, 바이러스성 질환, 암, 천식, 계절성 및 통년성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 연령-관련 황반 변성, 식품 알레르기, 스콤브로이드 중독, 건선, 미분화 척추관절증, 통풍, 두두러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질환, 혈전성 질환, 중이염, 섬유증, 간 경변증, 심장 질환, 알츠하이머 질환, 패혈증, 재협착, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 폐 질환, 약물-유도된 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절염, 신장염, 아토피성 피부염, 졸중, 급성 신경 손상, 사르코이드증, 간염, 자궁내막증, 신경병 통증, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환, 안구 장애 또는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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