RU2778294C2 - Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk - Google Patents
Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778294C2 RU2778294C2 RU2020133631A RU2020133631A RU2778294C2 RU 2778294 C2 RU2778294 C2 RU 2778294C2 RU 2020133631 A RU2020133631 A RU 2020133631A RU 2020133631 A RU2020133631 A RU 2020133631A RU 2778294 C2 RU2778294 C2 RU 2778294C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- fluoro
- compound
- Prior art date
Links
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 title description 40
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 252
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 252
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 113
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 abstract description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 3
- -1 moreover Chemical group 0.000 description 356
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 67
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 63
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 61
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 40
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 34
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 29
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 22
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 22
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 21
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 21
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 21
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C(C(=O)OCC)C=NN21 UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- KMIFYJFBQJSRNJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC KMIFYJFBQJSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- CBFASTJTEDSYFB-UHFFFAOYSA-N COc1ncc(F)cc1CC#N Chemical compound COc1ncc(F)cc1CC#N CBFASTJTEDSYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- AMWSEGBTTPQUKW-SSDOTTSWSA-N tert-butyl N-[(2R)-but-3-yn-2-yl]carbamate Chemical compound C#C[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C AMWSEGBTTPQUKW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 8
- UIUICMFDSRZLJI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=NC=1)O)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1)O)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC UIUICMFDSRZLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CFVWRTZGTYWOLJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)C12N(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)C12N(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C)O CFVWRTZGTYWOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WLQOYKNNKFBSOK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1CO WLQOYKNNKFBSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDJXIFYHXVGMKT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C1(N)CC1 PDJXIFYHXVGMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHJFTJPFOVONOM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CC#N BHJFTJPFOVONOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFGMPWTXHJNZNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C#N AFGMPWTXHJNZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMTDYCWMCDHQHR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C(O)=O WMTDYCWMCDHQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGAFZJUXRSBIKV-SSDOTTSWSA-M C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCS(=O)(=O)[O-])C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCS(=O)(=O)[O-])C WGAFZJUXRSBIKV-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 6
- RFSCSWISGSDBRS-SBOLLAQSSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=C(C=C(C=C1)F)C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=C(C=C(C=C1)F)C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)C RFSCSWISGSDBRS-SBOLLAQSSA-N 0.000 description 6
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCJBOSNRZZIZKH-SSDOTTSWSA-N [(2R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](C)CNC(=O)OC(C)(C)C PCJBOSNRZZIZKH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VNLFNXMOTULGAP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-phenylmethoxyphenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(N)CC1 VNLFNXMOTULGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKPODSKAKAVQIW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)C12N(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)C12N(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C PKPODSKAKAVQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URIQKEYISJKWRU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 URIQKEYISJKWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFSCSWISGSDBRS-YQHYCNIYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)C RFSCSWISGSDBRS-YQHYCNIYSA-N 0.000 description 4
- ASQGWYGNBVANDF-ARMSBBFXSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=NC=C(C=C1C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](COC1=NC=C(C=C1C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C ASQGWYGNBVANDF-ARMSBBFXSA-N 0.000 description 4
- BDYKKBQIOLYWCC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=NC=1)O)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O Chemical class FC=1C=C(C(=NC=1)O)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O BDYKKBQIOLYWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXMCPGFCXCTETL-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)C#N Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)C#N ZXMCPGFCXCTETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKKIJDLSTWWMTI-JTQLQIEISA-N NC[C@H](C)OC1=NC=C(C=C1C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F Chemical compound NC[C@H](C)OC1=NC=C(C=C1C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F NKKIJDLSTWWMTI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 102100016106 NTRK2 Human genes 0.000 description 4
- 108060005033 NTRK2 Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-M pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)[O-])C=NN21 HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 3
- FQBSIYPSGXSOTD-SBOLLAQSSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC1=NC=C(C=C1C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC1=NC=C(C=C1C12N(CCC2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C FQBSIYPSGXSOTD-SBOLLAQSSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XQJRLEHJMITNSO-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC)O Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC)O XQJRLEHJMITNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFARIBBNYHPHKS-JMCQJSRRSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)N)OC Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)N)OC WFARIBBNYHPHKS-JMCQJSRRSA-N 0.000 description 3
- GEWIXYPZXVFFHN-JMCQJSRRSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O)OC Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O)OC GEWIXYPZXVFFHN-JMCQJSRRSA-N 0.000 description 3
- ITYFGWGZKWZGLY-JVXZTZIISA-N FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NC(C[C@H]2C1)=O)OC Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NC(C[C@H]2C1)=O)OC ITYFGWGZKWZGLY-JVXZTZIISA-N 0.000 description 3
- AFFMRTHJZWTPFG-JMCQJSRRSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NC(OC[C@H]2C1)=O)OC Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NC(OC[C@H]2C1)=O)OC AFFMRTHJZWTPFG-JMCQJSRRSA-N 0.000 description 3
- DLOPYKSHMIOOKG-QPUJVOFHSA-N FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NCC[C@H]2C1)OC Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@@]12NCC[C@H]2C1)OC DLOPYKSHMIOOKG-QPUJVOFHSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- SRGRLBILDYBEDF-UHFFFAOYSA-N NC1(C(C1)CCO)C=1C(=NC=C(C=1)F)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1(C(C1)CCO)C=1C(=NC=C(C=1)F)OCC1=CC=CC=C1 SRGRLBILDYBEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100016105 NTRK3 Human genes 0.000 description 3
- KENBHGPQFRLXLL-JVXZTZIISA-N N[C@]1([C@H](C1)CC(=O)N)C1=C(C=CC(=C1)F)OC Chemical compound N[C@]1([C@H](C1)CC(=O)N)C1=C(C=CC(=C1)F)OC KENBHGPQFRLXLL-JVXZTZIISA-N 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRERYAZQWYKFMG-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-ol Chemical compound [CH2]C=CCO GRERYAZQWYKFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AVYSSBABIUPEMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 AVYSSBABIUPEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 4-Anisaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N Arachidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077737 Brain-Derived Neurotrophic Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- CXXZBLJHEQVJCO-SSDOTTSWSA-M C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](C)CS(=O)(=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](C)CS(=O)(=O)[O-] CXXZBLJHEQVJCO-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- VTVOSICAUJQUTK-HNAYVOBHSA-N C(C1=CC=CC=C1)=N[C@]1([C@H](C1)CC#N)C1=C(C=CC(=C1)F)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=N[C@]1([C@H](C1)CC#N)C1=C(C=CC(=C1)F)OC VTVOSICAUJQUTK-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- XVHJVMATKWHAKV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C#N)C=C(C=N1)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C#N)C=C(C=N1)F XVHJVMATKWHAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOSJYFVJIQTHEN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)C12NCCC2C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)C12NCCC2C1 ZOSJYFVJIQTHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N DMPU Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methane sulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMSKVLGWBQIZAU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)C(=O)O Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1(CC1)C(=O)O FMSKVLGWBQIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N Methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- FQWRYTREWNBLOU-UHFFFAOYSA-N NC1(C(C1)CCO)C1=C(C=CC(=C1)F)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1(C(C1)CCO)C1=C(C=CC(=C1)F)OCC1=CC=CC=C1 FQWRYTREWNBLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060005034 NTRK3 Proteins 0.000 description 2
- UMZVSSDQKFZZAW-LLVKDONJSA-N N[C@@H](CCC1=NC=C(C=C1C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C Chemical compound N[C@@H](CCC1=NC=C(C=C1C1(CC1)NC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O)F)C UMZVSSDQKFZZAW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229940032018 Neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin-3 Proteins 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N Nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 2
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 2
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N methyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJCFDAODGKHAV-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl N-[(2R)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound C[C@@H](O)CNC(=O)OC(C)(C)C YNJCFDAODGKHAV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2R)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (2S)-2-(chloromethyl)oxirane Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VHYHRNYPVNFGNR-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1 VHYHRNYPVNFGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- LXUGHXUXEMUEKR-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CBr LXUGHXUXEMUEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1PN1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- CDSGPMQPPDHKSK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C2(CC2CC1)C=1C(=NC=C(C=1)F)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C2(CC2CC1)C=1C(=NC=C(C=1)F)OCC1=CC=CC=C1 CDSGPMQPPDHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLQEJEZBDJKL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1C12NCCC2C1)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1C12NCCC2C1)F HFFLQEJEZBDJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKKSVPVHMOPCJH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)O[IH]OC(C)=O Chemical compound CC(=O)O[IH]OC(C)=O SKKSVPVHMOPCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N Diisopropyl azodicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N/C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N Elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N Fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N Heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 238000006129 Kulinkovich cyclopropane synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N Methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N Ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N Pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N Tridecylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N [(2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VSSNJHGQISZFGC-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(COS(C)(=O)=O)CC1 VSSNJHGQISZFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000024070 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091007650 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSNQDOAYLIOJQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-amine Chemical compound C[CH]C(C)N COSNQDOAYLIOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)molybdenum;phosphonic acid Chemical compound OP(O)=O.O[Mo](O)(=O)=O DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N lithium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-] NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M potassium;2-[(1S,2S,3R,4S,5S,6R)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-d Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- VWKDZVTUUQGYJN-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)[NH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F VWKDZVTUUQGYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-M pyridazine-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YNJCFDAODGKHAV-LURJTMIESA-N tert-butyl N-[(2S)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound C[C@H](O)CNC(=O)OC(C)(C)C YNJCFDAODGKHAV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N triphenylsilicon Chemical group C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I, где X, Y, L, Z1-Z7, R1-R5, m, n, p определены в формуле изобретения, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 табл., 100 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящимися на рассмотрении заявками на выдачу патентов США №№62/648999, 62/674755, 62/684535 и 62/800496, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном своем объеме.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[2] Представлены некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, аутоиммунных заболеваний и боли.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают внимание научного сообщества в плане обеспечения терапевтической пользы. В связи с этим были предприняты усилия по выявлению конкретных механизмов, которые играют роль в распространении заболеваний, и нацеливанию на них.
[4] Тропомиозин-рецепторные киназы (TRK), также известные как нейротрофические тропомиозин-рецепторные киназы (NTRK), представляют собой транс мембранные тирозинкиназы, активируемые группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство TRK включает в себя три разных представителя, а именно TRKA, TRKB и TRKC, которые соответственно кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Соответствующими первичными нейротрофическими лигандами для трех изоформ TRK являются фактор роста нервов (NGF), который активирует TRKA, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который активирует TRKB, и нейротрофин-3 (NT-3), который активирует TRKC. Внеклеточное распознавание нейротрофинов белками TRK индуцирует димеризацию рецептора, фосфорилирование и активацию нижестоящих путей передачи сигнала через PI3K, RAS/MAPK/ERK и PLC-гамма.
[5] TRK экспрессируются в основном в нервных тканях и регулируют выживание нейронов и дифференцировку нейрональных клеток. Нарушение регуляции пути TRK, включая слияния генов, надэкспрессию белка и изменения одиночных нуклеотидов, усиливает многие аберрантные физиологические процессы, которые негативно влияют на здоровье человека. Продемонстрировали, что ингибиторы пути передачи сигнала NT/TRK служат эффективным средством лечения множественных доклинических животных моделей воспаления и боли. Кроме того, измененный путь передачи сигнала TRK связан с плохим прогнозом различных солидных злокачественных новообразований, таких как нейробластома, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, меланома, множественная миелома, рак щитовидной железы, глиобластома, колоректальный рак, саркомы, холангиокарцинома, немелкоклеточный рак легкого и т.д. Таким образом, изменения гена NTRK могут служить прогностическим биомаркером для направленной терапии. Продемонстрировали, что продолжающаяся клиническая разработка селективных ингибиторов TRK приносит пользу больным, чьи опухоли содержат изменения гена NTRK.
[6] Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении TRK, будет применимо для предупреждения или лечения рака. В этом отношении в настоящем документе представлен новый класс ингибиторов TRK.
Раскрытие настоящего изобретения
[7] В настоящем изобретении раскрыты определенные новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, а также их применение в качестве фармацевтических препаратов.
[8] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из CRX и N;
Y выбран из О и N, причем если Y представляет собой О, R4 отсутствует;
Z1, Z2, Z3, Z6 и Z7 независимо выбраны из CRX и N;
Z4 и Z5 независимо выбраны из С и N, причем, если один из Z4 и Z5 представляет собой N, тогда другой из Z4 и Z5 представляет собой С;
L выбран из -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, - (CRCRD)uNRA(CRCRD)t- и -(CRCRD)uS(CRCRD)t-;
каждый R1 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, - C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(О)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(О)rRB1, -NRA1S(О)(=NRE1)RB1, -S(О)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 и -P(O)(ORA1)(ORB1), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R2 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2 и -S(О)rRA2, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
каждый R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3 и -S(О)rRA3, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; или
«R2 и R3» или «R2 и R3'» вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С5-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 3-7 членов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
или R3 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С3-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
R4 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
R5 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила и С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R6 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила и С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
каждый RA, RA1, RA2, RA3, RB1, RB2 и RB3 независимо выбраны из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, ар ила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или каждый «RA1 и RB1», «RA1 и RB2» и «RA3 и RB3» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
RC и RD независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или RC и RD вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
RE1 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 и -S(О)rNRa1Rb1, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый RX независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилС1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 и -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый Ra1 и каждый Rb1 независимо выбраны из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Ra1 и Rb1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Rc1 и каждый Rd1 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Rc1 и Rd1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Re1 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 и -C(O)NRa2Rb2;
каждый RY независимо выбран из С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, - (CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(О)Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 и -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбраны из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарилС1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Ra2 и Rb2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Rc2 и каждый Rd2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилС1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Rc2 и Rd2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Re2 независимо выбран из водорода, CN, NO2, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, -C(O)C1-4 алкила, -С(O)С3-10 циклоалкила, -C(O)OC1-4 алкила, -С(O)ОС3-10 циклоалкила, -C(O)N(C1-4 алкил)2, -C(O)N(C3-10 циклоалкил)2, -S(O)2C1-4 алкила, -S(O)2C3-10 циклоалкила, -S(O)2N(C1-4 алкил)2 и -S(O)2N(C3-10 циклоалкил)2;
m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
n выбран из 1, 2, 3 и 4;
р выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый и независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
[9] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
причем R3' представляет собой водород, как показано на формуле (II):
[10] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I), где R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С3-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами.
[11] Согласно еще одному аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[12] Согласно следующему аспекту настоящее раскрытие относится к способам модуляции TRK, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)/(II), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, с моделированием тем самым указанной TRK.
[13] Согласно следующему аспекту раскрывается способ лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, предусматривающий введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количество соединения формулы (I)/(II), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.
[14] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения состояния, опосредованного TRK. Согласно конкретным вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного TRK.
[15] В качестве альтернативы, раскрывается соединение формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного TRK.
[16] В частности, состояние в настоящем документе включает в себя без ограничения аутоиммунное заболевание, связанное с трансплантатом заболевание, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.
[17] Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам лечения клеточного пролиферативного нарушения, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы (I)/(II), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.
[18] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения клеточного пролиферативного нарушения. Согласно конкретным примерам соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
[19] В частности, клеточное пролиферативное нарушение, раскрываемое в настоящем документе, включает в себя без ограничения лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нервной клетки, легкого, матки или желудочно-кишечную опухоль.
[20] Согласно приведенным выше способам применения соединений в соответствии с настоящим раскрытием соединение формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включающему в себя субъекта-млекопитающего, такого как субъект-человек или животное.
Определенная терминология
[21] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, что и традиционно является понятным специалисту настоящей области техники, к которой принадлежит заявленный объект. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, которые относятся ко всему настоящему раскрытию, если не отмечено иное, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, если существует множество определений терминов настоящего изобретения, приведенные в настоящем разделе являются преимущественными.
[22] Является понятным, что вышеуказанное общее описание и следующее подробное описание являются только иллюстративными пояснительными и они не ограничивают заявленный объект настоящего изобретения. В настоящей заявке применение форм единственного числа включает в себя формы множественного числа, если не отмечено иное. Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Также следует отметить, что применение «или» означает «и/или», если не отмечено иное. Кроме того, применение термина «включающий в себя», а также его другие формы, такие как «включать в себя», «включает в себя» и «включенный в себя», не ограничено. Подобным образом, применение термина «содержащий», а также другие формы, такие как «содержать», «содержит» и «содержащийся», не ограничено.
[23] Определение терминов стандартной химии может встречаться в справочных изданиях, включающих в себя Carey and Sundberg «ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.» Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не отмечено иное, использовали традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, IR и UV/Vis спектроскопии и фармакологии в пределах настоящей области техники. Если не представлены конкретные определения, номенклатура, используемая вместе с, и лабораторные процедуры и техники аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, что описаны в настоящем изобретении, известны из области техники. Стандартные техники могут быть использованы для химического синтеза, химических анализов, фармацевтических получений, составлений и доставки, и лечения пациентов. Реакции и техники очистки могут быть выполнены, например, с применением наборов со спецификациями производителя или как обычно выполнено в настоящей области техники или как описано в настоящем изобретении. Вышеуказанные техники и процедуры обычно могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными из области техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящей заявке. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.
[24] Если группы заместителя характеризуются их традиционными химическими формулами, записанными слева направо, они равным образом охватывают химически идентичные заместители, которые возникают из написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера СН2О является эквивалентным ОСН2.
[25] Термин «замещенный» означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Будет понятно, что замещение при данном атоме ограничено валентностью. Из всех определений термин «Ci-j» означает диапазон, который включает в себя конечные точки, где i и j являются целыми числами и означают число атомов углерода. Примеры включают в себя С1-4, С1-10, С3-10 и т.п.
[26] Термин «по меньшей мере один» или «один или несколько» означает один, два, три, четыре или пять или более.
[27] Термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащим конкретное число атомов углерода. Если не отмечено иное, «алкил» относится к С1-10 алкилу. Например, C1-6, как в «С1-6 алкиле» определен как включающий в себя группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении. Например, «C1-8 алкил» включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.
[28] Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или с мостиковыми связями углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два не смежных атома углерода в кольцевой системе. Иллюстративные примеры таких с мостиковыми связями циклоалкильных кольцевых систем включают в себя без ограничения бицикл о [3.1.1] гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03.7]нонан и трицикло[3.3.1.13.7]декан (адамантан). Моноциклический и с мостиковыми связями циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой заменяемый атом, содержащийся в кольцевой системе.
[29] Термин «алкенил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к не ароматическому углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления присутствует одна двойная связь углерод-углерод, и может присутствовать до четырех не ароматических двойных связей углерод-углерод. Таким образом, «С2-6 алкенил» означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если замещенная алкенильная группа указана.
[30] Термин «алкинил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления может присутствовать до трех тройных связей углерод-углерод. Таким образом, «С2-6 алкинил» означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают в себя без ограничения этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если замещенная алкинильная группа указана.
[31] Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[32] Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан с простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала с молекулой проходит через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как -О-алкил. Термин «С1-10 алкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппы включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.
[33] Термин «циклоалкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения к циклоалкоксирадикалу с молекулой проходит через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как -О-циклоалкил. «С3-10 циклоалкокси» относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкоксигруппы включают в себя без ограничения, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
[34] Термин «алкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как -S-алкил. Термин «С1-10 алкилтио» относится к алкилтиорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппы включают в себя без ограничения метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и т.п.
[35] Термин «циклоалкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как -S-циклоалкил. «С3-10 циклоалкилтио» относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтиогруппы включают в себя без ограничения, циклопропилтио, цикло бутилтио, циклогексилтио и т.п.
[36] Термин «алкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламинорадикал может быть изображен как -NH(алкил). Термин «С1-10 алкиламино» относится к алкиламинорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппы включают в себя без ограничения, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и т.п.
[37] Термин «циклоалкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть изображен как -NH(циклоалкил). «С3-10 циклоалкиламино» относится к циклоалкиламинорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламиногруппы включают в себя без ограничения, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и т.п.
[38] Термин «ди(алкил)амино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые связаны простой связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть изображен как -N(алкил)2. Термин «ди(С1-10 алкил)амино» относится к ди(С1-10 алкил)аминорадикалу, причем каждый из алкильных радикалов независимо содержит от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты.
[39] Термин «арил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, если арильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо. «Арил» может содержать 5-20 атомов углерода (С5-20 арил), например, 6-14 атомов углерода (С6-14 арил) или 6-10 атомов углерода (С6-10 арил), например, фенил, нафтил, инданил, флуоренил и т.п.
[40] Например, арил включает в себя 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и содержащие свободные валентности на кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, названы добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения названа нафтилиден. Арил тем не менее не охватывается или не перекрывается никаким образом гетероарилом, отдельно определенным ниже. Таким образом, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученной кольцевой системой является гетероарил, не арил, как определено в настоящем описании.
[41] Термин «гетероарил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
[42] Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, ее гетероатомы не являются смежными друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1.
[43] Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
[44] Дополнительные гетероарильные группы включают в себя без ограничения пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и с определением гетероцикла ниже, также подразумевается, что «гетероарил» включает в себя N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.
[45] Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называются добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывается или не перекрывается арилом, как определено выше.
[46] В случаях, если гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим или не содержит гетероатомы, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через содержащее кольцо гетероатом, соответственно.
[47] Термин «гетероцикл», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами (и его вариации, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил»), широко относится к простому алифатическому кольцу, обычно с 3-12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно одному-трем гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может быть полициклической кольцевой системой (например, бициклической), в которой два или более колец могут быть конденсированы или связаны вместе мостиковыми связями или спиросвязями, причем по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. «Гетероцикл» также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированных с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может быть атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, является понятным, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, или гетероатому, или атому углерода, при условии, что это приводит к стабильной химической структуре. Гетероцикл не перекрывается гетероарилом.
[48] Подходящие гетероциклы включают в себя, например (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, 1,4-пиперазинил и 2,3-пиридазинил. Морфолинильные группы также рассматривались, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумеровано, где кислород с отмеченным приоритетом 1). Замещенный гетероцикл также включает в себя кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксофрагментами, такими как пиперидинила N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают в себя, например:
[49] Используемый в настоящем описании «арилалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному арильной группой. Пример арилалкильных групп включает в себя бензильные, фенэтильные и нафтилметильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании выражения «арилС1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.
[50] Используемый в настоящем описании «гетероциклилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании выражения «гетероциклил-С1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.
[51] Используемый в настоящем описании «циклоалкилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании выражения «С3-10 циклоалкилС1-4 алкил» термин «С3-10» относится к циклоалкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, и термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента
[52] Используемый в настоящем описании «гетероарилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании выражения «гетероарилС1-4 алкил» термин «О-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.
[53] Во избежание сомнений, ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из этих групп отдельно, а также к замещениям комбинаций таких групп. Таким образом, если R1 представляет собой арилС1-4 алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
[54] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических структурах, и также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.
[55] Если раскрытое в настоящем изобретении соединение является основным, соли могут быть получены с применением по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой не токсичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусных, бензолсульфоновых, бензойных, камфорсульфоновых, лимонных, этансульфоновых, фумаровых, глюконовых, глутаминовых, бромистоводородных, хлористоводородных, изэтиновых, молочных, малеиновых, яблочных, миндальных, метансульфоновых, муциновых, азотных, памовых, пантотеновых, фосфорных, янтарных, серных, виннокаменных и пара-толуолсульфоновых кислот. Согласно некоторым вариантам осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонных, бромистоводородных, хлористоводородных, малеиновых, фосфорных, серных, фумаровых и виннокаменных кислот.
[56] Следует понимать, что термины «введение» и/или «осуществление введения» соединения или фармацевтически приемлемой соли означают обеспечение субъекта соединением или его фармацевтически приемлемой солью при признанной необходимости лечения.
[57] Термин «эффективное количество» означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
[58] Предусматривается, что используемый в настоящем описании термин «композиция» охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Предусмотрено, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любого из двух или нескольких ингредиентов, или из распада одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
[59] Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумеваются совместимые с другими ингредиентами состава и не неприемлемо вредные для реципиента.
[60] Используемый в настоящем описании термин «субъект» по отношению к объектам, страдающих от нарушения, состояния и т.п. охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и других узконосых обезьян, а также остальные виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают в себя птиц, рыб и т.п. Согласно одному варианту осуществления представленных в настоящем изобретении способов и композиций млекопитающим является человек.
[61] Термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают в себя смягчение, ослабление или облегчение заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, облегчение или предупреждение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, уменьшение заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, уменьшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или устранение симптомов заболевания или состояния, а также должны включать в себя профилактику. Термины, кроме того, включают в себя достижение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается устранением или облегчением одного или нескольких из физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так что у больного наблюдают улучшение, несмотря на то, что больной все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактической пользы композиции можно вводить больному с риском развития конкретного заболевания или больному, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.
[62] Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который может обычно использоваться для блокировки или защиты определенных функциональных групп при взаимодействии с другими функциональными группами на соединении. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, которая блокирует или защищает аминовую функциональную группу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают в себя без ограничения ацетил, трифтор ацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает гидроксидную функциональную группу. Подходящие защитные группы включают в себя без ограничения ацетил и силил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, которая блокирует или защищает карбоксифункциональную группу. Традиционные карбоксизащитные группы включают в себя -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[63] Термин «NH-защитная группа», используемая в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, ДуУ-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
[64] Термин «С(O)ОН-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитро бензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
[65] Термин «ОН- или SH-защитная группа», используемый в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винило ксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
[66] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Е или Z конфигурации, причем термин «Е» представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин «Z» представляет собой заместители более высокого порядка на той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как установлено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «Е» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены в виде цис- или транс-конфигурации. Более того, в настоящем изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, полученные в результате расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг простого кольца в пределах адамантановой кольцевой системы обозначены в виде Z или Е относительной конфигурации. Например, см. С.D. Jones, М. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. Ie Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[67] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которых термины «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 для раздела Е, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при таких атомах углерода. Атомы с избытком одной конфигурации над другой представляют конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно в избытке приблизительно 85-90%, более предпочтительно в избытке приблизительно 95-99% и еще более предпочтительно в избытке более чем приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Обогащенные изотопом или меченые соединения
[68] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее широко встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают в себя без ограничения 2H, 3H, 13С, 14C, 15N, 18О, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[69] Согласно другому варианту осуществления меченые изотопом соединения содержат дейтерий (2H), тритий (3H) или 14С изотопы. Таким образом; если заместитель описан как водород, он также включает в себя изотопные эквиваленты, такие как дейтерий и тритий, в частности дейтерий (D). Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами, хорошо известными специалистам традиционной квалификации настоящей области техники. Такие меченые изотопом соединения могут быть обычно получены проведением процедур, раскрытых в описанных в настоящем изобретении примерах и в схемах путем замещения легко доступного меченого изотопом реагента не меченым изотопом реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть обменян на дейтерий путем действия дейтерированной кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к описанному выше релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT публикациях WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; патентах США №№7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и заявках на патенты США №№20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 и 20090082471, способы тем самым включены посредством ссылки.
[70] Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов TRK при анализах связывания. Содержащие изотоп соединения использовали при фармацевтическом исследовании для установки in vivo метаболического пути соединений оценкой механизма действия и метаболического пути не меченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические изучения являются важными в целях безопасности, эффективности терапевтических лекарственных средств, или из-за in vivo активного соединения, вводимого пациенту, или из-за метаболитов, полученных от исходного соединения, которые оказались токсичными или канцерогенами (Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Сотр. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
[71] Кроме того, содержащие не радиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелые лекарственные средства», могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью TRK. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природной встречаемости называется обогащение. Примеры количества обогащения включают в себя значения от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%. Осуществляли до приблизительно 15% замены нормального атома тяжелым изотопом и поддерживали в течение периода от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми отрицательными эффектами (Czajka D М и Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; CzakjaD М et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что сильная замена вплоть до 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием не вызывала токсичности (Blagojevic N et al. in «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[72] Стабильная изотопная метка лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и жирорастворимость. Такие эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на участок, вовлеченный во взаимодействие лиганда и рецептора. Хотя некоторые из физических свойств стабильной меченой изотопом молекулы отличаются от не меченой, химические и биологические свойства являются такими же с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, включающая в себя тяжелый изотоп и другой атома, будет сильнее той же связи между более легким изотопом и таким атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментное превращение будет замедлять указанные реакции с возможностью изменения фармакокинетического профиля или эффективности относительно не изотопного соединения.
[73] Согласно варианту осуществления (1) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Х выбран из CRX и N;
Y выбран из О и N, причем если Y представляет собой О, R4 отсутствует;
Z1, Z2, Z3, Z6 и Z7 независимо выбраны из CRX и N;
Z4 и Z5 независимо выбраны из С и N, причем, если один из Z4 и Z5 представляет собой N, тогда другой из Z4 и Z5 представляет собой С;
L выбран из -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t- и -(CRCRD)uS(CRCRD)t-;
каждый R1 независимо выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -O(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, C(О)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 и -P(O)(ORA1)(ORB1), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R2 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2 и -S(O)rRA2, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
каждый R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3 и -S(O)rRA3, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; или
«R2 и R3» или «R2 и R3'» вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С5-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 3-7 членов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
или R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют Сз-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
R4 выбран из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
R5 выбран из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила и С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
R6 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила и С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
каждый RA, RA1, RA2, RA3, RB1, RB2 и RB3 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, ар ила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или каждый «RA1 и RB1», «RA2 и RB2» и «RA3 и RB3» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
RC и RD независимо выбраны из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
или RC и RD вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами;
RE1 выбран из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 и -S(O)rNRa1Rb1, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый RX независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRc1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRc1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 и -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый Ra1 и каждый Rb1 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Ra1 и Rb1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Rc1 и каждый Rd1 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
или Rc1 и Rd1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;
каждый Re1 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -O(O)Ra2, -С(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 и -C(O)NRa2Rb2;
каждый RY независимо выбран из C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(О)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 и -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, Смо алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Ra2 и Rb2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Rc2 и каждый Rd2 независимо выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
или Rc2 и Rd2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, C1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, C1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;
каждый Re2 независимо выбран из водорода, CN, NO2, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, C1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, -C(O)C1-4 алкила, -С(O)С3-10 циклоалкила, -C(O)OC1-4 алкила, -С(O)ОС3-10 циклоалкила, -C(O)N(C1-4 алкил)2, -С(O)N(С3-10 циклоалкил)2, -S(O)2C1-4 алкила, -S(O)2С3-10 циклоалкила, -S(O)2N(C1-4 алкил)2 и -S(O)2N(C3-10 циклоалкил)2;
m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
n выбран из 1, 2, 3 и 4;
р выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
[74] Согласно другому варианту осуществления (2) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой 1 или 2 и R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, C1-10 алкила, -ORA3 и С3-10 циклоалкила, причем алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
[75] Согласно другому варианту осуществления (3) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой 1 или 2 и R3 и R3' независимо выбраны из водорода, фтора, метила и ОН.
[76] Согласно другому варианту осуществления (4) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой 1 или 2 и R3' представляет собой водород, показанному как формула (II):
[77] Согласно другому варианту осуществления (5) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С3-7 циклоалкильное или гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами.
[78] Согласно другому варианту осуществления (6) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (5) или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил или циклобутил.
[79] Согласно другому варианту осуществления (7) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой СН.
[80] Согласно другому варианту осуществления (8) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой N.
[81] Согласно другому варианту осуществления (9) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, галогена и CN, причем алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
[82] Согласно другому варианту осуществления (10) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (9) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой фтор и m представляет собой 1.
[83] Согласно другому варианту осуществления (11) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(10) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -CRCRD-, -NRA и -(CRCRD)uS(CRCRD)t-.
[84] Согласно другому варианту осуществления (12) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (11) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -O-, -СН2-, -NH- и -S-.
[85] Согласно другому варианту осуществления (13) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила и С3-10 циклоалкила, причем алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX;
[86] Согласно другому варианту осуществления (14) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (13) или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 выбран из водорода и метила.
[87] Согласно другому варианту осуществления (15) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(14) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой О и R4 отсутствует.
[88] Согласно другому варианту осуществления (16) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(14) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой N.
[89] Согласно другому варианту осуществления (17) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (16) или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 выбран из водорода, C1-10 алкила и С3-10 циклоалкила, причем алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
[90] Согласно другому варианту осуществления (18) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (17) или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 выбран из водорода и метила.
[91] Согласно другому варианту осуществления (19) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(16) или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное RX.
[92] Согласно другому варианту осуществления (20) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (19) или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
[93] Согласно другому варианту осуществления (21) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила и гетероциклила, причем алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX.
[94] Согласно другому варианту осуществления (22) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (21) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 и R6 независимо выбраны из водорода, метила, CD3 и этила.
[95] Согласно другому варианту осуществления (23) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное RX.
[96] Согласно другому варианту осуществления (24) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (23) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо без дополнительного гетероатома.
[97] Согласно другому варианту осуществления (25) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (24) или его фармацевтически приемлемой соли, где подструктура формулы (III) в формуле (I) представляет собой где символ означает точку присоединения к остатку молекулы.
[98] Согласно другому варианту осуществления (26) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(24) или его фармацевтически приемлемой соли, где р представляет собой 1.
[99] Согласно другому варианту осуществления (27) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(26) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z4 представляет собой N и Z5 представляет собой С.
[100] Согласно другому варианту осуществления (28) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(26) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z4 представляет собой С и Z5 представляет собой N.
[101] Согласно другому варианту осуществления (29) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(28) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z1 и Z7 представляют собой N и Z2, Z3 и Z6 представляют собой CRX, RX выбран из водорода, галогена, ОН, CN, NO2, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероарил-С1-4 алкила, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 и -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1.
[102] Согласно другому варианту осуществления (30) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (29) или его фармацевтически приемлемой соли, где RX выбран из водорода, NH2,
[103] Согласно другому варианту осуществления (31) настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из
и его фармацевтически приемлемым солям.
[104] Согласно другому варианту осуществления (32) настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления (1) - (31) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[105] Согласно другому варианту осуществления (33) настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, причем способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (1) - (31) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.
[106] Согласно другому варианту осуществления (34) настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления (1) - (31) или его фармацевтически приемлемая соль при получении лекарственного препарата для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
[107] Согласно другому аспекту представлен набор, содержащий соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания состояния заболевания, при котором вводят композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно одной конкретной вариации набор содержит соединение в форме многократной дозы.
[108] Согласно еще одному аспекту представлено готовое изделие, содержащее соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и упаковочные материалы. Согласно одной вариации упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. Согласно одной конкретной вариации контейнер содержит ярлык, указывающий одного или нескольких членов из группы, состоящей из состояния заболевания, при котором вводят соединение, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно другой вариации готовое изделие содержит соединение в форме многократной дозы.
[109] Согласно следующему аспекту представлен терапевтический способ, предусматривающий введение соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
[110] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий введение в контакт TRK с соединением, раскрываемым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью.
[111] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте, чтобы ингибировать TRK in vivo.
[112] Согласно следующему аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающим введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций.
[113] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте в терапевтически эффективном количестве для состояния заболевания.
[114] Согласно следующему аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой первое или второе соединения.
[115] Согласно одной вариации каждого из представленных выше способов состояние заболевания выбрано из группы, состоящей из злокачественных гиперпролиферативных заболеваний (например, рака головного мозга, легкого, сквамозной клетки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, почки, яичника, предстательной железы, толстой и прямой кишки, эпидермоидного, пищевода, яичек, гинекологических органов или щитовидной железы); доброкачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориаза), рестеноза и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)); панкреатита; болезни почек; боли; предупреждения имплантации бластоцисты; лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, опухолевый ангиогенез, острое и хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожное заболевание, такое как псориаз, экзема и склеродермия, сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидный рак); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте, а также воспалительный артрит); септического шока; заболеваний, опосредованных Т-клетками, при которых подавление иммунитета может иметь значение (например, предупреждение отторжения трансплантата органов, болезнь «трансплантат против хозяина», красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероза; ингибирования ответа кератиноцитов на коктейли с факторами роста; хронической обструктивной болезни легких (COPD) и других заболеваний.
[116] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого мутация в гене TRK оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, включающего в себя, например, меланомы, рак легкого, рак толстой кишки и другие типы опухоли.
[117] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любыми из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в качестве медикамента. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для ингибирования TRK.
[118] Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания.
Введение и фармацевтические композиции
[119] Как правило, соединения в соответствии с настоящим раскрытием будут вводить в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и подходящих способов, известных в уровне техники, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединение и других факторов, известных рядовым специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка также будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного подлежащего лечению состояния и желаемого эффекта.
[120] Как правило, показывают, что удовлетворительные результаты получают системно при суточных дозировках от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Назначенная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, например, для людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, что обычно вводят, например, поделенными дозами, до четырех раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
[121] Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как фармацевтические композиции любым удобным путем; например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или местным путем, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория.
[122] Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом с помощью процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.
[123] Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, в том числе суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или микробиоциды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать усиливающие вязкость средства, в том числе без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, полив инилпирролид он, желатины или солюбилизаторы, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат).
[124] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают в себя жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или согласно некоторым вариантам осуществления от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидовую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным; например, одно-, двух- или трехвалентным, спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают в себя без ограничения метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.
[125] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® М 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® М 1944 CS (ненасыщенные полигликолизиро ванные глицериды, полученные алкоголизом масла косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от компании GaKefbsse, Франция) и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепью С8-С12 от компании Hüls AG, Германия), а также растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
[126] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, если необходимо, гранулирования полученной в результате смеси, а также обработки смеси или гранул путем включения дополнительных вспомогательных средств, с образованием таблеток или ядер таблеток.
[127] Подходящие носители включают в себя без ограничения наполнители, такие как сахара, например, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальция фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, и/или поливинилпирролидон, и/или, если необходимо, разрыхлители, такие как упомянутые выше крахмалы, карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные средства включают в себя кондиционеры текучести и лубриканты, например кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или их производные.
[128] Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями с использованием, среди прочего, концентрированных растворов сахаров, которые могут включать в себя аравийскую камедь, тальк, полив инилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия таблеток, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.
[129] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать в себя твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие запечатанные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или глиданты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных средствах, таких как жирные масла, парафиновое масло, или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилена или пропиленгликоля, к которым относятся стабилизаторы и разрыхлители, например, также могут быть добавлены.
[130] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
[131] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать в себя водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, растворимой в воде соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран и, если необходимо, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе со вспомогательными средствами, также может быть в форме лиофилизата и может быть превращен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как используемые, например, для парентерального введения, также могут применяться в виде инфузионных растворов. Изготовление препаратов для инъекций обычно осуществляют в стерильных условиях, как и наполнение, например, ампул или флаконов, и герметизация контейнеров.
[132] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим комбинациям, например, набору, содержащему а) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему раскрытию, как раскрыто в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно применяемое средство. Набор может содержать инструкции для его введения.
Комбинированные терапевтические средства
[133] Соединения или фармацевтические приемлемые соли в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как монотерапия или вместе с другими терапевтическим средством или средствами.
[134] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описываемых в настоящем документе, может быть усилена с помощью введения вспомогательного средства (т.е. само по себе вспомогательное средство может оказывать всего лишь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для индивидуума усиливается). Или, исключительно в качестве примера, польза, испытываемая индивидуумом, может быть повышена с помощью введения одного из соединений, описываемых в настоящем документе, с другим терапевтическим средством, которое также обладает терапевтической пользой. Исключительно в качестве примера, при лечении подагры, предусматривающем введение одного из соединений, описываемых в настоящем документе, усиление терапевтической пользы может быть результатом также предоставления индивидууму другого терапевтического средства от подагры. Или, исключительно в качестве примера, если один из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описываемых в настоящем документе, представляет собой тошноту, тогда может быть целесообразным введение средства против тошноты в комбинации с соединением. Или дополнительные терапия или терапевтические средства включают в себя без ограничения физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на пораженный участок, отдых, измененный рацион и подобное. Независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, общая польза, получаемая индивидуумом, может быть аддитивной от двух терапевтических средств, или индивидуум может испытывать синергетический эффект.
[135] В случаях, если соединения, описываемые в настоящем документе, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или из-за разных физических и химических характеристик, могут быть введены отличающимся путем. Например, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены перорально для создания и поддерживания хорошего содержания их в крови, тогда как другое терапевтическое средство может быть введено внутривенно. Таким образом соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены одновременно, последовательно или отдельно с другими терапевтическими средствами.
[136] Предполагают, что соединения, характеризующиеся формулой (I), применимы при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xI, Bcl-w и Bfl-1), ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами против BiTE (привлекающего Т-клетки биспецифического активатора), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактов роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистонде ацетил азы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами цели рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), ингибиторами полиАДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами полоподобной киназы (Plk), ингибиторами протеосом, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и подобными, а также в комбинации с одним или несколькими из этих средств.
ПРИМЕРЫ
[137] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы I)/(II) или его фармацевтически приемлемой соли. Типичные способы синтеза соединения формулы I)/(II) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы I)/(II) или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими путями синтеза, которые могут быть разработаны другими.
[138] Легко понять, что некоторые соединения формулы (I)/(II) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Известно, что синтез соединения формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, то упоминание соединения предназначено охватывать все различные возможные стереоизомеры.
[139] Соединение формулы (I)/(II) также может быть получено как фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты путем, например, осуществления реагирования формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемая соль присоединения основания по меньшей мере одного соединения формулы (I)/(II) может быть получена путем, например, осуществления реагирования формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I)/(II), изложены в разделе Определения настоящей заявки. В качестве альтернативы, солевые формы соединений формулы (I)/(II) могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
[140] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее ей свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую ей свободную кислоту путем, например, обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).
[141] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее ей свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую ей свободную кислоту путем, например, обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).
[142] Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем, например, обработки восстанавливающим средством (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при 0-80°С.
[143] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[144] Используемые в настоящем документе символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используют в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества или в Журнале биологической химии. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, в примерах и по всему настоящему описанию могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунты на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); i.v. (внутривенный); Гц (герцы); МГц (мегагерцы); моль (моли); ммоль (миллимоли); к.т. (комнатная температура); мин. (минуты); ч. (часы); т.пл. (точка плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обратная фаза); МеОН (метанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); НОАс (уксусная кислота); HOSu (N-гидрокси-сукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); Et2O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); ТМС (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); ОМе (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); HPLC (жидкостная хроматография высокого давления); ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония); м-СРВА (метахлорпербензойная кислота).
[145] Ссылки на простой эфир или Et2O относятся к диэтиловому эфиру; рассол относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не отмечено иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.
[146] Спектры 1Н ЯМР регистрировали на устройстве Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и br (широкий).
[147] Масс-спектры (МС) низкого разрешения и данные о чистоте соединений получали на одноквадрупольной системе Shimadzu LC/MS, оснащенной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором рассеяния света (ELSD). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах силикагеля Superchemgroup 0,25 мм (60F-254), визуализированных УФ светом, 5% этанольной фосфомолибденовой кислотой, нингидрином или раствором п-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (200-300 меш, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).
Схемы синтеза
[148] Соединение формулы (I)/(II) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы согласно ряду схем реакций. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в данной области в свете настоящего раскрытия.
[149] В реакциях, описанных ниже в настоящем документе, может быть необходима защита реакционноспособных функциональных групп, например, групп гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, если они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P.G.М. Wuts in «Protective Groups in Organic Chemistry» John Wiley and Sons, 1991.
[150] Способы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением проиллюстрированы на следующих схемах и в примерах. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в уровне техники или показанными в настоящем документе.
[151] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны в литературе, либо могут быть получены рядом способов, известных специалистам в данной области.
[152] В качестве иллюстрации один синтез соединений формулы (I)/(II) в соответствии с настоящим раскрытием показан на схеме 1. Исходя из промежуточных соединений III, которые либо коммерчески доступны, либо известны в литературе, получают промежуточное соединение формулы V путем сочетания соединения III с промежуточными соединениями IV с использованием таких условий сочетания, как реакция аминирования Бухвальда, или условий аминирования, известных в литературе. Промежуточное соединение формулы VII может быть получено из соответствующим образом функционализированных промежуточных соединений V посредством реакций замещения или перекрестного сочетания с промежуточными соединениями формулы VI. Последовательный гидролиз сложного эфира VII дает карбоновую кислоту VIII. Наконец, соединения формулы (I)/(II) могут быть получены из соединения VIII путем отщепления защитной группы и реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии реагентов сочетания.
Схема 1
[153] В качестве иллюстрации получения промежуточных соединений формулы IV один путь синтеза соединений формулы IVa показан на схеме 2. Исходя из соединения IVa-A, которое либо коммерчески доступно, либо известено в литературе, могут быть получены аминоспирты IVa-B путем обработки соединения IVa-А бут-3-ен-1-олом по реакции Кулинковича. Селективная защита аминогруппы дает соединения формулы IVa-C, которые могут быть далее преобразованы в соединение IVa-D. Наконец, промежуточное соединение формулы IVa может быть получено из соединения IVa-D путем внутримолекулярной циклизации в присутствии основания с последующим снятием защиты защитной группы на амино.
Схема 2
[154] В качестве дополнительной иллюстрации получения промежуточных соединений формулы IV получение соединения формулы IVb показано на схеме 3, исходя из соединения IVb-A, которое либо коммерчески доступно, либо известно в литературе.
Гидролиз соединения IVb-A дает карбоновую кислоту IVb-B, а затем восстановление соединения IVb-B дает соединение IVb-C. Промежуточное соединение формулы IVb-F может быть получено посредством трехстадийной последовательности мезилирования гидроксильной группы соединения IVb-C, реакции замещения и реакции циклопропанирования. Гидролиз соединения IVb-F дает соединения формулы IVb-G, которые могут быть далее преобразованы в соединение IVb-H посредством перегруппировки Курциуса. Наконец, селективное снятие защиты с соединения IVb-H дает соединения формулы IVb.
Схема 3
[155] Другой иллюстрацией получения промежуточных соединений формулы IV является схема 4, которая демонстрирует получение соединения формулы IVc, исходя из соединения IVc-A, которое либо коммерчески доступно, либо известно в литературе. Лактон IVc-B может быть получен обработкой соединения IVc-A (S)-2-(хлорметил)оксираном. Аммонолиз соединения IVc-B дает соединения формулы IVc-C, которые могут быть далее преобразованы в соединения формулы IVc-D посредством перегруппировки Курциуса с последующей внутримолекулярной циклизацией. Гидролиз соединения IVc-D дает аминоспирты IVc-E. Селективная защита аминогруппы в соединении IVc-E дает соединение IVc-F. Мезилирование гидроксильной группы в соединении IVc-F в уходящую группу дает соединение IVc-G, которое может быть далее преобразовано в соединения формулы IVc-H посредством реакции замещения. Лактам IVc-K может быть получен посредством трехстадийной последовательности превращения цианогруппы в соединении IVc-H в амидную группу, отщепления защитных групп соединения IVc-I и внутримолекулярной циклизации. Наконец, восстановление лактама IVc-K дает соединения формулы IVc.
Схема 4
[156] В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных схем реакций может быть изменен, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры представлены для более полного понимания настоящего изобретения. Эти примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение А
[157] 1-(5-Фтор-2-гидуоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил трифторацетат (А)
[158] 2-(Бензилокси)-5-фторбепзонитрил (A-1)
[159] Указанное соединение 2-(бензилокси)-5-фторбензонитрил (А-1) получали согласно способу, описанному в WO 2007/89646.
[160] 2-(2-Амино-2-(2-(бензилокси)-5-фтоуфенил)циклопропил)этан-1-ол (А-2)
[161] К раствору Ti(O-i-Pr)4 (4,80 мл, 16,0 ммоль) в Et2O (40 мл) добавляли циклогексилмагния хлорид (20,0 мл, 40,0 ммоль) по каплям при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем раствор бут-3-ен-1-ола (0,668 мл, 8,0 ммоль) и 2-(бензилокси)-5-фторбензонитрила (А-1) (3,64 г, 16,0 ммоль) в Et2O (430 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь охлаждали до 0°С, гасили 1 н водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (3:1 ~ 1:3) с получением указанного соединения 2-(2-амино-2-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)этан-1-ола (А-2). MS-ESI (m/z): 302 [М+1]+.
[162] Трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-(2-гидуоксиэтил)циклопропил)карбамат (А-3)
[163] К раствору 2-(2-амино-2-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)этан-1-ола (А-2) (1,10 г, 3,66 ммоль) в DCM (26 мл) добавляли (Вос)2O (0,958 г, 4,39 ммоль) и Et3N (1,02 мл, 7,3 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. всю ночь. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (5:1 ~ 2:1) с получением указанного соединения трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (А-3). MS-ESI (m/z): 402 [М+1]+.
[164] 2-(2-(2-(Бензилокси)-5-фтоуфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)этилметансулъфонат (А-4)
[165] К раствору трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (А-3) (1,10 г, 2,74 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли MsCl (0,300 мл, 4,65 ммоль) и Et3N (1,02 мл, 7,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно водой, 0,5 н HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения 2-(2-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-циклопропил)этилметансульфоната (А-4). MS-ESI (m/z): 480 [М+1]+.
[166] Трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фтоуфеиил)-2-азабииикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (А-5)
[167] К раствору 2-(2-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)циклопропил)этилметансульфоната (А-4) (1,27 г, 2,65 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (159 мг, 4,00 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали PE/EtOAc (12:1 ~ 5:1) с получением указанного соединения трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (А-5). MS-ESI (m/z): 384 [М+1]+.
[168] Трет-бутил-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (А-6)
[169] Смесь трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-карбоксилата (А-5) (0,19 г, 0,50 ммоль) и Pd/C (10%, 190 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при к.т. всю ночь в атмосфере H2 (1 атм.). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного соединения трет-бутил-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (А-6). MS-ESI(m/z): 294 [М+1]+.
[170] 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил трифторацетат (А)
[171] К раствору трет-бутил-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (А-6) (12,6 мг, 0,043 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил трифторацетата (А) в виде неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 194 [М+1]+.
Промежуточное соединение В
[172] 1-(2-(Бензилокси)-5-фторфенил)циклопропан-1-амин (В)
[173] К раствору 2-(бензилокси)-5-фторбензонитрила (А-1) (1,13 г, 5,00 ммоль) в Et2O (25 мл) добавляли Ti(O-i-Pr)4 (1,81 мл, 5,50 ммоль) и EtMgCl (11,0 мл, 11,0 ммоль) по каплям при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до к.т. Затем добавляли BF3⋅OEt2 (1,27 мл, 10,0 ммоль), смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили 1 н водным раствором HCl (15 мл), затем добавляли 10% водный раствор NaOH (45 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (5:1 ~ 1:1) с получением указанного соединения 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропан-1-амина (В). MS-ESI (m/z): 258 [М+1]+.
Промежуточное соединение С
[174] 1-(2-(Бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексантрифторацетат (С)
[175] 2-(Бензилокси)-5-фторпикотипонитрил (С-1)
[176] К раствору 2-хлор-5-фторникотинонитрила (1,57 г, 10,0 ммоль) и фенилметанола (1,20 г, 11,0 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли Pd(OAc)2 (225 мг, 1,00 ммоль), Cs2CO3 (4,89 г, 15,0 ммоль) и [1,1'-бинафталин]-2-илди-трет-бутилфосфан (800 мг, 2,00 ммоль). Затем полученную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (50:1) с получением указанного соединения 2-(бензилокси)-5-фторникотинонитрила (С-1). MS-ESI (m/z): 229 [М+1]+.
[177] 2-(2-Амино-2-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)этан-1-ол (С-2)
[178] К раствору Ti(O-изо-Pr)4 (2,56 г, 9,00 ммоль) в Et2O (25 мл) добавляли циклогексилмагния хлорид (11,3 мл, 22,5 ммоль) по каплям при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем добавляли раствор бут-3-ен-1-ола (325 мг, 4,50 ммоль) и 2-(бензилокси)-5-фторникотинонитрила (С-1) (2,05 г, 9,00 ммоль)в Et2O (25 мл) к смеси. Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь охлаждали до 0°С, гасили 1 н водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (2×60 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (2:1 ~ 1:1) с получением указанного соединения 2-(2-амино-2-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)этан-1-ола (С-2). MS-ESI (m/z): 303 [М+1]+.
[179] Трет-бутил(1-(2-(6ензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-(2-гидуоксиэтил)циклопропил)карбамат (С-3)
[180] К раствору 2-(2-амино-2-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)-этан-1-ола (С-2) (130 мг, 0,430 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли (Вос)2О (113 мг, 0,520 ммоль) и Et3N (65 мг, 0,65 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. всю ночь. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (3:1) с получением указанного соединения трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтил)-циклопропил)карбамата (С-3). MS-ESI (m/z): 403 [М+1]+.
[181] 2-(2-(2-(Бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-((трет-бутоксикаубонил)амино)-циклопропил)этилметансулъфонат (С-4)
[182] К раствору трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (С-3) (239 мг, 0,590 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (82 мг, 0,71 ммоль) и Et3N (90 мг, 0,89 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно водой, нас. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения 2-(2-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-циклопропил)этилметансульфоната (С-4). MS-ESI (m/z): 481 [М+1]+.
[183] Трет-бутил-1-{2-(бензилокси)-5-фтоупиуидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (С-5)
[184] К раствору 2-(2-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)этилметансульфоната (С-4) (341 мг, 0,590 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (48,0 мг, 1,19 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (10:1) с получением указанного соединения трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (С-5). MS-ESI (m/z): 385 [М+1]+.
[185] 1-(2-(Бензилокси)-5-фтоупиуидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана трифторацетат (С)
[186] К раствору трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (С-5) (50 мг, 0,13 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1,8 мл) при 0°С. После чего смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали с получением 1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана трифторацетата (С) в виде неочищенного соединения, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 285 [М+1]+.
Промежуточное соединение D
[187] Этил-5-((1-(5-фтор-2-гидуоксипиридин-3-ил)ииклопропил)амино)пиразоло-[1.5-а]-пиримидин-3-карбоксилат (D)
[188] 5-Фтор-2-метоксиникотинонитрил (D-1)
[189] К раствору 3-бром-5-фтор-2-метоксипиридина (7,085 г, 34,39 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли Zn(CN)2 (8,076 г, 68,79 ммоль), цинковый порошок (67,0 мг, 1,03 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF) (825 мг, 1,49 ммоль) и Pd2(dba)3 (945 мг, 1,03 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в атмосфере N2 в течение 7 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (350 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и растворители выпаривали с получением желтого твердого вещества. Его очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-2-метоксиникотинонитрила (D-1). MS-ESI (m/z): 153 [М+1]+.
[190] 5-Фтор-2-метоксиникотиновая кислота (D-2)
[191] К раствору 5-фтор-2-метоксиникотинонитрила (D-1) (2,95 г, 19,4 ммоль) в МеОН (35 мл) добавляли 5 н NaOH (17 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (50 мл) и подкисляли конц. HCl до значения рН=2-3. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5-фтор-2-метоксиникотиновой кислоты (D-2). MS-ESI (m/z): 172 [М+1]+.
[192] (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метанол (D-3)
[193] К суспензии 5-фтор-2-метоксиникотиновой кислоты (D-2) (2,95 г, 17,0 ммоль) в THF (35 мл) добавляли ВН3-SMe2 (2,0 М в THF, 17 мл, 34 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь медленно гасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метанола (D-3). MS-ESI (m/z): 158 [М+1]+.
[194] (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метилметансулъфонат (D-4)
[195] К раствору (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метанола (D-3) (2,44 г, 15,5 ммоль) в DCM (35 мл) при к.т. добавляли TEA (2,79 мл), а затем MsCl (1,87 г, 16,3 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метилметансульфоната (D-4). MS-ESI (m/z): 236 [М+1]+.
[196] 2-(5- Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетопитрил (D-5)
[197] К раствору (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метилметансульфоната (D-4) (3,00 г, 12,8 ммоль) в DMSO (30 мл) при к.т. добавляли NaCN (1,88 г, 38,3 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 5% ~ 15% этилацетатом в гексане с получением 2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрила (D-5). MS-ESI (m/z): 167 [М+1]+.
[198] 1-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-карбонитрил (D-6)
[199] К раствору 2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрила (D-5) (1,89 г, 11,4 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°С добавляли NaH (60%, 1,37 г, 34,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли 1,2-дибромэтан (4,28 г, 22,8 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 10% этилацетатом в гексане с получением 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-карбонитрила (D-6). MS-ESI (m/z): 193 [М+1]+.
[200] 1-(5-Фтор-2-метоксипиридип-3-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота (D-7)
[201] К раствору 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-карбонитрила (D-6) (1,96 г, 10,2 ммоль) в EtOH (45 мл) добавляли 5 н NaOH (22 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (50 мл) и подкисляли конц. HCl до значения рН=2~3. Смесь экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (D-7). MS-ESI (m/z): 212 [М+1]+.
[202] Метил(1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)карбамат (D-8)
[203] К раствору 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (D-7) (2,12 г, 10,1 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Et3N (1,12 г, 11,1 ммоль), а затем DPPA (3,04 г, 11,1 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Затем добавляли МеОН (10 мл). Смесь нагревали при 80°С еще 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 20% этилацетатом в гексане с получением метил(1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)карбамата (D-8). MS-ESI (m/z): 241 [М+1]+.
[204] 1-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-амин (D-9)
[205] Раствор (1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)карбамата (D-8) (640 мг, 2,67 ммоль) в 32% HBr-НОАс (3 мл) перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали 30-50% EtOAc в гексанах с получением 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-амина (D-9). MS-ESI (m/z): 183 [М+1]+.
[206] Этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (D-10)
[207] К раствору 1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропан-1-амина (D-9) (197 мг, 1,03 ммоль) и этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1a) (WO 2017/007759) (232 мг, 1,03 ммоль) в н-бутаноле (3,5 мл) добавляли DIPEA (529 мг, 4,10 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 40% этилацетатом в гексане с получением этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D-10). MS-ESI (m/z): 372 [М+1]+.
[208] Этил-5-((1-(5-фтор-2-гидуоксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (D)
[209] К раствору этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)-амино)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилата (D-10) (294 мг, 0,792 ммоль) в НОАс (1,5 мл) добавляли 32% HBr-НОАс (1,5 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 4% МеОН в DCM с получением этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилата (D). MS-ESI (m/z): 358 [М+1]+.
Промежуточное соединение Е
[210] 1-(2-(Бензилокси)-5-фтоуфенил)-N-метилциклопропан-1-амин-2,2,2-трифторацетат (Е)
[211] Трет-бутил(1-(2-(6ензилокси)-5-фторфеиил)циклопропил)карбамат (E-1)
[212] К раствору 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропан-1-амина (В) (0,24 г, 0,93 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли (Вос)2O (0,304 г, 1,39 ммоль) и Et3N (0,39 мл, 2,78 ммоль) при к.т. и перемешивали всю ночь. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (20:1 ~ 5:1) с получением указанного соединения трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)-карбамата (E-1). MS-ESI (m/z): 358 [М+1]+.
[213] Трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фтоуфеиил)циклопропил)(метил)карбамат (Е-2)
[214] К раствору трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил) карбамат (Е-1) (0,27 г, 0,91 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (54,0 мг, 1,36 ммоль) при 0°С. Через 15 мин добавляли CH2I (0,20 мл, 3,2 ммоль), смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (20:1 ~ 5:1) с получением указанного соединения трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)цикло пропил)(метил)карбамата (Е-2). MS-ESI (m/z): 372 [М+1]+.
[215] 1-(2-(Бензилокси)-5-фтоуфенил)-N-метилциклопропан-1-амин-2,2,2-трифторацетат (Е)
[216] К раствору трет-бутил(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)(метил)карбамат (Е-2) (137 мг, 0,370 ммоль) в DCM (2,5 мл) добавляли TFA (0,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали с получением 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-N-метилциклопропан-1-амин-2,2,2-трифторацетата (Е) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 272 [М+1]+.
Промежуточное соединение F
[217] Этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо-[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (F)
[218] Этил-6-хлоримидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (F-1)
[219] Указанное соединение этил-6-хлоримидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (F-1) получали согласно способу, описанному в US 2012/0065184.
[220] Этил-6-(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-каубоксилат (F-2)
[221] Смесь 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (170 мг, 0,600 ммоль), этил-6-хлоримидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилата (F-1) (220 мг, 1,20 ммоль) и KF (348 мг, 6,00 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (5:1-1:1) с получением указанного соединения этил-6-(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-6]пиридазин-3-карбоксилата (F-2). MS-ESI (m/z): 473 [М+1]+.
[222] Этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо-[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (F)
[223] Смесь этил-6-(1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилата (F-2) (75 мг, 0,16 ммоль) и Pd/C (10%, 25 мг) в МеОН (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч в атмосфере Н2 (1 атм.). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного соединения этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилата (F). MS-ESI (m/z): 383 [М+1]+.
Промежуточное соединение G
[224] Этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо-[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (G)
[225] Указанное соединение этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилат (G) получали согласно способу синтеза промежуточного соединения F заменой 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана 1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексаном. MS-ESI (m/z): 384 [М+1]+.
Промежуточное соединение Н
[226] Этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (Н)
[227] 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)ацетонитрил (Н-1)
[228] Смесь 2-(бромметил)-4-фтор-1-метоксибензола (6,00 г, 27,4 ммоль), NaCN (4,00 г, 81,6 ммоль) и н-Bu4NI (1,01 г, 2,74 ммоль) в DCM/H2O (60 мл/60 мл) перемешивали при к.т. в течение 6 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (10:1 ~ 6:1) с получением продукта 2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (Н-1).
[229] (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Н-2)
[230] К смеси (5 г)-2-(хлорметил)оксирана (3,38 мл, 39,1 ммоль) и 2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (Н-1) (4,300 г, 26,06 ммоль) в THF (36 мл) по каплям добавляли NaHMDS (32,5 мл, 65,2 ммоль) при -15°С. Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (40 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь концентрировали. Остаток разбавляли EtOH (35 мл) и добавляли KOH (5,4 г). Затем смесь перемешивали при 80°С всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли конц. HCl (25 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного соединения (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Н-2). MS-ESI (m/z): 223 [М+1]+.
[231] (1R,2S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид (Н-3)
[232] Смесь (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Н-2) (2,09 г, 9,41 ммоль) в NH3/MeOH (7 н / 20 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (3:1~1:1) с получением указанного соединения (1R,2S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамида (Н-3). MS-ESI (m/z): 240 [М+1]+.
[233] (1R,6S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-окса-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-он (Н-4)
[234] К раствору (1R,2S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(гидроксиметил)-циклопропан-1-карбоксамида (Н-3) (675 мг, 2,82 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли фенил-λ3-йодандиила диацетат (1,36 г, 4,23 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 13 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения (1R,6S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-окса-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-она (Н-4). MS-ESI (m/z): 238 [М+1]+.
[235] ((1S,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)метанол (Н-5)
[236] Смесь (1R,6S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-окса-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-она (Н-4) (480 мг, 2,02 ммоль) и NaOH (400 мг, 10,0 ммоль) в EtOH/H2O (3 мл/3 мл) перемешивали при 70°С всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток промывали РЕ и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного соединения ((1S,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)метанола (Н-5). MS-ESI (m/z): 212 [М+1]+.
[237] ((1S,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил) метанол (Н-6)
[238] Смесь ((1S,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)метанола (Н-5) (250 мг, 1,18 ммоль) и бензальдегида (152 мг, 1,42 ммоль) в DCM перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения ((1S,2R)-2-(((E)-бензилиден)амино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)-метанола (Н-6). MS-ESI (m/z): 300 [М+1]+.
[239] ((1S,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил) метилметансулъфонат (Н-7)
[240] Смесь ((1S,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)метанола (Н-6) (352 мг, 1,17 ммоль), MsCl (137 мкл, 1,75 ммоль) и Et3N (326 мкл, 2,34 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения ((1S,2R)-2-(((E)-бензилиден)амино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)-метилметансульфоната (Н-7). MS-ESI (m/z): 378 [М+1]+.
[241] 2-((1R,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил) ацетонитрил (Н-8)
[242] Смесь ((1S,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил) метилметансульфоната (Н-7) (200 мг, 0,530 ммоль) и NaCN (116 мг, 2,42 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения 2-((1R,2R)-2-(((E)-бензилиден)амино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил) цетонитрила (Н-8). MS-ESI (m/z): 309 [М+1]+.
[243] 2-((1R,2R)-2-(бензилиденамиио)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)ацетамид (Н-9)
[244] Смесь 2-((1R,2R)-2-(бензилиденамино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил) циклопропил)ацетонитрила (Н-8) (2,67 г, 8,66 ммоль) и K2CO3 (3,00 г, 21,0 ммоль) в DMSO (80 мл) добавляли по каплям Н2О2 (30%, 20 мл, 172 ммоль) в бане с ледяной водой частями 4 раза и перемешивали при к.т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения 2-((1R,2R)-2-(((E)-бензилиден)амино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил) циклопропил)ацетамида (Н-9). MS-ESI (m/z): 327 [М+1]+.
[245] 2-((1R,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)ацетамид (Н-10)
[246] К смеси 2-((1R,2R)-2-(((E)-бензилиден)амино)-2-(5-фтор-2-метоксифенил) циклопропил)ацетамида (Н-9) (616 мг, 1,89 ммоль) в CH3CN (6 мл) добавляли HCl (1 н, 10 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь экстрагировали РЕ/EtOAc (1:1) и промывали HCl (1 н, 10 мл). Объединенные водные слои промывали РЕ/EtOAc (1:1). Водный слой доводили до значения рН=8~9 с применением стандартного водного Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (4×80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения 2-((1R,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)ацетамида (Н-10). MS-ESI (m/z): 239 [М+1]+.
[247] (1R,5R)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-он (Н-11)
[248] Смесь 2-((1R,2R)-2-амино-2-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил)-ацетамида (Н-10) (327 мг, 1,37 ммоль) и конц. HCl (1 мл, 12 ммоль) в МеОН (6,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Na2CO3 (1,100 г, 10,38 ммоль) и воду (13 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и экстрагировали DCM, экстракты промывали последовательно HCl (1 н), водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения (1R,5R)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-она (Н-11). MS-ESI (m/z): 222 [М+1]+.
[249] (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан (Н-12)
[250] К смеси (1R,5R)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-она (Н-11) (247 мг, 1,12 ммоль) в сухом THF (10 мл) по каплям добавляли раствор комплекса борана и диметил сульфида (10 М, 0,67 мл) при 0°С. Затем смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили МеОН (7 мл) и водной HCl (6 н, 6 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (2×15 мл), водный слой доводили до значения рН=10 с применением NaOH (1,08 г) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (Н-12). MS-ESI (m/z): 208 [М+1]+.
[251] Этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (Н-13)
[252] Смесь (1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексана (Н-12) (120 мг, 0,580 ммоль), этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1а) (WO 2017/007759) (177 мг, 0,700 ммоль) и DIPEA (0,50 мл, 2,9 ммоль) в н-BuOH (4 мл) перемешивали при 125°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. иэкстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (5:1~3:1) с получением продукта этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н-13). MS-ESI (m/z): 397 [М+1]+.
[253] Этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н)
[254] К раствору этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н-13) (0,15 г, 0,38 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BBr3 (0,64 мл, 0,65 ммоль) при 0°С и перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество BBr3 (0,64 мл, 0,65 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного соединения этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н). MS-ESI (m/z): 383 [М+1]+.
Промежуточное соединение I
[255] Этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (I)
[256] Указанное соединение I получали согласно способу синтеза Н заменой 2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (Н-1) 2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрилом (D-5). MS-ESI (m/z): 384 [М+1]+.
Промежуточное соединение J
[257] Этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (J)
[258] Этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (J-1)
[259] К раствору этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D-10) (331 мг, 0,892 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (60%, 71,4 мг, 1,78 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли MeI (253 мг, 1,75 ммоль) и перемешивали в течение 50 мин. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×). Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (J-1) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 386 [М+1]+.
[260] Этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (J)
[261] Указанное соединение J получали согласно способу синтеза D заменой этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D-10) этил-5-((1-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (J-1). MS-ESI (m/z): 372 [М+1]+.
Пример 1
[262] (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (1)
[263] Этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (1a)
[264] Указанное соединение этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (1а) получали согласно способу, описанному в WO 2017/007759.
[265] Этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (1b)
[266] Смесь этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1а) (82,0 мг, 0,360 ммоль), 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ия трифторацетата (А) (96,0 мг, 0,330 ммоль) и DIPEA (0,40 мл, 2,4 ммоль) в н-BuOH (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (3:1~1:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b). MS-ESI (m/z): 383 [М+1]+.
[267] (R-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат (1с)
[268] Указанное соединение (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино) пропилметансульфонат (1с) получали согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 2010, 75, 2718-2721.
[269] Этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (1d)
[270] К раствору этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b) (54,0 мг, 0,142 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли Cs2CO3 (278 мг, 0,852 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (этил(R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат (1с) (107 мг, 0,426 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С всю ночь. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (1:1) с получением этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1d). MS-ESI (m/z): 540 [М+1]+.
[271] 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (1е)
[272] Смесь этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1d) (38 мг, 0,071 ммоль) и LiOH⋅H2O (40 мг, 0,95 ммоль) в МеОН/H2O (2 мл/0,2 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток подкисляли до значения рН=3~4 при помощи 0,5 н водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1e). MS-ESI (m/z): 512 [М+1]+.
[273] (2R)-1-(2-(2-(3-каубоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина трифторацетата (1f)
[274] К раствору 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1е) (35 мг, 0,069 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин и концентрировали с получением (2R)-1-(2-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина трифторацетата (1f) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 412 [М+1]+.
[275] (13E,14E,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (1)
[276] К раствору (2R)-1-(2-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина трифторацетата (1f) (26,8 мг, 0,0650 ммоль) в DMF (11 мл) при к.т. добавляли HATU (30 мг, 0,078 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор DIPEA (0,11 мл, 0,65 ммоль) в DMF к смеси при к.т. и полученную смесь перемешивали всю ночь. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюировали DCM/MeOH (20:1) с получением (13E,14E,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-она (1). MS-ESI (m/z): 394 [М+1]+.
Пример 2
[277] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]-9'-он (2)
[278] Этил-5-((1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]-пиримидин-3-карбоксилат (2а)
[279] Указанное соединение этил-5-((1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)-амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (2а) получали согласно способу синтеза этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b) заменой 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ия трифторацетата (А) 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-циклопропан-1-амином (В). MS-ESI (m/z): 447 [М+1]+.
[280] Этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]-пиримидин-3-карбоксилат (2b)
[281] Указанное соединение этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил)амино)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (2b) получали согласно способу синтеза трет-бутил-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (А-6) заменой трет-бутил-1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (А-5) этил-5-((1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]-пиримидин-3-карбоксилатом (2а). MS-ESI (m/z): 357 [М+1]+.
[282] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклопонафан]-9'-он (2)
[283] Указанное соединение (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]-9'-он (2) получали согласно способу синтеза 1 заменой этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b) этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил)амино)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (2b). MS-ESI (m/z): 368 [М+1]+.
Пример 3
[284] (13Е,14Е,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (3)
[285] Указанное соединение (13E,14E,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (3) получали согласно способу синтеза примера 1 заменой (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропилметансульфоната (1c) (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфонатом. MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+.
Пример 4
[286] (S,3'Е,4'Е)-5'-фтор-6'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]'-9'-он (4)
[287] Указанное соединение (S,3'E,4'E)-5'-фтор-6'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]-9'-он (4) получали согласно способу синтеза примера 2 заменой (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропилметансульфоната (1с) (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-илметансульфонатом. MS-ESI (m/z): 368 [М+1]+.
Пример 5
[288] (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (5)
[289] Этил-5-(1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5а)
[290] Смесь этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1a) (44 мг, 0,20 ммоль), 1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексантрифторацетата (С) (37 мг, 0,13 ммоль) и DIPEA (98 мг, 0,78 ммоль) в н-BuOH (3,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (3:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5а). MS-ESI (m/z): 474 [М+1]+.
[291] Этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5b)
[292] К раствору этил-5-(1-(2-(бензилокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5а) (69 мг, 0,15 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл) при к.т. и перемешивали при к.т. в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили водой и экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно водой и нас. NaHCO3, сушили над Na2SO4. Растворители выпаривали с получением этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5b) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 384 [М+1]+.
[293] Этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5с)
[294] К раствору этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5b) (40 мг, 0,10 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли Tf2O (88,4 мг, 0,310 ммоль) и пиридин (83 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали PE/EtOAc (3:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5с). MS-ESI (m/z): 516 [М+1]+.
[295] Трет-бутил-(R)-бут-3-ин-2-илкарбамат (5d)
[296] Указанное соединение трет-бутил(R)-бут-3-ин-2-илкарбамат (5d) получали согласно способу, описанному в WO 2006/065703.
[297] Этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5е)
[298] К раствору этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5с) (23 мг, 0,045 ммоль) и трет-бутил(R)-бут-3-ин-2-илкарбамата (5d) (30,2 мг, 0,180 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (6,3 мг, 0,0089 ммоль), CuI (1,7 мг, 0,0089 ммоль) и DIPEA (29 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (1,5:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5е). MS-ESI (m/z): 535 [М+1]+.
[299] Этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5f)
[300] Смесь этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5е) (20 мг, 0,037 ммоль) и Pd(OH)2/C (20%, 8 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 ч в атмосфере Н2 (1 атм.). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюировали DCM/MeOH (30:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5f). MS-ESI (m/z): 539 [M+1]+.
[301] 5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (5g)
[302] Смесь этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5f) (12 мг, 0,022 ммоль) и LiOH⋅H2O (10 мг, 0,22 ммоль) в МеОН/H2O (5 мл/1 мл) перемешивали при 70°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток подкисляли до значения рН=4~5 при помощи 1 н водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения 5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5g). MS-ESI (m/z): 511 [М+1]+.
[303] (2R)-4-(3-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидип-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)бутан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (5h)
[304] К раствору 5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5g) (11,4 мг, 0,0220 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°С добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 40 мин и концентрировали с получением (2R)-4-(3-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]-пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)бутан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (5h) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 411 [М+1]+.
[305] (13E,14E,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а] пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (5)
[306] К раствору (2R)-4-(3-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)бутан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (5h) (10 мг, 0,022 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. добавляли FDPP (9,0 мг, 0,022 ммоль) и DIPEA (30,0 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюировали DCM/MeOH (25:1) с получением указанного соединения (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-она (5). MS-ESI (m/z): 393 [М+1]+.
Пример 6
[307] (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло11.5-а]-пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (6)
[308] Этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (6а)
[309] К раствору этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5b) (15 мг, 0,039 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли Cs2CO3 (102 мг, 0,313 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат (1с) (60 мг, 0,24 ммоль), смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После этого смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC элюировали DCM/MeOH (30:1) с получением указанного соединения этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6а). MS-ESI (m/z): 541 [М+1]+.
[310] 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (6b)
[311] Смесь этил-5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6а) (28 мг, 0,052 ммоль) и LiOH⋅H2O (22 мг, 0,52 ммоль) в МеОН/H2O (5 мл/1 мл) перемешивали при 70°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток подкисляли до значения рН=5 при помощи 1 н. водного раствора HCl и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного соединения 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (6b). MS-ESI (m/z): 513 [М+1]+.
[312] (2R)-1-((3-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)окси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (6с)
[313] К раствору 5-(1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (6b) (26,5 мг, 0,0520 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли TFA (0,7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 40 мин и концентрировали с получением (2R)-1-((3-(2-(3-карбоксипиразоло-[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)окси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (6с) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 413 [М+1]+.
[314] (13Е,14Е,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (6)
[315] К раствору (2R)-1-((3-(2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)окси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (6с) (21,4 мг, 0,0520 ммоль) в DMF (15 мл) при к.т. добавляли FDPP (20,0 мг, 0,0520 ммоль) и DIPEA (65,0 мг, 0,520 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC, элюировали DCM/MeOH (20:1) с получением указанного соединения (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-она (6). MS-ESI (m/z): 395 [М+1]+.
Пример 7
[316] (13E,14E,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3 (3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (7)
[317] Указанное соединение (13E,14E,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (7) получали согласно способу синтеза примера 6 заменой (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (1с) (R)-1-((трет-бутокси-карбонил)-амино)пропан-2-ила метансульфонатом. MS-ESI (m/z): 395 [М+1]+.
Пример 8
[318] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (8)
[319] 5-((1-(5-Фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (8а)
[320] К раствору этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D) (36 мг, 0,10 ммоль) в THF-MeOH (1:1, 1,5 мл) добавляли 5 и NaOH (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь подкисляли 3 н HCl до значения рН=2~3. Смесь загружали в колонку с силикагеле и элюировали 10% МеОН в DCM с получением 5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (8а). MS-ESI (m/z): 330 [М+1]+.
[321] (R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксамид (8b)
[322] К раствору 5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (8а) (32,2 мг, 0,0980 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли D-аланинол (14,7 мг, 0,196 ммоль), HATU (56,0 мг, 0,147 ммоль) и DIPEA (25,0 мг, 0,196 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали 5-10% МеОН в DCM с получением (R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксамида (8b). MS-ESI (m/z): 387 [М+1]+.
[323] (R,3'Е,4'Е)-5'-фтор-7'-метил-2'-(метилсульфонил)спиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (8с)
[324] К раствору (R)-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксамида (8b) (13,6 мг, 0,0352 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (23 мг, 0,20 ммоль) и TEA (35 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 5% МеОН в DCM с получением (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метил-2'-(метилсульфонил)спиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (8с). MS-ESI (m/z): 447 [М+1]+.
[325] (7'R,E)-3a'-бром-5'-фтор-7'-метилспиро[ииклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан 1-9'-он (8d)
[326] К раствору (R,3'E,4'E')-5'-фтор-7'-метил-2'-(метилсульфонил)спиро-[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафтан]-9'-она (8с) (7,5 мг, 0,017 ммоль) в 32% HBr-НОАс (0,5 мл). Смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали с получением неочищенного (7'R,Е)-3а'-бром-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (8d), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 449/451 (1:1) [М+1]+.
[327] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан)-9'-он (8)
[328] К раствору вышеуказанного неочищенного (7'R,Е)-3а'-бром-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (8d) в МеОН (0,5 мл) добавляли 5 н NaOH (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворители выпаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали DCM-MeOH-NH4OH (92:7:1) с получением (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (8). MS-ESI (m/z): 369 [М+1]+.
Пример 9
[329] (S,3'Е,4'Е)-5'-фтор-6'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (9)
[330] (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ила метансульфонат (9а)
[331] К раствору трет-бутил(R)-(2-гидроксипропил)карбамата (780 мг, 4,46 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли метансульфонила хлорид (536 мг, 4,68 ммоль) и TEA (744 мг, 7,37 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворители выпаривали, остаток растворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ила метансульфоната (9а). MS-ESI (m/z): 276 [М+23]+.
[332] Этил(S)-5-((1-(2-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (9b)
[333] К раствору этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)-амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D) (47,0 мг, 0,132 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ила метансульфонат (9а) (50,0 мг, 0,197 ммоль) и Cs2CO3 (52,0 мг, 0,158 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали 30% EtOAc в гексане с получением этил(S)-5-((1-(2-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-пропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (9b). MS-ESI (m/z): 515 [M+1]+.
[334] (S)-5-((l-(2-((l-аминопропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)-пиразоло]1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (9с)
[335] К раствору этил(S)-5-((1-(2-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (9b) (27,1 мг, 0,0527 ммоль) в 1:1 MeOH-THF (1,5 мл) добавляли 5 н NaOH (1 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (6 мл), подкисляли 3 н HCl до значения рН=3-4 и экстрагировали EtOAc. Экстракты сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали с получением неочищенной кислоты. Неочищенную кислоту растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворители выпаривали с получением неочищенной аминокислоты в виде соли TFA (S)-5-((1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (9с). MS-ESI (m/z): 387 [М+1]+.
[336] (S,3'Е,4'Е)-5'-фтор-6'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (9)
[337] К раствору (S)-5-((1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-фторпиридин-3-ил) циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (9с) (10 мг, 0,026 ммоль) в DMF (0,3 мл) добавляли HATU (14,8 мг, 0,0390 ммоль) и DIPEA (13,4 мг, 0,104 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворители выпаривали. Остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле, элюировали 90:10:0,5 DCM-MeOH-NH4OH с получением (S,3'E,4'E)-5'-фтор-6'-метилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (9). MS-ESI (m/z): 369 [М+1]+.
Пример 10
[338] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (10)
[339] Этил-5-((1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3-ил)циклопропил)-амино)пиразоло11.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (10а)
[340] К раствору этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D) (105 мг, 0,294 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (231 мг, 2,92 ммоль) и трифлатный ангидрид (248 мг, 0,879 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2×). Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали 30% EtOAc в гексане с получением этил-5-((1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10а). MS-ESI (m/z): 490 [М+1]+.
[341] Этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (10b)
[342] К раствору 5-((1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10а) (112 мг, 0,229 ммоль) и трет-бутил(R)-бут-3-ин-2-илкарбамата (77,4 мг, 0,460 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли CuI (8,8 мг, 0,046 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (32,3 мг, 0,0460 ммоль) и диизопропиламин (58 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×). Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали 40% EtOAc в гексане с получением этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10b). MS-ESI (m/z): 509 [М+1]+.
[343] Этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (10с)
[344] К раствору этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10b) (116 мг, 0,228 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd(OH)2 на углероде (20%, содержит 50% H2O, 60 мг). Смесь перемешивали при 1 атмосфере Н2 в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрационный кек промывали МеОН. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали 40% EtOAc в гексане с получением этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10с). MS-ESI (m/z): 513 [М+1]+.
[345] (R)-5-((1-(2-(3-аминобутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (10d)
[346] К раствору этил(R)-5-((1-(2-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (10с) (91,4 мг, 0,178 ммоль) в 1:1 MeOH-THF (4,5 мл) добавляли 5 н NaOH (3 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подкисляли 3 н HCl до значения рН=3-4 и экстрагировали EtOAc. Экстракты сушили (Na2SO4) и растворители выпаривали с получением неочищенной кислоты. Неочищенную кислоту растворяли в 4 н HCl-диоксане (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворители выпаривали с получением неочищенной аминокислоты в виде соли HCl (R)-5-((1-(2-(3-аминобутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10d). MS-ESI (m/z): 385 [М+1]+.
[347] (R,3'Е,4'Е)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропап-1,3'-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-он (10)
[348] К раствору (R)-5-((1-(2-(3-аминобутил)-5-фторпиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (10d) (20 мг, 0,044 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль). Добавляли FDPP (40 мг, 0,104 ммоль) в виде 4 частей в течение 3 ч. Смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворители выпаривали. Остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле, элюировали 90:10:0,5 DCM-MeOH-NH4OH с получением (R,3'E,4'E)-5'-фтор-7'-метилспиро[циклопропан-1,3'-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан]-9'-она (10). MS-ESI (m/z): 367 [М+1]+.
Пример 11
[349] (R,3'E,4'E)-5'-фтор-2',7'-диметилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]-9'-он (11)
[350] Указанное соединение (R,3'E,4'E)-5'-фтор-2',7'-диметилспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(1,2)-бензолациклононафан]-9'-он (11) получали согласно способу синтеза примера 2 заменой 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-циклопропан-1-амина (В) 1-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)-N-метилциклопропан-1-амина 2,2,2-трифторацетатом (Е). MS-ESI (m/z): 382 [М+1]+.
Пример 12
[351] (13Е,14E,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (12А и 12В)
[352] Этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сулъфопил)окси)фенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидип-3-карбоксилат (12а)
[353] Указанное соединение этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-фенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (12а) получали согласно способу синтеза этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]-пиримидин-3-карбоксилата (5с) заменой этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5b) этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (1b). MS-ESI (m/z): 515 [М+1]+.
[354] Этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (12b-А и 12b-В)
[355] К раствору этил-5-(1-(5-фтор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (12а) (84 мг, 0,16 ммоль) и трет-бутил(R)-бут-3-ин-2-илкарбамата (5d) (110 мг, 0,650 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (23,0 мг, 0,0327 ммоль), CuI (6,2 мг, 0,033 ммоль) и DIPEA (105 мг, 0,820 ммоль). Затем полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC с получением указанного соединения этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (12b-А) (верхняя точка) и этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (12b-B) (нижняя точка). Оба соединения показывают MS-ESI (m/z): 534 [М+1]+.
[356] (13Е,14Е,6R)-35фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (12А и 12В)
[357] Указанное соединение (13E,14E',6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (12А и 12В) получали согласно способу синтеза 5 заменой этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5е) этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (12b-А) или этил-5-(1-(2-((R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло-[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (12b-В). MS-ESI (m/z): 392 [М+1]+.
Пример 13
[358] (6R,Е)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (13)
[359] Указанное соединение (6R,E)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (13) получали согласно способу синтеза примера 1 заменой этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b) этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0] гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилатом (F). MS-ESI (m/z): 394 [М+1]+.
Пример 14
[360] (6R,Е)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (14)
[361] Указанное соединение (6R,E)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (14) получали согласно способу синтеза примера 1 заменой этил-5-(1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1b) этил-6-(1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилатом (G). MS-ESI (m/z): 395 [М+1]+.
Пример 15
[362] (13Е,14Е,21R,25S,6R)-35фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (15)
[363] Этил-5-((1R,5Е)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фтоуфеиил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (15а)
[364] К раствору этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) (120 мг, 0,320 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Cs2CO3 (626 мг, 1,92 ммоль), смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат (238 мг, 0,960 ммоль) при 70°С и перемешивали при 70°С всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (5:1~1:1) с получением указанного соединения этил-5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (15а). MS-ESI (m/z): 540 [М+1]+.
[365] 5-((1R,5S)-l-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0] гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидип-3-карбоновая кислота (15b)
[366] К раствору этил-5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (15а) (77,0 мг, 0,143 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли раствор LiOH (133 мг, 3,17 ммоль) в Н2О (0,7 мл) и перемешивали при 70°С всю ночь и концентрировали. Остаток доводили значение рН=3~4 при помощи 0,5 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали последовательно Н2О и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (15b), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 512 [М+1]+.
[367] (R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (15с)
[368] К раствору 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (15b) (72 мг, 0,14 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (4 мл) при 0°С. Затем смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь выпаривали с получением неочищенного продукта (R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (15с), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 412 [М+1]+.
[369] (13Е,14Е,21R,25S,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (15)
[370] Смесь (R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-карбоксипиразоло[1.5-а]пиримидин-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-4-фторфенокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (15с) (194 мг, 0,143 ммоль), FDPP (55,0 мг, 0,143 ммоль) и DIPEA (0,300 мл, 1,82 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC с получением указанного соединения (13Е, 14E,21R,25S,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-она (15). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,87 (d, 1Н), 8,27-8,26 (m, 2Н), 7,14 (dd, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (brs, 1H), 4,41 (q, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1Н), 2,31 (t, 1H), 2,14-2,10 (m, 1Н), 1,74-1,70 (m, 1Н), 1,47 (d, 3Н), 1,33 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [М+1]+.
Пример 16
[371] (13E,14E,21R,25S)-35-фтор-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (16)
[372] Указанное соединение 16 получали согласно способу синтеза 15 заменой (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этилметансульфонатом. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,59 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 2Н), 7,14 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,26 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 380 [M+1]+.
Пример 17
[373] (3'Е,4'Е)-5'-фтор-2'-метилдиспиро[циклопропан-1,3'-5-окса-2,8-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-4(3,2)-пиридинациклононафан-7',1''-циклопропан]-9'-он (17)
[374] Указанное соединение 17 получали согласно способу синтеза 15 заменой этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)(метил)амино)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилатом (J) и (1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)метилметансульфонатом. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,30 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,61(dd, 1H) 6,26 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 2H), 0,93-0,92 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Пример 18
[375] {21,R25S,6R,E)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (18)
[376] Указанное соединение 18 получали согласно способу синтеза 15 заменой 2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (Н-1) и этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1a) 2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрилом (D-5) и этил-6-хлоримидазо[1.2-b]пиридазин-3-карбоксилатом (F-1). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,40 (q, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,30 (t, 1Н), 2,26-2,23 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 1H), 1,50 (d, 3Н), 1,38 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [М+1]+.
Пример 19
[377] (13E,14E,21R,25S,6R)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексапациклооктафап-8-он (19)
[378] Указанное соединение 19 получали согласно способу синтеза 15 заменой 2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (Н-1) 2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрилом (D-5). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,47 (d, 1H), 8,28-8,27 (m, 2Н), 7,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,51-4,50 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,07 (dd, 1Н), 3,65-3,61 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1Н), 2,27 (t, 1Н), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,47 (d, 3Н), 1,32 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [М+1]+.
Пример 20
[379] (13E,14E,21R,25S,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (20)
[380] Указанное соединение 20 получали согласно способу синтеза 10 заменой этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилата (D) этил-5-((1E,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (I). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,57 (q, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,68-1,67 (m, 1H), 1,49 (t, 1H), 1,40 (d, 3H). MS-ESI (m/z): 393 [M+1]+.
Пример 21
[381] (13E,14E,21R,25S,5R)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло [1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафап-8-он (21)
[382] Этил-5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил)окси)-5-фторфепил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (21а)
[383] К раствору этил-5-((1E,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) (1,50 г, 3,93 ммоль) и трет-бутил(5)-(2-гидроксипропил)карбамата (1,03 г, 5,90 ммоль) в THF (66 мл) добавляли PPh3 (1,55 г, 5,90 ммоль) при к.т. в атмосфере N2. Затем по каплям добавляли DIAD (1,27 г, 5,90 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в EtOAc. Раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали DCM / МеОН (200:1 ~ 100:1) с получением указанного соединения этил-5-((1E,5S)-1-(2-(((R)-1-((трет-бутоксикарбонил)-амино)пропан-2-ил)окси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (21а). MS-ESI (m/z): 540 [М+1]+.
[384] (13Е,14Е,21R,25S,5R)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафап-8-он (21)
[385] Указанное соединение 21 получали согласно способу синтеза 15 заменой этил-5-((1E,5S)-1-(2-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (15а) этил-5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил)окси)-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилатом (21а). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,23 (s, 1Н), 8,29-8,28 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,73-4,72 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 2,62-2,61 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 1,22 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+.
Пример 22
[386] (13E,14E,21R,25S,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (22)
[387] Указанное соединение 22 получали согласно способу синтеза 21 заменой трет-бутил-(5)-(2-гидроксипропил)карбамата трет-бутил(S)-(2-гидроксипропил)-карбаматом. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,67 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 2Н), 7,13 (dd, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 1,23 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+.
Пример 23
[388] (13Е,14Е,21R,25S)-35-фтор-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-a]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (23)
[389] Указанное соединение 23 получали согласно способу синтеза 15 заменой этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (I) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этилметансульфонатом. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,19 (brs, 1H), 8,29-8,28 (m, 2Н), 7,87 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2Н), 4,05-4,01 (m, 1Н), 3,65-3,55 (m, 2Н), 2,69-2,63 (m, 1Н), 2,26-2,20 (m, 2Н), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,27 (t, 1Н). MS-ESI (m/z): 381 [М+1]+.
Пример 24
[390] (13Е,14Е,21R,25S,6S)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (24)
[391] Указанное соединение 24 получали согласно способу синтеза 15 заменой (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонатом. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,40 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 2Н), 7,16 (dd, 1H), 6,88-6,85 (m, 2Н), 6,20 (d, 1H), 4,39-4,31 (m, 2Н), 4,18-4,16 (m, 1Н), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1Н), 2,63-2,58 (m, 1Н), 2,21 (t, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 4Н), 1,20 (t, 1Н). MS-ESI (m/z): 394 [М+1]+.
Пример 25
[392] (13Е,14Е,21R,25S,5R)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (25)
[393] Указанное соединение 25 получали согласно способу синтеза 21 заменой этил-5-((1E,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (I). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,84 (d, 1H), 8,30-8,28 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,71-4,70 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1Н),2,67-2,65 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Пример 26
[394] (13E,14E,21R,25S,5S)-35-фтор-5-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (26)
[395] Указанное соединение 26 получали согласно способу синтеза 21 заменой этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) и трет-бутил(S)-(2-гидроксипропил)карбамата этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилатом (I) и трет-бутил(R)-(2-гидроксипропил)карбаматом. 1Н ЯМР(600 МГц, CDCl3): δ 9,38 (d, 1H), 8,28-8,27 (m, 2Н), 7,85 (d, 1Н), 7,48 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5.32-5,28 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,15-4,1 l(m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1Н), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,25 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Пример 27
[396] (13E,14E,21R,25S,6R)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-a]пиуимидин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексан-3(1,2)-бензолациклооктафан-8-он (27)
[397] Указанное соединение 27 получали согласно способу синтеза 10 заменой этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D) этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-карбоксилатом (Н). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,26-8,24 (m, 3Н), 7,18 (t, 1Н), 7,05 (dd, 1H), 6,88 (dt, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 3H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 392 [M+1]+.
Пример 28
[398] (13E,14E,21R,25S,6S)-35-фтор-6-метил-4-окса-22,7-диаза-1(5,3)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (28)
[399] Указанное соединение 28 получали согласно способу синтеза 15 заменой этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (Н) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино) пропилметансульфоната этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (I) и (5)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонатом. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,09 (brs, 1H), 8,30-8,28 (m, 2Н), 7,89 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Пример 29
[400] (21R,25S,6R,E)-35-фтор-6-метил-22,7-диаза-1(6,3)-имидазо[1.2-b]пиридазин-3(3,2)-пиридин-2(2,1)-бицикло[3.1.0]гексанациклооктафан-8-он (29)
[401] Указанное соединение 29 получали согласно способу синтеза 10 заменой этил-5-((1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)циклопропил)амино)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (D) этил-5-((1R,5S)-1-(5-фтор-2-гидроксипиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (I). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,65 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,42 (q, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,54 (t, 1H), 1,38 (d, 3H). MS-ESI (m/z): 393 [M+1]+.
[402] Следующими в основном такими же процедурами, описанными для соединений примеров 1-29, получали соединения примеров 30-100, изложенные в таблице 1, из соответствующих исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или известным из литературы. Структуры и названия соединений примеров 30-100 представлены в таблице 1.
Биологическая активность
[403] Набор для тестирования MTS приобретали у компании Promega (Madison, WI, USA). RPMI-1640, эмбриональную бычью сыворотку и пенициллин-стрептомицин приобретали у компании Gibco (San Francisco, California, USA). Диметилсульфоксид (DMSO) и пуромицин приобретали у компании Sigma (St. Louis., МО, USA). Мышиный интерлейкинп-3 (IL-3) приобретали у компании Cell signaling Technology (Boston, Massachusetts, USA).
[404] Для исследования способности соединения ингибировать активность TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием клеток KM12. В этом анализе выявляли ингибирование TRK с помощью ингибирования пролиферации клеток KM12. Клетки KM12 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640 плюс 10% эмбриональная бычья сыворотка. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при 1000 клеток/лунка. Планшеты инкубировали при 37°C, с 5% СО2 в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения, конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333,3, 1111,1, 270,4, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты помещали в 37°C, с 5% СО2 для клеток KM12 на 72 часа. Добавляли раствор смеси 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.
[405] Для исследования способности соединения ингибировать активность мутации со слиянием TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием линий сконструированных клеток Ba/F3, стабильно надэкспрессирующих онкогенную перестройку или генную мутацию TRK (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1-TRKB, ETV6-TRKC и ETV6-TRKC-G623R). В этом анализе выявляли ингибирование мутации со слиянием TRK с помощью ингибирования пролиферации сконструированных клеток Ва/ТЗ. Сконструированные клетки Ba/F3 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640, дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 2 мкг/мл пуромицина. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при желаемой плотности клеток (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3×104/мл, Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R: 1×105/мл, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1×105/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3×104/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R: 3×104/мл). Планшеты инкубировали при 37°C, с 5% СО2 в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения с конечными концентрациями соединений 10000, 3333, 1111, 270, 123, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты инкубировали при 37°C, с 5% СО2 в течение 72 часов. Добавляли смесь 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали при 37°C, с 5% СО2 точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.
[406] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали согласно биологическим процедурам, описываемым в настоящем документе. Результаты приведены в таблице 2.
Claims (60)
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из CRX и N;
Y выбран из О и N, причем если Y представляет собой О, R4 отсутствует;
Z1, Z2, Z3, Z6 и Z7 независимо выбраны из CRX и N;
Z4 и Z5 независимо выбраны из С и N, причем, если один из Z4 и Z5 представляет собой N, тогда другой из Z4 и Z5 представляет собой С;
L выбран из -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t- и -(CRCRD)uS(CRCRD)t-;
каждый R1 независимо выбран из галогена;
R2 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила и -ORA2;
каждый R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила и -ORA3;
или R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С3-7 циклоалкил;
R4 выбран из водорода, С1-10 алкила;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0 дополнительных гетероатома;
R5 выбран из водорода и С1-10 алкила;
R6 представляет собой водород;
или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 5 членов, содержащее 0 дополнительных гетероатомов;
каждый RA, RA2 и RA3 независимо выбран из водорода;
RC и RD независимо выбраны из водорода;
каждый RX независимо выбран из водорода, галогена, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 и (CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1;
каждый Ra1 и каждый Rb1 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, причем алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;
каждый RY независимо выбран из -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбран из водорода;
m выбран из 1;
n выбран из 1 и 2;
р выбран из 1;
каждый t независимо выбран из 0 и 1; каждый u независимо выбран из 0.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой 1 или 2 и R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, С1-10 алкила.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой 1 или 2 и R3 и R3' независимо выбраны из водорода и метила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой 1 или 2 и R3’ представляет собой водород, показанное как формула (II):
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С3-7 циклоал.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R3' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил или циклобутил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН.
8. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.
9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фтор и m представляет собой 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -CRCRD-, -NRA- и -(CRCRD)uS(CRCRD)t-.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -О-, -ОСН2-, -CH2-, -NH- и -S-.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из водорода, метила, фтора и ОН.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой О и R4 отсутствует.
14. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой N.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из водорода, С1-10 алкила, причем алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из водорода и метила.
17. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0 дополнительных гетероатомов.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из водорода и С1-10 алкила и R6 представляет собой водород.
20. Соединение по п. 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из водорода, метила, CD3 и этила и R6 представляет собой водород.
21. Соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 5 членов, содержащее 0 дополнительных гетероатомов.
23. Соединение по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z4 представляет собой N и Z5 представляет собой С.
24. Соединение по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z4 представляет собой С и Z5 представляет собой N.
25. Соединение по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z1 и Z7 представляют собой N, и Z2, Z3 и Z6 представляют собой CRX, RX выбран из водорода -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 и -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1.
27. Соединение, выбранное из
и его фармацевтически приемлемые соли.
28. Фармацевтическая композиция для лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-27 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
29. Применение соединения по любому из пп. 1-27 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862648999P | 2018-03-28 | 2018-03-28 | |
US62/648,999 | 2018-03-28 | ||
US201862674755P | 2018-05-22 | 2018-05-22 | |
US62/674,755 | 2018-05-22 | ||
US201862684535P | 2018-06-13 | 2018-06-13 | |
US62/684,535 | 2018-06-13 | ||
US201962800496P | 2019-02-02 | 2019-02-02 | |
US62/800,496 | 2019-02-02 | ||
PCT/CN2019/079909 WO2019184955A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020133631A RU2020133631A (ru) | 2022-05-04 |
RU2020133631A3 RU2020133631A3 (ru) | 2022-05-04 |
RU2778294C2 true RU2778294C2 (ru) | 2022-08-17 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
RU2594742C2 (ru) * | 2010-05-20 | 2016-08-20 | Эррэй Биофарма Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk |
WO2017004342A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
WO2017075107A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Nanda Nisha | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2018022911A1 (en) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Tp Therapeutics, Inc. | Macrocycle kinase inhibitors |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2594742C2 (ru) * | 2010-05-20 | 2016-08-20 | Эррэй Биофарма Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk |
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
WO2017004342A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
WO2017075107A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Nanda Nisha | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2018022911A1 (en) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Tp Therapeutics, Inc. | Macrocycle kinase inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019241260B2 (en) | Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors | |
TWI736578B (zh) | 6-5元稠合唑環衍生物及其藥物組合物,以及作為藥物的應用 | |
EP3765462B1 (en) | Substituted (2-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine and imidazo [1, 2-b] pyridazine compounds as trk kinases inhibitors | |
KR20220016090A (ko) | 단백질 키나제 억제제로서 치환된 피롤로 [2, 3-b] 피리딘 및 피라졸로 [3,4-b] 피리딘 유도체 | |
EP3856743A1 (en) | Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine compounds as ret kinase inhibitors | |
KR102374033B1 (ko) | 특정 단백질 키나제 억제제 | |
CA3028824C (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
RU2778294C2 (ru) | Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk | |
TW202017927A (zh) | 作爲RET激酶抑制劑的取代的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物 | |
RU2781618C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK | |
RU2782469C2 (ru) | Апоптоз-индуцирующие агенты | |
WO2021047584A1 (en) | SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS | |
TW202028199A (zh) | 作為蛋白激酶抑制劑的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮類化合物 |