KR20220016090A

KR20220016090A - 단백질 키나제 억제제로서 치환된 피롤로 [2, 3-b] 피리딘 및 피라졸로 [3,4-b] 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20220016090A
Application number: KR1020217039485A
Authority: KR
Inventors: 하오한 탄; 치홍 리우; 빈 리우; 지푸 리; 시안롱 왕; 주웬 조우; 웨이펭 장; 윤링 왕; 쳉린 조우; 유웨이 가오; 리후아 지앙; 얀신 리우; 종야오 조우; 수 린; 카이 유; 통수앙 리; 싱동 자오; 웨이보 왕
Original assignee: 포천 파마슈티컬즈, 엘티디.; 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2020-06-01
Publication date: 2022-02-08
Also published as: EP3976607A1; BR112021023607A2; CN114008042A; EP3976607A4; CA3137985A1; AU2020283597A1; CN114008042B; WO2020239124A1; US20220235049A1; JP2022534715A; MX2021014674A

Abstract

특정의 BTK 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

단백질 키나제 억제제로서 치환된 피롤로 [2, 3-b] 피리딘 및 피라졸로 [3,4-b] 피리딘 유도체

본 출원은 미국 가특허원 제62/854,983호, 제62/904,611호 및 제62/935,091호에 대한 우선권을 청구하며, 이들 각각은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.

발명의 분야

브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)(BTK)의 키나제 활성을 억제할 수 있고 암 및 염증, 또는 면역 및 자가면역 질환과 같은 과-증식성 질환(hyper-proliferative disease)의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

발명의 배경

암 및 염증과 같은 과-증식성 질환은 치료학적 이점을 제공하는 과학 사회에 의해 주목되고 있다. 이와 관련하여 증식성 질환의 진행에 역할을 담당하는 특이적인 메카니즘을 확인 및 표적화하기 위한 노력이 이루어져 왔다.

브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)(BTK)는 B 세포 및 골수 세포에서 발현된 비-수용체 타이로신 키나제의 Tec 계열의 구성원이며, 이는 조기 B-세포 발달 뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존에 관여하는 B-세포 수용체(BCR) 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다.

사람 BTK에서 기능성 돌연변이는 혈청 속에서 감소된 면역글로불린을 초래하는 성숙한 B 세포를 생성하지 못하는 것과 관련된 면역결핍증 질환(immunodeficiency disease)인, X-연결된 무감마글로불린혈증(agammaglobulinemia)(XLA)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, BTK의 조절은 B 세포에 의한 전-염증성 사이토킨 및 케모킨의 BCR-유도된 생산에 영향을 미치며, 이는 자가면역 질환의 치료시 BTK에 대한 광범위한 잠재력을 나타낸다. 자가면역 질환(autoimmune disease) 및 염증성 질환(inflammatory disease)에서 BTK에 대한 역할의 증거는 또한 BTK-결핍성 마우스 모델에 의해 제공되었다. 따라서, BTK 활성의 억제는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발 혈과염(multiple vasculitides), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 및 천식(asthma)의 치료에 유용할 수 있다.

또한, BTK는 세포자멸사(apoptosis)에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 특정의 악성종양(malignancy)에서, BTK는 B-세포 내에서 과발현하며, 이는 종양 세포의 증가된 증식 및 생존과 관련되어 있다. BTK의 억제는 B-세포 신호전달 경로에 영향을 미쳐, B-세포의 활성화를 방지하고 악성 B-세포의 성장을 억제한다.

따라서, BTK 활성의 억제는 암의 치료 뿐만 아니라 B-세포 림프종(B-cell lymphoma), 백혈병(leukemia), 및 다른 혈액학적 악성종양(hematological malignancy)의 치료에 유용할 수 있다. 다수의 임상 시도는 BTK 억제제가 암에 대해 효과적임을 나타내었다. 혁신 의약(first-in-class) BTK 억제제인, 이브루티닙(PCI-32765)은 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)(MCL), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)/소 림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma)(SLL), 및 발텐스트롬마크로블로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)(WM)을 지닌 환자의 치료용으로 미국 식품 의약국에 의해 승인되었다. BTK 억제제를 또한 사용하여 다른 상태(condition), 예를 들면, 면역학적 질환 및 염증을 치료하는데 사용할 수 있다.

따라서, 돌연변이체(mutant) BTK를 포함하는, BTK에서 억제 활성을 갖는 화합물이 앞서 기술된 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. BTK 억제제가 문헌, 예컨대, 제WO 2008039218호 및 제WO 2008121742호에 개시되어 있지만, 많은 것이 짧은 반감기 또는 독성으로 고통받고 있다. 따라서 고-증식성 질환의 치료에 대한 대안으로서 효능, 안정성, 선택성, 독성 및 약력학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 신규한 BTK 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 이와 관련하여, BTK 억제제의 신규 부류가 본원에 제공된다.

발명의 개시내용

특정의 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이의 용도가 본원에 개시되어 있다.

한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서:

환 Q는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

L은 결합, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, 및 -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-로부터 선택되고;

X¹, X², X³ 및 X⁴는 독립적으로 CR^X' 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;

Y는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 및 -P(O)(OR^A1)(OR^B1)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R²는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R³은 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X3으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X4로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁵는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)NR^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -P(O)NR^A5R^B5 및 -P(O)(OR^A5)(OR^B5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^A0 및 R^B0는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X0로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A0 및 R^B0"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^XO 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^A1 및 R^B1는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A1 및 R^B1"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X1 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^A2 및 R^B2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A2 및 R^B2"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X2 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^A3 및 R^B3는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X3로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A3 및 R^B3"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X3 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^A4 및 R^B4는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX⁴로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A4 및 R^B4"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X4 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^A5 및 R^B5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A5 및 R^B5"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X5 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^C0 및 R^D0는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X0로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^C0 및 R^D0는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 R^XO 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^E0, R^E1 및 R^E5는 수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^X, R^X', R^X0, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4 및 R^X5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^a1 및 R^b1는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e1은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^a2 및 R^b2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된, 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e2는 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.

화학식 I의 일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y는 CR⁴이고, 화합물은 화학식 II의 화합물을 갖는다:

[화학식 II]

상기 화학식 II에서, Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ 및 X⁴는 화학식 I에 정의된 바와 같다.

여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하능 시스템 또는 대상체(subject)에게, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 상기 BTK를 조절하는 방법을 제공한다.

여전히 다른 양태에서, BTK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 개선(ameliorate) 또는 방지가 필요한 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함으로써 상기 상태를 치료함을 포함하여 BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 방법이 개시되어 있다.

대안적으로, 본 개시내용은 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조시 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 제2의 치료제와 함께 사용되어 BTK에 의해 매개된 상태를 치료할 수 있다.

대안적으로, BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.

구체적으로, 본원의 상태는 자가면역 질환(autoimmune disease), 이종면역 질환(heteroimmune disease), 알레르기 질환(allergic disease), 염증 질환(inflammatory disease) 또는 세포 증식 장애(cell proliferative disorder)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 개시내용은 BTK에 의해 매개된 상태의 치료가 필요한 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 및 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함으로써, 상기 상태를 치료함을 포함하는, BTK에 의해 매개된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

대안적으로, 본 개시내용은 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조시 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 상기 상태를 치료하기 위한 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.

구체적으로, 본원의 상태는 자가면역 질환, 이종면역 질환, 알레르기 질환, 염증 질환 또는 세포 증식 장애이다.

특정의 구현예에서, 상태는 세포 증식 장애이다. 일 구현예에서, 세포 증식 장애는 B-세포 증식 장애이고, 이는 B-세포 악성종양(B-cell malignancy), B-세포 만성 림프구성 림프종(B-cell chronic lymphocytic lymphoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), B-세포 전림프구성 백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia), 림프구형질세포의 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 다발 경화증(multiple sclerosis), 소 림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), B-세포 비-호지킨 림프종(B-cell non-Hodgkin's lymphoma), 활성화된 B-세포 유사 광범위 큰 B-세포 림프종(activated B-cell like diffuse large B-cell lymphoma), 다발 골수종(multiple myeloma), 광범위 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 원발성 삼출액 림프종(primary effusion lymphoma), 버킷 림프종(burkitt lymphoma)/백혈병(leukemia), 림프종모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis), 및 형질세포종(plasmacytoma)이다.

특정의 구현예에서, 상태는 자가면역 질환이며, 이는 류마티스 관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 건선(psoriasis), 골관절염(osteoarthritis), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 크론 질환(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발 경화증(multiple sclerosis), 급성 파종 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨 질환(Addison's disease), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 만성 소화 장애증(coeliac disease), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판감소 자색반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 피부경화증(scleroderma), 원발쓸개관 경화증(primary biliary cirrhosis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 건선, 자율신경장애(dysautonomia), 신경근긴장증(neuromyotonia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 루푸스(lupus), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 및 홍반성 신염(lupus nephritis)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

특정의 구현예에서, 상태는 이종면역 질환이며, 이는 이식체 대 숙주 질환(graft versus host disease), 이식(transplantation), 수혈(transfusion), 아나필락시스(anaphylaxis), 알레르기(allergy), 제I형 과민성(type I hypersensitivity), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 및 아토피성 피부염(atopic dermatitis)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

특정의 구현예에서, 상태는 염증성 질환이며, 이는 천식(athma), 충수염(appendicitis), 안건염(blepharitis), 세기관지염(bronchiolitis), 기관지염(bronchitis), 점액낭염(bursitis), 자궁경부염(cervicitis), 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 대장염(colitis), 결막염(conjunctivitis), 방광염(cystitis), 눈물샘염(dacryoadenitis), 피부염(dermatitis), 피부근염(dermatomyositis), 뇌염(encephalitis), 심내막염(endocarditis), 자궁내막염(endometritis), 장염(enteritis), 전장염(enterocolitis), 상과염(epicondylitis), 부고환염(epididymitis), 근막염(fasciitis), 결합조직염(fibrositis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 간염(hepatitis), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 후두염(laryngitis), 유방염(mastitis), 뇌수막염(meningitis), 척수염(myelitis), 심근염(myocarditis), 근염(myositis), 신장염(nephritis), 난소염(oophoritis), 고환염(orchitis), 골염(osteitis), 이염(otitis), 췌장염(pancreatitis), 이하선염(parotitis), 심낭염(pericarditis), 복막염(peritonitis), 인후염(pharyngitis), 흉막염(pleuritic), 정맥염(phlebitis), 간질폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 직장염(proctitis), 전립선염(prostatitis), 신우신염(pyelonephritis), 비염(rhinitis), 난관염(salpingitis), 부비동염(sinusitis), 구내염(stomatitis), 건막염(synovitis), 내막염(endonitis), 편도선염(tonsillitis), 포도막염(uveitis), 질염(vaginitis), 혈관염(vasculitis), 및 외음염(vulvitis)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 개시내용의 화합물을 사용하는 상기 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템에, 또는 사람 또는 동물 대상체와 같은 포유동물 대상체를 포함하는 대상체에게 투여될 수 있다.

특정 기술

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 당해 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 전체 개시내용 전체에서 지칭된 공보된 물질은, 달리 나타내지 않는 한, 이의 전문이 참고로 포함된다. 본원의 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우, 본 단락에 있는 것이 우선한다.

앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예이며 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 기술되지 않는 한 다수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 다수의 참고를 포함한다. "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한, "및/또는"을 의미함에 또한 주목할 수 있다. 또한, 용어 "포괄하는(including)" 뿐만 아니라 "포함하다(include)", 및 "포함한(including)"과 같은 다른 형태가 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 "포함하다(comprise, comprises)", 및 "포함한(comprised)"의 사용은 제한되지 않는다.

달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에 질량 분광법(mass spectroscopy), NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광법(spectroscopy) 및 약리학의 통상의 방법이 제공되며, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제학적 화학의 실험 과정 및 기술과 관련하여 사용된 명명법은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 기술은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예컨대, 제조업자의 명세의 키트를 사용하여 또는 당해 분야에서 일반적으로 사용된 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 달성할 수 있다. 앞서의 기술 및 과정은 일반적으로 당해 분야에 잘 공지되고 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 더 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 명세서 전체에서, 그룹 및 이의 치환체는 당해 분야의 기술자에 의해 선택되어 안정한 모이어티(moiety) 및 화합물을 제공할 수 있다.

치환체 그룹이 좌측으로부터 우측으로 쓰여진, 이의 통상의 화학식으로 정의되는 경우, 이는 좌측으로부터 우측으로 구조를 기술하는 것으로부터 생성될 수 있는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 비-제한적인 예로서, CH₂O는 OCH₂와 등가이다.

용어 "치환된"은 수소 원자가 치환체에 의해 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가로 제한되는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "C_i-j" 또는 "i-j 원(membered)"은 모이어티가 i-j개 탄소 원자 또는 i-j 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들면, "C_1-6 알킬"은 상기 알킬이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 유사하게, C_3-10 사이클로알킬은 상기 사이클로알킬이 3 내지 10개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다.

임의의 변수(예컨대, R)이 화합물의 구조에서 1회에 걸쳐 발생하는 경우, 이는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R에 의해 치환되는 경우, 그룹은 최대 2개의 R에 의해 임의 치환될 수 있고 R은 각각의 경우에 독립적인 선택사항을 갖는다. 또한, 치환체 및/또는 이의 변이의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.

표현 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 이상을 지칭한다.

달리 기술하지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자를 함유하는 라디칼), 즉, 탄소 및 수소 원자 이외의 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)은 O, N, S, P 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된,다. 2개 이상의 헤테로원자가 포함된 일 구현예에서, 2개 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두는 상이할 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, "알킬"은 C_l-10 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "C_1-6 알킬"에서와 같은 C_1-6은 직쇄 또는 측쇄 정렬로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C_l-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 3 내지 6개의 환 원자를 지닌 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 탄화수소 환 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 환 원자는 모두 탄소이고 사이클로알킬은 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬에서, 2개 이상의 환은 함께 융합되거나 브릿지(bridge)되거나 스피로(spiro)될 수 있다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 폴리사이클릭 환 시스템이고, 이는 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유하며, 각각의 알킬렌 브릿지는 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 각각 연결시키는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자로 이루어져 있다. 사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 벤조축합된다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 또는 브릿지된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하며, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐 그룹을 나타낸 경우 치환될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐 그룹을 나타내는 경우 치환될 수 있다.

용어 "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하고, 이는 산소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착 점은 산소 원자를 통한다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로서 나타낼 수 있다. 용어 "C_1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착 점은 산소 원자를 통한다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로 나타낼 수 있다. "C_3-10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알콕시는 벤조축합된다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬티오"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 이는 황 원자에 단일 결하된다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착 점은 황 원자를 통한다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 나타낼 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬티오"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄된 모이어티를 함유하는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬티오"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 황 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착 점은 황 원자를 통한다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 나타낼 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬티오는 벤조축합된다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬아미노"는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하며, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착 점은 질소 원자를 통한다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 나타낼 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹은 메틸메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬아미노"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착 점은 질소 원자를 통한다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 나타낼 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬아미노는 벤조축합된다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "디(알킬)아미노"는 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬을 지칭하고, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)₂로 나타낼 수 있다. 용어 "디(C_1-10 알킬)아미노"는 디(C_1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭하고 여기서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 1 내지 10개의 탄소 원자를 각각 독립적으로 함유한다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가의, 모노사이클릭-, 비사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소("C_6-14 아릴" 그룹), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 환("C₆ 아릴" 그룹), 예컨대, 페닐 그룹; 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 환("C₁₀ 아릴" 그룹), 예컨대, 나프틸 그룹; 또는 14개의 탄소 원자를 가진 환("C₁₄ 아릴" 그룹), 예컨대, 안트라닐 그룹을 지칭한다. 아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹에 융합될 수 있다.

치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 이의 명칭이 유리 원자가를 지닌 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 일가의 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 "-일"을 제거하고 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴(idene)"을 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착 점을 지닌 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 환 원자("5- 내지 14-원의 헤테로아릴" 그룹), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 1가의, 모노사이클릭-, 비사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소이다. 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, "헤테로아릴"은

N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소인 5- 내지 8-원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는

N, O 및 S로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 6개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소인, 8- 내지 12-원의 비사이클릭 방향족 환 시스템; 또는

N, O 및 S로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 8개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 6개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소인, 11- 내지 14-원의 비사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다.

헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수는 2를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 수는 1을 초과하지 않는다.

헤테로아릴 그룹의 예는 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

추가의 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.

이의 명칭이 유기 원자가를 지닌 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착점을 지닌 피리딜 그룹은 피리디닐리덴이다.

단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변이체)은 광의적으로 3 내지 12개의 환 원자를 지닌 포화되거나 불포화된 모노- 또는 멀티사이클릭(예컨대, 비사이클릭) 지방족 환 시스템을 지칭하고, 여기서 적어도 1개(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 환 원자는 O, S, N 및 P (바람직하게는 O, S, N)로부터 독립적으로 선택된, 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 탄소이다. 멀티사이클릭 헤테로사이클에서, 2개 이상의 환은 함께 융합되거나 브릿지되거나 스피로될 수 있다. 헤테로사이클은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 벤조축합된다. 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 또는 이미노 모이어티로 치환된 환 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 환 내 C, N, S 및 P 원자는 옥소로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 환 내 C, S 및 P 원자는 아미노로 임의 치환되고, 이미노는 비치환되거나 치환될 수 있다. 부착 점은 헤테로사이클릭 환 내 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있고, 단 부착은 안정한 구조의 생성을 야기한다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관없이, 치환체는 환내 임의의 원자에 부착될 수 있음이 이해되며, 단, 안정한 화학 구조가 생성된다.

적합한 헤테로사이클은, 예를 들면, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-5-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 헥사하이드로피리다진-1-일, 헥사하이드로피리다진-3-일 및 헥사하이드로피리다진-4-일을 포함한다. 모르폴리닐 그룹, 예를 들면, 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일 및 모르폴린-3-일을 포함한다. 하나 이상의 옥소 모이어티를 지닌 헤테로사이클의 예는 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클릭은 예를 들면:

및

를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, "아릴-알킬"은 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 아릴-알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 어구 "아릴-C_l-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하며 모이어티의 아릴 부위내 원자의 수를 기술하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로사이클릴-C_1-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 헤테로사이클릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알킬-알킬"은 상기 정의된 바와 같이 사이클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "C_3-10 사이클로알킬-C_l-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C_3-10"는 모이어티의 사이클로알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 알킬 부위 내 원자의 수를 기술하지 않고, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 사이클로알킬 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로아릴-C_l-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 헤테로아릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.

의심을 피하기 위해, 참고로, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환은 개별적으로 이들 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라 이들 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R이 아릴-C_l-4 알킬이고 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 아릴 부위는 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있고 알킬 부위는 또한 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있음이 이해될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리퓸, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들면, 무기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정성 형태, 또는 다형체로 존재할 수 있고, 또한 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유도된 염은, 예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 존재하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민의 염으로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무-독성 산을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 산은 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산은 예를 들면, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.

용어 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 "의 투여" 및 또는 "투여하는"은 치료의 필요성이 인식된 개체에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.

용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 양의 구체적인 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 구체적인 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 제조하는 불활성 성분(들), 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 하나 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 하나 이상의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 혼용성이고 이의 복용자에게 허용불가능하게 유해하지 않음을 의미한다.

장애, 상태 등으로 고생하는 개체를 참고로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 임의의 수의 포유동물 부류: 사람, 비-사람 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 애완 동물, 예를 들면, 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 랫트, 마우스 및 기니아 피크(guinea pig) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 구현예에서, 포유동물은 사람이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 상태를 완화, 약화 또는 개선시키거나, 추가의 증상을 방지하거나, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선 또는 방지하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예컨대, 질환 또는 상태의 진행을 정지하거나, 질환 또는 상태를 경감하거나, 질환 또는 상태의 회귀를 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 정지하는 것을 포함하며 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 또한 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 달성함을 포함한다. 치료학적 이점은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 근본적인 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 환자가 여전히 근본적인 장애를 앓을 수 있음에도 불구하고, 증진이 환자에서 관찰됨을 의미한다. 예방학적 이점을 위해, 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있다고 해도, 조성물은 특수한 질환으로 진행될 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.

용어 "보호하는 그룹" 또는 "Pg"는 화합물에서 다른 작용 그룹과 반응하면서 특정의 작용성을 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물내 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 작용성을 차단 또는 보호하는 하이드록시 그룹의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 작용성을 차단 또는 보호하는 카복시 그룹의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카보-보호 그룹은 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보호 그룹 및 이의 용도의 일반적인 기술에 대해서는, 문헌: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참고한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-l-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나트틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질(페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

기하학적 이성체는 본 발명 속에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 구조 내에 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면에 보다 높은 차수의 치환체를 나타내고 용어 "Z"는 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 측정된 것으로서 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 부위 상의 보다 높은 차수의 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재한다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 구조인 것으로 설계된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 배치로부터 생성되는 다양한 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 구조인 것으로 설계된다. 예를 들면, 문헌: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760을 참고한다.

본 발명의 화합물은 R 또는 S 구조 내에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10에 의해 정의된다. 동일한 양의 R 및 S 구조를 지닌 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이러한 탄소 원자에서 라세믹이다. 다른 것보다 과도한 하나의 구조를 지닌 원자는 보다 많은 양, 바람직하게는 약 85 내지 90% 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99%의 과량, 및 여전히 보다 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재한 구조로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대적인 입체이성체, 및 상대 및 절대적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다.

동위원소가 풍부하거나 표지된 화합물.

본 발명의 화합물은 원자 질량 또는 원자 질량과는 상이한 질량 수 또는 천연에서 가장 풍부하게 발견된 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지되거나 동위원소가 풍부한 형태로 존재할 수 있다. 원자, 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 영역 내에 있다.

다른 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(²H), 삼중수소(³H) 또는 ¹⁴C 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 본원에 개시된 실시예 및 반응식에 개시된 과정을 수행하여 편리하게 제조할 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 이의 동위원소로 교환할 수 있는데, 예를 들면, 중수소의 경우 수소를 D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소처리된 산의 작용에 의해 교환할 수 있다.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 표준물로서 사용되어 결합 검정에서 BTK 억제제의 효능을 측정할 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 약제 연구에서 사용되어 비동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메카니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내(in vivo) 대사율을 시험할 수 있다(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사 연구는 환자에게 투여된 생체내 활성 화합물 또는 독성 또는 발암성인 것으로 입증된 모 화합물로부터 생산된 대사산물로 인하여, 안전하고, 효과적인 치료학적 약물의 설계에 중요하다(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999).

또한, 비-방사활성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "헤비 약물(heavy drug)"로 불리는 중수소화된 약물을 BTK 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료를 위해 사용할 수 있다. 화합물 속에 존재하는 동위원소의 양을 이의 풍부성 이상으로 증가시키는 것을 농축(enrichment)으로 부른다. 농축의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 몰%를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

약물의 안정한 동위원소 표지(labeling)는 이의 물리-화학적 특성, 예를 들면, pKa 및 지질 용해도를 변경시킬 수 있다. 이러한 효과 및 변형은 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여된 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약동학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중 일부는 표지되지 않는 것의 물리적 특성과 상이하지만, 화학적 및 생리학적 특성은 동일하며, 하나의 중요한 예외를 지닌다: 중 동위원소(heavy isotope)의 증가된 질량으로 인하여, 중 동위원소 및 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 경 동위원소(light isotope)와 이러한 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 물질대사 또는 효소 형질전환 부위에서 동위원소의 혼입은 상기 반응을 느리게 하여 비-동위원소 화합물에 대해 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변경시킬 것이다.

구현예 (1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식에서:

환 Q는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

Y는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (2)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y는 CR⁴이고, 화합물은 화학식 II의 화합물을 갖는다:

[화학식 II]

구현예 (3)에서, 본 발명은 Y가 N인 구현예 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

다른 구현예 (4)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는 C_3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (5)에서, 본 발명은 구현예 (4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는

및

로부터 선택되고, 이는 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (6)에서, 본 발명은 구현예 (5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는

및

로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (7)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q의 치환체 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (8)에서, 본 발명은 구현예 (7)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q의 치환체 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알키닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알키닐은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (9)에서, 본 발명은 구현예 (8)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q의 치환체 R^X는 메틸 및 에티닐로부터 선택되고, 여기서 메틸의 치환체 R^Y는 F 또는 OH이다.

다른 구현예 (10)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (11)에서, 본 발명은 구현예 (10)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (12)에서, 본 발명은 구현예 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 메틸이고, 여기서 메틸의 치환체 R^X1은 OH, CN, NH₂,

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (13)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의의 모이어티

는

로부터 선택된다.

다른 구현예 (14)에서, 본 발명은 구현예 (13)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의 모이어티

는

, 및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (15)에서, 본 발명은 구현예의 화합물 (14) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의 모이어티

는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (16)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (15) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X’ 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^X’는 수소, 중수소, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬 및 -(CR^c1R^d1)_tOR^b1으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (17)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (16) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의의 모이어티

는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (18)에서, 본 발명은 구현예 (17)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의 모이어티

는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (19)에서, 본 발명은 구현예 (18)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 II 내의 모이어티

는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (20)에서, 본 발명은 구현예 (16) 내지 (19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X’는 수소, F, Cl, Br, CN, 메틸, 메톡시 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

다른 구현예 (21)에서, 본 발명은 구현예 (20)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X’는 수소, F, Cl 및 메틸로부터 선택된다.

다른 구현예 (22)에서, 본 발명은 구현예의 화합물 (21) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X’는 수소, F, Cl 및 메틸, 바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F로부터 선택되다.

다른 구현예 (23)에서, 본 발명은 구현예의 화합물 (18) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I내 모이어티

는

및

로부터 선택되고, 바람직하게는, 모이어티

는

및

로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 모이어티

는

및

로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, 모이어티

는

로부터 선택된다.

다른 구현예 (24)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (23) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 결합, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t- 및 -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-로부터 선택된다.

다른 구현예 (25)에서, 본 발명은 구현예 (24)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 결합, -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A0)-로부터 선택된다.

다른 구현예 (26)에서, 본 발명은 구현예 (25)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 L은 결합 및 -O-로부터 선택된다.

다른 구현예 (27)에서, 본 발명은 구현예 (26)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-이다.

다른 구현예 (28)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (29)에서, 본 발명은 구현예 (28)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 F, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (30)에서, 본 발명은 구현예의 화합물 (29) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 페닐이고, 여기서 페닐은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (31)에서, 본 발명은 구현예 (28) 내지 (30) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 치환체 R^X5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (32)에서, 본 발명은 구현예 (31)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 치환체 R^X5는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (33)에서, 본 발명은 구현예 (32)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서 치환체 R^X5는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 R^X5는 F이다.

다른 구현예 (34)에서, 본 발명은 구현예 (32)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 페닐이고, 여기서 페닐은 각각 비치환되거나 F 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나, 바람직하게는, 페닐은 비치환되거나 F로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나, R⁵는 피리디닐이고, 여기서 피리디닐은 비치환되거나 F로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (35)에서, 본 발명은 구현예 (29)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 피리디닐이고, 피리디닐은 비치환된다.

다른 구현예 (36)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (35) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R⁵는 F, 페닐,

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (37)에서, 본 발명은 구현예 (36)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 페닐,

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (38)에서, 본 발명은 구현예 (37)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (39)에서, 본 발명은 구현예 (23)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I 내 모이어티

는

및

로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 모이어티

는

및

로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, 모이어티

는

로부터 선택된다.

다른 구현예 (40)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (39) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 (41)에서, 본 발명은 구현예 (40)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 -OR^A2 중 R^A2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (42)에서, 본 발명은 구현예 (40) 및 (41) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X2는 중수소 및 할로겐으로부터 선택된다.

다른 구현예 (43)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)NH₂, CN, OH,

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (44)에서, 본 발명은 구현예 (43)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, F, Cl, CN, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (45)에서, 본 발명은 구현예 (44)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, CN, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (46)에서, 본 발명은 구현예 (45)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (47)에서, 본 발명은 구현예 (46)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (48)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (47) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³ 및 R⁴는 수소, C_1-10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (49)에서, 본 발명은 구현예 (48)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³은 수소이다.

다른 구현예 (50)에서, 본 발명은 구현예 (48)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 수소이다.

다른 구현예 (51)에서, 본 발명은

및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

다른 구현예 (52)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (51) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예 (53)에서, 본 발명은 BTK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 개선(ameliorate) 또는 방지가 필요한 대상체에게 유효량의 구현예 (1) 내지 (51) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 및 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하여, BTK의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 방법을 제공한다.

다른 구현예 (54)에서, 본 발명은 세포-증식성 장애의 치료용 의약의 제조시 구현예 (1) 내지 (51) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예가 또한 다음과 같이 기술될 수 있다:

다른 구현예 <1>에서, 본 발명은 화학식 <I'>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

여기서:

X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 및 -P(O)(OR^A1)(OR^B1)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R²는 수소, 중수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R³은 수소, 중수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁴는 수소, 중수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁵는 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NNR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)NR^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -P(O)NR^A5R^B5 및 -P(O)(OR^A5)(OR^B5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^A0, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B0, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4 및 R^B5는 수소, 중수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A0 및 R^B0", "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2", "R^A3 및 R^B3", "R^A4 및 R^B4" 또는 "R^A5 및 R^B5"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^C0 및 R^D0는 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^C0 및 R^D0는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함규하고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^E0, R^E1 및 R^E5는 수소, 중수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^A1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^X는 수소, 중수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, 중수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^a1 및 R^b1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e1은 수소, 중수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a2 및 각각의 R^b2은 수소, 중수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^a2 및 R^b2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 R^e2는 수소, 중수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 <2>에서, 본 발명은 구현예 <1>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는 C_3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 <3>에서, 본 발명은 구현예 <2>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는 사이클로헥실 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고, 여기서 사이클로헥실 및 테트라하이드로피란은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 <4>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <3> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 <5>에서, 본 발명은 구현예 <4>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 <6>에서, 본 발명은 구현예 <5>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 메틸이고, 여기서 메틸은 R^X에 의해 치환된다.

다른 구현예 <7>에서, 본 발명은 구현예 <6>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 메틸이고, 여기서 메틸은 OH로 치환된다.

다른 구현예 <8>에서, 본 발명은 본 발명은 구현예 <1> 내지 <7> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X이고, 여기서 R^X는 수소, 중수소, 할로겐, CN 및 C_1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 <9>에서, 본 발명은 구현예 <8>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 <I'> 내 화학식 <II'>

의 구조는

이다.

다른 구현예 <10>에서, 본 발명은 구현예 <9>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X는 수소, F, Cl, CN 및 메틸로부터 선택된다.

다른 구현예 <11>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <10> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -(CR^C1R^D1)_uO(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(CR^C1R^D1)_t- 및 -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^C1R^D1)_t-로부터 선택된다.

다른 구현예 <12>에서, 본 발명은 구현예 <11>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-으로부터 선택된다.

다른 구현예 <13>에서, 본 발명은 구현예 <12>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-이다.

다른 구현예 <14>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <13> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 <15>에서, 본 발명은 구현예 <14>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 R^X로 치환된다.

다른 구현예 <16>에서, 본 발명은 구현예 <15>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 페닐은 비치환되거나 할로겐으로 치환된다.

다른 구현예 <17>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <16> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, 중수소, 할로겐, C_1-10 알킬 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 <18>에서, 본 발명은 구현예 <17>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, F 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 <19>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <18> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³ 및 R⁴는 수소, 중수소, C_1-10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 <20>에서, 본 발명은 구현예 <19>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³은 수소이다.

다른 구현예 <21>에서, 본 발명은 구현예 <19>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 수소이다.

다른 구현예 <22>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <21> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예 <23>에서, 본 발명은 BTK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 개선(ameliorate) 또는 방지가 필요한 대상체에게 유효량의 구현예 <1> 내지 <21> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하여, BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 방법을 제공한다.

다른 구현예 <24>에서, 본 발명은 세포-증식 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시 구현예 <1> 내지 <21> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예가 또한 다음과 같이 기술될 수 있다:

다른 구현예 [1]에서, 본 발명은 화학식 [I"]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[I"]

상기 화학식 I"에서:

X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;

Y는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^a1R^b1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 및 -P(O)(OR^A1)(OR^B1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R²는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R³은 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R⁵는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NNR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NNR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)NR^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -P(O)NR^A5R^B5 및 -P(O)(OR^A5)(OR^B5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^A0, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B0, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4 및 R^B5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 "R^A0 및 R^B0", "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2", "R^A3 및 R^B3", "R^A4 및 R^B4" 또는 "R^A5 및 R^B5"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^C0 및 R^D0는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

R^C0 및 R^D0는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tORb1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NRe2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e2는 수소, CN, NO, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 [2]에서, 본 발명은 구현예 [1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y는 CR⁴이고, 화합물은 화학식 [II"]를 갖고,

여기서 Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ 및 X⁴는 화학식 [I"]에서 정의된 바와 같다.

다른 구현예 [3]에서, 본 발명은 구현예 [1] 및 [2] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는 C_3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 [4]에서, 본 발명은 구현예 [3]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는

, 및

다른 구현예 [5]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 [6]에서, 본 발명은 구현예 [5]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 [7]에서, 본 발명은 구현예 [6]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R¹은 메틸이고, 여기서 메틸은 OH, CN 및

로 치환된다.

다른 구현예 [8]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X이고, X³은 CR^X 및 N로부터 선택되고, 여기서 R^X는 수소, 중수소, 할로겐, CN 및 C_1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 [9]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 [I"] 또는 화학식 [II"] 중 화학식 [III"]

의 구조는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 [10]에서, 본 발명은 구현예 [9]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X는 수소, F, Cl, CN 및 메틸로부터 선택된다.

다른 구현예 [11]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -(CR^C1R^D1)_uO(CR^c1R^d1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(CR^c1R^d1)_t- 및 -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^c1R^d1)_t-로부터 선택된다.

다른 구현예 [12]에서, 본 발명은 구현예 [11]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-로부터 선택된다.

다른 구현예 [13]에서, 본 발명은 구현예 [12]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-이다.

다른 구현예 [14]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [13] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 [15]에서, 본 발명은 구현예의 화합물 [14] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 각각 비치환되거나 R^X로 치환된다.

다른 구현예 [16]에서, 본 발명은 구현예 [15]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X는 할로겐이다.

다른 구현예 [17]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [16] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 [18]에서, 본 발명은 구현예 [17]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, F, Cl, 메틸, 메톡시, -C(O)NH₂ 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 [19]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [18] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³ 및 R⁴는 수소, C_1-10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 [20]에서, 본 발명은 구현예 [19]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³은 수소이다.

다른 구현예 [21]에서, 본 발명은 구현예 [19]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 수소이다.

다른 구현예 [22]에서, 본 발명은 구현예 [1] 내지 [21] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예 [23]에서, 본 발명은 BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 치료가 요구되는 대상체에게 유효량의 구현예 [1] 내지 [21] 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 및 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하는, BTK의 억제에 대해 반응하는, 상태의 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 구현예 [24]에서, 본 발명은 세포-증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시 구현예 [1] 내지 [21] 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예가 또한 다음과 같이 기술될 수 있다:

다른 구현예 (i)에서, 본 발명은 화학식 (I"')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고:

상기 화학식 (I"')에서,

X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;

Y는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;

R^C0 및 R^D0는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^E0, R^E1 및 R^E5는 수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;

각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OV), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;

각각의 R^e2는 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)2, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (ii)에서, 본 발명은 구현예 (i)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y는 CR⁴이고, 화합물은 화학식 (II"')을 갖고,

여기서 Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ 및 X⁴는 화학식 (I"')에 정의된 바와 같다.

다른 구현예 (iii)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (ii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는 C_3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (iv)에서, 본 발명은 구현예 (iii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 환 Q는

및

다른 구현예 (v)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (vi)에서, 본 발명은 구현예 (v)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (vii)에서, 본 발명은 구현예 (vi)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R¹은 메틸이고, 여기서 메틸은 OH, CN 및

로 치환된다.

다른 구현예 (viii)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X¹, X², X³ 및 X⁴는 CR^X 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^X는 수소, 중수소, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬 및 -(CR^c1R^d1)_tOR^b1으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (ix)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (viii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I"') 또는 화학식 (II"') 내 화학식 (III"')

의 구조는

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (x)에서, 본 발명은 구현예 (ix)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X는 수소, F, Cl, Br, CN, 메틸, 메톡시 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

다른 구현예 (xi)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (x) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -(CR^C1R^D1)_uO(CR^c1R^d1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(CR^c1R^d1)_t- 및 -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^c1R^d1)_t-로부터 선택된다.

다른 구현예 (xii)에서, 본 발명은 구현예 (xi)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-으로부터 선택된다.

다른 구현예 (xiii)에서, 본 발명은 구현예 (xii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L은 -O-이다.

다른 구현예 (xiv)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (xiii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (xv)에서, 본 발명은 구현예 (xiv)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 각각 비치환되거나 R^X로 치환된다.

다른 구현예 (xvi)에서, 본 발명은 구현예 (xv)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R^X는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된다.

다른 구현예 (xvii)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (xvi) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 및 CN으로부터 선택된다.

다른 구현예 (xviii)에서, 본 발명은 구현예 (xvii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 -OR^A2의 R^A2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된다.

다른 구현예 (xix)에서, 본 발명은 구현예 (xvii) 내지 (xviii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)NH₂, CN, OH,

및

로부터 선택된다.

다른 구현예 (xx)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (xix) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³ 및 R⁴는 수소, C_1-10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된,다.

다른 구현예 (xxi)에서, 본 발명은 구현예 (xx)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R³은 수소이다.

다른 구현예 (xxii), 본 발명은 구현예 (xxi)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 수소이다.

다른 구현예 (xxiii)에서, 본 발명은 구현예 (i) 내지 (xxii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예 (xxiv)에서, 본 발명은 BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구현예 (i) 내지 (xxii) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 및 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하여, BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 방법을 제공한다.

다른 구현예 (xxv)에서, 본 발명은 세포-증식성 장애 치료용 의약의 제조시 구현예 (i) 내지 (xxii) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여될 질환 상태를 나타내는 것, 조성물의 저장 정보, 투여 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정보 중 하나 이상의 형태를 포함하는 설명서를 포함하는 키트(kit)가 제공된다. 하나의 특수한 변화에서, 키트는 다중 용량형의 화합물을 포함한다.

여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 포장재를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 하나의 변화에서, 포장재는 화합물을 수용(housing)하기 위한 용기(container)를 포함한다. 하나의 특수한 변화에서, 용기는 화합물이 투여될 질환 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물을 투여하기 위한 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹 중 하나 이상의 구성원을 나타내는 표지를 포함한다. 다른 변화에서, 제조 물품은 다중 용량 형태의 화합물을 포함한다.

추가의 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

다른 이의 양태에서, BTK를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하는 BTK 키나제의 억제 방법이 제공된다.

여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체 내에 존재하도록 함으로써 생체내에서 BTK를 억제하는 방법이 제공된다.

추가의 이의 양태에서, 생체내에서 제2의 화합물로 전환될 제1의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하는 BTK의 억제 방법이 제공되고 여기서 제2의 화합물은 생체내에서 BTK를 억제하고, 제2의 화합물은 상기 구현예 중 어느 하나 및 변화에 따른 화합물이다.

다른 이의 양태에서, BTK가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질환 상태에 대해 치료학적 유효량으로 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다.

추가의 이의 양태에서, BTK가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 생체내에서 제2의 화합물로 전환될 제1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고 여기서 제2의 화합물은 생체내에서 BTK를 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2의 화합물일 수 있음에 주목한다.

상기 방법 각각의 하나의 변화에서, 질환 상태는 암성 과증식성 장애(cancerous hyperproliferative disorder)(예컨대, 뇌, 폐, 평편 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 표피모양(epidermoid), 식도, 고환, 부인과(gynecological) 또는 갑상선 암); 비-암성 과증식성 장애(non-cancerous hyperproliferative disorder)(예컨대, 피부의 양성 림프과다형성(benign hyperplasia of the skin)(예컨대, 건선(psoriasis)), 재협착증(restenosis), 및 양성 전립선 비대(benign prostatic hypertrophy)(BPH)); 췌장염(pancreatitis); 신장 질환(kidney disease); 통증(pain); 미분화세포 이식(blastocyte implantation)의 방지; 맥관형성(vasculogenesis) 또는 혈관형성(angiogenesis)과 관련된 질환(예컨대, 종양 혈관형성(tumor angiogenesis), 급성 및 만성 염증 질환(acute and chronic inflammatory disease), 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 죽상경화증(atherosclerosis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 피부 질환(skin disease), 예를 들면, 건선, 피부염증(excema), 및 피부경화증(scleroderma), 당뇨병(diabetes), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 노화-관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 흑색종(melanoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소 암(ovarian cancer), 유방 암(breast cancer), 폐 암(lung cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 전립선 암(prostate cancer), 결장 암(colon cancer) 및 유표피암(epidermoid cancer))의 치료; 천식(asthma); 호중구성 주화성(neutrophil chemotaxis)(예컨대, 심근 경색(myocardial infarction) 및 뇌졸중(stroke)에서 재관류 손상(reperfusion injury) 및 염증성 관절염(inflammatory arthritis)); 패혈성 쇼크(septic shock); 면역 억제가 유효할 수 있는 T-세포 매개된 질환(T-cell mediated disease)(예컨대, 기관 이식 거부(organ transplant rejection), 이식체 대 숙주 질환(graft versus host disease), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)의 방지); 죽상경화증(atherosclerosis); 성장 인자 칵테일에 대한 각질형성세포(keratinocyte) 반응의 억제; 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD) 및 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 이의 양태에서, BTK 유전자 내 돌연변이가 예를 들면, 흑색종, 폐 암, 결장 암 및 다른 종양 유형을 포함하는 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 의약으로서 임의의 상기 구현예 및 변화의 화합물의 용도에 관한 것이다. 여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 의약으로서 임의의 상기 구현예 및 변화의 화합물의 용도에 관한 것이다. 여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 BTK을 억제하기 위한 의약의 제조시 상기 구현예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가의 이의 양태에서, 본 발명은 BTK가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하기 위한 의약의 제조시 상기 구현예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 치료학적 유효량으로 당해 분야에 공지된 임의의 일반적으로 허용가능한 방식을 통해, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자의 잠재능에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 신생물 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 필요한 투여량은 또한 투여 방식, 치료될 특수한 상태 및 목적한 효과에 따라 변할 것이다.

일반적으로, 체중 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 또는 특히, 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투여량에서 전신계로 만족스러운 결과가 수득됨이 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예컨대, 사람에서 나타난 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있고, 예를 들면, 1일당 4회 이하의 분할된 용량 또는 지연된 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여량 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 약제학적 조성물로서 임의의 통상의 경로: 예를 들면, 장으로, 예컨대, 경구적으로, 예컨대, 정제 또는 캘슐제의 형태로; 비경구적으로, 예컨대, 주사가능한 액제 또는 현탁제의 형태로; 또는 국소적으로, 예컨대, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.

적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 회합된 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 회합된 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용의 단위 투여량 형태는 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 활성 성분의 용액, 예를 들면, 현탁액 또는 분산액, 예를 들면, 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면, 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 제조할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균시킬 수 있고/있거나 보조제(adjuvant), 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하는 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 또는 살미생물제(microbicide), 예를 들면, 소르브산 또는 벤조산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용액 또는 현탁액을 또한 증점제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 겔라틴, 또는 가용화제, 예컨대, 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레이트)를 포함할 수 있다.

오일 중 현탁액은 오일 구성성분으로서, 주사 목적을 위한 식물성, 합성, 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예는 산 구성성분으로서 8 내지 22개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 액체 지방산 에스테르는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키돈산, 베헨산 또는 상응하는 불포화된 산, 예를 들면, 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라씨드산 및 리놀레산을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 목적한 경우, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 3-카로텐 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알코올 구성성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고 1가 또는 다가, 예를 들면, 1가-, 2가- 또는 3가 알코올일 수 있다. 적합한 알코올 구성성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이의 이성체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS(아프리코트 커넬 오일의 알코올분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드), LABRASOL™(TCM의 알코올분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드; 모두 프랑스 소재의 GaKefosse로부터 시판됨), 및/또는 MIGLYOL® 812(독일 소재의 Huels AG로부터의 C8 내지 C12의 쇄 딜이의 포화된 지방산의 트리글리세라이드), 및 식물성 오일, 예를 들면, 면화 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 또는 땅콩 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

경구 투여용 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합시키고, 목적한 경우, 수득되는 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제를 포함시켜 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성시킴으로써 수득할 수 있다.

적합한 담체는 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예를 들면, 전분, 예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 상술한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 부형제는 유동 조건화제 및 윤활제, 예를 들면, 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

정제 코어는 특히, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는, 장 코팅의 제조를 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용을 통해, 적합한, 임의로 장 코팅과 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료를 예를 들면, 확인 목적을 위해 또는 활성 성분의 상이한 용량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 가할 수 있다.

경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 젤라틴 또는 연질-밀봉된 캡슐을 포함하는 경질 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 과립 형태의, 예를 들면, 충전제, 예를 들면, 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활주제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로, 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 안정화제 및 세제가 또한 가해질 수 있는, 적합한 액체 부형제, 예를 들면, 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 속에 용해되거나 현탁될 수 있다.

직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분 및 좌제 기재의 조합물을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.

비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 수성 용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 경우에 따라, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 포함할 수 있다. 임의로 부형제와 함께, 활성 성분은 동결건조물의 형태로 존재할 수 있고 적합한 용매를 첨가함으로써 비경구 투여 전에 용액으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여용으로 사용된 용액을 또한 주입 용액으로서 사용할 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 일반적으로 예를 들면, 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial) 내로 충전 및 용기의 밀봉에서와 같이, 멸균 조건 하에서 수행된다.

본 개시내용은 또한 약제학적 조합을 위해, 예컨대, a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 개시된 바와 같은 개시내용의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 보조-제제(co-agent)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.

조합 치료요법

본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 치료요법으로서, 또는 다른 치료학적 제제 또는 제제들과 함께 투여될 수 있다.

예를 들면, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 자체적으로 보조제는 최소의 치료학적 이점 만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합시, 개체에 대한 전반적인 치료학적 이점은 향상된다). 또는, 단지 예로서, 개체에 의해 경험된 이점은 본원에 기술된 화합물 중 하나를 치료학적 이점을 또한 갖는 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 위 투여시, 증가된 치료학적 이점은 개체에게 위(gout)용 다른 치료제를 제공함으로써 생성시킬 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 제공시 개체가 경험한 부작용 중 하나가 오심인 경우, 화합물과 함께, 항-오심제(anti-nausea agent)를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가의 치료요법 또는 치료요법들은 물리치료요법, 심리치료요법, 방사선 치료요법, 질환이 있는 부위에 대한 압착의 적용, 휴식, 변경된 식이 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 개체가 경험한 전반적인 이점은 2개의 치료요법의 첨가일 수 있거나 개체는 상승적 이점을 경험할 수 있다.

본원에 기술된 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은, 다른 치료제가 정맥 내로 투여되는 동안, 경구적으로 투여되어, 이의 양호한 혈액 수준을 생성하거나 유지할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 투여되거나 별개로 투여될 수 있다.

실시예

다양한 방법을 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위해 개발할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법은 실시예에서 제공된다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 것이 고안될 수 있는 다른 합성 경로로 합성될 수 있음에 주목한다.

화학식 I의 특정 화합물이 화합물에 대해 특수한 입체화학(예컨대, 키랄 중심)을 부여하는 다른 원자에 대한 연결을 지닌 원자를 가짐은 용이하게 인식될 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성체(거울상이성체, 부분입체이성체)의 혼합물의 생성을 야기할 수 있음이 인식된다. 특수한 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 인용은 상이한 가능한 입체이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물은 또한 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 단락에 나타나 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 적합한 산(예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 비산화된 형태를 산화제(예컨대, 트리플루오로아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 적합한 불활성 용매(예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄) 속에서 대략 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.

비산화된 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 환원제(예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소산 리튬, 수소화붕소산나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 적합한 불활성 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 속에서 0 내지 80℃에서 처리함으로써, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 보호 그룹의 창조 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 현대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에서 사용된 것과 일치한다. 표준 1-문자 또는 3-문자를 일반적으로 사용하여 아미노산 잔기를 지정하며, 이는 달리 나타내지 않는 한 L-구조인 것으로 추측된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업자로부터 구입되었고 추가의 정제없이 사용되었다. 예를 들면, 다음의 약어를 실시예 및 명세서 전체에서 사용할 수 있다: g(그램); mg (밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(평방인치당 파운드); M(몰); mM (밀리몰); i.v.(정맥내); Hz(헤르츠(Hertz)); MHz(메가헤르츠(megahertz)); mol(몰); mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(체류 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et₂O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(3급-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(3급-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산).

에테르 또는 Et₂O에 대한 참고는 디에틸 에테르에 대한 것이고; 염수는 NaCl의 포화된 수용액을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 불활성 대기 하에 실온에서 수행되었다.

¹H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400에 기록한다. 화학적 이동(chemical shift)은 백만당 부(parts per million)(ppm)로 나타낸다. 커플링 상수(coupling constant)는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴(splitting pattern)은 겉보기 다양성(apparent multiplicity)을 기술하고 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), 및 br(광범위)를 지정한다.

저-해상도 질량 스펙트럼(low-resolution mass spectra)(MS) 및 화합물 순도 데이타는 전자분무 이온화(electrospray ionization)(ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254 nm), 및 증발 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector)(ELSD)가 장착된 Shimadzu LC/MS 단일 쿼드라폴 시스템(single quadrapole system)에서 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm Superchemgroup 실리카 겔 플레이트(plate)(60F-254)에서 수행하였고, UV 광, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌하이드린, 또는 p-아니스알데하이드(anisaldehyde) 용액으로 가시화하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(200-300 메쉬, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd )에서 수행하였다.

합성 반응식

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 반응식에 따라 합성할 수 있다. 일부 예시적인 반응식이 하기 및 실시예에 제공된다. 다른 반응식은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 고안될 수 있었다.

이후 본원에 기술된 반응에서 반응성 작용 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복실 그룹을 보호하는 것이 필수적일 수 있으며 여기서 이것이 최종 생성물에서 요구되는 경우, 반응에서 이의 원치않는 침전을 방지할 수 있다. 통상의 보호 그룹을 표준 실시에 따라 사용할 수 있고, 예를 들면, 문헌: T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991을 참고한다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 다음의 반응식 및 실시예에 나타나 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지되거나 본원에 나타낸 바와 같은 과정에 따라 제조할 수 있다.

다음의 반응식에 나타낸 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 기술자에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있다.

본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 한 가지 합성 접근법은 반응식 1에 나타낸다. 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지된, 중간체 II로부터 출발하여, 화학식 IV의 중간체는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체와 커플링시켜 제조할 수 있다. 화학식 IV의 중간체내 이탈 그룹을 화학식 V의 아민으로 추가로 대체하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[반응식 1]

화학식 I의 화합물의 합성의 예시로서, 화학식 Ia의 화합물의 합성 접근법 중 하나는 반응식 2에 요약되어 있다. 시판되는 5-브로모-7-아자인돌 IIa-A로부터 출발하여, IIa-C을 순차적인 변환, 예를 들면, 브로마이드를 나트륨 메톡사이드로 대체시키고 NH를 TIPSCl로 보호함으로써 수득할 수 있다. 직접적인 오르토 금속화(Direted Ortho Metallation)(DoM)를 통한 불소의 IIa-C로의 플루오라이드 도입으로 IIa-D를 생성시킨다. IIa-D 내 TIPS의 분해에 이어 NBS로 브롬화하여 브로마이드 IIa를 제공하고, 이를 n-부틸 리튬(n-BuLi)을 사용하여 중간체 III과 추가로 커플링시켜 IVa를 수득할 수 있다. 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에서 아릴 플루오라이드 IVa에 대한 아민 V의 반응으로 화학식 Ia의 화합물을 생성시킨다.

[반응식 2]

화학식 I의 화합물의 합성의 추가의 예시로서, 화학식 Ib의 화합물의 합성 접근법 중 하나가 반응식 3에 나타나 있다. 상업적으로 이용가능한, 아자인돌 IIb-A의 NH의 보호, 및 N-플루오로벤젠설폰이미드를 사용한 불소화로 화학식 IIb-C의 플루오라이드를 생성시킨다. 화학식 IIb-D의 디플루오라이드는 화학식 IIb-C로부터 반응식 2에 나타낸 바와 같은 DoM 접근법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. IIb-D 내 TIPS의 분해에 이어 NBS를 사용한 브롬화로 IIb-D를 브로마이드 IIb-E로 전환시키고, 이는 반응식 3에 기술된 바와 같은 반응을 통해 Ib로 변환시킨다.

[반응식 3]

일부 경우에, 전술한 반응식을 수행하는 순서를 변경시켜 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 피할 수 있다. 다음의 실시예를 제공함으로써 본 발명이 보다 충분히 이해될 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다.

중간체 A

메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(A)

메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(A)를 특허 US9630968, 2017, B1에 기술된 과정에 따라 제조하였다.

중간체 B

2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤즈알데하이드(B)

메틸 2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤조에이트( B-1 )

톨루엔(30 mL) 중 시판되는 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트(1.04 g, 3.89 mmol), 페놀(434 mg, 4.67 mmol), Pd(OAc)₂(90.0 mg, 0.401 mmol), 존포스(Johnphos)(1.7 mg, 0.0080 mmol) 및 K₃PO₄(1.7 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 N₂ 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤조에이트 (B-1)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 281 [M + 1]⁺.

(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄올 ( B-2 )

THF/EtOH(1 mL/ 0.5 mL) 중 메틸 2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤조에이트(B-1)(50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 NaBH₄(20 mg, 0.53 mmol) 및 LiCl(22 mg, 0.53 mmol)을 빙수 욕 하에 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 빙수에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켜 (2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄올(B-2)의 조 생성물을 수득하고, 이들 다음 단계를 위해 적접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 253 [M + 1]⁺.

2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤즈알데하이드 ( B )

톨루엔(15 mL) 중 (2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄올(B-2)(780 mg, 3.08 mmol) 및 MnO₂(2.0 g, 23 mmol)의 현탁액을 85℃에서 밤새 N₂ 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 PE/ EtOAc(50:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤즈알데하이드(B)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 251 [M + 1]⁺.

실시예 1

(2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 1 )

3-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1a)

실온에서 DMF(15 mL) 중 시판되는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.525 g, 10.00 mmol)의 용액에 NBS(1.87 g, 10.50 mmol)를 가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 3-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1a)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 231/233/235 (1:1.2:0.3) [M + 1]⁺.

(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-4-페녹시페닐)메탄온 ( 1b )

-78℃에서 THF(7 mL) 중 3-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1a)(244 mg, 1.06 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 0.89 mL, 2.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(2 mL) 중 메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(A)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 다른 1시간 동안 교반하였다. 당해 온도에서, 1N HCl(3 mL)을 서서히 가하였다. 이후에 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(10 mL)로 희석시키고 EtOAc(2X)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 SiO₂ 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 20 내지 70% EtOAc로 용출시켜 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-4-페녹시페닐)메탄온(1b)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]⁺.

((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 트리플루오로아세테이트( 1c )

DCE(10 mL) 중 시판되는 3급-부틸 ((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)카바메이트(1.00 g, 4.36 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 트리플루오로아세테이트(1c)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 130 [M + 1]⁺.

(2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온( 1 )

디옥산(1.5 mL) 중 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 트리플루오로아세테이트(1c)(56.0 mg, 0.23 mmol), 및 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-4- 페녹시페닐)메탄온(1b)(44.0 mg, 0.115 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(10.5 mg, 0.0115 mmol), 크산트포스(xantphos)(13.3 mg, 0.023 mmol), 및 Cs₂CO₃(150 mg, 0.46 mmol)를 가하였다. 혼합물을 N₂하에 110℃에서 54시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(2X)로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물(crude product)을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 5% 메탄올로 용출시켜 (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-일)메탄온(1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 476 [M + 1]⁺.

실시예 2

(2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 2 )

((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 하이드로클로라이드 ( 2a )

표제 화합물 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(2a)를 US2018/051235에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

n-부탄올(2 mL) 중 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(2a)(122 mg, 0.50 mmol), 및 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-4- 페녹시페닐)메탄온(1b)(89.6 mg, 0.234 mmol)의 용액에 DIPEA(130 mg, 1.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 125℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3X)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, (DCM/MeOH = 20:1)로 용출시켜 표제 화합물 (2-클로로-4- 페녹시페닐)(4-(((3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온(2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]⁺.

실시예 3

(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)(4-(((3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 3 )

(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄올(3a)

표제 화합물 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4- 페녹시페닐)메탄올(3a)을 1b의 합성 방법에 따라서 메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(A)를 2-클로로-6-플루오로-4-페녹시벤즈알데하이드(B)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 403 [M + 1]⁺.

(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄온 ( 3b )

DMSO 중 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4- 페녹시페닐)메탄올(3a)(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 IBX(40 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc(3X)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, (PE/EA = 3:1)로 용출시켜 표제 화합물 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄온(3b)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 401 [M + 1]⁺.

표제 화합물 (2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)(4-(((3R,6S)-6- (하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온(3)을 2의 합성 방법에 따라서 (4-클로로-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-일)(2-클로로-4-페녹시페닐)메탄온(1b)를 (4-클로로-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-일)(2-클로로-6-플루오로-4-페녹시페닐)메탄온(3b)로 대체시킴으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]⁺.

필수적으로 실시예 1 내지 3에 기술된 동일한 과정에 따라, 표 1의 실시예 4 내지 198을 시판되거나 문헌에 공지된 적절한 출발 물질로부터 제조하였다. 실시예 4 내지 198의 구조 및 명칭은 표 1에 제공된다.

[표 1]

키나제 검정

BTK(C481S)의 키나제 검정을 Reaction Biology Corporation에서 검정하였다. BTK(C481S) 반응에서 기질인, pEY(폴리[Glu:Tyr] (4:1))(Sigma, 제품 번호 P7244-250MG)를 신선한 반응 완충제(20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 1% DMSO) 속에서 제조하였다. BTK(C481S)(SignalChem, 제품 번호 B10-12CH)를 기질 용액으로 전달하고 온화하게 혼합하였다. 반응 혼합물 속의 BTK(C481S) 및 기질의 최종 농도는 각각 6 nM 및 0.2 mg/ml이었다. 화합물을 10-점 농도/반응 방식으로 1 μM에서 출발하여 3-배 일련 희석 단계로 시험하였다.

100% DMSO 중 화합물을 키나제 반응 혼합물 내로 음향 액체 전달 기술(acoustic liquid delivery technology (Echo550; 나노리터 범위)로 전달하고 20분 동안 실온에서 항온처리하였다. 10 M [³³P]-ATP(ATP: Sigma, 제품 번호: A7699; [³³P]-ATP: Hartmann Analytic, 제품 번호: SCF-301-12)를 반응 혼합물 내로 전달하여 반응을 개시하였다. 혼합물을 120분 동안 실온에서 항온처리하였다. 방사활성을 등폭 여과기-결합 방법(proprietary filter-binding method)을 활용하여 검출하였다. 키나제 활성 데이타는 비히클(vehicle)(DMSO) 반응과 비교하여 시험 샘플 속에서 잔류하는 키나제 활성 퍼센트로 나타내었다. IC₅₀ 값을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수득하였다.

상술한 바와 같이 제조한 선택 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 2에 제공한다.

[표 2]

세포 증식 검정

화합물이 세포 내에서 BTK의 활성을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, DOHH2(DSMZ 카탈로그 번호: ACC47) 세포를 사용한 메카니즘-기반 검정을 개발하였다. 당해 검정에서, BTK의 억제는 DOHH2 세포 증식의 억제로 검출하였다. 세포를 수집하고 96-웰 플레이트 상에 최적화된 세포 밀도(5000개의 세포/웰)에서 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO₂와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 일련 희석시키고 플레이트에 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM로서의 최종 농도로 가하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO₂와 함께 120시간 동안 항온처리하였다. 배지 혼합물 용액의 20 μL MTS/100 μL 분취량(aliquot)을 각각의 웰(well)에 가하고 플레이트를 정확히 2시간 동안 항온처리(incubating)하였다. 반응을 25 μL 10% SDS를 각각의 웰(well)에 가하여 정지시켰다. 흡광도를 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)로 490 nm 및 650 nm(참고 파장)에서 측정하였다. IC₅₀을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산하였다.

상술한 바와 같이 제조한 선택 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 3에 제공한다.

[표 3]

약동학적 검정(pharmacokinetics Assay)

본 연구의 목적은 수컷 스플라그-다울리 랫트(Sprague-Dawley rat)(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에 의해 공급됨)에서 실시예 71 및 실시예 75의 약동학을 측정하기 위한 것이다.

그룹 1 내 동물에게 실시예 71을 60% Phosal 50 PG(Lipoid, 배치(Batch) 번호 368315-3180028/009): 30% PEG400(Sigma, 배치 번호 MKCH6281): 10% 에탄올(Merck, 배치 번호 K48244883634) 속에서 용액으로서 1 mg/mL에서 제형화시킨, 1 mg/kg의 단일 정맥내 거환 주사(single intravenous bolus injection)로 투여하였다. 그룹 2에서의 동물에게 실시예 71을 60% Phosal 50 PG(Lipoid, 배치 번호 368315-3180028/009): 30% PEG400 (Sigma, 배치 번호 MKCH6281): 10% 에탄올(Merck, 배치 번호 K48244883634) 속에서 용액으로서 1 mg/mL에서 제형화시킨, 단일 경구 영양(oral gavage)(PO) 투여로 5 mg/kg에서 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 째에 수집하였다. 혈장 속의 실시예 71의 농도를 LC/MS/MS(LC: Waters UPLC; MS: API4000)로 측정하였다. 결과는 표 4에 제공한다.

그룹 3에서의 동물에게 실시예 75를 10% DMSO(Sigma, 배치 번호 LPC0S181): 60% PEG400(Sigma, 배치 번호 MKCH6281): 30% 물 속에 용액으로서 2 mg/mL에서 제형화시킨, 단일 정맥내 거환 주사에 의해 2 mg/kg에서 투여하였다. 그룹 4에서의 동물에게 10% DMSO(Sigma, 배치 번호 LPC0S181): 60% PEG400(Sigma, 배치 번호 MKCH6281): 30% 물 속에서 용액으로서 2 mg/mL에서 제형화시킨, 실시예 75를 단일 경구 영양(PO) 투여로 10 mg/kg에서 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 째에 수집하였다. 혈장 속의 실시예 75의 농도를 LC/MS/MS(LC: Waters UPLC; MS: Triple Quad 6500 plus)로 측정하였다. 결과는 표 4에 제공한다.

[표 4]

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

상기 화학식 I에서:
환 Q는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
L은 결합, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, 및 -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-로부터 선택되고;
X¹, X², X³ 및 X⁴는 독립적으로 CR^X' 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 CR⁴ 및 N으로부터 선택되고;
R¹은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 및 -P(O)(OR^A1)(OR^B1)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R²는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R³은 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X3으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R⁴는 수소, 할로겐, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X4로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R⁵는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)NR^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NNR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NNR^A5R^B5, -P(O)NR^A5R^B5 및 -P(O)(OR^A5)(OR^B5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R^A0 및 R^B0는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X0로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A0 및 R^B0"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^XO 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^A1 및 R^B1는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A1 및 R^B1"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X1 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^A2 및 R^B2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A2 및 R^B2"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X2 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^A3 및 R^B3는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X3로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A3 및 R^B3"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X3 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^A4 및 R^B4는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX⁴로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A4 및 R^B4"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X4 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^A5 및 R^B5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "R^A5 및 R^B5"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^X5 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^C0 및 R^D0는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X0로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R^C0 및 R^D0는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 R^XO 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^E0, R^E1 및 R^E5는 수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^X, R^X', R^X0, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4 및 R^X5는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R^a1 및 R^b1는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^e1은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R^a2 및 R^b2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된, 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^e2는 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된,다.
제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 Y가 CR⁴이고, 화합물이 화학식 II의 화합물을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]

상기 화학식 II에서,
Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ 및 X⁴는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q가 C_3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서, 환 Q가
및
로부터 선택되고, 이는 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q의 치환체 R^X가 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, 환 Q의 치환체 R^X가 메틸 및 에티닐로부터 선택되고, 여기서 메틸의 치환체 R^Y는 F 또는 OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-10 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, R¹이 C_1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^X1으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, R¹이 메틸이고, 여기서 메틸의 치환체 R^X1은 OH, CN, NH₂,

및
로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II 내의의 모이어티(moiety)
가

로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X¹, X², X³ 및 X⁴가 CR^X’및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^X는 수소, 중수소, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬 및 -(CR^c1R^d1)_tOR^b1으로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II 내의의 모이어티
가

및
로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제12항 또는 제13항에 있어서, R^X’RK 수소, F, Cl, Br, CN, 메틸, 메톡시 및 사이클로프로필로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제14항에 있어서, R^X’가 수소, F, Cl 및 메틸로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t- 및 -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서, L이 결합, -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A0)-로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제17항에 있어서, L이 결합 및 -O-로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서, R⁵가 F, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제20항에 있어서, R⁵가 페닐이고, 여기서 페닐은 각각 비치환되거나 R^X5로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체 R^X5가 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R^Y로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제22항에 있어서, 치환체 R^X5가 할로겐 및 메톡시로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제20항에 있어서, 치환체 R⁵가 피리디닐이고, 여기서 피리디닐은 비치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 F, 페닐,
및
로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 및 CN으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제26항에 있어서, -OR^A2 중 R^A2가 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^X2로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제26항 또는 제27항에 있어서, R^X2가 중수소 및 할로겐으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)NH₂, CN, OH,
및
로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴가 수소, C_1-10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제30항에 있어서, R³ 및 R⁴가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
다음으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

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제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
BTK의 억제에 대해 반응하는 상태(condition)의 치료, 개선(ameliorating) 또는 방지가 필요한 대상체(subject)에게 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께, 투여함을 포함하여, BTK의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 방지하는 방법.
세포-증식성 장애(cell-proliferative disorder)의 치료용 의약의 제조시의, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.