BRPI0611863B1 - Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo - Google Patents

Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0611863B1
BRPI0611863B1 BRPI0611863-1A BRPI0611863A BRPI0611863B1 BR PI0611863 B1 BRPI0611863 B1 BR PI0611863B1 BR PI0611863 A BRPI0611863 A BR PI0611863A BR PI0611863 B1 BRPI0611863 B1 BR PI0611863B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
fluorine
nhc
nrr
group
Prior art date
Application number
BRPI0611863-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabha N. Ibrahim
Dean R. Artis
Ryan Bremer
Shumeye Mamo
Marika Nespi
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Yong-Liang Zhu
James Tsai
Klaus-Peter Hirth
Gideon Bollag
Wayne Spevak
Hanna Cho
Samuel J. Gillette
Guoxiam Wu
Hongyao Zhu
Shenghua Shi
Original Assignee
Plexxikon, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37033831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0611863(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon, Inc filed Critical Plexxikon, Inc
Publication of BRPI0611863A2 publication Critical patent/BRPI0611863A2/pt
Publication of BRPI0611863B1 publication Critical patent/BRPI0611863B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula iii iii que são ativos sobre proteína-quinases, além de métodos de utilização de tais compostos para o tratamento de doenças e condições associadas à atividade aberrante de proteína-quinases.

Description

Pedidos de Patente Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório Ns 60/692.960, depositado em 22 de junho de 2005, e do Pedido U.S. Provisório NQ 60/731.528, depositado em 28 de outubro 2005, ambos aqui incorporados por referência em suas totalidades e para todos os fins.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se às quinases e aos compostos que modulam quinases e aos usos destes. Modalidades específicas contemplam indicações de doenças que são passíveis de tratamento por modulação da atividade de quinase pelos compostos da presente invenção.
Antecedentes da Invenção
As informações aqui fornecidas visam unicamente a auxiliar a compreensão do leitor. Nenhuma das informações fornecidas nem as referências citadas são consideradas técnica prévia à presente invenção. Cada uma das referências aqui citada é incorporada em sua totalidade.
Proteína-quinases receptoras regulam cascatas de transdução de sinal cruciais que controlam ou estão envolvidas no controle de diversas funções fisiológicas, incluindo crescimento e proliferação celulares, diferenciação celular, desenvolvimento celular, divisão celular, adesão celular, resposta ao estresse, direcionamento axonal de curto alcance mediado por contato, regulação da transcrição, mitogênese aberrante, angiogênese, interações endoteliais anormais célula a célula ou célula a matriz durante desenvolvimento vascular, inflamação, atividade de célula-tronco linfo- hematopoiética, imunidade protetora contra bactérias específicas, asma a- lérgica, respostas aberrantes com especificidade de tecido à ativação da via de transdução de sinal JNK, transformação celular, memória, apoptose, modificação de sinapse dependente de atividade competitiva na sinapse neuromuscular, mediação imunológica de doenças e regulação de cálcio. Como tal, diversos estados de doença específicos estão associados à regulação aberrante de proteína-quinases. Conseqüentemente, há uma necessidade na técnica de compostos adicionais e métodos de uso destes para a modulação de proteína-quinases receptoras no tratamento de várias doenças.
Este pedido está relacionado aos seguintes pedidos de patentepublicados: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300 e WO 2005062795; cada um deles é aqui incorporado por referência em sua totalidade, incluindo todas as especificações, figuras e tabelas, e para todas as finalidades. Sumário da Invenção
A presente invenção diz respeito aos compostos ativos em proteína-quinases em geral, incluindo, sem limitação, B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 e/ou Kit, incluindo quaisquer mutações dessas quinases, e o uso destas no tratamento de doença e condições associadas à regulação da atividade das quinases. Em particular, a invenção diz respeito aos com-postos de Fórmula III, como descrito abaixo. Dessa forma, a invenção fornece usos inéditos de compostos para métodos terapêuticos que envolvem a modulação de proteína-quinases, além de compostos inéditos que podem ser usados para métodos terapêuticos que envolvem a modulação de proteína-quinases.
Os compostos de Fórmula III têm a seguinte estrutura:
Figure img0001
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que:Q tem uma estrutura selecionada do grupo que consisteem
Figure img0002
Ra e Rb em cada ocorrência são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino e -NR8R9, em que a(s) cadeia(s) alquila de alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, 5 monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilami- no, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono da cadeia al- 10 quila ligado ao O de alcóxi, S de tioalquil ou N de mono- ou dialquilamino seja flúor; ouRa e Rb se combinam para formarem uma cicloalquila monocícli- ca de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcional- 15 mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo- alquilamino;20 R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)R7, -C(S)R7, - S(O)2R7, -C(O)NHR7, -C(S)NHR7, e -S(O)2NHR7, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alquiltio inferior, mo-25 noalquilamino, dialquilamino e -NR8R9, em que a(s) cadeia(s) alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquila- 30 mino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono da cadeia alquila ligado ao O de alcóxi, S de tioal- quila ou N de mono- ou dialquilamino seja flúor, desde que, ainda, quando R1 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono da alquila inferior ligado ao N de -NR1- seja flúor, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substitu- intes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila 5 inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é op- 10 cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino e -NReR9, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao N de -C(O)NHR7, -C(S)NHR7 ou -S(O)2NHR7 seja flúor, em que a(s) cadeia(s) alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, 15 monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono da cadeia al-20 quila ligado ao O de alcóxi, S de tioalquila ou N de mono- ou dialquilamino seja flúor, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil- 25 tio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 e R47 são selecio-nados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente 30 substituída, alquíníla inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CN, -NO2, - 1015202530CRaRbR26 e -LR26;L em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em -(alq)a-S-(alq)b-, -(alq)a-O-(alq)b-, -(alq)a-NR25-(alq)b-, - (alq)a-C(O)-(alq)b-, -(alq)a-C(S)-(alq)b-, -(alq)a-S(O)-(alq)b-, -(alq)a-S(O)2- (alq)b-, -(alq)a-OC(O)-(alq)b-, -(alq)a-C(O)O-(alq)b-, -(alq)3-OC(S)-(alq)b-, - (alq)a-C(S)O-(alq)b-, -(alq)a-C(O)NR25-(alq)b-, -(alq)a-C(S)NR25-(alq)b-, -(alq)a- S(O)2NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(O)-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)-(alq)b-, -(alq)a- NR25S(O)2-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(O)O-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)O-(alq)b-. - (alq)a-OC(O)NR25-(alq)b-, -(alq)a-OC(S)NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(O)NR25- (alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)NR25-(alq)b- e -(alq)a-NR25S(O)2NR25-(alq)b-;a e b são independentemente 0 ou 1;alq é Ci-3 alquileno ou C1-3 alquileno substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH. -NH2) alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltío inferior, monoalquilamino, dialquilamino e - NR8R9, em que alquila inferior ou a(s) cadeia(s) alquila de alcóxi inferior, al- quiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono da cadeia alquila ligada ao O de alcóxi, S de tioalquilaou N de mono- ou dialquilamino seja flúor;R25 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R26 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, desde que, no entanto, hidrogênio não esteja ligado a qualquer um de S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de L, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R26 for alquenila inferior opcionalmente subs- tituída, nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de L, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R26 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, 5 C(O) ou C(S) de L, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op-cionalmente substituída;R10 e R11 em cada ocorrência são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior e alquila 10 inferior opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; ouquaisquer dois de R1lJ e R11 no mesmo átomo de carbono ou em 15 átomos de carbono adjacentes se combinam para formarem uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, e quaisquer outros de R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do 20 grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2t alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, - 25 OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R8 e R9 se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente subs- 30 tituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior % ) 8substituído por flúor;R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogè- nio, alquila inferior opcionalmente substituída e -OR18;R31 e R33 são selecionados independentemente do grupo que 5 consiste em arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquila opcionalmente substituída;R36 é selecionado do grupo que consiste em metila substituída, C2-6 alquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente subs- 10 tituída, desde que, no entanto, quando R36 for alquenila inferior opcíonalmen- te substituída, nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao S(O)2 de S(O)2R36, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R36 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao S(O)2 de S(O)2R36, cicloalquila opcional- 15 mente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR19R20;R19, R20, R34, R35, R37 e R38 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, 20 quando R19, R20, R34, R35, R37 ou R38 for alquenila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N de NR19R20, NR34R35 OU NR37R38, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R19, R20, R34, R35, R37 ou R38 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja li- 25 gado ao N de NR19R20, NR34R35ou NR37R38, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; ouR34 e R35, juntos com o nitrogénio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída ou hete- 30 roarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio;ouR37 e R38, juntos com o nitrogénio ao qual estão anexados, for- mam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou hete-roarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio;R32 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e -OR18;R82 é selecionado de hidrogênio ou alquila inferior; eR18 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; desde que, no entanto, o composto não seja 3-{3-[2-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-- 10 etóxi]-benzil}-5-tiofen-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, que tem a estrutura
Figure img0003
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-fenil]-benzamida, que tem a estrutura
Figure img0004
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula llla:
Figure img0005
Fórmula llla15 todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, l_2, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 e R31 são como definidos para a Fórmula 111.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Illa, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, mais preferivelmente -CH2-, R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia 5 alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cícloal- quilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alqui- 10 la ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llla, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - 15 C(O)-, R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por 20 flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, Z2 é N ou CR12, Z6é N ou CR16, R12 e R16 25 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e NR21R22, em que R21 é 30 hidrogênio ou alquila inferior e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior seja opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllb:
Figure img0006
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que:A, é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU -NR48-;10 Z12 é N ou CR52;Z16 é N ou CR56;R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituída por flúor, alquiltio inferior, al- 15 quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; ouR40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocí- clica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcional- 20 mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;25 U é selecionado do grupo que consiste em NR48-, -S-, -O-, - NR4aCH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, - CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)-, e -NR48S(O)2-;R53 e R55 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a 5 cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor;10 R52 e R56 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;R49 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor;15 Cl é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila,cicloalquila e heterocicloalquila;R39 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila, heteroarila, e NR50R51, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída 20 por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes R23;25 R50 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituída por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;30 R51 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentes R23;R23 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - C(O)NH2, -OR57, -SR57. -NR'1SR57, NR^CfOJR57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, - C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -SO2NR48R57, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é 5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R23 ou como substituin- 10 tes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, - C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, - NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58,- C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor 15 e cicloalquilamino;R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al- 20 quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, Sou N de - OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -CÍOJNR^R57 ou -S(O) NR48R57seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cicloalquila, em que hete- 25 rocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, - S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58. -SR58, -NR48R58, -NR4ΘC(O)R58, -NR48S(O)2R58 - S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, 30 alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, 5 qualquer substituição do carbono de alquila ligada ao O, S ou N de -OR58, - SR58, NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 OU -S(O)2NR48R58 seja flúor;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou al-quila inferior; et é 0, 1,2 ou 3.4 0 Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllb, Ai é -CR '°R41- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente, - CH2-. Em algumas modalidades, AT é -CR40R41- ou -C(O)-, de preferência, - CH2- OU -C(O)-, mais preferivelmente, -CH2-, e R53 e R55 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila 15 inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades, l_3 é -NR48CH(R49)-, - SCH(R49)- ou -OCH(R49)-, de preferência, -OCH(R49)-. Em algumas modali-dades, Ai é -CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente, -CH2-, e L3 é NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- OU -OCH(R49)-, de pre- Φ 20 ferência, -OCH(R49)-.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllp:
Figure img0007
Fórmula lllp todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que;25 A, é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU -NR48-;Z^é Nou CR62; Z26 é N ou CR66;r é 0, 1 ou 2;R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por 5 flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al-quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloal-quilamino; ouR40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocí-clica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em 10 que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo- 15 alquilamino;R62, R63, R65 e R66 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste 20 em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor;Ci é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, 25 cicloalquila e heterocicloalquila;R39 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila, heteroarila e NR50R51, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - 30 OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes R23;R50 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- 5 quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R51 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcio-nalmente substituídas por um ou mais substituintes independentes R23;R23 em cada ocorrência é selecionado independentemente do10 grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, - C(O)NR48R57, -S(O)2NR48RB'', halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em 15 flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R23 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados20 do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2J - C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR^SÍOk, -S(O)2R58, - C(O)R58, -C(O)OR58, C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ci- 25 cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no en- 30 tanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de - OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 OU -S(O)2NR48R57 seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, - S(O)2NH2, -C(O)NH2I -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2I -SR58, -NR48R58, -5 NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente dogrupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em 10 que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de -OR58, -15 SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 OU -S(O)2NR48R58 seja flúor;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; et é 0, 1,2 ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllp, A! é -20 CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-. Em algumas modalidades, AT é -CR40R41- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, e R62, R64, R65 θ R66sao selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllc;
Figure img0008
todos os saís, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 e R32 são como definidos para a Fórmula III.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllc, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -5 C(O)-, mais preferivelmente -CH2-, R17 é selecionado do grupo que consisteem hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- 10 quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, e R1° é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.15 Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllc, R4 e R6são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes sele-20 cionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituída por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, 25 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, Z2 é N ou CR12, Z6é N ou CR16, R12 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste30 em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcio- hz. nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, ainda em que R32 é alquila inferior opcionalmente substituída ou -OR18, em que R18 é como definido para a Fórmula III.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula llln:
Figure img0009
Fórmula lllntodos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, s, Z2( Z6, R4, R5, Re, R15, e R32 sâo como definidos para a Fórmula III.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llln, R4 e R6 sâo hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, mais preferivelmente, -CH2-, e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllc, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, Z2 é N ou CR12, Z6 é N ou CR16, R12 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, ha-logênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcio-nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, ainda em que R32 é alquila inferior opcionalmente substituída ou -OR18, em que R18 é como definido para a Fórmula III.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllo:
Figure img0010
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, l_2, 15 Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, e R33 são como definidos para a Fórmula III.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllo, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Ze é N ou CR16, e R12, R14, R15 e R? são selecionados independentemente do grupo que con- 20 siste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo- 25 alquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor. são hidrogénio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2é N ou CR12, Z4é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Z6 é N ou CR16, R12, R14, R15 e Ru’ são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia 5 alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alqui- 10 la ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior, e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e 15 em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllo, R4 e R6são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Z6 é N ou CR16, R12, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, 25 alcóxi inferior e alcóxi inferior substituída por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior, e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente 30 substituída, e em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, - MI-12, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a 5 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllq:
Figure img0011
Fórmula lllq todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:AT é -O-, -CR40R41-, -C(O)- ou NR48-;Z12 é N ou CR52;10 ZuéNouCR54;Z15 é N ou CR55;Z16 é N ou CR58;R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por 15 flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; ouR40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocí- clica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em 20 que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo- 25 alquilamino;L3 é selecionado do grupo que consiste em -NR48-, -S-, -O-, - NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O) NR48-, -S(O)2NR48-, - tty23 jCH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR46C(O)- e -NR4θS(O)2-;R54 e R53 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituí- 5 da por flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor;R52 θ R56 SãQ se|ecjonacjos independentemente do grupo que 10 consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;R49 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor;Cy é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, 15 cicloalquila e heterocicloalquila;R39 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila, heteroarila e NR50R51, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - 20 OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo-alquilamino, e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes R23;R50 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída por 25 um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R51 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcio- 30 nalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes R23;R23 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - C(O)NH2J -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR4ΘS(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do5 grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R23 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substi-10 tuintes selecionados do grupo que consiste em - OH, -NH2, -CN, -NO2, - C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, - NR48S(O)2R58, -SÍO^R58-, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, - S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;15 R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialqui-20 lamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligada ao O, S ou N de ■ OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)ORS7, -C(O)NR48R57 OU -S(O) NR48R57seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila25 inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2) -C(O)OH, - S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR46R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;30 R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente dogrupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de -OR58, -5 SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 OU -S(O)2NR48R58 seja flúor;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; et é 0, 1,2 ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllq, Ai é - CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente, - CH2-. Em algumas modalidades, A! é -CR40R41- ou -C(O)-, de preferência, - CH2- OU -C(O)-, mais preferivelmente, -CH2-, e R54 e R55 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades, l_3 é -NR48CH(R49)-, - SCH(R49)- ou -OCH(R49)-, de preferência, -OCH(R49)-. Em algumas modalidades, AT é -CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente, -CH2-, e L3é -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- OU -OCH(R49)-, de pre-ferência, -OCH(R49)-.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula 11 Id:
Figure img0012
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, R10, R11 e R33 são como definidos para a Fórmula III, e r é 0, 1 ou 2.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula IIId, R4 e R6são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Z6 é N ou CR16, e R12, R14, R1δ e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - 5 OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula IIId, R4 e R6 10 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2é Nou CR12, Z4é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Z6é Nou CR16, R12, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por 15 um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, R10 e R11 são selecionados inde- 20 pendentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior, e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila 25 opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de Rs, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituída por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs- 30 tituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llld, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(0)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5é N ou CR15, Z6 é N ou CR16, R12, R14, R15 e R1D são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, R10 e R11 são seleciona- 5 dos independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor, e R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior, e R22 é hidrogênio, alquila inferi- 10 or, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de R5, R21 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior 15 substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula llle:
Figure img0013
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:An é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU -NR48-;Z22 é N ou CR62;Z24 é N ou CR64;Z25 é N ou CR65;Z26 é N ou CR66; r é 0, 1 ou 2;R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo que Iconsiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; ou5 R40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída 10 por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R62, R64, R65 e R66 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em 15 que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no 20 carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor;Cy é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila;R39 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, arila, heteroarila, e NR5ÜR51, em que a ca- 25 deia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por 30 um ou mais substituintes independentes R23;R50 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R51 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcio- 5 nalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes R23;R23 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, - C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halogênio, alquila inferi- 10 or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que ci- 15 cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R23 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, - C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, - NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)NR48R53, -S(O)2NR48R58, halogê- 20 nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al- 25 quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de - OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 ou -S(O)2NR48R57 seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, 30 heterocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, fa r-CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2I -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, - NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, C(O)R58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48 R58, halogênio,alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;5 R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente dogrupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, 10 monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de -OR58, - SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, OU -S(O)2NR4SR58 seja flúor;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e15 t é 0, 1,2 ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llle, A-, é - CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-. Em algumas modalidades, A, é -CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, e R62, R64, R65 e R66 são selecionados independentemente do grupo que consiste em 20 hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula 111 têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllf:
Figure img0014
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, Z2,25 Z4, Z5, Z6, X, R4, R5, R6, R34, R35 e R82 são como definidos para a Fórmula III. ” /
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I Ilf, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5 é N ou CR15, Z6 é N ou CR16, e R12, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que con-5 siste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, - OH, -NH2J alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo- 10 alquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllf, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5é Nou CR15, Z6 é N ou CR16, R12,15 R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consisteem hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- 20 quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, e um de R34 e R35 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-25 da, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, e o outro de R34 e R35 é hidrogênio ou alquila inferior, ou R34 e R35, juntos com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllg:
Figure img0015
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:AT é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU NR48-;Z32 é N ou CR72;5 Z34 θ N ou CR74;Z35 é N ou CR75;Z36 é N ou CR76;X é O ou S;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou al- 10 quila inferior;R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloal- 15 quilamino; ouR40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que 20 consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R72, R74, R75 e R76 são selecionados independentemente do gru- 25 po que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de inferior alquila e inferior alcóxi é opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor;R67 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio. alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2I -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69C(S)R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R6Θ, -NR69C(S)R68, NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68,-NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2J -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68;um de R60 e R61 é alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou - (CH2)o-2R70, e o outro de R60 e R61 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR60 e R61, juntos com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio;R68 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando Rb8 for alquenila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R6Θ, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2,-NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 ou -S(O)2R68, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R63 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68 -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2I -NR69C(S)NR89R68, -NR69S(O)2NH2, -NRO9S(O)2NR69R68, -S(O)R68 ou -S(O)2R68, cicloalquila opcionalmente subs- 5 tituida, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R69 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída;R70 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op- 10 cionalmente substituída e heteroarila opcionaímente substituída; eR82 é hidrogênio ou alquila inferior.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllg, Ai é - CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Mg, Ai é - 15 CR4°R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, e R67 é selecionado dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- 20 roarila opcionalmente substituída, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, - NR69R68, -C(O)R68, -CÍSJR88, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 e -SÍO^R68.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllh;
Figure img0016
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, X, R4, R5, R6, R37, R38, R42, R43 R45, R46 e R47 são como definidos para a Fórmula III.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllh, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, NR1-, ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -5 C(O)-, e R42, R43, R45, R46 e R47 são selecionados independentemente dogrupo que consiste em hidrogénio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquila inferior substituída por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, ainda em que pelo menos 10 um de, pelo menos dois de, pelo menos três de, pelo menos quatro de ou, de preferência, todos de R42, R43, R45, R46 e R47 são hidrogênio.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula llli:
Figure img0017
Fórmula lllitodos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,15 em que:A, é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU -NR48-;X é O ou S;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior;20 R40 e R41 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; ou25 R40 e R41 se combinam para formarem uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que a cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, 5 alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R67 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- 10 nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NH2,-CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2I -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2I -OR68, -SR68, -NR69R68, -CíOjR68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)-NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, 15 -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68,-NR69C(S)NH2, -NR69C(S)MR69R68, -NR69S(O)2NH2Í -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68;um de R60 e Rb1 é alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor ou -(CH2)O.2R70, e 0 outro de Rb0 e R61 é hidrogênio ou alquila inferior;20 ou R60 e R61, juntos com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituída contendo nitrogênio;R68 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde 25 que, no entanto, quando R68 for alquenila inferior opcionalmente substituída,nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68,-C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68,-NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2J -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2I-NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 OU-S(O)2R6S, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R68 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum car- bono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O) S(O) C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68 -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2I 5 -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 OU -S(O)2R68, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R69 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; eR70 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcio- 10 nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llli, AT é - CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llli, AÍ é - 15 CR40R41- OU -0(0)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, e R67 é selecionado dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroari- 20 la opcionalmente substituída, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula llli, AÍ é - CR40R41- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(0)-, mais preferivelmente - 25 C(0)-, R67 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e NR21R22, em que R21 é hidrogênio ou alquila inferior e R22 é hidrogênio, alquila inferior, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que a cadeia alquila de R67, R21 30 ou R22, quando alquila inferior, ou a cadeia alquila de alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído Ípor flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e um de R60 e Rb1 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, e o outro de R60 e R11' é hidrogênio ou alquila inferior. Em algumas modalidades, AÍ é -C(O)-, R6/ é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e um de R60 e R61 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, e o outro de R60 e R61 é hidrogênio ou alquila inferior.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm aestrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllj:
Figure img0018
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que A, R4, R5, R9, R12, R14, R15, R16 e R36 são como definidos para a Fórmula III.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllj, R4 e R6 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, e R12, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo 15 que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquila- 20 mino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, de preferência, em que R14 e R1b são hidrogênio, mais preferivelmente em que R12 é flúor, R16 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R14 e R,b são hidrogênio.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllj, R4 e R6 25 são hidrogênio, A é -O-, -CRaRb-, -NR1- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou - C(O)-, R12, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e alcóxi inferior, em que a cadeia alquila de alquila inferior ou alcóxi inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil- 5 tio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição no carbono de alquila ligada ao -O- de alcóxi inferior seja flúor, de preferência, em que R14 e R15 são hidrogênio, mais preferivelmente em que R12 é flúor, R16 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R14 e R15 são hidrogênio, e R36 é selecio-10 nado do grupo que consiste em C2-6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR19R20, em que R19 e R20 são como definidos para a Fórmula III, ainda em que um de R19 e R20 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituí-15 da, e o outro de R19 e R20 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a20 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllk:
Figure img0019
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes, em que:Ai é -O-, -CR40R41-, -C(O)- OU -NR48-;R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogê-25 nio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NH2, -CN, -NO2J -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2I -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH21 -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68,-C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69C(S)R68, -S(O)2NR69R68,5 -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2,-NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68;R71 e R78 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-3 alquila e alquila substituído por 10 flúor;R" é selecionado do grupo que consiste em metila substituída,C2.6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR79R80, em que metila é substituídopor um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em arila15 opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R68 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R68 for alquenila inferior opcionalmente substituída,nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2,C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -CíOjR68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68,-NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2,-NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 OU-S(O)2R68, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R63 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -CfSjNR^R68,-S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68 -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68. -NR69C(O)NH2J-NR69G(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2I -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2,-NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 OU -S(O)2R68, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; 44 í-1R69 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; e R79 e R80 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, ou R79 e R80 se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem heterocicloalquila de 5-7 membros op- 5 cionalmente substituído.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllk, Ai é -CR40R41- ou -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente -C(O)-.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllk, A, é 10 -CR40R41- OU -C(O)-, de preferência, -CH2- ou -C(O)-, mais preferivelmente- C(O)-, e R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op- 15 cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68,-NR69R68,-C(O)R68, -C(S)R68,- C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III têm a 20 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula lllm:
Figure img0020
todos os sais, pró-fãrmacos, tautômeros e isômeros destes, em que:R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmen- 25 te substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NH2, - CN, NOS, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2I -NHC(S)NH2I -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R6δ, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2I -NR69C(O)NR69R68,5 -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68,- S(O)R6 e -S(O)2R68;R83 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro;R112 é selecionado do grupo que consiste em C2.6 alquila opcio- 10 nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR79R80;R69 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando Rb8 for alquenila inferior opcionalmente substituída,nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, - C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, - NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2f -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, - NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2I -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 OU - S(O)2R68, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R68 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2I -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2I -NR69S(O)2NR69R88, -S(O)R68 OU -S(O)2R68, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R69 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila 30 inferior opcionalmente substituída; eR'y e R80 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, ou R79 e R80 se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído.Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lllm, RB1 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68,-C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68,10-S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 e -S(O)2R68.
Em um aspecto, a presente invenção inclui compostos que são úteis como intermediários na preparação de compostos de Fórmula III, os compostos possuindo uma estrutura selecionada do grupo que consiste na Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII e Fórmula IX
Figure img0021
em que:Z21 Z4, Z5, Ze, L2) X, s, R15, R17 R31, R32, R33, R37, R38, R42, R43, 20 R45, R46 e R47 são como definidos para a Fórmula III;R108 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)R84, -CH2I, -CH2CI, -CH2Br, -CH2OH, e -CH2OS(O)2R109;R109 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior earila; R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl;Rfc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo de proteção de nitrogênio, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89 e -C(S)NR88R89;5 R86 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior e um grupo de proteção de nitrogênio;R87 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior op-cionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R87 for alquenila inferior opcionalmente substituída, 10 nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao S(O)2, alquinila inferior opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R87 for alquinila inferior opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao S(O)2, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- 15 cionalmente substituída e NR90R91; eR88, R89, R90 e R91 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente 20 substituída; ouR88 e R89, juntos com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmulas IV, V, VI, 25 VII, ou VIII, R108 é -C(O)R84, de preferência, em que R84 é hidrogênio. Em algumas modalidades de compostos de Fórmulas IV, V, VI, VII, ou VIII, Z2 é N ou CR12, Z4 é N ou CR14, Z5 é N ou CR15 e Z6é N ou CR16 e R12, R14, R15, R16, R17, R42, R43, R45, R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior 30 substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula IV possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula IVa:
Figure img0022
em que:R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl;R92, R93, R95 e R96 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituída por flúor;U é selecionado do grupo que consiste em -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48, -S(O)2NR46-, - 10 CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- e -NR48S(O)2-;Cy é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;R97 em cada ocorrência é selecionado independentemente dogrupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - 15 C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR^SÍO^R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú- 20 or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R97 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -25 C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, - NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R49 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor;R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo 5 que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S ou N de - OR57, -SR57, -NR48R57, -CÍCOOR57, -C(O)NR48R57' ou -S^NR^R57 seja 10 flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, - S(O)2NH, -C(O)NH2-OR58, .SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, - 15 S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58' halogênio,alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R58 em cada ocorrência è selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes 20 selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S, ou N de -OR58, - SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 ou -S(O)2NR48R58 seja flúor;25 R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; eu é 0, 1, 2 ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula IVa, pelo menos dois de R92, R93, R95 e R96 são hidrogênio. Em algumas modalidades, 30 pelo menos dois de R92, R93, R95 e R96 são hidrogênio, Li é -NR48CH(R49)-, - SCH(R49)- ou -OCH(R49)-, de preferência, U é -OCH2-, Cy é arila ou heteroarila, e cada R97 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula IV possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula 5 IVb:
Figure img0023
em que R84, R92, R93, R95. R96, R97, Cy e u são como definidos para a Fórmula IVa, e r é 0, 1 ou 2.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula IVb, pelomenos dois de R92, R93, R9:> e R96 são hidrogênio. Em algumas modalidades, 10 pelo menos dois de R92, R93, R95 e R96 são hidrogênio, Cy é arila ou heteroarila, e cada R97 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula V possuem a15 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Va:
Figure img0024
em que:R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxiinferior, -OH e -Cl;R92, R93, R95 e R9D são selecionados independentemente do gru- 20 po que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;R98 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; es é 0, 1 ou 2;
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula VI possuem a5 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Via:
Figure img0025
em que:R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl;R92, R94, R95 e R96 são selecionados independentemente do gru- 10 po que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;U é selecionado do grupo que consiste em -NR48-, -S-, -O-, - NR^CHfR49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -SfO^NR48-' - CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR4ΘC(O)- e -NR48S(O)2-;15 Cy é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;R97 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, - C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR4ÔS(O)2R57, -S(O)2R57, - 20 C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, 25 dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R57 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais substi- 49tuintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, -NO2, - C(O)OH, -S(O)2NH21 -C(O)NH2, -OR58, -SR”, -NR48R58, -NR48C(O)R58, - NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor 5 e cicloalquilamino;R49 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituída por flúor;R57 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ci- cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é op- 10 cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al- ‘ quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, desde que, no en-tanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligado ao O, S, ou N de - 15 OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 OU -S(O)2NR48R57 seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R5' ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -CN, NO2, -C(O)OH, - • 20 S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58,-S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em 25 que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligada ao O, S ou N de -OR58, - 30 SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 OU -S(O)2NR48R58 seja flúor;R48 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou al-quila inferior; e u é 0,1,2 ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Via, pelo menos dois de R92, R94, R95 e R96 são hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R92, R94, R95 e R96 são hidrogênio, U é -NR48CH(R49)-, - SCH(R49)- ou -OCH(R49)-, de preferência, L» é -OCH2-, Cy é arila ou heteroa- 5 rila, e cada R97 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula VI possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Vlb:
Figure img0026
10 em que R84, R92, R94, R95, R96, R97, Cy e u são como definidos para a Fórmula Via, e r é 0, 1 ou 2.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vlb, pelo menos dois de R92, R94, R95 e R96 são hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R92, R94, R95 e R96 são hidrogênio, Cy é arila ou heteroa- 15 rila, e cada R97 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula VII possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Vila:
Figure img0027
20 em que:R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl; R92, R94, R95, e R96 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;R99 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior op- 5 cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcio-nalmente substituída, e NR79R80; eR79 e R80 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, ou R79 e R80 se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem heterocicloalquila de 5-7 membros op- 10 cionalmente substituído.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vila, um de R92 θ p96 £ selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, e o outro de R92 e R96 é selecionado do grupo que 15 consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; em modalidades adicionais, um de R92 e R96 é hidrogênio, flúor ou cloro, e o outro de R92 e R96 é flúor ou cloro; em modalidades adicionais, R92 é flúor e R96 é hidrogênio, flúor ou cloro; em modalidades adicionais, R92 e R96 são ambos flúor.20 Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vila, R94 eR95 são hidrogênio; em modalidades adicionais, um de R92 e R96 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor, e o outro de R92 e R96 é selecionado do grupo que consiste em halogê- 25 nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; em modalidades adicionais, um de R92 e R96 é selecionado de hidrogênio, flúor ou cloro, e o outro de R92 e R96 é selecionado de flúor ou cloro; em modalidades adicionais, R92 é flúor e R96 é selecionado de hidrogênio, flúor ou cloro; em modalidades adicionais, R92 e R96 são 30 ambos flúor.Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula VII possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Vllb:
Figure img0028
em que:X é O ou S;R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxiinferior, -OH e -Cl;R92, R94, R95 e R96 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; R82 é hidrogênio ou alquila inferior;10 um de R100 e R101 é alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou - (CH2)0.2R70, θ o outro de R100 e RW1 é hidrogênio ou alquila inferior; ouRWO θ RIOI, juntos corn 0 nitrogênio ao qual estão anexados,formam heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio; eR70 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vllb, pelo20 menos dois de R92, R94, R95 e R96 são hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R92, R94, R95 e R9e são hidrogênio, e R70 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior25 substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula VIII possuema estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula Villa:
Figure img0029
Fórmula Villaem que:XéOouS;R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl;5 R102, R103, R105, R106 e R107 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;um de R100 e R101 é alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou - 10 (CH2)O-2R/O, e o outro de R100 e R101 é hidrogênio ou alquila inferior;ou R100 e R101, juntos com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam he-terocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio; eR70 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcio-15 nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Villa, pelo menos dois, também pelo menos três, também pelo menos quatro ou todos de R102, R103, R105, R106 e R107 são hidrogênio. Em algumas modalidades, 20 pelo menos dois, também pelo menos três, também pelo menos quatro ou todos de R102, R103, R105, R106 e R107 são hidrogênio, e R70 é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior25 substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula IX possuem a estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica - Fórmula IXa:
Figure img0030
em que:R84 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi inferior, -OH e -Cl;R92, R95 e R96 são selecionados independentemente do grupo 5 que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor;R98 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; e10 s é 0, 1 ou 2.
Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades acima de compostos de Fórmula IVa, IVb, Va, Via, Vlb, Vila, Vllb, Villa ou IXa, R84 é hidrogênio.
Em algumas modalidades dos compostos acima, são excluídos 15 compostos nos quais N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila), O ou S está ligado a um carbono que também está ligado a N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila), O ou S; ou quando N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila), O, C(S), C(O), ou S(O)n (n é 0-2) está ligado a um carbono do alqueno de um grupo alquenila ou ligado a um 20 carbono do alquino de um grupo alquinila; consequentemente, em algumas modalidades, compostos que incluem ligações tais como as seguintes são excluídos da presente invenção: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, - NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR- CH =CH-, -CH =CH-NR-, -NR-C =C-, -C sC-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, - 25 O-C =C-, -C sC-O-, -S(0)O-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0.2-C SC-, -C sC-S(0)o-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C =C-C(O)- ou -C(O)-C sC-, - C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C sC-C(S)- ou -C(S)-C sC-. I "J
Em relação aos compostos aqui apresentados, a especificação de um composto ou grupo de compostos inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, pró-fármacos, e todos os estereoisômeros, a menos que indicado explicitamente de forma diferente. Em relação aos compos- 5 tos de Fórmula III, entende-se que tal referência inclui compostos de Fórmulas llla-lllq, e todas as submodalidades destes.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por proteína-quinase em um indivíduo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma 10 quantidade eficaz de um composto de Fórmula III. Os termos “tratamento”, “terapia” e termos semelhantes referem-se à administração de material, por exemplo, composto de Fórmula III, em uma quantidade eficaz para evitar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, ou seja, uma indicação, e/ou para prolongar a sobrevida do indivíduo que está 15 sendo tratado. O termo "doença ou condição mediada por proteína-quinase” refere-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma proteína-quinase afeta o desenvolvimento e/ou a evolução da doença ou condição, e/ou em que a modulação da proteína-quinase altera o desenvolvimento, a evolução e/ou os sintomas da doença ou condição. Uma doença ou 20 condição mediada por proteína-quinase inclui uma doença ou condição para a qual a modulação fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidores de proteína-quinase, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao indivíduo que sofre de ou em risco para a doença ou condição. Em um aspecto, o método envolve a 25 administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias diferentes para a doença ou condição.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Raf proteína-quinase em um indi- 30 víduo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III. Os termos “doença ou condição mediada por Raf proteína-quinase”, “doença ou condição medi- ada por Raf” e similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Raf quinase, incluindo quaisquer mutações destas, afeta o desenvolvimento e/ou a evolução da doença ou condição, e/ou em que modulação da Raf proteína-quinase altera o desenvolvimento, a evolu-5 ção e/ou os sintomas da doença ou condição. A Raf proteína-quinase inclui, sem limitação, B-Raf, mutações de B-Raf, c-Raf-1 e mutações de c-Raf-1. Em algumas modalidades, a Raf proteína-quinase é a mutação de B-Raf V600E. Em modalidades adicionais, a doença ou condição é um câncer que é passível de tratamento por um inibidor da B-Raf mutante V600E. Uma do-10 ença ou condição mediada por Raf proteína-quinase inclui uma doença ou condição para a qual a inibição de Raf fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que tratamento com inibidores de Raf, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao indivíduo que sofre de ou em risco para a doença ou condição. Em um aspecto, o método envolve a15 administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias diferentes para uma doença ou condição.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms proteína-quinase em um indi- 20 víduo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III. Os termos “doença ou condição mediada por Fms proteína-quinase”, “doença ou condição mediada por Fms” e similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Fms proteína-quinase, incluindo quaisquer muta-25 ções desta, afeta o desenvolvimento e/ou a evolução da doença ou condição, e/ou em que modulação de Fms altera o desenvolvimento, a evolução e/ou os sintomas da doença ou condição. A doença ou condição mediada por Fms inclui uma doença ou condição para a qual a inibição de Fms fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que tratamento com inibidores30 de Fms, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao indivíduo que sofre de ou em risco para a doença ou condição. Em um aspecto, o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias diferentes para uma doença ou condição.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit proteína-quinase em um indiví- 5 duo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III. Os termos “doença ou condição mediada por Kit”, “doença ou condição mediada por Kit proteína- quinase” e similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de Kit proteína-quinase, incluindo qualquer mutação desta, afeta o 10 desenvolvimento e/ou a evolução da doença ou condição, e/ou em que modulação de Kit altera o desenvolvimento, a evolução e/ou os sintomas da doença ou condição. A doença ou condição mediada por Kit inclui uma doença ou condição para a qual a inibição de Kit fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que tratamento com inibidores de Kit, incluindo os 15 compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao indivíduo que sofre ou em risco para a doença ou condição. Em um aspecto, o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias diferentes para uma doença ou condição.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamentode uma doença ou condição mediada por Jnk proteína-quinase em um indivíduo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III. Os termos “doença ou condição mediada por Jnk", “doença ou condição mediada por Jnk prote- 25 ína-quinase” e similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Jnk quinase, por exemplo, Jnk1, Jnk2, Jnk3 ou qualquer mutação destas, afeta o desenvolvimento e/ou a evolução da doença ou condição, e/ou em que modulação da Jnk quinase altera o desen-volvimento, a evolução e/ou os sintomas da doença ou condição. A doença 30 ou condição mediada por Jnk inclui uma doença ou condição para a qual a inibição de Jnk fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que tratamento com inibidores de Jnk, incluindo os compostos aqui descritos, for- nece um benefício terapêutico ao indivíduo que sofre de ou em risco para a doença ou condição. Em um aspecto, o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias diferentes para uma doença ou condição. A Jnk proteína-quinase inclui, sem limitação, Jnk1, Jnk2 ou Jnk3.
Em algumas modalidades, um composto da invenção tem uma IC5o de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado por um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III terá uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 e Kit, e quaisquer mutações destas. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III terá uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em B-Raf, mutante de B-Raf V600E, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 e Kit, de preferência, B-Raf, mutante de B-Raf V600E ou c-Raf-1.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Raf quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de Raf quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III terá uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM com relação à B-Raf, c-Raf-1 ou mutante de B-Raf V600E. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III inibirá seletivamente uma Raf quinase em relação a uma ou mais Raf quinases diferentes. Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula III inibirá seletivamente uma mutação da Raf quinase em relação à quinase do tipo selvagem, por exemplo, B-Raf V600E em relação à B-Raf do tipo selvagem.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Fms quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de 5 Fms quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III inibirá seletivamente Fms quinase em relação à Kit quinase.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Kit quinase e tem uma IC5o de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 10 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de Kit quinase geralmente aceito.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Jnk quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 15 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de Jnk quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Jnk1 quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio 20 de atividade de Jnk1 quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Jnk2 quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de Jnk2 quinase geralmente aceito. Em 25 algumas modalidades, um composto de Fórmula III é um inibidor de uma Jnk3 quinase e tem uma IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM, como determinado em um ensaio de atividade de Jnk3 quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III 30 inibirá seletivamente uma Jnk quinase em relação a uma ou mais outras Jnk quinases, por exemplo, inibirá seletivamente Jnk 1 em relação à Jnk 2 e/ou Jnk3, inibirá seletivamente Jnk2 em relação à Jnk3 e/ou Jnk1, ou inibirá se- letivamente Jnk3 em relação à Jnk1 e/ou Jnk 2.
Além de qualquer uma das modalidades mencionadas acima, um composto da invenção inibirá os efeitos de uma mutação da quinase, incluindo, sem limitação, uma mutação que está relacionada a um estado de 5 doença, por exemplo, câncer. Por exemplo, o mutante de B-Raf V600E está presente em uma percentagem elevada em alguns cânceres, por exemplo, melanoma, e os compostos da invenção inibirão a atividade de quinase desse mutante.
Além de qualquer uma das modalidades acima, um composto da 10 invenção pode inibir seletivamente uma quinase em relação a uma ou mais outras quinases, em que, de preferência, a inibição é seletiva com relação a qualquer uma das outras quinases, seja ela uma quinase aqui discutida ou outras quinases. Em algumas modalidades, o composto pode inibir seletivamente os efeitos de uma mutação da quinase em relação à quinase do tipo 15 selvagem, por exemplo, B-Raf V600E em relação à B-Raf do tipo selvagem. Em algumas modalidades, o composto pode inibir seletivamente Fms em relação à Kit. A inibição seletiva de uma quinase em relação a outra ocorre de tal forma que a IC50 para aquela quinase pode ser pelo menos cerca de 2 vezes, também 5 vezes, também 10 vezes, também 20 vezes, também 50 20 vezes, ou pelo menos cerca de 100 vezes menos de que a IC5o para qualquer uma das outras quinases, como determinado por um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por proteína-quinase em um indiví- 25 duo animal, em que o método envolve a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula III.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por uma proteína-quinase selecionada 30 do grupo que consiste em B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 e Kit, e quaisquer mutações destas, pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula III.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por B-Raf, c-Raf-1 ou B-Raf V600E pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula III. Em um aspecto, a invenção for- 5 nece métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada por B-Raf, c-Raf-1 ou B-Raf V600E pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para o tratamento da doença ou condição. Em um aspecto, a invenção fornece méto- 10 dos para o tratamento de um câncer mediado por mutante de B-Raf V600E pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula III em combinação com uma ou mais terapias anticâncer adequadas, por exemplo, um ou mais fármacos quimioterápicos.
Em outro aspecto, a invenção fornece a método de tratamentoou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero, pela administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, um pró-fármaco de tal composto, ou um sal farmaceuti- camente aceitável de tal composto ou pró-fármaco. O composto pode ser 20 administrado isoladamente ou pode ser parte de uma composição. Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero, pela administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, um pró-fármaco de tal composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal 25 composto ou pró-fármaco em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para uma doença ou condição.
Em outro aspecto, a invenção fornece composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III e pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitá- 30 vel. A composição por incluir vários compostos farmacologicamente ativos diferentes, que podem incluir vários compostos de Fórmula III.
Em um aspecto relacionado, a invenção fornece kits que incluem uma composição como aqui descrita. Em algumas modalidades, a composição é embalada, por exemplo, em uma ampola, garrafa, frasco, que pode ainda ser embalado, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope, ou bolsa; a composição é aprovada pelo FDA ("U.S. Food e Drug Administration” - a- 5 gência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) ou órgão regulado similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; a composição é aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína-quinase; um kit da invenção inclui 10 instruções escritas para uso e/ou outras indicações para as quais a composição é adequada ou aprovada para administração a um mamífero, por e- xemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína-quinase; e a composição é embalada em forma de dose unitária ou dose única, por exemplo, pílulas, cápsulas de dose única, ou similares.
Em aspectos que envolvem o tratamento ou a profilaxia de umadoença ou condição com os compostos de Fórmula III, a doença ou condição é, por exemplo, sem limitação, selecionada do grupo que consiste em doenças neurológicas, por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico, isquemia cerebrovascular, demência multienfartos, lesão craniana, lesão da 20 medula vertebral, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson, esclero-se lateral amiotrófica, demência, coréia senil e doença de Huntington; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo hipóxia induzida por quimioterapia, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), tumores de próstata, tumores de mastócitos (incluindo tumores caninos de mastócitos), leu- 25 cernia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, gliomas, glioblastoma, astrocito- ma, neuroblastoma, sarcomas (por exemplo, sarcomas de origem neuroec- todérmica), carcinomas (por exemplo, de pulmão, mama, pancreático, renal, do trato genital feminino, carcinoma in situ), linfoma (por exemplo, linfoma 30 histiocítico), neurofibromatose (incluindo neoplasia de célula de Schwann), síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral e cânceres da tireóide, fígado, ossos, pele, cérebro, pâncreas, pulmão (por exemplo, cân- cer de pulmão de pequenas células), mama, cólon, próstata, testículos e o- vário; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crônica e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangi-5 opatia trombótica), aterosclerose, lesão por reperfusão e isquemia (por e- xemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação, incluindo, sem limitação, doença renal policística (PKD), degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide, rinite alérgica, doença inflamatória do intestino (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistê-10 mico, síndrome de Sjõgren, granulomatose de Wegener, psoríase, esclero- dermia, tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, esclerose múltipla, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, hipereosínofilia, inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica e hepatite; doenças por imunodeficiência, rejeição aguda a trans-15 plantes, doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo nefropatia diabética, nefroesclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, hiperplasia prostática, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicações e hipertrofia renais associadas ao diabetes; doenças metabólicas, incluindo diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome20 metabólica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hipergli- cemia, lipólise e obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, Helicobacter pylori e vírus Influenza, febre, sépsis; doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS), asma, alergia, bronquite, enfisema e fibrose pulmonar; doenças25 genéticas do desenvolvimento, tais como síndrome de Noonan, síndrome de Costello (síndrome fasciocutâneo-esquelética), síndrome do leopardo, síndrome cardiofasciocutânea (CFC) e anormalidades da síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, cutâneas, capilares e endócrinas; e distúrbios da estrutura ou mineralização30 óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fratura, hipercalcemia e metástases ósseas.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por B-Raf, selecionada do grupo que consiste em doenças neurológicas como acidente vascular encefálico isquêmico, demência multienfartos, lesão craniana, lesão da medula vertebral, doença de 5 Alzheimer (AD), doença de Parkinson; doenças neoplásicas incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, pulmonar, de mama, pancreático, renal), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico) e câncer da tireóide, de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células), fígado, mama, ovário e cólon, neurofibromatose, síndrome mielo- 10 displásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crônica, e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), aterosclerose, lesão por reperfusão; inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, doença 15 renal policística (PKD), artrite e doenças e condições auto-imunes, osteoar- trite, endometriose, cicatrização, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino (IBD); doenças por imu-nodeficiência, rejeição aguda a transplantes, doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo nefropatia diabética, nefroes- 20 clerose, glomerulonefrite, hiperplasia prostática; distúrbios metabólicos, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, Helicobacter pylori e vírus Influenza, febre, sépsis; doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS); doenças genéticas do desenvolvimento, tais como síndrome de Noonan, síndrome de 25 Costello (síndrome fasciocutâneo-esquelética), síndrome do leopardo, síndrome cardiofasciocutânea (CFC) e anormalidades da síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, cutâneas, capilares e endócrinas.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem 30 ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por c-Raf-1 selecionada do grupo que consiste em carcinoma cólon-retal, ovariano, pulmonar e carcinoma de célula renal, leucemia mielóide aguda, síndromes mielodisplásicas, angiogênese tumoral, e tumores neuroendócrinos, tais como câncer medular da tireoide, carcinói- de, câncer de pulmão de pequenas células e feocromocitoma.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem 5 ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms selecionada do grupo que consiste em distúrbios imunes, incluindo artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), granulomatose de Wegener e rejeição de transplantes, doenças inflamatórias, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfise- 10 ma e aterosclerose, distúrbios metabólicos, incluindo resistência à insulina, hiperglicemia e lipólise, distúrbios da estrutura ou mineralização óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fratura, hipercalcemia e metástases ósseas, doenças renais, incluindo nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, ne- frite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações e hipertrofia 15 renais associadas ao diabetes e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica (CML), câncer de mama e câncer de ovário.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma 20 doença ou condição mediada por Jnk selecionada do grupo que consiste em doenças metabólicas, incluindo diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome metabólica, obesidade e esteatose hepática; doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, isquemia (por exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática), lesão por reperfusão, hipertrofia cardíaca; doen- 25 ças renais, tais como insuficiência renal crônica; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo hipóxia induzida por quimioterapia, tumores de próstata, leucemia mielóide e cânceres do fígado, dos ossos, da pele, do cérebro, do pâncreas, do pulmão, de mama, do cólon, da próstata e do ovário; rejeição de transplantes; dor de origem neuropática ou inflamató- 30 ria, incluindo dor aguda e crônica; doenças inflamatórias e auto-imunes, incluindo degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus erite- Ml;11matoso sistêmico, síndrome de Sjogren, psoriase, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave e esclerose múltipla, e inflamação em outros órgãos, incluindo inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças inflamatórias das vias aéreas, tais 5 como asma, alergia, bronquite, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças neurológicas, tais como acidente vascular encefálico, isquemia cerebrovascular, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, demência, coréia senil, trauma cefálico e da medula vertebral e doença de Huntington.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podemser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Jnk1 selecionada do grupo que consiste em diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome metabólica, obesidade e esteatose hepática.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podemser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Jnk2, por exemplo, aterosclerose.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma20 doença ou condição mediada por Jnk3 selecionada do grupo que consiste em doenças inflamatórias, incluindo doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide, síndrome inflamatória do intestino, doença de Crohn, lúpus eri- tematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, psoriase e esclerose múltipla, doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como asma, alergia, fibrose pulmo-25 nar, e doença pulmonar obstrutiva crónica, e inflamação em outros órgãos, tais como inflamação do SNC, pancreatite, nefrite e hepatite; doenças neurológicas, tais como acidente vascular encefálico, isquemia cerebrovascular e doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington; e doenças neoplásicas, tais como tumo- 30 res de próstata e leucemia mielóide.
Em um aspecto relacionado, os compostos de Fórmula III podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo tumores de mastócitos, câncer de pulmão de pequenas células, câncer testicular, tumores estromais gastrintestinais (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma cólon-retal, carcinoma in situ, neoplasia de célula de Schwann associada à neurofibro- matose, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crônica, mastocitose, melanoma e tumores caninos de mastócitos, e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome inflamatória do intestino, rejeição de transplantes e hipereosinofilia. Aspectos e modalidades adicionais ficarão evidentes a partir da Descrição Detalhada e das reivindicações a seguir.Descrição Detalhada das Modalidades PreferidasComo aqui utilizadas, as seguintes definições se aplicam, a menos que indicado claramente de forma diferente:“Halogênio” refere-se a todos os halogênios, ou seja, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) ou iodo (I),“Hidroxila” ou “hidróxi” refere-se ao grupo -OH.“Tiol” refere-se ao grupo -SH.“Alquila inferior”, isoladamente ou em combinação, significa um radical derivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia linear ou alquila ramificada. O grupo alquila de cadeia linear ou ramificada é anexado em qualquer ponto disponível para a produção de um composto estável. Em muitas modalidades, uma alquila inferior é um grupo alquila linear ou ramificado que contém de 1-6, 1-4 ou 1-2 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, tsopropila, butila, t-butila e similares. Um “alquila inferior substituída” representa alquila inferior que é independentemente substituída, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1,2, 3, 4 ou 5, também 1,2 ou 3 substituintes, anexados em qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN,-C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2,-NHC(S)NH2I -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR°, -SR°, -OC(O)R°, -OC(S)R°,-C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)NHR°,C(S)NHR , -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHR°, -S(O)2NROR°, C(NH)NHR°, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(O)R°, NR°C(S)R°, -NHS(O)2R°, -NROS(O)2R°, -NHC(O)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRÜC(O)NH2, -NRUC(S)NH2,-NHC(O)NR°R°, -NHC(S)NR°R°,-NHS(O)2NHR°, -NROS(O)2NH2,-NROS(O)2NR°R°, -NHRO, -NR°R°, --NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR ,-NR°C(O)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°,-NROS(O)2NR°, -NHS(O)2NROR°,le, -Rf e -R9. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos dessas substituições, por exemplo, como aqui indicadas, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula III, a- nexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" representa um grupo alquila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, tais como per- fluoralquila, em que, de preferência, o alquila inferior é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1,2 ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que as substituições sejam anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, quando alquila opcionalmente substituída for um grupo R de uma porção, por exemplo, -OR (por exemplo, alcóxi), -SR (por exemplo, tioalquil), -NHR (por exemplo, alquilamino), - C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo alquila R será tal que a substituição do carbono de alquila ligada a qualquer um de O, S ou N da porção (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) exclui substituintes que resultem em qualquer um de O, S ou N do substituinte (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) sendo ligado ao carbono da alquila ligada a qualquer um de O, S ou N da porção. "C2-6 alquila" representa alquila inferior contendo 2-6 átomos de carbono. Uma "C2-6 alquila substituída" representa alquila inferior opcionalmente substituída contendo 2-6 átomos de carbono. Uma "metila substituída" representa metila que é independentemente substituído, a menos que indicado de forma diferente, com 1, 2 ou 3 substituintes, em que os substituintes são selecionados da mesma forma que para alquila inferior opcionalmente substituída."Ci-3 alquileno" refere-se a um radical divalente derivado de al- cano contendo 1-3 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, do qual são retirados dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbono diferentes. Cvs alquileno inclui metileno -CH2-, eti- leno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2- e isopropileno -CH(CH3)CH2- ou - CH2CH(CH3)-. C-I-3 alquileno substituído por um ou mais substituintes indica Cv3 alquileno que é independentemente substituído por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, como indicado, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável."Alquenila inferior", isoladamente ou em combinação, significa um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) e pelo menos uma, de preferência, 1 - 3, mais preferivelmente 1-2, principalmente uma ligação dupla carbono a carbono. Ligações duplas carbono a carbono podem estar contidas dentro de uma porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquenila inferior incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila e similares. Uma "alquenila inferior substituída" representa alquenila inferior que é independentemente substituído, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR°, -SR°, - OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, - S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHRO, - S(O)2NRORO, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, -NHC(O)R°, -NHC(S)R°, - NR°C(O)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(O)2R0, -NR°S(O)2R°, -NHC(O)NHR°, - NHC(S)NHR°, -NR°C(O)NH2, -NROC(S)NH2, -NR°C(O)NHR°,NR°C(S)NHR°, -NHC(O)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(O)NR°R°, - NR°C(S)NR°R°, -NHS(O)2NHRO, -NR°S(O)2NH2I -NROS(O)2NR°, - NHS(O)2NR°R°, -NR°S(O)2NROR°, -NHR0, -NR°R°, -Re, -Rf e -R9. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos dessas substituições, por e- xemplo, como aqui indicadas, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula III, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável. Por exemplo, "alquenila inferior substituída por flúor" representa um grupo alquenila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, em que, de preferência, o alquenila inferior é substituído por 1,2,3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1,2 ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que as substituições sejam anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, a substituição de grupos alquenila é tal que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- ou N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) não sejam ligados a um carbono do alqueno deste. Além disso, quando alquenila for um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção, por exemplo, -OR, -NHR, -C(O)R e similares, a substituição da porção será tal que qualquer um de -C(O)-, -C(S)-, - S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- ou N deste (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) não estará ligado a um carbono do alqueno do substituinte alquenila ou grupo R. Além disso, quando alquenila for um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção, por exemplo, -OR, -NHR, - C(O)NHR e similares, a substituição do grupo alquenila R será tal que a substituição do carbono do alquenila ligado a qualquer um de O, S ou N da porção (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) excluirá substituintes que resultem em qualquer um de O, S ou N do substituinte (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) sendo ligado ao carbono do alquenila ligado a qualquer um de O, S ou N da porção. Um "carbono do al-quenila" refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquenila, saturado ou parte da ligação dupla carbono a carbono. Um "carbono do alqueno" refere-se a um carbono dentro de um grupo alquenila que é parte de uma ligação dupla carbono a carbono."Alquinila inferior", isoladamente ou em combinação, significa um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a me- nos que especificamente definido) contendo pelo menos uma, de preferência, uma, ligação tripla carbono a carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila e similares. Uma "alquinila inferior substituído" representa alquinila inferior que é independentemente substituído, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1,2,3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2J -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2I -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR°, -SR°, -OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHR°, -S(O)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, -NHC(O)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(O)R°, -NR°C(S)R°,-NHS(O)2R°, -NROS(O)2R°, -NHC(O)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NROC(O)NH2, -NR°C(S)NH2I -NR°C(O)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(O)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(O)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(O)2NHR°, -NR°S(O)2NH2, -NROS(O)2NHR°, -NHS(O)2NROR°, -NROS(O)2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Rd, -Re e -R9. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos dessas substituições, por exemplo, como aqui indicadas, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula III, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável. Por exemplo, "alquinila inferior substituída por flúor" representa um grupo alquinila inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que, de preferência, o alquinila inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que as substituições sejam anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, a substituição de grupos alquinila são de tal forma que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, - S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- ou N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) não estão ligados a um carbono do alquino deste. Além disso, quando alquinila for um substituinte de outra porção ou de um grupo R de uma porção, por exemplo, -OR, -NHR, -C(O)R, e similares, a substituição da porção será tal que qualquer um de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- ou N destes (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) não estará ligado a um carbono do alquino do substituinte de alquinila ou do grupo R. Além disso, quando alquinila for um substituinte de outra porção ou de um grupo R de uma porção, por exemplo, -OR, -NHR, -C(O)NHR, e similares, a substituição da alquinila R grupo será tal que a substituição do carbono da alquinila ligado a qualquer um de O, S ou N da porção (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) excluirá substituintes que resultem em qualquer um de O, S ou N do substituinte (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) sendo ligado ao carbono do alquinila ligada a qualquer um de O, S ou N da porção. Um "carbono da alquinila" refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquinila, saturado ou parte de uma ligação tripla carbono a carbono. Um "carbono de alquino" refere-se a um carbono dentro de um grupo alquinila que é parte de uma ligação tripla carbono a carbono."Cicloalquila" refere-se um sistema em anel de carbono não a- romático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado, de 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros do anel por anel, por e- xemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, adamantila e similares. Uma "cicloalquila substituída" é uma cicloalquila que é independentemente substituída, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1,2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, - NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR°, -SR°, - OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, - S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHRO, - S(O)2NROR°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, NHC(O)R°, -NHC(S)R°, - NR°C(O)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(O)2R°, -NR°S(O)2R°, -NHC(O)NHR°, - NHC(S)NHR°, -NR°C(O)NH2I -NROC(S)NH2, -NR°C(O)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(O)NR°R°, NHC(S)NR°R°, -NR°C(O)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(O)2NHR°, -NR°S(O)2NH2I -NROS(O)2NHR°, -NHS(O)2NROR°, -NROS(O)2NR°R°, -NHR0, - NR°R°, -Rd, -Rc, -Rf e -R9. "Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não aromático saturado ou insaturado que possui de 5 a 10 átomos, em que de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, SouN, e são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarila de 5-6 membros do anel. Heterocicloalquila também visa a incluir S ou N oxidado, por exemplo, sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio terciário do anel. Heterocicloalquila também visa a incluir compostos em que um carbono do anel pode ser substituído por oxo, ou seja, o carbono do anel é um grupo carbonila, por exemplo, lactonas e lactamas. O ponto de adesão do anel heterocicloalquila é em um átomo de carbono ou nitrogênio, de tal forma que seja mantido um anel estável. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, sem limitação, morfolino, tetrahidrofuranila, diidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolido- nila, piperazinila, diidrobenzofurila e diidroindolila. Uma "heterocicloalquila substituída" é uma heterocicloalquila que é independentemente substituída,a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2I -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR°, -SR°, -OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHR°, -S(O)2NR°R°,-C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, -NHC(O)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(O)R°, N- R°C(S)R°, NHS(O)2R°, -NROS(O)2R°, -NHC(O)NHR°, -NROC(O)NH2, -NHC(O)NR°R°, -NHS(O)2NHR°,-NROS(O)2NR°R°, -NHR0, -NR°R°, -Rd, -Re, -Rf e -R9."Arila", isoladamente ou em combinação, refere-se a um sistema em anel monocíclico ou bicíclico que contém hidrocarbonetos aromáticos, tais como fenila ou naftila, que pode ser opcionalmente fundido com uma cicloalquila com, de preferência, 5-7, mais preferivelmente 5-6, membros do anel. Um "arila substituída" é um arila que é independentemente substituída, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2J -OR°, -SR°, -OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, -C(S)OR°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(O)2NHR°,-C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, -NHC(O)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(S)R°, NHS(O)2R°, -NROS(O)2R°, -NHC(O)NHR°, -NROC(O)NH2, -NHC(O)NR°R°, -NHS(O)2NHR°,-NROS(O)2NR°R°, -NHRO, -NR°R°, -Rd, -Re, -Rf e -R9."Heteroarila", isoladamente ou em combinação, refere-se a uma estrutura em anel monocíclico aromático que contém 5 ou 6 átomos no anel, ou um grupo aromático bicíclico que possui de 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, de preferência, 1-4, mais preferivelmente, 1-3, ainda mais preferivelmente, 1-2, heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, S, e N. Heteroarila também visa a incluir S ou N oxidado, por exemplo, sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio terciário do anel. Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de adesão da estrutura heteroarila em anel, de tal forma que seja produzido um composto estável. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridinila, piridazinila, pirazinila, quinaoxalila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, índolila, qui- nolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, tiazolila, furanila, benzofuri- la e indolila. "Heteroarila contendo nitrogênio" refere-se a uma heteroarila em que qualquer heteroátomo é N. Uma "heteroarila substituída" é uma heteroarila que é independentemente substituída, a menos que indicado de forma diferente, por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também, 1, 2 ou 3, substituintes, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -OR°, -SR°, -OC(O)R°, -OC(S)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)OR°, - C(S)OR", -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)NHR°, -C(S)NHR°, -C(O)NR°R°, - C(S)NR°R°, -S(O)2NHR°, -S(O)2NROR°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPRC, - NHC(O)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(O)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(O)2R°, -NROS(O)2R°, -NHC(O)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(O)NH2I -NR°C(S)NH2J - NR°C(O)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(O)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, N- R°C(O)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(O)2NHR°, -NR°S(O)2NH2, -NROS(O)2NHR°, -NHS(O)2NROR°, -NROS(O)2NR°R°, -NHR0, -NR°R°, -Rd, -Re, -Rf e -R9.As variáveis R°, Rp, Rc, Rd, Re, Rf e R9 usadas na descrição de substituintes opcionais para alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são definidas da seguinte forma:cada R°, Rp e Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em Rd, Re, Rf e R9, ou Rp e Rc se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila de 5-7 membros ou a heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3, substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORU, -SRU, -NHRU, -NRURU, - Rx e -Ry;cada Rd é independentemente alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, - SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, - S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, N- RkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, - NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk,-NHRk,-NRkRk,-R'e-Rj;cada Re é independentemente alquenila inferior, em que alquenila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2I -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, - SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, - S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, N- RkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, - NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh e -Rj;cada Rf é independentemente alquinila inferior, em que alquinila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2I -C(NH)NH2, -ORk, - SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, - S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, N- RkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, - NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh e -Rj; cada R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, de preferência, 1,2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2I -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk,-C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NHC(O)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Rj e -Rj;em que Rk, Rm, e Rn em cada ocorrência são selecionados independentemente do grupo que consiste em Rh, R' e Rj, ou Rm e Rn combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila de 5-7 membros ou a heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORU, -SRU, -NHRU, -NRURU, -Rx e -Ry;em que cada Rh é independentemente alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1,2, 3, 4 ou 5, também 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2I -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2I -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRl, -NHC(O)Rr, NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC(O)NHRr, NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, NR- rC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS (O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -R', e -R’; em que cada R' é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquenila inferior e alquinila inferior, em que alquenila inferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1,2,3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2I -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C (O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRSR‘, NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr,-NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr,-NRrS(O)2NRrRr, NHRr, -NRrRre-R';em que cada R* é selecionado independentemente do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2I -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2I -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRl, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr,-NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, cicloalqui- lamino e -Rx;em que cada R-, Rs e R‘ em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, C3.6 alquenila, C3.6 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono do alquila inferior ligado a qualquer um de O, S ou N de -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr ou -NRrRr seja selecionada do grupo que consiste em flúor e -Ry, e em que C3-e alquenila ou C3-6 alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligada a qualquer um de O, S ou N, de -ORr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(O)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC(O)NHRr, -NRrC(s)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr,-NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr,-NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr ou -NRrRr seja selecionada do grupo que consiste em flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e -Ry, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcio nalmente substituídas por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, ou Rs e Ff combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila de 5-7 membros ou a heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, - OH, -NH2, ORU, -SRU, -NHRU,-NRURU, -RX e -Ry;em que cada Ru é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, C3.6 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono do alquila inferior ligado ao O de -ORU, S de -SRU ou N de -NHRU seja flúor ou -Ry, e em que C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituída por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de C3-6 alquenila ou C3.6 alquinila ligada ao O de -ORU, S de -SRU, ou N de - NHRU seja flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou -Ry, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, - NH2, -NO2J -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;em que cada Rx é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, e em que alquenila inferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, de preferência, 1,2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;em que cada Ry é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferior opcionalmente substituída, C2.6 alquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída ou alquinila inferior opcionalmente substituída são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, - NR1aS(O)2NR1aR1, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -R1b, e todas as ocorrências de cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituída contendo nitrogênio são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituída por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, desde que, no entanto, hidrogênio não esteja ligado a qualquer um de C(S), C(O), S(O), ou S(O)2 de -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, ou -S(O)2R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -R1b, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligada ao O, S ou N de -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aG(S)NR1aR1a ou -NR1aS(O)2 NR1aR1a seja flúor ou -R1b, e em que -R1b é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferior opcionalmente substituída, C2.6 alquila opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída ou alquinila inferior opcionalmente substituída são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -CN, - OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, - C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, - S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1,2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, - NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b, e todas as ocorrências de cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-7 membros opcio nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroarila de 5 ou 7 membros opcionalmente substituído contendo nitrogênio são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1,2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, - NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, desde que, no entanto, hidrogênio não esteja ligado a qualquer um de C(S), C(O), S(O), ou S(O)2 de - C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a ou -S(O)2R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1,2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al-quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -R1b, desde que, no entanto, qualquer substituição do carbono de alquila ligada ao O, S, ou N de -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, ou -NR1aS(O)2R1a seja flúor ou -R1b, e em que -R1b é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1,2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino."Alcóxi inferior" representa o grupo -ORZ, em que Rz é alquila inferior. "Alcóxi inferior substituído" representa alcóxi inferior em que Rz é alquila inferior substituída por um ou mais substituintes como aqui indicados, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula III, incluindo descrições de cicloalquila substituída, cicloheteroalquila, arila e heteroarila, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável. De preferência, a substituição de alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" representa alcóxi inferior em que a alquila inferior é substituída por um ou mais átomos de flúor, em que, de preferência, o alcóxi inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que substituições no alcóxi sejam anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, a substituição de alcóxi é tal que O, S ou N (exceto quando N for um átomo do anel hete-roarila) não esteja ligado ao carbono do alquila ligado ao O de alcóxi. Além disso, quando alcóxi for descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi não estará ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um O, S ou N da outra porção (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila), ou a um carbono do alqueno ou alquino da outra porção."Alquiltio inferior" representa o grupo -SRaa, em que Raa é alquila inferior. "Alquiltio inferior substituído" representa alquiltio inferior em que Raa é alquila inferior substituída por um ou mais substituintes como aqui indicados, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula III, incluindo descrições de cicloalquila substituída, cicloheteroalquila, arila e heteroarila, anexados a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável. De preferência, a substituição de alquiltio inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alquiltio inferior substituído por flúor" representa alquiltio inferior em que a alquila inferior é substituída por um ou mais átomos de flúor, em que, de preferência, o alquiltio inferior é substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que as substituições no alquiltio sejam anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, a substituição de alquiltio é tal que O, S ou N (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) não esteja ligado ao carbono do alquila ligado ao S de alquiltio. Além disso, quando alquiltio for descrito como um substituinte de outra porção, o enxofre do alquiltio não estará ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto quando N for um átomo do anel heteroarila) ou a um carbono do alqueno ou alquino da outra porção."Amino" ou "amina" representa o grupo -NH2. "Monoalquilamino" representa o grupo -NHRbb, em que Rbb é alquila inferior. "Dialquilamino" representa o grupo NRbbRcc, em que Rbb e Rcc são independentemente alquila inferior. "Cicloalquilamino" representa o grupo -NRddRee, em que Rdd e Ree combinam com o nitrogênio para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros, em que a heterocicloalquila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, por exemplo, O, N ou S, e também pode ainda ser substituído por alquila inferior. Exemplos de heterocicloalquila de 5-7 membros incluem, sem limitação, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolino e tio- morfolino. Entende-se que, quando monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino são substituintes em outras porções que estão anexadas a qualquer átomo disponível para a produção de um composto estável, o nitrogênio de monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino como substituintes não está ligado a um átomo de carbono que está ligado a um O, S ou N da outra porção.
Um "grupo de proteção de nitrogênio" é um grupo químico ligado de forma covalente a um átomo de nitrogênio de um composto que é usado para proteger o nitrogênio da reação durante uma etapa sintética. O grupo de proteção de nitrogênio pode ser adicionado a um composto e removido em uma etapa subsequente por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Grupos de proteção de nitrogênio incluem, sem limitação, carbamates, amidas, derivados de N-sulfonila, grupos de fórmula -C(O)OR, em que R é, por exemplo, metila, etila, t-butil, benzila, feniletila, CH2=CHCH2-, e similares, grupos da fórmula -C(O)R’, em que R’ é, por exemplo, metila, fenil, trifluormetil, e similares, grupos da fórmula -SO2R", em que R" é, por exemplo, tolila, fenila, trifluormetila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila, 2,3,6-trimetil- 4-metoxifenil, e similares, e grupos contendo silanila, tais como 2- trimetilsililetoximetila, t-butildimetilsilila, triisopropilsilila, e similares. Outros grupos de proteção de nitrogênio adequados podem ser encontrados em textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Como aqui usado, o termo "composição" refere-se a uma formulação adequada pra administração a um indivíduo animal desejado para fins terapêuticos que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material indicado não possui propriedades que fariam com que um profissional médico ou veterinário razoavelmente prudente evitasse a administração do material a um indivíduo, considerando-se a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva via de administração. Por exemplo, comumente é necessário que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para substâncias injetáveis.
No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou a quantidade de material sejam eficazes para evitar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, e/ou para prolongar a sobrevida do indivíduo que está sendo tratado.
Como aqui usado, o termo "modulação" ou "modular" refere-se a um efeito de alteração de uma atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada a uma biomolécula em particular, por exemplo, uma proteína-quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula em particular modula a atividade daquela biomolécula, por e- xemplo, uma enzima, aumentando (por exemplo, agonista, ativadora), ou diminuindo (por exemplo, antagonista, inibidora) a atividade da biomolécula, por exemplo, uma enzima. Tal atividade é tipicamente indicada em termos de uma concentração inibidora (IC50) ou concentração excitadora (EC5o) do composto para um inibidor ou ativador, respectivamente, com relação, por exemplo, a uma enzima.
No contexto do uso, teste ou rastreamento de compostos que são ou que podem ser moduladores, o termo "contato" significa que o com- posto(s) é colocado em uma proximidade suficiente em relação a uma molé- cuia, complexo, célula, tecido, organismo ou outro material especificado em particular que potencializa a ocorrência de interações de ligação e/ou uma reação química entre o composto e outro material especificado.
A presente invenção está relacionada a compostos de Fórmula III e todas as fórmulas subgenéricas desta, incluindo compostos de Fórmula llla-m, e todas as fórmulas subgenéricas desta, incluindo todos os sais, pró- fármacos, tautômeros e isômeros, que sejam moduladores de proteína- quinases, por exemplo, sem limitação, os compostos são moduladores de pelo menos uma das quinases selecionadas do grupo que consiste em B- Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, e quaisquer mutações dessas quinases, e o uso de tais compostos no tratamento de doenças ou condições. II. Alvos de quinase e indicações da invenção
As proteína-quinases desempenham papéis fundamentais na propagação de sinais bioquímicos em diversas vias biológicas. Foram descritas mais de 500 quinases, e quinases específicas foram envolvidas em uma ampla gama de doenças ou condições, incluindo, por exemplo, sem limitação, cânceres, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, doenças neurológicas e outras doenças e condições. Como tal, as quinases representam pontos de controle importantes para intervenções terapêuticas com pequenas moléculas. As proteína-quinases-alvo específicas contempladas pela presente invenção são as seguintes:B-Raf: Quinase-alvo B-Raf (ou seja, homólogo B1 do oncogene do sarcoma viral murídeo v-raf) é uma serina/treonina quinase (STK) de 84,4 kDa codificada pelo cromossomo 7q34 (símbolo: BRAF). A proteína madura compreende domínios RBD (ou seja, domínio de ligação Ras), Cl (ou seja, região conservada 1 de proteína-quinase C) e STK (ou seja, serina/treonina quinase). Quinase-alvo B-Raf inclui todas as mutações de B-Raf, por exemplo, mutante Val<600> a Glu<600> (V600E).
As indicações para modulação da atividade de B-Raf, incluindo atividade de B-Raf V600E, para o tratamento de estados patológicos incluem, sem limitação, doenças neurológicas, tais como acidente vascular encefálico isquêmico, demência multienfartos, lesão craniana, lesão da medula vertebral, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson; doenças neoplá- sicas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, pulmonar, de mama, pancreático, renal), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico) e câncer da tireoide, de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células), fígado, mama, ovário e cólon, neurofibroma- tose, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crônica, e enxaqueca; doenças cardiovasculares incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), aterosclerose, lesão por reperfusão; inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, doença renal policística (PKD), artrite e doenças e condições auto- imunes, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino (IBD); doenças por imunodeficiência, rejeição aguda a transplantes, doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo nefropatia diabética, nefroesclerose, glomerulonefrite, hiperplasia prostática; distúrbios metabólicos, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, Helicobacter p- ylori e vírus Influenza, febre, sépsis; doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e síndrome de angústia respiratória a- guda (ARDS); doenças genéticas do desenvolvimento, tais como síndrome de Noonan, síndrome de Costello (síndrome fasciocutâneo-esquelética), síndrome do leopardo, síndrome cardiofasciocutânea (CFC) e anormalidades da síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, cutâneas, capilares e endócrinas.c-Raf-1: Quinase-alvo c-Raf-1 (ou seja, homólogo 1 do oncogene do sarcoma viral murídeo v-raf) é uma STK de 73,0 kDa codificada pelo cromossomo 3p25 (símbolo: RAF1). c-Raf 1 pode ser direcionada às mito- côndrias por BCL2 (ou seja, oncogene 2 de leucemia de célula B), que é um regulador da morte celular apoptótica. c-Raf-1 ativa melhora a resistência mediada por BCL2 à apoptose, e c-Raf-1 fosforila BAD (ou seja, proteína de ligação de BCL2). c-Raf-1 está envolvida em carcinomas, incluindo carcinoma cólon-retal, ovariano, pulmonar e carcinoma de célula renal. C-Raf 1 também está envolvida como um mediador importante da angiogênese tumoral (Hood et al., 2002, Science 296, 2,404). Inibidores da C-Raf-1 também podem ser úteis para o tratamento de leucemia mielóide aguda e síndromes mielodisplásicas (Crump, Curr. Pharm. Des. 2002, 8(25): 22.438). Ativadores de Raf-1 podem ser úteis como tratamento para tumores neuroendócrinos, tais como câncer medular da tireóide, carcinóide, câncer de pulmão de pequenas células e feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et a!., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).Fms: Quinase-alvo Fms (ou seja, sarcoma felino de McDonough) é um membro da família de genes originalmente isolados da cepa Susan McDonough de vírus do sarcoma felino. Fms é uma tirosina-quinase trans- membrana de 108,0 kDa codificada pelo cromossomo 5q33.2-q33.3 (símbolo: CSF1R). A estrutura da Fms receptora transmembrana compreende dois domínios \g-like, um domínio lgC2-//7ce, dois domínios \g-like adicionais, um domínio TM e o domínio TK.A presença de c-fms foi associada a diversos tipos diferentes de doenças. Fms foi associada a distúrbios imunes, incluindo artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), granulomatose de Wegener e rejeição dé transplantes, doenças inflamatórias, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema e aterosclerose, distúrbios metabólicos, incluindo resistência à insulina, hiperglicemia e lipólise, distúrbios da estrutura ou mineralização óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fratura, hiper- calcemia e metástases ósseas, doenças renais, incluindo nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes, e hipertrofia e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica (C- ML), câncer de mama e câncer de ovário.Jnk1: Jnk1-alvo (ou seja, c-Jun quinase 1) é uma serina/treonina quinase de 48,3 kDa codificada pelo cromossomo 10g11.22 (símbolo: MAPK8), também conhecida como proteína-quinase 8 ativada por mitógeno. Jnk1 é uma proteína-quinase ativada por mitógeno (ou seja, MAPK) que forma uma família de serina-treonina proteína-quinases que têm participação em um sistema de sinalização importante pelo qual as células transmitem estímulos extracélulares em respostas intracelulares. Jnk1 está envolvida no diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome metabólica, obesidade e es- teatose hepática.Jnk2: Quinase-alvo Jnk2 (ou seja, c-Jun quinase 2) é uma serina/treonina quinase de 48,1 kDa codificada pelo cromossomo 5q35 (símbolo: MAPK9). Jnk2 está envolvida na aterosclerose.Jnk3: Quinase-alvo Jnk3 (ou seja, c-Jun quinase 3) é uma serina/treonina quinase de 52,6 kDa codificada pelo cromossomo 4g21-q22 (símbolo: MAPK10). Inibidores de Jnk3 são substâncias terapêuticas potenciais para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo doenças auto- imunes, tais como artrite reumatóide, síndrome inflamatória do intestino, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjõgren, psoríase e esclerose múltipla, doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como asma, alergia, fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva crônica, e inflamação em outros órgãos, tais como inflamação do SNC, pancreatite, nefrite e hepatite; doenças neurológicas, tais como acidente vascular encefálico, isquemia cerebrovascular e doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington; e doenças neoplási- cas, tais como tumores de próstata e leucemia mielóide.Kit: Quinase-alvo Kit (ou seja, oncogene do sarcoma viral felino de Hardy-Zuckerman 4) é uma tirosina-quinase transmembrana de 109,9 kDa codificada pelo cromossomo 4q12 (símbolo: KIT). Proteína tirosina- quinases receptoras (RPTKs) regulam cascatas de transdução de sinal fundamentais que controlam o crescimento e a proliferação celulares. A Kit receptora do fator de célula-tronco (SCF) é uma RPTK transmembrana do tipo III que inclui cinco domínios extracelulares de imunoglobulina (IG), um único domínio transmembrana e um domínio citoplasmático de divisão de quinase separados por um segmento de inserção de quinase. Kit tem um papel im-portante no desenvolvimento de melanócitos, mastócitos, células germinati- vas e hematopoiéticas.
A expressão e/ou ativação aberrante de Kit foi envolvida em di- versos estados patológicos. Kit foi associada a tumores de mastócitos, cân-cer de pulmão de pequenas células, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carci-nomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma cólon-retal, carcinoma in situ, neoplasia de célula de Schwann associada à neurofibromatose, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfoci- tica aguda, leucemia mielógena crônica, mastocitose, melanoma e tumores caninos de mastócitos, e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reu- matóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome inflamatória do intestino, rejeição de transplantes e hipereosinofilia.
III. Ensaios de atividade de quinase
Podem ser utilizados diversos ensaios da atividade de quinase para a pesquisa de moduladores ativos e/ou para determinação da especificidade de um modulador para uma quinase ou grupo de quinases em particular. Além dos ensaios mencionados nos Exemplos abaixo, aqueles versados na técnica terão conhecimento de outros ensaios que podem ser utilizados, e poderão modificar um ensaio para uma aplicação específica. Por e- xemplo, vários trabalhos em relação às quinases descrevem ensaios que podem ser utilizados. Quando testados quanto à atividade de quinase, com-postos preferidos da presente invenção (ou seja, compostos de Fórmula III) terão uma IC50 ou EC50 de menos de 10 μM, também menos de 1 pM, também menos de 100 nM, também menos de 10 nM ou menos de 1 nM.
IV. Técnicas sintéticas orgânicas
Existe uma ampla gama de técnicas sintéticas orgânicas na técnica para a preparação de compostos de Fórmula III. Muitos desses métodos sintéticos orgânicos são descritos detalhadamente em fontes de referência-padrão utilizadas por aqueles versados na técnica. Um exemplo dessas referências é "Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure", Nova York, McGraw Hill, março de 1994.
V. Formas ou derivados de compostos alternativos
Os compostos aqui contemplados são descritos com referência tanto às fórmulas genéricas quanto aos compostos específicos. Além disso, os compostos da invenção podem existir em diversas formas ou derivados diferentes, todos dentro do escopo da presente invenção. Esses incluem, por exemplo, tautômeros, estereoisômeros, misturas racêmicas, isômeros regionais, sais, pró-fármacos (por exemplo, ésteres de ácido carboxílico), formas solvatadas, diferentes formas de cristal ou polimorfos e metabolitos ativos.(a) Tautômeros, estereoisômeros, isômeros regionais e formas solvatadas
Entende-se que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Nesses casos, as fórmulas aqui fornecidas revelam expressamente apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve-se entender, portanto, que as fórmulas aqui fornecidas visam a representar qualquer forma tautomérica dos compostos revelados e não devem ser limitadas simplesmente à forma tautomérica específica revelada pelos desenhos das fórmulas.
Do mesmo modo, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem existir como estereoisômeros, ou seja, possuindo a mesma conectividade atômica de átomos ligados de forma covalente, embora diferindo na orientação espacial dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser estereoisômeros ópticos que contêm um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros). Dessa forma, tais compostos podem estar presentes como estereoisômeros únicos (ou seja, essencial-mente livres de outros estereoisômeros), racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos, por exemplo, orientação cis ou trans de substituintes em carbonos adjacentes de uma ligação dupla. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e misturas destes são englobados no escopo da presente invenção. A menos que especificado de forma diferente, todas essas formas estereoisoméricas estão incluídas dentro das fórmulas aqui fornecidas.
Em algumas modalidades, um composto quiral da presente invenção está em uma forma que contém pelo menos 80% de um isômero único (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico ("d.e.")), ou pelo menos 85% (70% de e.e. ou d.e.), 90% (80% de e.e. ou d.e.), 95% (90% de e.e. ou d.e.), 97,5% (95% de e.e. ou d.e.) ou 99% (98% de e.e. ou d.e.). Como geralmente entendido por aqueles versados na técnica, um composto opticamente puro que possui um centro quiral é aquele que consiste essencialmente em um dos dois enantiômeros possíveis (ou seja, é enantiomericamente puro), e um composto opticamente puro que possui mais de um centro quiral é aquele que é tanto diastereomericamente puro quanto enantiomericamente puro. Em algumas modalidades, o composto está presente em forma opticamente pura.
Para compostos nos quais a síntese envolve a adição de um único grupo em uma ligação dupla, particularmente uma ligação dupla carbono-carbono, a adição pode ocorrer em um dos átomos ligados à ligação dupla. Para tais compostos, a presente invenção inclui ambos esses isôme- ros regionais.
Adicionalmente, as fórmulas visam a englobar formas solvatadas e não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, as estruturas indicadas incluem formas tanto hidratadas quanto não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado, por exemplo, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.(b) Pró-fármacos e metabolitos
Além das presentes fórmulas e compostos aqui descritos, a invenção também inclui pró-fármacos (geralmente pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabolitos ativos) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Pró-fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por dissolução, geram o composto ativo desejado. Pró- fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto ativo, mas pode apresentar uma ou mais propriedades vantajosas de manipulação, administração e/ou meta- bólicas. Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo; durante o metabolismo, o grupo éster é clivado para gerar o fármaco ativo. Além disso, alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para gerar o composto ativo, ou um composto que, mediante reação química adicional, gera o composto ativo.
Nesse contexto, um exemplo ou um pró-fármaco comum é uma alquil éster de um ácido carboxílico. Em relação aos compostos de Fórmula III, exemplos adicionais incluem, sem limitação, um derivado amida ou car- bamato no nitrogênio da posição 1 do núcleo de azaindol.
Como descrito em "The Practice of Medicinal Chemistry", Capítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), os pró- fármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos veículos. Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou que possuem baixa atividade, comparados com o composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos de proteção e é convertido em uma forma ativa por metabolismo ou dissolução. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade baixa aceitável. Tipicamente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólica que é de um dos seguintes tipos: Reações oxidativas: reações oxidativas são exemplificadas, sem limitação, por reações como oxidação de funcionalidades de álcool, carbonila e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicí- clicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais que contêm nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico e enxofre, N-desalquilação oxidati- va, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxidativa, além de outras reações oxidativas.
Reações redutoras: reações redutoras são exemplificadas, sem limitação, por reações como a redução de funcionalidades carbonila, redução de funcionalidades de álcool e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos funcionais que contêm nitrogênio, e outras reações de redução.
Reações sem alteração do estado de oxidação: reações sem alteração do estado de oxidação são exemplificadas, sem limitação, por reações como a hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono-nitrogénio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação de ligações múltiplas, novas ligações atômicas que resultam de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras reações como essas.Pró-fármacos veículo são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou a liberação localizada em um local (locais) de ação. Para um pró-fármaco veículo como esse, é desejável que a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte seja uma ligação covalente, que o pró-fármaco seja inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e que o pró-fármaco e qualquer porção de transporte liberada sejam toleravelmente atóxicos. Para pró- fármacos nos quais a porção de transporte se destine a aumentar captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável a utilização de uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas (veja, por exemplo, Cheng et a!., Publicação de Patente U.S. N9 20040077595, Pedido de Patente N9 10/656.838, aqui incorporados por referência). Esses pró-fármacos veículo são freqüentemente vantajosos para fármacos administrados por via oral. Pró-fármacos veículo, por exemplo, podem ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: capacidade de liofilização aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos, aumento da especificidade por local, toxicidade e reações adversas diminuídas e/ou aprimoramento da formulação do fármaco (por e- xemplo, estabilidade, hidrossolubilidade, supressão de uma propriedade or- ganoléptica ou psicoquímica indesejada). Por exemplo, capacidade de liofilização pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por e- xemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.Pró-fármacos podem evoluir da forma de pró-fármaco até a for- ma ativa em uma única etapa ou podem ter uma ou mais formas intermediá-rias que podem ter, elas próprias, atividade ou podem ser inativas.
Metabolites, por exemplo, metabolites ativos, se superpõem com pró-fármacos como descrito acima, por exemplo, pró-fármacos bioprecursores. Dessa forma, esses metabolitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que posteriormente são metabolizados em compostos farmacologicamente ativos que são derivados que resultam de processo metabólico no corpo de um indivíduo. Destes, metabolitos ativos são compostos derivados farmacologicamente ativos. Para pró-fármacos, o composto de pró-fármaco é geralmente inativo ou de atividade mais baixa do que o produto metabólico. Para metabolitos ativos, o composto de origem pode ser tanto um composto ativo quanto pode ser um pró-fármaco inativo.Pró-fármacos e metabolitos ativos podem ser identificados com a utilização de tecnologias de rotina conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem. 40: 2.011-2.016; Shan et a!., J. Pharm. Sei. 86: 756-757; Bagshawe, 1995, Drug. Dev. Res. 34: 220-230; Wermuth, supra.(c) Sais farmaceuticamente aceitáveis
Os compostos podem ser formulados ou estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis são atóxi- cos nas quantidades e concentrações nas quais são administrados. A preparação desses sais pode facilitar o uso farmacológico por alteração das características físicas de um composto, sem impedir que ele exerça seu efeito fisiológico. Alterações úteis nas propriedades físicas incluem a diminuição do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosa e o aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações maiores do fármaco.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida, tais como aqueles que contêm sulfato, cloreto, cloridrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanossulfonato, eta- nossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclohexilsulfamato e quinato. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclohexilsulfâmico, ácido fumárico e ácido quínico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básica, tais como aqueles que contêm benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenodiamina, meglumina, proca- ína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amónio, alquilamina e zinco, quando grupos funcionais ácidos, tais como ácido carboxílico ou fenol, estão presentes. Por exemplo, veja "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, página 1.457, 1995. Tais sais podem ser preparados com a utilização das bases apropriadas correspondentes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padronizadas. Por exemplo, a forma livre de base de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, por exemplo, uma solução aquosa ou alcoólica-aquosa contendo o ácido apropriado, e depois isolada por evaporação da solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado por reação da base e ácido livres em um solvente orgânico.
Dessa forma, por exemplo, se o composto em particular é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido maléico, ácido succíni- co, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila, por exemplo, ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, por e- xemplo, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, por exemplo, ácido ben- zóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, por exemplo, ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Do mesmo modo, se o composto em particular é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, por exemplo, uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como L-glicina, L-lisina e L-arginina, amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como hi- droxietilpirrolidina, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I incluem, sem limitação, os sais monossódicos e dipotássicos destes.
O sal farmaceuticamente aceitável dos diferentes compostos pode estar presente como um complexo. Exemplos de complexos incluem complexo de 8-cloroteofilina (análogo, por exemplo, ao complexo de dime- nhidrinato:difenhidramina 8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) e vários complexos de inclusão de ciclodextrina.
A menos que especificado de forma diferente, a especificação de um composto aqui apresentado inclui sais farmaceuticamente aceitáveis desse composto.(d) Formas polimórficas
No caso de agentes que são sólidos, é entendido por aqueles versados na técnica que os compostos e sais podem existir em diferentes formas cristais ou polimórficas, todas elas englobadas dentro do escopo da presente invenção e em fórmulas especificadas.
VI. Administração
Os métodos e compostos serão usados tipicamente em terapia para indivíduos humanos. No entanto, eles também podem ser usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros indivíduos animais. Nesse contexto, os termos "indivíduo", "indivíduo animal" e similares referem-se a vertebrados humanos e não humanos, por exemplo, mamíferos, por exemplo, primatas não humanos, animais de caça e comerciais, por exemplo, e- qüinos, bovinos, suínos, ovinos, roedores e animais de estimação, por e- xemplo, caninos e felinos.
Formas de dosagem adequadas, em parte, dependem do uso ou da via de administração, por exemplo, oral, transdérmica, transmucosa, por inalante ou por injeção (parenteral). Essas formas de dosagem devem permitir que o composto alcance as células-alvo. Outros fatores são bem- conhecidos na técnica, e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que fazem com que os efeitos do composto ou da composição sejam retardados. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em "The Science and Practice of Pharmacy", 21- edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (aqui incorporado por refe-rência).
Os compostos da presente invenção, ou seja, de Fórmula III, podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Veículos ou excipientes podem ser usados para a produção das composições. Os veículos ou excipientes podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, tais como lactose, glicose ou sacarose, ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, po- lietileno glicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. Exemplos de solventes fisiologicamente compatíveis incluem soluções estéreis de água para injeção (WFI), soro fisiológico e dextrose.
Os compostos podem ser administrados por diferentes vias, incluindo a via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, transmucosa, retal, transdérmica ou inalante. Prefere-se a administração oral. Para administração oral, por exemplo, os compostos podem ser formulados em formas convencionais de dosagem oral, por exemplo, cápsulas, comprimidos e preparações líquidas, tais como xaropes, elixires e gotas concentradas.
Para inalantes, os compostos da invenção podem ser formula- dos como pó seco ou uma solução, suspensão ou aerossol adequada. Pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na téc-nica. Por exemplo, pós podem incluir uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido, e soluções podem compreender propileno glicol, água estéril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, por exemplo, sais ácidos, alcalinos e de tampão. Essas soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação por meio de spray, bomba, atomizador ou nebuliza- dor, e similares. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteróides, por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, aceto- nida de triamcinolona, budesonida e furoato de mometasona; agonistas beta, tais como albuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratrópio ou tiotrópio; vasodilatadores, tais como trepros- tinal e iloprost; enzimas, por exemplo, DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, por exemplo, DNA ou RNA de filamento simples ou duplo, siRNA; antibióticos, por exemplo, tobramicina; antagonistas de receptor muscarínico; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocina; inibidores de protease; cromolin sódico; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando-se os compostos ativos com excipientes sólidos, opcionalmente triturando-se a mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para a obtenção de comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, agentes de enchimento, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metila celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica (CMC) e/ou polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico, ou um sal deste, por exemplo, alginato de sódio.
Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, podem ser usadas soluções concentradas de a- çúcar, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol (PEG) e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Agentes corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina ("gelcaps"), além de cápsulas macias seladas feitas de gelatina e um plastificante, por exemplo, glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com um agente de enchimento, por exemplo, lactose, aglutinantes, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais co-mo óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos (PEGs). Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
Alternativamente, pode ser utilizada injeção (administração parenteral), por exemplo, injeção intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou subcutânea. Para injeção, os compostos da invenção são formulados em soluções líquidas estéreis, de preferência em tampões ou soluções fisio- logicamente compatíveis, tais como soro fisiológico, solução de Hank ou solução de Ringer. Além disso, os compostos podem ser formulados na forma sólida e redissolvidos ou suspensos imediatamente antes do uso. Também podem ser produzidas formas liofilizadas.
A administração também pode ser por meio transmucoso, tópico ou transdérmico. Para administração transmucosa, tópica ou transdérmica, são usados na formulação penetrantes adequados à barreira a ser penetrada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, sais biliares e derivados do ácido fusídico. Além disso, podem ser utilizados detergentes para facilitar a pene tração. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser feita através de sprays nasais ou supositórios (retais ou vaginais). As composições tópicas desta invenção são formuladas, de preferência, como óleos, cremes, loções, pomadas e similares, por escolha de veículos apropriados conhecidos na técnica. Veículos adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina macia branca), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (acima de Ci2). Os veículos preferidos são aqueles nos quais o ingrediente ativo é solúvel. Emulsifi- cantes, estabilizantes, umectantes e antioxidantes também podem ser incluídos, além de agentes que transmitem cor ou fragrância, se desejado. Cremes para aplicações tópicas são formulados, de preferência, a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e água, em que é feita a mistura do ingrediente ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo). Adicionalmente, a administração por meio transdérmico pode compreender um emplastro ou curativo transdérmi- co, por exemplo, uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo e, opcionalmente, um ou mais veículos ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a administração da dosagem irá, evidentemente, ser contínua, e não intermitente, por todo o regime de dosagem.
As quantidades de vários compostos a serem administrados podem ser determinadas por procedimentos padronizados, considerando-se fatores tais como a IC50 do composto, a meia-vida biológica do composto, a idade, tamanho e peso do indivíduo, e o distúrbio associado ao indivíduo. A importância desses e de outros fatores é bem-conhecida por aqueles versados na técnica. Geralmente, uma dose estará entre cerca de 0,01 e 50 mg/kg, de preferência, 0,1 e 20 mg/kg do indivíduo tratado. Podem ser usadas doses múltiplas.
Exemplos
Serão descritos abaixo exemplos relacionados à presente invenção. Na maioria dos casos, podem ser usadas técnicas alternativas. Os e- xemplos têm finalidade ilustrativa, e não são limitantes ou restritivos do es copo da invenção. Em alguns exemplos, o resultado da espectrometria de massa indicado para um composto pode ter mais de um valor em função da distribuição de isótopos de um átomo na molécula, por exemplo, um composto que possui um substituinte bromo ou cloro.
Exemplo 1: Síntese de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0773 e compostos relacionados.
O composto P-0773 foi sintetizado em cinco etapas a partir de 2,4-diflúor-fenilamina 42, como mostrado no Esquema 13.
Figure img0031
Etapa 1- Preparação de éster benzílico de ácido 3-amino-2,6-diflúor- benzóico (43):À 2,4-diflúor-fenilamina (42, 5,11 ml, 50,7 mmois) em tetrahidro- furano (250 ml), resfriada com banho de gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-butillítio (1,60 M em hexano, 34,0 ml, 54,4 mmols) lentamente. Após 30 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)- etano (11,5 g, 53,4 mmols) dissolvido em tetrah id rof urano (40,0 ml) foi adicionado à reação lentamente. Após 1 hora, n-butillítio (1,60 M em hexano, 31,9 ml, 51,0 mmols) foi adicionado lentamente à reação. A reação foi agitada até -78°C por 30 minutos, e depois foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 40 minutos. A reação foi resfriada até - 78°C, seguida por adição de n-butillítio (1,60 M em hexano, 35,1 ml, 56,2 mmols) lentamente. Após 70 minutos, cloroformiato de benzila (7,97 ml, 55,8 mmols) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada a -78°C de um dia para o outro, seguida por adição de 2 N de HCI (120 ml). Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi alcalinizada com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano 20%) para gerar um óleo incolor (43, 10,6 g, 79,7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 264,1.
Etapa 2 - Preparação de éster benzílico de ácido 2,6-diflúor-3- (propano-1 -sulfonilamino)-benzóico (44):Ao éster benzílico de ácido 3-amino-2,6-diflúor-benzóico (43, 6,00 g, 22,8 mmol) em cloreto de metileno (150 ml), foram adicionados piri- dina (2,76 ml, 34,2 mmol) e cloreto de propano-1-sulfonila (3,80 ml, 33,8 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado com cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar um óleo incolor (44, 7,0 g, 18,95 mmol, 83,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 370,1.
Etapa 3 - Preparação de ácido 2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (45):Ao éster benzílico de ácido 2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino) -benzóico (44, 2,0 g, 5,4 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado hidróxido de paládio 20% sobre carbono (100 mg). A reação foi agitada sob hidrogênio em 1 atmosfera por 15 minutos. A reação foi filtrada e concentrada para gerar um sólido branco 45 que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 4 - Preparação de cloreto de 2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoila (46):Ao ácido 2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (45, 1,50 g, 5,4 mmol), foram adicionados tolueno (7,0 ml) e cloreto de tionila (15,0 ml, 0,21 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A reação foi concentrada para gerar o composto bruto que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 5- Preparação de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)- 2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0773):Ao tricloreto de alumínio (8,89 g, 66,7 mmols), foi adicionado cloreto de metileno (150 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio abaixo de 5°C. A esse, 5-bromo-7-azaindol (67, 1,64 g, 8,34 mmols) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionado. A reação foi agitada por 60,0 minutos, e foi adicionado cloreto de 2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoíla (46, 3,50 g, 11,8 mmols) em cloreto de metileno (20 ml). A reação foi agitada por 6 horas e aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 5%) para gerar um sólido branco (P-0773, 1,2 g, 31,4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 460,0, 462,0.N-[3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]benzenossulfonamida P-0798 e N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-benzenossulfonamida
Figure img0032
foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 13, substituindo cloreto de propano-1 -sulfonila por cloreto de benzenossulfonila e cloreto de 3-flúor- benzenossulfonila, respectivamente, na Etapa 2. P-0798 MS (ESI) [M - H+]' = 489,9,491,9.[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0805 foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 13, substituindo 2,4-diflúor- fenilamina por 4-cloro-2-flúor-fenilamina na Etapa 1. MS (ESI) [M-H+]’ = 471,9, 473,9.
Figure img0033
[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido pro- 5 pano-1-sulfônico P-0007
Figure img0034
foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 13, substituindo 5-bromo-7- azaindol por 7-azaindol na Etapa 5. MS (ESI) [M+H+]+ = 380,1.[2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0806
Figure img0035
10 foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 13, substituindo 5-bromo-7- azaindol por 5-metóxi-7-azaindol 104 (preparado como descrito no Exemplo 16) na Etapa 5. MS (ESI) [M - H+]’ 410,1.Exemplo 2: Síntese de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 2-flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-suifônico P-0955 e compostos 15 relacionados.
O Composto P-0955 foi sintetizado em seis etapas a partir de 4- cloro-2-flúor-fenilamina 47, como mostrado no Esquema 14.
Figure img0036
Etapa 1 Preparação de éster benzílico de ácido 3-amino-6-cloro-2-flúor- benzóico (48):À 4-cloro-2-flúor-fenilamina (47, 6,30 ml, 57,0 mmols) em tetra- hidrofurano (300 ml), resfriada com banho de gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-butillítio (2,500 M em hexano, 24,4 ml) lentamente. Após 20 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmols) dissolvido em tetrah id rof urano (40,0 ml) foi adicionado à reação lentamente. Após 1 hora, n-butillítio (2,50 M em hexano, 25,0 ml) foi adicionado lentamente à reação. A reação foi agitada a -78°C por 20 minutos e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 60 minutos. A reação foi resfriada até -78°C, seguida por adição de n-butillítio (2,50 M em hexano, 26,0 ml) lentamente. Após 80 minutos, cloroformiato de benzila (10,0 ml, 70,0 mmols) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada a -78°C de um dia para o outro, seguida por adição de água (80 ml) e ácido clorídrico concentrado (25 ml). Permitiu-se que a reação se a- quecesse até a temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi alcalinizada com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano 20%) para gerar um óleo incolor (48, 12,5 g, 78,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 280,0.
Etapa 2 - Preparação de éster benzílico de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano- 1 -sulfonilamino)-benzóico (49): Ao éster benzílico de ácido 3-amino-6-cloro-2-flúor-benzóico (48, 1,20 g, 4,3 mmols) em cloreto de metileno (28 ml), foram adicionados piridi- na (0,52 ml, 6,4 mmols) e cloreto de propano-1 -sulfonila (0,685 g, 4,8 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado com cromato- grafia em coluna de sílica-gel para gerar um óleo incolor (49, 960 mg, 58,0%). MS (ESI) [M-H+]‘ = 384,1.
Etapa 3 - Preparação de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico (115):Ao éster benzílico de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (49, 6,00 g, 15,6 mmols) em tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionado 1,0 M de hidróxido de potássio aquoso (100 ml). A reação foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. A reação foi despejada em água, acidificada até o pH 2 com 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar um sólido branco 115 (3,95 g, 85,8%).
Etapa 4 - Preparação de ácido 2-flúor<3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (50):Ao ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (115, 0,69 g, 2,3 mmols) em metanol (10 ml), foi adicionado hidróxido de paládio 20% sobre carbono (200 mg). A reação foi agitada sob hidrogênio a 344,73 kPa (50 psi) por 2 horas. A reação foi filtrada e concentrada para gerar um sólido branco 50 que foi usado na etapa seguinte. MS (ESI) [M-H+]+ = 260,1.
Etapa 5 - Preparação de cloreto de 2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzoila (51):Ao ácido 2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (50, 1,17 g, 4,5 mmols), foi adicionado cloreto de tionila (10,0 ml). A reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A reação foi concentrada para gerar o composto bruto 51 que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 6- Preparação de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2- flúor-fenilj-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0.955):Tricloreto de alumínio (2,52 g, 18,9 mmols) e cloreto de metileno (60,0 ml) foram combinados sob uma atmosfera de nitrogênio. Na mistura de reação, foi adicionado 5-bromo-7-azaindol (67, 630,0 mg, 3,2 mmols) em dicloreto de metileno (20,0 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 70 minutos, e depois foi adicionado cloreto de 2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoíla (51, 0,749 g, 2,68 mmols) em cloreto de metileno (20 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto P-0955 (65 mg, 5,5%). MS (ESI) [M+HT = 440,2, 442,2.Com o uso do protocolo do Esquema 14, substituindo 5-bromo- azaindol com 5-cloro-7-azaindol (80, preparado como descrito no Exemplo 9), 5-flúor-7-azaindol (81, preparado como descrito no Exemplo 9) ou 7- azaindol na Etapa 6, [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-1013 (MS (ESI) [M-H+] = 394,1), [2-flúor-3-(5-flúor-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-1028 (MS (ESI) [M-H+]‘ = 378,1) e [2-flúor-3-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P- 1056 (MS (ESI) [M+H+]+ = 362,2) foram preparadas, respectivamente;
Figure img0037
Exemplo 3: [2,4-dif lúor-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0088 e compostos relacionados.
O Composto P-0088 foi sintetizado em uma etapa a partir de [3-(5-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano- 1 -sulfônico P-0773 por acoplamento de Suzuki ((Muyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457), como mostrado no Esquema 15.
Figure img0038
Etapa 1 - Preparação de [2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0088):À [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0773, preparada como descrito no Exemplo 1, 65,0 mg, 0,14 mmol) em acetonitrila (4,0 ml), foram adicionados ácido piridina-3-borônico (609, 25,0 mg, 0,20 mmol), tetraquis (trifenilfos- fina)paládio(O) (11 mg, 1,0% em mmol) e carbonato de potássio aquoso (1,0 M, 2,0 ml). A reação foi aquecida até 160°C por 10 minutos em um instrumento de microondas CEM Discover. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto dese-jado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (cloreto de metile- no/metanol 5%) para gerar um sólido branco (P-0088, 30 mg, 46,9%). MS (ESI) [M+HT = 457,2.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 15, opcionalmente substituindo [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P- 0773 por um 5-bromo azaindol apropriado e/ou ácido piridina-3-borônico 609 por um ácido borônico ou éster de ácido borônico apropriado. O 5-bromo azaindol usado foi sintetizado, como descrito no Exemplo 1, 2, 5 ou 54. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: N-[2,4-Diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-benzenossulfonamida (P-0685), [4-Cloro-2-flúor-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3 carbonil)-fenil]- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0753), [2,4-Diflúor-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0636),[4-Cloro-2-flúor-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0776),{3-[5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0956), {3-[5-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0889), {2,4-Diflúor-3-[5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0877), {2,4-Diflúor-3-[5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0912), {2,4-Diflúor-3-[5-(3-metóxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0874), {3-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0876), [2-Flúor-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0897),{3-[5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluorfenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1009),5-Fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, [2-Flúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida deácido propano-1-sulfônico (P-1251), {2,4-Diflúor-3-[5-(3-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1259),{2,4-Diflúor-3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1260), [2-Flúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1261), [2,4-Diflúor-3-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-1262),Ácido 3-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il}-benzóico (P-1266),{2,4-Diflúor-3-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenilj-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1873),{2,4-Diflúor-3-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1878),{2,4-Diflúor-3-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenilj-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1879),{2,4-Diflúor-3-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1881),(2,4-Diflúor-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1882), {3-[5-(4-Ciano-3,5-dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil]-2,4-diflúor- fenilj-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1980), N-{2,4-Diflúor-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-fenil}-4-trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1996), N-{2,4-Diflúor-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil}-3-flúor-benzenossulfonamida (P-1997),{2,4-Dif lúor-3-[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1864),{3-{5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-4-fluorfenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1432), 4-{3-[2,6-Diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il}-benzamida (P-1546),4-{3-[2,6-Diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il}-N,N-dimetil-benzamida (P-1547),(2,4-Diflúor-3-{5-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1548), 3-{3-[2,6-Diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il}-benzamida (P-1549),{2,4-Diflúor-3-[5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-2006) eN-{2,4-diflúor-3-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}-3-flúor-benzenossulfonamida (P-2012).A tabela seguinte indica o 5-bromo azaindol (coluna 2) e o ácido borônico (coluna 3) usados para gerar o composto (coluna 4). A coluna 1fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa observada.
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Exemplo 4: Síntese de N-[2,4=diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida P-0728.
O Composto P-0728 foi sintetizado em oito etapas a partir de 2,4-diflúor-fenilamina 42, como mostrado no Esquema 16.
Figure img0045
Etapa 1- Preparação de dibenzil-(2,4-diflúor-fenil)-amina (52):À 2,4-diflúor-fenilamina (42, 10,0 g, 77,4 mmols) em N,N- dimetilformamida (130 ml), foram adicionados carbonato de potássio (32,1 g, 0,23 mol) e brometo de benzila (21,2 ml, 0,18 mol). A reação foi agitada em 10 temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para gerar o composto (52, 12,0 g, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 310,2.
Etapa 2 - Preparação de 3-dibenzilamino-2,6-diflúor-benzaldeído (53):À dibenzil-(2,4-diflúor-fenil)-amina (52, 4,30 g, 13,9 mmols) em tetrahidrofurano (60 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriada em um banho a -78°C de acetona/gelo seco, foi adicionado n-butillítio (2,50 M em hexano, 6,1 ml, 15,3 mmols) lentamente. A reação foi agitada por 1 hora, N,N-dimetilformamida (1,2 ml, 15,3 mmols) foi adicionada, e foi permitido que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano, para gerar o composto (53, 4,0 g, 85%). MS (ESI) [M+H+]+ = 337,2.
Etapa 3 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-píridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (54):Ao 3-dibenzilamino-2,6-diflúor-benzaldeído (53, 0,76 g, 2,3 mmols) em metanol (50 ml), foram adicionados 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina (89, 0,40 g, 2,1 mmols, preparado como descrito no Exemplo 17) e hidróxido de potássio (0,50 g, 8,9 mmols), sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar o composto (54, 0,60 g, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 533,2.
Etapa 4 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (55):Ao (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanol (54, 0,90 g, 1,7 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado periodano de Dess-Martin (0,97 g, 2,3 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi despejada em uma solução de bicarbonato de sódio e tiossulfato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluin- do com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar o composto (55, 0,70 g, 78%). MS (ESI) [M+H+]+ = 531,2.
Etapa 5 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1- triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (56):À (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (55, 0,84 g, 1,6 mmol) em tetrah id rof urano (150 ml), foi adicionado hidreto de sódio (210,0 mg, 60% em óleo mineral, 5,3 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 5 minutos. Cloreto de triisopropilsilila (0,80 ml, 3,8 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano, para gerar o composto (56, 420 mg, 39%). MS (ESI) [M+HT = 687,4.
Etapa 6- Preparação de (3-amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-pirídin-3-il-1- triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (57):À (3-dibenzilamino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropil- silanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (56, 55,0 mg, 0,080 mmol) em metanol (15 ml), foi adicionado hidróxido de paládio 20% sobre carbono (20 mg). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A reação foi filtrada para a remoção do catalisador, e depois concentrada para gerar o composto bruto que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 7 - Preparação de N-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1-tríisopropilsilanil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (58): À (3-amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1 -triisopropilsilanil -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (57, 35,0 mg, 0,069 mmol) em cloreto de metileno (6 ml), foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,30 ml, 3,9 mmols) e trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmols). A reação foi agitada em tempera-5 tura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o composto bruto que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 8 - Preparação de N-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- 10 b]piridina-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (P-0728):À N-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (58, 35,0 mg, 0,060 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (19 mg, 0,072 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minu-15 tos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar o composto (P-0728, 5,6 mg, 22%). MS (ESI) [M+H+]+ = 443,1.20 Exemplo 5: Preparação de [2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico P-0850.
O Composto P-0850 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 2,4-diflúor-fenilamina 42, como mostrado no Esquema 17.
Figure img0046
Etapa 1- Preparação de (2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-2- sulfônico (59);À 2,4-diflúor-fenilamina (42, 4,0 ml, 40,0 mmols) em cloreto de metileno (50 ml), foram adicionados piridina (3,37 ml, 42,3 mmols), cloreto de propano-2-sulfonila (6,00 g, 42,3 mmols) e dimetilaminopiridina (0,20 g, 1,64 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 45°C de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, metanol 3% em cloreto de metileno para gerar um sólido branco (59, 8,0 g, 85%). MS (ESI) [M-H+]’ = 234,0.
Etapa 2 - Preparação de ácido propano-2-sulfônico (2,4-diflúor-3-formil-fenil)- amida (60):À (2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido orooano-2-si iifônico (59, 2,35 g, 9,95 mmols) em tetrahidrofurano (70 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio resfriada com um banho de gelo seco/acetona, foi adicionado 1,60 M de n- butillítio (1,60 M em hexano, 6,53 ml, 10,45 mmols). A reação foi agitada por 40 minutos, e depois foi acrescentada outra porção de n-butillítio (1,60 M em hexano, 6,84 ml, 10,94 mmols). A reação foi agitada por 1 hora, e foi adicionado N,N-dimetilformamida (0,92 ml, 11,9 mmols). Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclo- rometano/metanol 5%) para gerar o composto (60, 1,4 g, 53,4%). MS (ESI) [M-H+]= 263,4.
Etapa 3 - Preparação de {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-i!-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico (61):À (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-2-sulfônico (60, 220,0 mg, 0,83 mmol) em metanol (15 ml), foram adicionados 5-piridin- 3-ÍI-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 150,0 mg, 0,77 mmol, preparado como descrito no Exemplo 17) e hidróxido de potássio (537,0 mg, 9,6 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em diclorometano, para gerar o composto (61, 160 mg, 45,3%). Nessa etapa, um pouco do composto {2,4- diflúor-3-[metóxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico também foi formado e isolado. MS (ESI) [M+H+]+ = 460,1.
Etapa 4 - Preparação de [2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico (P-0850):À {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metil]-fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico (61, 40,0 mg, 0,087 mmol) em tetrah id rof urano (10 ml). foi adicionado poriodsnods Decs Martin (48,0 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A reação foi despejada em tiossulfato de sódio e solução de carbonato de potássio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar o composto (P-0850, 13,4 mg, 33,5%). MS (ESI) [M+H+]+= 458,1.N-(2,4-diflúor-3-formil-fenil)-3-trifluormetil-benzenossulfonamida579, N-(2,4-diflúor-3-formil-fenil)-4-trifluormetil-benzenossulfonamida 580 e N-(2,4-diflúor-3-formil-fenil)-4-flúor-benzenossulfonamida 581 e éster benzílico de ácido (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-carbâmico
Figure img0047
foram preparados seguindo as Etapas 1 e 2 do Esquema 17, substituindo cloreto de propano-2-sulfonila por cloreto de 3-trifluormetil- benzenossulfonila, cloreto de 4-trifluormetil-benzenossulfonila, cloreto de 4- flúor-benzenossulfonila e cloroformiato de benzila, respectivamente, na Etapa 1.[4-Cloro-3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-1004
Figure img0048
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 17, substituindo 2,4-diflúor-fenilamina por 4-cloro-2-flúor-fenilamina e cloreto de propano-2- sulfonila por cloreto de propano-1-sulfonila na Etapa 1, e 5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-cloro-7-azaindol 80 (veja Exemplo 9) na Etapa 3. MS (ESI) [M+H+]+ = 430,1.[4-Cloro-2-flúor-3-(lH-pirrn!or2,3-b]p!r!d!na-3-oarbonil) ferii;]-amida de ácido propano-1 -sulfônico P-0904
Figure img0049
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 17, substituindo 2,4-diflúor-fenilamina por 4-cloro-2-flúor-fenilamina e cloreto de propano-2- sulfonila por cloreto de propano-1 -sulfonila na Etapa 1, e 5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 7-azaindol 94 na Etapa 3. MS (ESI) [M+H+]+ = 396,2.[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico P-1267
Figure img0050
foi preparada com a utilização do protocolo das Etapas 3 e 4 do Esquema 17, substituindo 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-cloro-7- azaindol 80 (veja Exemplo 9) e (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-2-sulfônico 60 por (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido tiofeno- 2-sulfônico 512 (veja Exemplo 21) na Etapa 3. MS (ESI) [M+H ]’ = 451,9.[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido tiofeno-3-sulfônico P-1268
Figure img0051
foi preparada com a utilização do protocolo das Etapas 3 e 4 do Esquema 17, substituindo 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-cloro-7- azaindol 80 (veja Exemplo 9) e (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-2-sulfônico 60 por (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido tiofeno- 3-sulfônico 513 (veja Exemplo 21) na Etapa 3. MS (ESI) [M+H+]+ = 454,1.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 17, opcionalmente substituindo cloreto de propano-2-sulfonila por um cloreto ácido apropriado na Etapa 1 e/ou 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina por um azaindol apropriado na Etapa 3. Os azaindóis foram adquiridos ou sintetizados como descrito nos Exemplos 6, 13, 14, 16 e 17. Alguns compostos foram isolados após a Etapa 3, como derivados hidróxi ou metó- xi. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: {3-[5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida de ácido dimetilamina-1 -sulfônico (P-1257), N-[3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]- benzenossulfonamida (P-0798), [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0773), [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dimetilamina-1 -sulfônico (P-0898), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]- benzenossulfonamida (P-0885), N-[2,4-Diflúor-3-(5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (P-0902), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-isopropenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1239),[2,4-Diflúor-3-(5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0991),{2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1240),{2,4-Diflúor-3-[metóxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1241),{2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1242),[2,4-Diflúor-3-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0997),{2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1243),{2,4-Diflúor-3-[metóxi-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1244),(2,4-Diflúor-3-{hidróxÍ-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- metil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1245), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0933),[2,4-Diflúor-3-(5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0907),[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido piperidina-1-sulfônico (P-1020),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-metóxi- benzenossulfonamida (P-0983),N-[3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-benzenossulfonamida (P-0954),[3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dime- tilamina-1 -sulfônico (P-0950),[3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dimetilamina-1-sulfônico (P-0837), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-isopropenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1239), [2,4-Diflúor-3-(5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0991), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1240), {2,4-Diflúor-3-[metóxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1241), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1242), [2,4-Diflúor-3-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0997), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1243), {2,4-Diflúor-3-[metóxi-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1244), (2,4-Diflúor-3-{hidróxi-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- metil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1245), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0933), [2,4-Diflúor-3-(5-flúor-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0907), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido piperidina-1-sulfônico (P-1020), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-metóxi- benzenossulfonamida (P-0983), N-[3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]- benzenossulfonamida (P-0954), [3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dime- tilamina-1-sulfônico (P-0950), [3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dimetilamina-1 -sulfônico (P-0837), [3-(5-Cloro-1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido dimetilamina-1-sulfônico (P-1258), [3-(5-bromo-1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido butano-1-sulfônico (P-1263), [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido butano-1-sulfônico (P-1264), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido butano-1-sulfônico (P-1265), [3-(5-Etóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-1252), {2,4-diflúor-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-1253), {3-[5-(2-dietilamino-etóxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenilj-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-1254), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4- etil-benzenossulfonamida (P-1700), N-[3-(5-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluor-fenil]-4- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1783), [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido tiofeno-3-sulfônico (P-1798), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (P-1799), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfônico (P-1800), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-ciano- benzenossulfonamida (P-1822), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-4- metil-benzenossulfonamida (P-1823), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-isopropil- benzenossulfonamida (P-1839), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-flúor- benzenossulfonamida (P-1840), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3,5-diflúor- benzenossulfonamida (P-1841),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-metil- benzenossulfonamida (P-1842),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluor-fenil]-4-oxazol-5- il-benzenossulfonamida (P-1843),N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-flúor- benzenossulfonamida (P-1865),N-{2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- 3-flúor-benzenossulfonamida (P-1871),N-{2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- 4-flúor-benzenossulfonamida (P-1872), (2,4-Diflúor-3-{5-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil}- fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1998),N-{2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-4-trifluormetil-benzenossulfonamida (P-2005) eN-(2,4-Diflúor-3-{5-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil}-fenil)-4-trifluormetil-benzenossulfonamida (P-2013).A tabela seguinte indica o cloreto ácido (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) usados para gerar os compostos-alvo (coluna 4). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa observada. Os Compos-tos isolados após a E tapa 3 do Esquema 17 são assim anotados na coluna 1.
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Exemplo 6: Síntese de [2,4-diflúor-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0848 e compostos relacionados.[2,4-Diflúor-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amidaõ de ácido propano-1-sulfônico P-0848 foi sintetizada em cinco etapas a partirde 5-bromo-7-azaindol 67, como mostrado no Esquema 18.
Figure img0060
Etapa 1 - Preparação de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 1,5 g, 7,6 mmols) ern N,N- dimetilformamida (20 ml), foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,27 g, 11,0 mmols) e cloreto de triisopropilsilila (2,6 ml, 12,0 mmols), sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano, para gerar o composto (68, 1,6 g, 59%). MS (ESI) [M+H+]+ = 352,3. Etapa 2 - Preparação de 5-fenil-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-il)-amina (69):À 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,10 g, 0,3 mmol) em tolueno (5 ml), foram adicionados anilina (0,04 ml, 0,42 mmol), terc-butóxido de sódio (0,15 g, 1,56 mmol), tris(dibenzillidenoacetona)dipaládio(0) (9,2 mg, 0,01 mmol) e (S) -(-)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (6,3 mg, 0,01 mmol). A reação foi aquecida até 160°C por 10 minutos em um instrumento de microondas CEM Discover. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 3% em hexano, para gerar o composto (69, 40 mg, 40%). MS (ESI) [M+H+]+ = 366,6.Etapa 3 - Preparação de fenil-(-1 H-pírrolo[2,3-b]piridina-5-il)-amina (70):À 5-fenil-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-amina (69, 0,14 g, mmol) em tetrahidrofurano (3,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (0,197 g, 0,76 mmol). A reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 3% em hexano, para gerar o composto (70, 60 mg, 76%). MS (ESI) [M+H+]+ = 210,3.Etapa 4 - Preparação de {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5 fenilamino-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (71):À fenil-(-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-amina (70, 17,0 mg, 0,09 mmol) em metanol (5,0 ml), foram adicionados hidróxido de potássio (92,0 mg, 1,6 mmol) e (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (73, 19,0 mg, 0,072 mmol, preparado como descrito no Exemplo 7) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 1% em diclorometano, para gerar o composto (71, 17 mg, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 473,5.Etapa 5 - Preparação de [2,4-diflúor-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0848):À {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-fenilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (71,7,5 mg, 0,016 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml), foi adicionado periodano de Dess-Martin (6,70 mg, 0,0158 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 20 minutos. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 1% em diclorometano, para gerar o composto (P-0848, 6,2 mg, 84%). MS (ESI) [M+H+]+ = 471,2. [2,4-Diflúor-3-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0853, {2,4-diflúor-3-[5-(4-metil-piperidin-1 -il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0860 e (2,4-diflúor-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1 -sulfônico P-1246
Figure img0061
foram preparadas com a utilização do protocolo do Esquema 18, substituindo anilina por morfolina, 4-metil-piperidina e 4-metil-piperazina, respectivamente, na Etapa 2. P-0853 MS (ESI) [M+H+]+ = 465,2. P-0860 MS (ESI) [M+H+]+ = 477,3. P-1246 MS (ESI) [M-H+]’ = 478,4.Butilamida de ácido 4-[5-(3-cloro-4-metóxi-fenilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-indol-1 carboxilico P-1859
Figure img0062
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 18, substituindo anilina por 3-cloro-4-metóxi-fenilamina na Etapa 2 e (2,4-diflúor-3-formil- fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico 73 por butilamida de ácido 4- formil-indol-1-carboxilico 519 (veja Exemplo 22) na Etapa 4. MS (ESI) [M+HT = 516,2.Exemplo 7: Síntese de (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico 73.
O Composto 73 foi sintetizado em duas etapas a partir de 2,4- diflúor-fenilamina 42, como mostrado no Esquema 19.
Figure img0063
Etapa 1- Preparação de (2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (72):À 2,4-diflúor-fenilamina (42, 3,0 ml, 29,8 mmols) em tetrahidrofu- rano (50 ml), foram adicionados trietilamina (9,13 ml, 65,5 mmols) e cloreto de propano-1 -sulfonila (2,90 ml, 25,8 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em 1 M de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto (72, 2,0 g, 28%) que foi usado na etapa seguinte.Etapa 2 - Preparação de (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano- 1-sulfônico (73): À (2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (72, 1,5 g, 6,38 mmols) em tetrahidrofurano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriada em um banho a -78°C de acetona/gelo seco, foi adicionada lítio diisopropilamina (0,80 M em tetrahidrofurano, 24 ml, recém preparado a partir de n-butillítio e diisopropilamina). Após 30 minutos, N,N-dimetil-formamida (542 μl, 7,018 mmols) foi adicionada gota a gota à reação. A reação foi agitada por 30 minutos a -78°C, e depois foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente por 40 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 5% em hexano, para gerar um sólido amarelo claro (73, 300 mg, 18%). MS (ESI) [M-H+]‘ = 262,3.Exemplo 8: Síntese de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-1116.O Composto P-1116 foi sintetizado em quatro etapas a partir de éster etílico de ácido 3-amino-benzóico 74, como mostrado no Esquema 20.
Figure img0064
Etapa 1- Preparação de éster etílico de ácido 3-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico (75):Ao éster etílico de ácido 3-amino-benzóico (74, 5,0 g, 0,030 mol) em cloreto de metileno (30,0 ml), foram adicionados piridina (3,67 ml, 0,045 mol) e cloreto de propano-1-sulfonila (3,75 ml, 33,0 mmols). A reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (75, 6,0 g, 74,1%).
Etapa 2 - Preparação de ácido 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (76):Ao éster etílico de ácido 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (75, 1,60 g, 5,90 mmols) em água, foram adicionados hidróxido de lítio (1,0 g, 4,2 mmols) e tetrah id rof urano (20 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com 1 N de HCI, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila para gerar o composto (76, 1,02 g, 84,5%) como um sólido branco. MS (ESI) [M-H+]+ = 242,1.
Etapa 3 - Preparação de cloreto de 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoíla (77):Uma solução de ácido 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (76, 1,20 g, 4,93 mmols) em cloreto de tionila foi aquecida até o refluxo por 3,0 horas. A evaporação do solvente gerou o composto 77 como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte.
Etapa 4 - Preparação de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1116):Ao tricloreto de alumínio (4,8 g, 36,0 mmols) em cloreto de metileno (70,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada 5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (67, 797 mg, 4,04 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (5,0 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, seguida por adição de cloreto de 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoila (77, 1,10 g, 4,20 mmols) dissolvido em dicloreto de metileno (4,0 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar um sólido branco (P-1116, 300,0 mg). MS (ESI) [M-H+]’ = 420,1,422,1.Exemplo 9: Síntese de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 80.
O Composto 80 foi sintetizado em duas etapas a partir de 5- bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68, como mostrado no Esquema 21.
Figure img0065
Etapa 1 - Preparação de 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (79):Ao 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1,60 g, 4,53 mmols, preparado como descrito no Exemplo 6 em tetrahidrofurano (50,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, foi adicionado terc-butillítio (1,70 M em hexano, 6,12 ml). A reação foi agitada por 1 hora, seguida por adição de he- xacloroetano (1,29 g, 5,43 mmols). A reação foi agitada por 3 horas, despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto bruto (79, 1,60 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 309,3.
Etapa 2 - Preparação de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80):À 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (79, 1,40 g, 4,53 mmols) em tetrahidrofurano (15 ml), foi adicionado fluoreto de tetra-n- butilamônio (1,42 g, 5,43 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada e isolada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto (80, 0,40 g, 58% ao longo de 2 etapas). MS (ESI) [M-H+r = 153,1.5-Flúor-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 81
Figure img0066
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 21, substituindo hexacloroetano por N-flúor-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida na Etapa 1. MS (ESI) [M+HT= 137,1.
Exemplo 10: Síntese de 2,4-dlflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)fenol P-0078 e compostos relacionados.
O Composto P-0078 foi sintetizado em duas etapas a partir de 5- piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89, como mostrado no Esquema 24.
Figure img0067
Etapa 1 - Preparação de 2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metila (P-0009):Ao 2,4-diflúor-3-formil-fenil éster de éster terc-butílico de ácido carbônico (39, 0,405 g, 15,7 mmols) em metanol (36 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 288,0 mg, 14,8 mmols, preparada como descrito no Exemplo 17) e hidróxido de potássio (145,0 mg, 25,9 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 4% em cloreto de metileno para fornecer dois compostos separados, um óleo incolor (P- 0009, 0,23 g, 44,1%, MS (ESI) [M+H+]+= 354,1) e um óleo incolor (P-0042, 0,050 g, 9,2%, MS (ESI) [M+H+]+ = 367,1).
Etapa 2 - Preparação de 2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-fenol (P-0078):Ao 2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metil]-fenol (P-0009, 34,0 mg, 0,096 mmol) em acetonitrila (15 ml), foram adicionados ácido trifluoracético (1,0 ml, 13,0 mmols) e trietilsilano (2,0 ml, 12,0 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi despejada em solução de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto (P-0078, 6,0 mg, 19%). MS (ESI) [M+H+]+ = 338,1.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 24, substituindo um ou ambos de 2,4-diflúor-3-formil-fenil éster de éster terc-butílico de ácido carbônico 39 por um aldeído apropriado e/ou 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um azaindol apropriado na Etapa 1.Os azaindóis foram adquiridos ou sintetizados como descrito nos Exemplos 6 e 17. Os aldeídos foram preparados como descrito no Exemplo 5 (até a Etapa 2). Alguns compostos foram isolados após a Etapa 1, como derivados hidróxi ou metóxi. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: {3-[(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metóxi-metil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico (P-0356), [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico (P-0867), {2,4-Diflúor-3-[metóxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido propano-2-sulfônico (P-0947), {3-[(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0188), [3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0910), {2,4-Diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- amida de ácido dimetilamino-1-sulfônico (P-0944), [2,4-Diflúor-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0818), [2,4-Diflúor-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0911), [2,4-Diflúor-3-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida de 5 ácido propano-1 -sulfônico (P-0964),{2,4-Diflúor-3-[5-(4-metil-piperidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-fenil}- amida de ácido propano-1 -sulfônico (P-0984) eéster metílico de ácido {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbâmico (P-0065).A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2) e azaindol (coluna3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa observada. Os Compostos isolados após a Etapa 1 do Esquema 24 são apresentados na coluna 1.
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Exemplo 11: Síntese de N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil) fenil]-3-metóxi-benzenossulfonamida P-0971.O Composto P-0971 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 2,4-diflúor- fenilamina 42, como mostrado no Esquema 26.
Figure img0071
Etapa 1 - Preparação de N-(2,4-diflúor-fenil)-3-metóxi-benzenossulfonamida (91):À 2,4-diflúor-fenilamina(42, 0,44 ml, 4,4 mmols) em cloreto de metileno (10,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados piri- dina (1,00 ml, 12,4 mmols) e cloreto de 3-metóxi-benzenossulfonila (1,00 g, 4,84 mmols). Após 12 horas, a reação foi despejada em 1 M de HCI gelado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido amarelo claro (91, 0,90 g, 69%). MS (ESI) [M+HT = 300.
Etapa 2- Preparação de N-{2,4-diflúor-3-[hidróxi-(1-triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3-metóxi-benzenossulfonamida (92):À N-(2,4-diflúor-fenil)-3-metóxi-benzenossulfonamida (91, 0,148 g, 0,494 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 ml) resfriada em um banho a -78°C de acetona/gelo seco, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada dii- sopropilamida de lítio (0,85 M de tetrahidrofurano, 1,45 ml, 1,23 mmol) gota a gota. Após 30 minutos, 1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (96, 0,15 g, 0,500 mmol, preparado como descrito no Exemplo 12) foi adicionado em tetrahidrofurano (2,0 ml) na reação gota a gota. A seguir, a reação foi agitada por 1 hora a -78°C e foi permitido que atingisse a temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 40% em hexano, para gerar um sólido amarelo claro (92, 0,080 g, 26,8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 602.
Etapa 3 - Preparação de N-{2,4-diflúor-3-[hidróxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)metil]-fenil}-3-metóxi-benzenossulfonamida (93):À N-{2,4-dif lúor-3-[hidróxi-( 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-fenil}-3-metóxi-benzenossulfonamida (92, 0,075 g, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetra-n- butilamônio (0,039 g, 0,15 mmol). A reação foi agitada em temperatura am- biente por 20 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 3% em diclorometano para gerar um sólido amarelo claro (93, 0,030 g, 55%). MS (ESI) [M+H+]+ = 446.
Etapa 4 - Preparação de N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]-3-metóxi-benzenossulfonamida (P-0971):À N-{2,4-diflúor-3-[hidróxi-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metila]- fenil}-3-metóxi-benzenossulfonamida (93, 0,02 g, 0,05 mmol) em tetrahidro- furano (3,0 ml), foi adicionado periodano de Dess-Martin (0,02 g, 0,015 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 3% em dicloro-metano para gerar um sólido amarelo claro (P-0971, 0,010 g, 50%). MS (E- Sl) [M+H+]+= 444.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 26, substituindo cloreto de 3-metóxi-benzenossulfonila com o cloreto de sulfonila apropriado na Etapa 1. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetóxi ben- zenossulfonamida (P-1131), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-metóxi- benzenossulfonamida (P-0958), [2,4-Diflúor-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido pipe- ridina-1 -sulfônico (P-0952), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-0931), 4-Butóxi-N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (P-1006), 4-Cloro-N-[2,4-diflúor-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-0937),N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida, (P-1090) e5 3,4-Dicloro-N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-benzenossulfonamida (P-1015).A tabela seguinte indica o cloreto de sulfonila (coluna 2) usadopara gerar o composto-alvo (coluna 3). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 4 fornece a massa observada.
Figure img0072
Figure img0073
* Cloreto de piperidina-1-sulfonila preparado a partir de cloreto de sulfurila e piperidina em acetonitrila, refluído por 8 horas, concentrado e usado sem purificação adicional.Exemplo 12: Síntese de 1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 5 carbaldeído 96.
O Composto 96 foi sintetizado em duas etapas a partir de 7- azaindol 94 como descrito no Esquema 27.
Figure img0074
Etapa 1 - Preparação de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (95):10 À 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 16,0 g, 135 mmols) em água (110ml), foram adicionados hexametilenotetramina (26,0 g, 185 mmols) e ácido acético (55,0 ml, 967 mmols). A reação foi refluída por 12 horas. Foi adicio-nada água (329 ml), e a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi filtrada e lavada com água para gerar o composto (95, 15,0 g, 76%). MS (ESI) [M+HT =147.
Etapa 2 - Preparação de 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeido (96):Ao 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeido (95, 4,05 g, 27,71 mmols) em tetrahidrofurano (30,0 ml), foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,5 g, 38 mmols) e cloreto de triisopropilsilila (8,0 ml, 38 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano, para gerar o composto (96, 3,0 g, 36%). MS (ESI) [M+H+]+ = 303.Exemplo 13: Síntese de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 99.
O Composto 98 foi sintetizado em três etapas a partir de 5- bromo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descrita no Esquema 28.
Figure img0075
Etapa 1- Preparação de 2-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]píridin-5-il)- propan-2-ol (97):À 5-bromo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 2,0 g, 5,66 mmols, preparado como descrito no Exemplo 6) em tetrahidrofurano (20,0 ml), resfriada em um banho a -78°C de acetona/gelo seco, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado terc-butillítio (1,7 M em tetrahidrofurano, 7,3 ml, 12 mmols) gota a gota. Após 20 minutos, foi adicionada acetona (0,830 ml, 11 mmols) gota a gota à reação. A reação foi agitada por 30 minutos a -78°C, e depois foi permitido que atingisse a temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 10% em hexano, para gerar o com-posto (97, 1,30 g, 69%). MS (ESI) [M+H+]+ = 333.
Etapa 2 - Preparação de 5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98):Ao 2-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-propan-2-ol (97, 0,500 g, 1,5 mmols) em acetonitrila (10,0 ml), foram adicionados trietilsi- lano (1,00 ml, 6,3 mmols) e ácido trifluoracético (0,50 ml, 6,5 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi refluída por 3 horas, e a seguir resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar o composto (98, 0,200 g, 84%). MS (ESI) [M+H+]+= 159.
Etapa 3 - Preparação de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (99):À 5-isopropenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (98, 0,080 g, 0,501 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml), foi adicionado hidróxido de paládio 20% sobre carbono (5,0 mg). A reação foi agitada sob hidrogênio a 275,79 kPa por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para gerar o composto (99, 0,078 g, 96%). MS (ESI) [M+HT = 161.Exemplo 14: Síntese de 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 101.
O Composto 101 foi sintetizado em duas etapas a partir de 5- bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descrita no Esquema 29.Esquema 29
Figure img0076
Etapa 1- Preparação de 5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina(100):Ao PdCI2 (dppf) (0,04 g, 0,05 mmol) em tolueno (10,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 5-bromo-1 -triisopropilsilanil- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,3 g, 0,8 mmol, preparada como descrito no Exemplo 6, 1,0 ml em tolueno) e brometo de metilmagnésio (1,0 M em tetrahidrofurano, 3,0 ml, 3,0 mmols). A reação foi agitada 90°C por 2 horas, e depois foi permitido que atingisse a temperatura ambiente. A reação foi des-pejada em ácido cítrico (0,1 M em água) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar o composto (100, 0,16 g, 60,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 289,4.
Etapa 2 - Preparação de 5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirídina (101):À 5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (100, 0,160 g, 0,55 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n- butilamônio (0,145 g, 0,55 mmol). A reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 3% em diclorometano para gerar um sólido amarelo claro (101, 0,07 g, 95%). MS (ESI) [M+H+]+= 133,2.5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure img0077
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 29, substituindo brometo de metilmagnésio por brometo de etilmagnésio na Etapa 1.
Exemplo 15: Síntese de 1-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-ll-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-propil-uréia P-0774 e compostos relacio-nados.
O Composto P-0774 foi sintetizado em duas etapas a partir de éster metílico de ácido {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbâmico P-0065 descrito no Esquema 30.Esquema 30
Figure img0078
Etapa 1 - Preparação de 1-{2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- metil]-fenil}-3-propil-uréia (103):
Ao éster metílico de ácido {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbâmico (P-0065, 30,0 mg, 0,07 mmol, preparado como descrito no Exemplo 10), foi adicionada 1-propanamina (2,0 ml, 20 mmols) e a reação foi aquecida até 120°C por 20 minutos em um instrumento de microondas CEM Discover. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar o composto (103, 20,0 mg, 60%). MS (ESI) [M+HT= 438,51.
Etapa 2 - Preparação de 1-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]pirídina-3-carbonil)-fenil]-3 propil-uréia (P-0774):À 1 -{2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metil]-fenil}-3-propil-uréia (103, 20,0 mg, 0,04 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml), foi adicionado periodano de Dess-Martin (23,0 mg, 0,055 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 10 minutos. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 1% em diclorometano, para gerar o composto (P-0774, 6,0 mg, 30%). MS (ESI) [M+H+]+ = 436,5.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 30, substituindo 1-propanamina por uma amina apropriada e opcionalmente substituindo éster metílico de ácido {2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5- piridin3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbâmico P-0065 por um éster metílico de ácido carbâmico apropriado (veja Exemplo 10) na Etapa 1. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 1 -sec-Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-uréia (P-1289),1 -Ciclopentil-3-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1317),1 -Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1318), 1-Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1567), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-(2- morfolin-4-iletil)-uréia (P-1580),1-Butil-3-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-uréia (P-1586), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (P-1606),1 -Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-dif lúor-fenil]-1 - metil-uréia (P-1612),1 -Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-1 - metil-uréia (P-1884), [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido morfolina-4-carboxílico (P-1894),1 -Butil-3-[2,4-dif lúor-3-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-1 -etil-uréia (P-1983),1 -Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-1 - etil-uréia (P-1994) e[2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido 3-dietilamino-pirrolidina-1-carboxílico (P-2015).A tabela seguinte indica a amina (coluna 2) e o éster metílico de ácido carbâmico (coluna 3) usados para gerar os compostos-alvo (coluna 4).A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa o Dservada.
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
O produto intermediário da Etapa 1 do Esquema 30 pode alternativamente ser reagido sob condições redutoras para gerar compostos análogos nos quais o vinculador carbonila da posição 3 de azaindol ao anel feni- la é metileno. O produto da Etapa 1 é uma mistura do vinculador hidroxila e5 metóxi metila da posição 3, o que pode ser realizado através da Etapa de redução como a mistura, ou pode ser isolado como o hidroxil ou metóxi para uso nessa reação. Essa redução é exemplificada a seguir usando o produto da Etapa 1 na preparação de P-1567 para preparar 1 -Butil-3-[2,4-diflúor-3- (5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-uréia P-1571.
Figure img0082
Etapa 1 - Preparação de 1-Butil-3-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-uréia (P-1571):
Uma mistura de 1-Butil-3-2,4-diflúor-3-[hidróxi-(5-metóxi-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil-uréia (41 mg, 0,000081 mol, isolada da Etapa 1 do Esquema 30), trietilsilano (2 ml, 0,01 mol) e ácido trifluoracético (1 ml, 0,01 mol) em 20 ml de acetonitrila foi refluída por 3 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi coletada e seca sobre MgSO4. Um composto sólido esbranquiçado foi obtido após cromatografia (P-1571, 18 mg, 57%). MS (ESI) [M-H+]‘ = 389,2.
Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo da Etapa 1 do Esquema 30, seguido pela etapa de redução acima como E- tapa 2, em que o produto da Etapa 1 do Esquema 30 pode ser isolado com o derivado hidroxil ou metóxi, ou usado como a mistura, substituindo 1- propanamina por uma amina apropriada e éster metílico de ácido {2,4- diflúor-3-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- carbâmico P-0065 por um éster metílico de ácido carbâmico apropriado (veja Exemplo 10) na Etapa 1. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 1-Ciclopentil-3-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]- uréia (P-1572), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-3-ciclopentil- uréia (P-1575), 1 -Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-uréia (P-1587), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-3-(2-morfolin- 4-iletil)-uréia (P-1594), [3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (P-1595), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-3-(2,2,2- triflúor-etil)-uréia (P-1601), 1-Ciclopentil-3-{2,4-diflúor-3-[5-(3-metanossulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil]-fenil}-uréia (P-1615),1 -Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-dif lúor-fenil]-1 -metil- uréia (P-1625),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-dif lúor-fenil]-3- ciclopropilmetil-uréia (P-1652),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-3-(4-flúor- fenil)-uréia (P-1657),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor-fenil]-3-(4-flúor- benzil)-uréia (P-1654) e[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida de ácido 3-dietilamino-pirrolidina-1 -carboxílico (P-2014).A tabela seguinte indica a amina (coluna 2) e o éster metílico de ácido carbâmico (coluna 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). Para o éster metílico de ácido carbâmico, R pode ser H ou CH3, em que o composto é uma mistura dos dois, ou um dos compostos isolados, em que R é H ou R é CH3. A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa observada.
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Exemplo 16: Síntese de 5-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 e com-postos relacionados.
O Composto 104 foi sintetizado em uma etapa a partir de 5- bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como descrito no Esquema 31.Esquema 31
Figure img0086
Etapa 1- Preparação de 5-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 500,0 mg, 2,53 mmols) em N,N- dimetilformamida (8 ml), foram adicionados iodeto de cobre (I) (966 mg, 5,08 mmols) e metóxido de sódio em metanol (3 M, 5 ml). A reação foi agitada de10 um dia para o outro a 120°C sob uma atmosfera de argônio. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (104, 140 mg, 28%). MS15 (ESI) [M+H+]+= 149,1. Em um método alternativo, 2,3 g (11,7 mmols) de 5- bromo-7-azaindol (67, 2,3 g, 11 7 mmols) foram dissolvidos em 75 ml de N,N-dimetilformamida e 50 ml de metanol (50 ml), adicionando metóxido de sódio (32 g, 0,6 mol) e brometo de cobre (I) (3,2 g, 22,4 mmols) em tempera-tura ambiente. A reação foi agitada por três horas a 100°G sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi diluída com acetato de etila e despejada em uma solução de cloreto de amônio:hidróxido de amónio (4:1). A camada orgânica foi extraída com cloreto de amônio:hidróxido de amónio (4:1), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O com-posto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% a 70% em hexanos para gerar um sólido amarelo (104, 0,27 g, 15,6%). MS (ESI) [M+H+]+= 149,2.5-EtÓxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 506
Figure img0087
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 31, substituindo metanol com etanol e metóxido de sódio com etóxido de sódio.5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 507
Figure img0088
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 31, substituindo metanol por 2-metóxi-etanol e metóxido de sódio por 2-metóxi-etóxido de sódio (preparado a partir de 2-metóxi-etanol e hidreto de sódio). MS (ESI) [M + H+]+= 193,3.Dietil-[2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-etil]-amina 508
Figure img0089
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 31, substituindo metanol por 2-dietilamino-etanol e metóxido de sódio por sódio 2-dietilamino- etóxido (preparado a partir de 2,2-dietilamino-etanol e hidreto de sódio). MS (ESI) [M + H+]+ = 234,5.Exemplo 17: Síntese de 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89.5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 foi sintetizada em uma etapa a partir de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como descrito no Esquema 32.
Figure img0090
Etapa 1 - Preparação de 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 1,00 g, 5,08 mmols) em água (13,0 ml) e acetonitrila (36 ml), foram adicionados ácido piridina-3-borônico (609, 1,0 g, 8,1 mmols), carbonato de potássio (1,79 g, 0,0130 mol) e Tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (50,0 mg, 0,043 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até 170°C de um dia para o ou-tro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 25% em hexano, para gerar um sólido amarelo claro (89, 820 mg, 82%). MS (ESI) [M+H+]+ = 196,1.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 32, substituindo ácido piridina-3-borônico por um ácido borônico apropriado ou substituindo o 5-bromo7-azaindol por 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina e reagindo com um haleto de arila ou heteroarila adequado (ou seja, acoplando com o éster de ácido borônico no azaindol, e o haleto no grupo a ser acoplado na posição 5 do azaindol). Os compostos seguintes foram preparados por esse procedimento:5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (514), 5-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (605), 5-Fenil-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina, 5-(6-Metóxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-Piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzenossulfonamida, 3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzenossulfonamida, 5-Pirimidin-5-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(3-Metanossulfonil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0173) e 3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzamida (P-1622).A tabela seguinte indica o material de partida 5-bromo-7-5 azaindol ou 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina (coluna 1) e o reagente apropriado a ser acoplado à posição 5 do azaindol (coluna 2) para gerar o composto resultante (coluna 3), com a mas- sa observada apresentada na coluna 4.
Figure img0091
Figure img0092
Exemplo 18: Síntese de 3-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxibenzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-1247.O Composto P-1247 foi sintetizado em três etapas a partir de 4- hidróxi-3-metoxibenzaldeído 105, como mostrado no Esquema 33.
Figure img0093
Etapa 1- Preparação de 4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxibenzaldeído (106):Ao 4-hidróxi-3-metoxibenzaldeído (105, 600,0 mg, 194 mmols) e brometo de 4-clorobenzila (557, 1,20 g, 5,84 mmols) em acetonitrila (6 ml), foi adicionado carbonato de potássio (0,390 g, 2,82 mmols). A reação foi submetida ao aparelho de microondas a 300 watts, 120°C por 10 minutos. A reação foi extraída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os voláteis re-movidos por evaporação. O composto desejado foi purificado por recristali- zação por hexanos para gerar 106 (1,01 g, 93%). MS (ESI) [M-H+]' = 275,1. Etapa 2 - Preparação de 3-((4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxifenil)(metóxi) meti- la)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (107):À 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0,235 g, 1,99 mmol) e 4-(4- clorobenzilóxi)-3-metoxibenzaldeído (106, 0,500 g, 1,81 mmol), foram adi-cionados 5 ml de metanol, seguido pela adição de hidróxido de potássio sólido (0,203 g, 3,61 mmols). Permitiu-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente por 18 dias. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e os voláteis removidos, para gerar um sólido que foi suspenso em acetato de etila quente. Permitiu-se que a suspensão resfriasse, e o sólido fosse coletado por filtração a vácuo para gerar 107 (548 mg, 74%). MS (ESI) [M+H+]+ = 409,4. Etapa 3 - Preparação de 3-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxibenzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1247): À 3-((4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxifenil)(metóxi)metila)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (107, 0,548 g, 1,34 mmol) em acetonitrila (20 ml), foram adicionados ácido trifluoracético (1,7 ml, 2,21 mmols) e trietilsilano (3,47 ml, 2,17 mmols). A reação foi agitada a 60°C por 15 horas. Os voláteis foram removidos, e o composto desejado foi purificado por cromatografia em sílica- gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila 0% a 60% em hexanos para gerar um sólido branco (P-1247, 505 mg, 99%). MS (ESI) [M+H+]+ = 379,4.Foram preparados compostos adicionais com a utilização do protocolo do Esquema 33, Etapas 2 e 3, substituindo 4-(4-clorobenzilóxi)-3- metoxibenzaldeído 106 por um aldeído adequado (preparado como descrito no Exemplo 34) e, opcionalmente, substituindo 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina 94 por um 7-azaindol substituído apropriado (veja Exemplo 9 ou Exemplo 16) na Etapa 2. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 3-[3-Metóxi-4-(4-trifluormetil-benzilóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 1721), 3-[3-Trifluormetil-4-(4-trifluormetil-benzilóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1797), 3-{3-Metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzilóxi]-benzil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1821), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 1844), 3-[4-(3-Flúor-4-trifluormetil-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1849), 3-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1851), 2-[2-Metóxi-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1H- benzoimidazol (P-1870), 3-[4-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-5-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1885), 3-[4-(3,4-Dicloro-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 1886),3-[4-(4-C loro-benzi lóxi)-3-f lúor-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1896), 2-[2-Flúor-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1H-benzoimidazol(P-1899),3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1901), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1970), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1972), 3-[4-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina (P-1973), 2-[4-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-5-flúor-2-metóxi-fenoximetil]- 1 H-benzoimidazol (P-1976),2-[5 -Flúor-2-metóxi-4-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol (P-1977),2-[5-Flúor-2-metóxi-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1H-benzoimidazol (P-1978),3-{4-[2-(2-Bromo-etóxi)-etóxi]-2-flúor-5-metóxi-benzil}-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1984),5-Cloro-3-[2,5-diflúor-4-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 1986),5-Cloro-3-[2-flúor-5-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridina (P-1990), {3-[4-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-5-flúor-2-rnetóxi-fenóxi]- propil}-dietil-amina (P-2004), 5-Cloro-3-{2-flúor-5-metóxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-benzil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2002),3-(4-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2022), {2-Flúor-5-metóxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-benzil}-5-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-2025) e 3-{2-Flúor-5-metóxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-benzil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-2026). A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A coluna 1 indica o nú-mero do composto, e a coluna 5 a massa o bservada.
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
Exemplo 19: Síntese de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-2-flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0955 e compostos relacionados.Como método alternativo em relação àquele do Exemplo 2, o 5 composto P-0955 foi sintetizado em nove etapas a partir de 4-cloro-2-flúor- fenilamina 47, como mostrado no Esquema 37.Esquema 37
Figure img0099
Etapa 1- Preparação de éster benzílico de ácido 3-amino-6-cloro-2-flúor- 10 benzóico (48):À 4-cloro-2-flúor-fenilamina (47, 6,30 ml, 57,0 mmols) em tetra- hidrofurano (300 ml), resfriada com banho de gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio, n-butillítio (2,50 M em hexano, 24,4 ml) foi adicio-nado lentamente. Após 20 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 • *g, 60,0 mmols) dissolvido em tetrahidrofurano (40,0 ml) foi adicionado lenta-mente à reação. Após 1 hora, n-butillítio (2,50 M em hexano, 25,0 ml) foi adi-cionado lentamente à reação. A reação foi agitada a -78°C por 20 minutos, e depois foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 60 minutos. A reação foi resfriada até -78°C, seguida por adição de n- butillítio (2,50 M em hexano, 26,0 ml) lentamente. Após 80 minutos, cloro- formiato de benzila (10,0 ml, 70,0 mmols) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada a -78°C de um dia para o outro, seguida por adição de água (80 ml) e ácido clorídrico concentrado (25 ml). Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi alcalinizada com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano 20%) para gerar um óleo incolor (48, 12,5 g, 78,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 280,0.
Etapa 2 - Preparação de éster benzílico de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano- 1-sulfonilamino)-benzóico (49):Ao éster benzílico de ácido 3-amino-6-cloro-2-flúor-benzóico (48, 1,20 g, 4,3 mmols) em cloreto de metileno (28 ml), foram adicionados piridi- na (0,52 ml, 6,4 mmols) e cloreto de propanossulfonila (0,685 g, 4,8 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado com cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar um óleo incolor (49, 960 mg, 58,0%). MS (ESI) [M-H+]' = 384,1.
Etapa 3 - Preparação de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico (115):Ao éster benzílico de ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (49, 6,00 g, 15,6 mmols) em tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionado 1,0 M de hidróxido de potássio aquoso (100 ml). A reação foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. A reação foi despejada em água, acidificada até o pH 2 com 1 N de ácido clorídrico, e extraída com ace-tato de etila. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar um sólido branco 115 (3,95 g, 85,8%).
Etapa 4 - Preparação de ácido 2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (50):Ao ácido 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzóico (115, 0,69 g, 2,3 mmols) em metanol (10 ml), foi adicionado hidróxido de pa-ládio 20% sobre carbono (200 mg). A reação foi agitada sob hidrogênio a 344,73 kPa por 2 horas. A reação foi filtrada e concentrada para gerar um sólido branco 50 que foi usado na etapa seguinte. MS (ESI) [M-H+]‘= 260,1. Etapa 5 - Preparação de éster metílico de ácido 2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoico (501):A um ácido 2-flúor-3-(propano-1-suÍfonilamino)-benzóico (50, 5,05 g, 0,0193 mol) em cloreto de metileno (100 ml), foi adicionada N,N- dimetilformamida (0,075 ml, 0,97 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada com gelo/água, seguida por adição lenta de cloreto de oxalila (2,00 M em cloreto de metileno, 10,8 ml, 21,6 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,0 horas. A reação foi res-friada com gelo/água, seguida por adição de metanol (36,0 ml, 0,89 mol) len-tamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar um sólido branco bruto 4,0 g.
Etapa 6- Preparação de (2-flúor-3-hidroximetil-feníl)-amida de ácido propano- 1-sulfônico (502):Ao éster metílico de ácido 2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico (501, 3,80 g, 13,8 mmols) em tetrahidrofurano (133 ml), foi adicio-nado tetrahidroaluminato de lítio (1,00 M em tetrahidrofurano, 20,0 ml, 20,0 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas, seguida por adição de 10 g de NaSO4o10H2O. Após 12 horas, a reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar um sólido branco (502, 3,0 g, 87,9%).
Etapa 7- Preparação de (2-flúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (503):À (2-flúor-3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (502, 0,20 g, 0,81 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml), foi adiciona-da periodinana de Dess-Martin (0,377 g, 0,89 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (503, 100 mg, 50,0%). MS (ESI) [M-H+)+ = 244,1. Etapa 8 - Preparação de {3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)hidróxi- metil]-2-flúor-fenil}-amida de ácido propano-1 -suifônico (504):Ao 5-bromo-7-azaindol 67 (312 mg, 1,58 mmol) em metanol (28 ml), foram adicionados (2-flúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1- sulfônico (503, 370 mg, 1,5 mmol) e hidróxido de potássio (422,8 mg, 7,5 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto desejado como um sólido branco (504, 300 mg, 45,0%).
Etapa 9 - Preparação de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0955):À {3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-2-flúor- fenilj-amida de ácido propano-1 -sulfônico (504, 0,650 g, 1,47 mmol) em tetrahidrofurano (25,0 ml) resfriado com gelo/água, foi adicionada periodinana de Dess-Martin (0,748 g, 1,76 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi despejada em água contendo tiossul- fato de sódio e carbonato de potássio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluin-do com acetato de etila 20% em hexano e lavado com acetato de etila para gerar sólido branco (P-0955, 0,35 g, 54,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 460,0, 462,0.[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor-fenil]-amida de ácido butano-1 -sulfônico P-1250
Figure img0100
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 37, substituindo cloreto de propano-2-sulfonila por cloreto de butano-1 -sulfonila na Etapa 1, e 5-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 por 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (veja E- xemplo 9) na Etapa 8. MS (ESI) [M-H+]’ = 408,1.[2-flúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil] -amida de ácido propano-1 -sulfônico P-1256
Figure img0101
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 37, substituindo 5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 por 5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 (veja Exemplo 16) na Etapa 8. MS (ESI) [M-H+]' = 390,1.N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor-fenil]- benzenossul- fonamida P-1255
Figure img0102
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 37, substituindo cloreto de propano-2-sulfonila por cloreto de benzenossulfonila na Etapa 1, e 5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 por 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (veja E- xemplo 9) na Etapa 8. MS (ESI) [M-H+]' = 428,0.
Exemplo 20: Síntese de ácido 3-3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- 9 fsulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-propiônico P-1270.
O Composto P-1270 foi sintetizado em três etapas a partir de [3- (5bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico P-0773, como mostrado no Esquema 38.
Figure img0103
Etapa 1- Preparação de éster metílico de ácido (E)-3-3-[2,6-diflúor-3- (propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (505):À [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0773, 125,0 mg, 0,27 mmol, preparada como descrito no Exemplo 4) em N,N-dimetilformamida (4,0 ml), foram adicionados acetato de paládio (15 mg, 0,068 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol), acrilato dè metila (0,098 ml, 1,1 mmol) e trietilamina (0,114 ml, 0,82 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 140°C de um dia para o outro, e depois despejada em água, acidificada com água e extraída com acetato de etila. Ao filtrado em cloreto de metileno (5,0 ml) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,50 ml, 3,3 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi con-centrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar um óleo amarelo claro que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2 - Preparação de ácido 3-3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (P-1269):Ao éster metílico de ácido (E)-3-3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (100,0 mg, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml) e água (1,50 ml), foi adicionado hidróxido de lítio (21 mg, 0,86 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água, acidificada com 1 N de HCI até um pH de cerca de 1, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (P- 1269, 30 mg). MS (ESI) [M-H+]’ = 448,0.
Etapa 3 - ácido 3-3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-propiônico (P-1270):Ao ácido 3-3-[2,6-diflúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilacrílico (P-1269, 20,0 mg, 0,045 mmol) em meta-nol (5,0 ml), foi adicionado Pd(OH)2 20%/C (10 mg) sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 10% em cloreto de metileno para gerar um sólido branco (P-1270, 8,8 mg). MS (ESI) [M-HT = 450,1.Exemplo 21: Síntese de (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido tiofe- no-2-sulfônico 508.O Composto 512 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 2,4- diflúor-fenilamina 42, como mostrado no Esquema 39.Esquema 39
Figure img0104
fera de nitrogênio, n-butillítio (2,50 M em hexano, 24,4 ml) foi adicionado lentamente. Após 20 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmols) dissolvido em tetrahidrofurano (40,0 ml) foi adicionado à reação lentamente. Após 1 hora, n-butillítio (2,50 M em hexano, 25,0 ml) foi adicionado à reação lentamente. A reação foi agitada a -78°C por 20 minutos, e depois foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 60 minutos. A reação foi resfriada até -78°C, seguida por adição de n-butillítio (2,50 M em hexano, 26,0 ml) lentamente. Após 80 minutos, cloroformiato de etila (6,69 ml, 70,0 mmols) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada a -78°C de um dia para o outro, seguida por adição de água (80 ml) e ácido clorídrico concentrado (25 ml). Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi alcalinizada com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano 20%) para gerar um óleo incolor (509, 4,6 g, 39%). MS (ESI) [M+HT = 218,1.
Etapa 2 - Preparação de éster etílico de ácido 2,6-diflúor-3-(tiofeno-2- sulfonilamino)-benzó\co (510):Ao éster etílico de ácido 3-amino-2,4-diflúor-benzóico (509, 1,20 g, 5,93 mmols) em cloreto de metileno (28 ml), foram adicionados piridina (0,52 ml, 6,4 mmols) e cloreto de tiofeno-2-sulfonila (0,97 g, 5,38 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e con-centrada. O composto desejado foi isolado com cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano 20%) para gerar um óleo incolor (510, 1,2 g, 65,0%). MS (ESI) [M+H+]+= 348,2.
Etapa 3 - Preparação de (2,4-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido tio- feno-2-sulfônico (511):Ao éster etílico de ácido 2,6-diflúor-3-(tiofeno-2-sulfonilamino)- benzóico (510, 1,6 g, 3,5 mmols) em tetrahidrofurano (25,0 ml), foi adicionado tetrahidroaluminato de lítio (1,00 M em tetrahidrofurano, 8,08 ml, 8,08 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas, seguida por adição de 10 g de NaSO4 ‘10H2O. Após 12 horas, a reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno para gerar um sólido branco (511,300,0 mg, 21,0%). Etapa 4 - Preparação de (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido tiofeno-2- sulfônico (512):À (2,4-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico (511, 0,46 g, 1,52 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml), foi adiciona-da periodinana de Dess-Martin (0,71 g, 1,67 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (512, 100 mg, 21%). MS (ESI) [M+H+]+ = 304,2.(2,4-Diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido tiofeno-3-sulfônico 513
Figure img0105
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 39, substituindo cloreto de tiofeno-2-sulfonila por cloreto de tiofeno-3-sulfonila na Etapa 2. MS (ESI) [M+HT = 304,2.N-(2,4-diflúor-3-formil-fenil)-metanossulfonamida 577
Figure img0106
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 39, substituindo cloreto de tiofeno-2-sulfonila por cloreto de metanossulfonila na Etapa 2. N-(2,4-diflúor-3-formil-fenil)-3-flúor-benzenossulfonamida 578
Figure img0107
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 39, substituindo cloreto de tiofeno-2-sulfonila por cloreto de 3-flúor-benzenossulfonila na Etapa 2.Exemplo 22: Síntese de butilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1 -carboxilico P-1486 e compostos relacionadosO Composto P-1486 foi sintetizado em três etapas a partir de 1 H-indol-4-carbaldeído 518, como mostrado no Esquema 41.Esquema 41
Figure img0108
Etapa 1- Preparação de butilamida de ácido 4-formil-indol-1 -carboxilico (519):Ao 1H-indol-4-carbaldeído (518,1,57 g, 10,8 mmols) em acetoni- trila (20 ml), foi adicionado 1-isocianatobutano (1,81 ml, 16,2 mmols), seguido por 4-dimetilaminopiridina (130 mg, 1,1 mmol). A reação foi refluída por 48 horas. A solução da reação foi extinta com 1 M de HCI (aq.) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para gerar um sólido amarelo claro (519, 2,62 g, 45%). MS (ESI) [M+H+l+= 245,2.
Etapa 2- Preparação de butilamida de ácido 4-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-indol-1 -carboxílico (520):À 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 51 mg, 0,26 mmol, preparada como no Exemplo 17) em metanol (2 ml), foram adicionados buti-lamida de ácido 4-formil-indol-1 -carboxílico (519, 84 mg, 0,34 mmol) e hidró-xido de potássio (44 mg, 0,78 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado com cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar um sólido esbranquiçado (520, 7 mg, 6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 440,3. Etapa 3 - Preparação de butilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1486):À butilamida de ácido 4-[hidróxi-(õ-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-indol-1 -carboxílico (520, 7 mg, 0,016 mmol) em tetrahi-drofurano (1 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (7,4 mg, 0,017 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi purificado por HPLC preparatória usando um gradiente de tampão A (acetonitrila 5%, água 95%, ácido fórmico 0,1%) e tampão B (acetonitrila 95%, água 5%, ácido fórmico 0,1%). P-1486 foi isolado como um sólido branco macio (2,8 mg, 40%). MS (ESI) [M+H+]+ = 438,3.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 41, substituindo opcionalmente 1 -isocianatobutano por um iso- cianato apropriado na Etapa 1 e substituindo opcionalmente 5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um 7-azaindol adequado na Etapa 2. O azaindol foi adquirido ou sintetizado como descrito nos Exemplos 16 e 17. Os com-postos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento:Butilamida de ácido 4-(5-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1- carboxílico (P-1576), Butilamida de ácido 4-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- indol-1-carboxilico (P-1602),Benzilamida de ácido 4-(5-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1- carboxílico (P-1611),Benzilamida de ácido 4-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- indol-1-carboxilico (P-1618),Butilamida de ácido 4-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1- carboxílico (P-1687),Butilamida de ácido 4-[5-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-indol-1 -carboxilico (P-1854),Butilamida de ácido 4-[5-(3-sulfamoil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-indol-1 -carboxilico (P-1858),Butilamida de ácido 4-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonill-indol-1 -carboxilico (P-1860),Butilamida de ácido 4-(5-pirimidin-5-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- indol-1 -carboxilico (P-1862),Butilamida de ácido 4-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1- carboxílico (P-1875) e(Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-indol-1 -carboxilico (P-1887).A tabela seguinte indica o isocianato usado na Etapa 1 (coluna2) e o 7-azaindol usado na Etapa 2 (coluna 3) para gerar o composto-alvo (coluna 4). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 5 a massa observada
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
O produto da Etapa 2 do Esquema 41 pode alternativamente ser reagido para formar os compostos correspondentes com vinculador de meti-leno na posição 3 do azaindol. Por exemplo, butilamida de ácido 4-(5-piridin- 3-ÍI-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-indol-1 -carboxílico P-1656 foi preparado a partir de butilamida de ácido 4-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-metil]-indol-1 -carboxílico 520, como mostrado no Esquema 41a.Esquema 41a
Figure img0112
Etapa 1- Preparação de butilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3 ilmetil)-indol-1 -carboxílico (P-1656):
Uma mistura de butilamida de ácido 4-[hidróxi-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-indol-1-carboxílico (520, 18 mg, 0,041 mmol), ácido trifluoracético (0,5 ml), trietilsilano (1 ml) e acetonitrila (8 ml) foi refluída por 4 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi purificado por HPLC preparatória usando um gradiente de tampão A (acetonitrila 5%, água 95%, ácido fórmico 0,1%) e tampão B (ace-tonitrila 95%, água 5%, ácido fórmico 0,1%). P-1656 foi isolado como um sólido esbranquiçado (4,8 mg, 28%). MS (ESI) [M+H+]+ = 424,2.
O derivado hidróxi-metila correspondente na Etapa 2 do Esquema 41 foi reagido seguindo o protocolo do Esquema 41a para preparar buti- lamida de ácido 4-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]- indol-1-carboxilico P-1861, butilamida de ácido 4-(5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-indol-1-carboxilico P-1876 e butilamida de ácido 4-(5- piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-indol-1-carboxilico P-1877, com
Figure img0113
Exemplo 23: Síntese de (3-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1467 e compostos relacionados
O Composto P-1467 foi sintetizado em quatro etapas a partir de2,4-difluorfenol 35, como mostrado no Esquema 43.Esquema 43
Figure img0114
Etapa 1- Preparação de 1-benzilóxi-2,4-diflúor-benzeno (525):Ao 2,4-diflúor-fenol (35, 7,60 g, 0,0584 mol) em N,N- dimetilformamida (50,0 ml), foram adicionados brometo de benzila (8,0 ml, 0,067 mol) e carbonato de potássio (9,00 g, 0,0651 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (525, 3,20 g, 25%).
Etapa 2 - Preparação de 3-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzaldeído (526): Ao 1-Benzilóxi-2,4-diflúor-benzeno (525, 3,00 g, 13,6 mmols) em tetrahidrofurano (48 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado com gelo seco/acetona, foi adicionado n-Butillitio (1,60 M em hexano, 8,94 ml). Após 20 minutos, N,N-dimetilformamida (1,46 ml, 0,0189 mol) foi adicionada à reação. Após mais 20 minutos, o frasco foi agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água, acidificada até pH = 1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto como um sólido amarelo (526, 2,5g, 74%). Etapa 3 - Preparação de (3-benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (527):À 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 750,0 mg, 0,003842 mol, preparada como no Exemplo 17) em metanol (20,0 mi), foram adicionados 3-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzaldeído (526, 1,12 g, 4,5 mmols) e hidróxido de potássio (1,50 g, 0,0267 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois despejada em água, acidificada com 1 N de HCI até o pH de cerca de 2, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto (527, 700 mg, 35%).
Etapa 4 - Preparação de (3-benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-píridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1467):Ao (3-benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanol (527, 300,0 mg, 0,68 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (344 mg, 0,81 mmol). A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada com sílica, e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 10% em diclorometano, para gerar o composto (P-1467, 240 mg, 80%). MS (ESI) [M+H+]+ = 442,2. (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,6-diflúor-3-(2-metóxi-etóxi)- fenil]-metanona P-1453
Figure img0115
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 43, substituindo brometo de benzila por 1 -Bromo-2-metóxi-etano na Etapa 1 e 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina com 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (67) na Etapa 3. MS (ESI) 5 [M+H+]+= 410,1, 412,1.[2,6-diflúor-3-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona P-1584
Figure img0116
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 43, substituindo brometo de benzila por 1-bromo-2-metóxi-etano na Etapa 1, e 5-piridin-3-il-1 H-10 pirrolo[2,3-b]piridina por 5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104, preparadacomo no Exemplo 22) na Etapa 3. MS (ESI) [M+H+]+ = 363,2.(3-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanonaP-1597
Figure img0117
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 43, substituindo 5-piridin-3- 15 il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina por 5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104, prepa-rada como no Exemplo 16) na Etapa 3. MS (ESI) [M+H+]+ = 395,2.(3-Benzilóxi-2,6-difIúor-fenil)-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1802
Figure img0118
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 43, substituindo 5-piridin-3- il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina por 7-azaindol. A uma solução de (3-benzilóxi-2,6- diflúor-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1802, 0,5 g, 1,37 mol) em metanol (70 ml) e tetrahidrofurano (30 ml), foi adicionado paládio sobre carbono (120 mg, 10% em peso, 0,58 mol). A mistura foi agitada sob hidro- genação (413,68 kPa) por seis horas. Após a remoção do solvente, o resí-duo foi seco sob vácuo, o que gerou (2,6-diflúor-3-hidróxi-fenil)-(1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-metanona 651
Figure img0119
como um sólido branco (363 mg, 96%). MS (ESI) [M+H+]+ = 275,36.Foram preparados compostos adicionais seguindo as etapas 3 e 4 do Esquema 43, substituindo 3-benzilóxi-2,6-diflúor-benzaldeído 526 por um aldeído apropriado e/ou piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um azaindol apropriado na Etapa 3. Os azaindóis usados foram sintetizados como descrito nos Exemplos 9 ou 16. Os aldeídos usados foram sintetizados como descrito no Exemplo 5 ou 21. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1541), N-[2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1542), N-[2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-flúor- benzenossulfonamida (P-1581), N-[2,4-Diflúor-3-(5 -metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-flúor- benzenossulfonamida (P-1582), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor- benzenossulfonamida (P-1583), N-[2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1598), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1599),(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-{2-flúor-5-metóxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-metanona (P-2003),(4-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2020)5 e[4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona(P-1698).A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A coluna 1 fornece o10 número do composto, e a coluna 5 a massa observada.
Figure img0120
Figure img0121
Exemplo 24: Síntese de 3-(3-benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1455.O Composto P-1455 foi sintetizado em quatro etapas a partir de2,4-difluorfenol 35, como mostrado no Esquema 43a.
Figure img0122
As Etapas 1 -3 são idênticas às Etapas 1 -3 do Esquema 43. Etapa 4 - Preparação de 3-(3-benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-5-piridin-3-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1455):
Ao (3-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanol (527, 580,0 mg, 1,3 mmol) em acetonitrila (29,0 ml), foram adicionados ácido trifluoracético (1,9 ml, 0,025 mol) e trietilsilano (3,9 ml, 0,024 mol). A reação foi agitada a 80°C por 1 hora. A reação foi despejada em água, alcalinizada com 1 M de carbonato de potássio até o pH de 4, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar um sólido amarelo (P-1455, 530 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 428,3. 5-Bromo-3-[2,6-diflúor-3-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina P- 1454
Figure img0123
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 43a por substituição de brometo de benzila por 1 -Bromo-2-metóxi-etano na Etapa 1, e 5-piridin-3-il- 1 H-pirroio[2,3-b]piridina por 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (67) na Etapa 3. MS (ESI) [M+HT = 410,1-, 412,1.
Foram preparados compostos adicionais seguindo as etapas 3 e 4 do Esquema 43a, substituindo 3-benzilóxi-2,6-diflúor-benzaldeído 526 por um aldeído apropriado e/ou piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um azaindol apropriado (veja Exemplo 9 ou Exemplo 16) na Etapa 3. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: N-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1590) eN-[2,4-diflúor-3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida (P-1600).A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2) e o azaindol (colu- na 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A Coluna 1 indica onúmero do composto, e a coluna 5 a massa observada.
Figure img0124
Exemplo 25: Síntese de etilamida de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[233-b]pir!dina-5-carboxí!ico P-1630=O Composto P-1630 foi sintetizado em seis etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68, como mostrado no Esquema 45.Esquema 45
Figure img0125
Etapa 1 - Preparação de éster metílico de ácido 1-Triisopropilsilanil-1 H- 10 pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxi\\co (531):Ao 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1,50 g, 4,2 mmols, preparado como descrito no Exemplo 6) em tetrahidrofurano (20,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriado com gelo seco/acetona, foi adiciona do lentamente n-Butillítio (10,0 M em hexano, 0,467 ml). Após 60 minutos, cloroformiato de metila (0,394 ml, 5,1 mmols) foi adicionado à reação. Após mais uma hora, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto bruto como um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2 - Preparação de éster metílico de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxílico (532):Ao éster metílico de ácido 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxílico (531, 0,950 g, 2,9 mmols) em tetrahidrofurano (20,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutil-amônio, trihidrato (1,20 g, 3,8 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eiuindo com metanol 4% em cloreto de metileno para gerar o composto como um sólido branco (532, 300 mg, 60%). MS (ESI) [M+H+]+ = 177,2. Etapa 3 - Preparação de éster metílico de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1 - sulfonilamino)-fenil]-hidróxi-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxí\\co (P- 1545):Ao éster metílico de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (532, 155,0 mg, 0,88 mmol) em metanol (15,0 ml), foram adicionados (2,4- diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (73, 260,0 mg, 0,99 mmol, preparada como descrito no Exemplo 7) e hidróxido de potássio (859 mg, 15,3 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1545, 110 mg, 28%). MS (ESI) [M+HT = 440,2.
Etapa 4 - Preparação de éster metílico de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1 - sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxí\ico (P-1552):Ao éster metílico de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-fenil]-hidróxi-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (P- 1545, 100,0 mg, 0,23 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), foi adicionada peri- odinana de Dess-Martin (107 mg, 2,5 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada com sílica-gel, e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1552, 80 mg, 80%). MS (ESI) [M+H+]+= 438,2.
Etapa 5 - Preparação de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxí\\co (P-1559):Ao éster metílico de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (P-1552, 80,0 mg, 0,18 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 ml), foram adicionados água (3,0 ml) e hidróxido de lítio (82 mg, 3,4 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água, acidificada com 1 N de HCI a pH de cerca de 1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e lavada com acetato de etila, para gerar um sólido esbranquiçado (P- 1559, 60 mg, 77%) MS (ESI) [M+H+]+ = 424,2.
Etapa 6: Preparação de etilamida de ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5~carboxí\\co (P-1630):Ao ácido 3-[2,6-diflúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (P-1559, 38,0 mg, 0,090 mmol) em tetrahi-drofurano (2,3 ml), foi adicionada uma solução de etilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 0,20 ml), hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (80,0 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em tempe-ratura ambiente. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 40% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P1630, 13,2 mg, 33%). MS (ESI) [M-H+]’ = 449,0.Exemplo 26: Síntese de 1-butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-uréia P-1445.O Composto P-1445 foi sintetizado em seis etapas a partir de 5- piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89, como mostrado no Esquema 49.Esquema 49
Figure img0126
Etapa 1- Preparação de (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanol (P-1399):Ao 3-nitrobenzaldeído (534, 1,08 g, 7,17 mmols) em metanol (34 ml), foram adicionados 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 1,08 g, 5,52 mmols, preparada como descrito no Exemplo 17) e hidróxido de potássio (1,55 g, 27,6 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por quatro horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 4% em diclorometano, pra fornecer dois compostos diferentes, um sólido branco (P-1399, R = H, 1,20 g, 63%) MS (ESI) [M+HV = 347,2 e um sólido amarelo claro (535, R = Me, 0,434 g, 22%).
Etapa 2 - Preparação de (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanona (536):Ao (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanol (P-1399, R = H, 500 mg, 1,44 mmol) em dimetilformamida (26 ml), foi adicionado periodano de Dess-Martin (674 mg, 1,59 mmol). A reação foi agitada por uma hora, e a reação foi despejada em água. Todos os sólidos foram filtrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 3% em diclorometano, para gerar o composto (536, 295 mg, 59%). MS (ESI) [M+H+]+= 345,2.
Etapa 3 - Preparação de (3-nitro-fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (537):À (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona (536, 291 mg, 0,85 mmol) em tetrahidrofurano (7 ml), foi adicionado 1,5 M de diisopropilamida de lítio em ciclohexano (676 μl, 1,59 mmol) a - 78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (209 mg, 1,10 mmol) em tetrahidrofurano, e a reação foi agitada por três horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Todos os sólidos foram filtrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 60% em hexano, para gerar o composto (537, 182 mg, 43%). MS (ESI) [M+H+]+ = 499,2.
Etapa 4 - Preparação de (3-amino-fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (538):À (3-nitro-fenil)-[5-piridin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-metanona (537, 180 mg, 0,361 mmol) em metanol (4 ml), foram adicionados paládio sobre carbono 10% (20 mg) e algumas gotas de ácido clorídrico aquoso concentrado. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro, e o catalisador foi retirado por filtração através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 90% em hexano, para gerar o composto (538, 58 mg, 34%). MS (ESI) [M+H+]+ = 469,3.
Etapa 5 - Preparação de 1-butil-3-3-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil-uréia (539):À (3-amino-fenil)-[5-piridin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (538, 53 mg, 0,11 mmol) em tetrah id rofu- rano (1,6 ml), foi adicionado 1-isocianatobutano (12 mg, 0,12 mmol). A reação foi aquecida até 90°C de urn dia para o outro, e ela foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sflica-gel eluindo com metanol 2% em diclorometano, para gerar o composto (539, 39 mg, 61%). MS (ESI) [M+HT = 568,4.Etapa 6- Preparação de 1-Butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboni^-fenilj-uréia^P-t^S}-.À 1 -buti l-3-3-[5-pi rid in-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3 carbonil]-fenil-uréia (539, 33 mg, 0,058 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml), foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetrahidrofurano (192 μl) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a reação foi agitada por três horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Todos os sólidos foram filtrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 4% em dicloro-metano, para gerar o composto (P-1445, 8 mg, 30%). MS (ESI) [M+H+]+ = 414,3.Exemplo 27: Síntese de 1-butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-uréia P-1447.
O Composto P-1447 foi sintetizado em cinco etapas a partir de 3-[(3-nitro-fenil)-metóxi-metil]-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 535, como mostrado no Esquema 50.Esquema 50
Figure img0127
Etapa 1 - Preparação de 3-(3-nitro-benzil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo [2,3- b]pirídina (P-1402):À 3-[(3-nitro-fenil)-metóxi-metil]-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina (535, 431 mg, 1,20 mmol, preparada como no Exemplo 26, Esquema 49 Etapa 1) em acetonitrila (130 ml), foram adicionados ácido trifluo- racético (18 ml, 230 mmols) e trietilsilano (36 ml, 230 mmols). A reação foi refluída por três horas. A mistura de reação foi despejada em solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 80% em hexano, para gerar o composto (P-1402, 323 mg, 82%). MS (ESI) [M+H+]+ = 331,2.
Etapa 2 - Preparação de 3-(3-nitro-benzil)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (552):À 3-(3-nitro-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-pirroio[2,3-b]piridina (P-1402, 141 mg, 0,43 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 21 mg, 0,512 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (114 mg, 0,60 mmol) em N,N-dimetil-formamida, e a reação foi agitada por três horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Todos os sólidos foram filtrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 40% em hexano, para gerar o composto (552, 120 mg, 58%). MS (ESI) [M+H+]+ = 485,25.
Etapa 3 - Preparação de 3-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil]-fenilanina (553):À 3-(3-n itro-benzil)-5-pi ridin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (552, 230 mg, 0,14 mmol) em metanol (5 ml), foram adi-cionados paládio sobre carbono 10% (10 mg) e algumas gotas de ácido clo-rídrico aquoso concentrado. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro, e o catalisador foi retirado por filtração através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 90% em hexano, para gerar o composto (553, 88 mg, 41%). MS (ESI) [M+H+]+ = 455,3.
Etapa 4 - Preparação de 1-butil-3-3-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-fenil-uréia (554):À 3-[5-piridin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil]-fenilamina (553, 14 mg, 0,031 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 ml), foi adicionado 1-isocianatobutano (3,4 mg, 0,03 mmol). A reação foi aquecida até 90°C de um dia para o outro, e foi concentrada e purificada por cromato-grafia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 2% em diclorometano, para gerar o composto (554, 7,2 mg, 42%). MS (ESI) [M+H+]+= 554,4.
Etapa 5 - Preparação de 1 -Butil-3-[3-(5-pirídin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-fenil]-uréia (P-1447):A 1 -butii-3-3-[õ-pirÍdÍn-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil]-fenil-uréia (554, 11 mg, 0,02 mmol) em tetrahidrofurano (0,7 ml), foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetrahidrofurano (66 μl) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a reação foi agitada por três horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Todos os sólidos foram filtrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 4% em diclorometano, para gerar o composto (P-1447, 2,5 mg, 31%). MS (ESI) [M+H+]+ = 400,3.1 -Ciclopentil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-uréia P- 1446
Figure img0128
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 50, substituindo 1- isocianatobutano por isocianato-ciclopentano na Etapa 4. MS (ESI) [M+H+]+ = 412,4.Exemplo 28: Síntese de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-1449.O Composto P-1449 foi sintetizado em três etapas a partir de 3- cloro-4-hidróxi-benzaldeído 556, como mostrado no Esquema 51.
Figure img0129
Etapa 1- Preparação de 3-cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-benzaldeído (558):À acetonitrila (15,0 ml), foram adicionados 3-cloro-4-hidróxi- benzaldeído (556, 0,6 g, 4 mmols), brometo de 4-clorobenzila (557, 1,2 g, 6 mmols) e carbonato de potássio (0,9 g, 7 mmols). A reação foi aquecida até 150°C por 10 minutos em um instrumento de microondas CEM Discover. A reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila : hexanos) (558, 0,85 g, 76%).
Etapa 2 - Preparação de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-metóxi-metil- 1 H-pirrolo[2,3-b]pirídina (559):1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0,3 g, 2 8 mmols) foi misturada com 3-cloro-4-(4-clorobenzilóxi)-benzaldeído (558, 0,8 g, 3 mmols), hidróxido de potássio (0,9 g, 17 mmols) e metanol (90,0 ml). A reação foi aquecida até 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio por seis dias. Após neutralização com 6 N de ácido clorídrico, a reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexanos) para gerar um sólido amarelo (559, 0,6 g, 41%). MS (ESI) [M+H+]+ = 413,2, .415,2 [M+HT = 411,1-, 413,1.
Etapa 3 - Preparação de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1449):3-[3-Cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-metóxi-metil-1 H-pirrolo[2,3- bjpiridina (559, 0,2 g, 0,6 mmol) foi misturada com ácido trifluoracético (0,226 ml, 3 mmols), trietilsilano (0,4 ml, 3 mmols) e acetonitrila (5 ml). A reação foi aquecida até 50°C e agitada por dois dias. A reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila e neutralizado com 2 M de hidróxido de sódio aquoso. A reação foi despejada em água, extraída com a- cetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexanos) para gerar um sólido amarelo (P-1449, 0,0744 g, 33%). MS (ESI) [M+H+]+ = 383,2, 385,2.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 51, substituindo 3-cloro-4-hidróxi-benzaldeído 556 por um aldeído apropriado e, opcionalmente, substituindo brometo de 4-clorobenzila 557 por um haleto de benzila apropriado na Etapa 1 e, opcionalmente, substituindo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 por um azaindol apropriado na Etapa 2. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-2-metóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1450), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1462), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1466), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-etóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1470), 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]-1 H-p i r rolo[2,3-b] pi ridi na (P-1471), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-trifluormetóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1487), 3-[4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1531), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1532), 3-[4-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1544),3-[4-(2,4-Dicloro-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1568),5 3-[3-Metóxi-4-(4-metóxi-benzilóxi)-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1569), 3-[3-Metóxi-4-(2,4,6-triflúor-benzilóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1578), 3-[4-(2,6-Dicloro-benzilóxi)-3-metóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1579) e10 3-[3Cloro-4-(4-cloro-benzilóxi)-5-metóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1616).A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2), o haleto de benzila (coluna 3) e o azaindol (coluna 4) usados para gerar o composto-alvo (coluna 5). A Coluna 1 indica o número do composto, e a coluna 6 a massa ob- 15 servada.
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Exemplo 29: Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1613.
O Composto P-1613 foi sintetizado em duas etapas a partir de 4- benzilóxi-3-metóxi-benzaideído 564, como mostrado no Esquema 53.
Figure img0133
Etapa 1 - Preparação de 3-[(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-metóxi-metil]-1H- pirrolo[2,3-b]pirídina (565):Metanol (125 ml) e hidróxido de potássio (4,4 g, 79 mmols) foram misturados com 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 3,1 g, 26,6 mmols) e 4- benzilóxi-3-metóxi-benzaldeído (564, 12,9 g, 53,2 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com água. O material bruto foi levado adiante sem purificação adicional.
Etapa 2 - Preparação de 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-benzil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1613):3-[(4-Benzilóxi-3-metóxi-fenil)-metóxi-metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (565, 0,9 g, 2,4 mmols) e acetonitrila (50 ml) foram misturados com ácido trifluoracéti- co (0,360 ml, 4,7 mmols) e trietilsilano (0,746 ml, 4 7 mmols). A reação foi aquecida até 80°C e agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada. A mistura foi extraída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar o composto (P-1613, 0,454 g 54,8%). MS (ESI) [M+H+]+= 345,3.Exemplo 30: Síntese de 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-3-butil-uréia P-1596.
O Composto P-1596 foi sintetizado em uma etapa a partir de 5- bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67, como mostrado no Esquema 55.Esquema 55
Figure img0134
Etapa 1 - Preparação de 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil) fenil]-3-butil-uréia (P-1596):Ao tricloreto de alumínio (3,67 g, 0,0275 mol) em diclorometano (100 ml, 2 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 5-bromo-7- azaindol (67, 1,08 g, 0,00548 mol) em temperatura ambiente. Após uma hora, cloreto de 3-isocianato-benzoíla (584, 5,00 g, 0,0275 mol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada 1-butanamina (585, 54 ml, 0,54 mmol) cuidadosamente. Todos os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia em5 coluna de sílica-gel para gerar o composto (P-1596, 172 mg, 8%). MS (ESI) [M-HT = 413,1,'415,0.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 55, substituindo 1-butanamina 585 por uma amina apropriada e, opcionalmente, substituindo 5-bromo-7-azaindol 67 por 5-piridin-3-il-1H-10 pirrolo[2,3-b]piridina 89 (preparada como descrito no Exemplo 17). Os com-postos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento:1 -Benzil-3-[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P- 1553),1 -Benzil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-15 1554),1-(2-Metóxi-etil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1566) e1 -Fenil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P- 1591).A tabela seguinte indica a amina (coluna 2) e o azaindol (coluna3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). O número do composto é apresentado na coluna 1, e a massa observada na coluna 5.
Figure img0135
Figure img0136
Exemplo 31: Síntese de 1-Butil-3-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil-uréia P-1880O Composto P-1880 foi sintetizado em uma etapa de 1-[3-(5- bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-butil-uréia P-1596, como 5 mostradono Esquema 56.Esquema 56
Figure img0137
Etapa 1- Preparação de 1 -Butil-3-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil-uréia (P-1880):10 Em um tubo de microondas, 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-butiluréia (P-1596, 0,077 g, 0,00018 mol, prepa-rada como descrito no Exemplo 47), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,0964 g, 0,000464 mol) e Tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,011 g, 0,0000093 mol) foram misturados em15 1,00 M de carbonato de potássio em água (1,2 ml), acetonitrila (2,0 ml, 0,037mol) e tetrahidrofurano (1,0 ml, 0,012 mol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C no aparelho de microondas por 20 minutos, e depois a 120°C por 10 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar o composto (P-1880, 52 mg, 67%). MS (ESI) [M+H+]+= 417,4.Exemplo 32: Síntese de 1-Butil-3-[2-cloro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia P-1828
O Composto P-1828 foi sintetizado em duas etapas a partir de ácido 3-amino-2-clorobenzóico 586, como mostrado no Esquema 57.Esquema 57
Figure img0138
Etapa 1 Preparação de ácido (3-Butil-ureído)-2-cloro-benzÓ!CO (587):À N,N-diisopropilamina (1,72 ml, 0,0122 mol) em tetrahidrofurano (12 ml, 0,14 mol), foi adicionado 1,6 M de n-butillítio em hexano (7,6 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, ácido 3-amino-2- clorobenzóico (586, 1,00 g, 0,00583 mol) foi adicionado. Após mais 30 minutos, 1-isocianatobutano (2,60 ml, 0,0233 mol) foi adicionado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e permitiu-se que a mistura fosse agitada por duas horas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi extinta com 1 M de solução (aquosa) de HCI e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com diclorometa- no:metanol:acético ácido 40:2:1, para gerar o composto como um sólido es-branquiçado (587, 147 mg, 9%).
Etapa 2 - Preparação de 1-Butil-3-[2-cloro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1828):Ao ácido 3-(3-butil-ureído)-2-cloro-benzóico (587, 103 mg, 0,000380 mol), foi adicionado diclorometano (10 ml, 0,2 mol), seguido por cloreto de tionila (110 μl, 0,0015 mol) e 1 gota de dimetilformamida para ge- rar uma suspensão. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Ainda havia material sólido na mistura de reação e, portanto, tetrahidrofurano (0,5 ml, 0,006 mol) foi adicionado, e continuou-se a agitar em temperatura ambiente. A reação se tornou uma solução transparente após 2 horas, e depois foi agitada por mais uma hora. Todos os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo retirado de tolueno, duas vezes. O sólido foi então seco sob alto vácuo por 60 minutos, e dissolvido em diclorometano (5 ml). Esse foi adicionado à 5-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 0,074 g, 0,00038 mol, preparada como descrito no Exemplo 17) que havia sido tratada com tricloreto de alumínio (0,25 g, 0,0019 mol) em diclorometano (10 ml) por 1 hora. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois extinta com metanol (5 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila e água, com adição de bicarbonato de sódio saturado para ajustar o pH ~ 8. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com metanol 2% em diclorometano, seguido por metanol 5% em diclorometano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1828, 45 mg, 26%). MS (ESI) [M+H+]*= 448,3.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 57, substituindo ácido 3-amino-2-clorobenzóico 586 por um á- cido carboxilico apropriado e, opcionalmente, substituindo 1- isocianatobutano por um isocianato apropriado na Etapa 1 e, opcionalmente, substituindo 5-(piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um 7-azaindol substituído apropriado (veja Exemplo 17) na Etapa 2. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 1-Butil-3-[2-metil-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1742),3-Butil-1 -metil-1 -[2-metil-3-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-uréia (P-1855),[3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-flúor-fenil]-uréia (P-1570), [4-FI úor-3-(5-fe ni I-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1589), 3-{3-[5-(3-Butil-ureído)-2-flúor-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}- benzamida (P-1621),1 -Butil-3-{4-flúor-3-[5-(3-metano sulfoni l-f en il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-uréia (P-1627) e1-[3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-flúor-fenil]-3-butil-uréia (P-1637).A tabela seguinte indica o ácido carboxílico (coluna 2), o isocia-nato (coluna 3) e o azaindol (coluna 4) usados para gerar o composto-alvo (coluna 5). A Coluna 1 indica o número do composto, e a coluna 6 a massa observada.
Figure img0139
Figure img0140
Exemplo 33: Síntese de 1-Butil-3-[4-flúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo [2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1534):
O Composto P-1534 foi sintetizado em duas etapas a partir de ácido 5=(3-butilureido)-2-fluorbenzóico 588 (preparado a partir de ácido 3- 5 flúor-5-aminobenzóico e 1-isocianatobutano de acordo com o protocolo descrito na Etapa 1 do Esquema 57, Exemplo 32) e 5-bromo-7-azaindol 67, como mostrado no Esquema 58.Esquema 58
Figure img0141
Etapa 1 - Preparação de 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 10 4-flúor-fenil]-3-butil-uréia (P-1637):Ao tricloreto de alumínio (0,524 g, 0,00393 mol) e diclorometano (20 ml, 0,3 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 5-bromo-7- azaindol (67, 0,155 g, 0,000787 mol) em diclorometano. Ao ácido 5-(3- butilureído)-2-fluorbenzóico (588, 0,200 g, 0,000787 mol), foram adicionados 15 4 ml de diclorometano (4 ml), seguido por cloreto de tionila (69 μl, 0,00094 mol) e uma gota de N,N-dimetilformamida. Após 1 hora, a reação permanecia uma suspensão e, portanto, foi adicionado mais cloreto de tionila, juntamente com tetrahidrofurano. A reação permanecia uma suspensão e, portanto, foi colocada em um banho de óleo a 50°C. Após mais uma hora, a reação ainda era uma suspensão, e assim deixou-se reagir a 50°C de um dia para o outro. A reação tornou-se uma solução transparente. Todos os voláteis foram removidos sob vácuo, e depois o resíduo foi dissolvido em diclorometa- no e adicionado à suspensão de 5-bromo-7-azaindol e tricloreto de alumínio. Permitiu-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas, seguido pela adição de água e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol (0 a 10%) em diclorometano, para gerar o composto (P-1637, 14 mg, 4%).
Etapa 2 - Preparação de 1-Butil-3-[4 fluoro-3-(5-pirídin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1534):À 1 -[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-flúor-fenil]- 3-butil-uréia (P-1637, 14,0 mg, 0,0000323 mol), ácido 3-piridilborônico (5,96 mg, 0,0000485 mol) e Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,820 mg, 7.09E-7 mol) foram misturados em 1,00 M de carbonato de potássio em água (1,00 ml) e acetonitrila (2,00 ml, 0,0383 mol). A mistura resultante foi aquecida a 120°C no aparelho de microondas por 40 minutos. A reação foi extraída com acetato de etila e água duas vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de bicarbonato de sódio, seguido por salmoura, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrila e água com ácido fórmico 0,1%) para gerar o composto como um sólido branco (P-1637, 8,5 mg, 61 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 432,3.1 -Butil-3-{4-flúor-3-[5-(3-trifluormetóxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi na-3-carbon il]-f eni l}-u ré ia P-1660
Figure img0142
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 58, substituindo ácido 3- piridilborônico por ácido 3-trifluormetóxi-fenilborônico na Etapa 2. MS (ESI) [M+H+]+= 515,2.Exemplo 34: Síntese de reagentes de aldeído para acoplamento a 7- azaindóisCompostos de aldeído para acoplamento à posição 3 de um 7- azaindol serão mostrados nos Esquemas seguintes. 3-Metóxi-4-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzilóxi]-benzaldeído 591 foi preparado em uma etapa, como mostrado no Esquema 59.Esquema 59
Figure img0143
Etapa 1- Síntese de 3-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metila)-benzilóxi]- benzaldeído (591):Ao 4-Hidróxi-3-metoxibenzaldeído (105, 2,1 g, 0,014 mol) em N,N-dimetilformamida (40,0 ml), foram adicionados 1,4-bis(bromometil)- benzeno (589, 4,00 g, 0,0152 mol) e carbonato de potássio (5,0 g, 0,036 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 12 horas, 1-metil-piperazina (590, 3,8 ml, 0,034 mol) foi adicionada à reação. Após 2 horas, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 20% em diclorometano, para gerar o composto (589, 1,2 g, 25,0%). MS (ESI) [M+HT 355,3.2-Flúor-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído 593 foi sintetizado em uma etapa a partir de 2-flúor-4,5-dimetóxi benzaldeído 592, como mostrado Esquema 60
Figure img0144
Etapa 1- Síntese de 2-flúor-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (593):Ao 2-flúor-4,5-dimetóxi benzaldeído (592, 1,00 g, 5,43 mol) em diclorometano (50,0 ml), foi adicionado tricloreto de alumínio (4,34 g, 32,6 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em tempera-tura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila e hexano para gerar um sólido branco (593, 0,70g, 76,0%).2,5-Diflúor-4-hidróxi-benzaldeído 597 foi sintetizado em três etapas a partir de 2,5-difluorfenol 594, como mostrado no Esquema 61.
Figure img0145
Etapa 1 - Síntese de 4-bromo-2,5-diflúor-fenol (595):Ao 2,5-difluorfenol (594, 5,50 g, 0,0423 mol) em clorofórmio (110,0 ml), bromo (2,18 ml, 0,0423 mol) foi adicionado lentamente. Após 3 horas, a reação foi despejada em uma solução de tiossulfato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um óleo incolor (595, 6,20 g, 70,2%).
Etapa 2 - (4-Bromo-2,5-diflúor-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano (596):Ao 4-bromo-2,5-diflúor-fenol (595, 3,50 g, 0,0167 mol) em N,N- dimetilformamida (50,0 ml), foram adicionados cloreto terc-butildimetilsilila (3,83 g, 0,0254 mol) e 1 H-imidazol (6,00 g, 0,0529 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto (596, 3,0 g, 55,4%).
Etapa 3 - 2,5-Diflúor-4-hidróxi-benzaldeído (597):Ao (4-bromo-2,5-diflúor-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano (596, 3,00 g, 9,28 mmols) em tetrahidrofurano (37,5 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, n-butillítio (3,90 ml, 2,50 M em hexano) foi adicionado lentamente. Após 30 minutos, N,N-dimetilformamida (0,825 ml, 0,0106 mol) foi adicionada à reação. Uma hora mais tarde, permitiu-se que a reação alcançasse a temperatura ambiente. A reação foi despejada em água e 1 N de HCI, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto como um sólido esbranquiçado (597, 0,86 g, 59,0%).4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-flúor-benzaldeído 599 foi sintetizado em uma etapa a partir de 3-flúor-4-hidróxi-benzaldeído 598, como mostrado no Esquema 62.Esquema 62
Figure img0146
Etapa 1- Síntese de 4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-benzaldeído (599):Ao 3-flúor-4-hidróxi-benzaldeído (598, 0,800 g, 5,71 mmols) em N,N-dimetilformamida (50,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (260,0 mg, 60% em óleo mineral, 6,50 mmols). Após 15 minutos, brometo de 4- clorobenzila (557, 1,29 g, 6,28 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi agitada a 80°C por 5 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto (599, í,3 g, 86,0%).Aldeídos adicionais foram preparados com a utilização do protocolo do Esquema 62, substituindo brometo de 4-clorobenzila 557 por um a- gente alquilante adequado e/ou 3-flúor-4-hidróxi-benzaldeído 598 por um aldeído adequado. A tabela seguinte indica o agente alquilante (coluna 1) e o aldeído de partida (coluna 2) usados para gerar o aldeído (coluna 3) sinte- 10 tizado seguindo esse protocolo.
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Exemplo 35: Síntese de [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-fenil]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1897 e compostos relacionadosO Composto P-1897 foi sintetizado em duas etapas a partir de 4-(4-cloro- benzilóxi)-3-flúor-benzaldeído 599, como mostrado no Esquema 63.Esquema 63
Figure img0150
Etapa 1 - Síntese de [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanol (P-1895):À 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 100,0 mg, 0,85 mmol) em meta-10 nol (50,0 ml), foram adicionados 4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-benzaldeído (599, 250,0 mg, 0,94 mmol, preparado como descrito no Exemplo 34) e hi-dróxido de potássio (1,00 g, 17,82 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada or-15 gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concen- trado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com ace-tato de etila 30% em hexano, para gerar o composto (P-1895, 55 mg, 17,0%). MS (ESI) [M+HT = 383,3.
Etapa 2- Síntese de [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3- 5 b]pirídin-3-il)-metanona (P-1897):Ao [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanol (P-1895, 17,7 mg, 0,046 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (23,5 mg, 0,056 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi concentrada, 10 e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar um sólido branco (P-1897, 6,4 mg, 36,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 381,3.Foram preparados compostos adicionais com a utilização do protocolo do Esquema 63, substituindo 4-4-(4cloro-benzilóxi)-3-flúor- 15 benzaldeído 599 por um aldeído adequado (preparado como descrito no E- xemplo 34) e, opcionalmente, substituindo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 por um 7-azaindol substituído apropriado (veja Exemplo 9 ou Exemplo 16) na Etapa 1. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: [4-(4-Cloro-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-20 metanona (P-1845),[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)metanona (P-1850), [4-(4-Cloro-benzilóxi)-3-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1897),25 [4-(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetóxi)-3-flúor-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1900), (4-Benzilóxi-2,5-diflúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona(P-1903),[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilmetóxi)-2-flúor-5-metóxi-fenil]-(5-metóxi-1H- 30 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1979),[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilmetóxi)-2-flúor-5-metóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-1982), [4-(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetóxi)-2,5-diflúor-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-1987),{4-[2-(2-Bromo-etóxi)-etóxi]-2-flúor-5 -metóxi-fenil}-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-1988),5 (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,5-diflúor-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-metanona (P-1989) e(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-flúor-5-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)- fenil]-metanona (P-1991).A tabela seguinte indica o aldeído (coluna 2) e o azaindol (colu-10 na 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A Coluna 1 indica o número do composto, e a coluna 5 a massa observada.
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Exemplo 36: Síntese de 3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina P-1901
O Composto P-1901 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 4-bromo-2,5-diflúor-fenol 595, como mostrado no Esquema 64.Esquema 64
Figure img0154
Etapa 1 - Síntese de 1-Benzilóxi-4-bronco-2,5-diflúor-benzeno (60Q):Ao 4-bromo-2,5-diflúor-fenol (595, 0,90 g, 0,0043 mol, preparado como descrito no Exemplo 34, Esquema 61) em N,N-dimetilformamida (30,0 ml), foram adicionados hidreto de sódio (0,21 g, 60% em óleo mineral,10 0,0052 mol) e brometo de benzila (0,563 ml, 0,00474 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 5%15 em hexano, para gerar um sólido branco (600, 0,84 g, 65,0%).
Etapa 2 - (4-Benzilóxi-2,5-diflúor-fenil)-( 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- metanol (601):Ao 1-Benzilóxi-4-bromo-2,5-diflúor-benzeno (600, 0,84 g, 2,80 mmols) em tetrahidrofurano (15,0 ml) e éter (15,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, n-butillitio (1,20 ml, 2,50 M em hexano) foi adicionado lentamente. Após 20 minutos, 1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (96, 0,82 g, 0,0027 mol, preparado como descrito no Exemplo 18) foi adicionado à reação. Após 20 minutos, foi permitido que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente por 10 minutos, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano para gerar um sólido branco (601, 1,0 g, 70,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 523,4.
Etapa 3 - Síntese de (4-Benzilóxi-2,5-flúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanol (P-1902):Ao (4-Benzilóxi-2,5-diflúor-fenil)-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (601, 1,00 g, 1,91 mmol) em tetrahidrofura-no (15,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, trihidrato (0,63 g, 2,04 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi roto-evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1902, 0,59 g, 84,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 367,4.
Etapa 4 - Síntese de 3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1901):Ao (4-Benzilóxi-2,5-diflúor-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanol (P-1902, 500,0 mg, 1,37 mmol) em acetonitrila (25,0 ml), foram adi-cionados trietilsilano (2,00 ml, 0,0125 mol) e ácido trifluoracético (1,00 ml, 0,0130 mol). A reação foi aquecida até o refluxo por 2 horas. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar um sólido branco (P-1901, 60,0 mg, 94,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 351,4. 3-[3-T rif I uo rm eti l-4-(4-trif I uormeti l-benzilóxi)-be nzil]-1 H-pi rrolo[2,3-b]pi rid inaP-1797
Figure img0155
foi preparada com a utilização do protocolo do Esquema 64, substituindo 4- bromo-2,5-diflúor-fenol 595 por 4-bromo-2-trifluormetil-fenol (preparado co- 5 mo descrito no Exemplo 34, Esquema 61, Etapa 1, substituindo 2,5-diflúor- fenol 594 por 2-trifluormetil-fenol) e brometo de benzila por 1 -bromometil-4- trifluormetil-benzeno na Etapa 1. MS (ESI) [M+H+]+ = 451.Exemplo 37: Síntese de 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-2,5-diflúor-benzil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-197410 O Composto P-1974 foi sintetizado em quatro etapas a partir de3-(4-benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)1H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1901, como mostrado no Esquema 65.Esquema 65
Figure img0156
Etapa 1 - Síntese de 3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1-triisopropilsilanil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (602):15 À 3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1901, 560,0 mg, 1,60 mmol, preparada como descrito no Exemplo 18, Es-quema 33) em tetrahidrofurano (28,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (100,0 mg, 60% em óleo mineral, 2,50 mmols). Após 10 minutos, cloreto de triisopropilsilila (0,500 ml, 2,36 mmols) foi adicionado à reação. Após 4 ho-20 ras, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A ca mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto (602, 0,70 g, 86,1%).
Etapa 2 - Síntese de 2,5-diflúor-4-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirídin- 3-ilmetil)-fenol (603):À 3-(4-Benzilóxi-2,5-diflúor-benzil)-1 -triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (602, 0,70 g, 0,0014 mol) em metanol (30,0 ml), foi adi-cionado hidróxido de paládio 50% sobre carbono (0,1 g) sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e concentrada para gerar um óleo incolor (603, 0,47 g, 82,0%).
Etapa 3 - 3-[4-(4-C\ofo-benzilóxi)-2,5-diflúor-benzil]-1-triisopropilsilanil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (604):Ao 2,5-diflúor-4-(1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-fenol (603, 120,0 mg, 0,29 mmol) em N,N-dimetilformamida (15,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (18,0 mg, 60% em óleo mineral, 0,45 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 10 minutos, brometo de 4- clorobenzila (65,1 mg, 0,32 mol) foi adicionado à reação. A reação foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto bruto (604, 0,15 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 4 - Síntese de 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-2,5-diflúor-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1974):À 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-2,5-diflúor-benzil]-1 -triisopropilsilanil- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (604, 0,150 g, 0,28 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (80,0 mg, 0,31 mmol). A- pós 10 minutos, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1974, 30,8 mg, 28,9%). MS (ESI) [M+H+]+= 385,3. 2-[2,5-Diflúor-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol P-1975
Figure img0157
foi preparado com a utilização do protocolo do Esquema 65, substituindo brometo de 4-clorobenzila por 2-clorometil-1 H-benzoimidazol na Etapa 3. MS (ESI) [M+HT= 391,3.Exemplo 38: Síntese de 1-(4-butóxi-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-uréia P-1754.
O Composto P-1754 foi sintetizado em três etapas a partir de 5- (4-fluorfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 605, como mostrado no Esquema 66.Esquema 66
Figure img0158
Etapa 1 - Preparação de (3-clorofenil)-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-metanona (606):À 5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (605, 530 mg, 2,5 mmols, preparada como descrito no Exemplo 23) dissolvida em 20 ml de dioxano, foram adicionados 3-nitrobenzaldeído (534, 758 mg, 5 mmols) e hidróxido de potássio (4 ml de 2,5 M, aquoso). A ampola foi agitada em um agitador orbital por 16 horas, e o dioxano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi divido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi neu-tralizada com a adição de 1 M de HCI. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão redu- zida para gerar um óleo amarelo-alaranjado (1,5 g). O material bruto foi dis-solvido em diclorometano (150 ml) e resfriado até 0°C. Com agitação vigoro-sa, clorocromato de piridínio (3,0 g, 14 mmols) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura da solução em 0°C. Após a adição completa, per-mitiu-se que a solução fosse agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução marrom escura/preta resultante foi diluída com clorofórmio, e passada através de um plugue de sílica. A eluição com metanol gerou 1,5 g de 606 bruto, que foi conduzido à etapa seguinte, sem purificação adicional.
Etapa 2 - Preparação de (3-amino-fenil)-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]pirídin-3-il]-metanona (607):(3-Cloro-fenil)-[5-(4-flúor-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- metanona bruta (606, 1,5 g) foi dissolvida em uma quantidade mínima de metanol (~ 5 ml), e Pd/C (5%, ~ 10 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um agitador de Parr sob 482,63 kPa de H2 de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e concentrada sob pressão reduzida para gerar 1,4 g de 607 bruto, que foi conduzido à etapa seguinte, sem purificação adicional.
Etapa 3 - Preparação de 1-(4-butóxi-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-uréia (P-1754):
A uma solução de (3-amino-fenil)-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-metanona (607, 7,5 mg) em piridina anidra (200 μl), foi adicionado 1 -butóxi-4-isocianato-benzeno (608, 1,6 mg) puro, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi dissolvido em DMSO (200 μl) e purificado usando HPLC de fase reversa com um gradiente de acetoni- trila/água. MS (ESI) [M+H+]+ = 523,5.
Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 66, substituindo opcionalmente 5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina 605 por um azaindol adequado na Etapa 1 e/ou substituindo op-cionalmente 1-butóxi-4-isocianato-benzeno 608 por um isocianato adequado na Etapa 3. Os azaindóis foram adquiridos ou preparados como descrito nos Exemplos 9 ou 17. Os compostos seguintes foram preparados por esse pro- cedimento:1 -(2-Metóxi-etil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1566),1 -Fenil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1591),1 -Fenil-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1703), 1-(4-Flúor-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1704),1-(4-Metóxi-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1705),1-(3,4-diflúor-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1706),1-(3-Metóxi-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1707),1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1708),1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1709),1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1710),1-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-3-[3-(IH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1711),1-(2-Cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1712),1-(2-Cloro-4-trifluormetil-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1713),1-(2-Fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1714),1-(4-butóxi-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1715),1-(3-Flúor-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia(P-1716), 1 -[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia (P-1717),1 -[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-uréia (P-1718), 1-[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-uréia (P-1719),1 -[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-uréia (P-1720), 1-(4-Metóxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1723),1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-uréia (P-1724),1 -(3,4-Dimetóxi-fenil) -3-[3-(5 piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil] -uréia (P-1725),1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1726),1 -(2=Cloro-4-trifiuormetii-fenii)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1727), 1-(2-Flúor-3-trifluormetil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1728),1 -(4-Butóxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1729),1-(3-Flúor-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1730),1-[3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia (P-1731),1-(2-Cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1732),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-fenil-uréia (P-1733), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (P-1734),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)- uréia (P-1735),1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1736), 1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil] -3-(4-cloro-3- trifluormetil-fenil)-uréia (P-1737),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-triflúor-metilfenil)-uréia (P-1738),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluormetil-fenil)-uréia (P-1739),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(2-flúor-3-triflúor-metilfenil)-uréia (P-1740),1-(4-butóxi-fenil)-3-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1741),1-[3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(3-trifluormetil-fenil)-uréia(P-1746),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(3-trifluormetil-fenil)- ureia (P-174/),1-(4-Flúor-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1748),1-(3-Metóxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1749),1 -(4-Cloro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1750),1-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1751),1-(2-Cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil]-fenil}-uréia (P-1752),1-(2-Cloro-4-trifluormetil-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-uréia (P-1753),1-(4-Butóxi-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenilj-uréia (P-1754),1 -[3-(5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil] -3-(3-trifluormetil- fenil)-uréia (P-1755),1-[3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-uréia (P-1756), 1 -[3-(5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-uréia (P-1757),1 -{3 -[5-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-3-m-tolil-uréia (P-1758),1-[3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-uréia (P-1759),1-Piridin-4-i!-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1760), 1-(2-Metóxi-etil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1761),1 -(3-Metóxi-5 -trifluormetil-fenil)-3-[3-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-uréia (P-1762), 1-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1763),1 -lsoxazol-3-il-3-[3-(1 H-pirroio[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1764), 1-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1765),1 -(3 -Cloro-4-trifluormetil-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenilj-uréia (P-1766), 1-(3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- uréia (P-1767),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-piridin-4-il-uréia (P- 1770),1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-uréia (P- 1771),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(2-metóxi-etil)-uréia (P-1772),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(3-metóxi-5-triflúor- metilfenil)-uréia (P-1773),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-uréia (P-1774),1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-isoxazol-3-il-iiréia (P-1775), 1 -[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil- isoxazol-5-il)-uréia (P-1776),1 -Piridin-4-il-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1777),1-(3-Metóxi-5-trifluormetil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-uréia (P-1778),1 -(6-Metóxi-piridin-3-il)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-uréia (P-1779),1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1780),1-Piridin-3-il-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-uréia (P-1781), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-(4-dimetilamino- fenil)-uréia (P-1782), 1-(4-Fiúor-fenii)-3-{3-[õ-(4-fiúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}- uréia (P-1816),1 -(3,4-Diflúor-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}-ureia (P-1817),1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil}-uréia (P-1818) e1-(3-Flúor-fenil)-3-{3-[5-(4-flúor-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- fenil}-uréia (P-1819).A tabela seguinte indica o azaindol (coluna 2) e isocianato (coluna 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). A coluna 1 fornece o número do composto, e a massa observada é apresentada na coluna 5.
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Exemplo 39: Síntese de N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3,5-diflúor-benzenossulfonamida P-1841.
O Composto P-1841 foi sintetizado em seis etapas a partir de 2,4-difluoranilina 42, como mostrado no Esquema 67.Esquema 67
Figure img0169
Etapa 1 - Preparação de éster benzílico de ácido (2,4-diflúor-fenil)-carbâmico (613):À 2,4-difluoranilina (42, 7,0 ml, 0,070 mol) em 100 ml de diclo- rometano, foram adicionados piridina (11 ml, 0,14 mol) e cloroformiato de benzila (11,9 ml, 0,0834 mol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de KHSO4. A camada orgânica foi seca (MgSCU), concentrada e cristalizada por hexa- nos para gerar o composto 613 (15,6 g, 85%).
Etapa 2 - Preparação de éster benzílico de ácido (2,4-diflúor-3-formil-fenil)- carbâmico (614):Em um frasco de fundo redondo, foi adicionado éster benzílico de ácido (2,4-diflúor-fenil)-carbâmico (613, 3,83 g, 14,5 mmols) em tetrahidrofurano (148 ml, 1,82 mol). A solução foi resfriada até -78°C, e n-butillítio (1,60 M em hexano, 19,1 ml, 30,0 mmols) foi adicionado ao longo de 30 minutos, seguido pela adição de N,N-dimetilformamida (1,12 ml, 14,5 mol). Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cristalizada por éter, para gerar 0 composto 614 (3,0 g, 71%).
Etapa 3 - Preparação de éster benzílico de ácido {2,4-diflúor-3-{h\dróyà-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}carbâmico (615): Em um frasco de fundo redondo, foi adicionada 5-cloro-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (80, 0,524 g, 3,43 mmols, preparada como descrito no Exemplo 9) em metanol (5,00 ml, 0,123 mol). Hidróxido de potássio (0,800 g, 14,2 mmols) e éster benzílico de ácido (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-carbâmico (614, 1,02 g, 3,5 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em 1 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cristalizada por acetato de etila, para gerar o composto 615 (710 mg, 46%). MS (ESI) [M+H+]+ = 444.
Etapa 4 - Preparação de éster benzílico de ácido [2,4-diflúor-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-carbâmico (616):Em um frasco de fundo redondo, foi adicionado éster benzílico de ácido {2,4-diflúor-3-[hidróxi-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}- carbâmico (615, 1,01 g, 2,28 mmols) em tetrahidrofurano (5,00 ml, 0,0616 mol). Periodinana de Dess-Martin (1,20 g, 2,89 mmols) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel para gerar o composto 616 (914 mg, 91%). MS (ESI) [M+H+]+ = 442.
Etapa 5 - Preparação de (3-amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-1801):Éster benzílico de ácido [2,4-diflúor-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-fenil]-carbâmico (616, 800 mg, 1,81 mmol) foi adicionado a 10 M de NaOH (15,00 ml), e aquecido até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de água e extraída com acetato de etila, para gerar o composto P-1801 (450 mg, 81%).
Etapa 6 - Preparação de N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 2,4-diflúor-fenil]-3,5-difluorbenzenossulfonamida (P-1841).Em um vaso de reação de microondas, foram combinados (3- Amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 1801, 50 mg, 0,16 mmol, preparada como descrito no Exemplo ???), cloreto de 3,5-difluorbenzenossulfonila (610, 103 mg, 0,49 mmol), piridina (0,5 ml, 6,1820 mol) e tetrahidrofurano (3,0 ml,). A reação foi aquecida no aparelho de microondas CEM a 300 watts, 130°C por 10 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto (P-1841) foi isolado com o uso de uma coluna cromatografia (sílica, hexano:acetato de etila 70:30) para obter 36 mg (46%) do composto. MS = 482,0.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 67, Etapa 6, substituindo opcionalmente (3-Amino-2,6-diflúor- fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1801 por (3-amino- 2,6-diflúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanonaP-2021 (preparada de acordo com o Esquema 67 Etapas 1-5, substituindo 5- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 por 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 na Etapa 3) e/ou cloreto de 3,5-difluorbenzenossulfoniia 610 por um cloreto de sulfonila apropriado. Os compostos seguintes foram preparados por esse procedimento:N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-isopropil- benzenossulfonamida (P-1839), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (P-0913), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-nitro- benzenossulfonamida (P-1937), N-{4-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}- acetamida (P-1938), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-metóxi- benzenossulfonamida (P-0958),Éster metílico de ácido 5-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenilsulfamoil]-furano-2-carboxílico (P-1941),Éster metílico de ácido 5-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenilsulfamoil]-2-metil-furano-3-carboxílico (P-1942), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido 5- oxazol-5-il- tiofeno-2-sulfônico (P-1943), [2,4-Diflúor-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido 5- isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfônico (P-1948),N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2,4-dimetóxi- benzenossulfonamida (P-1951), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido 2,5- dimetil-tiofeno-3-sulfônico (P-1952), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido 2,5- dimetil-furano-3-sulfônico (P-1953), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2-metil- benzenossulfonamida (P-1954), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2,3- diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfônico (P-1955), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]-amida de ácido 2,4- dimetil-tiazol-5-sulfônico (P-1956), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-trifluormetil- benzenossulfonamida (P-0931), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-5-flúor-2-metil- benzenossulfonamida (P-1961), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-3-metil- benzenossulfonamida (P-1962), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il- benzenossulfonamida (P-1963), N-[2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetóxi- benzenossulfonamida (P-1131), 2-Ciano-N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (P-1965), 3-Ciano-N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (P-1966), N-[2,4-diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil- benzenossulfonamida (P-1968), [2,4-Diflúor-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido ben- zotiazol-6-sulfônico (P-1969), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-metóxi- benzenossulfonamida (P-2011), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]- benzenossulfonamida (P-0885), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico (P-1267), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-metil- benzenossulfonamida (P-1842), N-{4-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-1905),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4-metóxi- benzenossulfonamida (P-0983),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (P-1599),Éster metílico de ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenilsulfamoil]-furano-2-carboxílico (P-1907),Éster metílico de ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenilsulfamoil]-2-metilfurano-3-carboxílico (P-1908), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 1,2-dimetiI-1 H-imidazol-4-sulfônico (P-1911), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2-flúor- benzenossulfonamida (P-1912), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-4- difluormetóxi-benzenossulfonamida (P-1916), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2,4- dimetóxi-benzenossulfonamida (P-1918), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfônico (P-1919), [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 2,5-dimetil-furano-3-sulfônico (P-1920),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2-metil- benzenossulfonamida (P-1921), [3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[ 1,4]dioxina-6-sulfônico (P-1922), [3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfônico (P-1923),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (P-1926),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-5-flúor-2- metil-benzenossulfonamida (P-1927),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3-metil- benzenossulfonamida (P-1928),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida (P-1929),N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-2- ciano-benzenossulfonamida (P-1931) eN-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-3- ciano-benzenossulfonamida (P-1932).A tabela seguinte indica o azaindol (coluna 2) e o cloreto de sul- fonila (coluna 3) usados para gerar o composto-alvo (coluna 4). O número do composto é apresentado na coluna 1, com a massa observada apresentada na coluna 5
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Exemplo 40: Síntese de dibutilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico P-1636
O Composto P-1636 foi sintetizado em duas etapas a partir de ácido 1H- indol-4-carboxílico 611, como mostrado no Esquema 68. Esquema 68
Figure img0178
Etapa 1- Preparação de ácido 1-dibutilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico (612):Ao ácido 1 H-indol-4-carboxílico (611, 251 mg, 1,56 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml), foram adicionados 2,5 M de n-butil lítio em hexano (1,28 ml, 3,19 mmols) a -78°C. Após 30 minutos, cloreto de dibutil carbamila (657 mg, 3,43 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada por duas horas. A solução da reação foi extinta com 1 M de HCI (aq.) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O composto desejado foi isolado com cromatografia em coluna de sílica-gel com o uso de acetato de etila 10% em hexano, para gerar um sólido branco (612, 88 mg, 18%). MS (ESI) [M-H+]+ = 315,1.
Etapa 2 - Preparação de dibutilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1636):Ao ácido 1 -dibutilcarbamoil-1 H-indol-4-carboxílico (612, 78 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (2 ml), foi adicionado cloreto de tionila (25 μl, 0,34 mmol), e a solução foi agitada por uma hora, seguido por evaporação rotatória para remoção de solventes, para gerar o cloreto ácido seco, que foi dissolvido em diclorometano para uso posterior. Enquanto isso, 5-piridin-3-il- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 55 mg, 0,28 mmol, preparada como descrito no Exemplo 17) em diclorometano (8 ml) foi misturada com tricloreto de alumí-nio (215 mg, 1,6 mmol) e agitada por uma hora, seguida por adição do cloreto ácido seco em diclorometano (3 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois extinta com metanol e todos os voláteis foram removidos. O composto desejado foi isolado com cromatogra-fia em coluna de sílica-gel com o uso de metanol 10% em diclorometano para gerar um sólido (P-1636, 11 mg, 9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 494,3.
Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 68, substituindo cloreto de dibutil carbamila por um reagente adequado na Etapa 1 e substituindo opcionalmente 5-piridin-3-il1H- pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 5 (veja Exemplo 17) na Etapa 2. Os compostos seguintes foram preparados seguindo esse procedimento:[1 -(Butano-1 -sulfonil)-1 H-indol-4-il]-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona (P-1661),
Pentilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 10 indol-1 -carboxilico (P-1702),
Dipropilamida de ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- indol-1-carboxilico (P-1722) e
Butilamida de ácido 4-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonii]-indol-1 -carboxilico (P-1827).
A tabela seguinte indica o reagente usado no lugar de cloreto dedibutil carbamila (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) usado para gerar o com- posto-alvo (coluna 3). O número do composto é apresentado na coluna 1, e a massa observada é apresentada na coluna 5.
Figure img0179
Figure img0180
Exemplo 41: Síntese de 3-(3-benzilóxi-2-cloro-6-flúor-benzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-1852, (3-benzilóxi-2-cloro-6-flúor-fenil)-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1853 e compostos relacionados
Os compostos P-1852 e P-1853 foram sintetizados em quatro5 etapas a partir de 2-cloro-4-fluorfenol 617 e 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94, como mostrado no Esquema 67.Esquema 69
Figure img0181
Etapa 1 - Preparação de 1-benzilóxi-2-cloro-4-flúor-benzeno (618):A uma solução de 2-cloro-4-fluorfenol (617, 7 g, 0,05 mol) em10 tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionado hidreto de sódio (1,8 g, 95% pó seco, 0,071 mol) em temperatura ambiente ao longo de 15 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Brometo de benzila (10 g, 0,060 mol).foi adicionado lentamente à mistura de reação, e depois ela foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em á- gua gelada, extraída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico (10%), água, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (618, 7,6 g, 60%).
Etapa 2 - Preparação de 3-benzilóxi-2-cloro-6-flúor-benzaldeído (619):A uma solução de 1-benzilóxi-2-cloro-4-flúor-benzeno (618, 5,8 g, 0,024 mol) em tetrahidrofurano (100 ml), foram adicionados 2,50 M de n- butillítio (2,7 ml, 2,50 M em hexano, 0,029 mol) lentamente a -78°C ao longo de 15 minutos sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. À mistura de reação, foi então adicionada N,N-dimetilformamida (4,2 ml, 0,054 mol). Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela permaneceu em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico (10%), água, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (619, 2,1 g, 32%). MS (ESI) [M+HT = 265,08.
Etapa 3 - Preparação de 3-[(3-benzilóxi-2-cloro-6 flúor-fenil)-metóxi-metil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1867) e (3-Benzilóxi-2-cloro-6 flúor fenil)-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1868):Uma mistura de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0,5 g, 4 mmols), 3- benzilóxi-2-cloro-6-flúor-benzaldeído (619, 1,3 g, 4,9 mmols) e hidróxido de potássio (0,99 g, 18 mmols) em metanol (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A camada orgânica foi co-letada e lavada com salmoura. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto P-1867 como um sólido branco (1,3 g, 70%, MS (ESI) [M+H+]+ = 397,16) e o composto P-1868 como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 10, MS (ESI) [M+H+]+ = 383,14).
Etapa 4a Preparação de 3-(3-benzilóxi-2-cloro-6-flúor-benzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1852):Uma mistura de 3-[(3 Benzilóxi-2-cloro-6-flúor-fenil)-metóxi- metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1867, 0,1 g, 0,2 mmol), ácido trifluoracético (0,6 ml, 8 mmols) e trietilsilano (0,3 ml, 2 mmols) em acetonitrila (10 ml) foi refluída por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano, para gerar o composto como um sólido esbranquiçado (P-1852, 62 mg, 70%). MS (ESI) [M+H+]+ = 367,16.
Etapa 4b - Preparação de (3-benzilóxi-2-cloro-6 flúor fenil)-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-1853):
A uma solução de (3-benzilóxi-2-cloro-6-flúor-fenil)-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (P-1868, 65 mg, 0,17 mmol) em tetrahidrofu-rano (10 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (79 mg, 0,19 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano, para gerar o composto como um sólido amarelo-claro (P- 1853, 32 mg, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 381,13.
Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 69, opcionalmente substituindo 2-cloro-4-fluorfenol 617 por 2, 6-difluorfenol ou 2,6-diclorofenol, opcionalmente substituindo brometo de benzila por um brometo de benzila substituído apropriado e, opcionalmente, substituindo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 por uma 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina substituída apropriada. Os azaindóis foram adquiridos ou preparados como descrito no Exemplo 9 ou 16. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 3-[2,6-Dicloro-3-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1768), [2,6-Dicloro-3-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1769), (3-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1802), 3-(3-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1803), 3-(3-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1804), 3-(3-Benzilóxi-2,6-diflúor-benzil)-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1824), (3-Benzilóxi-2,6-diflúor-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1825), 3-[(3-Benzilóxi-2-cloro-6-flúor-fenil)-metóxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1867), (3-Benzilóxi-2-cloro-6-flúor-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1868), [2-Cloro-3-(3-cloro-benzilóxi)-6-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona (P-1869), [2-Cloro-3-(4-cloro-benzilóxi)-6-flúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona (P-1874),3-[2,6-diflúor-3-(piridin-4-ilinetóxi)-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1993) e 3-[3-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-2,6-diflúor-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1992).
O fenol, brometo de benzila e azaindol usados nas Etapas 1, 2 e 3, respectivamente, são indicados nas colunas 2, 3 e 4 da tabela seguinte, respectivamente, para gerar o composto-alvo (coluna 5). O número do com-posto é apresentado na coluna 1, e a massa observada é apresentada na coluna 6.
Figure img0182
Figure img0183
Exemplo 42: Síntese de (3-benzilóxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-iI)metanona P-1848 e 3-(3-benzilóxi-2-metil-benzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-1857
Os compostos P-1848 e P-1857 foram sintetizados em cinco 5 etapas a partir dos compostos 620 e 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94, como mostrado no Esquema 70.
Figure img0184
Etapa 1- Preparação de ácido 3-Benzilóx!-2-meti!-benzóico (621):A uma solução de ácido 3-hidróxi-2-metil-benzóico (620, 5,0 g, 0,033 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) e N,N-dimetilformamida (50 ml), hi-dreto de sódio (4,4 g como 60% de dispersão em óleo mineral, 0,11 mol) foi adicionado lentamente ao longo de 30 minutos, e a reação foi agitada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e depois ela foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Brometo de benzila (9,0 ml, 0,076 mol) foi adicionado lentamente na mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila, lavada com uma solução de cloreto de amónio e hidróxido de amónio (4:1), salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (621,5,8 g, 73%).
Etapa 2 - Preparação de (3-benzilóxi-2-metil-fenil)-metanol (622):A uma solução de ácido 3-benzilóxi-2-metil-benzóico (621, 3,0 g, 0,012 mol) em tetrahidrofurano (100 ml), hidreto de lítio alumínio (25 ml, solução de 1 M em tetrahidrofurano, 0,025 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C por 5 minutos. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir, foi adicionado decaidrato de sulfato de sódio (20,0 g, 0,062 mol), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Um sólido branco foi coletado por filtração. O composto sólido foi ainda lavado com uma mistura de hexano e diclorometano (9:1), e seco sob alto vácuo (622, 2,8 g, 91%).
Etapa 3 - Preparação de 3-benzilóxi-2-metil-benzaldeído (623):A uma solução de (3-benzilóxi-2-metil-fenil)-metanol (622, 627 mg, 2,75 mmols) em tetrahidrofurano (60 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (2,9 g, 6,87 mmols) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 50 minutos. A mistura de reação foi extinta com uma solução de tiossul- fato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (623, 0,55 g, 84%).
Etapa 4 - Preparação de (3-benzílóxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanol (624) e 3-[(3-Benzilóxi-2-metil-fenil)-metóxi-metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (625):Uma mistura de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0,33 g, 2,8 mmols), 3-benzilóxi-2-metilbenzaldeído (623, 0,55 g, 2,4 mmols) e hidróxido de po-tássio (0,39 g, 6,1 mmols) em metanol (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi despejada em água e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto 624 como um sólido esbranquiçado (330 mg, 39%, MS (ESI) [M+HV = 345,29 e o composto 625 como um sólido branco (24 mg, 3%, MS (ESI) [M+H+]+ = 359,30).
Etapa 5a - Preparação de (3-benzilóxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-metanona (P-1848): A uma solução de (3-benzilóxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanol (624, 0,12 g, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (0,37 g, 0,89 mmol) a 0°C. A mis-tura de reação foi agitada a 0°C por 50 minutos, e depois extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexanos (1:1), para gerar o composto como um sólido amarelo (P- 1848, 108 mg, 90%). MS (ESI) [M+H+]+ = 343,22.
Etapa 5b - Preparação de 3-(3-benzilóxi-2-metil-benzil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-1857):Uma mistura de 3-[(3-benzilóxi-2-metil-fenil)-metóxi-metil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (625, 24 mg, 0,067 mmol), ácido trifluoracético (1 ml, 13 mmols) e trietilsilano (2 ml, 12 5 mmois) em acetonitrila (10 ml) foi refluída por 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexanos (1:1), para gerar o composto como um sólido amarelo (P-1857, 17 mg, 75%). MS (ESI) [M-H+]+ = 329,24. Exemplo 43: Síntese de [3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-metanona P-1892 e 3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-2- etóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1893
Os Compostos P-1892 e P-1893 foram sintetizados em cinco etapas a partir dos compostos 626, 557 e 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94, como mostrado no Esquema 71.
Figure img0185
Etapa 1- Preparação de 2,3-bis-(4-cloro-benzilóxi)-benzaldeído (627):A uma solução de 2,3-diidroxibenzaldeído (626, 2,0 g. 14,5 mmols) em tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,52 g, 13,0 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, foi então adicionado brometo de 4-clorobenzila (557, 2,7 g, 13,0 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada à mistura de reação, e ela foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um sólido esbranquiçado (627, 2,3 g, 46%).
Etapa 2 - Preparação de 3-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidróxi-benzaldeído (628):Ao magnésio (0,098 g, rotações, 4,0 mmols) em uma mistura de éter anidro (20 ml) e benzeno (20 ml) a 0°C, foi adicionado bromo (0,10 ml, 2,0 mmols) gota a gota. Com o começo da reação, a agitação se iniciou e a adição de bromo continuou até o seu final. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até que a solução estivesse quase incolor. Após resfriamento, a mistura de reação foi adicionada lentamente a uma solução de 2,3-bis-(4-cloro-benzilóxi)benzaldeído (627, 0,78 g, 2,0 mmols) em benzeno (60 ml) em temperatura ambiente, durante agitação vigorosa. Com o término da adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois refluída por 36 horas. Após a mistura de reação ter se resfriado até a temperatura ambiente, foi coletado um sólido por filtração, e ele foi lavado com benzeno, e depois fervido em ácido clorídrico (100 ml, 1,0 M) por 30 minutos. Após resfriamento, a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Foi obtido um sólido esbranquiçado após remoção do solvente (628, 0,32 mg, 60%). MS (ESI) [M-H'] = 261,25.
Etapa 3 - Preparação de 3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-benzaldeído (629):A uma mistura de 3-(4-cioro-benzilóxi)-2-hidróxi-benzaldeído (110 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) em aceto- nitrila (8 ml), foi adicionado iodoetano (0,2 ml, 2,5 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 98°C por 18 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solução de cloreto de amónio saturado, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, foi obtido um sólido amarelo-claro (629, 116 mg, 95%).
Etapa 4 - Preparação de [3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- metanol (630) e 3-{[3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-metóxi- metila}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (631):
Uma mistura de 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 26 mg, 0,22 mmol), 3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-benzaldeído (629, 54 mg, 0,19 mmol) e hidróxi-do de potássio (30 mg, 0,46 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada em tempe-ratura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto 630 como um sólido esbran- quiçado (20 mg, 26%, MS (ESI) [M+H+]+ = 409,32) e o composto 631 como um sólido esbranquiçado (44 mg, 56%, MS (ESI) [M+H+]+ = 423,33.
Etapa 5a - Preparação de [3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-1892):
A uma solução de [3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (630, 20 mg, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (8 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (52 mg, 0,12 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 50 minutos. A reação foi extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexanos (1:1) para gerar o composto como um sólido a- marelo (P-1892, 15 mg, 75%). MS (ESI) [M+H+]+ = 407,38.
Etapa 5b - Preparação de 3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-benzil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-1893):Uma mistura de 3-{[3-(4-cloro-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]-metóxi- metila}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (631, 44 mg, 0,1 mmol), ácido trifluoracético (1 ml, 13 mmols) e trietilsilano (2 ml, 12,5 mmols) em acetonitrila (10 ml) foi refluída por 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexanos (1:1), para gerar o composto como um sólido amarelo (P-1893, 40 mg, 98%). MS (ESI) [M+H+]+= 393,39.[3-(4-Cloro-benzilóxi)-2-metóxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1891), [3-(4-cloro-benzilóxi)-2-(2,2,2-trifluoretóxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-2076) e [3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-etóxi-fenil]- (5-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2016)
Figure img0186
foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 71, substituindo iodoe- tano por iodometano na Etapa 3 para gerar P-1891, ou substituindo iodoeta- no por 2-iodo-1,1,1-trifluoretano na Etapa 3 para gerar P-2076, ou substitu-indo brometo de 4-clorobenzila 557 por brometo de 4-cloro-2-flúor-benzila na
Etapa 1 e 7-azaindol 94 por 5-metóxi-7-azaindol na Etapa 4 para gerar P- 2016. MS (ESI) [M+HT = 393,4 (P-1891), 461,08 (P-2076) e 455,2 (P-2016). Exemplo 44. Síntese de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0956.
O Composto P-0956 foi sintetizado em três etapas a partir de 5-10 (4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 514 e (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico 73, como mostrado no Esquema 72.
Figure img0187
Etapa 1- Preparação de (3-{[5-(4-cloro fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- hidróxi-metila}-2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (632) e15 (3-{[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metóxi-metila}-2,4-diflúor- fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (633):A uma suspensão de 5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (514, 64,9 g, 158 mM, preparada como descrito no Exemplo 17) e (2,4- diflúor-3-formil-fenil)amida de ácido propano-1-sulfônico (73, 90,4 g, 191 mM, preparada como descrito no Exemplo 7) em metanol em banho-maria, foi adicionado hidróxido de potássio (128,8 g, 1,28 M). A reação foi agitada 72 horas em temperatura ambiente e depois o pH foi ajustado até 7 com 4 N de ácido clorídrico. A mistura resultante foi evaporada in vacuo para a remoção de metanol, e extraída 3 x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto foi triturado com 3:1 MTBE/heptano para gerar uma mistura sólida 1:3 de 632 e 633 que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2- Preparação de (3 {[5-(4-cloro fenii)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- hidróxi-metila}-2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1 -sulfônico (632):A uma solução de 632 e 633 (aproximadamente 315 mM) em ácido acético, foi adicionado ácido hidrobrômico 48% (8% final). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e a seguir evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi recolhido com volumes iguais de acetato de etila e água, e ajustado até o pH 7 com carbonato de potássio sólido. As camadas foram divididas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila 2 x. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas in vácuo, para gerar 632 como um óleo viscoso que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3 - Preparação de {3-[5-(4-cloro fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0956):
A uma solução de 632 (aproximadamente 386 mM) em 1,4- dioxano, foi adicionada 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (83,8 g, 502 mM), seguido por água (4,8% final). A mistura resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, e depois extinta com um volume de bicar-bonato de sódio saturado. A mistura foi evaporada in vacuo para a remoção de 1,4-dioxano, e extraída 3 x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas in vácuo, para gerar um sólido bruto que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol/hidróxido de amónio 94:5:1 como eluente, para gerar P-0956 (aproximadamente 50% de rendimento para as 3 etapas) como um sólido branco.Exemplo 45: Síntese de 3-iodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina 635.3-lodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 635 foi sintetizada em uma etapa a partir de 3-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634, como mostrado no Esquema 73.
Figure img0188
Etapa 1 - Preparação de 3-iodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (635):3-lodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (2,00 g, 8,20 mmols) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (50 ml). Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 390 mg, 9,8 mmols) foi adicionado. Após 20 minutos, foi adicionado cloreto de triisopropilsilila (1,74 ml, 8,20 mmols) gota a gota. Após 1,5 hora, a reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As porções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica-gel, gradiente 0-25% de acetato de eti- la/hexano gerou o composto 635 como um sólido branco (3,224 g, 98,2%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado.Exemplo 46: Síntese de 1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-3-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 636.1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-3-iodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 636 foi sintetizada em uma etapa a partir de 3-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634, como mostrado no Esquema 74.
Figure img0189
1 -(terc-butil-dimetil-silaníl)-3-iodo-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina (636):5 3-lodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (1,11 g, 4,6 mmols) foi dissolvida em tetrahidrofurano (120 ml). Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,13 g, 5,5 mmols) foi adicionado, seguido por cloreto de terc- butiidimetilsilila (0,85 g, 5,5 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída10 com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (636, 100 mg, 15%).Exemplo 47: Síntese de [5-(4-cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-(1H-15 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2024[5-(4-Cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona P-2024 foi sintetizada em seis etapas a partir de ácido de Kojic, 3, e 3-iodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2, como mostrado no Esquema 75. Esquema 75
Figure img0190
Etapa 1 - Preparação de 5-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidroximetil-piran-4-ona (638):Ácido de Kojic (637, 5,00 g, 35,2 mmols) e brometo de 4-5 clorobenzila (557, 7,95 g, 38,7 mmols) foram suspensos em metanol (40 ml) em um tubo lacrado de 80 ml. Hidróxido de sódio em água (12 M, 2,93 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida até 80°C de um dia para o outro. A suspensão resultante foi concentrada. Foi acrescentada água, e a mistura foi filtrada e lavada com água para gerar um sólido marrom. A lavagem com um10 mínimo de metanol no filtro removeu a cor marrom. Foi isolado um sólido branco (638, 7,58 g, 80%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado.
Etapa 2 - Preparação de 5-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona (639).15 5-(4-Cloro-benzilóxi)-2-hidroximetil-piran-4-ona (638, 8,00 g, 3,00mmols) foi suspensa em hidróxido de amónio (200 ml) em um tubo lacrado de 80 ml. A reação foi aquecida até 90°C de um dia para o outro. Mediante resfriamento, a reação foi reduzida ao pH 10 com 6 N de HCI para gerar um sólido bege que foi coletado por filtração (639, 7,8 g, 98%).
Etapa 3 - Preparação de [5-(4-cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanol (640):5-(4-Cloro-benzilóxi)-2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona (639, 1,06 g, 3,99 mmols) foi dissolvida em metanol (8,5 ml) e N,N-dimetÍlformamida (46 ml). Trimetilsilildiazometano em hexano (2,00 M, 3,99 ml) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois foi acrescentado mais trimetilsilildiazometano em hexano (2,00 M, 3,99 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em sílica-gel, meta- nokdiclorometano, para gerar o composto (640, 798 mg, 72%). MS (ESI) [M+HT = 280,4, 282,4.
Etapa 4 - Preparação de 5-(4-c!oro-benzilóxi)-4-metóxi-pirídÍna-2-carbaldeído (641).[5-(4-Cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-metanol (640, 480 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (26 ml), e periodinana de Dess-Martin (909 mg, 2,1 mmols) foi adicionada. Permitiu-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada sob alto vácuo, e depois despejada em uma solução de NaHCOa e Na2S2O3. A mistura foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi adsorvido sobre sílica, e purificado por cromatografia em sílica-gel, acetato de eti- la:hexanos, para gerar o composto desejado como um pó branco (641, 343 mg, 72%).
Etapa 5 - Preparação de [5-(4-cloro-benzilóxí)-4-metóxi-piridin-2-il]-(1- triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (642):3-lodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (635, 180 mg, 0,450 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (2,5 ml), e a reação foi resfriada até -20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de isopropilmagné- sio em tetrahidrofurano (2,00 M, 0,243 ml) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora, e durante esse período a temperatura aumentou até 0°C. A reação foi resfriada até -20°C, e 5-(4-cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridina-2- carbaldeído (64T, 80,0 mg, 0,288 mmol) em tetrahidrofurano (0,75 ml) foi adicionado. Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambi-ente, e ela foi agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com meta-nol e adsorvida sobre sílica, e depois purificada por cromatografia em sílica- gel, metanol: diclorometano, para gerar o produto desejado, (642, 94 mg, 59%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado. MS (ESI) [M+H+]+= 552,4,554,4, 555,4.
Etapa 6- Preparação de [5-(4-cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-metanona (P-2024):[5-(4-Cloro-benzilóxi)-4-metóxi-piridin-2-il]-(1-triisopropilsilanil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (642, 60,0 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2,00 ml). Periodinana de Dess-Martin (55,3 mg, 0,13 mmol) foi adicionada à reação, e ela foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extraída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas, e o filtrado foi adsorvido sobre sílica e purificado por cromatografia em sílica-gel, metanokdiclorometano, para gerar o composto desejado (P-2024, 10,7 mg, 25%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado. MS (ESI) [M+H+]+ = 394,1, 396,1.Exemplo 48: Síntese de 3-4-[1-(4-cloro-fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina P-2000.3-4-[1-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzil-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina P-2000 foi sintetizada em três etapas a partir de vanilina 105, 4- clorofenilmetilcarbinol 643 e 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina 636, como mostrado no Esquema 76. Esquema 76
Figure img0191
Etapa 1- Preparação de 4-[1-(4-cloro fenil)-etóxi]-3-metóxí-benzaideído (644):4-Clorofenilmetilcarbinol (643, 0,668 ml, 6,57 mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (60,0 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. 4- Hidróxi-3-metoxibenzaldeído (105, 1,00 g, 6,57 mmols) e trifenilfosfina (2,07 g, 7,89 mmols) foram adicionados à reação, seguido por azodicarboxilato de diisopropila (1,55 ml, 7,89 mmols) ao longo de 10 minutos. A reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi adsorvida sobre sílica, e purificada por cromatografia em sílica-gel, acetato de etila:hexanos, para gerar o composto desejado, (644, 1,14 g, 60%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado.
Etapa 2 - Preparação de [1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-1 H pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il]-4-[ 1 -(4 clorofenil)-etóxi]-3-metóxi-fenil-metanol (645):1 -(terc-Butil-dimetil-silanil)-3-iodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (636, 647,0 mg, 1,81 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (10,0 ml) a -20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de isopropilmagnésio em tetrahidrofurano (2,0 M, 0,98 ml) foi adicionado à reação. A reação foi agitada por 1 hora, e durante esse período a temperatura se elevou até 0°C. A reação foi resfriada até -20°C, e 4-[1-(4-cloro-fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzaldeído (644, 420 mg, 1,4 mmol) em tetrahidrofurano (3,00 ml) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas durante, e durante esse período a temperatura se elevou até 10°C. A reação foi extinta com metanol e adsorvida sobre sílica, e a seguir purificada por cromatografia em sílica-gel, acetato de etila:hexanos, para gerar o composto desejado, (645, 463 mg, 61%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado.
Etapa 2 - Preparação de 3-4-[1-(4-cloro fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzil-1H- pirrolo[2,3-b]pirídina (P-2000):[1 -(ferc-Butil-dimetil-silanil)-1 H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-[1 -(4- cloro-fenil)etóxi]-3-metóxi-fenil-metanol (645, 0,200 g, 0,382 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5,00 ml). Ácido trifluoracético (0,138 ml) foi adicionado, e a reação foi agitada por cinco minutos. Trietilsilano (0,285 ml) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. A reação foi concentrada, e depois redissolvida em acetato de etila e adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em sílica-gel, acetato de etila:hexanos, para gerar o composto desejado (P-2000, 57 mg, 38%). Os dados de 1H-RMN foram consistentes com o composto desejado. MS (ESI): [M+H+]+ = 393,3, 395,3.Exemplo 49: Síntese de 5-[4-(2-metoxietóxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina 648.5-[4-(2-Metoxietóxi)-fenil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 648 foi sintetizada em duas etapas a partir de 4-bromofenol 646, como mostrado no Esquema 77.Esquema 77
Figure img0192
Etapa 1 - Preparação de 1-bromo-4-(2-metóxi-etóx\)-benzeno (647):A uma solução de 4-bromofenol (646, 5,0 g, 28,9 mmols) em dimetilformamida (15 ml), foram adicionados carbonato de potássio (4,40 g, 31,8 mmols) e 1 -bromo-2-metoxietano (5,00 g, 36,0 mmols) sob uma atmos-fera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em acetato de etila (50 ml) e filtrado. O filtrado foi lavado com so-lução saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e filtrado. A cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila 0-10% em hexanos) gerou o composto desejado como um óleo incolor (647, 3,2 g, 48%).
Etapa 2 - Preparação de 5-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (648):A uma solução de 5-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,1 g, 4,3 mmols) em tetrahidrofurano (40 ml), fo-ram adicionados 1-bromo-4-(2-metóxi-etóxi)benzeno (647, 1,50 g, 6,49 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,25 g, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada com solução de carbonato de potássio (10 ml, 1,0 M) e aquecida até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação bifásica foi diluída com acetato de etila (50 ml) e solução saturada de carbonato de sódio (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila 50-100% em hexanos) para gerar o composto desejado como um sólido incolor (648, 782 mg, 67%). MS (ESI) [M+H+]+= 267,4. Exemplo 50: Síntese de 3-[2-flúor-5-metóxi-4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzil]- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-2040 e compostos relacionados
O Composto P-2040 foi sintetizado em uma etapa a partir de 5- flúor-2-metóxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol 649 e piridin-4-il-metanol 650, como mostrado no Esquema 78.
Figure img0193
Etapa 1- Preparação de 3-[2-flúor-5-metóxi-4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzil]-1H- pírrolo[2,3-b]pirídina (P-2040):5-Flúor-2-metóxi-4-(1 -triiisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-ilmetil)fenol (649, 10 mg, 0,024 mmol, preparado como descrito no Exemplo 57) foi combinado com piridin-4-il-metanol (650, 3,2 mg, 0,029 mmol) em um frasco de 4 ml, e dissolvido em tetrahidrofurano seco (200 μl). Trifenilfos- fina (7,7 mg) foi adicionada, e a solução foi agitada até ficar homogênea. A mistura foi resfriada até abaixo de 0°C em um banho de nitrogênio líquido, e solução de azodicarboxilato de diisopropila (50 μl de 20 mg/50 μl em THF) foi adicionada. Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 2 horas, o solvente foi removido sob atmosfera reduzida. O material bruto foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (300 μl) e fluoreto de potássio (10 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada gentilmente, e foi permitido que reagisse de um dia para o outro em temperatura ambiente. A ampola foi centrifugada e a solução de DMSO foi purificada por HPLC de fase reversa com o uso de uma coluna C-18 YMC-Pack ODS-A (50 mm x 10 mm ID), e eluindo com água com TFA 0,1% e um gradiente de acetonitrila 15%-80% com TFA 0,1% ao longo de 8 minutos, e uma taxa de fluxo de 6 ml/minuto, para gerar o composto (P-2040, 4,4 mg, 50%). MS (ESI) [M+H+]+= 364,3.Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 78, substituindo piridin-4-il-metanol 650 por um álcool apropriado. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: 3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2037), 3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2038), 3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(6-metil-piridin-2-ilmetóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-2039), 3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(piridin-2-ilmetóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2041), 3-[2-Flúor-4-(2-flúor-4-trifluormetil-benzilóxi)-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (P-2042), 3-[4-(4-Cloro-2-f lúor-benzilóxi)-2-f lúor-5 -metóxi-benzil] -1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina (P-1973),3-[4-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2043),3-[4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2044),3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2045),1 -{2-[5-Flúor-2-metóxi-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-3-ilmetil)-fenóxi]-etil}-pirrolidin2-ona (P-2046),3-[2-Flúor-4-(2-flúor-benzilóxi)-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina(P-2047),3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(3-metil-piridin-4-ilmetóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2048),3-[2-Flúor-5-metóxi-4-(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetóxi)-benzil]-1H-pirrolo[2,3-bjpiridina (P-2049),3-[4-(2,4-Dicloro-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina(P-2050),3-[2-Flúor-4-(4-imidazol-1-il-benzilóxi)-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2051),3-[4-(2,4-diflúor-benzilóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina(P-2052),3-{2-Flúor-4-[ 1 -(2-flúor-fenil)-etóxi]-5-metóxi-benzil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2053), 3-[4-(3-Ciclopentil-propóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina(P-2054),3-[4-(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2055) e3-[4-(2-Ciclopentil-etóxi)-2-flúor-5-metóxi-benzil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2056).A tabela seguinte indica o álcool (coluna 2) usado no Esquema78 para fornecer os compostos (coluna 4). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna 4 a massa observada.
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Exemplo 51: Síntese de [2,6-diflúor-3-(piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2058 e compostos relacionados
O Composto P-2058 foi sintetizado em 1 etapa a partir de (2,6- diflúor-3-hidróxi-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona 651 e piridin-3-5 il-metanol 652, como mostrado no Esquema 79.Esquema 79
Figure img0197
Etapa 1 - Preparação de [2,6-diflúor-3-(piridin-3-ilmetóxi)fenil]-(1 H-pirrolo[2,3- b)pirídin-3-il)-metanona (P-2058):
Em um frasco de 4 ml, (2,6-diflúor-3-hidróxi-fenil)-(IH-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)metanona (651, 10 mg, 0,037 mmol, preparada como descrito no Exemplo 23) foi combinada com piridin-3-il-metanol (652, 4,9 mg 0,044 mmol). Os sólidos foram dissolvidos em tetrahidrofurano seco (200 μl), e tri- fenilfosfina (11,5 mg, 0,044 mmol) foi adicionada. Após a solução se tornar homogênea, a mistura foi resfriada até abaixo de 0°C em banho de nitrogênio líquido, e foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (50 μl de 20 mg/50 μl de THF). Permitiu-se que a mistura de reação se a- quecesse até a temperatura ambiente, e a reação continuou por 2 horas. Os solventes foram removidos sob atmosfera reduzida. O resíduo resultante foi diluído com 200 μl de DMSO, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa com o uso de uma coluna C-18 YMC-Pack ODS-A (50 mm x 10 mm ID), e eluindo com água com TFA 0,1% e um gradiente de acetonitrila 15%-80% com TFA 0,1% ao longo de 8 minutos e uma taxa de fluxo de 6 ml/minuto, para gerar P-2058 (5,9 mg, 44%). MS (ESI) [M+H+]+= 365,9.
Foram preparados compostos adicionais seguindo o protocolo do Esquema 79, substituindo piridin-3-il-metanol 652 por um álcool apropriado. Os compostos seguintes foram feitos seguindo esse procedimento: [2,6-dif lúor-3-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetóxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanona (P-2033), [2,6-diflúor-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-metanona (P-2034), {2,6-diflúor-3-[4-(5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-benzilóxi]-fenil}-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-2035), [3-(6-Dietilamino-piridin-3-ilmetóxi)-2,6-diflúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-metanona (P-2036),[3-(2-Cloro-4-flúor-benzilóxi)-2,6-diflúor-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)--metanona (P-2057),[2,6-diflúor-3-(6-metil-piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5 metanona (P-2059),[2,6-Diflúor-3-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona(P-2060),[3-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-2,6-diflúor-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2061),10 [3-(2,4-Dimetil-tiazol-5 -ilmetóxi)-2,6-dif lúor-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-metanona (P-2062),[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetóxi)-2,6- difluor -fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2063) e[2,6-diflúor-3-(3-morfoiin-4-ii-propóxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-15 metanona (P-2064).A tabela seguinte indica o álcool (coluna 2) usado para gerar o composto (coluna 3). A coluna 1 fornece o número do composto, e a coluna
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Exemplo 52: Síntese de [3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2- (2-flúor-etóxi)- fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2086 e 3-[3-(4-cloro-2- flúor-benzilóxi)- 2-(2-flúor-etóxi)-benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-2085
Os Compostos P-2086 e P-2085 foram sintetizados em três eta-5 pas a partir dos compostos 659 e 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94, como mostrado no Esquema 81.
Figure img0201
3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-etóxi)- benzaldeído (660):
A uma solução de 3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-hidróxi- benzaldeído (659, 140 mg, 5 mmols, preparada pelo protocolo do Exemplo 43, Etapas 1 e 2 do Esquema 71, usando brometo de 4-cloro-2-flúor-benzila no lugar de brometo 4-cloro-benzila na Etapa 1) em tetrahidrofurano (8 ml), foi adicionada gota a gota uma mistura de 2-flúor-etanol (64 mg, 1,0 mmol), trifenilfosfina (180 mg, 0,7 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (120 mg, 0,6 mol) em tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos, e depois a 40°C por 3 dias. A mistura de reação foi dissolvida em água e acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com acetato de etila em hexanos, para gerar o composto como um sólido branco (660, 88 mg, 54%). MS (ESI) [M+H+]+ = 327,12.
Etapa 2 - Preparação de [3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-etóxi) fenil]- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (661) e 3-{[3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)- 2-(2-flúor-etóxi)fenil]-metóxi-metila}-1 H-pirrolo[2,3-b]píridina (662):
Uma solução de 3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-etóxi)- benzaldeído (660, 88 mg, 0,27 mmol), 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 38 mg, 0,32 mmol) e hidróxido de potássio (45 mg, 0,81 mol) em metanol (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi des-pejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi cole-tada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto 661 como um sólido branco (67 mg, 56%), MS (ESI) [M+H+]+ = 445,13 e o composto 662 como um sólido branco (36 mg, 29%), MS (ESI) [M+H+]+ = 459,15. Etapa 3a - Preparação de [3-(4-Cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-e[óx\)fenil]- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2086):
A uma solução de [3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-etóxi)- fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (661, 60 mg, 0,1 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (69 mg, 0,16 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos, para gerar o composto como um sólido branco (P-2086, 15 mg, 20%). MS (ESI) [M+H+]+ = 441,06.
Etapa 3b - Preparação de 3-[3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)- 2-(2-f!úor-eXóx\}- benzil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2085):
Uma mistura de 3-{[3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2-(2-flúor-etóxi)- fenil]-metóxi-metila}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (662, 36 mg, 0,078 mmol), trie- tilsilano (0,5 ml, 3 mmols) e ácido trifluoracético (0,2 ml, 2 mmols) em acetonitrila (20 ml) foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos, para gerar o composto como um sólido amarelo (P-2085, 24 mg, 71%). MS (ESI) [M+H+]+ = 429,15. [3-(4-Cloro-benzilóxi)-2-(2,2-diflúor-etóxi)-fenil]-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3- il)-metanona (P-2075)
Figure img0202
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 81, substituindo 2-flúor- 5 etanol por 2,2-diflúor-etanol e substituindo 3-(4-cloro-2-flúor-benzilóxi)-2- hidróxi-benzaldeído por 3-(4-clorobenzilóxi)-2-hidróxi-benzaldeído (628 do Exemplo 43) na Etapa 1, para gerar P-2075. MS (ESI) [M+H+]+ = 443,1.Exemplo 53: Síntese de [3-(2-cloro-4-metanossulfoml-benzilóxi)-2-etóxi- fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-209410 O Composto P-2094 foi sintetizado em quatro etapas a partir doscompostos 635 e 663, como mostrado no Esquema 82.Esquema 82
Figure img0203
Etapa 1 - Preparação de (3-benzilóxi-2-etóxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1H- 15 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (664):A uma solução de 3-iodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina (635, 1,306 g, 3,26 mmols) em tetrahidrofurano (42 ml) a -20°C sob nitrogênio, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,70 ml, 2,0 M de solução em tetrahidrofurano, 3,40 mmols). A mistura de reação foi agita-20 da a -20°C por 1,5 hora. Foi permitido que ela aquecesse até 5°C, e depois foi mantida a 5°C por 1 hora. A mistura de reação foi então resfriada até - 20°C. A essa solução foi adicionada lentamente uma solução de 2-etóxi- 3-benziloxibenzaldeído (663, 0,698 g, 2,72 mmols, preparado pelo protocolo do Exemplo 43, Etapas 1-3 do Esquema 71, usando brometo de benzila no lugar de brometo de 4-cloro-benzila na Etapa 1) em tetrahidrofurano (42 ml). A mistura de reação foi agitada a -20°C por 2,5 horas, e foi permitido que se aquecesse até 5°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi despejada em á- gua gelada, extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de amónio saturado e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano, para gerar o composto como um óleo amarelo claro (664, 200 mg, 13,9%).
Etapa 2 - Preparação de (2-etóxi-3-hidróxi fenil)-(1-tríisopropilsilanil -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (665):A uma solução de (3-benzilóxi-2-etóxi-fenil)-(1 -triisopropilsilanil - 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (664, 195 mg, 0,37 mmol) em uma mistura de metanol (20 ml) e tetrahidrofurano (50 ml), foi adicionado paládio sobre carbono (50 mg, 10% do peso, 0,2 mmol). A mistura foi agitada sob hi- drogenação por dezessete horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexanos, para gerar o composto como um sólido branco (665, 63 mg, 95%). MS (ESI) [M+H+]+ = 439,37.
Etapa 3 - Preparação de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzilóxi)-2-etóxi- fenil)-( 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (666):A uma solução de (2-etóxi-3-hidróxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (665, 40 mg, 0,064 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), foi adicionado hidreto de sódio (3,32 mg, 0,083 mmol) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos, e depois foi adicionado 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno (21,72 mg, 0,077 mmol) à mistura de reação. Ela foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então despejada em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, foi obtido um composto bruto como um óleo amarelo claro (666, 84 mg).
Etapa 4 - Preparação de [3-(2-Cloro-4-metanossulfonil-benzilóxi)-2-etóxi- fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2094):A uma solução de (2-etóxi-3-hidróxi-fenil)-(1 -triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (666, 84 mg, 0,054 mmol) em metanol (10 ml), foi adicionado hidróxido de potássio (solução de 6 N) até que o pH da solução passasse de 10. Fluoreto de potássio (30 mg, 0,5 mmol) foi então adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura am-biente por 6 horas. A mistura de reação foi então despejada em carbonato de sódio saturado, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC preparatória, para gerar o composto como um sólido branco (P-2094, 5 mg, 19%). MS (ESI) [M+H+]+ = 485,17.Exemplo 54: Síntese de [3-(5-bromo -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-4-flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico P-1403
O Composto P-1403 foi sintetizado em sete etapas a partir de ácido 3-flúor-5-nitrobenzóico 667, como mostrado no Esquema 83.
Figure img0204
Etapa 1 - Preparação de ácido 3-flúor-5-aminobenzóico (668):Em um reator de pressão de Parr, foram adicionados ácido 3- flúor-5-nitrobenzóico (667, 5,0 g, 0,027 mol), metanol (50,0 ml), Pd(OH)2 20% sobre carbono (300 mg). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 344,73 kPa de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de celite, e foi concentrada até seca, para gerar um sólido branco (668, 4,0 g, 95,0%).
Etapa 2 - Preparação de ácido 2-flúor-5-(propano-1-sulfonilamino)-benzó'iCO (669):Ao ácido 3-flúor-5-amÍnobenzóico (668, 3,00 g, 0,0180 mol) em cloreto de metileno (204 ml), foram adicionados piridina (41 ml, 0,50 mol) e cloreto de propano-1-sulfonila (2,23 ml, 0,0198 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A reação foi despejada em água, o pH ajustado até 1 com 1 N de HCI, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 5% em cloreto de metileno, para gerar um sólido branco (669, 2,0 g, 42%). MS (ESI) [M-H+]’ = 260,1.
Etapa 3 - Preparação ate éster metílico de ácido 2-flúor-5-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (670):Ao ácido 2-flúor-5-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (669, 2,0 g, 0,0076 mol) em metanol (20,0 ml), foi adicionado ácido sulfúrico (0,90 ml, 0,017 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um sólido branco (670, 1,27 g, 62%). MS (ESI) [M-H+]’ = 274,1.
Etapa 4 - Preparação de (4-flúor-3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido propa-no-1-sulfônico (671):Ao éster metílico de ácido 2-flúor-5-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico (670, 1,20 g, 0,00436 mol) em tetrahidrofurano (100,0 ml), foi adi-cionado tetrahidroaluminato de lítio (1,00 M em tetrahidrofurano, 10,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À reação foi, adicionado Na2SO4.10H2O (5 g), e depois ela foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 50% em hexano, para gerar o composto (671, 0,90 g, 83%). MS (ESI) [M-H+]' = 246,1.
Etapa 5 - Preparação de (4-flúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (672):À (4-flúor-3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido propano-1 - sulfônico (671, 0,483 g, 0,00195 mol) em tetrahidrofurano (10,0 ml), resfriada com gelo/água, foi adicionada periodinana de Dess-Martin (1,00 g, 0,00236 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 30% em hexano, para gerar um sólido branco (672, 360 mg, 75%). MS (ESI) [M-H+] = 244,1.
Etapa 6- Preparação de 3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- hidróxi- metil]-4-flúor-fenil-amida de ácido propano-1-sulfônico (673):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 170,0 mg, 0,86 mmol) em metanol (7,0 ml), foram adicionados (4-flúor-3-formil-fenil)-amida de ácido propano-1- sulfônico (672, 220,0 mg, 0,90 mmol) e hidróxido de potássio (0,50 g, 0,0089 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água, acidificada com 1 N de HCI até um pH = 5, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 10% em cloreto de metileno, para gerar o composto (673, 55,0 mg, 14,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 442,1, 444,1.
Etapa 7- Preparação de [3-(5-bromo -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4- flúor-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-1403):À 3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-4-flúor- fenil-amida de ácido propano-1-sulfônico (673, 55,0 mg, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (8,0 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (70,0 mg, 0,17 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A reação foi concentrada com sílica-gel, e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 25% em hexano, para gerar um sólido esbranquiçado (P-1403, 26,2 mg, 47%). MS (ESI) [M+H+]+ = 437,9, 439,9.Exemplo 55: Síntese de 2-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil) -fenóxi]-etanol P-1395 e compostos relacionadosO Composto P-1395 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 4-Cloro-2-flúor-fenol 521, como mostrado no Esquema 42.Esquema 42
Figure img0205
Etapa 1- Preparação de 4-C\oro-2-flúor-1-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzeno (522): Ao 4-Cloro-2-flúor-fenol (521, 5,0 g, 0,034 mol) em metanol (50,0 ml), foi adicionado fluoreto de potássio (2,2 g, 0,038 mol). O solvente foi removido. O sal resultante foi adicionado a N,N-dimetilformaldeído (25 ml), seguido por adição de 1,1,1-triflúor-2-iodo-etano (8,60 g, 40,9 mmols). A reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar um óleo incolor (522, 2,0 g, 26%).
Etapa 2 - Preparação de 6-Cloro-2-flúor-3-(2,2,2-triflúor-etóx\)-benzaldeído (523):Ao 4-cloro-2-flúor-1-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzeno (522, 0,80 g, 3 5 mmols) em THF (20 ml), resfriado em banho de gelo seco/acetona e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado lentamente n-butillítio (1,60 M em hexano, 2,30 ml). Após uma hora, N,N-dimetilformamida (0,298 ml, 3,85 mmols) foi adicionada à reação. Após 30 minutos, foi permitido que a reação atingisse a temperatura ambiente, e ela foi agitada por 10 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto (523, 450 mg, 50%).
Etapa 3 - Preparação de (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2- flúor-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-metanol (524):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 291 mg, 1,48 mmol) em metanol (22 ml), foram adicionados 6-cloro-2-flúor-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzaldeído (523, 400,0 mg, 1,6 mmol) e hidróxido de potássio (1,49 g, 26,6 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 25% em hexano, para gerar o composto (524, 300 mg, 42%). MS (ESI) [M+H+]+ = 453,1,455,1.
Etapa 4- Preparação de (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2- flúor-3-(2,2,2-triflúor-etóxí)-fenil]-metanol (P-1393):Ao (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2-flúor-3-(2,2,2- triflúor-etóxi)-fenil]-metanol (524, 140,0 mg, 0,31 mmol) em tetrahidrofurano (6,0 ml), foi adicionada periodinana de Dess-Martin (157 mg, 0,37 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto (P-1393, 100 mg, 72%). MS (ESI) [M-H+]’ = 448,9, 450,9.
Etapa 5 • Preparação de [6-C\om-2-flúor-3-(2,2,2-triflúor-etóxí)-feníl]-(5- piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1395):Ao (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2-flúor-3-(2,2,2- triflúor-etóxi)-fenil]-metanol (P-1393, 53,0 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila (4,0 ml), foram adicionados Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,0 mg, 0,0043 mmol), ácido 3-piridilborônico (15,1 mg, 0,12 mmol) e 1 M de solução de carbonato de potássio (1,5 ml). A reação foi submetida ao aparelho de mi- croondas (300 watts) a 160°C por 7 minutos. A reação foi despejada em á- gua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 60% em hexano, para gerar o composto (P-1395, 3,8 mg, 53%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) [M+H+]+ = 450,2.[2,6-diflúor-3-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona P-1456
Figure img0206
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 42, substituindo 4-Cloro-2- flúor-fenol 521 por 2,4-diflúor-fenol, e 1,1,1-triflúor-2-iodo-etano por 1-Bromo- 2-metóxi-etano na Etapa 1. MS (ESI) [M+H+]+ = 410,2.N-(3-{3-[2,6-diflúor-3-(2-metóxi-etóxi)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-fenil)-metanossulfonamida P-1472
Figure img0207
foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 42, substituindo 4-cloro-2- flúor-fenol 521 por 2,4-diflúor-fenol, e 1,1,1-triflúor-2-iodo-etano por 1-bromo- 2-metóxi-etano na Etapa 1, e substituindo ácido piridina-3-borônico por ácido [(3-metilsulfonil)aminofenil]-borônico na Etapa 4.MS (ESI) [M+H+]+ = 502,2.Exemplo 56: Síntese de 2-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil) -fenóxi]-etanol P-1394O Composto P-1394 foi sintetizado em quatro etapas a partir de 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzaIdeído 540, como mostrado no Esquema 48.Esquema 48
Figure img0208
Q5 F °^OH Etepa 4 F °-^OHN H P-1392 H P-1394
Etapa 1- Preparação de 2,6-diflúor-3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]- benzaldeído (541):Ao 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzaldeído (540, 0,150 g, 0,95 mmol) em N,N-dimetilformamida (8,0 ml), foram adicionados 2-(2-bromo-etóxi)- tetrahidro-piran (0,218 g, 1,04 mmol) e carbonato de potássio (0,52 g, 3,8 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 20% em hexano, para gerar o composto como um óleo incolor (541, 180 mg, 66%).
Etapa 2 - Preparação de (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2,6-diflúor-3- [2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil-metanol (542):Ao 5-bromo-7-azaindol (67, 118 mg, 0,000597 mol) em metanol (9,0 ml), foram adicionados 2,6-diflúor-3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]- benzaldeído (541, 180,0 mg, 0,63 mmol) e hidróxido de potássio (601,9 mg, 10,7 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3 - Preparação de 2-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4- diflúor-fenóxi]-etanol (P-1392):Ao (5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,6-diflúor-3-[2- (tetrahidro-piran-2-ilóxi)etóxi]-fenil-metanol (542, 0,22 g, 0,46 mmol) em ace- tonitrila (6,0 ml), foram adicionados ácido trifluoracético (0,14 ml, 1,8 mmol) e trietilsilano (0,29 ml, 1,8 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O filtrado foi concentrado e purificado por cro-matografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 35% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (P-1392, 62 mg, 35%). MS (M+H+)+ = 383,1,385,1.
Etapa 4 - Preparação de 2-[2,4-diflúor-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-fenóxi]-etanol (P-1394):Ao 2-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-diflúor- fenóxi]-etanol (P-1392, 35,0 mg, 0,091 mmol) em acetonitrila (4,0 ml), foram adicionados ácido 3-piridiiborônico (14,6 mg, 0,12 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,0 mg, 0,0026 mmol) e 1 M de solução de car-bonato de potássio (1,5 ml). A reação foi submetida ao aparelho de microondas (300 watts) a 160°C por 7 minutos. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol 4% em cloreto de metileno, para gerar o composto como um sólido branco (P-1394, 11,0 mg, 32%). MS (ESI) [M+H+]+= 382,2.Exemplo 57: Síntese de 5-flúor-2-metóxi-4-(1-triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin3-ilmetil)-fenol 6495-Flúor-2-metóxi-4-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-fenol 649 foi sintetizado em cinco etapas a partir de 2-flúor-4-hidróxi- 5-metóxi-benzaldeído 653 e brometo de benzila, como mostrado no Esquema 80. Esquema 80
Figure img0209
Etapa 1 - Preparação de 4-benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-benzaldeído (654): 2-Flúor-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (653, 1,62 g, 9,52 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 ml), e foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 530 mg, 13 mmols). A- pós 20 minutos, brometo de benzila (1,5 ml, 12 mmols) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 5,5 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 0-50% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco, consistente com a estrutura desejada por 1H-RMN (654, 2,0 g, 81%).
Etapa 2 - Preparação de (4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-il)-metanol (655):3-lodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (635, 620 mg, 1,5 mmols, preparada como descrito no Exemplo 45) foi dissolvida em tetrahidrofurano (15 ml) a -20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de i- sopropilmagnésio (2,0 M em tetrahidrofurano, 840 μl) foi adicionado à reação. A reação foi agitada por 1,5 hora, e, durante esse período, a temperatura se elevou até 5°C. A reação foi resfriada até -20°C. 4-Benzilóxi-2-flúor-5- metóxi-benzaldeído (654, 250 mg, 0,9606 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml) foi adicionado à reação. A reação foi agitada por 2,5 horas, e durante esse período a temperatura se elevou até 5°C. A reação foi despejada em água. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila 2-25% em hexano, para gerar o composto como um sólido branco (655, 501 mg, 63%). MS (ESI) [M+H+]+ = 535,4.
Etapa 3 - Preparação de 3-(4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-benzil)-1H- pirrolo[2,3-b]pirídina (656):(4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-fenil)-(1 -triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (655, 1,49 g, 2,79 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), e ácido trifluoracético (1,1 ml) foi adicionado. A reação foi agitada por 5 minutos. Trietilsilano (2,2 ml) foi adicionado à reação. A reação foi aquecida até 80°C por 6 horas. A reação foi concentrada, e o material bruto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 1 N de HCI, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O sólido obtido foi usado na reação seguinte, sem purificação adicional (656, 833 mg, 83%). MS (ESI) [M+H+]+ = 363,4. Etapa 4 - Preparação de 3-(4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-benzil)-1- triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (657):3-(4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (656, 0,877 g, 2,42 mmols) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (30 ml). Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 140 mg, 3,6 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 20 minutos, cloreto de triisopro- pilsilila (513 μl, 2,42 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada por quatro horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e sal-moura. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi adsorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia em sílica- gel com o uso de acetato de etila 20-80%/hexano. O material resultante foi purificado uma segunda vez com gradiente 5-30% de acetato de eti- la/hexano para gerar o composto desejado (657, 831 mg, 66%). MS (ESI) [M+H+]+= 519,4.
Etapa 5 - Preparação de 5-Flúor-2-metóxi-4-( 1-triisopropilsilanil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol (649):3-(4-Benzilóxi-2-flúor-5-metóxi-benzil)-1-triisopropilsilanil-1 H-5 pirrolo[2,3-b]piridina (657, 0,831 g, 1.60 mmol) foi dissolvida em metanol (40 ml) e tetrahidrofurano (40 ml). Paládio 10% sobre carbono (3,41 g) foi adi-cionado. A reação foi agitada a 344,73 kPa por 1 hora. A reação foi filtrada através de Celite, e lavada com metanol. A porção orgânica foi passada a- través de celite várias vezes, até que fosse obtida uma solução transparente.10 A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado como um sólido esbranquiçado (649, 587 mg, 86%). MS (E- Sl) [M+HT = 429,5.Exemplo 58: Compostos adicionaisCompostos adicionais da invenção foram sintetizados seguindo15 os métodos dos Exemplos acima, ou métodos similares conhecidos por a- queles versados na técnica, e são mostrados na Tabela 1 seguinte.Tabela 1. Compostos adicionais da invenção.
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Exemplo 59: Ensaios de atividade de quinase
O ensaio AlphaScreen foi usado para o teste de quinases. O ensaio depende da fosforilação de um substrato peptídico. Nesse ensaio, um anticorpo que reconhece substrato fosforilado é ligado a um glóbulo receptor. O substrato peptídico é anexado à biotina, o qual se liga a um glóbulo doador que contém estreptavidina. Dessa forma, o substrato fosforilado é ligado por anticorpo e estreptavidina, aproximando intimamente os glóbulos doadores e receptores quando a quinase não estiver inibida. O doador produz singleto de oxigênio, o que resulta na emissão pelo receptor quando estiverem intimamente próximos. Inversamente, quando a quinase estiver inibida, os glóbulos doadores e receptores não estarão associados, e a emissão pelo receptor é reduzida. O sinal de fluorescência vs. concentração de composto foi usado para determinar os valores de IC50.
Engenharia genética
Para B-Raf V600E e Kit, foi necessária a preparação da quinase. Plasm ídeos que codificam uma seleção de enzimas quinase foram projetados com a utilização de métodos comuns de reação em cadeia de polimera- se (PCR). As seqüências de DNA relevantes e as seqüências de proteínas codificadas usadas no ensaio são mostradas para cada um deles (veja abaixo). Os DNAs complementares clonados a partir de vários tecidos humanos foram adquiridos de Invitrogen, e foram usados como substratos nas reações de PCR. Foram projetados iniciadores de oligonucleotídeos sintéticos específicos adaptados (Invitrogen, veja abaixo) para iniciar o produto de PCR, e também para fornecer os sítios apropriados de clivagem de enzima de restrição para ligação com os plasm ídeos. Pares de oligonucleotídeos adicionais (veja abaixo) foram usados para introduzir mutações na seqüên- cia codificadora para alterar a sequência para ativação enzimática em BRAF. No caso de KIT, toda a sequência que codifica a enzima foi feita através de um procedimento de síntese gênica, usando oligonucleotídeos sintéticos a- daptados que cobrem toda a sequência codificadora (Invitrogen).
Os plasmídeos usados para ligação com as inserções codifica-doras de quinase foram derivados de pET (Novagen) para expressão com o uso de E. coli, ou de pFastBac (Invitrogen) para expressão com o uso de infecção por baculovírus de culturas de células de inseto. Em cada um desses casos, a quinase foi projetada para incluir um tag de Histidina para puri-ficação com a utilização de cromatografia de afinidade de metal.
Os plasmídeos codificadores de quinase foram projetados como mRNA bicistrônicos para co-expressar uma segunda proteína que modifica a proteína quinase durante sua expressão na célula hospedeira. Para Kit, pro-teína tirosina fosfatase 1.B (PTP) foi co-expressa para desfosforilação das fosfotirosinas. Para BRAF, a chaperona CDC37 foi co-expressa para uma dobra mais eficiente da proteína da BRAF.
O plasm ideo que codifica a proteína de substrato de fosforilação MEK1, um substrato para BRAF, foi expresso como fusão GST N-terminal e fusão de biotinilação C-terminal, com o uso de vetores pGEX (Amersham) modificados para incluir sequências que codificam um tag de biotinilação C- terminal.
Expressão de proteínas em E. coli e purificação.Para a expressão protéica, o plasm ideo contendo KIT foi trans-formado em E .coli cepa BL21 (DE3) Codonplus RILP (Invitrogen), e os transformantes selecionados quanto ao crescimento em placas de ágar LB contendo antibióticos adequados. As colônias únicas cresceram de um dia para o outro a 37°C em 200 ml meio TB (Terrific broth). Foram inoculados 16 x 1 I de meio TB fresco em frascos de 2,8 litros com 10 ml de uma cultura de um dia para o outro, e cresceram com agitação constante a 37°C. Após as culturas alcançarem uma absorbância de 1,0 a 600 nm, IPTG foi adicionado e deixou-se que as culturas crescessem por mais 12 a 18 horas em tempe- raturas que variaram de 12-30°C. As células foram coletadas por centrifuga-ção, e os péletes foram congelados a -80°C até estarem prontos para a lise.
Para purificação de proteínas; péletes congelados de células de E. coli foram ressuspensos em tampão de lise e lisados com o uso de métodos mecânicos padronizados. As proteínas solúveis foram purificadas através de tags de poli-Histidina com a utilização de purificação por afinidade em metal imobilizado IMAC. As quinases foram purificadas com o uso de um processo de purificação em 3 etapas que utiliza IMAC, cromatografia por exclusão de tamanho e cromatografia por troca iônica. O tag de poli-Histidina foi removido como necessário com o uso de trombina (Calbiochem). Para B- Raf, o protocolo de purificação exigia 5 mM de MgCfe ao longo de toda a pu-rificação a fim de estabilizar proteína solúvel durante a purificação e concen-tração.
Sistema de vetor de expressão de baculovírus, produção do vírus:
A transfecção de uma monocamada de células de Spodoptera frugiperda (Sf9) foi realizada com o uso de um bacmídeo contendo BRAF e o reagente de transfecção Cellfectin (Invitrogen) em meio completo de Grace sem antibiótico e sem soro (Invitrogen). Após uma incubação de cinco horas, o meio de transfecção foi removido e as monocamadas foram alimentadas com meio de Grace contendo e 10% FBS antibióticos. Após uma incubação de 72 a 96 horas, o sobrenadante de células contendo o vírus foi coletado. A titulação do estoque de vírus foi então determinada com a utilização de um kit de titulação de baculovírus (BD). O estoque de vírus foi então expandido com o uso de culturas de Baixa Multiplicidade de Infecção (MOI de 0,1) e colhido 48 horas pós-infecção. A titulação do estoque de vírus expandido foi então determinada para uso na produção de proteína recombinante.
Produção de proteínas:
O nível de expressão protéica foi otimizado utilizando-se a MOI (1-10) e o tempo de coleta (48-72 horas). Células Sf9 foram adaptadas ao meio SF-900 II sem soro e cresceram em suspensão em frascos giratórios. A suspensão de células foi então usada para inocular um biorreator Wave para uma escala de produção de 25 litros. As células foram coletadas 48-72 horas pós-infecção, e estocadas a -80°C até estarem prontas para a lise. As proteínas foram purificadas de forma similar àquelas expressas em E. coli.
Ensaio de quinase
Os ensaios AlphaScreen foram feitos com o uso de compostos dissolvidos em DMSO até uma concentração de 20 mM. Os compostos foram diluídos conseqüentemente até as concentrações finais desejadas em cada cavidade de amostra, usando diluição serial de 1:3 por um total de 8 pontos de concentração. As placas foram preparadas de tal forma que cada reação de quinase fosse 20 μl em tampão de quinase 1 x, DMSO 5% e 10 μM de ATP. Kit e Fms foram testadas alternativamente com 100 μM de ATP. Após incubação da reação de quinase por 1 hora em temperatura ambiente, 5 μl de glóbulos doadores em tampão de interrupção foram adicionados, a amostra foi misturada e incubada por 20 minutos em temperatura ambiente, antes da adição de 5 μl de glóbulos receptores no tampão de interrupção. As amostras foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente, e o sinal por cavidade foi lido em uma leitora AlphaQuest. O substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo e associação dos glóbulos doadores e receptores, de tal forma que o sinal está correlacionado à atividade de quinase. O sinal vs. concentração de composto foi usado para determinar a IC50. As condições usadas para a reação de 20 μl para cada quinase serão descritas a seguir.
Para Raf quinases, B-Raf e c-Raf-1 foram adquiridas de Upstate Biotechnology, e B-Raf V600E foi preparada com o uso do plasm ideo P- 1254 expresso em células Sf9 como descrito acima. Para cada uma, as con-dições finais do ensaio foram: 0,1 ng de quinase, 100 nM de substrato bioti- na-MEK1 (preparado como descrito acima) em tampão de quinase 1 x (50 mM de HEPES pH 7,0, 50 mM de NaCl, 2 mM de MgCfe, 1 mM de MnClg, 1 mM de DTT, Tween-20 0,01%), seguido por glóbulo doador revestido com estreptavidina (10 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) e glóbulo receptor re-vestido com Proteína A, ligado a anticorpo antifósforo MEK1/2 (10 μg/ml, CellSignal) em tampão de interrupção (50 mM de EDTA em tampão de qui-nase 1 x).
Para Jnk quinases, Jnk1 e Jnk3 foram adquiridas de Upstate Biotechnology, e Jnk2 de Roche Protein Expression Group (Indianapolis, IN). As condições finais do ensaio foram: 0,1 ng de quinase (Jnk1 e Jnk3) ou 0,05 ng de quinase (Jnk2), 30 nM de biotina-ATF2 (Upstate Biotechnology) em tampão de quinase 1 x (20 mM HEPES pH 7,0, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, Tween-20 0,01%), seguido por glóbulo doador revestido com es-treptavidina (10 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) e glóbulo receptor revesti-do com Proteína A , ligado a anticorpo anti-fosfor ATF2 (10 μg/ml, CellSig- nal) em tampão de interrupção (50 mM de EDTA em tampão de quinase 1 x).
Fms foi adquirida de Upstate Biotechnology. As condições finais do ensaio foram: 0,5 ng de quinase, 30 nM de biotina-(E4Y)10 (Upstate Bio-technology) em tampão de quinase 1 x (8 mM de MOPS pH 7,4, 2 mM de MgCI2, 8 mM de MnCI2, 2 mM de DTT, Tween-20 0,01%), seguido por glóbulo doador revestido com estreptavidina (20 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) e glóbulo receptor revestido com anticorpo PY20 (20 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) em tampão de interrupção (8 mM de MOPS, pH 7,4, 100 mM de EDTA, BSA 0,3%). Para ensaios a 100 μM de ATP, o tampão 1 x foi 8 mM de MOPS pH 7,0, 2 mM de MgCI2, 8 mM de MnCI2, 2 mM de DTT, 50 mM de NaCl, BSA 0,01% e Tween-20 0,01%, e o tampão de interrupção foi 8 mM de MOPS, pH 7,0, 100 mM de EDTA, BSA 0,01%.
Kit foi adquirido de Cell Signaling Technology ou foi preparado com o uso do plasm ideo P-1332 expresso em E. coli, como descrito acima. As condições finais do ensaio foram: 0,1 ng de quinase, 100 nM de biotina- (E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc.) em tampão de quinase 1 x (50 mM de HEPES pH 7,2, 5 mM de MgCI2, 5 mM de MnCI2, BSA 0,2%, NP-40 0,01%), seguido por glóbulo doador revestido com estreptavidina (1 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) e glóbulo receptor revestido com anticorpo PY20 (1 μg/ml, Perkin Elmer Life Science) em tampão de interrupção (50 mM de EDTA em tampão de quinase 1 x). Para ensaios a 100 μM ATP, foi usado 1 ng de quinase, e o tampão 1 x foi 8 mM de MOPS pH 7,0, 1 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, BSA 0,001% e Tween-20 0,01%, com substra to de 30 nM de biotina-(E4Y)10 (Upstate Biotechnology). Os glóbulos foram a 10 μg/ml em tampão de interrupção de 8 mM de MOPS, pH 7,0, 100 mM de EDTA, BSA 0,3%.
Os compostos testados como tendo uma IC50 de menos de 10 5 μM são mostrados nas tabelas 2a (B-Raf), 2b (BRaf V600E), 2c (c-Raf-1), 2d (Fms), 2e (Jnk1), 2f (Jnk2), 2g (Jnk3) e 2h (Kit), como segue.Tabela 2a. Compostos com atividade contra quinase B-Raf com IC50 < 10 μM
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Exemplos adicionais de certos métodos contemplados pela pre-
Provisório N9 60/692.750, depositado em 22 de junho de 2005; e Pedido 10 U.S. Provisório N9 60/692.960, depositado em 22 de junho de 2005; cada um deles é aqui incorporado por referência em suas totalidades, incluindo todas as especificações, figuras e tabelas, e para todos os fins.Todas as patentes e outras referências citadas na especificação são indicativas do nível de conhecimento daqueles versados na técnica à 15 qual a invenção pertence, e são incorporadas por referência em suas totalidades, incluindo todas as tabelas e figuras, na mesma extensão como se cada referência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidadeindividualmente.
Aqueles versados na técnica observarão com facilidade que a presente invenção é bem adaptada para se atingir as finalidades e vantagens mencionadas, bem como aquelas a ela inerentes. Os métodos, variâncias e composições aqui descritos como atualmente representativos de modalidades preferidas são exemplares a não devem ser considerados como limitações do escopo da invenção. Alterações e outros usos ocorrerão para aqueles versados na técnica, os quais são englobados dentro do espírito da invenção, e são definidos pelo escopo das reivindicações.
Ficará evidente para aqueles versados na técnica que podem ser feitas substituições e modificações variadas à invenção aqui revelada, sem se afastar do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, podem ser feitas variações às condições de cristalização ou co-cristalização para proteínas Ret e substitutos de Ret e/ou podem ser usadas várias seqüências de domínio de quinase. Dessa forma, essas modalidades adicionais estão incluídas no escopo da presente invenção e das reivindicações seguintes.
A invenção, aqui descrita de forma ilustrativa, pode ser adequa-damente praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não estão especificamente aqui revelados. Dessa forma, por exemplo, em cada caso, qualquer um dos termos "que compreende", "que consiste essencialmente em" e "que consiste em" pode ser substituído com um dos outros dois termos. Os termos e as expressões que foram empregados são usados como termos de descrição, e não de limitação, e não há a intenção de que o uso de tais termos e expressões exclua qualquer equivalente das características mostradas e descritas, ou porções destas, mas reconhece-se que são possíveis várias modificações dentro do escopo da invenção reivindicada. Dessa forma, deve-se compreender que, embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada por modalidades preferidas e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos aqui apresentados podem ser previstas por aqueles versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas incluídas no escopo desta invenção, como definida pelas reivindicações em anexo.
Além disso, quando características ou aspectos da invenção fo- rem descritos em termos de grupos de Markush ou outro agrupamento de alternativos, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção também é aqui descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush ou outro grupo.
Além disso, a menos que indicado de forma diferente, quandoforem fornecidos vários valores numéricos para modalidades, modalidades adicionais serão descritas considerando-se quaisquer 2 valores diferentes nos valores-limite de um intervalo numérico. Esses intervalos numéricos também estão incluídos dentro do escopo da invenção descrita.
Dessa forma, modalidades adicionais estão incluídas dentro doescopo da invenção e dentro das reivindicações seguintes. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA<110> PLEXXIKON, INC.<120> "DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE"<130> 039363-2850<140> PCT/US06/024361<141 >2006-06-21<150> 60/692,960<151 >2005-06-22<150> 60/731,528<151 >2005-10-28<160>73<170> Patente em Versão 3.3<210> 1<211 >33<212> DNA< 213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético< 400> 1acgggaccat atggatgatt gggagattcc tga 33<210>2<211 >33< 212> DNA< 213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 2cactggtcga ctattttggc aatgagcggg cca 33<210>3<211>29<212> DNA <213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400>3ggtctagcta cagaaaaatc tcgatggag 29<210>4<211>29<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 4ctccatcgag atttttctgt agctagacc 29<210>5<211> 1006<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Plasm ideo sintético<220><221 > CDS<222> (56)..(961)<400> 5tattccggat tattcatacc gtcccaccat cgggcgcgga tctcggtccg aaacc atg 58Met1teg tac tac cat cac cat cac cat cac gat tac gat ate cca acg acc 106Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp lie Pro Thr Thr5 10 15gaa aac etg tat ttt cag ggc cat atg gat gat tgg gag att cct gat 154Glu Asn Leu Tyr Phe Gin Gly His Met Asp Asp Trp Glu lie Pro Asp ggg cag att aca gtg gga caa aga att gga tet gga tea ttt gga aca 202 Gly Gin He Thr Vai Gly Gin Arg He Gly Ser Gly Ser Phe Gly Thr 35 40 45 gtc tac aag gga aag tgg cat ggt gat gtg gca gtg aaa atg ttg aat 2505 Vai Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Vai Ala Vai Lys Met Leu Asn 50 55 60 65 gtg aca gca cct aca cct cag cag tta caa gcc ttc aaa aat gaa gta 298 Vai Thr Ala Pro Thr Pro Gin Gin Leu Gin Ala Phe Lys Asn Glu Vai 70 75 80 10 gga gta etc agg aaa aca ega cat gtg aat ate eta etc ttc atg ggc 346 Gly Vai Leu Arg Lys Thr Arg His Vai Asn He Leu Leu Phe Met Gly 85 90 95 tat tcc aca aag cca caa etg get att gtt acc cag tgg tgt gag ggc 394 Tyr Ser Thr Lys Pro Gin Leu Ala He Vai Thr Gin Trp Cys Glu Gly 15 100 105 110 tcc age ttg tat cac cat etc cat ate att gag acc aaa ttt gag atg 442 Ser Ser Leu Tyr His His Leu His He He Glu Thr Lys Phe Glu Met 115 120 125 ate aaa ett ata gat att gca ega cag act gca cag ggc atg gat tac 49020 He Lys Leu He Asp He Ala Arg Gin Thr Ala Gin Gly Met Asp Tyr 130 135 140 145 tta cac gcc aag tea ate ate cac aga gac etc aag agt aat aat ata 538 Leu His Ala Lys Ser He He His Arg Asp Leu Lys Ser Asn Asn He 150 155 160 25 ttt ett cat gaa gac etc aca gta aaa ata ggt gat ttt ggt eta get 586 Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Vai Lys He Gly Asp Phe Gly Leu Ala 165 170 175 aca gaa aaa tet ega tgg agt ggg tcc cat cag ttt gaa cag ttg tet 634 Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gin Phe Glu Gin Leu Ser 30 180 185 190 gga tcc att ttg tgg atg gca cca gaa gtc ate aga atg caa gat aaa 682 195 200 205aat cca tac age ttt cag tea gat gta tat gca ttt gga att gtt etg 730Asn Pro Tyr Ser Phe Gin Ser Asp Vai Tyr Ala Phe Gly lie Vai Leu210 215 220 225tat gaa ttg atg act gga cag tta cct tat tea aac ate aac aac agg 778Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gin Leu Pro Tyr Ser Asn lie Asn Asn Arg 230 235 240gac cag ata att ttt atg gtg gga ega gga tac etg tet cca gat etc 826Asp Gin lie lie Phe Met Vai Gly Arg Gly Tyr Leu Ser Pro Asp Leu 245 ' 250 255agt aag gta egg agt aac tgt cca aaa gcc atg aag aga tta atg gca 874Ser Lys Vai Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala Met Lys Arg Leu Met Ala 260 265 270gag tgc etc aaa aag aaa aga gat gag aga cca etc ttt ccç caa att 922Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg Pro Leu Phe Pro Gin lie 275 280 285etc gcc tet att gag etg etg gcc ege tea ttg cca aaa tagtcgacta 971Leu Ala Ser lie Glu Leu Leu Ala Arg Ser Leu Pro Lys290 295 300gagcctgcag tctcgaggca tgcggtacca agctt 1006<210>6<211>302<212> PRT<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Construto de proteína sintética<400> 6Met1 Ser Tyr Tyr His5 His His His His His10 Asp Tyr Asp lie Pro15 ThrThr Glu Asn Leu20 Tyr Phe Gin Gly His25 Met Asp Asp Trp Glu30 lie ProAsp Gly Gin lie Thr Vai Gly Gin Arg lie Gly Ser Gly Ser Phe Gly 40Trp His Gly Asp Vai55Pro Gin Gin Leu Gin75Thr Arg His Vai Asn90Gin Leu Ala lie Vai105His Leu His lie lie120lie Ala Arg Gin Thr135lie lie His Arg Asp155Leu Thr Vai Lys He170Trp Ser Gly Ser His185Met Ala Pro Glu Vai200Gin Ser Asp Vai Tyr215Gly Gin Leu Pro Tyr235Met Vai Gly Arg Gly250Asn Cys Pro Lys Ala265Lys Arg Asp Glu Arg28045Ala Vai Lys Met Leu 60Ala Phe Lys Asn Glu80lie Leu Leu Phe Met95Thr Gin Trp Cys Glu110Glu Thr Lys Phe Glu125Ala Gin Gly Met Asp 140Leu Lys Ser Asn Asn160Gly Asp Phe Gly Leu175Gin Phe Glu Gin Leu190He Arg Met Gin Asp205Ala Phe Gly He Vai 220Ser Asn lie Asn Asn240Tyr Leu Ser Pro Asp255Met Lys Arg Leu Met 270Pro Leu Phe Pro Gin285 290 295 300<210>7<211> 41<212> DNA5 <213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 7atgtacgaag ttcagtggaa agttgttgaa gaaatcaacg g 4110 <210>8<211 >46<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220>15 <223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 8ggtcgatgta aacgtagttg ttaccgttga tttcttcaac aacttt 46<210>9<211 >4220 <212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 925 aacaactacg tttacatcga cccgacccag ctgccgtacg ac 42<210> 10<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial30 <220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 10 gttacgcggg aactcccatt tgtggtcgta cggcagctgg gtc 43<210> 11<211>43<212> DNA5 <213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 11aaatgggagt tcccgcgtaa ccgtctgtct ttcggtaaaa ccc 4310 <210> 12<211 >41< 212> DNA< 213> Seqüência Artificial<220>15 <223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 12accgaacgca cccgcaccca gggttttacc gaaagacaga c 41<210> 13<211 >4320 <212> DNA< 213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético< 400> 1325 ggtgcgggtg cgttcggtaa agttgttgaa gcgaccgcgt acg 43< 210> 14<211>41< 212> DNA< 213> Seqüência Artificial30 <220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 14 gccgcgtcag atttgatcag accgtacgcg gtcgcttcaa c 41<210> 15<211 >43<212>DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 15ctgatcaaat ctgacgcggc gatgaccgtt gcggttaaaa tgc 43<210> 16<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 16gtcaggtgcg cagacggttt cagcatttta accgcaacgg tea 43<210> 17<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 17aaaccgtctg cgcacctgac egaaegtgaa gegetgatgt etg 43<210> 18<211>44<212> DNA< 213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético< 400> 18 ccaggtaaga cagaactttc agttcagaca tcagcgcttc acgt<210> 19 44 <211>44<212> DNA 5 <213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 19 1θ15 ctgaaagttc tgtcttacct gggtaaccac atgaacatcg ttaa<210>20<211> 41<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 20 4420 ggtgcacgca cccagcaggt taacgatgtt catgtggtta c<210>21<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 21 412530 ctgctgggtg cgtgcaccat cggtggtccg açcctggtta tea<210> 22<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 22 43 gtcaccgtag cagcagtatt cggtgataac cagggtcgga cca<210>23 43 <211 >43<212> DNA 5 <213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 23 1015 gaatactgct gctacggtga cctgctgaac ttcctgcgtc gta<210>24<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 24 4320 agagcagatg aaagagtcac gtttacgacg caggaagttc age<210>25<211 >43<212>DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 25 432530 cgtgactctt tcatctgctc taaacaggaa gaccacgcgg aag<210>26<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 26 43 cagcaggttt ttgtacagcg ccgcttccgc gtggtcttcc tgt 43<210>27<211>44<212>DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 27gcgctgtaca aaaacctgct gcactctaaa gaatcttctt gctc 44<210> 28<211 >45<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 28ccatgtattc gttggtagag tcagagcaag aagattcttt agagt 45<210> 29<211 >44<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 29gactctacca acgaatacat ggacatgaaa ccgggtgttt ctta 44<210> 30<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 30 5 tccgctttgg tcggaacaac gtaagaaaca cccggtttca tgt<210>31<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 31 431015 gttgttccga ccaaagcgga caaacgtcgt tctgttcgta teg<210>32<211 >46<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 32 4320 taacgtcacg ttcgatgtaa gaaccgatac gaacagaacg acgttt<210> 33<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 33 462530 tcttacatcg aaegtgaegt taccccggcg atcatggaag acg<210>34<211 >40<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 34 43 ccaggtccag cgccagttcg tcgtcttcca tgatcgccgg 40<210>35<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 35gaactggcgc tggacctgga agacctgctg tctttctctt acc 43<210>36<211 >44<212>DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 36gaacgccata cctttcgcaa cctggtaaga gaaagacagc aggt 44<210>37<211>44<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 37gttgcgaaag gtatggcgtt cctggcgtct aaaaactgca tcca 44<210> 38<211>39<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 38 cgcgccgcca ggtcacggtg gatgcagttt ttagacgcc 39<210>39<211>41<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 39cgtgacctgg cggcgcgtaa catcctgctg acccacggtc g 41<210>40<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 40accgaagtcg cagattttgg tgatacgacc gtgggtcagc agg 43<210>41<211 >43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 41accaaaatct gcgacttcgg tctggcgcgt gacatcaaaa acg 43<210> 42<211>46<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 42 gttaccttta acaacgtagt tagagtcgtt tttgatgtca cgcgcc 46<210>43<211>44<212> DNA5 <213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 43< ctaactacg ttgttaaagg taacgcgcgt ctgccggtta aatg 4410 <210>44<211 >42<212>DNA< 213> Seqüência Artificial<220>15 <223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 44< aagatagat tccggcgcca tccatttaac cggcagacgc gc 42<210>45<211 >4420 <212>DNA< 213> Seqüência Artificial<220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 4525 atggcgccgg aatctatctt caactgcgtt tacaccttcg aatc 44<210>46<211 >43< 212> DNA< 213> Seqüência Artificial30 <220>< 223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 46 gataccgtaa gaccaaacgt cagattcgaa ggtgtaaacg cag 43<210>47<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 47gacgtttggt cttacggtat cttcctgtgg gaactgttct etc 43<210>48<211 >41<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 48cctgtgggaa ctgttctctc tgggttcttc tccgtacccg g 41<210> 49<211 >45<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 49ggttcttctc cgtacccggg tatgeeggtt gactctaaat tetat 45<210> 50<211 >45<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 50 cggaaacctt ctttgatcat tttgtagaat ttagagtcaa ccggc 45<210>51<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 51aaaatgatca aagaaggttt ccgtatgctg tctccggaac acg 43<210>52<211 >42<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 52atgtcgtaca tttccgccgg cgcgtgttcc ggagacagca ta 42<210>53<211 >42<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 53ccggcggaaa tgtacgacat catgaaaacc tgctgggacg eg 42<210>54<211 >42<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 54 aaggtcggac gtttcagcgg gtccgcgtcc cagcaggttt tc 42<210>55<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 55ccgctgaaac gtccgacctt caaacagatc gttcagctga teg 43<210>56<211 >46<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 56ttggtagatt cagagatctg tttttcgatc agetgaaega tctgtt 46<210> 57<211>44<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 57aaacagatct ctgaatctac caaccacatc tactctaacc tggc 44<210> 58<211 >42<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 58 tgacggttcg gagagcagtt cgccaggtta gagtagatgt gg 42<210>59<211>43<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 59aactgctctc cgaaccgtca gaaaccggtt gttgaccact etg 43<210> 60<211 >45<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 60gtagaaccaa cagagttgat acgaacagag tggtcaacaa ccggt 45<210>61<211 >42<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 61cgtatcaact ctgttggttc taccgcgtct tcttctcagc eg 42<210> 62<211 >40<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 62 aacgtcgtcg tgaaccagca gcggctgaga agaagacgcg 40<210>63<211>32<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 63gttgtttcat atgtacgaag ttcagtggaa ag 32<210>64<211 >36<212>DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 64gttgtttgtc gactaaacgt cgtcgtgaac cagcag 36<210> 65<211>34<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 65gttcttgtcg actatttctg acggttcgga gage 34<210>66<211 >1325<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Plasmídeo Sintético<220> tac gaa gtt cag Tyr Glu Vai Gin10gtt tac ate gac Vai Tyr lie Aspccg cgt aac cgt Pro Arg Asn Arg45 ggt aaa gtt gtt Gly Lys Vai Vai60 geg atg acc gtt Ala Met Thr Vai75 gaa cgt gaa geg Glu Arg Glu Ala 90aac cac atg aac Asn His Met Asn ccg acc etg gtt Pro Thr Leu Vai125 ttc etg cgt cgttgg aaa gtt gttTrp Lys Vai Vai 15ccg acc cag etgPro Thr Gin Leu 30etg tet ttc ggtLeu Ser Phe Glygaa geg acc gegGlu Ala Thr Ala65 geg gtt aaa atg Ala Vai Lys Met80etg atg tet gaaLeu Met Ser Glu 95ate gtt aac etg lie Vai Asn Leu 110ate acc gaa tac lie Thr Glu Tyraaa cgt gac tet gaa gaa ate aac Glu Glu lie Asn20ccg tac gac cac Pro Tyr Asp His35aaa acc etg ggtLys Thr Leu Gly 50tac ggt etg ateTyr Gly Leu lieetg aaa ccg tetLeu Lys Pro Ser 85 etg aaa gtt etgLeu Lys Vai Leu100etg ggt geg tgcLeu Gly Ala Cys115tgc tgc tac ggt Cys Cys Tyr Gly 130ttc ate tgc tet ggt aac aac tac Gly Asn Asn Tyr25 aaa tgg gag ttc Lys Trp Glu Phe40 geg ggt geg ttc Ala Gly Ala Phe55 aaa tet gac geg Lys Ser Asp Ala70 geg cac etg acc Ala His Leu Thr tet tac etg ggt Ser Tyr Leu Gly105 acc ate ggt ggt Thr lie Gly Gly 120gac etg etg aac Asp Leu Leu Asn135 aaa cag gaa gac Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe lie Cys Ser Lys Gin Glu Asp 140 145 150 cac geg gaa geg geg etg tac aaa aac etg etg cac tet aaa gaa tet 594 His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser 5 155 160 165 tet tgc tet gac tet ace aac gaa tac atg gac atg aaa ccg ggt gtt 642 Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val 170 175 180 185 tet tac gtt gtt ccg ace aaa geg gac aaa cgt cgt tet gtt cgt ate 69010 Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg lie 190 195 200 ggt tet tac ate gaa cgt gac gtt acc ccg geg ate atg gaa gac gac 738 Gly Ser Tyr lie Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala lie Met Glu Asp Asp 205 210 215 15 gaa etg geg etg gac etg gaa gac etg etg tet ttc tet tac cag gtt 786 Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gin Val 220 225 230 geg aaa ggt atg geg ttc etg geg tet aaa aac tgc ate cac cgt gac 834 Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys lie His Arg Asp 20 235 240 245 etg geg geg cgt aac ate etg etg acc cac ggt cgt ate acc aaa ate 882 Leu Ala Ala Arg Asn lie Leu Leu Thr His Gly Arg lie Thr Lys lie 250 255 260 265 tgc gac ttc ggt etg geg cgt gac ate aaa aac gac tet aac tac gtt 93025 Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp lie Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val 270 275 280 gtt aaa ggt aac geg cgt etg ccg gtt aaa tgg atg geg ccg gaa tet 978 Vai Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser 285 290 295 30 ate ttc aac tgc gtt tac ace ttc gaa tet gac gtt tgg tet tac ggt 1026 lie Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly 300305310 ate ttc etg tgg gaa etg ttc tet etg ggt tet tet ccg tac ccg ggt 1074He Phe315 Leu Trp Glu Leu Phe320 Ser Leu Gly Ser Ser325 Pro Tyr Pro Gly atg ccg gtt gac tet aaa ttc tac aaa atg ate aaa gaa ggt ttc cgt 1122Met330 Pro Val Asp Ser Lys335 Phe Tyr Lys Met He340 Lys Glu Gly Phe Arg345 atg etg tet ccg gaa cac geg ccg geg gaa atg tac gac ate atg aaa 1170Met Leu Ser Pro Glu350 His Ala Pro Ala Glu355 Met Tyr Asp He Met360 Lys ace tgc tgg gac geg gac ccg etg aaa cgt ccg acc ttc aaa cag ate 1218Thr Cys Trp Asp365 Ala Asp Pro Leu Lys370 Arg Pro Thr Phe Lys375 Gin He gtt cag etg ate gaa aaa cag ate tet gaa tet acc aac cac ate tac 1266Vai Gin Leu380 lie Glu Lys Gin He385 Ser Glu Ser Thr Asn390 His He Tyr tetSer aacAsn etgLeu gegAla aacAsn tgcCys tetSer ccgPro aacAsn cgtArg cagGin aaaLys tagtegaetg 1312395 400 405aaaaaggaag agt 1325<210> 67 <211 > 405 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição de Seqüência Artificial: Construto de proteína sintética <400> 67Met1 Gly His His His5 His His His Met Tyr10 Glu Val Gin Trp Lys15 ValVal Glu Glu He20 Asn •Gly Asn Asn Tyr25 Val Tyr He Asp Pro30 Thr GinLeu Pro Tyr Asp His Lys Trp -Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe354045 Gly Lys Thr Leu Gly 50Ala Tyr Gly Leu lie 65Met Leu Lys Pro Ser85Glu Leu Lys Val Leu100Leu Leu Gly Ala Cys115Tyr Cys Cys Tyr Gly 130Ser Phe lie Cys Ser 145Lys Asn Leu Leu His165Glu Tyr Met Asp Met180Ala Asp Lys Arg Arg195Val Thr Pro Ala lie210Asp Leu Leu Ser Phe 225Ala Ser Lys Asn Cys245Leu Thr His Gly Arg260Asp lie Lys Asn Asp275Pro Val Lys Trp MetVal Val Glu Ala Thr 60Thr Val Ala Val Lys80Glu Ala Leu Met Ser95Met Asn He Val Asn110Leu Val He Thr Glu125Arg Arg Lys Arg Asp 140Glu Ala Ala Leu Tyr160Ser Asp Ser Thr Asn175Val Val Pro Thr Lys190Tyr He Glu Arg Asp205Ala Leu Asp Leu Glu 220Gly Met Ala Phe Léu240Ala Arg Asn He Leu255Phe Gly Leu Ala Arg270Gly Asn Ala Arg Leu285Asn Cys Val Tyr Thr 300 Phe Glu Ser Asp Vai Trp Ser Tyr Gly lie Phe Leu Trp Glu Leu Phe305 310 315 320Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Vai Asp Ser Lys Phe325 330 335Tyr Lys Met lie Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala340 345 350Pro Ala Glu Met Tyr Asp He Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro355 360 365Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gin He Vai Gin Leu He Glu Lys Gin370 375 380He Ser Glu Ser Thr Asn His He Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser385 390 395 400Pro Asn Arg Gin Lys405<210> 68<211 >30<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 68cgggtcccat atgcccaaga agaagccgac<210> 69<211 >33<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 69gttcgttgtc gacgacgcca gcagcatggg ttg<210> 70<211 >33 <212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 70ctaattcatc tggagatcgc gcccgcaatc egg 33<210>71<211 >33<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Iniciador sintético<400> 71ccggattgcg ggegegatet ccagatgaat tag 33<210> 72<211> 1916<212> DNA<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Plasm ideo sintético<220><221 > CDS<222> (1)..(1908)<400> 72atg tcc cot ata eta ggt tat tgg aaa att aag ggc ett gtg caa ccc 48Met Ser Pro lie Leu Gly Tyr Trp Lys lie Lys Gly Leu Val Gin Pro15 10 15act ega ett ett ttg gaa tat ett gaa gaa aaa tat gaa gag cat ttg 96Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu20 25 30tat gag ege gat gaa ggt gat aaa tgg ega aac aaa aag ttt gaa ttg 144Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40ggt ttg gag ttt ccc aat ctt cct tat Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr50 55tta aca cag tet atg gee ate ata cgtLeu Thr Gin Ser Met Ala lie lie Arg65 70atg ttg ggt ggt tgt cca aaa gag cgtMet Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg85 gga geg gtt ttg gat att aga tac ggtGly Ala Val Leu Asp He Arg Tyr Gly100 105aaa gac ttt gaa act etc aaa gtt gatLys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp115 120atg etg aaa atg ttc gaa gat cgt ttaMet Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu130 135ggt gat cat gta acc cat cct gac ttcGly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe145 150gtt gtt tta tac atg gac cca atg tgcVal Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys165gtt tgt ttt aaa aaa cgt att gaa getVal Cys Phe Lys Lys Arg He Glu Ala180 185ttg aaa tcc age aag tat ata gca tggLeu Lys Ser Ser Lys Tyr He Ala Trp195 200acg ttt ggt ggt ggc gac cat cct cca45tat att gat ggt gat gtt aaa 192Tyr He Asp Gly Asp Val Lys60tat ata get gac aag cac aac 240Tyr He Ala Asp Lys His Asn75 80gca gag att tea atg ctt gaa 288Ala Glu He Ser Met Leu Glu90 95gtt teg aga att gca tat agt 336Val Ser Arg He Ala Tyr Ser110ttt ctt age aag eta cct gaa 384Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu125tgt cat aaa aca tat tta aat 432Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn140atg ttg tat gac get ctt gat 480Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp155 160etg gat geg ttc cca aaa tta 528Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu170 175ate cca caa att gat aag tac 576He Pro Gin He Asp Lys Tyr190cct ttg cag ggc tgg caa gcc 624Pro Leu Gin Gly Trp Gin Ala205aaa teg gat etg gtt ccg cgt 672 Thr Phe Gly Gly210 Gly Asp His215 Pro Pro Lys Ser Asp220 Leu Val Pro Arg gga tet cat atg ccc aag aag aag ccg acg ccc ate cag etg aac ccg 720 Gly Ser His Met Pro Lys LyS Lys Pro Thr Pro lie Gin Leu Asn Pro 5 225 230 235 240 gcc ccc gac ggc tet gca gtt aac ggg acc age tet geg gag acc aac 768 Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn 245 250 255 ttg gag gcc ttg cag aag aag etg gag gag eta gag ett gat gag cag 81610 Leu Glu Ala Leu Gin Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gin 260 265 270 cag ega aag ege ett gag gee ttt ett acc cag aag cag aag gtg gga 864 Gin Arg Lys Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gin Lys Gin Lys Val Gly 275 280 285 15 gaa etg aag gat gac gac ttt gag aag ate agt gag etg ggg get ggc 912 Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys lie Ser Glu Leu Gly Ala Gly 290 295 300 aat ggc ggt gtg gtg ttc aag gtc tee cac aag cct tet ggc etg gtc 960 Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu Val 20 305 310 315 320 atg gcc aga geg eta att cat etg gag ate aaa ccc gca ate egg aac 1008 Met Ala Arg Ala Leu lie His Leu Glu lie Lys Pro Ala lie Arg Asn 325 330 335 cag ate ata agg gag etg cag gtt etg cat gag tgc aac tet ccg tac 105625 Gin lie lie Arg Glu Leu Gin Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr 340 345 350 ate gtg ggc ttc tat ggt geg ttc tac age gat ggc gag ate agt ate 1104 lie Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu lie Ser lie 355 360 365 30 tgc atg gag cac atg gat gga ggt tet etg gat caa gtc etg aag aaa 1152 Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gin Val Leu Lys Lys 370 375 380 get gga aga att cct gaa caa att tta gga aaa gtt age att get gta 1200 Ala Gly Arg He Pro Glu Gin He Leu Gly Lys Val Ser He Ala Val 385 390 395 400 ata aaa ggc etg aca tat etg agg gag aag cac aag ate atg cac aga 12485 lie Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys He Met His Arg 405 410 415 gat gtc aag ccc tcc aac ate eta gtc aac tcc cgt ggg gag ate aag 1296 Asp Val Lys Pro Ser Asn He Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu He Lys 420 425 430 10 etc tgt gac ttt ggg gtc age ggg cag etc ate gac tcc atg gcc aac 1344 Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gin Leu He Asp Ser Met Ala Asn 435 440 445 tcc ttc gtg ggc aca agg tcc tac atg teg cca gaa aga etc cag ggg 1392 Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gin Gly 15 450 455 460 act cat tac tet gtg cag tea gac ate tgg age atg gga etg tet etg 1440 Thr His Tyr Ser Val Gin Ser Asp He Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu 465 470 475 480 gta gag atg geg gtt ggg agg tat ccc ate cct cct cca gat gcc aag 148820 Val Glu Met Ala val Gly Arg Tyr Pro He Pro Pro Pro Asp Ala Lys 485 490 495 gag etg gag etg atg ttt ggg tgc cag gtg gaa gga gat geg get gag 1536 Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gin Val Glu Gly Asp Ala Ala Glu 500 505 510 25 acc cca ccc agg cca agg acc ccc ggg agg ccc ett age tea tac gga 1584 Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr Gly 515 520 525 atg gac age ega cct ccc atg gca att ttt gag ttg ttg gat tac ata 1632 Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala He Phe Glu Leu Leu Asp Tyr He 30 530 535 540 gtc aac gag cct cct cca aaa etg ccc agt gga gtg ttc agt etg gaa 1680 545 550 555 560ttt caa gat ttt gtg aat aaa tgc tta ata aaa aac ccc gca gag aga 1728Phe Gin Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu lie Lys Asn Pro Ala Glu Arg565 570 575gca gat ttg aag caa etc atg gtt cat get ttt ate aag aga tet gat 1776Ala Asp Leu Lys Gin Leu Met Val His Ala Phe lie Lys Arg Ser Asp580 585 590get gag gaa gtg gat ttt gca ggt tgg etc tgc tcc acc ate ggc ett 1824Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr lie Gly Leu595 600 605aac cag ccc age aca cca acc cat get get ggc gtc gtc gac etg aac 1872Asn Gin Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val Val Asp Leu Asn610 615 620gac ate ttc gaa get cag aaa ate gaa tgg cac cgt tagaattc 1916Asp lie Phe Glu Ala Gin Lys lie Glu Trp His Arg625 630 635<210>73<211 >636<212> PRT<213> Seqüência Artificial<220><223> Descrição de Seqüência Artificial: Construto de proteína sintética<400> 73Met Ser Pro He Leu Gly Tyr Trp Lys He Lys Gly Leu Val Gin Pro1 5 10 15Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu20 25 30Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu35 40 45Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr He Asp Gly Asp Val Lys50 55 60Leu Thr Gin Ser Met Ala lie He Arg Tyr He Ala Asp Lys His Asn 65Met Leu Gly Gly Cys85Gly Ala Val Leu Asp100Lys Asp Phe Glu Thr115Met Leu Lys Met Phe130Gly Asp His Val Thr 145Val Val Leu Tyr Met165Val Cys Phe Lys Lys180Leu Lys Ser Ser Lys195Thr Phe Gly Gly Gly210Gly Ser His Met Pro 225Ala Pro Asp Gly Ser245Leu Glu Ala Leu Gin260Gin Arg Lys Arg Leu275Glu Leu Lys Asp Asp290Asn Gly Gly Val Val 30580He Ser Met Leu Glu95Arg He Ala Tyr Ser110Ser Lys Leu Pro Glu125Lys Thr Tyr Leu Asn 140Tyr Asp Ala Leu Asp160Ala Phe Pro Lys Leu175Gin He Asp Lys Tyr190Gin Gly Trp Gin Ala205Asp Leu Val Pro Arg 220lie Gin Leu Asn Pro240Ser Ala Glu Thr Asn255Glu Leu Asp Glu Gin270Lys Gin Lys Val Gly285Glu Leu Gly Ala Gly 300Pro Ser Gly Leu Val320 325Gin lie lie Arg Glu Leu Gin Val340lie Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe355 360Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly370 375Ala Gly Arg lie Pro Glu Gin lie385 390lie Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg405Asp Val Lys Pro Ser Asn lie Leu420Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly435 440Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr450 455Thr His Tyr Ser Val Gin Ser Asp465 470Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr485Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys500Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro515 520Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala530 535Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu545 550Phe Gin Asp Phe Val Asn Lys Cys565330 335Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr345 350Tyr Ser Asp Gly Glu lie Ser lie365Ser Leu Asp Gin Val Leu Lys Lys380Leu Gly Lys Val Ser lie Ala Val395 400Glu Lys His Lys lie Met His Arg410 415Val Asn Ser Arg Gly Glu lie Lys425 430Gin Leu lie Asp Ser Met Ala Asn445Met Ser Pro Glu Arg Leu Gin Gly460lie Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu475 480Pro lie Pro Pro Pro Asp Ala Lys490 495Gin Val Glu Gly Asp Ala Ala Glu505 510Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr Gly525lie Phe Glu Leu Leu Asp Tyr lie540Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu Glu555 560Leu lie Lys Asn Pro Ala Glu Arg570 575 580585590Ala GluGluValAspPheAlaGlyTrpLeuCysSerThrlie Gly Leu595600605Asn GinProSerThrProThrHisAlaAlaGlyValValAsp Leu Asn610615620Asp liePheGluAlaGinLyslieGluTrpHisArg625630635

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura de Fórmula IIIm:
Figure img0228
Fórmula IIImou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NH2, -CN, NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, - NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R6 e -S(O)2R68;R83 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fluoro e cloro;R112 é selecionado do grupo que consiste em C2-6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e -NR79R80;R68 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R68 for alquenila C2-6 opcionalmente substituída, nenhum carbono do alqueno deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, - C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 ou -S(O)2R68, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, desde que, no entanto, quando R68 for alquinila C2-6 opcionalmente substituída, nenhum carbono do alquino deste esteja ligado ao N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2,-NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 ou -S(O)2R68, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R69 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaC1-6 opcionalmente substituída; eR79 e R80 são independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída, ou R79 e R80se combinam com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar hetero cicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída; em quealquila C1-6 opcionalmente substituída como R68, R69, R79, R80 ou R81 ou alquila C2-6 como R112 são alquila C1-6 ou alquila C2-6, respetivamente, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, - S(O)2 NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2 NH2, -C(NH)NH2, -ORo, - SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, - S(O)2 Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2 NHRo, - S(O)2 NRo Ro, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRo C(O)Ro, -NRo C(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, - NHC(S)NHRo, -NRo C(O)NH2, -NRo C(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2 NH2 , -NRoS(O)2 NHRo, - NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf, e -Rg; alquenila C2-6 opcionalmente substituído como R68 ou R81 é alquenila C2-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, - C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, - C(S)NRoRo, -S(O)2 NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, - NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2 , -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRo C(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, - NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2 NHRo, -NRoS(O)2NH2, - NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Rf, e -Rg ; alquinila C2-6 opcionalmente substituída como R68 ou R81 é alquinila C26 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -F, -OH, -NH2, -NO2-CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2 NH2 , -C(NH)NH2 , -ORo-SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, - C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2 Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRo Ro, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, - NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, - NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2 NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2 NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, e -Rg;cicloalquila opcionalmente substituída, hetero cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, como as R68, R81, R112, ou hetero cicloalquila de 5 a 7 membros opcionalmente substituído como R79 e R80 combinado com o nitrogênio ao qual eles estão ligados são cicloalquila, hetero cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero cicloalquila de 5 a 7 membros, respectivamente, cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, - C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2 Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2 NHRo, -S(O)2 NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, - NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRo C(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2 NH2 , -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf, e -Rg ; cada Ro, Rp, e Rc são independentemente selecionados do grupo consistindo em Rd, Re, Rf, e Rg, ou Rp e Rc combinado com o nitrogênio ao qual ele é anexado forma uma hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou a heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, - OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, e -Ry; cada Rd éindependentemente alquila C1-6, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, k kkk k kk-OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -k k k kk kk kS(O)2R -C(O)NHR , -C(S)NHR , -C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, kk kk k kk k kk-NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2 , -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri, e -Rj;cada Re é independentemente alquenila C2-6 em que alquenila C2-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2 , 5/15kk k k k k k-C(NH)NH2 , -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , - C(S)ORk, -S(O)Rk , -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRk C(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRk C(O)NH2 , -NRkC(S)NH2, -k k k k kk kkNR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , -NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2 NH2 , -NRkS(O)2 NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh e -Rj; e cada Rf é independentemente alquinila C2-6, em que alquinil C2-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -C(NH)NH2 , -ORk, - k k kkk k kkSR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -k k k kk kk kS(O)2R , -C(O)NHR , -C(S)NHR , -C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2 NHR , - S(O)2NRkRk , -C(NH)NHRk, -C(NH)NRm Rn , -NHC(O)Rk , -NHC(S)Rk , -NRk C(O)Rk , -NRk C(S)Rk , -NHS(O)2 Rk , -NRk S(O)2 Rk , -NHC(O)NHRk , - NHC(S)NHRk , -NRk C(O)NH2 , -NRk C(S)NH2 , -NRk C(O)NHRk , -NRk C(S)NHRk , -NHC(O)NRk Rk , -NHC(S)NRk Rk , -NRk (O)NRk Rk , -NRk C(S)NRk Rk , -NHS(O)2 NHRk , -NRS(O)2NH2 , -NRk S(O)2 NHRk , -NHS(O)2 NRk Rk, - NRk S(O)2 NRk Rk , -NHRk , -NRk Rk, -Rh and -Rj;cada Rg é independentemente selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, - NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk , -SRk , -OC(O)Rk , -OC(S)Rk , -C(O)Rk , -C(S)Rk , -C(O)ORk , -C(S)ORk , -S(O)Rk , -S(O)2 Rk , -C(O)NHRk , - C(S)NHRk , -C(O)NRk Rk , -C(S)NRk Rk , -S(O)2NHRk , -S(O)2NRk Rk , - C(NH)NHRk , -C(NH)NRm Rn , -NHC(O)Rk , -NHC(S)Rk , -NRk C(O)Rk , -NRk C(S)Rk , -NHS(O)2 Rk , -NRk S(O)2 Rk , -NHC(O)NHRk , -NHC(S)NHRk , -NRk C(O)NH2, -NRk C(S)NH2 , -NRk C(O)NHRk , -NRk C(S)NHRk , -NHC(O)NRk Rk , -NHC(S)NRk Rk , -NRk C(O)NRk Rk , -NRk C(S)NRk Rk , -NHS(O)2NHRk, - NRkS(O)2NH2, -NRk S(O)2NHRk , -NHS(O)2NRk Rk , -NRkS(O)2NRk Rk , -NHRk , -NRk Rk , -Rh , -Ri , and -Rj ;Rk , Rm , e Rn em cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em Rh , Ri , e Rj , ou Rm e Rn combinados com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio com 5 ou 7 membros, em que a hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou a heteroarila contendo nitrogênio com 5 ou 7 membros, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2 , -CN, - OH, -NH2, ORu , -SRu , -NHRu , -NRu Ru , -Rx , e -Ry; e cada Rh é independentemente alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, - NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr , -SRr , -OC(O)Rr , -OC(S)Rr , - C(O)Rr , -C(S)Rr -C(O)ORr , -C(S)ORr , -S(O)Rr , -S(O)2Rr , -C(O)NHRr , - C(S)NHRr , -C(O)NRr Rr , -C(S)NRr Rr , -S(O)2NHRr , -S(O)2NRr Rr , - C(NH)NHRr , -C(NH)NRs Rt -NHC(O)Rr , -NHC(S)Rr , -NRr C(O)Rr , -NRr C(S)Rr , -NHS(O)2Rr , -NRr S(O)2Rr , -NHC(O)NHRr , -NHC(S)NHRr , -NRr C(O)NH2, -NRr C(S)NH2, -NRr C(O)NHRr , -NRr C(S)NHRr , -NHC(O)NRr Rr , - NHC(S)NRr Rr , -NRr C(O)NRr Rr , -NRr C(S)NRr , -NHS(O)2 NHRr , -NRr S(O)2 NH2, -NRr S(O)2NHRr , -NHS(O)2NRr Rr , -NRr S(O)2NRr Rr , -NHRr , -NRr Rr , -Ri , e -Rj ; cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquenila C2-6 e alquinila C2-6, em que alquenila C2-6 ou alquinila C2-6, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr , -SRr , -OC(O)Rr , -OC(S)Rr , - C(O)Rr , -C(S)Rr , -C(O)ORr ,-C(S)ORr , -S(O)Rr , -S(O)2 Rr , -C(O)NHRr , - C(S)NHRr , -C(O)NRr Rr , -C(S)NRr Rr , -S(O)2 NHRr , -S(O)NRr Rr , - C(NH)NHRr , -C(NH)NRs Rt -NHC(O)Rr , -NHC(S)Rr , -NRr C(O)Rr , -NRr C(S)Rr , -NHS(O)2 Rr , -NRr S(O)Rr , -NHC(O)NHRr , -NHC(S)NHRr , -NRr C(O)NH2 , -NRr C(S)NH2 , -NRr C(O)NHRr , -NRr C(S)NHRr, -NHC(O)NRr Rr , -NHC(S)NRr Rr, -NRr C(O)NRr Rr , -NRr C(S)NRr Rr , -NHS(O)2NHRr , -NRr S(O)NH2, -NRr S(O)NHRr , -NHS(O)NRr Rr -NRr S(O)2NRr Rr , -NHRr , -NRr Rr e -Rj, cada Rj é independentemente selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORr , -SRr , -OC(O)Rr , -OC(S)Rr , -C(O)Rr , -C(S)Rr , -C(O)ORr , -C(S)ORr , - S(O)Rr , -S(O)2Rr , -C(O)NHRr , -C(S)NHRr , -C(O)NRr Rr , -C(S)NRr Rr -S(O)2 NHRr , -S(O)2NRr Rr , -C(NH)NHRr , -C(NH)NRs Rt -NHC(O)Rr , -NHC(S)Rr - NRr C(O)Rr -NRr C(S)Rr -NHS(O)Rr , -NRr S(O)Rr , -NHC(O)NHRr , -NHC(S)NHRr , -NRr C(O)NH2, -NRr C(S)NH2, -NRr C(O)NHRr, -NRr C(S)NHRr , -NHC(O)NRr Rr , -NHC(S)NRr Rr , -NRr C(O)NRr Rr , -NRr C(S)NRr Rr , - NHS(O)2NHRr , -NRr S(O)2NH2, -NRr S(O)2 NHRr , -NHS(O)2NRrRr, -NRr S(O)NRr Rr , -NHRr, -NRr Rr, cicloalquilamino, e -Rx ;Rr , Rs , e Rt em cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-6, alquinila C3-6, alquinila C3-6, cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila C3-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry , flúor, -OH, -NH2 , alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, contanto que qualquer substituição do carbono da alquila C16 ligado a qualquer O, S, ou N de -ORr , -SRr , -C(O)ORr , -C(S)ORr , - C(O)NHRr , -C(S)NHRr , -C(O)NRr Rr , -C(S)NRr Rr , -S(O)2NHRr , -S(O)2NRr Rr , -C(NH)NHRr , -NRr C(O)Rr , -NRr C(S)Rr , -NRr S(O)2Rr , -NHC(O)NHRr , -NHC(S)NHRr , -NRr C(O)NH2, -NRr C(S)NH2, -NRr C(O)NHRr , -NRrC(S)NHRr , -NHC(O)NRr Rr , -NHC(S)NRr Rr , -NRr C(O)NRr Rr , -NRr C(S)NRr Rr , -NHS(O)2HRr , -NRr S(O)2NH2, -NRr S(O)2NHRr , -NHS(O)2NRr Rr , -NRr S(O)2NRRr , -NHRr , ou -NRr Rr é selecionado do grupo que consiste em flúor e -Ry; e em que C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry , flúor,alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor, alcóxi C1-6, álcóxi C1-6 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, com a condição de que qualquer substituição do carbono de alquenila C3-6 ou alquinila C3-6 ligado a qualquer O, S, ou N de -ORr , -SRr , -C(O)ORr , -C(S)ORr , -C(O)NHRr , - C(S)NHRr , -C(O)NRr Rr , -C(S)NRr Rr , -S(O)2 NHRr , -S(O)NRr Rr , - C(NH)NHRr , -NRr C(O)Rr , -NRr C(S)Rr , -NRr S(O)2 Rr , -NHC(O)NHRr , - NHC(S)NHRr , -NRr C(O)NH2 , -NRr C(S)NH2 , -NRr C(O)NHRr , -NRr C(S)NHRr , -NHC(O)NRr Rr , -NHC(S)NRr Rr , -NRr C(O)NRr Rr , -NRr C(S)NRr Rr , -NHS(O)2 NHRr , -NRr S(O)2 NH2 , -NRr S(O)2 NHRr , -NHS(O)2 NRr Rr , - NRr S(O)2 NRr Rr , -NHRr , ou -NRr Rr é selecioanda do grupo que consiste em flúor, alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor e -Ry; e em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamina, dialquilamina e cicloalquilamina ou Rs e Rt combinados com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que hetero cicloalquila de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , ORu , -SRu , -NHRu , -NRu Ru , -Rx , and -Ry; cada Ru é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, alquenila C3-6, alquinila C3-6, cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionado do grupo que consiste em -Ry , flúor, -OH, -NH2 , alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, monoaluilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, com a condição de que qualquer substituição do carbono alquila C1-6 ligado ao O de -ORu , S do -SRu , ou N de -NHRu é flúor ou -Ry; e em que alquenila C3-6 ou alquinila C3-6, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry , flúor, -OH, -NH2 , alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituída com C1-6, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, com a condição de que qualquer substituição de carbono alquenila C3-6 ou alquinila C3-6 ligado a O de -ORu , S de -SRu , ou N de -NHRu é flúor, alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor ou -Ry; e em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2 , - NO2 , -CN, alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor, alcóxi C1-6, alcóxi C16 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;cada Rx é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry , flúor, -OH, -NH2 , alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; e em que alquenila C2-6 ou alquinila C2-6, respectivamente, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ry, flúor, -OH, -NH2 , alquila C1-6, alquila C1-6 substituída com flúor, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; cada Ry é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila, e heteroarila, respectivamente, são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituída com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituída com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; em cada ocorrência, alquenila, em si ou como parte de outro substituinte é um hidrocarboneto linear ou ramificado apresentando pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; em cada ocorrência, alquinila, em si ou como parte de outro substituinte, é um hidrocarboneto linear ou ramificado apresentando pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono; em cada ocorrência, cicloalquila, em si ou como parte de outro substituinte, é um sistema de anel de carbono saturado ou insaturado, não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 a 10 membros de anel por anel; e em cada ocorrência, hetero cicloalquila, em si ou como parte de outro substituinte, é um grupo saturado ou insaturado não aromático apresentando de 5 a 10 átomos de carbono, no qual de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, e são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarila de 5 a 6 membros.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C16 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CN, -S(O)1NH2, - C(O)NH2, -OR68 , -SR68 , -NR69 R68 , -C(O)R68 , -C(S)R68 , -C(O)NR69 R68 , - S(O)2 NR69 R68 , -NR69 C(O)R68 , -NR69 S(O)2R68 , -S(O)R68 , e -S(O)2 R68.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:Alquila C1-6 como R68 , R69 , R79 , R80 , ou R81 , alquila C2-6 como R112, alquenila C2-6 como R68 ou R81, ou alquinila C2-6 como R68 ou R81 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -NO2 , -CN, -OR1a , -SR1a , -NR1a R1a , -OC(O)R1a -OC(S)R1a , -C(O)R1a , -C(S)R1a , -C(O)OR1a , -C(S)OR1a , -C(O)NR1a R1a , -C(S)NR1a R1a , -S(O)2 NR1a R1a , -C(NH)NR1a R1a , -NR1a C(O)R1a , -NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -NR1a C(O)NR1a R1a ,- NR1a C(S)NR1a R1a , -NR1a S(O)2 NR1a R1a , -S(O)R1a , -S(O)2 R1a , cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila; cicloalquila, hetero cicloalquila, arila ou heteroarila, como R68 , R81 , R112 , ou um substituinte de alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; ou hetero cicloalquila de 5-7 membros como R79 e R80 combinados com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2 , - CN, -OR1a , -SR1a , -NR1a R1a , -OC(O)R1a , -OC(S)R1a , -C(O)R1a , -C(S)R1a , -C(O)OR1a , -C(S)OR1a , -C(O)NR1a R1a , -C(S)NR1a R1a , -S(O)2 NR1a R1a , - C(NH)NR1a R1a , -NR1a C(O)R1a , -NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -NR1a C(O)NR1a R1a , -NR1a C(S)NR1a R1a , -NR1a S(O)2 NR1a R1a , -S(O)R1a , -S(O)2 R1a , -R1b , e alquila C1-6, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2 , alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, mono alquilamino, dialquilamino, e -R1b ; R1a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -R1b , e alquila C1-6, com a condição de que o hidrogênio não é ligado a qualquer um de C(S), C(O), S(O), ou S(O)2 de -OC(O)R1a , -OC(S)R1a , -C(O)R1a , -C(S)R1a , -NR1a C(O)R1a , - NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -S(O)R1a , ou -S(O)2 R1a , em que alquila C16 é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintesselecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi C1-6, alcóxi C16 substituído com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -R1b, com a condição de que qualquer substituição de carbolo alquila ligado a O, S, ou N de -OR1a , -SR1a , -NR1a R1a , -C(O)OR1a , -C(S)OR1a , -C(O)NR1a R1a , -C(S)NR1a R1a , -S(O)2 NR1a R1a , - C(NH)NR1a R1a , -NR1a C(O)R1a , -NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -NR1a C(O)NR1a R1a , -NR1a C(S)NR1a R1a , ou -NR1a S(O)2 NR1a R1a , é flúor ou -R1b; e R1b é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi C16, alcóxi C1-6substituído com fluoro, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:Alquila C1-6 como R68 , R69 , R79 , R80 , ou R81 , alquila C2-6 como R112, alquenila C2-6 como R68 ou R81, ou alquinila C2-6 como R68 ou R81 são opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -CN, -OR1a , -SR1a , -NR1a R1a , -C(O)R1a , -C(S)R1a , - C(O)OR1a , -C(O)NR1a R1a , -C(S)NR1a R1a , -S(O)2 NR1a R1a , -NR1a C(O)R1a , -NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -S(O)R1a , -S(O)2 R1a , cicloalquila, cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila; e cicloalquila, cicloalquila, hetero cicloalquila, arila e heteroarila como R68 , R81 , R112 , ou um substituinte de alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; ou hetero cicloalquila de 5 a 7 membros como R79 e R80 combinados com o nitrogênio ao qual estão ligados, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR1a , -SR1a , -NR1a R1a , -C(O)R1a , -C(S)R1a , -C(O)OR1a , -C(O)NR1a R1a , -C(S)NR1a R1a , -S(O)2 NR1a R1a , - NR1a C(O)R1a -NR1a C(S)R1a , -NR1a S(O)2 R1a , -S(O)R1a , -S(O)2 R1a , -R1b , e alquila C1-6, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com flúor, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -R1b.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R112 é alquila C2-6 opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R112 é -NR79R80
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R112 é opcionalmente substituído por arila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R112 é opcionalmente substituído por heteroarila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R81 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com ácido carboxílico; alquenila C2-6 opcionalmente substituída com ácido carboxílico, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído com metóxi ou dietilamina; ácido carboxílico, ácido éster metil carboxílico, ácido etilamida carboxílico; 4-metil-piperadin-1-il; 4- metil-piperazin-1-il; morfolin-4-il; fenilamina, fenila opcionalmente substituída por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída por flúor, dimetilamina, metóxi, ácido carboxílico, ácido amida carboxílico, ácido dimetilamida carboxílico, morfolin-4-carbonila, morfolina, morfolin-4-metila, ou 2-metoxi-etoxi, piridinila opcionalmente substituída por metóxi, morfolina ou 4- metil-piperazin-1-ila, 4-metil-1H-imidazol-2-ila; e N-metil-pirazolila;R83 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro,R112 é selecionado do grupo que consiste em alquila C2-6; fenila opcionalmente substituída com -CN, -NO2, acetamida, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com flúor, alcóxi C1-6 opcionalmente substituída com flúor ou oxazolila; 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il; tiazol substituído com metil, imidazol substituído com metil, tiofeno opcionalmente substituído com metil, oxazol, isoxazol ou piridina, furano substituído com metil ou ácido metil éster carboxílico, benzotiazol-6-il; benzo[b]tiofen-2-il; piperidin-1-il e dimetilamina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R112 é alquila C2-6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R112 é piperidin-1-il ou dimetilamina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R112 é selecionado do grupo que consiste em 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-il e fenila opcionalmente substituída com -CN, -NO2, acetamida, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com flúor, alcóxi C1-6 opcionalmente substituída com flúor ou oxazolila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R112 é selecionado do grupo consistindo em tiazol substituído com metila, imidazol substituído com metila, tiofeno opcionalmente substituído com metila, oxazol, isoxazol ou piridina; furano substituído com metil ou ácido éter metílico carboxílico; benzotiazol-6-il e benzo[b]tiofen-2-il.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida e apresenta a estrutura
Figure img0229
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelof ato de que o composto é ácido propano-1-sulfônico [3-(5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida e apresenta a estrutura
Figure img0230
Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo farmaceuticamente aceitável; eum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
17. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou uma composição como definida na reivindicação 16.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de uma composição como definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição para a qual a modulação da atividade da proteína quinase Raf fornece um benefício terapêutico, em que a referida proteína quinase Raf é selecionada do grupo que consiste em B-Raf, qualquer mutação de B-Raf, cRaf-1 e qualquer mutação de c-Raf-1.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em melanoma, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer, dor aguda, dor crônica e doença de rim policístico.
21. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de melanoma.
22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer de tireoide.
23. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer colo retal.
24. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer de pulmão.
25. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer de próstata.
26. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer de fígado.
27. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de glioma.
28. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de doença de rim policístico.
BRPI0611863-1A 2005-06-22 2006-06-21 Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo BRPI0611863B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69296005P 2005-06-22 2005-06-22
US60/692,960 2005-06-22
US73152805P 2005-10-28 2005-10-28
US60/731,528 2005-10-28
PCT/US2006/024361 WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2006-06-21 Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0611863A2 BRPI0611863A2 (pt) 2008-12-02
BRPI0611863B1 true BRPI0611863B1 (pt) 2021-11-23

Family

ID=37033831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0611863-1A BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2006-06-21 Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo

Country Status (35)

Country Link
US (10) US7863288B2 (pt)
EP (3) EP2395004B1 (pt)
JP (1) JP5007304B2 (pt)
KR (1) KR101125919B1 (pt)
CN (3) CN102603581B (pt)
AR (2) AR054624A1 (pt)
AT (1) ATE518860T1 (pt)
AU (1) AU2006261993B2 (pt)
BR (1) BRPI0611863B1 (pt)
CA (1) CA2613015C (pt)
CR (2) CR9677A (pt)
CY (2) CY1111996T1 (pt)
DE (1) DE122012000043I1 (pt)
DK (2) DK2395004T3 (pt)
EC (1) ECSP088121A (pt)
ES (2) ES2565992T3 (pt)
HK (2) HK1114610A1 (pt)
HU (2) HUE027370T2 (pt)
IL (1) IL188248A (pt)
LU (1) LU92035I2 (pt)
MA (1) MA29612B1 (pt)
MX (1) MX2007016463A (pt)
MY (2) MY147410A (pt)
NO (2) NO333913B1 (pt)
NZ (1) NZ565255A (pt)
PE (1) PE20070100A1 (pt)
PL (2) PL1893612T3 (pt)
PT (1) PT1893612E (pt)
RS (1) RS52010B (pt)
RU (3) RU2418800C2 (pt)
SI (2) SI2395004T1 (pt)
TW (3) TWI473808B (pt)
UA (1) UA95244C2 (pt)
WO (2) WO2007002325A1 (pt)
ZA (4) ZA200711152B (pt)

Families Citing this family (415)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2007135398A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
ES2374581T3 (es) * 2006-07-06 2012-02-20 Abbott Healthcare Products B.V. Derivados de azaindol con una combinación de agonismo parcial del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibición de la reabsorción de dopamina.
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) * 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
JP5406039B2 (ja) 2006-12-21 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
US20100190777A1 (en) * 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010001636A (es) * 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
CA2696473A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of lck sh2 domain binding
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
DE102007045956A1 (de) 2007-09-26 2009-04-09 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045919B4 (de) 2007-09-26 2018-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
CA2703125C (en) 2007-10-25 2012-08-28 David J. Guerin Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer
ES2394759T3 (es) 2008-01-08 2013-02-05 Array Biopharma, Inc. Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa
US8426396B2 (en) * 2008-01-08 2013-04-23 Shriners Hospitals For Children Treatment for achondroplasia
CN101965347B (zh) 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
US20110282056A1 (en) * 2008-01-22 2011-11-17 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
EP2247595B1 (en) * 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110065577A1 (en) * 2008-05-21 2011-03-17 Basf Se Substituted pyridin-4-yl-methyl sulfonamides as fungicides
CN102046623A (zh) * 2008-05-28 2011-05-04 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的吡啶-4-基甲基磺酰胺
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
AR072008A1 (es) * 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2307025B1 (en) 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
US8877772B2 (en) * 2008-11-25 2014-11-04 University Of Rochester Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors
US8318446B2 (en) * 2008-12-05 2012-11-27 California Institute Of Technology DNA-damage-induced proteolysis
HUE046023T2 (hu) * 2009-02-10 2020-01-28 Monsanto Technology Llc Készítmények és eljárások nematódák irtására
TW201036973A (en) * 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
ES2604667T3 (es) 2009-06-17 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la replicación de virus de influenza
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8329724B2 (en) * 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
CA2772071A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
US20120157453A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20120157451A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772575A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772316A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2010310468A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Mannkind Corporation Cancer immunotherapy and method of treatment
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
DE102009058280A1 (de) * 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
RU2012131373A (ru) * 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013516479A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 ジョゼフ・ピー・エリコ 標的薬物を開発する方法および組成物
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
SG183263A1 (en) * 2010-02-11 2012-09-27 Univ Vanderbilt Pyrazolopyridine, pyrazolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP2550361B1 (en) 2010-03-25 2017-02-08 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
JP5911470B2 (ja) * 2010-04-16 2016-04-27 エーシー・イミューン・エス・アー アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患を治療するための新規化合物
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011147764A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 N.V. Organon Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
AU2011264074B2 (en) 2010-06-09 2015-01-22 Bayer Cropscience Nv Methods and means to modify a plant genome at a nucleotide sequence commonly used in plant genome engineering
US8779150B2 (en) 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
KR101236731B1 (ko) 2010-11-02 2013-02-25 한국과학기술원 아자인돌 화합물, 이를 포함하는 ｐｉ３ｋ 저해제용 약학 조성물 및 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환 치료용 약학 조성물
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9296811B2 (en) 2010-12-02 2016-03-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds HMW-MAA
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CA2822057A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP2661434A4 (en) 2011-01-06 2014-07-09 Beta Pharma Canada Inc NEW URGES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
PT2672967T (pt) * 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
TWI558702B (zh) * 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
EP2686008A1 (en) * 2011-03-15 2014-01-22 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions and methods for inhibiting tumor development caused by chemotherapy induced senescence
SG194045A1 (en) * 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9222137B2 (en) * 2011-05-10 2015-12-29 Trovagene, Inc. Method for monitoring minimal residual hairy cell leukemia
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2714688B1 (en) 2011-05-26 2016-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2717694A4 (en) 2011-06-10 2014-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd NEW COMPOUNDS
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013040515A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
US9174984B2 (en) * 2011-10-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
EP2830608B8 (en) 2012-03-28 2020-01-15 UCB Biopharma SRL Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
SG11201406818VA (en) * 2012-04-23 2014-11-27 Genentech Inc Intermediates and processes for preparing compounds
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10077474B2 (en) * 2012-05-29 2018-09-18 Abbott Molecular, Inc. Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits
MX2014014531A (es) 2012-05-31 2015-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminoquinazolina y piridopirimidina.
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20190040370A (ko) 2012-06-04 2019-04-17 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
JP2015522037A (ja) 2012-07-03 2015-08-03 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブコリン塩の固体形態
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20150183781A1 (en) * 2012-08-07 2015-07-02 Um Pharmauji Sdn. Bhd. 5-(1H-Pyrazol-4-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine Derivatives as Kinase Inhibitors
EP2884979B1 (en) 2012-08-17 2019-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
TWI601725B (zh) * 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
CN103626765B (zh) * 2012-08-27 2016-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103613591B (zh) * 2012-09-29 2016-04-13 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
CN105101999B (zh) * 2012-10-08 2018-07-17 归属疗法有限公司 用在病毒性疾病的治疗中的mek抑制剂
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
WO2014130856A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
MX2015011713A (es) * 2013-03-05 2016-05-09 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento de cancer.
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JP2016512518A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
AU2014230098A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a PI3kbeta inhibitor and a RAF inhibitor, to overcome cancer cells resistance
US9206188B2 (en) * 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
CA2917742C (en) * 2013-07-12 2020-04-14 Piramal Enterprises Limited A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EA201690618A1 (ru) 2013-09-30 2016-09-30 Фармасайкликс Элэлси Ингибиторы тирозинкиназы брутона
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
MX2016006200A (es) 2013-11-13 2016-08-08 Vertex Pharma Metodos para preparar inhibidores de la replicacion de virus de influenza.
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20160110357A (ko) * 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
WO2015075749A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Laurus Labs Private Limited Novel processes for the preparation of vemurafenib
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
US10668055B2 (en) * 2013-12-20 2020-06-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of ERK and RAF inhibitors
CN104739823A (zh) * 2013-12-28 2015-07-01 复旦大学附属华山医院 淫羊藿素在制备维罗非尼增敏剂中的用途
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JP2017514866A (ja) * 2014-05-06 2017-06-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｂｒａｆ阻害剤を使用する創傷治癒
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2015181628A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2015191996A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2017523206A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
US10611765B2 (en) 2014-11-06 2020-04-07 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as Mps1/TTK kinase inhibitors
EP3223817A4 (en) 2014-11-29 2018-05-30 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
MX2017014550A (es) 2015-05-14 2018-02-26 Wistar Inst Inhibidores del antigeno nuclear epstein-barr 1 (ebna1) y metodos que los utilizan.
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
RU2715897C2 (ru) * 2015-06-09 2020-03-04 Эббви Инк. Модуляторы ядерных рецепторов
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
SG10201912699RA (en) * 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10729669B2 (en) 2015-07-28 2020-08-04 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017066193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2016355320B2 (en) 2015-11-19 2023-12-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6827048B2 (ja) 2015-12-08 2021-02-10 バイオマトリカ，インク． 赤血球沈降速度の低下
AU2016370395A1 (en) 2015-12-14 2018-06-28 Red.Com, Llc Modular digital camera and cellular phone
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CA3015768A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
KR20230047210A (ko) * 2016-06-13 2023-04-06 케모센트릭스, 인크. 췌장 암을 치료하는 방법
AU2017281940B2 (en) 2016-06-24 2024-07-11 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods of treating melanoma
ES2802476T3 (es) 2016-07-01 2021-01-19 Fermion Oy Nuevos procesos para la preparación de Vemurafenib
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3512852B1 (en) * 2016-09-16 2024-06-26 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Traf 6 inhibitors
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3308773A1 (en) 2016-10-11 2018-04-18 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives
CA3040348A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3242005A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
BR112018076326B1 (pt) 2016-12-15 2023-03-07 Société des Produits Nestlé S.A. Composição alimentícia para animais de estimação, seu uso, e métodos não terapêutico para modular pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase ou gamaglutamiltransferase em um animal de estimação e para medir uma alteração na quantidade de pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, ou gamaglutamiltransferase
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP7300394B2 (ja) * 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3601326A4 (en) * 2017-03-20 2020-12-16 The Broad Institute, Inc. COMPOUNDS AND METHODS OF REGULATING INSULIN SECRETION
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018183762A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating cancer
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
EP3615083A4 (en) * 2017-04-28 2021-05-19 Zamboni Chem Solutions Inc. RAF DEGRADATION CONJUGATES
WO2018210661A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Basf Se Heteroaryl compounds as agrochemical fungicides
CA3063535A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Fused heteroaromatic-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018213810A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020008248A2 (pt) 2017-10-26 2020-10-20 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
EP3732285A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2019158579A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
CA3095934A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
EP3560516A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-30 Bergen Teknologioverforing AS Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor or an erk inhibitor and methods and use thereof
EP3793546A4 (en) 2018-05-17 2021-12-08 The Wistar Institute CRYSTALLINE FORMS OF EBNA1-INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB201808321D0 (en) * 2018-05-21 2018-07-11 Univ College Dublin Nat Univ Ireland Dublin Compositions and uses thereof
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN116875518A (zh) * 2018-07-06 2023-10-13 科罗拉多州立大学董事会法人团体 用于构建和检测生物活性剂的基因编码系统
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US20210253571A1 (en) * 2018-07-19 2021-08-19 Medshine Discovery Inc. Azaindole derivative and use thereof as fgfr and c-met inhibitor
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020070390A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Jyväskylän Yliopisto Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP2022504905A (ja) 2018-10-16 2022-01-13 ノバルティス アーゲー 標的化療法に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての単独の又は免疫マーカーと組み合わせた腫瘍突然変異負荷
WO2020102686A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 California Institute Of Technology Erk inhibitors and uses thereof
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
US20220096454A1 (en) * 2018-12-03 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid derivatives
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
BR112021014466A2 (pt) * 2019-02-11 2021-09-21 Merck Patent Gmbh Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020243519A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AU2020283597A1 (en) * 2019-05-31 2021-11-25 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted pyrrolo (2, 3-b) pyridine and pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
JP2022544074A (ja) 2019-07-29 2022-10-17 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220347182A1 (en) * 2019-10-02 2022-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the treatment of osteoarthritis
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
CN111004210A (zh) * 2019-10-23 2020-04-14 中山大学 化合物单晶及其制备方法
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
CA3164361A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
BR112022012758A2 (pt) * 2020-01-17 2022-09-06 Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found Composto, isômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de preparação e uso do dito composto, composição farmacêutica e alimento funcional saudável
AU2021213317A1 (en) 2020-01-28 2022-06-30 Centre National De La Recherche Scientifique Antisense oligonucleotide targeting LINC00518 for treating melanoma
IL296921A (en) * 2020-04-15 2022-12-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for making receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
KR20210135092A (ko) * 2020-05-04 2021-11-12 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11529335B2 (en) 2020-07-31 2022-12-20 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN116234550A (zh) * 2020-09-23 2023-06-06 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
CN114478528A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
MX2023005761A (es) * 2020-11-17 2023-05-29 Fochon Biosciences Ltd Pirrolo [2,3-b] piridina sustituida y derivados de pirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteinas quinasas.
CN116490504A (zh) * 2020-12-07 2023-07-25 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并吡啶类化合物及其应用
EP4255420A1 (en) * 2020-12-07 2023-10-11 Lieber Institute, Inc. Compounds for inhibiting inositol hexakisphosphate kinase (ip6k) and methods of use thereof
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115073469B (zh) * 2021-03-15 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023059786A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ulk1 and methods of use
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023174300A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 劲方医药科技(上海)有限公司 Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
WO2023178240A2 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 The Children's Medical Center Corporation Pyk2 inhibition modulates immune cell function
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma
CN115141197B (zh) * 2022-07-27 2024-03-26 安徽医科大学 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024111671A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 ゼノリス プライベート リミテッド 核酸アプタマー

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124610A (en) * 1964-03-10 Preparation of intermediates
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
US3067237A (en) * 1959-04-14 1962-12-04 Sterling Drug Inc Lower-alkyl mono-or bis-(alkanesulfonamido) benzoate esters
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
GB1198301A (en) * 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
AU7915675A (en) * 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) * 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
DE3486287T2 (de) * 1983-11-14 1994-06-01 Dowelanco Zwischenprodukte zur Herstellung von 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-sulfonamiden.
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5549614A (en) * 1993-03-18 1996-08-27 Tunis; Scott W. Apparatus for folding flexible intraocular lenses
JP3394777B2 (ja) 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
ATE264318T1 (de) * 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
ATE319986T1 (de) 1997-09-11 2006-03-15 Bioventures Inc Verfahren zur herstellung von arrays hoher dichte
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
BR0009083B1 (pt) * 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
JP2001278886A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
ATE350660T1 (de) 2001-02-21 2007-01-15 Eisai Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angionegesis-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) * 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
AU2003297048A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1592690A1 (en) 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
US20150290205A1 (en) 2015-10-15
EP2395004A2 (en) 2011-12-14
ES2565992T3 (es) 2016-04-08
CY2012021I1 (el) 2015-08-05
LU92035I2 (fr) 2012-08-28
CN101243084A (zh) 2008-08-13
CA2613015C (en) 2012-04-03
EP3088400A1 (en) 2016-11-02
HK1164866A1 (zh) 2012-09-28
US8143271B2 (en) 2012-03-27
NO333913B1 (no) 2013-10-21
ES2371397T3 (es) 2011-12-30
CN101243084B (zh) 2012-03-07
MX2007016463A (es) 2008-03-04
WO2007002433A1 (en) 2007-01-04
US7863288B2 (en) 2011-01-04
US20120053177A1 (en) 2012-03-01
MA29612B1 (fr) 2008-07-01
HUE027370T2 (en) 2016-10-28
HUS1200009I1 (hu) 2018-09-28
RU2418800C2 (ru) 2011-05-20
US20130303534A1 (en) 2013-11-14
TW200804370A (en) 2008-01-16
US20100249118A1 (en) 2010-09-30
US8470818B2 (en) 2013-06-25
IL188248A (en) 2012-04-30
NO2014006I1 (no) 2014-06-02
US20110059963A1 (en) 2011-03-10
HK1114610A1 (en) 2008-11-07
ZA201202026B (en) 2012-11-28
DK2395004T3 (en) 2016-03-21
US20160176865A1 (en) 2016-06-23
EP2395004B1 (en) 2016-01-20
EP2395004A3 (en) 2012-04-04
ATE518860T1 (de) 2011-08-15
JP2008546797A (ja) 2008-12-25
ECSP088121A (es) 2008-02-20
RU2008100933A (ru) 2009-07-27
PL2395004T3 (pl) 2016-08-31
US20130261117A1 (en) 2013-10-03
DE122012000043I1 (de) 2012-09-13
ZA200711152B (en) 2012-06-27
EP1893612A1 (en) 2008-03-05
CY1111996T1 (el) 2015-08-05
RU2011101140A (ru) 2012-07-20
ZA201202024B (en) 2016-02-24
ZA201202025B (en) 2022-03-30
RS52010B (en) 2012-04-30
US20100256365A1 (en) 2010-10-07
RU2012150759A (ru) 2014-06-10
PE20070100A1 (es) 2007-03-10
AR054624A1 (es) 2007-07-04
PL1893612T3 (pl) 2012-01-31
WO2007002325A1 (en) 2007-01-04
KR101125919B1 (ko) 2012-06-12
BRPI0611863A2 (pt) 2008-12-02
US20120022098A1 (en) 2012-01-26
JP5007304B2 (ja) 2012-08-22
NO2014006I2 (no) 2014-03-20
CR20130216A (es) 2013-07-02
SI1893612T1 (sl) 2012-03-30
CR9677A (es) 2008-03-26
CN102206216A (zh) 2011-10-05
NZ565255A (en) 2010-04-30
TWI473808B (zh) 2015-02-21
CY2012021I2 (el) 2015-08-05
IL188248A0 (en) 2008-04-13
MY147410A (en) 2012-11-30
PT1893612E (pt) 2011-11-21
SI2395004T1 (sl) 2016-05-31
CN102603581A (zh) 2012-07-25
US8415469B2 (en) 2013-04-09
EP1893612B1 (en) 2011-08-03
TW201345906A (zh) 2013-11-16
CN102206216B (zh) 2014-11-12
NO20076659L (no) 2008-03-18
RU2629999C2 (ru) 2017-09-05
RU2565071C2 (ru) 2015-10-20
TW201514140A (zh) 2015-04-16
LU92035I9 (pt) 2019-01-04
AR078519A2 (es) 2011-11-16
AU2006261993B2 (en) 2011-11-17
AU2006261993A1 (en) 2007-01-04
CA2613015A1 (en) 2007-01-04
UA95244C2 (ru) 2011-07-25
TWI522337B (zh) 2016-02-21
CN102603581B (zh) 2015-06-24
KR20080030619A (ko) 2008-04-04
TWI432193B (zh) 2014-04-01
MY153898A (en) 2015-04-15
US20180111929A1 (en) 2018-04-26
DK1893612T3 (da) 2011-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0611863B1 (pt) Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
US10544161B2 (en) Anti-fibrotic pyridinones
JP6921846B2 (ja) キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
JP2010514695A (ja) キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
MX2007014377A (es) Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
TW200845975A (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010009410A (es) Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
EP3186225A1 (en) Cannabinoid type 1 receptor modulators
JP2005508337A (ja) 化合物
BR112013000529B1 (pt) compostos espiro-heterocíclicos como antagonistas mglu5 e composição farmacêutica contendo ditos compostos
US20100317630A1 (en) Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
CN102838596A (zh) 一种吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和应用
AU2015207857A1 (en) Pyrrolo [2,3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2012200933B2 (en) Pyrrolo [2, 3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2023082052A1 (zh) 环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途
BR112016022715B1 (pt) Piridinonas antifibróticas

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07B Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 7.4 NA RPI NO 2498 DE 21/11/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.1 NA RPI NO 2613 DE 02/02/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.3 NA RPI NO 2624 DE 20/04/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.3 NA RPI NO 2625 DE 27/04/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/06/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.