CN102603581A - 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

描述了具有蛋白激酶活性的式III化合物，以及用这样的化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和病症的方法。

Description

作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-B]吡啶衍生物
本申请是分案申请，原申请的申请日为2006年6月21日、申请号为200680030326.2(PCT/US2006/024361)、发明名称为“作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2，3-B]吡啶衍生物”。
相关专利申请
本申请要求2005年6月22日提交的第60/692,960号美国临时申请和2005年10月28日提交的第60/713,528号美国临时申请的权益，两者在此以引用的方式引入其全部，用于所有目的。
技术领域
本发明涉及激酶，调节激酶的化合物及其应用。具体实施方式涉及适于通过本发明所述化合物对激酶活性的调节来治疗的疾病指征。
背景技术
本文所提供的信息仅仅是为了协助读者理解。所提供的信息和引用的参考文献都没有被认为是本发明的现有技术。本文所引用的每一篇参考文献被引入其全部。
受体蛋白激酶调节控制或参与控制生理功能过剩的关键信号传导级联，所述生理功能过剩包括细胞的生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞粘附、应激反应、短程接触介导的轴突引导、转录调节、畸形有丝分裂、血管生成、血管发育期间不正常的血管内皮细胞-细胞或细胞-基质的相互作用、炎症、淋巴造血干细胞活性、针对特定细菌的保护性免疫、过敏性哮喘、活化JNK信号转导通路的异常组织特异性反应、细胞转化、记忆、细胞凋亡、神经肌肉突触处的竞争活性-依赖性突触修饰、疾病的免疫调节以及钙调节。如此而言，各种特定疾病状态都与蛋白激酶的异常调控有关。因此，本领域需要另外的化合物和在各种疾病治疗中应用其调节受体蛋白激酶的方法。
本申请涉及下述出版的专利申请：WO 2004024895、US 20040142864、WO 2004078923、US 20050170431、WO 2005028624、US 20050164300和WO2005062795，其中每一篇在此被引入包括所有说明书、附图和表在内的全部内容作为参考，用于所有目的。
发明内容
本发明总体上涉及具有蛋白激酶活性的化合物，其非限定性地包括B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3和/或Kit，包括这些激酶的任何突变，以及其在治疗与这些激酶活性调节相关的疾病和病症方面的应用。具体而言，本发明涉及如下所述的式III化合物。因此，本发明提供化合物在涉及蛋白激酶调节的治疗方法中的新应用，以及在涉及蛋白激酶调节的治疗方法中可用的新型化合物。
式III化合物，其具有下列结构：
Figure BSA00000659213400021
式III
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
Q具有选自下列的结构：
Figure BSA00000659213400022
其中表示式III中Q与A的连接点；
Z2是N或CR12；Z4是N或CR14；Z5是N或CR15；Z6是N或CR16；
L2选自-(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-C(O)-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-C(O)NR25-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-S(O)2NR25-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-NR25C(O)-(CR10R11)q-、-(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q-和-(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-；
p和q独立地是0、1或2，然而，条件是p和q中至少一个是0；
s是1或2；
X是O或S；
A选自-O-、-S-、-CRaRb-、-NR1-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
在每种情况下，Ra和Rb独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、和-NR8R9，其中所述低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一个或多个)任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与烷氧基中的O、硫代烷基中的S或单烷基氨基或二烷基氨基中的N结合的烷基链碳上的任何取代基是氟；或
Ra和Rb结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R1选自氢、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(S)R7、-S(O)2R7、-C(O)NHR7、-C(S)NHR7和-S(O)2NHR7，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、和-NR8R9，其中低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一个或多个)任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与烷氧基中的O、硫代烷基中的S或单烷基氨基或二烷基氨基中的N结合的烷基链碳上的任何取代基是氟，进一步地，条件是当R1是低碳烷基时，与-NR1-中的N结合的低碳烷基碳上的任何取代基是氟，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R7选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、和-NR8R9，然而，条件是与-C(O)NHR7、-C(S)NHR7或-S(O)2NHR7中的N结合的烷基碳上的任何取代基是氟，其中低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一个或多个)任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与烷氧基中的O、硫代烷基中的S或单烷基氨基或二烷基氨基中的N结合的烷基链碳上的任何取代基是氟，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R4、R5、R6、R12、R14、R15、R16、R42、R43、R45、R46和R47独立地选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-CRaRbR26和-LR26；
在每种情况下，L独立地选自-(alk)a-S-(alk)b-、-(alk)a-O-(alk)b-、-(alk)a-NR25-(alk)b-、-(alk)a-C(O)-(alk)b-、-(alk)a-C(S)-(alk)b-、-(alk)a-S(O)-(alk)b-、-(alk)a-S(O)2-(alk)b-、-(alk)a-OC(O)-(alk)b-、-(alk)a-C(O)O-(alk)b-、-(alk)a-OC(S)-(alk)b-、-(alk)a-C(S)O-(alk)b-、-(alk)a-C(O)NR25-(alk)b-、-(alk)a-C(S)NR25-(alk)b-、-(alk)a-S(O)2NR25-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(O)-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(S)-(alk)b-、-(alk)a-NR25S(O)2-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(O)O-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(S)O-(alk)b-、-(alk)a-OC(O)NR25-(alk)b-、-(alk)a-OC(S)NR25-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(O)NR25-(alk)b-、-(alk)a-NR25C(S)NR25-(alk)b-和-(alk)a-NR25S(O)2NR25-(alk)b-；
a和b独立地为0或1；
alk是C1-3亚烷基或用一种或多种取代基取代的C1-3亚烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、和-NR8R9，其中所述低碳烷基或者低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一个或多个)任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与烷氧基中的O、硫代烷基中的S或单烷基氨基或二烷基氨基中的N结合的烷基链碳上的任何取代基是氟；
在每种情况下，R25独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在各种情况下，R26独立地选自氢——然而条件是氢不与L的S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)中任何一个结合、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R26是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不与L的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)结合、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R26是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不与L的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)结合、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
在每种情况下，R10和R11独立地选自氢、氟、低碳烷基和取代有一种或多种取代基的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
同一或邻近碳原子上的R10和R11中的任意两个结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，并且R10和R11中的任何其它的独立地选自氢、氟、低碳烷基和取代有一种或多种取代基的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R8和R9与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基，其任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R17选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基和-OR18；
R31和R33独立地选自任选取代的芳基环、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R36选自取代的甲基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R36是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不与S(O)2R36的S(O)2结合、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R36是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不与S(O)2R36的S(O)2结合、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR19R20；
R19、R20、R34、R35、R37和R38独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R19、R20、R34、R35、R37或R38是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不与NR19R20、NR34R35或NR37R38的N结合、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R19、R20、R34、R35、R37或R38是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不与NR19R20、NR34R35或NR37R38的N结合、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R34和R35与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或者任选取代的5元或7元含氮杂芳基；或
R37和R38与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或者任选取代的5元或7元含氮杂芳基；
R32选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-OR18；
R82选自氢或低碳烷基；和
R18是氢或任选取代的低碳烷基；
然而，条件是所述化合物不是3-{3-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-苄基}-5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其具有下列结构：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，其具有下列结构：
Figure BSA00000659213400062
在一些实施方式中，式III的化合物具有下述亚结构通式IIIa所示的结构：
Figure BSA00000659213400071
式IIIa
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、L2、Z2、Z6、R4、R5、R6、R15、R17和R31如式III所定义。
在式IIIa化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，R17选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中所述低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，并且R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在式IIIa化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，R17选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中所述低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，Z2是N或CR12，Z6是N或CR16，R12和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在一些实施方式中，式III的化合物具有下述亚结构通式IIIb所示的结构：
Figure BSA00000659213400081
式IIIb
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
Z12是N或CR52；
Z16是N或CR56；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
L3选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、-CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；
R53和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中所述低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
R52和R56独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R49选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R39选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、杂芳基和NR50R51，其中其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
R50是H或任选地用一种或多种取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R51是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
在每种情况下，R23独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R23或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在各种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
t是0、1、2或3。
在式IIIb化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，并且R53和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些实施方式中，L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地为-OCH(R49)-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，并且L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地为-OCH(R49)-。
在一些实施方式中，式III的化合物具有下述亚结构通式IIIp所示的结构：
Figure BSA00000659213400101
式IIIp
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
Z22是N或CR62；
Z26是N或CR66；
r是0、1或2；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R62、R63、R65和R66独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R39选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、杂芳基和NR50R51，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
R50是H或任选地用一种或多种取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R51是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
在每种情况下，R23独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R23或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
t是0、1、2或3。
在式IIIp化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R62、R64、R65和R66独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式III的化合物具有下述亚结构通式IIIc所示的结构：
式IIIc
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、s、Z2、Z6、R4、R5、R6、R15、R17和R32如式III所定义。
在式IIIc化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，R17选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，并且R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在式IIIc化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，R17选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，Z2是N或CR12，Z6是N或CR16，R12和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，另外其中R32是任选取代的低碳烷基或-OR18，其中R18如式III所定义。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIn所示的结构：
Figure BSA00000659213400131
式IIIn
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、s、Z2、Z6、R4、R5、R6、R15和R32如式III所定义。
在式IIIn化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，并且R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在式IIIc化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，R15选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，Z2是N 或CR12，Z6是N或CR16，R12和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，另外，其中R32是任选取代的低碳烷基或-OR18，其中R18如式III所定义。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIo所示的结构：
Figure BSA00000659213400141
式IIIo
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、L2、Z2、Z4、Z5、Z6、R4、R5、R6和R33如式III所定义。
在式IIIo化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟。
在式IIIo化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在式IIIo化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIq所示的结构：
Figure BSA00000659213400151
式IIIq
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
Z12是N或CR52；
Z14是N或CR54；
Z15是N或CR55；
Z16是N或CR56；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
L3选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、-CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；
R54和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
R52和R56独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R49选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R39选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、杂芳基和NR50R51，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
R50是H或任选地用一种或多种取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R51是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
在每种情况下，R23独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基，其中作为R23或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在各种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
t是0、1、2或3。
在式IIIq化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，并且R54和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些实施方式中，L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地为-OCH(R49)-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-CH2-，并且L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地为-OCH(R49)-。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIId所示的结构：
式IIId
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、Z2、Z4、Z5、Z6、R4、R5、R6、R10、R11和R33如式III所定义，并且r是0、1或2。
在式IIId化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟。
在式IIId化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的O结合的烷基碳上的任何取代基是氟，R10和R11独立地选自氢、氟、低碳烷基和氟取代的低碳烷基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在式IIId化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，R10和R11独立地选自氢、氟、低碳烷基和氟取代的低碳烷基，并且R5选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R5、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIe所示的结构：
Figure BSA00000659213400181
式IIIe
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
Z22是N或CR62；
Z24是N或CR64；
Z25是N或CR65；
Z26是N或CR66；
r是0、1或2；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R62、R64、R65和R66独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R39选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、杂芳基和NR50R51，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
R50是H或任选地用一种或多种取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R51是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一个或多个独立的取代基R23取代；
在每种情况下，R23独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R23或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
t是0、1、2或3。
在式IIIe化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-。在一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R62、R64、R65和R66独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIf所示的结构：
Figure BSA00000659213400211
式IIIf
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、Z2、Z4、Z5、Z6、X、R4、R5、R6、R34、R35和R82如式III所定义。
在式IIIf化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟。
在式IIIf化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，Z6是N或CR16，R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟，并且R34和R35中的一个选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，并且R34和R35中的另一个是氢或低碳烷基，或者R34和R35与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元单环的杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIg所示的结构：
Figure BSA00000659213400212
式IIIg
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
Z32是N或CR72；
Z34是N或CR74；
Z35是N或CR75；
Z36是N或CR76；
X是O或S；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R72、R74、R75和R76独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基和低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
R67选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68和-S(O)2R68；
R60和R61中的一个是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-(CH2)0-2R70，并且R60和R61中的另一个是氢或低碳烷基；
或R60和R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基；
R68选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R68是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R68是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R69是氢或任选取代的低碳烷基；
R70选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R82是氢或低碳烷基。
在式IIIg化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-。
在式IIIg化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R67选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIh所示的结构：
式IIIh
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、X、Rw、R5、R6、R37、R38、R42、R43、R45、R46和R47如式III所定义。
在式IIIh化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R42、R44、R45、R46和R47独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，进一步，其中R42、R43、R45、R46和R47中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或优选地全部是氢。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIi所示的结构：
Figure BSA00000659213400241
式IIIi
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41、-C(O)-或-NR48-；
X是O或S；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；
R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或
R40和R41结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中所述单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R67选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68和-S(O)2R68；
R60和R61中的一个是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-(CH2)0-2R70，并且R60和R61中的另一个是氢或低碳烷基；
或R60和R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基；
R68选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基—然而条件是当R68是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR68C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R68是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R69是氢或任选取代的低碳烷基；和
R70选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在式IIIi化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-。
在式IIIi化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R67选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。
在式IIIi化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R67选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和NR21R22，其中R21是氢或低碳烷基，并且R22是氢、低碳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中R67、R21或R22当为低碳烷基时的烷基链，或者低碳烷氧基的烷基链，任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；并且R60和R61中的一个是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，并且R60和R61中的另一个是氢或低碳烷基。在一些实施方式中，A1是-C(O)-，R67是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R60和R61中的一个是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，并且R60和R61中的另一个是氢或低碳烷基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIj所示的结构：
式IIIj
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其中A、R4、R5、R6、R12、R14、R15、R16和R36如式III所定义。
在式IIIj化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟，优选地，其中R14和R15是氢，更优选地，其中R12是氟，R16是氢、氟或氯，并且R14和R15是氢。
在式IIIj化合物的一些实施方式中，R4和R6是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，并且R12、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与低碳烷氧基中的-O-结合的烷基碳上的任何取代基是氟，优选地，其中R14和R15是氢，更优选地，其中R12是氟，R16是氢、氟或氯，并且R14和R15是氢，并且R36选自任选取代的C2-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR19R20，其中R19和R20如式III所定义，进一步，其中R19和R20中的一个是氢或任选取代的低碳烷基，并且R19和R20中的另一个选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIk所示的结构：
Figure BSA00000659213400271
式IIIk
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；
R81选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68和-S(O)2R68；
R71和R78独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和氟取代的C1-3烷基；
R77选自取代的甲基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR79R80，其中甲基被一种或多种选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
R68选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R68是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R68是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R69是氢或任选取代的低碳烷基；和
R79和R80独立地是氢或任选取代的低碳烷基，或者R79和R80与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元的杂环烷基。
在式IIIk化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-C(O)-。
在式IIIk化合物的一些实施方式中，A1是-CR40R41-或-C(O)-，优选地为-CH2-或-C(O)-，更优选地为-C(O)-，并且R81选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。
在一些实施方式中，式III化合物具有下述亚结构通式IIIm所示的结构：
式IIIm
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R81选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68和-S(O)2R68；
R83选自氢、氟和氯；
R112选自任选取代的C2-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR79R80；
R68选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R68是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R68是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不结合于-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68中的N、S、O、S(O)、S(O)2、C(O)或C(S)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R69选自氢和任选取代的低碳烷基；和
R79和R80独立地是氢或任选取代的低碳烷基，或者R79和R80与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元的杂环烷基。
在式IIIm化合物的一些实施方式中，R81选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。
一方面，本发明包括在式III化合物的制备中用作中间体的化合物，所述化合物具有选自如下所示的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII和式IX的结构：
Figure BSA00000659213400291
Figure BSA00000659213400301
其中：
Z2、Z4、Z5、Z6、L2、X、s、R15、R17、R31、R32、R33、R37、R38、R42、R43、R45、R46和R47如式III所定义；
R108选自-C(O)R84、-CH2I、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2OH和-CH2OS(O)2R109；
R109选自低碳烷基和芳基；
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R85选自氢、氮保护基团、-S(O)2R87、-C(O)NR88R89和-C(S)NR88R89；
R86选自氢、低碳烷基和氮保护基团；
R87选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基——然而条件是当R87是任选取代的低碳链烯基时，其烯碳都不结合于S(O)2、任选取代的低碳炔基——然而条件是当R87是任选取代的低碳炔基时，其炔碳都不结合于S(O)2、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR90R91；和
R88、R89、R90和R91独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R88和R89与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元单环的杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基。
在式IV、V、VI、VII或VIII的一些实施方式中，R108是-C(O)R84，优选地其中R84是氢。在式IV、V、VI、VII或VIII的一些实施方式中，Z2是N或CR12，Z4是N或CR14，Z5是N或CR15，以及Z6是N或CR16，并且R12、R14、R15、R16、R17、R42、R43、R45、R46和R47独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式IV化合物具有下述亚结构通式IVa所示的结构：
Figure BSA00000659213400302
式IVa
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R93、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
L4选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；
Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
在每种情况下，R97独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R97或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R49选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；和
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
u是0、1、2或3。
在式IVa化合物的一些实施方式中，R92、R93、R95和R96中的至少两个是氢。在一些实施方式中，R92、R93、R95和R96中的至少两个是氢，L4是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地L4是-OCH2-，Cy是芳基或杂芳基，并且每个R97独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式IV化合物具有下述亚结构通式IVb所示的结构：
Figure BSA00000659213400321
式IVb
其中R84、R92、R93、R95、R96、R97、Cy和u如式IVa所定义，并且r是0、1或2。
在式IVb化合物的一些实施方式中，R92、R93、R95和R96中的至少两个是氢。在一些实施方式中，R92、R93、R95和R96中的至少两个是氢，Cy是芳基或杂芳基，并且每个R97独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式V化合物具有下述亚结构通式Va所示的结构：
式Va
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R93、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R98选自氢、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；和
s是0、1或2。
在一些实施方式中，式VI化合物具有下述亚结构通式VIa所示的结构：
Figure BSA00000659213400331
式VIa
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
L4选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；
Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
在每种情况下，R97独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R97或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R49选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
R57选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是与-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R57或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每种情况下，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N结合的烷基碳上的任何取代基是氟；
在每种情况下，R48独立地是氢或低碳烷基；和
u是0、1、2或3。
在式VIa化合物的一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢。在一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢，L4是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地L4是-OCH2-，Cy是芳基或杂芳基，并且每个R97独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式VI化合物具有下述亚结构通式VIb所示的结构：
Figure BSA00000659213400341
式VIb
其中R84、R92、R94、R95、R96、R97、Cy和u如式IVa所定义，并且r是0、1或2。
在式VIb化合物的一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢。在一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢，Cy是芳基或杂芳基，并且每个R97独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式VII化合物具有下述亚结构通式VIIa所示的结构：
Figure BSA00000659213400342
式VIIa
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R99选自任选取代的低碳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR79R80；和
R79和R80独立地为氢或任选取代的低碳烷基，或R79和R80与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元单环的杂环烷基。
在式VIIa化合物的一些实施方式中，R92和R96中的一个选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R92和R96中的另一个选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在进一步的实施方式中，R92和R96中的一个是氢、氟或氯，并且R92和R96中的另一个是氟或氯；在进一步的实施方式中，R92是氟和R96是氢、氟或氯；在进一步的实施方式中，R92和R96都是氟。
在式VIIa化合物的一些实施方式中，R94和R95是氢；在进一步的实施方式中，R92和R96中的一个选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，并且R92和R96中的另一个选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在进一步的实施方式中，R92和R96中的一个选自氢、氟或氯，并且R92和R96中的另一个选自氟或氯；在进一步的实施方式中，R92是氟和R96选自氢、氟或氯；在进一步的实施方式中，R92和R96都是氟。
在一些实施方式中，式VII化合物具有下述亚结构通式VIIb所示的结构：
式VIIb
其中：
X是O或S；
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R82是氢或低碳烷基；
R100和R101中的一个是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-(CH2)0-2R70，并且R100和R101中的另一个是氢或低碳烷基；或
R100和R101与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基；
R70选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在式VIIb化合物的一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢。在一些实施方式中，R92、R94、R95和R96中的至少两个是氢，并且R70是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式VIII化合物具有下述亚结构通式VIIIa所示的结构：
Figure BSA00000659213400361
式VIIIa
其中：
X是O或S；
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R102、R103、R105、R106和R107独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R100和R101中的一个是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-(CH2)0-2R70，并且R100和R101中的另一个是氢或低碳烷基；
或R100和R101与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环烷基或任选取代的5元或7元含氮杂芳基；
R70选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在式VIIIa化合物的一些实施方式中，R102、R103、R105、R106和R107中的至少两个、还有至少三个、还有至少四个或全部是氢。在一些实施方式中，R102、R103、R105、R106和R107中的至少两个、还有至少三个、还有至少四个或全部是氢，并且R70是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用一种或多种取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在一些实施方式中，式IX化合物具有下述亚结构通式IXa所示的结构：
Figure BSA00000659213400371
式IXa
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R98选自氢、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；和
s是0、1或2。
在式IVa、IVb、Va、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa或IXa化合物的上述实施方式中任何一个的一些实施方式中，R84是氢。
在上述化合物的一些实施方式中，排除了这样的化合物，其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合于也与N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合的碳原子；或者其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)结合于链烯基的烯碳或炔基的炔碳；因此，在一些实施方式中，包括例如下列键的化合物被排除在本发明之外：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-或-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
参考本文所述的化合物，对化合物或化合物基团的说明包括这样的化合物(一种或多种)的制药上可接受的盐、前体药物(一种或多种)和所有立体异构体，除非明确指出与之相反的情况。在提及式III化合物时，应当理解，这样的提及包括式IIIa-IIIq化合物和其所有的亚实施方式。
一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的式III化合物。术语“治疗(treat)”、“疗法(therapy)”和类似术语是指给予有效量的物质，例如式III化合物，以预防、减轻或改善疾病或病症的一个或多个症状，即指征，和/或延长被治疗对象的存活时间。术语“蛋白激酶介导的疾病或病症”是指这样的疾病或病症，其中蛋白激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中对该蛋白激酶的调节改变该疾病和病症的发展、过程和/或症状。蛋白激酶介导的疾病或病症包括调节可为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的蛋白激酶抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或具有这种风险的对象提供治疗益处。一方面，该方法涉及给予对象有效量的式III化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
一方面，本发明提供用于治疗动物对象中Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给对象施用有效量的式III化合物。术语“Raf蛋白激酶介导的疾病或病症”、“Raf介导的疾病或病症”和类似术语是指这样的疾病或病症，其中包括其任何突变在内的Raf激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中对该Raf蛋白激酶的调节改变该疾病和病症的发展、过程和/或症状。Raf蛋白激酶包括，但不限于，B-Raf、B-Raf突变、c-Raf-1和c-Raf-1突变。在一些实施方式中，Raf蛋白激酶是B-Raf的突变V600E。在进一步的实施方式中，所述疾病或病症是经V600E突变体B-Raf抑制剂治疗可得以改善的癌症。Raf蛋白激酶介导的疾病或病症包括Raf抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的Raf抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或具有这种风险的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括给对象施用有效量的式III化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的Fms蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予对象有效量的式III化合物。术语“Fms蛋白激酶介导的疾病或病症”、“Fms介导的疾病或病症”和类似术语是指这样的疾病或病症，其中包括其任何突变在内的Fms蛋白激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中对Fms的调节改变该疾病和病症的发展、过程和/或症状。Fms介导的疾病或病症包括Fms抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的Fms抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或具有这种风险的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括给予对象有效量的式III化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的Kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予对象有效量的式III化合物。术语“Kit介导的疾病或病症”、“Kit蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指这样的疾病或病症，其中包括其任何突变在内的Kit蛋白激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中对Kit的调节改变该疾病和病症的发展、过程和/或症状。Kit介导的疾病或病症包括Kit抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的Kit抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或具有这种风险的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括给予对象有效量的式III化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的Jnk蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予对象有效量的式III化合物。术语“Jnk介导的疾病或病症”、“Jnk蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指这样的疾病或病症，其中Jnk激酶例如Jnk1、Jnk2、Jnk3或其任何突变的生物功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中对该Jnk激酶的调节改变该疾病和病症的发展、过程和/或症状。Jnk介导的疾病或病症包括Jnk抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的Jnk抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或具有这种风险的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括给予对象有效量的式III化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。Jnk蛋白激酶包括，但不限于，Jnk1、Jnk2或Jnk3。
在一些实施方式中，本发明所述化合物的IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，针对至少一种选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3和Kit及其任何突变的激酶，式III化合物的IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下。在一些实施方式中，针对至少一种选自B-Raf、B-RafV600E突变体、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3和Kit的激酶，优选地为B-Raf、B-Raf V600E突变体或c-Raf-1，式III化合物的IC50将是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下。
在一些实施方式中，式III化合物是Raf激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Raf激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，关于B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E突变体，式III化合物的IC50将是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下。在一些实施方式中，相对于一种或多种其它Raf激酶，式III化合物将选择性地抑制一种Raf激酶。在一些实施方式中，相对于野生型激酶，式III化合物将选择性地抑制Raf激酶的突变，例如相对于野生型B-Raf，将选择性地抑制B-RafV600E。
在一些实施方式中，式III化合物是Fms激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Fms激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，相对于Kit激酶，式III化合物将选择性地抑制Fms激酶。
在一些实施方式中，式III化合物是Kit激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Kit激酶活性试验中所测定。
在一些实施方式中，式III化合物是Jnk激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Jnk激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，式III化合物是Jnk1激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Jnk1激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，式III化合物是Jnk2激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Jnk2激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，式III化合物是Jnk3激酶抑制剂并且其IC50是500nm以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的Jnk3激酶活性试验中所测定。在一些实施方式中，相对于一种或多种其它的Jnk激酶，式III化合物将选择性地抑制一种Jnk激酶，例如相对于Jnk2和/或Jnk3选择性地抑制Jnk1，相对于Jnk3和/或Jnk1选择性地抑制Jnk2，或者相对于Jnk1和/或Jnk2选择性地抑制Jnk3。
另外对于上述实施方式中的任一种，本发明所述化合物将抑制该激酶突变的作用，所述激酶突变包括，但不限于，与疾病状态例如癌症相关的突变。举例来说，B-Raf V600E突变体在一些癌例如黑素瘤中占高的百分比，并且本发明所述化合物将抑制这种突变体的激酶活性。
另外对于上述实施方式中的任一种，本发明所述化合物将相对于一种或多种其它激酶选择性地抑制一种激酶，其中优选地，相对于其它激酶中的任意一种来说，抑制具有选择性，不管是本文所讨论的激酶还是其它激酶。在一些实施方式中，相对于野生型激酶，该化合物可以选择性地抑制该激酶突变的作用，例如相对于野生型B-Raf可选择性抑制B-Raf V600E。在一些实施方式中，该化合物可以相对于Kit选择性地抑制Fms。对一种激酶相对于另一种的选择性抑制是这样的，所述一种激酶的IC50可能比其它激酶中任一种的IC50小至少大约2倍、还有5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍，如在通常公认的激酶活性试验中所测。
另一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予对象有效量的包括式III化合物在内的组合物。
一方面，本发明提供通过给予对象有效量的包括式III化合物在内的组合物而治疗蛋白激酶所介导的疾病或病症的方法，所述蛋白激酶选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3和Kit及其任意突变。
一方面，本发明提供通过给予对象有效量的包括式III化合物在内的组合物而治疗由B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E介导的疾病或病症的方法。一方面，本发明提供了治疗由B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E介导的疾病或病症的方法，所述方法通过给予对象有效量的包括式III化合物在内的组合物并结合一种或多种治疗该疾病或病症的其他合适疗法而进行。一方面，本发明提供了治疗由B-Raf V600E突变体介导的癌症的方法，所述方法通过给子对象有效量的包括式III化合物在内的组合物并结合一种或多种合适的抗癌疗法而进行，例如一种或多种化疗药物。
另一方面，本发明提供哺乳动物的疾病或病症的治疗或预防方法，其是通过给予哺乳动物治疗上有效量的式III化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的制药上可接受的盐而进行的。该化合物可以是单独的，或可以是组合物的一部分。另一方面，本发明提供哺乳动物的疾病或病症的治疗或预防方法，其是通过给予哺乳动物治疗上有效量的式III化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的制药上可接受的盐，并结合一种或多种该疾病或病症的其它合适疗法而进行的。
另一方面，本发明提供组合物，其包括治疗上有效量的式III化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可包括多种不同药理活性的化合物，其可包括多种式III的化合物。
在相关方面，本发明提供试剂盒，其包括如本文所述的组合物。在一些实施方式中，所述组合物被包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，被包装的组合物可被进一步包装在如盒、封套或袋中，所述组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于给予哺乳动物，例如人；所述组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于蛋白激酶介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书写的使用说明书和/或所述组合物适于或批准给予哺乳动物例如人用于蛋白激酶介导的疾病或病症的其它指示；以及，所述组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊或类似物。
在涉及用式III化合物治疗或预防疾病或病症的方面，举例来说而没有限定地，该疾病或病症选自神经系统疾病例如缺血性中风、缺血性脑血管病、多发梗塞性痴呆、脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、老年痴呆症、老年性舞蹈病和亨廷顿病；肿瘤性疾病和相关的并发症，其包括化疗所致缺氧、胃肠道间质瘤(GISTs)、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤(包括犬肥大细胞瘤)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增生症、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤(如神经外胚层起源的肉瘤)、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、雌性生殖道癌、原位癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病(包括施旺细胞瘤样病变(Schwann cellneoplasia))、骨髓增生异常综合症、自血病、肿瘤血管生成及甲状腺、肝脏、骨骼、皮肤、脑、胰腺、肺(如小细胞肺癌)、乳腺、结肠、前列腺、睾丸和卵巢的癌症；神经性或炎症起源的疼痛，其包括急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括心脏衰竭、心脏肥大、血栓(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化、再灌注损伤和缺血(例如缺血性脑血管病、肝缺血)；炎症包括，但不限于，多囊肾病(PKD)、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、重症肌无力、多发性硬化、关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维化疾病、嗜伊红细胞增多症、中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎、过敏性皮炎和肝炎；免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括糖尿病性肾病变、肾硬化、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、前列腺增生、慢性肾功能衰竭、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肥大；代谢疾病，包括1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抗性、高血糖、脂解作用和肥胖；感染，其包括，但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和流感病毒(Influenzavirus)、发烧、脓毒；肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿和肺纤维化；遗传发育疾病，如诺南综合症、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症(Costello syndrome)、(面-皮肤-骨骼综合症(faciocutaneoskeletal syndrome))、豹斑综合症、心脏-面-皮肤综合症(cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合症；骨结构或矿化疾病，包括骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙和骨转移。
在有关方面，式III化合物可用于制备治疗B-Raf介导的疾病或病症的药物，所述B-Raf介导的疾病或病症选自神经系统疾病例如缺血性中风、多发梗塞性痴呆、脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤性疾病，其非限定性地包括黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)及甲状腺、肺(如小细胞肺癌)、肝脏、乳腺、卵巢和结肠的癌症、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎症起源的疼痛，其包括急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括心脏衰竭、心脏肥大、血栓(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化、再灌注损伤；炎症包括，但不限于，牛皮癣、多囊肾病(PKD)、关节炎和自免疫疾病和病症、多发性硬化、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括糖尿病性肾病变、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，肥胖症；感染，其包括，但不限于幽门螺旋杆菌和流感病毒、发烧、脓毒；肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，如诺南综合症、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症(Costello syndrome)、(面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合症、心脏-面-皮肤综合症(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合症。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗c-Raf-1介导的疾病或病症的药物，所述c-Raf-1介导的疾病或病症选自大肠癌、卵巢癌、肺癌、肾细胞癌、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、肿瘤血管生成和神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Fms介导的疾病或病症的药物，所述Fms介导的疾病或病症选自免疫疾病，其包括类风湿关节炎、系统性红斑性狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿病和移植排斥反应；炎症，其包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括胰岛素抗性、高血糖和脂解作用；骨结构或矿化疾病，其包括骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙和骨转移；肾病，其包括肾炎(例如肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肥大；和癌症，其包括多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、乳腺癌和卵巢癌。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Jnk介导的疾病或病症的药物，所述Jnk介导的疾病或病症选自代谢疾病，包括1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖症和脂肪肝；心血管疾病，如动脉粥样硬化、缺血(例如缺血性脑血管病、肝缺血)、再灌注损伤、心脏肥大；肾病，例如慢性肾功能衰竭；肿瘤性疾病和相关的并发症，其包括化疗所致缺氧、前列腺肿瘤、髓细胞性白血病和肝脏、骨骼、皮肤、脑、胰腺、肺、乳腺、结肠、前列腺和卵巢的癌症；神经性或炎症起源的疼痛，其包括急性疼痛和慢性疼痛；炎症和自身免疫疾病，其包括年龄相关性黄斑变性过敏性鼻炎、类风湿关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、重症肌无力、多发性硬化和其它器官内的炎症，其包括中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎、过敏性皮炎和肝炎；气道炎症例如哮喘、过敏、支气管炎、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病；神经系统疾病例如中风、缺血性脑血管病、神经退行性疾病例如帕金森症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症、老年性舞蹈病、头部和脊椎脊髓损伤和亨廷顿病。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Jnk1介导的疾病或病症的药物，所述Jnk1介导的疾病或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖症和脂肪肝。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Jnk2介导的疾病或病症的药物，例如动脉粥样硬化。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Jnk3介导的疾病或病症的药物，所述Jnk3介导的疾病或病症选自炎症，其包括自身免疫疾病例如类风湿关节炎、炎症性肠道综合症、克罗恩氏病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、牛皮癣和多发性硬化病；气道炎症例如哮喘、过敏、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和其它器官的炎症，例如中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎和肝炎；神经系统疾病例如中风、缺血性心血管病和神经退行性疾病例如帕金森症、阿尔茨海默病和亨廷顿病；和肿瘤性疾病，如前列腺瘤和髓细胞性白血病。
在相关方面，式III化合物可用于制备治疗Kit介导的疾病或病症的药物，所述Kit介导的疾病或病症选自恶性肿瘤，其中包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤样病变、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大、黑色素瘤和犬的肥大细胞瘤；和炎症，其包括哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道综合症、移植排斥反应和嗜伊红细胞增多症。
另外的方面和实施方式将由于下面的详述和权利要求书而变得明显。
优选实施方式详述
除非另外明确指出，如本文所用，使用下列定义：
“卤素”指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”(hydroxyl)和“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
“硫醇”是指基团-SH。
“低碳烷基”单独或结合应用，是指衍生自烷烃的基团，其包含1至6个碳原子(如果没有特别限定)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及位点连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。“取代的低碳烷基”如果没有另外指明，是指由1个或多个，优选地，1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2、或3个取代基独立取代的低碳烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Re、-Rf和-Rg。进一步地，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式III化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。例如，“氟取代的低碳烷基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基取代有1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子。虽然应当理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，但是，当任选取代的烷基是部分如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基团时，烷基R基团的取代是这样的，结合于所述部分的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)的烷基碳的取代不包括如下的取代基：该取代基会引起其任意O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的烷基碳相结合。“C2-6烷基”是指含有2-6个碳原子的低碳烷基。“取代的C2-6烷基”是指含有2-6个碳原子的任选取代的低碳烷基。“取代的甲基”如果没有另外指明，是指由1、2或3个取代基独立地取代的甲基，其中所述取代基根据任选取代的低碳烷基进行选择。
“C1-3亚烷基”是指含有1-3个碳原子的二价的烷衍生基团，其为直链或支链，在该基团中从同一个碳原子或不同碳原子上去掉了两个氢原子。C1-3亚烷基包括亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和异亚丙基-CH(CH3)CH-或-CH2CH(CH3)-。用一种或多种取代基取代的C1-3亚烷基是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的C1-3亚烷基，如所示，所述取代基被连接于任何可用原子处以产生稳定的化合物。
“低碳链烯基”单独或联合，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1、优选1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和类似的基团。如果没有另外指明，“取代的低碳链烯基”是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的低碳链烯基，所述取代基被连接于任何可用原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Rf和-Rg。进一步地，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式III化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。例如，“氟取代的低碳链烯基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳链烯基，其中优选地，低碳链烯基由1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子连接以产生稳定化合物，但是链烯基的取代是这样的：-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子之外)并不与其烯碳结合。进一步地，当链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基时，所述部分的取代是这样的：其任意-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于链烯基取代基或R基的烯碳。进一步地，当链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基时，所述链烯基R基团的取代是这样的：结合于所述部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)的链烯基碳的取代不包括会引起取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的链烯基碳相结合的取代。“链烯基碳(alkenyl carbon)”是指链烯基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳双键的一部分。“烯碳(alkene carbon)”是指链烯基中的碳，其是碳碳双键的一部分。
“低碳炔基”单独或联合，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)的直链或支链烃，其含有至少1个、优选1个碳碳三键。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。如果没有另外指明，“取代的低碳炔基”是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的低碳炔基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Re和-Rg。进一步地，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式III化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。例如，“氟取代的低碳炔基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳炔基，其中优选地，低碳炔基由1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，但是炔基取代是这样的：-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子之外)不与其炔碳连接。进一步地，当炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基时，所述部分的取代是这样的：其任意-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于炔基取代基或R基的炔碳。进一步地，当炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基时，所述炔基R基的取代是这样的：结合于所述部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)的炔基碳的取代不包括会引起取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的炔基碳相结合的取代。“炔基碳(alkynyl carbon)”是指炔基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳三键的一部分。“炔碳(alkyne carbon)”是指炔基中的碳，其是碳碳三键的一部分。
“环烷基”指饱和的或不饱和的，每环3-10个环原子、也可以是3-8个环原子、更优选地3-6个环原子的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似的基团。如果没有另外指明，“取代的环烷基”是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。
“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个原子替换为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也意欲包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意欲包括这样的化合物，其中环中的碳可以是氧取代的，即，环中的碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。如果没有另外指明，“取代的杂环烷基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。
“芳基”单独或联合地，是指单环或双环的环体系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6元环的环烷基稠合。如果没有另外指明，“取代的芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。
“杂芳基”单独或联合，是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者含有8至10个原子的双环芳基，其含有一个或多个，优选地1-4个、更优选地1-3个、甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基也意欲包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，这样可以产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
Figure BSA00000659213400501
唑基、噻唑基、噻吩基、异
Figure BSA00000659213400502
唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。如果没有另外指明，“取代的杂芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORo、-SRo、-OC(O)Ro、-OC(S)Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)ORo、-C(S)ORo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)NHRo、-C(S)NHRo、-C(O)NRoRo、-C(S)NRoRo、-S(O)2NHRo、-S(O)2NRoRo、-C(NH)NHRo、-C(NH)NRpRc、-NHC(O)Ro、-NHC(S)Ro、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-NHC(O)NHRo、-NHC(S)NHRo、-NRoC(O)NH2、-NRoC(S)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NRoC(S)NHRo、-NHC(O)NRoRo、-NHC(S)NRoRo、-NRoC(O)NRoRo、-NRoC(S)NRoRo、-NHS(O)2NHRo、-NRoS(O)2NH2、-NRoS(O)2NHRo、-NHS(O)2NRoRo、-NRoS(O)2NRoRo、-NHRo、-NRoRo、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。
用于描述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选的取代基的变量Ro、Rp、Rc、Rd、Re、Rf和Rg被如下定义：
每一Ro、Rp和Rc独立选自-Rd、-Re、-Rf和-Rg，或Rp和Rc与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和-Ry；
每一Rd独立为低碳烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Ri和-Rj；
每一Re独立为低碳链烯基，其中低碳链烯基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Rh和-Rj；
每一Rf独立为低碳炔基，其中低碳炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Rh和-Rj；
每一Rg独立选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、Rh、-Ri和-Rj；
其中在每一情况下，Rk、Rm和Rn独立选自-Rh、-Ri和-Rj，或Rm和Rn与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和-Ry；
其中每一Rh独立为低碳烷基，该低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr、-Ri和-Rj；
其中每一Ri独立选自低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳链烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr、和-Rj；
其中每一Rj独立选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr、环烷基氨基和-Rx；
其中在每一情况下，Rr、Rs和Rt独立选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，条件是与-ORr、-SRr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr或-NRrRr的任何O、S或N结合的低碳烷基碳的任何取代基选自氟和-Ry，并且其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，条件是与-ORr、-SRr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr或-NRrRr的任何O、S或N结合的C3-6链烯基碳或C3-6炔基碳的任何取代基选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、或-Ry，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，或Rs和Rr与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和-Ry；
其中每一Ru独立选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，条件是与-ORu的O、-SRu的S、或-NHRu的N结合的低碳烷基碳的任何取代基是氟或-Ry，并且其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，条件是与-ORu的O、-SRu的S、或-NHRu的N结合的C3-6链烯基碳或C3-6炔基碳的任何取代基是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、或-Ry，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
其中每一Rx选自低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中低碳链烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
其中每一Ry选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在一些实施方式中，任选取代的低碳烷基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的低碳链烯基或任选取代的低碳炔基的所有情况任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，所述基团或取代基选自氟、-NO2、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-OC(O)R1a、-OC(S)R1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(S)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-C(NH)NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-NR1aC(O)NR1aR1a、-NR1aC(S)NR1aR1a、-NR1aS(O)2NR1aR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，所述基团或取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-OC(O)R1a、-OC(S)R1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(S)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-C(NH)NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-NR1aC(O)NR1aR1a、-NR1aC(S)NR1aR1a、-NR1aS(O)2NR1aR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-R1b和低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，其选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b；并且任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的5-7元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的5或7元含氮杂芳基的所有情况任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，其选自卤素、-NO2、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-OC(O)R1a、-OC(S)R1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(S)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-C(NH)NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-NR1aC(O)NR1aR1a、-NR1aC(S)NR1aR1a、-NR1aS(O)2NR1aR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-R1b和低碳烷基，所述低碳烷基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b，其中R1a选自氢，然而条件是氢没有结合于-OC(O)R1a、-OC(S)R1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-S(O)R1a或-S(O)2R1a的C(S)、C(O)、S(O)或S(O)2；-R1b；和低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，其选自氟、OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b，然而条件是与-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-C(O)OR1a、-C(S)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-C(NH)NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-NR1aC(O)NR1aR1a、-NR1aC(S)NR1aR1a或-NR1aS(O)2NR1aR1a的O、S或N结合的烷基碳的任何取代基是氟或-R1b，并且其中-R1b选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一种或多种，也可以用1、2或3个基团或取代基取代，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在一些实施方式中，任选取代的低碳烷基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的低碳链烯基或任选取代的低碳炔基的所有情况任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自氟、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自卤素、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-R1b和低碳烷基，所述低碳烷基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b；并且任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的5-7元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的5或7元含氮杂芳基的所有情况任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自卤素、-CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-C(O)R1a、-C(S)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-R1b和低碳烷基，所述低碳烷基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b，其中R1a选自氢；然而条件是氢没有结合于-C(O)R1a、-C(S)R1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a、-NR1aS(O)2R1a、-S(O)R1a或-S(O)2R1a的C(S)、C(O)、S(O)或S(O)2；-R1b；和低碳烷基，所述低碳烷基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-R1b，然而条件是与-OR1a、-SR1a、-NR1aR1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1aR1a、-C(S)NR1aR1a、-S(O)2NR1aR1a、-NR1aC(O)R1a、-NR1aC(S)R1a或-NR1aS(O)2R1a的O、S或N结合的烷基碳的任何取代基是氟或-R1b，并且其中-R1b选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一种或多种，也可以取代有1、2或3个基团或取代基，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
“低碳烷氧基”是指基团-ORz，其中Rz是低碳烷基。“取代的低碳烷氧基”是指低碳烷氧基，其中Rz是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如，在式III化合物的描述中，包括对取代环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的描述，所述取代基在任何可用原子处连接产生稳定化合物。优选地，低碳烷氧基由1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷氧基上的取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，然而，烷氧基的取代基是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)不与结合于烷氧基O的烷基碳结合。进一步地，当烷氧基被描述为另一部分的取代基时，烷氧基的氧不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
“低碳烷基硫代”是指基团-SRaa，其中Raa是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”表示低碳烷基硫代，其中Raa是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如，在式III化合物的描述中，包括对取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的描述，所述取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物。优选地，低碳烷基硫代用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基取代。例如，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，然而，烷基硫代的取代基是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子)不与结合于烷基硫代的S的烷基碳结合。进一步地，当烷基硫代被描述为另一部分的取代基时，该烷基硫代的硫不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
“氨基”或“胺”表示为基团-NH2。“单烷基氨基”表示基团-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。“二烷基氨基”表示基团-NRbbRcc，其中Rbb和Rcc独立地为低碳烷基。“环烷基氨基”表示基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。虽然可以理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的取代基时，其在任何可用原子上连接以形成稳定化合物，然而，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于所述其它部分的O、S或N的碳原子结合。
“氮保护基团”是与化合物的氮原子共价结合的化学基团，其用于合成步骤期间保护该氮免于反应。该氮保护基团可以通过本领域普通技术人员所熟知的方法添加到化合物上并且在随后的步骤中被去除。氮保护基团非限定性地包括氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰衍生物、式-C(O)OR基团——其中R例如是甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CHCH2-等、式-C(O)R′基团——其中R′例如是甲基、苯基、三氟甲基等、式-SO2R″基团——其中R″例如是甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧苯基等，和含硅烷基的基团——例如2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。其它合适的氮保护基团可以在文献例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991中找到。
如本文所用，术语“组合物”指适于给意图的动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药物活性化合物和至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药物学上可接受的”表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该特性将会使理性谨慎的医生或兽医从业者避免给受治疗者服用该物质。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的，例如可注射的。
在本上下文中，术语“治疗上有效的(therapeutically effective)”和“有效量(effective amount)”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
如本文所用，术语“调节”(modulating)或“调节”(modulate)指改变生物学活性的效应，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂通过增加(例如，激动剂，活化剂)或减小(例如，拮抗剂，抑制剂)生物分子如酶的活性，调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地分别根据作为抑制剂或活化剂的化合物针对例如酶的抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)来表示。
在作为调节剂或可能作为调节剂的化合物的使用、检测或筛选的上下文中，术语“接触(contacting)”指使该种(多种)化合物充分接近特定分子、复合物、细胞、组织、生物或其它具体物质，以使该化合物与其它具体物质之间潜在的结合相互作用和/或化学反应可以发生。
本发明涉及式III及其所有亚通式的化合物，其包括式IIIa-m及其所有亚通式的化合物，包括所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，其为蛋白激酶的调节剂，举例来说而无限制地，所述化合物是选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit和这些激酶任意突变的至少一种激酶的调节剂，以及涉及这样的化合物在治疗疾病或病症中的应用。
II.本发明的激酶靶标和适应症
蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已经描述了500种以上的激酶，并且专一性激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症，其例如包括而不限于癌症、心血管病、炎症、神经系统疾病和其它疾病和病症。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的专一性靶标蛋白激酶如下：
B-Raf：靶标激酶B-Raf(即，v-raf鼠肉瘤病菌致癌基因同系物B1)是由染色体7q34编码的84.4kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：BRAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合域)、C1(即，蛋白激酶C保守区1)和STK(丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。靶标激酶B-Raf包括B-Raf的任意突变，例如Val<600>至Glu<600>(V600E)突变体。
对于病理状态治疗来说，包括B-Raf V600E活性在内的B-Raf活性调节的适应症包括，但不限于，神经系统疾病，如缺血性中风、多发梗塞性痴呆、脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤性疾病，其包括但不限于，黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)及甲状腺癌、肺癌(如小细胞肺癌)、肝脏癌、卵巢癌和结肠癌、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎症起源的疼痛，其包括急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括心脏衰竭、心脏肥大、血栓(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化、再灌注损伤；炎症包括，但不限于，牛皮癣、多囊肾病(PKD)、关节炎和自身免疫疾病和病症、关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括糖尿病性肾病变、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，包括肥胖症；感染，其包括，但不限于幽门螺旋杆菌和流感病毒、发烧、脓毒；肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，如诺南综合症、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症(Costello syndrome)、(面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合症、心脏-面-皮肤综合症(cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合症。
c-Raf-1：靶标激酶c-Raf-1(即，v-raf鼠肉瘤病菌致癌基因同系物1)是由染色体3p25编码的73.0kDa STK(符号：RAF1)。通过BCL2(即致癌基因B-细胞白血病2)，其为凋亡细胞死亡的调节剂，c-Raf-1可靶向线粒体。活性c-Raf-1提高了BCL2-介导的抗凋亡性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2-结合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌症，其包括直肠癌、卵巢癌、肺癌和肾细胞癌。c-Raf-1也参与作为肿瘤血管生成的重要介质(Hood等，2002，Science 296，2404)。C-Raf-1抑制剂也可用于治疗急性髓细胞性白血病和骨质增生异常综合症(Crump，CurrPharm Des 2002，8(25)：2243-8)。Raf-1活化剂也可用于治疗神经内分泌肿瘤，例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌及嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaan等，Anticancer Drugs 2006，17(2)：139-42)。
Fms：靶标激酶Fms(即猫麦克多诺肉瘤)是最初从猫肉瘤病毒的苏珊麦克多诺菌株中分离出的基因家族的一员。Fms是由染色体5q33.2-q33.3编码的108.0kDa的跨膜酪氨酸激酶(符号：CSF1R)。跨膜受体Fms的结构包括两个Ig样结构域、IgC2样结构域、两个另外的Ig样结构域、TM结构域和TK结构域。
c-fms的存在与许多不同类型的疾病相关。Fms与免疫疾病相关，其包括类风湿关节炎、系统性红斑性狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿病和移植排斥反应；炎症，其包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括胰岛素抗性、高血糖和脂解作用；骨结构或矿化疾病，其包括骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙和骨转移；肾病，其包括肾炎(例如肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肥大；和癌症，其包括多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、乳腺癌和卵巢癌。
Jnk1：靶标Jnk1(即c-Jun激酶1)是由染色体10q11.22编码的48.3kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：MAPK8)，也被称为促分裂原活化蛋白激酶8。Jnk1是促分裂原活化蛋白激酶(即MAPK)，其形成了参与到主要信号系统的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族，细胞通过所述信号系统将细胞外刺激转换成细胞内反应。Jnk1参与1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖症和脂肪肝。
Jnk2：靶标激酶Jnk2(即c-Jun激酶2)是由染色体5q35编码的48.1kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：MAPK9)。Jnk2参与动脉粥样硬化。
Jnk3：靶标激酶Jnk3(即c-Jun激酶3)是由染色体4q21-q22编码的52.6kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：MAPK10)。Jnk3抑制剂是治疗下列疾病的有效的疗法：炎症，其包括自身免疫疾病例如类风湿关节炎、炎症性肠道综合症、克罗恩氏病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、牛皮癣和多发性硬化病；气道炎症例如哮喘、过敏、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和其它器官的炎症，例如中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎和肝炎；神经系统疾病例如中风、缺血性心血管病和神经退行性疾病，如帕金森症、阿尔茨海默病和亨廷顿病；和肿瘤性疾病，如前列腺瘤和髓细胞性白血病。
Kit：靶标激酶Kit(即猫Hardy-Zuckerman 4肉瘤病毒致癌基因)是由染色体4q12编码的109.9kDa跨膜酪氨酸激酶(符号：KIT)。受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节控制细胞生长和增殖的关键信号转导级联反应。干细胞生长因子(SCF)受体Kit是III型跨膜RPTK，其包括五个细胞外免疫球蛋白(IG)结构域、单个跨膜结构域和由激酶插入片断分开的分裂细胞质激酶结构域。Kit在黑色素细胞、肥大、胚原基和造血细胞的发育中起重要作用。
Kit的异常表达和/或活化已经涉及到各种疾征。Kit与下列疾病相关：肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤样病变、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大、黑色素瘤和犬的肥大细胞瘤；和炎症，其包括哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道综合症、移植排斥反应和嗜伊红细胞增多症。
III.激酶活性试验
可以使用大量不同的激酶活性试验，用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中所提及的试验外，本领域普通技术人员知道可以被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改试验。例如，涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的试验。当测定激酶活性时，本发明优选化合物(即式III的化合物)的IC50或EC50将是10μM以下，还在1μM以下，还在100nM以下，还在10nM以下或1nM以下。
IV.有机合成技术
在本领域中存在大量的有机合成技术，以制备式III的化合物。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考来源中被加以详细描述。这样的参考的一个实例是March，1994，Advanced Organic Chemistry； Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。
V.可选的化合物形式或衍生物
本文考虑的化合物在此参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或以衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。这些包括，例如，互变异构体(tautomers)、立体异构体(stereoisomers)、外消旋混合物、位置异构体(regioisomers)、盐、前体药物(例如羧酸酯)、溶剂化形式(solvated forms)、不同的晶形或多晶型物和活性代谢物。
(a)互变异构体、立体异构体、位置异构体和溶剂化形式
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在。
对于其中的合成涉及在双键处特别是碳碳双键处加入单个基团的化合物，所述加入可以发生在任一双键连接原子处。对于此类化合物，本发明包括两种这样的位置异构体。
此外，所述式子意图包括具有已鉴定结构的溶剂化形式以及非溶剂化形式。例如，所指明的结构包括水合和非水合形式。溶剂化物的其它例子包括与合适的溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
(b)前体药物和代谢物
除了本发明的式子和本文所述的化合物之外，本发明也包括前体药物(一般是药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前体药物是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前体药物包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前体药物是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。同时，一些前体药物被酶促活化而产生活性化合物，或者是在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。
在本上下文中，常规的实例或前体药物是羧酸的烷基酯。相对于式III化合物，进一步的实例包括，但不限于吖吲哚中心的1-位氮上的酰胺或氨基甲酸酯衍生物。
如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，AcademicPress，San Diego，CA，2001)中所述，在概念上，前体药物可以被分为两个非排他的种类(non-exclusive categories)：生物前体前体药物(bioprecursor prodrugs)和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应被示例而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化(delakylation)，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应被示例而不限于下述反应：如羰基官能度的还原，醇官能度和碳碳双键的还原，含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态下不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应示例而不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，多个键处进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键接，水解脱卤化反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前体药物是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对这种载体前体药物希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前体药物无活性或者相比药物化合物活性低，前体药物和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的前体药物，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利出版物20040077595，序列号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前体药物通常对于经口给予的药物是有利的。例如，载体前体药物可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，supra。
前体药物可以在一个步骤中从前体药物形式变为活性形式，或者可以具有一个或多个中间体形式，所述中间体形式本身可以具有活性或者可以没有活性。
代谢物，例如，活性代谢物，与上述前体药物例如生物前体前体药物重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前体药物。
应用本领域已知的常规技术，可以对前体药物和活性代谢物进行鉴定，参见，例如，Bertolini等，1997，J Med Chem 40：2011-2016；Shan等，J Pharm Sci86：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev Res 34：220-230；Wermuth.supra。
(c)药学上可接受的盐
化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式或者是药学上可接受盐的形式。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜给药，以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
因此，例如，如果特定化合物是碱，则可以通过本领域可得的任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸或类似物。
同样，如果特定化合物是酸，则可以通过任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或类似物。合适的盐的示范性例子包括有机盐，其衍生自氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。式I化合物的制药上可接受的盐的进一步的实例包括，但不限于，其单钠和双钾盐。
不同化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，茶苯海明∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)络合物；晕海宁)和各种各样的包含环糊精的络合物。
如果没有相反的指定，对本文化合物的详述包括这些化合物的药学上可接受的盐。
(d)多晶形物形式
在制剂是固体时，本领域技术人员应该理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶形物形式存在，所有这些意图于包含在本发明和指定的式子的范围内。
VI.给药
所述方法和化合物一般将被用于人类对象的治疗中。然而，它们也可以被用于治疗在其它动物对象中的相似的或相同的病症。在这里的上下文中，术语“对象”、“动物对象”和类似术语指人和非人类脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长类，运动和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿类动物，和宠物，如狗和猫。
合适的剂型，部分地取决于用途或给药的途径，例如经口、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应当使该化合物能够到达靶细胞。其它因素在本领域中是熟知的，包括需要考虑的事项，诸如毒性和延迟化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配方一般可以在RemingtonL：The Science andPractice of Pharmacy，21th edition.，Lippincott，Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此引入作为参考)中找到。
本发明化合物，即，式III，可以被配制为药学上可接受的盐。
载体或赋形剂可以被用于产生组合物。所述载体或赋形剂可以被选择为促进化合物的给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。生理上相容性溶剂的例子包括注射用水(WFI)无菌溶液、盐溶液和葡萄糖。
可以通过不同的路径施用化合物，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、经粘膜、直肠、经皮或吸入。优选口服。对口服而言，例如，化合物可以被配制为常规口服剂型，例如胶囊、片剂，以及液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
对于吸入剂，可以将本发明的化合物配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可以用本领域已知的合适的添加剂配制。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可以包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入给予这种溶液或悬浮液。本发明的化合物也可以与其它吸入疗法联合应用，例如，皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β受体激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratroprium bromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril sodium和色甘酸酯钠(sodium cromoglycate)。
可以获得口服用途的药物制剂，例如通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选研磨所形成的混合物，以及加工颗粒的混合物，这在加入合适的辅剂之后，如果需要辅剂的话，从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂，具体而言是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠。
糖衣丸(dragee core)被提供为具有合适的糖衣。对于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
可以经口服用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推合胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。另外，可以加入稳定剂。
可选地，可以使用注射(肠胃外给药)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。对于注射而言，本发明的化合物被配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液中，例如盐水溶液、Hank′s溶液或Ringer′s溶液。另外，化合物可以被配制为固体形式，并在使用之前一刻被再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
给药也可以通过经粘膜、局部或经皮方式。对于经粘膜、局部或经皮给药，在配方中使用适合待穿透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是普遍已知的，包括，例如，对于经粘膜给药，胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，去垢剂可以用于促进穿透。经粘膜给药，例如，可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或阴道)。本发明的局部组分可以优选地通过选择本领域已知的合适载体被配制为油、霜剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。优选的载体是其中活性成分为可溶的那些载体。如果需要，乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂也可以包含在内。局部施用的霜剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在所述混合物中，溶解于小量溶剂(例如油)中的活性成分被混合。此外，透皮方式施用包括透皮贴剂或敷料，如装有活性成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以透皮输送系统形式施用，给药方案期间的施用剂量将当然是持续的，而不是间断的。
通过标准程序可以确定待施用的各种化合物的有效量，考虑的因素例如所述化合物IC50、所述化合物的生物半衰期、对象的年龄、大小和体重以及与对象有关的病症。这些因素和其它因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言，剂量将在被治疗的对象的大约0.01mg/kg至50mg/kg之间，优选在0.1mg/kg至20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
实施例
本发明相关的实施例描述如下。在大部分情况下，可使用可选的技术。这些实施例意欲是示例性的并且没有限定或限制本发明的范围。在一些实施例中，表征化合物的质谱结果可以有一个以上的值，原因在于分子内原子的同位素分布，例如具有溴或氯取代基的化合物。
实施例1：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-0773及相关化合物的合成
如方案13所示，化合物P-0773是从2，4-二氟-苯胺42在五个步骤中合成的。
方案13
Figure BSA00000659213400691
步骤1-3-氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(43)的制备：
向在氮气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(250mL)中的2，4-二氟-苯胺(42，5.11mL，50.7mmol)中慢慢加入正丁基锂(己烷中为16.0M，34.0mL，54.4mmol)。30分钟后，将在四氢呋喃(40.0mL)中溶解的1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(11.5g，53.4mmol)慢慢加入到该反应中。一小时后，向反应中慢慢加入正丁基锂(己烷中为16.0M，31.9mL，51.0mmol)。反应在-78℃下搅拌30分钟，然后在40分钟内使其升至室温。反应被冷却至-78℃，接着慢慢加入正丁基锂(己烷中为16.0M，35.1mL，56.2mmol)。70分钟后，将氯甲酸苄酯(7.97mL，55.8mmol)加入到该反应中。反应混合物在-78℃下搅拌过夜，接着加入2N HCl(120mL)。使反应升至室温2小时。分离出有机层。水层用碳酸钾碱化并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷20％)分离，得到无色油(43，10.6g，79.7％)。MS(ESI)[M+H+]+＝264.1。
步骤2-2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(44)的制备：
向二氯甲烷(150mL)中的3-氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(43，6.00g，22.8mmol)中加入吡啶(2.76mL，34.2mmol)和丙烷-1-磺酰氯(3.80mL，33.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜。然后将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析分离，得到无色油(44，7.0g，83.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝370.1。
步骤3-2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(45)的制备：
向甲醇(30mL)中的2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(44，2.0g，mmol)中加入20％的碳载氢氧化钯(100mg)。该反应在氢气中1atm下搅拌15分钟。反应被过滤并浓缩，得到白色固体45，其被用于下一步。
步骤4-2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(46)的制备：
向2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(45，1.50g，5.4mmol)中加入甲苯(7.0mL)和亚硫酰二氯(15.0mL，0.21mmol)。反应被加热回流3小时。反应被浓缩，得到粗制化合物，其被用于下一步。
步骤5-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0773)的制备：
在氮气氛下5℃以下向三氯化铝(8.89g，66.7mmol)中加入二氯甲烷(150mL)。向其中加入二氯甲烷(20mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，1.64g，8.34mmol)。反应被搅拌60.0分钟并且加入二氯甲烷(20mL)中的2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(46，3.50g，11.8mmol)。反应被搅拌6小时并升至室温过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇5％)分离，得到白色固体(P-0773，1.2g，31.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝460.0，462.0。
按照方案13的方法，在步骤2中分别用苯磺酰氯和3-氟-苯磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺P-0798和N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺：
Figure BSA00000659213400711
P-0798MS(ESI)[M-H+]-＝489.9，491.9。
按照方案13的方法，在步骤1中用4-氯-2-氟-苯胺代替2，4-二氟-苯胺，制备丙烷-1-磺酸-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯-2-氟-苯基]-酰胺P-0805
Figure BSA00000659213400712
。MS(ESI)[M-H+]-＝471.9，473.9。
按照方案13的方法，在步骤5中用7-吖吲哚代替5-溴-7-吖吲哚，制备丙烷-1-磺酸-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0007
。MS(ESI)[M+H +]+＝380.1。
按照方案13的方法，在步骤5中用5-甲氧基-7-吖吲哚104(如在实施例16中所述进行制备)代替5-溴-7-吖吲哚，制备丙烷-1-磺酸-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0806
Figure BSA00000659213400721
。MS(ESI)[M-H+]-＝410.1。
实施例2：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺P-0955及相关化合物的合成
如方案14所示，化合物P-0955是从4-氯-2-氟-苯胺47在六个步骤中合成的。
方案14
Figure BSA00000659213400722
步骤1-3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(48)的制备：
向在氮气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(300mL)中的4-氯-2-氟-苯胺(47，6.30mL，57.0mmol)中慢慢加入正丁基锂(己烷中为2.500M，24.4mL)。20分钟后，将溶于四氢呋喃(40.0mL)中的1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(12.9g，60.0mmol)慢慢加入到该反应中。1小时后，向反应中慢慢加入正丁基锂(己烷中为2.50M，25.0mL)。该反应在-78℃下搅拌20分钟，并使其在60分钟内升至室温。反应被冷却至-78℃，接着慢慢加入正丁基锂(己烷中为2.50M，26.0mL)。80分钟后，将氯甲酸苄酯(10.0mL，70.0mmol)加入到该反应中。反应混合物在-78℃下搅拌过夜，接着加入水(80mL)和浓盐酸(25mL)。使该反应升至室温2小时。分离出有机层，并且水层用碳酸钾碱化并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷20％)分离，得到无色油(48，12.5g，78.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝280.0。
步骤2-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(49)的制备：
向二氯甲烷(28mL)中的3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(48，1.20g，4.3mmol)中加入吡啶(0.52mL，6.4mmol)和丙烷-1-磺酰氯(0.685g，4.8mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析分离，得到无色油(49，960mg，58.0％)。MS(ESI)[M-H+]-＝384.1。
步骤3-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(115)的制备：
向四氢呋喃(100mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(49，6.00g，15.6mmol)中加入1.0M的含水氢氧化钾(100mL)。反应被加热至回流过夜。将该反应倒入水中，用1N盐酸酸化为pH 2并且用乙酸乙酯萃取。有机部分在无水硫酸钠上被干燥、被过滤并浓缩，得到白色固体115(3.95g，85.8％)。
步骤4-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(50)的制备：
向甲醇(10mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(115，0.69g，2.3mmol)中加入20％的碳载氢氧化钯(200mg)。反应在氢气下50psi下搅拌2小时。该反应被过滤和浓缩，得到白色固体50，其被用于下一步。MS(ESI)[M-H+]＝260.1。
步骤5-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(51)的制备：
向2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(50，1.17g，4.5mmol)中加入亚硫酰二氯(10.0mL)。该反应被加热回流3小时。反应被浓缩，得到粗制化合物51，其被用于下一步。
步骤6-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-0955)的制备：
在氮气氛下将三氯化铝(2.52g，18.9mmol)和二氯甲烷(60.0mL)组合。向该反应混合物中加入二氯甲烷(20.0mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，630.0mg，3.2mmol)。反应在室温下被搅拌70分钟，然后加入二氯甲烷(20mL)中的2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(51，0.749g，2.68mmol)。该反应在室温下被搅拌2小时。将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到化合物P-0955(6.5mg，5.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝440.2，442.2。
采用方案14的方法，在步骤6中用5-氯-7-吖吲哚(80，按照实施例9中所述制备)、5-氟-7-吖吲哚(81，按照实施例9中所述制备)或7-吖吲哚替换5-溴-吖吲哚，分别制备丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺P-1013(MS(ESI)[M-H+]-＝394.1)、丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-1028(MS(ESI)[M-H+]-＝378.1)和丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-1056(MS(ESI)[M+H+]+＝362.2)；
Figure BSA00000659213400741
实施例3：丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0088及相关化合物的合成
如方案15所示，化合物P-0088是通过Suzuki偶合(Muyaura and Suzuki，Chem.Rev.1995，95：2457)从丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-0773中一步合成的。
方案15
步骤1-丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0088)的制备：
向乙腈(4.0mL)中的丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0773，如实施例1中所述制备，65.0mg，0.14mmol)加入吡啶-3-硼酸(609，25.0mg，0.20mmol)、四(三苯膦)钯(0)(11mg，1.0％mmol)和碳酸钾水溶液(1.0M，2.0mL)。该反应在CEM Discover微波仪器中被加热至160℃，持续10分钟。将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇5％)分离，得到白色固体(P-0088，30mg，46.9％)。MS(ESI)[M+H+]+＝457.2。
按照方案15的方法，任选地用合适的5-溴-吖吲哚丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-0773，和/或用合适的硼酸或硼酸酯代替吡啶-3-硼酸609，制备另外的化合物。所用的5-溴-吖吲哚如实施例1、2、5或54所述被合成。按照这种方法制备了下列化合物：
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0685)、
丙烷-1-磺酸[4-氯-2-氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0753)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0636)、
丙烷-1-磺酸[4-氯-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0776)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0956)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-二甲氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0889)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0877)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0912)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0874)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二甲氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0876)、
丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0897)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-1009)、
5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1251)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1259)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1260)、
丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1261)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1262)、
3-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酸(P-1266)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1873)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1878)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1879)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1881)、
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1882)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1980)、
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1996)、
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-1997)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1864)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-苯基}-酰胺(P-1432)、
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1546)、
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(P-1547)、
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1548)、
3-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1549)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2006)和
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2012)。
下表表明用于生产化合物(栏4)的5-溴代吖吲哚(栏2)和硼酸(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213400771
Figure BSA00000659213400781
Figure BSA00000659213400791
Figure BSA00000659213400801
实施例4：N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺P-0728的合成
如方案16所示，化合物P-0728是从2，4-二氟苯胺42在八个步骤中合成的。
方案16
Figure BSA00000659213400811
步骤1-二苄基-(2，4-二氟-苯基)-胺(52)的制备：
向N，N-二甲基甲酰胺(130mL)中的2，4-二氟苯胺(42，10.0g，77.4mmol)中加入碳酸钾(32.1g，0.23mol)和苄基溴(21.2mL，0.18mol)。反应在室温下被搅拌过夜。将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并浓缩，提供该化合物(52，12.0g，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝310.2。
步骤2-3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯甲醛(53)的制备：
向在氮气氛下在-78℃的丙酮/干冰浴中冷却的四氢呋喃(60mL)中的二苄基-(2，4-二氟-苯基)-胺(52，4.30g，13.9mmol)中缓慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，6.1mL，15.3mmol)。反应被搅拌1h，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL，15.3mmol)，并使反应升至室温，保持1h。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，提供该化合物(53，4.0g，85％)。MS(ESI)[M+H+]+＝337.2。
步骤3-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(54)的制备：
在氮气氛下向甲醇(50mL)中的3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯甲醛(53，0.76g，2.3mmol)中加入5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，0.40g，2.1mmol，如实施例17中所述制备)和氢氧化钾(0.50g，8.9mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，提供该化合物(54，0.60g，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝533.2。
步骤4-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(55)的制备：
在氮气氛下向二氯甲烷(20mL)中的(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(54，0.90g，1.7mmol)中加入戴斯-马丁periodane(Dess-Martin periodane)(0.97g，2.3mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟。将该反应倒入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤出液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，提供该化合物(55，0.70g，78％)。MS(ESI)[M+H+]+＝531.2。
步骤5-(3-二苄基氨基-2，-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(56)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(150mL)中的(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(55，0.84g，1.6mmol)中加入氢化钠(210.0mg，矿物油中60％，5.3mmol)。反应被搅拌5分钟。加入三异丙基氯硅烷(0.80mL，3.8mmol)并将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，提供该化合物(56，420mg，39％)。MS(ESI)[M+H+]+＝687.4。
步骤6-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(57)的制备：
向甲醇(15mL)中的(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(56，55.0mg，0.080mmol)中加入20％的碳载氢氧化钯(20mg)。反应在氢气氛下被搅拌过夜。将该反应过滤以除去催化剂，然后浓缩得到粗制化合物，其被用于下一步。
步骤7-N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺(58)的制备：
向二氯甲烷(6mL)中的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(57，35.0mg，0.069mmol)中加入甲基磺酰氯(0.30mL，3.9mmol)和三乙胺(0.40mL，2.9mmol)。反应在室温下被搅拌过夜。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗制化合物，其被用于下一步。
步骤8-N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺(P-0728)的制备：
向四氢呋喃(10mL)中的N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺(58，35.0mg，0.060mmol)中加入四正丁基氟化氨(19mg，0.072mmol)。反应在室温下被搅拌5分钟。将该反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，提供该化合物(P-0728，5.6mg，22％)。MS(ESI)[M+H+]+＝443.1。
实施例5：丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0850的制备
如方案17所示，化合物P-0850是从2，4-二氟苯胺42在四个步骤中合成的。
方案17
步骤1-丙烷-2-磺酸(24-二氟-苯基)-酰胺(59)的制备：
在氮气氛下向二氯甲烷(50mL)中的2，4-二氟苯胺(42，4.0mL，40.0mmol)中加入吡啶(3.37mL，42.3mmol)、丙烷-2-磺酰氯(6.00g，42.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.20g，1.60mmol)。反应在45℃下被搅拌过夜。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到白色固体(59，8.0g，85％)。MS(ESI)[M-H+]-＝234.0。
步骤2-丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(60)的制备：
向在氮气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(70mL)中的丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(59，2.35g，9.95mmol)中加入1.60M的正丁基锂(己烷中1.60M，6.53mL，10.45mmol)。反应被搅拌40分钟，然后加入另一部分正丁基锂(己烷中1.60M，6.84mL，10.94mmol)。反应被搅拌1h，并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.92mL，11.9mmol)。使该反应升温至室温过夜。该反应被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩，并用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇5％)，得到该化合物(60，1.4g，53.4％)。MS(ESI)[M-H+]-＝263.4。
步骤3-丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(61)的制备：
在氮气氛下向甲醇(15mL)中的丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(60，220.0mg，0.83mmol)中加入5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，150.0mg，0.77mmol，如实施例17中所述制备)和氢氧化钾(537.0mg，9.6mmol)。反应在室温下被搅拌过夜。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到该化合物(61，160mg，45.3％)。在这一步中，还制备并分离出较少的化合物丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺。MS(ESI)[M+H+]+＝687.4。
步骤4-丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0850)的制备：
向四氢呋喃(10mL)中的丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(61，40.0mg，0.087mmol)中加入戴斯-马丁periodane(48.0mg，0.11mmol)。反应在室温下被搅拌5分钟。该反应被倒入硫代硫酸钠和碳酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到该化合物(P-0850，13.4mg，33.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝458.1。
按照方案17的步骤1和2，在步骤1中分别用3-三氟甲基-苯磺酰氯、4-三氟甲基-苯磺酰氯、4-氟-苯磺酰氯和氯甲酸苄酯取代丙烷-2-磺酰氯，制备N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺579、N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺580、N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-4-氟-苯磺酰胺581和(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯
Figure BSA00000659213400851
采用方案17的方法，在步骤1中用4-氯-2-氟-苯胺取代2，4-二氟-苯胺并且用丙烷-1-磺酰氯取代丙烷-2-磺酰氯，以及在步骤3中用5-氯-7-吖吲哚80(参见实施例9)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备丙烷-1-磺酸[4-氯-3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺P-1004
Figure BSA00000659213400852
MS(ESI)[M+H+]+＝430.1。
采用方案17的方法，在步骤1中用4-氯-2-氟-苯胺取代2，4-二氟-苯胺并且用丙烷-1-磺酰氯取代丙烷-2-磺酰氯，以及在步骤3中用7-吖吲哚94取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备丙烷-1-磺酸[4-氯-2-氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0904
MS(ESI)[M+H+]+＝396.2。
采用方案17的步骤3和步骤4的方法，在步骤3中用5-氯-7-吖吲哚80(参见实施例9)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89并且用噻吩-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺512(参见实施例21)取代丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺60，制备噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-1267
Figure BSA00000659213400854
MS(ESI)[M+H-]-＝451.9。
采用方案17的步骤3和步骤4的方法，在步骤3中用5-氯-7-吖吲哚80(参见实施例9)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89并且用噻吩-3-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺513(参见实施例21)取代丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺60，制备噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-1268
Figure BSA00000659213400861
MS(ESI)[M+H+]+＝454.1。
按照方案17的方法，任选地在步骤1中用合适的酰基氯取代丙烷-2-磺酰氯和/或在步骤3中用合适的吖吲哚取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备另外的化合物。吖吲哚是购买的或如实施例6、13、14、16和17中所述合成的。步骤3之后一些化合物作为羟基或甲氧基衍生物被分离。按照这种方法制备了下列化合物：
二甲胺-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1257)、
N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0789)、
丙烷-1-磺酸[3-(5-(溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0773)、
二甲胺-1-磺酸[3-(5-(溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0898)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0885)、
N-[2，4-二氟-3-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0902)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1239)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0991)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1240)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1241)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1242)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0997)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1243)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-1244)、
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{羟基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-1245)、
丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0933)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0907)、
哌啶-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1020)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(P-0983)、
N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0954)、
二甲胺-1-磺酸[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0950)、
二甲胺-1-磺酸[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0837)、
二甲胺-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1258)、
丁烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1263)、
丁烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1264)、
丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1265)、
丙烷-1-磺酸[3-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1252)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基}-酰胺(P-1253)、
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1254)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺(P-1700)、
N-[3-(5-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1783)、
噻吩-3-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1798)、
苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1799)、
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1800)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺(P-1822)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺(P-1823)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-异丙基-苯磺酰胺(P-1839)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-氟-苯磺酰胺(P-1840)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺(P-1841)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺(P-1842)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-
Figure BSA00000659213400881
唑-5-基-苯磺酰胺(P-1843)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺(P-1865)、
N-{2，4-二氟-3-(5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-1871)、
N-{2，4-二氟-3-(5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺(P-1872)、
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1998)、
N-{2，4-二氟-3-(5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-2005)和
N-(2，4-二氟-3-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-2013)。
下表表明用于生产目标化合物(栏4)的酰基氯(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。方案17的步骤3之后分离出的化合物也显示在栏1中。
Figure BSA00000659213400891
Figure BSA00000659213400911
Figure BSA00000659213400921
Figure BSA00000659213400931
Figure BSA00000659213400941
实施例6：丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0848及相关化合物的合成
如方案18所示，丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0848是从5-溴-7-吖吲哚67在五个步骤中合成的。
方案18
步骤1-5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68)的制备：
在氮气氛下向N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，1.5g，7.6mmol)中加入氢化钠(矿物油中60％，0.27g，11.0mmol)和三异丙基氯硅烷(2.6mL，12.0mmol)。反应在室温下被搅拌2小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，提供该化合物(68，1.6g，59％)。MS(ESI)[M+H+]+＝352.3。
步骤2-5-苯基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(69)的制备：
向甲苯(5mL)中的5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68，0.10g，0.3mmol)中加入苯胺(0.04mL，0.42mmol)、叔丁醇钠(0.15g，1.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2mg，0.01mmol)和(S)-(-)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(6.3mg，0.01mmol)。该反应在CEM Discober微波仪器中加热至160℃持续10分钟。浓缩反应，用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的3％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(69，40mg，40％)。MS(ESI)[M+H+]+＝366.6。
步骤3-苯基-(-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(70)的制备：
向四氢呋喃(3.0mL)中的5-苯基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(69，0.14g，mmol)中加入四正丁基氟化铵(0.197g，0.76mmol)。该反应在室温下被搅拌1小时。将反应浓缩，用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的3％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(70，60mg，76％)。MS(ESI)[M+H+]+＝210.3。
步骤4-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(71)的制备：
在氮气氛下向甲醇(5.0mL)中的苯基-(-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(70，17.0mg，0.09mmol)中加入氢氧化钾(92.0mg，1.6mmol)和丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(73，19.0mL，0.072mmol，如实施例7中所述制备)。反应在室温下被搅拌12小时。浓缩反应，用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到该化合物(71，17mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝473.5。
步骤5-丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0848)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(3mL)中的丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(71，7.5mg，0.016mmol)中加入戴斯-马丁periodane(6.70mg，0.0158mmol)。该反应被搅拌20分钟。浓缩该反应，用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到该化合物(P-0848，6.2mg，84％)。MS(ESI)[M+H+]+＝471.2。
采用方案18的方法，在步骤2中分别用吗啉、4-甲基-哌啶和4-甲基-哌嗪取代苯胺，制备丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-0853、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0860和丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-1246
P-0853MS(ESI)[M+H+]+＝465.2。P-0860MS(ESI)[M+H+]+＝477.3。P-1246MS(ESI)[M-H+]-＝478.4。
采用方案18的方法，在步骤2中用3-氯-4-甲氧基-苯胺取代苯胺并且在步骤4中用4-甲酰基-吲哚-羧酸丁基酰胺519(参见实施例22)取代丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺73，制备4-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁基酰胺P-1859
MS(ESI)[M+H+]+＝516.2。
实施例7：丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基]-酰胺73的合成
如方案19所示，化合物73是从2，4-二氟苯胺42在两个步骤中合成的。
方案19
Figure BSA00000659213400963
步骤1-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-苯基]-酰胺(72)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(50mL)中的2，4-二氟-苯胺(42，3.0mL，29.8mmol)中加入三乙胺(9.13mL，65.5mmol)和丙烷-1-磺酰氯(2.90ML，25.8mmol)。该反应在室温下被搅拌过夜。该反应倒入1M HCl中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被浓缩，得到该化合物(72，2.0g，28％)，其被用于下一步。
步骤2-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基]-酰胺(73)的制备：
向在氮气氛下在-78℃的丙酮/干冰浴中冷却的四氢呋喃(10mL)中的丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(72，1.5g，6.38mmol)中加入二异丙氨基锂(lithium diisopropylamide)(四氢呋喃中0.80M，24mL，从正丁基锂和二异丙胺中新制备的)。30分钟后，将N，N-二甲基甲酰胺(542μL，7.018mmol)滴加入该反应中。该反应在-78℃下被搅拌30分钟，然后升温至室温，持续40分钟。该反应被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体(73，300mg，18％)。MS(ESI)[M-H+]-＝262.3。
实施例8：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-1116的合成
如方案20所示，化合物P-1116是从3-氨基-苯甲酸乙酯74在四个步骤中合成的。
方案20
Figure BSA00000659213400971
步骤1-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(75)的制备：
向二氯甲烷(30.0mL)中的3-氨基-苯甲酸乙酯(74，5.0g，0.030mmol)中加入吡啶(3.67mL，0.045mol)和丙烷-1-磺酰氯(3.75mL，33.0mmol)。该反应在室温下被搅拌2小时。反应混合物被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(75，6.0g，74.1％)。
步骤2-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(76)的制备：
向水中的3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(75，1.60g，5.90mmol)中加入氢氧化锂(1.0g，4.2mmol)和四氢呋喃(20mL)。该反应在室温下被搅拌过夜。反应混合物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用乙酸乙酯洗涤，得到为白色固体的化合物(76，1.2g，84.5％)。MS(ESI)[M-H+]+＝242.1。
步骤3-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(77)的制备：
3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(76，1.20g，4.93mmol)的亚硫酰二氯溶液被加热回流3.0小时。蒸发溶剂得到白色固体化合物77，其被用于下一步。
步骤4-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1116)的制备：
在氮气氛下向二氯甲烷(70.0mL)中的三氯化铝(4.8g，36.0mmol)中加入溶解在二氯甲烷(5.0mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(67，797mg，4.04mmol)。反应在室温下被搅拌30分钟，接着加入溶解在二氯甲烷(4.0mL)中的3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(77，1.10g，4.20mmol)。反应在室温下被搅拌2小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(P-1116，300.0mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝420.1，422.1。
实施例9：5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶80的合成
如方案21所示，化合物80是从5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-7-吖吲哚68在两个步骤中合成的。
方案21
Figure BSA00000659213400981
步骤1-5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(79)的制备：
在氮气氛下在-78℃下，向四氢呋喃(50.0mL)中的5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-7-吖吲哚(68，1.60g，4.53mmol，如实施例6中所述制备)中加入叔丁基锂(己烷中1.70M，6.12mL)。该反应被搅拌1小时，接着加入六氯乙烷(1.29g，5.43mmol)。该反应被搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液被浓缩得到粗制化合物(79，1.60g)。MS(ESI)[M+H+]-＝309.3。
步骤2-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80)的制备：
向四氢呋喃(15mL)中的5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(79，1.40g，4.53mmol)中加入四正丁基氟化铵(1.42g，5.43mmol)。反应混合物在室温下被搅拌10分钟。该反应混合物被浓缩，并用硅胶柱层析分离，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(80，0.40g，两步内为58％)。MS(ESI)[M-H+]-＝153.1。
采用方案21的方法，在步骤1中用N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺替代六氯乙烷，制备5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶81
Figure BSA00000659213400991
MS(ESI)[M+H+]+＝137.1。
实施例10：2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-酚P-0078及相关化合物的合成
如方案24所示，化合物P-0078是从5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89在两个步骤中合成的。
方案24
Figure BSA00000659213400992
步骤1-2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-酚(P-0009)的制备：
在氮气氛下向甲醇(36mL)中的碳酸叔丁酯2，4-二氟-3-甲酰基-苯酯(39，0.405g，15.7mmol)中加入5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，288.0mg，14.8mmol，如实施例17中所述制备)和氢氧化钾(145.0mg，25.9mmol)。该反应在室温下被搅拌过夜。然后该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。混合物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到两种分开的化合物，一种无色油(P-0009，0.23g，44.1％，MS(ESI)[M+H+]+＝354.1)，和另一种无色油(P-0042，0.050g，9.2％，MS(ESI)[M+H+]+＝367.1)。
步骤2-2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-酚(P-0078)的制备：
向乙腈(15mL)中的2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-酚(P-0009，34.0mg，0.096mmol)中加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)和三乙基硅烷(2.0mL，12.0mmol)。该反应在室温下被搅拌48小时。反应混合物被倒入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(P-0078，6.0mg，19％)。MS(ESI)[M+H+]+＝338.1。
采用方案24的方法，在步骤1中用合适的醛代替碳酸叔丁酯2，4-二氟-3-甲酰基-苯酯39，和/或用合适的吖吲哚代替5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，采用任一种替代或采用两种替代，制备另外的化合物。吖吲哚是购买的或如实施例6和17中所述合成的。醛是如实施例5(通过步骤2)所述制备的。一些化合物在步骤1后作为羟基或甲氧基衍生物被分离。按照这种方法制备了下列化合物：
丙烷-2-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0356)、
丙烷-2-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0867)、
丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-0947)、
丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0188)、
丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0910)、
二甲氨基-1-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(P-0944)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-酰胺(P-0818)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-酰胺(P-0911)、
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-酰胺(P-0964)、
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯基}-酰胺(P-0984)和
{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(P-0065)。
下表表明用于生产该目标化合物(栏4)的醛(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物编号及栏5提供了观测质量。方案24的步骤1之后分离出的化合物也显示在栏1中。
Figure BSA00000659213401021
实施例11：N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺P-0971的合成
如方案26所示，化合物P-0971是从2，4-二氟苯胺42在四个步骤中合成的。
方案26
Figure BSA00000659213401032
步骤1-N-(2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯磺酰胺(91)的制备：
在氮气氛下向二氯甲烷(10.0mL)中的2，4-二氟-苯胺(42，0.44mL，4.4mmol)中加入吡啶(1.0mL，12.4mmol)和3-甲氧基-苯磺酰氯(1.00g，4.84mmol)。12小时后，该反应被倒入冷的1M HCl溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体(91，0.90g，69％)。MS(ESI)[M+H+]+＝300。
步骤2-N-{24-二氟-3-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(92)的制备：
在氮气氛下，向于-78℃的丙酮/干冰浴中冷却的四氢呋喃(10.0mL)中的N-(2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯磺酰胺(91，0.148g，0.494mmol)中滴加二异丙基氨基锂(四氢呋喃中0.85M，1.45mL，1.23mmol)。30分钟后，向反应滴加在四氢呋喃(2.0mL)中的1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(96，0.15g，0.500mmol，如实施例12所述制备)。然后该反应在-78℃下被搅拌1小时，并且使其升至室温。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体(92，0.080g，26.8％)。MS(ESI)[M+H+]+＝602。
步骤3-N-{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(93)的制备：
向四氢呋喃(3.0mL)中的N-{2，4-二氟-3-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(92，0.075g，0.12mmol)中加入四正丁基氟化铵(0.039g，0.15mmol)。反应在室温下被搅拌20分钟。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到淡黄色固体(93，0.030g，55％)。MS(ESI)[M+H+]+＝446。
步骤4-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(P-0971)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(3.0mL)中的N-{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(93，0.02g，0.05mmol)中加入戴斯-马丁periodane(0.02g，0.015mmol)。反应在室温下被搅拌10分钟。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到淡黄色固体(P-0971，0.010g，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝444。
采用方案26的方法，在步骤1中用合适的磺酰氯代替3-甲氧基-苯磺酰氯，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1131)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(P-0958)、
哌啶-1-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0952)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0931)、
4-丁氧基-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-1006)、
4-氯-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0937)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1090)和
3，4-二氯-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-1015)。
下表表明用于生产目标化合物(栏3)的磺酰氯(栏2)。栏1提供了化合物的编号及栏4提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401051
Figure BSA00000659213401061
*哌啶-1-磺酰氯是由磺酰氯和哌啶在乙腈中回流8小时，浓缩而制备的，并且其没有经进一步的提纯而被使用。
实施例12：1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛96的合成
如方案27所示，化合物96是从7-吖吲哚94在两个步骤中合成的。
方案27
Figure BSA00000659213401062
步骤1-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶-3-甲醛(95)的制备：
向水(110mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，16.0g，135mmol)中加入六亚甲基四胺(26.0g，185mmol)和乙酸(55.0mL，967mmol)。该反应回流12小时。加入水(329mL)并使反应冷却至室温。过滤反应，并用水洗涤，得到该化合物(95，15.0g，76％)。MS(ESI)[M+H+]+＝147。
步骤2-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(96)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(30.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(95，4.05g，27.71mmol)中加入氢化钠(矿物油中60％，1.5g，38mmol)和三异丙基氯硅烷(8.0mL，38mmol)。该反应在室温下被搅拌2小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(96，3.0g，36％)。MS(ESI)[M+H+]+＝303。
实施例13：5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶99的合成
如方案28所示，化合物98是从5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶68在三个步骤中合成的。
方案28
步骤1-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-丙醇(97)的制备：
向在氮气氛下在-78℃的丙酮/干冰浴中冷却的四氢呋喃(20.0mL)中的5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68，2.0g，5.66mmol，如方案6中所述制备)中滴加叔丁基锂(四氢呋喃中1.7M，7.3mL，12mmol)。20分钟后，向反应滴加丙酮(0.830mL，11mmol)。该反应在-78℃下被搅拌30分钟，然后使其升至室温。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(97，1.30g，69％)。MS(ESI)[M+H+]+＝333。
步骤2-5-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(98)的制备：
在氮气氛下向乙腈(10.0mL)中的2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-丙醇(97，0.500g，1.5mmol)中加入三乙基硅烷(1.00mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)。反应被回流3小时并使其冷却至室温。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(98，0.200g，84％)。MS(ESI)[M+H+]+＝159。
步骤3-5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(99)的制备：
向四氢呋喃(5.0mL)中的5-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(98，0.080g，0.501mmol)中加入20％的碳载氢氧化钯(5.0mg)。该反应在氢气中40psi下被搅拌30分钟。反应混合物被过滤并浓缩，得到该化合物(99，0.078g，96％)。MS(ESI)[M+H+]+＝161。
实施例14：5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶101的合成
如方案29所示，化合物101是从5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶68在两个步骤中合成的。
方案29
Figure BSA00000659213401081
步骤1-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100)的制备：
向在氮气氛下甲苯(10.0mL)中的PdCl2(dppf)(0.04g，0.05mmol)中加入5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68，0.3g，0.8mmol，如实施例6中所述制备，甲苯中1.0mL)和甲基溴化镁(四氢呋喃中1.0M，3.0mL，3.0mmol)。该反应90℃被搅拌2小时，然后使其达到室温。该反应被倒入柠檬酸(水中0.1M)中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(100，0.16g，60.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝289.4。
步骤2-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(101)的制备：
向四氢呋喃(3.0mL)中的5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100，0.160g，0.55mmol)中加入四正丁基氟化铵(0.145g，0.55mmol)。反应在室温下被搅拌1小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，以提供淡黄色固体(101，0.07g，95％)。MS(ESI)[M+H+]+＝133.2。
采用方案29的方法，在步骤1中用乙基溴化镁取代甲基溴化镁，制备5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure BSA00000659213401082
实施例15：1-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丙基-脲P-0774及相关化合物的合成
如方案30所述，化合物P-0774是从{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯P-0065在两个步骤中合成的。
方案30
Figure BSA00000659213401091
步骤1-1-{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-3-丙基-脲(103)的制备：
向{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(P-0065，30.0mg，0.07mmol，如实施例10中所述制备)中加入1-丙胺(2.0mL，20mmol)，并且该反应在CEM Discover微波仪器中加热至120℃，持续20分钟。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到该化合物(103，20.0mg，60％)。MS(ESI)[M+H+]+＝438.51。
步骤2-1-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丙基-脲(P-0774)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(3mL)中的1-{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-3-丙基-脲(103，20.0mg，0.04mmol)中加入戴斯-马丁periodane(23.0mg，0.055mmol)。该反应被搅拌10分钟。浓缩反应，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到该化合物(P-0774，6.0mg，30％)。MS(ESI)[M+H+]+＝436.5。
采用方案30的方法，在步骤1中用合适的胺代替1-丙胺，并且任选地用合适的氨基甲酸甲酯(参见实施例10)代替{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯P-0065，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
1-仲丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1289)、
1-环戊基-3-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1317)、
1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1318)、
1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1567)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲(P-1580)、
1-丁基-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-脲(P-1586)、
吗啉-4-羧酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1606)、
1-丁基-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-1-甲基-脲(P-1612)、
1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-1-甲基-脲(P-1884)、
吗啉-4-羧酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1894)、
1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-1-乙基-脲(P-1983)、
1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-1-乙基-脲(P-1994)和
3-二乙胺-吡咯烷-1-羧酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2015)。
下表表明用于生产目标化合物(栏4)的胺(栏2)和氨基甲酸甲酯(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401101
Figure BSA00000659213401121
方案30的步骤1的中间产物可在还原条件下可选地发生反应以提供类似化合物，其中，与苯环连接的吖吲哚3位上的羰基连接体是亚甲基。步骤1的产物是3位的羟基和甲氧基甲基连接体的混合物，其可以作为混合物进入整个还原步骤，或者可以被分离为羟基或甲氧基用在本反应中。这种还原举例如下，其采用P-1567制备中步骤1的产物，以制备1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲P-1571。
Figure BSA00000659213401122
步骤1-1-丁基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲(P-1571)的制备：
1-丁基-3-2，4-二氟-3-[羟基-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基-脲(41mg，0.000081mol，分离自方案30的步骤1)、三乙基硅烷(2mL，0.01mol)和三氟乙酸(1mL，0.01mol)在20ml乙腈中的混合物被回流3小时。浓缩该混合物，并且将残余物再次溶解于乙酸乙酯和碳酸氢钠的溶液中。收集有机层并经MgSO4干燥。层析后得到灰白色固体化合物(P-1571，18mg，57％)。MS(ESI)[M-H+]-＝389.2。
按照方案30的步骤1的方法，接着进行如步骤2的上述还原步骤，其中方案30步骤1的产物可以被分离为羟基或甲氧基衍生物，或者作为混合物使用，在步骤1中用合适的胺取代1-丙胺，以及用合适的氨基甲酸甲酯(参见实施例10)取代{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯P-0065，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
1-环戊基-3-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲(P-1572)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-环戊基-脲(P-1575)、
1-丁基-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-脲(P-1587)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲(P-1594)、
吗啉-4-羧酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1595)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(P-1601)、
1-环戊基-3-{2，4-二氟-3-[5-(甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯基}-脲(P-1615)、
1-丁基-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-1-甲基-脲(P-1625)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-环丙基甲基-脲(P-1652)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲(P-1657)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-(4-氟-苄基)-脲(P-1654)和
3-二乙基氨-吡咯烷-1-羧酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-酰胺(P-2014)。
下表表明用于生产目标化合物(栏4)的胺(栏2)和氨基甲酸甲酯(栏3)。对于氨基甲酸甲酯，R可以是H或CH3，其中化合物不是这两者的混合物，就是已分离化合物中的任一种，其中R是H或R是CH3。栏1提供了化合物的编号及栏5为观测质量。
Figure BSA00000659213401131
Figure BSA00000659213401141
Figure BSA00000659213401151
实施例16：5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶104及相关化合物的合成
如方案31所示，化合物104是从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67在一步中合成的。
方案31
Figure BSA00000659213401152
步骤1-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(104)的制备：
向N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，500.0mg，2.53mmol)中加入碘化亚铜(I)(966mg，5.08mmol)和甲醇中的甲醇钠(3M，5.08mmol)。该反应在氩气氛下于120℃下被搅拌过夜。将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(104，140mg，28％)。MS(ESI)[M+H+]+＝149.1。在可选的方法中，将2.3g(11.7mmol)5-溴-7-吖吲哚(67，2.3g，11.7mmol)溶解在75mL的N，N-二甲基甲酰胺和50mL的甲醇(50mL)中，在室温下加入甲醇钠(32g，0.6mol)和溴化亚铜(I)(3.2g，22.4mmol)。该反应在氩气氛下于100℃下被搅拌三小时。混合物用乙酸乙酯稀释并倒入氯化铵∶氢氧化铵(4∶1)的溶液中。有机层用氯化铵∶氢氧化铵(4∶1)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，所述硅胶柱层析用己烷中30％至70％的乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体(104，0.27g，15.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝149.2。
采用方案31的方法，用乙醇取代甲醇，以及用乙醇钠取代甲醇钠，制备5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶506
Figure BSA00000659213401161
采用方案31的方法，用2-甲氧基-乙醇取代甲醇，以及用2-甲氧基-乙醇钠(从2-甲氧基-乙醇和氢化钠制备)取代甲醇钠，制备5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶507
Figure BSA00000659213401162
MS(ESI)[M+H+]+＝193.3。
采用方案31的方法，用2-二乙氨基-乙醇取代甲醇，以及用2-二乙氨基-乙醇钠(从2-二乙氨基-乙醇和氢化钠制备)取代甲醇钠，制备二乙基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧)-乙基]-胺508
Figure BSA00000659213401163
MS(ESI)[M+H+]+＝234.5。
实施例17：5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89的合成
如方案32所示，5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89是从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67在一步中合成的。
方案32
Figure BSA00000659213401164
步骤1-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89)的制备：
在氮气氛下向水(13.0mL)和乙腈(36mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，1.00g，5.08mmol)中加入吡啶-3-硼酸(609，1.0g，8.1mmol)、碳酸钾(1.79g，0.0130mol)和四(三苯膦)钯(0)(50.0mg，0.043mmol)。反应混合物被加热至170℃过夜。该反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体(89，820mg，82％)。MS(ESI)[M+H+]+＝196.1。
采用方案32的方法，通过用合适的硼酸取代吡啶-3-硼酸，或通过用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶取代5-溴-7-吖吲哚，并且与合适的芳基卤或杂芳基卤反应(即与吖吲哚上的硼酸酯偶合，并且该基团上卤化物被偶合至吖吲哚5位)，制备另外的化合物。通过这种方法制备了下列化合物：
5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(514)、
5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(605)、
5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯磺酰胺、
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯磺酰胺、
5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0173)和
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(P-1622)。
下表表明用于生产最终化合物(栏3)的5-溴-7-吖吲哚或5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶原材料(栏1)以及要与吖吲哚的5位偶合的合适试剂(栏2)，观测质量示于栏4中。
Figure BSA00000659213401171
Figure BSA00000659213401181
实施例18：3-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1247的合成
如方案33所示，化合物P-1247是从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛105在三步中合成的。
方案33
步骤1-4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛(106)的制备：
向乙腈(6mL)中的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(105，600.0mg，3.94mmol)和4-氯苄基溴(557，1.20g，5.84mmol)中加入碳酸钾(0.390g，2.82mmol)。该反应在300瓦特、120℃下进行微波处理10分钟。该反应用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且通过蒸发去除挥发物。期望化合物通过从己烷中重结晶进行提纯，提供106(1.01g，93％)。MS(ESI)[M-H+]-＝275.1。
步骤2-3-((4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基)(甲氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107)的制备：
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，0.235g，1.99mmol)和4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛(106，0.500g，3.61mmol)中加入5mL甲醇，接着加入固体氢氧化钾(0.203g，3.61mmol)。使反应在环境温度下搅拌18天。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并除去挥发物，得到固体，其被悬浮在热的乙酸乙酯中。使悬浮液冷却并且通过真空过滤收集固体，提供107(548mg，74％)。MS(ESI)[M+H+]+＝409.4。
步骤3-3-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1247)的制备：
向乙腈(20mL)中的3-((4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基)(甲氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107，0.548g，1.344mmol)中加入三氟乙酸(1.7mL，2.21mmol)和三乙基硅烷(3.47mL，2.17mmol)。将反应在60℃搅拌15小时。去除挥发物并且期望的化合物通过硅胶层析进行提纯，所述硅胶层析用己烷中的0％至60％乙酸乙酯梯度进行洗脱，得到白色固体(P-1247，505mg，99％)。MS(ESI)[M+H+]+＝379.4。
采用方案33步骤2和3的方法，在步骤2中用合适的醛(如实施例34中所述制备)取代4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛106，并且任选地用合适取代的7-吖吲哚(参见实施例9或实施例16)取代1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
3-[3-甲氧基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1721)、
3-[3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1797)、
3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1基甲基)-苄氧基]-苄基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1821)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1844)、
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1849)、
3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1851)、
2-[2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑(P-1870)、
3-[4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1885)、
3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1886)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1896)、
2-[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑(P-1899)、
3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1901)、
5-氯-3-[4-(4-氯-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1970)、
5-氯-3-[4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1972)、
3-[4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1973)、
2-[4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑(P-1976)、
2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑(P-1977)、
2-[5-氟-2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑(P-1978)、
3-{4-[2-(2-溴-乙氧基)-乙氧基]-2-氟-5-甲氧基-苄基}-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1984)、
5-氯-3-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1986)、
5-氯-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1990)、
{3-[4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺(P-2004)、
5-氯-3-{2-氟-5-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2002)、
3-(4-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2022)、
3-{2-氟-5-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2025)和
3-{2-氟-5-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2026)。
下表表明用于生产目标化合物(栏4)的醛(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401211
Figure BSA00000659213401221
Figure BSA00000659213401231
实施例19：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺P-0955及相关化合物的合成
如方案37所示，作为实施例2方法的可选方法，化合物P-0955是从4-氯-2-氟-苯胺47中九步合成的。
方案37
Figure BSA00000659213401242
步骤1-3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(48)的制备：
向在氮气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(300mL)中的4-氯-2-氟-苯胺(47，63.0mL，57.0mmol)中慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，24.4mL)。20分钟后，向反应慢慢加入溶解在四氢呋喃(40.0mL)中的1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(12.9g，60.0mmol)。1小时后，向该反应中慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，25.0mL)。该反应在-78℃下被搅拌20分钟，然后使其在60分钟内升至室温。将该反应冷却至-78℃，接着慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，26.0mL)。80分钟后，向该反应中加入氯甲酸苄酯(10.0mL，70.0mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌过夜，接着加入水(80mL)和浓盐酸(25mL)。使反应升至室温，保持2小时。分离有机层。水层用碳酸钾进行碱化，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷20％)进行分离，得到无色油(48，12.5g，78.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝280.0。
步骤2-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(49)的制备：
向二氯甲烷(28mL)中的3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(48，1.20g，4.3mmol)中加入吡啶(0.52mL，6.4mmol)和丙磺酰氯(0.685g，4.8mmol)。该反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，得到无色油(49，960mg，58.0％)。MS(ESI)[M-H+]-＝384.1。
步骤3-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(115)的制备：
向四氢呋喃(100mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(49，6.00g，15.6mmol)中加入1M氢氧化钾水溶液(100mL)。反应被加热回流过夜。该反应被倒入水中，用1N的盐酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取。有机部分在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体115(3.95g，85.8％)。
步骤4-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(50)的制备：
向甲醇(10mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(115，0.69g，2.3mmol)中加入20％的碳载氢氧化钯(200mg)。反应在氢气、50psi下被搅拌2小时。该反应被过滤并浓缩，得到白色固体50，其被用于下一步。MS(ESI)[M-H+]-＝260.1。
步骤5-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(501)的制备：
在氮气氛下向二氯甲烷(100mL)中的2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(50，5.05g，0.0193mol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.075mL，0.97mmol)。将反应用冰/水冷却，接着慢慢加入草酰氯(2.00M，在二氯甲烷中，10.8mL，21.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.0小时。该反应用冰/水冷却，接着慢慢加入甲醇(36.0mL，0.89mol)。该反应在室温下被搅拌过夜。浓缩反应，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到粗制白色固体4.0g。
步骤6-丙烷-1-磺酸(2-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(502)的制备：
在氮气氛下室温下向四氢呋喃(133mL)中的2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(501，3.80g，13.8mmol)中加入四氢锂铝(lithiumtetrahydroaluminate)(四氢呋喃中1.00M，20.0mL，20.0mmol)。该反应在室温下被搅拌8小时，接着加入10gNaSO4·10H2O。12小时后，将反应过滤，浓缩，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到白色固体(502，3.0g，87.9％)。
步骤7-丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(503)的制备：
向四氢呋喃(5.0mL)中的丙烷-1-磺酸(2-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(502，0.20g，0.81mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(0.377g，0.89mmol)。该反应在室温下被搅拌10分钟，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(503，100mg，50.0％)。MS(ESI)[M-H+]+＝244.1。
步骤8-丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2-氟-苯基}-酰胺(504)的制备
在氮气氛下向甲醇(28mL)中的5-溴-7-吖吲哚67(312mg，1.58mmol)中加入丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(503，370mg，1.5mmol)和氢氧化钾(422.8mg，7.5mmol)。该反应在室温下被搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体状的期望化合物(504，300mg，45.0％)。
步骤9-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0955)的制备
向用冰/水冷却的四氢呋喃(25.0mL)中的丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2-氟-苯基}-酰胺(504，0.650g，1.47mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(0.748g，1.76mmol)。该反应在室温下被搅拌15分钟。该反应被倒入含有硫代硫酸钠和碳酸钾的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(P-0955，0.35g，54.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝460.0，462.0。
采用方案37的方法，在步骤1中用丁烷-1-磺酰氯取代丙烷-2-磺酰氯，并且在步骤8中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶80(参见实施例9)取代5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67，制备丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺P-1250
MS(ESI)[M-H+]-＝408.1。
采用方案37的方法，在步骤8中用5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶104(参见实施例16)取代5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67，制备丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺P-1256
Figure BSA00000659213401271
MS(ESI)[M-H+]-＝390.1。
采用方案37的方法，在步骤1中用苯磺酰氯取代丙烷-2-磺酰氯，并且在步骤8中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶80(参见实施例9)取代5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67，制备N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺P-1255
MS(ESI)[M-H+]-＝428.0。
实施例20：3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙酸P-1270的合成
如方案38所示，化合物P-1270是从丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺P-0773在三个步骤中合成的。
方案38
Figure BSA00000659213401273
步骤1-(E)-3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙烯酸甲酯(505)的制备：
在氮气氛下向N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0773，125.0mg，0.27mmol，如实施例4中所述制备)中加入乙酸钯(15mg，0.068mmol)、三苯膦(36mg，0.14mmol)、丙烯酸甲酯(0.098mL，1.1mmol)和三乙胺(0.114mL，0.82mmol)。该反应在140℃下被搅拌过夜，然后倒入水中，用水酸化并用乙酸乙酯萃取。向二氯甲烷(5.0mL)中的滤液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(0.50mL，3.0mmol)。该反应在室温下被搅拌3小时。浓缩反应，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色油，其被直接用于下一步。
步骤2-3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙烯酸(P-1269)的制备：
向四氢呋喃(5.0mL)和水(1.50mL)中的(E)-3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙烯酸甲酯(100.0mg，0.22mmol)中加入氢氧化锂(21mg，0.86mmol)。该反应在室温下被搅拌过夜。该反应被倒入水中，用1N HCl酸化至pH大约1，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(P-1269，30mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝448.0。
步骤3-3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙酸(P-1270)的制备：
在氢气氛下向甲醇(5.0mL)中的3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-丙烯酸(P-1269，20.0mg，0.045mmol)中加入20％Pd(OH)2/C(10mg)。该反应在室温下被搅拌2小时。反应混合物被过滤、浓缩并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到白色固体(P-1270，8.8mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝450.1。
实施例21：噻吩-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺508的合成
如方案39所示，化合物512从2，4-二氟苯胺42在四步骤中合成。
方案39
Figure BSA00000659213401281
步骤1-3-氨基-4，2-二氟-苯甲酸乙酯(509)的制备：
向在氮气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(300mL)中的4，2-二氟-苯胺(42，6.30mL，57.0mmol)中慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，24.4mL)。20分钟后，向该反应中慢慢加入溶解在四氢呋喃(40.0mL)中的1，2-双(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(12.9g，60.0mmol)。1小时后，向该反应中慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，25.0mL)。该反应在-78℃下被搅拌20分钟，并使其在60分钟内升至室温。该反应被冷却至-78℃，接着慢慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，26.0mL)。80分钟之后，向反应中加入氯甲酸乙酯(6.69mL，70.0mmol)。反应混合物在-78℃下被搅拌过夜，接着加入水(80mL)和浓盐酸(25mL)。使反应升至室温，保持2小时。分离有机层。水层用碳酸钾碱化，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。期望的化合物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷20％)进行分离，得到无色油(509，4.6g，39％)。MS(ESI)[M+H+]+＝218.1。
步骤2-2，6-二氟-3-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(510)的制备：
向二氯甲烷(28mL)中的3-氨基-2，4-二氟-苯甲酸乙酯(509，1.20g，5.93mmol)中加入吡啶(0.52mL，6.4mmol)和噻吩-2-磺酰氯(0.97g，5.38mmol)。该反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷20％)进行分离，得到无色油(510，1.2g，65.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝348.2。
步骤3-噻吩-2-磺酸(2，4-二氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(511)的制备：
在氮气氛中室温下向四氢呋喃(25.0mL)中的2，6-二氟-3-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(510，1.6g，3.5mmol)中加入四氢锂铝(四氢呋喃中1.00M，8.80mL，8.08mmol)。该反应在室温下搅拌8小时，接着加入10gNaSO4·10H2O。12小时后，将反应过滤，浓缩，并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到白色固体(511，300.0mg，21.0％)。
步骤4-噻吩-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(512)的制备：
向四氢呋喃(5.0mL)中的噻吩-2-磺酸(2，4-二氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(511，0.46g，1.52mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(0.71mg，1.67mmol)。该反应在室温下搅拌10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。12小时后，有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(512，100mg，21％)。MS(ESI)[M+H+]+＝304.2。
采用方案39的方法，在步骤2中用噻吩-3-磺酰氯取代噻吩-2-磺酰氯，制备噻吩-3-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺513
Figure BSA00000659213401301
MS(ESI)[M+H+]+＝304.2。
采用方案39的方法，在步骤2中用甲磺酰氯取代噻吩-2-磺酰氯，制备N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-甲磺酰胺577
采用方案39的方法，在步骤2中用3-氟-苯磺酰氯取代噻吩-2-磺酰氯，制备N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-3-氟-苯磺酰胺578
Figure BSA00000659213401303
实施例22：4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺P-1486及相关化合物的合成
如方案41所示，化合物P-1486从1H-吲哚-4-甲醛518在三步骤中合成。
方案41
Figure BSA00000659213401311
步骤1-4-甲酰基-吲哚-1-羧酸丁酰胺(519)的制备：
向乙腈(20mL)中的1H-吲哚-4-甲醛(518，1.57g，10.8mmol)中加入异氰酸根合丁烷(1.81mL，16.2mmol)，接着加入4-二甲氨基吡啶(130mg，1.1mmol)。该反应被回流48小时。反应溶液用1M HCl(水溶液)猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体(519，2.62g，45％)。MS(ESI)[M+H+]+＝245.2。
步骤2-4-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(520)的制备：
向甲醇(2mL)中的5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，51mg，0.26mmol，如实施例17中所述制备)中加入4-甲酰基-吲哚-1-羧酸丁酰胺(519，84mg，0.34mmol)和氢氧化钾(44mg，0.78mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。该反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，得到灰白色固体(520，7mg，6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝440.3。
步骤3-4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1486)的制备：
向四氢呋喃(1mL)中的4-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(520，7mg，0.016mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(7.4mg，0.017mmol)。该反应在室温下搅拌30分钟，然后被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用制备型HPLC进行提纯，其使用缓冲液A(5％乙腈、95％水、0.1％甲酸)和缓冲液B(95％乙腈、5％水、0.1％甲酸)的梯度。P-1486被分离，为绒毛状白色固体(2.8mg，40％)。MS(ESI)[M+H+]+＝438.3。
采用方案41的方法，在步骤1中任选地用合适的异氰酸酯取代1-异氰酸根合丁烷，并且在步骤2中任选地用合适的7-吖吲哚取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备另外的化合物。该吖吲哚是购买的或如实施例16和17中所述制备的。按照这种方法制备了下列化合物：
4-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1576)、
4-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1602)、
4-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸苯甲酰胺(P-1611)、
4-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸苯甲酰胺(P-1618)、
4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1687)、
4-[5-(4-氨磺酰-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1854)、
4-[5-(3-氨磺酰-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1858)、
4-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1860)、
4-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1862)、
4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1875)和
4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-吲哚-1-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(P-1887)。
下表表明步骤1中所使用的异氰酸酯(栏2)和步骤2中所使用的7-吖吲哚(栏3)，以产生目标化合物(栏4)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401331
方案41步骤2的产物能够可选地被反应而形成在吖吲哚的3位上带有亚甲基连接体的对应化合物。举例来说，如方案41a所示，4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺P-1656从4-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺520制备而得。
方案41a
Figure BSA00000659213401341
步骤1-4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1656)的制备：
4-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺(520，18mg，0.041mmol)、三氟乙酸(0.5mL)、三乙基硅烷(1mL)和乙腈(8mL)的混合物被回流4小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用制备型HPLC进行提纯，其使用缓冲液A(5％乙腈、95％水、0.1％甲酸)和缓冲液B(95％乙腈、5％水、0.1％甲酸)的梯度。P-1656被分离，为灰白色固体(4.8mg，28％)。MS(ESI)[M+H+]+＝424.2。
按照方案41a的方法，使方案41步骤2中对应的羟基-甲基衍生物发生反应，制备了4-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸丁酰胺P-1861、4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺P-1876和4-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺P-1877，其结构显示如下。
Figure BSA00000659213401342
实施例23：(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1467及相关化合物的合成
如方案43所示，化合物P-1467从2，4-二氟苯酚35在四步中合成。
方案43
Figure BSA00000659213401351
步骤1-1-苄氧基2，4-二氟-苯(525)的制备：
在氮气氛下向N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的2，4-二氟苯酚(35，7.60g，0.0584mol)中加入苄基溴(8.0mL，0.067mol)和碳酸钾(9.00g，0.0651mol)。该反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的化合物(525，3.20g，25％)。
步骤2-3-苄氧基-2，6-二氟-苯甲醛(526)的制备：
向在氮气氛下并用干冰/丙酮冷却的四氢呋喃(48mL)中的1-苄氧基-2，4-二氟-苯(525，3.00g，13.6mmol)中加入正丁基锂(己烷中1.60M，8.94mL)。20分钟后，向该反应中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.46mL，0.0189mol)。再过20分钟后，将烧瓶在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，并且用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的化合物(526，2.5g，74％)。
步骤3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(527)的制备：
在氮气氛下向甲醇(20.0mL)中的5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，750.0mg，0.003842mol，如实施例17所制备)中加入3-苄氧基-2，6-二氟-苯甲醛(526，1.12g，4.5mmol)和氢氧化钾(1.50g，0.0267mol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后被倒入水中，用1N HCl酸化至pH大约2，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(527，700mg，35％)。
步骤4-(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1467)的制备：
向四氢呋喃(10.0mL)中的(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(527，300.0mg，0.68mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(344mg，0.81mmol)。该反应在室温下搅拌10分钟。反应混合物用硅石浓缩，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到该化合物(P-1467，240mg，80％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442.2。
采用方案43的方法，在步骤1中用1-溴-2-甲氧基-乙烷取代苄基溴，并且在步骤3中用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(67)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酮P-1453
Figure BSA00000659213401361
MS(ESI)[M+H+]+＝410.1，412.1。
采用方案43的方法，在步骤1中用1-溴-2-甲氧基-乙烷取代苄基溴，并且在步骤3中用5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(104，如实施例22所制备)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1584
MS(ESI)[M+H+]+＝363.2。
采用方案43的方法，在步骤3中用5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(104，如实施例16所制备)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1597
Figure BSA00000659213401363
MS(ESI)[M+H+]+＝395.2。
采用方案43的方法，用7-吖吲哚取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1802
Figure BSA00000659213401371
向甲醇(70mL)和四氢呋喃(30mL)中的(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1802，0.5g，1.37mol)中加入碳载钯(120mg，10％wt.，0.58mol)。混合物在氢化(60psi)下搅拌六小时。去除溶剂后，残余物在真空下干燥，其提供白色固体(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮651(363mg，96％)。
Figure BSA00000659213401372
MS(ESI)[M+H+]+＝275.36。
按照方案43步骤3和步骤4，在步骤3中用合适的醛取代3-苄氧基-2，6-二氟-苯甲醛526和/或用合适的吖吲哚取代吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备另外的化合物。所用的吖吲哚是如实施例9或16中所述合成的。所用的醛是如实施例5或21中所述合成的。按照这种方法制备了下列化合物：
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1541)、
N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1542)、
N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1581)、
N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺(P-1582)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1583)、
N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1598)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1599)、
(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-{2-氟-5-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(P-2003)、
(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2020)和
[4-(4-氯-苄氧基)-3甲氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1698)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的醛(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401381
Figure BSA00000659213401391
实施例24：3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1455的合成
如方案43a所示，化合物P-1455从2，4-二氟苯酚35在四步中合成。
方案43a
Figure BSA00000659213401392
步骤1-3与方案43的步骤1-3相同。
步骤4-3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1455)的制备：
向乙腈(29.0mL)中的(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(527，580.0mg，1.3mmol)中加入三氟乙酸(1.9mL，0.025mol)和三乙基硅烷(3.9mL，0.024mol)。将反应在80℃下搅拌1小时。该反应被倒入水中，用1M碳酸钾碱化至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体(P-1455，530mg)。
MS(ESI)[M+H+]+＝428.3。
采用方案43a的方法，在步骤1中用1-溴-2-甲氧基-乙烷取代苄基溴，并且在步骤3中用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(67)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备5-溴-3-[2，6-二氟3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1454
MS(ESI)[M+H+]+＝410.1、412.1。
按照方案43a步骤3和步骤4，在步骤3中用合适的醛代替3-苄氧基-2，6-二氟-苯甲醛526和/或用合适的吖吲哚(参见实施例9或实施例16)代替吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1590)和
N-[2，4-二氟-3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1600)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的醛(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401402
实施例25：3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酰胺P-1630的合成
如方案45所示，化合物P-1630从5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-7吖吲哚68在六步中合成。
方案45
Figure BSA00000659213401411
步骤1-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(531)的制备：
向在氮气氛下、用干冰/丙酮冷却的四氢呋喃(20.0mL)中的5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-7-吖吲哚(68，1.50g，4.2mmol，如在实施例6中所述制备)中慢慢加入正丁基锂(己烷中10.0M，0.467mL)。60分钟后，向该反应中加入氯甲酸甲酯(0.394mL，5.1mmol)。再过1小时后，该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被浓缩，得到淡黄色固体的粗制化合物，其直接被用于下一步。
步骤2-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(532)的制备：
向四氢呋喃(20.0mL)中的1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(531，0.950g，2.9mmol)中加入四丁基-氟化铵、三水合物(1.20mg，3.8mmol)。该反应在室温下搅拌10分钟。浓缩该反应，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到该化合物，其为白色固体(532，300mg，60％)。MS(ESI)[M+H+]+＝177.2。
步骤3-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-羟基-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1545)的制备：
在氮气氛下向甲醇(15.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(532，155.0mg，0.88mmol)中加入丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(73，260.0mg，0.99mmol，如实施例7中所述制备)和氢氧化钾(859mg，15.3mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1545，110mg，28％)。MS(ESI)[M+H+]+＝440.2。
步骤4-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1552)的制备：
向四氢呋喃(10mL)中的3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-羟基-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1545，100.0mg，0.23mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(107mg，2.5mmol)。该反应在室温下搅拌10分钟。反应混合物用硅胶浓缩，然后用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1552，80mg，80％)。MS(ESI)[M+H+]+＝438.2。
步骤5-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(P-1559)的制备：
向四氢呋喃(10.0mL)中的3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1552，80.0mg，0.18mmol)中加入水(3.0mL)和氢氧化锂(82mg，3.4mmol)。反应在室温下搅拌过夜。该反应被倒入水中，用1N HCl酸化至pH大约1，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用乙酸乙酯洗涤，得到灰白色固体(P-1559，60mg，77％)。MS(ESI)[M+H+]+＝424.2。
步骤6-3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酰胺(P-1630)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(2.3mL)中的3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(P-1559，38.0mg，0.090mmol)中加入乙胺(四氢呋喃中2.0M，0.20mL)、溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯(bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)(80.0mg，0.17mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)。反应在室温下搅拌过夜。该反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥和过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1630，13.2mg，33％)。MS(ESI)[M-H+]-＝449.0。
实施例26：1-丁基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲P-1445的合成
如方案49所示，化合物P-1445从5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89在六步中合成。
方案49
Figure BSA00000659213401431
步骤1-(3-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1399)的制备：
向甲醇(34mL)中的3-硝基苯甲醛(534，1.08g，7.17mmol)中加入5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，1.08g，5.52mmol，如实施例17中所述制备)和氢氧化钾(1.55g，27.6mmol)。将反应在室温下搅拌四小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。混合物用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到两种不同化合物，白色固体(P-1399，R＝H，1.20g，63％)MS(ESI)[M+H+]+＝347.2，和淡黄色固体(535，R＝Me，0.434g，22％)。
步骤2-(3-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(536)的制备：
向二甲基甲酰胺(26mL)中的(3-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1399，R＝H，500mg，1.44mmol)中加入戴斯-马丁periodane(674mg，1.59mmol)。将反应搅拌一小时并且将反应倒入水中。过滤所有固体，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到该化合物(536，295mg，59％)MS(ESI)[M+H+]+＝345.2。
步骤3-(3-硝基-苯基)-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(537)的制备：
在氮气氛下，-78℃下，向四氢呋喃(7mL)中的(3-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(536，291mg，0.85mmol)中加入环己烷中1.5M的二异丙基氨基锂(676μL，1.59mmol)。30分钟后，加入四氢呋喃中的对甲苯磺酰氯(209mg，1.10mmol)，并且将反应搅拌三小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。过滤所有固体，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(537，182mg，43％)。MS(ESI)[M+H+]+＝499.2。
步骤4-(3-氨基-苯基)-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(538)的制备：
向甲醇(4mL)中的(3-硝基-苯基)-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(537，180mg，0.361mmol)中加入10％碳载钯(20mg)和几滴浓盐酸水溶液。得到的混合物在氢气氛下被搅拌过液，并且催化剂通过C盐床过滤掉。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的90％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(538，58mg，34％)。MS(ESI)[M+H+]+＝469.3。
步骤5-1-丁基-3-3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基-脲(539)的制备：
向四氢呋喃(1.6mL)中的(3-氨基-苯基)-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(538，53mg，0.11mmol)中加入1-异氰酸根合丁烷(12mg，0.12mmol)。反应在90℃被加热过夜，并且将其浓缩，用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到该化合物(539，39mg，61％)。MS(ESI)[M+H+]+＝568.4。
步骤6-1-丁基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1445)的制备：
在氮气氛下向四氢呋喃(2mL)中的1-丁基-3-3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基-脲(539，33mg，0.058mmol)中加入四氢呋喃(192μL)中的1.0M四正丁基氟化铵，并且该反应被搅拌三小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。过滤所有固体，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到该化合物(P-1445，8mg，30％)。MS(ESI)[M+H+]+＝414.3。
实施例27：1-丁基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲P-1447的合成
如方案50所示，化合物P-1447从3-[(3-硝基-苯基)-甲氧基-甲基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶535在五步中合成。
方案50
Figure BSA00000659213401451
步骤1-3-(3-硝基-苄基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1402)的制备：
向乙腈(130mL)中的3-[(3-硝基-苯基)-甲氧基-甲基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(535，431mg，1.20mmol，按照实施例26，方案49步骤1)中加入三氟乙酸(18mL，230mmol)和三乙基硅烷(36mL，230mmol)。该反应被回流三小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的80％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(P-1402，323mg，82％)MS(ESI)[M+H+]+＝331.2。
步骤2-3-(3-硝基-苄基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(552)的制备
在氮气氛下向N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-(3-硝基-苄基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1402，141mg，0.43mmol)中加入氢化钠(矿物油中60％分散体，21mg，0.512mmol)。30分钟后，加入N，N-二甲基-甲酰胺中的对甲苯磺酰氯(114mg，0.60mmol)，并且该反应被搅拌三小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。过滤所有固体，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(552，120mg，58％)。MS(ESI)[M+H+]+＝485.25。
步骤3-3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]苯胺(553)的制备：
向甲醇(5mL)中的3-(3-硝基-苄基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(552，230mg，0.14mmol)中加入10％的碳载钯(10mg)和几滴浓盐酸水溶液。得到的混合物在氢气氛下被搅拌过液，并且催化剂通过C盐床过滤掉。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的90％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(553，88mg，41％)。MS(ESI)[M+H+]+＝455.3。
步骤4-1-丁基-3-3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯基-脲(554)的制备：
向四氢呋喃(0.5mL)中的3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]苯胺(553，14mg，0.031mmol)中加入异氰酸根合丁烷(3.4mg，0.03mmol)。该反应在90℃被加热过夜，使其浓缩，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到该化合物(554，7.2mg，42％)。MS(ESI)[M+H+]+＝554.4。
步骤5-1-丁基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲(P-1447)的制备：
在氮气氛下，向四氢呋喃(0.7mL)中的1-丁基-3-3-[5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯基-脲(554，11mg，0.02mmol)中加入四氢呋喃(66μL)中1.0M四正丁基氟化铵，并且将反应搅拌三小时。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。过滤所有固体，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到该化合物(P-1447，2.5mg，31％)。MS(ESI)[M+H+]+＝400.3。
采用方案50的方法，在步骤4中用异氰酸根络环戊烷取代异氰酸根合丁烷，制备1-环戊基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-脲P-1446
MS(ESI)[M+H+]+＝412.4。
实施例28：3-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1449的合成
如方案51所示，化合物P-1449从3-氯-4-羟基-苯甲醛556在三步中合成。
方案51
Figure BSA00000659213401471
步骤1-3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯甲醛(558)的制备：
向乙腈(15.0mL)中加入3-氯-4-羟基-苯甲醛(556，0.6g，4mmol)、4-氯苄基溴(557，1.2g，6mmol)和碳酸钾(0.9g，7mmol)。反应在CEMDiscover微波仪器中被加热至150℃，持续10分钟。该反应被倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷)进行分离(558，0.85g，76％)。
步骤2-3-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-甲氧基-甲基--1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(559)的制备：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，0.3g，2.8mmol)与3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯甲醛(558，0.8g，3mmol)、氢氧化钾(0.9g，17mmol)和甲醇(90.0mL)。该反应在氮气氛下被加热至50℃，持续六天。在用6N盐酸中和之后，该反应被倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷)进行分离，得到黄色固体(559，0.6g，41％)。MS(ESI)[M+H+]+＝413.2，415.2[M-H+]-＝411.1，413.1。
步骤3-3-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1449)的制备：
3-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-甲氧基-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(559，0.2g，0.6mmol)与三氟乙酸(0.226mL，3mmol)、三乙基硅烷(0.4mL，3mmol)和乙腈(5mL)混合。该反应在50℃被加热并且搅拌，持续两天。该反应被浓缩。残余物用乙酸乙酯进行稀释，并且用2M氢氧化钠水溶液中和。将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷)进行分离，得到黄色固体(P-1449，0.0744g，33％)。MS(ESI)[M+H+]+＝383.2，385.2。
采用方案51的方法，在步骤1中用合适的醛代替3-氯-4-羟基-苯甲醛556和任选地用合适的苄基卤代替4-氯苄基溴557，并且在步骤2中任选地用合适的吖吲哚代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
3-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1450)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1462)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1466)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-乙氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1470)、
3-[2-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1471)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-三氟甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1487)、
3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1531)、
5-氯-3-[4-(4-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1532)、
3-[4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1544)、
3-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1568)、
3-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1569)、
3-[3-甲氧基-4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1578)、
3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1579)和3-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1616)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏5)的醛(栏2)、苄基卤(栏3)和吖吲哚(栏4)。栏1示出了化合物的编号及栏6示出了观测质量。
Figure BSA00000659213401481
Figure BSA00000659213401491
Figure BSA00000659213401501
实施例29：3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1613的合成
如方案53所示，化合物P-1613从4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛564在两步中合成。
方案53
Figure BSA00000659213401502
步骤1-3-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(565)的制备：
甲醇(125mL)和氢氧化钾(4.4g，79mmol)与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，3.1g，26.6mmol)和4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛(564，12.9g，53.2mmol)混合。该反应在室温下搅拌两天。过滤得到的白色固体，并用水洗涤。粗制物质没有进行进一步提纯而进入下面的反应。
步骤2-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1613)的制备：
3-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(565，0.9g，2.4mmol)和乙腈(50mL)与三氟乙酸(0.360mL，4.7mmol)和三乙基硅烷(0.746mL，4.7mmol)混合。该反应在80℃被加热并且搅拌过夜。该反应被浓缩。混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，得到该化合物(P-1613，0.454g，54.8％)。MS(ESI)[M+H+]+＝345.3。
实施例30：1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丁基-脲P-1596的合成
如方案55所示，化合物P-1596从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶67在一步中合成。
方案55
步骤1-1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丁基-脲(P-1596)的制备：
在室温下向氮气氛下的二氯甲烷(100mL，2mol)中的三氯化铝(3.67g，0.0275mol)中加入5-溴-7-吖吲哚(67，1.08g，0.00548mol)。1小时后，在氮气氛中，室温下，加入3-异氰酸根合-苯甲酰氯(584，5.00g，0.0275mol)。得到的混合物在室温下被搅拌过夜。将1-丁胺(585，54mL，0.54mol)小心加入。所有的溶剂被去除。残余物用硅胶柱层析进行提纯，得到该化合物(P-1596，172mg，8％)。MS(ESI)[M-H+]-＝413.1，415.0。
采用方案55的方法，用合适的胺取代1-丁胺585和任选地用5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89(如实施例17中所述制备)取代5-溴-7-吖吲哚67，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
1-苄基-3-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1553)、
1-苄基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1554)、
1-(2-甲氧基-乙基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1566)和
1-苯基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1591)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的胺(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5提供了观测质量。
Figure BSA00000659213401512
Figure BSA00000659213401521
实施例31：1-丁基-3-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基-脲P-1880的合成
如方案56所示，化合物P-1880从1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丁基-脲P-1596在一步中合成。
方案56
Figure BSA00000659213401522
步骤1-1-丁基-3-3-[5-(1-甲基1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基-脲(P-1880)的制备：
在微波管中，将1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-丁基-脲(P-1596，0.077g，0.00018mol，如实施例47中所述制备)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.0964g，0.000464mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.011g，0.0000093mol)在水(1.2mL)中的1.00M的碳酸钾、乙腈(2.0mL，0.037mol)和四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中混合。得到的混合物在微波中于100℃下被加热20分钟，然后在120℃下被加热10分钟。该反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，得到该化合物(P-1880，52mg，67％)。MS(ESI)[M+H+]+＝417.4。
实施例32：1-丁基-3[2-氯-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲P-1828的合成
如方案57所示，化合物P-1828从3-氨基-2-氯代苯甲酸586在两步中合成。
方案57
Figure BSA00000659213401531
步骤1-3-(3-丁基-脲基)-2-氯-苯甲酸(587)的制备：
在氮气氛下，-78℃下，向四氢呋喃(12mL，0.14mol)中的N，N-二异丙胺(1.72mL，0.0122mol)中加入己烷(7.6mL)中的1.6M正丁基锂。30分钟后，加入3-氨基-2-氯苯甲酸(586，1.00g，0.00583mol)。再过30分钟之后，在氮气氛下，-78℃下，加入1-异氰酸根合丁烷(2.60mL，0.0233mol)并使其搅拌两小时。使反应混合物升至室温，并使其在室温下搅拌30分钟。该反应用1M HCl(水)溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸40∶2∶1洗脱，得到该化合物，其为灰白色固体(587，147mg，9％)。
步骤2-1-丁基-3[2-氯-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1828)的制备：
向3-(3-丁基-脲基)-2-氯-苯甲酸(587，103mg，0.000380mol)加入二氯甲烷(10mL，0.2mol)，接着加入亚硫酰二氯(110μL，0.0015mol)和1滴二甲基甲酰胺，得到悬浮液。该反应在室温下搅拌2小时。在反应混合物中仍存在固体物质，因此加入四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)并在室温下继续搅拌。2小时后反应变成澄清溶液，然后再搅拌一小时。在真空下将所有的挥发物去除，并将残余物用甲苯反萃(stripped)两次。然后将固体在高真空下干燥60分钟，并将其溶解在二氯甲烷(5mL)。将其加入5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，0.074g，0.00038mol，如实施例17中所述制备)，其在二氯甲烷(10mL)中的三氯化铝(0.25g，0.0019mol)中已经处理1小时。将反应在室温下搅拌过夜，然后用甲醇猝灭(5mL)。得到的溶液用乙酸乙酯和水萃取，其被加入饱和碳酸氢钠，以调整pH～8。有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。浓缩有机层，用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中2％的甲醇、接着是二氯甲烷中5％的甲醇洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1828，45mg，26％)。MS(ESI)[M+H+]+＝448.3。
采用方案57的方法，在步骤1中用合适的羧酸代替3-氨基-2-氯苯甲酸586和任选地用合适的异氰酸酯代替1-异氰酸根合丁烷，并且在步骤2中任选地用适当取代的7-吖吲哚(参见实施例17)代替5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
1-丁基-3-[2-甲基-3-(5-吡啶3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1742)、
3-丁基-1-甲基-1-[2-甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1855)、
[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-脲(P-1570)、
[4-氟-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1589)、
3-{3-[5-(3-丁基-脲基)-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1621)、
1-丁基-3-{4-氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1627)和
1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-3-丁基-脲(P-1637)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏5)的羧酸(栏2)、异氰酸酯(栏3)和吖吲哚(栏4)。栏1表示化合物的编号及栏6表示观测质量。
Figure BSA00000659213401541
Figure BSA00000659213401551
实施例33：1-丁基-3-[4-氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1534)的合成
如方案58所示，化合物P-1534从5-(3-丁基脲基)-2-氟苯甲酸588(按照实施例32方案57的步骤1所述的方法，从3-氟-5-氨基苯甲酸和1-异氰酸根合丁烷制备而得)和5-溴-7-吖吲哚67在两步中合成。
方案58
Figure BSA00000659213401552
步骤1-1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-3-丁基-脲(P-1637)的制备：
向氮气氛下的三氯化铝(0.524g，0.00393mol)和二氯甲烷(20mL，0.3mol)中加入二氯甲烷中的5-溴-7-吖吲哚(67，0.155g，0.000787mol)。向5-(3-丁基脲基)-2-氟苯甲酸(588，0.200g，0.000787mol)中加入4mL二氯甲烷(4mL)，接着加入亚硫酰二氯(69μL，0.00094mol)以及一滴N，N-二甲基甲酰胺。1小时后，反应仍为悬浮液，因此加入另外的亚硫酰二氯和四氢呋喃。该反应保持为悬浮液，因此将其放在50℃的油浴中。再过一小时，该反应仍是悬浮液，因此使其在50℃下反应过夜。反应变成澄清溶液。在真空下将所有的挥发物去除，然后将残余物溶解在二氯甲烷中，并且加至5-溴-7-吖吲哚和三氯化铝悬浮液。使反应在室温下搅拌4.5小时，接着加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的甲醇梯度(0％-10％)洗脱，得到该化合物(P-1637，14mg，4％)。
步骤2-1-丁基-3-[4-氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1534)的制备：
将1-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-3-丁基-脲(P-1637，14.0mg，0.0000323mol)、3-吡啶硼酸(5.96mg，0.0000485mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.820mg，7.09E-7mol)在水(1.00mL)中的1.00M碳酸钾和乙腈(2.00mL，0.0383mol)中混合。将所得混合物在微波中120℃下加热40分钟。反应用乙酸乙酯和水萃取两次，并将结合的有机层用1M碳酸氢钠洗涤，接着用盐水洗涤，并且有机层经硫酸镁干燥并过滤。浓缩有机层，并用反相HPLC(含有0.1％甲酸的乙腈和水)提纯，得到该化合物，其为白色固体(P-1637，8.5mg，61％)。MS(ESI)[M+H+]+＝432.3。
采用方案58的方法，在步骤2中用3-三氟甲氧基-苯基硼酸取代3-吡啶硼酸，制备1-丁基-3-{4-氟-3-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲P-1660
Figure BSA00000659213401561
MS(ESI)[M+H+]+＝515.2。
实施例34：用于与7-吖吲哚偶合的醛试剂的合成
用于与7-吖吲哚的3-位偶合的醛化合物显示在下述方案中。如方案59所示，3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-苯甲醛591是一步制备的。
方案59
Figure BSA00000659213401571
步骤1-3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-苯甲醛(591)的合成：
在氮气氛下，向N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(105，2.1g，0.014mol)加入1，4-双(溴甲基)-苯(589，4.00g，0.0152mol)和碳酸钾(5.0g，0.036mol)。12小时后，向反应中加入1-甲基-哌嗪(590，3.8mL，0.034mol)。2小时后，将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，得到该化合物(589，1.2g，25.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝355.3。
如方案60所示，2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛593是从2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛592中一步合成的。
方案60
步骤1-2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(593)的合成：
在氮气氛下，向二氯甲烷(50.0mL)中2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛(592，1.00g，5.43mol)中加入三氯化铝(4.34g，32.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到白色固体(593，0.70g，76.0％)。
如方案61所示，2，5-二氟-4-羟基-苯甲醛597从2，5-二氟苯酚594在三步中合成。
方案61
步骤1-4-溴-2，5-二氟-苯酚(595)的制备：
向氯仿(110.0mL)中2，5-二氟苯酚(594，5.50g，0.0423mol)中慢慢加入溴(2.18mL，0.0423mol)。3小时后，将反应倒入硫代硫酸钠的溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯进行洗脱，得到无色油(595，6.20g，70.2％)。
步骤2-(4-溴-2，5-二氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(596)：
向N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的4-溴-2，5-二氟-苯酚(595，3.50g，0.0167mol)中慢慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.83g，0.0254mol)和1H-咪唑(6.00g，0.0529mol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯进行洗脱，得到该化合物(596，3.0g，55.4％)。
步骤3-2，5-二氟-4-羟基-苯甲醛(597)：
在氮气氛下，-78℃下，向四氢呋喃(37.5mL)中(4-溴-2，5-二氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(596，3.00g，9.28mmol)中慢慢加入正丁基锂(3.90mL，己烷中2.50M)。30分钟后，向反应中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.825mL，0.0106mol)。一小时后，使反应回至室温。将反应倒入水和1N HCl中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为灰白色固体(597，0.86g，59.0％)。
如方案62所示，4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛599从3-氟-4-羟基-苯甲醛598一步合成。
方案62
Figure BSA00000659213401581
步骤1-4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛(596)的合成：
向N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的3-氟-4-羟基-苯甲醛(598，0.800g，5.71mmol)中加入氢化钠(260.0mg，矿物油中60％，6.50mmol)。15分钟后，向反应混合物中加入4-氯苄基溴(557，1.29g，6.28mmol)。反应在80℃下搅拌5小时。将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中30％乙酸乙酯进行洗脱，得到该化合物(599，1.3g，86.0％)。
采用方案62的方法，用合适的烷基化剂取代4-氯苄基溴557和/或用合适的醛取代3-氟-4-羟基-苯甲醛598，制备另外的醛。下表表明用于生产按这种方法合成的醛(栏3)的烷基化剂(栏1)和初始醛(栏2)。
Figure BSA00000659213401591
Figure BSA00000659213401601
实施例35：[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1897及相关化合物的合成
如方案63所示，化合物P-1897是从4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛599中两步合成的。
方案63
Figure BSA00000659213401602
步骤1-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1895)的合成：
在氮气氛下，向甲醇(50.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，100.0mg，0.85mmol)中加入4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛(599，250.0mg，0.94mmol，如实施例34中所述制备)和氢氧化钾(1.00g，17.82mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(P-1895，55mg，17.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝383.3。
步骤2-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1897)的合成：
向四氢呋喃(10.0mL)中的[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1895，17.7mg，0.046mmol)中加入戴斯-马丁periodinane(23.5mg，0.056mmol)。反应在室温下搅拌15分钟。反应被浓缩，然后用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中50％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(P-1897，6.4mg，36.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝381.3。
采用方案63的方法，在步骤1中用合适的醛(如实施例34中所述制备)代替4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛599，以及任选地用合适取代的7-吖吲哚(参见实施例9或实施例16)代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
[4-(4-氯-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1845)、
[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1850)、
[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1897)、
[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1900)、
(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1903)、
[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1979)、
[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1982)、
[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2，5-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1987)、
{4-[2-(2-溴-乙氧基)-乙氧基]-2-氟-5-甲氧基-苯基}-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1988)、
(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酮(P-1989)和
(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酮(P-1991)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的醛(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1表示化合物的编号及栏5表示观测质量。
Figure BSA00000659213401611
Figure BSA00000659213401621
Figure BSA00000659213401631
实施例36：3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1901的合成
如方案64所示，化合物P-1901从4-溴-2，5-二氟-苯酚595在四步中合成。
方案64
Figure BSA00000659213401632
步骤1-1-苄氧基-4-溴-2，5-二氟-苯(600)的合成：
向N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的4-溴-2，5-二氟-苯酚(595，0.90g，0.0043mol，如实施例34方案61中所述制备)中加入氢化钠(0.21g，矿物油中60％，0.0052mol)和苄基溴(0.563mL，0.00474mol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中5％乙酸乙酯进行洗脱，得到白色固体(600，0.84g，65.0％)。
步骤2-(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(601)：
氮气氛下，-78℃下，向四氢呋喃(15.0mL)和醚(15.0mL)中的1-苄氧基-4-溴-2，5-二氟-苯(600，0.84g，2.80mmol)中慢慢加入正丁基锂(1.20mL，己烷中2.50M)。20分钟后，向反应中加入1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(96，0.82g，0.0027mol，如实施例18中所述制备)。20分钟后，使反应升至室温，保持10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(601，1.0g，70.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝523.4。
步骤3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1902)的合成：
向四氢呋喃(15.0mL)中的(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(601，1.00g，1.91mmol)中加入四丁基氟化铵三水合物(0.63g，2.04mmol)。反应在室温下搅拌10分钟。将反应旋转蒸发并且用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1902，0.59g，84.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝367.4。
步骤4-3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1901)的合成：
向乙腈(25.0mL)中的(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1902，500.0mg，1.37mmol)中加入三乙基硅烷(2.00mL，0.0125mol)和三氟乙酸(1.00mL，0.0130mol)。将反应加热回流2小时。浓缩反应，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中50％乙酸乙酯进行洗脱，得到白色固体(P-1901，60.0mg，94.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝351.4。
采用方案64的方法，在步骤1中用4-溴-2-三氟甲基-苯酚(如实施例34方案61步骤1中所述，用2-三氟甲基-苯酚取代2，5-二氟-苯酚594而制备)取代4-溴-2，5-二氟-苯酚595，以及用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯取代苄基溴，制备3-[3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1797
Figure BSA00000659213401641
MS(ESI)[M+H+]+＝451。
实施例37：3-[4-(4-氯-苄氧基)-2，5-二氟-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1974的合成
如方案65所示，化合物P-1974从3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1901在四步中合成。
方案65
Figure BSA00000659213401651
步骤1-3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(602)的合成：
向四氢呋喃(28.0mL)中的3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1901，560.0mg，1.60mmol，如实施例18方案33中所述制备)中加入氢化钠(100.0mg，矿物油中60％，2.50mmol)。10分钟后，向反应中加入三异丙基氯硅烷(0.500mL，2.36mmol)。4小时后，反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(602，0.70g，86.1％)。
步骤2-2，5-二氟-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚(603)的合成：
在氢气氛下，向甲醇(30.0mL)中的3-(4-苄氧基-2，5-二氟-苄基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(602，0.70g，0.0014mol)中加入50％的碳载氢氧化钯(0.1g)。反应在室温下搅拌过夜。反应被过滤并浓缩，得到无色油(603，0.47g，82.0％)。
步骤3-3-[4-(4-氯-苄氧基)-2，5-二氟-苄基]-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(604)：
在氮气氛下，向N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的2，5-二氟-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚(603，120.0mg，0.29mmol)中加入氢化钠(18.0mg，矿物油中60％，0.45mol)。10分钟后，向反应中加入4-氯苄基溴(65.1mg，0.32mol)。反应在40℃下搅拌过夜。反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被浓缩，得到粗制化合物(604，0.15g)，其被直接用于下一步。
步骤4-3-[4-(4-氯-苄氧基)-2，5-二氟-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1974)的合成：
向四氢呋喃(10.0mL)中的3-[4-(4-氯-苄氧基)-2，5-二氟-苄基]-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(604，0.150g，0.28mmol)中加入四正丁基氟化铵(80.0mg，0.31mmol)。10分钟后，浓缩反应，并用硅胶柱层析提纯，所述硅胶柱层析用己烷中50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1974，30.8mg，28.9％)。MS(ESI)[M+H+]+＝385.3。
采用方案65的方法，在步骤3中用2-氯甲基-1H-苯并咪唑取代4-氯苄基溴，制备2-[2，5-二氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑P-1975
Figure BSA00000659213401661
MS(ESI)[M+H+]+＝391.3。
实施例38：1-(4-丁氧基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲P-1754的合成
如方案66所示，化合物P-1754从5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶605在三步中合成。
方案66
Figure BSA00000659213401662
步骤1-(3-氯-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(606)的制备：
向在20mL二
Figure BSA00000659213401663
烷中溶解的5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(605，530mg，2.5mmol，如实施例23中所述制备)中加入3-硝基苯甲醛(534，758mg，5mmol)和氢氧化钾(4mL 2.5M水溶液)。将小瓶在轨道式混合器中摇动16小时并且在减压下除去二
Figure BSA00000659213401671
烷。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层通过加入1M HCl中和。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩，得到桔黄色油(1.5g)。将粗制物质溶解在二氯甲烷(150mL)中并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，慢慢加入氯铬酸吡啶
Figure BSA00000659213401672
(3.0g，14mmol)，保持溶液温度在0℃。完全加入后，使溶液在环境温度下搅拌1小时。得到的棕黑色/黑色溶液用氯仿稀释并使其通过硅石胶塞。用甲醇洗脱得到1.5g粗制品606，其被用于下一步而没有进一步提纯。
步骤2-(3-氨基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(607)的制备：
将粗制(3-氯-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(606，1.5g)溶解在少量甲醇(～5mL)中并加入Pd/C(5％，～10mg)。反应混合物在Parr摇动器上于70psi H2下摇动过夜。反应混合物通过
Figure BSA00000659213401673
过滤并在减压下浓缩，得到1.4g粗制品607，其被用于下一步而没有进一步提纯。
步骤3-1-(4-丁氧基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1754)的制备：
向(3-氨基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(607，7.5mg)的无水吡啶(200μL)溶液中加入纯的1-丁氧基-4-异氰酸根合-苯(608，1.6mg)并且反应混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物在减压下被浓缩，并将残余物溶解在DMSO(200μL)中并且用反相HPLC进行提纯，所述反相HPLC使用乙腈/水梯度。MS(E SI)[M+H+]+＝523.5。
采用方案66的方法，在步骤1中任选地用合适的吖吲哚取代5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶605，和/或在步骤3中任选地用合适的异氰酸酯取代1-丁氧基-4-异氰酸根合-苯608，制备另外的化合物。吖吲哚是购买的或如实施例9或17中所述制备的。按照这种方法制备了下列化合物：
1-(2-甲氧基-乙基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1566)、
1-苯基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1591)、
1-苯基-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1703)、
1-(4-氟-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1704)、
1-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1705)、
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1706)、
1-(3-甲氧基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1707)、
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1708)、
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1709)、
1-(3-氯-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1710)、
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1711)、
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1712)、
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1713)、
1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1714)、
1-(4-丁氧基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1715)、
1-(3-氟-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1716)、
1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(P-1717)、
1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲(P-1718)、
1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲(P-1719)、
1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲(P-1720)、
1-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1723)、
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1724)、
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1725)、
1-(3-氯-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1726)、
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1727)、
1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1728)、
1-(4-丁氧基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1729)、
1-(3-氟-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1730)、
1-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(P-1731)、
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1732)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-苯基-脲(P-1733)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(P-1734)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(P-1735)、
1-(3-氯-苯基)-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1736)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(P-1737)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(P-1738)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲(P-1739)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲(P-1740)、
1-(4-丁氧基-苯基)-3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1741)、
1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(P-1746)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(P-1747)、
1-(4-氟-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1748)、
1-(3-甲氧基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1749)、
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1750)、
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1751)、
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1752)、
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1753)、
1-(4-丁氧基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1754)、
1-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(P-1755)、
1-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲(P-1756)、
1-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲(P-1757)、
1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-间甲苯基-脲(P-1758)、
1-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲(P-1759)、
1-吡啶-4-基-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1760)、
1-(2-甲氧基-乙基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1761)、
1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1762)、
1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1763)、
1-异
Figure BSA00000659213401701
唑-3-基-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1764)、
1-(3-甲基-异
Figure BSA00000659213401702
唑-5-基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1765)、
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1766)、
1-(3，4-二甲基-异
Figure BSA00000659213401703
唑-5-基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1767)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲(P-1770)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲(P-1771)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲(P-1772)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲(P-1773)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲(P-1774)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-异
Figure BSA00000659213401711
唑-3-基-脲(P-1775)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-异
Figure BSA00000659213401712
唑-5-基)-脲(P-1776)、
1-吡啶-4-基-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1777)、
1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1778)、
1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1779)、
1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1780)、
1-吡啶-3-基-3-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-脲(P-1781)、
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-(4-二甲氨基-苯基)-脲(P-1782)、
1-(4-氟-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1816)、
1-(3，4-二氟-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1817)、
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1818)和
1-(3-氟-苯基)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-脲(P-1819)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的吖吲哚(栏2)和异氰酸酯(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5示出了观测质量。
Figure BSA00000659213401713
Figure BSA00000659213401721
Figure BSA00000659213401731
Figure BSA00000659213401751
Figure BSA00000659213401761
Figure BSA00000659213401771
Figure BSA00000659213401781
实施例39：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟苯磺酰胺P-1841的合成
如方案67所示，化合物P-1841从2，4-二氟苯胺42在六步中合成。
方案67
Figure BSA00000659213401791
步骤1-(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(613)的制备：
向100mL二氯甲烷中的2，4-二氟苯胺(42，7.0mL，0.070mol)中加入吡啶(11mL，0.14mol)和氯甲酸苄酯(11.9mL，0.0834mol)。反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。该反应混合物在减压下被浓缩，并且残余物在乙酸乙酯和KHSO4溶液之间分配。有机层被干燥(MgSO4)，浓缩并从己烷中结晶，得到化合物613(15.6g，85％)。
步骤2-(2，4-二氟-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(614)的制备：
向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(148mL，1.82mol)中的(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(613，3.83g，14.5mmol)。将溶液冷却至-78℃并且在30分钟内加入正丁基锂(己烷中1.60M，19.1mL，30.0mmol)，接着加入N，N-二甲基甲酰胺(1.12mL，14.5mol)。使反应混合物升至环境温度并搅拌过夜。该反应混合物被倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并从醚中结晶，得到化合物614(3.0g，71％)。
步骤3-{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄酯(615)的制备：
向圆底烧瓶中加入甲醇(5.00mL，0.123mol)中的5-氯-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80，0.524g，3.43mmol，如实施例9中所述制备)。加入氢氧化钾(0.800g，14.2mmol)和(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(614，1.02g，3.5mmol)，并使反应混合物搅拌过夜。反应混合物被倒入1N HCl中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并从乙酸乙酯中结晶，得到化合物615(710mg，46％)。MS(ESI)[M+H+]+＝444。
步骤4-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(616)的制备：
向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(5.00mL，0.0616mol)中的{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄酯(615，1.01g，2.28mmol)。分批加入戴斯-马丁periodinane(1.20g，2.89mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并用硅胶柱层析提纯，得到化合物616(914mg，91％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442。
步骤5-(3-氨基-2，4-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1801)的制备：
向10M NaOH(15.00mL)中加入[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(616，800mg，1.81mmol)并升温至回流过夜。反应混合物用30mL水稀释并用乙酸乙酯萃取，得到化合物P-1801(450mg，81％)。
步骤6-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟苯磺酰胺(P-1841)的制备：
在微波反应容器里混合(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1801，50mg，0.16mmol，如实施例？？？中所述制备)、3，5-二氟苯磺酰氯(610，103mg，0.49mmol)、吡啶(0.5mL，6.1820mol)和四氢呋喃(3.0mL)。该反应在CEM微波中300瓦特、130℃下加热10分钟。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层被收集，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。化合物(P-1841)采用柱层析(硅石，己烷∶乙酸乙酯70∶30)进行分离，得到36mg(46％)化合物。MS＝482.0。
采用方案67步骤6的方法，任选地用(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2021(按照方案67步骤1-5制备，在步骤3中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94取代5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶80)取代(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1801，和/或用合适的磺酰氯取代3，5-二氟苯磺酰氯610，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-异丙基-苯磺酰胺(P-1839)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0913)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-硝基-苯磺酰胺(P-1937)、
N-{4-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(P-1938)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(P-0958)、
5-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯(P-1941)、
5-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(P-1942)、
5-唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1943)、
5-异
Figure BSA00000659213401812
唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1948)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1951)、
2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1952)、
2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1953)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺(P-1954)、
2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1955)、
2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1956)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0931)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺(P-1961)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺(P-1962)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-
Figure BSA00000659213401814
唑-5-基-苯磺酰胺(P-1963)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1131)、
2-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-1965)、
3-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-1966)、
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-异丙基-苯磺酰胺(P-1968)、
苯并噻唑-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1969)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(P-2011)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0885)、
噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1267)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺(P-1842)、
N-{4-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯基}乙酰胺(P-1905)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(P-0983)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1599)、
5-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯(P-1907)、
5-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(P-1908)、
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1911)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-1912)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-二氟甲氧基-苯磺酰胺(P-1916)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1918)、
2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1919)、
2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1920)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺(P-1921)、
2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1922)、
2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1923)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺(P-1926)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺(P-1927)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺(P-1928)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺(P-1929)、
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺(P-1931)和
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺(P-1932)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏4)的吖吲哚(栏2)和磺酰氯(栏3)。栏1提供了化合物的编号，其中观测质量示于栏5中。
Figure BSA00000659213401841
Figure BSA00000659213401851
Figure BSA00000659213401871
Figure BSA00000659213401881
实施例40：4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸二丁酰胺P-1636的合成
如方案68所示，化合物P-1636从1H-吲哚-4-羧酸611在两步中合成。
方案68
步骤1-1-二丁基氨基甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸(612)的制备：
在-78℃下，向四氢呋喃(3mL)中的1H-吲哚-4-羧酸(611，251mg，1.56mmol)加入己烷(1.28mL，1.39mmol)中的2.5M正丁基锂。30分钟后，加入二丁基氨基甲酰氯(657mg，3.43mmol)并搅拌两小时。反应溶液用1M HCl(水溶液)猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，所述硅胶柱层析用己烷中10％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(612，88mg，18％)。MS(ESI)[M-H+]-＝315.1。
步骤2-4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸二丁酰胺(P-1636)的制备：
向二氯甲烷(2mL)中的1-二丁基氨基甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸(612，78mg，0.25mmol)中加入亚硫酰二氯(25μL，0.34mmol)并搅拌1小时，接着进行旋转式蒸发以除去溶剂，提供干的酰基氯，其被溶解在二氯甲烷中待用。同时，将二氯甲烷(8mL)中的5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89，55mg，0.28mmol，如实施例17中所述制备)与三氯化铝(215mg，1.6mmol)混合并被搅拌一小时，接着加入二氯甲烷(3mL)中的干燥酰基氯。反应在室温下搅拌过夜，然后用甲醇猝灭并且将所有挥发物去除。期望的化合物用硅胶柱层析进行分离，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中10％甲醇洗脱，得到固体(P-1636，11mg，9％)。MS(ESI)[M+H+]+＝494.3。
采用方案68的方法，在步骤1中用合适的试剂取代二丁基氨基甲酰氯，以及在步骤2中任选地用5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(参见实施例17)取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶89，制备另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
[1-(丁烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1661)、
4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸戊酰胺(P-1702)、
4-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸二丙酰胺(P-1722)和
4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吲哚-1-羧酸丁酰胺(P-1827)。
下表表明用于生产所述目标化合物(栏3)的用于代替二丁基氨基甲酰氯的试剂(栏2)和吖吲哚(栏3)。栏1提供了化合物的编号及栏5示出了观测质量。
Figure BSA00000659213401901
实施例41：3-(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1852、(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基)-甲酮P-1853和相关化合物的合成
如方案67所示，化合物P-1852和P-1853从2-氯-4-氟苯酚617和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94在四步中合成。
方案69
Figure BSA00000659213401911
步骤1-1-苄氧基-2-氯-4-氟-苯(618)的制备：
在氮气氛中室温下，15分钟内向2-氯-4-氟苯酚(617，7g，0.05mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(1.8g，95％干粉，0.071mol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中慢慢加入苄基溴(10g，0.060mol)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐酸(10％)、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中乙酸乙酯洗脱，得到化合物，其为白色固体(618，7.6g，60％)。
步骤2-3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯甲醛(619)的制备：
在氮气中-78℃下，15分钟内向1-苄氧基-2-氯-4-氟-苯(618，5.8g，0.024mol)的四氢呋喃(100mL)中慢慢加入2.50M的正丁基锂(2.7mL，己烷中2.50M，0.029mol)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(4.2mL，0.054mol)。使反应升至室温并继续在室温下过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐酸(10％)、水、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(619，2.1g，32％)。MS(ESI)[M+H+]+＝265.08。
步骤3-3-[(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1867)和(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1868)的制备：
甲醇(30mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，0.5g，4mmol)、3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯甲醛(619，1.3g，4.9mmol)和氢氧化钾(0.99g，18mmol)混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。收集有机层并用盐水洗涤。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到化合物P-1867，其为白色固体(1.3g，70％，MS(ESI)[M+H+]+＝397.16)和化合物P-1868，其为灰白色固体(0.2g，10％，MS(ESI)[M+H+]+＝383.14)。
步骤4a-3-(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1852)的制备：
在乙腈(10mL)中3-[(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1867，0.1g，0.2mmol)、三氟乙酸(0.6mL，8mmol)和三乙基硅烷(0.3mL，2mmol)的混合物被回流2小时。将该混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的甲醇进行洗脱，得到该化合物，其为灰白色固体(P-1852，62mg，70％)。MS(ESI)[M+H+]+＝367.16。
步骤4b-(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基)-甲酮(P-1853)的制备：
在0℃，向(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1868，65mg，0.17mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入戴斯-马丁periodinane(79mg，0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用硫代硫酸钠的饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的甲醇进行洗脱，得到该化合物，其为淡黄色固体(P-1853，32mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝381.13。
采用方案69的方法，任选地用2，6-二氟苯酚或2，6-二氯苯酚代替2-氯-4-氟苯酚617，任选地用合适取代的苄基溴代替苄基溴，并且任选地用合适取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94，制备另外的化合物。吖吲哚是购买的或如实施例9或16中所述制备的。按照这种方法制备了下列化合物：
3-[2，6-二氯-3-(4-氯-苄氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1768)、
[2，6-二氯-3-(4-氯-苄氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(P-1769)、
(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1802)、
3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1803)、
3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1804)、
3-(3-苄氧基-2，6-二氟-苄基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1824)、
(3-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1825)、
3-[(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1867)、
(3-苄氧基-2-氯-6-氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-1868)、
[2-氯-3-(3-氯-苄氧基)-6-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1869)、
[2-氯-3-(4-氯-苄氧基)-6-氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1874)、
3-[2，6-二氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1993)和
3-[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2，6-二氟-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1992)。
分别在步骤1、2和3中使用的酚、苄基溴和吖吲哚分别显示在下表的栏2、3和4中，以生产目标化合物(栏5)。栏1提供了化合物的编号及栏6给出了观测质量。
Figure BSA00000659213401931
Figure BSA00000659213401941
实施例42：(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1848和3-(3-苄氧基-2-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶P-1857的合成
如方案70所示，化合物P-1848和P-1857从化合物620和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94在五步中合成。
方案70
Figure BSA00000659213401951
步骤1-3-苄氧基-2-甲基-苯甲酸(621)的制备：
在30分钟内向3-羟基-2-甲基-苯甲酸(620，5.0g，0.033mol)的四氢呋喃(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中慢慢加入氢化钠(4.4g，矿物油中60％分散体，0.11mol)，并且将反应在氮气氛中0℃下搅拌。使反应混合物升至室温，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中慢慢加入苄基溴(9.0mL，0.076mol)，并且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用氯化铵和氢氧化铵(4∶1)溶液、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(621，5.8g，73％)。
步骤2-(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-甲醇(622)的制备：
在0℃，向3-苄氧基-2-甲基-苯甲酸(621，3.0g，0.012mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加入氢化铝锂(25mL，四氢呋喃中1M溶液，0.025mol)，保持5分钟。然后将反应混合物在氮气氛中室温下搅拌过夜。加入硫酸钠十水合物(20.0g，0.062mol)之后，反应混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集白色固体。固体化合物用己烷和二氯甲烷(9∶1)的混合物进一步洗涤并在高真空下干燥(622，2.8g，91％)。
步骤3-3-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(623)的制备：
在0℃，向(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-甲醇(622，627mg，2.75mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入戴斯-马丁periodinane(2.9g，6.87mmol)。反应混合物在0℃下搅拌50分钟。反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(623，0.55g，84％)。
步骤4-(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(624)和3-[(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(625)的制备：
甲醇(40mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，0.33g，2.8mmol)、3-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(623，0.55g，2.4mmol)和氢氧化钾(0.39g，6.1mmol)混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到化合物624，其为灰白色固体(330mg，39％，MS(ESI)[M+H+]+＝345.29)和化合物625，其为白色固体(24mg，3％，MS(ESI)[M+H+]+＝359.30)。
步骤5a-(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1848)的制备：
在0℃，向(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(624，0.12g，0.35mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入戴斯-马丁periodinane(0.37g，0.89mmol)。反应混合物在0℃下搅拌50分钟，然后用硫代硫酸的饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤，得到该化合物，其为黄色固体(P-1848，108mg，90％)。MS(ESI)[M+H+]+-＝343.22。
步骤5b 3-(3-苄氧基-2-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1857)的制备：
乙腈(10mL)中3-[(3-苄氧基-2-甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(625，24mg，0.067mmol)、三氟乙酸(1mL，13mmol)和三乙基硅烷(2mL，12.5mmol)的混合物被回流4小时。该混合物被浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤，得到该化合物，其为黄色固体(P-1857，17mg，75％)。MS(ESI)[M+H+]+＝329.24。
实施例43：[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1892和3-[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-1893的合成
如方案71所示，化合物P-1892和P-1893从化合物626、557和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94在五步中合成。
方案71
Figure BSA00000659213401971
步骤1-2，3-双-(4-氯-苄氧基)-苯甲醛(627)的制备：
在氮气氛、0℃下，向2，3-二羟基苯甲醛(626，2.0g，14.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(0.52g，13.0mmol)。使反应混合物升至室温，然后在室温下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入4-氯苄基溴(557，2.7g，13.0mmol)。反应混合物在氮气氛中室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)并且使其在室温下搅拌24小时。反应混合物被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层被收集，用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为灰白色固体(627，2.3mg，46％)。
步骤2-3-(4-氯-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(628)的制备：
在0℃，向无水醚(20mL)和苯(20mL)的混合物中的镁(0.098g，转动(turnings)，4.0mmol)中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)。当反应已经开始时，开始搅拌并且持续加入溴直到完成为止。去除冰浴并且加热反应混合物直到溶液几乎无色为止。冷却后，在室温下将反应混合物慢慢加入到2，3-双-(4-氯-苄氧基)-苯甲醛(627，0.78g，2.0mmol)的苯溶液中，同时剧烈搅拌。加入完成后，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流36小时。反应混合物冷却至室温后，通过过滤收集固体，并用苯洗涤，然后在盐酸(100mL，1.0M)中煮30分钟。冷却后，溶液用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，得到灰白色固体(628，0.32mg，60％)。MS(ESI)[M-H-]＝261.25。
步骤3-3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯甲醛(629)的制备：
在室温下向乙腈(8mL)中3-(4-氯-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(110mg，0.42mmol)、碳酸钾(150mg，1.1mmol)的混合物中加入碘乙烷(0.2mL，2.5mmol)。混合物在98℃下搅拌18小时。反应混合物被倒入饱和氯化铵的溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层被收集，用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，得到淡黄色固体(629，116mg，95％)。
步骤4-[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(630)和3-{[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-甲氧基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(631)的制备：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，26mg，0.22mmol)、3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯甲醛(629，54mg，0.19mmol)和氢氧化钾(30mg，0.46mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4天。反应混合物被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤，并在硫酸钠上过滤。去除溶剂后，残余物用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物630，其为灰白色固体(20mg，26％，MS(ESI)[M+H+]+＝409.32)和化合物631，其为灰白色固体(44mg，56％，MS(ESI)[M+H+]+＝423.33)。
步骤5a-[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1892)的制备：
在0℃，向[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(630，20mg，0.05mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入戴斯-马丁periodinane(52mg，0.12mmol)。反应混合物在0℃下搅拌50分钟。反应用硫代硫酸的饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤，得到该化合物，其为黄色固体(P-1892，15mg，75％)。MS(ESI)[M+H+]+＝407.38。
步骤5b-3-[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1893)的制备：
3-{[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-甲氧基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(631，44mg，0.1mmol)、三氟乙酸(1mL，13mmol)和三乙基硅烷(2mL，12.5mmol)在乙腈(10mL)中的混合物被回流4小时。该混合物被浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤，得到该化合物，其为黄色固体(P-1893，40mg，98％)。MS(ESI)[M+H+]+＝393.39。
采用方案71的方法，在步骤3中用碘甲烷取代碘乙烷以提供P-1891，或在步骤3中用2-碘-1，1，1-三氟乙烷取代碘乙烷以提供P-2076，或在步骤1中用4-氯-2-氟-苄基溴取代4-氯苄基溴557并且在步骤4中用5-甲氧基-7-吖吲哚取代7-吖吲哚94以提供P-2016，制备了[3-(4-氯-苄氧基)-2-甲氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1891)、[3-(4-氯-苄氧基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2076)和[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2016)
Figure BSA00000659213401991
MS(ESI)[M+H+]+＝393.4(P-1891)、461.08(P-2076)和455.2(P-2016)。
实施例44：丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺P-0956的合成
如方案72所示，化合物P-0956从5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶514和丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺73在三步中合成。
方案71
步骤1-丙烷-1-磺酸(3-{[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-羟基-甲基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(632)和丙烷-1-磺酸(3-{[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲氧基-甲基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(633)的制备：
向水浴中5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(514，64.9g，158mM，如实施例17中所述制备)和丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(73，90.4g，191mM，如实施例7中所述制备)的甲醇悬浮液中加入氢氧化钾(128.8g，1.28M)。反应在室温下搅拌72小时，然后用4N盐酸调整至pH 7。得到的混合物在真空下蒸发除去甲醇，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发得到粗制油。所述粗制油用3∶1MTBE/庚烷研制，得到632和633的1∶3固体混合物，其被直接用于下一步。
步骤2-丙烷-1-磺酸(3-{[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-羟基-甲基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(632)的制备：
向632和633(大约315mM)的乙酸溶液中加入48％氢溴酸(最终为8％)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下蒸发。粗制残余物用等体积的乙酸乙酯和水吸收，并用固体碳酸钾钠调整至pH 7。各层被分开并且水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发，得到632，为粘性油，其被直接用于下一步。
步骤3-丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0956)的制备：
向632(大约386mM)的1，4-二
Figure BSA00000659213402001
烷溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(83.8g，502mM)，接着加入水(最终4.8％)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后用一体积的饱和碳酸氢钠猝灭。混合物在真空下蒸发以除去1，4-二
Figure BSA00000659213402002
烷，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发，得到粗制固体，其在硅胶柱上被提纯，其中94∶5∶1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱液，得到P-0956(三步的产率大约为50％)，其为白色固体。
实施例45：3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶635的合成
如方案73所示，3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶635从3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶634在一步中合成。
方案73
Figure BSA00000659213402003
步骤1-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(635)的制备：
将3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶634(2.00g，8.20mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入氢化钠(矿物油中60％分散体，390mg，9.8mmol)。20分钟后，滴加三异丙基氯硅烷(1.74mL，8.20mmol)。1.5小时后，反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机部分在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过硅胶层析进行提纯得到化合物635，其为白色固体(3.224g，98.2％)，所述硅胶层析使用0-25％梯度的乙酸乙酯/己烷。1H-NMR与期望的化合物一致。
实施例46：1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶636的合成
如方案74所示，1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶636从3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶634在一步中合成。
方案74
Figure BSA00000659213402011
步骤1-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(636)的制备：
将3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶634(1.11g，4.6mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)中。加入氢化钠(矿物油中60％分散体，0.13g，5.5mmol)，接着加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.85g，5.5mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(636，100mg，15％)。
实施例47：[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶-3-基)-甲酮P-2024的合成
如方案75所示，[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2024从曲酸3和3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶2在六个步骤中合成。
方案75
Figure BSA00000659213402021
步骤1-5-(4-氯-苄氧基)-2-羟甲基-吡喃-4-酮(638)的制备：
在80mL密封管中将曲酸(637，5.00g，35.2mmol)和4-氯苄基溴(557，7.95g，38.7mmol)悬浮于甲醇(40mL)中。加入氢氧化钠水溶液(12M，2.93mL)。反应在80℃下加热过夜。将得到的悬浮液浓缩。加入水并且混合物被过滤并用水洗涤，得到棕色固体。用微量甲醇在滤饼上洗涤，除去棕色。分离出白色固体(638，7.58g，80％)。1H-NMR与期望的化合物一致。
步骤2-5-(4-氯-苄氧基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(639)的制备：
在80mL密封管中将5-(4-氯-苄氧基)-2-羟甲基-吡喃-4-酮(638，8.00g，3.00mmol)悬浮于氢氧化铵(200mL)中。反应在90℃下加热过夜。冷却后，用6N HCl将反应降至pH 10，以提供米色固体，其通过过滤被收集(639，7.8g，98％)。
步骤3-[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇(640)的制备：
将5-(4-氯-苄氧基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(639，1.06g，3.99mmol)溶解于甲醇(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(46mL)中。加入己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.00M，3.99mL)。反应在室温下搅拌过夜，然后加入另外的己烷中的的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.00M，3.99mL)。反应在室温下搅拌两天。将混合物吸附到硅石上并通过硅胶层析进行提纯，得到该化合物(640，798mg，72％)，所述硅胶层析采用甲醇∶二氯甲烷。MS(ESI)[M+H+]+＝280.4，282.4。
步骤4-5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(641)的制备：
将[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇(640，480mg，1.7mmol)溶解于二甲亚砜(26mL)，并将戴斯-马丁periodinane(909mg，2.1mmol)加入。使反应在室温下搅拌2小时。在高真空下将反应浓缩，然后将其倒入NaHCO3和Na2S2O3的溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机部分用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液吸附到硅石上并通过硅胶层析进行提纯，得到该期望化合物，其为白色粉末(641，343mg，72％)，所述硅胶层析采用乙酸乙酯∶己烷。
步骤5-[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(642)的制备：
将3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(635，180mg，0.450mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，并且在氮气氛下将反应冷却至-20℃。将四氢呋喃中的异丙基氯化镁(2.00M，0.243mL)加入。使反应搅拌1小时，在此期间温度升至0℃。将反应冷却至-20℃，并加入四氢呋喃(0.75mL)中的5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(641，80.0mg，0.288mmol)。使反应升至室温并搅拌过夜。反应用甲醇猝灭并被吸附到硅石上，然后通过硅胶层析进行提纯，得到期望产物(642，94mg，59％)，所述硅胶层析采用甲醇∶二氯甲烷。1H-NMR与期望的化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝552.4，554.4，555.4。
步骤6-[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2024)的制备：
将[5-(4-氯-苄氧基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(642，60.0mg，O.11mmol)溶解于四氢呋喃(2.00mL)中。向反应中加入戴斯-马丁periodinane(55.3mg，0.13mmol)并且使其在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取。有机部分用无水硫酸钠干燥，过滤，并且滤液被吸附到硅石上并通过硅胶层析进行提纯，得到期望化合物(P-2024，10.7mg，25％)，所述硅胶层析采用甲醇∶二氯甲烷。1H-NMR与期望的化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝394.1，396.1。
实施例48：3-[1-(4-氯-苄氧基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2000的合成
如方案76所示，3-4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2000从香草醛105、4-氯苯甲基甲醇(4-chlorophenylmethylcarbinol)643和1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶636在三步中合成。
方案76
步骤1-4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛(644)的制备：
在氮气氛中，在0℃下，将4-氯苯甲基甲醇(643，0.668mL，6.57mol)溶解于四氢呋喃(60.0mL)中。向反应中加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(105，1.00g，6.57mmol)和三苯膦(2.07g，7.89mol)，接着在10分钟内加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.55mL，7.89mol)。反应搅拌2小时。混合物被吸收到硅石上并通过硅胶层析进行提纯，得到期望化合物(644，1.14g，60％)，所述硅胶层析采用乙酸乙酯∶己烷。1H-NMR与期望的化合物一致。
步骤2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基-甲醇(645)的制备：
在氮气氛中-20℃下将1-(叔丁基-二甲基-硅烷)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(636，647.0mL，1.81mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL)中。向反应中加入四氢呋喃中的异丙基氯化镁(2.0M，0.98mL)。反应在其温度升至0℃期间搅拌1小时。将反应冷却至-20℃并加入四氢呋喃(3.00mL)中的4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛(644，420mg，1.4mmol)。反应在其温度升至10℃期间搅拌2小时。反应用甲醇猝灭并被吸附到硅石上，然后通过硅胶层析进行提纯，得到期望化合物(645，463mg，61％)，所述硅胶层析采用乙酸乙酯∶己烷。1H-NMR与期望的化合物一致。
步骤3-3-[1-(4-氯-苄氧基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2000)的制备：
将[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基-甲醇(645，0.200g，0.382mmol)溶解于乙腈(5.00mL)中。将三氟乙酸(0.138mL)加入并且使反应搅拌五分钟。将三乙基硅烷(0.285mL)加入并且反应在80℃下加热2小时。反应被浓缩，然后再溶于乙酸乙酯中并被吸附到硅石上并通过硅胶层析进行提纯，得到期望化合物(P-2000，57mg，38％)，所述硅胶层析采用乙酸乙酯∶己烷。1H-NMR与期望的化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝393.3，395.3。
实施例49：5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶648的合成
如方案77所示，5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶648是4-溴苯酚646在两步中合成。
方案77
Figure BSA00000659213402051
步骤1-1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(647)的制备：
在氮气氛中向4-溴苯酚(646，5.0g，28.9mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(4.40g，31.8mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5.00g，36.0mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中调浆并过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并过滤。硅胶柱层析(己烷中0-10％乙酸乙酯)得到期望化合物，其为无色油(647，3.2g，48％)。
步骤2-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(648)的制备：
向5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，4.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(647，1.50g，6.49mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.25g，0.21mmol)。反应混合物与碳酸钾溶液(10mL，1.0M)一起被搅拌并升温回流过夜。两相反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释。有机层被分离，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并通过硅胶柱层析(己烷中50-100％乙酸乙酯)进行提纯，得到期望混合物，其为无色固体(648，782mg，67％)。MS(ESI)[M+H+]+＝267.4。
实施例50：3-[2-氟-5-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2040及相关化合物的合成
如方案78所示，化合物P-2040是5-氟-2-甲氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚649和吡啶-4-基-甲醇650一步合成。
方案78
Figure BSA00000659213402061
步骤1-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2040)的制备：
在4mL管瓶中使5-氟-2-甲氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚(649，10mg，0.024mmol，如实施例57中所述制备)与吡啶-4-基-甲醇(650，3.2mg，0.029mmol)结合并在干的四氢呋喃(200μL)中溶解。将三苯膦(7.7mg)加入并摇动溶液直至均匀。混合物在液氮浴中0℃下被冷却并将偶氮二羧酸二异丙酯(50μl THF中20mg/50μl)。使反应混合物升至室温。2小时后，在减压气氛下去除溶剂。将粗制物质溶解于二甲基亚砜(300μl)并加入氟化钾(10mg，0.18mmol)。缓慢加热混合物并使其在室温下反应过夜。将管瓶离心并且将此DMSO溶液通过反相HPLC进行提纯，其采用YMC-Pack ODS-A C-18柱(500mm×10mm ID)并且在8分钟内，6mL/分钟的流速下用含有0，1％TFA的水和含有0.1％TFA的15％-80％乙腈梯度进行洗脱，提供该化合物(P-2040，4.4mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝364.3。
采用方案78的方法，用合适的醇取代吡啶-4-基-甲醇650，制备了另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
3-[2-氟-5-甲氧基4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2037)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2038)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2039)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2041)、
3-[2-氟-4-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2042)、
3-[4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-1973)、
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2043)、
3-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2044)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2045)、
1-{2-[5-氟-2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮(P-2046)、
3-[2-氟-4-(2-氟-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2047)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2048)、
3-[2-氟-5-甲氧基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2049)、
3-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2050)、
3-[2-氟-4-(4-咪唑-1-基-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2051)、
3-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2052)、
3-{2-氟-4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]-5-甲氧基-苄基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2053)、
3-[4-(3-环戊基-丙氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2054)、
3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2055)和
3-[4-(2-环戊基-乙氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2056)。
下表表明用于提供该化合物(栏4)的在方案78中所用的醇(栏2)。栏1提供了该化合物的编号及栏4提供了测得的质量。
Figure BSA00000659213402081
Figure BSA00000659213402091
实施例51：[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2058和相关化合物的合成
如方案79所示，化合物P-2058从(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮651和吡啶-3-基-甲醇652一步合成。
方案79
Figure BSA00000659213402111
步骤1-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2058)的制备：
在4mL管瓶中，使(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(651，10mg，0.037mmol，如实施例23中所述制备)与吡啶-3-基-甲醇(652，4.9mg，0.044mmol)混合。这些固体在干的四氢呋喃(200μL)中溶解并将三苯膦(11.5mg，0.044mmol)加入。一旦溶液是均匀的，混合物在液氮浴中被冷却到0℃以下并加入偶氮二羧酸二异丙酯溶液(50μl，20mg/50μl THF)。使反应混合物升至室温并使反应持续2小时。在减压气氛下去除溶剂。将得到的残余物用200μl二甲基亚砜稀释并且该混合物通过反相HPLC进行提纯，其采用YMC-Pack ODS-A C-18柱(500mm×10mm ID)并且在8分钟内，6mL/分钟的流速下用含有0.1％TFA的水和含有0.1％TFA的15％-80％乙腈梯度进行洗脱，提供P-2058(5.9mg，44％)。MS(ESI)[M+H+]+＝365.9。
采用方案79的方法，用合适的醇取代吡啶-3-基-甲醇652，制备了另外的化合物。按照这种方法制备了下列化合物：
[2，6-二氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2033)、
[2，6-二氟-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2034)、
{2，6-二氟-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000659213402112
二唑-3-基)-苄氧基]-苯基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2035)、
[3-(6-二乙氨基-吡啶-3-基甲氧基)-2，6-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2036)、
[3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-2，6-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2057)、
[2，6-二氟-3-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2059)、
[2，6-二氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2060)、
[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2，6-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2061)、
[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2，6-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2062)、
[3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2，6-二氟-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2063)和
[2，6-二氟-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2064)。
下表表明用于提供该化合物(栏3)的所用的醇(栏2)。栏1提供了该化合物的编号及栏4提供了测得的质量。
Figure BSA00000659213402121
Figure BSA00000659213402131
实施例52：[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2086和[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2085的合成
如方案81所示，化合物P-2086和P-2085从化合物659和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶94在三步中合成。
方案81
Figure BSA00000659213402141
步骤1-3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(660)的制备：
在0℃下向3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(659，140mg，0.5mmol，按照实施例43方案71步骤1和2制备，在步骤1中使用4-氯-2-氟-苄基溴取代4-氯-苄基溴)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入2-氟-乙醇(64mg，1.0mmol)、三苯膦(180mg，0.7mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(120mg，0.6mol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。反应在0℃下搅拌10分钟，然后在40℃下搅拌3天。将反应混合物溶解在水和乙酸乙酯中。有机层被收集，用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(660，88mg，54％)。MS(ESI)[M-H+]+＝327.12。
步骤2-[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(661)和3-{[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲氧基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(662)的制备：
3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(660，88mg，0.27mmol)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94，38mg，0.32mmol)和氢氧化钾(45mg，0.81mol)的甲醇(5mL)溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层被收集，用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到化合物661，其为白色固体(67mg，56％)，MS(ESI)[M+H+]+＝445.13和化合物662，其为白色固体(36mg，29％)，MS(ESI)[M+H+]+＝459.15。
步骤3a-[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2086)的制备：
在0℃下向[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(661，60mg，0.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(69mg，0.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应用硫代硫酸钠的饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-2086，15mg，20％)。MS(ESI)[M+H+]+＝441.06。
步骤3b-3-[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2085)的制备：
3-{[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲氧基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(662，36mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(0.5mL，3mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2mmol)的乙腈(20mL)溶液在80℃下搅拌2小时。混合物被浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为黄色固体(P-2085，24mg，71％)。MS(ESI)[M+H+]+＝429.15。
采用方案81的方法，在步骤1中用2，2-二氟-乙醇取代2-氟-乙醇并用3-(4-氯-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(实施例43的628)取代3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛，制备了[3-(4-氯-苄氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2075
Figure BSA00000659213402151
MS(ESI)[M+H+]+＝443.1。
实施例53：[3-(2-氯-4-甲磺酰基-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2094的合成
如方案82所示，化合物P-2094从化合物635和663在四步中合成。
方案82
Figure BSA00000659213402161
步骤1-(3-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲醇(664)的制备：
在氮气中-20℃下，向3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(635，1.306g，3.26mmol)的四氢呋喃(42mL)溶液中加入异丙基氯化镁(1.70mL，四氢呋喃中2.0M溶液，3.40mmol)。反应混合物-20℃下搅拌1.5小时。使其升至5℃，然后在5℃下保持1小时。然后将反应混合物冷却至-20℃。向此溶液中慢慢加入2-乙氧基-3-苄氧基苯甲醛(663，0.698g，2.72mmol，按照实施例43方案71的步骤1-3的方法制备，在步骤1中使用苄基溴代替4-氯-苄基溴)的四氢呋喃溶液(42mL)。反应混合物在-20℃搅拌2.5小时，并允许升温至5℃，2.5小时。反应混合物被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为淡黄色固体(664，200mg，13.9％)。
步骤2-(2-乙氧基-3-羟基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲酮(665)的制备：
向在甲醇(20mL)和四氢呋喃(50mL)混合物中的(3-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲醇(664，195mg，0.37mmol)的溶液中加入碳上的钯(50mg，10％wt，0.2mmol)。混合物在氢化下搅拌17小时。去除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(665，63mg，95％)。MS(ESI)[M+H+]+＝439.37。
步骤3-[3-(2-氯-4-甲磺酰基-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲酮(666)的制备：
在氮气氛中室温下向(2-乙氧基-3-羟基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲酮(665，40mg，0.064mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化钠(3.32mg，0.083mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟，然后向反应混合物中加入1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯(21.72mg，0.077mmol)。它在室温下搅拌过夜。然后混合物被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层被收集，用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，得到粗制化合物，其为淡黄色油(666，84mg)。
步骤4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲酮(P-2094)的制备：
向(2-乙氧基3-羟基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-甲酮(666，84mg，0.054mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钾(6N溶液)直到溶液的pH变成10以上。然后向反应混合物中加入氟化钾(30mg，0.5mmol)并且混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层被收集，用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。去除溶剂后，残余物通过制备的HPLC进行提纯，得到白色固体(P-2094，5mg，19％)。MS(ESI)[M+H+]+＝485.17。
实施例54：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-酰胺P-1403的合成
如方案83所示，化合物P-1403从3-氟-5-硝基苯甲酸667在七步中合成。
方案83
步骤1-3-氟-5-氨基苯甲酸(668)的制备：
向Parr压力反应器中加入3-氟-5-硝基苯甲酸(667，5.0g，0.027mol)、甲醇(50.0mL)、碳上20％Pd(OH)2(300mg)。反应在氢气氛中50psi下摇动过夜。反应通过C盐过滤并被浓缩干燥，提供白色固体(668，4.0g，95.0％)。
步骤2-2-氟-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(669)的制备：
在氮气氛中向二氯甲烷(204mL)中的3-氟-5-氨基苯甲酸(668，3.00g，0.0180mol)中加入吡啶(41mL，0.50mol)和丙烷-1-磺酰氯(2.23mL，0.0198mol)。反应在室温下搅拌5天。反应被倒入水中，用1N HCl调整pH至1，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中5％甲醇洗脱，得到白色固体(669，2.0g，42％)。MS(ESI)[M-H+]-＝260.1。
步骤3-2-氟-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(670)的制备：
向2-氟-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(669，2.0g，0.0076mol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入硫酸(0.9mL，0.017mol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被浓缩并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(670，1.27g，62％)。MS(ESI)[M-H+]-＝274.1。
步骤4-丙烷-1-磺酸(4-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(671)的制备：
在氮气氛下向2-氟-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(670，1.20g，0.00436mol)的四氢呋喃(100.0mL)溶液中加入四羟基铝锂(四氢呋喃中1.00M，10.0mL)。反应在室温下搅拌过夜。向反应中加入Na2SO4·10H2O(5g)，然后在室温下搅拌1小时。反应被过滤，浓缩并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(671，0.90g，83％)。MS(ESI)[M-H+]-＝246.1。
步骤5-丙烷-1-磺酸(4-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(672)的制备：
向在冰/水中冷却的丙烷-1-磺酸(4-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(671，0.483g，0.00195mol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(1.00g，0.00236mol)。反应在室温下搅拌10分钟。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(672，360mg，75％)。MS(ESI)[M-H+]-＝244.1。
步骤6-丙烷-1-磺酸3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-4-氟-苯基-酰胺(673)的制备：
在氮气氛中向5-溴-7-吖吲哚(67，170.0mg，0.86mmol)的甲醇(7.0mL)溶液中加入丙烷-1-磺酸(4-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(672，220.0mg，0.90mol)和氢氧化钾(0.50g，0.0089mol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被倒入水中，用1N HCl调整pH＝5，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中10％甲醇洗脱，得到该化合物(673，55.0mg，14.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442.1，444.1。
步骤7-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-苯基]-酰胺(P-1403)的制备：
向丙烷-1-磺酸3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-4-氟-苯基-酰胺(673，55.0mg，0.12mol)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(70.0mg，0.17mol)。反应在室温下搅拌5分钟。反应用硅胶进行浓缩并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中25％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体(P-1403，26.2mg，47％)。MS(ESI)[M+H+]+＝437.9，439.9。
实施例55：2-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇P-1395和相关化合物的合成
如方案42所示，化合物P-1395从4-氯-2-氟-5-苯酚521四步合成。
方案42
Figure BSA00000659213402191
步骤1-4-氯-2-氟-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯(552)的制备：
向4-氯-2-氟-5-苯酚(521，5.0g，0.034mol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入氟化钾(2.2g，0.038mol)。将溶剂去除。向N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中加入得到的盐，接着加入1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(8.60g，40.9mmol)。反应在50℃下搅拌过夜。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到无色油(522，2.0g，26％)。
步骤2-6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(523)的制备：
向在干冰/丙酮浴中冷却并处在氮气氛中的4-氯-2-氟-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯(522，0.80g，3.5mmol)的THF(20mL)溶液中慢慢加入正丁基锂(己烷中1.60M，2.30mL)。一小时后，向反应中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.298mL，3.85mmol)。30分钟后，使反应升至室温并搅拌10分钟。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(523，450mg，50％)。
步骤3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲醇(524)的制备：
在氮气氛中向5-溴-7-吖吲哚(67，291mg，1.48mmol)的甲醇(22mL)溶液中加入6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(523，400.0g，1.6mmol)和氢氧化钾(1.49g，26.6mmol)。反应在室温下搅拌48小时。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中25％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(524，300mg，42％)。MS(ESI)[M+H+]+＝453.1，455.]。
步骤4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲醇(P-1393)的制备：
向四氢呋喃(6.0mL)中的(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲醇(524，140.0mg，0.31mmol)中加入戴斯-马丁试剂(157mg，0.37mmol)。反应在室温下搅拌10分钟。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(P-1393，100mg，72％)。MS(ESI)[M-H+]-＝448.9，450.9。
步骤5-[6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-1395)的制备：
向乙腈(4.0mL)中的(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-氯-2-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲醇(P-1393，53.0mg，0.12mmol)中加入四(三苯膦)钯(0)(5.0mg，0.0043mmol)、3-吡啶硼酸(15.1mg，0.12mmol)和1M碳酸钾溶液(1.5mL)。反应在160℃下微波处理(300瓦)7分钟。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中60％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物(P-1395，3.8mg，53％)。MS(ESI)[M+H+]+＝450.2。
采用方案42的方法，在步骤1中用2，4-二氟-苯酚取代4-氯-2-氟-苯酚521并用1-溴-2-甲氧基-乙烷取代1，1，1-三氟-2-碘-乙烷，制备了[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-1456
Figure BSA00000659213402211
MS(ESI)[M+H+]+＝410.2。
采用方案42的方法，在步骤1中用2，4-二氟-苯酚取代4-氯-2-氟-苯酚521并用1-溴-2-甲氧基-乙烷取代1，1，1-三氟-2-碘-乙烷，并且在步骤4中用[3-甲磺酰基]氨基苯基]-硼酸取代吡啶-3-硼酸，制备了N-(3-{3-[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-甲磺酰胺P-1472
MS(ESI)[M+H+]+＝502.2。
实施例56：2-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇P-1394的合成
如方案48所示，化合物P-1394从2，6-二氟-3-羟基-苯甲醛540在四步中合成。
方案48
Figure BSA00000659213402213
步骤1-2，6-二氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-苯甲醛(541)的制备：
在氮气氛下向N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的2，6-二氟-3-羟基-苯甲醛(540，0.150g，0.95mmol)中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(0.218g，1.04mmol)和碳酸钾(0.52g，3.8mmol)。反应在室温下搅拌72小时。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为无色油(541，180mg，66％)。
步骤2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，6-二氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-苯基-甲醇(542)的制备：
在氮气氛下向甲醇(9.0mL)中的5-溴-7-吖吲哚(67，118mg，0.000597mmol)中加入2，6-二氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-苯甲醛(541，180.0mg，0.63mmol)和氢氧化钾(601.9mg，10.7mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗制化合物，其被直接用于下一步。
步骤3-2-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯氧基]-乙醇(P-1392)的制备：
向乙腈(6.0mL)中的(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，6-二氟-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-苯基-甲醇(542，0.22g，0.46mmol)中加入三氟乙酸(0.14mL，18mmol)和三乙基硅烷(0.29mL，1.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中35％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1392，62mg，35％)。MS[M+H+]+＝383.1，385.1。
步骤4-2-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇(P-1394)的制备：
向乙腈(4.0mL)中的2-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，4-二氟-苯氧基]-乙醇(P-1392，35.0mg，0.091mmol)中加入3-吡啶硼酸(14.6mg，0.12mmol)、四(三苯膦)钯(0)(3.0mg，0.0026mmol)和1M碳酸钾溶液(1.5mL)。反应在160℃下微波处理(300瓦)7分钟。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中4％甲醇洗脱，得到该化合物，其为白色固体(P-1394，11.0mg，32％)。MS(ESI)[M+H+]+＝382.2。
实施例57：5-氟-2-甲氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚649的合成
如方案80所示，5-氟-2-甲氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚649从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛653和苄基溴在五步中合成。
方案80
Figure BSA00000659213402231
步骤1-4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(654)的制备：
将2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(653，1.62g，9.52mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中并将氢化钠(矿物油中60％分散体，530mg，13mmol)加入。20分钟后，向反应混合物中加入苄基溴(1.5mL，12mmol)。反应在氮气氛中室温下搅拌5.5小时。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中0-50％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体，1H-NMR显示与期望的结构一致(654，2.0g，81％)。
步骤2-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(655)的制备：
在氮气氛下-20℃下，将3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(635，620mg，1.5mmol，如实施例45中所述制备)溶解于四氢呋喃(15mL)中。向反应中加入异丙基氯化镁(四氢呋喃中2.0M，840μL)。反应在温度升至5℃期间被搅拌1.5小时。反应被冷却至-20℃。向反应中加入四氢呋喃(5.0mL)中的4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(654，250mg，0.9606mmol)。反应在温度升至5℃期间被搅拌2.5小时。反应被倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱层析进行提纯，所述硅胶柱层析用己烷中2-25％乙酸乙酯洗脱，得到该化合物，其为白色固体(655，501mg，63％)。MS(ESI)[M+H+]+＝535.4。
步骤3-3-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(656)的制备：
将(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(655，1.49g，2.79mmol)溶解于乙腈(50mL)中并将三氟乙酸(1.1mL)加入。反应被搅拌5分钟。向反应中加入三乙基硅烷(2.2mL)。反应在80℃下加热6小时。反应被浓缩并将粗制物质溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。得到的固体被用在下面的反应中，而没有进一步提纯(656，833mg，83％)。MS(ESI)[M+H+]+＝363.4。
步骤4-3-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苄基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(657)的制备：
将3-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(656，0.877g，2.42mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中。在室温下将氢化钠(矿物油中60％分散体，140mg，3.6mmol)加入。20分钟后，滴加入三异丙基氯硅烷(513μL，2.42mmol)。反应被搅拌4小时。反应被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被吸附到硅胶上，并通过硅胶层析进行提纯，其采用20-80％乙酸乙酯/己烷。得到的物质再次用5-30％梯度的乙酸乙酯/己烷提纯，提供期望的化合物(657，831mg，66％)。MS(ESI)[M+H+]+＝519.4。
步骤5-5-氟-2-甲氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯酚(649)的制备：
将3-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苄基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(657，0.831g，1.60mmol)溶解于甲醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中。将碳上10％钯(3.41g)加入。反应在50psi下被搅拌1小时。反应通过C盐过滤并用甲醇洗涤。使有机部分穿过C盐几次，直至得到澄清溶液。有机部分在减压下被浓缩，提供期望化合物，其为灰白色固体(649，587mg，86％)。MS(ESI)[M+H+]+＝429.5。
实施例58：另外的化合物
按照上述实施例的方法或本领域普通技术人员熟知的相似方法，合成了本发明所述的另外化合物，并且显示在下面的表1中。
表1.本发明所述的另外化合物
Figure BSA00000659213402251
Figure BSA00000659213402261
Figure BSA00000659213402271
Figure BSA00000659213402281
实施例59：激酶活性试验
采用AlphaScreen筛选激酶。该试验取决于肽底物的磷酸化作用。在本试验中，识别磷酸化底物的抗体与受体珠结合。肽底物结合到生物素上，生物素与含有链霉抗生物素的供体珠结合。因此，磷酸化的底物被抗体和链霉抗生物素结合，这就使得供体和受体珠在激酶不受抑制时紧密接近。当它们紧密接近时供体产生纯态氧，这导致受体发射。相反，当激酶被抑制时，供体和受体珠不结合并且受体的发射也降低。荧光信号与化合物浓度之比被用来测定IC50值。
基因工程
对于B-Raf V600E和Kit，要求制备这种激酶。采用常规的聚合酶链式反应(PCR)，将编码挑选激酶的质粒工程化。一一显示了本试验中所用的相关DNA序列和编码的蛋白序列(参见下面)。从各种人组织克隆的互补DNA购买于Invitrogen，并且这些互补DNA被用作PCR反应中的底物。设计了特定委托合成的寡核苷酸引物(Invitrogen，参见下面)，以引发PCR产物并且也提供连接质粒的合适限制性酶切位点。另外的寡聚核苷酸对(参见下面)被用来向编码序列中引入突变以改变BRAF中用于酶活化的序列。在KIT情况下，通过基因合成方法制备了编码此酶的整个序列，其采用覆盖整个编码序列的常规合成寡聚核苷酸(Invitrogen)。
用于连接激酶-编码插入片段的质粒是用于用大肠杆菌(E.coli)表达的pET(Novagen)或者用于用昆虫细胞培养液的杆状病毒侵染表达的pFastBac(Invitrogen)的衍生物。在每一种情况下，激酶被工程化以包括组氨酸标签，其用于利用金属亲和层析进行的提纯。
激酶编码质粒被工程化为双顺反子mRNA，以共同表达第二蛋白，所述第二蛋白在宿主细胞内表达期间修饰激酶蛋白。对于Kit，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP)被共同表达，用于磷酸酪氨酸的脱磷酸化。对于BRAF，蛋白伴侣CDC37被共同表达以使BRAF的蛋白折叠更有效。
采用pGEX载体(Amersham)——其被改性以包括编码C-端生物素化标签的序列，编码磷酸化底物蛋白MEK1——其为BRAF的底物——的质粒，作为N-端GST融合和C-端生物素化融合被表达。
蛋白质在大肠杆菌中的表达和提纯
对于蛋白质表达，将含有KIT的质粒转化进大肠杆菌菌株BL21(DE3)Condonplus RILP(Invitrogen)，并选择在含有合适抗生素的LB琼脂平板上生长的转化体。将单个菌落于37℃在200ml TB(Terrific肉汤)培养基中生长过夜。在16个2.8L瓶中的1L新鲜TB培养基接种10ml的过夜培养物，并在连续振荡下37℃生长。一旦培养物达到600nm下的吸光度1.0，加入IPTG，使培养物在12-30℃的温度范围下再生长12至18小时。离心收获细胞，-80℃下冷冻沉淀物，直至准备裂解。
对于蛋白质纯化，将冷冻的大肠杆菌细胞沉淀物重悬浮于裂解缓冲液中，应用标准机械方法裂解。通过聚组氨酸标签、应用固定化金属亲和纯化IMAC，纯化蛋白质。应用3步纯化方法纯化激酶，其中利用IMAC、分子大小排阻层析和离子交换层析。如果需要，用(Thrombin)(Calbiochem)去除聚组氨酸标签。对于B-Raf，在纯化和浓缩期间，为了使可溶蛋白稳定，该纯化方法在整个纯化中需要5mM MgCl2。
杆状病毒表达载体系统，病毒生产
在无抗生素、无血清的Grace完全培养基(Invitrogen)中，采用含有BRAF和Cellfectin(Invitrogen)转染试剂的Bacmid，进行单层草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda，Sf9)细胞的转染。五小时温育后，去除转染培养基，向该单层中加入含有10％FBS和抗生素的Grace培养基。72至96小时温育后，收获含有该病毒的细胞上清液。然后借助杆状病毒滴定度试剂盒(BD)测定病毒原液的滴定度。此病毒原液然后用低感染复数(MOI为0.1)培养物扩大并在转染后48小时收获。然后测定扩大了的病毒原液的滴定度，用于重组蛋白生产。
蛋白生产
通过改变MOI(1-10)和收获时间(48-72小时)，使蛋白表达水平最优化。使Sf9细胞适应SF-900II无血清培养基并在旋转瓶中的悬浮液中生长。然后此细胞悬浮液用于接种25L生产规模的Wave生物反应器。转染后48-72小时收获细胞，并于-80℃储存，直至准备裂解。与大肠杆菌中表达相似，进行蛋白纯化。
激酶试验
使用溶解于DMSO的化合物，浓度为20mM，进行AlphaScreen试验。因此采用1∶3系列稀释，在每个样品井中，将该化合物稀释至期望的终浓度，总共8个浓度点。制板，使得在1×激酶缓冲液、5％DMSO和10μM ATP中每个激酶反应为20μL。可选地，Kit和Fms用100μM ATP进行试验。室温下激酶反应温育1小时后，加入终止缓冲液中5μl的供体珠，将样品混合并在室温下温育20分钟，之后加入终止缓冲液中的5μl受体珠。样品在室温下温育60分钟，并在AlphaQuest读数器上读取每孔的信号。磷酸化的底物导致该抗体的结合以及供体和受体珠的缔合，从而信号与激酶活性相关联。所述信号比化合物浓度被用于确定IC50。每个激酶20μl反应所用的条件描述如下。
对于Raf激酶，B-Raf和c-Raf-1购买于Upstate Biotechnology，并且采用如上所述在Sf9细胞中表达的P4254制备了B-Raf V600E。对于每一种，最终的试验条件是：0.1ng激酶，在1×激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、50mMNaCl、2mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM DTT、0.01％Tween-20)中的100nM生物素-MEK1底物(如上所述制备)，接着是Streptavidin包被的供体珠(10μg/ml，Perkin Elmer Life Science)和包被的蛋白A，其与终止缓冲液(1×激酶缓冲液中50mM EDTA)中抗感光MEK1/2抗体受体珠(10μg/ml，CellSignal)结合。
对于Jnk激酶，Jnk1和Jnk3购买于Upstate Biotechnology，及Jnk2来自Roche Protein Expression Group(Indianapolis，IN)。最终的试验条件是：0.1ng激酶(Jnk1和Jnk3)或0.05ng激酶(Jnk2)，在1×激酶缓冲液(20mM HEPESpH 7.0、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01％Tween-20)中的30nM生物素-ATF2(Upstate Biotechnology)，接着是Streptavidin包被的供体珠(10μg/ml，PerkinElmer Life Science)和包被的蛋白A，其与终止缓冲液(1×激酶缓冲液中50mMEDTA)中抗感光ATF2抗体受体珠(10μg/ml，CellSignal)结合。
Fms购买于Upstate Biotechnology。最终的试验条件是：0.5ng激酶，在1×激酶缓冲液(8mM MOPS pH 7.4、2mM MgCl2、8mM MnCl2、2mM DTT、0.01％Tween-20)中的30nM生物素-(E4Y)10(Upstate Biotechnology)，接着是Streptavidin包被的供体珠(20μg/ml，Perkin Elmer Life Science)和终止缓冲液(8mM MOPS pH 7.4、100mM DTT、3％BSA)中PY20抗体包被的受体珠(20μg/ml，CellSignal)。对于在100μM ATP下的试验，1×缓冲液是8mMMOPS pH 7.0、2mM MgCl2、8mM MnCl2、2mM DTT、50mM NaCl、0.01％BSA和0.01％Tween-20，并且终止缓冲液是8mM MOPS、pH 7.0、100mMEDTA、0.01％BSA。
Kit购买于Cell Signaling Technology或采用如上所述大肠杆菌中表达的质粒P1332制备。最终的试验条件是：0.1ng激酶，在1×激酶缓冲液(50mMHEPES pH 7.2、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.2％BSA、0.01％NP-40)中的100nM生物素-(E4Y)3(Open Source Biotech，Inc.)，接着是Streptavidin包被的供体珠(1μg/ml，Perkin Elmer Life Science)和终止缓冲液(1x激酶缓冲液中50mM EDTA)中PY20抗体包被的受体珠(1μg/ml，Perkin Elmer LifeScience)。对于在100μM ATP下的试验，使用的是1ng激酶并且1×缓冲液是8mM MOPS pH 7.0、2mM MgCl2、1mM DTT、0.01％BSA和0.01％Tween-20，底物是30nM生物素-(E4Y)10(Upstate Biotechnology)。珠子在8mM MOPS、pH 7.0、100mM EDTA、0.3％BSA的终止缓冲液中为10ug/ml。
IC50在10μM以下的所筛选的化合物显示在下面的表2a(B-Raf)、2b(B-Raf V600E)、2c(c-Raf-1)、2d(Fms)、2e(Jnk1)、2f(Jnk2)、2g(Jnk3)和2h(Kit)中。
表2a.对激酶B-Raf的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402321
表2b.对激酶B-RafV600E的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402322
Figure BSA00000659213402331
表2c.对激酶c-Raf-1的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402332
表2d.对激酶Fms的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402333
表2e.对激酶Jnk1的活性为IC50≤10μM的化合物。
表2f.对激酶Jnk2的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402343
表2g.对激酶Jnk3的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402344
表2h.对激酶Kit的活性为IC50≤10μM的化合物。
Figure BSA00000659213402345
Figure BSA00000659213402351
质粒序列和PCR引物信息
B-Raf 600E
PCR引物
Figure BSA00000659213402352
P4254.pFastBacBD-CDC37 BRAF D437-K722-X，V600E
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P  K  -                                (SEQ ID NO：__)
Kit
PCR引物
Figure BSA00000659213402371
Figure BSA00000659213402381
P1332.N6 BI PTP KIT M552-K948-X COD
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MEK1底物
PCR引物
Figure BSA00000659213402391
P1277.pGEX-BIO MEK1 K97A
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V  D  L  N  D  I  F  E  A  Q  K  I  E  W  H  R  -
(核酸SEQ ID NO：__)
(多肽SEQ ID NO：_)
本发明所提出的某些方法的另外实施例可以在下列申请中找到：在2004年6月17日提交的美国临时申请60/580,898；在2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,076；在2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,058；在2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,063；在2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,051；在2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,042；在2005年6月22日提交的美国临时申请60/692,750；和在2005年6月22日提交的美国临时申请60/692,960；其中每一篇在此被引入其全部，包括所有的说明书、图和表，作为参考，并用于所有目的。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献指出了本发明所属领域的技术人员的水平，并且以整体并入本文作为参考，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地以整体并入本文作为参考。
本领域的技术人员应当很容易意识到本发明很适合于获得所提到的结果和优势，以及其中所固有的结果和优势。此处所述的方法、变化和组合作为优选实施方案目前的代表，是示范性的，不意图于成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会实施其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围所限定。
对于本领域的技术人员来说，应当很容易意识到在不背离本发明范围和精神的情况下，可对此处公开的本发明做出各种替代和修改。例如，可以对Ret和Ret替代蛋白的结晶或供结晶条件做出改变和/或可以使用各种激酶结构域序列。因此，这样的另外的实施方式也在本发明和权利要求书的范围之内。
本文中适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consistingestentially of)”和“由……组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语取代。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和可选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的。
此外，当本发明的特征和方面根据马库什组或其它选择组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的单独成员或亚组成员进行描述。
同时，如果没有相反指明，对实施方案给出各个数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方案。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
因此，其它实施方案包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.具有式VIIa的结构的化合物：
Figure FSA00000659213300011
式VIIa
其中：
R84选自氢、低碳烷氧基、-OH和-Cl；
R92、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；
R99选自任选取代的C2-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR79R80；和
R79和R80独立地为氢或任选取代的低碳烷基，或R79和R80与它们所连接的氮结合形成任选取代的5-7元单环的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R92是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R94和R95是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R96选自氢、氟和氯。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R96是氢。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R96是氟。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中R96是氯。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R99是选取代的C2-6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R99是正丙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R99是任选取代的芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R99是任选取代的杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R99是-NR79R80。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R79和R80独立地为氢或者任选取代的低碳烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R79和R80与它们所连接的氮结合形成任选取代的5-7元单环的杂环烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R92和R96是氟，R94和R95是氢，以及R99是正丙基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R84是氢。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R84是-OH。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R84是-Cl。
19.制备式(a)的化合物的方法：
Figure FSA00000659213300021
所述方法包括：
a)在足够形成式
Figure FSA00000659213300022
的中间体化合物的条件下，使式
Figure FSA00000659213300023
的化合物与式
Figure FSA00000659213300024
的化合物反应，其中R是H或者CH3；和
b)在足够形成式(a)的所述化合物的条件下转化式
Figure FSA00000659213300025
的所述中间体化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在碱的存在下进行所述反应。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
22.根据权利要求19所述的方法，其中在氧化剂的存在下进行所述转化。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述氧化剂是2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。
24.制备具有式
Figure FSA00000659213300031
的化合物的方法：
所述方法包括：
在有机溶剂中，以及钯催化剂和碱的存在下，使式
Figure FSA00000659213300032
的化合物与式
Figure FSA00000659213300033
的化合物反应，给出式(a)的所述化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述有机溶剂是乙腈，所述钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，以及所述碱是碳酸钾水溶液，并且在大约160℃的温度下进行所述反应。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110291089A (zh) * 2017-01-17 2019-09-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂

Families Citing this family (414)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2007135398A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
ES2374581T3 (es) * 2006-07-06 2012-02-20 Abbott Healthcare Products B.V. Derivados de azaindol con una combinación de agonismo parcial del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibición de la reabsorción de dopamina.
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) * 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
JP5406039B2 (ja) 2006-12-21 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
US20100190777A1 (en) * 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010001636A (es) * 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
CA2696473A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of lck sh2 domain binding
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
DE102007045956A1 (de) 2007-09-26 2009-04-09 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045919B4 (de) 2007-09-26 2018-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
CA2703125C (en) 2007-10-25 2012-08-28 David J. Guerin Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer
ES2394759T3 (es) 2008-01-08 2013-02-05 Array Biopharma, Inc. Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa
US8426396B2 (en) * 2008-01-08 2013-04-23 Shriners Hospitals For Children Treatment for achondroplasia
CN101965347B (zh) 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
US20110282056A1 (en) * 2008-01-22 2011-11-17 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
EP2247595B1 (en) * 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110065577A1 (en) * 2008-05-21 2011-03-17 Basf Se Substituted pyridin-4-yl-methyl sulfonamides as fungicides
CN102046623A (zh) * 2008-05-28 2011-05-04 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的吡啶-4-基甲基磺酰胺
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
AR072008A1 (es) * 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2307025B1 (en) 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
US8877772B2 (en) * 2008-11-25 2014-11-04 University Of Rochester Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors
US8318446B2 (en) * 2008-12-05 2012-11-27 California Institute Of Technology DNA-damage-induced proteolysis
HUE046023T2 (hu) * 2009-02-10 2020-01-28 Monsanto Technology Llc Készítmények és eljárások nematódák irtására
TW201036973A (en) * 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
ES2604667T3 (es) 2009-06-17 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la replicación de virus de influenza
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8329724B2 (en) * 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
CA2772071A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
US20120157453A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20120157451A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772575A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772316A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2010310468A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Mannkind Corporation Cancer immunotherapy and method of treatment
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
DE102009058280A1 (de) * 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
RU2012131373A (ru) * 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013516479A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 ジョゼフ・ピー・エリコ 標的薬物を開発する方法および組成物
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
SG183263A1 (en) * 2010-02-11 2012-09-27 Univ Vanderbilt Pyrazolopyridine, pyrazolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP2550361B1 (en) 2010-03-25 2017-02-08 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
JP5911470B2 (ja) * 2010-04-16 2016-04-27 エーシー・イミューン・エス・アー アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患を治療するための新規化合物
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011147764A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 N.V. Organon Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
AU2011264074B2 (en) 2010-06-09 2015-01-22 Bayer Cropscience Nv Methods and means to modify a plant genome at a nucleotide sequence commonly used in plant genome engineering
US8779150B2 (en) 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
KR101236731B1 (ko) 2010-11-02 2013-02-25 한국과학기술원 아자인돌 화합물, 이를 포함하는 ｐｉ３ｋ 저해제용 약학 조성물 및 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환 치료용 약학 조성물
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9296811B2 (en) 2010-12-02 2016-03-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds HMW-MAA
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CA2822057A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP2661434A4 (en) 2011-01-06 2014-07-09 Beta Pharma Canada Inc NEW URGES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
PT2672967T (pt) * 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
TWI558702B (zh) * 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
EP2686008A1 (en) * 2011-03-15 2014-01-22 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions and methods for inhibiting tumor development caused by chemotherapy induced senescence
SG194045A1 (en) * 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9222137B2 (en) * 2011-05-10 2015-12-29 Trovagene, Inc. Method for monitoring minimal residual hairy cell leukemia
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2714688B1 (en) 2011-05-26 2016-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2717694A4 (en) 2011-06-10 2014-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd NEW COMPOUNDS
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013040515A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
US9174984B2 (en) * 2011-10-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
EP2830608B8 (en) 2012-03-28 2020-01-15 UCB Biopharma SRL Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
SG11201406818VA (en) * 2012-04-23 2014-11-27 Genentech Inc Intermediates and processes for preparing compounds
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10077474B2 (en) * 2012-05-29 2018-09-18 Abbott Molecular, Inc. Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits
MX2014014531A (es) 2012-05-31 2015-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminoquinazolina y piridopirimidina.
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20190040370A (ko) 2012-06-04 2019-04-17 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
JP2015522037A (ja) 2012-07-03 2015-08-03 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブコリン塩の固体形態
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20150183781A1 (en) * 2012-08-07 2015-07-02 Um Pharmauji Sdn. Bhd. 5-(1H-Pyrazol-4-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine Derivatives as Kinase Inhibitors
EP2884979B1 (en) 2012-08-17 2019-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
TWI601725B (zh) * 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
CN103626765B (zh) * 2012-08-27 2016-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103613591B (zh) * 2012-09-29 2016-04-13 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
CN105101999B (zh) * 2012-10-08 2018-07-17 归属疗法有限公司 用在病毒性疾病的治疗中的mek抑制剂
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
WO2014130856A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
MX2015011713A (es) * 2013-03-05 2016-05-09 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento de cancer.
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JP2016512518A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
AU2014230098A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a PI3kbeta inhibitor and a RAF inhibitor, to overcome cancer cells resistance
US9206188B2 (en) * 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
CA2917742C (en) * 2013-07-12 2020-04-14 Piramal Enterprises Limited A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EA201690618A1 (ru) 2013-09-30 2016-09-30 Фармасайкликс Элэлси Ингибиторы тирозинкиназы брутона
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
MX2016006200A (es) 2013-11-13 2016-08-08 Vertex Pharma Metodos para preparar inhibidores de la replicacion de virus de influenza.
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20160110357A (ko) * 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
WO2015075749A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Laurus Labs Private Limited Novel processes for the preparation of vemurafenib
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
US10668055B2 (en) * 2013-12-20 2020-06-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of ERK and RAF inhibitors
CN104739823A (zh) * 2013-12-28 2015-07-01 复旦大学附属华山医院 淫羊藿素在制备维罗非尼增敏剂中的用途
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JP2017514866A (ja) * 2014-05-06 2017-06-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｂｒａｆ阻害剤を使用する創傷治癒
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2015181628A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2015191996A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2017523206A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
US10611765B2 (en) 2014-11-06 2020-04-07 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as Mps1/TTK kinase inhibitors
EP3223817A4 (en) 2014-11-29 2018-05-30 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
MX2017014550A (es) 2015-05-14 2018-02-26 Wistar Inst Inhibidores del antigeno nuclear epstein-barr 1 (ebna1) y metodos que los utilizan.
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
RU2715897C2 (ru) * 2015-06-09 2020-03-04 Эббви Инк. Модуляторы ядерных рецепторов
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
SG10201912699RA (en) * 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10729669B2 (en) 2015-07-28 2020-08-04 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017066193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2016355320B2 (en) 2015-11-19 2023-12-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6827048B2 (ja) 2015-12-08 2021-02-10 バイオマトリカ，インク． 赤血球沈降速度の低下
AU2016370395A1 (en) 2015-12-14 2018-06-28 Red.Com, Llc Modular digital camera and cellular phone
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CA3015768A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
KR20230047210A (ko) * 2016-06-13 2023-04-06 케모센트릭스, 인크. 췌장 암을 치료하는 방법
AU2017281940B2 (en) 2016-06-24 2024-07-11 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods of treating melanoma
ES2802476T3 (es) 2016-07-01 2021-01-19 Fermion Oy Nuevos procesos para la preparación de Vemurafenib
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3512852B1 (en) * 2016-09-16 2024-06-26 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Traf 6 inhibitors
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3308773A1 (en) 2016-10-11 2018-04-18 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives
CA3040348A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3242005A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
BR112018076326B1 (pt) 2016-12-15 2023-03-07 Société des Produits Nestlé S.A. Composição alimentícia para animais de estimação, seu uso, e métodos não terapêutico para modular pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase ou gamaglutamiltransferase em um animal de estimação e para medir uma alteração na quantidade de pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, ou gamaglutamiltransferase
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3601326A4 (en) * 2017-03-20 2020-12-16 The Broad Institute, Inc. COMPOUNDS AND METHODS OF REGULATING INSULIN SECRETION
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018183762A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating cancer
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
EP3615083A4 (en) * 2017-04-28 2021-05-19 Zamboni Chem Solutions Inc. RAF DEGRADATION CONJUGATES
WO2018210661A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Basf Se Heteroaryl compounds as agrochemical fungicides
CA3063535A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Fused heteroaromatic-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018213810A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020008248A2 (pt) 2017-10-26 2020-10-20 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
EP3732285A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2019158579A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
CA3095934A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
EP3560516A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-30 Bergen Teknologioverforing AS Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor or an erk inhibitor and methods and use thereof
EP3793546A4 (en) 2018-05-17 2021-12-08 The Wistar Institute CRYSTALLINE FORMS OF EBNA1-INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB201808321D0 (en) * 2018-05-21 2018-07-11 Univ College Dublin Nat Univ Ireland Dublin Compositions and uses thereof
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN116875518A (zh) * 2018-07-06 2023-10-13 科罗拉多州立大学董事会法人团体 用于构建和检测生物活性剂的基因编码系统
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US20210253571A1 (en) * 2018-07-19 2021-08-19 Medshine Discovery Inc. Azaindole derivative and use thereof as fgfr and c-met inhibitor
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020070390A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Jyväskylän Yliopisto Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP2022504905A (ja) 2018-10-16 2022-01-13 ノバルティス アーゲー 標的化療法に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての単独の又は免疫マーカーと組み合わせた腫瘍突然変異負荷
WO2020102686A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 California Institute Of Technology Erk inhibitors and uses thereof
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
US20220096454A1 (en) * 2018-12-03 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid derivatives
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
BR112021014466A2 (pt) * 2019-02-11 2021-09-21 Merck Patent Gmbh Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020243519A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AU2020283597A1 (en) * 2019-05-31 2021-11-25 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted pyrrolo (2, 3-b) pyridine and pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
JP2022544074A (ja) 2019-07-29 2022-10-17 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220347182A1 (en) * 2019-10-02 2022-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the treatment of osteoarthritis
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
CN111004210A (zh) * 2019-10-23 2020-04-14 中山大学 化合物单晶及其制备方法
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
CA3164361A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
BR112022012758A2 (pt) * 2020-01-17 2022-09-06 Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found Composto, isômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de preparação e uso do dito composto, composição farmacêutica e alimento funcional saudável
AU2021213317A1 (en) 2020-01-28 2022-06-30 Centre National De La Recherche Scientifique Antisense oligonucleotide targeting LINC00518 for treating melanoma
IL296921A (en) * 2020-04-15 2022-12-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for making receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
KR20210135092A (ko) * 2020-05-04 2021-11-12 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11529335B2 (en) 2020-07-31 2022-12-20 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN116234550A (zh) * 2020-09-23 2023-06-06 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
CN114478528A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
MX2023005761A (es) * 2020-11-17 2023-05-29 Fochon Biosciences Ltd Pirrolo [2,3-b] piridina sustituida y derivados de pirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteinas quinasas.
CN116490504A (zh) * 2020-12-07 2023-07-25 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并吡啶类化合物及其应用
EP4255420A1 (en) * 2020-12-07 2023-10-11 Lieber Institute, Inc. Compounds for inhibiting inositol hexakisphosphate kinase (ip6k) and methods of use thereof
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115073469B (zh) * 2021-03-15 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023059786A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ulk1 and methods of use
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023174300A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 劲方医药科技(上海)有限公司 Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
WO2023178240A2 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 The Children's Medical Center Corporation Pyk2 inhibition modulates immune cell function
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma
CN115141197B (zh) * 2022-07-27 2024-03-26 安徽医科大学 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024111671A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 ゼノリス プライベート リミテッド 核酸アプタマー

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067237A (en) * 1959-04-14 1962-12-04 Sterling Drug Inc Lower-alkyl mono-or bis-(alkanesulfonamido) benzoate esters
US3124610A (en) * 1964-03-10 Preparation of intermediates
WO2003101959A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Glaxo Group Limited Pyrrole compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2004016610A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolopyridines

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
GB1198301A (en) * 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
AU7915675A (en) * 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) * 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
DE3486287T2 (de) * 1983-11-14 1994-06-01 Dowelanco Zwischenprodukte zur Herstellung von 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-sulfonamiden.
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5549614A (en) * 1993-03-18 1996-08-27 Tunis; Scott W. Apparatus for folding flexible intraocular lenses
JP3394777B2 (ja) 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
ATE264318T1 (de) * 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
ATE319986T1 (de) 1997-09-11 2006-03-15 Bioventures Inc Verfahren zur herstellung von arrays hoher dichte
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
BR0009083B1 (pt) * 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
JP2001278886A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
ATE350660T1 (de) 2001-02-21 2007-01-15 Eisai Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angionegesis-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) * 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
AU2003297048A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1592690A1 (en) 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124610A (en) * 1964-03-10 Preparation of intermediates
US3067237A (en) * 1959-04-14 1962-12-04 Sterling Drug Inc Lower-alkyl mono-or bis-(alkanesulfonamido) benzoate esters
WO2003101959A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Glaxo Group Limited Pyrrole compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2004016610A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolopyridines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110291089A (zh) * 2017-01-17 2019-09-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂
CN110291089B (zh) * 2017-01-17 2022-05-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20150290205A1 (en) 2015-10-15
EP2395004A2 (en) 2011-12-14
ES2565992T3 (es) 2016-04-08
CY2012021I1 (el) 2015-08-05
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US7863288B2 (en) 2011-01-04
US20120053177A1 (en) 2012-03-01
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HUS1200009I1 (hu) 2018-09-28
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US20130303534A1 (en) 2013-11-14
TW200804370A (en) 2008-01-16
US20100249118A1 (en) 2010-09-30
US8470818B2 (en) 2013-06-25
IL188248A (en) 2012-04-30
BRPI0611863B1 (pt) 2021-11-23
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ATE518860T1 (de) 2011-08-15
JP2008546797A (ja) 2008-12-25
ECSP088121A (es) 2008-02-20
RU2008100933A (ru) 2009-07-27
PL2395004T3 (pl) 2016-08-31
US20130261117A1 (en) 2013-10-03
DE122012000043I1 (de) 2012-09-13
ZA200711152B (en) 2012-06-27
EP1893612A1 (en) 2008-03-05
CY1111996T1 (el) 2015-08-05
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US20100256365A1 (en) 2010-10-07
RU2012150759A (ru) 2014-06-10
PE20070100A1 (es) 2007-03-10
AR054624A1 (es) 2007-07-04
PL1893612T3 (pl) 2012-01-31
WO2007002325A1 (en) 2007-01-04
KR101125919B1 (ko) 2012-06-12
BRPI0611863A2 (pt) 2008-12-02
US20120022098A1 (en) 2012-01-26
JP5007304B2 (ja) 2012-08-22
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CR20130216A (es) 2013-07-02
SI1893612T1 (sl) 2012-03-30
CR9677A (es) 2008-03-26
CN102206216A (zh) 2011-10-05
NZ565255A (en) 2010-04-30
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CY2012021I2 (el) 2015-08-05
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SI2395004T1 (sl) 2016-05-31
US8415469B2 (en) 2013-04-09
EP1893612B1 (en) 2011-08-03
TW201345906A (zh) 2013-11-16
CN102206216B (zh) 2014-11-12
NO20076659L (no) 2008-03-18
RU2629999C2 (ru) 2017-09-05
RU2565071C2 (ru) 2015-10-20
TW201514140A (zh) 2015-04-16
LU92035I9 (zh) 2019-01-04
AR078519A2 (es) 2011-11-16
AU2006261993B2 (en) 2011-11-17
AU2006261993A1 (en) 2007-01-04
CA2613015A1 (en) 2007-01-04
UA95244C2 (ru) 2011-07-25
TWI522337B (zh) 2016-02-21
CN102603581B (zh) 2015-06-24
KR20080030619A (ko) 2008-04-04
TWI432193B (zh) 2014-04-01
MY153898A (en) 2015-04-15
US20180111929A1 (en) 2018-04-26
DK1893612T3 (da) 2011-11-21

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