JP5406039B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な5−シアノ−4−(ピロロ[2,3b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年12月21日出願の米国特許出願番号60/876,307;2007年4月6日出願の米国特許出願番号60/922,291;2007年7月3日出願の米国特許出願番号60/947,707;および、2007年11月19日出願の米国特許出願番号60/989,014に優先権の利益を主張する。
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の1つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
本発明の化合物は、PLKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり、いくつかの態様において、PLK1タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、本明細書中に定義される。
本発明の化合物
本発明は、式I:
[式中、
R1は、−H、ハロゲン、所望により1−3個のR3で置換されていてよいC1−6脂肪族、所望により1−3個のR3で置換されていてよい−O(C1−6脂肪族)、または−N(H)Rであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、または所望により−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1−3個の基を含んでいてよい4−12員のヘテロ環式環(ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、オキソ、−CF3、W、−CN、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、−SO2−W、SWまたは−OWから選択され;
2個のQは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環から選択され;C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキルまたはNR18R19で置換されていてよいか;または
1個のWは、それが結合する窒素原子およびRの炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成するか;または
2個のWは、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素またはC1−3アルキルであるか;または
R18およびR19は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
2個のWは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく;
R3は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R4は、それぞれ独立して、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R5は、それぞれ独立して、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族、または所望により1−4個のR7で置換されていてよい4ないし8員の単環式環もしくは6ないし10員の二環式環であるか、または
R4およびR5は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい単環式または二環式環を形成していてよく;
R6は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールであり(ここで、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。);
Lは、C0−3アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、ハロゲン、−CN、−OR9、−SR9、−N(R9)2、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−N(R17)−、−O−、または−S−から選択される1−3個の基を含む4ないし8員のヘテロ環式環(ここで、アルキル、シクロアルキル、4−8員のヘテロ環式単環式もしくは二環式環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)であるか、または
同一原子または隣接原子上の2個のR7は、結合して、炭素環式環または−N(R17)−、−O−、または−S−から選択される1−3個の基を含む4ないし8員のヘテロ環式環を形成し(ここで炭素環式環および4ないし8員のヘテロ環式環はそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。);
R8は、それぞれ独立して、−R、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9は、それぞれ独立して、−H、−N(R16)2、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4−8員環を形成し(ここで、4ないし8員環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。);
2個のR16基は、それらが結合するN原子と一体となって、NR17、OまたはSから選択される1または2個の基を含む4ないし8員環を形成し;
R17は、それぞれ独立して、水素、Q1またはC1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族(ここで、C1−4脂肪族またはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Q1は、C1−6アルキル、ベンジル、−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−N(H)−W、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、または−SO2−Wであり;
R10は、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R11は、−C(R12R13)C(=O)NR14R15であり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であるか;または
R12およびR13は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよいか;または
R10およびR12は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよく;そして
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6アルキル、炭素環式、またはヘテロ環式であるか;または
R14およびR15は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
〔式中、Xは、それぞれ独立して、CR8またはNであり、Kは、−OR6、−SR6または−N(R9)2である。〕
で示される化合物を提供する。
R7は、−Rまたは−N(R9)2でパラ位にて置換されたフェニルであり;
Rは、−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1−3個の基を所望により含んでいてよい4ないし8員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は、所望により1−3個のQで置換されていてよく;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、−CF3、W、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−O−Wから選択され;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキルまたはシクロアルキルから選択され;
R9は、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよいか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、
−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4ないし8員環(ここで、該4ないし8員環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)を形成する。
Rは、所望により2個の窒素原子を含んでいてよく、かつ所望により1−3個のQで置換されていてよい5ないし7員のヘテロ環式環であり;
R9は、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−C3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、窒素原子をさらに含み、所望により1−3個のWで置換されていてよい6ないし7員環を形成する。
である;R7は、−OR9でパラ位にて置換されたフェニルである;R9は、−H、C3−6ヘテロシクロアルキル環、またはC1−3アルキル(ここで、C3−6ヘテロシクロアルキル環およびC1−3アルキルはそれぞれ、所望により、1−3個のQで置換されていてよい。)である;R9は、所望により1−3個のQで置換されていてよいピロリジニルまたはピペリジニルである;R9は、
である;R9は、
である。
である;R7は、所望により1−3個のR8で置換されていてよいピリジニルである;R7は、所望により1−3個のR8で置換されていてよい3−ピリジニルである;R7は、所望によりR8で6位にて置換されていてよい3−ピリジニルである;R8は、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲンまたは−CNである;R9は、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または、2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1または2個の基をさらに含んでいてよい4ないし8員のヘテロシクロアルキル環(ここで、該4ないし8員のヘテロシクロアルキル環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)を形成する;R17は、それぞれ独立して、水素またはC1−4脂肪族(ここで、C1−4脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)である;Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−CF3、−NH2、−N(H)−Wまたは−N(W)2から選択される;Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環(C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。)であるか;または、1個のW基は、それが結合する窒素原子およびRの炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成するか;または、2個のW基は、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、4ないし8員のヘテロ環式環を形成する。
である;1個のR8は、それぞれ所望により1−3個のQで置換されていてよい、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、または4ないし8員のヘテロ環式環である;R8は、所望により1−3個のQで置換されていてよい4ないし8員のヘテロ環式環である;1個のR8は、所望により1−3個のQで置換されていてよい5ないし6員のヘテロ環式環である;1個のR8は、所望により1−3個のQで置換されていてよいピペラジン環である;1個のR8は、Qである;Qは、−NHW、−NW2、−NH−SO2W、−NH−COW、−CO−NHW、−CO−NW2、−SO2NHW、−SO2−NW2、−SW、−OW、または−Wである;Qは、−NHW、−NW2または−OWである;Wは、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環(C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。)である;Wは、C1−6アルキルまたはヘテロ環式環(C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環は、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。)である;1個のR8は、−R9、−OR9または−N(R9)2である;R9は、独立して、H、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または、2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1または2個の基をさらに含んでいてよい4ないし8員環(ここで、4ないし8員環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)を形成する。
である。
[式中、Aは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
Bは、−NR’R”であり;
R’は、HまたはC1−4アルキルであり;
R”は、−NH2または−NHCH3で置換されたC2−4脂肪族であるか;または
R”は、所望によりCH3でN上にて置換されていてよいN−ヘテロシクロ脂肪族であるか;または
R’およびR”は、それらが結合するNと一体となって、2個のN原子を含む5ないし7員のヘテロシクロ脂肪族環を形成する。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの態様において、R1は、トリフルオロメチルである。
いくつかの態様において、R’は、Hまたはメチルであり、R”は、2−アミノ−または2−メチルアミノ−エタンである。
他の態様において、Bは、所望によりメチルで4位にて置換されていてよいピペラジニルまたはジアゼパニルである。
ある態様において、R”は、−NH2または−NHCH3で置換されたC2−4脂肪族である。
ある態様において、R”は、−NH2または−NHCH3で置換されたシクロヘキシルである。
ある態様において、R”は、ピペラジンまたはピロリジンである。
(1)該付加的治療剤は、処置されるべき疾患に適当であり;そして
(2)該付加的治療剤は、単回投与量形態として該組成物と共に、または複数回投与量形態の一部として該組成物と別個に投与される。
[式中、可変基R1およびR2は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法も本発明の範囲内である。この方法は、適当な溶媒中、式8
〔式中、R’は、それぞれ独立してC1−3アルキルであるか、または2個のR’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により1ないし4個のメチル基で置換されていてよい5または6員環を形成する。〕
で示されるボロン酸エステル、式7
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させる工程を含む。適当なパラジウム触媒の例は、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)であり、適当な溶媒の例は、ジオキサンであり、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。この工程の実行のため、ピリミジンは、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリルであってよく、ボロン酸エステルは、5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンであってよい。
(a)式26
〔式中、R1は、上記の通りである。〕
で示される化合物を、エタノール水溶液中、塩素で酸化して、式27
で示される化合物を得る工程;
b)式27の化合物を、マイクロ波照射しながら、式R2H(ここで、R2は、HNR4R5、HOR6またはHSR6であり、R4、R5およびR6は、上記の通りである。)と反応させて、式28
で示される化合物を得る工程;
c)Tos保護基を除去し、式Iの化合物を得る工程
をさらに含み得る。
本明細書で用いる以下の定義が、他に特記しない限り用いられ得る。本発明の目的に関して、化学元素は、元素周期表、CAS version, Handbook of ChemistryおよびPhysics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999,および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.およびMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの全開示内容は引用により本明細書に包含される。
である。
のような環状ボロン酸エステルである。)のカップリング反応により、化合物Iが得られる。
は、4ないし8員の所望により置換されていてよい窒素含有ヘテロ環(ここで、PGは保護基である。)を示す。化合物27とアミン化合物31の反応、次いで脱保護により、化合物33を得る。化合物33のさらなる修飾を、例えばアシル化、アルキル化、および還元的アミノ化のような公知の反応により達成して、中間体化合物34を得ることができる。次いで、本発明の式Iaの化合物を、トシル基の除去により得る。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫学的に仲介される疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である化合物を提供する。本発明の別の局面は、タンパク質キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、故に、本明細書に記載の他の使用と共に、疾患、障害および状態の処置に有用である。本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物のいずれか、および所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。ある態様において、これらの組成物は、所望により、1個以上の付加的治療剤をさらに含んでいてよい。
質量スペクトルサンプルは、エレクトロスプレーイオン化法を用い、単一MSモードにて作動するMicroMass Quattro Micro質量分光計で分析され得る。サンプルはクロマトグラフィーを用い、この質量分光計に導入され得る。
工程1:3−ヨード−5−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン.
無水NMP(200mL)中、カリウムtert−ブトキシド(53.6g、479mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、80℃にて、NMP(100mL)中、5−トリフルオロメチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−アミン(62g、239mmol)の溶液を、100℃以下の内部温度を維持する速度で添加した。添加の完了後、反応は、LCMSにより完了したと見なされた。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴中で10℃まで冷却した飽和塩水(700mL)中に注意深く注いだ。形成した沈殿をこの温度で45分間静置し、ブフナー漏斗を通して濾過により単離した。集めた沈殿を酢酸エチル(1リットル)および水中で撹拌し、次いでセライトを通して濾過して、不溶性ポリマー材を除去し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮し、褐色固体を得て、それを温ヘプタン中で1時間撹拌して粉末化し、次いで冷却し、その後濾過して、5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを結晶性固体として得る(26.38g、59%収率)。
無水THF(200mL)中、水素化ナトリウム(6.2g、156mmol、60%分散)、塩化トシル(27g、141.8mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、THF(150mL)中、5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(26.38g、141.8mmol)の溶液を、40℃以下の反応の内部温度を維持する速度で滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、この時間後、LCMSによる分析が出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、ほとんどのTHFを除去し、DCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、予めDCMで湿らせたシリカプラグ(300mL)の上部にローディングするのに適当な容量まで濃縮し、そして該シリカを2.5L DCMで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を褐色がかった固体として得た(44.1g、92%収率)。
DCM(250mL)中、5−トリフルオロメチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(53.7g、158mmol)の撹拌溶液に、DCM(50mL)中、臭素(16mL、316mmol)の溶液を滴下した。有意な発熱は観察されなかった。室温で1時間後、反応混合物を濃縮し、撹拌を停止した。反応は、TLCにより完了したと見なされ、1.2リットルのDCMおよび50:50飽和重炭酸:飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、50:50水性混合物でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗黄色固体をジエチルエーテルで粉末化し、固体を単離し、乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た(59g、59%収率)。
3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、11.9mmol)、ビス−(ピナコラート)ジボロン酸(40g、95.5mmol)、酢酸カリウム(28.1g、266.7mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(800mL)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、その間、窒素ガスを、溶液を通して2時間パージした。この時間後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mol%)を一度に添加し、反応混合物を還流により1時間後に得た。4時間後、さらなるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mol%)を添加し、反応混合物を、窒素下で一晩、還流した。出発物質が残っていないことがTLCで確認されるまで加熱を継続した。反応混合物を冷却し、次いで、等量の石油エーテルで希釈した。固体の酢酸カリウムをセライトを通して濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を20%酢酸エチル+80%石油エーテル中に懸濁し、フロリジルプラグを通して濾過し、3容量の同溶媒、次いで1容量の30%酢酸エチル+70%石油エーテルで溶出した。混合物を濃縮し、ヘプタンで粉末化して、オフホワイト色の粉末を得た(35.72g、80%収率)。
5−トリフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(415mg、1.08mmol、1.0Eq.)および4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル(146mg、1.08mmol、1.0Eq.)の混合物を、トルエン(20mL)およびEtOH(5mL)中に懸濁し、2M K2CO3(1.62mL、3.24mmol、3.0Eq.)で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で20分間、超音波分解し、その後、Pd(PPh3)4(75mg、0.06mmol、0.1eq.)で処理した。さらに5分間超音波分解した後、反応物を、マイクロ波条件下で、130℃にて15分間、加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、80gカラム、0−100%EtOAc/石油エーテル)により精製した。生成物は、貯留チューブ中で沈殿して観察され、濾取した。さらなる生成物を画分の濃縮により得て、Et2Oで粉末化し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(195mg、40%)。
5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50g、107.2mmol)および4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル(39.8g、214.4mmol)を、ジオキサン(900mL)中に溶解した。炭酸カリウム(44.45g、321.6mmol)を添加し、次いで水(135mL)を添加した。混合物を3回の真空/窒素サイクルで脱気し、次いで、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Strem、5.0g、9.78mmol)を添加した。30分後、さらに50mLの水を添加した。次々と沈殿が形成した。混合物を濾過し、生成物を水で洗浄した。生成物を60℃にて18時間、真空オーブン中で乾燥させた。これにより、2−(メチルチオ)−4−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリルをオフホワイト色固体として得た(48.1g、91%)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 2.07 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.49 (2H, d), 8.12 (2H, d), 8.93 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.17 (1H, s); MS (ES+) 490, (ES−) 488.
MS (ES+) m/e = 395. 1H NMR (DMSO) 4.67 (2H, d), 4.74 (2H, d), 7.21−7.38 (10H, m), 8.68 (1H, s), 8.72−8.74 (5H, m), 8.86 (1H, t), 8.93 (1H, s), 9.03 (1H, t), 9.27 (1H, s), 12.77 (2H, vbrs). [1:1 回転異性体の混合物]
MS (ES+) 522.
MS (ES+) 598.
I−147のデータ(第一溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.54 (3H, m), 2.00 (3H, m), 2.32−2.37 (4H, m), 3.38 (4H, m), 5.19−5.26 (1H, m), 6.77−6.84 (1H, m), 7.56−7.62 (1H, m), 8.08−8.16 (1H, m), 8.70−8.77 (4H, m), 9.01−9.19 (1H, m), 12.98 (1H, m) 回転異性体の混合物; MS (ES+) 508, (ES−) 506.
I−129についてのデータ(第二溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.54 (3H, m), 2.18 (3H, m), 2.33−2.37 (4H, m), 3.38−3.43 (4H, m), 5.18−5.27 (1H, m), 6.77−6.84 (1H, m), 7.56−7.62 (1H, m), 8.08−8.16 (1H, m), 8.70−8.77 (4H, m), 9.04−9.18 (1H, m), 12.98 (1H, m) 回転異性体の混合物; MS (ES+) 508, (ES−) 506.
MS (ES+) 460, (ES−) 458.
MS(ES+)478.
MS(ES+)144.
MS (ES+) 585, (ES−) 583.
MS (ES+) 583, (ES−) 581.
MS (ES+) 584, (ES−) 582.
I−202についてのデータ(第一溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.19−1.27 (7H, m), 1.85−1.97 (2H, m), 2.06−2.10 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.16−3.22 (1H, m), 4.08−4.17 (2H, m), 5.47−5.55 (1H, m), 8.43−8.50 (1H, m), 8.65−8.80 (2H, m), 9.02−9.14 (1H, m), 10.07 (1H, br d); MS (ES+) 508, (ES−) 506.
I−203についてのデータ(第二溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.39−1.86 (11H, m), 2.97 & 3.00 (3H 回転異性体), 3.70−3.74 (1H, m), 4.27−4.32 (1H, s), 4.46−4.58 (1H, m), 5.49−5.64 (1H, m), 8.48−8.58 (1H, m), 8.71−8.88 (2H, m), 9.10−9.23 (1H, m), 9.56−10.10 (1H, m); MS (ES+) 508, (ES−) 506.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.21−4.08 (2H, m), 2.75−2.58 (3H, m), 1.78−1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.44−1.05 (5H, m), 1.04 (3H, d).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.44 (3H, s), 7.38 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.47 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.32 (1H, s); MS (ES+) 626.
MS (ES−) 668.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.19−1.28 (6H, m), 2.33 (3H, s), 4.17−4.27 (4H, m), 7.51 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.94 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.41 (1H, s), 9.48 (1H, s); MS (ES+) 596.
MS(ES−)668.
工程5:2−((R)−1−(ピペリジン−4−イル)エチルアミノ)−4−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート.
MS (ES+) 570, (ES−) 568.
MS(ES+)628、(ES−)626.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.05−1.2 (5H,m), 1.75−1.95 (5H,m), 2.85−2.95 (1H,m), 3.63−3.68 (2H,m), 3.97−4.03 (2H,m), 4.4−4.5 (1H,m), 8.23−8.28 (1H,m), 8.7−8.8 (3H,m), 9.1−9.2 (1H,m), 13.1−13.2 (1H,m); MS (ES+) 474, (ES−) 472.
シス異性体についてのデータ(白色固体として26mg):
Rf(30%EtOAc/石油)0.40;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.04 (3H, d), 1.19 (1H, m), 1.30−1.40 (6H, m), 1.37 (9H, s), 1.52−1.62 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.73 (1H, br s), 4.21 (1H, d), 6.59 (1H, d).
トランス異性体についてのデータ(無色油状物として36mg):
Rf (30% EtOAc/石油) 0.33;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.85−1.21 (5H, m), 1.03 (3H, d), 1.37 (9H, s), 1.60−1.67 (2H, m), 1.78−1.82 (2H, m), 3.20−3.30 (2H, m), 4.41 (1H, br s), 6.62 (1H, d).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.11 (3H, d), 1.38−1.52 (12H, m), 1.54−1.70 (4H, m), 2.06−2.20 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 4.39 (1H, d), 5.00 (1H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02−1.32 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.62−1.84 (4H, m), 1.87−1.95 (2H, m), 2.60 (1H, m), 3.53 (1H, m), 4.39 (1H, m).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.10 (3H, d), 1.12−1.38 (5H, m), 1.44 (3H, d), 1.46 (9H, s), 1.73−1.88 (2H, m), 1.97−2.08 (2H, m), 2.40 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.22 (1H, q), 4.37 (1H, m), 6.24 (1H, m).
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.80−1.10 (6H, m), 1.12−1.40 (6H, m), 1.50−1.82 (5H, m), 2.54 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.91 (1H, quint), 5.40 (1H, d), 7.35 (1H, d).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20−1.35 (8H, m), 1.44 (3H, d), 1.90−2.09 (4H, m), 2.34 (1H, d), 3.69−3.81 (1H, m), 4.18−4.28 (2H, m), 5.52 (0.33H, d), 5.58 (0.67H, d), 6.27 (1H, d), 8.50 (0.66H, s), 8.58 (0.33H, s), 8.72 (1H, s), 8.77 (0.33H, d), 8.86 (0.67H, d), 9.09 (0.33H, s), 9.23 (0.67H, s), 9.64 (1H, br s); MS (ES+) 502, (ES−) 500.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.20−1.70 (5H, m), 2.03−2.40 (9H, m), 3.74 (2H, t), 4.00 (2H, t), 5.03 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.54 (1H, s); MS (ES+) 279.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.27 (3H, d), 1.44−1.48 (2H, m), 2.08−2.60 (9H, m), 4.02 (1H, q), 4.12 (2H, br s), 4.97 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 8.46 (1H, d); MS (ES+) 236.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.40−1.49 (2H, m), 1.59 (3H, d), 2.05−2.21 (2H, m), 2.16 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.25−2.33 (2H, m), 2.50−2.55 (2H, m), 4.96 (1H, d), 5.31−5.41 (1H, m), 7.58−7.65 (1H, m), 7.78−7.87 (1H, m), 8.51 (0.5H, s), 8.57 (0.5H, s), 8.70−8.72 (3H, m), 8.52−8.56 (1H, m), 8.97 (0.5H, s), 9.20 (0.5H, s), 13.03 (1H, br s); MS (ES+) 523, (ES+) 521.
これらの化合物についての、LC/MS(観測値)および1H NMRデータを含む特性データを、以下の表II−Aにまとめる。
MS(ES+) : 322.28.
MS(ES−) : 320.39.
工程1:2−(5−シアノ−4−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド.
MS(ES+)m/e=398。1H NMR (DMSO) 7.48−7.50 (3H, m), 7.68−7.71 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.02 (1H, s), 13.25 (1H, brs).
表III−A
MS(ES+)m/e=382。1H NMR (DMSO) 7.4−7.45 (3H,m), 7.48−7.53 (2H,m), 8.3 (1H, s), 8.72 (1H,s), 8.9 (1H,s), 9.23 (1H,s)
MS(ES+)m/e=349。1H NMR (MEOH) 1.55 (6H,d), 5.55 (1H,m), 8.95 (1H,s), 8.9 (1H,s), 8.97 (1H,s), 9.32 (1H,s)
MS (ES+) m/e=370. 1H NMR (DMSO) 1.12 (6H, m), 4.13 (1H, m), 6.79 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.31 (1H), 8.19 (1H, m), 8.51 (2H, m), 8.63 (1H, m), 11.98(1H)
MS (ES+) m/e =427. 1H NMR (DMSO) 1.12 (6H, m), 2.80 (3H, m), 4.15 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.24 (3H, m), 7.53 (1H, m), 7.83 (2H, br s), 8.20 (1H, m), 8.52 (2H, m), 8.66 (1H, m), 12.00 (1H).
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 6.74 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.83 (2H, s), 7.95 (2H, d), 8.20 (1H, s); MS (ES+) 287.
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s); MS (ES+) 365.
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 1.32 (12H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.04 (2H, d), 8.22 (1H, s); MS (ES+) 413.
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 7.46 (2H, d), 8.07 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.15 (1H, s); MS (ES+) 436.
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.54 (3H, s), 7.48 (2H, d), 8.10 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.64 (1H, s); MS (ES+) 468 (スルホン), (ES+) 452 (スルホキシド).
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 0.92 (3H, d), 0.94 (3H, d), 1.98 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40および2.45 (3H, 2 s 回転異性体s), 3.50−3.64 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.68 (1H, dt), 7.45 (2H, d), 8.05 (2H, dd), 8.19 (1H, t), 8.33 (1H, dd), 8.54および8.80 (1H, 2 br s 回転異性体), 8.73および8.76 (1H, 2 s 回転異性体), 8.82および8.86 (1H, 2 s 回転異性体); MS (ES+) 491, (ES−) 489.
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 0.94 (6H, m), 2.01 (1H, m), 2.05 (3H, s), 3.59 (2H, m), 4.08 (1H, m), 4.68 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.61 (2H, m), 8.87 (1H, s), 12.42 (1H, s); MS (ES+) 337, (ES−) 335
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトPLKキナーゼの阻害剤として評価する。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は350μM[γ−33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および450μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]であった。アッセイは2nMのPLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(典型的に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度350μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSA、および2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は150μM[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:2]とした。アッセイは4nM PLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度150μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのPLK2阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:3]であった。アッセイは25nM PLK2の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度200μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK3阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)とした。アッセイは5nM PLK3(S38−A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度75μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK4阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKMDATFADQ)[配列番号:4]とした。アッセイは25nM PLK4の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度15μM)を加えることにより反応を開始させた。
本発明がその詳細な説明と関連して記載されるとき、上記の記載は、説明を意図し、本発明の範囲を制限せず、本発明は特許請求の範囲により定義されることが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (63)
- 式I:
[式中、
R1は、−H、ハロゲン、−CH 3 、または−CF 3 であり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、または所望により−N(R17)−、−O−および−S−から選択される1〜3個の基を含んでいてよい4〜12員のヘテロ環式環(ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、オキソ、−CF3、W、−CN、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、−C(O)−O−W、−SO2−W、および−OWから選択されるか;または
2個のQは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンから選択され;該C1−6アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンはそれぞれ、所望により1〜3個の−OR6、−CN、またはNR18R19で置換されていてよいか;または
2個のWは、結合して一体となり、所望によりC 1−3 アルキルまたはCF 3 で置換されていてよい4〜8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく;
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素またはC1−3アルキルであるか;または
R18およびR19は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4〜8員のヘテロ環式環を形成し;
R2は、−NR4R5 であり;
R4は、それぞれ、−Hであり;
R5は、それぞれ独立して、1〜4個のR7で置換されているC 1−4 アルキルであり;
R6は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリール(ここで、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1〜3個のR8で置換されていてよい。)であり;
Lは、C0−3アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはピリミジル(ここで、該フェニル、ピリジルまたはピリミジルはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1〜3個のR8で置換されていてよい。)であり;
R8は、それぞれ独立して、−R、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9は、それぞれ独立して、−H、−N(R16)2、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−および−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4〜8員環を形成し(ここで4〜8員環は、所望により、かつ独立して、1〜3個のWで置換されていてよい。);
R16は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、または
2個のR16基は、それらが結合するN原子と一体となって、NR17、OおよびSから選択される1または2個の基を含む4〜8員環を形成し;
R17は、それぞれ独立して、水素、Q1またはC1−4 アルキルもしくはシクロ脂肪族(ここで、C1−4 アルキルまたはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であり;
Q1は、C1−6アルキル、ベンジル、−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−N(H)−W、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、または−SO2−Wである;
ここで、各ヘテロアリールは、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールであり;
各ヘテロ環式環は、アゼチニル、1,4−ジアゼパニル、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾール−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンから選択される置換されていてもよいヘテロ環式環であり;
上記したヘテロシクロアルキルは、それぞれ、1以上の環員が酸素、硫黄、窒素およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式環系である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- R1が−Clである、請求項2記載の化合物。
- R1が−CF3である、請求項1記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項1記載の化合物。
- R 1 が−Hである、請求項1記載の化合物。
- R5が、窒素原子に結合した炭素原子にてR7で置換されたエチルである、請求項1記載の化合物。
- R7が、所望により1〜3個のR8で置換されていてよいフェニルである、請求項7記載の化合物。
- R7が、所望によりオルトまたはメタ位にてR8で置換されていてよいフェニルであって、さらにパラ位にてR8で置換されていてもよいフェニルである、請求項8記載の化合物。
- オルトまたはメタ位の任意の置換基R8が、存在するときハロである、請求項9記載の化合物。
- R7が、パラ位にて−Rまたは−N(R9)2で置換されたフェニルであり;
Rが、所望により−N(R17)−、−O−および−S−からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基を含んでいてよい4〜8員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環が、所望により1〜3個のQで置換されていてよく;
Qが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、−CF3、W、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、および−C(O)−O−Wから選択され;
Wが、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、およびシクロプロピルから選択され;
R9が、それぞれ独立して、−H、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−および−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4〜8員環を形成する(ここで、該4〜8員環が、所望により、かつ独立して、1〜3個のWで置換されていてよい。)、請求項9記載の化合物。 - R7が、所望によりオルト位にてフッ素で置換されていてよい、請求項11記載の化合物。
- Rが、所望により2個の窒素原子を含んでいてよく、所望により1〜3個のQで置換されていてよい5ないし7員のヘテロ環式環であり;
R9が、それぞれ独立して、−H、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、5〜6員のヘテロ環式環およびC1〜C3脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、1個のさらなる窒素原子を含み、所望により1〜3個のWで置換されていてよい6〜7員環を形成する、請求項11記載の化合物。 - Rが、所望により1〜3個のQで置換されていてよいピペラジンである、請求項13記載の化合物。
- R7が、パラ位にて−OR9で置換されたフェニルである、請求項9記載の化合物。
- R9が、−H、5〜6員のヘテロシクロアルキル環、またはC1−3アルキル(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル環およびC1−3アルキルはそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)である、請求項16記載の化合物。
- R9が、所望により1〜3個のQで置換されていてよいピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項17記載の化合物。
- R7が、所望により1〜3個のR8で置換されていてよいピリミジニルである、請求項7記載の化合物。
- R7が、所望により2位にてR8で置換されていてよい5−ピリミジルである、請求項7記載の化合物。
- R8が、−R9、−OR9、−SR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9が、それぞれ独立して、−H、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)である、請求項22記載の化合物。 - R7が、所望により1〜3個のR8で置換されていてよいピリジニルである、請求項7記載の化合物。
- R7が、所望により1〜3個のR8で置換されていてよい3−ピリジニルである、請求項25記載の化合物。
- R7が、所望により6位にてR8で置換されていてよい3−ピリジニルである、請求項25記載の化合物。
- R8が、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9が、それぞれ独立して、−H、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族がそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−および−S−から選択される1または2個の基をさらに含む4〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し(ここで、4〜8員のヘテロシクロアルキル環は、所望により、かつ独立して、1〜3個のWで置換されていてよい。);
R17が、それぞれ独立して、水素、またはC1−4 アルキル(ここで、C1−4 アルキルはそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−CF3、−NH2、−N(H)−W、および−N(W)2から選択され;
Wが、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンから選択される(ここで、C1−6アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンがそれぞれ、所望により1〜3個の−OR6、−CN、または−NR18R19で置換されていてよい。)、
請求項27記載の化合物。 - 1個のR8が、所望により1〜3個のQで置換されていてよい5〜6員のヘテロ環式環である、請求項7記載の化合物。
- 1個のR8が、所望により1〜3個のQで置換されていてよいピペラジン環である、請求項30記載の化合物。
- 1個のR8がQである、請求項7記載の化合物。
- Qが、−NHW、−NW2、−NH−SO2W、−NH−COW、−CO−NHW、−CO−NW2、−SO2NHW、−SO2−NW2、−SW、−OW、または−Wである、請求項32記載の化合物。
- Qが、−NHW、−NW2または−OWである、請求項33記載の化合物。
- Wが、C1−6アルキル、シクロプロピル、またはピロリジン(ここで、C1−6アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンがそれぞれ、所望により1〜3個の−OR6、−CN、または−NR18R19で置換されていてよい。)である、請求項34記載の化合物。
- Wが、C1−6アルキルまたはピロリジン(ここで、C1−6アルキル、またはピロリジンがそれぞれ、所望により1〜3個の−OR6、−CN、または−NR18R19で置換されていてよい。)である、請求項35記載の化合物。
- 1個のR8が、−R9、−OR9、または−N(R9)2である、請求項7記載の化合物。
- R9が、独立して、H、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族が、それぞれ所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−、および−S−から選択される1または2個の基をさらに含む4〜8員環を形成する(ここで、4〜8員環が、所望により、かつ独立して、1〜3個のWで置換されていてよい。)、請求項7記載の化合物。 - 化合物I−1、I−5〜I−9、I−11〜I−23、I−32、I−33、I−37、I−41〜I−43、I−45、I−46、I−48、I−50〜I−56、I−59、I−60、I−62、I−64、I−72、I−75、I−84、I−90、I−92、I−94、I−99、I−100、I−102、I−112、I−113、I−121〜I−127、I−129、I−130、I−131、I−133、I−136〜I−149、I−151、I−154、I−155、I−161〜I−164、I−167〜I−172、I−176、I−177、I−181、I−185、I−186、I−190、I−191、I−194〜I−201、I−223、I−266〜I−268、およびI−271〜I−304またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
- 合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト、小分子増殖因子受容体アンタゴニスト、合成小分子に分類されない、EGF受容体またはVEGF受容体またはインテグリン受容体またはいずれか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、融合タンパク質である、EGF受容体またはVEGF受容体またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対する阻害剤、核酸と相互作用し、アルキル化剤または白金化合物として分類される化合物、DNAマイナーグローブ結合化合物を含む、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNA挿入剤、またはDNA架橋剤として分類される化合物、代謝拮抗剤、天然に生じる、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素の阻害剤、ならびにとりわけトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤、クロマチン修飾剤、有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン阻害剤、ステロイド生合成の阻害剤、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的細胞毒素、サイトカインの阻害剤、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口および非経腸的耐性誘導剤、補助剤(supportive agent)、化学的放射線増感剤および保護剤、光化学的に活性化された薬剤、合成ポリまたはオリゴヌクレオチド、所望により修飾されるか、または複合体化されていてよい、非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性抗生物質、増殖因子またはそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、金属、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、希土類元素の複合体、1個以上のABC運搬体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低下する化合物、ならびに光化学療法剤からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項42記載の医薬組成物。
- バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842およびGW−786034からなる群から選択される小分子VEGF受容体アンタゴニスト;ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI−1033、およびGW−2016からなる群から選択される二重EGFR/HER2アンタゴニスト;イレッサ(ZD−1839)、タルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272、およびハーセプチンからなる群から選択されるEGFRアンタゴニスト;BAY−43−9006およびBAY−57−9006からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト;4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、または4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体;アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、Avastin(商標)(ベバシズマブ)、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−101、EMD−72000、バイタクシンおよびイマチニブからなる群から選択されるタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト;融合タンパク質である、VEGFtrapである、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、およびクロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物;メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード;エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソーム化ドキソルビシン(doxil)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはその誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド(phtalanilide);アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択される、ピリミジンもしくはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはその誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤;ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド;コルヒチンまたはその誘導体からなる群から選択されるトロポロンアルカロイド;マイタンシン、アンサミトシンおよびリゾキシンからなる群から選択されるマクロライド;ホモプシンおよびドラスタチンからなる群から選択される抗有糸分裂ペプチド;エトポシドおよびテニポシドからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体;ステガナシン、コンブレタスタチンおよびアンフェチニル(amphetinile)からなる群から選択される抗有糸分裂カルバメート誘導体;プロカルバジン、ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペガスパルガーゼ)、およびチミジン−ホスホリラーゼ阻害剤からなる群から選択される酵素;エストラムスチン(T−66)およびメゲストロールからなる群から選択されるゲスターゲンまたはエストロゲン、フルタミド、カソデックス、アナンドロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンおよびレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリンおよびトリプトレリンからなる群から選択されるGNrH類似体;タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ICI164,384およびICI182,780からなる群から選択される17β−エストラジオールの誘導体;アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリドからなる群から選択されるLH−RHアンタゴニスト、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ブデソニド(budenoside)、フルオコルトロンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるステロイド;インターフェロンβからなる群から選択されるインターフェロン、IL−10およびIL−12からなる群から選択されるインターロイキン;エタネルセプトからなる群から選択される抗TNFα抗体、サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、ならびにレブリミド(CC−5013)からなる群から選択される免疫調節剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、BMY−42355、AZQおよびEO−9からなる群から選択されるアジリドキノン(aziridoquinone);ミソニダゾール、NLP−1およびNLA−1からなる群から選択される2−ニトロイミダゾール;ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、RSU−1069およびRB−6145からなる群から選択される“二官能性”ニトロ芳香族剤;CB−1954、ニトロミン、窒素マスタードの金属複合体からなる群から選択される窒素マスタードのN−オキシド、抗CD3、および抗CD25抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)からなる群から選択されるビホスホネートまたはその誘導体、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物、ならびにクロドロン酸二ナトリウム;メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール、およびニモラゾールからなる群から選択されるニトロイミダゾール;RSU−1069、ニトロキシルおよびSR−4233からなる群から選択されるニトロアリール化合物;ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンからなる群から選択されるハロゲン化ピリミジン類似体、WR−272 1からなる群から選択されるチオホスフェート、ポルフィマー、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン540(MC−540)および錫エチオプルプリン(tin etioporpurin)からなる群から選択される光化学的に活性化される薬剤;オブリメルセンからなる群から選択されるアンチテンプレート(ant-template)またはアンチセンスRNAもしくはDNA、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム(lomoxicam)、ニメスライド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、および非ステロイド性炎症剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ステロイド性炎症剤;細胞毒性抗生物質、アポリズマブまたは1D09C3からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体;TIMP−1およびTIMP−2からなる群から選択されるメタロプロテイナーゼの阻害剤;亜鉛、P53およびRbからなる群から選択される癌遺伝子の阻害剤;ランタノイドのヘテロ環式複合体からなる群から選択される希土類元素の複合体;PUVAからなる群から選択される光化学療法剤、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である17−アリルアミノゲルダナマイシン、ならびに17−AAGからなる群から選択されるHER−2発現の阻害剤;P−糖タンパク質(P−gp)阻害分子または阻害ペプチドから選択される1種以上のABC輸送体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低減する化合物、MRP1阻害剤、ABC輸送体に対する抗体またはABC輸送体を阻止し得る抗体、1種以上のABC輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、iRNA、siRNAまたはアプタマー、またはIM−842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン(tamLoxifen)、およびテストラクトンからなる群から選択される治療剤、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項42記載の医薬組成物。
- パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤;ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド;メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物、メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード;サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド(CC−5013))からなる群から選択される免疫調節剤、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソーム化ドキソルビシン(doxil)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド(phtalanilide)、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体;シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択されるヌクレオシド二リン酸レダクターゼのアンタゴニストまたは阻害剤、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842およびGW−786034からなる群から選択される小分子VEGF受容体アンタゴニスト;BAY−43−9006およびBAY−57−9006からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト;ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI−1033およびGW−2016からなる群から選択される二重EGFR/HER2アンタゴニスト;イレッサ(ZD−1839)、タルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272およびハーセプチンからなる群から選択されるEGFRアンタゴニスト;4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリンまたは4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である17−アリルアミノゲルダナマイシンおよび17−AAGからなる群から選択されるHER−2発現の阻害剤;アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチン(商標)(ベバシズマブ)、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−1 01、EMD−72000、ビタキシン、およびイマチニブからなる群から選択される合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト;ゾスキダル(LY335973)、その塩(とりわけ、三塩化塩)およびその多形体からなる群から選択されるP−糖タンパク質(P−gp)阻害分子、シクロスポリンA、ベラパミルまたはそのR−異性体、タモキシフェン、キニジン、d−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、VX−710、PSC833、フェノチアジン、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS−073、S−9788、SDZ 280−446、XR(9051)およびこれらの機能的誘導体、類似体および異性体;または、アポリズマブおよびID09C3からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項42記載の医薬組成物。
- 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノン、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノン、3−Z−[1−(4−ジメチルアミノメチルアニリノ)−1−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)メチレン]−6−フルオロ−2−インドリノン、またはそれらの薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項42記載の医薬組成物。
- PLKタンパク質キナーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 生物学的サンプルを請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、該生物学的サンプルにおけるPLKタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
- 増殖障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症障害、または免疫学的に仲介される障害を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物または請求項42〜46のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤から選択される付加的治療剤の使用をさらに含む、請求項49記載の使用。
- 腫瘍疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物または請求項42〜46のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該腫瘍疾患が、難治性または再発性多発性骨髄腫、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項51記載の使用。
- 固形腫瘍、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物または請求項42〜46のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 癌の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物または請求項42〜46のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該癌が、泌尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、頭頸部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫、小児癌、および骨肉腫または軟部肉腫である、請求項54記載の使用。
- ヒトまたは非ヒト哺乳動物体における、細胞増殖、癌細胞の転移もしくはアポトーシス、または血管形成に関する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物または請求項42〜46のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該疾患が、セリアック病、1型真性糖尿病(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、特発性血小板減少性紫斑病、およびリウマチ性関節炎(RA)である、請求項56記載の使用。
- 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項57記載の使用。
- 式I
R1は、−H、ハロゲン、−CH 3 、または−CF 3 であり;
R2は、−NR4R5 であり;
R4は、それぞれ、−Hであり;
R5は、それぞれ独立して、所望により1〜4個のR7で置換されていてよいC 1−4 アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(ここで、該フェニル、ピリジルまたはピリミジニルはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1〜3個のR8で置換されていてよい。)であり;
R8は、それぞれ独立して、−R、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9は、それぞれ独立して、−H、C 3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、5〜6員のヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−および−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4〜8員環(ここで、該4〜8員環は、所望により、かつ独立して、1〜3個のWで置換されていてよい。)を形成し;
Rは、それぞれ独立して、H、C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、または所望により−N(R17)−、−O−および−S−から選択される1〜3個の基を含んでいてよい4〜12員のヘテロ環式環(ここで、該脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、オキソ、−CF3、W、−CN、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、−C(O)−O−W、−SO2−W、および−OWから選択され;
2個のQは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、シクロプロピルまたはピロリジン(ここで、C1−6アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンはそれぞれ、所望により1〜3個の−OR6、−CN、またはNR18R19で置換されていてよい。)から選択されるか;または
2個のWは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4〜8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく;
R6は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリール(ここで、C1−C3アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1〜3個のR8で置換されていてよい。)であり;
Lは、C0−3アルキルであり;
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素またはC1−3アルキルであるか;または
R18およびR19は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4〜8員のヘテロ環式環を形成し;
R17は、それぞれ独立して、水素、Q1またはC1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族(ここで、C1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により1〜3個のQで置換されていてよい。)であり;
Q1は、C1−6アルキル、ベンジル、−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−N(H)−W、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、または−SO2−Wであり;
上記したヘテロアリールは、それぞれ、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールであり;
上記したヘテロ環式環は、それぞれ、アゼチニル、1,4−ジアゼパニル、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾール−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンから選択される置換されていてもよいヘテロ環式環であり;
上記したヘテロシクロアルキルは、それぞれ、1以上の環員が酸素、硫黄、窒素およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式環系である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
適当な溶媒中、式8
〔式中、R’は、それぞれ独立して、HまたはC1−3アルキルであるか、または2個のR’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により1〜4個のメチル基で置換されていてよい5または6員環を形成する。〕
で示される化合物、式7
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させることを含む、方法。 - 該パラジウム触媒が、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)である、請求項59記載の方法。
- 該ピリミジンが、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリルであり、該式8の化合物が、5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである、請求項59記載の方法。
- 該適当な溶媒がジオキサンであり、該アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項59記載の方法。
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