JP2004527563A - 抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのアザへテロシクリルメチル誘導体 - Google Patents
抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのアザへテロシクリルメチル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】
【解決手段】次の式（Ｉ）の化合物は、うつ病、その他強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、エタノールまたはコカインの乱用により生じる常習的な障害、および関連疾患などの疾患の治療に有用である。
【解決手段】次の式（Ｉ）の化合物は、うつ病、その他強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、エタノールまたはコカインの乱用により生じる常習的な障害、および関連疾患などの疾患の治療に有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンの、アザへテロシクリルメチル誘導体と、その調製工程と、その使用方法と、それらを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は、人口の５％以上が罹患する重大な健康上の問題であり、障害での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連する疾患の治療において著しい成功を収め、最も処方される薬物の１つとなった。しかし、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が遅く、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果が見られるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）は、うつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進して作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると期待されるニューロンのセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰なセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳の広範にわたりセロトニンの放出を減少させることが示唆されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬による誘発が可能なシナプスセロトニンの上昇を制限する。
【０００７】
５ＨＴ１Ａアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）はこの負のフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が加速されると期待される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つようなである改良された化合物を提供することが強く望まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、次の化学式の新規化合物群であって、
【００１０】
【化５】
【００１１】
ここで、
Ｒ１とＲ４とＲ５とＲ６とＲ８とは、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノであり、
Ｒ７は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＺはＣＲ８またはＮであり、
ｎは０、１、または２の整数である
化合物、
または、その薬学的に許容される塩
が提供される。
【００１２】
これら化合物のうち好適なものは、Ｒ１が水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである化合物である。Ｒ１が水素である化合物がより好適である。
【００１３】
他の好適な実施形態では、Ｒ２は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノである。Ｒ２が水素または低級アルキルである化合物がより好適である。
【００１４】
Ｒ３は、水素または炭素原子１個〜６個のアルキルであることが好ましい。Ｒ３が水素または低級アルキルである化合物がより好適である。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が同一で、水素および低級アルキルから選択されることが好ましい。
【００１６】
Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に水素と、水酸基と、ハロゲンと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択されることが好ましい。Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に水素およびハロゲンから選択されることがより好ましい。
【００１７】
Ｒ７は水素であることが好ましい。
【００１８】
ＺがＣＲ８の場合、Ｒ８は水素、水酸基、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
【００１９】
本発明の一部の実施形態では、ｎが０または１であることが好ましい。ｎが０であればより好適である。
【００２０】
本発明の他の好適な実施形態では、Ｒ１は水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノであり、Ｒ３は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に、水素と、水酸基と、ハロと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択され、ｎは０または１の整数である。
【００２１】
最も好適な化合物は、Ｒ２およびＲ３が同一で、水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とが互いに独立に水素と、ハロゲンと、シアノとから選択され、Ｒ７が水素であり、ＺがＣＲ８であり、Ｒ８が好ましくは水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、ｎが０であり、破線が二重結合を表す化合物である。
【００２２】
本明細書におけるアルキルとは脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１個〜３個のアルキルを指す。
【００２３】
本明細書におけるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２４】
本明細書におけるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２５】
本明細書におけるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基で、上記に例示したものなどがある。
【００２６】
本明細書におけるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基で、上記に例示したものなどがある。
【００２７】
本明細書におけるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００２８】
本明細書におけるカルボアルコキシとはＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２９】
本明細書におけるハロゲン（またはハロ）とは塩素と、臭素と、フッ素と、ヨウ素とを指す。
【００３０】
本発明は、アミノ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのＲ立体異性体およびＳ立体異性体の双方と、これらＲ立体異性体およびＳ立体異性体の混合物とに関する。この出願全体にわたり、本発明の生成物の名称は、アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体と、これら双方の混合物を包含することを意図している。本発明の一部の実施形態では、Ｓ立体異性体の方が好適である。
【００３１】
一方の立体異性体がより好ましい場合、この立体異性体は、一部の実施形態ではそれに対応する鏡像異性体が実質的にない状態で提供される。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。本明細書における「実質的にない」とは、その化合物が著しく高い割合で１種類の立体異性体で構成されていることを意味する。好適な実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好適な立体異性体からなる。本発明の別の実施例では、化合物は少なくとも約９９重量％の好適な立体異性体からなる。好適な立体異性体は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化など当業者に知られている任意の方法で、または本明細書に説明する方法で、ラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）と、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）と、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）と、Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）とを参照。
【００３２】
さらに、本明細書請求項で請求されている化合物の互変異性体も存在する可能性があるとみなし、例えばＲ２またはＲ３がＯＨである場合、化合物は複数の互変異性体の形で存在する可能性がある。本出願に含まれる請求項は、表題化合物であれ中間体であれ、個々の互変異性体だけでなく、その混合物も包含することを意図している。
【００３３】
薬学的に許容される塩とは、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されたものである。
【００３４】
本発明の具体的な化合物は、
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
８，９−ジエチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
８，９−ジエチル−２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンと、
これらの薬学的に許容される塩
を含む。
【００３５】
本発明の一部の実施形態では、新規性のある中間体が提供される。この中間体とは、次の化学式を有するものであり、
【００３６】
【化６】
【００３７】
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノから選択され、
Ｘは、水酸基、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはベンゼン環が任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシと置換されたベンゼンスルホン酸塩である
化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｉの化合物の調製において特に有用である。化学式ＩＩの化合物の好適な例は、
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートと、
８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナートと、
８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートと
を含む。
【００３８】
本発明では、上記で定義済みの化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程であって、
（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物であって、
【００３９】
【化７】
【００４０】
Ｒ１とＲ２とＲ３とは上記で定義済みであり、Ｘはハロゲン、水酸基、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはベンゼン環がオプションでハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシと置換されたベンゼンスルホン酸塩である化合物を、
化学式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【００４１】
【化８】
【００４２】
ｎとＺとＲ４とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みである化合物と
反応させる工程、
または、
（ｂ）化学式（Ｉ）の基本化合物を薬学的に許容される酸を付加した塩に変換する工程、
または、
化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離して、化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩を単離する工程
のうち１つを有する工程も提供する。
【００４３】
本明細書で説明する任意の反応では、必要に応じ、反応性置換基を反応前に保護し、その後はずすことができる。
【００４４】
本発明の２−アザへテロシクリルメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンは、図式Ｉ−ＩＩＩに例示するとおり便利に調製できる。具体的には、水素化ナトリウムなど適切な塩基の存在下、適切に置換されたニトログアヤコール（１）を臭化アリルでアルキル化して（２）を生成したのち、水酸化ナトリウムなどの試薬により脱メチル化する。その結果得られる４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（ａｌｌｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｌ）（３）を、次に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンでアルキル化して（４）を生成し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱すると、アリル基の転位およびジオキサン環の環化の双方が起こる。その結果得られる第１級アルコール（５）を、第３アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によりトシル基に変換するか、代わりにトリフェニルホスフィンと組み合わせて、四臭化炭素または四塩化炭素との反応によりハロゲン基に変換する。次に還流用の塩化メチレンまたはベンゼン中で、触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（ｂｉｓ−ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｐａｌｌａｄｉｕｍ （ＩＩ） ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で処理することによりアリル側鎖を異性化して（６）を生成し、オゾン処理後ジイソプロピルエチルアミン処理するか、または過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、触媒量の四酸化オスミウムにより処理し、対応するｏ−ニトロ−ベンズアルデヒドに開裂する。
【００４５】
【化９】
【００４６】
三酸化クロム（Ｊｏｎｅｓ酸化）または亜鉛素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤によりアルデヒドを酸化してｏ−ニトロ安息香酸（８）にし、この酸を、ジイソプロピルエチルアミンなど第３級塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によりｏ−ニトロアニリンに変換する。その結果得られるニトロアニリンを水素およびパラジウム−炭素でジアミン（８）に還元し、ジメチルスルホキシドなど何らかの高沸点溶媒中、適切なジカルボニル化合物で処理して環化すると、化学式Ｉの表題化合物が得られる。
【００４７】
図式Ｉで説明した化学反応に用いたｏ−ニトロベンズアルデヒドおよびｏ−ニトロ安息香酸は、代わりに図式ＩＩの説明に従い調製することもできる。適切なモノ−アリル化カテコール（１０）を、上記の説明どおりトシル酸グリシジルで置換して、（１１）を生成し、還流用メシチレン中で転位させる。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
上記のように、は、炭酸水素ナトリウム／エタノールでの処理によりベンゾジオキサンメタノール（１２）へ環化し、生じたアルコールはトシル基またはハロゲン基に変換される。また上記のように、還流用塩化メチレン中で触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライド処理により二重結合を転位し（１３）を生成した後、オゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで開裂して、得られたアルデヒド（１４）を硝酸および塩化スズ（ＩＶ）と合わせて位置選択的にニトロ化して（１５）を生成する。あるいは、上記のようにＪｏｎｅｓ条件下アルデヒドを対応する安息香酸へと酸化して（１６）を生成したのち、ニトロ化して適切なｏ−ニトロ安息香酸（１７）を生成することもできる。
【００５０】
本発明の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が同一でない化合物は、上記のように不斉ジカルボニル化合物から調製することができ、位置異性体はクロマトグラフィーで分離可能である。あるいは、図式ＩＩＩに示すとおり、上記のｏ−ニトロアニリンから調整することもできる。適切に置換されたｏ−ニトロアニリン（１８）を水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、適切な(−−ハロケトンかアルデヒド、あるいは(−−ハロアセタールかケタールでアルキル化して（１９）を生成する。次に、パラジウム−炭素など触媒を使った水素添加によりニトロ基をアミンに変換し、塩酸により環化に影響を及ぼす。ジクロロ−ジシアノキノンなどの適切な酸化剤を使って、複素環を再芳香化して（ＩＩａ）を生成する。この工程における(−ハロケトンでのα−ハロニトリルの置換により、Ｒ２がアミノである本発明の化合物が生成され、(−ハロエステルの置換によりＲ２が水酸基である化合物が生成される。この水酸基は、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルでの処理など標準的な方法を使ってハロゲンに変換でき、Ｒ２がモノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはアルコキシである本発明の化合物を調製するには、ハロゲン基を使うことができる。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
トシル基を適切に置換されたアザへテロ環で上記のとおり置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５３】
上述の化学に適したグアヤコールとカテコールとアザへテロ環は、既知の化合物であるか、当該分野で教育を受けた者により調製可能である。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分離することができ、好ましくは、上記手続きにより（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を、エピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルで置換することにより、個々の鏡像異性体を直接調製してもよい。
【００５４】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３２：７３７、１９９３）で採用されているものと同様のプロトコルを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンと結合体を分離するためのＴｏｍ Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するためのＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜（ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）からの本化合物の３Ｈ−パロキセチン置換能力を測定した。標準的臨床抗うつ薬用に上記のように決定されたＫｉは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ）の３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５５】
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用する、Ｈａｌｌら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ４４、１６８５（１９８５）の手順を修正したものに従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノ−テトラリン）を解離する、請求項記載の化合物の能力を試験することにより、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性が確認された。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告するとおりである。
【００５６】
ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０９： １１２０、１９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用することにより５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性が確認され、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合に作用する、試験化合物の能力が決定された。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは標準的なアゴニスト８−ＯＨ ＤＰＡＴの効果を促進させず、むしろ弱める。試験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０で定義した。
【００５７】
前述の３段落で説明した３つの標準的試験手続きの結果は、以下の通りである。
【００５８】
【表１】
【００５９】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの組み合わせであり、うつ病（大うつ病と、小児期のうつ病と、気分変調とを含む（これに限定はされないが））、不安症（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（別称は月経前症候群）、注意欠陥障害（多動性の有無に拘わらず）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症（ｏｂｅｓｔｙ）、神経性無食欲症や神経性大食症（ｂｕｌｉｍｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連疾患など、セロトニン再取り込みおよびセロトニン１Ａ受容体に関連し影響される病状の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に強い親和性があり、この受容体で拮抗作用を示す。複数の薬物（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（ＢｌｉｅｒおよびＢｅｒｇｅｒｏｎ、１９９５と、Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓら、１９９６と、Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅら、１９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００６０】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法であって、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に提供する工程を有する方法を提供する。
【００６１】
また本発明には、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、および／またはその薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを有する、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物も包含される。そのような組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ． Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に説明されているものなど、許容される薬学的手順に沿って調製される。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００６２】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口投与または非経口投与することができる。適用可能な固体キャリアには、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊試薬、またはカプセル材料などとしても機能する、１つ以上の物質を含めることができる。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、混合剤中で細かく粉砕した有効成分と合わせられる。錠剤では、有効成分を必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合し、望ましい形状および大きさに固形化される。散剤と錠剤は、最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００６３】
液体キャリアは、液剤と、懸濁剤と、乳剤と、シロップ剤と、エリキシル剤との調製に用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解または懸濁することができる。この液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口投与および非経口投与に用いる液体基材の適切な例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）とその誘導体、および油（ヤシ油やラッカセイ油など）がある。非経口投与の場合、基材はオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルであってもよい。無菌液体基材は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いる。
【００６４】
無菌液剤または無菌懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射、または皮下注射で利用できる。無菌液剤は静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体の組成物の形態で行うことができる。
【００６５】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、組成物は適切な量の有効成分を含んだ単位用量に再分割され、単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、プレフィルドシリンジ（注射器充填済み製剤）、または液剤を含む小袋など、包装済みの組成物にすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような組成物を適当数の包装形態にしたものでもよい。
【００６６】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量だけ、本発明の化合物を与える。これを達成するために十分な量を「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンなどを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日用量を１日約１５０ｍｇまで漸増して、ヒトにおける望ましい用量を与える。
【００６７】
本明細書における「与える」とは、本発明の化合物あるいはある組成物を直接投与することか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００６８】
本発明は化学式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。本明細書における「プロドラッグ」とは、生体内で代謝手段（加水分解など）により、化学式Ｉの化合物に変換自在な化合物を意味する。当該分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ、（ｅｄ．）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）と、Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）と、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．"Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、１１３−１９１（１９９１）と、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）と、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）とで考察されている通り、種々の形態のプロドラッグが知られている。
【００６９】
以下の例では、本発明の代表的な化合物の合成法を例示する。
【００７０】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
９７．５ｇ（０．５１ｍｏｌｅ）の５−ニトログアヤコールのナトリウム塩を１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを加えた。６５℃に２時間加熱したのち、暗色部の大部分を排出し、ＴＬＣ（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で出発物質の損失を確認した。溶媒を減圧濃縮し、その残渣を水で洗浄した。この生成物をろ過により単離し、減圧乾燥した。これにより、１１２ｇの淡黄色の固体が得られた。メタノールで再結晶させた試料は融点９３℃〜９４℃であった。
【００７１】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１Ｌのジメチルスルホキシドに７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を６５℃に加熱した。上記で調製した淡黄色固体の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを、３０分間にわたり何回かに分けて加えてから、温度を９５℃にまで上昇させ３時間維持した時点で、出発物質が消費された。この混合物を冷却し、１Ｌの氷および１Ｌの２Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。粗生物だが均一な（ＴＬＣ、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる）７３グラムの望ましい生成物が、ろ過により薄茶色の固体として単離された。その後、この物質を１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルでろ過して６８ｇの淡黄色固体を得、これを、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させたところ融点６１℃〜６２℃となった。上記の初期結晶化から得た水溶性の母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、暗色の油状物質になるまで蒸発させた。１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使ったシリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの表題化合物を黄色い固体として得た。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出したところ、１２ｇの暗色油状物質が生じ、減圧下でゆっくりと結晶化した。これがクライゼン生成物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００７２】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０．５０ｍｏｌｅ）の６０％ ＮａＨ／鉱油を２リットルフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。１リットルのＤＭＦを加えたのち、前工程で調製した７７ｇ（０．４０ｍｏｌｅ）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを加えた。フェノールをアルゴン雰囲気下で何回かに分けて加えた。この混合物を室温およびアルゴン下で３０分間撹拌したのち、１０８ｇ（０．４８ｍｏｌｅｓ）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、その混合物を窒素下で一晩７０℃〜７５℃に加熱した。冷却後ＤＭＦを減圧除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを５００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物をろ過し、減圧濃縮して油状物質にして、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）を行った。これにより、２つの出発物質が微量混入した４３ｇの生成物が得られ、これから２１ｇの純粋な生成物が淡黄色の固体として得られた。不純物を含んだ物質を１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、３４ｇの純粋（１：１のヘキサン／塩化メチレンを使ったシリカゲルＴＬＣで均一）な（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５。
計算値：Ｃ， ５７．３７； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．５８。
実測値：Ｃ， ５７．５０； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．４３。
【００７３】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノール
上記のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、メシチレン中、１５５℃で２４時間加熱した。形成された黒色の固体をろ過したところ、１．５ｇの非常に極性のある物質が生じた。溶媒を減圧蒸発させたのち、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）を行ったところ、１０ｇの出発物質が回収され、また７．５ｇの望ましい転位済み（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノールが生じ、これを減圧下で放置しゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収された出発物質に基づく収率は７５％であった。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５。
計算値：Ｃ， ５７．３７； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．５８。
実測値：Ｃ， ５７．２６； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ５．３５。
【００７４】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸 ８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えて、この混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に水を加えて過剰なトシルクロリドをクエンチし、溶媒を減圧除去して塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧蒸発と、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）とにより、１２．６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルホン酸 （Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステルが生じ、これを放置しゆっくりと結晶化して黄褐色の固体（融点６０℃〜６２℃）を得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５６．２９； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ３．４５。
実測値：Ｃ， ５６．１３； Ｈ， ４．５８； Ｎ， ３．４４。
【００７５】
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝ 4- メチルベンゼンスルホナート
１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］４−メチルベンゼンスルホナートを７００ｍＬのベンゼン溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、４８時間還流した。次に触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して茶色の油状物質とした。カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）で７．２ｇの表題化合物がＥ異性体およびＺ異性体の混合物として得られた。純粋なＥ異性体を含むフラクションを蒸発させることにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝４−メチルベンゼンスルホナートの試料を、黄色い固体（融点１０５℃〜１０６℃）として得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５６．２９； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ３．４５。
実測値：Ｃ， ５６．１２； Ｈ， ４．６４； Ｎ， ３．３９。
【００７６】
中間体７
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解したものを、過剰なオゾンにより−７８℃で処理した。次にジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分間にわたり１滴ずつ加え、この混合物が室温に達したのち、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次にこの混合物を塩化メチレンで６００ｍＬになるまで希釈し、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で三回洗浄し、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮して茶色の粗油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１０％ヘキサン／塩化メチレン）で（Ｒ）−鏡像異性体である７．５２ｇの表題化合物を黄色い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．６２δ（１Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４−４．６δ（２Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７７】
中間体８
６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン５−イル）カルボン酸
７．０ｇ（７０ｍｍｏｌｅ）の三酸化クロムを５０ｍＬビーカーに入れた１０ｍＬの水に溶解して、酸化試薬を調製した。このビーカーを氷浴につけ、６．１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌｅ）の濃縮硫酸を加えたのち、２０ｍＬの水をさらに加えた。（２Ｒ）−（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）を１００ｍＬのアセトンに溶解した溶液に酸化剤を１滴ずつ加え、氷浴で冷却した。この添加が完了したのち、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、茶色が消えるまで、亜硫酸水素ナトリウムを少量ずつ何回かに分けて加えた。この混合物を５００ｍＬになるまで水で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせて３００ｍＬの水と３００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し蒸発させて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１３．４ｇを粘性のある黄色い油状物質として得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２多重ダブレット（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）７．８δ（３Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５５δ（１Ｈ）；ダブレット４．４５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７９】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸 ８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステル
７．０ｇ（１７ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン５−イル）カルボン酸／２５０ｍＬのＴＨＦに９．４ｇ（３４ｍｍｏｌｅ）のジフェニルホスホリルアジドおよび５．２ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）のジイソプロピルエチル−エチルアミンを加え、この混合物を窒素雰囲気下、２４時間還流した。水（３ｍＬ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、一晩還流させた。この反応物を酢酸エチルで６００ｍＬになるまで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水それぞれ３００ｍＬで洗浄する。次にこの混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）にかけて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．１ｇを黄色い固体（融点１５５℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６ Ｎ２Ｏ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５０．５２； Ｈ， ４．２４； Ｎ， ７．３６。
実測値：Ｃ， ５０．２７； Ｈ， ３．９９； Ｎ， ７．２３。
【００８０】
中間体１０
［７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）−ジオキシン２−イルメチルエステル（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬのメタノールに溶解し、これに０．５０ｇの１０％パラジウム−炭素を加えた。次に４ＮイソプロパノールＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＰａｒｒ装置により６０ｐｓｉの水素で一晩処理した。この混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮して、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．６ｇをピンク色の固体（融点１７８℃〜１８０℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８ Ｎ２Ｏ５Ｓ ? ２ ＨＣｌ。
計算値：Ｃ， ４５．４０； Ｈ， ４．７６； Ｎ， ６．６２。
実測値：Ｃ， ４５．０６； Ｈ， ４．６３； Ｎ， ６．４７。
【００８１】
中間体１１
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２２６ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、グリオキサール三量体二水和物（１．１０４ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．１３５ｇ（５８％）を茶色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（シリカ、３：２の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１２４℃〜１２７℃。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ５７．５０； Ｈ， ４．３９； Ｎ， ７．４５。
実測値：Ｃ， ５７．２７； Ｈ， ４．３７； Ｎ， ７．０４。
【００８２】
例１
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４６２ｇ、１．２４１ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１．０７３ｇ、４．９６２ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．３８２ｇ（７４％）を黄褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞２００℃（分解）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６８．６３； Ｈ， ５．１４； Ｎ， １３．３４。
実測値：Ｃ， ６８．６１； Ｈ， ５．３５； Ｎ， １３．１６。
【００８３】
例２
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．３００ｇ、０．８５６ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．６３９ｇ、３．２２２ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２４８ｇ（７７％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３６（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞２２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ ・ ０．２５ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７１．５４； Ｈ， ５．６３； Ｎ， １３．９０。
実測値：Ｃ， ７１．３６； Ｈ， ５．６３； Ｎ， １３．６２。
【００８４】
中間体１２
８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．１７０ｇ、５．１２６ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、２，３−ブタンジオン（０．５５２ｇ、６．４０８ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．５２５ｇ（７４％）を白色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．５０（シリカ、７：３の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１５３℃〜１５５℃。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．２１ Ｃ４Ｈ８Ｏ２。
計算値：Ｃ， ５９．７５； Ｈ， ５．２２； Ｎ， ６．６９。
実測値：Ｃ， ５９．３６； Ｈ， ５．０２； Ｎ， ６．６９。
【００８５】
例３
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
［（２Ｒ）−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４００ｇ、１．０００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．４９５ｇ、２．４９７ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２６２ｇ（６２％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点１５３℃〜１５５℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７２．６０； Ｈ， ６．１９； Ｎ， １３．０３。
実測値：Ｃ， ７２．３９； Ｈ， ６．１５； Ｎ， １２．８３。
【００８６】
例４
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
［（２Ｒ）−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４００ｇ、１．０００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．５４０ｇ、２．４９７ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２３９ｇ（５４％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点１３８℃〜１４１℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２ ・ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６７．３７； Ｈ， ６．０９； Ｎ， １２．０９。
実測値：Ｃ， ６６．９６； Ｈ， ５．９５； Ｎ， １１．８５。
【００８７】
中間体１３
８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２２６ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、３，４−ヘキサンジオン（０．７５０ｇ、６．５７２ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．７９６ｇ（８０％）を黄褐色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．８５（シリカ、７：３の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１３２℃〜１３５℃。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．１ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６１．４１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．５１。
実測値：Ｃ， ６１．２１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．４３。
【００８８】
例５
８，９−ジエチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．３００ｇ、０．７００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．５５５ｇ、２．８００ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１８４ｇ（５８％）を黄色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞１２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ ・ ０．７ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７１．９９； Ｈ， ６．７７； Ｎ， １１．９９。
実測値：Ｃ， ７１．８５； Ｈ， ６．９１； Ｎ， １１．９６。
【００８９】
例６
８，９−ジエチル−２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３００ｇ、０．７００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．６０６ｇ、２．８００ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１６１ｇ（４９％）を黄色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞１２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２ ・ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６８．５５； Ｈ， ６．３７； Ｎ， １１．４２。
実測値：Ｃ， ６８．３３； Ｈ， ６．４３； Ｎ， １１．２７。
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンの、アザへテロシクリルメチル誘導体と、その調製工程と、その使用方法と、それらを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は、人口の５％以上が罹患する重大な健康上の問題であり、障害での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連する疾患の治療において著しい成功を収め、最も処方される薬物の１つとなった。しかし、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が遅く、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果が見られるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）は、うつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進して作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると期待されるニューロンのセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰なセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳の広範にわたりセロトニンの放出を減少させることが示唆されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬による誘発が可能なシナプスセロトニンの上昇を制限する。
【０００７】
５ＨＴ１Ａアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）はこの負のフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が加速されると期待される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つようなである改良された化合物を提供することが強く望まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、次の化学式の新規化合物群であって、
【００１０】
【化５】
ここで、
Ｒ１とＲ４とＲ５とＲ６とＲ８とは、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノであり、
Ｒ７は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＺはＣＲ８またはＮであり、
ｎは０、１、または２の整数である
化合物、
または、その薬学的に許容される塩
が提供される。
【００１２】
これら化合物のうち好適なものは、Ｒ１が水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである化合物である。Ｒ１が水素である化合物がより好適である。
【００１３】
他の好適な実施形態では、Ｒ２は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノである。Ｒ２が水素または低級アルキルである化合物がより好適である。
【００１４】
Ｒ３は、水素または炭素原子１個〜６個のアルキルであることが好ましい。Ｒ３が水素または低級アルキルである化合物がより好適である。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が同一で、水素および低級アルキルから選択されることが好ましい。
【００１６】
Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に水素と、水酸基と、ハロゲンと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択されることが好ましい。Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に水素およびハロゲンから選択されることがより好ましい。
【００１７】
Ｒ７は水素であることが好ましい。
【００１８】
ＺがＣＲ８の場合、Ｒ８は水素、水酸基、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
【００１９】
本発明の一部の実施形態では、ｎが０または１であることが好ましい。ｎが０であればより好適である。
【００２０】
本発明の他の好適な実施形態では、Ｒ１は水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノであり、Ｒ３は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に、水素と、水酸基と、ハロと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択され、ｎは０または１の整数である。
【００２１】
最も好適な化合物は、Ｒ２およびＲ３が同一で、水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とが互いに独立に水素と、ハロゲンと、シアノとから選択され、Ｒ７が水素であり、ＺがＣＲ８であり、Ｒ８が好ましくは水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、ｎが０であり、破線が二重結合を表す化合物である。
【００２２】
本明細書におけるアルキルとは脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１個〜３個のアルキルを指す。
【００２３】
本明細書におけるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２４】
本明細書におけるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２５】
本明細書におけるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基で、上記に例示したものなどがある。
【００２６】
本明細書におけるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基で、上記に例示したものなどがある。
【００２７】
本明細書におけるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００２８】
本明細書におけるカルボアルコキシとはＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基で、上記に例示した炭素原子を最高５個有するものなどがある。
【００２９】
本明細書におけるハロゲン（またはハロ）とは塩素と、臭素と、フッ素と、ヨウ素とを指す。
【００３０】
本発明は、アミノ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのＲ立体異性体およびＳ立体異性体の双方と、これらＲ立体異性体およびＳ立体異性体の混合物とに関する。この出願全体にわたり、本発明の生成物の名称は、アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体と、これら双方の混合物を包含することを意図している。本発明の一部の実施形態では、Ｓ立体異性体の方が好適である。
【００３１】
一方の立体異性体がより好ましい場合、この立体異性体は、一部の実施形態ではそれに対応する鏡像異性体が実質的にない状態で提供される。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。本明細書における「実質的にない」とは、その化合物が著しく高い割合で１種類の立体異性体で構成されていることを意味する。好適な実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好適な立体異性体からなる。本発明の別の実施例では、化合物は少なくとも約９９重量％の好適な立体異性体からなる。好適な立体異性体は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化など当業者に知られている任意の方法で、または本明細書に説明する方法で、ラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）と、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）と、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）と、Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）とを参照。
【００３２】
さらに、本明細書請求項で請求されている化合物の互変異性体も存在する可能性があるとみなし、例えばＲ２またはＲ３がＯＨである場合、化合物は複数の互変異性体の形で存在する可能性がある。本出願に含まれる請求項は、表題化合物であれ中間体であれ、個々の互変異性体だけでなく、その混合物も包含することを意図している。
【００３３】
薬学的に許容される塩とは、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されたものである。
【００３４】
本発明の具体的な化合物は、
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
８，９−ジエチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン、
８，９−ジエチル−２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンと、
これらの薬学的に許容される塩
を含む。
【００３５】
本発明の一部の実施形態では、新規性のある中間体が提供される。この中間体とは、次の化学式を有するものであり、
【００３６】
【化６】
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノから選択され、
Ｘは、水酸基、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはベンゼン環が任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシと置換されたベンゼンスルホン酸塩である
化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｉの化合物の調製において特に有用である。化学式ＩＩの化合物の好適な例は、
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートと、
８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナートと、
８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートと
を含む。
【００３８】
本発明では、上記で定義済みの化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程であって、
（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物であって、
【００３９】
【化７】
Ｒ１とＲ２とＲ３とは上記で定義済みであり、Ｘはハロゲン、水酸基、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはベンゼン環がオプションでハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシと置換されたベンゼンスルホン酸塩である化合物を、
化学式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【００４１】
【化８】
ｎとＺとＲ４とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みである化合物と
反応させる工程、
または、
（ｂ）化学式（Ｉ）の基本化合物を薬学的に許容される酸を付加した塩に変換する工程、
または、
化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離して、化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩を単離する工程
のうち１つを有する工程も提供する。
【００４３】
本明細書で説明する任意の反応では、必要に応じ、反応性置換基を反応前に保護し、その後はずすことができる。
【００４４】
本発明の２−アザへテロシクリルメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンは、図式Ｉ−ＩＩＩに例示するとおり便利に調製できる。具体的には、水素化ナトリウムなど適切な塩基の存在下、適切に置換されたニトログアヤコール（１）を臭化アリルでアルキル化して（２）を生成したのち、水酸化ナトリウムなどの試薬により脱メチル化する。その結果得られる４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（ａｌｌｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｌ）（３）を、次に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンでアルキル化して（４）を生成し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱すると、アリル基の転位およびジオキサン環の環化の双方が起こる。その結果得られる第１級アルコール（５）を、第３アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によりトシル基に変換するか、代わりにトリフェニルホスフィンと組み合わせて、四臭化炭素または四塩化炭素との反応によりハロゲン基に変換する。次に還流用の塩化メチレンまたはベンゼン中で、触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（ｂｉｓ−ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｐａｌｌａｄｉｕｍ （ＩＩ） ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で処理することによりアリル側鎖を異性化して（６）を生成し、オゾン処理後ジイソプロピルエチルアミン処理するか、または過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、触媒量の四酸化オスミウムにより処理し、対応するｏ−ニトロ−ベンズアルデヒドに開裂する。
【００４５】
【化９】
三酸化クロム（Ｊｏｎｅｓ酸化）または亜鉛素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤によりアルデヒドを酸化してｏ−ニトロ安息香酸（８）にし、この酸を、ジイソプロピルエチルアミンなど第３級塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によりｏ−ニトロアニリンに変換する。その結果得られるニトロアニリンを水素およびパラジウム−炭素でジアミン（８）に還元し、ジメチルスルホキシドなど何らかの高沸点溶媒中、適切なジカルボニル化合物で処理して環化すると、化学式Ｉの表題化合物が得られる。
【００４７】
図式Ｉで説明した化学反応に用いたｏ−ニトロベンズアルデヒドおよびｏ−ニトロ安息香酸は、代わりに図式ＩＩの説明に従い調製することもできる。適切なモノ−アリル化カテコール（１０）を、上記の説明どおりトシル酸グリシジルで置換して、（１１）を生成し、還流用メシチレン中で転位させる。
【００４８】
【化１０】
上記のように、は、炭酸水素ナトリウム／エタノールでの処理によりベンゾジオキサンメタノール（１２）へ環化し、生じたアルコールはトシル基またはハロゲン基に変換される。また上記のように、還流用塩化メチレン中で触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライド処理により二重結合を転位し（１３）を生成した後、オゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで開裂して、得られたアルデヒド（１４）を硝酸および塩化スズ（ＩＶ）と合わせて位置選択的にニトロ化して（１５）を生成する。あるいは、上記のようにＪｏｎｅｓ条件下アルデヒドを対応する安息香酸へと酸化して（１６）を生成したのち、ニトロ化して適切なｏ−ニトロ安息香酸（１７）を生成することもできる。
【００５０】
本発明の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が同一でない化合物は、上記のように不斉ジカルボニル化合物から調製することができ、位置異性体はクロマトグラフィーで分離可能である。あるいは、図式ＩＩＩに示すとおり、上記のｏ−ニトロアニリンから調整することもできる。適切に置換されたｏ−ニトロアニリン（１８）を水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、適切な(−−ハロケトンかアルデヒド、あるいは(−−ハロアセタールかケタールでアルキル化して（１９）を生成する。次に、パラジウム−炭素など触媒を使った水素添加によりニトロ基をアミンに変換し、塩酸により環化に影響を及ぼす。ジクロロ−ジシアノキノンなどの適切な酸化剤を使って、複素環を再芳香化して（ＩＩａ）を生成する。この工程における(−ハロケトンでのα−ハロニトリルの置換により、Ｒ２がアミノである本発明の化合物が生成され、(−ハロエステルの置換によりＲ２が水酸基である化合物が生成される。この水酸基は、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルでの処理など標準的な方法を使ってハロゲンに変換でき、Ｒ２がモノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはアルコキシである本発明の化合物を調製するには、ハロゲン基を使うことができる。
【００５１】
【化１１】
トシル基を適切に置換されたアザへテロ環で上記のとおり置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５３】
上述の化学に適したグアヤコールとカテコールとアザへテロ環は、既知の化合物であるか、当該分野で教育を受けた者により調製可能である。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分離することができ、好ましくは、上記手続きにより（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を、エピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルで置換することにより、個々の鏡像異性体を直接調製してもよい。
【００５４】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３２：７３７、１９９３）で採用されているものと同様のプロトコルを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンと結合体を分離するためのＴｏｍ Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するためのＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜（ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）からの本化合物の３Ｈ−パロキセチン置換能力を測定した。標準的臨床抗うつ薬用に上記のように決定されたＫｉは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ）の３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５５】
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用する、Ｈａｌｌら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ４４、１６８５（１９８５）の手順を修正したものに従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノ−テトラリン）を解離する、請求項記載の化合物の能力を試験することにより、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性が確認された。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告するとおりである。
【００５６】
ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０９： １１２０、１９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用することにより５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性が確認され、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合に作用する、試験化合物の能力が決定された。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは標準的なアゴニスト８−ＯＨ ＤＰＡＴの効果を促進させず、むしろ弱める。試験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０で定義した。
【００５７】
前述の３段落で説明した３つの標準的試験手続きの結果は、以下の通りである。
【００５８】
【表１】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの組み合わせであり、うつ病（大うつ病と、小児期のうつ病と、気分変調とを含む（これに限定はされないが））、不安症（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（別称は月経前症候群）、注意欠陥障害（多動性の有無に拘わらず）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症（ｏｂｅｓｔｙ）、神経性無食欲症や神経性大食症（ｂｕｌｉｍｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連疾患など、セロトニン再取り込みおよびセロトニン１Ａ受容体に関連し影響される病状の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に強い親和性があり、この受容体で拮抗作用を示す。複数の薬物（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（ＢｌｉｅｒおよびＢｅｒｇｅｒｏｎ、１９９５と、Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓら、１９９６と、Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅら、１９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００６０】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法であって、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に提供する工程を有する方法を提供する。
【００６１】
また本発明には、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、および／またはその薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを有する、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物も包含される。そのような組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ． Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に説明されているものなど、許容される薬学的手順に沿って調製される。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００６２】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口投与または非経口投与することができる。適用可能な固体キャリアには、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊試薬、またはカプセル材料などとしても機能する、１つ以上の物質を含めることができる。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、混合剤中で細かく粉砕した有効成分と合わせられる。錠剤では、有効成分を必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合し、望ましい形状および大きさに固形化される。散剤と錠剤は、最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００６３】
液体キャリアは、液剤と、懸濁剤と、乳剤と、シロップ剤と、エリキシル剤との調製に用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解または懸濁することができる。この液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口投与および非経口投与に用いる液体基材の適切な例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）とその誘導体、および油（ヤシ油やラッカセイ油など）がある。非経口投与の場合、基材はオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルであってもよい。無菌液体基材は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いる。
【００６４】
無菌液剤または無菌懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射、または皮下注射で利用できる。無菌液剤は静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体の組成物の形態で行うことができる。
【００６５】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、組成物は適切な量の有効成分を含んだ単位用量に再分割され、単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、プレフィルドシリンジ（注射器充填済み製剤）、または液剤を含む小袋など、包装済みの組成物にすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような組成物を適当数の包装形態にしたものでもよい。
【００６６】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量だけ、本発明の化合物を与える。これを達成するために十分な量を「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンなどを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日用量を１日約１５０ｍｇまで漸増して、ヒトにおける望ましい用量を与える。
【００６７】
本明細書における「与える」とは、本発明の化合物あるいはある組成物を直接投与することか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００６８】
本発明は化学式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。本明細書における「プロドラッグ」とは、生体内で代謝手段（加水分解など）により、化学式Ｉの化合物に変換自在な化合物を意味する。当該分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ、（ｅｄ．）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）と、Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）と、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．"Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、１１３−１９１（１９９１）と、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）と、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）とで考察されている通り、種々の形態のプロドラッグが知られている。
【００６９】
以下の例では、本発明の代表的な化合物の合成法を例示する。
【００７０】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
９７．５ｇ（０．５１ｍｏｌｅ）の５−ニトログアヤコールのナトリウム塩を１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを加えた。６５℃に２時間加熱したのち、暗色部の大部分を排出し、ＴＬＣ（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で出発物質の損失を確認した。溶媒を減圧濃縮し、その残渣を水で洗浄した。この生成物をろ過により単離し、減圧乾燥した。これにより、１１２ｇの淡黄色の固体が得られた。メタノールで再結晶させた試料は融点９３℃〜９４℃であった。
【００７１】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１Ｌのジメチルスルホキシドに７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を６５℃に加熱した。上記で調製した淡黄色固体の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを、３０分間にわたり何回かに分けて加えてから、温度を９５℃にまで上昇させ３時間維持した時点で、出発物質が消費された。この混合物を冷却し、１Ｌの氷および１Ｌの２Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。粗生物だが均一な（ＴＬＣ、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる）７３グラムの望ましい生成物が、ろ過により薄茶色の固体として単離された。その後、この物質を１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルでろ過して６８ｇの淡黄色固体を得、これを、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させたところ融点６１℃〜６２℃となった。上記の初期結晶化から得た水溶性の母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、暗色の油状物質になるまで蒸発させた。１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使ったシリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの表題化合物を黄色い固体として得た。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出したところ、１２ｇの暗色油状物質が生じ、減圧下でゆっくりと結晶化した。これがクライゼン生成物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００７２】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０．５０ｍｏｌｅ）の６０％ ＮａＨ／鉱油を２リットルフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。１リットルのＤＭＦを加えたのち、前工程で調製した７７ｇ（０．４０ｍｏｌｅ）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを加えた。フェノールをアルゴン雰囲気下で何回かに分けて加えた。この混合物を室温およびアルゴン下で３０分間撹拌したのち、１０８ｇ（０．４８ｍｏｌｅｓ）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、その混合物を窒素下で一晩７０℃〜７５℃に加熱した。冷却後ＤＭＦを減圧除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを５００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物をろ過し、減圧濃縮して油状物質にして、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）を行った。これにより、２つの出発物質が微量混入した４３ｇの生成物が得られ、これから２１ｇの純粋な生成物が淡黄色の固体として得られた。不純物を含んだ物質を１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、３４ｇの純粋（１：１のヘキサン／塩化メチレンを使ったシリカゲルＴＬＣで均一）な（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５。
計算値：Ｃ， ５７．３７； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．５８。
実測値：Ｃ， ５７．５０； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．４３。
【００７３】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノール
上記のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、メシチレン中、１５５℃で２４時間加熱した。形成された黒色の固体をろ過したところ、１．５ｇの非常に極性のある物質が生じた。溶媒を減圧蒸発させたのち、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）を行ったところ、１０ｇの出発物質が回収され、また７．５ｇの望ましい転位済み（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノールが生じ、これを減圧下で放置しゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収された出発物質に基づく収率は７５％であった。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５。
計算値：Ｃ， ５７．３７； Ｈ， ５．２１； Ｎ， ５．５８。
実測値：Ｃ， ５７．２６； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ５．３５。
【００７４】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸 ８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えて、この混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に水を加えて過剰なトシルクロリドをクエンチし、溶媒を減圧除去して塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧蒸発と、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）とにより、１２．６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルホン酸 （Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステルが生じ、これを放置しゆっくりと結晶化して黄褐色の固体（融点６０℃〜６２℃）を得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５６．２９； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ３．４５。
実測値：Ｃ， ５６．１３； Ｈ， ４．５８； Ｎ， ３．４４。
【００７５】
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝ 4- メチルベンゼンスルホナート
１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］４−メチルベンゼンスルホナートを７００ｍＬのベンゼン溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、４８時間還流した。次に触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して茶色の油状物質とした。カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）で７．２ｇの表題化合物がＥ異性体およびＺ異性体の混合物として得られた。純粋なＥ異性体を含むフラクションを蒸発させることにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝４−メチルベンゼンスルホナートの試料を、黄色い固体（融点１０５℃〜１０６℃）として得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５６．２９； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ３．４５。
実測値：Ｃ， ５６．１２； Ｈ， ４．６４； Ｎ， ３．３９。
【００７６】
中間体７
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解したものを、過剰なオゾンにより−７８℃で処理した。次にジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分間にわたり１滴ずつ加え、この混合物が室温に達したのち、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次にこの混合物を塩化メチレンで６００ｍＬになるまで希釈し、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で三回洗浄し、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮して茶色の粗油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１０％ヘキサン／塩化メチレン）で（Ｒ）−鏡像異性体である７．５２ｇの表題化合物を黄色い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．６２δ（１Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４−４．６δ（２Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７７】
中間体８
６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン５−イル）カルボン酸
７．０ｇ（７０ｍｍｏｌｅ）の三酸化クロムを５０ｍＬビーカーに入れた１０ｍＬの水に溶解して、酸化試薬を調製した。このビーカーを氷浴につけ、６．１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌｅ）の濃縮硫酸を加えたのち、２０ｍＬの水をさらに加えた。（２Ｒ）−（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）を１００ｍＬのアセトンに溶解した溶液に酸化剤を１滴ずつ加え、氷浴で冷却した。この添加が完了したのち、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、茶色が消えるまで、亜硫酸水素ナトリウムを少量ずつ何回かに分けて加えた。この混合物を５００ｍＬになるまで水で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせて３００ｍＬの水と３００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し蒸発させて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１３．４ｇを粘性のある黄色い油状物質として得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２多重ダブレット（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）７．８δ（３Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５５δ（１Ｈ）；ダブレット４．４５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７９】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸 ８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン２−イルメチルエステル
７．０ｇ（１７ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン５−イル）カルボン酸／２５０ｍＬのＴＨＦに９．４ｇ（３４ｍｍｏｌｅ）のジフェニルホスホリルアジドおよび５．２ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）のジイソプロピルエチル−エチルアミンを加え、この混合物を窒素雰囲気下、２４時間還流した。水（３ｍＬ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、一晩還流させた。この反応物を酢酸エチルで６００ｍＬになるまで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水それぞれ３００ｍＬで洗浄する。次にこの混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）にかけて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．１ｇを黄色い固体（融点１５５℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６ Ｎ２Ｏ７Ｓ。
計算値：Ｃ， ５０．５２； Ｈ， ４．２４； Ｎ， ７．３６。
実測値：Ｃ， ５０．２７； Ｈ， ３．９９； Ｎ， ７．２３。
【００８０】
中間体１０
［７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）−ジオキシン２−イルメチルエステル（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬのメタノールに溶解し、これに０．５０ｇの１０％パラジウム−炭素を加えた。次に４ＮイソプロパノールＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＰａｒｒ装置により６０ｐｓｉの水素で一晩処理した。この混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮して、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．６ｇをピンク色の固体（融点１７８℃〜１８０℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８ Ｎ２Ｏ５Ｓ ? ２ ＨＣｌ。
計算値：Ｃ， ４５．４０； Ｈ， ４．７６； Ｎ， ６．６２。
実測値：Ｃ， ４５．０６； Ｈ， ４．６３； Ｎ， ６．４７。
【００８１】
中間体１１
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２２６ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、グリオキサール三量体二水和物（１．１０４ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．１３５ｇ（５８％）を茶色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（シリカ、３：２の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１２４℃〜１２７℃。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ５７．５０； Ｈ， ４．３９； Ｎ， ７．４５。
実測値：Ｃ， ５７．２７； Ｈ， ４．３７； Ｎ， ７．０４。
【００８２】
例１
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４６２ｇ、１．２４１ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１．０７３ｇ、４．９６２ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．３８２ｇ（７４％）を黄褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞２００℃（分解）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６８．６３； Ｈ， ５．１４； Ｎ， １３．３４。
実測値：Ｃ， ６８．６１； Ｈ， ５．３５； Ｎ， １３．１６。
【００８３】
例２
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．３００ｇ、０．８５６ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．６３９ｇ、３．２２２ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２４８ｇ（７７％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３６（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞２２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ ・ ０．２５ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７１．５４； Ｈ， ５．６３； Ｎ， １３．９０。
実測値：Ｃ， ７１．３６； Ｈ， ５．６３； Ｎ， １３．６２。
【００８４】
中間体１２
８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．１７０ｇ、５．１２６ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、２，３−ブタンジオン（０．５５２ｇ、６．４０８ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．５２５ｇ（７４％）を白色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．５０（シリカ、７：３の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１５３℃〜１５５℃。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．２１ Ｃ４Ｈ８Ｏ２。
計算値：Ｃ， ５９．７５； Ｈ， ５．２２； Ｎ， ６．６９。
実測値：Ｃ， ５９．３６； Ｈ， ５．０２； Ｎ， ６．６９。
【００８５】
例３
２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
［（２Ｒ）−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４００ｇ、１．０００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．４９５ｇ、２．４９７ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２６２ｇ（６２％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点１５３℃〜１５５℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ ・ ０．２ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７２．６０； Ｈ， ６．１９； Ｎ， １３．０３。
実測値：Ｃ， ７２．３９； Ｈ， ６．１５； Ｎ， １２．８３。
【００８６】
例４
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
［（２Ｒ）−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４００ｇ、１．０００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．５４０ｇ、２．４９７ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２３９ｇ（５４％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点１３８℃〜１４１℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２ ・ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６７．３７； Ｈ， ６．０９； Ｎ， １２．０９。
実測値：Ｃ， ６６．９６； Ｈ， ５．９５； Ｎ， １１．８５。
【００８７】
中間体１３
８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２２６ｇ、５．２５８ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）溶液に、３，４−ヘキサンジオン（０．７５０ｇ、６．５７２ｍｍｏｌｅ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：７：３の酢酸エチル：ヘキサン）での精製により、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．７９６ｇ（８０％）を黄褐色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．８５（シリカ、７：３の酢酸エチル：ヘキサン）；融点１３２℃〜１３５℃。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ ・ ０．１ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６１．４１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．５１。
実測値：Ｃ， ６１．２１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．４３。
【００８８】
例５
８，９−ジエチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．３００ｇ、０．７００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．５５５ｇ、２．８００ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１８４ｇ（５８％）を黄色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞１２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ ・ ０．７ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ７１．９９； Ｈ， ６．７７； Ｎ， １１．９９。
実測値：Ｃ， ７１．８５； Ｈ， ６．９１； Ｎ， １１．９６。
【００８９】
例６
８，９−ジエチル−２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン
（２Ｒ）−８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３００ｇ、０．７００ｍｍｏｌｅ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．６０６ｇ、２．８００ｍｍｏｌｅ）を加え、この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカ、溶出液：１：９のメタノール：酢酸エチル）での精製後、エタノールで再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１６１ｇ（４９％）を黄色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（シリカ、１：９のメタノール：酢酸エチル）；融点＞１２０℃（分解）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２ ・ Ｈ２Ｏ。
計算値：Ｃ， ６８．５５； Ｈ， ６．３７； Ｎ， １１．４２。
実測値：Ｃ， ６８．３３； Ｈ， ６．４３； Ｎ， １１．２７。
Claims (25)
- 化学式Ｉで表される化合物であって、
Ｒ１とＲ４とＲ５とＲ６とＲ８とは、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド（ａｌｋａｎａｍｉｄｏ）、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミド（ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノであり、
Ｒ７は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＺはＣＲ８またはＮであり、
ｎは０、１、または２の整数である
化合物、
または、その薬学的に許容される塩。 - 請求項１記載の化合物において、Ｒ１は水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
- 請求項１または請求項２に係る化合物において、Ｒ２は水素「、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノである。
- 請求項１〜請求項３の任意の１つに係る化合物において、Ｒ３は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルである。
- 請求項１〜請求項４の任意の１つに係る化合物において、Ｒ２およびＲ３は同一である。
- 請求項１〜請求項５の任意の１つに係る化合物において、Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシから選択される。
- 請求項１〜請求項６の任意の１つに係る化合物において、ｎは整数０である。
- 請求項１記載の化合物であって、Ｒ１は水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、アミノ、または各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノであり、Ｒ３は水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とは、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシから選択され、ｎは０または１の整数である化合物、または、その薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、Ｒ１は水素、水酸基、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は同一で、水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ４とＲ５とＲ６とは互いに独立に水素と、ハロゲンと、シアノとから選択され、Ｒ７は水素であり、ｎは０であり、破線は二重結合を表す化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１〜請求項９の任意の１つに係る化合物において、ＺはＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
- 請求項１〜請求項９の任意の１つに係る化合物において、ＺはＣＲ８であり、Ｒ８は水素、ハロゲン、またはシアノである。
- 請求項１〜請求項１１の任意の１つに係る化合物であって、Ｓ立体異性体である化合物。
- 請求項１記載の化合物であって、２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、８，９−ジエチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１記載の化合物であって、８，９−ジエチル−２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 次の化学式で表される化合物であって、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドである。
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、水酸基、シアノ、またはアミノから選択され、
Ｘは、水酸基、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはベンゼン環を任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシと置換されたベンゼンスルホン酸塩である
化合物。 - 請求項１９記載の化合物であって、
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル ４−メチルベンゼン−スルホナートか、
８，９−ジメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イル］メチル ４−メチル−ベンゼンスルホナートか、
８，９−ジエチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノキサリン−２−イルメチル ４−メチル−ベンゼンスルホナートか
である化合物。 - うつ病と、不安症（ａｎｘｉｅｔｙ）と、パニック障害と、外傷後ストレス障害と、月経前不快気分障害と、注意欠陥障害と、強迫性障害と、社会不安障害と、全般性不安障害と、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）と、摂食障害と、血管運動障害による紅潮と、コカインおよびアルコール依存症と、性的機能不全とからなる群から選択された病状に悩む患者を治療する方法であって、これらの病状に悩む患者に、請求項１〜請求項１８の任意の１つで請求された化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量与える工程を有する方法。
- 請求項２１記載の方法において、前記病状はうつ病である。
- 請求項２１記載の方法において、前記病状は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害である。
- 医薬組成物であって、請求項１〜請求項１８の任意の１つで請求された化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される基材または充填剤とを有する医薬組成物。
- 請求項１で請求された化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程であって、
（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物であって、
化学式（ＩＩＩ）の化合物であって、
反応させる工程、
または、
（ｂ）化学式（Ｉ）の基本化合物を薬学的に許容される酸を付加した塩に変換する工程、
または、
化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離して、化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩を単離する工程
の１つを有する工程。
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