MXPA03009826A - Azaheterociclilmetil derivados de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalina como agentes antidepresivos. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula (I) (ver formula) utiles para el tratamiento de la depresion y otras enfermedades tales como trastorno obsesivo compulsivo, ataques de panico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, disfuncion sexual, trastornos de la alimentacion, obesidad, trastornos adictivos causados por abuso de etanol o cocaina y enfermedades relacionadas.

Description

AZAHETEROCICLILMETIL DERIVADOS DE 2,3 -DIHIDRO- 1,4- DIOXINO [2,3-f] QUINOXALINA COMO AGENTES A TIDEPRESIVOS Esta invención se refiere a azaheterociclilmetil derivados de 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinoxalina como agentes antidepresivos, a procesos para su preparación, a métodos de uso de los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la Invención La depresión mayor es un problema grave de salud que afecta a más del 5% -de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida del 15-20%. Los inhibidores de la recaptación de serotonina han tenido un éxito significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas y se encuentran entre los fármacos más recetados. Sin embargo, tienen un inicio lento de la acción, tardando a menudo varias semanas en producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SS I) son bien conocidos para el tratamiento de la depresión y otras afecciones. Los SSRI actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, con lo que aumentan la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y de esta manera aumentan la activación de los receptores de serotonina postsinápticos . Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo cual se esperaría que aumentara la serotonina sináptica, se requiere un tratamiento a largo plazo antes de conseguir una mejoría clínica. Se ha sugerido que los SSRI aumentan los niveles de serotonina en las proximidades de los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa autorreceptores somatodendriticos , receptores 5-HT1A, ocasionando una reducción en la liberación de serotonina en áreas principales del mesencéfalo . Esta retroalimentación negativa limita el aumento de serotonina sinaptica que puede inducirse por antidepresivos . Un antagonista de 5-???? limitarla la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Pérez, V., et al . , The Lancet, 349:1594-1597 (1997) ) . Sería de esperar que tal terapia de combinación acelerara el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina. · De esta manera, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5-HT1A. Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de la fórmula: I en la que : R1, R4, R5, R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o si-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono ; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano o amino; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea discontinua representa un doble enlace opcional ; Z es CR8 o N; y n es el número entero 0,1 ó 2 ,-o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De estos compuestos, los miembros preferidos son aquellos en los que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono. En otras realizaciones preferidas, R2 es hidrógeno, alquilo de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono. Son compuestos aún más preferidos aquellos en los que R2 es hidrógeno o alquilo inferior. R3 es preferiblemente hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son compuestos aún más preferidos aquellos en los que R3 es hidrógeno o alquilo inferior. En algunas realizaciones de la presente invención, se prefiere que R2 y R3 sean iguales y se seleccionen entre hidrógeno y alquilo inferior. R4, R5 y Re se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno a seis átomos de carbono. R4, R5 y Rs se seleccionan más preferiblemente independientemente entre hidrógeno y halógeno. R7 es preferiblemente hidrógeno. Cuando Z es CR8, entonces R8 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

En algunas realizaciones de la invención se prefiere que n sea 0 6 1. Aún más preferido es cuando n es 0. En otras realizaciones preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de uno a seis átomos de carbono, amino, mono-o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono; R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; y n es el número entero 0 ó 1. Los más preferidos son compuestos en los que R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y ciano, R7 es hidrógeno, Z es CR8, R8 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carboxi o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, n es 0, y la linea discontinua representa un doble enlace. Alquilo como se usa en este documento se refiere a una cadena de hidrocarbonada alifática e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido como se usa en este documento se refiere a un grupo R-C (=0) -NH- , donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono tales como los que tienen hasta cinco átomos de carbono como se ha indicado anteriormente. Alcanoiloxi como se usa en este documento se refiere al grupo R-C(=0)-0-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono tales como los que tienen hasta cinco átomos de carbono, tal como se ha indicado anteriormente. Alcanosulfonamido como se usa en este documento se refiere al grupo R-S(0)2- H-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente . Alcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-0- , donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente. Garboxamido, como se usa en este documento, se refiere al grupo -CO-NH2. Carboalcoxi como se usa en este documento se refiere al grupo RO-C(=0)-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, tales como los que tienen hasta cinco átomos de carbono, como se ha indicado anteriormente. Halógeno (o halo) como se usa en este documento se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo. Esta invención se refiere a los estereoisómeros R y S de las aminometil-2 , 3-dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinoxalinas, así como a mezclas de los estereoisómeros R y S.' A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, cuando la configuración de las aminometil-2, 3-dihidro-1, -dioxino [2 , 3-f] quinoxalinas no se indica, se entiende que incluye los enantiómeros individuales R y S, así como mezclas de los dos. De acuerdo con la presente invención, se prefiere el estereoisómero S . Cuando se prefiere un estereoisómero, en algunas realizaciones puede proporcionarse sustancialmente sin el enantiómero correspondiente. De esta forma, el enantiómero sustancialmente sin el correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aisla o separa mediante técnicas de separación o se prepara sin el correspondiente enantiómero. El término sustancialmente sin, como se usa en este documento, se refiere a que el compuesto es obtiene en una proporción sustancialmente mayor de un estereoisómero . En realizaciones preferidas, el compuesto se obtiene en al menos un 90% de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se obtiene en al menos un 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los especialistas en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse por los métodos descritos en este documento. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, racemates and Resolutions (Willey Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGra -Hill , NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tables of resolving Agents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Se apreciará que los tautómeros de los compuestos reivindicados pueden existir, por ejemplo, cuando R2 o R3 es OH, pudiendo existir los compuestos en diversas formas tautoméricas . Se pretende que las reivindicaciones en la solicitud, tanto para los compuestos como para los intermedios, incluyan los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos . Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos conocidos aceptables similares. Los compuestos específicos de la presente invención incluyen : 2-{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l- (2H) -piridinil] metil } -2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f"] quinoxalina; 2- { [4- (lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-2 (2H) -piridinil] metil} -2 , 3-dihidro- [1,4] -dioxino [2 , 3-f] quinoxalina; 2-{ [4- (lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2H) -piridinil] metil} -8 , 9-dimetil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinoxalina; 2- { [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2H) -piridinil] metil } -8 , 9-dimetil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinoxalina; 8, 9-dietil-2-{ [4- (lH-indol-3 -il) -3 , 6-dihidro-l- (2H) -piridinil] metil} -2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalina 8, 9-dietil-2-{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro- 1 (2H) -piridinil] -metil} -2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2,3-f] quinoxalina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas realizaciones de la invención se proporcionan nuevos intermedios. Dichos intermedios tienen la fórmula: II en la que 1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano y amino; X es hidroxi, halógeno, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o bencenosulfonato, donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono . Los compuestos de Fórmula II son particularmente útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I. Los ejemplos preferidos de compuestos de Fórmula II incluyen: 4-metilbencenosulfonato de 2 , 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2 -ilmetilo; 4-metil-bencenosulfonato de 8 , 9~dimetil-2 , 3 -dihidro [1 ,4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2-il] metilo; y 4-metilbencenosulfonato de 8 , 9-dietil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 ,3-f] -quinoxalin-2-ilmetilo . Esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y X es halógeno, hidroxi, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o bencenosulfonato, donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; con un compuesto de fórmula (III) : 0?) donde n, Z, R4, R5, Rs y R7 son como se han definido anteriormente; o (b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. Si es necesario en cualquiera de las reacciones descritas en este documento, los grupos sustituyentes reactivos pueden protegerse antes de la reacción y liberarse posteriormente . Las 2-azaheterociclilmetil-2 , 3-dihidro-l , -dioxino [2,3-f] quinoxalinas de la invención se preparan convenientemente como se ilustra en los Esquemas I-III. Específicamente, el nitroguaiacol (1) apropiadamente sustituido se alquila con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico para producir (2) y después se desmetila con un reactivo tal como hidróxido sódico. El 4-nitro-2-aliloxifenol (3) resultante después se alquila con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en presencia de una base tal como hidruro sódico para producir (4) y se calienta en un disolvente con un alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno para efectuar tanto la redisposición del grupo alilo como la ciclación en el anillo de dioxano. El alcohol primario resultante (5) se convierte en el tosilato por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una amina terciaria o, como alternativa, en un haluro por reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina . la cadena lateral de alilo después se isomeriza por tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en metileno a reflujo 2 1 3 4 Esquema I cloruro o benceno para producir (6) y se escinde al correspondiente o-nitro-benzaldehído por tratamiento con ozono seguido de diisopropiletilamina o por tetróxido de osmio catalítico en presencia de peryodato sódico. El aldehido se oxida para dar el ácido o-nitrobenzoico (8) con un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito sódico y el ácido se convierte en la o-nitroanilina con difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de una base terciaria tal como diisopropiletilamina. la reducción de la nitroanilina resultante para dar la diamina (8) con hidrógeno y paladio sobre carbono y la ciclación por tratamiento con el apropiado compuesto de dicarbonilo en un disolvente con un alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo, da los compuestos del txtulo de Fórmula I. Los o-nitrobenzaldehídos y los ácidos o-nitrobenzoicos usados en la química descrita en el esquema I pueden prepararse alternativamente como se describe en el esquema II. El catecol mono-alilado apropiado (10) se elabora con tosilato de glicidilo como se ha descrito anteriormente para producir (11) y se somete a redisposición en mesitileno a reflujo, la ciclación para dar el benzodioxan metanol (12) se realiza Esquema II por tratamiento con bicarbonato sódico en etanol y el alcohol se convierte en el tosilato o haluro como se ha descrito anteriormente .

Después de la redisposición del doble enlace por tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno a reflujo para producir (13) y la escisión con ozono o tetróxido de osmio/peryodato sódico como se ha descrito anteriormente, el aldehido resultante (14) se nitra regioselectivamente con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) para producir (15) . Como alternativa, el aldehido puede oxidarse para dar el correspondiente ácido benzoico en condiciones de Jones como se ha descrito anteriormente, para producir (16) y posteriormente nitrarse para producir el apropiado ácido o-nitrobenzoico 817) . Los compuestos de la invención en los que R2 y R3 no son idénticos pueden prepararse a partir de compuestos de dicarbonilo asimétricos como se ha descrito anteriormente y los regioisómeros separarse por cromatografía. Como alternativa, pueden prepararse a partir de la o-nitroanilina descrita anteriormente como se muestra en el esquema III . La o-nitroanilina (16) apropiadamente sustituida se desprotona con una base tal como hidruro sódico y se alquila con una cc-halocetona o aldehido adecuado, o un a-haloacetal o cetal para producir (19) . El grupo nitro después se convierte en una amina por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono y la ciclación se realiza con ácido clorhídrico. Se emplea un agente oxidante adecuado tal como dicloro-dicianoquinona para rearomatizar el anillo heteroclclico para producir (lia) . La sustitución de la oc-halocetona por un a-halonitrilo en este proceso conduce a compuestos de la invención en los que R2 es amino; la sustitución de un a-haloéster conduce a compuestos en los que R2 es hidroxi . Este grupo hidroxi puede convertirse en un halógeno usando métodos convencionales tales como tratamiento con cloruro de fosforilo o cloruro de tionilo Esquema III y el haluro puede usarse para preparar compuestos de la invención en los que R2 es mono- o dialquilamino o alcoxi . La sustitución del tosilato con el azaheterociclo apropiadamente sustituido como se ha indicado anteriormente da los compuestos del título de la invención. Los guaiacoles, catecoles y azaheterociclos apropiados déla química anterior son compuestos conocidos o pueden prepararse por un especialista en la técnica. Los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución de 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R) - (- . ) glicidilo (para la S benzodioxan metanamina) o 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S) - (+) -glicidilo (parea el enantiómero R) en lugar de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores . Se usó un protocolo similar al usado por Cheetham et al . (Neuropharmacol . 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad del compuesto para desplazar 3H-paroxetina de membranas corticales frontales de rata macho se determinó usando un aparato de filtración Tom Tech para separar la 3H-paroxetina unida de la libre y un contador Wallac 1205 Beta Píate para cuantificar la radiactividad unida. Las Ki determinados de esta forma con respecto a los ¦ antidepresivos clínicos convencionales son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha descubierto una correlación fuerte entre la unión de 3H-paroxetina en la corteza frontal de rata y la inhibición de la captación de 3H-serotonina . Se estableció una alta afinidad para el receptor 5-HT1A de serotonina ensayando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar [3H] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5~HTiA siguiendo una modificación del procedimiento de Hall et al . , J. Neurochem. 44, 1685 (1985) que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5HT1A humanos . Las afinidades de 5-HTaA para los compuestos de la invención se presentan más adelante como Ki . La actividad antagonista en receptores 5-HTiA se estableció usando un ensayo de unión 3SS-GTPyS similar al usado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol . 109: 1120, 1993) , en el que se determinó la capacidad del compuesto de ensayo para afectar a la unión de 35S-GTPyS a membranas que contienen receptores 5-???? humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento pero invierten los efectos del agonista convencional 8-OHDPAT. El efecto inhibidor máximo del compuesto de ensayo se representa como el I_max, mientras que su potencia se define por la CI50. Los resultados de los tres procedimientos de ensayo experimentales convencionales descritos en los tres párrafos anteriores fueron como sigue : Afinidad Afinidad del Función 5- transportadora receptor 5- HT1A de 5-??1·A HTIA Compuesto KI (nM) KI ( m) Ejemplo 1 0,50 17, 72 270,5 (100) Ejemplo 2 2,86 29, 99 203,0 (100) Ejemplo 3 1, 19 15, 28 332,0 (100) Ejemplo 4 1, 57 25, 53 389,0 (100) Ejemplo 5 9,50 99, 18 1859,0 (98,0) Ejemplo 6 14, 00 264,30 2242,0 (100) De esta forma, los compuestos de esta invención son cuna combinación de inhibidores de la recaptación de la serotonina/antagonistas de 5-???? y son útiles para el tratamiento de enfermedades' relacionadas con o afectadas por la recaptación de la serotonina y por el receptor de la serotonina 1A, tales como depresión (incluyendo pero sin limitación trastorno depresivo principal, depresión infantil, distimia) , ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de falta de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo triclotilomanía) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, crisis vasomotoras (sofocos) , adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de la invención tienen una gran afinidad y una actividad antagonista en receptores en el cerebro de serotonina 5-HTiA. Ensayos clínicos recientes que emplean mezclas farmacéuticas (por ejemplo fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de eficacia antidepresiva para un tratamiento que combina actividad SSRI y antagonismo de 5-???? (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et al., 1997). De esta forma, los compuestos de la invención son sumamente interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas. De esta forma, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las enfermedades enumeradas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, comprendiendo tales métodos proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención al mamífero en necesidad del mismo. Esta invención también engloba composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos f rmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Phar aceutical Sciencies, 17a edición, ed. Alfonso T. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables . Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral , ordenados o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales . Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta un 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Pueden usarse vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizantes , emulsionan es, tampones , conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente conteniendo aditivos como los indicados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis) . Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato etílico y miristato isopropílico . Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral . Pueden usarse composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos . envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o sellos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada. La cantidad proporcionada a un paciente dependerá de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o, al menos, mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones . Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz". La dosificación a usar en el tratamiento de un caso específico debe determinarse subjetivamente por parte del médico encargado. Las variables implicadas incluyen la afección específica y el tamaño, la edad y el modelo de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es de aproximadamente 5 mg al día con un aumento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el ser humano. Proporcionar, como se usa en este documento, significa directamente administrar un compuesto o una composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia en el cuerpo. La presente invención incluye profármacos de compuestos de Fórmula I. El término "prof rmacos" como se usa en este documento significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I . En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elseiver (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988) ; y Higuchi y Stella (eds) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la invención. INTERMEDIO 1 3-Aliloxi-4-metoxinitrobenceno Se disolvieron 97,5 g (0,51 mol) de la sal sódica de 5-nitroguaiacol en un litro de DMF y se añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó a 65 °C durante 2 horas, tiempo después del cual la mayor parte del color oscuro había desparecido y la tic (1:1 CH2Cl2/hexano) indicó pérdida de material de partida. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló por filtración y se secó al vacío, esto dio 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra recristalizada en metanol dio un p.f . de 93-94°C. INTERMEDIO 2 2 -Aliloxi-4-nitrofenol A un litro de dimetil sulfóxido se le añadieron 750 mi de hidróxido sódico acuoso 2 N y la mezcla se calentó a 65 °C. El sólido amarillo pálido 3-aliloxi - -metoxinitrobenceno preparado anteriormente se añadió en porciones durante un periodo de 30 minutos y la temperatura se elevó a 95 °C y se mantuvo durante 3 horas, tiempo después del cual el material de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1 1 de hielo y 1 1 de HCl 2 M. Se aislaron por filtración 73 gramos de producto deseado puro pero homogéneo (por tic 1:1 de CH2Cl2/hexano) en forma de un sólido pardo claro. Posteriormente, este material se disolvió en 1:1 de hexano/cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice para dar 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se cristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f . de 61-62 °C. Las aguas madre acuosas de la cristalización final anterior se extrajeron con 2 1 de acetato de etilo. Esto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite oscuro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1:1 de CH2Cl2/hexano dio 12 g más del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. La elución con eOH al 2% en CHC13 dio 12 g de un aceite oscuro que cristalizó lentamente al vacío. Esto demostró que era el producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol . INTERMEDIO 3 2- (2-¾liloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano Se añadieron 20 g (0,50 mol) de NaH al 60%/aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavó con 500 mi de hexano. Se añadió 1 1 de DMF, seguido de 77 g (0,40 mol) del 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en la etapa previa. La adición del fenol se realizó en porciones en una atmósfera de argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se añadieron 108 g (0,48 mol) de tosilato de (R) -glicidilo y la mezcla se calentó a 70-75 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de la refrigeración, la DMF se retiró al vacío y se sustituyó con un litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con porciones de 500 mi de HC1 2 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, se concentró hasta un aceite al vacío y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano/cloruro de metileno como eluyente. Esto dio 43 g de producto contaminado con trazas de dos materiales de partida, seguido de 21 g de producto puro en forma de un sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó en 1,2 1 de acetato de etilo al 10%/hexano para dar 34 g de (R) -2- (2~aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano (p-f. (64°C) (homogéneo por tic sobre gel de sílice con 1:1 de hexano/cloruro de metileno) (p.f. 64°C) . Análisis elemental para: Ci2Ha3N05 Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Encontrado : C, 57,50,; H, 5,21; N, 5,43. INTERMEDIO 4 (8-Alil-7-nitro-2, 3-dihidro-benzo (1, 4) dioxin-2 -il) -metanol Se calentó (R) -2 - (2-aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano (20 g, 80 mmol ) preparado como anteriormente, a 155 °C en metileno durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. La filtración del sólido negro que se había formado dio 1,5 g de material muy polar. La evaporación del disolvente al vacío dio 10 g de material de partida recuperado y 7,5 g del (S) - (8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo (1, 4) dioxin-2 -il) -metanol redispuesto deseado, que cristalizó lentamente tras un periodo de reposo al vacío (p.f. 67°C) . El rendimiento basado en el material de partida recuperado es del 75%. Análisis elemental para : ¾.2?13?05 Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 INTERMEDIO 5 8-Alil-7 -nitro-2, 3-dihidro-benzo (1, 4) dioxin-2 -ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmol) de (S) - (8-alil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-benzo (1, ) dioxin-2-il) -metanol en 465 mi de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después se añadió agua para inactivar el exceso de cloruro de tosilo y el disolvente se retiró al vacío y se remplazó con cloruro de metileno. esta solución se lavó con HCl 2 N, con bicarbonato sódico saturado y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, evaporación al vacio y cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1:1 de hexano/cloruro de metileno como eluyente dio 12,6 (92%) de ( ) -alil-7-nitro-2 , 3-benzo (1 , 4) dioxin-2 -ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico, que cristalizó lentamente hasta un sólido de color castaño (p.f. 60-62 °C) tras un periodo de reposo . Análisis elemental para : Ci9H19N07S Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,13,-H, 4,58; N, 3,44 INTERMEDIO 6 4-metilbencenosulfonato de {7-Nitro-8- [1-propenil] -2,3- dihidro-1, 4-benzodioxin-2 -il}metilo A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (R) - [8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] metilo en 700 mi de benceno se le añadieron 1,03 g de bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El catalizador después se retiró por filtración y el filtrados e concentró al vacío hasta un aceite pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 7,2 g del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros E y Z. Se obtuvo una muestra de 4-metilbencenosulfonato de { (2R) -7-nitro-8 [ (E) -1-propenil] -2 ,3-dihidro-l, 4-benzo-dioxin-2-il}metilo en forma de un sólido amarillo (p.f . 105-106 °C) por evaporación de un a fracción que contenía el isómero ? puro. Análisis elemental para : C19H19NO7S Calculado: C, 56,29; H,4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,12; H, 4,64, N, 3,39 INTERMEDIO 7 4-Metilbencenosulfonato de (8- £ormil-7-nitro-2 ,3-dihidro-l, 4 - benzodioxin-2-il) metilo Se trató 4-metil-bencenosulfonato de { (2R) -7-nitro-8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-il }metilo (10 , m5g, 25,9 mmol) disuelto en 400 mi de cloruro de metileno con exceso de ozono a -78 °C. Después se añadió gota a gota durante 30 min diisopropiletilamina (11,5 mi, 66,0 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se diluyó hasta 600 mi con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 mi de HC1 2 N (ac), dos veces con porciones de 200 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y con 200 mi de salmuera saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio para dar un aceite pardo bruto que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano al 10%/cloruro de metileno para dar 7,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. aH RMN (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,62 d (1 H) ; doblete 7,4 d (2 H) ; doblete 7,0 d (1 H) ; multiplete 4,4-4,6 d (2 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; singlete 2,4 d (3 H) . INTERMEDIO 8 Ácido 6-nitro-3- (tolueno-4-sul£oniloximetil) -2 , 3 -dihidro- benzo [1,4] dioxin-5-il) carboxílico El reactivo de oxidación se preparó por disolución de 7,0 g (70 mmol) de trióxido de cromo en 10 mi de agua en un vaso de precipitados de 50 mi. El vaso de precipitados se sumergió en un baño de hielo y se añadieron 6,1 mi (110 mmol) de ácido sulfúrico concentrado, seguido de 20 mi más de agua. El oxidante se añadió gota a gota a una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2 ) - (8-formil-7-nitro-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il) metilo (12,4 g, 30,6 mmol) disuelto en 100 mi de acetona y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de completarse la adición. Después se añadió bisulfito sódico en pequeñas porciones hasta que se alcanzó un color pardo. La mezcla se diluyó hasta 500 mi con agua y se extrajo dos veces con porciones de 300 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 300 mi de agua y con 300 mi de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar 13,4 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo . ^¦H-RMN (CDC13) : 2 dobletes superpuestos 7,8 d (3 H) ; doblete 7,4 d (2 H) ; doblete 7,0 d (1 H) ; multiplete 4,55 (1 H) ; doblete 4,45 d (1 H) ; multiplete 4,25 d (3 H) ; singlete 2,4 d (3 H) . INTERMEDIO 9 8-Amino-7-nitro-2 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2 -ilmetil áster del ácido tolueno-4-sulfónico A 7,0 g (17 mmol) de ácido (S) -6-nitro-3- (tolueno-4-sulfoniloximetil) -2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) carboxílico en 250 mi de THF se le añadieron 9,4 g (34 mmol) de difenilfosforil azida y 5,2 g (40 mmol) de diisopropil-etilamina y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se añadió agua (3 mi) y la mezcla se dejó calentar a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se diluyó hasta 600 mi con acetato de etilo y se lavó con porciones de 300 mi de HCl 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada. Después, la mezcla se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno para dar 4,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (p.f. 155°C) . Análisis elemental para : ClsHiSM207S Calculado : C, 50,52; H, 4,24; N, 7,36 Encontrado : C, 50,27; H, 3,99; N, 7,23. INTERMEDIO 10 4-Metilbencenosulfonato de [7 , 8-diamino-2 , 3 -dih.idro-1, 4- benzodioxin-2 -il] metilo Se disolvió (2R) -8-amino-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo (1, 4) -dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulf nico (4,1 g, 11 mmol) en 200 mi de metanol a lo que se le había añadido 0,50 g de paladio al 10% sobre carbono. Después se añadió isopropanol HCl 4 N (10 mi) y la mezcla se trató con 60 psi (413,68 kPa) de hidrógeno en un aparato Parr durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y se condensó al vacío para dar 4,6 g del enantiómero ( ) del compuesto del título en forma de un sólido rosa (p.f. 178-180°C). Análisis elemental para: Ci6Hi8 205S · 2 HCl Calculado : C, 45,50; H, 4,76; N, 6,62 Encontrado : C, 45,06; H, 4,63; N, 6,47. INTERMEDIO 11 4-Metanosulfonato de 2, 3-dihidro [1/4] dioxino [2,3- f] quinoxalin-2-ilmetilo A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metilo (2,226 g, 5,258 mmol) en agua (50 mi) se le añadió una solución de glioxal trimérico dihidrato (1,104 g, 5,258 mmol) en alcohol etílico (50 mi) ? la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con hidrogenocarbonato sódico acuoso (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, acetato de etilo :hexanos 7.: 3) dio 1,135 g (58%) del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino pardo. Rf = 0,27 (sílice, acetato de etilo : hexanos 3:2); p.f. 124-127°C. Análisis elemental para: 018??e?2?53 ¦ 0 , 2 H20 Calculado : C, 57,50; H, 4,39; N, 7,45 Encontrado : C, 57,27; H, 4,37; N, 7,04. EJEMPLO 1 2-{ [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-l (2H) - piridinil] metil}-2/ 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalin-2-ilmetilo (0,462 g, 1,241 mmol) en metil sulfóxido (25 mi) se le añadió 5-fluoro-3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (1,073 g, 4,962 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,382 g (74%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. R£ = 0,37 (sílice, metanol : cetato de etilo 1:9); p.f. >200°C. Análisis elemental para : C24H21FW4O2 -0,2 ¾0 Calculado: C, 68,63; H, 5,14; N, 13,34 Encontrado: C, 68,61; H, 5,35; N, 13,16 EJEMPLO 2 2-{ [4- (lff-Indol-3-il) -3, 6-dihidro-l [2H) -piridinil] metil) -2, 3- dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3-di idro [1 ,4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalin-2 -ilmetilo (0,300 g, 0,856 mmol) en metil sulfóxido (20 mi) se le añadió 3- (1,2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (0, 639 g, 3,222 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,248 g (77%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rr = 0,3S (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9); p.f. >220°C desc . Análisis elemental para: C2 H22N4O2 ¦ 0 , 25 H20 Calculado : C, 71,54; H, 5,63; N, 13,90 Encontrado : C, 71,36; H, 5,63; N, 13,62 INTERMEDIO 12 4-Metilbencenosulfonato de 8, 9-dimetil-2, 3- dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinoxalin-2 -ilmetilo A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] -metilo (2,170 g, 5,126 mmol) en agua (50 mi) se le añadió una solución de 2,3-butanodiona (0,552 g, 6,408 mmol) en alcohol etílico (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con hidrógeno carbonato sódico acuoso (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, acetato de etilo :hexanos 7:3) dio 1,525 g (74%) del enantiómero (R) del compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino. Rf = 0,50 (sílice, acetato de etilo:hexanos 7:3); p.f. 153-155°C. Análisis elemental para: C2oH2oN20sS · 0 , 21 C4H802 Calculado: C, 59,75; H, 5,22; N, 6,69 Encontrado : C, 59,36; H, 5,02; N, 6,69 EJEMPLO 3 2- { [4- (lH-Indol-3-il) -3, 6-di idro-l (2H) -piridinil]metil} -8, 9- dimetil-2, 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] uinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [(2J¾)-8,9-dimetil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] -quinoxalin-2-il] metilo (0,400 g, 1,000 mmol) en metil sulfóxido (20 mi) se le añadió 3- (1,2,3, 6~tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (0,495 g, 2,497 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi, se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,262 g (62%) del enantiómero (S) del compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido. Rf = 0,32 (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9); p.f. 153-155°C. Análisis elemental para: C26H2sN4C>2 · 0,2 ¾0 Calculado: C, 72,60; H, 6,19; M, 13,03 Encontrado : C, 72,39; H, 6,15; N, 12,83 EJEMPLO 4 2-{ [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2H) - piridinil] metil} - 8 , 9-dimetil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2,3- f] uinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [(2J¾)-8,9-dimetil-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] -quinoxalin-2-il] metilo (0,400 g, 1,000 mmol) en metil sulfóxido (20 mi) se le añadió 5-fluoro-3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -IH-indol (0,540 g, 2,497 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,239 g (54%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. R = 0,35 (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9); p.f. 138-141 °C. Análisis elemental para: C26H25FN4O2 ·¾0 Calculado: C, 67,37; H, 6,09; N,12,09 Encontrado: C, 66,96; H, 5,95; N, 11,85 INTERMEDIO 13 4-Metilbencenosulfonato de 8, 9-dietil-2, 3- dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2-ilmetilo A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-il] -metilo (2,226 g, 5,258 mmol) en agua (50 mi) se le añadió una solución de 3,4-hexanodiona (0,750 g, 6,572 mmol) en alcohol etílico (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se diluyó con hidrogeno carbonato sódico acuoso (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo 82 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secarón (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto, la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, acetato de etilo:hexanos 7:3) dio 1,796 g (80%) del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino, Rf = 0,85 (sílice, acetato de etilo:hexanos 7:3); p.f. 132-135°C. Análisis elemental para : C22H24N2O5S -0,1 H20 Calculado: C, 61,41; H, 5,67; N, 6,51 Encontrado : C, 61,21; H, 5,67; N, 6,43 EJEMPLO 5 8, 9-Dietil-2-( [4- (lH-indol-3 -il) -3 , 6 -dihidro-1 (2ff) - piridinil] metil) -2, 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-8,9-dietil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] -quinoxalin-2-ilmetilo (0,300 g, 0,700 mmol) en metil sulfóxido (20 mi) se le añadió 3- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -IH-indol (0,555 g, 2,800 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido bruto, la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,184 g (58%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido, amarillo cristalino. Rf = 0,41 (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9); p.f. >120°C desc. Análisis elemental para : C28H30N4O2 ¦ 0 , 7¾0 Calculado : C, 71,99; H, 6,77; N, 11,99 Encontrado : C, 71,85; H, 6,91; N, 11,96. EJEMPLO 6 8,9-Dietil-2-{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2H) - piridinil] metil}-2, 3 -dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinoxalina A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2i?)-8,9-dietil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 -f] -quinoxalin-2-ilmetilo (0,300 g, 0,700 mmol) en metil sulfóxido (20 mi) se le añadió 5-fluoro-3- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4 -piridinil) -IH-indol (0,606 g, 2,800 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) , cloruro sódico acuoso (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacio para dar un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9) seguido de recristalización en etanol proporcionó 0,161 g (49%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo. Rf = 0,38 (sílice, metanol : acetato de etilo 1:9); p.f. >120°C desc. Análisis elemental para: C28H29FN4O2 -¾0 Calculado: C, 68,55; H, 6,37; N, 11,42 Encontrado : C, 68,33; H, 6,43; N, 11,27

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I I en la que : R1, R4 , Rs, R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o si-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano o amino; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea discontinua representa un doble enlace opcional ; Z es CR8 o N; y n es el número entero 0,1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono .

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno, alquilo de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en el que 3 es hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , en el que R2 y R3 son iguales .

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es el número entero 0.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es el número entero 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y ciano, R7 es hidrógeno, n es 0 y la línea discontinua representa un doble enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z es CR8 y R8 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z es CR8 y R8 es hidrógeno, halógeno o ciano.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es el estereoisómero S.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-{[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l- (2H) -piridinil] metil } -2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1 que es 2-{[4-(liT-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-2 (2ff) -piridinil] metil} -2 , 3 -dihidro-[1, 4] -dioxino [2 , 3-f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

15. El compuesto de la reivindicación 1 que es 2-{[4-(lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-l (2iT) -piridinil] metil} -8, 9-dimetil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 ~f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 que es 2-{[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2JÍ) -piridinil] metil } -8 , 9-dimetil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 que es 8 , 9-dietil-2 -{ [4- (lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l- (2H) -piridinil] metil } -2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 que es 8 , 9-dietil-2 -{ [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -3 , 6-dihidro-l (2H) -piridinil] -metil} -2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto de fórmula II en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi , ciano y amino ; X es hidroxi, halógeno, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o bencenosulfonato, donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

20. El compuesto de la reivindicación 19 que es: 4-metilbencenosulfonato de 2 , 3 -Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2-ilmetilo; 4-metil-bencenosulfonato de 8 , 9-dimetil~2 , 3 -dihidro [1 ,4] dioxino [2 ,3-f] quinoxalin-2-il] metilo ; o 4-metilbencenosulfonato de 8 , 9-dietil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 ,3-f] -quinoxalin-2-ilmetilo .

21. Un método para tratar a un sujeto que padece una afección seleccionada entre el grupo compuesto por depresión, ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de estrés post-traumático, trastornos disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, crisis vasomotoras, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual, que comprende proporcionar al sujeto que padece dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El método de la reivindicación 21, en el que el trastorno es depresión.

23. El método de la reivindicación 21, en el que el trastorno es un trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social .

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .

25. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y X es halógeno, hidroxi, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o bencenosulfonato, donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; con un compuesto de fórmula (III) : (IB) donde n, Z, R4, R5, Rs y R7 son como se han definido anteriormente; o (b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.